特許 7458188 腫瘍を処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-03-21

(45)【発行日】2024-03-29

(54)【発明の名称】腫瘍を処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240322BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240322BHJP

   G01N 33/574 20060101ALI20240322BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20240322BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20240322BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20240322BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 T ZNA

A61K39/395 E

A61K39/395 G

A61K39/395 U

A61P35/00

G01N33/574 Z

G01N33/53 M

C07K16/28

C12N15/13

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2019553464

(86)(22)【出願日】2018-03-30

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-04-30

(86)【国際出願番号】 US2018025518

(87)【国際公開番号】W WO2018183928

(87)【国際公開日】2018-10-04

【審査請求日】2021-03-29

(31)【優先権主張番号】62/479,817

(32)【優先日】2017-03-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/582,146

(32)【優先日】2017-11-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100122301

【弁理士】

【氏名又は名称】冨田 憲史

(74)【代理人】

【識別番号】100157956

【弁理士】

【氏名又は名称】稲井 史生

(74)【代理人】

【識別番号】100170520

【弁理士】

【氏名又は名称】笹倉 真奈美

(72)【発明者】

【氏名】プラブ・セシャイエル・バガヴァティースワラン

(72)【発明者】

【氏名】ニコラス・アラン・ジョン・ボットウッド

(72)【発明者】

【氏名】ハン・チャン

(72)【発明者】

【氏名】ヤーリー・フー

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム・ジェイ・ギース

(72)【発明者】

【氏名】ジョージ・エイ・グリーン・ザ・フォース

(72)【発明者】

【氏名】ダイアン・ヒーリー

(72)【発明者】

【氏名】ザビーネ・マイアー

(72)【発明者】

【氏名】フェイス・イー・ネイサン

(72)【発明者】

【氏名】アブデラヒム・ウケスー

(72)【発明者】

【氏名】ジョヴァンニ・セルヴァッジ

(72)【発明者】

【氏名】ジョセフ・ダニエル・シュスタコウスキー

【審査官】濱田 光浩

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／０７７５５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer，Science，2015年04月03日，Vol. 348, No. 6230，p. 124-128，doi: 10.1126/science.aaa1348

【文献】BMS to Use Foundation Medicine Platform in Immuno-Oncology Partnership，GEN Genetic Engineering & Biotechnology News，2017年03月30日，https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/bms-to-use-foundation-medicine-platform-in-immuno-oncology-partnership/

【文献】FOUNDATIONONE CURRENT GENE LIST，2017年，https://www.foundationmedicineasia.com/content/dam/rfm/apac_v2-en/FOne_Current_Gene_List.pdf

【文献】Severe nivolumab-induced pneumonitis preceding durable clinical remission in a patient with refractory, metastatic lung squamous cell cancer: a case report，Journal of Hematology & Oncology，2017年02月28日，Vol. 10, Article number 64，p. 1-9，DOI 10.1186/s13045-017-0433-z

【文献】肺癌患者におけるPD-L1検査の手引き，第１．０版，2017年03月27日，p. 1-25，https://www.haigan.gr.jp/uploads/files/photos/1400.pdf

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＣＴＬＡ－４抗体」）と組み合わせて腫瘍に罹患している対象を処置するための、ニボルマブを含む医薬組成物であって、
ここで該腫瘍は５０％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有し、
ここで該腫瘍は、以下の遺伝子：ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２－１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、およびＳＴＡＴ３、からなるゲノムプロファイリングアッセイによって測定される少なくとも２４３の遺伝子変異の腫瘍変異量（ＴＭＢ）状態を有すると同定されるものであり、
ここで対象のＴＭＢ状態は処置前に測定されるものである、医薬組成物。

【請求項2】

ＴＭＢ状態が、腫瘍中の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中の遺伝子変異を同定することにより決定されるものである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

遺伝子変異が、以下：
（ａ）体細胞変異；
（ｂ）非同義変異；
（ｃ）ミスセンス変異；
（ｄ）塩基対置換；
（ｅ）塩基対挿入；
（ｆ）塩基対欠失；
（ｇ）コピー数変化（ＣＮＡ）；
（ｈ）遺伝子再構成、または
（ｉ）（ａ）～（ｈ）のあらゆる組合せ、
である、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

腫瘍が、肺がん、腎細胞がん、卵巣がん、大腸がん、消化管がん、食道がん、膀胱がん、または黒色腫を含む、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項5】

ニボルマブの治療有効量が、２、３または４週間毎に１回、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、または約２００ｍｇ～約１２００ｍｇである、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項6】

ニボルマブの治療有効量が、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇまたは４８０ｍｇである、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、対象に免疫療法を施すことを含む、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、免疫療法は抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。ある実施態様において、免疫療法は、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合部分または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を含む。

【0002】

電子的に提出された配列表の参照
ＡＳＣＩＩテキストファイルで電子的に提出された配列表（名称：３３３８０６６ＰＣ０２＿ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：３８，２３５バイト；および作成日：２０１８年３月３０日）の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

ヒトのがんは多数の遺伝子変異およびエピジェネティック変化を有し、免疫系によって潜在的に認識可能なネオアンチゲンを生成する(Sjoblom et al., Science (2006) 314(5797):268-274)。Ｔリンパ球およびＢリンパ球から構成される適応免疫系は強力な抗がん能を有し、多様な腫瘍抗原に応答する広範な能力および精巧な特異性を有する。さらに、免疫系は十分な柔軟性および記憶要素を示す。適応免疫系のこれら全ての特性をうまく利用することにより、免疫療法はあらゆるがん処置様式の中で特有なものとなる。

【0004】

最近まで、がんの免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移植、関連抗原に対する免疫化または非特異的免疫刺激物質（サイトカインなど）の供給によって抗腫瘍免疫応答を増強する手法に多大な労力を注いできた。しかし過去１０年間において、特異的な免疫チェックポイント経路阻害剤を開発するための集中的な取り組みが、がん処置のための新たな免疫療法の手法を提供し始めており、これはプログラム死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ－１／ＰＤ－１リガンド経路を遮断する抗体（ニボルマブおよびペンブロリズマブ（以前はランブロリズマブ；USAN Council Statement, 2013）など）の開発を含む（Topalian et al., 2012a, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013）。

【0005】

ＰＤ－１は活性化ＴおよびＢ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ－１は受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーであり、これにはＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１およびＢＴＬＡが含まれる。ＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンド（プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）およびプログラム死リガンド‐２（ＰＤ－Ｌ２））が同定されており、これらは抗原提示細胞および多くのヒトがん上に発現し、ＰＤ－１との結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害は前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介し（米国特許第８，００８，４４９号および第７，９４３，７４３号）、がんを処置するためのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の抗体阻害剤の使用は臨床試験に入っている（Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013）。

【0006】

ニボルマブ（以前は５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６またはＯＮＯ－４５３８と呼ばれていた）は、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に妨げ、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014）。ニボルマブは、多様な進行性固形腫瘍（腎細胞がん（腎臓腺がんまたは副腎腫）、黒色腫および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む）で活性を示す（Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO2013/173223）。

【0007】

免疫系および免疫療法に対する応答は複雑である。さらに、抗がん物質は患者に特有の特徴に基づいてその有効性が変動し得る。したがって、特定の抗がん物質に応答する可能性が高い患者を同定し、結果としてがんと診断された患者の臨床結果を改善する標的治療戦略が必要とされている。

【発明の概要】

【0008】

本開示は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を処置する方法を提供し、ここで腫瘍は高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）のＴＭＢ状態を有する。いくつかの実施態様において、本方法は、対象から得られた生体試料のＴＭＢ状態を測定することをさらに含む。

【0009】

本開示はまた、対象の生体試料のＴＭＢ状態を測定することを含む、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分の治療に適した対象を同定する方法を提供し、ここでＴＭＢ状態は高いＴＭＢであり、それにより対象は抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分の治療に適していると同定される。ある実施態様において、本方法は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することをさらに含む。

【0010】

いくつかの実施態様において、ＴＭＢ状態は、腫瘍中の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中のゲノム変化を同定することにより決定される。いくつかの実施態様において、ゲノム変化は１以上の体細胞変異を含む。いくつかの実施態様において、ゲノム変化は１以上の非同義変異を含む。特定の実施態様において、ゲノム変化は１以上のミスセンス変異を含む。他の特定の実施態様において、ゲノム変化は、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再構成およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される１以上の変化を含む。

【0011】

特定の実施態様において、ＴＭＢ状態は、ゲノムシーケンシング、エクソームシーケンシングおよび／またはゲノムプロファイリングによって決定される。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも３００遺伝子、少なくとも３０５遺伝子、少なくとも３１０遺伝子、少なくとも３１５遺伝子、少なくとも３２０遺伝子、少なくとも３２５遺伝子、少なくとも３３０遺伝子、少なくとも３３５遺伝子、少なくとも３４０遺伝子、少なくとも３４５遺伝子、少なくとも３５０遺伝子、少なくとも３５５遺伝子、少なくとも３６０遺伝子、少なくとも３６５遺伝子、少なくとも３７０遺伝子、少なくとも３７５遺伝子、少なくとも３８０遺伝子、少なくとも３８５遺伝子、少なくとも３９０遺伝子、少なくとも３９５遺伝子、または少なくとも４００遺伝子を含む。特定の実施態様において、ゲノムプロファイルは少なくとも３２５遺伝子を含む。

【0012】

ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２－１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む。

【0013】

いくつかの実施態様において、本方法は、ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢのうち１つ以上においてゲノム変化を同定することをさらに含む。

【0014】

いくつかの実施態様において、高いＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５、または少なくとも５００のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９、または少なくとも２５０のスコアを有する。特定の実施態様において、高いＴＭＢは少なくとも２４３のスコアを有する。

【0015】

いくつかの実施態様において、本方法は、対象のＴＭＢ状態を基準のＴＭＢ値と比較することをさらに含む。ある実施態様において、対象のＴＭＢ状態は、基準のＴＭＢ値の最も高いフラクタイル(fractile)内にある。別の実施態様において、対象のＴＭＢ状態は、基準のＴＭＢ値の最高三分位内にある。

【0016】

いくつかの実施態様において、生体試料は腫瘍組織生検（例えば、ホルマリン固定されたパラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織）である。他の実施態様において、生体試料は液体生検である。いくつかの実施態様において、生体試料は、血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡのうち１つ以上を含む。

【0017】

いくつかの実施態様において、対象は高いネオアンチゲン量を有する腫瘍を有する。他の実施態様において、対象のＴ細胞レパートリーは増加している。

【0018】

いくつかの実施態様において、腫瘍は肺がんである。ある実施態様において、肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ＮＳＣＬＣは扁平上皮組織構造または非扁平上皮組織構造を有し得る。

【0019】

他の実施態様において、腫瘍は、腎細胞がん、卵巣がん、大腸がん、消化管がん、食道がん、膀胱がん、肺がんおよび黒色腫から選択される。

【0020】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－１との結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ニボルマブと同一のエピトープに結合する。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトモノクローナル抗体、またはそれらの抗原結合部分である。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分はニボルマブまたはペンブロリズマブである。

【0021】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、２、３または４週間毎に１回、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、３週間毎に１回、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。別の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、３週間毎に１回、５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。さらに別の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、２週間毎に１回、３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。

【0022】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、一定用量(flat dose)で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、または少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される。別の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、１、２、３または４週間毎に約１回、一定用量で投与される。

【0023】

いくつかの実施態様において、対象は、投与後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無憎悪生存期間を示す。

【0024】

他の実施態様において、対象は、投与後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す。

【0025】

さらに他の実施態様において、対象は、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の奏効率を示す。

【0026】

いくつかの実施態様において、腫瘍は、少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％のＰＤ－Ｌ１発現を有する。

【0027】

本開示の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および実施例から明らかであり、これらは限定するものと解釈されるべきではない。引用された全ての引用文献（本願のあらゆる箇所で引用される科学論文、新聞記事、ＧｅｎＢａｎｋエントリー、特許および特許出願を含む）の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【0028】

実施態様
実施態様１。プログラム死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する治療有効量の抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分」）を対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を処置する方法、ここで腫瘍は高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）のＴＭＢ状態を有する。

【0029】

実施態様２。対象から得られた生体試料のＴＭＢ状態を測定することをさらに含む、実施態様１記載の方法。

【0030】

実施態様３。対象の生体試料のＴＭＢ状態を測定することを含む、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分の治療に適した対象を同定する方法、ここでＴＭＢ状態は高いＴＭＢであり、対象は抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分の治療に適していると同定される。

【0031】

実施態様４。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することをさらに含む、実施態様３記載の方法。

【0032】

実施態様５。ＴＭＢ状態が、腫瘍中の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中のゲノム変化を同定することにより決定される、実施態様１～４のいずれかに記載の方法。

【0033】

実施態様６。ゲノム変化が１以上の体細胞変異を含む、実施態様５記載の方法。

【0034】

実施態様７。ゲノム変化が１以上の非同義変異を含む、実施態様５または６に記載の方法。

【0035】

実施態様８。ゲノム変化が１以上のミスセンス変異を含む、実施態様５～７のいずれかに記載の方法。

【0036】

実施態様９。ゲノム変化が、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再構成およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される１以上の変化を含む、実施態様５～８のいずれかに記載の方法。

【0037】

実施態様１０。高いＴＭＢが、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５、または少なくとも５００のスコアを有する、実施態様１～９のいずれかに記載の方法。

【0038】

実施態様１１。高いＴＭＢが、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９、または少なくとも２５０のスコアを有する、実施態様１～９のいずれかに記載の方法。

【0039】

実施態様１２。高いＴＭＢが少なくとも２４３のスコアを有する、実施態様１～１１のいずれかに記載の方法。

【0040】

実施態様１３。対象のＴＭＢ状態を基準のＴＭＢ値と比較することをさらに含む、実施態様１～１２のいずれかに記載の方法。

【0041】

実施態様１４。対象のＴＭＢ状態が基準のＴＭＢ値の最も高いフラクタイル内にある、実施態様１３記載の方法。

【0042】

実施態様１５。対象のＴＭＢ状態が基準のＴＭＢ値の最高三分位内にある、実施態様１３記載の方法。

【0043】

実施態様１６。生体試料が腫瘍組織生検である、実施態様１～１５のいずれかに記載の方法。

【0044】

実施態様１７。腫瘍組織が、ホルマリン固定されたパラフィン包埋腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織である、実施態様１６記載の方法。

【0045】

実施態様１８。生体試料が液体生検である、実施態様１～１５のいずれかに記載の方法。

【0046】

実施態様１９。生体試料が、血液、血清、血漿、ｅｘｏＲＮＡ、循環腫瘍細胞、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡのうち１つ以上を含む、実施態様１～１５のいずれかに記載の方法。

【0047】

実施態様２０。ＴＭＢ状態がゲノムシーケンシングにより決定される、実施態様１～１９のいずれかに記載の方法。

【0048】

実施態様２１。ＴＭＢ状態がエクソームシーケンシングにより決定される、実施態様１～１９のいずれかに記載の方法。

【0049】

実施態様２２。ＴＭＢ状態がゲノムプロファイリングにより決定される、実施態様１～１９のいずれかに記載の方法。

【0050】

実施態様２３。ゲノムプロファイルが、少なくとも３００遺伝子、少なくとも３０５遺伝子、少なくとも３１０遺伝子、少なくとも３１５遺伝子、少なくとも３２０遺伝子、少なくとも３２５遺伝子、少なくとも３３０遺伝子、少なくとも３３５遺伝子、少なくとも３４０遺伝子、少なくとも３４５遺伝子、少なくとも３５０遺伝子、少なくとも３５５遺伝子、少なくとも３６０遺伝子、少なくとも３６５遺伝子、少なくとも３７０遺伝子、少なくとも３７５遺伝子、少なくとも３８０遺伝子、少なくとも３８５遺伝子、少なくとも３９０遺伝子、少なくとも３９５遺伝子、または少なくとも４００遺伝子を含む、実施態様２２記載の方法。

【0051】

実施態様２４。ゲノムプロファイルが少なくとも３２５遺伝子を含む、実施態様２２記載の方法。

【0052】

実施態様２５。ゲノムプロファイルが、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２－１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む、実施態様２２～２４のいずれかに記載の方法。

【0053】

実施態様２６。ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢのうち１つ以上においてゲノム変化を同定することをさらに含む、実施態様１～２５のいずれかに記載の方法。

【0054】

実施態様２７。対象が高いネオアンチゲン量を有する腫瘍を有する、実施態様１～２６のいずれかに記載の方法。

【0055】

実施態様２８。対象のＴ細胞レパートリーが増加している、実施態様１～２７のいずれかに記載の方法。

【0056】

実施態様２９。腫瘍が肺がんである、実施態様１～２８のいずれかに記載の方法。

【0057】

実施態様３０。肺がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、実施態様２９記載の方法。

【0058】

実施態様３１。ＮＳＣＬＣが扁平上皮組織構造を有する、実施態様３０記載の方法。

【0059】

実施態様３２。ＮＳＣＬＣが非扁平上皮組織構造を有する、実施態様３０記載の方法。

【0060】

実施態様３３。腫瘍が、腎細胞がん、卵巣がん、大腸がん、消化管がん、食道がん、膀胱がん、肺がんおよび黒色腫から選択される、実施態様１～２８のいずれかに記載の方法。

【0061】

実施態様３４。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が、ヒトＰＤ－１との結合についてニボルマブと交差競合する、実施態様１～３３のいずれかに記載の方法。

【0062】

実施態様３５。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が、ニボルマブと同一のエピトープに結合する、実施態様１～３４のいずれかに記載の方法。

【0063】

実施態様３６。抗ＰＤ－１抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒトモノクローナル抗体、またはそれらの抗原結合部分である、実施態様１～３５のいずれかに記載の方法。

【0064】

実施態様３７。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む、実施態様１～３６のいずれかに記載の方法。

【0065】

実施態様３８。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分がニボルマブである、実施態様１～３７のいずれかに記載の方法。

【0066】

実施態様３９。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分がペンブロリズマブである、実施態様１～３７のいずれかに記載の方法。

【0067】

実施態様４０。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が、２、３または４週間毎に１回、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、実施態様１～３９のいずれかに記載の方法。

【0068】

実施態様４１。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が、３週間毎に１回、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、実施態様１～４０のいずれかに記載の方法。

【0069】

実施態様４２。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が、３週間毎に１回、５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、実施態様１～４１のいずれかに記載の方法。

【0070】

実施態様４３。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が、２週間毎に１回、３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、実施態様１～４０のいずれかに記載の方法。

【0071】

実施態様４４。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が一定用量で投与される、実施態様１～３９のいずれかに記載の方法。

【0072】

実施態様４５。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、または少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される、実施態様４４記載の方法。

【0073】

実施態様４６。抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分が、１、２、３または４週間毎に約１回、一定用量で投与される、実施態様４４または４５に記載の方法。

【0074】

実施態様４７。対象が、投与後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無憎悪生存期間を示す、実施態様１～４６のいずれかに記載の方法。

【0075】

実施態様４８。対象が、投与後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の全生存期間を示す、実施態様１～４７のいずれかに記載の方法。

【0076】

実施態様４９。対象が、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％の奏効率を示す、実施態様１～４８のいずれかに記載の方法。

【0077】

実施態様５０。腫瘍が、少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％のＰＤ－Ｌ１発現を有する、実施態様１～４９のいずれかに記載の方法。

【0078】

実施態様５１。プラットフォームを用いて対象の腫瘍試料のＴＭＢ状態を測定することを含む、がん治療に適した対象を同定する方法、ここでＴＭＢ状態はがん関連遺伝子および選択されたイントロンを配列決定することにより決定される。

【0079】

実施態様５２。がん治療が、プログラム死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する治療有効量の抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分」）を対象に投与することを含む、実施態様５１記載の方法。

【0080】

実施態様５３。腫瘍が、腎細胞がん、卵巣がん、大腸がん、消化管がん、食道がん、膀胱がん、肺がんおよび黒色腫から選択される、実施態様５１または５２に記載の方法。

【0081】

実施態様５４。ＴＭＢ状態がＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}アッセイを用いて測定される、実施態様１～５３のいずれかに記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0082】

【図1】図１は、患者の性質の臨床試験報告に関する統合基準（ＣＯＮＳＯＲＴ）ダイアグラムを示す。

【0083】

【図2】図２は研究計画を示す。

【0084】

【図3】図３は、５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者の無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。

【0085】

【図4】図４は、無作為化された全ての患者の無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。

【0086】

【図5】図５は、５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者の全生存期間（ＯＳ）を示す。

【0087】

【図6】図６は、無作為化された全ての患者の全生存期間（ＯＳ）を示す。

【0088】

【図7】図７は、サブグループによる無作為化された全ての患者の無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。ＥＣＯＳ ＰＳは米国東海岸癌臨床試験グループの全身状態を意味する。

【0089】

【図8】図８は、サブグループによる無作為化された全ての患者の全生存期間（ＯＳ）を示す。ＥＣＯＳ ＰＳは米国東海岸癌臨床試験グループの全身状態を意味する。

【0090】

【図9】図９は、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）を有する評価可能な患者の無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。

【0091】

【図10】図１０は、低いまたは中程度の腫瘍変異量（ＴＭＢ）を有する評価可能な患者の無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。

【0092】

【図11】図１１は、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）を有する評価可能な患者の全生存期間（ＯＳ）を示す。

【0093】

【図12】図１２は、低いまたは中程度の腫瘍変異量（ＴＭＢ）を有する評価可能な患者の全生存期間（ＯＳ）を示す。

【0094】

【図13】図１３は、全エクソーム変異および遺伝子パネルを用いた腫瘍量分析を示す。

【0095】

【図14】図１４は、腫瘍変異量（ＴＭＢ）を評価可能な患者の無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。

【0096】

【図15】図１５は、腫瘍変異量（ＴＭＢ）を評価可能な患者の全生存期間（ＯＳ）を示す。

【0097】

【図16】図１６は、ニボルマブ群(arm)の腫瘍変異量（ＴＭＢ）三分位による無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。

【0098】

【図17】図１７は、化学療法群の腫瘍変異量（ＴＭＢ）三分位による無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。

【0099】

【図18】図１８は、評価可能な患者における腫瘍変異量（ＴＭＢ）とＰＤ－Ｌ１発現との間の関連の分析を示す。

【0100】

【図19】図１９は、腫瘍変異量（ＴＭＢ）およびＰＤ－Ｌ１発現による奏効率（ＯＲＲ）を示す。

【0101】

【図20】図２０は、評価可能な患者の腫瘍変異量（ＴＭＢ）三分位による部分応答（ＰＲ）および完全寛解（ＣＲ）を示す。

【0102】

【図21】図２１は、４４人の患者の試料の腫瘍変異量（ＴＭＢ）分析の実験計画を示す。ＷＥＳ：全エクソームシーケンシング；Ｆ１：ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシング。

【0103】

【図22】図２２は、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシング（Ｆ１）による腫瘍変異量（ＴＭＢ）と全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）によるＴＭＢとの間の高い相関を示す。網掛け部分は、ブートストラップ（分位点）法を用いて計算された９５％信頼区間の範囲を表す。水平方向の破線は、同等のＦ１ ＴＭＢレベル（１メガベースあたり７．６４個の体細胞変異）を示す。垂直方向の破線は、中央値に設定された任意のＷＥＳ ＴＭＢ値（１４８個のミスセンス変異）を示す。

【0104】

【図23】図２３は、抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）単独療法、または抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）および抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）を含む併用療法を用いたＳＣＬＣの処置に関する臨床試験プロトコルの略図である。

【0105】

【図24】図２４は、ＴＭＢ予備分析のための方法および試料の流れを説明する略図である。

【0106】

【図25】図２５Ａ～Ｄは、抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）単独療法（図２５Ａおよび２５Ｂ）、または抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）および抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）を含む併用療法（図２５Ｃおよび２５Ｄ）で処理された対象の無憎悪生存期間（ＰＦＳ；図２５Ａおよび２５Ｃ）および全生存期間（ＯＳ；図２５Ｂおよび２５Ｄ）のグラフである。ＩＴＴ患者およびＴＭＢ評価可能な患者のＰＦＳおよびＯＳは、図に示されるように重ねて描画されている（図２５Ａ～２５Ｄ）。

【0107】

【図26】図２６Ａ～Ｃは、本明細書に記載のＳＣＬＣ臨床試験の対象（図２６Ａ）、プールされたＳＣＬＣ研究の対象（図２６Ｂ）および非小細胞肺がんの処置に関する従前の臨床試験からのプールされた対象（図２６Ｃ）のＴＭＢ分布のグラフである。

【0108】

【図27】図２７は、抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）、または抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）および抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）で処理されたＴＭＢ評価可能な全ての対象、ならびにＴＭＢ状態（低い、中程度または高い）によって分類された同対象の奏効率（ＯＲＲ）を示す棒グラフである。

【0109】

【図28】図２８Ａ～２８Ｂは、抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）単独療法（図２８Ａ）、または抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）および抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）を含む併用療法（図２８Ｂ）のいずれかで処理された対象のＴＭＢ分布のグラフであり、ここで対象は最良総合効果により分類されている。ＣＲ＝完全寛解；ＰＲ＝部分応答；ＳＤ＝安定疾患；ＰＤ＝進行性疾患；ＮＥ＝未評価。

【0110】

【図29】図２９Ａ～２９Ｂは、図に示されるようにＴＭＢ状態（低い、中程度または高い）により分類された、抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）単独療法（図２９Ａ）、または抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）および抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）を含む併用療法（図２９Ｂ）で処理された対象の無憎悪生存期間（ＰＦＳ）を示す。各試料集団について、１年間のＰＦＳにマークがされている。

【0111】

【図30】図３０Ａ～３０Ｂは、図に示されるようにＴＭＢ状態（低い、中程度または高い）により分類された、抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）単独療法（図３０Ａ）、または抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）および抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）を含む併用療法（図３０Ｂ）で処理された対象の全生存期間（ＯＳ）を示す。各試料集団について、１年間のＯＳにマークがされている。

【0112】

【図31】図３１は、ＮＳＣＬＣを処置する研究計画を示す。対象をＰＤ－Ｌ１発現状態によって分類した（すなわち、１％以上のＰＤ－Ｌ１発現対１％未満のＰＤ－Ｌ１発現）。次に、各群の対象を、（ｉ）３ｍｇ／ｋｇ ｑ２Ｑの用量の抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）および１ｍｇ／ｋｇ ｑ６Ｗの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）（ｎ＝３９６またはｎ＝１８７）；（ｉｉ）組織学に基づく化学療法（ｎ＝３９７またはｎ＝１８６）、ならびに（ｉｉｉ）２４０ｍｇ ｑ２Ｗの一定用量の抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）単独（ｎ＝３９６またはｎ＝１７７）を受ける３つの群（１：１：１）に分類した。組織学に基づく化学療法を受けた対象をその状態（すなわち、扁平上皮（ＳＱ）ＮＳＣＬＣまたは非扁平上皮（ＮＳＱ）ＮＳＣＬＣ）によってさらに分類した。化学療法を受けたＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する対象は、ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）＋シスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２）またはカルボプラチン（ＡＵＣ５または６）を４以下のサイクルのＱ３Ｗで受け、任意で化学療法後にペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）維持療法またはニボルマブ＋化学療法後にニボルマブ（３６０ｍｇ Ｑ３Ｗ）＋ペメトレキセド（５００ｍｇ／ｍ２）維持療法を受けた。化学療法を受けたＳＱ ＮＳＣＬＣを有する対象は、ゲムシタビン（１０００または１２５０ｍｇ／ｍ２）＋シスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２）、またはゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２）＋カルボプラチン（ＡＵＣ５）を４以下のサイクルのＱ３Ｗで受けた。ＴＢＭ共主要(co-primary)分析を、１０変異／Ｍｂ以上の評価可能なＴＭＢを有していたニボルマブ＋イピリムマブまたは化学療法に無作為に分けられた患者のサブセットにおいて実施した。

【0113】

【図32】図３２は、ＴＭＢ評価可能な全ての患者におけるＴＭＢおよびＰＤ－Ｌ１発現の散布図を示す。ｙ軸は１メガベースあたりの変異数を示し、ｘ軸はＰＤ－Ｌ１発現を示す。散布図内の記号（点）は、特に１％未満のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者について複数のデータ点を表し得る。

【0114】

【図33】図３３Ａは、無作為化された全ての患者における抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）プラス抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）対化学療法の無憎悪生存期間を示す。ＣＩは信頼区間を示す；ＨＲはハザード比を示す。図３３Ｂは、ＴＭＢ評価可能な患者における抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）プラス抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）対化学療法の無憎悪生存期間を示す。

【0115】

【図34】図３４Ａは、１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者における抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）プラス抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）（Ｎｉｖｏ＋Ｉｐｉ）対化学療法（Ｃｈｅｍｏ）の無憎悪生存期間を示す。１－ｙ ＰＦＳ＝１年の無憎悪生存期間；＊９５％ ＣＩ、０．４３～０．７７。図３４Ｂは、１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者における抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）プラス抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）（Ｎｉｖｏ＋Ｉｐｉ）対化学療法（Ｃｈｅｍｏ）の奏功期間を示す。ＤＯＲ：奏功期間；中央値、ＤＯＲ、ｍｏ：奏功期間の中央値の月数；１－ｙ ＤＯＲ：１年間の奏功期間。

【0116】

【図35】図３５は、１０変異／Ｍｂ未満のＴＭＢを有する患者における抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）プラス抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）対化学療法の無憎悪生存期間を示す。

【0117】

【図36A】図３６Ａは、１％以上のＰＤ－Ｌ１発現による１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者における無憎悪生存期間のサブグループ分析を示す。ＰＦＳ（％）：無憎悪生存期間の割合。

【図36B】図３６Ｂは、１％未満のＰＤ－Ｌ１発現による１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者における無憎悪生存期間のサブグループ分析を示す。

【図36C】図３６Ｃは、扁平上皮細胞腫瘍組織構造を有する患者における１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者の無憎悪生存期間のサブグループ分析を示す。

【図36D】図３６Ｄは、非扁平上皮細胞腫瘍組織構造を有する患者における１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者の無憎悪生存期間のサブグループ分析を示す。

【図36E】図３６Ｅは、選択されたサブグループの特徴を示す。

【0118】

【図37】図３７は、１３変異／Ｍｂ以上のＴＭＢおよび１％以上の腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現を有する患者における抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）単独療法対化学療法の無憎悪生存期間を示す。９５％ＣＩは０．９５（０．６４、１．４）である。

【0119】

【図38】図３８は、１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢおよび１％以上の腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現を有する患者における抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）プラス抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）対抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）単独療法および化学療法の無憎悪生存期間を示す。ニボルマブ＋イピリムマブ対化学療法について、９５％ ＣＩは０．６２（０．４４、０．８８）である。

【発明を実施するための形態】

【0120】

本開示は、患者に免疫療法を施すことを含む、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍を有するがん患者を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、免疫療法は抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。ある実施態様において、免疫療法は、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合部分または抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分を含む。本開示はまた、患者の生体試料のＴＭＢ状態を測定することを含む、免疫療法での処置（例えば、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分での処置）に適したがん患者を同定する方法に関する。

【0121】

用語
本発明がより容易に理解され得るように、特定の用語を最初に定義する。本願で使用される場合、本明細書において他に明示的に示されていない限り、以下の各用語は以下に記載される意味を持つものとする。さらなる定義が本願のあらゆる箇所に記載される。

【0122】

「投与」は、当業者に公知の様々な方法および送達システムのうちいずれかを用いた治療物質を含む組成物の対象への物理的導入を指す。免疫療法（例えば抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）のための好ましい投与経路には、（例えば注射または注入による）静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または他の非経口投与経路が含まれる。本明細書における語句「非経口投与」は、（通常、注射による）経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにインビボでのエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。他の非経口でない経路には、経口、局所、表皮または粘膜の投与経路（例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所）が含まれる。投与は、例えば１回、複数回、および／または１以上の長期間にわたって実施され得る。

【0123】

本明細書における「有害事象」（ＡＥ）は、医学的処置の使用に関連するあらゆる好ましくなく、一般に意図されておらず、または望ましくない徴候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に対する応答における免疫系の活性化または免疫系細胞（例えば、Ｔ細胞）の増殖に関連し得る。医学的処置は１以上の関連するＡＥを有し得、各ＡＥは同一または異なるレベルの重症度を有し得る。「有害事象を変化させる」ことができる方法への言及は、異なる処置計画の使用に関連する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低下させる処置計画を意味する。

【0124】

「抗体」（Ａｂ）は、限定されないが、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンを含み、ジスルフィド結合によって相互接続している少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖、またはそれらの抗原結合部分を含む。各Ｈ鎖は重鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｈと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つの定常ドメインＣ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２およびＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｌと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つの定常ドメインＣ_Ｌを含む。Ｖ_Ｈ領域およびＶ_Ｌ領域は、より保存された領域（フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる）が散在している超可変性の領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる）にさらに細分類され得る。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２，ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンと宿主組織または因子（免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）および古典的補体系の第一の成分（Ｃ１ｑ）を含む）との結合を媒介し得る。

