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▶ ノータ ラボラトリーズ，リミティド ライアビリティ カンパニーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-03-19
(45)【発行日】2024-03-28
(54)【発明の名称】一酸化窒素発生システム
(51)【国際特許分類】
A61M 15/00 20060101AFI20240321BHJP
A61M 16/06 20060101ALI20240321BHJP
A61M 16/10 20060101ALI20240321BHJP
A61M 16/12 20060101ALI20240321BHJP
【ＦＩ】
A61M15/00 Z
A61M16/06 A
A61M16/10 Z
A61M16/12
【請求項の数】
34
(21)【出願番号】P 2022512774
(86)(22)【出願日】2020-04-10
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-27
(86)【国際出願番号】 US2020027739
(87)【国際公開番号】W WO2021040813
(87)【国際公開日】2021-03-04
【審査請求日】2023-03-30
(31)【優先権主張番号】62/891,129
(32)【優先日】2019-08-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】522070503
【氏名又は名称】ノータ ラボラトリーズ，リミティド ライアビリティ カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100197169
【弁理士】
【氏名又は名称】柴田 潤二
(72)【発明者】
【氏名】グレン マーティン
(72)【発明者】
【氏名】オーロラ エル．フェルナンデス デカストロ
(72)【発明者】
【氏名】マーク イー．メイヤーホフ
【審査官】関本 達基
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１９－５０６４１９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００３－２１０５５３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００７－５３７２６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００９／０１１２１９３（ＵＳ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１７／０２０９６６３（ＵＳ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０２０７３２３（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｍ １５／００
Ａ６１Ｍ １６／０６
Ａ６１Ｍ １６／１０
Ａ６１Ｍ １６／１２
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一酸化窒素（ＮＯ）発生システムであって、以下：ＮＯ発生製剤であり、
安定ＮＯ供与体／付加体、
親水性バインダー、及び
添加剤
を含み、ここで前記添加剤が、前記製剤が有効量の水、水蒸気、又は青色光又は紫外（ＵＶ）光に暴露された後の前記安定ＮＯ供与体／付加体からのＮＯの放出速度を制御するためのものである、ＮＯ発生製剤と；
前記ＮＯ発生製剤と動作可能に接触している、使用者の口又は鼻のうちの少なくとも一方に有効に近接してＮＯ発生製剤を保持するためのハウジングを含むフェイスマスクを備える吸入デバイスと、
を含む、一酸化窒素（ＮＯ）発生システム。
【請求項2】
前記ＮＯ発生製剤がさらに潤滑剤を含む、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項3】
前記安定ＮＯ供与体／付加体が、前記ＮＯ発生製剤の３ｗｔ％～１２ｗｔ％の量で存在するＳ－ニトロソチオール（ＲＳＮＯ）粉末であり、前記親水性バインダーが前記ＮＯ発生製剤の１５ｗｔ％～８２ｗｔ％の量で存在し、
前記潤滑剤が前記ＮＯ発生製剤の１ｗｔ％～１５ｗｔ％の量で存在し、そして、
前記添加剤が前記ＮＯ発生製剤の３ｗｔ％～６０ｗｔ％の量で存在する、
請求項２に記載のＮＯ発生システム。
【請求項4】
前記潤滑剤が、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸亜鉛、パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、パルミチン酸アスコルビル、及びこれらの組み合わせから成る群から選択された界面活性剤である、請求項２に記載のＮＯ発生システム。
【請求項5】
前記ＮＯ発生製剤がさらに、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、及びこれらの組み合わせから成る群から選択された不活性材料を含む、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項6】
前記不活性材料が前記ＮＯ発生製剤の０ｗｔ％超～５０ｗｔ％の量で存在する、請求項５に記載のＮＯ発生システム。
【請求項7】
前記安定ＮＯ供与体／付加体と添加剤との比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）が１：０．５～１：１０である、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項8】
前記ＮＯ発生製剤が単一固体を含む、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項9】
前記ＮＯ発生製剤が複数の前記単一固体を含む、請求項８に記載のＮＯ発生システム。
【請求項10】
前記ハウジングが選択的に開閉する、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項11】
前記ハウジングがさらに、ＮＯ発生製剤と動作可能に接触している空気加湿器と、
前記空気加湿器と流体連通している空気ポンプと、
前記空気加湿器及び前記空気ポンプに動作可能に接続された電力源と
を含む、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項12】
前記ハウジングがリザーバを部分的に画定しており、そして前記システムはさらに、前記フェイスマスクの内部と前記リザーバの内部との間に位置決めされたリザーバ壁又はフィルタを含む、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項13】
前記リザーバ壁又は前記フィルタが水和液不透過性であり、且つＮＯ透過性である、請求項１２に記載のＮＯ発生システム。
【請求項14】
前記リザーバが、前記ＮＯ発生製剤が溶解された所定の体積の水和液を受容するようになっている、請求項１２に記載のＮＯ発生システム。
【請求項15】
前記リザーバ内部に含有される吸収材料をさらに含む、請求項１２に記載のＮＯ発生システム。
【請求項16】
前記システムがさらに、前記フェイスマスクの内部と前記リザーバの内部との間に位置決めされた前記フィルタを含み、そして前記フィルタが、前記ＮＯ発生製剤によって放出された二酸化窒素（ＮＯ２）をスカベンジするための吸収剤、発生したＮＯ２を変化させてＮＯに戻すための試薬、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載のＮＯ発生システム。
【請求項17】
前記ＮＯ発生製剤がＮＯ透過性容器内部に含有されており、そして前記ＮＯ透過性容器が、前記フェイスマスクに貼り付けられることなしに前記フェイスマスク内に配置されるようになっている、
請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項18】
前記吸入デバイスがさらに、前記フェイスマスクに動作可能に接続された空気ポンプと、
前記空気ポンプと流体連通している空気加湿器と、
ＮＯ発生製剤を保持するための容器であって、前記容器が前記空気加湿器及び前記フェイスマスクと流体連通している、容器と
を含む、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項19】
前記吸入デバイスが、さらに前記容器と流体連通しているガス混合器と、
前記ガス混合器に動作可能に接続された第２空気ポンプと、
前記ガス混合器と前記フェイスマスクとの間に動作可能に接続されたＮＯセンサと、
前記ＮＯセンサ及び前記ガス混合器に動作可能に接続されたフィードバックコントローラと
を含む、請求項１８に記載の湿分活性化型ＮＯ発生システム。
【請求項20】
前記安定ＮＯ供与体／付加体が青色光又は紫外（ＵＶ）光で活性化可能であり、そして前記システムがさらに前記ＮＯ発生製剤を照明するように位置決めされた青色光源又はＵＶ光源を含む、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項21】
前記ＮＯ発生製剤及び前記青色光源又はＵＶ光源が、前記吸入デバイス上又は吸入デバイス内に位置決めされている、請求項２０に記載のＮＯ発生システム。
【請求項22】
前記青色光源又はＵＶ光源が発光ダイオードである、請求項２０に記載のＮＯ発生システム。
【請求項23】
前記青色光源又はＵＶ光源が３００ｎｍ～５２０ｎｍの光波長を種々の強度で発光する、請求項２０に記載のＮＯ発生システム。
【請求項24】
さらに、前記青色光源又はＵＶ光源に動作可能に接続された制御電子素子と
前記制御電子素子に動作可能に接続されたバッテリーと
を含む、請求項２０に記載のＮＯ発生システム。
【請求項25】
さらにＮＯセンサ、二酸化窒素センサ、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２０に記載のＮＯ発生システム。
【請求項26】
前記吸入デバイスが、空気ポンプと、
前記空気ポンプと流体連通している空気加湿器と、
前記空気加湿器と流体連通している、ＮＯ発生製剤を保持する容器と、
前記容器と流体連通している鼻カニューレ又はベンチレータと
を含む吸入システムを含む、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項27】
ＮＯ発生製剤が単一固形物又は複数の単一固形物を含む、請求項２６に記載のＮＯ発生システム。
【請求項28】
前記吸入システムがさらに、前記容器と流体連通しているガス混合器と、
前記ガス混合器に動作可能に接続された第２空気ポンプと、
前記ガス混合器と前記鼻カニューレ又はベンチレータとの間に動作可能に接続されたＮＯセンサと、
前記ＮＯセンサ及び前記ガス混合器に動作可能に接続されたフィードバックコントローラと、
を含む、請求項２６に記載のＮＯ発生システム。
【請求項29】
前記添加剤は、還元グルタチオン、システイン、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、パルミチン酸アスコルビル、銅イオン、亜鉛イオン、亜鉛酸化物粒子、有機セレン種、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項30】
前記有機セレン種が、セレノシステイン及びエブセレンから成る群から選択される、請求項２９に記載のＮＯ発生システム。
【請求項31】
前記安定ＮＯ供与体／付加体が、Ｓ－ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、Ｓ－ニトロソ－システイン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチルペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－ペニシラミン、及びＳ－ニトロソ－アルブミンから成る群から選択されたＲＳＮＯ粉末である、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項32】
前記安定ＮＯ供与体／付加体がニトロプルシドである、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項33】
前記親水性バインダーが、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド、アセテート、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチルアクリレート（ＰＥＡ）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン－ビニルアセテート（ＰＶＰ－ＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、コーンスターチ、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【請求項34】
前記ＮＯ発生製剤が、リン酸ナトリウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されたｐＨ制御材料をさらに含む、請求項１に記載のＮＯ発生システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月２３日付の米国仮出願第６２／８９１，１２９号の優先権を主張する。これの内容は参照することにより全体として本明細書中に援用される。
本出願は、２０１９年８月２３日付の米国仮出願第６２／８９１，１２９号の優先権を主張する。これの内容は参照することにより全体として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【0002】
人体において、一酸化窒素（ＮＯ）は、酵素一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）のいくつかのイソフォームのうちのいずれかによって生成することができる。ＮＯは哺乳類の免疫反応又は免疫防御の中核を成し、数多くの細菌種の中でL. major、M. bovis、及びM. tuberculosisを殺傷するためにマクロファージによって用いられるメカニズムにおける細胞毒性物質である。ＮＯはまた効果的な抗ウイルス剤でもあり、これは風邪を引き起こすライノウィルスに抗する活性を有している。ＮＯは免疫細胞（マクロファージ、好中球、リンパ球など）及び気道上皮細胞（例えば伝導性の呼吸上皮細胞）によって、主として誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）を介して、気道内（例えば上気道内）のＬ－アルギニンから生成される。ＮＯ生成の欠損は、免疫反応及び／又は微生物バイオフィルム形成を減少させることがある。鼻腔ＮＯレベルの欠損は原発性繊毛運動障害及び慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）のような疾患と関連付けられ、そして潜在的には、風邪を引き起こすウイルス物質に対する戦闘能力欠如に関連付けられている。ＮＯのいくつかの生理学的特性は、抗炎症剤、抗凝血剤、及び／又は抗菌剤としてのその使用を含む。
