特許 7461881 疾患状態および障害の治療のための方法、装置、およびシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-03-27

(45)【発行日】2024-04-04

(54)【発明の名称】疾患状態および障害の治療のための方法、装置、およびシステム

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/36 20060101AFI20240328BHJP

   A61B 18/12 20060101ALI20240328BHJP

   A61M 25/10 20130101ALI20240328BHJP

【ＦＩ】

A61N1/36

A61B18/12

A61M25/10

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2020535653

(86)(22)【出願日】2018-12-26

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-03-11

(86)【国際出願番号】 US2018067501

(87)【国際公開番号】W WO2019133606

(87)【国際公開日】2019-07-04

【審査請求日】2021-12-24

(31)【優先権主張番号】62/610,430

(32)【優先日】2017-12-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】522244964

【氏名又は名称】ガルヴァナイズ セラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100143638

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷部 真久

(72)【発明者】

【氏名】ウォルドシュトライヒャー，ジョナサン ルーベン

(72)【発明者】

【氏名】クリムスキー，ウィリアム サンフォード

(72)【発明者】

【氏名】ザリンス，デニス エム．

(72)【発明者】

【氏名】ビーテル，ロバート ジェー．，サード

(72)【発明者】

【氏名】フリードリクス，ポール ブライアン

(72)【発明者】

【氏名】テイラー，ケビン ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】タロフスキー，ローマン

(72)【発明者】

【氏名】ロング，ゲリー エル．

(72)【発明者】

【氏名】ニール セカンド，ロバート イー．

【審査官】石川 薫

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１２－５１５０１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００３－５２９４０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５１８８０５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｎ １／００－１／４４

Ａ６１Ｂ １３／００－１８／１８

Ａ６１Ｍ ２５／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

身体を治療するためのシステムであって、
近位端、遠位端、及びその遠位端の近くに配置された少なくとも１つのエネルギー送達本体を有するシャフトを備えるカテーテルであって、前記少なくとも１つのエネルギー送達本体が、非熱エネルギーを身体通路の壁に伝達することができるように前記遠位端が前記身体通路内に配置されるように構成された、カテーテルと、
前記少なくとも１つのエネルギー送達本体と電気通信する発生器であって、前記発生器が、前記身体通路の前記壁において又は前記身体通路の前記壁を越えて標的細胞集団を選択的に治療する前記身体通路に伝達可能な前記非熱エネルギーの電気信号を提供するように構成された少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムを含み、前記電気信号が二相性パルスの５０～１００のパケットを含み、各パケットが休止期間によって分離されている、発生器と、
を備え、
前記標的細胞集団が癌細胞を含み、選択的に治療することは、前記癌細胞を選択的に除去することを含み、
除去することは、細胞死を含み、
各パケットが、２～２０００の二相性パルスを含み、各二相性パルスが、正のピーク及び負のピークを含む、システム。

【請求項2】

前記身体通路は、気道、リンパ管、胆管、腎臓細管、食道、胃、小腸、大腸、虫垂、直腸、膀胱、尿管、咽頭、口、膣、尿道、又は、腺管を含む、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

前記少なくとも１つのエネルギー送達本体は、前記壁に延在し且つそこにエネルギーを送達するように構成された少なくとも１つの貫通要素を含む、請求項１に記載のシステム。

【請求項4】

前記カテーテルは、調整溶液を送達するように構成される、請求項１に記載のシステム。

【請求項5】

前記調整溶液は、サイトカイン、免疫刺激剤、インターロイキン、遺伝子、ＶＥＧＦ、又は、細胞分化因子を含む、請求項４に記載のシステム。

【請求項6】

前記電気信号は、１０ｋＨｚ～１０ＭＨｚの範囲の基本周波数を有する、請求項１に記載のシステム。

【請求項7】

前記少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムは、０．５～１００μ秒の範囲の持続時間にわたって前記身体通路に伝達可能な前記非熱エネルギーの前記電気信号を提供して前記身体通路内の前記標的細胞集団を選択的に治療するように構成される、請求項１に記載のシステム。

【請求項8】

前記電気信号は、周波数及び電圧を含み、
前記周波数の効果は、前記癌細胞を標的化するように、前記電圧の効果を逆平衡させる、請求項１に記載のシステム。

【請求項9】

前記二相性パルスの少なくとも２つは、互いに異なる電圧又は異なる持続時間を有する、請求項１に記載のシステム。

【請求項10】

二相性の相殺を低減するために、前記二相性パルスの少なくともいくつかが不感時間によって分離される、請求項１に記載のシステム。

【請求項11】

前記身体通路は、少なくとも１つの側枝を有し、
前記システムは、前記少なくとも１つの側枝内に延在するように前記身体通路内に配置可能な液体電極をさらに備える、請求項１に記載のシステム。

【請求項12】

前記液体電極は、高浸透圧溶液、等張溶液、又は、前記標的細胞集団の治療を複合する特殊な導電性溶液を含む導電性溶液を含む、請求項１１に記載のシステム。

【請求項13】

前記身体通路は、少なくとも１つの側枝を有し、
前記少なくとも１つのエネルギー送達本体は、前記少なくとも１つの側枝を覆い且つ前記少なくとも１つの側枝内に少なくとも部分的に延在する前記身体通路内で拡張するように構成された膨張可能部材を備える、請求項１に記載のシステム。

【請求項14】

前記膨張可能部材は、少なくとも１つの電極トレースを備え、
前記少なくとも１つの電極トレースは、分散性外部電極と組み合わせて双極様式又は多極様式で機能する少なくとも２つの活性化点を含む、請求項１３に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
この出願は、その全体が全ての目的のために参照することによって本明細書に組み込まれる、２０１７年１２月２６日に出願されて「肺障害の治療のための方法、装置、およびシステム」という名称の米国仮特許出願番号６２／６１０，４３０号に対する優先権を主張する。

【背景技術】

【0002】

Ｉ．解剖学
図１は、肺の解剖学的構造の図を提供している。空気は気管Ｔを下って肺Ｌに移動し、そこで気管Ｔは、肺Ｌ全体にわたって延びる複数の気道に分岐する。気管Ｔは、最初、竜骨ＣＡにおいて左右の主気管支ＭＢに分岐する。これらの主気管支ＭＢは、さらに、葉気管支ＬＢ、区気管支ＳＢ、副区気管支ＳＳＢに分かれ、肺胞Ａで終わる。気道の直径は、分岐するにつれて減少する。気管Ｔは、約１５ｍｍから２２ｍｍの範囲の管腔直径を有することができ、主気管支ＭＢは、約１２ｍｍから１６ｍｍの範囲の管腔直径を有することができ、葉気管支ＬＢは、約９ｍｍから１２ｍｍの範囲の管腔直径を有することができ、その後の気管支の直径は、小さくなり続ける。気道の長さもまた、セグメントごとに異なる。一部の患者では、気管Ｔの長さは約１２ｃｍ、主気管支ＭＢの長さは約４．８ｃｍ、葉気管支ＬＢの長さは約１．９ｃｍであり、その後の気管支の長さは、短くなり続ける。さらに、気道の壁は薄くなり、肺組織の遠位に移動するにつれて支持構造が少なくなる。

【0003】

肺Ｌの気道は、様々な層から構成されており、それぞれが１種類または数種類の細胞を有する。図２は、様々な層および構造を有する気道壁Ｗを表す断面図を示している。気道壁Ｗの最も内側の細胞層は、多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣ、杯細胞ＧＣおよび基底細胞ＢＣを含む上皮または上皮層Ｅである。杯細胞ＧＣは、粘液層を形成する気道の内壁を満たす粘液Ｍの分泌に関与する。多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣは、粘液層に広がる線毛Ｃを含む。上皮Ｅに付着している線毛Ｃは、鼻と口に向かって拍動し、粘液Ｍを気道まで押し上げて排出する。

