特許 7460053 操作装置及び操作方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-03-25

(45)【発行日】2024-04-02

(54)【発明の名称】操作装置及び操作方法

(51)【国際特許分類】

   C12M 1/00 20060101AFI20240326BHJP

   C12M 1/32 20060101ALI20240326BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALI20240326BHJP

【ＦＩ】

C12M1/00 A

C12M1/32

C12Q1/02

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2020102019

(22)【出願日】2020-06-12

(65)【公開番号】P2021193918

(43)【公開日】2021-12-27

【審査請求日】2023-01-27

(73)【特許権者】

【識別番号】599067053

【氏名又は名称】株式会社ピーエムティー

(73)【特許権者】

【識別番号】504145342

【氏名又は名称】国立大学法人九州大学

(74)【代理人】

【識別番号】100114627

【弁理士】

【氏名又は名称】有吉 修一朗

(74)【代理人】

【識別番号】230110397

【弁護士】

【氏名又は名称】田中 雅敏

(74)【代理人】

【識別番号】100182501

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 靖之

(74)【代理人】

【識別番号】100175271

【弁理士】

【氏名又は名称】筒井 宣圭

(74)【代理人】

【識別番号】100190975

【弁理士】

【氏名又は名称】遠藤 聡子

(72)【発明者】

【氏名】佐々 文洋

(72)【発明者】

【氏名】武居 修

(72)【発明者】

【氏名】茂木 一

【審査官】西 賢二

(56)【参考文献】

【文献】特開２００１－１６５９４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００４－１７００８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００３－１８５６２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１６３２７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１９３７１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１１－２２４４５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１２／１１１６８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開平０９－２２９９４０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｍ １／００－３／１０

Ｃ１２Ｑ １／００－３／００

Ｇ０１Ｎ ３３／４８－３３／９８

Ｇ０１Ｎ １／００－１／４４

Ｇ０１Ｎ ３５／００－３７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

所定の基板が載置される基板載置部と、
前記所定の基板上の対象試料に接触可能に駆動し、かつ、並べて配置された複数のプローブを有すると共に、前記基板載置部と対向して設けられ、同基板載置部に対して、相対的に移動可能に構成されたプローブアレイ部とを備え、
前記プローブアレイ部は、少なくとも、複数の前記プローブが第１の方向に並べて配置された第１のプローブアレイと、複数の前記プローブが前記第１の方向とは異なる第２の方向に並べて配置された第２のプローブアレイを有し、
前記プローブアレイ部は、前記基板載置部に対して、Ｘ軸方向及び前記Ｘ軸と直交するＹ軸方向に、相対的に進退移動可能に構成され、
前記第１の方向は、前記Ｘ軸方向または前記Ｙ軸方向であり、
前記第２の方向は、前記Ｘ軸方向または前記Ｙ軸方向のいずれか一方であり、前記第１のプローブアレイの配列方向と直交する方向であり、
前記第１のプローブアレイと前記第２のプローブアレイが略Ｌ字状に配置された
操作装置。

【請求項2】

前記プローブの配列方向と略平行、かつ、複数の前記プローブが接触可能な位置及び長さで形成されると共に、前記プローブを洗浄、滅菌、または、同プローブに試薬を付着させるプローブ処理部を備える
請求項１に記載の操作装置。

【請求項3】

前記プローブの配列方向と略平行に移動可能に構成され、複数の前記プローブと接触して、同プローブを洗浄、滅菌、または、同プローブに対象試料を付着させるプローブ接触部を備える
請求項１に記載の操作装置。

【請求項4】

所定の基板が載置される基板載置部と、
前記所定の基板上の対象試料に接触可能に駆動し、かつ、並べて配置された複数のプローブを有すると共に、前記基板載置部と対向して設けられ、同基板載置部に対して、相対的に移動可能に構成されたプローブアレイ部とを備え、
前記プローブの配列方向と略平行に移動可能に構成され、複数の前記プローブと接触して、同プローブを洗浄、滅菌、または、同プローブに対象試料を付着させるプローブ接触部を備える
操作装置。

【請求項5】

前記プローブアレイ部は、少なくとも、複数の前記プローブが第１の方向に並べて配置された第１のプローブアレイと、複数の前記プローブが前記第１の方向とは異なる第２の方向に並べて配置された第２のプローブアレイを有する
請求項４に記載の操作装置。

【請求項6】

前記プローブアレイ部は、前記基板載置部に対して、Ｘ軸方向及び前記Ｘ軸と直交するＹ軸方向に、相対的に進退移動可能に構成され、
前記第１の方向は、前記Ｘ軸方向または前記Ｙ軸方向であり、
前記第２の方向は、前記Ｘ軸方向または前記Ｙ軸方向のいずれか一方であり、前記第１のプローブアレイの配列方向と直交する方向である
請求項５に記載の操作装置。

【請求項7】

前記プローブアレイ部は、前記基板載置部に対して、Ｘ軸方向及び前記Ｘ軸と直交するＹ軸方向に、相対的に進退移動可能、かつ、前記Ｘ軸及び同Ｘ軸と直交するＹ軸のそれぞれと直交するＺ軸の周りのθ方向に、相対的に回動可能に構成されると共に、前記Ｘ軸方向または前記Ｙ軸方向のいずれか一方に、複数の前記プローブが並べて配置されたプローブアレイを有する
請求項４に記載の操作装置。

【請求項8】

複数の前記プローブは、プローブ間のピッチが１００ｎｍ以上～５ｍｍ以下の範囲で形成された
請求項１、請求項２、請求項３、請求項４、請求項５、請求項６または請求項７に記載の操作装置。

【請求項9】

複数の前記プローブは、個別に制御可能に構成され、同プローブの先端が、前記所定の基板に対して、近接または離間する垂直プローブである
請求項１、請求項２、請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項７または請求項８に記載の操作装置。

【請求項10】

前記所定の基板は、１００個／ｃｍ^２以上のウェルが形成されたマイクロウェルアレイである
請求項１、請求項２、請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項７、請求項８または請求項９に記載の操作装置。

【請求項11】

所定の基板が載置される基板載置部に対して、前記基板載置部と対向して設けられ、かつ、並べて配置された複数のプローブを有するプローブアレイ部を相対的に移動させる移動工程と、
所望の位置で前記プローブを駆動させて、前記所定の基板上の対象試料に前記プローブを接触させる接触工程と、を含み、
前記プローブアレイ部は、少なくとも、複数の前記プローブが第１の方向に並べて配置された第１のプローブアレイと、複数の前記プローブが前記第１の方向とは異なる第２の方向に並べて配置された第２のプローブアレイを有し、
前記プローブアレイ部は、前記基板載置部に対して、Ｘ軸方向及び前記Ｘ軸と直交するＹ軸方向に、相対的に進退移動可能に構成され、
前記第１の方向は、前記Ｘ軸方向または前記Ｙ軸方向であり、
前記第２の方向は、前記Ｘ軸方向または前記Ｙ軸方向のいずれか一方であり、前記第１のプローブアレイの配列方向と直交する方向であり、
前記第１のプローブアレイと前記第２のプローブアレイが略Ｌ字状に配置された
操作方法。

【請求項12】

所定の基板が載置される基板載置部に対して、前記基板載置部と対向して設けられ、かつ、並べて配置された複数のプローブを有するプローブアレイ部を相対的に移動させる移動工程と、
所望の位置で前記プローブを駆動させて、前記所定の基板上の対象試料に前記プローブを接触させる接触工程と、を含み、
前記接触工程は、前記プローブの配列方向と略平行に移動可能に構成され、複数の前記プローブと接触するプローブ接触部を介して、同プローブを洗浄、滅菌、または、同プローブに対象試料を付着させる工程を有する
操作方法。