【0003】
吸入療法におけるＮＯの使用も研究されている。吸入された一酸化窒素は、肺不全を治療するために使用されており、また肺動脈血管拡張を促し、肺血管抵抗を低下させることが判っている。吸入式の一酸化窒素はまた、低酸素性呼吸不全の新生児を治療することが米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。酸素化を改善し、体外式膜型人工肺療法の必要を減らすことも判っている。
【発明の概要】
【0004】
一酸化窒素（ＮＯ）発生システムの一例は、当該ＮＯ発生製剤が安定ＮＯ供与体／付加体、親水性バインダー、及び添加剤を含み、前記添加剤が、製剤が有効量の水、水蒸気、又は青色光又は紫外（ＵＶ）光に暴露された後の前記ＮＯ供与体／付加体からのＮＯの放出速度を制御するようになっている、ＮＯ発生製剤と、前記ＮＯ発生製剤と動作可能に接触している吸入デバイスと、を含む。
【0005】
一酸化窒素（ＮＯ）発生システムの別の例は、当該ＮＯ発生製剤が、安定ＮＯ供与体／付加体、親水性バインダー、及び炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムとの混合物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されたアルカリ性材料であって、前記アルカリ性材料が、前記ＮＯ発生製剤のｐＨを８．５以上にし、これにより前記製剤が有効量の水蒸気又は水和液に暴露された後にＮＯを解放するようにＮＯ供与体／付加体を不安定化する、アルカリ性材料を含む、ＮＯ発生製剤と、ＮＯ発生製剤と動作可能に接触している吸入デバイスと、を含む。
【0006】
一酸化窒素（ＮＯ）発生システムのさらに別の例は、アタッチメント機構を含むＮＯ透過性容器と、ＮＯ透過性パウチ内に含有されたＮＯ発生製剤とを含む。前記ＮＯ発生製剤は、有効量の水蒸気、水和液、又は青色光又は紫外（ＵＶ）光に暴露されると活性化可能である安定ＮＯ供与体／付加体を含む。
【0007】
ＮＯ発生システムのさらに別の例は、フェイスマスクと、前記フェイスマスクに固定されたハウジングであって、前記ハウジングが、前記ハウジングと、前記フェイスマスクの内部との間に位置決めされたＮＯ透過性壁を有するリザーバを含む、ハウジングと、前記リザーバ内に含有されている、又は前記リザーバ内へ導入されるようになっているＮＯ発生製剤であって、前記ＮＯ発生製剤が有効量の酸性緩衝液に暴露されるとＮＯを発生させるようになっている亜硝酸塩を含むＮＯ発生製剤と、を含む。
【0008】
以下の詳細な説明及び図面を参照することにより、本開示の実施態様の特徴が明らかになる。図面において、同様の符号は類似の、しかしおそらくは同一ではない構成部分に相応する。簡潔にするために、前に説明した機能を有する符号又は特徴は、これらが出現する他の図面と関連させて説明することもあれば説明しないこともある。図面のうちのいくつか（例えば図９～２０）では、種々の製剤の圧縮されたペレットに対応する時間（Ｘ軸）の関数としての一酸化窒素（ＮＯ）放出プロフィール又は動態（例えばＰＰＢ又はＰＰＢＶ、Ｙ軸）のデータが示されている。これらの図面において、データは、ペレットの不均一な水和と関連する変動に基づき広域の値を示している。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【0010】
【0011】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【発明を実施するための形態】
【0044】
一酸化窒素（ＮＯ）は潜在的な抗血栓剤、抗炎症剤、抗菌剤、及び抗ウイルス剤である。ｉｎ ｖｉｖｏのＮＯ欠損は遺伝性であるか又は多形性に関連することがあり、あるいはＮＯ生成の上流調節を活用する病理又は病原体によって引き起こされ得る。ＮＯ生成の欠損は、粘膜繊毛機能を低下させ（粘膜繊毛機能は、気道上皮内の一次先天性免疫防衛メカニズムの１つであり、また繊毛運動周波数と直接に相関される）、微生物に感染しやすくし、且つ／又は抗生剤では効果がない細菌性バイオフィルムの持続性を促進する。
【0045】
ＮＯ吸入療法はＮＯを患者の肺内へ導入し、ひいては粘膜繊毛機能を高め、微生物に対する感染しやすさを低下させ、且つ／又は細菌性バイオフィルムの抵抗を促進する。ＮＯはＳＡＲＳコロナウイルスに対して有効であることが判っており、また他のウイルス、例えばＣＯＶＩＤ－１９又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の治療に有効であり得る。吸入一酸化窒素の使用は、他の分野にも、例えば肺移植中、肺高血圧症の治療のため、吸入消毒剤として、そして虚血性脳梗塞、心臓発作、血栓症、及び外傷性脳損傷などを含む全身にわたる他の状態の治療のためにも有益であることを証明することができる。
【0046】
湿分（例えば水蒸気）活性化型、水和液活性化型、酸性緩衝液活性化型、又は光活性化型一酸化窒素ガス発生システム／デバイスの例が本明細書中に開示されている。このデバイス例において、一酸化窒素（ＮＯ）ガスは、湿分活性化型、水和液活性化型、酸性緩衝液活性化型、又は光活性化型のＮＯ発生製剤（ここではＮＯ放出製剤とも呼ばれる）例と接触している吸入デバイスから必要に応じて生成される。
【0047】
ＮＯ発生製剤の一例は、安定ＮＯ供与体／付加体（例えばＳ－ニトロソチオール（ＲＳＮＯ）粉末、又はニトロプルシド）を含む。安定ＮＯ供与体／付加体に加えて、ＮＯ発生製剤のいくつかの例はさらに親水性バインダーと添加剤を含む。添加剤は、製剤が有効量の水蒸気、水和液、又は青色光又は紫外（ＵＶ）光に暴露された後の安定ＮＯ供与体／付加体からのＮＯの放出速度を制御（促進）するようになっている。
【0048】
いくつかの例では、ＮＯ発生製剤は、安定ＮＯ供与体／付加体（例えばＲＳＮＯ（ＧＳＮＯ））、添加剤（例えば反応促進剤）、及び親水性バインダーを含む固体（例えばペレット／タブレット／ディスク）の形態を成している。いくつかの例では、潤滑剤及び／又は不活性材料及び／又はｐＨ制御材料が含まれてよい。いくつかの他の例では、ＮＯ発生製剤がアルカリ性（例えばｐＨ８．５超）である場合に、添加剤／反応促進剤は含まれなくなる。
【0049】
他の例では、ＮＯ発生製剤は溶液又は分散体の形態を成している。これらの例のいくつかでは、安定ＮＯ供与体／付加体（例えばＲＳＮＯ（ＧＳＮＯ））、及びいくつかの事例では、添加剤及び親水性バインダーを含む固形形態は、水和液と混合される。他の例では、ＮＯ発生製剤の液体形態は、亜硝酸塩と酸性緩衝液とを含む。この製剤はまた、本明細書に記載された添加剤及び／又は酸素スクラバーを含んでもよい。
【0050】
「一酸化窒素付加体」（ＮＯ付加体）及び「ＮＯ供与体」は、典型的な条件（例えば湿度、水和）下で、又は特定の波長の光に暴露されると、ＮＯを供与且つ／又は放出し得る化合物及び官能基を意味する。このようなものとして、本明細書中に使用される「湿分活性化型ＮＯ放出製剤」という表現は、有効量の水蒸気及び／又は水和液（例えば水）に暴露されるとＮＯガス分子を放出することができるＮＯ供与体／付加体を含む。一例において、適量の水蒸気は約４０％相対湿度から１００％という高い相対湿度までの範囲の条件において見出すことができる（例えば図１５Ｂ参照）。同様に、「光活性化型ＮＯ放出製剤」は、所期量のＮＯを生成するための様々な強度で特定波長の光に暴露されると、ＮＯガス分子を放出することができるＮＯ供与体／付加体を含む。本明細書中に開示されたＮＯ供与体／付加体のいくつかの例は、湿分、水和液、及び光のうちの２種又は３種以上によって活性化することができる。好適なＮＯ付加体はまた大まかに言えば、プロセス調製安定性を呈する能力を示す付加体である。
【0051】
さらに、「酸性緩衝液活性化型ＮＯ放出製剤」という言い方は、製剤をｐＨ４超～約７．５にもたらす酸性緩衝液に暴露されるとＮＯガス分子を生成する亜硝酸塩を含む。いくつかの例ではｐＨは約４．５～約７．０、約４．１～約６．９である。
【0052】
本明細書中に開示された例のいくつかにおいて、一酸化窒素発生製剤の一例は、具体的には、例えば、固形形態（例えば単一固形物又は圧力（例えば約２５～５０ｋｎ）を使用した単一高密度充填固形塊）、例えばペレット、タブレット、又はディスク）で製剤されている。固形形態は、加湿空気（例えば使用者の吸気／呼気から、空気加湿器から、など）に暴露されると、広い範囲にわたってガス状ＮＯを生成する（約５０ｐｐｂｖ～約５０，０００ｐｐｂｖ超)。この範囲は、吸入療法のために治療的に有効であると実証されている範囲をカバーする。本明細書中に使用される「高密度充填」とは、本質的に顆粒状ではなく、結晶性材料の密度に類似している。ＮＯ発生製剤は、使用者が湿分活性化型ＮＯ発生製剤を含む吸入デバイス例と接触している長い時間にわたってＮＯの自発的な送達を可能にする。
【0053】
本明細書中に開示される他の例では、一酸化窒素発生製剤は固形形態を成し、容器内部に含有されている。容器は吸入デバイスに貼り付けられるか、又はこれに導入される。いくつかの事例では、容器は加湿空気及びＮＯを通す。このタイプの容器は、加湿空気が酸化窒素発生製剤と接触するのを可能にし、そしてまた生成されたガス状ＮＯが容器から放出されるのも可能にする。他の事例では、容器は可視青色及び／又はシアン光（約４００ｎｍ～約４９０ｎｍ及び／又は約４９０ｎｍ～約５２０ｎｍの波長）及び／又は紫外光（約１０ｎｍ～約４００ｎｍの波長）に対して透明であり、そしてＮＯ透過性である。このタイプの容器は、光が一酸化窒素発生製剤と接触するのを可能にし、そしてまた生成されたガス状ＮＯが容器から放出されるのも可能にする。
【0054】
本明細書中に開示された他の例では、一酸化窒素発生製剤は、パッケージ内にシールされた固形形態又は粉末形態である。パッケージは、製剤が戻されリザーバ、例えば図２５Ｂに示されたリザーバ内へ注ぎ込まれるまで、湿分が外側の湿気及び液体から一酸化窒素発生製剤に達するのを防止する。
【0055】
本明細書中に開示された他の例では、一酸化窒素発生製剤は被覆体又は粉末である。被覆体又は粉末は吸収性パッド（例えばPIG（登録商標）吸収性パッド）に付加され、図２５Ｂにおいて記載されたようなデバイス内に入れられる。このデバイスは、湿気又は液体がデバイスに添加されるとＮＯを生成する。
【0056】
本明細書中に開示されたシステム／デバイスは比較的コンパクトであり、一酸化窒素タンク（すなわち、圧縮ガスシリンダ内のＮＯ）の必要をなくする。このことは、システム／デバイスを単純化し、そしてシステム／デバイスのコストを低減する。
【0057】
吸入型一酸化窒素を形成するために、本明細書中に開示されたＮＯ放出製剤例を使用することは、予防薬の使用、感染物質（例えばウイルス、バクテリア、菌）の減少、肺不全の治療、肺動脈血管拡張の向上、及び肺血管抵抗、及び炎症、凝固、及び感染を含むその他の状態の低減を含めて、病気と戦う上で効果があることが明らかである。上述のように、吸入型一酸化窒素は、低酸素性呼吸不全の新生児を治療するために使用することもでき、また酸素化を改善し、体外式膜型人工肺療法の必要を減らすことができる。吸入型一酸化窒素を生成するために本明細書中に開示されたＮＯ放出製剤例を使用することはまた、他の分野にも、例えば肺移植中、肺高血圧症の治療のため、吸入消毒剤として、空気の消毒のためなどにも有益であることが明らかである。
【0058】
例えば、本明細書中に開示されたＮＯ放出製剤例を使用すると、上皮細胞及び免疫細胞の外部及び内部のＮＯレベルが概ね高められる。これにより繊毛運動周波数の制御を助けることもできる。このようなものとして、本明細書中に記載された一酸化窒素発生製剤は、粘膜繊毛機能（上記のように繊毛運動周波数と直接に相関する）を修復／改善するのを助けることができる。修復／改善された粘膜繊毛機能は、慢性的に定着する病原体に対する防衛力を高め、そして疾患の永続化を軽減又は防止することができる。加えて、ＮＯ放出製剤から放出された一酸化窒素は、副鼻腔及び呼吸器系の他の部位に感染し得るほとんどのタイプの細菌、ウイルス、及び菌に対する直接的な殺菌、抗ウイルス、及び抗菌活性を有する。したがって、この一酸化窒素発生製剤例は、ＣＲＳのような上気道感染症を含む気道感染症を治療又は予防するのに有益であると言える。
【0059】
ＮＯ発生製剤
【0060】
ＮＯ発生製剤のいくつかの例は、安定ＮＯ供与体／付加体を含む。いくつかの事例では、これらのＮＯ発生製剤例は、安定ＮＯ供与体／付加体と、親水性バインダーと、添加剤とを含む。
【0061】
湿分活性化型安定ＮＯ供与体／付加体例は、例えばＳ－ニトロソチオール（ＲＳＮＯ）粉末、又はニトロプルシドを含む。
【0062】
一酸化窒素発生製剤のために選択される湿分活性化型ＲＳＮＯは、人体又は別の生命体内で自然発生する種であるか、又は人体内で自然発生する種に分解可能な種であるか、又は人間に使用するのに適した薬物（すなわち摂取、消費など）である。本明細書中に開示された例のいずれにおいても、湿分活性化型ＲＳＮＯ又はＲＳＮＯ粉末は、Ｓ－ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ、人体内で自然発生）、Ｓ－ニトロソ－システイン（ＣＹＳＮＯ、人体内で自然発生）、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン（ＳＮＡＰ、薬物ペニシラミンに分解）、Ｓ－ニトロソ－ペニシラミン、及びＳ－ニトロソ－アルブミン（脊椎動物内で自然発生）から選択される。
【0063】
Ｓ－ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）はＮＯ放出Ｓ－ニトロソチオール（ＲＳＮＯ）分子の一例である。ＧＳＮＯは、（上皮細胞、マクロファージ、洞上皮細胞などによって生成された）ＮＯが酸素と反応することによりＮ２Ｏ３を形成する結果として人体内に存在する。Ｎ２Ｏ３は、ニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）を提供することにより、グルタチオンのチオール基と反応してＧＳＮＯを形成する。このようなものとして、本明細書中に開示された一酸化窒素発生製剤は、いかなる異物又は毒物も鼻腔／気道内へ導入しない。
