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▶ 広州白雲山医薬集団股▲フン▼有限公司白雲山制薬総廠の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-03-27
(45)【発行日】2024-04-04
(54)【発明の名称】キノリン系化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20240328BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240328BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240328BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04 CSP
A61K31/496
A61P35/00
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2022547767
(86)(22)【出願日】2021-02-19
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-27
(86)【国際出願番号】 CN2021076918
(87)【国際公開番号】W WO2021164742
(87)【国際公開日】2021-08-26
【審査請求日】2022-08-03
(31)【優先権主張番号】202010106990.2
(32)【優先日】2020-02-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110065553.5
(32)【優先日】2021-01-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522310971
【氏名又は名称】広州白雲山医薬集団股▲フン▼有限公司白雲山制薬総廠
(74)【代理人】
【識別番号】100112737
【弁理士】
【氏名又は名称】藤田 考晴
(74)【代理人】
【識別番号】100136168
【弁理士】
【氏名又は名称】川上 美紀
(74)【代理人】
【識別番号】100196117
【弁理士】
【氏名又は名称】河合 利恵
(72)【発明者】
【氏名】王健松
(72)【発明者】
【氏名】張楊
(72)【発明者】
【氏名】羅志波
(72)【発明者】
【氏名】黄栄新
(72)【発明者】
【氏名】孫継奎
(72)【発明者】
【氏名】李▲ショウ▼
(72)【発明者】
【氏名】伍文韜
(72)【発明者】
【氏名】黎健
(72)【発明者】
【氏名】陳曙輝
(72)【発明者】
【氏名】鮑穎霞
(72)【発明者】
【氏名】王▲イ▼
(72)【発明者】
【氏名】謝周凡
【審査官】早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／０６０７１４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１５／０３１６１３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５１６０２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／１４５０５０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／１５２１１７（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、【化1】
Ｌは、－ＣＨ２－であり、
Ｒ １１は、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１２は、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲｌｄで置換され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲ１ｇで置換され、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１８は、ピペラジニル基であり、前記ピペラジニル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲｌｈで置換され、
各Ｒ１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ１ｇは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１ｈは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １－３アルキル基から選択され、前記Ｃ １－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲで置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃ１及びＩから選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１３は、Ｈ及びＦから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１４は、Ｈ及びＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ１６は、ＣＦ３である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ１７は、Ｈである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒｌｈは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ
３
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ
３
は、任意選択的に、１、２又は３個のＲで置換される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ１ｈは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ
３
から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ１８は、
【化2】
【化3】
【請求項9】
Ｒ１８は、【化4】
【請求項10】
構成単位【化5】
【請求項11】
【化6】
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ１ｈ及びｍは、請求項１～７のいずれか１項によって定義される通りである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
次の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化7】
【請求項13】
有効成分としての治療的有効量の請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項14】
ＲＥＴに関連する腫瘍又は腸管疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項１３に記載の医薬組成物の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、出願日が２０２０年０２月２０日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０１０６９９０．２、出願日が２０２１年０１月１３日である中国特許出願ＣＮ２０２１１００６５５５３．５の優先権を主張している。
【0002】
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0003】
ＲＥＴ遺伝子は、トランスフェクション過程において再配列が発生する癌原遺伝子であり、その為に命名される。この遺伝子は、一つの細胞膜受容体型チロシンキナーゼをコードし、成長因子がＲＥＴの細胞外領域と結合した後、一連の細胞内の鎖式化学反応をトリガとし、受容体が受容したシグナルに基づいて細胞の分裂、成熟を引き起こし、さらに臓器の発育と組織の定常状態に対して相応機能を発揮する。ＲＥＴ蛋白は、いくつかの神経（腸管及び自律神経系を含む）の発育などの方面で重要な役割を果たしている。
【0004】
ＲＥＴキナーゼ異常活性化又は突然変異は、様々な腫瘍、例えば家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ２Ａ及び２Ｂ）と非小細胞肺癌（ＮＳＣｌＣ）などの発生と相関することが証明された。ＬＯＸＯ－２９２、ＢＬＵ－６６７及びＤＳ－５０１０などのＲＥＴ選択阻害剤は、関連するＲＥＴ関連腫瘍の治療に利用できることが臨床試験において証明された。
【0005】
本発明は、ＲＥＴ異常活性化に関連する腫瘍又は腸管疾患の治療のためのＲＥＴ阻害剤としてのキノリン誘導体の開発を目的とする。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｌは、－ＣＨ２－、－ＮＲ１０－及び－ＣＨ２ＮＲ１０－から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１１は、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１２は、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲｌｄで置換され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲ１ｇで置換され、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１８は、３，６ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン基、ピペラジニル基、ピペリジル基及びＣ１－６アルキル基から選択され、前記３，６ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン基、ピペラジニル基、ピペリジル基及びＣ１－６アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲｌｈで置換され、
各Ｒ１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ１ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基及びオキセタニル基から選択され、前記
、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基及びオキセタニル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲで置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１及びＩから選択される。
【化1】
Ｌは、－ＣＨ２－、－ＮＲ１０－及び－ＣＨ２ＮＲ１０－から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１１は、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１２は、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲｌｄで置換され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲ１ｇで置換され、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１８は、３，６ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン基、ピペラジニル基、ピペリジル基及びＣ１－６アルキル基から選択され、前記３，６ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン基、ピペラジニル基、ピペリジル基及びＣ１－６アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲｌｈで置換され、
各Ｒ１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ１ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
【化2】
【化3】
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１及びＩから選択される。
【0007】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１３は、Ｈ及びＦから選択され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【0008】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１４は、Ｈ及びＣＦ３から選択され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【0009】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１６は、ＣＦ３であり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【0010】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１７は、Ｈであり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【0011】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒｌｈは、
、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、
から選択され、前記
、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、
は、任意選択的に、１、２又は３個のＲで置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【0012】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１ｈは、
、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、
から選択され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【化8】
【化9】
【0013】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１８は、ＣＨ２ＣＨ３、
から選択され、前記ＣＨ２ＣＨ３、
は、任意選択的に、１、２又は３個のＲ１ｈで置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【化10】
【化11】
【0014】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１８は、
から選択され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【化12】
【0015】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、構成単位
から選択され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【化13】
【0016】
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｌは、－ＣＨ２－、－ＮＲ１０－及び－ＣＨ２ＮＲ１０－から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１１は、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１２は、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲｌｄで置換され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲ１ｇで置換され、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１８は、ピペラジニル基、ピペリジル基及びＣ１－６アルキル基から選択され、前記ピペラジニル基、ピペリジル基及びＣ１－６アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲ１ｈで置換され、