【請求項13】

前記プローブアレイ部は、Ｘ軸方向または前記Ｘ軸と直交するＹ軸方向に、複数の前記プローブが並べて配置されたプローブアレイが形成され、
前記移動工程は、前記基板載置部に対して、前記Ｘ軸方向及び前記Ｙ軸方向に、前記プローブアレイ部を相対的に進退移動させ、かつ、前記Ｘ軸及び前記Ｙ軸のそれぞれと直交するＺ軸の周りのθ方向に前記プローブアレイ部を相対的に回動させる
請求項１２に記載の操作方法。

【請求項14】

前記所定の基板上で対象試料を培養する培養工程と、前記所定の基板上で培養した対象試料に対して画像分析を行う分析工程と、を含み、
前記培養工程と前記分析工程を、前記所定の基板に対して繰り返し行う
請求項１１、請求項１２または請求項１３に記載の操作方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は操作装置及び操作方法に関する。詳しくは、細胞や微生物等の微小な試料を、大規模かつ効率よく培養、操作、及び分析することが可能であり、かつ、微量の試薬等を用いた実験操作も可能な操作装置及び操作方法に係るものである。

【背景技術】

【0002】

生物学実験において、細胞培養や試薬添加、微生物の単離、化学分析など微小な試料や、微量の試薬等に対する接触操作を伴う操作実験が行われている。

【0003】

このような操作実験は、例えば、感染症検査、健康診断、再生医療、ＤＮＡ解析、創薬、または、有用微生物の探索等、幅広い分野に関わっている。

【0004】

また、こうした細胞等の微小な試料への接触操作を伴う実験は、実験者の手作業、または、ロボットシステムを介した自動化作業により行われていた。

【0005】

ここで、細胞等への接触操作を行う操作装置として、プレート等の基板上で培養した個々の細胞に、微小な先端を有するニードルを接触させるコロニーピッキング装置が用いられている（例えば、特許文献１を参照）。

【0006】

また、近年、生物学的分野において、膨大なデータが取得可能なマイクロアレイ型の分析システムの活用が進んでいる。例えば、ＤＮＡアレイや、次世代ＤＮＡシーケンサー等の高密度アレイデバイスを用いて、バイオインフォマティクスやメタゲノム解析など、新しい学術分野が開拓されてきた。

【0007】

また、アレイデバイスと高感度ＣＣＤカメラを組み合わせて、細胞等の試料から、大量の情報を一括的に取得する手法では、１０^８ｂｉｔオーダーの情報の取得を実現している。

【0008】

この膨大な情報量に基づく多種多様な解析は、現在の生命科学の発展のみならず、工業、化学分野における同時多並列解析・反応などのニーズの高まりも相まって、科学技術の発展に欠かせないものとなっている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【文献】特開２０１１－５０２５９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

しかしながら、マイクロアレイ型の分析システムによる分析作業において大量の情報を取得可能である一方、分析に供した細胞試料におけるアレイ要素（固定化スポット、溶液ウェル、培養チャンバー等）への個別の操作手段は、実験者の手作業、または、特許文献１に記載のコロニーピッキング装置を含むロボットシステムを使った作業に限られていた。

【0011】

とりわけ、細胞試料のピックアップ、分取、植菌、混合、微量な試薬の添加等といった試料への接触を必要とする操作では、ロボットシステムを用いた場合でも、１時間当たり数百回から数千回が、操作量の限度となっていた。

【0012】

即ち、細胞試料等への接触を伴う作業の操作量と、一回の操作で数十万オーダーの分析が可能なマイクロアレイ型の分析システムの情報量との間には、大きな隔絶があり、生物学的実験の大規模化かつ飛躍的な高速化を著しく制限する要因となっていた。

【0013】

また、マイクロアレイ型の細胞試料だけでなく、細胞切片を乗せたプレートやシャーレに形成したゲルプレート上で培養する細胞試料または微生物試料に対しても、試料への接触を伴う操作の作業効率を高めることが望まれている。

【0014】

本発明は、以上の点に鑑みて創案されたものであり、細胞や微生物等の微小な試料を、大規模かつ効率よく培養、操作、及び分析することが可能であり、かつ、微量の試薬等を用いた実験操作も可能な操作装置及び操作方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0015】

上記の目的を達成するために、本発明の操作装置は、所定の基板が載置される基板載置部と、前記所定の基板上の対象試料に接触可能に駆動し、かつ、並べて配置された複数のプローブを有すると共に、前記基板載置部と対向して設けられ、同基板載置部に対して、相対的に移動可能に構成されたプローブアレイ部とを備える。

【0016】

ここで、プローブアレイ部が、所定の基板上の対象試料に接触可能に駆動し、かつ、並べて配置された複数のプローブを有することによって、複数のプローブを介して、対象試料への接触を伴う操作を効率よく行うことができる。なお、ここでいう対象試料とは、細胞または微生物等の生物試料に限らず、試薬や洗浄剤、殺菌剤等も含むものを意味する。

【0017】

また、プローブアレイ部が、基板載置部と対向して設けられ、基板載置部に対して、相対的に移動可能に構成されたことによって、プローブアレイ部と基板載置部が対向した状態で、プローブアレイ部と基板載置部との位置を変えることができる。これにより、プローブを基板上の所望の位置に接触させることが可能となる。

【0018】

また、複数のプローブが並べて配置されたことによって、基板上の所望の位置に対して、複数のプローブの各々を接触させる際に、基板載置部に対するプローブアレイ部の相対的な移動の移動距離を短くすることができる。

【0019】

また、プローブアレイ部が、少なくとも、複数のプローブが第１の方向に並べて配置された第１のプローブアレイと、複数のプローブが前記第１の方向とは異なる第２の方向に並べて配置された第２のプローブアレイを有する場合には、配列方向が異なる２つのプローブアレイを介して、対象試料への接触を伴う操作を、より一層効率よく行うことができる。なお、ここでのプローブアレイの数は、２つに限定されるものではなく、プローブアレイ部が、３つ以上のプローブアレイを有する構成も採用しうる。

【0020】

また、プローブアレイ部が、基板載置部に対して、Ｘ軸方向及びＸ軸と直交するＹ軸方向に、相対的に進退移動可能に構成され、第１の方向が、Ｘ軸方向またはＹ軸方向であり、第２の方向が、Ｘ軸方向またはＹ軸方向のいずれか一方であり、第１のプローブアレイの配列方向と直交する方向である場合には、Ｘ軸方向と、Ｙ軸方向のそれぞれにプローブが配列された２つのプローブアレイを介して、対象試料への接触を伴う操作を、より一層効率よく行うことができる。

【0021】

即ち、例えば、基板をＸ軸方向及びＹ軸方向のマス目状に区分けして、複数の個別のマスに対して、第１のプローブアレイまたは第２のプローブアレイを連続的に作用させ、対象試料への接触を伴う操作を素早く行うことができる。また、第１のプローブアレイと第２のプローブアレイの２軸のプローブアレイを用いるため、例えば、基板のＸ軸方向に沿った接触操作を第１のプローブアレイに、基板のＹ軸方向に沿った接触操作を第２のプローブアレイに、それぞれ担わせることで、基板のＸ軸方向およびＹ軸方向に沿って、細胞試料のピックアップ、分取、植菌、混合、微量な試薬の添加等の操作を効率良く行うことができる。
なお、ここでいうマス目上の区分けとは、例えば、基板上に、互いに独立したウェルが複数形成されたマイクロウェルアレイにおける区分けだけでなく、基板上に明確な区分けのない培地等における仮想的な座標位置による区分けであってもよい。

