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特許7459093吸収性ポリエステルを塊状重合によって粒状体または粉末として製造する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-03-22
(45)【発行日】2024-04-01
(54)【発明の名称】吸収性ポリエステルを塊状重合によって粒状体または粉末として製造する方法
(51)【国際特許分類】
C08G 63/78 20060101AFI20240325BHJP
C08G 63/08 20060101ALI20240325BHJP
C08L 101/16 20060101ALN20240325BHJP
【ＦＩ】
C08G63/78
C08G63/08
C08L101/16 ZBP
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2021529869
(86)(22)【出願日】2019-10-17
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-20
(86)【国際出願番号】 EP2019078142
(87)【国際公開番号】W WO2020108844
(87)【国際公開日】2020-06-04
【審査請求日】2022-10-03
(31)【優先権主張番号】18208541.5
(32)【優先日】2018-11-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】519414848
【氏名又は名称】エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １－１１， ４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100134315
【弁理士】
【氏名又は名称】永島 秀郎
(74)【代理人】
【識別番号】100135633
【弁理士】
【氏名又は名称】二宮 浩康
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】マヌエル ザイベル
(72)【発明者】
【氏名】ヤン ヘンドリク シャトカ
(72)【発明者】
【氏名】イザベル ヴァール
(72)【発明者】
【氏名】アレナ－ダヴィナ マクス
(72)【発明者】
【氏名】エリーザベト グーラム
【審査官】内田 靖恵
(56)【参考文献】
【文献】特開２００５－０６５７７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００５－３０６９９９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５８－０１３６２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００４－５３４１３６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００５－０９７３６１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５０６９６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００４／００８２７５５（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０８Ｇ６３
Ｃ０８Ｌ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
生体吸収性ポリエステルを１つ以上のモノマーの塊状重合によって粒状体または粉末として製造する方法であって、工程ａ）～ｇ）：ａ）１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）前記モノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）前記重合触媒および前記鎖長調節剤の上部に、更なるモノマー粒状体を添加する工程、
ｄ）前記容器を密閉する工程、
ｅ）前記密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）前記ポリマーブロックを前記容器から取り出す工程、
ｇ）前記ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、
前記容器が非撹拌容器であり、
工程ｂ）およびｃ）を１回行うかまたは繰り返し、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行い、
前記１つ以上のモノマーは、Ｌ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、ＤＬ－ラクチド、メソラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）およびε－カプロラクトンからなる群から選択される環状モノマーの開環重合によって重合させることができるモノマーである、方法。
【請求項2】
ａ）１００重量％の総量のうち１０～９０重量％、好ましくは２０～８０重量％の第１の量のモノマー粒状体を容器に充填する工程、ｂ）前記容器内の前記モノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）第２の量の１つ以上のモノマーのモノマー粒状体を、前記第１の量および前記第２の量が合計１００重量％となるように前記容器に添加する工程であって、前記第２の量のモノマー粒状体が、工程ａ）のモノマー部分の上部の前記重合触媒および前記鎖長調節剤を覆う工程、
ｄ）前記容器を密閉する工程、
ｅ）前記密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）前記ポリマーブロックを前記容器から取り出す工程、
ｇ）前記ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、前記容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行い、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、請求項１記載の方法。
【請求項3】
工程ｇ）から得られるポリマー粒状体または粉末の残留モノマーを、ＣＯ２抽出によって抽出する、請求項１または２記載の方法。
【請求項4】
前記生体吸収性ポリエステルが、０．５～８ｄｌ／ｇの範囲、好ましくは０．６～５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度ＩＶを有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項5】
前記生体吸収性ポリエステルが、ポリラクチドまたはポリグリコリドである、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項6】
前記生体吸収性ポリエステルが、ポリ（Ｌ－ラクチド）、Ｄ－ラクチドとＬ－ラクチドとのコポリマー、Ｌ－ラクチドとＤＬ－ラクチドとのコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）、グリコリドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、ラクチドとグリコリドとのコポリマー、ＤＬ－ラクチドまたはＬ－ラクチドとグリコリドとのコポリマー、ラクチドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、およびラクチドとε－カプロラクトンとのコポリマーの群から選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項7】
前記容器が、プラスチックまたは鋼を含む、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項8】
前記容器が、ポリオレフィンを含む、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項9】
前記容器が、ポリプロピレンを含む、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項10】
前記容器が、フッ素化または部分フッ素化ポリマーを含む、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項11】
前記容器の内容積が、５０ｍｌ～１０リットル、好ましくは２５０ｍｌ～２．５リットルである、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項12】
前記容器の内容積が、５００ｍｌ～１．２リットルである、請求項１から１１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項13】
前記鎖長調節剤が、ドデカノールである、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項14】
前記触媒が、２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）である、請求項１から１３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項15】