【0064】
亜硝酸ナトリウム／ＧＳＨの混合物を塩酸で酸性化し、次いでＧＳＮＯ種を（固体結晶として）単離することによって、グルタチオン（ＧＳＨ）からＧＳＮＯを調製した。あるいは、ＧＳＮＯは商業的に入手可能な試料であってよい。
【0065】
いくつかの例において、ＧＳＮＯ以外の湿分活性化型Ｓ－ニトロソチオール（ＲＳＮＯ）分子を、一酸化窒素発生製剤中に使用することができる。これら他のＳ－ニトロソチオールの例は、Ｓ－ニトロソ－システイン（ＣＹＳＮＯ、人体内で自然発生）、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン（ＳＮＡＰ、薬物ペニシラミンに分解）、Ｓ－ニトロソ－ペニシラミン、及びＳ－ニトロソ－アルブミン（人体内で自然発生）を含む。
【0066】
湿分活性化型製剤の一例において、ＲＳＮＯ粉末は、Ｓ－ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、Ｓ－ニトロソ－システイン、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン、Ｓ－ニトロソ－ペニシラミン、及びＳ－ニトロソ－アルブミンから成る群から選択される。
【0067】
湿分活性化型製剤のさらなる例において、安定ＮＯ供与体／付加体はニトロプルシドである。
【0068】
Ｓ－ニトロソチオールのいくつかの例はまた、光活性化型／感受性である。光活性化型／感受性Ｓ－ニトロソチオールの例は、Ｓ－ニトロソ－Ｎ－アセチル－ペニシラミン（ＳＮＡＰ）結晶、Ｓ－ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）結晶、及びこれらの組み合わせを含む。
【0069】
本開示のＮＯ発生製剤例において、言うまでもなく、１種又は２種以上の親水性材料を親水性バインダーとして使用することができる。いくつかの例は、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド、アセテート、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチルアクリレート（ＰＥＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びこれらの変更形（例えばポリビニルピロリドン－ビニルアセテート（ＰＶＰ－ＶＡ））を、例えば物理的なブレンド又は混和物として含む。各ポリマーはその固有の科学特性を維持する。種々の他の親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、コーンスターチなど、及び／又はこれらの組み合わせを使用してもよい。種々のポリマー／コポリマー、又はポリマー／コポリマーの組み合わせ、又は他の親水性材料、のいずれかを使用して、所期特性の親水性バインダーをもたらすことも、本開示の範囲内で考えられる。
【0070】
一例において、使用される親水性ポリマーの重量平均分子量は、約５０００Ｍｗ～約５００，０００Ｍｗ、又は約１０，０００Ｍｗ～約２００，０００Ｍｗであってよい。
【0071】
一例において、親水性バインダーは、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド、アセテート、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチルアクリレート（ＰＥＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－ビニルアセテート（ＰＶＰ－ＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、コーンスターチ、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【0072】
選択された添加剤は、製剤が有効量の水蒸気、水和液、又は光に暴露された後のＮＯ供与体／付加体からの一酸化窒素の放出速度を制御することができる。製剤中に添加剤を含むことにより、ＮＯ放出プロフィールを経時的に制御することができる。これにより、抗菌活性及び／又は治療的ベネフィットを高めることができる。いくつかの事例において、添加剤は酸化窒素の放出速度を加速する。一例において、ＮＯ供与体／付加体と添加剤との比（ｍｏｌ／ｍｏｌ）は、１：０．５～１：１０である。
【0073】
言うまでもなく、添加剤は任意の適宜の還元剤である。ＮＯ発生製剤の一例において、添加剤は、還元グルタチオン、システイン、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩、パルミチン酸アスコルビル、銅イオン、亜鉛イオン、亜鉛酸化物粒子、有機セレン種、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。一例において、有機セレン種は、セレノシステイン及びエブセレンから成る群から選択される。添加剤の組み合わせの一例は還元グルタチオン及びアスコルビン酸である。
【0074】
下記は、添加剤がＲＳＮＯからの、具体的にはＧＳＮＯからの一酸化窒素の放出速度をいかにして制御又は加速し得るかのいくつかの例である。グルタチオンは、初期Ｎ－ヒドロキシスルファンアミド種（例えばＧＳ－Ｎ（ＯＨ）－ＳＧ）の形成を介して、ＧＳＮＯからのＮＯ放出速度を増大させることができる。初期Ｎ－ヒドロキシスルファンアミド種は次いでラジカルＧＳ－に変化する。ラジカルＧＳ－は別のＧＳＮＯ分子と反応することにより、ＮＯを放出し、そしてＧＳＳＧジスルフィド種を形成することができる。システインはＧＳＮＯでトランスニトロソ化することにより、ＣｙｓＮＯを形成することができる。ＣｙｓＮＯはＮＯをＧＳＮＯよりも著しく高速に放出する。アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩は容易に酸化することにより、より小さなトレオース構造（３炭糖）を形成することができる。アスコルビン酸塩の自然酸化はＧＳＮＯの還元と連動することにより、ＮＯ及びＧＳＨを放出することができる。さらに、アスコルビン酸塩の酸化生成物、すなわちより小さなトレオース構造は還元剤でもある。この還元剤は、電子をＧＳＮＯに提供することができ、ひいてはＧＳＮＯをＮＯに直接に還元することに貢献することもできる。一例において、アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩は、最大５日間にわたって溶液中で酸化させ、乾燥させ、次いで一酸化窒素発生製剤中に取り込むことができる。ＧＳＮＯからのＮＯ発生を、有機セレン種が触媒することができる。ＧＳＨ製剤中に存在する任意の微量の遊離チオールによって、銅又は亜鉛イオンをこれらの＋１酸化状態に還元することができ、そしてＣｕ（Ｉ）又はＺｎ（Ｉ）イオンは次いでＧＳＮＯをＮＯ及びＧＳＨに還元することができる。
【0075】
一例において、ＮＯ発生製剤はさらに潤滑剤を含む。潤滑剤が含まれる場合、その一例は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸亜鉛、パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、パルミチン酸アスコルビル、及びこれらの組み合わせから成る群から選択された界面活性剤である。言うまでもなく、潤滑剤はＮＯの発生のためには不要である。しかしながら、いくつかの例では、潤滑剤は、ペレットをより堅牢にし、またＮＯ放出動態を改質する（低速にする）ことができる。しかしながら、固形物／ペレットは高い十分な圧力（例えば４０ｋｎ超）で圧縮されると、潤滑油なしのペレットは団結したままになるはずである（とはいうものの、結果として生じるＮＯ放出はいくつかの事例では、プレス圧力が高くなるのにともなって低速になり得る）。
【0076】
言うまでもなく、ＮＯ供与体／付加体を含むＮＯ発生製剤の成分は、任意の所望の適宜の量で存在してよい。しかしながら、一例において、安定ＮＯ供与体／付加体（例えばＳ－ニトロソチオール（ＲＳＮＯ）粉末）は、ＮＯ発生製剤の約１ｗｔ％～約５０ｗｔ％、又は約１ｗｔ％～約３０ｗｔ％、又は約３ｗｔ％～約１２ｗｔ％の量で存在し、親水性バインダーは、ＮＯ発生製剤の約１５ｗｔ％～約９０ｗｔ％、又は０ｗｔ％超～約８２ｗｔ％、又は約１５ｗｔ％～約８２ｗｔ％、又は約２５ｗｔ％～約８２ｗｔ％の量で存在し、潤滑剤（製剤中に存在する場合）は、ＮＯ発生製剤の約０ｗｔ％超～約１５ｗｔ％、又は約１ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で存在し、そして添加剤は、ＮＯ発生製剤の約０．５ｗｔ％～約６５ｗｔ％、又は約１ｗｔ％～約６０ｗｔ％、又は約３ｗｔ％～約６０ｗｔ％の量で存在し、酸化亜鉛粒子が添加剤として利用される場合には、これらは、ＮＯ発生製剤の約１ｗｔ％～約９０ｗｔ％の量で存在してよい。
【0077】
別の例では、ＮＯ供与体／付加体を含むＮＯ放出製剤は、アルカリ性材料を添加することによりアルカリ性にされる（例えばｐＨ８．５超）。この例では、添加剤／促進剤が含まれることはない。ｐＨが高い（約８．５超）ならばＧＳＮＯは不安定であり、そしてＮＯは添加剤／促進剤がなくても解放される。アルカリ性材料の例は、炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムとの混合物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【0078】
一例において、（ＮＯ供与体／付加体を含む）ＮＯ発生製剤はさらに、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、及びこれらの組み合わせから成る群から選択された不活性物質を含む。不活性材料が製剤中に含まれる場合には、これはＮＯ発生製剤の約０ｗｔ％超～約５０ｗｔ％、又は約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％の量で存在する。本明細書中に使用される「不活性材料」は、ＮＯ放出に大きな影響を及ぼさない材料（すなわち、ＮＯ放出速度を変化させる率が１０％未満である材料）を意味する。本明細書に開示された例において、不活性材料は例えばアンチケーキング剤、増量剤、及び／又はバインダーとして作用し得る（とはいえ、言うまでもないことだが、不活性材料バインダーは、親水性バインダーのようには給水には関与しない）。
【0079】
一例において、ＮＯ発生製剤（ＮＯ供与体／付加体を含む）はさらにｐＨ制御材料を含む。言うまでもなく、いかなる適宜のｐＨ制御材料をも所望の通りに使用することができる。一例において、ｐＨ制御材料は、リン酸ナトリウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。他の適宜のｐＨ制御材料は炭酸塩、他のリン酸塩、又は一酸化窒素と反応しない任意の他の干渉材料を含む。（ＮＯ供与体／付加体を含む）ＮＯ発生製剤のｐＨは９．５超である。
【0080】
（ＮＯ供与体／付加体を含む）ＮＯ発生製剤のいくつかの例はさらに、ＮＯ発生製剤によって放出された二酸化窒素（ＮＯ２）をスカベンジするための吸収剤、発生したＮＯ２を変化させてＮＯに戻すための試薬、又はこれらの組み合わせを含む。Ｏ２をＮＯと反応させることにより、ＮＯ２を発生させることができ、ＮＯ２は受容者又は患者に対して毒性であり得る。したがって、発生したいかなるＮＯ２をも除去し、発生したいかなるＮＯ２をも変化させてＮＯに戻し、あるいは使用者によって吸い込まれるＮＯ２を極めて低いレベルに維持することが望ましい。吸収剤として、ソーダ石灰スクラバーが含まれてよい。ＮＯ２含量が最終気相中１～３ｐｐｍ超であるならば、ソーダ石灰スクラバーを使用して、余剰のＮＯ２を除去することができる。発生したＮＯ２を変化させてＮＯに戻すことができる試薬又は触媒の一例はアスコルビン酸で含浸されたシリカ粒子である。
【0081】
別の例において、例えば潮解性塩（例えば塩化カルシウム）が使用される場合には、ＮＯ供与体／付加体を含むＮＯ発生製剤は２成分システムであってよい。極めて高親水性の材料（例えば塩化カルシウムのような潮解性塩）を使用すると、ＮＯ生成量が増大する。それというのも、ペレットが少なくとも部分的に溶解し、ひいては溶液のように挙動するからである。
【0082】
ＮＯ供与体／付加体を含む湿分、水和液、又は光活性化型ＮＯ発生製剤は粉末の形態を成していてよい。
【0083】
ＮＯ供与体／付加体を含む湿分、水和液、又は光活性化型ＮＯ発生製剤は、ＮＯ発生を妨害しない接着剤を使用して、表面に被膜又はフィルムとして被着することもできる。
【0084】
さらに他の例において、湿分、水和液、又は光活性化型ＮＯ発生製剤は、モールディング／成形／プレスなどによって、任意の適宜の形状又はサイズの固形物、例えばペレット、タブレット、ディスクなどにすることができる。いくつかの例では、成形済み固形物は最大約５０ｍｍ直径 ｘ 約２５ｍｍ厚であってよい。一例では、成形済み固形物は約５ｍｍ直径 ｘ 約２５ｍｍ長であってよい。５０ｍｍ ｘ ２５ｍｍのサイズを超えると、いくつかの事例では望ましくない場合がある。それというのも、表面積対体積比が、給水傾向と併せて考慮すべき基準であるからである。整形済み固形物の重量は約０．１グラム～約５．０グラム、又は約０．２グラム～約０．５グラムであってよい。
【0085】
一例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’は単一成形固形物（すなわち湿分活性化型製剤の成分（例えばＲＳＮＯ、バインダー、添加剤のそれぞれ）が二成分システムとは異なり単一ペレット内に存在する）を含む。図１Ａに示されたＮＯ発生製剤１０の一例は、成形済みの２つの単一ペレットの形態を成しており、これらのペレットのそれぞれはプラスチックシースを含む（プラスチックシースは、ペレット脆弱性を低減するための機械剛性のために所望の場合に付加されてよい）。図１Ｂに示されたＮＯ発生製剤１０の別の例は、プラスチックシースなしの成形済みの単一ペレットの形態を成している。一例において、プラスチックシースはポリエチレンである。シース製造方法の一例は、整形済みペレットをポリエチレン中に挿入し、次いでシースを針で破裂させることによりペレットを所定の場所に固定することである。シースは所望に応じたいかなる適宜の厚さ、約１５０μｍ厚であってもよい。
【0086】
言うまでもなく、容器及び／又は吸入デバイスと一緒に、１つ又は複数の単一ペレットを使用して、所期量のガス状ＮＯを提供することができる。
【0087】