【0004】

基底細胞ＢＣは、基底膜ＢＭに付着し、基底膜ＢＭの下には、粘膜下層または固有層ＬＰが存在する。固有層ＬＰは、平滑筋ＳＭなどの様々な種類の細胞や組織を含む。平滑筋は、気管支収縮および気管支拡張に関与する。固有層ＬＰはまた、粘膜下腺ＳＧを含む。粘膜下腺ＳＧは、病原体や異物に対する炎症反応の多くに関与する。同様に、神経Ｎが存在する。迷走神経の神経枝は、気道壁の外側にあるか、気道壁内を移動し、粘液腺や気道平滑筋、結合組織、およびその他多くに加えて、線維芽細胞、リンパ球、マスト細胞などの様々な細胞種類に神経支配する。そして最後に、固有層ＬＰの下には、軟骨層ＣＬが存在する。

【0005】

図３は、気道内の細胞接続の種類を示す気道壁Ｗの上皮Ｅの断面図を提供している。多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣは、密着接合ＴＪと接着接合ＡＪとによって互いに接続されている。多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣは、基底細胞ＢＣにデスモソームＤによって接続されている。そして、基底細胞ＢＣは、基底膜ＢＭにヘミデスモソームＨによって接続されている。

【0006】

ＩＩ．肺障害
図４Ａから図４Ｂは、それぞれ、健康状態および疾患状態における気管支気道Ｂを示している。図４Ａは、正常な量の粘液Ｍがあり、炎症がない健康状態の気管支気道Ｂを示している。図４Ｂは、慢性閉塞性肺疾患、特に慢性気管支炎などの疾患状態の気管支気道Ｂを示している。慢性気管支炎は、２年連続で年間少なくとも３か月持続する気流閉塞、慢性咳、および痰の産生を特徴としている。図４Ｂは、気道閉塞を引き起こす過剰な粘液Ｍおよび炎症Ｉの双方を示している。気道炎症Ｉは、上皮層Ｅの肥厚と一致している。

【0007】

様々な肺の障害や疾患が気道閉塞を引き起こす。これらの障害および疾患のいくつかを本明細書において簡単に説明する。

【0008】

Ａ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、タバコの煙や他の汚染物質などの有害な環境刺激の結果として、慢性的な不可逆的な気流の閉塞と持続的な炎症を特徴とする一般的な疾患である。ＣＯＰＤは、主に気道に影響を与える慢性気管支炎および喘息を伴う様々な疾患を含む。一方、肺気腫は、ガス交換の原因となる気嚢である肺胞に影響を与える。一部の個人は、双方の特徴を有している。

【0009】

慢性気管支炎では、気道の構造と機能が変化する。慢性気管支炎では、タバコの煙や汚染物質などの有害な刺激が吸入され、気道によって異物として認識され、炎症カスケードを開始する。好中球、リンパ球、マクロファージ、サイトカイン、およびその他の炎症マーカーは、長期にわたる曝露によって気道に見られ、慢性炎症および気道リモデリングを引き起こす。杯細胞は、細胞の数が増加する過形成、または杯細胞のサイズが増加する肥大を起こす可能性がある。概して、杯細胞は、炎症性刺激への反応としてより多くの粘液を生成し、吸入された毒素を除去する。過剰な粘液は、さらに気道の管腔を狭め、より閉塞し、遠位の気道で粘液が詰まる可能性をもたらす。線毛は、有害な刺激によって損傷を受けるため、過剰な粘液が気道管腔に残り、吸気中は近位から遠位へ、呼気段階では遠位から近位への気流を妨げる。平滑筋は、肥大して厚くなり、気管支収縮を引き起こす。粘膜下腺もまた、過形成および肥大化し、それらの粘液排出量、ならびに気道壁の全体的な厚さを増加させ、さらに管腔の直径を狭める可能性がある。これらのメカニズムは、全て、慢性の咳と大量の粘液の喀出にともに寄与する。粘液の詰まりの深刻なケースでは、詰まりは、肺胞への空気の流れを妨げ、慢性的な低酸素症および呼吸性アシドーシスに寄与する。

【0010】

管腔の直径の減少または気道の完全な詰まりに加えて、粘液分泌過多はまた、悪化、または健康の全般的な悪化を引き起こす可能性がある。過剰な粘液および損傷した線毛の結果として、細菌（例えば、インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌、カタラリス菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、セパシア菌、日和見性グラム陰性ウイルス、肺炎マイコプラズマ、およびクラミジア肺炎菌）、ウイルス（ライノウイルス、インフルエンザ／パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、コロナウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス）、および他の生物（例えば、真菌）などの病原体が繁殖する可能性があり、増悪を引き起こし、一連の症状をもたらす。これらは、咳の悪化、鬱血、痰の量の増加、痰の質の変化、および／または息切れを含む。急性増悪の治療には、経口または静脈内ステロイド、抗生物質、酸素、気管内挿管、および人工呼吸器による機械的換気の必要性を含むことができる。

【0011】

Ｂ．喘息
喘息は、気道過敏症を特徴とする気道の疾患である。喘息では、上皮が肥厚する可能性があり、杯細胞および粘膜下腺からの過剰産生の結果として粘液分泌過多が存在する可能性があり、平滑筋が肥厚する可能性がある。本明細書で論じられるように、粘液の過剰分泌または過剰な粘液は、病原体が繁殖することを可能にし、感染を引き起こす可能性がある。さらに、遠位の気管支および細気管支での粘液の詰まりは、喘息の悪化の直接の原因となることができ、遠位の細気管支および肺胞への気流を完全に遮断することにより、重症度を高める。

【0012】

Ｃ．間質性肺線維症
間質性肺線維症は、慢性的で異常な炎症を引き起こす肺組織への急性損傷から始まると考えられている。線維芽細胞は、炎症に反応して活性化され、肺線維症、瘢痕化、および肺機能の悪化を引き起こす。診断後５年で生存している患者は、わずか２０から３０％である。

【0013】

Ｄ．嚢胞性線維症（ＣＦ）
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、遺伝的欠陥によって定義される肺の症状を伴う全身性疾患であり、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子が変異して、排出できない濃厚な分泌物をもたらす。慢性炎症は、杯細胞および粘膜下腺を介して気道のリモデリングおよび分泌過多を引き起こし、完全に解決するのが困難な気道狭窄および感染症を引き起こす。

【0014】

Ｅ．気管支拡張症
気管支拡張症は、気道が拡張し、肥厚し瘢痕化する状態である。これは、通常、感染または気道壁を傷つけるか、気道が粘液を取り除くのを妨げる、またはその双方が原因で発生する。この状態では、気道は粘液を除去する能力を失い、感染を繰り返す可能性がある。感染するたびに追加の損傷が発生し、最終的に中程度の気流の閉塞につながる。気管支拡張症は、原発性毛様体運動異常などの遺伝性疾患によって引き起こされることができるか、または特発性の原因とすることができる。

【0015】

ＩＩＩ．肺の治療
場合によっては、肺障害の最も効果的な治療法は、ライフスタイルの変更、特に禁煙である。これは、特にＣＯＰＤの場合である。しかしながら、多くの患者は、喫煙をやめることができないか、やめたがらない。現在、肺疾患の症状を軽減するための様々な治療法が利用可能である。