工程ｅ）における前記重合反応を、５０～１７０℃で５時間～１５日間、好ましくは１００～１４０℃で３～７日間、最も好ましくは１１０～１３０℃で４～６日間の反応時間および温度で行う、請求項１から１４までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、生体吸収性ポリエステルおよびその製造方法の分野にある。
【0002】
発明の概要
非常に高い分子量の生体吸収性または再吸収性ポリエステルは、通常は塊状重合によって製造される。欧州特許第１４６８０３５号明細書には、再吸収性ポリエステルを塊状重合によって製造する方法が開示されており、ここでは、反応成分を撹拌反応器内で融解させ、均質化した後、反応混合物を複数のより小容積の容器に移し、反応混合物をこれらの容器内で重合し、得られるポリエステルを容器から取り出すことによって単離する。
非常に高い分子量の生体吸収性または再吸収性ポリエステルは、通常は塊状重合によって製造される。欧州特許第１４６８０３５号明細書には、再吸収性ポリエステルを塊状重合によって製造する方法が開示されており、ここでは、反応成分を撹拌反応器内で融解させ、均質化した後、反応混合物を複数のより小容積の容器に移し、反応混合物をこれらの容器内で重合し、得られるポリエステルを容器から取り出すことによって単離する。
【0003】
欧州特許第１４６８０３５号明細書の好ましい方法は、以下の工程：
（ａ）モノマーを撹拌反応器内で融解させる工程；
（ａ１）触媒を添加する工程；
（ａ２）任意に鎖長調節剤を添加する工程；
（ａ３）撹拌器を用いて反応混合物を均質化する工程；
（ｂ）反応混合物を管系によってより小型のプラスチック容器に移す工程；
（ｃ）所望の重合反応度が達成されるまでプラスチック容器内で重合反応を行う工程；
（ｄ）形成されるポリマーブロックをプラスチック容器から取り出す工程
を含む。
（ａ）モノマーを撹拌反応器内で融解させる工程；
（ａ１）触媒を添加する工程；
（ａ２）任意に鎖長調節剤を添加する工程；
（ａ３）撹拌器を用いて反応混合物を均質化する工程；
（ｂ）反応混合物を管系によってより小型のプラスチック容器に移す工程；
（ｃ）所望の重合反応度が達成されるまでプラスチック容器内で重合反応を行う工程；
（ｄ）形成されるポリマーブロックをプラスチック容器から取り出す工程
を含む。
【0004】
工程ａ）～ｂ）が複雑であり、重要であり、かつ時間がかかることが見出されている。特にＧＭＰ条件（適正製造基準）下で撹拌反応器を事前洗浄すること、不活性雰囲気を適用すること、反応器に充填すること、モノマーを融解させること、撹拌反応器に触媒を添加し、任意に鎖長調節剤を添加すること、および反応混合物を管系によってより小型のプラスチック容器に移すことは、多大な労力および技能を必要とする。したがって、吸収性ポリエステルを塊状重合によって粒状体または粉末として製造する簡易化された方法を提供する必要がある。
【0005】
驚くべきことに、（ａ）モノマーを撹拌反応器内で融解させる工程、特に撹拌器を用いて反応混合物を均質化する工程を省略し、（小型）非撹拌容器内の固体モノマー、触媒および鎖長調節剤の単純反応混合物に置き換えることができることが見出された。驚くべきことに、プロセス後に個々の容器における固有粘度（ＩＶ）の変動は、依然として製品規格内である。このため、重合プロセス中の熱変換による小型容器内での固体モノマー、触媒および鎖長調節剤の混合プロセスは、均一な重合反応にとって明らかに十分なようであり、これは全く予想外であった。提案される簡易化プロセスは、ＧＭＰ条件下でのより容易な取扱いおよび汚染リスクの全体的低下をもたらす。この作業負荷の軽減は、経済的改善でもある。
【0006】
詳細な説明
上で論考したように、欧州特許第１４６８０３５号明細書とは異なり、驚くべきことに、（ａ）モノマーを撹拌反応器内で融解させる工程、特に撹拌器を用いて反応混合物を均質化する工程を省略し、非撹拌容器内の固体モノマー、触媒および鎖長調節剤の単純反応混合物に置き換えることができることが見出された。
上で論考したように、欧州特許第１４６８０３５号明細書とは異なり、驚くべきことに、（ａ）モノマーを撹拌反応器内で融解させる工程、特に撹拌器を用いて反応混合物を均質化する工程を省略し、非撹拌容器内の固体モノマー、触媒および鎖長調節剤の単純反応混合物に置き換えることができることが見出された。
【0007】
本願の例１および５から、重合触媒および鎖長調節剤を非撹拌容器においてモノマー粒状体の中央に置いた場合に最良の結果が達成されることが判る。所望のポリマー規格は、例１および５で達成される。
【0008】
本願の比較例２、３および４から、重合触媒および鎖長調節剤を非撹拌容器においてモノマー粒状体の上部に置いた場合にポリマー規格が達成されないことが判る。しかしながら、比較例４では、より高分子量のプレート状物の外観を除いて、他の点では均一なポリマー材料の範囲内で、ポリマー規格自体は達成される。これにより、重合触媒および鎖長調節剤をモノマー粒状体の上部に置かないが、中央または中心に置かない場合であっても、モノマー粒状体によって少なくとも包埋させるまたは覆う実施形態が得られる。
【0009】
最も合理的なアプローチは、重合触媒および鎖長調節剤の全量を一度に入れ、それを続いてモノマー粒状体に包埋させることのようである。しかしながら、別のアプローチでは、重合触媒および鎖長調節剤の全量を分割し、幾つかの小部分で順次添加することもできる。各小部分を、続いて層系が得られるようにモノマー粒状体の更なる部分で覆うことができる。
【0010】
本発明は、生体吸収性ポリエステルを１つ以上のモノマーの塊状重合によって粒状体または粉末として製造する方法であって、工程ａ）～ｇ）：
ａ）１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）モノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）重合触媒および鎖長調節剤の上部に、更なるモノマー粒状体を添加する工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行うかまたは繰り返し、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、方法に関する。
ａ）１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）モノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）重合触媒および鎖長調節剤の上部に、更なるモノマー粒状体を添加する工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行うかまたは繰り返し、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、方法に関する。
【0011】
工程ｅ）を除く全ての工程は、重合プロセスが開始または進行しない温度、好ましくは室温、例えば１０～４０℃または２０～２５℃の範囲で行う必要がある。
【0012】
生体吸収性ポリエステルを１つ以上のモノマーの塊状重合によって粒状体または粉末として製造する好ましい方法は、以下の工程ａ）～ｇ）：
ａ）１００重量％の総量のうち１０～９０重量％、好ましくは２０～８０重量％の第１の量のモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）容器内のモノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）第２の量の１つ以上のモノマーのモノマー粒状体を、第１の量および第２の量が合計１００重量％となるように容器に添加する工程であって、第２の量のモノマー粒状体が、工程ａ）のモノマー部分の上部の重合触媒および鎖長調節剤を覆う工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１４０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行い、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う。
ａ）１００重量％の総量のうち１０～９０重量％、好ましくは２０～８０重量％の第１の量のモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）容器内のモノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）第２の量の１つ以上のモノマーのモノマー粒状体を、第１の量および第２の量が合計１００重量％となるように容器に添加する工程であって、第２の量のモノマー粒状体が、工程ａ）のモノマー部分の上部の重合触媒および鎖長調節剤を覆う工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１４０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行い、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う。
【0013】
工程ｅ）を除く全ての工程を、重合プロセスが開始または進行しない１０～４０℃、好ましくは室温、例えば１０～３０℃または１８～２５℃の範囲で行うことができる。
【0014】
生体吸収性ポリエステル
「生体吸収性ポリエステル」の「生体吸収性」という用語は、好ましくは乳酸系ポリマーであり、人体または動物の身体への移植または注射後に、体液と接触して遅い加水分解反応でオリゴマーへと分解されるポリエステルを意味する。乳酸またはグリコール酸等の加水分解最終生成物は、二酸化炭素および水へと代謝される。「生体吸収性ポリエステル」という用語に対して置き換え可能な他のよく用いられる表現は、「吸収性ポリエステル」、「再吸収性ポリエステル」、「生分解性ポリエステル」または「吸着性ポリエステル」である。