各Ｒ１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ１ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基及びオキセタニル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基及びオキセタニル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲで置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＩから選択される。
【化14】
Ｌは、－ＣＨ２－、－ＮＲ１０－及び－ＣＨ２ＮＲ１０－から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１１は、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１２は、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲｌｄで置換され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲ１ｇで置換され、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１８は、ピペラジニル基、ピペリジル基及びＣ１－６アルキル基から選択され、前記ピペラジニル基、ピペリジル基及びＣ１－６アルキル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲ１ｈで置換され、
各Ｒ１９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択され、
Ｒ１ｄ、Ｒ１ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基及びオキセタニル基から選択され、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基及びオキセタニル基は、任意選択的に、１、２又は３個のＲで置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＩから選択される。
【0017】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１３は、Ｈ及びＦから選択され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【0018】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１４は、Ｈ及びＣＦ３から選択され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【0019】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１６は、ＣＦ３であり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【0020】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１７は、Ｈであり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【0021】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１ｈは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、
から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、
は、任意選択的に、１、２又は３個のＲで置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【化15】
【化16】
【0022】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１ｈは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、
から選択され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【化17】
【0023】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１８は、ＣＨ２ＣＨ３、
から選択され、前記ＣＨ２ＣＨ３、
は、任意選択的に、１、２又は３個のＲ１ｈで置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【化18】
【化19】
【0024】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１８は、
から選択され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【化20】
【0025】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であって、構成単位
から選択され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
【化21】
【0026】
本発明のいくつかの態様では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
である。
【化22】
【0027】
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ１ｈ及びｍは、本発明によって定義される通りである。
【0028】
本発明の別のいくつかの態様は、上記の変数の任意の組み合わせによるものである。
【0029】
本発明は、次の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【化23】
【0030】
本発明は、有効成分としての治療的有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【0031】
本発明は、ＲＥＴ疾病を治療するための薬物の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記医薬組成物の使用をさらに提供する。
【0032】
技術効果
本発明の化合物は、野生型、Ｖ８０４Ｍ変異型ＲＥＴキナーゼに対して、いずれも良好な阻害作用、良好なＩ相代謝安定性、高い薬物相互作用安全性を有する。薬物動態学研究によれば、経口吸収は、良好で、バイオアベイラビリティが高いことが分かった。
本発明の化合物は、野生型、Ｖ８０４Ｍ変異型ＲＥＴキナーゼに対して、いずれも良好な阻害作用、良好なＩ相代謝安定性、高い薬物相互作用安全性を有する。薬物動態学研究によれば、経口吸収は、良好で、バイオアベイラビリティが高いことが分かった。
【0033】
定義及び説明
特に断りの無い限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図している。ある特定の用語や語句は、特に定義されていない限り、不確実又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、対応する商品又はその有効成分を指すことを意図している。
特に断りの無い限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図している。ある特定の用語や語句は、特に定義されていない限り、不確実又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、対応する商品又はその有効成分を指すことを意図している。
【0034】
ここで使われている「薬学的に許容される」という用語は、過剰な毒性、刺激性、アナフィラキシー、又はその他の問題や合併症なしに、信頼性のある医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は剤形についてのものである。
【0035】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と、相対的に毒性のない酸又は塩基とから製造された本発明の化合物の塩を意味する。本発明の化合物に相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、純粋な溶液中又は適切な不活性溶媒中で、そのような化合物に十分な量の塩基を接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、若しくはマグネシウム塩又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物に相対的に塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、純粋な溶液中又は適切な不活性溶媒中で、そのような化合物に十分な量の酸を接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸の塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸の有機酸の塩が含まれ、アミノ酸（アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩がさらに含まれる。本発明の特定の化合物のいくつかは、塩基性及び酸性の官能基を含有し、それによって、任意の塩基又は酸付加塩に変換することができる。
【0036】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸基又は塩基を含有する親化合物から合成されることができる。一般に、このような塩は、水又は有機溶媒、又は両者の混合物中で、これらの化合物を遊離酸又は塩基の形で化学量論的に適当な塩基又は酸と反応させることによって製造される。
【0037】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態を有していてもよい。本発明は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにそれらのラセミ混合物、並びに、他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーリッチな混合物を含む全てのこのような化合物を想定しており、これらの全ての混合物は、いずれも本発明の範囲内に属する。アルキルなどの置換基には、さらに不斉炭素原子が存在していてもよい。これら全ての異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0038】
特に断りの無い限り、「エナンチオマー」又は「旋光異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を意味する。
【0039】
特に断りの無い限り、「シス／トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環を形成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことから生じるものである。
【0040】
特に断りの無い限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、分子間が非鏡像の関係にある立体異性体を意味する。
【0041】
特に断りの無い限り、「（＋）」は右旋性、「（－）」は左旋性、「（±）」はラセミを意味する。
【0042】
特に断りの無い限り、くさび形実線キー
及びくさび形破線キー
は、立体中心の絶対配置を表し、直線形実線キー
及び直線形破線キー
は、立体中心の相対配置を表し、波線
は、くさび形実線キー
又はくさび形破線キー
を表し、又は波線
は、直線形実線キー
又は直線形破線キー
を表す。
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【0043】
特に断りの無い限り、化合物中に二重結合構造、例えば炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合、窒素－窒素二重結合などが存在し、かつ二重結合上の各原子にいずれも二つの異なる置換基が結合している場合（窒素原子を含む二重結合のうち、窒素原子上の一対の孤立電子対は、それに結合した置換基とみなされる）、この化合物中の二重結合上の原子とその置換基との間が波線
で結合されている場合、この化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体又は２種類の異性体の混合物を表す。例えば、下式（Ａ）は、この化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一異性体形態で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２種類の異性体の混合物形態で存在することを表し、下式（Ｂ）は、この化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一異性体形態で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２種類の異性体混合物形態で存在することを表し、下式（Ｃ）は、この化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一異性体形態で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２種類の異性体混合物形態で存在することを表す。
【化34】
【化35】
【0044】
特に断りの無い限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温下で、異なる官能基異性体が動的バランスにあり、且つ迅速に相互変換できることを意味する。互変異性体が可能であれば、（例えば、溶液中であれば）、互変異性体の化学バランスを達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒとも呼ばれる）は、ケトン－エノール異性化及びイミン－エナミン異性化などのプロトン移動による相互交換を含む。原子価結合異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかの結合電子の再結合による相互交換を含む。ここでは、ケトン－エノール互変異性化の具体例は、２，４－ペンタジオンと４－ヒドロキシ－３－シクロペンテン－１－オンの二つの互変異性体との間の互変である。
【0045】
特に断りの無い限り、「異性体が富化される」、「異性体濃化」、「エナンチオマーが富化される」、又は「エナンチオマー濃化」という用語は、１種の異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満、且つ異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【0046】
特に断りの無い限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量を９０％、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量を１０％とすると、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％となる。
【0047】