ＮＯ供与体／付加体を含むＮＯ発生製剤の固形形状及び粉末形状を、水和液、例えば脱イオン水又は精製水中で戻すことにより、ＮＯ発生製剤の液状形態の一例を発生させる。
【0088】
本明細書中に記載されたＮＯ供与体／付加体の代わりに、ＮＯ発生製剤の他の例は、酸性緩衝液及びｐＨ４．１～７．５に暴露されるとＮＯ分子を発生させる亜硝酸塩を含む。亜硝酸塩は、ＮＯを発生させることが望ましくなるまで固形形態（例えば粉末で維持することができ、あるいは、ＮＯを発生させることが望ましくなるまで水溶液（例えば水中に溶解）の形で維持することができる。
【0089】
このＮＯ発生製剤例の粉末形態は、亜硝酸塩を単独又は添加剤及び／又は酸素スクラバーとの組み合わせで含んでよい。
【0090】
亜硝酸塩はいかなる水溶性の無機亜硝酸塩であってもよい。いくつかの水溶性無機亜硝酸塩はアルカリ金属及びアルカリ土類金属亜硝酸塩を含む。具体例は、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）、Ｒｂ（ルビジウム）、Ｃａ（カルシウム）、及びＭｇ（マグネシウム）の亜硝酸塩を含む。ほとんどの他の金属塩はまた水中に可溶性であり、例えばＡｌ（アルミニウム）塩及びＦｅ（鉄）塩である。亜硝酸塩の１つの具体例はＮａＮＯ２である。
【0091】
亜硝酸塩は最大７５ｗｔ％の量で粉末製剤中に存在してよい。溶解に際しては、最大亜硝酸塩濃度は塩の溶解度に依存する。例えば亜硝酸ナトリウムの溶解限度は２５℃において１２ｍｏｌ／Ｌであり、そして亜硝酸カリウムの溶解限度は２５℃において３６．７ｍｏｌ／Ｌである。溶解範囲の下限は１０μｍｏｌ／Ｌであってよい。いくつかの例において、戻し済み溶液は８ｍｏｌ／ＬのＮａＮＯ２及び１３ｍｏｌ／ＬのＫＮＯ２を含む。
【0092】
還元剤であるいかなる添加剤例が含まれてもよい。一例において、添加剤はアスコルビン酸塩又はアスコルビン酸である。この製剤において、添加剤はＮＯ２発生を低減することができる。
【0093】
酸素を除去することができ（ＮＯと反応することによりＮＯ２を発生させることができる）、ひいてはＮＯ２生成量を低減することができる酸素スカベンジャーを使用してよい。適宜の酸素スクラバーの一例はメタ重亜硫酸ナトリウム、ヒドラジン、カルボヒドラジド、タンニン、ジエチルヒドロキシアミン（ＤＥＨＡ）である。酸素スクラバーは、約１０ｗｔ％以下の量で含まれてよい。
【0094】
この例では、ＮＯ発生製剤ＮＯの液体形態を生成するために酸性緩衝液で粉末を戻すことが望ましくなるまで、単独で又は添加剤及び／又は酸素スクラバーとの組み合わせで使用される亜硝酸塩を粉末形態で維持することができる。ＮＯ発生製剤ＮＯの液体形態のｐＨは４超～７．５である。酸性緩衝液は、ＮＯを発生させるために亜硝酸塩を酸性化し得る中度の酸であってよい。一例において、酸性緩衝液は一塩基性及び／又は二塩基性リン酸塩である。他の酸性緩衝液例は、モノクエン酸、二塩基性クエン酸、酢酸、ビス－トリス（２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール）、ＭＯＰＳＯ（β－ヒドロキシ－４－モルホリンプロパンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（１，４－ピペラジンジエタンスルホン酸）、ＢＥＳ緩衝食塩水、ＭＯＰＳ（３－（Ｎ－モノホリノ）プロパンスルホン酸）、ＴＥＳ（２－［［１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル］アミノ］エタンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸）、ＤＩＰＳＯ（３－（Ｎ，Ｎ－ビス［２－ヒドロキシエチル］アミノ）－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＴＲＩＺＭＡ（登録商標）（２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール）、マレイン酸塩、又はカコジル酸塩である。
【0095】
別の例において、ＮＯ発生製剤（亜硝酸塩を含む）の液体形態を生成するためにキットを使用する。キットの一例は、水中に亜硝酸塩を含む第１溶液を含み、そしてまた酸性緩衝液及び添加剤を含む第２溶液を含む。第１溶液中に、任意の亜硝酸塩例を使用することができる。第２溶液中に、任意の酸性緩衝液例を及び添加剤例を使用することができる。
【0096】
この例では、ＮＯを生成するのが望ましくなるまで、第１溶液と第２溶液とを別々に維持することができる。合体させると、第１溶液と第２溶液とはＮＯ発生製剤ＮＯの液体形態を形成する。ＮＯ発生製剤ＮＯのこの液体形態例のｐＨも４超～７．５である。
【0097】
他のキット例は、粉末製剤と戻し溶液とを含む。ＮＯを生成するのが望ましくなるまで、粉末製剤と戻し溶液とを別々に維持することができる。合体させるときには、粉末製剤と戻し溶液とを混合することにより、ＮＯ発生製剤ＮＯの液体形態を形成する。一例において、粉末製剤はＮＯ供与体／付加体（及びいくつかの事例では親水性バインダー）を含み、そして戻し溶液は水和液と添加剤とを含む。別の例では、粉末製剤は亜硝酸塩（及びいくつかの事例では酸素スクラバー）を含み、そして戻し溶液は酸性緩衝液及び還元剤添加剤を含む。
【0098】
ＮＯ発生製剤のいずれにおいても、固形物（例えばペレット／タブレット／ディスクなど）、又は戻し済み液体（例えば、水和液中のペレット、タブレット、又は粉末、あるいは亜硝酸塩及び酸性緩衝液を含む液体形態）を所定の時間にわたってシステム内で使用することができる（例えば「ｙ」時間にわたって「ｘ」ｐｐｍのＮＯが生成されることになると使用者に告知することができる）。その後、ペレットを交換するか又は新鮮液体を導入するように使用者に指示することができる。さらなる例では、ＮＯ検出器を使用して、ＮＯ発生製剤が所期量のＮＯをもはや生成しなくなるとそれを示すことができる。さらなる例では、ＮＯ発生製剤が所期量のＮＯをもはや生成しなくなると、固形物を溶解するように製剤することができる。
【0099】
容器
【0100】
いくつかの種々異なる容器がここでは考えられる。いくつかの容器例は外側パッケージとして機能する。外側パッケージはＮＯ発生製剤を時期尚早の水蒸気及び／又は光暴露から、且つ／又は時期尚早の水和から保護し、そしてこれは使用前に取り除くことができる。他の容器例は、使用中にＮＯ発生製剤を含有するように機能する（ひいてはＮＯ透過性であり得る）。本明細書中に開示された例のいくつかにおいて、ＮＯ発生製剤を有する容器が、使用前に外側パッケージ容器内部に保持される。いくつかの異なる容器について以下に説明する。
【0101】
本明細書中に開示されたいかなるＮＯ発生製剤例も外側パッケージ、例えばフォイル、プラスチックパウチ（例えば二軸延伸ポリエチレンテレフタレート、例えば商業的に利用可能なMYLAR（登録商標））内に含有されてよい。このタイプの外側パッケージは、ＮＯ発生材料を湿気及び光から気密にシールするように役立つ。このことは、ＮＯ放出製剤の効果及び時間放出特性、並びにその有効寿命に影響を与えることができる。いくつかの例では、外側パッケージはＮＯ発生製剤の固形形態を気密にシールする。これらの例では、ユーザーはペレット、ディスク、又はタブレットの形態を成す固形ＮＯ発生製剤を、使用前に外側パッケージから取り出すことになる。いくつかの例では、外側パッケージは、ＮＯ発生製剤を含有するパウチ又は他のホルダを気密にシールする。これらの例では、ＮＯ透過性パウチ又はホルダを、使用前に外側パッケージから取り出すことになる。いくつかの例において、外側パッケージはＮＯ発生製剤の粉末を機密にシールする。これらの例において、外側パッケージが開かれると、粉末は場合によっては外側パッケージ自体の内部で水和又は酸性緩衝液暴露の用意ができる。さらに別の例では、外側パッケージは２つのチャンバを有する単一の容器であってよい。これらのチャンバの一方は、ＮＯ発生製剤のために、そして第２のチャンバは水和液又は酸性緩衝液のためにある。２つのチャンバの成分は、機械的に強制的に互いにブレンドすることができる。このような容器は、混合後にＮＯが逃れるための穴又はメンブレンを有することもできる。さらに別の例では、外側パッケージは、ＮＯ発生製剤で被覆されるか又はこれを含む吸収パッドを気密にシールする。これらの例において、吸収パッドは、湿気及び／又は液体活性化のために、機密にシールされた外側容器から取り出される。さらに別のアプローチは、予め混合されたアンプル内にＮＯ発生製剤を供給することである。アンプルは開いて図２６に示されているようなデバイス内に注ぐことができる。
【0102】
他の容器例は、使用中にＮＯ発生製剤を含有するように機能する（ひいてはＮＯ透過性であり得る）。適宜の容器例はパウチである。
【0103】
ＮＯ透過性容器は織布又は不織布材料（e...,クロス、ファブリックなど）であってよい。いくつかの例では、ＮＯ透過性容器は、プラスチック、金属、又はＮＯ発生を妨害せず且つ生成されたＮＯを吸収／吸着しない別の材料から成る硬質シェルである。一例において、ＮＯ透過性容器は、織布材料、不織布材料、プラスチック材料、及び金属材料から成る群から選択される。
【0104】
ＮＯ透過性容器は多孔質であってもよい。孔はナノ細孔であってよい（例えば直径約１ｎｍ～１０００ｎｍ未満）、又はマイクロ細孔（例えば直径約１μｍ～１０００μｍ未満）であってよい。
【0105】
ＮＯ発生製剤が水蒸気に対して感受性である場合、容器は加湿空気透過性且つＮＯ透過性であってよい。このタイプの容器は、加湿空気が酸化窒素発生製剤と接触するのを可能にし、そして生成されたガス状ＮＯが容器から放出されるのを可能にする。空気・ＮＯ透過性容器に適した材料例は、ポリエチレン、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリプロピレン、ポリビニリデンジフルオリドなどを含む。
【0106】
ＮＯ発生製剤が光感受性である場合、容器は青色及び／又はＵＶ光に対して透明であってよく、そしてＮＯ透過性である。容器のためのＮＯ透過性であり且つ光透明性材料は、ポリカーボネート、例えばポリカーボネート・トラックエッチングメンブレンを含む。商業的に入手可能なＮＯ透過性であり且つ光透明性材料は、WHATMAN（登録商標）NUCLEPORE（登録商標）Track-Etched Membranes (GE Healthcare)及びTRAKETCH（登録商標）(Sabeu)を含む。これらのメンブレンは、ナノ細孔性（例えば直径約１ｎｍ～１０００ｎｍ未満）、又はマイクロ細孔性（例えば直径約１μｍ～１０００μｍ未満）であってよい。
【0107】
いくつかのＮＯ透過性容器例はアタッチメント機構を含む。アタッチメント機構は、ＮＯ透過性容器（及び容器内のＮＯ発生製剤）を吸入デバイス又は別のハウジングの内側又は外側に固定するように使用することができる。いくつかのアタッチメント機構例は図２１～２３に示されている。
【0108】
図２１において、容器３２はパウチであり、アタッチメント機構は、剥離接着ライナー４４によって覆われた接着剤４２を含む。接着剤４２は容器３２の１つの表面上に位置決めされており、そして剥離接着ライナー４４はこれが使用者によって取り外されるまで接着剤４２を覆う。接着剤の一例は感圧接着剤又は両面接着剤である。剥離接着ライナー４４が取り外されると、接着剤４２は容器３２を図２２に示されているような吸入デバイス、例えばフェイスマスク１２の内側に固定することができる。
【0109】
別のアタッチメント機構例はクリップである。クリップ４６は図２３に概略的に示されている。クリップ４６の一部が容器３２（例えばパウチ）に取り付けられており、クリップ４６の別の部分が吸入デバイス、例えばフェイスマスク１２に取り付けられている。クリップ４６が示されてはいるものの、言うまでもなく、他の機械的アタッチメント機構をクリップの代わりに使用することができる。その例はフック、クランプ、ピン、又は同様のものを含む。
【0110】
モールディング法、３Ｄ印刷法などを含む任意の好適の方法を用いて、容器３２を調製することができる。
【0111】
いくつかの容器３２例はさらに、容器３２の表面上に位置する、又は容器３２の外側に位置決めされたフィルタを含む。フィルタは、ＮＯ発生製剤によって放出された二酸化窒素（ＮＯ２）をスカベンジするための吸収剤、発生したＮＯ２を変化させてＮＯに戻すための試薬、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの例において、フィルタは二酸化窒素（ＮＯ２）フィルタである。ＮＯ２フィルタは、出力ガスＮＯをこれが患者によって吸入される前に受容するように位置決めされていてよい。いくつかの例では、ＮＯ２フィルタは、使用者の口及び／又は鼻に面することになる表面上で、容器３２の外側に位置決めされていてよい。いくつかのＮＯ２フィルタ例は、ＮＯガスから二酸化窒素の少なくともいくらかを除去する。例としては、シリカゲルフィルタ（事前にコンディショニングされたシリカ粒子を有する）又はソーダ石灰スクラバーをＮＯフィルタとして使用することができる。これらのフィルタは、生理学的に関連性のないレベルまでＮＯ２を低減することができる。他のＮＯ２フィルタ例は、二酸化窒素を変化させて一酸化窒素へ戻す。この変化は、ＮＯペイロードがスカベンジ（吸収）されたＮＯ２の形態で失われることはなく、還元によりＮＯに戻されるという理由から望ましい。このタイプのＮＯ２フィルタの一例は、アスコルビン酸で含浸されたシリカ粒子である。
【0112】
吸入デバイス
【0113】
いくつかの例において、一酸化窒素（ＮＯ）発生システムはさらに、ＮＯ発生製剤と動作可能に接触している吸入デバイスを含む。吸入デバイス例は、フェイスマスク、鼻カニューレ、ノーズピロー（「鼻ベントプラグ」とも呼ばれる）、及びベンチレータを含む。
【0114】
ＮＯ発生システムの一例では、吸入デバイスはフェイスマスク１２を含む。図２～７は適宜のフェイスマスク形態の種々の例を示している。図２２～２４はまた適宜のフェイスマスク形態の種々の例を示している。図２２～２４に示された例はまた、種々異なる容器３２例を含む。フェイスマスク１２例のいくつかにおいて、ＮＯ発生製剤１０，１０’は別個に製造され、次いでフェイスマスク１２内へ導入される。他のフェイスマスク例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’は、フェイスマスクの部分として製造することができる。
【0115】