【0022】

また、プローブアレイ部が、基板載置部に対して、Ｘ軸方向及びＸ軸と直交するＹ軸方向に、相対的に進退移動可能、かつ、Ｘ軸及びＸ軸と直交するＹ軸のそれぞれと直交するＺ軸の周りのθ方向に、相対的に回動可能に構成されると共に、Ｘ軸方向またはＹ軸方向のいずれか一方に、複数のプローブが並べて配置されたプローブアレイを有する場合には、直線的な進退移動及び回転移動と、一軸方向に並べて配置されたプローブアレイを介して、対象試料への接触を伴う操作を、より一層効率よく行うことができる。

【0023】

即ち、例えば、基板をＸ軸方向及びＹ軸方向のマス目状に区分けして、複数の個別のマスに対して、プローブアレイを連続的に作用させ、対象試料への接触を伴う操作を素早く行うことができる。また、例えば、基板のＸ軸方向に沿った接触操作をプローブアレイに行わせて、プローブアレイ部または基板載置部を９０度回転させ、基板のＹ軸方向に沿った接触操作をプローブアレイに行わせることで、基板のＸ軸方向およびＹ軸方向に沿って、細胞試料のピックアップ、分取、植菌、混合、微量な試薬の添加等の操作を効率良く行うことができる。
なお、ここでいうマス目上の区分けとは、例えば、基板上に、互いに独立したウェルが複数形成されたマイクロウェルアレイにおける区分けだけでなく、基板上に明確な区分けのない培地等における仮想的な座標位置による区分けであってもよい。

【0024】

また、第１のプローブアレイと第２のプローブアレイが略Ｌ字状に配置された場合には、対象試料への接触を伴う操作をより一層効率よく行うことができる。即ち、第１のプローブアレイと第２のプローブアレイが干渉せず、かつ、各プローブアレイが最も近づいた配置状態となる。この結果、基板上における複数の所望の位置にプローブを作用させる際に、プローブアレイ部と基板載置部を相対的に移動させる移動距離を短くすることができる。

【0025】

また、プローブの配列方向と略平行、かつ、複数のプローブが接触可能な位置及び長さで形成されると共に、プローブを洗浄、滅菌、または、プローブに試薬を付着させるプローブ処理部を備える場合には、プローブ処理部で複数のプローブをまとめて洗浄または滅菌することが可能となる。

【0026】

また、プローブの配列方向と略平行に移動可能に構成され、複数のプローブと接触して、プローブを洗浄、滅菌、または、プローブに対象試料を付着させるプローブ接触部を備える場合には、プローブ接触部で複数のプローブをまとめて洗浄、滅菌、または、プローブに対象試料を付着させることが可能となる。

【0027】

また、複数のプローブが、プローブ間のピッチが１００ｎｍ以上～５ｍｍ以下の範囲で形成された場合には、細胞および微生物等の対象試料を扱った、接触を伴う操作を充分に行うことが可能となる。

【0028】

また、所定の基板が、１００個／ｃｍ^２以上のウェルが形成されたマイクロウェルアレイである場合には、マイクロウェルアレイの多数のウェルに対して、対象試料への接触を伴う操作を、より一層効率よく行うことができる。また、例えば、マイクロウェルアレイの一部のウェルに植菌した細胞を培養して、培養後の細胞を分析し、別のウェルに細胞を再植菌して培養するといった、一連の培養分析と操作を、１つのマイクロウェルアレイ上で行うことが可能となる。

【0029】

また上記の目的を達成するために、本発明の操作方法は、所定の基板が載置される基板載置部に対して、前記基板載置部と対向して設けられ、かつ、並べて配置された複数のプローブを有するプローブアレイ部を相対的に移動させる移動工程と、所望の位置で前記プローブを駆動させて、前記所定の基板上の対象試料に前記プローブを接触させる接触工程を備える。

【0030】

ここで、並べて配置された複数のプローブを有するプローブアレイ部を相対的に移動させる移動工程と、所望の位置でプローブを駆動させて、所定の基板上の対象試料にプローブを接触させる接触工程によって、複数のプローブを介して、対象試料への接触を伴う操作を効率よく行うことができる。なお、ここでいう対象試料とは、細胞または微生物等の生物試料に限らず、試薬や洗浄剤、殺菌剤等も含むものを意味する。

【0031】

また、移動工程が、基板載置部と対向して設けられ、かつ、並べて配置された複数のプローブを有するプローブアレイ部を相対的に移動させることによって、プローブアレイ部と基板載置部が対向した状態で、プローブアレイ部と基板載置部との位置を変えることができる。これにより、プローブを基板上の所望の位置に接触させることが可能となる。

【0032】

また、プローブアレイ部が並べて配置された複数のプローブを有することによって、基板上の所望の位置に対して、複数のプローブの各々を接触させる際に、基板載置部に対するプローブアレイ部の相対的な移動の移動距離を短くすることができる。

【0033】

また、プローブアレイ部が、少なくとも、複数のプローブが第１の方向に並べて配置された第１のプローブアレイと、複数のプローブが第１の方向とは異なる第２の方向に並べて配置された第２のプローブアレイを有する場合には、配列方向が異なる２つのプローブアレイを介して、対象試料への接触を伴う操作を、より一層効率よく行うことができる。なお、ここでのプローブアレイの数は、２つに限定されるものではなく、プローブアレイ部が、３つ以上のプローブアレイを有する構成も採用しうる。

【0034】

また、第１の方向が、Ｘ軸方向またはＹ軸方向であり、第２の方向が、Ｘ軸方向またはＹ軸方向のいずれか一方であり、第１のプローブアレイの配列方向と直交する方向であり、移動工程が、基板載置部に対して、プローブアレイ部をＸ軸方向及びＹ軸方向に相対的に進退移動させる場合には、Ｘ軸方向と、Ｙ軸方向のそれぞれにプローブが配列された２つのプローブアレイを介して、対象試料への接触を伴う操作を、より一層効率よく行うことができる。

【0035】

即ち、例えば、基板をＸ軸方向及びＹ軸方向のマス目状に区分けして、複数の個別のマスに対して、第１のプローブアレイまたは第２のプローブアレイを連続的に作用させ、対象試料への接触を伴う操作を素早く行うことができる。また、第１のプローブアレイと第２のプローブアレイの２軸のプローブアレイを用いるため、例えば、基板のＸ軸方向に沿った接触操作を第１のプローブアレイに、基板のＹ軸方向に沿った接触操作を第２のプローブアレイに、それぞれ担わせることで、基板のＸ軸方向およびＹ軸方向に沿って、細胞試料のピックアップ、分取、植菌、混合、微量な試薬の添加等の操作を効率良く行うことができる。
なお、ここでいうマス目上の区分けとは、例えば、基板上に、互いに独立したウェルが複数形成されたマイクロウェルアレイにおける区分けだけでなく、基板上に明確な区分けのない培地等における仮想的な座標位置による区分けであってもよい。

【0036】

また、プローブアレイ部が、Ｘ軸方向またはＸ軸と直交するＹ軸方向に、複数のプローブが並べて配置されたプローブアレイが形成され、移動工程が、基板載置部に対して、Ｘ軸方向及びＹ軸方向に、プローブアレイ部を相対的に進退移動させ、かつ、Ｘ軸及びＹ軸のそれぞれと直交するＺ軸の周りのθ方向にプローブアレイ部を相対的に回動させる場合には、直線的な進退移動及び回転移動と、一軸方向に並べて配置されたプローブアレイを介して、対象試料への接触を伴う操作を、より一層効率よく行うことができる。