光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来技術によって製造することができる。本発明の化合物の１種類のエナンチオマーを得ることが望まれる場合、不斉合成により、又はキラル助剤を有する誘導作用により製造することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、そして補助基を開裂させて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子内に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含有する場合、適切な光学活性酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次いで、当分野で公知の従来の方法によりジアステレオマー分割を行い、そして回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを用いて、任意選択で化学的誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成すること）と組み合わせて行うことが一般的である。
【0048】
本発明の化合物は、この化合物を構成する１つ以上の原子に非自然比の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）などで化合物を標識してもよい。また例えば、重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成してもよく、重水素と炭素の結合は、普通の水素と炭素の結合よりも強く、重水素化していない薬物と比べ、重水素化薬物は、毒副作用を低下させ、薬物の安定性を増加させ、治療効果を増強し、薬物の生物半減期を延長するなどの優位性を有する。本発明の化合物の全ての同位体組成の変換は、放射能の有無にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。「任意選択」又は「任意選択的に」とは、後述するイベント又は状況は、現れる可能性があるが、必須ではないことである。そして、この記述は、前記イベント又は状況が発生した場合と、前記イベント又は状況が発生しなかった場合とを含む。
【0049】
「で置換されている」という用語は、特定の原子上の任意の１つ以上の水素原子が置換基で置換されていることを意味し、置換基は、特定の原子の価数が正常であり、かつ置換された化合物が安定である限り、重水素及び水素の変異体を含み得る。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基では、酸素置換は起こらない。「で置換されていてもよい」という用語は置換されていても、置換されなくてもよいことを意味し、特に規定がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能な限り任意である。
【0050】
いずれかの変数（例えばＲ）が化合物の組成又は構造中に１回以上出現する場合、その定義は、それぞれ独立である。したがって、例えば、１つの基が０～２つのＲで置換されている場合、前記基は、任意選択で多くとも２つのＲで置換されてもよく、それぞれの場合のＲにも、独立した選択肢がある。さらに、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。
【0051】
結合基の数が０である場合、例えば－（ＣＲＲ）０－は、その結合基が単結合であることを示す。
【0052】
１つの変数が単結合から選択された場合、それにより結合される２つの基が直接結合されることを示し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおいてＬが単結合を表す場合、その構造が実質的にＡ－Ｚであることを示す。
【0053】
一つの置換基が欠乏である場合、この置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸにおけるＸが欠乏である場合は、実際に、この構造がＡであることを表す。列挙された置換基のうち、どの原子を介して被置換基に結合しているかが示されていない場合、このような置換基は、その任意の原子を介して結合していてもよく、例えば、ピリジルは、置換基としてピリジン環上の任意の炭素原子を介して被置換基に結合されてもよい。
【0054】
列挙された結合基が結合方向を特定していない場合、その結合方向は任意であり、例えば、
において、結合基Ｌが－Ｍ－Ｗ－であり、この場合、－Ｍ－Ｗ－は、左から右への読み取り順と同じ方向に環Ａと環Ｂを結合して
を構成してもよいし、左から右への読み取り順と逆方向に環Ａと環Ｂを結合して
を構成してもよい。前記結合基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。
【化36】
【化37】
【化38】
【0055】
特に規定がない限り、ある基が結合可能な部位を１つ以上有する場合、その基の任意の１つ以上の部位と他の基とが化学結合により結合されていてもよい。この化学結合の結合方式が非局在的であり、かつ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合が結合されるときに、その部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて減少し、相応価数の基となる。前記部位と他の基とが結合している化学結合は、直線形実線キー
、直線形破線キー
、又は波線
で示されてもよい。例えば－ＯＣＨ３における直線形実線キーは、その基における酸素原子を介して他の基と結合していることを示し、
における直線形破線キーは、その基における窒素原子の両端を介して他の基と結合していることを示し、
における波線は、このフェニルにおける１位と２位の炭素原子を介して他の基と結合していることを示し、
は、このピペリジニル上の任意の結合可能な部位が、１つの化学結合によって他の基と結合することができることを示し、少なくとも、
という４種類の結合方式を含み、－Ｎ－上にＨ原子が描かれていても、
は、依然として、
のような結合方式の基を含むが、１つの化学結合が結合した場合、その部位のＨは、１つ減少して、対応する一価のピペリジニルになる。
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【化47】
【0056】
特に規定がない限り、「Ｃ１～６アルキル基」という用語は、１～６個の炭素原子からなる直鎖又は分枝の飽和炭化水素基を表すために用いられる。前記Ｃ１～６アルキル基は、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ６及びＣ５アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１～６アルキル基の例としては、例えば、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基を含む）、ヘキシル基等を含むが、これらに限定されない。
【0057】
特に規定がない限り、「Ｃ１～３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝の飽和炭化水素基を表すために用いられる。前記Ｃ１～３アルキル基は、Ｃ１～２及びＣ２～３アルキル基などを含み、これは、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）、又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１～３アルキル基の例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）等を含むが、これらに限定されない。
【0058】
特に規定がない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ基」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合された１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルキルアミノ基は、Ｃ１－２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ基等を含む。Ｃ１－３アルキルアミノ基の例としては、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
【0059】
本発明の化合物は、当業者によく知られている様々な合成方法によって製造することができる。以下に挙げられる具体的な実施の形態、他の化学合成方法との組み合わせにより形成される実施の形態、及び当業者に知られている同等の代替形態を含み、好ましい実施の形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0060】
本発明の化合物は、当業者によく知られている従来の方法により構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に係わっている場合、その絶対配置を当業者の従来の技術的手段により確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源がＣｕＫα放射、走査方式：φ/ω走査で関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を用いて結晶構造を解析すれば、絶対配置を確認することができる。
【0061】
化合物は、当該分野の通常の命名原則に基づいて、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを用いて命名し、市販の化合物に対して、サプライヤーの目録に記載の名称を採用する。
【発明を実施するための形態】
【0062】
以下、実施例で本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本明細書では、本発明を詳細に説明し、具体的な実施形態も提供されているが、明らかに、当業者は、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく本発明に対して様々な変更及び改良を行うことができる。
【0063】
実施例１
合成経路：
【化48】
【化49】
【0064】
工程１：化合物１－２の調製
化合物１－１（５ｇ，２６．０３ｍｍｏｌ）と化合物Ｎ－エチルピペラジン（４．４６ｇ，３９．０４ｍｍｏｌ，４．９６ｍＬ）を無水ジクロロメタン（１００．０ｍＬ）に加え、２時間撹拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（ｌ６．５５ｇ，７８．０８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間反応させた。ｐＨが８になるまで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、抽出し、水相を８０ｍＬジクロロメタンで継続して抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過して濃縮し、粗生成物を濾過カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－２０：１）で精製して化合物１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．６７－２．２２（ｍ，１０Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－１（５ｇ，２６．０３ｍｍｏｌ）と化合物Ｎ－エチルピペラジン（４．４６ｇ，３９．０４ｍｍｏｌ，４．９６ｍＬ）を無水ジクロロメタン（１００．０ｍＬ）に加え、２時間撹拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（ｌ６．５５ｇ，７８．０８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間反応させた。ｐＨが８になるまで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、抽出し、水相を８０ｍＬジクロロメタンで継続して抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過して濃縮し、粗生成物を濾過カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－２０：１）で精製して化合物１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．６７－２．２２（ｍ，１０Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0065】
工程２：化合物１－３の調製
化合物１－２（１０ｇ，３４．４５ｍｍｏｌ）を硫酸（３７．９２ｇ，３７８．９２ｍｍｏｌ，２０．６１ｍＬ，９８％純度）に加え、硝酸（２．４４ｇ，３７．８９ｍｍｏｌ，１．７４ｍＬ、９８％純度）を加え、２０℃で１６時間反応させ、５０℃で６．５時間反応させた。ｐＨが８になるまで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、１５０ｍＬ＊３の酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、３００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、化合物１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，１０Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１－２（１０ｇ，３４．４５ｍｍｏｌ）を硫酸（３７．９２ｇ，３７８．９２ｍｍｏｌ，２０．６１ｍＬ，９８％純度）に加え、硝酸（２．４４ｇ，３７．８９ｍｍｏｌ，１．７４ｍＬ、９８％純度）を加え、２０℃で１６時間反応させ、５０℃で６．５時間反応させた。ｐＨが８になるまで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、１５０ｍＬ＊３の酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、３００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、化合物１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，１０Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0066】
工程３：化合物１－４の調製
化合物１－３（３．５ｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０．０ｍＬ）に加え、ラネーニッケル（４．４７ｇ，５２．１９ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間反応させ、反応液を珪藻土で濾過し、濾過液を濃縮し、粗生成物を濾過カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１５：１）で精製して化合物１－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝７．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．０７（ｍ，５Ｈ），２．９０－２．６２（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１－３（３．５ｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０．０ｍＬ）に加え、ラネーニッケル（４．４７ｇ，５２．１９ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間反応させ、反応液を珪藻土で濾過し、濾過液を濃縮し、粗生成物を濾過カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１５：１）で精製して化合物１－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝７．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．０７（ｍ，５Ｈ），２．９０－２．６２（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【0067】
工程４：化合物１の調製