【0016】

Ａ．投薬
ＣＯＰＤは、短時間作用型ベータアゴニスト（ＳＡＢＡ）、長時間作用型ベータアゴニスト（ＬＡＢＡ）、長時間作用型ムスカリン拮抗薬（ＬＡＭＡ）、ステロイド、慢性抗生物質療法、またはロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤などの１つまたは複数の薬物によって管理されることができる。ＳＡＢＡおよびＬＡＢＡは、気道の平滑筋のベータ受容体に作用して、気管支拡張を引き起こす。ＬＡＭＡは、抗コリン作用経路を介して作用し、アセチルコリンの放出を阻害して気管支拡張を引き起こす。ＬＡＢＡおよびＬＡＭＡは、息切れを減らし、増悪の頻度を減らし、生活の質を改善することが示されているが、死亡率を減らすことは示されていない。ＬＡＭＡであるチオトロピウムは、肺機能の低下速度を遅らせ、増悪までの時間を長くすることができる。吸入されたコルチコステロイドは、直接炎症を標的とする。吸入されたコルチコステロイドは、増悪を減少させることが示されているが、肺機能と死亡率にはほとんど影響がない。ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ、吸入コルチコステロイド薬の組み合わせが処方されている。吸入した酸素は息切れを減らし、死亡率を改善することが知られているが、これらの結果は、厳しい基準に代表される進行した疾患にのみ関連しており、鼻カニューレまたは代替装置による慢性投与が必要である。

【0017】

ＣＯＰＤはまた、ＰＤＥ４阻害剤、ステロイド、および抗生物質などの１つまたは複数の経口薬によって管理されることもできる。ロフルミラストは、酵素ＰＤＥ４の選択的長時間作用型阻害剤である経口薬である。非常に強力な抗炎症効果があるが、特に下痢、体重減少、吐き気、食欲低下、腹痛などの副作用があり、忍容性は十分ではない。増悪中の急性炎症を治療するために、プレドニゾンなどの経口ステロイドを患者に処方することができる。離脱により他の増悪が生じる場合、患者は、経口ステロイドを長期間継続することが知られている。経口ステロイドは、とりわけ体重増加、不眠症、甲状腺機能障害、骨粗しょう症などの多くの副作用を有する。アジスロマイシンまたは抗生物質の長期投与は、ＣＯＰＤ増悪の頻度を減らすことが示されている。抗生物質は、増悪の原因となる病原体を殺すことによって、またはマクロライド抗生物質で示されている粘液分泌の減少などの他のメカニズムによって、抗菌効果によってこれを達成することができる。抗生物質の長期投与による副作用は、難聴や抗生物質耐性を含む。

【0018】

多くの場合、患者は、処方された呼吸器内服薬に適合していない。吸入療法は、深いインスピレーションとインスピレーションとの同期を必要とし、多くの患者、特に高齢者は行うことができない。患者は、費用に対して二次的な用量をスキップするか、副作用を経験するか、またはその双方を行うことができる。これら全ての要因が合わさって、不適切で一貫性のない投薬に寄与する。

【0019】

喘息は、軽度の疾患から持続性の成人まで、重症度が様々である。軽度の疾患は、トリガー回避および短時間作用型ベータアゴニスト（ＳＡＢＡ）によって適切に管理されることができるが、持続性喘息の治療の主力は、吸入グルココルチコイドである。吸入グルココルチコイドの定期的な使用は、救急吸入器の必要性を減らし、肺機能を改善し、症状を軽減し、増悪を防ぐことが臨床試験で示されている。一部の患者は、ロイコトリエン修飾剤またはＬＡＢＡの追加から利益を得る。チオトロピウムは、吸入グルココルチコイドのみよりも、肺機能を改善するための他の選択肢とすることができる。非常に重篤な症例では、経口コルチコステロイドによる一時的または長期的な治療が必要になる可能性がある。

【0020】

間質性肺線維症（ＩＰＦ）の既知の治療法はない。治療の主力は、必要な場合の酸素補給と予防接種などの予防策である。ピルフェニドンは、線維芽細胞病巣、コラーゲン沈着、および疾患の炎症細胞浸潤を遅らせることを試みて、ＩＰＦに承認された抗線維化薬である。臨床試験では、ピルフェニドンは、肺活量（肺機能の指標）の低下を軽減することが示され、全死因死亡率の低下を示した。ニンテダニブは、ＩＰＦに承認された他の薬剤であり、線維形成成長因子（例えば、血小板由来成長因子、血管内皮成長因子、線維芽細胞成長因子）の生成を仲介する複数のチロシンキナーゼの受容体遮断薬を介して作用する。それは、ＩＰＦの病気の進行の速度を遅らせると思われる。ＩＰＦで承認された器具療法はない。

【0021】

嚢胞性線維症の治療は、胸部理学療法と酸素補給からＣＦＴＲ遺伝子の根本的な欠陥を標的とする治療法へと急速に進化している。Ｉｖａｃａｆｔｏｒは、ＣＦＴＲ増強剤であり、いくつかのＣＦＴＲ遺伝子変異についてＦＤＡに承認されているイオンチャネルを通る塩化物の輸送を改善する。臨床試験では、ＦＥＶ１を改善し、増悪の頻度を減らすことが示されている。また、粘液線毛および咳のクリアランスを改善する。しかしながら、最も一般的なデルタＦ５０８欠失のある患者に単独で使用した場合の結果は改善されない。他の標的療法は臨床試験中である。抗炎症効果があると思われるアジスロマイシンや、緑膿菌を治療するための吸入トブラマイシンを含む、慢性的な抗生物質がＣＦに一般に処方されている。他の閉塞性疾患と同様に、ＣＦ患者は、ＬＡＢＡおよびＬＡＭＡを含む気管支拡張薬の恩恵を受ける。気道分泌クリアランスを促進する薬剤は、粘液の粘度を下げる吸入ＤＮａｓｅ、粘液の気道から水分を吸引する高張食塩水吸入、粘液糖タンパク質内のジスルフィド結合を切断する吸入Ｎ－アセチルシステインを含む。ガイドラインは、吸入コルチコステロイドの慢性的な使用を推奨していないが、増悪した場合には経口ステロイドを使用することができる。

【0022】

気管支拡張症は、気道管腔の過剰な拡張をもたらす宿主損傷反応の解剖学的症状であり、したがって、治療は、多くの場合、原発性疾患の原因に向けられる。これらは、とりわけ、非結核性抗酸菌感染症、原発性免疫不全症、アレルギー性気管支肺炎およびアスペルギルス症である可能性がある。急性増悪の治療は、問題のある細菌性病原体を抗生物質で治療することに焦点を当てている。マクロライド系抗生物質および非マクロライド系抗生物質は、増悪の頻度を減らすことが示されている。粘液溶解剤の使用と同様に、ＣＦが存在しない場合の吸入抗生物質の使用は不明である。気管支拡張薬は、肺活量測定において気道閉塞の兆候がある患者に使用することができる。

【0023】

原発性線毛運動障害（ＰＣＤ）の介入は、分泌物のクリアランスを改善し、毎日の胸部理学療法と呼吸器感染症の迅速な治療により呼吸器感染症を軽減することを目的としている。噴霧されたＤＮａｓｅおよび他の粘液溶解薬の役割は、あまり明確ではない。

【0024】

気道の病原体によって引き起こされる気道感染症は、これらの病気のいずれかで発生する可能性があり、通常は抗生物質で治療される。残念なことに、この分野の医薬品開発は衰退しており、現在の治療法には大きな制限がある。１つの問題は、これらの患者に見られる一連の病原体を治療することができる１つの薬剤がないということである。喀痰検査を行って常在病原体または病原体を判定することはできるものの、これは、気管支鏡検査において特別な手法を用いて検体を採取し、通常は他の方法や採取方法に影響を与えるサンプル汚染を回避する必要があるときがある。他の問題は、病原体がこれらの治療法に対する耐性を発達させているため、現在利用可能な医薬品が常に有効であるとは限らないということである。