【0125】

免疫グロブリンは一般的に知られているいずれかのアイソタイプに由来し得、これは限定されないが、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含む。ＩｇＧサブクラスは当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体のクラスまたはサブクラス（例えばＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。例として、用語「抗体」は、天然に存在する抗体および天然に存在しない抗体の両方；モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体；キメラ抗体およびヒト化抗体；ヒト抗体または非ヒト抗体；完全合成された抗体；ならびに単鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおける免疫原性を低下させるために組換え法によりヒト化され得る。明示的に記載されていない場合、および文脈から他の指示がない限り、用語「抗体」には上記のいずれかの免疫グロブリンの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分が含まれ、一価および二価のフラグメントまたは部分ならびに単鎖抗体が含まれる。

【0126】

「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体はＰＤ－１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＰＤ－１に特異的に結合する単離抗体は、他の抗原（異なる種由来のＰＤ－１分子など）との交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。

【0127】

用語「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）は、単一の分子組成の抗体分子（すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子）の天然に存在しない調製物を指す。モノクローナル抗体は単離抗体の一例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術、組換え技術、トランスジェニック技術または当業者に公知の他の技術によって産生され得る。

【0128】

「ヒト抗体」（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域がともにヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来している可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もまた、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロ(in vitro)でのランダム変異もしくは部位特異的変異によって、またはインビボ(in vivo)での体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。しかしながら、本明細書において用語「ヒト抗体」は、別の哺乳類種（マウスなど）の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植されている抗体を含むことを意図しない。用語「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」は同意語として使用される。

【0129】

「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲ以外のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸がヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸に置換されている抗体を指す。ヒト化型抗体のある実施態様において、ＣＤＲ以外のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸はヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸に置換されているが、１以上のＣＤＲ中のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸は変化していない。抗体が特定の抗原に結合する能力を抑制しない限り、アミノ酸の少数の付加、欠失、挿入、置換または改変が許容される。「ヒト化抗体」は、元の抗体に類似した抗原特異性を保持する。

【0130】

「キメラ抗体」は、可変領域がある種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体（可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体など）を指す。

【0131】

「抗抗原抗体」は抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ－１に特異的に結合する。

【0132】

抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合フラグメント」とも呼ばれる）は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体の１以上のフラグメントを指す。

【0133】

「がん」は、体内の異常細胞の制御されない増殖を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。無秩序な細胞分裂および増殖は、隣接組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って身体の遠隔部位に転移し得る悪性腫瘍の形成をもたらす。

【0134】

用語「免疫療法」は、免疫応答の誘導、増強、抑制または他の改変を含む方法による疾患に罹患している対象、または疾患の再発に罹患し、もしくは苦しむリスクがある対象の処置を指す。対象の「処置」または「治療」は、疾患に関連する症状、合併症もしくは状態または生化学的兆候の発生、進行、発達、重症度または再発を回復、緩和、改善、阻害、減速または予防する目的で対象に対して実施されるあらゆる種類の介入もしくはプロセスまたは対象への活性物質の投与を指す。

【0135】

「プログラム死－１」（ＰＤ－１）はＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制受容体を指す。ＰＤ－１はインビボで既に活性化されたＴ細胞上に主に発現し、２つのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。本明細書における用語「ＰＤ－１」は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ(species homolog)、ならびにｈＰＤ－１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を含む。完全ｈＰＤ－１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ６４８６３に見出され得る。

【0136】

「プログラム死リガンド‐１」（ＰＤ－Ｌ１）は、ＰＤ－１との結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの１つ（他方はＰＤ－Ｌ２である）である。本明細書における用語「ＰＤ－Ｌ１」は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を含む。完全ｈＰＤ－Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｑ９ＮＺＱ７に見出され得る。

【0137】

「対象」は任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は脊椎動物（非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌおよびげっ歯類（マウス、ラットおよびモルモットなど）など）を含むが、これに限定されない。好ましい実施態様において、対象はヒトである。用語「対象」および「患者」は本明細書において互換的に使用される。

【0138】

本開示の方法および用量に関する用語「一定用量」の使用は、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を意味する。したがって、一定用量はｍｇ／ｋｇの用量としてではなく、物質（例えば抗ＰＤ－１抗体）の絶対量として提供される。例えば、６０ｋｇのヒトと１００ｋｇのヒトが同一用量の抗体（例えば、２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体）を受ける。

【0139】

本開示の方法に関する用語「固定用量」の使用は、単一組成物中の２以上の異なる抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）が互いに特定の（固定された）比率で組成物中に存在することを意味する。いくつかの実施態様において、固定用量は抗体の重量（例えばｍｇ）に基づく。ある実施態様において、固定用量は抗体の濃度（例えばｍｇ／ｍｌ）に基づく。いくつかの実施態様において、ｍｇ第１の抗体（例えば抗ＰＤ－１抗体）対ｍｇ第２の抗体（例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体）の比率は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。例えば、抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体の３：１の比率は、バイアルが約２４０ｍｇの抗ＰＤ－１抗体と８０ｍｇの抗ＣＴＬＡ－４抗体、または約３ｍｇ／ｍｌの抗ＰＤ－１抗体と１ｍｇ／ｍｌの抗ＣＴＬＡ－４抗体を含み得ることを意味し得る。

【0140】

本明細書における用語「体重に基づく用量」は、患者に投与する用量が患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重６０ｋｇの患者が３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体を必要とする場合、投与に適切な量の抗ＰＤ－１抗体（すなわち１８０ｍｇ）が計算および使用され得る。

【0141】

薬物または治療物質の「治療有効量」または「治療有効用量」は、単独または別の治療物質と組み合わせて使用される場合に、疾患の発生から対象を保護し、または疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加もしくは疾患の苦痛による機能障害もしくは身体障害の予防により証明される疾患の退縮を促進する薬物の任意の量である。治療物質が疾患の退縮を促進する能力は、技術を持つ実行者に公知の多様な方法を用いて（例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイで物質の活性をアッセイすることによって）評価され得る。

【0142】

例として、「抗がん物質」は対象のがんの退縮を促進する。好ましい実施態様において、治療有効量の薬物はがんを除去するまでがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進すること」は、有効量の薬物を単独または抗腫瘍物質と組み合わせて投与することが、腫瘍の増殖もしくはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦痛による機能障害もしくは身体障害の予防をもたらすことを意味する。さらに、処置に関する用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は薬物が患者のがんの退縮を促進する能力を指す。生理学的安全性は薬物の投与に起因する毒性のレベル、または細胞、臓器および／または生物のレベルでの他の有害な生理学的効果（有害効果）を指す。

【0143】

腫瘍の処置の例として、治療有効量の抗がん物質は、未処置の対象と比較して細胞増殖または腫瘍増殖を好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、さらになお好ましくは少なくとも約８０％阻害する。本開示の他の好ましい実施態様において、腫瘍の退縮は、少なくとも約２０日間、より好ましくは少なくとも約４０日間、またはさらにより好ましくは少なくとも約６０日間観察され得、継続し得る。治療有効性のこれらの基本的な測定にもかかわらず、免疫療法薬の評価は免疫に関連する応答パターンも考慮しなければならない。

【0144】

「免疫応答」は当分野で理解されており、外来物質または異常物質（例えばがん細胞）に対する脊椎動物内の生物学的応答を一般に指し、この応答はこれらの物質およびそれらにより生じる疾患から生物を保護する。免疫応答は、免疫系の１以上の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞または好中球）およびこれらの任意の細胞または肝臓によって産生される可溶性巨大分子（抗体、サイトカインおよび補体を含む）の作用によって媒介され、これは侵入した病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、がん細胞もしくは他の異常細胞、または自己免疫もしくは病的炎症の場合に、正常ヒト細胞もしくは組織の選択的なターゲティング、結合、損傷、破壊および／または脊椎動物の身体からの除去をもたらす。免疫応答は、例えばＴ細胞（例えば、エフェクターＴ細胞、Ｔｈ細胞、ＣＤ４^＋細胞、ＣＤ８^＋Ｔ細胞またはＴｒｅｇ細胞）の活性化もしくは阻害、または免疫系の他のあらゆる細胞（例えばＮＫ細胞）の活性化もしくは阻害を含む。

【0145】

「免疫に関連した応答パターン」は、がん特異的な免疫応答を誘導することにより、または天然の免疫プロセスを改変することにより抗腫瘍効果を引き起こす免疫治療物質で処置されたがん患者においてよく観察される臨床応答パターンを指す。この応答パターンは腫瘍量の初期の増加または新たな病変の出現に続く有利な治療効果によって特徴付けられ、これは従来の化学療法物質の評価では疾患の進行として分類され、薬物の失敗と同義である。したがって、免疫療法物質の適切な評価には、標的疾患に対するこれらの物質の効果の長期のモニタリングが必要とされ得る。

【0146】

「免疫修飾物質」または「免疫調節物質」は、免疫応答の修飾、調節または改変に関与し得る物質（例えば、シグナル伝達経路の構成要素を標的とする物質）を指す。免疫応答の「修飾」、「調節」または「改変」は、免疫系の細胞またはそのような細胞（例えばＴｈ１細胞などのエフェクターＴ細胞）の活性のあらゆる変化を指す。そのような調節には、様々な細胞型の数の増加もしくは減少、それらの細胞の活性の増加もしくは減少、または免疫系において生じ得る他のあらゆる変化によって示され得る免疫系の刺激または抑制が含まれる。阻害性免疫調節物質および刺激性免疫調節物質はともに同定されており、それらのいくつかは腫瘍の微小環境において機能を増強し得る。いくつかの実施態様において、免疫調節物質はＴ細胞の表面上の分子を標的とする。「免疫修飾標的」または「免疫調節標的」は、物質、化学物質、部分、化合物または分子によって結合の標的とされ、それらの結合によって活性が変化する分子（例えば細胞表面分子）である。免疫調節標的には、例えば細胞表面上の受容体（「免疫調節受容体」）および受容体リガンド（「免疫調節リガンド」）が含まれる。

【0147】

「免疫療法」は、免疫系または免疫応答の誘導、増強、抑制または他の改変を含む方法による疾患に罹患している対象、または疾患の再発に罹患し、もしくは苦しむリスクがある対象の処置を指す。ある実施態様において、免疫療法は対象に抗体を投与することを含む。他の実施態様において、免疫療法は対象に小分子を投与することを含む。他の実施態様において、免疫療法は、サイトカインまたはその類似体、変異体もしくはフラグメントを投与することを含む。

【0148】

「免疫刺激治療」または「免疫賦活治療」は、（例えばがんを処置するために）対象の免疫応答の増加（誘導または増強）をもたらす治療を指す。

【0149】

「内因性免疫応答を増強すること」は、対象の既存の免疫応答の有効性または効力を増加させることを意味する。この有効性および効力の増加は、例えば内因性宿主免疫応答を抑制する機構を克服することによって、または内因性宿主免疫応答を増強する機構を刺激することによって達成され得る。

【0150】

薬物の治療有効量は「予防有効量」を含み、これはがんが発生するリスクがある対象（例えば前悪性状態を有する対象）またはがんの再発が起こるリスクがある対象に単独または抗腫瘍物質と組み合わせて投与した場合に、がんの発生または再発を阻害する薬物の任意の量である。好ましい実施態様において、予防有効量はがんの発生または再発を完全に予防する。がんの発生または再発を「阻害すること」は、がんの発生または再発の可能性を減少させるか、またはがんの発生または再発を完全に予防するかのいずれかを意味する。

【0151】

本明細書における用語「腫瘍変異量」（ＴＭＢ）は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異の数および／または腫瘍のゲノムの領域あたりの体細胞変異の数を指す。免疫系が生殖系列（遺伝性）バリアントを自己として認識する可能性は高いため、ＴＭＢを決定する場合、生殖系列（遺伝性）バリアントは除外される。腫瘍変異量（ＴＭＢ）はまた、「腫瘍変異負荷」、「腫瘍突然変異量」または「腫瘍突然変異負荷」と互換的に使用され得る。

【0152】

ＴＭＢは腫瘍のゲノムの遺伝子解析であり、したがって当業者に周知の配列決定法を適用することにより測定され得る。腫瘍ＤＮＡは、生殖細胞系列変異または遺伝子多型を除去するために適合した患者の正常組織由来のＤＮＡと比較され得る。

【0153】

いくつかの実施態様において、ＴＭＢはハイスループットな配列技術（例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）またはＮＧＳに基づく方法）を用いて腫瘍ＤＮＡを配列決定することにより決定される。いくつかの実施態様において、ＮＧＳに基づく方法は、全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、またはがん遺伝子パネルの網羅的なゲノムプロファイリング（ＣＧＰ）（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）およびＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴ臨床試験など）から選択される。いくつかの実施態様において、本明細書におけるＴＭＢは、配列決定されたＤＮＡの１メガベース（Ｍｂ）あたりの体細胞変異の数を指す。ある実施態様において、ＴＭＢは、あらゆる遺伝性生殖系列遺伝子変異を除去するために適合した腫瘍を生殖系列試料に正規化することにより同定される、非同義変異（例えばミスセンス変異、すなわちタンパク質中の特定のアミノ酸の変化）および／またはナンセンス（これは中途終止、したがってタンパク質配列の短縮化を引き起こす）の総数を用いて測定される。別の実施態様において、ＴＭＢは腫瘍中のミスセンス変異の総数を用いて測定される。ＴＭＢを測定するために、十分な量の試料が必要とされる。ある実施態様において、組織試料（例えば、最低でも１０枚のスライド）が評価のために使用される。いくつかの実施態様において、ＴＭＢは１メガベースあたりのＮｓＭ（ＮｓＭ／Ｍｂ）として表される。１メガベースは百万塩基である。

【0154】

ＴＭＢ状態は、数値または相対値（例えば高い、中程度、または低い；基準のセットの最も高いフラクタイル内、または最高三分位内）であり得る。

【0155】

本明細書における用語「高いＴＭＢ」は、正常または平均の体細胞変異の数よりも多い腫瘍のゲノム中の体細胞変異の数を指す。いくつかの実施態様において、ＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５、または少なくとも５００のスコアを有する；他の実施態様において、高いＴＭＢは、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９、または少なくとも２５０のスコアを有する；および、特定の実施態様において、高いＴＭＢは少なくとも２４３のスコアを有する。他の実施態様において、「高いＴＭＢ」は、基準のＴＭＢ値の最も高いフラクタイル内のＴＭＢを指す。例えば、評価可能なＴＭＢデータを有する全ての対象はＴＭＢのフラクタイル分布に従って分類される（すなわち、対象は遺伝子変異の最も高い数から最も低い数に順位付けされ、規定された数の群に分類される）。ある実施態様において、評価可能なＴＭＢデータを有する全ての対象は順位付けおよび３分割され、「高いＴＭＢ」は基準のＴＭＢ値の最高三分位内である。特定の実施態様において、三分位の境界は、０＜１００遺伝子変異；１００～２４３遺伝子変異；および＞２４３遺伝子変異である。順位付けされた場合、評価可能なＴＭＢデータを有する対象は任意の数の群（例えば四分位、五分位など）に分類できることが理解されるはずである。いくつかの実施態様において、「高いＴＭＢ」は、少なくとも約２０変異／腫瘍、少なくとも約２５変異／腫瘍、少なくとも約３０変異／腫瘍、少なくとも約３５変異／腫瘍、少なくとも約４０変異／腫瘍、少なくとも約４５変異／腫瘍、少なくとも約５０変異／腫瘍、少なくとも約５５変異／腫瘍、少なくとも約６０変異／腫瘍、少なくとも約６５変異／腫瘍、少なくとも約７０変異／腫瘍、少なくとも約７５変異／腫瘍、少なくとも約８０変異／腫瘍、少なくとも約８５変異／腫瘍、少なくとも約９０変異／腫瘍、少なくとも約９５変異／腫瘍、または少なくとも約１００変異／腫瘍のＴＭＢを指す。いくつかの実施態様において、「高いＴＭＢ」は、少なくとも約１０５変異／腫瘍、少なくとも約１１０変異／腫瘍、少なくとも約１１５変異／腫瘍、少なくとも約１２０変異／腫瘍、少なくとも約１２５変異／腫瘍、少なくとも約１３０変異／腫瘍、少なくとも約１３５変異／腫瘍、少なくとも約１４０変異／腫瘍、少なくとも約１４５変異／腫瘍、少なくとも約１５０変異／腫瘍、少なくとも約１７５変異／腫瘍、または少なくとも約２００変異／腫瘍のＴＭＢを指す。ある実施態様において、高いＴＭＢを有する腫瘍は少なくとも約１００変異／腫瘍を有する。

【0156】

「高いＴＭＢ」はまた、例えば変異アッセイ（例えばＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）アッセイ）により測定される、配列決定されたゲノムの１メガベースあたりの変異数と表現され得る。ある実施態様において、高いＴＭＢは、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）アッセイにより測定される、ゲノムの１メガベースあたり少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、または少なくとも約２０個の変異を指す。特定の実施態様において、「高いＴＭＢ」は、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）アッセイにより配列決定されるゲノムの１メガベースあたり少なくとも１０個の変異を指す。

【0157】

本明細書において、用語「中程度のＴＭＢ」は、正常または平均の体細胞変異の数付近である腫瘍のゲノム中の体細胞変異の数を指し、用語「低いＴＭＢ」は、正常または平均の体細胞変異の数よりも少ない腫瘍のゲノム中の体細胞変異の数を指す。特定の実施態様において、「高いＴＭＢ」は少なくとも２４３のスコアを有し、「中程度のＴＭＢ」は１００～２４２のスコアを有し、「低いＴＭＢ」は１００未満（または０～１００）のスコアを有する。「中程度または低いＴＭＢ」は、例えばＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）アッセイにより測定される、配列決定されたゲノムの１メガベースあたり９個未満の変異を指す。

【0158】

本明細書における用語「基準のＴＭＢ値」は、表９に示されるＴＭＢ値であり得る。

【0159】

いくつかの実施態様において、ＴＭＢ状態は喫煙状態と相関し得る。特に、現在または過去に喫煙していた対象は、喫煙したことがない対象よりも多くの遺伝子変異（例えばミスセンス変異）を有することが多い。

【0160】

高いＴＭＢを有する腫瘍はまた、高いネオアンチゲン量を有し得る。本明細書において、用語「ネオアンチゲン」は、免疫系によって以前に認識されていなかった新たに形成された抗原を指す。ネオアンチゲンは、免疫系によって外来性（または非自己）として認識されるタンパク質またはペプチドであり得る。体細胞変異を有する腫瘍ゲノムにおける遺伝子の転写は、翻訳された場合に変異タンパク質を生じる変異ｍＲＮＡをもたらし、これは次にプロセシングされ、ＥＲ内腔に輸送され、ＭＨＣクラスＩ複合体に結合し、ネオアンチゲンのＴ細胞認識を促進する。ネオアンチゲン認識は、Ｔ細胞活性化、クローン増殖、ならびにエフェクターおよびメモリーＴ細胞への分化を促進し得る。ネオアンチゲン量はＴＭＢと相関し得る。いくつかの実施態様において、ＴＭＢは、腫瘍のネオアンチゲン量を測定するための代替物として評価される。腫瘍のＴＭＢ状態は、患者が特定の抗がん物質または特定の種類の処置もしくは治療（例えば免疫腫瘍物質(immuno-oncology agent)、例えば抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合部分、または抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分）から恩恵を受ける可能性があるか否かを決定する際の因子として、単独または他の因子と組み合わせて使用され得る。ある実施態様において、高いＴＭＢ状態（または高いＴＭＢ）は免疫腫瘍学から恩恵を受ける可能性の増大を示し、したがって抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分の治療から恩恵を受ける可能性が高い患者を同定するのに使用され得る。同様に、高い腫瘍ネオアンチゲン量および高いＴＭＢを有する腫瘍は、低いネオアンチゲン量および低いＴＭＢを有する腫瘍よりも免疫原性である可能性が高い。さらに、高いネオアンチゲン／高いＴＭＢの腫瘍は免疫系によって非自己と認識される、それにより免疫介在性抗腫瘍応答を引き起こす可能性が高い。ある実施態様において、高いＴＭＢ状態および高いネオアンチゲン量は、（例えば免疫療法を用いた）免疫腫瘍学からの恩恵の可能性の増大を示す。本明細書において、用語「治療からの恩恵」は、全生存期間、無憎悪生存期間、部分応答、完全寛解および奏効率のうち１つ以上の改善を指し、腫瘍の増殖もしくはサイズの減少、疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増加、または疾患の苦痛による機能障害もしくは身体障害の予防を含み得る。

【0161】

その他の因子（例えば、環境因子）がＴＭＢ状態に関連し得る。例えば、ＮＳＣＬＣ患者の喫煙状態はＴＭＢ分布と相関しており、現在および過去の喫煙者は、喫煙したことがない患者と比較して高いＴＭＢの中央値を有していた。Peters et al., AACR, April 1-5, 2017, Washington, D.C参照。ＮＳＣＬＣ腫瘍におけるドライバー変異の存在は、若年、女性および非喫煙者の状態と関連していた。Singal et al., ASCO, June 1-5, 2017; Chicago, IL参照。ドライバー変異（ＥＧＦＲ、ＡＬＫまたはＫＲＡＳなど）の存在がより低いＴＭＢと関連しているという傾向が観察された（Ｐ＝０．０６）。Davis et al., AACR, April 1-5, 2017, Washington, D.C。

【0162】

本明細書における用語「体細胞変異」は、受胎後に生じるＤＮＡの後天的な変化を指す。体細胞変異は生殖細胞（精子および卵子）を除く身体の細胞のいずれかで生じ得るため、子供には受け継がれない。これらの変化は必ずではないが、がんまたは他の疾患を引き起こし得る。用語「生殖細胞変異」は、子孫の体内の全ての細胞のＤＮＡに組み込まれることになる身体の生殖細胞（卵子または精子）の遺伝子変化を指す。生殖細胞変異は親から子孫に受け継がれる。「遺伝性変異」とも呼ばれる。ＴＭＢの分析では、生殖細胞変異は「ベースライン」と見なされ、腫瘍生検において見出された変異の数から差し引かれ、腫瘍中のＴＭＢが決定される。生殖細胞変異は体内の全ての細胞に見出されるため、その存在は腫瘍生検よりも侵襲性の低い試料採取（血液または唾液など）を介して決定され得る。生殖細胞変異は特定のがんが発生するリスクを増加させ得、化学療法に対する応答に関与し得る。

【0163】

ＴＭＢ状態に関する場合、用語「測定する」、「測定される」または「測定」は、対象の生体試料中の体細胞変異の測定可能な量を決定することを意味する。測定は、試料中の核酸（例えば、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡ）を配列決定することにより実施され得ることが理解される。測定は対象の試料および／または１以上の基準試料に対して実施され、例えば新たに検出され得、または以前の決定に対応し得る。測定は、当業者に公知のように例えばＰＣＲ法、ｑＰＣＲ法、サンガーシーケンシング法、（網羅的な遺伝子パネルを含む）ゲノムプロファイリング法、エクソームシーケンシング法、ゲノムシーケンシング法、および／または本明細書に開示されているあらゆる他の方法を用いて実施され得る。いくつかの実施態様において、測定は配列決定された核酸のゲノム変化を同定する。ゲノム（または遺伝子）プロファイリング法は遺伝子の所定のセット（例えば１５０～５００遺伝子）のパネルを含み得、例えば、遺伝子のパネルにおいて評価されたゲノム変化は評価された全体の体細胞変異に相関している。

【0164】

本明細書における用語「ゲノム変化」は腫瘍のゲノムのヌクレオチド配列の変化（または変異）を指し、この変化は生殖系列ヌクレオチド配列には存在せず、いくつかの実施態様において非同義変異（限定されないが、塩基対置換、塩基対挿入、塩基対欠失、コピー数変化（ＣＮＡ）、遺伝子再構成およびそれらのあらゆる組合せを含む）である。特定の実施態様において、生体試料において測定されるゲノム変化はミスセンス変異である。

【0165】

本明細書における用語「全ゲノムシーケンシング」または「ＷＧＳ」は、ゲノム全体を配列決定する方法を指す。本明細書における用語「全エクソームシーケンシング」または「ＷＥＳ」は、ゲノムのタンパク質をコードする領域（エクソン）全体を配列決定する方法を指す。

【0166】

本明細書における「がん遺伝子パネル」「遺伝性がんパネル」、「網羅的がんパネル」または「多重遺伝子がんパネル」は、標的がん遺伝子のサブセットを配列決定する方法を指す。いくつかの実施態様において、ＣＧＰは、少なくとも約１５、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５または少なくとも約５０個の標的がん遺伝子を配列決定することを含む。

【0167】

用語「ゲノムプロファイリングアッセイ」、「網羅的ゲノムプロファイリング」または「ＣＧＰ」は遺伝子のパネルを分析し、インビトロでの診断のためにイントロンを選択するアッセイを指す。ＣＧＰはＮＧＳと標的バイオインフォマティクス分析の組合せであり、既知の臨床的に関連したがん遺伝子における変異をスクリーニングする。この方法は、「ホットスポット」（例えば、ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２変異またはマイクロサテライトマーカー）を検査することにより見逃された変異を見出すために使用され得る。ある実施態様において、パネル内の遺伝子はがん関連遺伝子である。別の実施態様において、ゲノムプロファイリングアッセイはＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}アッセイである。

【0168】

用語「ハーモナイゼーション」は、２以上の測定および／または診断検査の間の比較可能性を決定するために実施される試験を指す。ハーモナイゼーション試験は、診断検査を相互にどのように比較するかという問題に対処する体系的な手法を提供し、患者の腫瘍のバイオマーカー状態を決定するために使用される場合に互換性を提供する。一般に、少なくとも１つの十分に特徴付けられた測定および／または診断検査が他との比較のための基準として使用される。一致評価はハーモナイゼーション試験で利用されることが多い。

【0169】

本明細書における用語「一致」は、２つの測定および／または診断検査間の一致の程度を指す。一致は、定性的方法および定量的方法の両方を用いて確立され得る。一致を評価するための定量的方法は測定の種類に基づいて様々である。特定の測定値は、１）カテゴリー変数／二分変数(dichotomized variable)または２）連続変数のいずれかで表現され得る。「カテゴリー変数／二分変数」（例えばＴＭＢカットオフより上または下）は、一致を評価するために一致率（全体一致率（ＯＰＡ）、陽性一致率（ＰＰＡ）または陰性一致率（ＮＰＡ）など）を使用し得る。「連続変数」（例えばＷＥＳによるＴＭＢ）は、スピアマンの順位相関またはピアソンの相関係数（ｒ）（これは－１≦ｒ≦＋１の値を持つ）を用いて値のスペクトルにわたって一致を評価する（ｒ＝＋１または－１は、各変数が完全に相関していることを意味することを記載しておく）。用語「分析的一致」は、臨床用途を支持する２つのアッセイまたは診断検査の能力（例えば、バイオマーカー、ゲノム変化の種類およびゲノムシグネチャーの同定、ならびに検査の再現性の評価）の一致の程度を指す。用語「臨床的一致」は、２つのアッセイまたは診断検査がどのように臨床結果と相関するかについての一致の程度を指す。

【0170】

用語「マイクロサテライト不安定性」または「ＭＳＩ」は、マイクロサテライト（ＤＮＡの短い反復配列）の反復数が遺伝した際にＤＮＡ中に存在していた反復数と異なる特定の細胞（腫瘍細胞など）のＤＮＡ中で生じる変化を指す。ＭＳＩは高いマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）または低いマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｌ）であり得る。マイクロサテライトは、１～６塩基の短いタンデムＤＮＡ反復配列である。これらはＤＮＡ複製エラーを起こしやすく、このＤＮＡ複製エラーはミスマッチ修復（ＭＭＲ）によって修復される。したがって、マイクロサテライトはゲノム不安定性（特にミスマッチ修復の欠損（ｄＭＭＲ））の良い指標である。ＭＳＩは通常、５つのマイクロサテライトマーカー（ＢＡＴ－２５、ＢＡＴ－２６、ＮＲ２１、ＮＲ２４およびＮＲ２７）をスクリーニングすることによって診断される。ＭＳＩ－Ｈは、分析された５つのマイクロサテライトマーカーのうち少なくとも２つの不安定なマーカー（またはより大きなパネルを使用する場合には３０％以上のマーカー）の存在を表す。ＭＳＩ－Ｌは、１つのＭＳＩマーカー（またはより大きなパネルでは１０％～３０％のマーカー）の不安定性を意味する。ＭＳＳは、不安定なマイクロサテライトマーカーが存在しないことを意味する。

【0171】

本明細書における用語「生体試料」は、対象から単離された生体物質を指す。生体試料は、（例えば腫瘍（または循環腫瘍細胞）中の核酸を配列決定し、配列決定された核酸のゲノム変化を同定することにより）ＴＭＢを決定するのに適したあらゆる生体物質を含み得る。生体試料はあらゆる適切な生体組織または生体液（例えば、腫瘍組織、血液、血漿および血清など）であり得る。ある実施態様において、試料は腫瘍組織生検（例えば、ホルマリン固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織など）である。別の実施態様において、生体試料は、（いくつかの実施態様において、血液、血清、血漿、循環腫瘍細胞、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡのうち１つ以上を含む）液体生検である。

【0172】

用語「約１週間毎に１回」、「約２週間毎に１回」または本明細書で使用されるあらゆる他の類似の投与間隔の用語は、おおよその数を意味する。「約１週間毎に１回」には、７日±１日毎（すなわち６日毎～８日毎）が含まれ得る。「約２週間毎に１回」には、１４日±３日毎（すなわち１１日毎～１７日毎）が含まれ得る。同様の近似が、例えば、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、および約１２週間毎に１回に適用される。いくつかの実施態様において、約６週間毎に１回または約１２週間毎に１回の投与間隔は、最初の投与が最初の週の任意の日に投与され得、次の投与がそれぞれ６週目または１２週目の任意の日に投与され得ることを意味する。他の実施態様において、約６週間毎に１回または約１２週間毎に１回の投与間隔は、最初の投与が最初の週の特定の日（例えば月曜日）に投与され、次の投与がそれぞれ６週目または１２週目の同じ日（すなわち月曜日）に投与されることを意味する。

【0173】

選択肢の使用（例えば「または」）は、選択肢の一方、両方またはそれらの任意の組合せを意味することが理解されるはずである。本明細書において、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、記載または列挙された任意の構成要素の「１つ以上」を指すことが理解されるはずである。

【0174】

用語「約」または「本質的に含む」は、当業者によって決定される特定の値または組成の許容誤差範囲内にある値または組成を指し、これは値または組成がどのように測定または決定されるか（すなわち測定系の限界）に部分的に依存する。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当分野における実施あたり１以下または１より大きな標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含む」は最大１０％の範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、これらの用語は最大１桁分または最大５倍の値を意味し得る。本願および特許請求の範囲において特定の値または組成が与えられた場合、特に明記しない限り、「約」または「本質的に含む」の意味はその特定の値または組成の許容誤差範囲内であると想定されるはずである。

【0175】

他の指示がない限り、本明細書において、あらゆる濃度範囲、割合の範囲、比率の範囲または整数の範囲は、記載された範囲内のあらゆる整数の値、および適切な場合にはその小数（整数の１０分の１および１００分の１など）を含むことが理解されるはずである。

【0176】

略称の一覧を表１に示す。
表１：略称の一覧

【表1-1】

【表1-2】

【0177】

本開示の様々な態様が以下の小項目においてさらに詳細に記載される。

【0178】

予測および予後のための腫瘍変異量（ＴＭＢ）測定の方法
本開示は、対象の生体試料の腫瘍変異量（ＴＭＢ）状態を測定することを含む、免疫療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合部分（「抗ＰＤ－１抗体」）または抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分（「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」））での処置に適した対象を同定する方法に関する。本開示は、異なる腫瘍型は異なるレベルの免疫原性を示し、腫瘍の免疫原性はＴＭＢおよび／またはネオアンチゲン量に直接関連するという事実に基づく。

【0179】

腫瘍が成長すると、生殖系列ＤＮＡには存在しない体細胞変異が蓄積される。腫瘍変異量（ＴＭＢ）は、（生殖系列変異ＤＮＡを考慮した後の）腫瘍のゲノム内の体細胞変異の数および／または腫瘍ゲノムの領域あたりの体細胞変異の数を指す。体細胞変異の取得、したがってより高いＴＭＢは特徴的な機構（外因性変異原への曝露（例えば、タバコの喫煙またはＵＶ光への曝露）およびＤＮＡミスマッチ修復変異（例えば、大腸がんおよび食道がんのＭＳＩ）など）によって影響され得る。固形腫瘍では、変異の約９５％が一塩基置換である。（Vogelstein et al., Science (2013) 339:1546-1558）。本明細書における「非同義変異」は、タンパク質のアミノ酸配列を変化させるヌクレオチド変異を指す。ミスセンス変異およびナンセンス変異はともに非同義変異であり得る。本明細書における「ミスセンス変異」は、単一のヌクレオチド変化が異なるアミノ酸をコードするコドンをもたらす非同義点変異を指す。本明細書における「ナンセンス変異」は、コドンが得られるタンパク質の短縮化をもたらす未成熟終止コドンに変化する非同義点変異を指す。