化合物１－５（０．１ｇ，３０８．３３μｍｏｌ）と化合物１－４（１０３．５５ｍｇ，３３９．１６μｍｏｌ）をピリジン（５．０ｍＬ）に加え、Ｔ３Ｐ（９８１．０４ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，９１６．８６μＬ，５０％純度）を滴下し、２０℃で１時間反応させた。反応液に水２０ｍＬを加え、１５ｍＬ＊２の酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、２０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］アセトニトリル％：１０％－４５％，１２ｍｉｎ）で分離精製して化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．５５（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，６Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－５（０．１ｇ，３０８．３３μｍｏｌ）と化合物１－４（１０３．５５ｍｇ，３３９．１６μｍｏｌ）をピリジン（５．０ｍＬ）に加え、Ｔ３Ｐ（９８１．０４ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，９１６．８６μＬ，５０％純度）を滴下し、２０℃で１時間反応させた。反応液に水２０ｍＬを加え、１５ｍＬ＊２の酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、２０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］アセトニトリル％：１０％－４５％，１２ｍｉｎ）で分離精製して化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．５５（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，６Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0068】
実施例２
合成経路：
【化50】
【化51】
【0069】
工程１：化合物２－２合成
化合物１－１（２ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）と化合物Ｎ－アセチルピペリジン（２．００ｇ，１５．６２ｍｍｏｌ）と酢酸（６２．５２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，５９．５４μＬ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に加え、窒素ガス雰囲気下で２０℃、１６時間反応させ、シアノホウ素化水素ナトリウム（１．３１ｇ，２０．８２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１０分間反応させた。ｐＨが８になるまで反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過して濃縮し、粗生成物を濾過カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１０：１）で精製して化合物２－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－１（２ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）と化合物Ｎ－アセチルピペリジン（２．００ｇ，１５．６２ｍｍｏｌ）と酢酸（６２．５２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，５９．５４μＬ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に加え、窒素ガス雰囲気下で２０℃、１６時間反応させ、シアノホウ素化水素ナトリウム（１．３１ｇ，２０．８２ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１０分間反応させた。ｐＨが８になるまで反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過して濃縮し、粗生成物を濾過カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１０：１）で精製して化合物２－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0070】
工程２：化合物２－３合成
化合物２－２（１．２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１０ｍＬ）に加え、０℃で硝酸カリウム（１．２０ｇ，１１．８３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応させ、５０℃で１６時間反応させ、ｐＨが８になるまで反応液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液に徐々に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、粗生成物を濾過カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１０：１）で精製して化合物２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２－２（１．２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１０ｍＬ）に加え、０℃で硝酸カリウム（１．２０ｇ，１１．８３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応させ、５０℃で１６時間反応させ、ｐＨが８になるまで反応液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液に徐々に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、粗生成物を濾過カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１０：１）で精製して化合物２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0071】
工程３：化合物２－４合成
ラネーニッケル（２４５．２８ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に加え、化合物２－３（０．０５ｇ，１４３．１５μｍｏｌ）を加え、水素ガス（１５ｐｓｉ）下２０℃で、１時間反応させ、触媒を回収した後、反応液をスピン乾燥して化合物２－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラネーニッケル（２４５．２８ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に加え、化合物２－３（０．０５ｇ，１４３．１５μｍｏｌ）を加え、水素ガス（１５ｐｓｉ）下２０℃で、１時間反応させ、触媒を回収した後、反応液をスピン乾燥して化合物２－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0072】
工程４：化合物２合成
化合物１－５（４０ｍｇ，１２３．３３μｍｏｌ）と化合物２－４（３９．３８ｍｇ，１２３．３３μｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に加え、トリｎ－プロピル環状リン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（７８４．８３ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，７３３．４９μＬ，５０％含有量）を滴下し、３０℃で２時間反応させ、反応液を直接濃縮し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１５％－３５％，８ｍｉｎ）に送って分離精製し、化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．４９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．５５－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－５（４０ｍｇ，１２３．３３μｍｏｌ）と化合物２－４（３９．３８ｍｇ，１２３．３３μｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に加え、トリｎ－プロピル環状リン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（７８４．８３ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，７３３．４９μＬ，５０％含有量）を滴下し、３０℃で２時間反応させ、反応液を直接濃縮し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１５％－３５％，８ｍｉｎ）に送って分離精製し、化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．４９（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．５５－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0073】
実施例３
合成経路：
【化52】
【化53】
【0074】
工程１：化合物３－２の調製
化合物３－１（２４ｇ，９５．６５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でノルマルブチルリチウム（２．５Ｍ，４０．１７ｍＬ，１．０５ｅｑ）を加え、１時間反応させ、Ｎ，Ｎジメチルフォルムアミド（７．６９ｇ，１０５．２１ｍｍｏｌ，８．１０ｍＬ，１．１ｅｑ）を加え、１時間反応を継続した。反応液を室温に戻し、塩酸を加えてクエンチング反応させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮乾固し、化合物３－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－１（２４ｇ，９５．６５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃でノルマルブチルリチウム（２．５Ｍ，４０．１７ｍＬ，１．０５ｅｑ）を加え、１時間反応させ、Ｎ，Ｎジメチルフォルムアミド（７．６９ｇ，１０５．２１ｍｍｏｌ，８．１０ｍＬ，１．１ｅｑ）を加え、１時間反応を継続した。反応液を室温に戻し、塩酸を加えてクエンチング反応させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮乾固し、化合物３－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0075】
工程２：化合物３－３の調製
化合物３－２（１４ｇ，６９．９９ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、０℃でホウ水素化ナトリウム（５．５６ｇ，１４６．９８ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エステル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して化合物３－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２０１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－２（１４ｇ，６９．９９ｍｍｏｌ，１ ｅｑ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、０℃でホウ水素化ナトリウム（５．５６ｇ，１４６．９８ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エステル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して化合物３－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２０１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0076】
工程３：化合物３－４の調製
化合物３－３（５．５ｇ，２７．２２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で三臭化リン（８．８４ｇ，３２．６７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、２０℃で２時間反応させた。まず、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチング反応させ、次いで水で２回洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エステル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して化合物３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－３（５．５ｇ，２７．２２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で三臭化リン（８．８４ｇ，３２．６７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、２０℃で２時間反応させた。まず、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクエンチング反応させ、次いで水で２回洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エステル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して化合物３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0077】
工程４：化合物３－５の調製
化合物３－４（５．３ｇ，２０．００ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をエタノール（５３ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（２．６１ｇ，４０．０１ｍｍｏｌ，１．７１ｍＬ，２ｅｑ）を加え、６０℃で５時間反応させた。反応液を濃縮し、水を加えた後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、水で２回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エステル：酢酸エチル＝５：１）により精製して化合物３－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－４（５．３ｇ，２０．００ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をエタノール（５３ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（２．６１ｇ，４０．０１ｍｍｏｌ，１．７１ｍＬ，２ｅｑ）を加え、６０℃で５時間反応させた。反応液を濃縮し、水を加えた後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、水で２回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エステル：酢酸エチル＝５：１）により精製して化合物３－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0078】
工程５：化合物３－６の調製