【0025】

Ｂ．介入処置
ごく最近、いくつかのグループがＣＯＰＤの介入処置を開発した。この虚弱な集団では罹患率と死亡率が高いものの、外科的肺容量減少（ＬＶＲ）は、効果的な治療法であることが証明されている。気管支鏡下肺容量減少（ＢＬＶＲ）は、一方向弁、コイル、蒸気スチーム切除の配置によって、または生物学的またはポリマーベースの組織接着剤を標的葉に送達することによって達成することができる。ＬＶＲ／ＢＬＶＲの生理学的標的は、気腫であり、これらの患者が経験する過膨張に特に対処する。いくつかの研究において、ＢＬＶＲは、肺機能と生活の質を改善することが示されている。体積減少療法は、肺胞ではなく気道の疾患である慢性気管支炎の患者には効果がない。

【0026】

他の新たな治療法は肺除神経であり、気道を刺激する副交感神経が切除され、理論的には反応性気道平滑筋を無効にすることにより慢性気管支拡張を引き起こす。その効果は、ＬＡＢＡやＬＡＭＡのような気管支拡張薬と同様であるが、薬物投与で見られる典型的なピークや谷のない長期的な効果をもたらす。このモダリティでの近位治療のみのため、効果が上気道に限定される可能性があるが、抵抗の高い気道は、気道において低くなる。

【0027】

病気の気道を治療するための治療法として、様々な熱焼灼アプローチも説明されているが、全ての焼灼の制御および／または特定の細胞種類のターゲティングに関連する制限および課題がある。噴霧凍結療法は、表面の気道細胞を切除し、気管支壁に再生効果を開始する目的で、液体窒素を気管支壁に直接噴霧することによって適用される。術者（例えば、医師）は、本質的に壁を「噴霧塗装」しているため、適切なコントローラがなければ、治療の範囲、線量、および／または深さは術者によって大きく異なる可能性がある。これは、窒素を直接噴霧されなかったスキップ領域での不完全な治療につながる可能性がある。正確な深さ制御の欠如は、特に気道壁の厚さが変化する可能性があるため、固有層や軟骨などの治療標的を超えた組織への意図しない損傷につながる可能性もある。高周波およびマイクロ波焼灼技術も記載されており、エネルギーは、病変組織を焼灼するために、様々な場所で気道壁に送達される。制御されない熱伝導、エネルギー送達を制御するための実際の組織温度を測定できないこと、治療の重複のリスク、および気管支の可変壁厚のため、これらの治療法は、治療標的を超えて組織に意図しない損傷を引き起こす可能性もある。さらに、それらは、全て、複数のエネルギー用途のためにカテーテルの再配置を必要とするため、不完全な治療が発生する可能性もある。これらの熱切除技術は、全て、気道壁の様々な層を非選択的に切除し、多くの場合、上皮または粘膜下組織を超えて非標的組織を不要に切除する。上皮の治療標的を超えた組織への損傷の結果として、炎症カスケードが誘発され、炎症を引き起こし、増悪およびリモデリングを引き起こす可能性がある。その結果、気道管腔をさらに縮小する可能性がある。したがって、炎症反応とリモデリングの量を制限しながら、より制御され、生理学的疾患と一致する特定の深さと構造を対象とする介入処置の継続的な改善が必要である。

【0028】

Ａｓｔｈｍａｔｘは、以前に気管支熱形成術を行うための高周波切除システムを開発してきた。術者は、カテーテルを気道に配置し、電極を作動させ、気道組織に熱を発生させて平滑筋を熱的に切除する。処置において発生した熱に関連する急性炎症のため、多くの患者は急性増悪を経験する。ＡＩＲ２の臨床試験では、偽のグループと比較して、１２か月の時点で、患者は喘息の生活の質に関するアンケートにおいて臨床的に有意な改善を経験しなかった。しかしながら、治療グループは、増悪が少なく、緊急治療室への来院が減少した。ＦＤＡはこの処置を承認したが、副作用と保険会社による介入処置としての指定により、一般には使用されていない。

【0029】

したがって、病態生理学的異常に一致する特定の構造および／または病原体を対象とし、適切な深さで比較的大きな表面積を治療し、炎症反応およびリモデリングの量を制限することができる、より制御された介入処置に対する満たされていないニーズがある。本開示の実施形態は、これらの目的の少なくともいくつかを満たす。

【発明の概要】

【0030】

本明細書では、組織を治療または操作する、および／または疾患または障害、特にＣＯＰＤ（例えば、慢性気管支炎、肺気腫）、喘息、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、気管支拡張症、原発性線毛運動障害（ＰＣＤ）、急性気管支炎および／または他の肺疾患および障害などの肺疾患および障害に関連する疾患または障害を治療するための装置、システムおよび方法の実施形態について説明し、これらの実施形態のいずれかからの１つ以上の特徴は、１つ以上の他の実施形態からの１つ以上の特徴と組み合わせられて、本開示の範囲内の新たな実施形態を形成することができる。肺組織の例は、これらに限定されるものではないが、上皮（杯細胞、線毛の多列円柱上皮細胞、および基底細胞）、固有層、粘膜下組織、粘膜下腺、基底膜、平滑筋、軟骨、神経、組織の近くまたは内部に存在する病原体、または前述のいずれかまたは全ての組み合わせを含む。その他の治療可能な身体の通路は、いくつか例を挙げると、血管、リンパ管、胆管、腎臓細管、食道、胃、小腸、大腸、虫垂、直腸、膀胱、尿管、咽頭、口、膣、尿道、または腺管を含む。

【0031】

本明細書に開示される方法、装置、およびシステムは、組織修正システム（例えば、エネルギー送達カテーテルシステム）を使用して組織を標的とするために、一般に高電圧パルスによって特徴付けられるエネルギーの送達を介して組織を治療することができる。いくつかの実施形態では、エネルギー送達の性質により、臨床的に有意な炎症治癒反応なしに標的組織の除去が可能になるが、他の実施形態では、いくつかの炎症治癒反応は許容できると考えられる。これは、さらに、処置の数日以内に健康な新たな標的組織の再生を可能にする。

【0032】

本開示は、以下の番号付き条項にも関連している。

【0033】

１．少なくとも１つの側枝を有する体腔を治療するためのシステムであって、
近位端、遠位端、およびその遠位端の近くに配置された少なくとも１つのエネルギー送達本体を有するシャフトを備えるカテーテルであって、遠位端が、少なくとも１つの側枝の近くの体腔内に前進するように構成された、カテーテルと、
少なくとも１つのエネルギー送達本体と電気通信する発生器であって、少なくとも１つのエネルギー送達本体によって体腔の壁に伝達可能な非熱エネルギーの電気信号を提供し、壁内の深さ２．５ｃｍまでの特定の細胞を治療するように構成された少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムを含む、発生器とを備える、システム。

【0034】

２．シャフトの遠位端が、体腔内に前進するように構成された第１のアームと、少なくとも１つの側枝の１つに前進するように構成された第２のアームとを有するＹ字形を含み、少なくとも１つのエネルギー送達が、Ｙ字形の第１のアームに配置された第１のエネルギー送達本体と、Ｙ字形の第２のアームに配置された第２のエネルギー送達とを備える、請求項１に記載のシステム。