【0037】

即ち、例えば、基板をＸ軸方向及びＹ軸方向のマス目状に区分けして、複数の個別のマスに対して、プローブアレイを連続的に作用させ、対象試料への接触を伴う操作を素早く行うことができる。また、例えば、基板のＸ軸方向に沿った接触操作をプローブアレイに行わせて、プローブアレイ部または基板載置部を９０度回転させ、基板のＹ軸方向に沿った接触操作をプローブアレイに行わせることで、基板のＸ軸方向およびＹ軸方向に沿って、細胞試料のピックアップ、分取、植菌、混合、微量な試薬の添加等の操作を効率良く行うことができる。
なお、ここでいうマス目上の区分けとは、例えば、基板上に、互いに独立したウェルが複数形成されたマイクロウェルアレイにおける区分けだけでなく、基板上に明確な区分けのない培地等における仮想的な座標位置による区分けであってもよい。

【0038】

また、所定の基板上で対象試料を培養する培養工程と、所定の基板上で培養した対象試料に対して画像分析を行う分析工程とを備え、培養工程と分析工程を、所定の基板に対して繰り返し行う場合には、１つの基板上で、細胞等の培養と分析を効率良く行うことができる。

【発明の効果】

【0039】

本発明に係る操作装置及び操作方法は、細胞や微生物等の微小な試料を、大規模かつ効率よく培養、操作、及び分析することが可能であり、かつ、微量の試薬等を用いた実験操作も可能なものとなっている。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1】（ａ）は、本発明の第１の実施の形態である操作装置の概略図であり、（ｂ）は、プローブによる接触操作の動作を示す概略断面図である。

【図2】（ａ）は、洗浄槽及び滅菌槽を有する操作装置の概略図であり、（ｂ）は、機械洗浄部を有する操作装置の概略図である。

【図3】（ａ）～（ｆ）は、マイクロウェルアレイの特定のウェルで培養した細胞試料を、同じマイクロウェルアレイの複数のウェルに任意のパターンで播種する一連の流れを示す概略図である。

【図4】操作装置を用いて、対象試料の分析操作と培養操作を繰り返し行うことを模式的に示した概略図である。

【図5】（ａ）～（ｃ）は、操作装置を用いて、ゲルプレートとマイクロウェルアレイとの間で実験操作を行う流れを模式的に示した概略図である。

【図6】（ａ）～（ｄ）は、マイクロウェルアレイの特定のウェルで培養した細胞試料を、同じマイクロウェルアレイの複数のウェルに任意のパターンで播種する一連の流れを示す概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0041】

以下、本発明の実施の形態について図面を参照しながら説明し、本発明の理解に供する。
［第１の実施の形態］
本発明を適用した操作装置の一例として、本発明の第１の実施の形態を説明する。なお、以下に示す内容はあくまで、本発明を適用した構造の一例にすぎず、本発明の実施の形態は以下に示す構造に限定されるものではない。

【0042】

図１（ａ）に示すように、本発明を適用した操作装置の一例である操作装置１は、所定の細胞培養器が載置されるステージ部２と、複数のプローブを有するプローブアレイ部３を備えている。なお、ここでいう所定の細胞培養器が、本願請求項における所定の基板に該当する。また、ここでいうステージ部２が本願請求項における基板載置部に該当する。さらに、ここでいうプローブアレイ部３が、本願請求項におけるプローブアレイ部に該当する。

【0043】

また、以下の説明では、図１（ａ）を基準に、紙面の左右方向をＸ軸方向と称し、紙面の上下方向をＹ軸方向と称する。また、図１（ａ）を基準に、紙面の左を左側、紙面の右を右側、紙面の上を上側、紙面の下を下側と称する。また、図１（ｂ）を基準に、プローブ５から見たマイクロウェルアレイ４側を鉛直下方と称し、マイクロウェルアレイ４から見たプローブ５側を鉛直上方と称する。さらに、図１（ｂ）を基準に、鉛直上方及び鉛直下方を結ぶ方向をＺ軸方向または鉛直方向と称する。

【0044】

また、細胞培養器は、細胞培養（細胞試料または微生物試料を含む）が可能な基板であり、例えば、複数の独立したウェルが形成されたマイクロウェルアレイや、シャーレ、細胞のスライス切片を載せたスライド等である。ここでは、細胞培養器の一例としてマイクロウェルアレイ４を示す（図１（ａ）及び図１（ｂ）参照）。

【0045】

マイクロウェルアレイ４は、凹状の複数のウェル４０にゲル状培地４１や、試薬ゲル４２、殺菌剤ゲル４３が充填されている。また、ウェル４０は隔壁４４で区分けされ、個々のゲル状培地４１に植菌された細胞等が、クロスコンタミネーションが抑止可能に構成されている（図１（ｂ）参照）。

【0046】

また、ステージ部２は、細胞培養器（マイクロウェルアレイ４）を載置可能であり、図示しないステージ駆動機構を介して、マイクロウェルアレイ４をＸ軸方向及びＹ軸方向に移動可能に構成されている（図１（ａ）及び図４参照）。

【0047】

また、ステージ駆動機構は、図示しないステージ駆動制御部により、その駆動が制御され、マイクロウェルアレイ４における個々のウェル４０の位置と、後述するプローブアレイ部３の各プローブ５０、６０における接触部５１、６１との位置とを位置合わせ可能に構成されている。

【0048】

ここで、必ずしも、所定の基板として、細胞培養器が採用される必要はなく、操作対象となる試料も、生物由来の細胞や微生物に限定されるものではない。例えば、所定の基板は、生物由来の試料を用いず、複数の試薬や化学物質を反応させる基板であってもよい。

【0049】

また、必ずしも、ステージ駆動機構を介して、ステージ部２がマイクロウェルアレイ４をＸ軸方向及びＹ軸方向に移動可能に構成される必要はない。例えば、ステージ部２が固定され、ステージ部２上のマイクロウェルアレイ４に対して、プローブアレイ部３が駆動機構を介して、Ｘ軸方向及びＹ軸方向に移行可能に構成されていてもよい。更に、ステージ部２及びプローブアレイ部３の両方が、Ｘ軸方向及びＹ軸方向に移行可能に構成された態様であってもよい。

【0050】

また、個々のウェル４０の位置と、各プローブ５０、６０における接触部５１、６１との位置との位置合わせ可能であれば、位置合わせを行う機構は特に限定されるものではない。例えば、ステージ駆動制御部により、ステージ部２の移動距離を厳密に制御する態様だけでなく、ＣＣＤカメラ等の撮像機構とステージ部２に設けたアライメントマークを組み合わせた位置制御や、ＸＹ平面上に座標情報を設定して、座標情報に基づく位置制御も採用可能である。

【0051】

また、マイクロウェルアレイ４のウェルの数は特に限定されるものではなく、処理または操作したい対象試料に合わせて、適宜選択することができる。

【0052】

また、プローブアレイ部３は、第１のプローブアレイ５と、第２のプローブアレイ６を有している。また、第１のプローブアレイ５は、Ｘ軸方向に沿って、一定のピッチで並べて配置された複数のプローブ５０で構成されている。また、第２のプローブアレイ６は、Ｙ軸方向に沿って、一定のピッチで並べて配置された複数のプローブ６０で構成されている（図１（ａ）及び図４参照）。

