特許 7459242 体温ロギングパッチを使用するシステムおよび方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-03-22

(45)【発行日】2024-04-01

(54)【発明の名称】体温ロギングパッチを使用するシステムおよび方法

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/01 20060101AFI20240325BHJP

【ＦＩ】

A61B5/01

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2022520997

(86)(22)【出願日】2020-10-07

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-07

(86)【国際出願番号】 US2020054476

(87)【国際公開番号】W WO2021071874

(87)【国際公開日】2021-04-15

【審査請求日】2022-06-03

(31)【優先権主張番号】62/934,188

(32)【優先日】2019-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/911,850

(32)【優先日】2019-10-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516171274

【氏名又は名称】ブルー スパーク テクノロジーズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｂｌｕｅ Ｓｐａｒｋ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．

【住所又は居所原語表記】８０６ Ｓｈａｒｏｎ Ｄｒｉｖｅ， Ｓｕｉｔｅ Ｇ， Ｗｅｓｔｌａｋｅ， ＯＨ ４４１４５， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ

(74)【代理人】

【識別番号】100114890

【弁理士】

【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト

(74)【代理人】

【識別番号】100098501

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 拓

(74)【代理人】

【識別番号】100116403

【弁理士】

【氏名又は名称】前川 純一

(74)【代理人】

【識別番号】100134315

【弁理士】

【氏名又は名称】永島 秀郎

(74)【代理人】

【識別番号】100162880

【弁理士】

【氏名又は名称】上島 類

(72)【発明者】

【氏名】ジョン ギャノン

(72)【発明者】

【氏名】マット リーム

(72)【発明者】

【氏名】フランク フェドリックス

(72)【発明者】

【氏名】ルース フィリップス

(72)【発明者】

【氏名】アダム ピーラー

(72)【発明者】

【氏名】サシ コーリ

【審査官】増渕 俊仁

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０３０２６７１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１１／０２１３５５９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許第０９１８３７３８（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】玉田耕治，ＣＡＲ－Ｔ細胞にがん免疫細胞療法の進展と将来展望，医学のあゆみ，2016年07月30日，Vol. 258, No. 5，pp. 480-484

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｂ ５／００－５／０１

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

機械学習システムとして少なくとも部分的に構成されたコンピュータシステムであって、
所定の収集期間中に５分ごとに自動的に患者から収集された１つ以上の温度を含む温度データを、連続温度モニタから受信し、
受信した前記温度データの前記機械学習システムへの入力に応じて、将来の期間における対応する複数の時点の予測される温度値を含む患者の予測温度プロフィルを出力し、
前記将来の期間における複数の時点の少なくとも１つにおける発熱の指標について前記予測温度プロフィルを分析し、
前記分析の結果の通知を、前記患者のパーソナルデバイスおよび／または臨床医に送信し、
前記分析の結果が前記発熱を示しているならば、前記通知は警告を含み、
前記通知は、前記温度データの受信および前記分析の結果と実質的にリアルタイムで送信される、
コンピュータシステム。

【請求項2】

前記コンピュータシステムは、ネットワークを介して前記連続温度モニタおよび前記臨床医に遠隔接続されている、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項3】

前記患者は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法を受けているかまたは受けたことがあり、前記発熱はサイトカイン放出症候群に起因するものである、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項4】

前記機械学習システムは、サイトカイン放出症候群の発熱中に患者から収集された温度データを用いてトレーニングされている、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項5】

当該コンピュータシステムは、受信した前記温度データの前記機械学習システムへの入力の前に、予め定められた閾値を下回る値を有する受信した温度データポイントを補正する、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項6】

前記発熱に関する前記予測温度プロフィルを分析することは、前記予測温度プロフィルを予め定められた閾値と比較することを含む、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項7】

前記発熱に関する前記予測温度プロフィルを分析することは、前記予測温度プロフィルの増加速度を予め定められた閾値と比較することを含む、
請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項8】

前記収集期間は３時間であり、前記将来の期間は１時間である、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項9】