化合物３－５（２．４ｇ，１１．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を水（３ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（３ｍＬ）を加え、１００℃で５時間反応させた。まず水を加え、水酸化ナトリウムでｐＨを４に調整し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮乾固し、化合物３－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－５（２．４ｇ，１１．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を水（３ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（３ｍＬ）を加え、１００℃で５時間反応させた。まず水を加え、水酸化ナトリウムでｐＨを４に調整し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮乾固し、化合物３－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ＝７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0079】
工程６：化合物３－７の調製
化合物１－４（１．４７ｇ，４．８０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）と化合物３－６（１ｇ，４．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐ（１３．８９ｇ，２１．８３ｍｍｏｌ，１２．９８ｍＬ，５ｅｑ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応液に水を加えた後、ジクロロメタン／メタノール（Ｖ：Ｖ＝１０：１）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物３－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３０－２．５４（ｍ，１１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝５１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－４（１．４７ｇ，４．８０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）と化合物３－６（１ｇ，４．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐ（１３．８９ｇ，２１．８３ｍｍｏｌ，１２．９８ｍＬ，５ｅｑ）を加え、２０℃で２時間反応させた。反応液に水を加えた後、ジクロロメタン／メタノール（Ｖ：Ｖ＝１０：１）で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物３－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝８．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３０－２．５４（ｍ，１１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝５１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0080】
工程７：化合物３の調製
化合物３－８（９０．２６ｍｇ，３８７．３２μｍｏｌ，２ｅｑ）、化合物３－７（０．１ｇ，１９３．６６μｍｏｌ，１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（６１．５８ｍｇ，５８０．９８μｍｏｌ，３ｅｑ）を水（３ｍＬ）とジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回取り替え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．３４ｍｇ，３８．７３μｍｏｌ，０．２ｅｑ）を加え、１００℃で５時間反応させた。まず、反応液をスピン乾燥し、その後、３０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（カラム型番：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％塩酸－アセトニトリル）］；Ｂ％（アセトニトリルの含有率勾配）：２０％－５０％，９ｍｉｎ）分離を調製し、化合物３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．６３－９．４２（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｓ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｂｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３－８（９０．２６ｍｇ，３８７．３２μｍｏｌ，２ｅｑ）、化合物３－７（０．１ｇ，１９３．６６μｍｏｌ，１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（６１．５８ｍｇ，５８０．９８μｍｏｌ，３ｅｑ）を水（３ｍＬ）とジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで３回取り替え、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．３４ｍｇ，３８．７３μｍｏｌ，０．２ｅｑ）を加え、１００℃で５時間反応させた。まず、反応液をスピン乾燥し、その後、３０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（カラム型番：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０５％塩酸－アセトニトリル）］；Ｂ％（アセトニトリルの含有率勾配）：２０％－５０％，９ｍｉｎ）分離を調製し、化合物３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．６３－９．４２（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｓ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｂｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0081】
実施例４
合成経路：
【化54】
【化55】
【0082】
工程１：化合物４－２合成
化合物１－１（０．４ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）とＮ－メチルピペリジン（２５０．２６ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，２７７．１４μＬ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、２０℃で１時間反応させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間反応させ、ｐＨが８になるまで反応液に１Ｍ水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタン（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、粗生成物を濾過カラム（シリカゲル：１００－２００メッシュ、移動相：ジクロロメタンとメタノール）で精製して化合物４－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．１７－２．７９（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－１（０．４ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）とＮ－メチルピペリジン（２５０．２６ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，２７７．１４μＬ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、２０℃で１時間反応させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間反応させ、ｐＨが８になるまで反応液に１Ｍ水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタン（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、粗生成物を濾過カラム（シリカゲル：１００－２００メッシュ、移動相：ジクロロメタンとメタノール）で精製して化合物４－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．１７－２．７９（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0083】
工程２：化合物４－３合成
化合物４－２（０．１ｇ，３６１．９６μｍｏｌ，１ｅｑ）を濃硫酸（１．９５ｇ，１９．９１ｍｍｏｌ，１．０６ｍＬ）に加え、濃硝酸（１１４．０４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ，８１．４５μＬ）を加え、２０℃で１６時間反応させ、硝酸（５ｅｑ，８１．４５μＬ）を追加し、５０℃で９時間反応させ、反応液を１５ｍＬの水に徐々に加え、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを８に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、２０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、化合物４－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．６４（ｍ，８Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４－２（０．１ｇ，３６１．９６μｍｏｌ，１ｅｑ）を濃硫酸（１．９５ｇ，１９．９１ｍｍｏｌ，１．０６ｍＬ）に加え、濃硝酸（１１４．０４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ，８１．４５μＬ）を加え、２０℃で１６時間反応させ、硝酸（５ｅｑ，８１．４５μＬ）を追加し、５０℃で９時間反応させ、反応液を１５ｍＬの水に徐々に加え、１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを８に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、２０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、化合物４－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．６４（ｍ，８Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0084】
工程３：化合物４－４合成
ラネーニッケル（１．２０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に加え、化合物４－３（９０ｍｇ，２８０．１４μｍｏｌ）を加え、２０℃で水素ガス（１５ｐｓｉ）で０．５時間反応させ、反応液を濾過し、濃縮して化合物４－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．７２－２５．５１（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラネーニッケル（１．２０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に加え、化合物４－３（９０ｍｇ，２８０．１４μｍｏｌ）を加え、２０℃で水素ガス（１５ｐｓｉ）で０．５時間反応させ、反応液を濾過し、濃縮して化合物４－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．７２－２５．５１（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0085】
工程４：化合物４合成
化合物１－５（８０ｍｇ，２４６．６６μｍｏｌ）と化合物４－４（５７．４８ｍｇ，１９７．３３μｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に加え、トリｎ－プロピル環状リン酸の５０％酢酸エチル溶液（１．５７ｇ，２．４７ｍｍｏｌ，１．４７ｍＬ，５０％含有量）を加え、３０℃で１．５時間反応させ、反応液を直接に濃縮し、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ｐＨを８－９に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過濃縮した後、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１３％－３８％，７ｍｉｎ）で分離精製し、化合物４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．５６－９．５４（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．３４（ｍ，８Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－５（８０ｍｇ，２４６．６６μｍｏｌ）と化合物４－４（５７．４８ｍｇ，１９７．３３μｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に加え、トリｎ－プロピル環状リン酸の５０％酢酸エチル溶液（１．５７ｇ，２．４７ｍｍｏｌ，１．４７ｍＬ，５０％含有量）を加え、３０℃で１．５時間反応させ、反応液を直接に濃縮し、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ｐＨを８－９に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過濃縮した後、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１３％－３８％，７ｍｉｎ）で分離精製し、化合物４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．５６－９．５４（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．３４（ｍ，８Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0086】
実施例５
合成経路：
【化56】
【化57】
【0087】
工程１：化合物５－２合成