【0053】

また、第１のプローブアレイ５及び第２のプローブアレイ６は、ステージ部２に載置されたマイクロウェルアレイ４のなす面（ステージ部２のＸ軸及びＹ軸のなす面）と略平行な面に設けられている。

【0054】

また、第１のプローブアレイ５及び第２のプローブアレイ６は、Ｚ軸方向において、駆動する各プローブ５０及びプローブ６０が、ゲル状培地４１に植菌された細胞等の対象試料に接触可能な高さ位置に設けられている。

【0055】

また、第１のプローブアレイ５と、第２のプローブアレイ６は、同一平面上で略Ｌ字状に配置されている（図１（ａ）参照）。

【0056】

ここで、複数のプローブ５０及び複数のプローブ６０の数は、特に限定されるものではなく、操作対象となる対象試料の内容によって、適宜設定変更することが可能である。また、複数のプローブ５０及び複数のプローブ６０の数は、同一の数に合わせることも、異なる数に設定することも可能である。

【0057】

また、複数のプローブ５０のピッチ及び複数のプローブ６０のピッチは、必ずしも一定のピッチに設定される必要はない。例えば、並べて配置した一群のプローブにおいて、プローブ間の距離が異なるように形成されたプローブアレイ群も採用可能である。また、複数のプローブ５０のピッチ及び複数のプローブ６０のピッチは特に限定されるものではないが、細胞または微生物等の試料を操作する点から、プローブ間のピッチが１００ｎｍ以上～５ｍｍ以下の範囲で形成されることが好ましい。

【0058】

また、必ずしも、プローブアレイ部３が、第１のプローブアレイ５０と、第２のプローブアレイ６０の、２つのプローブアレイで構成される必要はない。例えば、１つのプローブアレイで構成される態様、または、３つ以上のプローブアレイで構成される態様も採用しうる。また、２つ以上のプローブアレイで構成される態様では、各プローブアレイを配置する位置は、適宜設計変更することが可能である。例えば、複数のプローブの配列方向を合わせて、複数のプローブアレイを並べて配置したり、複数のプローブの配列方向を異ならせて、複数のプローブアレイを配置したりすることも可能である。

【0059】

また、必ずしも、第１のプローブアレイ５０と、第２のプローブアレイ６０は、同一平面上で略Ｌ字状に配置される必要はない。但し、第１のプローブアレイ５０と、第２のプローブアレイ６０が干渉せず、かつ、各プローブアレイが最も近づいた配置状態となり、基板上における複数の所望の位置にプローブを作用させる際に、プローブアレイ部と基板載置部を相対的に移動させる移動距離を短くできる点から、第１のプローブアレイ５０と、第２のプローブアレイ６０は、同一平面上で略Ｌ字状に配置されることが好ましい。

【0060】

また、プローブ５０は、マイクロウェルアレイ４上のゲル状培地４１等に接触可能な、Ｚ軸方向に沿って垂直駆動する接触部５１と、接触部５１を支持する本体部５２で構成されている（図１（ｂ）参照）。また、複数のプローブ５０は、１本ずつが、個別に駆動可能に構成されている。

【0061】

また、本体部５２は、プローブ５０の駆動制御に関する駆動・情報処理等（制御回路・通信・電源・歪センサ・熱センサ・マイクロヒーター等の機能）を担う部材である。

【0062】

また、接触部５１の表面は、シリコーン樹脂等のエラストマー、紙、ポリマーフィルム、テフロン（登録商標）等の柔軟性があり、熱・科学的耐久性に優れたソフトアクチュエータ素材で形成されている。

【0063】

また、プローブ６０は、プローブ５０と同様の構造で形成されている。即ち、プローブ６０は、接触部と本体部（符号省略）で構成されている。

【0064】

ここで、接触部５１（またはプローブ６０の接触部）を形成する素材は、柔軟性があり、熱・化学的耐久性に優れた性質を有する素材であれば、上述したシリコーン樹脂等のエラストマー、紙、ポリマーフィルム、テフロン（登録商標）に限定されるものではない。

【0065】

また、接触部５１及び本体部５２（または接触部６１及びプローブ６０の本体部）は、プローブ５０（プローブ６０）のＺ軸方向に沿った駆動が可能であり、かつ、その駆動が制御可能に構成されていれば、その構造は特に限定されるものではない。

【0066】

また、プローブ５０及びプローブ６０のＺ軸方向に沿った駆動のための駆動源の構造は種々採用しうる。例えば、柔軟性のあるアクチュエータを、熱駆動、静電駆動、誘電エラストマー、電磁駆動、光駆動等で駆動させる方式や、ワイヤー等を介して機械的に駆動させる方式が採用しうる。

【0067】

図１（ｂ）を介して、プローブ５０（またはプローブ６０）による接触操作の動作の概略を説明する。ここでは、対象試料として、マイクロウェルアレイ４のゲル状培地４１に、菌体Ａ、菌体Ｂ及び菌体Ｃの種類が異なる菌体が表されている。また、対象試料として、試薬ゲル４２及び殺菌剤ゲル４３が表されている。

【0068】

プローブ５０の接触部５１は、符号Ｚで示す方向（Ｚ軸方向）に沿って垂直駆動が可能であり、接触部５１が垂直下方に移動した位置で、ゲル状培地４１等に接触することができる。

【0069】

また、マイクロウェルアレイ４は、符号Ｈで示す方向に移動可能であり、各ウェル４０の位置と、接触部５１の位置を合わせることができる。なお、符号Ｈで示す方向は、Ｘ軸方向またはＹ軸方向のいずれか一方であり、マイクロウェルアレイ４は、図１（ｂ）において紙面の手前及び奥の方向（符号Ｈで示す方向と直交する方向）にも移動可能である。

【0070】

例えば、符号Ｓ１で示す矢印のように、個別のウェル４０で単独培養している菌体Ａを、プローブ５０の接触部５１が垂直下方に駆動してピックアップし、垂直情報に駆動した後、菌体Ａを付着させた状態でマイクロウェルアレイ４が符号Ｈで示す方向に移動して、菌体Ｂまたは菌体Ｃが培養された下層接続型の共培養用のゲル状培地４１の各位置で、接触部５１を垂直下方に駆動させて植菌することができる。

【0071】

また、同様に、符号Ｓ２で示す矢印のように、個別のウェル４０で単独培養している菌体Ｂを、プローブ５０の接触部５１を駆動させて、下層接続型の共培養用のゲル状培地４１に植菌することもできる。

【0072】

また、各ウェル４０で培養している菌体または菌体を摂取していないゲル状培地に対して、試薬ゲル４２に接触させたプローブ５０の接触部を接触させ、試薬を添加することもできる。

【0073】

また、菌体と摂取した各プローブ５０の接触部５１を、殺菌剤ゲル４３に接触させ、接触部５１に付着した菌体を滅菌する接触操作も可能である。さらには、図示しないが、殺菌剤ゲル４３に接触させた接触部５１を洗浄する洗浄液を含む洗浄用ゲルを別途設けることもできる。接触部５１は、滅菌および洗浄を行うことで、再度、菌体への接触操作が可能となる。

【0074】

より詳細には、操作装置１は、上述した操作を含めて、次のような基本操作を組み合わせて実行することが可能である。なお、以下では、対象試料として菌体（微生物）を用いて説明を行っているが、他の細胞を用いた操作も可能である。