前記分析の結果が前記発熱を示しているならば、前記通知は、医療機関を受診するようにという患者向けの指示をさらに含む、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項10】

前記機械学習システムは、マルチステップ多層パーセプトロンネットワークを含む、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項11】

前記機械学習システムは、単変量マルチステップ畳み込みニューラルネットワークを含む、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項12】

前記機械学習システムは長短期記憶モデルを含む、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項13】

前記機械学習システムはシーケンス・トゥ・シーケンスモデルを含む、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項14】

前記発熱に関する前記予測温度プロフィルを分析することは、前記予測温度プロフィルが予め定められた閾値温度よりも大きい期間を決定することを含む、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項15】

前記機械学習システムは、前記患者と同じ医療状態を有する被験者からの温度データを用いてトレーニングされている、請求項１記載のコンピュータシステム。

【請求項16】

前記通知は、さらに、前記将来の期間における対応する複数の時点の前記予測される温度値の時系列グラフを含む、請求項１記載のコンピュータシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１０月７日出願の米国特許仮出願第６２／９１１，８５０号、発明の名称“ＳＹＳＴＥＭ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＯＦ ＵＳＩＮＧ ＢＯＤＹ ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ ＬＯＧＧＩＮＧ ＰＡＴＣＨ”、および２０１９年１１月１２日出願の米国特許仮出願第６２／９３４，１８８号、発明の名称“ＳＹＳＴＥＭ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＯＦ ＵＳＩＮＧ ＢＯＤＹ ＴＥＭＰＥＲＡＴＵＲＥ ＬＯＧＧＩＮＧ ＰＡＴＣＨ”の優先権を主張するものであり、これらすべてはここで参照したことにより本明細書に組み込まれるものとする。

【0002】

背景技術
最近の癌治療には様々な免疫療法が含まれている。それらのうち、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法は、患者から採取した自家Ｔ細胞にキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）遺伝子を発現させる操作を含む。ＣＡＲ遺伝子は、患者の癌細胞の表面上の特別なタンパク質に結合するＴ細胞上の受容体の成長を誘発する。採取され、次いで操作された細胞は、試験管内で増殖され、その後、患者に再び注入される。いったん患者の体内に入ると、細胞はさらに対数的に増殖し続け、ＣＡＲ受容体が標的とする患者の癌細胞を攻撃する。

【0003】

ＣＡＲ－Ｔ療法は、液性腫瘍（たとえば白血病およびリンパ腫といった血液癌）の治療に特に成功することが証明されている。同様のＴ細胞免疫療法には、Ｔ細胞が遺伝子操作されて、癌細胞内の抗原を標的とするＴＣＲタンパク質が生成されるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）療法や、採取したＴ細胞が固形腫瘍の生検に由来するものであり、したがってすでに癌細胞を認識している腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）療法が含まれる。

【0004】

しかしながらこれらの治療の場合、Ｔ細胞の数が増加することで患者におけるサイトカイン濃度が上昇する。かかるサイトカイン上昇により、結果としてサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が引き起こされるおそれがあり、これはこれらの治療を受ける患者によく見られる毒性である。ＣＲＳは、初期段階では発熱を特徴とし、この発熱は急速に悪化して進行し、生命を脅かす血管拡張性ショック、毛細血管漏出、低酸素症、および末梢臓器の機能不全に至るおそれがある。以下の表１は、ＣＲＳの進行度を示している。

【0005】

【表1】

【0006】

以上のことから、ＣＡＲ－Ｔ治療のためには、ＣＲＳ緩和策を採用することが求められる。

【0007】

発明の概要
本開示の第１の実施例によれば、方法は以下のステップを含む。すなわち、所定の収集期間中に患者から収集された温度データを、連続温度モニタから受信するステップと、将来の期間について予測温度データを出力するようにトレーニングされた機械学習システムに、受信した温度データを入力するステップと、発熱の指標について予測温度データを分析するステップと、分析の結果の通知を、患者のパーソナルデバイスおよび／または臨床医に送信するステップとを含む。