化合物１－１（０．５ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）とＮ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルジアミン（３１９．１２ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，４０６．０１μＬ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、２０℃で２時間反応させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１．６５ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。ｐＨが８になるまで反応液に炭酸水素ナトリウムを加え、１０ｍＬの水と１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、水相を１０ｍＬのジクロロメタンで抽出継続して、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、粗生成物を濾過カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１０：１）で精製して化合物５－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．８８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－１（０．５ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）とＮ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルジアミン（３１９．１２ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，４０６．０１μＬ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、２０℃で２時間反応させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１．６５ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。ｐＨが８になるまで反応液に炭酸水素ナトリウムを加え、１０ｍＬの水と１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、水相を１０ｍＬのジクロロメタンで抽出継続して、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、粗生成物を濾過カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１０：１）で精製して化合物５－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．８８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0088】
工程２：化合物５－３合成
化合物５－２（０．４ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（７．９１ｇ，７９．０５ｍｍｏｌ，４．３０ｍＬ，９８％含有量）に加え、濃硝酸（９２４．１６ｍｇ，１４．３７ｍｍｏｌ，６６０．１２μＬ，９８％含有量）を加え、５０℃で５時間反応させ、ｐＨが８になるまで反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを徐々に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、３０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、次の工程に直接使用し、化合物５－３の酢酸エチル溶液を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５－２（０．４ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（７．９１ｇ，７９．０５ｍｍｏｌ，４．３０ｍＬ，９８％含有量）に加え、濃硝酸（９２４．１６ｍｇ，１４．３７ｍｍｏｌ，６６０．１２μＬ，９８％含有量）を加え、５０℃で５時間反応させ、ｐＨが８になるまで反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを徐々に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、３０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、次の工程に直接使用し、化合物５－３の酢酸エチル溶液を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0089】
工程３：化合物５－４合成
ラネーニッケル（０．５ｇ，１０％含有量）をメタノール（３０ｍＬ）に加え、化合物５－３（０．２５ｇ，７７３．３１μｍｏｌ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）溶液を加え、水素ガス（１５ｐｓｉ）下２０℃で０．５時間反応させ、反応液から触媒を回収した後、濃縮して化合物５－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラネーニッケル（０．５ｇ，１０％含有量）をメタノール（３０ｍＬ）に加え、化合物５－３（０．２５ｇ，７７３．３１μｍｏｌ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）溶液を加え、水素ガス（１５ｐｓｉ）下２０℃で０．５時間反応させ、反応液から触媒を回収した後、濃縮して化合物５－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0090】
工程４：化合物５合成
化合物１－５（０．１ｇ，３０８．３３μｍｏｌ）と化合物５－４（７２．３５ｍｇ，２４６．６６μｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に加え、トリｎ－プロピル環状リン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（１．９６ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，１．８３ｍＬ，５０％含有量）を加え、３０℃で１．５時間反応させ、反応液を直接に濃縮し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１０％－３０％，８ｍｉｎ）に送って分離精製し、化合物５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－５（０．１ｇ，３０８．３３μｍｏｌ）と化合物５－４（７２．３５ｍｇ，２４６．６６μｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に加え、トリｎ－プロピル環状リン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（１．９６ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，１．８３ｍＬ，５０％含有量）を加え、３０℃で１．５時間反応させ、反応液を直接に濃縮し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１０％－３０％，８ｍｉｎ）に送って分離精製し、化合物５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0091】
実施例６
合成経路：
【化58】
【化59】
【0092】
工程１：化合物６－２合成
化合物２－３（０．６ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を塩酸溶液（２Ｍ，８．５９ｍＬ）に加え、１００℃で１時間反応させ、反応液を直接にスピン乾燥し、アセトニトリル（３０ｍＬ＊２）で２回濃縮してスピン乾燥し、化合物６－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２－３（０．６ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を塩酸溶液（２Ｍ，８．５９ｍＬ）に加え、１００℃で１時間反応させ、反応液を直接にスピン乾燥し、アセトニトリル（３０ｍＬ＊２）で２回濃縮してスピン乾燥し、化合物６－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0093】
工程２：化合物６－３合成
ラネーニッケル（１．６７ｇ，１９．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、化合物６－２（０．６ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス（１５ｐｓｉ）下２０℃で０．５時間反応させた。触媒を回収した後、反応液を濃縮してスピン乾燥し、化合物６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラネーニッケル（１．６７ｇ，１９．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、化合物６－２（０．６ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、水素ガス（１５ｐｓｉ）下２０℃で０．５時間反応させた。触媒を回収した後、反応液を濃縮してスピン乾燥し、化合物６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0094】
工程３：化合物６－４合成
化合物６－３（１００ｍｇ，３６０．６７μｍｏｌ，１ｅｑ）とオキセタンケトン（２５９．９１ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２２９．３２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間反応させ、反応液を１５ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウムに加え、酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、１０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後濃縮し、粗生成物を調製プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して化合物６－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６－３（１００ｍｇ，３６０．６７μｍｏｌ，１ｅｑ）とオキセタンケトン（２５９．９１ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２２９．３２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間反応させ、反応液を１５ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウムに加え、酢酸エチル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、１０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後濃縮し、粗生成物を調製プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して化合物６－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0095】
工程４：化合物６合成
化合物１－５（３０ｍｇ，９２．５０μｍｏｌ）と化合物６－４（３０．８３ｍｇ，９２．５０μｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に加え、トリｎ－プロピル環状リン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（５８８．６２ｍｇ，９２４．９８μｍｏｌ，５５０．１１μＬ，５０％含有量）を加え、３０℃で１時間反応させ、反応液を直接に濃縮し、粗生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：２５％－５５％，１０ｍｉｎ）に送って分離精製し、化合物６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．６０（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．５３（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．２１（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝６４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－５（３０ｍｇ，９２．５０μｍｏｌ）と化合物６－４（３０．８３ｍｇ，９２．５０μｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に加え、トリｎ－プロピル環状リン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（５８８．６２ｍｇ，９２４．９８μｍｏｌ，５５０．１１μＬ，５０％含有量）を加え、３０℃で１時間反応させ、反応液を直接に濃縮し、粗生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：２５％－５５％，１０ｍｉｎ）に送って分離精製し、化合物６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．６０（ｍ，２Ｈ），７．９４－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．５３（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．２１（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝６４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0096】
実施例７
合成経路：
【化60】
【化61】
【0097】
工程１：化合物７－２の合成
化合物１－１（１ｇ，５．２１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と化合物３，６ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５５ｇ，７．８１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加えて１５℃で０．５ｈｒ撹拌した。反応液に水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて１回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（石油エステル：酢酸エチル＝１００：０～３：１）で精製して化合物７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－１（１ｇ，５．２１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）と化合物３，６ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５５ｇ，７．８１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加えて１５℃で０．５ｈｒ撹拌した。反応液に水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて１回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（石油エステル：酢酸エチル＝１００：０～３：１）で精製して化合物７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0098】
工程２：化合物７－３の合成
化合物７－２（１ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、次いで、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ，６．６８ｍＬ，１０ｅｑ）を加えて１５℃で１６ｈｒ撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキを生成物とした。化合物７－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ：７．８８－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３９（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７－２（１ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、次いで、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ，６．６８ｍＬ，１０ｅｑ）を加えて１５℃で１６ｈｒ撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキを生成物とした。化合物７－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ：７．８８－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３９（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0099】