【0180】

ある実施態様において、体細胞変異はＲＮＡレベルおよび／またはタンパク質レベルで発現し得、これはネオアンチゲン（ネオエピトープとも呼ばれる）をもたらし得る。ネオアンチゲンは免疫介在性抗腫瘍応答に影響を与え得る。例えば、ネオアンチゲン認識は、Ｔ細胞活性化、クローン増殖、ならびにエフェクターおよびメモリーＴ細胞への分化を促進し得る。

【0181】

腫瘍が発生すると、早期クローン変異(early clonal mutation)（または「トランク変異(trunk mutation)」）はほとんどまたは全ての腫瘍細胞が保有し得るが、後期変異(late mutation)（または「ブランチ変異(branch mutation)」）は腫瘍細胞または腫瘍領域のサブセットでのみ発生し得る。（Yap et al., Sci Tranl Med (2012) 4:1-5; Jamai-Hanjani et al., (2015) Clin Cancer Res 21:1258-1266）。結果として、クローン「トランク」変異由来のネオアンチゲンは「ブランチ」変異よりも腫瘍ゲノムに広範囲に存在しているため、クローンのネオアンチゲンに対して反応性の多数のＴ細胞をもたらし得る。（McGranahan et al., (2016) 351:1463-1469）。一般に、高いＴＭＢを有する腫瘍はまた、高いネオアンチゲン量を有し得、これは高い腫瘍免疫原性ならびにＴ細胞反応性および抗腫瘍応答の増加をもたらし得る。そのようなものとして、高いＴＭＢを有するがんは、免疫療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）での処置によく応答し得る。

【0182】

シーケンシング技術の進歩により、腫瘍のゲノム変異ランドスケープ(genomic mutation landscape)の評価が可能である。（例えば、腫瘍に罹患している対象由来の生体試料から得られる）腫瘍ゲノム由来の核酸を配列決定するために、当業者に公知の任意のシーケンシング法が使用され得る。ある実施態様において、ＰＣＲ法もしくはｑＰＣＲ法、サンガーシーケンシング法または次世代シーケンシング（「ＮＧＳ」）法（ゲノムプロファイリング、エクソームシーケンシングまたはゲノムシーケンシングなど）がＴＭＢを測定するのに使用され得る。いくつかの実施態様において、ＴＭＢ状態はゲノムプロファイリングを用いて測定される。ゲノムプロファイリングは腫瘍試料由来の核酸（コード領域および非コード領域を含む）を分析することを含み、統合および最適化された核酸選択、リードアラインメント(read alignment)および変異の呼び出し(mutation calling)を有する方法を用いて実施され得る。いくつかの実施態様において、遺伝子プロファイリングは、がん毎、遺伝子毎および／または部位毎に基づいて最適化され得る腫瘍の次世代シーケンシング（ＮＧＳ）に基づく分析を提供する。ゲノムプロファイリングは、シーケンシング法（特に、多数の多様な遺伝子における多数の多様な遺伝子イベントの超並列シーケンシングに依存した方法）の能力を最適化するために個別に調整された複数のアライメント法またはアルゴリズムの使用を組み込み得る。ゲノムプロファイリングは対象のがんゲノムの網羅的分析を臨床用の質で提供し、遺伝子分析の出力はがん治療の質および効率を向上させるために関連する科学的および医学的知識で文脈化(contextualize)され得る。

【0183】

ゲノムプロファイリングは、わずか５遺伝子、または１０００もの遺伝子、約２５遺伝子～約７５０遺伝子、約１００遺伝子～約８００遺伝子、約１５０遺伝子～約５００遺伝子、約２００遺伝子～約４００遺伝子、約２５０遺伝子～約３５０遺伝子を含む遺伝子の所定のセットのパネルを含む。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは少なくとも３００遺伝子、少なくとも３０５遺伝子、少なくとも３１０遺伝子、少なくとも３１５遺伝子、少なくとも３２０遺伝子、少なくとも３２５遺伝子、少なくとも３３０遺伝子、少なくとも３３５遺伝子、少なくとも３４０遺伝子、少なくとも３４５遺伝子、少なくとも３５０遺伝子、少なくとも３５５遺伝子、少なくとも３６０遺伝子、少なくとも３６５遺伝子、少なくとも３７０遺伝子、少なくとも３７５遺伝子、少なくとも３８０遺伝子、少なくとも３８５遺伝子、少なくとも３９０遺伝子、少なくとも３９５遺伝子、または少なくとも４００遺伝子を含む。別の実施態様において、ゲノムプロファイルは少なくとも３２５遺伝子を含む。特定の実施態様において、ゲノムプロファイルは、少なくとも３１５個のがん関連遺伝子および２８遺伝子のイントロン（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}）、または４０６遺伝子の完全なＤＮＡコード配列、再構成を伴う３１遺伝子のイントロンおよび２６５遺伝子のＲＮＡ配列（ｃＤＮＡ）（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} Ｈｅｍｅ）を含む。別の実施態様において、ゲノムプロファイルは、２６遺伝子および１０００個の関連する変異を含む（ＥＸＯＤＸ^{（登録商標）} Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ）。さらに別の実施態様において、ゲノムプロファイルは７６遺伝子を含む（Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０）。さらに別の実施態様において、ゲノムプロファイルは７３遺伝子を含む（Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０）。別の実施態様において、ゲノムプロファイルは、３５４遺伝子および再構成のための２８遺伝子のイントロンを含む（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標））。ある実施態様において、ゲノムプロファイルはＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} Ｆ１ＣＤｘである。別の実施態様において、ゲノムプロファイルは４６８遺伝子を含む（ＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴ^（商標））。より多くの遺伝子が腫瘍学に関連していると同定されている場合、１以上の遺伝子がゲノムプロファイルに追加され得る。

【0184】

ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}アッセイ
ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}アッセイは固形腫瘍（限定されないが、肺、結腸および乳房の固形腫瘍、黒色腫ならびに卵巣がんを含む）のための網羅的なプロファイリングアッセイである。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}アッセイは、ハイブリッドキャプチャーの次世代シーケンシングテストを用いてゲノム変化（塩基の置換、挿入および欠失、コピー数変化ならびに再構成）を同定し、ゲノムシグネチャー（例えば、ＴＭＢおよびマイクロサテライト不安定性）を選択する。このアッセイは、３２２個の固有の遺伝子（３１５個のがん関連遺伝子のコード領域全体を含む）および２８個の遺伝子からの選択されたイントロンを包含する。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}アッセイ遺伝子の完全なリストを表２および３に示す。FoundationMedicine.comで入手可能な、２０１８年３月１６日に最後に確認したFOUNDATIONONE: Technical Specifications, Foundation Medicine, Inc.を参照、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
表２：コード配列全体がＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}アッセイでアッセイされる遺伝子の一覧。

【表2-1】

【表2-2】

表３：選択されたイントロンがＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}アッセイでアッセイされる遺伝子の一覧。

【表3】

【0185】

ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} Ｈｅｍｅアッセイ
ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} Ｈｅｍｅアッセイは、血液系腫瘍および肉腫のための網羅的なゲノムプロファイリングアッセイである。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} Ｈｅｍｅアッセイは、ハイブリッドキャプチャーの次世代シーケンシングテストを用いてゲノム変化（塩基の置換、挿入および欠失、コピー数変化ならびに再構成）を同定する。このアッセイは、がんにおいて一般に再構成される４０６遺伝子のコード領域、３１遺伝子の選択されたイントロンおよび２６５遺伝子のＲＮＡ配列を分析する。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} Ｈｅｍｅアッセイ遺伝子の完全なリストを表４、５および６に示す。FoundationMedicine.comで入手可能な、２０１８年３月１６日に最後に確認したFOUNDATIONONE^{(登録商標)} HEME: Technical Specifications, Foundation Medicine, Inc.を参照、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
表４：コード配列全体がＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} Ｈｅｍｅアッセイでアッセイされる遺伝子の一覧。

【表4-1】

【表4-2】

表５：選択されたイントロンがＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} Ｈｅｍｅアッセイでアッセイされる遺伝子の一覧。

【表5】

表６：ＲＮＡ配列がＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} Ｈｅｍｅアッセイでアッセイされる遺伝子の一覧。

【表6】

【0186】

ＥＸＯＤＸ^{（登録商標）}Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒアッセイ
ある実施態様において、ＴＭＢはＥＸＯＤＸ^{（登録商標）}Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒアッセイを用いて測定される。ＥＸＯＤＸ^{（登録商標）}Ｓｏｌｉｄ ＴｕｍｏｒアッセイはｅｘｏＲＮＡおよびｃｆＤＮＡに基づくアッセイであり、がん経路の実施可能な変異を検出する。ＥＸＯＤＸ^{（登録商標）}Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒアッセイは、組織試料を必要としない血漿に基づくアッセイである。ＥＸＯＤＸ^{（登録商標）}Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒアッセイは、２６遺伝子および１０００個の変異を包含している。ＥＸＯＤＸ^{（登録商標）}Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒアッセイに包含される具体的な遺伝子を表７に示す。exosomedx.comで入手可能な、２０１８年３月１６日に最後にアクセスしたPlasma-Based Solid Tumor Mutation Panel Liquid Biopsy, Exosome Diagnostics, Inc.を参照。
表７：ＥＸＯＤＸ^{（登録商標）}Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒアッセイに包含される遺伝子。

【表7】

【0187】

Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイ
いくつかの実施態様において、ＴＭＢ状態はＧｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイを用いて決定される。Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイは、少なくとも７３遺伝子（表８）、２３個のインデル（表９）、１８個のＣＮＶ（表１０）および６個の融合遺伝子（表１１）の変異を測定する。２０１８年３月１６日に最後にアクセスしたGuardantHealth.com参照。
表８：Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイの遺伝子。

【表8】

表９：Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイのインデル

【表9】

表１０：Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイの増幅物（ＣＮＶ）

【表10】

表１１：Ｇｕａｒｄａｎｔ３６０アッセイの融合物

【表11】

【0188】

ＩＬＬＵＭＩＮＡ^{（登録商標）} ＴｒｕＳｉｇｈｔアッセイ
いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＴｒｕＳｉｇｈｔ Ｔｕｍｏｒ １７０アッセイ（ＩＬＬＵＭＩＮＡ^{（登録商標）}）を用いて決定される。ＴｒｕＳｉｇｈｔ Ｔｕｍｏｒ １７０アッセイは一般的な固形腫瘍に関連する１７０遺伝子を包含する次世代シーケンシングアッセイであり、ＤＮＡとＲＮＡを同時に分析する。ＴｒｕＳｉｇｈｔ Ｔｕｍｏｒ １７０アッセイは、融合物、スプライスバリアント、挿入／欠失、単一ヌクレオチド変異（ＳＮＶ）および増幅物を評価する。ＴｒｕＳｉｇｈｔ Ｔｕｍｏｒ １７０アッセイの遺伝子の一覧を表１２～１４に示す。
表１２：ＴｒｕＳｉｇｈｔ Ｔｕｍｏｒ １７０アッセイの遺伝子（増幅物）

【表12】

表１３：ＴｒｕＳｉｇｈｔ Ｔｕｍｏｒ １７０アッセイの遺伝子（融合物）

【表13】

表１４：ＴｒｕＳｉｇｈｔ Ｔｕｍｏｒ １７０アッセイの遺伝子（小変異体）

【表14】

【0189】

ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} Ｆ１ＣＤｘアッセイ
ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤｘ^（商標）（「Ｆ１ＣＤｘ」）は、ホルマリン固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織標本から単離されたＤＮＡを用いて、３２４遺伝子の置換、挿入および欠失の変化（インデル）ならびにコピー数変化（ＣＮＡ）、選択された遺伝子再構成、ならびにゲノムシグネチャー（マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）および腫瘍変異量（ＴＭＢ）を含む）を検出するための次世代シーケンシングに基づくインビトロでの診断デバイスである。Ｆ１ＣＤｘは、複数の腫瘍の適応症（ＮＳＣＬＣ、黒色腫、乳がん、大腸がんおよび卵巣がんを含む）について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。

【0190】

Ｆ１ＣＤｘアッセイは通常のＦＦＰＥ生検または外科的切除標本からの単一ＤＮＡ抽出法を利用し、そのうち５０～１０００ｎｇにより全ゲノムショットガンライブラリー構築、ならびに３０９個のがん関連遺伝子からの全てのコーディングエクソン、３４個の通常再構成されている遺伝子（このうち２１個はコーディングエクソンも含む）からの１つのプロモーター領域、１つの非コード領域（ｎｃＲＮＡ）および選択されたイントロン領域のハイブリダイゼーションに基づく捕捉を行う。表１５および１６は、Ｆ１ＣＤｘに含まれる遺伝子の完全なリストを示す。全体として、このアッセイは合計３２４遺伝子の変化を検出する。ＩＬＬＵＭＩＮＡ^{（登録商標）} ＨｉＳｅｑ ４０００プラットフォームを用いて、ハイブリッドキャプチャーにより選択されたライブラリーは均一で高度な深度（＞１００Ｘのカバー率において＞９９％のエクソンを伴う＞５００Ｘのカバー率の中央値を標的とする）まで配列決定される。その後、配列データはあらゆる種類のゲノム変化（塩基置換、インデル、コピー数変化（増幅およびホモ接合遺伝子欠失）および選択されたゲノム再構成（例えば遺伝子融合）を含む）を検出するように設計およびカスタマイズされた分析パイプラインを用いて処理される。さらに、ゲノムシグネチャー（マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）および腫瘍変異量（ＴＭＢ）を含む）が報告される。
表１５：置換、挿入および欠失（インデル）ならびにコピー数変化（ＣＮＡ）を検出するためにＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤｘ^（商標）に含まれる完全なコーディングエクソン領域を含む遺伝子。

【表15】

表１６：遺伝子再構成を検出するための選択されたイントロン領域を含む遺伝子、３’ＵＴＲを含む１つの遺伝子、プロモーター領域を含む１つの遺伝子、および１つのｎｃＲＮＡ遺伝子。

【表16】

【0191】

Ｆ１ＣＤｘアッセイは、遺伝子および／またはイントロン配列の様々な変化（置換、挿入／欠失およびＣＮＡを含む）を同定する。Ｆ１ＣＤｘアッセイは、外部検証されたＮＧＳアッセイおよびＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}（Ｆ１ ＬＤＴ）アッセイと一致していると以前に同定された。FoundationMedicine.comで入手可能な、２０１８年３月１６日に最後に確認したFOUNDATIONONE^{（登録商標）} CDX^（商標）: Technical Information, Foundation Medicine, Inc.を参照、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0192】

ＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴ^（商標）
いくつかの実施態様において、ＴＭＢ状態は、ＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴ^（商標）アッセイを用いて評価される。ＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴ^（商標）アッセイは次世代シーケンシングを用いて４６８遺伝子の変異状態を分析する。標的遺伝子は、ＩＬＬＵＭＩＮＡ^{（登録商標）} ＨＩＳＥＱ^（商標）装置上で捕捉および配列決定される。ＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴ^（商標）アッセイは、固形悪性腫瘍の体細胞変異およびマイクロサテライト不安定性の検出についてＵＳ ＦＤＡにより承認されている。ＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴ^（商標）アッセイにより分析される４６８遺伝子の完全なリストを表１７に示す。accessdata.fda.govで入手可能なＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴについてのクラスＩＩＩ自動指定の評価（実施可能ながん標的の組込み変異プロファイリング）：Decision Summary, United States Food and Drug Administration, November 15, 2017参照。
表１７：ＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴ^（商標）アッセイにより分析される遺伝子。

【表17-1】

【表17-2】

【0193】

ＮＥＯＧＥＮＯＭＩＣＳ^{（登録商標）} ＮＥＯＴＹＰＥ^（商標）アッセイ
いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＮＥＯＧＥＮＯＭＩＣＳ^{（登録商標）} ＮＥＯＴＹＰＥ^（商標）アッセイを用いて決定される。いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＮＥＯＴＹＰＥ^（商標） Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプロファイルを用いて決定される。いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＮＥＯＴＹＰＥ^（商標） Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒプロファイルを用いて決定される。ＮＥＯＧＥＮＯＭＩＣＳ^{（登録商標）}アッセイは、配列決定されたＤＮＡの１メガベースあたりの非同義ＤＮＡコード配列変化の数を測定する。

【0194】

ＯＮＣＯＭＩＮＥ^（商標）腫瘍変異負荷アッセイ
いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＴＨＥＲＭＯＦＩＳＨＥＲ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ^{（登録商標）} ＯＮＣＯＭＩＮＥ^（商標）腫瘍変異アッセイを用いて決定される。いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＴＨＥＲＭＯＦＩＳＨＥＲ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ^{（登録商標）} ＩＯＮ ＴＯＲＲＥＮＴ^（商標） ＯＮＣＯＭＩＮＥ^（商標）腫瘍変異アッセイを用いて決定される。ＩＯＮ ＴＯＲＲＥＮＴ^（商標） ＯＮＣＯＭＩＮＥ^（商標）腫瘍変異アッセイは、体細胞変異を定量化して腫瘍変異負荷を決定するターゲットＮＧＳアッセイである。このアッセイは１．７ＭｂのＤＮＡを包含する。

【0195】

ＮＯＶＯＧＥＮＥ^（商標） ＮＯＶＯＰＭ^（商標）アッセイ
いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＮＯＶＯＧＥＮＥ^（商標） ＮＯＶＯＰＭ^（商標）アッセイを用いて決定される。いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＮＯＶＯＧＥＮＥ^（商標） ＮＯＶＯＰＭ^（商標） Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｎｅｌアッセイを用いて決定される。ＮＯＶＯＧＥＮＥ^（商標） ＮＯＶＯＰＭ^（商標） Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｎｅｌアッセイは、５４８遺伝子の完全なコード領域および２１遺伝子のイントロン（これは約１．５ＭｂのＤＮＡである）を分析し、全米総合がんセンターネットワーク（ＮＣＣＮ）のガイドラインおよび医学文献による固形腫瘍の診断および／または処置に関連する網羅的なＮＧＳがんパネルである。このアッセイは、ＳＮＶ、ＩｎＤｅｌ、融合物およびコピー数多型（ＣＮＶ）のゲノム異常を検出する。

【0196】

他のＴＭＢアッセイ
いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＣＡＲＩＳ^{（登録商標）} Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより提供されるＴＭＢアッセイを用いて決定される。いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＰＥＳＯＮＡＬＩＳ^{（登録商標）} ＡＣＥ ＩｍｍｕｎｏＩＤアッセイを用いて決定される。いくつかの実施態様において、ＴＭＢはＰＧＤＸ^{（登録商標）} ＣＡＮＣＥＲＸＯＭＥ^（商標）－Ｒアッセイを用いて決定される。

【0197】

さらに別の特定の実施態様において、ゲノムプロファイリングは、あらゆる種類の変異（すなわち、単一ヌクレオチド変異、挿入／欠失（インデル）、コピー数多型および再構成（例えば、転座、発現およびエピジェネティックマーカー））を検出する。

【0198】

網羅的な遺伝子パネルは、分析される腫瘍の種類に基づいて選択される所定の遺伝子を含むことが多い。したがって、ＴＭＢ状態を測定するのに使用されるゲノムプロファイルは、対象が有する腫瘍の種類に基づいて選択され得る。ある実施態様において、ゲノムプロファイルは固形腫瘍に特有の遺伝子のセットを含み得る。別の実施態様において、ゲノムプロファイルは、血液系腫瘍および肉腫に特有の遺伝子のセットを含み得る。

【0199】

ある実施態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、ＢＲＡＦ、ＣＨＥＫ１、ＦＡＮＣＣ、ＧＡＴＡ３、ＪＡＫ２、ＭＩＴＦ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＲＢＭ１０、ＳＴＡＴ４、ＡＢＬ２、ＢＲＣＡ１、ＣＨＥＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＧＡＴＡ４、ＪＡＫ３、ＭＬＨ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＲＥＴ、ＳＴＫ１１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＢＲＣＡ２、ＣＩＣ、ＦＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ６、ＪＵＮ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＩＣＴＯＲ、ＳＵＦＵ、ＡＫＴ１、ＢＲＤ４、ＣＲＥＢＢＰ、ＦＡＮＣＦ、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＭＲＥ１１Ａ、ＰＤＫ１、ＲＮＦ４３、ＳＹＫ、ＡＫＴ２、ＢＲＩＰ１、ＣＲＫＬ、ＦＡＮＣＧ、ＧＬＩ１、ＫＤＭ５Ａ、ＭＳＨ２、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＲＯＳ１、ＴＡＦ１、ＡＫＴ３、ＢＴＧ１、ＣＲＬＦ２、ＦＡＮＣＬ、ＧＮＡ１１、ＫＤＭ５Ｃ、ＭＳＨ６、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＰＴＯＲ、ＴＢＸ３、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＡＳ、ＧＮＡ１３、ＫＤＭ６Ａ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＲＣ、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＴＣＦ、ＦＡＴ１、ＧＮＡＱ、ＫＤＲ、ＭＵＴＹＨ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＴＥＲＴ（プロモーターのみ）、ＡＰＣ、ＣＡＲＤ１１、ＣＴＮＮＡ１、ＦＢＸＷ７、ＧＮＡＳ、ＫＥＡＰ１、ＭＹＣ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＳＤＨＡ、ＴＥＴ２、ＡＲ、ＣＢＦＢ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦ１０、ＧＰＲ１２４、ＫＥＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＰＩＫ３Ｒ２、ＳＤＨＢ、ＴＧＦＢＲ２、ＡＲＡＦ、ＣＢＬ、ＣＵＬ３、ＦＧＦ１４、ＧＲＩＮ２Ａ、ＫＩＴ、ＭＹＣＮ、ＰＬＣＧ２、ＳＤＨＣ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＡＲＦＲＰ１、ＣＣＮＤ１、ＣＹＬＤ、ＦＧＦ１９、ＧＲＭ３、ＫＬＨＬ６、ＭＹＤ８８、ＰＭＳ２、ＳＤＨＤ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＣＮＤ２、ＤＡＸＸ、ＦＧＦ２３、ＧＳＫ３Ｂ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＮＦ１、ＰＯＬＤ１、ＳＥＴＤ２、ＴＯＰ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＣＣＮＤ３、ＤＤＲ２、ＦＧＦ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＮＦ２、ＰＯＬＥ、ＳＦ３Ｂ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＲＩＤ２、ＣＣＮＥ１、ＤＩＣＥＲ１、ＦＧＦ４、ＨＧＦ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＮＦＥ２Ｌ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＳＬＩＴ２、ＴＰ５３、ＡＳＸＬ１、ＣＤ２７４、ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＧＦ６、ＨＮＦ１Ａ、ＫＲＡＳ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＲＤＭ１、ＳＭＡＤ２、ＴＳＣ１、ＡＴＭ、ＣＤ７９Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＦＧＦＲ１、ＨＲＡＳ、ＬＭＯ１、ＮＫＸ２－１、ＰＲＥＸ２、ＳＭＡＤ３、ＴＳＣ２、ＡＴＲ、ＣＤ７９Ｂ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ２、ＨＳＤ３Ｂ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＳＭＡＤ４、ＴＳＨＲ、ＡＴＲＸ、ＣＤＣ７３、ＥＰ３００、ＦＧＦＲ３、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＬＹＮ、ＮＯＴＣＨ２、ＰＲＫＣＩ、ＳＭＡＲＣＡ４、Ｕ２ＡＦ１、ＡＵＲＫＡ、ＣＤＨ１、ＥＰＨＡ３、ＦＧＦＲ４、ＩＤＨ１、ＬＺＴＲ１、ＮＯＴＣＨ３、ＰＲＫＤＣ、ＳＭＡＲＣＢ１、ＶＥＧＦＡ、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＫ１２、ＥＰＨＡ５、ＦＨ、ＩＤＨ２、ＭＡＧＩ２、ＮＰＭ１、ＰＲＳＳ８、ＳＭＯ、ＶＨＬ、ＡＸＩＮ１、ＣＤＫ４、ＥＰＨＡ７、ＦＬＣＮ、ＩＧＦ１Ｒ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＮＲＡＳ、ＰＴＣＨ１、ＳＮＣＡＩＰ、ＷＩＳＰ３、ＡＸＬ、ＣＤＫ６、ＥＰＨＢ１、ＦＬＴ１、ＩＧＦ２、ＭＡＰ２Ｋ２、ＮＳＤ１、ＰＴＥＮ、ＳＯＣＳ１、ＷＴ１、ＢＡＰ１、ＣＤＫ８、ＥＲＢＢ２、ＦＬＴ３、ＩＫＢＫＥ、ＭＡＰ２Ｋ４、ＮＴＲＫ１、ＰＴＰＮ１１、ＳＯＸ１０、ＸＰＯ１、ＢＡＲＤ１、ＣＤＫＮ１Ａ、ＥＲＢＢ３、ＦＬＴ４、ＩＫＺＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＮＴＲＫ２、ＱＫＩ、ＳＯＸ２、ＺＢＴＢ２、ＢＣＬ２、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＥＲＢＢ４、ＦＯＸＬ２、ＩＬ７Ｒ、ＭＣＬ１、ＮＴＲＫ３、ＲＡＣ１、ＳＯＸ９、ＺＮＦ２１７、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＥＲＧ、ＦＯＸＰ１、ＩＮＨＢＡ、ＭＤＭ２、ＮＵＰ９３、ＲＡＤ５０、ＳＰＥＮ、ＺＮＦ７０３、ＢＣＬ２Ｌ２、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＥＲＲＦＩ１、ＦＲＳ２、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＭＤＭ４、ＰＡＫ３、ＲＡＤ５１、ＳＰＯＰ、ＢＣＬ６、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＥＳＲ１、ＦＵＢＰ１、ＩＲＦ２、ＭＥＤ１２、ＰＡＬＢ２、ＲＡＦ１、ＳＰＴＡ１、ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＥＺＨ２、ＧＡＢＲＡ６、ＩＲＦ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＰＡＲＫ２、ＲＡＮＢＰ２、ＳＲＣ、ＢＣＯＲＬ１、ＣＨＤ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＧＡＴＡ１、ＩＲＳ２、ＭＥＮ１、ＰＡＸ５、ＲＡＲＡ、ＳＴＡＧ２、ＢＬＭ、ＣＨＤ４、ＦＡＮＣＡ、ＧＡＴＡ２、ＪＡＫ１、ＭＥＴ、ＰＢＲＭ１、ＲＢ１、ＳＴＡＴ３およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む。他の実施態様において、ＴＭＢ分析は、ＥＴＶ４、ＴＭＰＲＳＳ２、ＥＴＶ５、ＢＣＲ、ＥＴＶ１、ＥＴＶ６およびＭＹＢのうち１つ以上においてゲノム変化を同定することをさらに含む。

【0200】

別の実施態様において、ゲノムプロファイルは、ＡＢＬ１、１２Ｂ、ＡＢＬ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＧＯ２、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３ＢまたはＷＴＸ）、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＰＣ、ＡＰＨ１Ａ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６（ＧＲＡＦ）、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲｖ７、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＢＡＭ１、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＢＣ３、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＩＲＣ３、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＲＩＰ１（ＢＡＣＨ１）、ＢＲＳＫ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｃ１１ｏｒｆ ３０（ＥＭＳＹ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＡＤ、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＴ６Ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５８、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＥＮＰＡ、ＣＨＤ２、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＩＩＴＡ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＰＳ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＴＬＡ－４、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＸ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＳＬＴＲ２、ＤＡＸＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＲＯＳＨＡ、ＤＴＸ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ９、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＦ１、ＥＣＴ２Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＬ７、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＬＦ３、ＥＬＰ２、ＥＭＬ４、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＲＲＦｌ１、ＥＳＲ１、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、

【0201】

ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＳＣ６、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＡＳ（ＴＮＦＲＳＦ６）、ＦＡＴ１、ＦＢＸＯ１１、ＦＢＸＯ３１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＨＩＴ、ＦＬＣＮ、ＦＬＩ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＬ２、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＦＯＸＰ１、ＦＲＳ２、ＦＵＢＰ１、ＦＹＮ、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＥＮ１、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ ３９）、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＧＬＩ１、ＧＬｌ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１２、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＲ１２４、ＧＰＳ２、ＧＲＥＭ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＴＳＥ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ７、ヘッジホッグ、ＨＥＲ－２／ＮＥＵ；ＥＲＢＢ２、ＨＧＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＯＸＢ１３、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＣＫ、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１０、ＩＬ７Ｒ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＮＰＰ５Ｄ（ＳＨＩＰ）、ＩＮＰＰＬ１、ＩＮＳＲ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＲＩＤ２、ＪＵＮ、Ｋ１４、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ ３）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＫＤＭ２Ｂ、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＴ、ＫＬＦ４、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＥＦ１、ＬＭＯ１、ＬＲＰ１Ｂ、ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＩ２、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰ１、ＭＡＸ、ＭＣＬ１、ＭＤＣ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫ１、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＩＢ１、ＭＩＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＲＥ １１Ａ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＩ１、ＭＳＩ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣ Ｌ１）、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＭＹＯ１８Ａ、ＭＹＯＤ１、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ２、ＮＣＳＴＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２－１、ＮＫＸ３－１、ＮＯＤ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＲＧ１、ＮＳＤ１、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＨＬ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＮＵＦ２、ＮＵＰ９３、ＮＵＰ９８、Ｐ２ＲＹ８、ＰＡＧ１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ３、ＰＡＫ７、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＳＫ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＡＸ７、ＰＢＲＭ１、ＰＣ、ＰＣＢＰ１、ＰＣＬＯ、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１（ＰＤ－１）、ＰＤＣＤ１１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤ－Ｌ２）、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、

【0202】

ＰＤＰＫ１、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＭ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＫ２、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＴ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ１４、ＰＲＥＸ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＳＳ８、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ６（ＳＨＰ－１）、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＱＫＩ、Ｒ１Ａ、ＲＡＢ３５、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＬＮ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＩＴ１、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ４、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＲＰＴＯＲ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＴＥＬ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＲＸＲＡ、ＲＹＢＰ、Ｓ１ＰＲ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＰ２、ＳＥＳＮ１、ＳＥＳＮ２、ＳＥＳＮ３、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＯＣ２、ＳＨＱ１、ＳＬＩＴ２、ＳＬＸ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＭＹＤ３、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１７、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＰＲＥＤ１、ＳＰＴＡ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ４０、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＡＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ３、ＴＣＦ３（Ｅ２Ａ）、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＬ１Ａ（ＴＣＬ１）、ＴＥＫ、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＲＴプロモーター、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＬＬ２、ＴＭＥＭ１２７、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＳＢ４ＸＰ８（ＴＭＳＬ３）、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ７、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、Ｕ２ＡＦ２、ＵＰＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＶＴＣＮ１、ＷＤＲ９０、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１（ＭＭＳＥＴまたはＮＳＤ２）、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＳＰ３、ＷＴ１、ＷＷＴＲ１、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＰ１、ＹＥＳ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ２、ＺＦＨＸ３、ＺＭＹＭ３、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２４（ＺＳＣＡＮ３）、ＺＮＦ７０３、ＺＲＳＲ２およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される１以上の遺伝子を含む。

【0203】

別の実施態様において、ゲノムプロファイリングアッセイは、ＡＢＬ１、１２Ｂ、ＡＢＬ２、ＡＣＴＢ、ＡＣＶＲ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＧＯ２、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３ＢまたはＷＴＸ）、ＡＭＥＲ１（ＦＡＭ１２３Ｂ）、ＡＮＫＲＤ１１、ＡＰＣ、ＡＰＨ１Ａ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＨＧＡＰ２６（ＧＲＡＦ）、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＡＲｖ７、ＡＳＭＴＬ、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＢＡＭ１、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＢＣ３、ＢＣＬ１０、ＢＣＬ１１Ｂ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＩＲＣ３、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＲＩＰ１（ＢＡＣＨ１）、ＢＲＳＫ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、ＢＴＬＡ、Ｃ１１ｏｒｆ ３０（ＥＭＳＹ）、Ｃ１１ｏｒｆ３０、Ｃ１１ｏｒｆ３０（ＥＭＳＹ）、ＣＡＤ、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＲＭ１、ＣＡＳＰ８、