「生体吸収性ポリエステル」の「生体吸収性」という用語は、好ましくは乳酸系ポリマーであり、人体または動物の身体への移植または注射後に、体液と接触して遅い加水分解反応でオリゴマーへと分解されるポリエステルを意味する。乳酸またはグリコール酸等の加水分解最終生成物は、二酸化炭素および水へと代謝される。「生体吸収性ポリエステル」という用語に対して置き換え可能な他のよく用いられる表現は、「吸収性ポリエステル」、「再吸収性ポリエステル」、「生分解性ポリエステル」または「吸着性ポリエステル」である。
【0015】
生体吸収性ポリエステルへと重合される好ましい１つ以上のモノマー（生体吸収性モノマー）は、生体吸収性であり、対応する環状モノマー、例えばＬ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、ＤＬ－ラクチド、メソラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）およびε－カプロラクトンの開環重合によって重合させることができるモノマーである。
【0016】
ポリグリコリド、特にポリ（Ｌ－ラクチド）またはポリ（ＤＬ－ラクチド）の中から選択されるホモポリエステルが好ましい。
【0017】
生体吸収性ポリエステルは、ポリ（Ｌ－ラクチド）、Ｄ－ラクチドとＬ－ラクチドとのコポリマー、Ｌ－ラクチドとＤＬ－ラクチドとのコポリマー、ポリ（ＤＬ－ラクチド）、グリコリドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、ラクチドとグリコリドとのコポリマー、ＤＬ－ラクチドまたはＬ－ラクチドとグリコリドとのコポリマー、ラクチドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、およびラクチドとε－カプロラクトンとのコポリマーの群から選択することができる。
【0018】
「高分子」ポリラクチドの一例は、３．２５～４．３４ｄＬ／ｇの固有粘度ＩＶ規格を有するポリ（Ｌ－ラクチド）である生体吸収性ポリエステルＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標） Ｌ ２１０Ｓである。
【0019】
「中間分子量」ポリラクチドの一例は、１．４５～２．０４ｄＬ／ｇの固有粘度ＩＶ規格を有するポリ（Ｌ－ラクチド）である生体吸収性ポリエステルＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標） Ｌ ２０７ Ｓである。
【0020】
低分子ポリラクチドの一例は、０．７５～１．２４ｄＬ／ｇの固有粘度ＩＶ規格を有するポリ（Ｌ－ラクチド）である生体吸収性ポリエステルＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標） Ｌ ２０６ Ｓである。
【0021】
残留モノマー（ＲＥＭＯ）の規格は、通常は全ての生体吸収性ポリエステルについて０．３重量％以下である。
【0022】
以下の群：様々な立体異性体ラクチドから得ることができるポリラクチド、特にＬ－ラクチドとＤＬ－ラクチドとのコポリエステル、グリコリドまたはラクチドとトリメチレンカーボネートとのコポリエステル、ラクチド、特にＤＬ－ラクチドまたはＬ－ラクチドとグリコリドとのコポリエステル、ラクチドとε－カプロラクトンとのコポリエステルから選択されるコポリエステルも好ましい。３つの異なる環状モノマーから得られるターポリマーも好ましい。
【0023】
プロセスの終了時に、生体吸収性ポリエステルのブロックを工程ｅ）において粉砕して、粒状体または粉末とする。粒状体は、約０．５～３ｍｍの範囲の平均粒度を有し得る。粉砕は、ミル粉砕装置によって行うことができる。
【0024】
塊状重合
ラクチドおよび関連ラクトンの開環重合のための多数の手法も従来技術から知られている。例えば、縮合重合、塊状重合、溶液重合および懸濁重合が記載されている（例えばJ. Nieuwenhuis, Clinical Materials, 10, 59 ‐ 67, 1992）。中でも、縮合重合および塊状重合が技術的に最も重要である。これら２つの手法の違いは反応温度である。縮合重合では全ての反応成分が融解状態であるが、塊状重合は、特定のモノマーおよびポリマーの融点間の温度で行われる。モノマー／ポリマーのタイプに応じて、塊状重合時の温度は、約５０℃～１７０℃とすることができる。
ラクチドおよび関連ラクトンの開環重合のための多数の手法も従来技術から知られている。例えば、縮合重合、塊状重合、溶液重合および懸濁重合が記載されている（例えばJ. Nieuwenhuis, Clinical Materials, 10, 59 ‐ 67, 1992）。中でも、縮合重合および塊状重合が技術的に最も重要である。これら２つの手法の違いは反応温度である。縮合重合では全ての反応成分が融解状態であるが、塊状重合は、特定のモノマーおよびポリマーの融点間の温度で行われる。モノマー／ポリマーのタイプに応じて、塊状重合時の温度は、約５０℃～１７０℃とすることができる。
【0025】
縮合重合に対する塊状重合の利点は、より低い反応温度である：より穏やかな温度のために、生じる副反応は大幅に少ない。重合時の副反応は、成長反応の連鎖停止を引き起こし、それによりポリマーの分子量を減少させることから有害である。したがって、非常に高い分子量の生体吸収性ポリエステルは、塊状重合によってのみ製造することができ、融解物中では製造することができない。縮合重合の高い反応温度は、得られるポリマーが幾らかの変色を有する恐れがあるという欠点も有する。高温で生じるこれらの不純物は、概してポリマーに結合しているため、その後の精製工程において生成物から除去することができない。人体内でのポリエステルの好ましい使用に関しては、あらゆる種類の汚染を回避することが有利である。
【0026】
低い反応温度の別の利点は、重合時のエステル交換の抑制であり得る。このようにして共重合時のモノマー配列の強いランダム化を防ぐことができる。個々のモノマーの異なる反応性のために、ブロック状配列を有するコポリマーを低温で製造することができる。
【0027】
特にポリ（Ｌ－ラクチド）に関しては、例えば米国特許第４，５３９，９８１号明細書および米国特許第４，５５０，４４９号明細書から、反応時間および温度、ならびに触媒および鎖長調節剤の濃度等の反応条件の適切な選択によって、塊状重合を反応生成物の分子量および反応速度の点で適切に制御し得ることが知られている。
【0028】
重合触媒
触媒または重合触媒は、重合プロセスを触媒する。大抵の場合、好ましくは開環重合プロセスであるモノマーの重合プロセスに触媒が効果を及ぼすことができるまでに５０℃以上の最低温度が必要とされる。
触媒または重合触媒は、重合プロセスを触媒する。大抵の場合、好ましくは開環重合プロセスであるモノマーの重合プロセスに触媒が効果を及ぼすことができるまでに５０℃以上の最低温度が必要とされる。
【0029】
触媒はそのまま、または好ましくは不活性の生理学的に許容可能な希釈剤中の溶液として添加することができる。脂肪族または芳香族炭化水素、特にトルエンまたはキシレンが好ましい。
【0030】
触媒および任意の鎖長調節剤の性質に応じて、触媒を鎖長調節剤に溶解してもよい。
【0031】
好ましい触媒は、スズ化合物または亜鉛化合物であり、ハロゲン化スズ（ＩＩ）、例えば塩化スズ（ＩＩ）およびスズ（ＩＩ）アルコキシド、例えばオクタン酸スズ（ＩＩ）またはエチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）が最も特に好ましい。鎖長の調節のために使用される添加剤は、脂肪族アルコール、酸、ヒドロキシカルボン酸およびそのエステル、水またはオリゴマーラクチド等の化合物である。水、乳酸、オリゴマー乳酸、乳酸エチルまたはドデカノールが好ましい。
【0032】
好ましい触媒は、２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）である。鎖長調節剤と触媒との好ましい組合せは、ドデカノールおよび２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）である。
【0033】
プロセスにおいて、触媒は、反応速度を低く抑えることによって重合時の発熱を最小限に抑えるために、好ましくは低濃度で使用される。さらに、人体内でのポリエステルの使用に関しては少量の触媒の使用が有利である。スズ化合物の場合、好ましい濃度は、総モノマー重量に対して計算して、１～２００重量ｐｐｍ、最も好ましくは５～１００重量ｐｐｍ、特に１０～５０重量ｐｐｍである。
【0034】
鎖長調節剤
鎖長調節剤は、得られる生体吸収性ポリエステルの得られる分子量に影響を与えるために触媒と共に添加される。
鎖長調節剤は、得られる生体吸収性ポリエステルの得られる分子量に影響を与えるために触媒と共に添加される。
【0035】
鎖長調節剤の好ましい濃度は、調節剤の構造およびポリマーの所望の分子量によって異なり、プロセスの開始時のモノマーの重量をベースとして５００～８０００重量ｐｐｍとすることができる。
【0036】
鎖長調節剤は、エタノールまたはドデカノール等の脂肪族アルコール、グリコールまたは乳酸等のヒドロキシカルボン酸から選択することができる。特にオリゴマー乳酸または水も好適であることが判明している。好ましい鎖長調節剤はドデカノールである。
【0037】
重合触媒および鎖長調節剤の所定量