【0008】

上述の実施例の様々な実施形態によれば、機械学習システムは、ネットワークを介して連続温度モニタおよび臨床医に遠隔接続されている。患者は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法を受けているかまたは受けたことがあり、発熱はサイトカイン放出症候群に起因するものである。機械学習システムを、サイトカイン放出症候群の発熱中に患者から収集された温度データを用いてトレーニングする。この方法はさらに、受信した温度データを機械学習システムに入力する前に、予め定められた閾値を下回る値を有する温度データポイントを補正するステップを含む。発熱に関する予測温度データを分析するステップは、予測温度データの値を予め定められた閾値と比較するステップを含む。発熱に関する予測温度データを分析するステップは、予測温度データの特性を予め定められた閾値と比較するステップを含み、この特性は、予測温度データの増加速度、または予測温度データが予め定められた閾値よりも大きい期間を含む。収集期間は３時間であり、将来の期間は１時間である。通知は予測温度データの時系列グラフを含む。分析の結果が発熱を示しているならば、通知は、警告と、医療機関を受診するようにという患者向けの指示とを含む。機械学習システムは、マルチステップ多層パーセプトロンネットワーク(multi-step multi-layer perceptron network)を含む。機械学習システムは、単変量マルチステップ畳み込みニューラルネットワーク(univariate multi-step convolutional neural network)を含む。機械学習システムは長短期記憶モデル(long-short-term memory model)を含む。機械学習システムはシーケンス・トゥ・シーケンスモデル(sequence to sequence model)を含む。温度データを受信すると実質的にリアルタイムに通知を送信する。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】第１のＣＡＲ－Ｔ患者からの例示的なＣＲＳ温度プロフィルを示す図である。

【図2】図１の発熱プロフィル各々を、２つの回帰分析の結果を重ね合わせて別々に示す図である。

【図3】図１の発熱プロフィル各々についての線形回帰結果を、１つの共通のタイムライン上で比較して示す図である。

【図4】第２のＣＡＲ－Ｔ患者からの例示的なＣＲＳ温度プロフィルを示す図である。

【図5】図４の発熱プロフィル各々を、２つの回帰分析の結果を重ね合わせて別々に示す図である。

【図6】図４の発熱プロフィル各々についての線形回帰結果を、１つの共通のタイムライン上で比較して示す図である。

【図7】機械学習システムからの例示的な温度予測結果を示す図である。

【図8】温度の予測および監視のための例示的なシステムを示す図である。

【図9】温度の予測および監視のための例示的な方法を示す図である。

【0010】

詳細な説明
上述の記載を考慮すると、ＣＲＳは、その初期段階では治療可能であるが、特に進行度４まで進んでしまうと致命的なものとなるおそれがある。表１に示したように、ＣＲＳは初期段階では発熱を特徴とする。したがって、ＣＲＳの影響を受けやすい患者における発熱の早期検出を、ＣＲＳ発症の識別に役立たせることができ、それによってＣＲＳを適時に治療することができる。通例、温度監視に対する目下の看護標準は、患者の温度を４時間ごと、または１日に（すなわち２４時間の期間につき）約６回記録することである。しかしながらこのような比較的低い頻度での温度チェックでは、ＣＲＳ発症の早期兆候を見逃してしまう可能性が高い。

【0011】

本開示の１つの実施形態によれば、ＣＲＳ発熱の早期検出を、連続温度監視によって達成することができる。かかる連続温度監視はたとえば、２０１３年６月２５日出願の米国特許出願第１３／９２６，５０８号、現在は米国特許第９，７８２，０８２号明細書として交付、２０１４年１２月３１日出願の米国特許出願第１４／５８７，６２６号、現在は米国特許第９，６９３，６８９号明細書として交付、さらに２０１８年５月２５日出願の米国特許出願第１５／９８９，６７４号、現在は米国特許出願公開第２０１９／００４６０３３号明細書として公開、に記載されている体温ロギングパッチによって実現することができ、これらすべてはここで参照したことにより本明細書に組み込まれるものとする。