【0204】

ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＣＴ６Ｂ、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＤ２７６、ＣＤ３６、ＣＤ５８、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ４２、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１４ＡＲＦ、ＣＤＫＮ２Ａｐ１６ＩＮＫ４Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＥＮＰＡ、ＣＨＤ２、ＣＨＤ４、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＩＩＴＡ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＰＳ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＤＥ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＴＬＡ－４、ＣＴＮＮ Ｂ１、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＵＸ１、ＣＸＣＲ４、ＣＹＬＤ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＳＬＴＲ２、ＤＡＸＸ、ＤＣＵＮ１Ｄ１、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＤＸ３Ｘ、ＤＨ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ、ＤＯＴ１Ｌ、ＤＲＯＳＨＡ、ＤＴＸ１、ＤＵＳＰ２、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ９、Ｅ２Ｆ３、ＥＢＦ１、ＥＣＴ２Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＬ７、ＥＧＦＲ、ＥＩＦ１ＡＸ、ＥＩＦ４Ａ２、ＥＩＦ４Ｅ、ＥＬＦ３、ＥＬＰ２、ＥＭＬ４、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＥＰ３００、ＥＰＡＳ１、ＥＰＣＡＭ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＲＲＦｌ１、ＥＳＲ１、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＯＳＣ６、ＥＺＨ１、ＥＺＨ２、ＦＡＦ１、ＦＡＭ１７５Ａ、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＭ５８Ａ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＡＳ（ＴＮＦＲＳＦ６）、ＦＡＴ１、ＦＢＸＯ１１、ＦＢＸＯ３１、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＨＩＴ、ＦＬＣＮ、ＦＬＩ１、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＬＹＷＣＨ１、ＦＯＸＡ１、ＦＯＸＬ２、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＦＯＸＰ１、ＦＲＳ２、ＦＵＢＰ１、ＦＹＮ、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＥＮ１、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ ３９）、ＧＩＤ４（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、ＧＬＩ１、ＧＬｌ１、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１２、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＲ１２４、ＧＰＳ２、ＧＲＥＭ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、ＧＴＳＥ１、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ｃ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ７、ヘッジホッグ、ＨＥＲ－２／ＮＥＵ；ＥＲＢＢ２、ＨＧＦ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＧ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＭ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＤ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＫ、ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＯ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｅ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｇ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｉ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｊ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｃ、ＨＩＳＴ２Ｈ３Ｄ、ＨＩＳＴ３Ｈ３、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＯＸＢ１３、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＩＣＫ、ＩＣＯＳＬＧ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＦＮＧＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＬ１０、ＩＬ７Ｒ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＰＰ４Ａ、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＮＰＰ５Ｄ（ＳＨＩＰ）、ＩＮＰＰＬ１、ＩＮＳＲ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＦ８、ＩＲＳ１、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＡＲＩＤ２、ＪＵＮ、Ｋ１４、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ ３）、ＫＡＴ６Ａ（ＭＹＳＴ３）、ＫＤＭ２Ｂ、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＩＴ、ＫＬＦ４、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）、ＫＭＴ２Ｂ、ＫＭＴ２Ｃ、ＫＭＴ２Ｃ（ＭＬＬ３）、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＭＴ２Ｄ（ＭＬＬ２）、ＫＮＳＴＲＮ、ＫＲＡＳ、ＬＡＭＰ１、ＬＡＴＳ１、ＬＡＴＳ２、ＬＥＦ１、ＬＭＯ１、ＬＲＰ１Ｂ、

【0205】

ＬＲＲＫ２、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＬＺＴＲ１、ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＭＡＧＥＤ１、ＭＡＧＩ２、ＭＡＬＴ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ２（ＭＥＫ２）、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ６、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫＡＰ１、ＭＡＸ、ＭＣＬ１、ＭＤＣ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｃ、ＭＥＫ１、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＧＡ、ＭＩＢ１、ＭＩＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＲＥ １１Ａ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＩ１、ＭＳＩ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＬ（ＭＹＣ Ｌ１）、ＭＹＣＬ（ＭＹＣＬ１）、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＭＹＯ１８Ａ、ＭＹＯＤ１、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ２、ＮＣＳＴＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２－１、ＮＫＸ３－１、ＮＯＤ１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＲＧ１、ＮＳＤ１、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＨＬ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＮＵＦ２、ＮＵＰ９３、ＮＵＰ９８、Ｐ２ＲＹ８、ＰＡＧ１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ３、ＰＡＫ７、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＳＫ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＡＸ７、ＰＢＲＭ１、ＰＣ、ＰＣＢＰ１、ＰＣＬＯ、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１（ＰＤ－１）、ＰＤＣＤ１１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤ－Ｌ２）、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＤＰＫ１、ＰＧＲ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＩＫ３Ｒ３、ＰＩＭ１、ＰＬＣＧ２、ＰＬＫ２、ＰＭＡＩＰ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＴ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＭ１Ｄ、ＰＰＰ２、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ４Ｒ２、ＰＰＰ６Ｃ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ１４、ＰＲＥＸ２、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＤ１、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＳＳ８、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ６（ＳＨＰ－１）、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＰＲＯ、ＰＴＰＲＳ、ＰＴＰＲＴ、ＱＫＩ、Ｒ１Ａ、ＲＡＢ３５、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５０、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＮＢＰ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＳＡ１、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＣＱＬ、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＬＮ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＯＡ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＩＴ１、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＳ６ＫＡ４、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＲＰＳ６ＫＢ２、ＲＰＴＯＲ、ＲＲＡＧＣ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＴＥＬ１、ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＲＸＲＡ、ＲＹＢＰ、Ｓ１ＰＲ２、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＲＰ２、ＳＥＳＮ１、ＳＥＳＮ２、ＳＥＳＮ３、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ８、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＨＯＣ２、ＳＨＱ１、ＳＬＩＴ２、ＳＬＸ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ１、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＡＲＣＤ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＭＹＤ３、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１７、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＰＲＥＤ１、ＳＰＴＡ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５Ａ、ＳＴＡＴ５Ｂ、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＴＫ１９、ＳＴＫ４０、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＡＦ１、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＢＸ３、ＴＣＥＢ１、ＴＣＦ３、ＴＣＦ３（Ｅ２Ａ）、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＣＬ１Ａ（ＴＣＬ１）、ＴＥＫ、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＲＴプロモーター、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＦＲＣ、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＬＬ２、ＴＭＥＭ１２７、ＴＭＥＭ３０Ａ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＳＢ４ＸＰ８（ＴＭＳＬ３）、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＮＦＲＳＦ１７、ＴＯＰ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰ５３、ＴＰ５３ＢＰ１、ＴＰ６３、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＴＲＡＦ７、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＴＵＳＣ３、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、Ｕ２ＡＦ２、ＵＰＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＶＴＣＮ１、ＷＤＲ９０、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１（ＭＭＳＥＴまたはＮＳＤ２）、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＩＳＰ３、ＷＴ１、ＷＷＴＲ１、ＸＢＰ１、ＸＩＡＰ、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＹＡＰ１、ＹＥＳ１、ＹＹ１ＡＰ１、ＺＢＴＢ２、ＺＦＨＸ３、ＺＭＹＭ３、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ２４（ＺＳＣＡＮ３）、ＺＮＦ７０３、ＺＲＳＲ２およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも約２０、少なくとも約３０、少なくとも約４０、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、少なくとも約１００、少なくとも約１１０、少なくとも約１２０、少なくとも約１３０、少なくとも約１４０、少なくとも約１５０、少なくとも約１６０、少なくとも約１７０、少なくとも約１８０、少なくとも約１９０、少なくとも約２００、少なくとも約２１０、少なくとも約２２０、少なくとも約２３０、少なくとも約２４０、少なくとも約２５０、少なくとも約２６０、少なくとも約２７０、少なくとも約２８０、少なくとも約２９０または少なくとも約３００遺伝子を含む。

【0206】

別の実施態様において、ゲノムプロファイルは表２～１７に記載の遺伝子から選択される１以上の遺伝子を含む。

【0207】

ある実施態様において、ゲノムプロファイリングに基づくＴＭＢ状態は、全エクソームシーケンシングまたは全ゲノムシーケンシングに基づくＴＭＢ状態と高度に相関する。本明細書において提供される証拠は、ゲノムプロファイリングアッセイ（Ｆ１ＣＤｘアッセイなど）の使用が全エクソームおよび／または全ゲノムシーケンシングアッセイと一致することを示す。これらのデータは、ＴＭＢ状態の予後の質を失うことなくＴＭＢ状態を測定するより効率的な手段としてゲノムプロファイリングアッセイの使用を支持する。

【0208】

ＴＭＢは、組織生検試料、または代わりに循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）、ｃｆＤＮＡ（セルフリーＤＮＡ）、および／または液体生検試料を用いて測定され得る。ｃｔＤＮＡは、利用可能な方法（例えばGRAIL, Inc）を用いて全エクソームもしくは全ゲノムシーケンシングまたはゲノムプロファイリングによりＴＭＢ状態を測定するために使用され得る。

【0209】

対象はＴＭＢ状態の測定および高いＴＭＢの同定に基づいて（例えば、抗ＰＤ－１抗体もしくはその抗原結合部分または抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合部分での）免疫療法に適していると同定される。いくつかの実施態様において、ＴＭＢスコアは、全エクソームシーケンシングまたは全ゲノムシーケンシングにより測定される腫瘍の非同義ミスセンス変異の総数として計算される。ある実施態様において、高いＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５、または少なくとも５００のスコアを有する。別の実施態様において、高いＴＭＢは、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９、または少なくとも２５０のスコアを有する。特定の実施態様において、高いＴＭＢは少なくとも２４３のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは少なくとも２４４のスコアを有する。いくつかの実施態様において、高いＴＭＢは少なくとも２４５のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは少なくとも２４６のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは少なくとも２４７のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは少なくとも２４８のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは少なくとも２４９のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは少なくとも２５０のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは、２００～３００またはそれ以上の任意の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは、２１０～２９０またはそれ以上の任意の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは、２２０～２８０またはそれ以上の任意の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは、２３０～２７０またはそれ以上の任意の整数のスコアを有する。他の実施態様において、高いＴＭＢは、２３５～２６５またはそれ以上の任意の整数のスコアを有する。

【0210】

あるいは、高いＴＭＢは絶対値ではなく、相対値であり得る。いくつかの実施態様において、対象のＴＭＢ状態は基準のＴＭＢ値と比較される。ある実施態様において、対象のＴＭＢ状態は、基準のＴＭＢ値の最も高いフラクタイル内にある。別の実施態様において、対象のＴＭＢ状態は、基準のＴＭＢ値の最高三分位内にある。

【0211】

いくつかの実施態様において、ＴＭＢ状態は、試料あたり、細胞あたり、エクソームあたり、またはＤＮＡの長さ（例えばＭｂ）あたりの変異数として表される。いくつかの実施態様において、腫瘍が少なくとも約５０変異／腫瘍、少なくとも約５５変異／腫瘍、少なくとも約６０変異／腫瘍、少なくとも約６５変異／腫瘍、少なくとも約７０変異／腫瘍、少なくとも約７５変異／腫瘍、少なくとも約８０変異／腫瘍、少なくとも約８５変異／腫瘍、少なくとも約９０変異／腫瘍、少なくとも約９５変異／腫瘍、少なくとも約１００変異／腫瘍、少なくとも約１０５変異／腫瘍、少なくとも約１１０変異／腫瘍、少なくとも約１１５変異／腫瘍、または少なくとも約１２０変異／腫瘍を有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。いくつかの実施態様において、腫瘍が少なくとも約１２５変異／腫瘍、少なくとも約１５０変異／腫瘍、少なくとも約１７５変異／腫瘍、少なくとも約２００変異／腫瘍、少なくとも約２２５変異／腫瘍、少なくとも約２５０変異／腫瘍、少なくとも約２７５変異／腫瘍、少なくとも約３００変異／腫瘍、少なくとも約３５０変異／腫瘍、少なくとも約４００変異／腫瘍、または少なくとも約５００変異／腫瘍を有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。ある特定の実施態様において、腫瘍が少なくとも約１００変異／腫瘍を有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。

【0212】

いくつかの実施態様において、腫瘍が遺伝子（例えばＴＭＢアッセイにより配列決定されたゲノム、例えばＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）アッセイにより配列決定されたゲノム）の１メガベースあたり少なくとも約５変異（変異／Ｍｂ）、少なくとも約６変異／Ｍｂ、少なくとも約７変異／Ｍｂ、少なくとも約８変異／Ｍｂ、少なくとも約９変異／Ｍｂ、少なくとも約１０変異／Ｍｂ、少なくとも約１１変異／Ｍｂ、少なくとも約１２変異／Ｍｂ、少なくとも約１３変異／Ｍｂ、少なくとも約１４変異／Ｍｂ、少なくとも約１５変異／Ｍｂ、少なくとも約２０変異／Ｍｂ、少なくとも約２５変異／Ｍｂ、少なくとも約３０変異／Ｍｂ、少なくとも約３５変異／Ｍｂ、少なくとも約４０変異／Ｍｂ、少なくとも約４５変異／Ｍｂ、少なくとも約５０変異／Ｍｂ、少なくとも約７５変異／Ｍｂ、または少なくとも約１００変異／Ｍｂを有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約５変異／Ｍｂを有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約１０変異／Ｍｂを有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。いくつかの実施態様において、腫瘍が少なくとも約１１変異／Ｍｂを有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。いくつかの実施態様において、腫瘍が少なくとも約１２変異／Ｍｂを有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。いくつかの実施態様において、腫瘍が少なくとも約１３変異／Ｍｂを有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。いくつかの実施態様において、腫瘍が少なくとも約１４変異／Ｍｂを有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。ある実施態様において、腫瘍が少なくとも約１５変異／Ｍｂを有する場合、腫瘍は高いＴＭＢ状態を有する。

【0213】

変異数は腫瘍の種類および他の方法（Ｑ４およびＱ５参照）により変動するため、「高ＴＭＢ」および「低ＴＭＢ」に関連する値は腫瘍の種類により異なり得る。

【0214】

ＰＤ－Ｌ１状態
ＴＭＢ状態は、治療（特に、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの免疫腫瘍物質での処置）に対する腫瘍応答を予測する手段として単独で、または他の因子と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施態様において、腫瘍のＴＭＢ状態のみを用いて（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体での）免疫療法に応答する可能性が高い腫瘍を有する患者を同定する。他の実施態様において、ＰＤ－Ｌ１状態およびＴＭＢ状態を用いて（例えば、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体での）免疫療法に応答する可能性が高い腫瘍を有する患者を同定する。

【0215】

対象の腫瘍のＰＤ－Ｌ１状態は、あらゆる組成物を投与する前、または本明細書に開示されているあらゆる方法を用いる前に測定され得る。ＰＤ－Ｌ１発現は、当分野で公知の任意の方法により決定され得る。

【0216】

ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１発現を評価するために検査用組織試料が治療を必要とする患者から取得され得る。別の実施態様において、ＰＤ－Ｌ１発現の評価は、検査用組織試料を取得することなく達成され得る。いくつかの実施態様において、適切な患者を選択することは、（ｉ）任意で組織のがんを有する患者から得た検査用組織試料を提供すること、ここで検査用組織試料は腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤炎症細胞を含む；および（ｉｉ）細胞表面上にＰＤ－Ｌ１を発現する検査用組織試料中の細胞の割合が所定の閾値よりも高いという評価に基づいて、細胞表面上にＰＤ－Ｌ１を発現する検査用組織試料中の細胞の割合を評価することを含む。

【0217】

しかしながら、検査用組織試料中のＰＤ－Ｌ１発現の測定を含む任意の方法において、患者から得た検査用組織試料の提供を含む工程は任意の工程であることが理解されるはずである。ある実施態様において、細胞表面上にＰＤ－Ｌ１を発現する検査用組織試料中の細胞を同定するか、または該細胞の数もしくは割合を決定するために「測定する」または「評価する」工程は、ＰＤ－Ｌ１発現をアッセイする形質転換による方法(transformative method)により（例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを実施することにより）実施されることが理解されるはずである。ある他の実施態様において、形質転換による工程は含まれず、ＰＤ－Ｌ１発現は、例えば実験室からの検査結果の報告を検討することにより評価される。ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１発現の評価までの方法およびＰＤ－Ｌ１発現の評価を含む方法の工程は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の治療に適した候補を選択するのに使用するために医師または他の医療提供者に提供され得る中間結果を提供する。ある実施態様において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指示下で行動する人によって実施される。他の実施態様において、これらの工程は、独立研究所または独立している人（検査技師など）により実施される。

【0218】

本方法のいずれかのある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡの存在を決定するアッセイを実施することにより評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ－Ｌ１ ＲＮＡの存在は、ＲＴ－ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅプロテクションにより決定される。他の実施態様において、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞の割合は、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイを実施することにより評価される。さらなる実施態様において、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、インビボイメージングまたはフローサイトメトリーにより決定される。いくつかの実施態様において、ＰＤ－Ｌ１発現はＩＨＣによりアッセイされる。これらのあらゆる方法の他の実施態様において、ＰＤ－Ｌ１の細胞表面発現は、例えばＩＨＣまたはインビボイメージングを用いてアッセイされる。

【0219】

イメージング技術は、がんの研究および処置に重要な手段を提供している。分子イメージングシステムの最近の発展（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、蛍光反射イメージング（fluorescence reflectance imaging；ＦＲＩ）、蛍光媒介断層撮影（fluorescence-mediated tomography；ＦＭＴ）、生物発光イメージング（ＢＬＩ）、レーザー走査型共焦点顕微鏡（ＬＳＣＭ）および多光子顕微鏡（ＭＰＭ）を含む）により、がん研究におけるこれらの技術のさらに多くの使用が想定される。これらの分子イメージングシステムのいくつかにより、臨床医は腫瘍が体内のどこに位置しているかを見るだけでなく、腫瘍の挙動および／または治療薬に対する応答性に影響を与える特定の分子、細胞および生物学的プロセスの発現および活性を可視化することが可能になる(Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。抗体の特異性は、ＰＥＴの感度および分解能と併用して、組織試料中の抗原の発現をモニタリングおよびアッセイするのに特に魅力的なｉｍｍｕｎｏＰＥＴイメージングを構成する(McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET－not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本方法のいずれかのある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１発現は、ｉｍｍｕｎｏＰＥＴイメージングによりアッセイされる。本方法のいずれかのある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１を発現する検査用組織試料中の細胞の割合は、検査用組織試料中の細胞の表面上のＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在を決定するアッセイを実施することにより評価される。ある実施態様において、検査用組織試料はＦＦＰＥ組織試料である。他の実施態様において、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの存在はＩＨＣアッセイにより決定される。さらなる実施態様において、ＩＨＣアッセイは自動化されたプロセスを用いて実施される。いくつかの実施態様において、ＩＨＣアッセイは、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに結合する抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体を用いて実施される。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、２８－８、２８－１、２８－１２、２９－８、５Ｈ１およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。ＷＯ／２０１３／１７３２２３を参照、これは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

【0220】

本方法のある実施態様において、自動化されたＩＨＣ法を用いてＦＦＰＥ組織標本中の細胞表面上のＰＤ－Ｌ１発現をアッセイする。ヒトＰＤ－Ｌ１抗原の存在は、抗体またはその部分とヒトＰＤ－Ｌ１との複合体の形成を可能にする条件下において検査用試料および陰性対照試料（例えば正常組織）をヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体に接触させることにより検査用組織試料において測定され得る。ある実施態様において、検査用組織試料および対照組織試料はＦＦＰＥ試料である。次に、複合体の形成が検出され、検査用試料と陰性対照試料との間の複合体形成の差異は試料中のヒトＰＤ－Ｌ１抗原の存在を示す。様々な方法がＰＤ－Ｌ１発現を定量化するために使用される。

【0221】

特定の実施態様において、自動化されたＩＨＣ法は以下を含む：（ａ）オートステイナー中にマウントされた組織切片を脱パラフィンおよび再水和する；（ｂ）１１０℃まで１０分間加熱されたデクローキングチャンバー(decloaking chamber)およびｐＨ６緩衝液を用いて抗原を回収する；（ｃ）オートステイナー上に試薬をセットする；および（ｄ）組織標本中の内在性ペルオキシダーゼを中和する工程；スライド上の非特異的なタンパク質結合部位をブロックする工程；スライドを一次抗体とともにインキュベートする工程；一次後のブロッキング物質（post primary blocking agent）とともにインキュベートする工程；NovoLink Polymerとともにインキュベートする工程；発色物質を添加し、展開する工程；および、ヘマトキシリンを用いて対比染色する工程を含むようにオートステイナーを実行する。

【0222】

腫瘍組織試料中のＰＤ－Ｌ１発現を評価するために、病理学者は顕微鏡下で各視野における膜ＰＤ－Ｌ１^＋腫瘍細胞の数を調べ、陽性の細胞の割合を胸算用し、それらを平均して最終的な割合とする。種々の染色強度は、０／陰性、ｌ＋／弱い、２＋／中程度、および３＋／強いと定義される。通常、割合の値は最初に０および３＋のバケット(bucket)に割り当てられ、次に中間の１＋および２＋の強度が考慮される。非常に不均一な組織の場合、標本はゾーンに分割され、各ゾーンは別々にスコア化され、割合の値の単一のセットに統合される。種々の染色強度の陰性細胞および陽性細胞の割合を各領域から決定し、中央値を各ゾーンに与える。最終的な割合の値が、各染色強度のカテゴリー（陰性、１＋、２＋および３＋）のために組織に与えられる。全ての染色強度の合計は１００％となる必要がある。ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性である必要がある細胞数の閾値は、少なくとも約１００、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約１７５、または少なくとも約２００細胞である。ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性である必要がある細胞数の閾値は、少なくとも約１００細胞である。

【0223】

染色はまた、腫瘍浸潤炎症細胞（マクロファージおよびリンパ球など）においても評価される。ほとんどの場合、大部分のマクロファージにおいて染色が観察されるため、マクロファージは内部陽性対照として役立つ。３＋の強度で染色する必要はないが、マクロファージが染色しないことはあらゆる技術的失敗を除外するために考慮されるべきである。マクロファージおよびリンパ球は細胞膜染色について評価され、各細胞のカテゴリーの陽性または陰性としてのみ全ての試料について記録される。染色はまた、外部／内部腫瘍免疫細胞の指定に従って特徴付けられる。「内部」とは、免疫細胞が腫瘍組織内および／または腫瘍細胞の間に物理的にインターカレートされることなく腫瘍領域の境界上にあることを意味する。「外部」とは、腫瘍との物理的な関連がないことを意味し、免疫細胞は結合組織または関連する任意の隣接組織に関連する末梢において見出される。

【0224】

これらのスコア化法のある実施態様において、試料は独立して実施している２人の病理学者によってスコア化され、次いでスコアが統合される。ある他の実施態様において、陽性細胞および陰性細胞の同定は適切なソフトウェアを用いてスコア化される。

【0225】

ヒストスコア(histoscore)は、ＩＨＣデータのより定量的な尺度として使用される。ヒストスコアは以下のように計算される：
ヒストスコア＝［（％腫瘍ｘ１（低い強度））＋（％腫瘍ｘ２（中程度の強度））＋（％腫瘍ｘ３（高い強度））］

【0226】

ヒストスコアを決定するために、病理学者は標本内の各強度カテゴリーにおける染色細胞の割合を概算する。ほとんどのバイオマーカーの発現は不均一であるため、ヒストスコアは発現全体をより正確に表す。最終的なヒストスコアの範囲は０（発現なし）～３００（最大の発現）である。

【0227】

検査用組織試料ＩＨＣ中のＰＤ－Ｌ１発現を定量化する代替手段は、炎症の密度に腫瘍浸潤炎症細胞によるＰＤ－Ｌ１発現の割合を乗じたものとして定義される修正炎症スコア（adjusted inflammation score；ＡＩＳ）を決定することである（Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)）。

【0228】

ある実施態様において、腫瘍のＰＤ－Ｌ１発現レベルは、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％である。別の実施態様において、腫瘍のＰＤ－Ｌ１状態は少なくとも約１％である。他の実施態様において、対象のＰＤ－Ｌ１状態は少なくとも約５％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ－Ｌ１状態は少なくとも約１０％である。ある実施態様において、腫瘍のＰＤ－Ｌ１状態は少なくとも約２５％である。特定の実施態様において、腫瘍のＰＤ－Ｌ１状態は少なくとも約５０％である。

【0229】

本明細書における「ＰＤ－Ｌ１陽性」は、「少なくとも約１％のＰＤ－Ｌ１発現」と互換的に使用され得る。したがって、ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍は、自動化されたＩＨＣによって測定される、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％のＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞を有し得る。ある実施態様において、「ＰＤ－Ｌ１陽性」は、細胞表面上にＰＤ－Ｌ１を発現する少なくとも１００個の細胞が存在することを意味する。

【0230】

ある実施態様において、高いＴＭＢを有するＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍は、高いＴＭＢのみを有する腫瘍、ＰＤ－Ｌ１陽性発現のみを有する腫瘍、またはいずれも有しない腫瘍よりも抗ＰＤ－１抗体での治療に対する応答の可能性が高い。ある実施態様において、腫瘍は、少なくとも約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％のＰＤ－Ｌ１発現を有する。特定の実施態様において、５０％以上のＰＤ－Ｌ１発現および高いＴＭＢ状態を有する腫瘍は、高いＴＭＢのみを有する腫瘍、５０％以上のＰＤ－Ｌ１発現のみを有する腫瘍、またはいずれも有しない腫瘍よりも抗ＰＤ－１抗体での治療に応答する可能性が高い。

【0231】

ある実施態様において、本開示における免疫療法（例えば抗ＰＤ－１抗体処置）に適した対象の腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１を発現しない（１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、または５％未満の膜性ＰＤ－Ｌ１）。いくつかの実施態様において、本開示の方法はＰＤ－Ｌ１発現とは無関係である。

【0232】

ＭＳＩ状態
ＴＭＢ状態は、治療（特に抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などの免疫腫瘍物質での処置）に対する腫瘍応答を予測する手段として、単独または他の因子（例えばＭＳＩ状態）と組み合わせて使用され得る。ある実施態様において、ＭＳＩ状態はＴＭＢ状態の一部である。他の実施態様において、ＭＳＩ状態はＴＭＢ状態とは別に測定される。

【0233】

マイクロサテライト不安定性は、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）の障害に起因する遺伝子高変異性の状態である。ＭＳＩの存在は、ＭＭＲが正常に機能していないという表現型の証拠である。ほとんどの場合、ＭＳＩ腫瘍の不安定性の遺伝的基盤は、５つのヒトＭＭＲ遺伝子（ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１）のいずれか１つの遺伝性生殖細胞変化である。ある実施態様において、腫瘍（例えば結腸腫瘍）処置を受ける対象は、高度のマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を有し、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２またはＰＭＳ１において少なくとも１つの変異を有する。他の実施態様において、対照群において腫瘍処置を受ける対象は、マイクロサテライト不安定性を有さず（ＭＳＳまたはＭＳＩ安定）、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１に変異を有さない。

【0234】

ある実施態様において、免疫療法に適した対象は高いＴＭＢ状態およびＭＳＩ－Ｈ腫瘍を有する。本明細書において、ＭＳＩ－Ｈ腫瘍は、少なくとも約３０％よりも高い不安定なＭＳＩバイオマーカーを有する腫瘍を意味する。いくつかの実施態様において、腫瘍は大腸がんに由来する。いくつかの実施態様において、腫瘍は、生殖細胞変化が少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つのＭＭＲ遺伝子で検出されている場合、ＭＳＩ－Ｈを有する大腸がんである。他の実施態様において、腫瘍は、生殖細胞変化が５つ以上のＭＭＲ遺伝子の少なくとも３０％で検出されている場合、ＭＳＩ－Ｈを有する大腸がんである。いくつかの実施態様において、ＭＭＲ遺伝子の生殖細胞変化はポリメラーゼ連鎖反応により測定される。他の実施態様において、腫瘍は、ＤＮＡ ＭＭＲ遺伝子によりコードされた少なくとも１つのタンパク質が腫瘍において検出されない場合、ＭＳＩ－Ｈを有する大腸がんである。いくつかの実施態様において、ＤＮＡ ＭＭＲ遺伝子によりコードされた少なくとも１つのタンパク質は免疫組織化学により検出される。

【0235】

本開示の処置方法
本開示は、対象に免疫療法を施すことを含む、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関する。いくつかの実施態様において、免疫療法は、抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、本方法は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲおよびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択されるタンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置することを含む。ある実施態様において、本方法は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置することを含む。

【0236】

特定の種類のがんは変異の頻度が高いため、高いＴＭＢを有する（Alexandrov et al., Nature (2013) 500:415-421）。高いＴＭＢを有するがんの限定されない例には、黒色腫、肺がん、膀胱がんおよび消化管がんが含まれる。いくつかの実施態様において、腫瘍は肺がんである。ある実施態様において、肺がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ある実施態様において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮組織構造を有する。別の実施態様において、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮組織構造を有する。他の実施態様において、腫瘍は、腎細胞がん、卵巣がん、大腸がん、消化管がん、食道がん、膀胱がん、肺がんおよび黒色腫から選択される。本明細書に開示される方法は固形腫瘍および血液がんを包含することが理解されるはずである。

【0237】

本明細書に開示される処置方法は、腫瘍に罹患している対象（特に、高いＴＭＢを有する腫瘍を有する対象）に臨床応答の改善および／または臨床的有効性を与え得る。高いＴＭＢはネオアンチゲン量（すなわちネオアンチゲンの数）およびＴ細胞反応性に関連し得、したがって免疫介在性抗腫瘍応答に関連し得る。したがって、高いＴＭＢは、（例えば現在の標準的な治療法と比較して）抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体での治療から恩恵を受ける可能性が高い腫瘍（およびそのような腫瘍を有する患者）を同定するために、単独または他の因子と組み合わせて使用され得る因子である。

【0238】

ある実施態様において、対象は、投与後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の無憎悪生存期間を示す。別の実施態様において、対象は、投与後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、または少なくとも約５年の全生存期間を示す。さらに別の実施態様において、対象は、少なくとも約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の奏効率を示す。

【0239】

抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１処置
本開示のある態様は、対象に免疫療法を施すことを含む、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関し、ここで免疫療法は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。本方法は、対象から得られた生体試料のＴＭＢ状態を測定することをさらに含み得る。さらに、本開示は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、（例えば高いＴＭＢの測定値に基づいて）そのような治療に適していると同定された対象に投与することを想定する。

【0240】

ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１との結合についてニボルマブと交差競合する。別の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブと同一のエピトープに結合する。特定の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。別の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。さらなる抗ＰＤ－１抗体が本明細書の他の箇所に記載されている。他の実施態様において、本開示に有用な抗ＰＤ－１抗体は本明細書の他の箇所に開示されている。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は抗ＰＤ－１抗体に取って代わり得る。本開示の方法に有用な例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は本明細書の他の箇所に記載されている。

【0241】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはそれらの抗原結合部分である。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。

【0242】

本開示に有用な抗ＰＤ－１抗体
当分野で公知の抗ＰＤ－１抗体が、本明細書に記載の組成物および方法に使用され得る。ＰＤ－１に高い親和性で特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示されている抗ＰＤ－１ヒト抗体は、以下の特徴のうち１つ以上を示すことが実証されている：（ａ）ビアコアバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴により決定される１ｘ１０^－７Ｍ以下のＫ_ＤでヒトＰＤ－１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；（ｇ）ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的メモリー応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；および（ｊ）インビボでの腫瘍細胞増殖を阻害する。本開示に使用可能な抗ＰＤ－１抗体はヒトＰＤ－１に特異的に結合するモノクローナル抗体を含み、上記の特徴のうち少なくとも１つ（いくつかの実施態様において、少なくとも５つ）を示す。

【0243】

他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば米国特許第６，８０８，７１０号、第７，４８８，８０２号、第８，１６８，７５７号および第８，３５４，５０９号、米国特許出願公開第２０１６／０２７２７０８号、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０に記載されており、これらはそれぞれが参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

【0244】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（オプジーボ^{（登録商標）}、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６およびＯＮＯ－４５３８としても知られている）、ペンブロリズマブ（Merck；キイトルーダ^{（登録商標）}、ランブロリズマブおよびＭＫ－３４７５としても知られている；ＷＯ２００８／１５６７１２参照）、ＰＤＲ００１（Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００参照）、ＭＥＤＩ－０６８０（AstraZeneca；ＡＭＰ－５１４としても知られている；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照）、セミプリマブ（Regeneron；ＲＥＧＮ－２８１０としても知られている；ＷＯ２０１５／１１２８００参照）、ＪＳ００１（TAIZHOU JUNSHI PHARMA；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ－１２１０としても知られている；ＷＯ２０１５／０８５８４７参照；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)）、ＴＳＲ－０４２（Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても知られている；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照）、ＧＬＳ－０１０（Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても知られている；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照）、ＡＭ－０００１（Armo）、ＳＴＩ－１１１０（Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０参照）、ＭＧＡ０１２（Macrogenics、ＷＯ２０１７／１９８４６参照）、およびＩＢＩ３０８（Innovent；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０参照）からなる群から選択される。

【0245】

ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に妨げ、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。