重合触媒および鎖長調節剤の所定量は、総モノマー重量に対して計算して、１～２００重量ｐｐｍ、最も好ましくは５～１００重量ｐｐｍ、特に１０～５０重量ｐｐｍの重合触媒と、５００～１００００重量ｐｐｍ、好ましくは５００～１５００重量ｐｐｍの鎖長調節剤との任意の組合せであり得る。
重合触媒および鎖長調節剤の所定量は、総モノマー重量に対して計算して、１～２００重量ｐｐｍ、最も好ましくは５～１００重量ｐｐｍ、特に１０～５０重量ｐｐｍの重合触媒と、５００～１００００重量ｐｐｍ、好ましくは５００～１５００重量ｐｐｍの鎖長調節剤との任意の組合せであり得る。
【0038】
不活性雰囲気
反応全体を通して、反応塊（reaction mass）上の空間を不活性無水ガスによって不活性とする。アルゴン、ヘリウムおよび窒素が好ましく、中でも窒素が特に好ましい。工程ａ）～ｅ）は、不活性雰囲気下で行う。
反応全体を通して、反応塊（reaction mass）上の空間を不活性無水ガスによって不活性とする。アルゴン、ヘリウムおよび窒素が好ましく、中でも窒素が特に好ましい。工程ａ）～ｅ）は、不活性雰囲気下で行う。
【0039】
室温
工程ｅ）を除く全てのプロセス工程は、重合プロセスが開始または進行しない約１０～４０℃、好ましくは室温、例えば１０～３０℃の範囲、好ましくは２０～２５℃の範囲で行うことができる。
工程ｅ）を除く全てのプロセス工程は、重合プロセスが開始または進行しない約１０～４０℃、好ましくは室温、例えば１０～３０℃の範囲、好ましくは２０～２５℃の範囲で行うことができる。
【0040】
非撹拌容器
容器は、非撹拌容器である。非撹拌容器は、撹拌装置のないまたは撹拌機能（stirring）を備えていない容器である。容器は、原則として任意の形状とすることができ、好ましくは気密に密閉する手段を有し得る。典型的な容器は、スクリューキャップ用のねじ部を備える（基本的に）円筒状のボトルであり得る。（基本的に）円筒状の形は、円形であってもまたは角度がついていてもよい。ねじ部はスクリューキャップに嵌合し、これによりボトルを気密に密閉することができる。
容器は、非撹拌容器である。非撹拌容器は、撹拌装置のないまたは撹拌機能（stirring）を備えていない容器である。容器は、原則として任意の形状とすることができ、好ましくは気密に密閉する手段を有し得る。典型的な容器は、スクリューキャップ用のねじ部を備える（基本的に）円筒状のボトルであり得る。（基本的に）円筒状の形は、円形であってもまたは角度がついていてもよい。ねじ部はスクリューキャップに嵌合し、これによりボトルを気密に密閉することができる。
【0041】
非撹拌容器は、プロセスに用いることができる反応温度で化学的におよび熱的に安定したプラスチックまたは鋼のような材料から作製することができる。プラスチック製の容器は、ポリオレフィン、ポリカーボネート、またはフッ素化および部分フッ素化プラスチックの中から選択することができる。ポリプロピレンおよびポリテトラフルオロエチレン（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））が好ましい。容器の内容積は、５０ｍｌ～１０リットルの範囲、好ましくは２５０ｍｌ～２．５リットルの範囲、最も好ましくは５００ｍｌ～１．２リットルの範囲、特に約１リットルであり得る。
【0042】
好適な容器は、（基本的に）円筒状の形とすることができ、好ましくはスクリューキャップを備える容積１～２リットルの円筒ポリプロピレンボトルであり得る。ボトルである容器のそれぞれの容器の（基本的に）円筒状の部分の高さと、円筒部の直径との比率は、約１：１～５：１、好ましくは約２：１～４：１であり得る。典型的な（基本的に）円筒状の約１リットル容のボトルの寸法は、全高約２０ｃｍかつ直径約７ｃｍであり得る。底面から上の円筒部は、約１７ｃｍの高さを有することができ、そこからボトルが先細になっていてもよく、最上部のスクリューキャップ用のねじ部で終端する（「基本的に円筒状の」形）。スクリューキャップによってボトルを気密に密閉することができる。大規模プロセスでは、通常は２個以上、特に複数、場合によっては１０～２０個の容器を本明細書に開示のものと同じプロセスに用いることができる。
【0043】
モノマーおよび反応温度
１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体、重合触媒および鎖長調節剤が反応混合物を形成する。
１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体、重合触媒および鎖長調節剤が反応混合物を形成する。
【0044】
反応は、概して約５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは約６０℃および１６０℃の範囲、特に１００℃～１５０℃の範囲の温度で行われる。好ましい（さらには特に好ましい）反応温度は、特定のモノマーまたはモノマー混合物によって異なる可能性があり、例えば、以下の通りであり得る：
Ｌ－ラクチド：１０５～１５０℃（１１０～１３０℃）
Ｄ－ラクチド：１０５～１５０℃（１１０～１３０℃）
ＤＬ－ラクチド：１２５～１５０℃（１３０～１４０℃）
メソラクチド：６０～１５０℃（９０～１４０℃）
Ｌ／ＤＬ－ラクチド：１１０～１５０℃（１１５～１４０℃）
Ｌ－ラクチド／ＴＭＣ：１０５～１５０℃（１１０～１４０℃）
Ｌ－ラクチド／ε－カプロラクトン：１０５～１５０℃（１１０～１３０℃）
ＤＬ－ラクチド／ＴＭＣ：１１０～１５０℃（１１０～１３０℃）
Ｌ－ラクチド／グリコリド：１０５～１５０℃（１０５～１２０℃）
ＤＬ－ラクチド／グリコリド：１１０～１５０℃（１１０～１３０℃）
グリコリド：１３０～１７０℃（１４０～１７０℃）
グリコリド／ＴＭＣ：１１０～１７０℃（１２０～１６０℃）
Ｌ－ラクチド：１０５～１５０℃（１１０～１３０℃）
Ｄ－ラクチド：１０５～１５０℃（１１０～１３０℃）
ＤＬ－ラクチド：１２５～１５０℃（１３０～１４０℃）
メソラクチド：６０～１５０℃（９０～１４０℃）
Ｌ／ＤＬ－ラクチド：１１０～１５０℃（１１５～１４０℃）
Ｌ－ラクチド／ＴＭＣ：１０５～１５０℃（１１０～１４０℃）
Ｌ－ラクチド／ε－カプロラクトン：１０５～１５０℃（１１０～１３０℃）
ＤＬ－ラクチド／ＴＭＣ：１１０～１５０℃（１１０～１３０℃）
Ｌ－ラクチド／グリコリド：１０５～１５０℃（１０５～１２０℃）
ＤＬ－ラクチド／グリコリド：１１０～１５０℃（１１０～１３０℃）
グリコリド：１３０～１７０℃（１４０～１７０℃）
グリコリド／ＴＭＣ：１１０～１７０℃（１２０～１６０℃）
【0045】
反応は、好ましくは等温で行われる。しかしながら、場合によっては、強い発熱反応を回避するためにより低温で開始し、反応の進行と共にモノマーの反応速度を上げるために温度を上昇させることが有利である。これは特に、トリメチレンカーボネートまたはε－カプロラクトン等の比較的反応性が低いモノマーに対する重合に当てはまる。
【0046】
反応時間
工程ｅ）に必要とされる反応時間は、モノマーの反応性、選択される温度、および触媒の濃度、および必要とされる転化率によって異なる。５時間～最長１５日間、好ましくは１～１０日間、より好ましくは２～９日間、最も好ましくは３～１５日間または３～７日間の反応時間が好ましい。
工程ｅ）に必要とされる反応時間は、モノマーの反応性、選択される温度、および触媒の濃度、および必要とされる転化率によって異なる。５時間～最長１５日間、好ましくは１～１０日間、より好ましくは２～９日間、最も好ましくは３～１５日間または３～７日間の反応時間が好ましい。
【0047】
所望の重合度
所望の重合度は、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーが容器の内部に形成された時点で達成される。ポリマーブロックの形状は、容器の形状に対応し、それぞれ反応混合物を充填した容器の内容積によって与えられる形状である。例えば基本的または主に円筒形のボトルを容器として使用する場合、ポリマーブロックは、基本的または主に円筒形となる。
所望の重合度は、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーが容器の内部に形成された時点で達成される。ポリマーブロックの形状は、容器の形状に対応し、それぞれ反応混合物を充填した容器の内容積によって与えられる形状である。例えば基本的または主に円筒形のボトルを容器として使用する場合、ポリマーブロックは、基本的または主に円筒形となる。
【0048】
原則として、所望の重合度は、固体ポリマーブロックが形成され、使用されたモノマーのうち１０重量％未満、好ましくは０～９重量％、最も好ましくは０．１～７重量％、特に０．２～５重量％がポリマー中に（残留モノマー（ＲＥＭＯ）として）存在する場合にそれぞれ達成される。好ましくは、所望の重合度は、１００～１４０℃で３～１５日間または３～７日間、好ましくは３～７日間の反応時間の後に、好ましくは１１０～１３０℃で４～６日間の時点で達成され得る。
【0049】
固有粘度（ＩＶ）
本発明による方法によって製造されるポリエステルは、概して０．５～８ｄｌ／ｇ、好ましくは０．６～５ｄｌ／ｇの範囲の平均固有粘度ＩＶ（ウベローデ粘度計、クロロホルム、０．１％、２５℃）を有する。
本発明による方法によって製造されるポリエステルは、概して０．５～８ｄｌ／ｇ、好ましくは０．６～５ｄｌ／ｇの範囲の平均固有粘度ＩＶ（ウベローデ粘度計、クロロホルム、０．１％、２５℃）を有する。
【0050】
固有粘度（ＩＶ）は、好ましくはクロロホルムに溶解した０．１％のサンプル濃度を用いて２５℃で０ｃ型のウベローデ粘度計において決定される。
【0051】
プロセス工程
本発明は、生体吸収性ポリエステルを１つ以上のモノマーの塊状重合によって粒状体または粉末として製造する方法であって、工程ａ）～ｇ）：