【0012】

連続温度モニタリングを使用することによって、患者温度のいっそう高い頻度の収集がもたらされる。いくつかの非限定的な例によれば、上述の体温ロギングパッチは、患者の温度を１０秒ごとに１回、または１日あたり（すなわち２４時間の期間につき）約８，６４０回の頻度で記録することができる。３０秒ごとに１回（すなわち１日あたり２，８８０回）、１分ごとに１回（すなわち１日あたり１，４４０回）、または５分ごとに１回（すなわち１日あたり２８８回）といったような、他の様々な頻度のレートが考慮される。温度データ収集のこれ以外の頻度も考えられる。容易に見て取れるように、自動化された連続的な温度モニタリングによって、患者の健康状態の分析に利用可能なデータ量の大幅な増大がもたらされる。以下では、「連続」温度監視とは、温度データを所定のインターバルで自動的に収集することを指し、これは好ましくは規則的なインターバルであるが、不規則なインターバルも考えられる。

【0013】

かかるモニタを用いた温度データ収集量の大幅な増大に基づき見出されたのは、ＣＲＳに関連する発熱が、ＣＲＳの識別／診断および／または発熱発症について一般的に使用することのできる特定の識別特性を有する、ということである。換言すれば、ＣＲＳの温度および発熱のプロフィル（たとえば以下に示し論じるもの）は、他の既知の疾患状態および／または治療に起因する他の既知の温度および発熱のプロフィルとは異なっており、たとえば、ＣＡＲ－Ｔ療法を受けておらず、したがってＣＲＳ事象を患っていない移植患者のプロフィル、または化学療法を受けており発熱性好中球減少事象を患っている癌患者のプロフィルとは異なる。それゆえに、ＣＲＳの発熱（および他の原因に関連づけられた発熱）は、上述の温度モニタにより収集された温度データを分析することによって識別可能な（つまりはＣＲＳまたは他の原因を識別する）プロフィルを有する。

【0014】

これらの特性を、温度モデルにより収集された温度データの分析によって識別することができる。かかる分析として挙げられるのは、たとえば持続時間、変化速度、大きさ（たとえば最高温度）、周期性などを含む温度プロフィルの何らかの分析である。さらに、特定の種類の発熱および疾患を識別および診断するために、温度プロフィルおよび危険因子プロフィルを用いて、機械学習システムをトレーニングすることができる。

【0015】

たとえば、温度データによるＣＲＳの識別／診断を、上述の連続温度モニタを用いて、特定の期間にわたって蓄積される温度データに少なくとも部分的に基づくものとすることができる。かかるデータを、ＣＲＳ状態に関する主要な指標を識別するための少なくとも１つの基礎として、コンピュータ分析によって自動的に処理することができ、または臨床医による視覚分析のためにグラフィックフォーマットとなるように組み立てることができる。好都合なことには、自動コンピュータ分析の確認のために、医師、看護師またはその他の病院スタッフによって、グラフィックフォーマットを容易に閲覧することができ、理解することができる。

【0016】

典型的なＣＲＳ反応を患っているＣＡＲ－Ｔ患者に関する例示的な温度プロフィルが、図１に示されている。ここでは、３８℃の温度閾値を上回る４つの異なる発熱（Ｆ１～Ｆ４）を識別することができる。低い温度（たとえば３４℃の閾値を下回る温度）は、たとえば連続温度モニタが取り外されたときまたは交換されたときのノイズ読み取りに対応する。図１の温度プロフィルからの個々の発熱（Ｆ１～Ｆ４）プロフィルが、それぞれ図２および図３に示されている。

【0017】

ここでは、温度の低下を治療の成果とすることができるため、温度が上昇している期間について発熱プロフィルＦ１～Ｆ４が示されている。図２には、２つの回帰分析の結果すなわち線形回帰と二次多項式回帰とを重ね合わせた、各発熱プロフィルが別々に示されている。ここで留意されたいのは、連続温度監視データから温度プロフィルの顕著な特徴を識別するために、たとえば他の回帰、モデルおよび／または機械学習システムを含む、任意の他の定量的または定性的な分析を利用してもよい、ということである。個々のＲ^２係数および各回帰分析について結果として得られた式も、図面に示されている。これらの分析から判明したのは、線形回帰は、より単純な分析および結果として得られた式を用いて十分な結果を生成することができると思われているけれども、二次多項式回帰がいくらか良好な相関係数を有する、ということである。図３には、各発熱プロフィルについてのこれらの線形回帰が示されている。図４、図５および図６には、第２の例示的な患者に関する同様の温度および発熱のプロフィルが示されている。