【0075】

（１）継代・再培養
菌体を培養したあるウェル（またはプレートやシャーレ等）から菌体をピックアップして、別のウェルで、菌体が未接種のゲル状培地に植菌する操作。
（２）充填
ランダムに初期植菌され、まばらに菌体が増殖したウェル（またはプレートやシャーレ等）から、別のウェルで菌体が未接種のゲル状培地に植菌する操作。
（３）試薬添加
試薬ゲルが充填されたウェルから微量な試薬をピックアップして、別のウェルの菌体や、菌体が未接種のゲル状培地に試薬を接触させ、添加する操作。
（４）選別
各種の分析工程（増殖解析、代謝解析、蛍光を用いた画像分析等）で特定されたウェル（またはプレートやシャーレ等）から菌体をピックアップして、別のウェルの菌体が未接種のゲル状培地に植菌する操作。
（５）共培養
特定された複数のウェル（またはプレートやシャーレ等）から菌体をピックアップして、１つの別のウェルで、菌体が未接種のゲル状培地に、複数の菌体を植菌する操作。
（６）プローブ洗浄
菌体の接触操作や、試薬移動に使用したプローブの接触部を、例えば、殺菌剤ゲルと、洗浄用ゲルに接触させ、プローブの接触部を乾燥させる等の操作により、再生する操作。

【0076】

ここで、必ずしも、試薬ゲルが充填されたウェル、即ち、試薬がゲル状に形成される必要はなく、ウェルに液体状の試薬を充填する態様も採用しうる。

【0077】

このように、操作装置１では、複数のプロー５０及び複数のプローブ６０を用いて、菌体または細胞等の各種使用への様々な接触操作を効率良く行うことが可能となっている。

【0078】

また、本発明を適用した操作装置１では、さらに以下のような機構を備えることもできる。

【0079】

図２（ａ）に示すように、マイクロウェルアレイ４は、第２のプローブアレイ６における複数のプローブ６０の配列方向に沿って形成された洗浄槽７及び滅菌槽８を設けることもできる。なお、ここでいう洗浄槽７及び滅菌槽８が、本願請求項におけるプローブ処理部に該当する。

【0080】

この洗浄槽７には、プローブ６０の接触部を洗浄する洗浄液が充填されている。また、滅菌槽８は、ＵＶまたは加熱によりプローブ６０の接触部を滅菌する機構を備えている。これらの洗浄槽７及び滅菌槽８は、第２のプローブアレイ６を構成する複数のプローブ６０の接触部を接触させ、まとめて洗浄または滅菌することができる。さらには、洗浄槽７等と同様の構造物に試薬を充填して、各プローブにまとめて試薬を付着させる構造とすることもできる。

【0081】

また、図２（ａ）に示すように、洗浄槽７の代わりに、プローブ６０の接触部に当接して、接触部に付着した菌体や試薬等を物理的に除去する機械洗浄部７０を設けることもできる。機械洗浄部７０は、プローブ６０の接触部を挟んで擦る動きや、回転するブラシ等を採用しうる。また、機械洗浄部７０は、図示しないガイドレール等を介して、複数のプローブ６０の配列方向に沿って移動可能に構成されている。なお、ここでいう機械洗浄部７０が、本願請求項におけるプローブ接触部に該当する。

【0082】

ここで、図２（ａ）では、第２のプローブアレイ６側にのみ、洗浄槽７及び滅菌槽８を設けた構成となっているが、第１のプローブアレイ５側にも同様に、第１のプローブアレイ５を構成する複数のプローブ５０の接触部５１を接触させ、まとめて洗浄または滅菌する洗浄槽及び滅菌槽を設けることができる。

【0083】

また、図２（ａ）では、第２のプローブアレイ６側にのみ、機械洗浄部７０を設けた構成となっているが、第１のプローブアレイ５側にも同様に、複数のプローブ５０の配列方向に沿って移動可能であり、接触部５１に付着した菌体や試薬等を物理的に除去する機械洗浄部を設けることも可能である。

【0084】

このように、操作装置１に、１つのプローブアレイをまとめて洗浄、滅菌、または試薬を付着させることが可能な機構を設けることで、菌体や細胞との接触を伴う操作をより効率よく行うことができる。

【0085】

なお、本発明を適用した操作装置における滅菌の機構としては、上述した内容以外に、例えば、個々のプローブに対して、局所的にＵＶレーザを照射して滅菌する機構を採用することもできる。

【0086】

また、図２（ｂ）に示すように、特定の菌体を培養したゲル状培地４１から菌体を摂取した、プローブ６０の１つの接触部に当接して、当該接触部で摂取した菌体または試薬を、その他の接触部に塗布する塗布機構９を設けることもできる。塗布機構９は、プローブ６０の接触部を挟んで擦る動きや、回転するブラシ等を採用しうる。また、塗布機構９は、図示しないガイドレール等を介して、複数のプローブ６０の配列方向に沿って移動可能に構成されている。なお、ここでいう塗布機構９が、本願請求項におけるプローブ接触部に該当する。

【0087】

ここで、図２（ｂ）では、第２のプローブアレイ６側にのみ、塗布機構９を設けた構成となっているが、第１のプローブアレイ５側にも同様に、複数のプローブ５０の配列方向に沿って移動可能であり、１つの接触部５１に付着した菌体や試薬等を、他の接触部５１に塗布する塗布機構を設けることも可能である。

【0088】

このように、操作装置１に、１つのプローブアレイにまとめて菌体または試薬を塗布する機構を設けることで、菌体や細胞との接触を伴う操作をより効率よく行うことができる。

【0089】

また、操作装置１では、ＣＣＤカメラ等の撮像機構を組み合わせた装置とすることもできる。これにより、撮像画像の情報に基づいた位置制御が可能となるため、ステージ部２（マイクロウェルアレイ４）と、プローブアレイ部３との位置合わせに関する精度を、より一層向上させることができる。

【0090】

また、操作装置１では、ＣＣＤカメラ等の撮像機構を組み合わせることで、培養状況の観察等を行うことが可能となる。即ち、ステージ部２と、プローブアレイ部３との位置合わせだけでなく、例えば、細胞自体の有無、形状、特定の波長の光照射により識別可能な細胞を判定することで、目的に応じた効率的な運用が可能となる。

【0091】

また、操作装置１は、温度調節機能やＵＶランプ等の滅菌機構を有する培養槽と組み合わせて使用する態様も考えられる。これにより、菌体や細胞の培養条件を備えた環境下で、対象試料に対する接触操作を伴う処理を行うことが可能となる。例えば、培養槽の内部に操作装置１を配置することができる。

【0092】

また、上述した操作装置１の内容はあくまで一例であり、その他の培養機器または分析機器と組み合わせて操作装置１を使用することができる。

【0093】

以下、さらに、操作装置１を用いた具体的な操作の一例を説明する。
図３では、操作装置１を用いて、マイクロウェルアレイ４の特定のウェルで培養した細胞試料を、同じマイクロウェルアレイ４の複数のウェルに任意のパターンで播種する一連の流れを示している。

【0094】

まず、図３（ａ）にプローブアレイ部３及びマイクロウェルアレイ４の初期配置の状態を示す。また、マイクロウェルアレイ４のウェル４０ａには、他のウェルに播種したい特定の細胞試料Ａが培養されている。

【0095】

この初期配置の状態から、マイクロウェルアレイ４（ステージ部２）をＹ軸方向の上方に移動させ（図３（ｂ）中の符号Ｙで示す方向）、第１のプローブアレイ５において、図中、左から２番目のプローブ５０の接触部５１と、ウェル４０ａの位置を合わせる。また、同位置にて、プローブ５０をＺ軸方向に沿って上下動し、接触部５１をウェル４０ａに接触させ、細胞試料Ａをピックアップする（図３（ｂ）参照）。