ａ）１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）モノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）重合触媒および鎖長調節剤の上部に、更なるモノマー粒状体を添加する工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行うかまたは繰り返し、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、方法に関する。
本発明は、生体吸収性ポリエステルを１つ以上のモノマーの塊状重合によって粒状体または粉末として製造する方法であって、工程ａ）～ｇ）：
ａ）１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）モノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）重合触媒および鎖長調節剤の上部に、更なるモノマー粒状体を添加する工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行うかまたは繰り返し、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、方法に関する。
【0052】
好ましい方法は、生体吸収性ポリエステルを１つ以上のモノマーの塊状重合によって粒状体または粉末として製造する方法であって、工程ａ）～ｇ）：
ａ）１００重量％の総量のうち１０～９０重量％、好ましくは２０～８０重量％の第１の量のモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）容器内のモノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）第２の量の１つ以上のモノマーのモノマー粒状体を、第１の量および第２の量が合計１００重量％となるように容器に添加する工程であって、第２の量のモノマー粒状体が、工程ａ）のモノマー部分の上部の重合触媒および鎖長調節剤を覆う工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行い、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、方法である。
ａ）１００重量％の総量のうち１０～９０重量％、好ましくは２０～８０重量％の第１の量のモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）容器内のモノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）第２の量の１つ以上のモノマーのモノマー粒状体を、第１の量および第２の量が合計１００重量％となるように容器に添加する工程であって、第２の量のモノマー粒状体が、工程ａ）のモノマー部分の上部の重合触媒および鎖長調節剤を覆う工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行い、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、方法である。
【0053】
本発明は、工程ａ）～ｇ）を含む、生体吸収性ポリエステルを塊状重合によって粒状体または粉末として製造する方法に関する：
【0054】
工程ａ）
工程ａ）：１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体を非撹拌容器に充填する工程。
工程ａ）：１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体を非撹拌容器に充填する工程。
【0055】
工程ａ）では、モノマー粒状体の第１の部分を非撹拌容器に充填する。好ましくは、１００重量％の総量のうち１０～９０重量％、好ましくは２０～８０重量％、より好ましくは３０～７０重量％、または最も好ましくは４０～６０重量％の第１の量のモノマー粒状体を容器に充填する。総量（１００％）が例えば８００ｇのモノマー粒状体である場合、工程ａ）において粒状体の第１の量を４００ｇ（５０重量％）とすることができる。充填は不活性雰囲気下にて、好ましくは室温で（約１０～４０℃、例えば１０～３０℃の範囲、好ましくは２０～２５℃の範囲で）行う。通常は、初めに容器、例えばポリプロピレンボトルに不活性雰囲気、好ましくは窒素を重層する（overlaid）。次いで、通常は粒状体形態のモノマーを容器に充填する。工程ａ）では、容器の総内容積に応じて理論的に可能な充填容積の約４０～８０％の範囲で容器を充填する。好適な容器は、スクリューキャップを備える容積１～２リットルの円筒ポリプロピレンボトルであり得る。典型的な１リットル容円筒ボトルの寸法は、高さ約２０ｃｍおよび直径約７ｃｍであり得る。円筒部が約１７ｃｍの高さで終端し、そこからボトルが先細になり、最上部のスクリューキャップ用のねじ部で終端するようにすることができる。スクリューキャップによってボトルを気密に密閉することができる。
【0056】
工程ｂ）
工程ｂ）：非撹拌容器、好ましくは０．５～１．２リットル容ボトル内のモノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程。
工程ｂ）：非撹拌容器、好ましくは０．５～１．２リットル容ボトル内のモノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程。
【0057】
工程ｂ）における添加は不活性雰囲気下にて、好ましくは室温で行われる。触媒および鎖長調節剤は、モノマーの所望の重合をもたらす（所定の）割合で添加される。添加される触媒の好適な割合は、モノマーの重量に対して１～２００ｐｐｍであり得る。添加される鎖長調節剤の好適な割合は、モノマーの重量に対して約５００～８０００ｐｐｍであり得る。鎖長調節剤と触媒との好適な組合せは、ドデカノールおよび２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）である。
【0058】
鎖長調節剤、例えば液体ドデカノールおよび固体触媒、例えば２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）は、トルエン等の少量の溶媒に溶解してもよく、混合し、スクリューキャップ用の開口部を通してシリンジを用いてモノマー粒状体の上部、好ましくは中央に滴下注入することができる。例えば、円筒部の直径が約７ｃｍの１リットル容ボトルでは、通常は注入添加される液体と容器の内壁との間に水平方向に約２～３ｃｍの距離がある。例えば約８００ｇのＬ－ラクチド等のモノマー粒状体について、２ｍｌのトルエン中の０．６～０．７ｇの鎖長調節剤ドデカノールと０．０４０～０．０４５ｇの触媒２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）との液体混合物が適切であり、約３ｍｌの容積に含まれ得る。
【0059】
工程ｃ）
工程ｃ）：重合触媒および鎖長調節剤が上部に既に存在しているモノマー粒状体の上部に、更なるモノマー粒状体を添加する工程。
工程ｃ）：重合触媒および鎖長調節剤が上部に既に存在しているモノマー粒状体の上部に、更なるモノマー粒状体を添加する工程。
【0060】
これにより、重合触媒および鎖長調節剤がモノマー粒状体によって覆われるまたは包埋されるようになる。重合触媒および鎖長調節剤の小部分のみを添加する場合、工程ｂ）およびｃ）は、全量がモノマー粒状体内に入れられるまで繰り返すことができる。工程ｂ）およびｃ）は、例えば１回、２回または３回繰り返すことができる。工程ｂ）およびｃ）を繰り返すことの利点は、モノマー粒状体内の重合触媒および鎖長調節剤のさらに良好な分布である。
【0061】
工程ｂ）およびｃ）を１回しか行わない場合、第２の量のモノマー粒状体を、第１の量および第２の量が合計１００重量％となるように添加するが、第２の量のモノマー粒状体が、工程ａ）のモノマー部分の上部の重合触媒および鎖長調節剤を覆い、工程ｃ）を工程ａ）およびｂ）と同様に不活性雰囲気下にて、好ましくは室温で行う。例えば総量８００ｇのモノマー粒状体を重合させるものとし、工程ａ）で４００ｇを容器に充填し、工程ｂ）で鎖長調節剤および触媒を添加した場合、工程ｃ）では残りの第２の量の４００ｇのモノマー粒状体を添加する。この場合、鎖長調節剤および触媒は、モノマー粒状体の概ね中央に置かれる。
【0062】
工程ｄ）
工程ｄ）では、例えばスクリューキャップを用いて、例えばスクリューキャップをきつく閉めることによって非撹拌容器を密閉する。工程ｄ）は不活性雰囲気下にて、好ましくは室温で行われる。
工程ｄ）では、例えばスクリューキャップを用いて、例えばスクリューキャップをきつく閉めることによって非撹拌容器を密閉する。工程ｄ）は不活性雰囲気下にて、好ましくは室温で行われる。
【0063】
工程ｅ）
工程ｅ）は不活性雰囲気下にて、好ましくは室温で行われる。「工程ｅ）を不活性雰囲気下で行う」という用語は、以下のように理解されるものとする：工程ａ）～ｄ）が既に不活性雰囲気下で行われている。工程ｄ）で容器を気密に密閉することで、工程ｄ）からの不活性雰囲気が工程ｅ）の開始時に依然として容器内に存在する。
工程ｅ）は不活性雰囲気下にて、好ましくは室温で行われる。「工程ｅ）を不活性雰囲気下で行う」という用語は、以下のように理解されるものとする：工程ａ）～ｄ）が既に不活性雰囲気下で行われている。工程ｄ）で容器を気密に密閉することで、工程ｄ）からの不活性雰囲気が工程ｅ）の開始時に依然として容器内に存在する。