工程３：化合物７－４の合成
化合物７－３（０．４ｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１ｅｑ，ＨＣｌ）とアセトアルデヒド（５Ｍ，５１４．９４μＬ，２ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解し、１５℃で酢酸水素化ホウ素ナトリウム（８１８．５２ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加えて１ｈｒ撹拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、反応液にジクロロメタン１０ｍＬを静置、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、化合物７－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７－３（０．４ｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１ｅｑ，ＨＣｌ）とアセトアルデヒド（５Ｍ，５１４．９４μＬ，２ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解し、１５℃で酢酸水素化ホウ素ナトリウム（８１８．５２ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加えて１ｈｒ撹拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、反応液にジクロロメタン１０ｍＬを静置、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、化合物７－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0100】
工程４：化合物７－５の調製
化合物７－４（３９０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を硫酸（５ｍＬ）に溶解し、発煙硝酸（１６２．５８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，１１６．１３μＬ，２ｅｑ）を加え、６０℃で２０ｈｒ撹拌した。反応液を５ｍＬ氷水に注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液３０ｍＬを加えｐＨ＝８に調整した後、ジクロロメタン４０ｍＬを加えて静置、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、化合物７－５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７－４（３９０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を硫酸（５ｍＬ）に溶解し、発煙硝酸（１６２．５８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，１１６．１３μＬ，２ｅｑ）を加え、６０℃で２０ｈｒ撹拌した。反応液を５ｍＬ氷水に注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液３０ｍＬを加えｐＨ＝８に調整した後、ジクロロメタン４０ｍＬを加えて静置、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、化合物７－５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0101】
工程５：化合物７－６の調製
化合物７－５（１００ｍｇ，２８７．９３μｍｏｌ，１ｅｑ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（１００．００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，４．０５ｅｑ）を加え、水素ガス（１５Ｐｓｉ）下１５℃で０．５ｈｒ撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキを回収し、濾過液を濃縮し、化合物７－６を得た。
化合物７－５（１００ｍｇ，２８７．９３μｍｏｌ，１ｅｑ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（１００．００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，４．０５ｅｑ）を加え、水素ガス（１５Ｐｓｉ）下１５℃で０．５ｈｒ撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキを回収し、濾過液を濃縮し、化合物７－６を得た。
【0102】
工程６：化合物７の調製
化合物７－６（３０ｍｇ，９４．５４μｍｏｌ，１ｅｑ）、化合物１－５（３０．６６ｍｇ，９４．５４μｍｏｌ，１ｅｑ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、次いで、１－プロピル環状リン酸無水物（６０１．６２ｍｇ，９４５．４１μｍｏｌ，５６２．２６μＬ，５０％含有量，１０ｅｑ）を加えて３５℃で０．５ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮した。ＨＰＬＣ分離精製：分離方法：（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ａ（アセトニトリル）とＢ（水、０．０４％塩酸含有）；勾配：５％－２０％，８ｍｉｎ）、（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：Ａ（アセトニトリル）とＢ（水、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）；勾配：３０％－５０％，６ｍｉｎ）。化合物７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１０Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７－６（３０ｍｇ，９４．５４μｍｏｌ，１ｅｑ）、化合物１－５（３０．６６ｍｇ，９４．５４μｍｏｌ，１ｅｑ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、次いで、１－プロピル環状リン酸無水物（６０１．６２ｍｇ，９４５．４１μｍｏｌ，５６２．２６μＬ，５０％含有量，１０ｅｑ）を加えて３５℃で０．５ｈｒ撹拌した。反応液を濃縮した。ＨＰＬＣ分離精製：分離方法：（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：Ａ（アセトニトリル）とＢ（水、０．０４％塩酸含有）；勾配：５％－２０％，８ｍｉｎ）、（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：Ａ（アセトニトリル）とＢ（水、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）；勾配：３０％－５０％，６ｍｉｎ）。化合物７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１０Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0103】
実施例８
合成経路：
【化62】
【化63】
【0104】
工程１：化合物８－２合成
化合物６－３（０．１ｇ，３６０．６７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（５ｍＬ）に加え、炭酸セシウム（２３５．０３ｍｇ，７２１．３４μｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチル（１００．４５ｍｇ，４３２．８１μｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間反応させ、反応液を１０ｍＬ水に加え、メチルｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、５ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、粗生成物を調製プレート（石油エステル：酢酸エチル＝２．５：１）で分離精製し、化合物８－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６－３（０．１ｇ，３６０．６７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルフォルムアミド（５ｍＬ）に加え、炭酸セシウム（２３５．０３ｍｇ，７２１．３４μｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチル（１００．４５ｍｇ，４３２．８１μｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間反応させ、反応液を１０ｍＬ水に加え、メチルｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、５ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、濃縮し、粗生成物を調製プレート（石油エステル：酢酸エチル＝２．５：１）で分離精製し、化合物８－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0105】
工程２：化合物８合成
化合物１－５（３０ｍｇ，９２．５０μｍｏｌ，１ｅｑ）と化合物８－２（３３．２３ｍｇ，９２．５０μｍｏｌ，１ｅｑ）をピリジン（３ｍＬ）に加え、トリｎ－プロピル環状リン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（５８８．６２ｍｇ，９２４．９８μｍｏｌ，５５０．１１μＬ，５０％含有量，１０ｅｑ）を加え、３０℃で２．５時間反応させ、反応液を直接に濃縮し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１９％－３９％，７ｍｉｎ）に送って分離精製し、化合物８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．６０－９．５５（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝６６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１－５（３０ｍｇ，９２．５０μｍｏｌ，１ｅｑ）と化合物８－２（３３．２３ｍｇ，９２．５０μｍｏｌ，１ｅｑ）をピリジン（３ｍＬ）に加え、トリｎ－プロピル環状リン酸無水物５０％酢酸エチル溶液（５８８．６２ｍｇ，９２４．９８μｍｏｌ，５５０．１１μＬ，５０％含有量，１０ｅｑ）を加え、３０℃で２．５時間反応させ、反応液を直接に濃縮し、ｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１９％－３９％，７ｍｉｎ）に送って分離精製し、化合物８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４－ＭｅＯＨ）δ＝９．６０－９．５５（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ＝６６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0106】
実験例１：ヒト由来野生型、Ｖ８０４Ｍ変異型ＲＥＴキナーゼの体外阻害活性評価
Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ社の３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性を用いてＩＣ５０値を測定し、被験化合物のヒト由来野生型、Ｖ８０４Ｍ変異型ＲＥＴに対する阻害能力を評価した。
緩衝液条件：２０ｍＭヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレンビス［（オキシエチレン）ニトリロ］四酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％ポリオキシエチレンドデシルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ。
化合物処理：被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、Ｉｎｔｅｇｒａ Ｖｉａｆｌｏ ＡｓｓｉｓｔによりＤＭＳＯを用いて特定の濃度まで連続希釈した。
実験ステップ：基質を新たに調製した緩衝液に溶解し、被験キナーゼをその中に加え、軽く均一に混合した。被験化合物を溶解したＤＭＳＯ溶液を、音響技法（Ｅｃｈｏ ５５０）を用いて上記均一に混合された反応液に加え、室温で２０分間インキュベートした。反応液中の化合物濃度は、３μＭ、１μＭ、０．３３３μＭ、０．１１１μＭ、０．０３７０μＭ、０．０１２３μＭ、４．１２ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４５７ｎＭ、０．１５２ｎＭであった。１５分間インキュベートした後、３３Ｐ－ＡＴＰ（活性度０．０１μＣｉ／μＬ、ｋｍ濃度）を加えて反応開始させた。室温で１２０分間反応させた後、フィルタ結合方法により放射性を検出した。被験化合物を含むキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみを含む）のキナーゼ活性の比較を用いて、キナーゼ活性データを表し、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）により曲線フィッティングを行ってＩＣ５０値を得た。実験結果を表１に示す。
Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ社の３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性を用いてＩＣ５０値を測定し、被験化合物のヒト由来野生型、Ｖ８０４Ｍ変異型ＲＥＴに対する阻害能力を評価した。
緩衝液条件：２０ｍＭヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレンビス［（オキシエチレン）ニトリロ］四酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％ポリオキシエチレンドデシルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ。
化合物処理：被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、Ｉｎｔｅｇｒａ Ｖｉａｆｌｏ ＡｓｓｉｓｔによりＤＭＳＯを用いて特定の濃度まで連続希釈した。
実験ステップ：基質を新たに調製した緩衝液に溶解し、被験キナーゼをその中に加え、軽く均一に混合した。被験化合物を溶解したＤＭＳＯ溶液を、音響技法（Ｅｃｈｏ ５５０）を用いて上記均一に混合された反応液に加え、室温で２０分間インキュベートした。反応液中の化合物濃度は、３μＭ、１μＭ、０．３３３μＭ、０．１１１μＭ、０．０３７０μＭ、０．０１２３μＭ、４．１２ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４５７ｎＭ、０．１５２ｎＭであった。１５分間インキュベートした後、３３Ｐ－ＡＴＰ（活性度０．０１μＣｉ／μＬ、ｋｍ濃度）を加えて反応開始させた。室温で１２０分間反応させた後、フィルタ結合方法により放射性を検出した。被験化合物を含むキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみを含む）のキナーゼ活性の比較を用いて、キナーゼ活性データを表し、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）により曲線フィッティングを行ってＩＣ５０値を得た。実験結果を表１に示す。