【0018】

以下、図１～図６およびさらに２人の付加的な患者について、上述のＣＲＳの温度および発熱のプロフィルが、ひとまとめに表２に要約されている。

【0019】

【表2】

【0020】

要約すると、ＣＲＳは一連の発熱によって特徴づけられる。（合計３回または４回の）初期発熱は、持続時間が最も長く（約９～１０時間）、温度上昇率が最も低い（約０．２２℃／時または０．４０°Ｆ／時）。第２および第３の発熱は、約半分の持続時間（約５時間）を有するが、発症中の温度上昇速度は約２倍（約０．５℃／時または１．０°Ｆ／時）であり、ＣＲＳ患者のための最も一般的な発熱プロフィルを表している。最後の発熱は一般に最も重症であるが、最も短い時間（約２時間）で最も速く発症する（約１～２℃／時または３～４°Ｆ／時）。各発熱について示された勾配は、線形回帰分析によって導出された勾配に相応する。

【0021】

このことを考慮すると、目下の看護基準により２～４時間に１回しか行われない従来の温度測定は、所望の水準の看護を提供するには不十分である。その理由は、そのような測定値では、急上昇するまで発熱発症を検出できない場合があるか、または発熱イベントを完全に見逃す場合があるためである。しかしながら、かかる温度および発熱のプロフィルを認識するために、上述のような連続温度モニタリングおよび上述の係数の分析を利用することができる。

【0022】

ＣＲＳおよび／または発熱の同定／診断をさらに、付加的な危険因子によって特徴づけることができ、それら付加的な危険因子として、以下に限定されるものではないが、（急性リンパ芽球性白血病における）高い疾患負担、高い点滴量、リンパ球枯渇を含むフルダラビン、併発する感染症、早期のサイトカイン上昇が挙げられる。さらに、以下のいずれかまたはすべてを含む他の基準がＣＲＳを示す可能性がある。すなわち、患者をここ数日／数週間のうちにＣＡＲ－Ｔ治療で処置したこと、ＣＲＳ熱に対するリスクが高まった状態に患者があること、他の疾患に対するリスクが比較的低い状態に患者が目下あること。

【0023】

よって、ＣＲＳ発熱の上述の特徴および他の認識された特徴を、ＣＲＳの発症または存在を識別するために、リアルタイム（またはほぼリアルタイム）の分析として、連続温度監視中に記録された温度データと比較することができる。ＣＲＳについて付加的に述べた危険因子も、分析の一部として考慮することができる。かくしてこの分析の結果として、ＣＲＳの診断またはＣＲＳの尤度を臨床医または患者に出力することができる。換言すれば、連続温度モニタによって収集された熱プロフィル、関連する危険因子、および患者に存在する付加的な基準の分析を利用して、ＣＲＳ発熱を識別し（したがってＣＲＳを診断し）、かつ／またはそのような識別および／または診断の信頼レベルを識別することができる。このことに加えかかる情報を、患者が実際に発熱を患う前にＣＲＳの発症を（たとえば特定の信頼レベルで）予測するために使用することができる。

【0024】

上述のように、回帰を使用するのではなく機械学習システムによって、温度データの分析および決定を実施することができる。たとえば機械学習システムは、マルチステップ多層パーセプトロン（ＭＬＰ）ネットワークを含むことができる。ＭＬＰはフィードフォワードニューラルネットワークの一種であり、これはノイズの多い入力データに対してロバストであり、トレーニングデータにおける線形および非線形の関係を学習することができる。さらに、ＭＬＰは複数の出力を供給することができるので、ＭＬＰは複数の将来の時点に関する予測を生成することができる。ただし、ＭＬＰは固定された入力および出力を有することから、ＭＬＰは予め定められた時間的依存関係を有する。換言すれば、入力温度データおよび出力温度データの期間（入力ポイントおよび出力ポイントの個数）が予め決定される。