フェイスマスク１２（濾過呼吸器としても知られる）を使用して、粒子又は化学物質から呼吸器系を保護することができる。フェイスマスク１２は、伝染病の伝染を最小化し、又は呼吸器系を周囲雰囲気中の毒性物質又はアレルゲンから保護するように構成することができる。加えて、フェイスマスク１２は、大気中に存在し得る工業的な又は都市の粉塵又は塵埃、化学物質、アレルゲン、などの吸入から保護するために使用することができる。フェイスマスク１２を使用して、人が他人に近接しているとき、又は望ましくない大気物質が存在する場合に、呼吸オリフィスの周りに閉じられた空間を維持することができる。加えて、感染者がフェイスマスク１２を着用することにより、病原体の近くにいる他人を保護することができる。言うまでもなく、本明細書中に開示されたフェイスマスクは、人という文脈において説明されるが、任意の呼吸器官の解剖学的特徴に対する適合も考えられ、本明細書中に開示される。例えば、フェイスマスクは犬、猫、及び馬に適合させることができる。
【0116】
一例では、ＮＯ発生製剤１０，１０’は（例えば固形ディスク、ペレットなどの形で）、フェイスマスク内部に固定されるか又は貼り付けられることなしに配置することができる。この例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’はフェイスマスク１２内にルーズな状態で残される。いくつかの実施態様では、ＮＯ発生製剤１０，１０’はＮＯ透過性容器３２内部に含有され、ＮＯ透過性容器３２はフェイスマスク１２内に固定されるか又は貼り付けられることなしに配置することができる。
【0117】
別の例において、フェイスマスク１２は、使用者の口又は鼻のうちの少なくとも一方に有効に近接してＮＯ発生製剤１０，１０’を保持するためのハウジング１４（図２Ａ～２Ｃ及び３Ａ～３Ｃ）を含む。図２Ｃ及び３Ｃは、使用者の顔の所定の位置に位置するフェイスマスク１２を示し、そしてまた、使用者の口又は鼻のうちの少なくとも一方に有効に近接するＮＯ発生製剤１０，１０’（図２Ａ～２Ｃ及び３Ａ～３Ｃ）を示す。
【0118】
図２Ａ～２Ｃ及び３Ａ～３Ｃに示された例において、ハウジング１４は選択的に開閉する。図２Ａ及び３Ａはハウジングのドアを開位置（例えばＮＯ発生製剤１０，１０’をフェイスマスク１２内へ導入するために用いる）で示し、そして図２Ｂ及び３Ｂは、ハウジング１４のドアを閉位置（例えばＮＯガスを使用者に導入することが望ましいときに用いる）で示している。
【0119】
図２Ａ及び図３Ａに示された開形態は、ハウジング１４のドア内に設けられた４つの単一固形ペレット／タブレットを示している。それぞれの個々の単一固形ペレット／タブレットは、ＮＯ発生製剤１０，１０’の一例である。このようなものとして、ＮＯ発生製剤１０，１０’は単一固形物を含む。言うまでもなく、所与の時点で所期レベルのＮＯガスを生成する任意の数の単一ペレット／タブレットをＮＯ発生製剤１０，１０’として使用することができる。このようなものとして、多数の単一固形ペレット／タブレットを一緒に使用する場合には、複数の単一固形物をまとめてＮＯ発生製剤１０，１０’と呼ぶことがある。この場合いくつかの例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’は複数の単一固形物を含む。
【0120】
図２Ａ及び３Ａに示された例では、それぞれの単一ペレット／タブレット（例えばＮＯ発生製剤１０，１０’）はハウジング１４のドアの所定の場所にスナップ留めされてよい。他の例では、それぞれの単一ペレット／タブレット（例えばＮＯ発生製剤１０，１０’）は、ハウジング１４のドア内に画定された各レセプタクル内へ滑り込ませることができる。他の適宜の機構を使用して、ＮＯ発生製剤１０，１０’の単一固形形態をハウジング１４内に保持することもできる。
【0121】
ドアが現存のヒンジを中心として開旋回し得るものとして示されているものの、言うまでもなく、ハウジングのドアは、任意の適宜のタイプの動作、例えば旋回、スライド、フリップなどによって選択的に開閉し得るように形成／設計されていてよい。言うまでもなく、図２Ａ～２Ｃ及び図３Ａ～３Ｃに示されたハウジング１４は一例であり、いかなる適宜のアタッチメント構造又はデバイスもハウジング１４として使用することができる。例えば、フェイスマスク１２のハウジングは（内部又は外部）にフラップ又はパウチを含んでよい。フラップ又はパウチは、ＮＯ発生製剤１０，１０’を受容し保持することができる。
【0122】
図３Ａに示されたフェイスマスク吸入デバイス（フェイスマスク１２）の例において、ハウジング１４はさらに、ＮＯ発生製剤１０，１０’（ＲＳＮＯタブレット／ペレット）と動作可能に接触している空気加湿器２２と、空気加湿器２２と流体連通している空気ポンプ２０と、空気加湿器２２及び空気ポンプ２０に動作可能に接続された電力源（図にはバッテリー２４として示されている）とを含む。図３Ａに示されているように、ハウジング１４は、これを貫通して画定された空気入口１８を有している。空気ポンプ２０は、空気加湿器２２によって生成された任意の水蒸気を空気入口１８を通して、ひいてはＮＯ発生製剤１０，１０’の近くに輸送するように、空気入口に接続されていてよい。言うまでもなく、「流体連通」は広義に解釈されるべきであり、例えば液体及び気体を含む。
【0123】
図３Ｂに示されているように、空気加湿器２２及び空気ポンプ２０は、ハウジング１４上又はハウジング１４内に取り付けるのに十分に小さい。バッテリー２４の電力は、空気加湿器２２及び空気ポンプ２０の両方を操作するのに十分であってよく、あるいは別々のバッテリー２４が空気加湿器２２及び空気ポンプ２０に動作可能に接続されてよい。空気加湿器２２は、使用者の呼気から来る湿分の有無に関わらず湿分（例えば水蒸気）を生成するように本明細書中に開示された例のいずれかに使用することができる。空気ポンプ２０は、ＮＯ発生製剤１０，１０’の近くに生成済み水蒸気を輸送するために使用することができ、そしてまた生成されたＮＯガスを使用者に輸送することもできる。
【0124】
フェイスマスク吸入デバイスのさらなる例は示されていないが、しかし図８に示されたシステム例と同様である。この例において、フェイスマスク吸入デバイスは、前記フェイスマスク１２に動作可能に接続された空気ポンプ２０と、前記空気ポンプ２０と流体連通している空気加湿器２２と、ＮＯ発生製剤１０，１０’を保持するための容器３２であって、容器３２が空気加湿器２２及びフェイスマスク１２と流体連通している、容器３２とを含む。さらに別の例では、吸入デバイスが、容器と流体連通しているガス混合器と、ガス混合器に動作可能に接続された第２空気ポンプと、ガス混合器と前記フェイスマスクとの間に動作可能に接続されたＮＯセンサと、ＮＯセンサ及び前記ガス混合器に動作可能に接続されたフィードバックコントローラとを含む。この例は、鼻カニューレ３４（図８）をフェイスマスク１２と置き換えることを除けば、図８に示されたシステムと同様である。この例では、フェイスマスク１２はハウジング１４を有していなくてよく、容器３２にも流体連通しているコンジット（例えばチューブ）を取り付けるためのアダプタを有することができる。
【0125】
さらに他の例では、フェイスマスク１２のハウジング１４は、ＮＯガスを生成する液体を受容し含有するように形成されていてよい。いくつかの例では、ハウジング１４は少なくとも部分的にリザーバを画定している。リザーバは、ＮＯ発生製剤１０，１０’が溶解（又は分散）された所定の体積の水和液を受容するようになっている。これらの例において、固形ＮＯ発生製剤１０，１０’は規定／所定の体積の水と混合することができ、次いで戻し済み溶液をハウジング１４内へ注ぐことができる。別の例では、ハウジング１４は少なくとも部分的にリザーバを画定している。リザーバは、亜硝酸塩が酸性緩衝液中に溶解された所定の体積の液体形態のＮＯ発生製剤を受容するようになっている。これらの例のいくつかにおいて、亜硝酸塩を含む粉末は規定／所定の体積の酸性緩衝液と混合することができ、次いで戻し済み溶液をハウジング１４内へ注ぎ込むことができる。これらの例のうちの他のものにおいて、亜硝酸塩の水溶液を酸性緩衝液と混合することができ、次いで混合溶液をハウジング１４内へ注ぐことができる。さらに他の例において、ハウジングは吸収剤を含有してよい。吸収剤はＮＯ発生製剤で被覆されるか、ＮＯ発生製剤の液体形態を保持することができる。
【0126】
これらの例のうちの１つが図２６に示されている。この例では、ハウジング１４は部分的にリザーバ６０を画定し、そして前記フェイスマスク１２の内部と前記リザーバ６０の内部との間に位置決めされたリザーバ壁６２又はフィルタ６４を含む。リザーバ壁６２又はフィルタ６４は無孔質のＮＯ透過性材料、例えばポリウレタン、ポリ（テトラフルオロエチレン）などから成っていてよい。このタイプの材料から成るリザーバ壁６２又はフィルタ６４は、ＮＯガスがこれを貫通する（例えばフェイスマスク１２内へ浸透する）のを可能にするが、しかしまた、固形ＮＯ発生製剤１０，１０’を含有する水和液、又はＮＯ発生製剤の液体形態の他の例の酸性緩衝液の漏れに対して抵抗することにもなる。換言すれば、リザーバ壁６２又はフィルタ６４は水和液又は酸性緩衝液に対して不透過性であり、そしてＮＯ透過性である。このようなものとして、リザーバ壁６２又はフィルタ６４は、リザーバ６０内部で生成されたＮＯガスが、液体が逃げるのを許すことなしに、使用者によって吸入されるのを可能にする。フィルタ６４がフェイスマスク１２の内部とリザーバ６０の内部との間に位置決めされている場合、フィルタ６４は、ＮＯ発生製剤によって放出された二酸化窒素（ＮＯ２）をスカベンジするための吸収剤、発生したＮＯ２を変化させてＮＯに戻すための試薬、又はこれらの組み合わせを含んでよい。
【0127】
これらの例では、ハウジング１４は、（例えば図２Ａ及び２Ｂに示されているように）開位置と閉位置との間で運動可能ではなく、シール可能な入力ポート６６を含んでよい。入力ポートでは、液体をリザーバ６０内へ導入することができる。取外し可能なキャップ６８を使用して、シール可能な入力ポート６６をシールすることができる。
【0128】
図２６には示されていないが、この例はさらに、リザーバ６０内に吸収性材料を含んでよい。吸収性材料は液体（例えば酸性緩衝液の水和液）を吸収するが、しかしＮＯガスが材料から出てリザーバ壁６２又はフィルタ６４を貫通するのを可能にする。リザーバ６０内に含み得る吸収性材料の例は綿球又は圧縮綿、又はＮＯの製造に影響を及ぼさない同様の材料を含む。これらの例では、シール可能な入力ポート６６は、吸収パッド及びＮＯ発生製剤の液体形態例を導入するための、あるいはＮＯ発生製剤及び活性化用液体（例えば水又は酸性緩衝液）を導入するためのより大きな開口又はドアとして形成されてよい。
【0129】
図２６のリザーバ６０は、固形ＮＯ発生製剤１０，１０’を含有する容器３２を受容することもできる。
【0130】
図２６に示されていない別の形態は、ＮＯ発生製剤によって生成されたＮＯをリザーバから、そして吸入デバイスの使用者へ向かって吹き付けるためのファンを使用することである。
【0131】
やはり図２６には示されていないが、言うまでもなくこのデバイス例は付加的なフィルタを含んでいてよい。付加的なフィルタは任意のＮＯ２をＮＯに変化させるための試薬又は触媒を含有する。このフィルタはリザーバ壁６２又はフィルタ６４とフェイスマスク１２の内部との間に位置決めすることにより、ＮＯ２が使用者に達するのを防止する。
【0132】
図２６に示された例は、ダイバーター弁（図示せず）を含んでもよい。ダイバーター弁は、ＮＯ発生製剤を含有するリザーバ６０と相互作用することなしに、デバイス（例えばフェイスマスク１２）からの呼気をチャネリングする。この弁の構成は、吸気がＮＯ発生システムを通過して使用者の口及び鼻内に入るのを可能にする。
【0133】
図２６に示された例はチャンバ（リザーバ６０に流体接続されている）を含んでもよい。チャンバにおいて、呼吸休止中及び呼気時間中にダイバーター弁を通して放出ＮＯを蓄積することができる。次いで吸気中にパルス状集結物（pulsed concentration）として、保存されたＮＯが利用可能になる。
【0134】
戻し済み溶液又は分散体（例えばＮＯ発生製剤１０，１０’を含む水和液）を受容し得るフェイスマスク１２の例のいずれかにおいて、又はＮＯ発生製剤の液体形態の別の例において、言うまでもなく、ハウジング１４（ひいてはリザーバ６０）はフェイスマスク１２と一緒に一体的に形成されてよく、あるいはフェイスマスク１２に取り付けられた別個のハウジング１４であってもよい。
【0135】
図４～図７に示された例は、ＮＯ発生製剤１０，１０’をフェイスマスク１２内へ組み込むためのいくつかの付加的な形態を示している。図４Ａ及び４Ｂは、ＮＯ発生製剤１０の複数の単一ペレット／錠剤をいかにしてハウジング１４内に配置するかの別の例を示している。この例において、ハウジング１４は、ＮＯ発生製剤１０の単一ペレット／錠剤のための個々のレセプタクルを含んでよい。あるいは、ＮＯ発生製剤１０の単一ペレット／錠剤は、ハウジング１４内に装入し得るキャップリングに固定してもよい。
【0136】
図５～７の形態はまた逆止弁、例えば吸気逆止弁１６（図２Ａ～２Ｃ及び図５）、呼気逆止弁１６’（図６）、又は吸気逆止弁１６及び呼気逆止弁１６’の両方（図７）を含む。逆止弁１６，１６’は、呼気がＮＯ発生製剤１０，１０’中へ戻るのを防止するのを助けることができる。それというのも呼気はＮＯガスをシステムから不所望に駆出し得るからである。
【0137】
図５及び７に示された例はまたフィルタ２６を示している。このフィルタは、一方向逆止弁１６に隣接してフェイスマスク１２の外側に位置決めされている。このフィルタ２６はＮ９５又はＮ９９フィルタであってよい。
【0138】
例において、フェイスマスク１２は濾過用フェイスマスクを含む。本明細書中では、濾過用フェイスマスクは、着用者の少なくとも鼻及び口を覆い、そしてフィルタエレメント１９を通る空気からの汚染物質及び／又は粒子を除去するためのフィルタエレメント１９を含むマスクを意味する。図４Ａに示されているように、マスク本体１３は、着用者の顔の輪郭にフィットするようにモールディングされたフィルタエレメント１９である。空気流方向矢印１５によって示されているように、フィルタエレメント１９は二方向フィルタであり、二方向フィルタは吸気中及び呼気中の空気を濾過するようになっている。図４Ａに示されているように、ハウジング１４はマスク本体１３を貫通して載置され、これに取り付けられている。図４Ａ及び４Ｂに示されているように、ＮＯ発生製剤１０は、ハウジング１４の内壁２１に画定されたアパーチャ１７の周りに分配されている。図４Ａに示されている例において、ハウジング１４の外壁２３が、上記無孔質のＮＯ透過性材料から成っていてよい。別の例において、ハウジング１４の外壁２３は無孔質のＮＯ不透過性材料から成っていてよい。図５に示されているように、吸入逆止弁１６が開くことにより、空気がハウジング１４の外壁２３を吸入方向に通流するのを可能にするようになっている。吸入逆止弁１６は閉じることにより、吸入方向とは反対方向の呼気方向に空気がハウジング１４の外壁２３を通過するのを遮断する。図５に示されているように、空気が吸入逆止弁１６を通過する前に、空気を濾過するように、ハウジング１４にフィルタ２６が接続されていてよい。このフィルタ２６は任意の望ましい濾過特性を有していてよい。例えば、フィルタ２６はＮ９５フィルタ又はＮ９９フィルタであってよい。フィルタ２６がフィルタエレメント１９と並列に動作することが認識される。したがって、フィルタ２６及びフィルタエレメント１９の流れ特性は相互依存性である。例えば、フィルタ２６と比較してフィルタエレメント１９を通して空気を引き抜くことが極めて容易であるならば、空気のほとんどはフィルタエレメント１９を通る最小抵抗経路を取る。