【0107】
【表1】
【0108】
実験例２ミクロソーム安定性研究（Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）
実験目的：
動物とヒト肝ミクロソームにおけるＩ相代謝安定性を測定した。
実験方法：
反応プレートとＮＣＦ６０プレートに供試品希釈標準溶液１０μＬとミクロソーム希釈標準溶液（０．６２５ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームタンパク質）８０μＬをそれぞれ添加し、Ｂｌａｎｋ６０プレートにミクロソーム希釈標準溶液のみを添加し、そして上記インキュベートプレートを３７℃のウォーターバスに置いて約１０分間予備インキュベートした。
予備インキュベーション終了後、ＮＣＦ６０プレートとＴ０プレートを除いて、各検体孔に１０μＬ ＮＡＤＰＨ再生系希釈標準溶液を添加して反応開始させ、ＮＣＦ６０プレートで孔毎に１０μＬリン酸カリウム塩緩衝液を添加した。供試品又は対照品の反応最終濃度は、１μＭであり、肝ミクロソーム濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬであった。
適切な時間インキュベートした後、反応を終了させるために、３００μＬ停止液（２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを含むアセトニトリル溶液）を各検体孔にそれぞれ添加した。Ｔ０プレート検体に停止液を加えた後、ＮＡＤＰＨ再生系希釈標準溶液を添加した。
すべての検体プレートを振り混ぜ、４０００回で２０分間遠心分離し、その後、１孔当たりから１００μＬの上清液を採取し、３００μＬ純水に希釈してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に用いられた。
実験目的：
動物とヒト肝ミクロソームにおけるＩ相代謝安定性を測定した。
実験方法：
反応プレートとＮＣＦ６０プレートに供試品希釈標準溶液１０μＬとミクロソーム希釈標準溶液（０．６２５ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームタンパク質）８０μＬをそれぞれ添加し、Ｂｌａｎｋ６０プレートにミクロソーム希釈標準溶液のみを添加し、そして上記インキュベートプレートを３７℃のウォーターバスに置いて約１０分間予備インキュベートした。
予備インキュベーション終了後、ＮＣＦ６０プレートとＴ０プレートを除いて、各検体孔に１０μＬ ＮＡＤＰＨ再生系希釈標準溶液を添加して反応開始させ、ＮＣＦ６０プレートで孔毎に１０μＬリン酸カリウム塩緩衝液を添加した。供試品又は対照品の反応最終濃度は、１μＭであり、肝ミクロソーム濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬであった。
適切な時間インキュベートした後、反応を終了させるために、３００μＬ停止液（２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドを含むアセトニトリル溶液）を各検体孔にそれぞれ添加した。Ｔ０プレート検体に停止液を加えた後、ＮＡＤＰＨ再生系希釈標準溶液を添加した。
すべての検体プレートを振り混ぜ、４０００回で２０分間遠心分離し、その後、１孔当たりから１００μＬの上清液を採取し、３００μＬ純水に希釈してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に用いられた。
【0109】
データ処理：
以下の式の検体と内部標準ピーク面積との比を残存パーセントに変換して、供試品と対照品の体外消失速度定数ｋｅを求めた。
％残存量＝任意時点で対照品と内部標準ピーク面積の比／０分間時点で対照品と内部標準ピーク面積の比＊１００％
ＣＬｉｎｔ（ｍｉｃ）＝０．６９３／半減期／ｍｇミクロソームタンパク１ｍＬ当たり（インキュベート時ミクロソーム濃度）
ＣＬｉｎｔ（ｌｉｖｅｒ）＝ＣＬｉｎｔ（ｍｉｃ）＊ｍｇミクロソームタンパク／ｇ肝重量＊肝重量体重比
ｍｇミクロソームタンパク／ｇ肝重量：動物とヒト種における数値は、いずれも４５であった。
肝重量体重比：マウスとヒトにおけるパラメータは、それぞれ８８及び２０ｇ／ｋｇであった。
以下の式の検体と内部標準ピーク面積との比を残存パーセントに変換して、供試品と対照品の体外消失速度定数ｋｅを求めた。
％残存量＝任意時点で対照品と内部標準ピーク面積の比／０分間時点で対照品と内部標準ピーク面積の比＊１００％
ＣＬｉｎｔ（ｍｉｃ）＝０．６９３／半減期／ｍｇミクロソームタンパク１ｍＬ当たり（インキュベート時ミクロソーム濃度）
ＣＬｉｎｔ（ｌｉｖｅｒ）＝ＣＬｉｎｔ（ｍｉｃ）＊ｍｇミクロソームタンパク／ｇ肝重量＊肝重量体重比
ｍｇミクロソームタンパク／ｇ肝重量：動物とヒト種における数値は、いずれも４５であった。
肝重量体重比：マウスとヒトにおけるパラメータは、それぞれ８８及び２０ｇ／ｋｇであった。
【0110】
実験結果を表２に示す。
注：ＭＭＳはミクロソーム代謝安定性を表し、Ｈはヒトを表し、Ｃはカニクイザルを表し、Ｄはビーグルを表し、Ｒはラットを表し、Ｍはマウスを表す。
実験結論：この化合物は、良いＩ相代謝安定性を有する。
【表2】
実験結論：この化合物は、良いＩ相代謝安定性を有する。
【0111】
実験例３ シトクロム酵素阻害研究（ＣＹＰ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）
実験目的：
ＣＹＰアイソザイムの混合プローブ基質を用いて、本発明の化合物のヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６とＣＹＰ３Ａ４）に対する阻害性を評価した。
実験方法：
供試品は、ＤＭＳＯで１０ｍＭのストック液に調製した。反応プレートの無阻害剤対照（ＮＩＣ）、供試品検体孔にヒト肝ミクロソームと基質との混合物溶液１７８μＬを加え、氷上に置いた。それぞれ、希釈プレートから２μＬブランク溶媒、供試品希釈標準溶液を採取して反応プレートに加えた（最終濃度０．０５－５０μＭ）。反応プレートを３７±０．２℃ウォーターバスにて１０分間予熱した。液体処理ワークステーションを用いて２０μＬの補助因子溶液を採取して反応プレートに加え、反応を開始させた。
１０分後、停止液４００μＬを反応プレートに添加して反応を終了させ、反応プレートを氷上に５分間置いた。プレートを１０分間揺動して溶液を均一にし、４０００回／分で２０分間遠心分離した後、上清を取り出し、適当な割合で超純水を加えた。液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて、基質と生成物のピーク面積を測定した。検体は、検出前に２－８℃の環境下で保管した。
液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）方法を用いて、プローブ基質から生成した代謝生成物と内部標準ピーク面積の比を測定した。分析物と内部標準の保持時間、クロマトグラム収集とクロマトグラムの積分は、ソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）で処理した。
実験目的：
ＣＹＰアイソザイムの混合プローブ基質を用いて、本発明の化合物のヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６とＣＹＰ３Ａ４）に対する阻害性を評価した。
実験方法：
供試品は、ＤＭＳＯで１０ｍＭのストック液に調製した。反応プレートの無阻害剤対照（ＮＩＣ）、供試品検体孔にヒト肝ミクロソームと基質との混合物溶液１７８μＬを加え、氷上に置いた。それぞれ、希釈プレートから２μＬブランク溶媒、供試品希釈標準溶液を採取して反応プレートに加えた（最終濃度０．０５－５０μＭ）。反応プレートを３７±０．２℃ウォーターバスにて１０分間予熱した。液体処理ワークステーションを用いて２０μＬの補助因子溶液を採取して反応プレートに加え、反応を開始させた。
１０分後、停止液４００μＬを反応プレートに添加して反応を終了させ、反応プレートを氷上に５分間置いた。プレートを１０分間揺動して溶液を均一にし、４０００回／分で２０分間遠心分離した後、上清を取り出し、適当な割合で超純水を加えた。液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて、基質と生成物のピーク面積を測定した。検体は、検出前に２－８℃の環境下で保管した。
液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）方法を用いて、プローブ基質から生成した代謝生成物と内部標準ピーク面積の比を測定した。分析物と内部標準の保持時間、クロマトグラム収集とクロマトグラムの積分は、ソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）で処理した。
【0112】
データ処理：
ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｖ．ｌｌ）を用いて供試品の平均パーセンテージ活性濃度に対して非線形回帰分析を行った。ＩＣ５０値を３パラメータ又は４パラメータの逆曲対数方程式により算出した。供試品の最高濃度（５０μＭ）作用下でＣＹＰパーセンテージ活性が５０％以上である場合、ＩＣ５０値を「＞５０μＭ」と標記した。
３パラメータの逆曲対数方程式
４パラメータの逆曲対数方程式
ｍａｘ：最高酵素活性。
ｍｉｎ：最小酵素活性。
ｘ：供試品又はポジティブコントロール阻害剤の濃度。
ｙ：対応濃度下の酵素活性、ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ：勾配。
ＩＣ５０：半数阻害濃度。
最小酵素活性が±１０％内にあれば、４パラメータの逆曲対数方程式を使用し、そうでなければ、３パラメータの逆曲対数方程式を使用する。
ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｖ．ｌｌ）を用いて供試品の平均パーセンテージ活性濃度に対して非線形回帰分析を行った。ＩＣ５０値を３パラメータ又は４パラメータの逆曲対数方程式により算出した。供試品の最高濃度（５０μＭ）作用下でＣＹＰパーセンテージ活性が５０％以上である場合、ＩＣ５０値を「＞５０μＭ」と標記した。
３パラメータの逆曲対数方程式
【数1】
【数2】
ｍｉｎ：最小酵素活性。
ｘ：供試品又はポジティブコントロール阻害剤の濃度。
ｙ：対応濃度下の酵素活性、ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ：勾配。
ＩＣ５０：半数阻害濃度。
最小酵素活性が±１０％内にあれば、４パラメータの逆曲対数方程式を使用し、そうでなければ、３パラメータの逆曲対数方程式を使用する。
【0113】
実験結果を表３に示す。
実験結論：この化合物は、ヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイムに対する阻害作用が非常に小さく、高い薬物相互作用安全性を有する。
【表3】
【0114】
実験例４ マウスの薬物動態学研究
実験目的：
本実験は、本発明化合物の静脈注射と経口投与後の雄性ＣＤ－１マウス血漿における薬物動態学状況を研究することを目的とした。
実験方法：
動物をランダムに２群に分け、各群２頭の雄マウスとした。化合物を指定の製剤に調製し、静脈注射製剤は、５％ＤＭＳＯ／９５％（６％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）で上澄み溶液を調製し、経口製剤は、０．ｌ％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ＨＰＭＣ水溶液で均一懸濁液を調製した。
投与後の５、１５、３０分、１、２、４、８、１２、２４時間の時点で、動物の伏在静脈から全血検体を採取した。全血検体を、抗凝固剤を含む遠心管に添加し、４℃、３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清血漿を採取してドライアイス上で急速冷凍し、その後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで－７０±１０℃の冷蔵庫に保管した。
データ処理：
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）薬物動態学ソフトウェアを用いて、化合物の血漿薬物濃度データをノンコンパートメントモデルで処理した。最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）及び定量可能末時間は、血漿中濃度－時間図から直接得られた。
対数線形台形公式を用いて、血漿クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖｄ）、消失相半減期（Ｔ１／２）、０時間から末端時間点までの薬物の体内平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｌａｓｔ）、０時間から無限時間までの薬物の体内平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｉｎｆ）、０時間から末端時点までの時間－血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、０時間から無限時間－血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）及びバイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態学パラメータを算出した。
実験目的：
本実験は、本発明化合物の静脈注射と経口投与後の雄性ＣＤ－１マウス血漿における薬物動態学状況を研究することを目的とした。
実験方法：
動物をランダムに２群に分け、各群２頭の雄マウスとした。化合物を指定の製剤に調製し、静脈注射製剤は、５％ＤＭＳＯ／９５％（６％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）で上澄み溶液を調製し、経口製剤は、０．ｌ％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ＨＰＭＣ水溶液で均一懸濁液を調製した。
投与後の５、１５、３０分、１、２、４、８、１２、２４時間の時点で、動物の伏在静脈から全血検体を採取した。全血検体を、抗凝固剤を含む遠心管に添加し、４℃、３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清血漿を採取してドライアイス上で急速冷凍し、その後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで－７０±１０℃の冷蔵庫に保管した。
データ処理：
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）薬物動態学ソフトウェアを用いて、化合物の血漿薬物濃度データをノンコンパートメントモデルで処理した。最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）と最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）及び定量可能末時間は、血漿中濃度－時間図から直接得られた。
対数線形台形公式を用いて、血漿クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖｄ）、消失相半減期（Ｔ１／２）、０時間から末端時間点までの薬物の体内平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｌａｓｔ）、０時間から無限時間までの薬物の体内平均滞留時間（ＭＲＴ０－ｉｎｆ）、０時間から末端時点までの時間－血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、０時間から無限時間－血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）及びバイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態学パラメータを算出した。
【0115】
実験結果を表４に示す。
実験結論：この化合物は、高い経口バイオアベイラビリティを有する。
【表4】