【0025】

ＭＬＰネットワークの１つの実施形態によれば、時間的依存性は３時間入力（収集期間）および１時間出力（将来の期間）である。６分ごとに１つの測定の頻度を有する温度モニタの場合、これは３０個の入力ポイント（３０個の時点入力×６分のインターバル＝１８０分＝３時間）および１０個の出力ポイント（１０個の時点出力×６分のインターバル＝６０分＝１時間）に相応する。換言すれば、先行する３時間のデータが与えられると、ＭＬＰは、次の１時間の温度データを予測するようにトレーニングされる。自明のとおり、これ以外の入力期間および出力期間も本開示の範囲内である。たとえば他の実施形態によれば、入力データポイントおよび出力データポイントの個数を、たとえば５～６０の間で変化させることができる。

【0026】

１つの実施形態によれば、ＭＬＰは、正規化線形ユニット活性化関数を用いた２００ユニットの単一の隠れ層と、３０個の時間ステップ（または所与の収集頻度に対する所望の入力期間に対応する他の時間ステップ）の入力サイズとを有する。別の実施形態によれば、隠れ層のユニットの数を、たとえば５０～２０００とすることができる。さらに、２つ以上の隠れ層を含むことができる。隠れ層に続いて、１０個の時間ステップ（または所与の収集頻度のための所望の出力期間に対応する他の時間ステップ）の出力サイズを有する出力層が続く。ＭＬＰは、アダム最適化アルゴリズムを用いた確率的勾配降下を使用して、２５０エポックにわたり適合され、損失関数として平均二乗誤差を使用する。別の実施形態によれば、ＭＬＰは５０～２０００エポックを有することができる。次いで連続する３０個のデータポイント（または所与の収集頻度に対する所望の入力期間に対応する適切な個数のデータポイント）を通過させることによって予測が行われ、出力は、予測された１０個の後続のデータポイント（または所与の収集頻度に対する所望の出力期間に対応する適切な個数のデータポイント）である。

【0027】

連続温度モニタにより収集された温度データは、予め定められた閾値（たとえば３４℃または０℃）以下の温度を有するすべてのデータポイントを除去するために前処理される。これは、たとえば、モニタが患者に不適切に取り付けられているか、取り外されているなどの結果として、かかる低い読み取りを不適切であると見なすことができるからである。次いで、低温が除去されたデータが、シーケンスアレイとなるように組み立てられる。さらに、１人の患者からの温度データが２台以上の温度モニタから収集される場合もあるので、それらのデータが組み合わされて一時的に配置された単一のアレイが形成される。除去されたデータポイント（予め定められた閾値未満のもの）および／または温度データが収集されない時間（たとえばモニタ使用の間の時間）に由来する欠落したデータポイントを、ＮＵＬＬとして扱うことができ、補間などの統計的技術によって推定することができ、または別の手法で補正することができる。ＭＬＰは、既知のＣＡＲ－Ｔ患者からの既存の温度データを用いてトレーニングされる。いっそう多くの患者から付加的なデータが収集され、それによってグラウンドトゥルースの温度および発熱のプロフィルを識別する履歴データのいっそう大きなコレクションが確立されるので、そのデータを用いてＭＬＰをさらにトレーニングすることができる。

【0028】

図７には、このような機械学習システムの例示的な出力が示されている。ここでは、合計５８０００列の非ゼロ温度データを有する１３人の患者から得られた温度データを用いて、ＭＬＰがトレーニングされた。図７のグラフには、１人の患者について記録された非ゼロ温度データ１００（濃い黒線）が示されており、この場合、読み取りは、月曜日の午後１２時に開始され、木曜日の午後１２時に終了し、対応する予測された温度１０２がＭＬＰによって出力されている。この図から見て取れるように、予測された温度プロフィル１０２（明るい灰色の線）は、グラウンドトゥルースを表す実際に記録された温度データ１００に密接に追従している。