【0139】
図６に示された例は、呼気逆止弁１６’がマスク本体１３上に取り付けられた図４Ｂに示された例と同様である。呼気逆止弁１６’は開くことにより、空気がマスク本体１３を通って呼気方向２６に通流するのを可能にするようになっている。呼気逆止弁１６’は閉じることにより、呼気方向２７とは反対方向の吸入方向に空気が逆止弁１６’を通過するのを遮断する。こうして、呼気逆止弁１６’は、呼気の少なくとも一部がフィルタエレメント１９を迂回するのを可能にし、これにより例えば、フェイスマスク１２及び着用者の顔３１（例えば図３Ｃ参照）によって仕切られた内部空間２０内に蓄積するおそれのある湿気を低減することができる。図７に示されているように、本開示例は、図５に示されたフィルタ２６を有する吸入逆止弁１６と、図６に示された呼気逆止弁１６’との組み合わせを含んでよい。
【0140】
ここで図８を参照すると、別の吸入デバイス例が、空気ポンプ２０と、空気ポンプ２２と流体連通している空気加湿器３０（ヒドレーター）と、ＮＯ発生製剤１０（キャニスタ内部のいくつかのＲＳＮＯペレット／タブレットとして示されている）を保持するための容器３２であって、容器３２が空気加湿器２２３０と流体連通している、容器３２（例えばキャニスタ）と、容器３２と流体連通している鼻カニューレ３４（又はベンチレータ（図示せず））とを含む吸入システムを含む。この例は、図８の上側に示された、しかしガス混合器３６又はＮＯセンサ３８のない形態を含む。しかしながら言うまでもなく、所望の場合にはＮＯセンサ３８をこの形態で使用することもできる。
【0141】
別の例において、吸入システムはさらに、容器３２と流体連通しているガス混合器３６と、ガス混合器３６に動作可能に接続された第２空気ポンプ２０’（図８の下側に示されている）と、ガス混合器３６と鼻カニューレ３４（又はベンチレータ）との間に動作可能に接続されたＮＯセンサと、ＮＯセンサ３８及び前記ガス混合器３６に動作可能に接続されたフィードバックコントローラ４０とを含む。
【0142】
第２空気ポンプ２０’は酸素含有ガスをガス混合器に導入する。ここでは酸素含有ガスをＮＯガスと混合することにより、吸入デバイス（例えば鼻カニューレ３４、又は他の例では、フェイスマスク１２又はベンチレータ）に輸送される出力ガスを形成する。酸素含有ガスは少なくとも実質的に純粋な酸素ガスＯ２、又は空気、又は酸素を含む低酸素ガスであってよい。空気ポンプ２０’が図８に示されてはいるものの、酸素含有ガスは、任意の適宜のガス源（例えば圧縮ガスシリンダー（図示せず））から送達されてよい。このガス源は酸素含有ガス流量を制御することができ、あるいはガス混合器内への酸素含有ガス流入量を制御するように、流量コントローラに接続することもできる。任意の適宜のガス流量を用いることができる。一例としては、酸素含有ガスの流量は約５０ｍＬ／ｍｉｎ～約５Ｌ／ｍｉｎであってよい。別の例では、酸素含有ガスの流量は、出力ガス流が約２０％の酸素～約９９．９９％の酸素を含有するように制御されてよい。一例において、酸素含有ガスとして１００％空気飽和を用いることができる。これは出力ガス流中約１０ｍｇ／Ｌ（ｐｐｍ）のＯ２に相当する。
【0143】
言うまでもなく、ＮＯセンサ３８を使用して、容器３２からの（又はシステム内に存在するならばガス混合器３６からの）出力ガス流中のＮＯレベルをモニタリングすることができる。ＮＯ２（二酸化窒素。これはＯ２がＮＯと反応することから発生することがあり、レシピエント／患者にとって望ましくないことがある）の形成を回避するためにＮＯレベルをモニタリングすることが望ましい。あらゆる適宜のＮＯセンサ３８を使用してよい。
【0144】
一例において、ＮＯセンサ３８はShibukiスタイルセンサ（図示せず）である。このセンサは、ガス透過性メンブレンの後ろの内側白金（Ｐｔ）電極位置におけるＮＯから硝酸塩（ＮＯ３
－）への酸化に基づく。
【0145】
ＮＯセンサ３８の別の例は、比較的急速な応答時間を示すアンペロメトリックＮＯセンサであり、そして作業電極の大きい表面積はShibuki形態よりも大きい電流を産出する。
【0146】
いくつかの例はまたＮＯ２センサを含む。ＮＯ２センサを使用して、容器３２からの（又はシステム内に存在するならばガス混合器３６からの）出力ガス流中のＮＯ２レベルをモニタリングすることができる。
【0147】
例えばフィードバックコントローラ４０によってＮＯセンサデータ（すなわち出力ガス流中のＮＯ濃度及び／又は出力ガス流中のＮＯ２濃度）を使用して、送達末端に少なくとも実質的に一定のＮＯ濃度を得るようにシステムを制御することができる。
【0148】
目標ＮＯレベルは、ＮＯが使用される所与の用途に基づいてよい。目標レベルは、患者及び用途に応じて極めて低いか又は極めて高くてよい。一例として、吸入療法を受ける新生児のための目標ＮＯレベルは約１０ｐｐｍ～約７０ｐｐｍであってよく、そしてバイパス手術中の血小板及び他の細胞の活性化を防止するために生成されるべき目標ＮＯレベルは約１９０ｐｐｍ～約２１０ｐｐｍであってよい。さらに、例えば肺感染症のための抗菌用途では、吸入療法に際してより低いＮＯレベル、例えば約５００ｐｐｂ～約１０ｐｐｍのレベルが有用であり得る。
【0149】
上述のように、センサデータを使用して、望ましくないＮＯ２量が出力ガス流中に存在するか否かを見極めることもできる。望ましくないＮＯ２量が存在する場合には、システムの警報を作動させることができる。さらに、出力ガス流が鼻カニューレ３４、フェイスマスク１２、鼻ベントプラグ（図２５Ａ～２５Ｃ参照）、又はベンチレータ（図示せず）を介して患者に送達される直前に、吸入デバイス内にソーダ石灰スクラバー又は他のＮＯ２スカベンジャーを含むことができる。含有率が最終気相内の１ｐｐｍ～３ｐｐｍを上回る場合、ソーダ石灰スクラバーは余剰のＮＯ２を除去することができる。
【0150】
図８と同様の他の例において、空気加湿器２２の代わりに水和液（例えば水）のリザーバを設けることもできる。リザーバは、規定／所定の体積の水和液を容器３２内へ導入し、ひいてはこれに含有されるＮＯ発生製剤１０，１０’と接触させるように形成することができる。容器３２内部では、水和液はＮＯガス発生を活性化する。いくつかの例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’は、これが規定の水和液と混合されると規定の体積のＮＯガスを放出するように構成されている。ＮＯガスは次いでガス混合器３６に輸送することができる。ガス混合器において、ＮＯガスは酸素含有ガスと混合され、患者へ送達される。これらの例では、リザーバは充填可能なので、新鮮な水和液を導入し得る。加えて、容器３２は充填可能なので、使用済み液を除去することができ、そしてＮＯガス発生サイクルが実施された後、ＮＯ発生製剤１０，１０’の新鮮な固形ペレット／タブレットを導入することができる。
【0151】
図８と同様のさらに他の例において、空気加湿器２２の代わりに（添加剤及び／又は酸素スクラバーを含む又は含まない）酸性緩衝液のリザーバを設けることもできる。リザーバは、規定／所定の体積の酸性緩衝液を容器３２内へ導入し、ひいてはこれに含有される亜硝酸塩（粉末又は水溶液形態）と接触させるように形成することができる。容器３２内部で、酸性緩衝液は亜硝酸塩を酸性化し、そしてＮＯガス発生を活性化する。いくつかの例において、酸性化された亜硝酸塩は、例えば約１ｐｐｍ～約２５０ｐｐｍの規定の体積のＮＯガスを放出するように構成されている。次いでＮＯガスをガス混合器３６に輸送することができる。ガス混合器において、ＮＯガスは酸素含有ガスと混合され、患者へ送達される。これらの例では、リザーバは充填可能なので、新鮮な酸性緩衝液を導入し得る。加えて、容器３２は充填可能なので、使用済み液を除去することができ、そしてＮＯガス発生サイクルが実施された後、新鮮な亜硝酸塩（粉末形態又は水溶液形態）を導入することができる。
【0152】
フェイスマスク１２及び鼻カニューレ３４が吸入デバイスの例として示されてはいるものの、言うまでもなく、本開示の例に従って、ベンチレータ、又は出力ガス流を使用者／患者の気道に送達するのに適した任意の他の装置を使用することもできる。
【0153】
いくつかの例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’は容器３２の一例内に含有され、容器３２は吸入デバイスに導入される。いくつかの例では、容器３２は吸入デバイス内部に単に配置されるだけでよい。図２１及び２２に示されているような他の例において、ＮＯ透過性容器３２はアタッチメント機構を介して吸入デバイスに貼り付けられている。これらの例のそれぞれにおいて、吸入デバイスはフェイスマスク１２である。
【0154】
図２２に示された例において、フェイスマスク１２の内面が（ライナー４４が取り外された後）接着剤４２と接触し、そしてフェイスマスク１２の内側に容器３２を保持する。容器３２、ひいてはＮＯ発生製剤（この例では湿分で活性化される）は、使用者の口又は鼻のうちの少なくとも一方に有効に近接して保持される。
【0155】
図２３に示された例において、フェイスマスク１２の内面は受容部分を含む。受容部分はクリップ４６、ひいては容器３２をフェイスマスク１２に固定することができる。クリップ４６を介して、容器３２、ひいてはＮＯ発生製剤１０，１０’（この例では湿分で活性化される）は、使用者の口又は鼻のうちの少なくとも一方に有効に近接して保持される。
【0156】
図２２及び２３に示された例において、使用者の息は、通常の呼吸時に鼻及び口内に引き込まれるガス状ＮＯを放出するのに十分な湿気を送達する。しかしながら、これらの例は空気加湿器２２及び空気ポンプ２０を含むこともできる。
【0157】
他の例では、安定ＮＯ供与体／付加体は、青色光又は紫外（ＵＶ）光で活性化可能であり、そしてＮＯ発生システムはさらにＮＯ発生製剤１０，１０’を照明するように位置決めされた青色光源又はＵＶ光源５０を含む。いくつかの例では、ＮＯ発生製剤１０，１０’及び青色光源又はＵＶ光源５０は、酸化窒素を生成するためにＮＯ発生製剤１０，１０’を効果的に照明する形で吸入デバイス上又は吸入デバイス内に位置決めされている。
【0158】
図２４Ａは、吸入デバイス（例えばフェイスマスク１２）の内側の光活性化型ＮＯ発生システム４７の一例を示している。いくつかの例において、光活性化型ＮＯ発生システム４７は、パウチ（又は他の容器３２）内部に含有されたＮＯ発生製剤１０，１０’を含む。パウチはＮＯ透過性であり、且つ青色光及び／又はＵＶ光に対して透明である。他の例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’はハウジング４８（容器３２なし）の内壁に化学的又は物理的に付着されていてよい。
【0159】
図２４Ａに示されたシステム４７の例はまた、ＮＯ透過性容器３２が取り付けられたハウジング４８と、ＮＯ容器３２を照明するためにハウジング４８内部に位置決めされた青色光源又はＵＶ光源５０と、青色光源又はＵＶ光源５０に動作可能に接続されたバッテリー２４とを含む。
【0160】
光活性化型ＮＯ発生システム４７のハウジング４８は、種々の構成部分を保持することができ、且つ生成されたＮＯガス分子が使用者／患者による吸入のためにフェイスマスク１２の内部へ放出されるのを可能にする。図２４Ａに示された例はＮＯ透過性容器（ＮＯ発生製剤１０，１０’を含有する）のためのハウジング４８を含んでいるものの、言うまでもなく、ＮＯ発生製剤１０，１０’はその代わりに吸入デバイスの表面上のフィルムとして被覆されてもよい。これらの例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’の被膜／フィルムは吸入デバイスの内面に被着されることになり、そして青色光源又はＵＶ光源５０は、被膜／フィルムを照明するために吸入デバイス内部に位置決めされることになる。
【0161】
固形の光感受性ＮＯ供与体／付加体の光分解を開始する光を発することができるものであれば、いずれの青色光源又はＵＶ光源５０も使用することができる。換言すれば、ＮＯ供与体／付加体から一酸化窒素を放出させる特定の波長の光を発することができるものであれば、いずれの光源５０も使用することができる。このようなものとして、光源５０は使用されるＮＯ供与体、及び所期のＮＯ放出速度に依存することができる。例としては、光源５０は高強度発光ダイオード（ＬＥＤ）、レーザーダイオード、ランプなどであってよい。一例において、青色光源又はＵＶ光源５０は発光ダイオードである。好適なＬＥＤは、例えば約３４０ｎｍ～約５２０ｎｍ、例えば３４０ｎｍ、又は３８５ｎｍ、又は４７０ｎｍ、又は５００ｎｍの公称波長を有するＬＥＤであってよい。一例において、青色光源又はＵＶ光源５０は、約３００ｎｍ～約５２０ｎｍの光波長を種々の強度で発光する。
【0162】
１つ又は２つ以上の光源５０を使用して、ＮＯ供与体／付加体からＮＯを放出することができる。複数の光源５０を使用すると、ＮＯ放出量をさらに制御することができる。例えば、より高いＮＯレベルが望ましい場合には、容器３２に面する光源５０の全て（又はＮＯ供与製剤の被膜／フィルム）を活性化することにより、ＮＯ供与体／付加体に向かって発光することができ、そしてより低いＮＯレベルが望ましい場合には、光源５０の全てよりも少ない数の光源を活性化してよい。いくつかの例では、ＮＯ発生製剤１０，１０’は、約３００ｎｍ～約５２０ｎｍの光波長に種々の強度で暴露されると、規定の体積のＮＯガスを放出するように構成されている。
【0163】
いくつかの例において、システム４７はさらに、青色光源又はＵＶ光源５０に動作可能に接続された制御電子素子５２と、制御電子素子５２に動作可能に接続されたバッテリー２４とを含む。バッテリー２４はコインバッテリー、又は光源５０及び制御電子素子５２に適した他の電源であってよい。
【0164】
システム４７のいくつかの例はさらに、ＮＯセンサ３８、二酸化窒素（ＮＯ２）センサ、又はこれらの組み合わせを含む。
【0165】