【0246】

ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１１に記載の配列を有する（および／または配列番号１１の３１～３５位のアミノ酸、配列番号１１の５５～６６位のアミノ酸、および配列番号１１の９９～１０２位のアミノ酸を含む３つのＣＤＲを有する）アミノ酸と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１２と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一のアミノ酸配列に記載の配列を有する（および／または配列番号１２の２４～３４位のアミノ酸、配列番号１２の５０～５６位のアミノ酸、および配列番号１２の８９～９７位のアミノ酸を含む３つのＣＤＲを有する）アミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。

【0247】

重鎖：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１）。ＣＤＲに下線を引いた。

【0248】

軽鎖：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１２）。ＣＤＲに下線を引いた。

【0249】

別の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１（プログラム死－１またはプログラム細胞死－１）に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペンブロリズマブは、例えば米国特許第８，３５４，５０９号および第８，９００，５８７号に記載されている。

【0250】

本開示の組成物および方法に使用可能な抗ＰＤ－１抗体には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１との結合について本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ、例えば米国特許第８，００８，４４９号および第８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照）と交差競合する単離抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体のいずれか（例えばニボルマブ）と同一のエピトープに結合する。抗体が抗原との結合について交差競合する能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、他の交差競合する抗体とその特定のエピトープ領域との結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体はＰＤ－１の同一のエピトープ領域に結合するため、基準抗体（例えばニボルマブ）と非常に類似した機能的性質を有することが予想される。交差競合する抗体は、標準的なＰＤ－１結合アッセイ（ビアコア分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなど）においてニボルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照）。

【0251】

ある実施態様において、ヒトＰＤ－１との結合についてヒトＰＤ－１抗体（ニボルマブ）と交差競合する抗体、またはヒトＰＤ－１抗体（ニボルマブ）と同一のエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。

【0252】

本開示の組成物および方法に使用可能な抗ＰＤ－１抗体には、上記抗体の抗原結合部分が含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることが十分に実証されている。

【0253】

本開示の組成物および方法における使用に適した抗ＰＤ－１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ－１のシグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１「抗体」には、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御において抗体全体と類似の機能的性質を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－１との結合についてニボルマブと交差競合する。

【0254】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、２、３、４、５、６、７または８週間毎に１回、０．１ｍｇ／ｋｇ～２０．０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、２、３または４週間毎に１回、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重）の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、２週間毎に１回、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、３週間毎に１回、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、３週間毎に約１回、約５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。別の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体（例えばニボルマブ）は、２週間毎に約１回、約３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体（例えばペンブロリズマブ）は、３週間毎に約１回、約２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。

【0255】

本開示に有用な抗ＰＤ－１抗体は、一定用量で投与され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０週間の投与間隔で、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、または少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される。別の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、約１、２、３または４週間の投与間隔で、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇの一定用量で投与される。

【0256】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、３週間毎に約１回、約２００ｍｇの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、２週間毎に約１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、４週間毎に約１回、約４８０ｍｇの一定用量で投与される。

【0257】

本開示に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体
当分野で公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、本開示の組成物および方法に使用され得る。本開示の組成物および方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例には、米国特許第９，５８０，５０７号に開示される抗体が含まれる。米国特許第９，５８０，５０７号に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴のうち１つ以上を示すことが実証されている：（ａ）ビアコアバイオセンサーシステムを用いて表面プラズモン共鳴により決定される１ｘ１０^－７Ｍ以下のＫ_ＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロンγ産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；および（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対する制御性Ｔ細胞の効果を逆転させる。本開示に使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を含み、上記の特徴のうち少なくとも１つ（いくつかの実施態様において、少なくとも５つ）を示す。

【0258】

ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５としても知られている；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３参照）、アテゾリズマブ（Roche；テセントリク^{（登録商標）}；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られている；ＵＳ８，２１７，１４９参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照）、デュルバルマブ（AstraZeneca；イミフィンジ^（商標）、ＭＥＤＩ－４７３６としても知られている；ＷＯ２０１１／０６６３８９参照）、アベルマブ（Pfizer；バベンチオ^{（登録商標）}、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても知られている；ＷＯ２０１３／０７９１７４参照）、ＳＴＩ－１０１４（Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照）、ＣＸ－０７２（Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照）、ＫＮ０３５（3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)参照）、ＬＹ３３０００５４（Eli Lilly Co；例えばＷＯ２０１７／０３４９１６参照）、およびＣＫ－３０１（Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)参照）からなる群から選択される。

【0259】

ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（テセントリク^{（登録商標）}）である。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0260】

ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（イミフィンジ^（商標））である。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0261】

ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ（バベンチオ^{（登録商標）}）である。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0262】

本開示の組成物および方法に使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１との結合について本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブ）と交差競合する単離抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか（例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブ）と同一のエピトープに結合する。抗体が抗原との結合について交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、他の交差競合する抗体とその特定のエピトープ領域との結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体はＰＤ－Ｌ１の同一のエピトープ領域に結合するため、基準抗体（例えばアテゾリズマブおよび／またはアベルマブ）と非常に類似した機能的性質を有することが予想される。交差競合する抗体は、標準的なＰＤ－Ｌ１結合アッセイ（ビアコア分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなど）においてアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照）。

【0263】

ある実施態様において、ヒトＰＤ－Ｌ１との結合についてヒトＰＤ－Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブなど）と交差競合する抗体、またはヒトＰＤ－Ｌ１抗体（アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブなど）と同一のエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。

【0264】

本開示の組成物および方法に使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、上記の抗体の抗原結合部分が含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることが十分に実証されている。

【0265】

本開示の組成物および方法における使用に適した抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１の結合を遮断し、ＰＤ－１のシグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１「抗体」には、ＰＤ－Ｌ１に結合し、リガンド結合の阻害および免疫系の上方制御において抗体全体と類似の機能的性質を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１との結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。

【0266】

本開示に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するあらゆる抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えばヒトＰＤ－１との結合についてデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと交差競合する抗体、例えばデュルバルマブ、アベルマブまたはアテゾリズマブと同一のエピトープに結合する抗体）であり得る。特定の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。

【0267】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２、３、４、５、６、７または８週間毎に約１回、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0268】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週間毎に約１回、約１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間毎に約１回、約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。

【0269】

他の実施態様において、本開示に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は一定用量である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約１、２、３または４週間の投与間隔で、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇ、または少なくとも約１４００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週間毎に約１回、約１２００ｍｇの一定用量で投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間毎に約１回、約８００ｍｇの一定用量で投与される。

【0270】

抗ＣＴＬＡ－４抗体
本開示のある態様は、対象に免疫療法を施すことを含む、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関し、ここで免疫療法は抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。本方法は、対象から得られた生体試料のＴＭＢ状態を測定することをさらに含み得る。さらに、本開示は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を（例えば高いＴＭＢの測定値に基づいて）そのような治療に適していると同定された対象に投与することを想定する。

【0271】

当分野で公知の抗ＣＴＬＡ－４抗体が、本開示の組成物および方法に使用され得る。本開示の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を破壊するようにヒトＣＴＬＡ－４に結合する。ＣＴＬＡ－４とＢ７の相互作用はＣＴＬＡ－４受容体を持つＴ細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、この相互作用の破壊はこのようなＴ細胞の活性化を効果的に誘導、強化または延長し、それにより免疫応答を誘導、増強または延長する。

【0272】

高い親和性でＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体が、米国特許第６，９８４，７２０号に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体が、例えば米国特許第５，９７７，３１８号、第６，０５１，２２７号、第６，６８２，７３６号および第７，０３４，１２１号ならびに国際出願公開ＷＯ２０１２／１２２４４４、ＷＯ２００７／１１３６４８、ＷＯ２０１６／１９６２３７およびＷＯ２０００／０３７５０４に記載されており、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。米国特許第６，９８４，７２０号に開示されている抗ＣＴＬＡ－４ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴のうち１つ以上を示すことが実証されている：（ａ）ビアコア分析により決定される少なくとも約１０^７Ｍ^－１、または約１０^９Ｍ^－１、または約１０^１０Ｍ^－１～１０^１１Ｍ^－１またはそれ以上の平衡結合定数（Ｋ_ａ）により反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合する；（ｂ）少なくとも約１０^３、約１０^４または約１０^５ｍ^－１ｓ^－１の結合速度定数（ｋ_ａ）；（ｃ）少なくとも約１０^３、約１０^４または約１０^５ｍ^－１ｓ^－１の解離速度定数（ｋ_ｄ）；および（ｄ）ＣＴＬＡ－４とＢ７－１（ＣＤ８０）およびＢ７－２（ＣＤ８６）との結合を阻害する。本開示に有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体はヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合するモノクローナル抗体を含み、上記の特徴のうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを示す。

【0273】

ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ヤーボイ^{（登録商標）}、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１としても知られている；米国特許第６，９８４，７２０号参照）、ＭＫ－１３０８（Merck）、ＡＧＥＮ－１８８４（Agenus Inc；ＷＯ２０１６／１９６２３７参照）、およびトレメリムマブ（AstraZeneca；チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６としても知られている；ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)参照）からなる群から選択される。特定の実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。

【0274】

特定の実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に開示される組成物および方法における使用のためのイピリムマブである。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４とそのＢ７リガンドとの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行性黒色腫を有する患者の全生存期間（ＯＳ）を改善する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。

【0275】

特定の実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はトレメリムマブである。

【0276】

特定の実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はＭＫ－１３０８である。

【0277】

特定の実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はＡＧＥＮ－１８８４である。

【0278】

本開示の組成物および方法に使用可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ－４との結合について本明細書に開示される任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブ）と交差競合する単離抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ－４抗体のいずれか（例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブ）と同一のエピトープに結合する。抗体が抗原との結合について交差競合する能力は、これらの抗体が抗原の同一のエピトープ領域に結合し、他の交差競合する抗体とその特定のエピトープ領域との結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合する抗体はＣＴＬＡ－４の同一のエピトープ領域に結合するため、基準抗体（例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブ）と非常に類似した機能的性質を有することが予想される。交差競合する抗体は、標準的なＣＴＬＡ－４結合アッセイ（ビアコア分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなど）においてイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する能力に基づいて容易に同定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照）。

【0279】

ある実施態様において、ヒトＣＴＬＡ－４との結合についてヒトＣＴＬＡ－４抗体（イピリムマブおよび／またはトレメリムマブなど）と交差競合する抗体、またはヒトＣＴＬＡ－４抗体（イピリムマブおよび／またはトレメリムマブなど）と同一のエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変抗体、またはヒト化もしくはヒト抗体である。そのようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により調製および単離され得る。

【0280】

本開示の組成物および方法に使用可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、上記の抗体の抗原結合部分が含まれる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより発揮され得ることが十分に実証されている。

【0281】

本開示の方法または組成物における使用に適した抗ＣＴＬＡ－４抗体は、高い特異性および親和性でＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４の活性を遮断し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体の相互作用を破壊する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＣＴＬＡ－４「抗体」には、ＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体の相互作用の阻害および免疫系の上方制御において抗体全体と類似の機能的性質を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＣＴＬＡ－４との結合についてイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。

【0282】

いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、２、３、４、５、６、７または８週間毎に１回、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、３、４、５または６週間毎に１回、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、２週間毎に１回、３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。別の実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、６週間毎に１回、１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。

【0283】

いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３４０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約３８０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４２０ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４６０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、または少なくとも約５５０ｍｇの一定用量で投与される。別の実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはその抗原結合部分は、１、２、３、４、５、６、７または８週間毎に約１回、一定用量で投与される。

【0284】

抗ＬＡＧ－３抗体
本開示のある態様は、対象に免疫療法を施すことを含む、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関し、ここで免疫療法は抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合部分を含む。本方法は、対象から得られた生体試料のＴＭＢ状態を測定することをさらに含み得る。さらに、本開示は、抗ＬＡＧ－３抗体またはその抗原結合部分を、（例えば高いＴＭＢの測定値に基づいて）そのような治療に適していると同定された対象に投与することを想定する。

【0285】

本開示の抗ＬＡＧ－３抗体はヒトＬＡＧ－３に結合する。ＬＡＧ－３に結合する抗体は、国際出願公開ＷＯ／２０１５／０４２２４６ならびに米国特許出願公開第２０１４／００９３５１１号および第２０１１／０１５０８９２号に開示されている。本開示に有用な例示的なＬＡＧ－３抗体は、（米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号に記載されている）２５Ｆ７である。本開示に有用なさらなる例示的なＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６である。ある実施態様において、本組成物に有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と交差競合する。別の実施態様において、本組成物に有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と同一のエピトープに結合する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６の６つのＣＤＲを含む。

【0286】

抗ＣＤ１３７抗体
本開示のある態様は、対象に免疫療法を施すことを含む、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関し、ここで免疫療法は抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合部分を含む。本方法は、対象から得られた生体試料のＴＭＢ状態を測定することをさらに含み得る。さらに、本開示は、抗ＣＤ１３７抗体またはその抗原結合部分を、（例えば高いＴＭＢの測定値に基づいて）そのような治療に適していると同定された対象に投与することを想定する。

【0287】

抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７発現免疫細胞に特異的に結合し、該細胞を活性化し、腫瘍細胞に対する免疫応答（特に細胞傷害性Ｔ細胞応答）を刺激する。ＣＤ１３７に結合する抗体は、米国特許出願公開第２００５／００９５２４４号、ならびに米国特許第７，２８８，６３８号、第６，８８７，６７３号、第７，２１４，４９３号、第６，３０３，１２１号、第６，５６９，９９７号、第６，９０５，６８５号、第６，３５５，４７６号、第６，３６２，３２５号、第６，９７４，８６３号、および第６，２１０，６６９号に開示されている。

【0288】

いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２８８，６３８号（２０Ｈ４．９－ＩｇＧ４［１０Ｃ７またはＢＭＳ－６６３５１３］）に記載されているウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２８８，６３８号に記載されているＢＭＳ－６６３０３１（２０Ｈ４．９－ＩｇＧ１）である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６，８８７，６７３号に記載されている４Ｅ９またはＢＭＳ－５５４２７１である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７，２１４，４９３号；第６，３０３，１２１号；第６，５６９，９９７号；第６，９０５，６８５号；または第６，３５５，４７６号に開示されている抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６，３６２，３２５号に記載されている１Ｄ８もしくはＢＭＳ－４６９４９２；３Ｈ３もしくはＢＭＳ－４６９４９７；または３Ｅ１である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、発行された米国特許第６，９７４，８６３号に開示されている抗体（５３Ａ２など）である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、発行された米国特許第６，２１０，６６９号に開示されている抗体（１Ｄ８、３Ｂ８または３Ｅ１など）である。いくつかの実施態様において、抗体はPfizerのＰＦ－０５０８２５６６（ＰＦ－２５６６）である。他の実施態様において、本開示に有用な抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体と交差競合する。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体と同一のエピトープに結合する。他の実施態様において、本開示に有用な抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に開示される抗ＣＤ１３７抗体の６つのＣＤＲを含む。

【0289】

抗ＫＩＲ抗体
本開示のある態様は、対象に免疫療法を施すことを含む、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関し、ここで免疫療法は抗ＫＩＲ抗体またはその抗原結合部分を含む。本方法は、対象から得られた生体試料のＴＭＢ状態を測定することをさらに含み得る。さらに、本開示は、抗ＫＩＲ抗体またはその抗原結合部分を、（例えば高いＴＭＢの測定値に基づいて）そのような治療に適していると同定された対象に投与することを想定する。

【0290】

ＫＩＲに特異的に結合する抗体は、ＮＫ細胞上のキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）とそのリガンドとの間の相互作用を遮断する。これらの受容体の遮断はＮＫ細胞の活性化を促進し、潜在的には後者による腫瘍細胞の破壊を促進する。抗ＫＩＲ抗体の例は、国際出願公開ＷＯ／２０１４／０５５６４８、ＷＯ２００５／００３１６８、ＷＯ２００５／００９４６５、ＷＯ２００６／０７２６２５、ＷＯ２００６／０７２６２６、ＷＯ２００７／０４２５７３、ＷＯ２００８／０８４１０６、ＷＯ２０１０／０６５９３９、ＷＯ２０１２／０７１４１１、およびＷＯ／２０１２／１６０４４８に開示されている。

【0291】

本開示に有用な抗ＫＩＲ抗体の１つは、国際出願公開ＷＯ２００８／０８４１０６に最初に記述されたリリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５、ＩＰＨ２１０２、または１－７Ｆ９のＳ２４１Ｐ変異体とも呼ばれる）である。本開示に有用なさらなる抗ＫＩＲ抗体は、国際出願公開ＷＯ２００６／００３１７９に記述されている１－７Ｆ９（ＩＰＨ２１０１とも呼ばれる）である。ある実施態様において、本組成物のための抗ＫＩＲ抗体は、ＫＩＲとの結合についてリリルマブまたはＩ－７Ｆ９と交差競合する。別の実施態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ－７Ｆ９と同一のエピトープに結合する。他の実施態様において、抗ＫＩＲ抗体はリリルマブまたはＩ－７Ｆ９の６つのＣＤＲを含む。

【0292】

抗ＧＩＴＲ抗体
本開示のある態様は、対象に免疫療法を施すことを含む、高いＴＭＢ状態を有する腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関し、ここで免疫療法は抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合部分を含む。本方法は、対象から得られた生体試料のＴＭＢ状態を測定することをさらに含み得る。さらに、本開示は、抗ＧＩＴＲ抗体またはその抗原結合部分を、（例えば高いＴＭＢの測定値に基づいて）そのような治療に適していると同定された対象に投与することを想定する。

【0293】

抗ＧＩＴＲ抗体は、ヒトＧＩＴＲ標的に特異的に結合し、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）を活性化するあらゆる抗ＧＩＴＲ抗体であり得る。ＧＩＴＲは、複数の種類の免疫細胞（制御性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および活性化樹状細胞を含む）の表面上に発現するＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである（「抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体」）。具体的には、ＧＩＴＲの活性化は、エフェクターＴ細胞の増殖および機能を向上させ、活性化制御性Ｔ細胞により誘導される抑制を抑止する。さらに、ＧＩＴＲ刺激は、他の免疫細胞（ＮＫ細胞、抗原提示細胞およびＢ細胞など）の活性を向上させることにより抗腫瘍免疫を促進する。抗ＧＩＴＲ抗体の例は、国際出願公開ＷＯ／２０１５／０３１６６７、ＷＯ２０１５／１８４，０９９、ＷＯ２０１５／０２６，６８４、ＷＯ１１／０２８６８３およびＷＯ／２００６／１０５０２１、米国特許第７，８１２，１３５号および第８，３８８，９６７号、ならびに米国特許出願公開第２００９／０１３６４９４号、第２０１４／０２２０００２号、第２０１３／０１８３３２１号および第２０１４／０３４８８４１号に開示されている。

【0294】

ある実施態様において、本開示に有用な抗ＧＩＴＲ抗体は、（例えばSchaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224およびＷＯ／２００６／１０５０２１に記載されている）ＴＲＸ５１８である。別の実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＭＫ４１６６、ＭＫ１２４８ならびにＷＯ１１／０２８６８３およびＵ．Ｓ．８，７０９，４２４に記載の（例えば、配列番号１０４を含むＶＨ鎖および配列番号１０５を含むＶＬ鎖を含む、ここで配列番号はＷＯ１１／０２８６８３またはＵ．Ｓ．８，７０９，４２４に由来する）抗体から選択される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ／２０１５／０３１６６７に開示される抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、ＷＯ／２０１５／０３１６６７のそれぞれ配列番号３１、７１および６３を含むＶＨ ＣＤＲ１～３、ならびにＷＯ／２０１５／０３１６６７のそれぞれ配列番号５、１４および３０を含むＶＬ ＣＤＲ１～３を含む抗体）である。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／１８４０９９に開示される抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、抗体Ｈｕｍ２３１＃１もしくはＨｕｍ２３１＃２、またはそのＣＤＲ、またはその誘導体（例えば、ｐａｂ１９６７、ｐａｂ１９７５またはｐａｂ１９７９））である。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＪＰ２００８２７８８１４、ＷＯ０９／００９１１６、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＵＳ２０１４００７２５６６、ＵＳ２０１４００７２５６５、ＵＳ２０１４００６５１５２、もしくはＷＯ２０１５／０２６６８４に開示される抗ＧＩＴＲ抗体、またはＩＮＢＲＸ－１１０（INHIBRx）、ＬＫＺ－１４５（Novartis）、もしくはＭＥＤＩ－１８７３（MedImmune）である。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３９９１に記載される抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、２８Ｆ３、１８Ｅ１０または１９Ｄ３の可変領域を含む抗体）である。例えば、抗ＧＩＴＲ抗体は、以下のＶＨ鎖およびＶＬ鎖またはそれらのＣＤＲを含む抗体であり得る：

【0295】

ＶＨ：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＥＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＭＶＲＧＤＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号１）、および

【0296】

ＶＬ：ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２）；または

【0297】

ＶＨ：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＦＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＡＧＳＮＫＦＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＱＬＤＹＹＹＹＹＶＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３）、および

【0298】

ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４）；または

【0299】

ＶＨ：ＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＡＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＲＩＡＶＡＦＹＹＳＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号５）、および

【0300】

ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号６）。

【0301】

ある実施態様において、上記のＶＨおよびＶＬ軽鎖の対、またはそれらのＣＤＲを含む抗体は、野生型または（例えばエフェクターがない(effectorless)ように）変異型のいずれかのＩｇＧ１アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、以下の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む：

【0302】

重鎖：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＥＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＭＶＲＧＤＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号７）、および

【0303】

軽鎖：ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号８）、または

【0304】

重鎖：ｑｖｑｌｖｅｓｇｇｇｖｖｑｐｇｒｓｌｒｌｓｃａａｓｇｆｔｆｓｓｙｇｍｈｗｖｒｑａｐｇｋｇｌｅｗｖａｖｉｗｙｅｇｓｎｋｙｙａｄｓｖｋｇｒｆｔｉｓｒｄｎｓｋｎｔｌｙｌｑｍｎｓｌｒａｅｄｔａｖｙｙｃａｒｇｇｓｍｖｒｇｄｙｙｙｇｍｄｖｗｇｑｇｔｔｖｔｖｓｓａｓｔｋｇｐｓｖｆｐｌａｐｓｓｋｓｔｓｇｇｔａａｌｇｃｌｖｋｄｙｆｐｅｐｖｔｖｓｗｎｓｇａｌｔｓｇｖｈｔｆｐａｖｌｑｓｓｇｌｙｓｌｓｓｖｖｔｖｐｓｓｓｌｇｔｑｔｙｉｃｎｖｎｈｋｐｓｎｔｋｖｄｋｒｖｅｐｋｓｃｄｋｔｈｔｃｐｐｃｐａｐｅａｅｇａｐｓｖｆｌｆｐｐｋｐｋｄｔｌｍｉｓｒｔｐｅｖｔｃｖｖｖｄｖｓｈｅｄｐｅｖｋｆｎｗｙｖｄｇｖｅｖｈｎａｋｔｋｐｒｅｅｑｙｎｓｔｙｒｖｖｓｖｌｔｖｌｈｑｄｗｌｎｇｋｅｙｋｃｋｖｓｎｋａｌｐｓｓｉｅｋｔｉｓｋａｋｇｑｐｒｅｐｑｖｙｔｌｐｐｓｒｅｅｍｔｋｎｑｖｓｌｔｃｌｖｋｇｆｙｐｓｄｉａｖｅｗｅｓｎｇｑｐｅｎｎｙｋｔｔｐｐｖｌｄｓｄｇｓｆｆｌｙｓｋｌｔｖｄｋｓｒｗｑｑｇｎｖｆｓｃｓｖｍｈｅａｌｈｎｈｙｔｑｋｓｌｓｌｓｐｇ（配列番号９）、および

【0305】

軽鎖：ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）。

【0306】

ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載の抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、または本明細書に記載のＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体）と交差競合する。いくつかの実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載の抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、または本明細書に記載のＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体）と同一のエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６または本明細書に記載のＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体の６つのＣＤＲを含む。

【0307】

さらなる抗体
いくつかの実施態様において、免疫療法は抗ＴＧＦβ抗体を含む。ある実施態様において、抗ＴＧＦβ抗体は、国際出願公開ＷＯ／２００９／０７３５３３に開示されている抗ＴＧＦβ抗体である。

【0308】

いくつかの実施態様において、免疫療法は抗ＩＬ－１０抗体を含む。ある実施態様において、抗ＩＬ－１０抗体は、国際出願公開ＷＯ／２００９／０７３５３３に開示されている抗ＩＬ－１０抗体である。

【0309】

いくつかの実施態様において、免疫療法は抗Ｂ７－Ｈ４抗体を含む。ある実施態様において、抗Ｂ７－Ｈ４抗体は、国際出願公開ＷＯ／２００９／０７３５３３に開示されている抗Ｂ７－Ｈ４抗体である。

【0310】

ある実施態様において、免疫療法は抗Ｆａｓリガンド抗体を含む。ある実施態様において、抗Ｆａｓリガンド抗体は、国際出願公開ＷＯ／２００９／０７３５３３に開示されている抗Ｆａｓリガンド抗体である。

【0311】

いくつかの実施態様において、免疫療法は抗ＣＸＣＲ４抗体を含む。ある実施態様において、抗ＣＸＣＲ４抗体は、米国特許出願公開第２０１４／０３２２２０８号に開示されている抗ＣＸＣＲ４抗体（例えばウロクプルマブ（ＢＭＳ－９３６５６４））である。

【0312】

いくつかの実施態様において、免疫療法は抗メソテリン抗体を含む。ある実施態様において、抗メソテリン抗体は、米国特許第８，３９９，６２３号に開示されている抗メソテリン抗体である。

【0313】

いくつかの実施態様において、免疫療法は抗ＨＥＲ－２抗体を含む。ある実施態様において、抗ＨＥＲ－２抗体は、ハーセプチン（米国特許第５，８２１，３３７号）、トラスツズマブまたはトラスツズマブエムタンシン（カドサイラ、例えばＷＯ／２００１／０００２４４）である。

【0314】

ある実施態様において、免疫療法は抗ＣＤ２７抗体を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２７抗体は、（例えば米国特許第９，１６９，３２５号に開示される）ヒトＣＤ２７のアゴニストであるヒトＩｇＧ１抗体であるバルリルマブ（「ＣＤＸ－１１２７」および「１Ｆ５」としても知られている）である。

【0315】

いくつかの実施態様において、免疫療法は抗ＣＤ７３抗体を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ７３抗体はＣＤ７３．４．ＩｇＧ２Ｃ２１９Ｓ．ＩｇＧ１．１ｆである。

【0316】

いくつかの実施態様において、免疫療法は抗ＭＩＣＡ抗体を含む。本明細書において、抗ＭＩＣＡ抗体は、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施態様において、抗ＭＩＣＡ抗体はＭＩＣＡに加えてＭＩＣＢに結合する。いくつかの実施態様において、抗ＭＩＣＡ抗体は、膜結合型ＭＩＣＡの切断および可溶性ＭＩＣＡの放出を阻害する。ある実施態様において、抗ＭＩＣＡ抗体は、米国特許出願公開第２０１４／００４１１２ Ａ１号、米国特許出願公開第２０１６／０４６７１６ Ａ１号、または米国特許出願公開第２０１７／０２２２７５ Ａ１号に開示される抗ＭＩＣＡ抗体である。

【0317】

いくつかの実施態様において、免疫療法は抗ＴＩＭ３抗体を含む。本明細書において、抗ＴＩＭ３抗体は、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有分子３（ＴＩＭ３；Ａ型肝炎ウイルス受容体２（ＨＡＶＣＲ２）としても知られている）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＭ３抗体は免疫応答（例えば抗原特異的Ｔ細胞応答）を刺激できる。いくつかの実施態様において、抗ＴＩＭ３抗体は、可溶性または膜結合型ヒトまたはカニクイザルＴＩＭ３に結合する。ある実施態様において、抗ＴＩＭ３抗体は、国際出願公開ＷＯ／２０１８／０１３８１８に開示される抗ＴＩＭ３抗体であり、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0318】

いくつかの実施態様において、本方法は、２以上の抗体を含む併用療法を施すことを含む。いくつかの実施態様において、２以上の抗体は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ３、ＮＫＧ２ａ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＭＩＣＡ、ＣＤ１３７、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＸＣＲ４、メソテリン、ＣＤ２７、ＧＩＴＲからなる群から選択される。ある実施態様において、併用療法は、抗ＰＤ－１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体の組合せを投与することを含む。いくつかの実施態様において、併用療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＣＴＬＡ－４抗体の組合せを投与することを含む。いくつかの実施態様において、併用療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＬＡＧ－３抗体の組合せを投与することを含む。いくつかの実施態様において、併用療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＴＩＭ３抗体の組合せを投与することを含む。いくつかの実施態様において、併用療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＧＩＴＲ抗体の組合せを投与することを含む。いくつかの実施態様において、併用療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＭＩＣＡ抗体の組合せを投与することを含む。いくつかの実施態様において、併用療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＣＤ１３７抗体の組合せを投与することを含む。いくつかの実施態様において、併用療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＣＤ２７抗体の組合せを投与することを含む。いくつかの実施態様において、併用療法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＣＸＣＲ４抗体の組合せを投与することを含む。

【0319】

サイトカイン
いくつかの実施態様において、本方法は、抗体およびサイトカインを含む併用療法を施すことを含む。サイトカインは、当分野で公知のあらゆるサイトカインまたはその変異体であり得る。いくつかの実施態様において、サイトカインは、インターロイキン２（ＩＬ－２）、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ランテス、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ－１）、単球炎症性タンパク質(monocyte inflammatory protein)（ＭＩＰ－１αおよびＭＩＰ－１β）、ＩＬ－８、リンホタクチン、フラクタルカイン、ＩＬ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３、ＬＩＦ、インターフェロンアルファ、ＴＧＦ－ベータ、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様において、サイトカインはＣＤ１２２アゴニストである。ある実施態様において、サイトカインはＩＬ－２またはその変異体を含む。

【0320】

いくつかの実施態様において、サイトカインは、野生型サイトカインアミノ酸配列と比較して１以上のアミノ酸置換、欠失または挿入を含む。いくつかの実施態様において、サイトカインは、野生型サイトカインのアミノ酸配列と比較して、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、または少なくとも１０個の置換されたアミノ酸を有するアミノ酸配列を含む。

【0321】

いくつかの実施態様において、サイトカインは、例えば活性および／または半減期を増加させるように修飾される。ある実施態様において、サイトカインは、異種部分をサイトカインに融合させることにより修飾される。異種部分は、ポリペプチド、ポリマー、低分子、ヌクレオチドまたはそれらのフラグメントもしくは類似体を含むあらゆる構造物であり得る。ある実施態様において、異種部分はポリペプチドを含む。いくつかの実施態様において、異種部分は、アルブミンもしくはそのフラグメント、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＸＴＥＮ、Ｆｃ、ＰＡＳ、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）、またはそれらのあらゆる組合せを含む。

【0322】

ある実施態様において、サイトカインは、サイトカインをポリマーと融合させることにより修飾される。いくつかの実施態様において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、またはそれらのあらゆる組合せを含む。本明細書において、「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、あらゆる水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することが意図される。他の指示がない限り、「ＰＥＧポリマー」またはポリエチレングリコールは、実質的に全て（好ましくは全て）の単量体サブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるが、（例えば結合のために）異なるエンドキャッピング部分または官能基を含み得る。本開示における使用のためのＰＥＧポリマーは、（例えば合成変換中に）末端酸素が置換されているか否かに依存して以下の２つの構造のうち１つを含む：「－（ＣＨ_２ＣＨ_２０）_ｎ－ｎ」または「－（ＣＨ_２ＣＨ_２０）_ｎ－１ＣＨ_２ＣＨ_２－」。上述のように、ＰＥＧポリマーについて、変数（ｎ）は約３～４０００の範囲であり、末端基およびＰＥＧ全体の構造は様々であり得る。

【0323】

いくつかの実施態様において、本開示の方法は高いＴＭＢ状態を有する対象に免疫療法を施すことを含み、ここで免疫療法は抗体およびＣＤ１２２アゴニストを含む。いくつかの実施態様において、免疫療法は、（１）抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体またはそれらのあらゆる組合せ、および（２）ＣＤ１２２アゴニストを投与することを含む。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２アゴニストはＩＬ－２またはその変異体を含む。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２アゴニストは、野生型ＩＬ－２と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有するＩＬ－２変異体を含む。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２アゴニストはＰＥＧと融合したＩＬ－２を含む。いくつかの実施態様において、ＣＤ１２２アゴニストは、野生型ＩＬ－２と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を有するＩＬ－２変異体を含み、ここでＩＬ－２変異体はＰＥＧと融合している。

【0324】

がんの標準治療法
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法は、標準治療法の代わりに使用される。ある実施態様において、標準治療法は、本明細書に開示されるあらゆる方法と組み合わせて使用される。様々な種類のがんに対する標準治療法が当業者に周知である。例えば、米国の２１の主要ながんセンターの連合である全米総合がんセンターネットワーク（ＮＣＣＮ）は、多種多様ながんに対する標準治療法の詳細な最新情報を提供するNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（ＮＣＣＮガイドライン^{（登録商標）}）を公開している（ＮＣＣＮガイドライン^{（登録商標）}、２０１４参照）。