【0035】

３．第１のエネルギー送達本体および第２のエネルギー送達本体が、双極対として機能する、請求項２に記載のシステム。

【0036】

４．シャフトが、遠位端を少なくとも１つの側枝に導くように構成された事前屈曲を有する、請求項１から３のいずれかに記載のシステム。

【0037】

５．さらに、少なくともカテーテルがそこを通過するための少なくとも１つの管腔を有する送達デバイスを備える、上記請求項のいずれかに記載のシステム。

【0038】

６．さらに、送達デバイスの少なくとも１つの管腔内を通過するように構成された第２のカテーテルを備え、第２のカテーテルが、その遠位端近くに配置された少なくとも１つのエネルギー送達本体を有し、システムが、第２のカテーテルの少なくとも１つのエネルギー本体を少なくとも１つの側枝の１つに配置することを可能にしながら、カテーテルの少なくとも１つのエネルギー送達本体を体腔内に配置することを可能にするように構成される、請求項５に記載のシステム。

【0039】

７．少なくとも１つのエネルギー送達本体が、壁に延在し且つそこにエネルギーを送達するように構成された少なくとも１つの貫通要素を含む、上記請求項のいずれかに記載のシステム。

【0040】

８．少なくとも１つのエネルギー送達本体が、少なくとも１つの側枝を覆い且つ該少なくとも１つの側枝内に少なくとも部分的に延びる体腔内で拡張するように構成された膨張可能部材を備える、上記請求項のいずれかに記載のシステム。

【0041】

９．膨張可能部材が、少なくとも１つの側枝内に延びるように構成された少なくとも１つの指状突起を備える、請求項８に記載のシステム。

【0042】

１０．カテーテルが、さらに、シャフト内の内腔を含み、膨張可能部材がシャフトの内腔内に配置可能であるように、膨張可能部材がカテーテルの遠位端に取り付けられた細長バルーン形状を有する、請求項８に記載のシステム。

【0043】

１１．膨張可能部材が内面を有し、膨張可能部材の内面が内腔の表面に面するように、膨張可能部材が内腔内に配置可能である、請求項１０に記載のシステム。

【0044】

１２．膨張可能部材が少なくとも１つの電極トレースを備える、請求項８に記載のシステム。

【0045】

１３．少なくとも１つの電極トレースが、分散性外部電極と組み合わせて、双極様式または多極様式で機能する少なくとも２つの活性化点を含む、請求項１２に記載のシステム。

【0046】

１４．少なくとも１つのエネルギー送達本体が、少なくとも１つの側枝を覆う体管腔内で拡張するように構成された膨張可能部材を備え、少なくとも１つのエネルギー送達本体が、膨張可能部材に沿って長手方向に延在する第１の中央スパインと、第１の一連のリブとを有する第１の組の電極を含み、第１の一連のリブのそれぞれが、少なくとも部分的に膨張可能部材の周囲に延在する、請求項１に記載のシステム。

【0047】

１５．少なくとも１つのエネルギー送達本体が、膨張可能部材に沿って長手方向に延在する第２の中央スパインと、第２の一連のリブとを有する第２の組の電極を含み、第２の一連のリブのそれぞれが、少なくとも部分的に膨張可能部材の周囲に延在する、請求項１４に記載のシステム。

【0048】

１６．第１の一連のリブのそれぞれが、第２の一連のリブのそれぞれとインターレースする、請求項１５に記載のシステム。

【0049】

１７．第１および第２の一連のリブが、反対の極性を有する、請求項１６に記載のシステム。

【0050】

１８．第１の組の電極および第２の組の電極が、体腔に沿って重複する治療ゾーンを生成する、請求項１５に記載のシステム。

【0051】

１９．さらに、少なくとも１つの側枝内に延びるように体管腔内に配置可能な液体電極を備える、上記請求項のいずれかに記載のシステム。

【0052】

２０．液体電極が導電性溶液を含む、請求項１９に記載のシステム。

【0053】

２１．患者の身体通路を治療するためのシステムであって、
遠位端の近くに配置された少なくとも１つの電極を備えるカテーテルであって、カテーテルの遠位端が、少なくとも１つの電極がエネルギーを肺通路の壁に伝達することができるように身体通路内に配置されるように構成される、カテーテルと、
少なくとも１つの電極と電気通信する発生器であって、少なくとも壁の表面上の特定の細胞を選択的に治療する、壁に伝達可能なエネルギーの電気信号を提供するように構成された少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムを含み、電気信号が二相性パルスを含む、発生器とを備える、システム。

【0054】

２２．電気信号が、周波数および電圧を含み、周波数の効果が、特定の細胞を標的化するように、電圧の効果を逆平衡させる、請求項２１に記載のシステム。

【0055】

２３．二相性パルスが、同一の持続時間および電圧を有する、請求項２１から２２のいずれかに記載のシステム。

【0056】

２４．二相性パルスの少なくとも２つが異なる電圧を有する、請求項２１から２２のいずれかに記載のシステム。

【0057】

２５．二相性パルスの少なくとも２つが異なる持続時間を有する、請求項２１から２２のいずれかに記載のシステム。

【0058】

２６．二相性の相殺を低減するために、二相性パルスの少なくともいくつかが不感時間によって分離される、請求項２１から２５のいずれかに記載のシステム。

【0059】

２７．特定の細胞が、作用可能な収縮細胞を含む、請求項２１から２６のいずれかに記載のシステム。

【0060】

２８．作用可能な収縮細胞が平滑筋細胞を含む、請求項２７に記載のシステム。

【0061】

２９．二相性パルスのそれぞれが、約１００Ｖから１０ｋＶの間の電圧を有する、請求項２１から２８のいずれかに記載のシステム。

【0062】

３０．二相性パルスのそれぞれが、約５００から４０００Ｖの間の電圧を有する、請求項２９に記載のシステム。

【0063】

３１．電気信号が、約１００から１０００ｋＨｚの範囲の周波数を有する、請求項２１から３０のいずれかに記載のシステム。

【0064】

３２．患者の身体通路に治療を提供するためのシステムであって、
身体通路内に配置可能であり且つ身体通路の壁にエネルギーを送達するように構成された少なくとも１つのエネルギー送達本体と、
患者の上または内部に配置可能な少なくとも１つのセンサであって、患者からの検知情報を受信するように構成された少なくとも１つのセンサと、
少なくとも１つのエネルギー送達本体にエネルギーの電気信号を提供するように構成された少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムを有する発生器であって、電気信号が、検知情報を生成するように構成された試験信号と、身体通路に治療を提供するように構成された治療用電気信号とを含む、発生器とを備える、システム。

【0065】

３３．少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムが、検知情報に基づいて治療用電気信号を生成するエネルギー送達アルゴリズムを含む、請求項３２に記載のシステム。

【0066】

３４．検知情報が、少なくとも１つのエネルギー送達本体が望ましくは身体通路内に配置されることを示す、請求項３２に記載のシステム。

【0067】

３５．検知情報が、身体通路に治療を提供するように構成された治療用電気信号が所望の治療用電気信号に対応することを示す、請求項３２に記載のシステム。

【0068】

３６．少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムが、検知情報が、治療用電気信号が所望の治療用電気信号に対応することを示さない限り、治療用電気信号を保留するように構成される、請求項３５に記載のシステム。

【0069】

３７．少なくとも１つのセンサが、少なくとも１つのエネルギー送達本体上に配置されるか、またはその一部である、請求項３２から３６のいずれかに記載のシステム。

【0070】

３８．少なくとも１つのセンサが、分散電極上に配置されるか、またはその一部である、請求項３２から３６のいずれかに記載のシステム。

【0071】

３９．試験信号が、治療用電気信号よりも低い電圧を有する、請求項３２から３８のいずれかに記載のシステム。

【0072】

４０．少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムが、治療用電気信号が送達される前に試験信号を送達するように構成される、請求項３２から３９のいずれかに記載のシステム。

【0073】

４１．少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムが、治療用電気信号が送達される前に、少なくとも１つの心拍において試験信号を送達するように構成される、請求項４０に記載のシステム。