【0064】
工程ｄ）において密閉した後に、重合プロセス工程ｅ）中に外部からの酸素含有空気雰囲気の侵入に対して完全に気密である金属容器の場合、容器を工程ｅ）中に付加的に準備される外部不活性雰囲気下に維持する必要はない。容器内の工程ｄ）からの不活性雰囲気は、工程ｅ）中に維持される。この場合、工程ｄ）は、容器内に封入された不活性雰囲気下で行われる。
【0065】
重合プロセス工程ｅ）中に外部からの酸素含有空気雰囲気の侵入に対して完全に気密ではないプラスチック容器、例えばポリプロピレンボトルの場合、容器を外部から覆う外部不活性雰囲気を付加する必要がある。これにより容器への酸素含有空気の侵入を防ぐ。この場合、工程ｅ）中に環境とのガス交換が起こり得ることから、容器内の工程ｄ）に由来する不活性雰囲気は十分でない。このため、工程ｅ）中に容器自体を外部不活性雰囲気下に置くことによって容器内の不活性雰囲気を維持しなければならない。
【0066】
工程ｅ）では、重合反応は、所望の重合反応度が達成されるまで密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲、最も好ましくは１００～１４０℃の範囲の温度で行われる。この目的で、密閉容器をサーモスタット装置、好ましくは炉に移してもよい。
【0067】
サーモスタット装置または炉では、好ましくは内部に不活性雰囲気、好ましくは窒素気流を供給する。反応温度でモノマー粒状体が融解し、重合触媒および鎖長調節剤がモノマー塊中に拡散する。例５に示されるように、容器は縦向き（直立または垂直）または横向き（水平）に置くことができる。炉は、重合プロセス時間の全体または一部のみで、反応混合物の入った容器の振盪または回転を可能にする振盪または回転装置を内部にさらに備えていてもよい。
【0068】
原則として、所望の重合度は、使用されたモノマーのうち１０重量％未満、好ましくは０～９重量％、最も好ましくは０．１～７重量％、特に０．２～５重量％が本発明による方法によって得られるポリマー中に存在する場合に達成され得る。５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１４０℃の範囲の温度で、モノマー粒状体は初めに液体となる。所望の重合反応度が達成された後、液体モノマーは固体ポリマーブロックとなる。
【0069】
工程ｆ）
工程ｆ）では、ポリマーブロックを容器から取り出す。容器がプラスチックボトルである場合、ボトルの壁をナイフで切り取ってポリマーブロックを取り出すことができる。
工程ｆ）では、ポリマーブロックを容器から取り出す。容器がプラスチックボトルである場合、ボトルの壁をナイフで切り取ってポリマーブロックを取り出すことができる。
【0070】
工程ｇ）
工程ｇ）では、ポリマーブロックを、通常はブロックをプラスチック袋内で、例えばハンマー等によって細かく砕くことによって粒状体または粉末に粉砕し、これをミル粉砕装置によってさらに処理することができる。得られる粒状体または粉末は、約０．０１～５ｍｍの範囲の粒度Ｄ５０を有し得る。粒状体は、約０．０１～最大０．５ｍｍ未満の範囲の粒度Ｄ５０を有し得る。粉末は、約０．５ｍｍ～最大５ｍｍの範囲の粒度Ｄ５０を有し得る。
工程ｇ）では、ポリマーブロックを、通常はブロックをプラスチック袋内で、例えばハンマー等によって細かく砕くことによって粒状体または粉末に粉砕し、これをミル粉砕装置によってさらに処理することができる。得られる粒状体または粉末は、約０．０１～５ｍｍの範囲の粒度Ｄ５０を有し得る。粒状体は、約０．０１～最大０．５ｍｍ未満の範囲の粒度Ｄ５０を有し得る。粉末は、約０．５ｍｍ～最大５ｍｍの範囲の粒度Ｄ５０を有し得る。
【0071】
粒度の決定は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）第４２９章および欧州薬局方７．０（ＥＰ）第２．９．３１章に従って行うことができる。粒径分布は、レーザー散乱機器（例えばSympatec GmbH社、ＲＯＤＯＳ乾燥分散ユニットを備えるＨＥＬＯＳ型）を用いて決定した。レーザー回折法は、粒子が粒度に応じた強度パターンで全方向に光を散乱させる現象に基づく。好適な液体または気体中に適切な濃度で分散させた代表的なサンプルを、通常はレーザーからの単色光源のビームに通過させる。粒子によって様々な角度で散乱した光を多素子検出器によって測定した後、散乱パターンに関する数値をその後の分析のために記録する。次いで、数的散乱値を、適切な光学模型および数学的方法を用いて変換し、体積粒径分布を形成する離散数の粒度階級に対する全体積の割合を得る（例えば、Ｄ５０は積算篩下分布の５０％に対応する粒径を表す）。
【0072】
残留モノマー（ＲＥＭＯ）の二酸化炭素（ＣＯ２）抽出
任意に、工程ｇ）から得られる粒状体または粉末の残留モノマーを、好ましくはＣＯ２抽出によって抽出することができる。
任意に、工程ｇ）から得られる粒状体または粉末の残留モノマーを、好ましくはＣＯ２抽出によって抽出することができる。
【0073】
工程ｇ）から得られる粒状体または粉末の残留モノマーは、好ましくは超臨界段階のＣＯ２を適用することによって抽出することができる、この目的で、ポリマー粒状体または粉末をカートリッジに充填し、超臨界段階、好ましくは６５～７５バールおよび３０～５０℃のＣＯ２を流体としてカートリッジに通すことができる。
【0074】
生体吸収性ポリエステルの残留モノマー濃度は、好ましくは３．０重量％以下である。
【0075】
項目
本発明は、以下の項目に関する。
本発明は、以下の項目に関する。
【0076】
項目１：生体吸収性ポリエステルを、好ましくはＬ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、ＤＬ－ラクチド、メソラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）およびε－カプロラクトンから選択される１つ以上のモノマーの塊状重合によって粒状体または粉末として製造する方法であって、工程ａ）～ｇ）：
ａ）１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）モノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）重合触媒および鎖長調節剤の上部に、更なるモノマー粒状体を添加する工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行うかまたは繰り返し、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、方法。
ａ）１つ以上のモノマーを含むモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）モノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）重合触媒および鎖長調節剤の上部に、更なるモノマー粒状体を添加する工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１５０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行うかまたは繰り返し、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、方法。
【0077】
２．
ａ）１００重量％の総量のうち１０～９０重量％、好ましくは２０～８０重量％の第１の量のモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）容器内のモノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）第２の量の１つ以上のモノマーのモノマー粒状体を、第１の量および第２の量が合計１００重量％となるように容器に添加する工程であって、第２の量のモノマー粒状体が、工程ａ）のモノマー部分の上部の重合触媒および鎖長調節剤を覆う工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１４０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行い、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、項目１記載の方法。
ａ）１００重量％の総量のうち１０～９０重量％、好ましくは２０～８０重量％の第１の量のモノマー粒状体を容器に充填する工程、
ｂ）容器内のモノマー粒状体の上部に、重合触媒および鎖長調節剤を添加する工程、
ｃ）第２の量の１つ以上のモノマーのモノマー粒状体を、第１の量および第２の量が合計１００重量％となるように容器に添加する工程であって、第２の量のモノマー粒状体が、工程ａ）のモノマー部分の上部の重合触媒および鎖長調節剤を覆う工程、
ｄ）容器を密閉する工程、
ｅ）密閉容器において、５０℃～１７０℃の範囲、好ましくは１００～１４０℃の範囲の温度で重合反応を行って、ポリマーブロックの形態の固体ポリマーを形成する工程、
ｆ）ポリマーブロックを容器から取り出す工程、
ｇ）ポリマーブロックを粉砕して、粒状体または粉末とする工程
を含み、容器が非撹拌容器であり、工程ｂ）およびｃ）を１回行い、工程ａ）～ｅ）を不活性雰囲気下で行う、項目１記載の方法。
【0078】
３． 工程ｇ）から得られる粒状体または粉末の残留モノマーを、ＣＯ２抽出によって抽出する、項目１記載の方法。
【0079】
４． ポリマーが、１～１２ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度ＩＶを有する、項目１から３までの１つ以上記載の方法。