【0325】

大腸がん
いくつかの実施態様において、併用療法はがんを処置し、該がんは大腸がんである。ある実施態様において、大腸がんは結腸がんである。他の実施態様において、大腸がんは直腸がんである。ある実施態様において、大腸がんはマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）を有する。（Pawlik et al., Dis. Markers 20(4-5): 199-206 (2004)参照）。他の実施態様において、大腸がんは低いマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｌ）を有する。

【0326】

大腸がんは、米国の男性および女性の両方において３番目に多い種類のがんである（２０１５年１２月９日に最後に確認したhttp://www.cancer.gov/types/colorectal参照）。ほとんどの大腸がんは腺がんである。結腸がんには５つの段階が存在する：０期（上皮内がん）、Ｉ期、ＩＩ期、ＩＩＩ期およびＩＶ期。結腸がんに対して６種類の標準処置が使用される：１）外科手術（局所切除、吻合を用いた結腸の切除、または結腸人工肛門造設術を用いた結腸の切除を含む）；２）高周波アブレーション；３）凍結手術；４）化学療法；５）放射線療法；および６）標的療法（モノクローナル抗体および血管新生抑制剤を含む）。いくつかの実施態様において、本開示の併用療法は、標準治療法とともに結腸がんを処置する。

【0327】

直腸がんには５つの段階が存在する：０期（上皮内がん）、Ｉ期、ＩＩ期、ＩＩＩ期およびＩＶ期。直腸がんに対して６種類の標準処置が使用される：１）外科手術（ポリープ切除術、局所切除、切除、高周波アブレーション、凍結手術および骨盤内臓全摘術を含む）；２）放射線療法；３）化学療法；および４）標的療法（モノクローナル抗体療法を含む）。いくつかの実施態様において、本開示の方法は、標準治療法とともに直腸がんを処置する。

【0328】

肺がん
いくつかの実施態様において、本開示の併用療法はがんを処置し、該がんは肺がんである。ある実施態様において、がんはＮＳＣＬＣである。ある実施態様において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮組織構造を有する。他の実施態様において、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮組織構造を有する。

【0329】

ＮＳＣＬＣは米国および世界中のがんによる死亡の主な原因であり、乳がん、結腸がんおよび前立腺がんの合計を上回っている。米国では、肺および気管支の推定２２８，１９０の新たな症例が診断されており、約１５９，４８０人の死亡がその疾患により生じる（Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64(1):9-29）。患者の大部分（約７８％）は進行性／再発性または転移性疾患と診断される。肺がんから副腎への転移は一般的に起こり、約３３％の患者がそのような転移を有する。ＮＳＣＬＣ療法はＯＳを徐々に改善しているが、恩恵はプラトーに達している（後期段階の患者のＯＳの中央値はわずか１年である）。１Ｌ治療後の進行はこれらの対象のほぼ全てにおいて生じ、５年生存率は難治性の状況ではわずか３．６％である。２００５年から２００９年まで、米国の肺がんの全体の５年間の相対生存率は１５．９％であった（２０１４年５月１４日に最後に確認した、www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfで入手可能なＮＣＣＮガイドライン^{（登録商標）}、バージョン３．２０１４－非小細胞肺がん）。

【0330】

ＮＳＣＬＣには７つの段階がある：潜在性非小細胞肺がん、０期（上皮内がん）、Ｉ期、ＩＩ期、ＩＩＩＡ期、ＩＩＩＢ期およびＩＶ期。いくつかの実施態様において、本開示の併用療法は、標準治療法とともにＮＳＣＬＣを処置する。

【0331】

さらに、本方法はまた、ＮＳＣＬＣ患者を処置するのに一般的に使用される３つのモダリティである外科手術、放射線療法（ＲＴ）および化学療法と組み合わされ得る。分類として、ＮＳＣＬＣは小細胞がんと比較して化学療法およびＲＴに比較的非感受性である。一般に、Ｉ期またはＩＩ期の疾患を有する患者では外科的切除が治癒の可能性が最も高く、化学療法が手術前および手術後の両方でますます使用されている。ＲＴはまた、切除可能なＮＳＣＬＣを有する患者に対する補助療法、一次局所処置、または不治のＮＳＣＬＣを有する患者に対する緩和療法として使用され得る。

【0332】

ある実施態様において、本開示の方法に適した対象はＩＶ期の疾患を有する患者である。ＩＶ期の疾患を有する患者は、化学療法から良好な全身状態（ＰＳ）の恩恵を受ける。多くの薬物（白金物質（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、タキサン物質（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビノレルビン、ビンブラスチン、エトポシド、ペメトレキセドおよびゲムシタビンを含む）がＩＶ期のＮＳＣＬＣに有用である。これらの多くの薬物を用いた併用は３０％～４０％の１年生存率を生じ、単剤よりも優れている。具体的な標的療法が、進行性肺がんの処置のために開発されている。例えば、ベバシズマブ（アバスチン^{（登録商標）}）は、血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ－Ａ）を遮断するモノクローナル抗体である。エルロチニブ（タルセバ^{（登録商標）}）は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の低分子ＴＫＩである。クリゾチニブ（ザーコリ^{（登録商標）}）はＡＬＫおよびＭＥＴを標的とする低分子ＴＫＩであり、変異ＡＬＫ融合遺伝子を持つ患者のＮＳＣＬＣを処置するのに使用される。セツキシマブ（アービタックス^{（登録商標）}）は、ＥＧＦＲを標的とするモノクローナル抗体である。

【0333】

いくつかの実施態様において、本方法は、扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する対象を処置するのに使用される。ある実施態様において、本方法は、標準治療法と組み合わせて使用される。扁平上皮細胞ＮＳＣＬＣ（最大で全ＮＳＣＬＣの２５％に相当する）を有する患者には第一選択（１Ｌ）治療後の処置の選択肢がほとんどないため、特に満たされていないニーズが存在する。単剤化学療法は、白金を用いた二重化学療法(doublet chemotherapy)（Ｐｔ－ｄｏｕｂｌｅｔ）での進行後の標準治療であり、約７ヵ月のＯＳの中央値をもたらす。ドセタキセルはこの系統の治療における基準処置のままであるが、エルロチニブがより少ない頻度で使用され得る。ペメトレキセドは、進行性ＮＳＣＬＣ患者の第二選択（２Ｌ）処置においてドセタキセルと比較して臨床的に同等の有効性の成果を生じ、有意に少ない副作用を生じることが示されている（Hanna et al., 2004 J Clin Oncol 22:1589-97）。現在、第三選択（３Ｌ）の設定を超える肺がんでの使用のために承認されている治療はない。ペメトレキセドおよびベバシズマブは扁平上皮ＮＳＣＬＣでは承認されておらず、分子標的療法の適用は制限されている。進行性肺がんにおける満たされていないニーズは、最近OncothyreonおよびMerck KgaAのＳＴＩＭＵＶＡＸ^{（登録商標）}が第３相試験においてＯＳを改善できなかったこと、ArQuleおよびDaiichi Sankyoのｃ－Ｍｅｔキナーゼ阻害薬チバンチニブが生存エンドポイントを満たすことができなかったこと、Rocheのアバスチン^{（登録商標）}と組み合わせたEli Lillyのアリムタ^{（登録商標）}が後期試験においてＯＳを改善できなかったこと、ならびにAmgenおよびTakeda Pharmaceuticalが後期試験において低分子ＶＥＧＦ－Ｒ拮抗薬モテサニブで臨床エンドポイントを満たせなかったことにより悪化している。

【0334】

併用療法
本開示のある態様は、治療有効量の（ａ）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、および（ｂ）細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＣＴＬＡ－４抗体」）を対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を処置する方法に関し、ここで腫瘍は高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）状態を有する。ある実施態様において、腫瘍は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に由来する。いくつかの実施態様において、高いＴＭＢは、検査された遺伝子の１メガベースあたり少なくとも約１０個の変異により特徴付けられる。特定の実施態様において、本方法は、投与前に対象から得られた生体試料のＴＭＢ状態を測定することをさらに含む。

【0335】

ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体は治療有効量で投与される。いくつかの実施態様において、本方法は、治療有効量の抗ＰＤ－１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含む。他の実施態様において、本方法は、治療有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含む。本明細書に開示されるあらゆる抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１または抗ＣＴＬＡ－４抗体が本方法に使用され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブを含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブを含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブを含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブを含む。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブを含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブを含む。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブトレメリムマブを含む。

【0336】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体はそれぞれ、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、または約６週間毎に１回投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、または約４週間毎に１回投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回投与される。

【0337】

いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約２、３、４、５、６、７または８週間毎に１回、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約４週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0338】

いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、少なくとも約４０ｍｇ～少なくとも約１６００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１９０ｍｇ、または少なくとも約２００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２３０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２７０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約２９０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、または少なくとも約６００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約７２０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９６０ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２８０ｍｇ、少なくとも約１３６０ｍｇ、少なくとも約１４４０ｍｇ、または少なくとも約１６００ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約２、３、４、５、６、７または８週間毎に少なくとも１回、一定用量で投与される。

【0339】

ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約３週間毎に１回、約２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２週間毎に１回、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約４週間毎に１回、約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0340】

ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約３週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２週間毎に１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約４週間毎に１回、約４８０ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0341】

ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約３週間毎に１回、約２００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約８０ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約２週間毎に１回、約２４０ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は約４週間毎に１回、約４８０ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約８０ｍｇの用量で投与される。

【0342】

ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約２週間毎に１回、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約３週間毎に１回、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0343】

ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約３週間毎に１回、約１２００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0344】

ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約２週間毎に１回、約８００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約８０ｍｇの一定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は約３週間毎に１回、約１２００ｍｇの一定用量で投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体は約６週間毎に１回、約８０ｍｇの用量で投与される。

【0345】

黒色腫
いくつかの実施態様において、併用療法はがんを処置し、該がんは黒色腫である。黒色腫は最も致命的な形態の皮膚がんであり、男性では５番目に多いがん診断であり、女性では７番目に多いがん診断である。（２０１５年１２月９日に最後に確認したhttp://www.cancer.gov/types/skin参照）。黒色腫には７つの段階が存在する：０期（表皮内黒色腫）、Ｉ期、ＩＩ期、外科手術により除去できるＩＩＩ期、外科手術により除去できないＩＩＩ期、ＩＶ期および再発黒色腫。５種類の標準処置が使用される：１）外科手術；２）化学療法；３）放射線療法、および４）生物学的療法（インターフェロン、インターロイキン２（ＩＬ－２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）療法、およびイピリムマブを含む）、ならびに５）標的療法（シグナル伝達阻害剤療法（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびトラメチニブ）、腫瘍溶解性ウイルス療法、モノクローナル抗体療法（ペンブロリズマブおよびニボルマブを含む）、および血管新生抑制剤を含む）。いくつかの実施態様において、本開示の併用療法は、標準治療法とともに黒色腫を処置する。

【0346】

卵巣がん
ある実施態様において、併用療法はがんを処置し、該がんは卵巣がん、卵管がんおよび原発性腹膜がん（「卵巣がん」）である。ある実施態様において、がんは卵巣上皮がんである。他の実施態様において、がんは卵巣胚細胞腫瘍である。さらなる他の実施態様において、がんは卵巣低悪性度腫瘍である。ある実施態様において、卵巣がんは、卵巣、腹膜または卵管を包含する組織において発生する。（２０１５年１２月９日に最後に確認したhttp://www.cancer.gov/types/ovarian/patient/ovarian-epithelial-treatment-pdq参照）。

【0347】

卵巣がんには４つの段階が存在する：Ｉ期、ＩＩ期、ＩＩＩ期およびＩＶ期、これらは早期卵巣がん、進行性卵巣がん、再発性卵巣がんまたは持続性卵巣がんを包含する。卵巣がん、卵管がんおよび原発性腹膜がんを有する患者に使用される４種類の標準処置が存在する：１）外科手術（子宮摘出術、一側卵管卵巣摘出術、両側卵管卵巣摘出術、大網切除術およびリンパ節生検を含む）；２）放射線療法；３）化学療法；および４）標的療法（モノクローナル抗体療法およびポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ阻害剤を含む）。生物学的療法も卵巣がんのためにテストされている。いくつかの実施態様において、本開示の併用療法は、標準治療法とともに卵巣がんを処置する。

【0348】

卵巣胚細胞腫瘍には４つの段階が存在する：Ｉ期、ＩＩ期、ＩＩＩ期およびＩＶ期。４種類の標準処置が使用される：１）外科手術（一側卵管卵巣摘出術、子宮全摘出術、両側卵管卵巣摘出術および腫瘍減量術を含む）；２）観察；３）化学療法、および４）放射線療法。検討中の新たな処置の選択肢には、骨髄移植を伴う大量化学療法が含まれる。いくつかの実施態様において、本開示の併用療法は、標準治療法とともに卵巣胚細胞腫瘍を処置する。

【0349】

卵巣低悪性度腫瘍には３つの段階が存在する：１）早期段階（Ｉ期およびＩＩ期）、２）後期段階（ＩＩＩ期およびＩＢ期）、および３）再発。２種類の標準処置が使用される：１）外科手術（一側卵管卵巣摘出術、両側卵管卵巣摘出術、子宮全摘出術、卵巣部分切除術および大網切除術を含む）、および２）化学療法。いくつかの実施態様において、本開示の併用療法は、標準治療法とともに卵巣低悪性度腫瘍を処置する。

【0350】

頭頸部がん
いくつかの実施態様において、併用療法はがんを処置し、該がんは頭頸部がんである。頭頸部がんには、口腔、咽頭、喉頭、副鼻腔および鼻腔ならびに唾液腺のがんが含まれる。頭頸部がんは通常、頭頸部の内側（例えば、口、鼻および喉の内側）の湿った粘膜表面を覆う扁平上皮細胞において発生する。これらの扁平上皮がんは、頭頸部の扁平上皮がんと呼ばれることが多い。頭頸部がんは唾液腺においても発生し得るが、唾液腺がんは比較的まれである。（２０１５年１２月９日に最後に確認した、http://www.cancer.gov/types/head-and-neck/head-neck-fact-sheet参照）。個々の患者の処置計画は、多くの要素（腫瘍の正確な位置、がんの段階、ならびにその患者の年齢および総合的な健康状態を含む）に依存する。頭頸部がんの処置には、外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、または処置の組合せが含まれ得る。いくつかの実施態様において、本開示の併用療法は、標的治療法とともに頭頸部がんを処置する。

【0351】

肺がんの免疫療法
複数の系統の標的療法に対して進行している患者に有効な物質、および現在の標準処置よりも長い期間生存を延長する治療法が明らかに必要とされている。免疫療法（特に、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害経路を含む免疫チェックポイントの遮断）を含む新たな手法が、最近有望である（Creelan et al., 2014）。したがって、化学療法との組合せにおけるイピリムマブは、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんにおいて有望な結果を示している。モノクローナル抗体であるニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６およびＭＰＤＬ３２８０Ａの臨床試験では、肺がんの２０％～２５％の範囲で耐久性のある全体的な放射線応答率が実証されている（Topalian et al, 2012a；Pardoll, 2012；ＷＯ２０１３／１７３２２３；Creelan et al., 2014）。この例外的な活性には扁平上皮肺がんが含まれ、これは歴史的に重要な治療の進歩が損なわれている集団である。

【0352】

医薬組成物および投与量
本開示の治療物質は組成物（例えば、抗体および／またはサイトカインならびに薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物）で構成され得る。本明細書において、「薬学的に許容され得る担体」には、生理的に適合したあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌物質および抗真菌物質、ならびに等張物質および吸収遅延物質などが含まれる。好ましくは、抗体を含む組成物の担体は、（例えば、注射または注入による）静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与に適しているが、抗体および／またはサイトカインを含む組成物の担体は非経口でない投与（例えば経口投与）に適している。いくつかの実施態様において、皮下注射は、Halozyme TherapeuticsのＥＮＨＡＮＺＥ^{（登録商標）}薬物送達技術に基づく（米国特許第７，７６７，４２９号参照、これは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）。ＥＮＨＡＮＺＥ^{（登録商標）}はＡｂと組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素（ｒＨｕＰＨ２０）の共製剤(co-formulation)を使用し、これは細胞外マトリックスにより皮下に送達され得る生物製剤および薬物の量に対する従来の制限を取り除く（米国特許第７，７６７，４２９号参照）。本開示の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容され得る塩、抗酸化剤、水性および非水性担体、および／またはアジュバント（保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤など）を含み得る。したがって、いくつかの実施態様において、本開示の医薬組成物は、組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素（例えばｒＨｕＰＨ２０）をさらに含み得る。

【0353】

投与計画は、最適な所望の応答（例えば最大の治療応答および／または最小の有害作用）を与えるように調整される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重量に基づく用量で投与される。（特に別の抗がん物質と組み合わせた）抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与について、投与量は、対象の体重の約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ、約１～約５ｍｇ／ｋｇ、約２～約５ｍｇ／ｋｇ、約１～約３ｍｇ／ｋｇ、約７．５～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。例えば、投与量は、約０．１、約０．３、約１、約２、約３、約５または約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得、より好ましくは、０．３、１、２、３または５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体の投与量は３ｍｇ／ｋｇ体重である。

【0354】

ある実施態様において、本開示の抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与計画は、静脈内投与による約０．３～１ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、１～５ｍｇ／ｋｇ体重、または約１～約３ｍｇ／ｋｇ体重を含み、ここで抗体は、完全寛解または進行性疾患が確認されるまで最大で約６週間または約１２週間のサイクルで約１４～２１日毎に投与される。いくつかの実施態様において、抗体処置、または本明細書に開示されるあらゆる併用処置は、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間、少なくとも約３年間、少なくとも約５年間、または少なくとも約１０年間継続される。

【0355】

投与計画は通常、抗体の典型的な薬物動態の特性に基づいて持続的な受容体占有率（ＲＯ）をもたらす曝露を達成するように設計される。例示的な処置計画は、週に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、月に１回、３～６ヶ月毎に１回、またはそれ以上の長さの投与を必要とする。ある好ましい実施態様において、抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブなど）は２週間毎に１回、対象に投与される。他の好ましい実施態様において、抗体は３週間毎に１回投与される。抗ＰＤ－１抗体は少なくとも２回投与され得、各投与は２回の投与間の２週間毎の投与間隔で約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば３ｍｇ／ｋｇ）の量である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は少なくとも３、４、５、６または７回投与（すなわち複数回投与）され、各投与は隣接する２回の所定投与間の２週間毎の投与間隔で約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば３ｍｇ／ｋｇ）の量である。投与量および計画は、処置の過程で変化し得る。例えば、抗ＰＤ－１単独療法の投与計画は、（ｉ）６週間のサイクルにおいて２週間毎；（ｉｉ）６回の投与について４週間毎、その後３ヶ月毎；（ｉｉｉ）３週間毎；または（ｉｖ）３～１０ｍｇ／ｋｇで１回、その後２～３週間毎に１ｍｇ／ｋｇで抗体を投与することを含み得る。ＩｇＧ４抗体が通常２～３週間の半減期を有することを考慮すると、本開示の抗ＰＤ－１抗体の好ましい投与計画は、静脈内投与による０．３～１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１～５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１～３ｍｇ／ｋｇ体重を含み、ここで抗体は、完全寛解または進行性疾患が確認されるまで最大で６週間または１２週間のサイクルで１４～２１日毎に投与される。

【0356】

ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は単独療法として一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される他の任意の治療と組み合わせて一定用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の一定用量は、少なくとも約１００～６００ｍｇ（少なくとも約２００～３００ｍｇ、少なくとも約４００～５００ｍｇ、または少なくとも約２４０ｍｇ、または少なくとも約４８０ｍｇなど（少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３２０ｍｇ、少なくとも約３６０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４４０ｍｇ、少なくとも約４８０ｍｇ、少なくとも約５２０ｍｇ、少なくとも約５６０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、または少なくとも約６６０ｍｇ、または少なくとも約７２０ｍｇなど））の用量である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の一定用量は、少なくとも約６００～１２００ｍｇの用量である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の一定用量は、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６４０ｍｇ、少なくとも約６８０ｍｇ、少なくとも約７２０ｍｇ、少なくとも約７６０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８４０ｍｇ、少なくとも約８８０ｍｇ、少なくとも約９２０ｍｇ、少なくとも約９６０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０４０ｍｇ、少なくとも約１０８０ｍｇ、少なくとも約１１２０ｍｇ、少なくとも約１１６０ｍｇ、または少なくとも約１２００ｍｇの用量である。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、約２または４週間毎に１回、少なくとも約２４０ｍｇまたは少なくとも約４８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、約２または４週間毎に１回、少なくとも約２４０ｍｇまたは少なくとも約４８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、少なくとも約７２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、少なくとも約９６０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、少なくとも約１２００ｍｇの用量で投与される。

【0357】

他の実施態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、２４０ｍｇよりも高い用量（すなわち少なくとも約２４０ｍｇ）で投与される。他のがん物質と組み合わせて使用される場合、抗ＰＤ－１抗体の投与量は単独療法の用量と比較して低下し得る。例えば、通常の３週間毎の３ｍｇ／ｋｇよりも著しく低いニボルマブの投与量（例えば、３または４週間毎の０．１ｍｇ／ｋｇ以下）が治療量以下の投与量とみなされる。０．３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇのニボルマブの投与を受けた１５人の対象からの受容体占有率のデータにより、ＰＤ－１占有率はこの用量範囲では用量非依存的であると考えられることが示されている。全ての用量にわたって、平均占有率は８５％（範囲、７０％～９７％）であり、平均プラトー占有率(plateau occupancy)は７２％（範囲、５９％～８１％）であった（Brahmer et al., J Clin Oncol 28:3167-75 2010）。したがって、０．３ｍｇ／ｋｇの投与は最大の生物活性をもたらすのに十分な曝露を可能にし得る。

【0358】

いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、第２の物質とともに固定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、第２の免疫療法物質とともに固定用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と第２の物質（例えば第２の免疫療法物質）との比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１ｍｇである。

【0359】

最大で２週間毎に１０ｍｇ／ｋｇのより高いニボルマブ単剤療法投与が最大耐用量（ＭＴＤ）に達することなく達成されているが、チェックポイント阻害剤プラス抗血管新生療法の他の試験において報告された重篤な毒性は（例えば、Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011参照）１０ｍｇ／ｋｇ未満のニボルマブ用量の選択を支持する。

【0360】

ニボルマブと他の抗がん物質との組合せのために、これらの物質は好ましくは承認された投与量で投与される。臨床的有用性が観察される限り、または容認できない毒性もしくは疾患の進行が生じるまで処置は継続される。それにもかかわらず、ある実施態様において、投与されるこれらの抗がん物質の投与量は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて投与される物質の承認された投与量よりも著しく低い（すなわち治療量以下の投与量）。抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、臨床試験において単独療法として最も高い効力を生じることが示されている投与量（例えば、３週間毎に１回投与される約３ｍｇ／ｋｇのニボルマブ）（Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2012）またはそれよりも著しく低い用量（すなわち治療量以下の用量）で投与され得る。

【0361】

投与量および頻度は、対象内の抗体の半減期に依存して様々である。一般に、ヒト抗体は最も長い半減期を示し、次いでヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体である。投与の投与量および頻度は、処置が予防的であるかまたは治療的であるかに依存して様々であり得る。予防的適用では、相対的に低い投与量が、通常相対的に低頻度の間隔で長期間投与される。生涯にわたって処置を受け続ける患者もいる。治療的適用では、疾患の進行が減少または終わるまで（好ましくは患者が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで）比較的高い投与量が比較的短い間隔で必要とされる場合がある。その後、予防計画が患者に施され得る。

【0362】

本開示の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して過度に有毒であることなく、特定の患者、組成物および投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために様々であり得る。選択された投与量レベルは、多様な薬物動態的要因（使用される本開示の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出率、処置期間、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、総合的な健康状態および以前の病歴、ならびに医薬分野で周知の同様の要因を含む）に依存する。本開示の組成物は、当分野で周知の多様な方法のうち１つ以上を用いて１以上の投与経路により投与され得る。当業者に理解されるように、投与経路および／または投与様式は、所望の結果に依存して様々である。

【0363】

キット
免疫療法（例えば治療的使用のための抗ＰＤ－１抗体）を含むキットもまた、本開示の範囲内である。キットは通常、キットの内容物の使用目的および使用のための説明書を示すラベルを含む。ラベルという用語には、キット上またはキットとともに供給されるか、またはキットに付属しているあらゆる書面または記録物質が含まれます。したがって、本開示は腫瘍に罹患している対象を処置するためのキットを提供し、該キットは以下を含む：（ａ）０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量の、ＰＤ－１受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分（「抗ＰＤ－１抗体」）；および（ｂ）本明細書に開示されている方法において抗ＰＤ－１抗体を使用するための説明書。ある実施態様において、腫瘍は肺がん（例えばＮＳＣＬＣ）である。ヒト患者を処置するためのある好ましい実施態様において、キットは、本明細書に開示されている抗ヒトＰＤ－１抗体（例えばニボルマブまたはペンブロリズマブ）を含む。

【0364】

いくつかの実施態様において、キットは、本明細書に開示される網羅的なゲノムプロファイリングアッセイをさらに含む。いくつかの実施態様において、キットは、本明細書に開示される方法に従って高いＴＭＢ状態を有すると同定された対象に免疫療法（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体および／またはサイトカイン）を施すための説明書をさらに含む。

【0365】

上記で引用されるあらゆる参考文献および本明細書で引用されるあらゆる参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0366】

以下の実施例は説明の目的で提供されており、限定の目的ではない。

【実施例】

【0367】

実施例１。
ＩＶ期または再発非小細胞肺がんにおける第一選択のニボルマブの第３相試験。
概要
ニボルマブは、以前に処置された非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）においてドセタキセルと比較して全生存期間（ＯＳ）を改善する。この非盲検第３相試験は、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）陽性ＮＳＣＬＣにおいて第一選択のニボルマブと化学療法を比較した。

【0368】

未処置のＩＶ期／再発ＮＳＣＬＣおよび１％以上のＰＤ－Ｌ１腫瘍発現を有する患者を、２週間毎に１回のニボルマブ３ｍｇ／ｋｇまたは白金を用いた化学療法に１：１に無作為に分けた。主要エンドポイントは、ＰＤ－Ｌ１発現が５％以上の患者における盲検独立中央判定による無増悪生存期間（ＰＦＳ）であった。

【0369】

５％以上のＰＤ－Ｌ１発現（ｎ＝４２３）を有する患者において、ＰＦＳの中央値はニボルマブで４．２ヶ月であり、化学療法で５．９ヶ月であった（ハザード比［ＨＲ］、１．１５；９５％信頼区間［ＣＩ］、０．９１～１．４５；Ｐ＝０．２５１１）；ＯＳの中央値はニボルマブで１４．４ヶ月であり、化学療法で１３．２ヶ月であった（ＨＲ、１．０２；９５％ＣＩ、０．８０～１．３０）；化学療法に無作為に分けられた１２８人（６０％）の患者は、その後ニボルマブを受けた。高い腫瘍変異量（ＴＭＢ；上位の三分位）を有する患者において、ニボルマブは化学療法と比較してＰＦＳ（ＨＲ、０．６２；９５％ＣＩ、０．３８～１．００）および奏効率（ＯＲＲ；４６．８％対２８．３％）を改善した。あらゆるグレードおよびグレード３／４の処置関連有害事象は、それぞれニボルマブ処置患者の７１％および１８％、ならびに化学療法処置患者の９２％および５１％において生じた。

【0370】

ニボルマブは、５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する以前に未処置のＩＶ期／再発ＮＳＣＬＣでは化学療法に対して優れたＰＦＳを示さなかった；ＯＳは両群で類似していた。ニボルマブは化学療法と比較して有利な安全性プロファイルを有していた。ＴＭＢおよびＰＤ－１／Ｌ１阻害剤による臨床的有益性の分析を組み込んだこの最初の第３相試験の知見により、ニボルマブが高いＴＭＢを有する患者において化学療法と比較してＯＲＲおよびＰＦＳを改善することが示唆されている。

【0371】

過去２０年間、白金を用いた併用化学療法が、標的可能な変異を持たない進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者の標準治療の第一選択処置であった^１，２。しかしながら、化学療法はわずかな恩恵しか提供せず、制限された忍容性を有していた。第３相臨床試験では、白金を用いた化学療法による無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は４～６ヶ月であり、全生存期間（ＯＳ）の中央値は１０～１３ヶ月であった^３－８。

【0372】

２つの第３相試験では、プログラム死１（ＰＤ－１）免疫チェックポイント阻害抗体であるニボルマブは、白金を用いた化学療法中またはその後に疾患進行を経験した転移性ＮＳＣＬＣ患者においてドセタキセルと比較してＯＳを著しく改善した^９－１１。恩恵はＰＤ－１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の発現に関係なく見られたが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣにおいてＰＤ－Ｌ１発現の増加とともに増強された^９，１０。

【0373】

ＮＳＣＬＣを有する以前に未処置の患者におけるマルチコホート第１相試験（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０１２）^１２において、ニボルマブ単独療法コホートの予備データ（ｎ＝２０）は持続的な応答および有利な安全性プロファイルを示した。５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する１０人の患者のうち、奏効率（ＯＲＲ）は５０％であり、２４週間でのＰＦＳ率は７０％であり、ＰＦＳの中央値は１０．６ヶ月であった^１３。ＰＤ－Ｌ１発現の増加は拡大コホートにおいてより大きな恩恵に関連していたが、臨床活性はＰＤ－Ｌ１発現が低いか、またはない患者においても見られた^１２。免疫系の複雑さのために、ＰＤ－Ｌ１発現レベルを超える免疫腫瘍物質に対する応答のバイオマーカーが探索されている。初期のデータは、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）がネオアンチゲン（これはＴ細胞によって非自己として認識される）の数を増加させることにより免疫原性を増強させ得、抗腫瘍免疫応答をもたらし得るため、高いＴＭＢは免疫療法からの恩恵の可能性を増加させ得るという仮説を支持する^１４。

【0374】

１％以上または５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有するＩＶ期または再発ＮＳＣＬＣ患者における第一選択治療としてのニボルマブおよび治験医師選択の白金を用いた化学療法の有効性および安全性を比較した無作為化非盲検国際第３相試験が実施された。さらに、処置成績に対するＴＭＢの影響を評価するために予備分析を行った。

【0375】

方法
患者
適格な成人患者は、組織学的に確認された扁平上皮または非扁平上皮ＩＶ期／再発ＮＳＣＬＣ、ＥＣＯＧ ＰＳ ０－１およびＲＥＣＩＳＴ １．１、１５による測定可能な疾患を有し^１５、進行性疾患または転移性疾患の一次治療として以前に全身性の抗がん療法を受けていなかった。中枢神経系転移を有する患者は適切に処置され、無作為化の２週間以上前に神経学的にベースラインまで戻っていた場合に対象とした。適格な患者は、コルチコステロイドをやめなければならず、または安定もしくは減少性の用量の１日あたり１０ｍｇ以下のプレドニゾン（または等価物）を服用しなければならなかった。無作為化の２週間以上前に完了した場合には事前の緩和放射線療法を許可し、登録の６ヶ月以上前の事前のアジュバントまたはネオアジュバント化学療法を許可した。利用可能な標的療法に感受性がある自己免疫疾患または既知のＥＧＦＲ変異もしくはＡＬＫ転座を有する患者を除外した。１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者のみを無作為化した。

【0376】

患者選択のためのＰＤ－Ｌ１分析
登録前６ヶ月以内に収集された新鮮または保存された腫瘍生検標本を、２８－８抗体を用いて中央研究所(centralized laboratory)によりＰＤ－Ｌ１について検査した^９，１０。

【0377】

研究計画および処置
適格な患者を、２週間毎にニボルマブ３ｍｇ／ｋｇまたは４～６サイクルで３週間毎に治験医師選択の白金二重化学療法を受けるように無作為化（１：１）した（図２）。化学療法を、疾患の進行、容認できない毒性または許可されたサイクルの完了まで継続した。サイクル４後に安定した疾患または応答を有していた非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者においてペメトレキセド維持療法を許可した。プロトコルで定義した基準が満たされていた場合、進行後(beyond progression)のニボルマブでの処置を許可した。非自己免疫状態（限定されないが、潜在的な免疫学的原因を有する処置関連有害事象（ＡＥ）を含む）について、同時の全身コルチコステロイド処置（３週間未満の治療）を許可した。

【0378】

無作為化は、ＰＤ－Ｌ１発現（５％未満対５％以上）および腫瘍組織学（扁平上皮対非扁平上皮）によって分類された。ＲＥＣＩＳＴ１．１による進行を伴う化学療法に無作為に分けられ、治験医師によって評価され、独立した放射線科医によって確認された患者は、適格性基準を満たしていた場合、ニボルマブに転向（crossover）され得た。化学療法について、毒性のために投与の遅延および２回以下の減少を許可した。ニボルマブについて、毒性のための投与の遅延を許可したが、投与の減少は許可しなかった。