【0096】

続いて、マイクロウェルアレイ４を、Ｘ軸方向の右方及びＹ軸方向の上方に移動させ（図３（ｃ）中の符号Ｘ及び符号Ｙで示す方向）、細胞試料Ａをピックアップした接触部５１と、図中、マイクロウェルアレイ４の一番左下のウェル４０ｂの位置を合わせる（図３（ｃ）参照）。

【0097】

そして、ウェル４０ｂを含むＹ軸方向に沿ったマイクロウェルアレイ４の一番左側の列の各ウェル４０の１つずつに、細胞試料Ａをピックアップした接触部５１の位置が合うように、マイクロウェルアレイ４をＹ軸方向の下方に移動させる（図３（ｄ）中の符号Ｙで示す方向）。１つずつのウェル４０で、マイクロウェルアレイ４を停止させ、プローブ５０をＺ軸方向に沿って上下動し、接触部５１をウェル４０に接触させ、細胞試料Ａを播種する（図３（ｄ）参照）。

【0098】

次に、マイクロウェルアレイ４を、Ｘ軸方向の右方に移動させ（図３（ｅ）中の符号Ｘで示す方向）、細胞試料Ａが播種された一番左側の列の各ウェル４０の位置と、第２のプローブアレイ６の複数のプローブ６０の接触部６１との位置を合わせる（図３（ｅ）参照）。また、同位置にて、プローブ６０をＺ軸方向に沿って上下動し、接触部６１を各ウェル４０に接触させ、細胞試料Ａをピックアップする（図３（ｅ）参照）。これにより、複数のプローブ６０に、まとめて細胞試料Ａが付着した状態となる。

【0099】

さらに、マイクロウェルアレイ４を、Ｘ軸方向の左方に移動させ（図３（ｆ）中の符号Ｘで示す方向）、設定した任意のウェルの位置で、複数のプローブ６０でピックアップした細胞試料Ａを播種していく（図３（ｆ）参照）。

【0100】

図３（ｆ）に示す例では、図中、マイクロウェルアレイ４における左側から２番目及び４番目の列で、複数のプローブ６０のうち、上から１番目、３番目及び５番目のプローブ６０をＺ軸方向に沿って上下動し、接触部６１を各ウェル４０に接触させ、細胞試料Ａを播種する。また、図中、マイクロウェルアレイ４における左側から３番目及び５番目の列で、複数のプローブ６０のうち、上から２番目、４番目及び６番目のプローブ６０をＺ軸方向に沿って上下動し、接触部６１を各ウェル４０に接触させ、細胞試料Ａを播種する。この結果、マイクロウェルアレイ４の各ウェルには、一番左側の列を除いて、細胞試料Ａが千鳥状に播種されたものとなる（図３（ｆ）参照）。

【0101】

なお、図３（ａ）～（ｆ）で示した細胞試料Ａの播種のパターンは任意に設定できるものであり、必ずしも、細胞試料Ａが千鳥状に播種される態様に限定されるものではない。また、播種する細胞試料も１種類に限らず、複数の細胞資料を取り扱うことができる。

【0102】

このように、操作装置１を用いて、マイクロウェルアレイ４の多数のウェルに対して、細胞試料を効率良く播種することが可能となる。この操作装置１を用いた操作では、例えば、従前の微小な先端を有するニードルを接触させるコロニーピッキング装置を用いた操作と比べると、一連の作業の効率を格段に向上させることができる。

【0103】

また、図４では、操作装置１を用いて、対象試料の分析操作と、培養操作を繰り返し行うことを模式的に示している。図４に示すように、例えば、微生物試料をマイクロウェルアレイ４で培養して、蛍光タンパクの発現に基づく画像解析を行い（図４の左図参照）、解析後のマイクロウェルアレイ４において、特定の微生物を菌体未接種のウェルに植菌したり、同一のウェルに複数の菌体を接種し共培養（図４の右図参照）したりすることができる。

【0104】

さらに、培養後のマイクロウェルアレイ４において、培養した微生物試料に、プローブアレイ部３により試薬を接触させ、再度、画像解析等の分析操作を行うこともできる。
なお、図４中の符号Ｘ及び符号Ｙで示す矢印は、マイクロウェルアレイ４の移動する方向を示している。

【0105】

このように、同一のマイクロウェルアレイ４において、分析操作と培養操作を繰り返し行うことができ、別途の基板（マイクロウェルアレイ、シャーレ等）に対象試料を移す手間を省略して、実験操作を行うことが可能となる。

【0106】

なお、図４では、分析操作として、蛍光を用いた画像分析を例に挙げたが、分析操作はこれに限定されるものではない。例えば、対象試料の増殖速度の解析や、代謝物の量及び代謝速度等の代謝解析を行うこともできる。

【0107】

また、図５（ａ）～（ｃ）では、操作装置１を用いて、シャーレに形成したゲルプレート４１０と、マイクロウェルアレイ４との間で、対象試料を植菌する操作を模式的に示している。

【0108】

図５（ａ）に示すように、ゲルプレート４１０上では、複数の微生物コロニー（または細胞組織切片）が培養されている。このゲルプレート４１０をステージ部（図示省略）に載置して、プローブアレイ部３で、特定の試料のピックアップを行う。

【0109】

例えば、ゲルプレート４１０をＸ軸方向またはＹ軸方向に移動させ、ゲルプレート４１０のコロニーＡ及びコロニーＢを、第２のプローブアレイ６における２つのプローブ６の接触部６１でピックアップする。

【0110】

続いて、ステージ部において、ゲルプレート４１０をマイクロウェルアレイ４に載せ替え、２つのプローブ６０の接触部６１でピックアップしたコロニーＡ及びコロニーＢを、それぞれ、ウェル４０ａまたはウェル４０ｂに植菌する（図５（ｂ）参照）。

【0111】

さらに、図５（ｃ）に示すように、マイクロウェルアレイ４において、プローブアレイ部３を用いて、コロニーＡ及びコロニーＢを、それぞれ、ウェル４０ｃまたはウェル４０ｄに植菌することもできる。

【0112】

また、図５（ｃ）に示すように、第２のプローブアレイ６における全てのプローブ６の接触部６１にコロニーＡを塗布して、再度、ゲルプレート４１０上の所望の位置に、コロニーＡを植菌することもできる。

【0113】

このように、操作装置１を用いて、シャーレに形成したゲルプレート４１０と、マイクロウェルアレイ４との間で、対象試料を植菌する操作を行うことが可能である。

【0114】

また、本発明を適用した操作装置１では、複数のプローブによる接触操作により、任意のタイミングで操作対象となるスポットに試薬を添加することができる。例えば、操作対象となるスポットに、複数の化合物（試薬等）を混合して添加する際に、化合物の配合割合を調整した添加作業を容易に行うことができる。

【0115】

その場合、配合割合の調整は、プローブの接触回数で調整する態様や、プローブの内部に、試薬等の注入機構を別途設けて、添加する量を調整する態様が考えられる。このように、本発明の操作装置１は、化合物等、複数の標的同士の混合を効率良く行うことが可能となる。

【0116】

また、例えば、１００行×１００列のマイクロウェルアレイに、候補群Ａと候補群Ｂを散布して、組合せ試験を実施し（例えば、列ごとに異なる細胞試料と、行ごとに異なる試薬を散布）、最も反応の高い組合せを効率的に探し出す操作も可能となる。

【0117】

［第２の実施の形態］

【0118】

続いて、本発明を適用した操作装置の一例である操作装置１Ａについて説明する。なお、操作装置１Ａの説明においては、上述した本発明の第１の実施の形態と重複する部材の構造及び機能については詳細な説明を省略する。