図２４Ａに示された例は、ハウジング４８内に位置決めされたＮＯセンサ３８と、ハウジング４８内に位置決めされた制御電子素子５２とを含む。光源５０がオン及びオフにされるとオン・サイクルの時間、強度、出力面密度などを制御するように、光源５０に電子回路（例えば制御電子素子５２）を動作可能に接続することができる。一例において、制御電子素子５２は、規定の体積のＮＯガスを生成するために、光源５０の出力を制御する。
【0166】
制御電子素子５２は、検知・フィードバックシステムの部分であってもよい。検知・フィードバックシステムは、ＮＯセンサ３８とフィードバックコントローラ４０（図２４Ａには示されていない）とを含む。検知・フィードバックシステムはＮＯ２センサ（図２４Ａには示されていない）を含んでもよい。ＮＯセンサ３８及びＮＯ２センサからのフィードバックを用いて、光源５０の１つ又は２つ以上のパラメータをサーボ制御することによって、送達末端に少なくとも実質的に一定のＮＯ濃度を得ることができる。
【0167】
図２４Ａの光活性化型ＮＯ発生システム４７は、フェイスマスク１２内部に取り付けられた状態で示されてはいるものの言うまでもなく、図２４Ａの光活性化型ＮＯ発生システムは、他の吸入デバイス内へ組み込まれてもよい。一例において、図２４Ａに示された光活性化型ＮＯ発生システム４７は、吸入デバイスとは別個のものであり、そしてこれと流体連通している。これらの例において、図２４Ａに示された光活性化型ＮＯ発生システム４７は、ハウジング４８に流体接続された第１端部を含むチューブと、第１端部に対して遠位側にあるチューブの第２端部に設けられたアダプタであって、アダプタがフェイスマスク１２、鼻カニューレ３４、又は呼吸チューブ（又はベンチレータ）に取り付けられるようになっている、アダプタとを含む。この例において、ＮＯガス分子は、青色及び／又はＵＶ光に暴露されるとハウジング４８内部で生成され、次いでＮＯガス分子はチューブを通して吸入デバイスへ輸送され、次いで使用者／患者に送達される。これらの例は、ハウジング４７からアダプタへＮＯを輸送するためのファン又は吸引デバイスを含んでもよい。１つの具体例において、図８に示された吸入デバイスは、光活性化型ＮＯ発生システム４７を含むように改変されてよい。この具体例において、図８に示された容器３４及び空気加湿器２２の代わりに、図２４Ａに示された光活性化型ＮＯ発生システム４７を使用することができる。
【0168】
チューブ及びアダプタについては光活性化型ＮＯ発生システム４７とともに説明しているが、言うまでもなく、これらの構成部分は本明細書中に開示された湿分活性化型システムとともに同様に使用することもできる。これらの例のうちのいくつかでは、有効量の水蒸気をハウジングに導入するために、空気加湿器２２、空気ポンプ２０、及び電力源を含むことになる。ハウジングは容器３２とＮＯ発生製剤１０，１０’とを含有する。
【0169】
ＮＯ供与体／付加体が光及び湿分で活性化可能である場合、言うまでもなく、湿気及び／又は水和液及び／又はＵＶ又は青色光５０を使用して、ＮＯ発生製剤１０中のＮＯ供与体／付加体を活性化することができる。このハイブリッドシステム７０の一例が図２４Ｂに示されている。この例において、光活性化型ＮＯ発生システム４７（図２４Ａ）は、容器３２（ＮＯ発生製剤１０，１０’を含有する）を取り囲む付加的なチャンバ７２を含むことができる。このチャンバ７２は液体不透過性なので、導入されたいかなる液体又は湿分も、光活性化型ＮＯ発生システム４７の構成部分に干渉することはない。このチャンバ７２は、発せられたＵＶ又は青色光に対して透明な１つの壁（光源５０に面する）と、ＮＯ透過性の別の壁（吸入デバイスの内部に面する）とを含む。チャンバ７２は水和液を受容することができる。水和液はＮＯ供与体／付加体を活性化することができ、あるいは空気加湿器２２に動作可能に接続されてよい。空気加湿器はＮＯ供与体／付加体を活性化するのに十分な湿分を導入することができる。
【0170】
ＮＯ発生システムのさらに他の例が図２５Ａ、図２５Ｂ、及び図２５Ｃに示されている。これらのシステム例は鼻ベントプラグ又はノーズピローを含む。鼻ベントプラグのそれぞれが、部分的に閉じられた内部部分５７を画定する一体的に形成された壁５５Ａ，５５Ｂ，５５Ｃを有する一酸化窒素（ＮＯ）不透過性ハウジング５４と、一体的に形成された壁のうちの１つの壁５５Ａから延びて部分的に閉じられた内部部分５７と流体連通している２つの鼻突起５８と、部分的に閉じられた内部部分５７内へ空気流を導入するために一体的に形成された壁のうちの別の壁５５Ｃ内に画定された空気ベント５６と、部分的に閉じられた内部部分５７内のレセプタクル５９であって、レセプタクル５９がＮＯ発生製剤を含有し、ＮＯ発生製剤を受容するようになっている、レセプタクル５９とを含む。
【0171】
一酸化窒素（ＮＯ）不透過性ハウジング５４は、任意のＮＯ不透過性材料から形成することができる。ハウジング５４を製造するために使用される材料は、シリコーン、又はＮＯと相互作用（例えば吸収）することで知られている他の材料を含むべきではない。
【0172】
ハウジング５４の一体的に形成された壁５５Ａ，５５Ｂ，５５Ｃと、鼻突起５８とは、モールディング、３Ｄ印刷などによって形成された１つの連続した材料片であってよい。
【0173】
鼻ベントプラグハウジング５４は導入ベント５６を含む。ベント５６は、空気がＮＯ発生製剤を介して鼻突起５８の一方に引き込まれるように戦略的に配置されてよい。ベント５６は、ハウジング５４の上面とは異なり、ハウジング５４の側方（壁５５Ｃ）又は側方の近くに配置されることが望ましい。この配置は、ＮＯがベント５６を通って逃げるのを防止することができる。この配置は、閉じられた内部部分５７内にヘッドスペースを形成するのを助けることもできる。ヘッドスペースでは、呼気中及び使用者の自然呼吸サイクルにおける休止時間中に、ＮＯ濃度を形成することができる。保存されたＮＯは次いで吸気中にパルス状集結物として利用可能である（さらに下で説明する）。
【0174】
それぞれのベント５６はフィン（図示せず）と動作連携してもよい。フィンは、ベント５６を通して、閉じられた内部部分５７内へ流入するべく空気を案内するのを助けるように位置決めされている。
【0175】
鼻突起５８は、使用者の鼻孔内に挿入し得るように成形されてよく、あるいは使用者の鼻孔の外側に、しかし鼻孔の近くに配置し得るように成形されてもよい。例えば、鼻突起５８は、使用者の鼻孔のすぐ下にぴたりとフィットしてよい。後者の例では、ハウジング５４は、鼻突起５８を使用者の顔上の所望の位置に保持するように、ヘッドストラップ７４（図２５Ｂ）を含んでよい。このようなものとして、ＮＯ発生システムのいくつかの例はさらに、ハウジング５４に固定されたヘッドストラップ７４を含む。ハウジング５４は、ヘッドストラップ７４を固定するために付加的な穴又は別のアタッチメント機構（例えばフック及びループファスナ）を含んでよい。ヘッドストラップ７４は調節可能であってもよい。言うまでもなく、鼻突起５８は壁５５Ａと面一であってよく（したがって真の突起ではない）、そしてヘッドストラップ７４は、使用者の鼻孔に隣接して鼻ベントプラグを保持するために使用することができる。
【0176】
鼻ベントプラグはさらに、閉じられた内部部分５７内部にレセプタクル５９を含む。レセプタクル５９の種々異なる例が図２５Ａ～２５Ｃに示されている。レセプタクル５９は、空気ベント５６及び鼻突起５８に有効に近接して（粉末形態、液体形態、固形形態などの）ＮＯ発生製剤を保持している。
【0177】
具体的に図２５Ａを参照すると、レセプタクル５９は、ＮＯ発生製剤１０，１０’の固形形態を有する容器３２を受容するようになっている。一例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’は、容器３２内に単一固形物又は複数の単一固形物を含む。容器３２は導入ベント５６と吸入開口５８との間に位置決めされてよい。この位置決めは、ベント５６からの、そしていくつかの事例では使用者の呼気からの湿分及び／又は空気が容器３２に入り、容器内に含有されたＮＯ発生製剤１０，１０’を活性化するのを可能にする。この位置も、生成されたＮＯガス分子が、鼻貫通部５８を通して使用者によって吸入されるのを可能にする。
【0178】
使用中、使用者は鼻貫通部５８を通して息を吸い吐く。吸気中の湿分は、ＮＯ発生製剤１０，１０’を活性化するのに十分であってよい。他の例において、鼻ベントプラグハウジング５４は、ハウジング５４に固定された空気加湿器２２を含んでもよく、そして空気加湿器は湿分を生成する。図２５Ａに示されているように、システムはハウジング５４に固定されたファン（例えば空気ポンプ２０）を含んでもよい。ファンは（ベント５６又は空気加湿器２０からの）湿分をＮＯ発生製剤１０，１０’へ向かって押す。
【0179】
図２５Ａに示された例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’は、有効量の水蒸気に暴露されると活性化し得る安定ＮＯ供与体／付加体を含み、ＮＯ発生製剤１０，１０’はＮＯ透過性容器３２内部に含まれており、そしてレセプタクル５９は、ＮＯ透過性容器３２を貼り付けるための壁、又はＮＯ透過性容器３２を保持するためのスロットのうちの一方を含む。レセプタクル壁はハウジング５４の中心に突入し、例えば（図２２に示された例と同様の）接着剤４２を受容し、又は（図２３に示された例と同様の）クリップ４６にスナップ留めすることができる。（図２５Ａに示される）スペクトルのスロットは容器３２を所定の場所に固定することができる。
【0180】
一例において、容器３２はレセプタクル５９によって永久に貼り付けられ、そして別の例では、容器３２はレセプタクル５９によって取り外し可能に貼り付けられる。容器３２（ひいてはＮＯ発生製剤１０，１０’）が（例えば接着剤４２又はスロットを介して）ハウジング５４内部に永久に固定される場合、鼻ベントプラグ全体は（例えばその有用寿命がきた後）使い捨てであってよい。容器３２（ひいてはＮＯ発生製剤１０，１０’）が（例えばスロットを介して）ハウジング５４内部に取り外し可能に固定される場合、鼻ベントプラグは再使用可能である。これらの例では、新しい容器３２（及び新しいＮＯ発生製剤１０，１０’）をハウジング５４内へ導入し、そしてレセプタクル５９によって固定することができる。
【0181】
鼻ベントプラグが再利用可能な場合、ハウジング５４は、一体的に形成された壁５５Ｃのうちの１つの壁内に画定されたドア６９を（鼻ベントプラグの上部に）さらに含んでよい。ドア６９は閉位置と、レセプタクル５９へのアクセスを可能にする開位置との間で動かすことができる。ドア６９の一例が図２５Ｂに示されている。
【0182】
ここで具体的に図２５Ｂを参照すると、レセプタクル５９のいくつかの例は、ＮＯ発生製剤の液体形態７３を受容するためのリザーバ６０を含む。
【0183】
これらの例のうちの１つにおいて、システムはＮＯ発生製剤１０，１０’の固形形態を含んでよい。この固形形態は、液体形態７３がリザーバ６０内に導入される前に液体形態７３を生成するために水和液中で戻すことができる。この例において、ＮＯ発生製剤１０，１０’の固形形態は、安定ＮＯ供与体／付加体と、親水性バインダーと、製剤が有効量の水和液（例えば水）に暴露された後のＮＯ供与体／付加体からのＮＯ放出速度を制御するための添加剤とを含む。水和液を固形形態に添加することにより、液体形態７３を生成することができる。液体形態は次いでドア６９を通してリザーバ６０内へ導入される。
【0184】
これらの例のうちの別の例において、システムはＮＯ発生製剤１０，１０’の固形形態を含んでよい。この固形形態は、液体形態７３がリザーバ６０内に導入される前に液体形態７３を生成するために酸性緩衝液中で戻すことができる。この例において、ＮＯ発生製剤の固形形態は、有効量の酸性緩衝液に暴露されるとＮＯを生成するための亜硝酸塩と、製剤が有効量の酸性緩衝液に暴露された後の亜硝酸塩からのＮＯ放出速度を制御するための添加剤とを含む。この例において、ＮＯ発生製剤の固形形態は酸素スクラバーをさらに含む。ＮＯ発生製剤のこのような固形形態は、酸性緩衝液で戻すことができる粉末である。酸性緩衝液は固形形態に添加することにより、液体形態７３を生成することができる。液体形態は次いでドア６９を通してリザーバ６０内に導入される。
【0185】
これらの例のうちのさらなる別の例において、システムは、ＮＯ発生製剤の液体形態７３を生成するためのキットを含むことができる。キットは、水中に亜硝酸塩を含む第１溶液を含み、そしてまた酸性緩衝液と、製剤が有効量の酸性緩衝液に暴露された後の亜硝酸塩からのＮＯ放出速度を制御するための添加剤とを含む第２溶液を含む。この例において、第１溶液と第２溶液とを互いに混合し、そして次いでドア６９を通してリザーバ６０／レセプタクル５９に添加することができる。
【0186】
レセプタクル５９の他の例はリザーバ６０を含むが、しかしさらに吸収パッド７１（例えば綿、圧縮綿など）を含む。吸収パッドは、リザーバ６０内に含まれ且つＮＯ発生製剤の液体形態で湿潤されるようになっているもの、又はＮＯ発生製剤の液体形態で湿潤され且つ次いでリザーバ６０内へ導入されるようになっているもののうちの一方である。いくつかの例では、吸収パッド７１はリザーバ６０内へ組み込まれ、そして液体形態７３のいずれかの例が次いでリザーバ６０内へ組み込まれる。他の例では、吸収パッド７１は鼻ベントプラグの外側で液体形態７３のいずれかの例で湿潤され、次いでリザーバ６０内へ組み込まれる。さらに他の例において、吸収パッド７１はＮＯ発生製剤の固形形態を含有する。この固形形態は水和液又は酸性緩衝液中で戻すことができる。この例では、ＮＯ発生製剤の固形形態はＳ－ニトロソチオール（ＲＳＮＯ）粉末又はニトロプルシド、又は亜硝酸塩を含む。例えば、吸収パッド７１は、ＮＯ発生製剤の粉末形態の被膜を含んでよく、そしてこの被膜付き吸収パッド７１はリザーバ６０内に組み込まれる。いくつかの例では、固形物又は粉末は吸収パッド７１上へ注がれるか、又は吸収パッド７１の前に（ひいては吸収パッド７１の下に）リザーバ６０内へ入れられる。
【0187】
（被膜内のＮＯ発生製剤の化学特性に応じて）水和液又は酸性緩衝液を次いでリザーバ６０内へ導入することにより、ＮＯ供与体／付加体又は亜硝酸塩を活性化する。
【0188】
これらの例のいずれにおいても、吸収パッド７１はＮＯ発生製剤の液体形態７３を安定化することができる。
【0189】
リザーバ６０であるレセプタクル５９は、水和液又は酸性緩衝液に対して不透過性であり且つＮＯ透過性である壁を含んでよい。
【0190】
レセプタクル５９／リザーバ６０は、閉じられた内部部分５７内にヘッドスペースが形成されるように寸法設定することができる。ヘッドスペース内には、放出されたＮＯが、（例えば使用者の呼吸休止中及び呼気にかかる時間中）呼気逆止弁（すなわち空気ダイバーター弁）を通して集中することができる。呼気逆止弁は、空気流を閉じられた内部部分５７の周りで変向させ、これにより、より高い濃度のＮＯがヘッドスペースに集まるのを可能にする。次いで吸気中にパルス状集結物として、保存されたＮＯが利用可能になる（下でさらに説明する）。