【0379】

エンドポイントおよび評価
主要エンドポイントは、５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者における盲検独立中央判定（ＢＩＣＲ）による評価に基づくＰＦＳであった。二次エンドポイントは、無作為化された全ての患者（１％以上のＰＤ－Ｌ１発現）におけるＢＩＣＲによるＰＦＳ、５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者および無作為化された全ての患者におけるＯＳ、ならびに５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者におけるＢＩＣＲによるＯＲＲを含んでいた。

【0380】

腫瘍応答を、４８週目まで６週間毎、その後１２週間毎に評価した。安全性評価は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準バージョン４．０に従って段階分けされたＡＥの記録を含んでいた。

【0381】

ＴＭＢのバイオマーカー予備分析
ＴＭＢ（体細胞ミスセンス変異の総数）を、全エクソームシーケンシングに十分な腫瘍および血液試料を有する患者において決定した。

【0382】

ＤＮＡおよびＲＮＡを、Ａｌｌｐｒｅｐ ＤＮＡ／ＲＮＡ ＦＦＰＥキット（Qiagen, Hilden, Germany）を用いて保存された腫瘍組織から共単離(co-isolate)した。全血由来のＤＮＡ（生殖系列ＤＮＡ）を、ＱＩＡａｍｐ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｍｉｄｉキット（Qiagen, Hilden, Germany）を用いて製造者の説明書に従って単離した。

【0383】

単離したＤＮＡおよびＲＮＡを、全エクソームキャプチャーおよびシーケンシングにかけた。ゲノムＤＮＡ（１５０ｎｇ）を、Fisher et al, 2011のビーズ上での修飾(on-bead modifications)を伴うＡｇｉｌｅｎｔ ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔＸＴ試薬キット（Agilent Technologies, Santa Clara, USA）を用いたライブラリー調製に使用した。（Fisher S, Barry A, Abreu J, et al. A scalable, fully automated process for construction of sequence-ready human exome targeted capture libraries. Genome Biol. 2011;12(1):R1）。合計５００ｎｇの濃縮ライブラリーをハイブリダイゼーションに用い、ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ Ａｌｌ Ｅｘｏｎ ｖ５（Agilent Technologies, Santa Clara, USA）のベイトで捕捉した。ハイブリダイゼーション後に、捕捉したライブラリーを製造者の推奨に従って精製し、ポリメラーゼ連鎖反応で増幅した（１１サイクル）。正規化したライブラリーをプールし、２ｘ１００ｂｐのペアードエンドの読み取りを用いてＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ２５００上で配列決定した；試料毎に４，５００万回の読み取りデータ（およその平均標的カバー率の１００倍）を配列決定した。

【0384】

腫瘍変異量の決定を以下のように実施した。全エクソームシーケンシングデータを用いて、各患者の腫瘍変異量（ミスセンス変異の総数）を生成した。ミスセンス変異を、２つの変異のコール(mutation caller)を用いて対の腫瘍－生殖系列全エクソームシーケンシングデータから同定した。（Weber JA et al. (2016) Sentieon DNA pipeline for variant detection - Software-only solution, over 20× faster than GATK 3.3 with identical results. PeerJ PrePrints 4:e1672v2; Saunders CT et al., Strelka: accurate somatic small-variant calling from sequenced tumor-normal sample pairs. Bioinformatics (2012) 28:1811-7）。２つのコールの和集合(union)を用いて、腫瘍変異量を計算した。

【0385】

有効性分析のために、患者をＴＭＢの三分位の分布に従って分類した。三分位の境界は、低いＴＭＢ、中程度のＴＭＢ、および高いＴＭＢについて、それぞれ０から１００未満の変異、１００から２４２の変異、および２４３以上の変異であった。

【0386】

研究の管理
個々の著者の参加とともに、スポンサー（Bristol-Myers Squibb）および運営委員会（D.P.C., M.A.S., L.P.A.,およびM.R.）により共同で研究が計画され、データが分析された。全ての研究者がデータを収集した。研究プロトコルは、各センターの施設内倫理委員会または独立した倫理委員会によって承認された。この研究は、良き臨床上の基準に関する医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議のガイドラインおよびヘルシンキ宣言に従って実施された。独立したデータおよび安全性のモニタリング委員会が安全性および有効性の管理を提供した。この報告は、最終データ分析に基づいている（２０１６年８月２日のデータベースロック）。

【0387】

統計的考察
主要な有効性分析集団（５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者）の試料サイズの概算は、化学療法群の７ヶ月の予想されるＰＦＳの中央値およびニボルマブを有利とする０．７１の全体のＨＲに基づいていた。約４１５人の患者の試料サイズを、疾患の進行または死亡のない患者における約１８ヶ月の最小の追跡期間の後に５％の両側有意水準を含むログランク検定を用いて、主要エンドポイントに対する処置効果の差異を検出するために８０％の検出力を提供すると推定した。

【0388】

処置群間のＰＦＳおよびＯＳの比較を、ＰＤ－Ｌ１発現レベル（無作為化された全ての患者のエンドポイントについて；５％以上対５％未満）および腫瘍組織学によって分類された両側ログランク検定によって実施した。無作為化された処置群を単一の共変数として含む層別コックス比例ハザードモデルを用いて、ＨＲおよびそれに関連する９５％ＣＩを概算した。カプランマイヤー法を用いて生存曲線を概算した。ＯＲＲを両側層別コクラン－マンテル－ヘンツェル検定を用いて処置群間で比較した。Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いてＯＲＲおよびその正確な９５％ＣＩを概算した。

【0389】

結果
患者および処置
本研究に登録された１３２５人の患者のうち５４１人（４０．８％）を、２７１人がニボルマブを受け、２７０人が化学療法を受けるように無作為に分けた；７８４人（５９％）の患者は、評価不能なＰＤ－Ｌ１試料（６％）、１％未満のＰＤ－Ｌ１（２３％）または他の研究基準を満たしていなかったこと（３０％）により無作為化されなかった。スクリーニング中において、評価可能なＰＤ－Ｌ１結果を有する１０４７人の患者のうち７４６人（７１．３％）が１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有していた。全体で５３０人の患者（無作為化された全ての患者の９８．０％）が処置を受けた（図１および表１８）。主要な有効性分析集団（５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者）は、無作為化された全ての患者の７８．２％を構成していた。全ての患者の診断から無作為化までの期間の中央値は、ニボルマブ群および化学療法群においてそれぞれ１．９ヶ月（範囲、０．３～２１４．９）および２．０ヶ月（範囲、０．５～１０７．３）であり、患者の７５．６％および７１．９％が診断後３ヶ月以内に対応する処置群に割り当てられた。全体で３８．６％の患者が事前に放射線療法を受けていた。
表１８：処置終了の概要（処置された全ての患者）。

【表18】

【0390】

化学療法群がより高い割合の女性患者（４５．２％対３２．１％）および５０％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者（４６．７％対３２．５％）を有しており、ニボルマブ群がより高い割合の肝転移を有する患者（１９．９％対１３．３％）およびより高い腫瘍量（標的病変の直径の合計の中央値に基づく；表１９）を有していたことを除き、ベースライン特性は一般に処置群間でバランスが取れていた。
表１９：無作為化された全ての患者のベースライン特性。

【表19-1】

【表19-2】

ＥＣＯＧは米国東海岸癌臨床試験グループを意味する。

【0391】

ＯＳの追跡期間の最小値は１３．７ヶ月であった。治療期間の中央値は、ニボルマブで３．７ヶ月（範囲、０．０～２６．９＋）であり、化学療法で３．４ヶ月（範囲、０．０～２０．９＋）であった（レジメンを表２０に示す）；処置された患者の３８．０％がペメトレキセド維持療法を受けた。ニボルマブを処置した計７７人（２８．８％）の無作為化された患者は、治験医師が評価したＲＥＣＩＳＴ１．１の進行後もニボルマブを受けた；２６人が進行後も６回を超えるニボルマブ投与を受けた。
表２０：化学療法試験の処置（処置された全ての患者）。

【表20】

【0392】

ニボルマブ群において５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者のうち、４３．６％がその後の全身がん療法を受け、処置された患者の１８．７％がデータベースロック時にニボルマブを継続していた。化学療法群では６４．２％の患者がその後の全身療法を受け、これには試験中（５７．５％）および／または試験後の臨床診療（３．３％）において転向処置としてニボルマブを受けた６０．４％が含まれていた（表２１）。
表２１：５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者におけるその後の全身療法。

【表21】

【0393】

有効性
主要な有効性分析集団および無作為化された全ての患者

【0394】

主要な有効性分析集団（５％以上のＰＤ－Ｌ１発現）では、処置群間でＰＦＳに有意な差はなかった（図３）。ＰＦＳの中央値は、ニボルマブで４．２ヶ月（９５％ＣＩ、３．０～５．６）であり、化学療法で５．９ヶ月（９５％ＣＩ、５．４～６．９）であった（ＨＲ、１．１５；９５％ＣＩ、０．９１～１．４５；Ｐ＝０．２５１１）。無作為化された全ての患者で類似の結果が得られた（図４）。

【0395】

主要な有効性分析集団のＯＳの中央値は、ニボルマブで１４．４ヶ月（９５％ＣＩ、１１．７～１７．４）であり、化学療法で１３．２ヶ月（９５％ＣＩ、１０．７～１７．１）であった（ＨＲ、１．０２；９５％ＣＩ、０．８０～１．３０）（図５）。無作為化された全ての患者で類似の結果が得られた（図６）。

【0396】

５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者のＯＲＲは、ニボルマブで２６．１％であり、化学療法で３３．５％であった；差は統計的に有意ではなかった（表２２）。ニボルマブ群と比較すると、化学療法群では進行性疾患に対する最も良い応答を有した患者の割合がより低かった（９．９％対２７．５％）。応答までの期間の中央値は２つの処置群で類似していたが、奏功期間の中央値はニボルマブが化学療法の２倍以上であった（１２．１対５．７ヶ月；表２２）。
表２２：５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者におけるニボルマブ対化学療法の腫瘍応答＊。

【表22】

＊データは２０１６年８月２日のデータベースロックに基づく。ＰＤ－Ｌ１はプログラム死リガンド１を意味する。
†客観的応答を、固形がんの効果判定基準バージョン１．１に従って独立中央判定によって評価した。９５％信頼区間（ＣＩ）はＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法に基づく。分析は腫瘍組織学により分類された。層を調整したオッズ比および両側Ｐ値をコクラン－マンテル－ヘンツェル法を用いて計算した。
‡応答を有していた全ての患者（ニボルマブ群では５５人の患者、治験医師の選択した化学療法群では７１人の患者）からのデータを用いて分析を行った。
§応答までの期間を、無作為化から最初に確認された完全寛解または部分応答の日付までの期間として定義した。
¶カプランマイヤー法を用いて結果を計算した。奏功期間を、最初の応答の日付とその後の治療の前に評価された進行、死亡または最後の腫瘍評価のうち最初に確認されたイベントの日付（データ打ち切り日）との間の期間として定義した。

【0397】

選択されたサブグループ
ほとんどの予め定義されたサブグループにわたって、ＰＦＳおよびＯＳは全体的な研究結果と一致していた（図７～８）。予め定義および分類されたサブグループは組織学のみであった；扁平上皮組織構造を有する患者は、化学療法と比較してニボルマブでのＰＦＳおよびＯＳを数値的に改善した（図７～８）。５０％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者のサブグループ予備分析において、ＰＦＳおよびＯＳのＨＲはそれぞれ１．０７（９５％ＣＩ、０．７７～１．４９）および０．９０（９５％ＣＩ、０．６３～１．２９）であった。ＯＲＲは、ニボルマブで３４．１％（９５％ＣＩ、２４．３％～４５．０％）であり、化学療法で３８．９％（９５％ＣＩ、３０．３％～４８．０％）であった。このサブグループは分類されなかったため、ニボルマブ群は化学療法群よりも患者が少なく（８８対１２６）、集団全体において認められる性別の不均衡がこのサブグループではさらに顕著であった（２５．０％対４３．７％女性）。

【0398】

３１２人の患者（結果に対するＴＭＢの影響を評価するための無作為化された患者の５７．７％）において予備分析を行った（表２３～２５；図９～１７）。高いＴＭＢ（上位の三分位、３３％）を有する患者の割合は、処置群間で不均衡であった（ニボルマブ：２９．７％対化学療法：３９．０％、表２５）。ベースライン特性、ＰＦＳおよびＯＳ（表２４～２５および図１４～１５）は一般に無作為化された全ての患者と一致していた。
表２３：腫瘍変異量の決定中の試料の消耗。

【表23】

^ａ全血由来の適合した生殖系列ＤＮＡを用いて、腫瘍ＤＮＡにおける生殖系列の単一ヌクレオチド多型を体細胞ミスセンス変異から区別した。
^ｂ試料は様々な理由（限定されないが、患者の遺伝薬理学の同意の欠如、ＰＤ－Ｌ１検査のために使い尽くされた試料、または不十分な組織サンプリングを含む）で利用できなかった。
^ｃ内部精度管理は要素の評価（限定されないが、腫瘍ＤＮＡと生殖系列ＤＮＡとの間の不一致、少なすぎる配列の読み取り、および多すぎる反復性アーティファクト配列(repetitive artifact sequence)の読み取りを含む）を含んでいた。
^ｄ利用可能な腫瘍ＤＮＡ配列を有する８人の患者は生殖系列ＤＮＡ配列に適合していなかった。
表２４：無作為化された全ての患者および評価可能な腫瘍変異データを有する患者のベースライン特性。

【表24】

ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ。
表２５：処置群による評価可能な腫瘍変異データを有する患者のベースライン特性。

【表25-1】

【表25-2】

ＥＣＯＧ＝米国東海岸癌臨床試験グループ。

【0399】

高いＴＭＢを有する患者において、ＯＲＲは化学療法群（２８．３％）よりもニボルマブ群（４６．８％）でより高かった（表２６）。ＰＦＳは、高いＴＭＢを有する患者において化学療法と比較してニボルマブ（中央値、９．７対５．８ヶ月）で改善された（ＨＲ、０．６２；９５％ＣＩ、０．３８～１．００；図９）。ＯＳはＴＭＢに関係なく群間で類似していた（図１１～１２）；しかしながら、化学療法群で高いＴＭＢを有していた患者の６５％が転向後にニボルマブを受けていた。ＴＭＢとＰＤ－Ｌ１発現との間に有意な関連性はなかった（ピアソンの相関係数＝０．０５９；図１８）。
表２６：評価可能な患者における腫瘍変異量による応答。

【表26】

＊ＰＦＳの中央値がいずれの処置群においても低い腫瘍変異量および中程度の腫瘍変異量で類似していたため、低い腫瘍変異量および中程度の腫瘍変異量を有する患者のデータをプールした。

【0400】

安全性
ニボルマブおよび化学療法で処置された患者のそれぞれ７１．２％および９２．４％に任意の段階の処置関連ＡＥが生じた；処置に関連したグレード３／４のＡＥを有する患者の割合は、化学療法（５０．６％）よりもニボルマブ（１７．６％）でより低かった（表１１～１２）。処置に関連した重篤ＡＥの割合はニボルマブと化学療法で類似していた；しかしながら、試験薬の中止を導く処置関連ＡＥは、化学療法よりもニボルマブでより頻度が低かった（９．７％対１３．３％；表２７および表２９～３１）。
表２７：ニボルマブまたは化学療法で処置された患者の少なくとも１０％において報告された処置関連有害事象＊。

【表27】

＊データは２０１６年８月２日のデータベースロックに基づく。安全性分析は試験薬の少なくとも１回の投与を受けた全ての患者を含んでいた。試験薬の初回投与時から最後の投与の３０日後またはニボルマブ転向の初回投与時のいずれか早い方までに報告された事象が含まれる。
表２８：ニボルマブまたは化学療法で処置された患者の５％以上における処置関連有害事象。

【表28】

表２９：ニボルマブまたは化学療法で処置された患者の２％以上における処置に関連した重篤有害事象。

【表29】

表３０：ニボルマブの中止を導く処置関連有害事象

【表30】

表３１：化学療法の中止を導く処置関連有害事象

【表31】

【0401】

最も一般的な選択された処置関連ＡＥ（潜在的な免疫学的原因を有するＡＥ）はニボルマブ群において皮膚関連事象であり、化学療法群において消化管事象であった（表３２）。
表３２：ニボルマブまたは化学療法で処置された患者における選択された処置関連有害事象^ａ。

【表32】

^ａ選択された有害事象は、頻繁なモニタリング／介入を必要とする潜在的な免疫学的病因を有する有害事象である；これには試験薬の初回投与時から最後の投与の３０日後またはニボルマブ転向の初回投与時のいずれか早い方までに報告された事象が含まれる。

【0402】

５例の死亡（ニボルマブ群での２例の死亡（多臓器障害および肺臓炎から各１例）および化学療法群での３例の死亡（敗血症から１例および発熱性好中球減少症から２例）を含む）が試験の処置に起因した。

【0403】

考察
本研究は、ＩＶ期／再発ＮＳＣＬＣおよび５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者において化学療法と比較して第一選択のニボルマブ単独療法の優れたＰＦＳの主要エンドポイントを満たさなかった。ＯＳは２つの処置群で類似しており、白金を用いた第一選択化学療法の歴史的対照に匹敵していた^３－８。ニボルマブ療法が以前に処置された進行性ＮＳＣＬＣ患者の生存期間を延長することを考慮すると^９，１０、その後の高頻度のニボルマブ処置は化学療法群の良好なＯＳに寄与した可能性がある。ベースライン特性の不均衡は化学療法群を有利にした可能性があり、これはより良い予後の疾患特性（すなわち、より少ない肝転移、より少ない腫瘍量およびより高い女性の割合）を含む^{３，４，１６}。

【0404】

５０％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者において処置の有効性を比較する分析は本研究で事前に決められておらず、２つの群は患者数に大きな不均衡があり（８８対１２６）、これによりこのサブグループにおいて導かれ得る結論は制限された。対照的に、ＫＥＹＮＯＴＥ－０２４試験は、５０％以上のＰＤ－Ｌ１を発現する化学療法未処置の進行性ＮＳＣＬＣ患者のみにおいて、ペンブロリズマブ対化学療法の活性を評価した^１７。試験間のその他の差異は最近の総説に概説されており^１８、例として、ＰＤ－Ｌ１腫瘍発現を評価する異なるアッセイ、事前の放射線療法および研究中のコルチコステロイドの使用に関連した基準、ならびに処置群間の患者の特性の不均衡（例えば、本試験の性別、および化学療法と比較したＫＥＹＮＯＴＥ－０２４の免疫療法群における喫煙未経験者のより低い割合［３．２％］）が含まれる^{１７，１８}。

【0405】

ＫＥＹＮＯＴＥ－０２４は、５０％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有するＮＳＣＬＣ患者における第一選択処置としてのペンブロリズマブの役割を確立した（ＰＦＳの中央値、１０．３ヶ月；ＯＲＲ、４５％）；しかしながら、この設定では患者の大多数に満たされていないニーズが残り、免疫腫瘍療法の結果をより良く予測するために、腫瘍－免疫相互作用の複雑さにより、ＰＤ－Ｌ１に加えてバイオマーカーが研究され続けている。

【0406】

予備分析では、ＴＭＢを評価可能な患者のうち高いＴＭＢのサブグループにおいて、ニボルマブが化学療法と比較してＯＲＲおよびＰＦＳを改善した（ニボルマブＯＲＲ、４６．８％；ＰＦＳの中央値、９．７ヶ月）。高いＴＭＢのサブグループでは処置群間のＯＳに差はなく、これは化学療法群におけるニボルマブへの高い転向（６５％）により部分的に説明され得る。それにもかかわらず、高いＴＭＢのサブグループは注目すべきＯＳ（１８ヶ月を超えるＯＳの中央値）を有していた。ＴＭＢレベルと腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現は関連していないようであり、高いＴＭＢおよび５０％以上のＰＤ－Ｌ１発現の両方を有する患者は、これらの要素のいずれかまたは両方を有さない患者よりもニボルマブに応答する可能性が高くなり得る。まとめると、この予備分析の知見は、免疫療法が高いＴＭＢを有する患者において増強された活性を有するという仮説^１４を支持し、前向きな確認を必要とする。

【0407】

本試験の広範なＰＤ－Ｌ１発現集団において、ニボルマブ単独療法は白金を用いた化学療法に匹敵し、将来の第一選択の併用戦略のための有望な基盤を与え、これは長期的な結果を改善し得、抗ＰＤ－１療法から恩恵を受ける患者集団を拡大し得る。ニボルマブとイピリムマブ（これは宿主免疫応答の抑制に関与する制御性Ｔ細胞を枯渇させる^{１９，２０}）を組み合わせることは抗腫瘍活性を改善し得る^２１。ＣｈｅｃｋＭａｔｅ０１２からの知見は、この組合せが第一選択のＮＳＣＬＣ状況において臨床活性を増強し得ることを示唆する。１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者では、ＯＲＲはニボルマブ単独療法コホートと比較してニボルマブプラスイピリムマブのコホートで２倍となり（５７％対２８％）、１年間のＯＳの割合は８７％であった^{１２，２２，２３}。第３相試験（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ２２７；ＮＣＴ０２４７７８２６）では、ＩＶ期／再発ＮＳＣＬＣを有する化学療法未処置の患者においてニボルマブプラスイピリムマブまたは化学療法の有効性および安全性を評価している。さらに、いくつかの進行中の第３相試験では、ＮＳＣＬＣにおいて二重チェックポイント阻害剤の遮断またはＰＤ－１阻害剤プラス化学療法を評価している（例えば、ＮＣＴ０２４５３２８２、ＮＣＴ０２３６７７８１、およびＮＣＴ０２５７８６８０）。

【0408】

結論として、ニボルマブ単独療法は、５％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者の広範な集団におけるＩＶ期／再発ＮＳＣＬＣの第一選択処置として白金を用いた化学療法と比較してＰＦＳを改善しなかった。単剤ニボルマブでのＯＳは頑強であり、白金二重化学療法に匹敵していた。さらに、これはＰＤ－１阻害剤療法が高いＴＭＢを有する患者の結果を改善することにより恩恵を増大させたか否かを評価するための予備エンドポイントを含む最初の第３相試験である。ニボルマブは化学療法と比較して安全性プロファイルを改善し、新たな安全性シグナルは観察されなかった。

【0409】

実施例２。
ＩＶ期または再発非小細胞肺がんにおける第一選択ニボルマブの第３相試験由来の試料を用いた、一致を評価するための標的遺伝子パネル（ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}）対全エクソームシーケンシングの検査。
ＴＭＢは、検査される腫瘍ゲノムの１メガベースあたりの体細胞変異の数として定義される。全エクソームシーケンシングと比較してより少ない遺伝子を配列決定することによりＴＭＢを計算できると仮定した。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}を用いたシーケンシングは２４９のがん標本を用いて以前に検証されている。例えば、Frampton GM et al. Nat Biotechnol. 2013;31:1023－1031参照。

【0410】

ＴＭＢ値が同等であるか否か、および全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）由来のデータとＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}アッセイデータとの間に一致が存在するか否かを評価するために、本試験に登録されている（実施例１からの）患者からのＴＭＢデータを２つのシーケンシングプラットフォーム（ＷＥＳおよびＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}）を用いて生成した。

【0411】

方法
ホルマリン固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織試料のＤＮＡにおけるＴＭＢを、２つのハイブリダイゼーションキャプチャー／ＮＧＳ法を用いて評価した。ＷＥＳでは、２１，５２２遺伝子のコード領域を分析した。簡潔に述べると、腫瘍エクソームデータおよび生殖系列（血液）エクソームデータを収集し、体細胞ミスセンス変異を同定するために比較した（図２１）。次に、ＴＭＢを腫瘍エクソームのミスセンス変異の総数として定義した。

【0412】

ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}では、３１５個のがん関連遺伝子の標的遺伝子パネルを分析した。ＴＭＢを検査した腫瘍ゲノムの１メガベースあたりの体細胞変異の数として定義した。この分析の感度および精度は２４９のがん標本を用いて以前に検証されており、この方法は多くの種類の腫瘍（最近の１０２，２９２個の腫瘍の研究を含む；Chalmers et al., Genome Med. 9:34 (2017)参照）にわたってＴＭＢを評価するために使用されている（Frampton et al., Nat. Biotechnol. 31:1023 (2013)参照）。図２１に実験計画を示す。

【0413】

結果
全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）によって決定されたＴＭＢを、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシング（Ｆ１）によって決定されたＴＭＢに対して線形にプロットした。図２２に示されるように、ＴＭＢは両技術間で高度に相関しており、全エクソームシーケンシングにより同定された多くのミスセンス変異およびＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシングにより同定された多くの体細胞変異が、ブートストラップ（分位点）法を用いて計算した０．９５の信頼限界内に含まれている（スピアマンのｒ＝０．９）。

【0414】

ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}と全エクソームシーケンシングとの間のＴＭＢの一致を決定するために、１４８個のミスセンス変異のＴＭＢ値を中央値として設定した（図２２、垂直方向の破線）。同じのデータ点において、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシングを用いて４４個の試料において１メガベースあたり７．６４個の体細胞変異があったことが計算された（図２２、水平方向の破線）。表３３に示されるように、両シーケンシング法の間の相関はブリッジ(bridge)されている。したがって、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシングは、第一選択のニボルマブの第３相試験に登録されたＩＶ期または再発非小細胞肺がんの患者の腫瘍変異量を同定するのに使用され得る。
表３３．ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシングおよび全エクソームシーケンシングによるＴＭＢのブリッジ。

【表33】

【0415】

検量線を用いて、全エクソームシーケンシング由来のＴＭＢデータをＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシングに基づくＴＭＢデータに射影した。全体として、全エクソームシーケンシングとＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシングとの間で８６％の一致（７３～９４；９５％のウィルソンの信頼区間）があった。正の相関に関して、全エクソームシーケンシングとＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシングとの間で８６％の一致（６７～９５；９５％のウィルソンの信頼区間）があった。また負の相関に関して、全エクソームシーケンシングとＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシングとの間で８６％の一致（６７～９５；９５％のウィルソンの信頼区間）があった。これらのデータは、全エクソームシーケンシングおよびＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシングのブリッジが全エクソームシーケンシング由来のバイオマーカーデータのＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}シーケンシングへの移行を促進することを示している。

【0416】

本試験は、ＴＭＢデータが試験プラットフォームを超えて調和し得るという仮説を最終的に支持する。ＴＭＢは精密な免疫腫瘍療法のための新たなバイオマーカーであるため、試験プラットフォームを超えてデータを調和させる能力は代替試験の選択肢の提供に役立つ。

【0417】

実施例３
再発小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を有する患者は処置の選択肢が制限されており、生存率が低い。ＳＣＬＣ患者の臨床試験の最初の結果は、ニボルマブ単独またはイピリムマブとの組合せによる持続的な応答および有望な生存率を示した。ニボルマブおよびイピリムマブの組合せを受けた患者の２６％が、ニボルマブ単独療法を受けた患者の１４％と比較して２年を超える全生存期間を有していた。これらのデータは、ＳＣＬＣ処置のためのＮＣＣＮガイドラインにイピリムマブを伴う、または伴わないニボルマブを包含することを支持した。

【0418】

腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現はＳＣＬＣではまれであり、ＰＤ－Ｌ１状態に関係なく応答が観察されている。ＳＣＬＣの免疫療法のためにバイオマーカーの改善が必要とされている。以前に、高いＴＭＢを有する対象は、低いまたは中程度のＴＭＢを有する対象と比較してニボルマブ単独療法での処置後の無増悪生存率（ＰＦＳ）がより高いことが見出された。ＳＣＬＣは喫煙歴のある患者にほぼ独占的に見出され、高いＴＭＢを特徴とする。ＴＭＢと有効性との間の関連がＮＳＣＬＣおよび膀胱がんにおいてニボルマブで見られており、黒色腫においてイピリムマブで見られている。高いＴＭＢは、ＳＣＬＣにおいてニボルマブ±イピリムマブの恩恵の増強と関連し得る。本研究は、ＳＣＬＣにおけるイピリムマブを伴う、または伴わないニボルマブの予測バイオマーカーとしての腫瘍変異量（ＴＭＢ）の使用を検討する。

【0419】

研究計画

【0420】

以前にＳＣＬＣと診断されており、以前に少なくとも１つの事前の白金を含むレジメンを受けていた対象を選択した（図２３）。無作為化されていない患者および無作為化された患者（３：２）は、（１）疾患進行または容認できない毒性まで２週間毎の３ｍｇ／ｋｇニボルマブの静脈内投与を含むニボルマブ単独療法；または（２）４サイクルで３週間毎の１ｍｇ／ｋｇニボルマブおよび３ｍｇ／ｋｇイピリムマブの静脈内投与を含むニボルマブ／イピリムマブ併用療法ならびにその後の疾患進行または容認できない毒性まで２週間毎の３ｍｇ／ｋｇニボルマブの静脈内投与のニボルマブ単独療法のいずれかを受けた。

【0421】

主な目的は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１により奏効率（ＯＲＲ）を測定することであった。副次的な目的には、安全性、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）および奏功期間（ＤＯＲ）のモニタリングが含まれていた。事前に決められていた予備の目的には、バイオマーカー分析およびＥＱ－５Ｄ手法を用いた健康状態が含まれていた。

【0422】

ＴＭＢを、２×１００ｂｐのペアードエンドの読み取りを用いてＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ２５００を使用した全エクソームシーケンシングによって決定し、腫瘍中の非同義ミスセンス変異の総数として計算した。予備分析のために、患者をＴＭＢの三分位に基づいて３つのサブグループに分けた。

【0423】

ベースライン

【0424】

ニボルマブ単独療法には合計２４５人の対象（ＩＴＴ）が含まれ、そのうち１３３人がＴＭＢ評価可能であった（表３４および図２４）。ニボルマブ／イピリムマブ併用療法には合計１５６人の対象（ＩＴＴ）が含まれ、そのうち７８人がＴＭＢ評価可能であった（表３４および図２４）。
表３４：ベースライン特性

【表34】

【0425】

結果

【0426】

無増悪生存期間（ＰＦＳ；図２５Ａおよび２５Ｃ）および全生存期間（ＯＳ；図２５Ｂおよび２５Ｄ）は、ニボルマブ単独療法（図２５Ａおよび２５Ｂ）とニボルマブ／イピリムマブ併用療法（図２５Ｃおよび２５Ｄ）のＩＴＴ患者間およびＴＭＢ評価可能なサブセット間において同等であった。ＩＴＴおよびＴＭＢ評価可能な患者のＯＲＲは、それぞれニボルマブ単独療法で１１．４％および１１．３％であり、ニボルマブ／イピリムマブ併用療法で２１．８％および２８．２％であった。ニボルマブ単独療法またはニボルマブ／イピリムマブ併用療法を受けた患者のＴＭＢ分布を図２６Ａに示す。プールした場合（図２６Ｂ）、ＳＣＬＣコホートの全体のミスセンス変異の分布は最近の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）研究の全体のミスセンス変異の分布と同等であった（図２６Ｃ）。

【0427】

奏効率（ＯＲＲ）は、ニボルマブ単独療法を投与した対象（１１．３％）よりもニボルマブ／イピリムマブ併用療法を投与したＴＭＢ評価可能な対象（２８．２％）においてより高かった（図２７）。ＴＭＢによって分類した場合、高いＴＭＢを有する対象において最も高い効果が観察された。ニボルマブ単独療法またはイピリムマブ単独療法で処置された低いＴＭＢを有する対象は、それぞれ約４．８％および２２．２％のＯＲＲを示した。ニボルマブ単独療法またはイピリムマブ単独療法で処置された中程度のＴＭＢを有する対象は、それぞれ約６．８％および１６．０％のＯＲＲを示した。ニボルマブ単独療法またはイピリムマブ単独療法で処置された高いＴＭＢを有する対象は、それぞれ約２１．３％および４６．２％のＯＲＲを示した。

【0428】

一般に、より良い応答を経験した対象は、より多くのミスセンス腫瘍変異を有していた。完全寛解（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）を経験したニボルマブ単独療法を投与された対象は平均で３２５のミスセンス変異を有し、安定疾患を経験した該対象は平均で２１１．５のミスセンス変異を有し、安定疾患を経験した該対象は平均で１８５．５のミスセンス変異を有していた（図２８Ａ）。完全寛解（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）を経験したニボルマブ／イピリムマブ併用療法を投与された対象は平均で２６６のミスセンス変異を有し、安定疾患を経験した該対象は平均で２０２のミスセンス変異を有し、安定疾患を経験した該対象は平均で１５６のミスセンス変異を有していた（図２８Ｂ）。