【0029】

さらに別の実施例によれば、機械学習システムは畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）を含むことができ、これには単変量マルチステップＣＮＮおよび時間的畳み込みネットワーク（ＴＣＮ）、長期短期記憶（ＬＴＳＭ）モデル（時間依存性を学習可能）、および／またはシーケンス・トゥ・シーケンス（Ｓ２Ｓ）モデルが含まれる。かかるシステムを、ＭＬＰに関して上述したものと同様のトレーニングデータによってトレーニングすることができる。

【0030】

図８および図９を参照すると、使用中、患者側で、患者２０２における連続温度モニタ２００から温度データが収集される（ステップ３００）。患者２０２は、パーソナルデバイス２０４（たとえば携帯電話、コンピュータなど）において、以前に検出された温度データ、傾向などとともに、収集された温度データをリアルタイムに監視することができる。パーソナルデバイス２０４は、たとえばブルートゥース、近距離無線通信などを含む任意の短距離通信を介して、モニタ２００と通信することができる。

【0031】

次いで、収集された温度データが、ネットワーク（たとえばインターネット）２０６を介してサーバ側コンピュータシステム２０８に送信される（ステップ３０２）。コンピュータシステム２０８は、プロセッサ、データベース／メモリなどを有する。コンピュータは、少なくとも部分的に、上述のＭＬＰのような機械学習システムとして構成されており、かつ／または別の態様によれば、受信した温度データに対して分析を実施するように構成されている。データベース／メモリは、モニタ２００から受信した温度データを格納するように構成されており、プロセッサは、上述のように受信した温度データを前処理し（ステップ３０４）、モニタ２００から収集された／格納された温度データを、機械学習システムによって処理する（ステップ３０６）ように、構成されている。別の実施形態によれば、温度データを、機械学習システム／コンピュータ２０８から遠隔のデータベース２１０に格納することができる。別の実施形態によれば、付加的または代替的に、任意のデータ処理および／または分析を含むコンピュータシステム２０８の一部または全体を、ローカルで患者側において、たとえば患者のパーソナルデバイス２０４上で、実装することができる。

【0032】

１つの形態によれば、オプションとして上述の前処理（ステップ３０４）が施された後、受信された温度データを閾値温度と比較して、患者２０２が目下発熱を患っているか（または以前に発熱を患っていたか）否かを判定することができる。患者２０２が発熱しているならば、コンピュータシステム２０８はネットワーク２０６を介して、患者側の患者のパーソナルデバイス２０４および／または臨床側の医師２１２、病院２１４または同様の臨床医に警告を送信することができる。これらの警告にはさらに、たとえば医療機関を受診するようにという患者への指示を含めることができる。臨床側の医師２１２によるレビューおよび分析のために、出力は受信した温度および／または温度プロフィルを含むこともできる。

【0033】

機械学習システムの時間的依存性（たとえば３時間の温度データ）を満たすのに十分な温度データが収集された後、受信した温度データが機械学習システムに入力され、機械学習システムによってサーバ側で処理される（ステップ３０６）。１つの実施形態によれば、患者側から受信された温度データが、機械学習システムに入力される。たとえば上述の説明に従い、モニタ２００による温度データ収集の頻度に応じて、温度データを６分ごとに受信して入力することができる。別の実施形態によれば、最も新しく収集された温度データを用いて、これ以外のインターバルで（たとえば１時間ごとに）データを機械学習システムに入力することができる。

【0034】

コンピュータシステム２０８の機械学習システムの出力は、システムの時間的依存性（たとえば１時間の温度データ）に対応する期間について予測された温度データ（予測された温度プロフィル）である。出力された予測データは、医師２１２または患者２０２によるレビューに適した形態をとるために、コンピュータシステム２０８によってさらに分析され（ステップ３０８）、次いで通知として、ネットワーク２０６を介して臨床側の医師２１２、病院２１４などに、かつ／または患者側の患者のパーソナルデバイス２０４に、送信することができる（ステップ３１０）。