【0191】
ここで具体的には図２５Ｃを参照すると、レセプタクル５９のいくつかの例がカートリッジ、例えば図２４Ａ又は２４Ｂにおいて記載された光活性化型ＮＯ発生システム４７，７０を受容することができる。この例において、ＮＯ発生製剤は青色又はＵＶ光によって活性化可能であり、そしてＮＯ発生システムはさらに、レセプタクル５９内に挿入されているか又は挿入されるようになっているカートリッジ（例えばシステム４７又は７０）であって、ＮＯ発生製剤を含有するカートリッジと、ＮＯ発生製剤を照明するように位置決めされた青色光源又はＵＶ光源５０と、青色光源又はＵＶ光源５０に動作可能に接続されたバッテリー２４とを含む。カートリッジは、図２４Ａにおいて示され記載されたシステム４７、及び図２４Ｂにおいて示され記載されたシステム７０と同様に動作する。手短に言えば、活性化された青色又はＵＶ光源は、ＮＯ発生製剤を照明することにより、ＮＯ分子を生成する。ＮＯ分子は鼻突起５８を通して使用者に送達される。
【0192】
図２５Ｃに示された例は、カートリッジ内に位置決めされたＮＯセンサ３８と、カートリッジ内に位置決めされた制御電子素子５２とを含むことができる。この例は、ハウジング５４の外部に配置されたオン・オフスイッチ７５を含むことができる。オン・オフスイッチは青色又はＵＶ光源５０をオン又はオフにする。鼻ベントプラグのこの例は使い捨てであっても再使用可能であってもよい。
【0193】
鼻ベントプラグ（図２５Ａ、２６Ｂ、及び２５Ｃに示されたものを含む）のいずれの例も、ハウジング５４からの呼気をチャネリングするための空気ダイバーター弁（呼気逆止弁１６’）を含むこともできる。この弁は、呼気をＮＯ発生製剤から遠ざけておくことができるので、使用者へのＮＯ導入量は最大化される。空気ダイバーター弁は制御電子素子５２（例えば電子コントローラ）によって制御することができる。電子制御装置はセンサフィードバックループ及びＮＯセンサ３８に接続されている。センサ３８からのデータを使用して、空気をハウジング５４から変向させるか、あるいは使用者が適宜のレベルのＮＯを受容するようにハウジング５４内に留まるようにすることができる。弁は閉位置へ制御することもできるので、閉じられた内部部分５７のヘッドスペース内に、呼気中及び使用者の自然呼吸サイクルにおける休止時間中に、ＮＯを形成することができる。制御電子素子５２はファン又は他のメカニズムを作動させることにより、使用者の吸気中にパルス状集結を強制することもできる。
【0194】
本明細書中に開示された吸入デバイスのいずれの例も、二酸化窒素（ＮＯ２）フィルタを含んでよい。ＮＯ２フィルタは、例えば鼻カニューレ又はベンチレータのチューブ、又はフェイスマスク内部、又は鼻ベントプラグの鼻突起５８内に位置決めすることにより、出力ガスをこれが患者によって吸入される前に受容することができる。本明細書中に記載されたいずれのＮＯ２フィルタ例も使用することができる。一例としては、図２５Ａ～２５Ｃに示された鼻ベントプラグのいずれも、レセプタクル５９と鼻突起５８との間に位置決めされたフィルタを含んでよい。フィルタは、ＮＯ発生製剤によって放出された二酸化窒素（ＮＯ２）をスカベンジするための吸収剤、生成されたＮＯ２を変化させてＮＯに戻すための試薬、又はこれらの組み合わせを含む。
【0195】
さらに、ＮＯ発生製剤の液体形態のいずれかを利用する本明細書中に開示された例のいずれにおいても、リザーバ６０上に付加的なＮＯ透過性メンブレンを位置決めすることができる。いくつかの事例では、エアロゾル液滴がＮＯガスとともに生成されることがある。エアロゾル液敵は、種々の医療用途にとっては望ましくない。言うまでもなく、ＮＯ透過性メンブレンはエアロゾル液滴が生成されること、及び／又はＮＯガスと一緒にリザーバ６０から出ることを防止する。エアロゾル液滴の形成を防止するＮＯ透過性メンブレンのタイプ例は、多孔質のポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリビニリデンジフルオリドなどを含む。エアロゾル液滴が去るのを防止するＮＯ透過性メンブレンのタイプ例は、ポリカーボネート、例えばポリカーボネート・トラックエッチングメンブレンを含む。
【0196】
エアロゾル液滴がＮＯガス流と一緒に輸送されるのを防止する他のメカニズムは、高多孔質液滴キャッチャー（例えばガーゼ）を位置決めすることを含む。
【0197】
これらの例のいずれにおいても、このタイプのＮＯ透過性メンブレンは、リザーバ６０の開口に、又は具体的には鼻ベントプラグ内に、リザーバ６０の開口と鼻突起５８との間に、又は鼻突起５８内に位置決めすることができる。
【0198】
本明細書中に開示された例は、吸入を介して使用者／患者に送達するために有効な量のＮＯを生成することができる。生成されるＮＯレベルが高められると治療的となり、そして細菌及びウイルスを殺傷し、細菌バイオフルム形成を中断させ、微生物バイオフィルム形成を消散又は防止し（例えば耐抗生物質性バイオフィルムを消散させ）、血小板凝集及び血栓形成を低減し、炎症を低減し、そして繊毛運動周波数を増大させ、ひいては粘膜繊毛クリアランスを改善するのに十分になる。本開示の例によるＮＯ生産量の増大を、ほぼ即座にそして長時間（例えば約４～９６時間）にわたって観察することができる。
【0199】
本明細書に開示された例のうちのいくつかにおいて、湿分活性化型ＮＯ発生製剤から生成されたガス状一酸化窒素を吸入した結果としての鼻腔／気道内部の気相ＮＯのレベルは、１０億当たり５０部の体積（ｐｐｂｖ）～約７５００ｐｐｂｖレベルであってよい。本明細書中に開示された例のうちの他の例において、パウチ又は他の容器３２内に含有されたＮＯ発生製剤はＮＯの所期体積、例えば平均して１０ｐｐｍ、２０ｐｐｍ、又は３０ｐｐｍを放出するとともに、所望の場合には設計範囲は０．５～３時間以上の時間範囲にわたって１ｐｐｍ～２５０ｐｐｍである。ノーズピロー（鼻ベントプラグ）の例において、戻されたＮＯ発生製剤（例えば液体形態７３）のいずれかの例のＮＯ発生能力は、５ｐｐｍ～５０ｐｐｍの範囲で形成することができるとともに、必要に応じて設計範囲は１ｐｐｍ～２５０ｐｐｍである。
【0200】
本開示をさらに説明するために、実施例を本明細書中に示す。言うまでもなく、これらの実施例は例示を目的として提供されるものであり、本開示の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。
【0201】
言うまでもなく、下記の、そして図９（以下参照）に関するＮＯ放出データは、プラスチックシースなしのペレットから生成した。
【実施例】
【0202】
実施例１
【0203】
製剤
【0204】
湿分活性化型ＮＯ発生製剤を全て同様に調製した。混合物が均質に見えるまで、成分を十分に互いに混合した。次いで混合物を円形手動ピルプレス、例えば直径５ｍｍの手動ピル剤用プレス内に入れた。混合物を圧縮することにより、固形ペレットを形成した。次いで、ボトムストップを取り除いた後ペレットを付加的に押すことにより、ペレットを取り出した。これにより、約１０ｍｍ長及び直径５ｍｍのペレットを製造した。このペレットのサイズは、この設計の目標ガス生成能力に応じて変化した。
【0205】
ＮＯ放出速度
【0206】
５０ｍＬ／ｍｉｎの加湿窒素（約８０％相対湿度（ＲＨ））でガラスピペットを通してパージしながら、電気化学的な一酸化窒素アナライザー（ＮＯＡ）によってアンバーＮＯＡセルにおいて室温で、製剤のＮＯ放出速度を測定した。
【0207】
安定性測定
【0208】
ＵＶ／Ｖｉｓ分析を介して、且つ／又は電気化学的ＮＯＡを介して、製剤の安定性を試験した。
【0209】
ＧＳＮＯ結果
【0210】
図９～２０は、種々の被験製剤のＮＯ放出動態を示している。
【0211】
製剤Ａ、図９は、ＧＳＮＯ、促進剤としてアスコルビン酸（３．５ｗｔ％）、及び親水性バインダーとしてコーンスターチ（７１ｗｔ％）を、不活性塩（塩化ナトリウムと重炭酸ナトリウムとの混合物）（２１．５ｗｔ％）と一緒に使用した。この混合物のペレットは容易に崩壊した。
【0212】
製剤Ｂ、図１０は、ＧＳＮＯ（６．４ｗｔ％）、促進剤としてアスコルビン酸（１３．８ｗｔ％）を使用し、そして親水性バインダー（７９．８ｗｔ％）のために、商業的な賦形剤混合物（FIRMAPRESS（登録商標）賦形剤)を使用した。この賦形剤混合物は、摂取のためのピル剤を製造するために使用される一般的な混合物の代表である。このことはピル剤の団結を改善した。
【0213】
製剤Ｃ、図１１は、ＧＳＮＯ（１０．６ｗｔ％）、促進剤としてアスコルビン酸（２２．９ｗｔ％）、及び親水性バインダーとしてヒプロメロース（７１ｗｔ％）を使用した。ヒプロメロースは、商業的な賦形製剤のための、接種可能なピル剤を製造する上で一般的な別の成分である。この製剤は前の製剤Ｂほどには機械的に堅牢ではなかった。
【0214】
製剤Ｄ、図１２は、ＧＳＮＯ（８．１ｗｔ％）、促進剤としてパルミチン酸アスコルビル（４１．１ｗｔ％）（パルミチン酸塩が潤滑剤として作用する）、及び親水性バインダーとしてヒプロメロース（５０．８ｗｔ％）を使用した。製剤Ｃと比較して、これはピル剤加圧特性を改善した。それというのもこれはプレスを潤滑するからである。このことはまた、潤滑剤の添加がＮＯ放出速度を低下させることを示す。
【0215】
図１３は製剤Ｄの別のバッチを示している。これはＮＯ放出動態がバッチ間で同様であることを示している。
【0216】
促進剤としてアスコルビン酸（約１０ｗｔ％）、及び約９０％の親水性バインダーとともに、製剤中１％のＧＳＮＯしか含まない製剤Ｅ、図１４は約５０ｐｐｂｖのＮＯを生成した。
【0217】
製剤Ｆは、ＧＳＮＯ（４０ｗｔ％）、促進剤としてシステイン（２５ｗｔ％）、及び親水性バインダーとしてヒプロメロース（３５ｗｔ％）を使用した。製剤Ｆ（高パーセンテージのＧＳＮＯ及びシステイン）によるＮＯ放出が図１５Ａに示されている。
【0218】
製剤Ｆ、図１５Ｂは、パーセント相対湿度（％ＲＨ）に対するＮＯ生成の依存を示している。ゼロ湿度において、ＮＯ生成速度は２００ｐｐｂｖ未満と比較的低く、このことはシステム内の少量の残留湿分に起因すると考えられる。中度の湿度、約４４％ＲＨでは速度は著しく高くなり、極めて高い湿度、約８０％ＲＨでは、速度は４４％ＲＨのものの３倍である。
【0219】
製剤Ｇ、図１６は、極めて高いパーセンテージの促進剤、６０％パルミチン酸アスコルビルが効果的なＮＯレベルを生成し得ることを示している。製剤Ｇはまた１２ｗｔ％のＧＳＮＯと、親水性バインダーとして２５ｗｔ％のFIRMAPRESS（登録商標）賦形剤とを含んだ。
【0220】
製剤Ｈ、図１７は、極めて低いパーセンテージの促進剤、０．８％の硫酸銅が効果的なＮＯレベルを生成し得ることを示している。製剤Ｈがまた８ｗｔ％のＧＳＮＯと、親水性バインダーとして９１ｗｔ％のヒプロメロースとを含んだ。
【0221】
製剤Ｉ、図１８は、親水性化合物、塩化カルシウム（潮解性塩）（６２ｗｔ％）が、促進剤としてのグルタチオン（３０ｗｔ％）と相俟って、ＮＯを発生させる上で極めて効果的であることを示す。製剤Ｉも８ｗｔ％のＧＳＮＯを含んだ。
【0222】
製剤Ｊ、図１９は、高レベルの塩、リン酸水素二ナトリウム（４６ｗｔ％）によるＮＯ生成を示している。製剤Ｊはまた７ｗｔ％のGSNO、促進剤としての１５ｗｔ％のアスコルビン酸、及び親水性バインダーとしての３２ｗｔ％のヒプロメロース（２４ｗｔ％）とFIRMAPRESS（登録商標）賦形剤（８ｗｔ％）との混合物を含んだ。
【0223】
製剤Ｋは、８ｗｔ％のＧＳＮＯと、５０ｗｔ％のリン酸水素二ナトリウムと、４２ｗｔ％のFIRMAPRESS（登録商標）賦形剤とを含んだ。製剤Ｋ、図２０は、溶解されるとアルカリ性ｐＨをもたらす塩基、リン酸水素二ナトリウム（５０ｗｔ％）が、促進剤として効果的であることを示す（ＲＳＮＯはアルカリ性条件において比較的不安定である）。ＧＳＮＯ不安定性、ひいてはＮＯ生成量は増大し始めてｐＨ８．５を上回る。ｐＨが８．５を上回って増大するのに伴って不安定性は増大する。
【0224】
実施例２
【0225】
図２５Ｂに示されたものと同様の鼻ベントプラグ（又は鼻ピロー）を調製した。
【0226】
硝酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、及びリン酸水素二ナトリウムを含むＮＯ供与体製剤を調製した。１．５ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水も添加した。表１は、ＮＯ供与体製剤の成分を示している。
【表1】
【0227】
ＮＯ発生製剤を鼻ベントプラグのリザーバ内へ導入した。流量７．５Ｌ／ｍｉｎでベントを通して定常空気流を導いた。ＮＯ及びＮＯ２レベルを鼻突起で測定した。結果を図２７に示す。これらの結果はＮＯが所望のレベルで生成されることを示す。酸素スクラバー及び／又はフィルタを組み込むことにより、ＮＯ２レベルをさらに低下させることができる。
【0228】
本明細書全体を通しての「一例」、「別の例」、「例」などの言及は、その例と関連して記載された特定のエレメント（例えばフィーチャ、構造、及び／又は特徴）が、本明細書中に記載された少なくとも１つの例に含まれ、他の例には存在してもしなくてもよいことを意味する。加えて、文脈が他に明示しない限りは、いずれかの例に関して記載されたエレメントは任意の適宜の形で、種々の例において組み合わせることができる。
【0229】
言うまでもなく、本明細書に提供された範囲は、言及された範囲と、言及された範囲内の任意の値又は部分範囲を含む。例えば、約３ｗｔ％～約１２ｗｔ％の範囲は、約３ｗｔ％～約１２ｗｔ％の明示された限界だけではなく、個々の値、例えば５ｗｔ％、６．２ｗｔ％、９．８５ｗｔ％など、及び部分範囲、例えば約４ｗｔ％～約１０ｗｔ％などをも含むものと解釈するべきである。さらに、「約」はこれが値を記述するために用いられるときには、言及された値からの僅かな変動（最大＋／－１０％）を含むものとする。
【0230】
本明細書中に開示された例を説明し主張する際に、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が他に明示しない限り複数形を含む。
【0231】
いくつかの例が詳述されているが、言うまでもなく、開示された例は改変されてよい。したがって上述の説明は非限定的と考えるべきである。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A-4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図25A】
【図25B】
【図25C】
【図26】
【図27】