【0429】

さらに、高いＴＭＢを有する対象は、低いまたは中程度のＴＭＢを有する対象と比較してニボルマブ単独療法（図２９Ａ）またはニボルマブ／イピリムマブ併用療法（図２９Ｂ）での処置後にＰＦＳの増加を示した。ニボルマブ単独療法について、平均ＰＦＳは低いＴＭＢおよび中程度のＴＭＢの対象で約１．３％であり、高いＴＭＢ対象で約１．４％であり、１年間のＰＦＳは中程度のＴＭＢではわずか３．１５であったのに対し、高いＴＭＢ対象では２１．２％であった（図２９Ａ）。ニボルマブ／イピリムマブ併用療法について、平均ＰＦＳは低いＴＭＢ対象で約１．５％であり、中程度のＴＭＢ対象で１．３％であり、高いＴＭＢ対象で約７．８％であり、１年間のＰＦＳは中程度および低いＴＭＢ対象ではそれぞれ約８．０％および６．２％であったのに対し、高いＴＭＢ対象では約３０％であった（図２９Ｂ）。

【0430】

同様に、高いＴＭＢを有する対象は、低いまたは中程度のＴＭＢを有する対象と比較してニボルマブ単独療法（図３０Ａ）またはニボルマブ／イピリムマブ併用療法（図３０Ｂ）での処置後にＯＳの増加を示した。ニボルマブ単独療法について、ＯＳの中央値は低いＴＭＢ対象で約３．１％であり、中程度のＴＭＢ対象で約３．９％であり、高いＴＭＢ対象で約５．４％であり、１年間のＯＳは中程度のＴＭＢで約２６．０％であり、低いＴＭＢ対象で２２．１％であったのに対し、高いＴＭＢ対象では３５．２％であった（図３０Ａ）。ニボルマブ／イピリムマブ併用療法について、ＯＳの中央値は低いＴＭＢ対象で約３．４％であり、中程度のＴＭＢ対象で３．６％であり、高いＴＭＢ対象で約２２％であり、１年間のＯＳは、中程度および低いＴＭＢ対象ではそれぞれ約１９．６％および２３．４％であったのに対し、高いＴＭＢ対象では約６２．４％であった（図３０Ｂ）。

【0431】

実施例４
プログラム死（ＰＤ）－１阻害剤であるニボルマブは、転移性または外科的に切除不能な尿路上皮がん（ＵＣ）を有する患者（ｐｔｓ）の単一群第ＩＩ相試験において有効性を示した（ＣｈｅｃｋＭａｔｅ２７５；Sharma et al. 2017）。現在の分析は、処置前の腫瘍変異量（ＴＭＢ）とニボルマブに対する応答との間の潜在的な関連を検証している。

【0432】

方法

【0433】

処置前の保存された腫瘍組織および適合した全血試料からの腫瘍ＤＮＡを全エクソームシーケンシングによってプロファイルした。ＴＭＢを腫瘍あたりのミスセンス体細胞変異の総数として定義し、連続変数として、および三分位によって評価した（ミスセンスの数：１６７が高い、８５～１６６が中程度、８５未満が低い）。コックスモデルを用いて、ＴＭＢと無増悪生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）との間の関連；ならびに奏効率（ＯＲＲ）のロジスティック回帰を検討した。腫瘍ＰＤリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）の発現を、Ｄａｋｏ ＰＤ－Ｌ１免疫組織化学２８－８アッセイによって評価し、＜１％として分類した。

【0434】

結果

【0435】

２７０人の患者のうち１３９人（５１％）が評価可能なＴＭＢを有していた。ベースライン特性、ＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳは、処置された全ての患者とＴＭＢサブグループとの間で類似していた。全ての患者およびＴＭＢ／ＰＤ－Ｌ１サブグループのＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳを表３５に示す。ＴＭＢは、ベースライン腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現、肝転移状態および血清ヘモグロビンについて調整した場合でさえＯＲＲ（Ｐ１／４ ０．００２）およびＰＦＳ（Ｐ１／４ ０．００５）と統計的に有意な正の関連を示し、ＯＳ（Ｐ１／４ ０．０６７）との強い関連を示した。高いＴＭＢは、１％未満のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者の生存期間に最も大きな影響をもたらした（表３５）。

【0436】

これらの予備的な知見は、ＴＭＢがニボルマブに対する応答を強化し得、ＰＤ－Ｌ１を超える補完的な予後／予測情報を提供し得ることを示唆する。免疫療法で処置されたＵＣ患者の他のバイオマーカーの観点からＴＭＢの予後／予測値を定義するために、無作為化試験におけるさらなる分析が必要とされる。
表３５：ＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳ：全ての患者およびＴＭＢ／ＰＤ－Ｌ１サブグループ。

【表35】

【0437】

実施例５：非小細胞肺がんの高い腫瘍変異量におけるニボルマブプラスイピリムマブ
ニボルマブ＋イピリムマブは第１相ＮＳＣＬＣ試験において有望な有効性を示し、腫瘍変異量（ＴＭＢ）は恩恵の潜在的なバイオマーカーとして現れた。この試験は、バイオマーカーにより選択されたＮＳＣＬＣ集団における第一選択のニボルマブおよびニボルマブを用いた組合せの非盲検マルチパートの第３相試験である。本発明者らは、高いＴＭＢ（１０変異／Ｍｂ以上）を有する患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ対化学療法での無増悪生存期間（ＰＦＳ）の共主要エンドポイントに関するパート１の結果を報告する。本研究は、ＰＤ－Ｌ１により選択された患者の全生存期間の主要エンドポイントについて継続している。

【0438】

患者は化学療法未処置のＩＶ期または再発ＮＳＣＬＣを有していた。１％以上の腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現を有する患者を、ニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブまたは化学療法に１：１：１で無作為に分けた；１％未満の腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現を有する患者を、ニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブ＋化学療法または化学療法に１：１：１で無作為に分けた。ＴＭＢをＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）}ＣＤＸ^（商標）を用いて決定した。

【0439】

高いＴＭＢ（１０変異／Ｍｂ以上）を有する患者のＰＦＳは、化学療法と比較してニボルマブ＋イピリムマブで有意に長かった（ＨＲ、０．５８；９７．５％ＣＩ、０．４１～０．８１；Ｐ＝０．０００２）；１年間のＰＦＳ率はそれぞれ４３％および１３％であり、ＰＦＳの中央値（９５％ＣＩ）はそれぞれ７．２（５．５～１３．２）ヶ月および５．５（４．４～５．８）ヶ月であった。奏効率はそれぞれ４５．３％および２６．９％であった。化学療法に対するニボルマブ＋イピリムマブの恩恵は、サブグループ（１％以上および１％未満のＰＤ－Ｌ１発現を有するサブグループを含む）内で広く一貫していた。グレード３－４の処置に関連する有害事象の割合はそれぞれ３１％および３６％であった。

【0440】

ＰＦＳは、ＰＤ－Ｌ１発現とは無関係に１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有するＮＳＣＬＣにおいて化学療法に対して第一選択のニボルマブ＋イピリムマブで有意に改善した。この結果により、ＮＳＣＬＣにおけるニボルマブ＋イピリムマブの恩恵および患者選択のバイオマーカーとしてのＴＭＢの役割が確認される。

【0441】

患者の選択

【0442】

登録前６ヶ月以内に得られた（何らかの介入的(intervening)全身性抗がん療法を受けた患者を含まない）新鮮または保存された腫瘍生検標本を、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（２８－８抗体）を用いて中央研究所によりＰＤ－Ｌ１について検査した。Hanna, N., et al. J Oncol Pract 13:832-7 (2017)。

【0443】

ＰＤ－Ｌ１が組織学的に確認された扁平上皮または非扁平上皮ＩＶ期／再発ＮＳＣＬＣを有し、０または１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の全身状態（Oken M.M., et al. Am J Clin Oncol 5:649-55 (1982)）を有し、進行性または転移性疾患の一次療法として以前に全身性抗がん療法を受けていない成人患者が本試験の対象となった。図３１参照。全ての患者が脳転移のためのスクリーニングのためにイメージングを受けた。標的療法に感受性がある既知のＥＧＦＲ変異もしくはＡＬＫ転座、自己免疫疾患または未処置の中枢神経系転移を有する患者を除外した。中枢神経系転移を有する患者は適切に処置され、無作為化の２週間以上前に神経学的にベースラインまで戻っていた場合に対象とした。

【0444】

さらなる包含および除外の基準として、局所進行疾患に対する事前のアジュバントもしくはネオアジュバント化学療法または事前の根治的化学放射線療法を、最大で登録の６ヶ月前まで許可した。非中枢神経系病変に対する事前の緩和的放射線療法は、無作為化の２週間以上前に完了されていなければならなかった。患者は無作為化の２週間以上前にグルココルチコイドをやめなければならず、または安定もしくは減少性の用量の１日あたり１０ｍｇ以下のプレドニゾン（または等価物）を服用しなければならなかった。

【0445】

試験計画および処置

【0446】

本研究は、異なる患者集団において種々のニボルマブを用いたレジメン対化学療法を評価するために設計されたマルチパートの第３相試験であった。１６ヶ月間にわたって、１％以上および１％未満の腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現を有する患者が同じ施設に同時期に登録された（図３１）。１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者を、（ｉ）２週間毎の３ｍｇ／ｋｇのニボルマブプラス６週間毎の１ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ、（ｉｉ）最大で４サイクルの３週間毎の組織学に基づく白金二重化学療法、または（ｉｉｉ）２週間毎の２４０ｍｇのニボルマブに無作為に分け（１：１：１）、腫瘍組織学によって分類した（扁平上皮ＮＳＣＬＣ対非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）。１％未満のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者を、（ｉ）２週間毎の３ｍｇ／ｋｇのニボルマブプラス６週間毎の１ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ、（ｉｉ）最大で４サイクルの３週間毎の組織学に基づく白金二重化学療法、または（ｉｉｉ）最大で４サイクルの３週間毎の３６０ｍｇのニボルマブプラス組織学に基づく白金二重化学療法に無作為に分け（１：１：１）、腫瘍組織学によって分類した。４サイクルの化学療法またはニボルマブを伴う化学療法後に安定した疾患または応答を有していた非扁平上皮ＮＳＣＬＣ患者は、ペメトレキセド維持療法またはペメトレキセドプラスニボルマブを継続し得た。全ての処置を、疾患の進行、容認できない毒性またはプロトコル毎の完了（免疫療法では最大で２年）まで継続した。試験内の処置間の転向は許可しなかった。

【0447】

試験のパート１に登録された２８７７人の患者のうち、１７３９人が無作為化を受けた。無作為化されなかった１１３８人の患者のうち、９０９人の患者がすでに試験基準を満たしておらず（一般的な理由には、ＥＧＦＲ／ＡＬＫ変異の同定、ＥＣＯＧ ＰＳの低下、未処置の脳転移および評価不能なＰＤ－Ｌ１発現が含まれる）、８８人の患者が同意を撤回し、４０人の患者が死亡し、３３人の患者が（試験薬とは無関係の）有害事象を有し、６人の患者が追跡不能となり、６２人の患者が他の理由で除外された。

【0448】

表３６および３７に示されるように、無作為化された全ての患者およびＴＭＢ評価可能な全ての患者のベースライン特性は処置群間で類似しており、バランスが取れていた。
表３６：無作為化された全ての患者のベースライン特性。

【表36】

ＥＣＯＧ ＰＳ＝米国東海岸癌臨床試験グループの全身状態；ＰＤ－Ｌ１＝プログラム死リガンド１。
表３７：ＴＭＢ評価可能な全ての患者のベースライン特性

【表37】

ＥＣＯＧ ＰＳ＝米国東海岸癌臨床試験グループの全身状態

【0449】

腫瘍変異量分析

【0450】

ＴＭＢを、有効なアッセイＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）（これは次世代シーケンシングを利用して３２４遺伝子の置換、挿入および欠失（インデル）ならびにコピー数変化を検出し、遺伝子再構成を選択する）を用いて新鮮または保存されたホルマリン固定されたパラフィン包埋腫瘍試料において評価した。Ettinger, D.S., et al. J Natl Compr Canc Netw, 15:504-35 (2017)。独立した報告は、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）から概算されたＴＭＢと標的次世代シーケンシング（ＮＧＳ）から概算されたＴＭＢとの間の一致を実証している。2018年米国癌学会年次総会において発表されたSzustakowski J., et al. Evaluation of tumor mutation burden as a biomarker for immune checkpoint inhibitor efficacy: A calibration study of whole exome sequencing with FoundationOne^{（登録商標）}; 2018; Chicago, Illinois; Zehir A, et al. Nat Med 2017;23:703-713; Rizvi H., et al., J Clin Oncol 2018;36:633-41参照。ＴＭＢを以前に規定された方法に従って計算した。Reck, M., et al., N Engl J Med, 375:1823-33 (2016)。簡潔に述べると、ＴＭＢを、検査したゲノムの１メガベースあたりの体細胞コーディング塩基の置換および短いインデルの数として定義した。標的遺伝子のコード領域における全ての塩基置換およびインデル（同義変異を含む）を、ＣＯＳＭＩＣに従って発がん性ドライバーイベントについて、ならびにFoundation Medicineの臨床コホートにおいて収集された珍しい生殖系列イベントの私的データベースに加えてｄｂＳＮＰおよびＥｘＡＣデータベースに従って生殖系列状態についてフィルター処理した。ＳＧＺ（体細胞系－生殖細胞系－接合性）ツールを用いた生殖系列状態の計算評価に基づいてさらなるフィルター処理を行った。Aguiar, P.N., et al., ESMO Open, 2:e000200 (2017)。

【0451】

表３８に示されるように、無作為化された全ての患者（Ｎ＝１７３９）のうち１６４９人（９５％）がＴＭＢ評価のための腫瘍試料を有し、１００４人（５８％）がＴＭＢに基づく有効性分析のための有効なＴＭＢデータを有していた。
表３８：ＴＭＢ決定全体における試料サイズ

【表38】

^ａ無作為化された患者にはパート１の全ての処置群（ニボルマブ＋イピリムマブ群、ニボルマブ群、化学療法群、およびニボルマブ＋化学療法群）からの患者が含まれる。
^ｂ全ての試料に対して分析前の品質管理チェックを行い、不正確性（これは限定されないが、不正確な要件、不十分な試料の受け取りおよび試料の重複から構成される）を通知(flag)した。ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）アッセイは、以下の重要な特徴を含む網羅的な品質管理基準を採用している：腫瘍の純度、ＤＮＡ試料のサイズ、組織試料のサイズ、ライブラリー構築のサイズ、およびハイブリッドキャプチャーの収量。

【0452】

全ての処理群にわたってＴＭＢ評価可能な全ての患者のうち、４４４人（４４％）が１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有し、これにはニボルマブプラスイピリムマブに無作為に分けられた１３９人の患者および化学療法に無作為に分けられた１６０人の患者が含まれる。表３９に示されるように、２つの処置群間のベースライン特性（ＰＤ－Ｌ１発現の分布を含む）は、よくバランスが取れていた。ＴＭＢ評価可能な集団において、ＴＭＢとＰＤ－Ｌ１発現との間に相関はなかった。図３６Ａおよび３６Ｂ。
表３９：１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者のベースライン特性。

【表39】

【0453】

１１．２ヶ月の最低限の追跡期間において、ニボルマブプラスイピリムマブおよび化学療法で処置された患者のそれぞれ１７．７％および５．６％が処置を続けていた。表４０参照。
表４０：処置終了の概要。

【表40】

【0454】

化学療法に割り当てられた患者のうち、２８．１％がその後の免疫療法を受けた。表４１参照。
表４１：１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者におけるその後の全身療法^ａ。

【表41】

^ａデータベースロック時に、ニボルマブ＋イピリムマブで処置された患者の２４％および化学療法で処置された患者の３％が未だ処置中であった。
^ｂ５人の患者は全員、ニボルマブと組み合わせてイピリムマブを受けた。

【0455】

治療期間の中央値は、ニボルマブプラスイピリムマブで４．２ヶ月（範囲、０．０３～２４．０＋）であり、化学療法で２．６ヶ月（範囲、０．０３～２２．１＋）であった。併用療法として受けたニボルマブ（２週間毎）およびイピリムマブ（６週間毎）の投与回数の中央値は、それぞれ９回（範囲、１～５３回）および３回（範囲、１～１８回）であった。

【0456】

高いＴＭＢ（１０変異／Ｍｂ以上）を有する患者のうち、ニボルマブプラスイピリムマブで処置された２４．２％および化学療法で処置された３．１％がデータベースロック時に処置を継続していた；処置を中止した最も一般的な理由は、疾患の進行（それぞれ３７．８％および４７．２％）、試験薬の毒性（それぞれ２５．９％および８．８％）および化学療法群の患者における必要な処置の完了（ニボルマブプラスイピリムマブで処置された患者に対して２６．４％対０％）であった。

【0457】

エンドポイントおよび評価：

【0458】

本試験のパート１は、２つの共主要エンドポイントを有していた。共主要エンドポイントの１つは、ＴＭＢにより選択された患者集団におけるニボルマブプラスイピリムマブ対化学療法での（盲検独立中央判定によって評価された）無増悪生存期間（ＰＦＳ）であった。以前の知見に基づいて（２０１８年米国癌学会年次総会において発表されたRamalingam SS, et al. Tumor mutation burden (TMB) as a biomarker for clinical benefit from dual immune checkpoint blockade with nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in first-line (1L) non-small cell lung cancer (NSCLC): identification of TMB cutoff from CheckMate 568.; 2018; Chicago, Illinois.）、１０変異／Ｍｂ以上の予め定義されたＴＭＢカットオフを共主要エンドポイントの予め計画された分析のために選択した。第２の共主要エンドポイントは、ＰＤ－Ｌ１により選択された患者集団におけるニボルマブプラスイピリムマブ対化学療法での全生存期間（ＯＳ）であった。

【0459】

表４２に示されるように、ＴＭＢにより選択された患者集団における二次エンドポイントには、１３変異／Ｍｂ以上のＴＭＢおよび１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者におけるニボルマブ対化学療法でのＰＦＳ、ならびに１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者におけるニボルマブプラスイピリムマブ対白金二重化学療法でのＯＳが含まれていた。
表４２：ＴＭＢにより選択された患者における階層的な仮説検証。

【表42】

ＰＦＳ＝無憎悪生存期間；ＯＲＲ＝奏効率；ＯＳ＝全生存期間

【0460】

ニボルマブ対化学療法でのＰＦＳの二次エンドポイントのための１３変異／Ｍｂ以上のＴＭＢカットオフは、以前の研究（全エクソームシーケンシングデータをＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）データに変換するブリッジ研究を含む）からの分析に基づいていた。Carbone et al. N Engl J Med 2017;376:2415-26；２０１８年米国癌学会年次総会におけるSzustakowski et al.. Evaluation of tumor mutation burden as a biomarker for immune checkpoint inhibitor efficacy: A calibration study of whole exome sequencing with FoundationOne^{（登録商標）}. Chicago, Illinois; 2018参照。奏効率（ＯＲＲ）、奏功期間および安定性が予備エンドポイントであった。有害事象を米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準バージョン４．０に従って段階分けした。ＰＤ－Ｌ１を以前に記述されているように決定した。（２０１６年１０月２０日にアクセスしたaccessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf15/P150027c.pdfにおける）ラベリング：PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Dako North America, 2016参照。

【0461】

検査したゲノムの１メガベースあたりの体細胞コーディング塩基の置換ならびに短い挿入および欠失（インデル）の数として定義されたＴＭＢを、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）アッセイを用いて決定した。例えば、（２０１８年２月８日にアクセスしたfoundationmedicine.com/genomic-testing/foundation-one-cdxにおける）ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ^{（登録商標）} ＣＤＸ^（商標）. Foundation Medicine, 2018; Chalmers et al., Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9:34;およびSun JX, He Y, Sanford E, et al. The mutation count following application of various filters was divided by the region counted (0.8 Mb) to yield mutations/Mb参照。

【0462】

１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者におけるニボルマブプラスイピリムマブ対化学療法でのＰＦＳの共主要エンドポイントについて、死亡または疾患進行の約２２１のイベントを有する少なくとも２６５人の患者の試料サイズが、両側ログランク検定により０．０２５の両側第１種過誤を伴って、化学療法と比較してニボルマブプラスイピリムマブを支持する０．６６のハザード比を検出するために８０％の検出力を提供すると推定された。付随する両側信頼区間を伴うＰＦＳのハザード比を、処置群を単一の共変数として用いる非層別コックス比例ハザードモデルを使用して概算した。多変量解析が１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者において事前に決められており、ＰＦＳに対する既知の予後ベースライン因子の影響を評価した。対応する両側９７．５％ＣＩを含むハザード比の概算値を、ＴＭＢにより選択された患者における階層的な仮説検証で特定された一次比較および二次比較について計算した（上記の表４２参照）；他の全ての概算値について、処置効果の差異を推測するのに使用されるべきではない両側９５％ＣＩを計算した。生存曲線を、カプランマイヤー法を用いて推定した。

【0463】

結論として、本試験はその共主要エンドポイントを満たし、この結果は進行性ＮＳＣＬＣの２つの新たな標準治療を確立し得る。第１に、この結果により、重要な独立したバイオマーカーとしてＴＭＢの役割が確認されたため、処置未経験のあらゆるＮＳＣＬＣ患者はＴＭＢについて検査されるべきである。第２に、本試験は、１０変異／Ｍｂ以上の高いＴＭＢを有する患者の新たな第一選択処置の選択肢としてニボルマブプラスイピリムマブを導入する。これらの結果は、有効な第二選択の選択肢を維持しつつ、持続的な恩恵を受ける可能性が最も高い患者に有効な第一選択の化学療法を温存した併用免疫療法を提供することによって肺がんを処置するより個別化された手法を提供する。ＮＳＣＬＣ患者のための予測バイオマーカーとしてのＴＭＢの使用は精密医療の例を提供し、これは併用免疫療法から恩恵を受ける可能性が最も高い患者に合わせて処置を調整する。

【0464】

無作為化された全ての患者

【0465】

（ＰＤ－Ｌ１発現とは無関係に）無作為化された全ての患者において、ＰＦＳが化学療法に対してニボルマブプラスイピリムマブで改善し（ハザード比［ＨＲ］、０．８３；９５％、０．７２～０．９６）、１年間のＰＦＳ率は１７％に対して３１％であった。ＰＦＳの中央値はニボルマブプラスイピリムマブで４．９ヶ月（９５％ＣＩ、４．１～５．６）であり、化学療法で５．５ヶ月（９５％ＣＩ、４．６～５．６）であった。ＴＭＢ評価可能な患者において、ニボルマブプラスイピリムマブ対化学療法で類似の恩恵が見られ（ＨＲ、０．８２；９５％ＣＩ、０．６８～０．９９）、１年間のＰＦＳ率は３２％対１５％であった；ＰＦＳの中央値はそれぞれ４．９ヶ月（９５％ＣＩ、３．７～５．７）および５．５ヶ月（９５％ＣＩ、４．６～５．６）であった。図３４Ａおよび３４Ｂ参照。

【0466】

高いＴＭＢ（１０変異／Ｍｂ以上）を有する患者対低いＴＭＢを有する患者

【0467】

高いＴＭＢ（１０変異／Ｍｂ以上）を有する患者における共主要エンドポイントの分析は、化学療法と比較してニボルマブプラスイピリムマブでＰＦＳの有意な改善を示し（ＨＲ、０．５８；９７．５％ＣＩ、０．４１～０．８１；Ｐ＝０．０００２）、１年間のＰＦＳ率はニボルマブプラスイピリムマブで４３％対化学療法で１３％であり、ＰＦＳの中央値はそれぞれ７．２ヶ月（９５％ＣＩ、５．５～１３．２）および５．５ヶ月（９５％ＣＩ、４．４～５．８）であった。図３４Ａ。１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者におけるＰＦＳの事前に決められた多変量解析では、ベースラインのＰＤ－Ｌ１発現レベル（１％以上、１％未満）、性別、腫瘍組織学（扁平上皮、非扁平上皮）およびＥＣＯＧ ＰＳ（０、１以上）について調整したニボルマブプラスイピリムマブ対化学療法の処置効果が一次ＰＦＳ分析と一致していた（ＨＲ、０．５７；９５％ＣＩ、０．４０～０．８０、多変量コックスモデルＰ＝０．０００２）。１０変異／Ｍｂ未満のＴＭＢを有する患者では、化学療法と比較してニボルマブプラスイピリムマブでＰＦＳの改善は観察されなかった（ＨＲ、１．０７；９５％ＣＩ、０．８４～１．３５）；ＰＦＳの中央値はニボルマブプラスイピリムマブで３．２ヶ月（９５％ＣＩ、２．７～４．３）であり、化学療法で５．５ヶ月（９５％ＣＩ、４．３～５．６）であった。図３５参照。

【0468】

奏効率はニボルマブプラスイピリムマブで４５．３％であり、化学療法で２６．９％であった（表４３）。Eisenhauer, E.A., et al. Eur J Cancer, 45:228-47 (2009)。１年後もまだ応答を示していた進行中の応答者の割合は、ニボルマブプラスイピリムマブで６８％であり、化学療法で２５％であった（図３４Ｂ）。
表４３：１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者における腫瘍応答。

【表43】

＊データは２０１８年１月２４日のデータベースロックに基づく。
†客観的応答を、固形がんの効果判定基準バージョン１．１，２７に従って盲検独立中央判定によって評価した。９５％信頼区間（ＣＩ）はＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法に基づく。処置群間の奏効率の重み付けされていない差異をＮｅｗｃｏｍｂｅの方法によって決定した。
‡応答を有していた全ての患者（ニボルマブ群の６３人の患者および化学療法群の４３人の患者）からのデータを用いて分析を行った。
§応答までの期間を、無作為化から最初に確認された完全寛解または部分応答の日付までの期間として定義した。
¶カプランマイヤー法を用いて結果を計算した。奏功期間を、最初の応答の日付とその後の治療の前に評価された進行、死亡または最後の腫瘍評価のうち最初に確認されたイベントの日付（データ打ち切り日）との間の期間として定義した。
ＮＲは未到達を意味する。

【0469】

高いＴＭＢ（１０変異／Ｍｂ以上）を有する患者における選択されたサブグループ

【0470】

ＰＤ－Ｌ１状態によるサブグループ分析は、１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者および１％未満のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者において、化学療法と比較してニボルマブプラスイピリムマブでＰＦＳが改善されたことを示した。図３６Ａおよび３６Ｂ。化学療法と比較したニボルマブプラスイピリムマブでのＰＦＳの改善は、扁平上皮腫瘍組織構造および非扁平上皮腫瘍組織構造を有する患者の両方で見られた。図３６Ｃおよび３６Ｄ。１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者の他のほとんどのサブグループにおいて、化学療法と比較してニボルマブプラスイピリムマブでＰＦＳが改善された。図３６Ｅ。

【0471】

ニボルマブ単独療法

【0472】

本試験の二次エンドポイントは、１３変異／Ｍｂ以上のＴＭＢおよび１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者におけるニボルマブ（ｎ＝７９）対化学療法（ｎ＝７１）の有効性であった（１％未満のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者はニボルマブを受ける対象ではなかった）；この患者群において、ニボルマブによるＰＦＳの改善はなかった（ＨＲ、０．９５；９７．５％ＣＩ、０．６１、１．４８；Ｐ＝０．７７７６）。ＰＦＳの中央値は、ニボルマブで４．２ヶ月（９５％ＣＩ、２．７～８．３）であり、化学療法で５．６ヶ月（９５％ＣＩ、４．５～７．０）であった。図３７。

【0473】

１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢおよび１％以上のＰＤ－Ｌ１発現を有する患者において、ＰＦＳの中央値はニボルマブプラスイピリムマブで７．１ヶ月（９５％ＣＩ、５．５～１３．５）であり、ニボルマブ単独療法で４．２ヶ月（９５％ＣＩ、２．６～８．３）であった（ＨＲ、０．７５；９５％ＣＩ、０．５３～１．０７）。図３８。

【0474】

本試験の結果は、進行性ＮＳＣＬＣおよび１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者において、ニボルマブプラスイピリムマブでの第一選択処置が化学療法と比較して改善されたＰＦＳに関連していることを実証する。併用免疫療法の恩恵は持続的であり、患者の４３％は１年間無増悪であり（化学療法では１３％）、応答者の６８％は応答が１年間継続していた（化学療法では２５％）。ニボルマブプラスイピリムマブの恩恵は、１％以上および１％未満のＰＤ－Ｌ１発現の扁平上皮組織構造および非扁平上皮組織構造を有する患者において観察され、他のサブグループの大部分にわたって一貫していた。無作為化された全ての患者において化学療法と比較してニボルマブプラスイピリムマブでＰＦＳの改善が見られたが、１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢは有効なバイオマーカーであった。ニボルマブプラスイピリムマブによる恩恵は高いＴＭＢを有する患者において特に増強されたが、低いＴＭＢ（１０変異／Ｍｂ未満）を有する患者では化学療法と比較した恩恵は見られなかった。さらに、ニボルマブプラスイピリムマブは１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者においてニボルマブ単独療法と比較して有効性を改善し、これは１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有するＮＳＣＬＣにおける二重免疫チェックポイント遮断の明確な重要性を強調した。本試験は、ＰＤ－Ｌ１により選択された患者におけるＯＳの共主要エンドポイントについて継続されている。

【0475】

本試験は、ＴＭＢおよびＰＤ－Ｌ１発現が独立したバイオマーカーであることを示す。高いＴＭＢを有する患者において、化学療法と比較したニボルマブプラスイピリムマブの恩恵は、１％以上および１％未満の腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現を有する患者で類似していた。したがって、ニボルマブプラスイピリムマブはＰＤ－Ｌ１発現に関係なく、１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者のための新たな有効な処置レジメンとなる。

【0476】

ニボルマブプラスイピリムマブの安全性は、以前に報告された第一選択のＮＳＣＬＣのデータと一致していた。以前の研究では、ニボルマブプラスイピリムマブの様々な投与レジメンを８コホートで評価し、２週間毎の３ｍｇ／ｋｇのニボルマブプラス６週間毎の１ｍｇ／ｋｇのイピリムマブのレジメンが良好な耐用性を示し、有効であることが見出された。Hellmann, M.D., et al. Lancet Oncol, 18:31-41 (2017)。これらの知見は本発明者らの大規模な国際的研究で確認され、併用による新たな安全性シグナルは観察されなかった。処置に関連した選択された有害事象および処置に関連した中止の割合は、低い割合の選択された有害事象を伴ってニボルマブ単独療法（これは良好な耐用性も示した）の割合よりもわずかに高かった。

【0477】

中止をもたらす処置関連有害事象の割合は化学療法よりもニボルマブプラスイピリムマブで高かったが、これはニボルマブプラスイピリムマブでのより長い処置期間およびより長いＰＦＳに部分的に関連してい得る。

【0478】

免疫療法／免疫療法の組合せ対免疫療法／化学療法の組合せの役割、治療の最適な順序、ＴＭＢが免疫療法／化学療法の組合せから恩恵を得る可能性のある患者を同定できるか否か、およびＰＤ－１／Ｌ１単独療法に最適なＴＭＢカットオフが同定できるか否かに関する重要な問題が残っている。本発明者らの試験の結果が重要で独立したバイオマーカーとしてのＴＭＢの臨床的有用性を確認することを考慮すると、検査のための十分な腫瘍組織の入手可能性および許容できる所要時間を確保するために集学的な協調努力が必要となる。本試験で報告されたＴＭＢの結果の５８％の割合は、主に十分な量または質の腫瘍試料の入手可能性が制限されていることによるものであり、本試験の一部としてのバイオマーカー分析に要求される組織の制限の結果であった。臨床診療では、ＴＭＢを検査する意図が事前に知られており、十分な量および質の腫瘍試料が収集および提出され得る場合、検査を受ける患者の８０％～９５％についてＴＭＢ決定の成功が想定され得る。進行性ＮＳＣＬＣおよび１０変異／Ｍｂ以上のＴＭＢを有する患者における第一選択のニボルマブプラスイピリムマブのためのＴＭＢ検査の実行可能性を将来を見越して評価する２４ＣｈｅｃｋＭａｔｅ８１７（ＮＣＴ０２８６９７８９）は、ＴＭＢ検査の実行可能性を最適化するための教育におけるギャップおよび機会を特定するのに役立ち得る。さらに、ＴＭＢは、複数の潜在的に治療的に使用可能ながん遺伝子の次世代シーケンシングを介して網羅的なゲノムプロファイリングを同時に提供する信頼性および再現性のあるバイオマーカーである。したがって、ＴＭＢの検査は既に日常的な技術を活用して、１回の検査で広範に適用可能な臨床的に重要な情報を提供し、第一選択のＮＳＣＬＣの管理を導く。

【0479】

進行後(beyond progression)の処置および全生存期間の追跡

【0480】

患者が治験医師により評価される臨床的有用性を有し、処置に耐え続けた場合に、進行後のニボルマブまたはニボルマブプラスイピリムマブによる処置の継続を許可した。試験薬での処置の中止後、全生存期間のために対面または電話での接触により３ヶ月毎に患者を追跡した。

【0481】

本願は、２０１７年３月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／４７９，８１７号、および２０１７年１１月６日に出願された第６２／５８２，１４６号の利益を主張し、これらは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

【0482】

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【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36A】

【図36B】

【図36C】

【図36D】

【図36E】

【図37】

【図38】

【配列表】

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