【0119】

図６（ａ）に示す操作装置１Ａは、所定の細胞培養器が載置されるステージ部２Ａと、複数のプローブ５０Ａを有するプローブアレイ部３Ａを備えている。ここでは、細胞培養器の一例としてマイクロウェルアレイ４を示す。

【0120】

また、ステージ部２Ａは、細胞培養器（マイクロウェルアレイ４）を載置可能であり、図示しないステージ駆動機構を介して、マイクロウェルアレイ４をＸ軸方向及びＹ軸方向に移動可能に構成されている（図６（ａ）参照）。また、ステージ部２Ａは、ステージ駆動機構を介して、Ｘ軸及びＹ軸のそれぞれと直行するＺ軸を中心に、マイクロウェルアレイ４を回動可能に構成されている。

【0121】

また、ステージ駆動機構は、図示しないステージ駆動制御部により、その駆動が制御され、マイクロウェルアレイ４における個々のウェル４０の位置と、後述するプローブアレイ部３Ａの各プローブ５０Ａにおける接触部５１Ａとの位置とを位置合わせ可能に構成されている。

【0122】

第２の実施の形態である操作装置１Ａと、上述した第１の実施の形態である操作装置１との違いは、プローブアレイの数が１つ（１軸）となっている点と、ステージ部２ＡがＺ軸を中心に回動可能に構成されている点である。

【0123】

ここで、必ずしも、ステージ駆動機構を介して、ステージ部２Ａがマイクロウェルアレイ４をＸ軸方向及びＹ軸方向に移動可能、かつ、Ｚ軸を中心に回動可能に構成される必要はない。例えば、ステージ部２Ａが固定され、ステージ部２Ａ上のマイクロウェルアレイ４に対して、プローブアレイ部３Ａが駆動機構を介して、Ｘ軸方向及びＹ軸方向に移動可能、かつ、Ｚ軸を中心に回動可能に構成されていてもよい。更に、ステージ部２Ａ及びプローブアレイ部３Ａの両方が、Ｘ軸方向及びＹ軸方向に移動可能、かつ、Ｚ軸を中心に回動可能に構成された態様であってもよい。

【0124】

また、プローブアレイ部３は、プローブアレイ５Ａを有している。プローブアレイ５Ａは、Ｘ軸方向に沿って、一定のピッチで並べて配置された複数のプローブ５０Ａで構成されている（図６（ａ）参照）。また、プローブアレイ５Ａは、ステージ部２Ａに載置されたマイクロウェルアレイ４のなす面（ステージ部２ＡのＸ軸及びＹ軸のなす面）と略平行な面に設けられている。

【0125】

また、プローブアレイ５Ａは、Ｚ軸方向において、駆動する各プローブ５０Ａが、ゲル状培地４１に植菌された細胞等の対象試料に接触可能な高さ位置に設けられている。また、プローブ５０Ａは、接触部５１Ａ（図６（ａ）参照）と本体部（図示省略）で構成されているなお、プローブアレイ５Ａは、上述した第１のプローブアレイ５と同様の構造を有している。

【0126】

以下、さらに、操作装置１Ａを用いた具体的な操作の一例を説明する。
図６では、操作装置１Ａを用いて、マイクロウェルアレイ４の特定のウェルで培養した細胞試料を、同じマイクロウェルアレイ４の複数のウェルに任意のパターンで播種する一連の流れを示している。なお、図６（ａ）までの操作装置１Ａ（プローブアレイ５Ａ）による操作の流れは、図３（ａ）～図３（ｄ）で示した操作装置１（第１のプローブアレイ５）による操作と同様であり、説明を省略する。

【0127】

図６（ａ）に示すように、ウェル４０ａに培養された細胞資料Ａを、プローブ５０Ａの接触部５１Ａでピックアップして、ウェル４０ｂを含む、Ｙ軸方向に沿ったマイクロウェルアレイ４の一番左側の列の各ウェル４０の１つずつに、細胞試料Ａを播種する。なお、図６（ａ）に示す符号Ｙで示す矢印は、マイクロウェルアレイ４（ステージ部２Ａ）がＹ軸方向に移動する方向を示している。

【0128】

次に、マイクロウェルアレイ４を、Ｚ軸を中心に時計回りに回動動させ（図６（ｂ）中の符号Ｒで示す方向）、細胞試料Ａが播種された一番上側の列の各ウェル４０の位置と、プローブアレイ５Ａの複数のプローブ５０Ａの接触部５１Ａとの位置を合わせる。また、同位置にて、プローブ５０ＡをＺ軸方向に沿って上下動し、接触部５１Ａを各ウェル４０に接触させ、細胞試料Ａをピックアップする（図６（ｃ）参照）。これにより、複数のプローブ５０Ａに、まとめて細胞試料Ａが付着した状態となる。

【0129】

さらに、マイクロウェルアレイ４を、Ｙ軸方向の上方に移動させ（図６（ｃ）及び図６（ｄ）中の符号Ｙで示す方向）、設定した任意のウェルの位置で、複数のプローブ５０Ａでピックアップした細胞試料Ａを播種していく（図６（ｄ）参照）。

【0130】

このように、操作装置１Ａを用いても、マイクロウェルアレイ４の多数のウェルに対して、細胞試料を効率良く播種することが可能となる。この操作装置１Ａを用いた操作では、例えば、従前の微小な先端を有するニードルを接触させるコロニーピッキング装置を用いた操作と比べると、一連の作業の効率を格段に向上させることができる。

【0131】

本発明を適用した操作装置では、数万～数十万オーダーの個別培養試料に対して、植菌、分取、選択的共培養、試薬添加等の微小な試料への接触を伴う操作を、並列的に、かつ、大規模なスケールで行うことができる。

【0132】

これにより、膨大な情報量が取得可能なマイクロアレイ型の分析システムと組み合わせて、分析と培養を数十万オーダーで実施しうる大規模並列培養分析実験系の構築が可能となる。

【0133】

また、マイクロアレイ型の分析システムとの併用だけでなく、細胞切片を乗せたプレートや、シャーレ上で培養する細胞試料または微生物試料に対しても、試料への接触を伴う操作の作業効率を飛躍的に高めることが可能となる。

【0134】

さらに、本発明を適用した操作装置では、微量な試料に対して、適切な操作が可能となるため、例えば、貴重な試薬の微量化や、培地の微量化等を図ることができ、実験操作における運用コストを抑える効果が期待できる。

【0135】

以上のように、本発明の操作装置は、細胞や微生物等の微小な試料を、大規模かつ効率よく培養、操作、及び分析することが可能であり、かつ、微量の試薬等を用いた実験操作も可能なものとなっている。
また、本発明の操作方法は、細胞や微生物等の微小な試料を、大規模かつ効率よく培養、操作、及び分析することが可能であり、かつ、微量の試薬等を用いた実験操作も可能な方法となっている。

【0136】

以上、本発明者によってなされた発明を実施の形態に基づき具体的に説明したが、本発明は前記実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で種々変更可能であることはいうまでもない。

【符号の説明】

【0137】

１ 操作装置
２ ステージ部
３ プローブアレイ部
４ マイクロウェルアレイ
４０ ウェル
４１ ゲル状培地
４２ 試薬ゲル
４３ 殺菌剤ゲル
４４ 隔壁
５ 第１のプローブアレイ
５０ プローブ
５１ 接触部
５２ 本体部
６ 第２のプローブアレイ
６０ プローブ
６１ 接触部
７ 洗浄槽
７０ 機械洗浄部
８ 滅菌槽
９ 塗布機構

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】