【0035】

たとえば、予測された温度プロフィルを、患者２０２、医師２１２および／または病院２１４への通知として、時系列グラフの形態で、または患者の目下のまたは予測された将来の状態を示すナレーションの形態で、出力することができる。機械学習システムの出力の分析に基づき発熱が予測される場合には、通知の一部としてさらに警告を送信することができる。

【0036】

この発熱予測を、将来の温度と発熱閾値との比較、予測されたデータにおける温度上昇速度が予め定められた閾値を超えたことの識別、予測されたデータにおける温度が予め定められた閾値を超えている期間などから、結果として生じさせることができる。いくつかの実施形態によれば、予測された温度データに基づく発熱予測を、既知の発熱に対し予測された温度プロフィルについての、患者についての、さらに上述のものや表２に呈示したものなど治療特性についての分析に基づくものとすることができる。いくつかの実施形態によれば、サーバ側のコンピュータシステム２０８の第２の機械学習システムは、予測された温度データを潜在的な発熱発症として分類するようにトレーニングされている。かかるケースでは、予測された温度プロフィルを第２の機械学習システムに供給することができ、この第２の機械学習システムの出力は、予測された温度プロフィルが発熱プロフィルに相応している／相応していない、という判定である。換言すれば、収集された温度データおよび／または予測された温度データを分析して、将来の発熱発症を判定することができる。さらに、発熱の存在または予測を識別することにより、ＣＲＳの診断を下し、通知において示すことができる。

【0037】

予測された温度プロフィルに基づきタスクを実行する（たとえば医療処置を受ける）こと、所定の期間（過去または将来）にわたる平均温度を示すこと、温度における最近のまたは予測された何らかの傾向（たとえば温度上昇または温度低下の速度）を示すこと、温度データが予め定められた閾値温度を上回る（過去または将来）期間を示すことなどを、出力によってユーザに指示することもできる。さらに、モニタ２００からの温度データの受信における何らかのエラー、または異常データの発生（たとえば低い温度の読み取り）に関する警告を、患者側および／または臨床側に送信することができる。かくして、モニタ２００の操作、接続または同様の問題について、さらにそれらの問題をどのように修正できるのかについて、患者２０２に認識させることができる。

【0038】

本明細書で説明した出力のいずれも、実用上可能なかぎりリアルタイムに近い形態で供給することができる。つまりコンピュータシステム２０８を、受信すると何らかの温度データ３０６を処理し、何らかの後続の分析を実行し、（たとえば機械学習システムからの）予測温度データの判定に応じて、所望の出力のいずれかを生成するように、構成することができる。たとえば上述のように、モニタ２００による温度収集の頻度に応じたインターバルで、温度データをモニタ２００からコンピュータシステム２０８に送信することができる（ステップ３０２）。受信したときにこの受信した温度データを処理することによって、患者２０２、医師２１２および／または病院２１４に対し実質的に同じ頻度で、出力（たとえば更新された予測された温度プロフィルまたは発熱警告）を通知することができる。このようにして、温度データが収集されたときに、患者および臨床医に患者の状態をリアルタイムで認識させ続けることができる。

【0039】

上述の説明は、主としてＣＲＳおよびＣＡＲ－Ｔに関するものであるが、本開示の範囲はそれに限定されず、他の状態および疾患に関連する様々な温度プロフィルおよび危険因子に関するものであるとすることができる。たとえば、それらの他の状態および疾患として挙げられるのは、関節リウマチ、クローン病／クローン結腸炎、狼瘡、ベーチェット症候群、血栓、深部静脈血栓症および肺塞栓症などの自己免疫疾患、脊髄損傷や刺激過量投与などの神経疾患、精神障害、リンパ腫、白血病、副腎腫などの新生物、甲状腺機能亢進症や副腎機能障害などの内分泌疾患、および輸血反応である。よって、結果として生じた温度データおよび対応する危険因子の同様の連続的な温度監視および分析を、それらの状態の診断のために使用することもできる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】