【0074】

４２．少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムが、治療用電気信号が送達される５００ｍ秒前に試験信号を送達するように構成される、請求項４０に記載のシステム。

【0075】

４３．試験信号が、１ｕｓ、１００ｕｓ、１ｍ秒または１００ｍ秒の持続時間を有する短いパルスを含む、請求項３２から４２のいずれかに記載のシステム。

【0076】

４４．試験信号が、０．５Ｖ、１Ｖ、５Ｖ、１０Ｖ、５０Ｖまたは５００Ｖの電圧を有する連続的な低電圧波形を含む、請求項３２から４３のいずれかに記載のシステム。

【0077】

４５．検知情報がインピーダンスを含む、請求項３２から４４のいずれかに記載のシステム。

【0078】

４６．少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムが、検知情報が＞２００Ωのインピーダンス測定を示す場合、治療用電気信号を保留するように構成される、請求項４５に記載のシステム。

【0079】

４７．検知情報が温度を含む、請求項３２から４６のいずれかに記載のシステム。

【0080】

４８．身体の管腔を治療するためのシステムであって、
管腔内に配置可能であり且つ管腔の壁にエネルギーを送達するように構成された少なくとも１つのエネルギー送達本体と、
少なくとも１つのエネルギー送達本体にエネルギーの電気信号を提供するように構成された少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムを有する発生器であって、電気信号が、側副細胞を回避しながら管腔の特定の細胞を選択的に標的とする、発生器とを備える、システム。

【0081】

４９．電気信号が、少なくともその周波数に基づいて、特定の細胞を選択的に標的とする、請求項４８に記載のシステム。

【0082】

５０．周波数が、４００から８００ｋＨｚの範囲にある、請求項４９に記載のシステム。

【0083】

５１．特定の細胞が、それらのサイズに基づいて標的化される、請求項４８に記載のシステム。

【0084】

５２．特定の細胞が１５μｍ以上の直径を有する、請求項５１に記載のシステム。

【0085】

５３．管腔が気道を含み、特定の細胞が粘液分泌過多に関与する細胞を含む、請求項４８に記載のシステム。

【0086】

５４．特定の細胞が、杯細胞、機能不全の多列円柱上皮細胞および／または粘膜下腺を含む、請求項５２に記載のシステム。

【0087】

５５．側副細胞が、基底細胞および／または軟骨細胞を含む、請求項５２に記載のシステム。

【0088】

５６．特定の細胞が、管腔の壁内のそれらの位置に基づいて標的化される、請求項４８に記載のシステム。

【0089】

５７．電気信号が、送達されたパケットの数に基づいて、特定の細胞を選択的に標的化する、請求項５６に記載のシステム。

【0090】

５８．特定の細胞が管腔の表面上またはその近くにあり、送達されるパケットの数が最大５パケットである、請求項５７に記載のシステム。

【0091】

５９．管腔が気道を含み、特定の細胞が杯細胞および／または粘膜下腺を含み、側副細胞が軟骨細胞を含み、電気信号が、６００ｋＨｚの周波数、１００μ秒のパケット持続時間、２５００から３０００Ｖの電圧、および１から５個のパケットを有する、請求項４８に記載のシステム。

【0092】

６０．管腔が血管腔を含み、特定の細胞が心筋細胞を含み、側副細胞が、正常な心調律を生成する洞房結節または房室結節内の細胞を含む、請求項４８に記載のシステム。

【0093】

６１．特定の細胞が前癌性細胞または癌性細胞を含み、側副細胞が非癌性細胞を含む、請求項４８に記載のシステム。

【0094】

６２．身体通路の細胞内層の１つ以上の標的細胞を治療するための方法であって、
１つ以上の標的細胞を調整することと、
１つ以上の標的細胞の熱焼灼の閾値を下回る期間にわたって１つ以上の標的細胞を治療し且つ細胞内層の表面から２．５ｃｍの深さまでそれを超えずに１つ以上の標的細胞を治療するように細胞内層の表面にエネルギーを伝達することと、を備える、方法。

【0095】

６３．調整することが、調整溶液を送達することを備える、請求項６２に記載の方法。

【0096】

６４．調整溶液が、薬物、遺伝物質、生物活性化合物、または抗菌剤を含む、請求項６３に記載の方法。

【0097】

６５．調整溶液が細胞を含む、請求項６３から６４のいずれかに記載の方法。

【0098】

６６．細胞が、幹細胞、自家移植細胞、または同種移植細胞を含む、請求項６５に記載の方法。

【0099】

６７．細胞が、細胞内層を望ましい細胞で再増殖させるのに適した種類のものである、請求項６５に記載の方法。

【0100】

６８．さらに、調整ステップの前に、身体通路の細胞内層を洗浄または機械的に刺激することを備える、請求項６７に記載の方法。

【0101】

６９．さらに、送達する前に調整溶液を加温することを備える、請求項６３から６８のいずれかに記載の方法。

【0102】

７０．さらに、送達する前に調整溶液を冷却することを備える、請求項６３から６８のいずれかに記載の方法。

【0103】

７１．調整することが、１つ以上の標的細胞がエネルギーを受け取った後に期限切れになる可能性を高める調整療法を送達することを備える、請求項６２から７０のいずれかに記載の方法。

【0104】

７２．調整療法が、化学療法薬、カルシウム、抗生物質、または毒素を含む調整溶液を含む、請求項７１に記載の方法。

【0105】

７３．調整することが、非標的細胞からエネルギーへの応答を変化させる調整療法を送達することを備える、請求項６２から７２のいずれかに記載の方法。

【0106】

７４．調整療法が、サイトカイン、免疫刺激剤、インターロイキン、遺伝子、ＶＥＧＦ、または細胞分化因子を含む調整溶液を含む、請求項７３に記載の方法。

【0107】

７５．調整することが、１つ以上の標的細胞の電気的特性を選択的に変更する調整療法を送達することを備える、請求項６２から７４のいずれかに記載の方法。

【0108】

７６．調整することが、調整療法を送達することを備え、調整療法が、放射線療法、放射線療法、または陽子線療法を含む、請求項６２に記載の方法。

【0109】

７７．調整ステップが、標的免疫応答を引き起こす、請求項６２から７６のいずれかに記載の方法。

【0110】

７８．さらに、エネルギー送達カテーテルを身体通路内に前進させることを備え、エネルギー送達カテーテルが、伝達ステップを提供するように構成された少なくとも１つのエネルギー送達本体を備える、請求項６２から７７のいずれかに記載の方法。

【0111】

７９．エネルギー送達カテーテルが少なくとも１つのポートを含み、調整ステップが、少なくとも１つのポートを介して調整溶液を送達することを備え、調整溶液が調整ステップを提供する、請求項７８に記載の方法。

【0112】

８０．調整溶液を送達することが、所定量の調整溶液を送達することを備える、請求項７９に記載の方法。

【0113】

８１．患者の肺通路における粘液の分泌過多を低減するためのシステムであって、
その遠位端近くに配置された少なくとも１つの電極を備えるカテーテルであって、少なくとも１つの電極が非熱エネルギーを肺通路の気道壁に伝達することができるように、カテーテルの遠位端が肺通路内に配置されるように構成されたカテーテルと、
少なくとも１つの電極と電気通信する発生器であって、気道壁による粘液の分泌過多を引き起こす気道壁内の粘液の過剰分泌に関連する特定の細胞を選択的に治療する、気道壁に伝達可能な非熱エネルギーの電気信号を提供するように構成された少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムを含む、発生器とを備える、システム。