【0080】
５． 生体吸収性ポリエステルが、ポリラクチドまたはポリグリコリドである、項目１から４までの１つ以上記載の方法。
【0081】
６． 生体吸収性ポリエステルが、ポリ（Ｌ－ラクチド）である、項目１から５までの１つ以上記載の方法。
【0082】
７． 生体吸収性ポリエステルが、Ｄ－ラクチドとＬ－ラクチドとのコポリマーである、項目１から６までの１つ以上記載の方法。
【0083】
８． 生体吸収性ポリエステルが、Ｌ－ラクチドとＤＬ－ラクチドとのコポリマーである、項目１から７までの１つ以上記載の方法。
【0084】
９． 生体吸収性ポリエステルが、ポリ（ＤＬ－ラクチド）である、項目１から８までの１つ以上記載の方法。
【0085】
１０． 生体吸収性ポリエステルが、グリコリドとトリメチレンカーボネートとのコポリマーである、項目１から９までの１つ以上記載の方法。
【0086】
１１． 生体吸収性ポリエステルが、ラクチドとグリコリドとのコポリマーである、項目１から１０までの１つ以上記載の方法。
【0087】
１２． 生体吸収性ポリエステルが、ＤＬ－ラクチドまたはＬ－ラクチドとグリコリドとのコポリマーである、項目１から１１までの１つ以上記載の方法。
【0088】
１３． 生体吸収性ポリエステルが、ラクチドとトリメチレンカーボネートとのコポリマーである、項目１から１２までの１つ以上記載の方法。
【0089】
１４． 生体吸収性ポリエステルが、ラクチドとε－カプロラクトンとのコポリマーである、項目１から１３までの１つ以上記載の方法。
【0090】
１５． 生体吸収性ポリエステルが、ターポリマーである、項目１から１４までの１つ以上記載の方法。
【0091】
１６． 容器が、プラスチックまたは鋼を含むかまたはそれからなる、項目１から１５までの１つ以上記載の方法。
【0092】
１７． １つ以上の容器が、ポリオレフィンを含むかまたはそれからなる、項目１から１６までの１つ以上記載の方法。
【0093】
１８． 容器が、ポリプロピレンを含むかまたはそれからなる、項目１から１７までの１つ以上記載の方法。
【0094】
１９． 容器が、フッ素化または部分フッ素化ポリマーを含むかまたはそれからなる、項目１から１８までの１つ以上記載の方法。
【0095】
２０． 容器が、ポリテトラフルオロエタン（polytetrafluoroethane）を含むかまたはそれからなる、項目１から１９までの１つ以上記載の方法。
【0096】
２１． 容器の内容積が、５０ｍｌ～１０リットルである、項目１から２０までの１つ以上記載の方法。
【0097】
２２． 容器の内容積が、２５０ｍｌ～２．５リットルである、項目１から２１までの１つ以上記載の方法。
【0098】
２３． 鎖長調節剤が、ドデカノールである、項目１から２２までの１つ以上記載の方法。
【0099】
２４． 触媒が、２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）である、項目１から２３までの１つ以上記載の方法。
【0100】
２５． 重合反応を０．５～２５日間、より好ましくは１～１０日間、特に２～９日間行う、項目１から２４までの１つ以上記載の方法。
【0101】
２６． 重合反応を３～１５日間行う、項目１から２５までの１つ以上記載の方法。
【0102】
２７． 重合反応を３～７日間行う、項目１から２６までの１つ以上記載の方法。
【0103】
２８． 重合を５０℃～１７０℃の範囲の温度で行う、項目１から２７までの１つ以上記載の方法。
【0104】
２９． 重合を１００℃～１４０℃の範囲の温度で行う、項目１から２８までの１つ以上記載の方法。
【0105】
３０． 工程ｅ）における重合反応を、５０～１７０℃で５時間～１５日間、好ましくは１００～１４０℃で３～７日間、最も好ましくは１１０～１３０℃で４～６日間の反応時間および温度で行う、項目１から２９までの１つ以上記載の方法。
【0106】
３１． 使用されたモノマーのうち１０重量％未満がポリマー中に残留モノマーとして存在する場合に重合度が達成される、項目１から３０までの１つ以上記載の方法。
【0107】
３２． 使用されたモノマーのうち０～９重量％がポリマー中に残留モノマーとして存在する場合に重合度が達成される、項目１から３１までの１つ以上記載の方法。
【0108】
３３． 使用されたモノマーのうち０．１～７重量％がポリマー中に残留モノマーとして存在する場合に重合度が達成される、項目１から３２までの１つ以上記載の方法。
【0109】
実施例
例１：（本発明）「中央の触媒および調節剤、直立ボトル」
高分子量ポリラクチドを合成する必要がある。
例１：（本発明）「中央の触媒および調節剤、直立ボトル」
高分子量ポリラクチドを合成する必要がある。
【0110】
所望の規格は、３．２５～４．３４ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）および３．０重量％以下の残留モノマー含有量であった（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２１０ Ｓ）。
【0111】
８００ｇのＬ－ラクチドモノマー粒状体、８００ｐｐｍ（０．６４ｇ）の分子鎖調節剤（ドデカノール）および触媒としての１５ｐｐｍ（０．０４０８ｇ）の２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を、窒素（Ｎ２）雰囲気下で容積約１リットルの３本のポリプロピレンボトルに注入した。全ての材料および３本のポリプロピレンボトルを秤量し、Ｎ２雰囲気下で充填した。初めに、４００ｇのＬ－ラクチドモノマーを１本の垂直直立ボトルに注入し、続いて２ｍｌのトルエンに溶解した調節剤と触媒との混合物を、シリンジを用いてモノマー粒状体の上部中央に滴下注入した。次いで、分子鎖調節剤および触媒がモノマー粒状体の上部中心に位置するように４００ｇのＬ－ラクチドモノマーを上部に添加した。ボトルをＮ２雰囲気下でキャップによって気密に密閉した。１２０℃に予熱した炉内でボトルを垂直に直立させた。炉をＮ２雰囲気で満たした。ボトルを重合のために１２０時間炉内に置いた。ボトルは直立状態（垂直）のままにした。
【0112】
重合後に、ボトルをＮ２雰囲気下で炉内に放置して室温まで冷却した。ボトルの壁をナイフで切り取ってポリマーブロックを取り出した。０．５ｃｍ径ドリルを用いて（ボトルの元の直立状態に対して）ポリマーブロックの上半分（上部）の中央または下半分（下部）の中央に穴を開けることによってポリマー材料のサンプルを採取した。
【0113】
モノマー抽出前の固有粘度（ＩＶ）を測定した。
【0114】
サンプルの結果から、得られるポリマーが所望の規格内で均一であることが判る。
ボトル１からのサンプル：下部 ３．３１ｄＬ／ｇおよび上部 ３．２８ｄＬ／ｇ。
ボトル２からのサンプル：下部 ３．８３ｄＬ／ｇおよび上部 ３．３８ｄＬ／ｇ。
ボトル３からのサンプル３：下部 ３．５４ｄＬ／ｇおよび上部 ３．５４ｄＬ／ｇ。
ボトル１からのサンプル：下部 ３．３１ｄＬ／ｇおよび上部 ３．２８ｄＬ／ｇ。
ボトル２からのサンプル：下部 ３．８３ｄＬ／ｇおよび上部 ３．３８ｄＬ／ｇ。
ボトル３からのサンプル３：下部 ３．５４ｄＬ／ｇおよび上部 ３．５４ｄＬ／ｇ。
【0115】
残留モノマーをガスクロマトグラフィーによって測定した。
ボトル１からのサンプル：下部 ０．６重量％および上部 ４．９重量％。
ボトル２からのサンプル：下部 ０．３重量％および上部 ３．４重量％。
ボトル３からのサンプル：下部 ０．３重量％および上部 ６．０重量％。
ボトル１からのサンプル：下部 ０．６重量％および上部 ４．９重量％。
ボトル２からのサンプル：下部 ０．３重量％および上部 ３．４重量％。
ボトル３からのサンプル：下部 ０．３重量％および上部 ６．０重量％。
【0116】
３本全てのボトルのポリマー材料を混合粉末にミル粉砕した。混合粉末をカートリッジに充填し、残留モノマーを超臨界ＣＯ２（約７５バールおよび３０～５０℃）で抽出した。抽出後に、固有粘度の値は３．５６ｄＬ／ｇであり、したがって３．２５～４．３４ｄＬ／ｇの予想範囲内であった。残留モノマー含有量は、３．０重量％の所要上限未満であった。
【0117】
例２：（比較）「上部の触媒および調節剤、横向きボトル」
高分子量ポリラクチドを合成する必要がある。
高分子量ポリラクチドを合成する必要がある。
【0118】
所望の規格は、３．２５～４．３４ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）および３．０重量％以下の残留モノマー含有量であった（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ ２１０ Ｓ）。
【0119】
８００ｇのＬ－ラクチドモノマー粒状体、８００ｐｐｍの分子鎖調節剤（ドデカノール）および触媒としての１５ｐｐｍの２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を容積約１リットル、高さ約２１ｃｍ、直径約７ｃｍのポリプロピレンボトルに注入した。全ての材料およびポリプロピレンボトルを秤量し、Ｎ２雰囲気下で充填した。初めに、８００ｇのＬ－ラクチドモノマーを垂直直立ボトルに注入し、続いて２ｍｌのトルエンに溶解した調節剤と触媒との混合物を、シリンジを用いてモノマー粒状体の上部中心に滴下注入した。ボトルをＮ２雰囲気下でキャップによって密閉した。Ｎ２を保護ガスとして使用し、１２０℃に予熱した炉内でボトルを水平に横たえた。ボトルを重合のために１２０時間炉内に置いた。ボトルは横向き（水平）のままにした。
【0120】