【0114】

８２．選択的に治療することが、オルガネラおよび細胞膜貫通電位を変化させることを備える、請求項８１に記載のシステム。

【0115】

８３．選択的に治療することが、オルガネラおよび細胞膜透過性を増加させることを備える、請求項８１に記載のシステム。

【0116】

８４．選択的に治療することが、特定の細胞を除去することを備える、請求項８１に記載のシステム。

【0117】

８５．除去することが免疫細胞食作用を備える、請求項８４に記載のシステム。

【0118】

８６．選択的に治療することが、アポトーシスにより引き起こされる細胞死により除去することを備える、請求項８４に記載のシステム。

【0119】

８７．選択的に治療することが、壊死によって引き起こされる細胞死によって除去することを備える、請求項８４に記載のシステム。

【0120】

８８．選択的に治療することが、免疫細胞相互作用により引き起こされる細胞死により除去することを備える、請求項８４に記載のシステム。

【0121】

８９．特定の細胞が、作用可能な収縮細胞を含む、請求項８１に記載のシステム。

【0122】

９０．作用可能な収縮細胞が平滑筋細胞を含む、請求項８９に記載のシステム。

【0123】

９１．選択的に治療することが、細胞収縮能力を選択的に軽減することを備える、請求項８１に記載のシステム。

【0124】

９２．過剰分泌の減少が粘液の詰まりの排除を引き起こす、請求項８１に記載のシステム。

【0125】

９３．特定の細胞が作用可能な収縮細胞を含み、選択的に治療することが、粘液の詰まりの排除に寄与する細胞収縮能力を選択的に軽減することを備える、請求項８１に記載のシステム。

【0126】

９４．非熱エネルギーが、特定の細胞集団の標的化を引き起こす電圧選択と逆平衡させるように選択された周波数を有する、請求項８１に記載のシステム。

【0127】

９５．非熱エネルギーが、同一の持続時間および電圧を有する反対の極性パルスを有する、請求項８１に記載のシステム。

【0128】

９６．非熱エネルギーが、異なる電圧を有する反対の極性のパルスを有する、請求項８１に記載のシステム。

【0129】

９７．非熱エネルギーが、異なる持続時間を有する反対の極性のパルスを有する、請求項８１に記載のシステム。

【0130】

９８．非熱エネルギーが、双極相殺を低減するために不感時間によって分離される反対の極性パルスを有する、請求項８１に記載のシステム。

【0131】

９９．非熱エネルギーがパルスからなり、各パルスが約１００Ｖから１０ｋＶの間である、請求項８１に記載のシステム。

【0132】

１００．各パルスが、約５００から４０００Ｖの間である、請求項９９に記載のシステム。

【0133】

１０１．非熱エネルギーが、約１００から１０００ｋＨｚの範囲の周波数を有する少なくとも１つのエネルギーパケットから構成される、請求項８１に記載のシステム。

【0134】

１０２．周波数が、異なる細胞集団を特異的に標的化するために電圧と逆平衡させるように選択される、請求項１０１に記載のシステム。

【0135】

１０３．非熱エネルギーがパルスからなり、各パルスが同じ極性である、請求項８１に記載のシステム。

【0136】

１０４．カテーテルが、アクセス装置および／または視覚化装置に取り付けられる、請求項８１に記載のシステム。

【0137】

１０５．カテーテルが、アクセス装置および／または視覚化装置に取り付けられている間、アクセス装置および／または視覚化装置に対する前進および後退を含む小さな配置変更を可能にする機構を備える、請求項１０４に記載のシステム。

【0138】

１０６．カテーテルが、肺通路の気道壁に接触するように拡張可能な少なくとも２つの突起を備え、少なくとも２つの突起が、内部誘電性膨張可能装置の助けにより気道壁を展開および接触するように構成される、請求項８１に記載のシステム。

【0139】

１０７．誘電性膨張可能装置が、膨張させるために液体または気体流体を使用する、請求項１０６に記載のシステム。

【0140】

１０８．カテーテルが、肺通路の気道壁に接触するように拡張可能な少なくとも２つの突起を備え、少なくとも２つの突起が、内部導電性連続膨張可能装置の助けにより気道壁を展開および接触するように構成される、請求項８１に記載のシステム。

【0141】

１０９．導電性連続膨張可能装置が、膨張させるために液体または気体流体を使用する、請求項１０８に記載のシステム。

【0142】

１１０．発生器が、インピーダンスがインピーダンス閾値を下回って減衰する場合、電圧、パルス持続時間、または不感時間を減少させる、またはパケット送達遅延を増加させるプロセッサを含む、請求項８１に記載のシステム。

【0143】

１１１．インピーダンスが、低電圧インピーダンス判定から、交流複素インピーダンスから、交流周波数の掃引および結果として生じる複素インピーダンスから、または治療パルス送達エネルギーから直接得られたインピーダンスから得られる、請求項１１０に記載のシステム。

【0144】

１１２．身体通路を治療するためのシステムであって、
遠位端の近くに配置された少なくとも１つのエネルギー送達本体を備えるカテーテルであって、少なくとも１つのエネルギー送達本体が、非熱エネルギーを身体通路の壁に伝達することができるように遠位端が身体通路内に配置されるように構成された、カテーテルと、
少なくとも１つのエネルギー送達本体と電気通信する発生器であって、身体通路内の標的細胞集団を選択的に治療する身体通路に伝達可能な非熱エネルギーの電気信号を提供するように構成された少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムを含む、発生器とを備える、システム。

【0145】

１１３．前記身体通路が、血管、リンパ管、胆管、腎臓細管、食道、胃、小腸、大腸、虫垂、直腸、膀胱、尿管、咽頭、口、膣、尿道、または腺管を含む、請求項１１２に記載のシステム。

【0146】

１１４．選択的に治療することが、オルガネラおよび細胞膜貫通電位を変化させることを備える、請求項１１２に記載のシステム。

【0147】

１１５．選択的に治療することが、オルガネラおよび細胞膜透過性を増加させることを備える、請求項１１２に記載のシステム。

【0148】

１１６．選択的に治療することが、気道壁から特定の細胞を選択的に除去することを備える、請求項１１２に記載のシステム。

【0149】

１１７．除去することが細胞分離を備える、請求項１１６に記載のシステム。

【0150】

１１８．細胞分離が誘電泳動により達成される、請求項１１７に記載のシステム。

【0151】

１１９．除去することが細胞死を備える、請求項１１６に記載のシステム。

【0152】

１２０．除去することが免疫細胞食作用を備える、請求項１１９に記載のシステム。

【0153】

１２１．細胞死がアポトーシスによって引き起こされる、請求項１１９に記載のシステム。

【0154】

１２２．細胞死が壊死によって引き起こされる、請求項１１９に記載のシステム。

【0155】

１２３．細胞死が免疫細胞相互作用によって引き起こされる、請求項１１９に記載のシステム。

【0156】

１２４．細胞集団が、基底細胞ではなく上皮細胞を含む、請求項１１２に記載のシステム。

【0157】

１２５．上皮細胞が、異常または過形成杯細胞を含む、請求項１２４に記載のシステム。

【0158】

１２６．上皮細胞が、異常な線毛の多列円柱上皮細胞を含む、請求項１２４に記載のシステム。

【0159】

１２７．細胞集団が基底膜の細胞を含み、選択的に治療することが、基底膜の透過性を改変するように基底膜の細胞を改変することを備える、請求項１１２に記載のシステム。

【0160】

１２８．細胞集団が粘膜下腺を含み、選択的に治療することが、粘膜下腺の細胞死を引き起こすことを備える、請求項１１２に記載のシステム。

【0161】

１２９．細胞集団が病原体を含み、選択的に治療することが、病原体の細胞死を引き起こすことを備える、請求項１１２に記載のシステム。

【0162】

１３０．選択的に治療することが、粘液産生を変更するために細胞集団を選択的に改変することを備える、請求項１１２に記載のシステム。

【0163】

１３１．細胞集団が、作用可能な収縮細胞を含む、請求項１１２に記載のシステム。

【0164】

１３２．作用可能な収縮細胞が平滑筋細胞を含む、請求項１３１に記載のシステム。

【0165】

１３３．選択的に治療することが、細胞収縮能力を軽減することを備える、請求項１１２に記載のシステム。

【0166】

１３４．選択的に治療することが、規範的な健康な組織による壁の再生を可能にする、請求項１１２に記載のシステム。

【0167】

１３５．患者の身体通路を治療するための方法であって、
少なくとも１つの電極が身体通路の壁の一部の近くまたはそれに対向して配置されるように、身体通路内に少なくとも１つの電極を配置することと、
非熱エネルギーを壁の一部に送達するように少なくとも１つの電極に通電することであって、非熱エネルギーが、壁の一部内の特定の細胞を選択的に治療することと、を備える、方法。