重合後に、ボトルをＮ２雰囲気下で炉内に放置して室温まで冷却した。ボトルの壁をナイフで切り取ってポリマーブロックを取り出した。０．５ｃｍ径ドリルを用いて（ボトルの充填後の元の直立状態に対して）ポリマーブロックの上半分（上部）の中央または下半分（下部）の中央に穴を開けることによってポリマー材料のサンプルを採取した。
【0121】
結果から、ポリマーのサンプルが固有粘度（ＩＶ）の点で極めて均一であるが、所望の規格内ではないことが判る。
下部 １．６４ｄＬ／ｇおよび上部 １．４２ｄＬ／ｇ。
下部 １．６４ｄＬ／ｇおよび上部 １．４２ｄＬ／ｇ。
【0122】
残留モノマーをガスクロマトグラフィーによって測定し、過度に多いことが判明した。
下部 ５３．２重量％および上部 ５２．４重量％。
下部 ５３．２重量％および上部 ５２．４重量％。
【0123】
さらに、帯黄色のプレート状物がポリマー材料内に見られ、高分子量ポリマーを含有するが、非常に不均質であった。多量の残留モノマーのために、抽出は行わなかった。
【0124】
例３：（比較）「上部の触媒および調節剤、横向きボトル」
「中間」分子量ポリラクチドを合成する必要がある。
「中間」分子量ポリラクチドを合成する必要がある。
【0125】
所望の規格は、１．４５～２．０４ｄＬ／ｇの固有粘度および３．０重量％以下の残留モノマー含有量であった（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ ２０７ Ｓ）。
【0126】
８００ｇのＬ－ラクチドモノマー粒状体、１２００ｐｐｍの分子鎖調節剤（ドデカノール）および触媒としての１５ｐｐｍの２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を容積約１リットルのポリプロピレンボトルに注入した。全ての材料およびポリプロピレンボトルを秤量し、Ｎ２雰囲気下で充填した。初めに、８００ｇのＬ－ラクチドモノマーを垂直直立ボトルに注入し、続いて２ｍｌのトルエンに溶解した調節剤と触媒との混合物を、シリンジを用いてモノマー粒状体の上部中心に滴下注入した。ボトルをＮ２雰囲気下でキャップによって密閉した。Ｎ２を保護ガスとして使用し、１２０℃に予熱した炉内でボトルを水平に横たえた。ボトルを重合のために１２０時間炉内に置いた。ボトルは横向き（水平）のままにした。
【0127】
重合後に、ボトルをＮ２雰囲気下で炉内に放置して室温まで冷却した。ボトルの壁をナイフで切り取ってポリマーブロックを取り出した。０．５ｃｍ径ドリルを用いて（ボトルの充填後の元の直立状態に対して）ポリマーブロックの上半分（上部）の中央または下半分（下部）の中央に穴を開けることによってポリマー材料のサンプルを採取した。
【0128】
結果から、ポリマーのサンプルが１．２５ｄＬ／ｇのモノマー抽出前の固有粘度（ＩＶ）の点で均一であるが、所望の規格内ではないことが判る。
【0129】
残留モノマーをガスクロマトグラフィーによって測定し、１２．５重量％と過度に多いことが判明した。
【0130】
サンプルの色は、おそらくは高い残留モノマー含有量のために不均一であった。
【0131】
次いで、３本全てのボトルのポリマー材料を混合粉末にミル粉砕した。混合粉末をカートリッジに充填し、超臨界段階（約７５バールおよび３０～５０℃）のＣＯ２をカートリッジに通すことによって残留モノマーを抽出した。抽出後に、固有粘度の値は１．４３ｄＬ／ｇであり、したがって１．４５～２．０４ｄＬ／ｇの指定範囲を僅かに下回っていた。残留モノマー含有量は、３．０重量％の所要上限未満であった。
【0132】
例４：（比較）「上部の触媒および調節剤、横向きボトル」
低分子量ポリラクチドを合成する必要がある。
低分子量ポリラクチドを合成する必要がある。
【0133】
所望の規格は、０．７５～１．２４ｄＬ／ｇの固有粘度および３．０重量％以下の残留モノマー含有量であった（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ ２０６ Ｓ）。
【0134】
８００ｇのＬ－ラクチドモノマー粒状体、５０００ｐｐｍの分子鎖調節剤（ドデカノール）および触媒としての１５ｐｐｍの２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を容積約１リットル、高さ約２１ｃｍ、直径約７ｃｍのポリプロピレンボトルに注入した。全ての材料およびポリプロピレンボトルを秤量し、Ｎ２雰囲気下で充填した。初めに、８００ｇのＬ－ラクチドモノマーを垂直直立ボトルに注入し、続いてトルエンに溶解した調節剤と触媒との混合物を、シリンジを用いてモノマー粒状体の上部中心に滴下注入した。ボトルをＮ２雰囲気下でキャップによって密閉した。Ｎ２を保護ガスとして使用し、１２０℃に予熱した炉内でボトルを水平に横たえた。ボトルを重合のために１２０時間炉内に置いた。ボトルは横向き（水平）のままにした。
【0135】
重合後に、ボトルをＮ２雰囲気下で炉内に放置して室温まで冷却した。ボトルの壁をナイフで切り取ってポリマーブロックを取り出した。０．５ｃｍ径ドリルを用いて（ボトルの充填後の元の直立状態に対して）ポリマーブロックの上半分（上部）の中央または下半分（下部）の中央に穴を開けることによってポリマー材料のサンプルを採取した。
【0136】
重合後に、ボトルをＮ２雰囲気下で炉内に放置して室温まで冷却した。結果から、モノマー抽出前の固有粘度（ＩＶ）が下部サンプルでは１．０４ｄＬ／ｇ、上部サンプルでは１．０６ｄＬ／ｇであり、サンプルが均一であることが判る。残留モノマーの値は、下部サンプルが２．７重量％、上部サンプルが０．２重量％であった。しかしながら、高分子量ポリマーを含む、帯黄色のプレート状物がポリマーブロック内に見られた。このため、重合反応は不均一であり、規格外であるとみなされた。
【0137】
ポリマー材料を粉末にミル粉砕した。粉末をカートリッジに充填し、超臨界段階のＣＯ２をカートリッジに通すことによって残留モノマーを抽出した。抽出後に、固有粘度の値は１．０７ｄＬ／ｇ（下部および上部）であり、したがって０．７５～１．２４ｄＬ／ｇの指定範囲内であった。残留モノマー含有量は、３．０重量％の所要上限未満であった。
【0138】
例５：（本発明）「中央の触媒および調節剤、直立／横向きボトル」
高分子量ポリラクチドを合成する必要がある。
高分子量ポリラクチドを合成する必要がある。
【0139】
所望の規格は、３．２５～４．３４ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）および３．０重量％以下の残留モノマー含有量であった（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標） Ｌ ２１０ Ｓ）。
【0140】
８００ｇのＬ－ラクチドモノマー粒状体、８００ｐｐｍの分子鎖調節剤（ドデカノール）および触媒としての１５ｐｐｍの２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を、それぞれ３本のポリプロピレンボトル（容積約１リットル）に注入した。全ての材料および３本のポリプロピレンボトルを秤量し、Ｎ２雰囲気下で充填した。初めに、４００ｇのＬ－ラクチドモノマーを垂直直立ボトルに注入し、続いて２ｍｌのトルエンに溶解した調節剤と触媒との混合物を、シリンジを用いて各ボトルのモノマー粒状体の上部中心に滴下注入した。次いで、各ボトルに、分子鎖調節剤および触媒が各ボトルのモノマー粒状体の中央に位置するように４００ｇのＬ－ラクチドモノマーを上部に添加した。ボトルをＮ２雰囲気下でキャップによって密閉した。Ｎ２を保護ガスとして使用し、１２０℃に予熱した炉内で２本のボトルを垂直に直立させ、１本のボトルを水平に横たえた。ボトルを重合のために１２０時間炉内に置いた。ボトルはそれぞれ直立（垂直）および横向き（水平）のままにした。
【0141】
重合後に、ボトルをＮ２雰囲気下で炉内に放置して室温まで冷却した。ボトルの壁をナイフで切り取ってポリマーブロックを取り出した。０．５ｃｍ径ドリルを用いて（ボトルの元の直立状態に対して）ポリマーブロックの上半分（上部）の中央または下半分（下部）の中央に穴を開けることによってポリマー材料のサンプルを採取した。
【0142】
結果から、サンプルが十分に均一であり、モノマー抽出前の固有粘度（ＩＶ）が、
サンプル１（直立ボトル） 下部 ３．６１ｄＬ／ｇおよび上部 ３．７６ｄＬ／ｇ、
サンプル２（直立ボトル） 下部 ４．０５ｄＬ／ｇおよび上部 ４．０４ｄＬ／ｇ、
サンプル３（横向きボトル） 下部 ４．００ｄＬ／ｇおよび上部 ３．７３ｄＬ／ｇ
であることが判る。
サンプル１（直立ボトル） 下部 ３．６１ｄＬ／ｇおよび上部 ３．７６ｄＬ／ｇ、
サンプル２（直立ボトル） 下部 ４．０５ｄＬ／ｇおよび上部 ４．０４ｄＬ／ｇ、
サンプル３（横向きボトル） 下部 ４．００ｄＬ／ｇおよび上部 ３．７３ｄＬ／ｇ
であることが判る。
【0143】
残留モノマーの値は、
サンプル１ 下部 ０．５４重量％未満および上部 ０．５４重量％未満、
サンプル２ 下部 ０．５４重量％未満および上部 ０．５４重量％未満、
サンプル３（横向き） 下部 ０．５４重量％未満および上部 ０．５４重量％未満
であった。
サンプル１ 下部 ０．５４重量％未満および上部 ０．５４重量％未満、
サンプル２ 下部 ０．５４重量％未満および上部 ０．５４重量％未満、
サンプル３（横向き） 下部 ０．５４重量％未満および上部 ０．５４重量％未満
であった。
【0144】
３本全てのボトルのポリマー材料を混合粉末にミル粉砕した。混合粉末をカートリッジに充填し、残留モノマーを超臨界ＣＯ２（約７５バールおよび３０～５０℃）で抽出した。抽出後に、固有粘度の値は３．８７ｄＬ／ｇであり、したがって３．２５～４．３４ｄＬ／ｇの予想範囲内であった。残留モノマー含有量は、３．０重量％の所要上限未満であった。