【0168】

１３６．さらに、通電する前に、身体通路内に物理的性質を変化させる溶液を投与することを備える、請求項１３５に記載の方法。

【0169】

１３７．物理的性質を変化させる溶液が、高張食塩水、等張食塩水、低張食塩水、またはブドウ糖緩衝液を含む、請求項１３６に記載のシステム。

【0170】

１３８．さらに、通電する前または通電した後に、高張カルシウムを含む細胞活性生物活性溶液、薬物を含む溶液、遺伝子を含む溶液、または細胞に対する他の効果誘導特性を有する溶液を投与することを備える、請求項１３５に記載のシステム。

【0171】

１３９．さらに、通電する前または通電した後に、高張カルシウムを含む組織レベルの生物活性溶液、薬物を含む溶液、遺伝子を含む溶液、または他の効果誘導特性を有する溶液を投与することを備える、請求項１３５に記載のシステム。

【0172】

１４０．さらに、通電する前または通電した後に、高張カルシウムを含む生理活性溶液、薬物を含む溶液、遺伝子を含む溶液、または他の効果誘導特性を有する溶液を全身投与することを備える、請求項１３５に記載のシステム。

【0173】

１４１．さらに、通電する前または通電した後に、高張カルシウムを含む組織レベルの生物活性溶液、薬物を含む溶液、遺伝子を含む溶液、サイトカインを含む溶液、または他の特性誘導効果を有する溶液を全身投与することを備える、請求項１３５に記載のシステム。

【0174】

１４２．さらに、通電する前または通電した後に、幹細胞、健康な正常細胞、または遺伝子改変細胞を含む少なくとも１つの細胞集団を導入することを備える、請求項１３５に記載のシステム。

【0175】

１４３．さらに、通電する前または通電した後に、高張食塩水、等張食塩水、低張食塩水、またはデキストロース緩衝液を含む物性改変溶液を投与することを備える、請求項１３５に記載のシステム。

【0176】

これらおよび他の実施形態は、添付の図面に関連する以下の説明においてさらに詳細に説明される。

【0177】

本明細書で言及された全ての出版物および特許出願は、あたかも各個々の出版物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0178】

本開示の実施形態の新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲に記載されている。いくつかの実施形態によって可能にされる本発明の特徴および利点のより良い理解は、例示的な実施形態を記述する以下の詳細な説明および添付の図面を参照することによって得られるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0179】

【図1】図１は、肺の解剖学的構造の図を提供している。

【0180】

【図2】図２は、様々な層および構造を有する気道壁を表す断面図を示している。

【0181】

【図3】図３は、気道内の細胞接続の種類を示す気道壁の上皮の断面図を提供している。

【0182】

【図4A】図４Ａは、健康状態の気管支気道を示している。

【図4B】図４Ｂは、疾患状態の気管支気道を示している。

【0183】

【図5】図５は、患者の治療に使用される肺組織修正システムの実施形態を示している。

【0184】

【図6】図６は、図５に示す治療用エネルギー送達カテーテルの実施形態の詳細図を提供している。

【0185】

【図7】図７は、肺組織修正システムの実施形態の概略図である。

【0186】

【図8A】図８Ａは、患者の口／口腔に挿入される気管支鏡を示している。

【図8B】図８Ｂは、患者の鼻／鼻腔に挿入される気管支鏡を示している。

【0187】

【図9】図９は、気道の治療のためにカテーテルの遠位端を主気管支内に配置することを示している。

【図10】図１０は、気道の治療のためにカテーテルの遠位端を主気管支内に配置することを示している。

【図11】図１１は、気道の治療のためにカテーテルの遠位端を主気管支内に配置することを示している。

【0188】

【図12】図１２は、患者を治療するための段階的アプローチにおける本明細書に記載された方法を示すフローチャートである。

【図12A】図１２Ａは、患者を治療するための段階的アプローチにおける本明細書に記載された方法を示すフローチャートである。

【図12B】図１２Ｂは、患者を治療するための段階的アプローチにおける本明細書に記載された方法を示すフローチャートである。

【0189】

【図13】図１３は、エネルギー送達アルゴリズムによって提供される信号の波形の実施形態を示している。

【0190】

【図13A】図１３Ａは、それらの間に切り替え時間を有する（正のピークおよび負のピークを含む）二相性パルスの様々な例を示している。

【0191】

【図13B】図１３Ｂは、有効電界閾値と切り替え時間との間の関係を示している。

【0192】

【図14】図１４は、他のエネルギー送達アルゴリズムの例示的な波形を示している。

【0193】

【図14A】図１４Ａは、等しくない電圧を有する波形のさらなる例を示している。

【図14B】図１４Ｂは、等しくない電圧を有する波形のさらなる例を示している。

【0194】

【図15】図１５は、他のエネルギー送達アルゴリズムの例示的な波形を示している。

【0195】

【図15A】図１５Ａは、単相パルスを有する波形のさらなる例を示している。

【0196】

【図15B】図１５Ｂは、反対の極性の等しくない数のパルスに逆転する前に、１つの極性で２つ以上のパルスを送達することにより達成される位相不均衡を有する波形の例を示している。

【0197】

【図16】図１６は、他のエネルギー送達アルゴリズムの例示的な波形を示している。

【0198】

【図17】図１７は、送達されたエネルギーにより、気道壁からの細胞の分離によって細胞が除去される実施形態を示している。

【0199】

【図18】図１８は、送達されたエネルギーが細胞を死滅させ、最終的に細胞を気道壁から除去する実施形態を示している。

【0200】

【図19】図１９は、誘電泳動効果による上皮細胞の除去を概略的に示している。

【0201】

【図20A】図２０Ａは、その上に配置されたエネルギー送達本体とともに、罹患した肺気道の壁の断面を示している。

【0202】

【図20B】図２０Ｂは、異なるサイズの細胞を概略的に示している。

【図20C】図２０Ｃは、異なるサイズの細胞を概略的に示している。

【0203】

【図20D】図２０Ｄは、時間に対する細胞／オルガネラ膜電位の例を示している。

【0204】

【図20E】図２０Ｅは、２５０ｋＨｚなどのより低い周波数を有する波形を示している。

【0205】

【図20F】図２０Ｆは、１０００ｋＨｚなどのより高い周波数を有する波形を示している。

【0206】

【図21】図２１は、エネルギー送達本体を介して肺通路にエネルギーパルスを送達することが望まれる、人間の心臓の強調表示期間のサンプル心電図（ＥＣＧ）トレースの一部を示すグラフである。

【0207】

【図21A】図２１Ａは、エネルギーの送達を心周期と同期させるための方法の実施形態を描写するフローチャートである。

【0208】

【図22】図２２は、鼻または口を介して、実質などの肺組織にアクセスすることを示している。

【0209】

【図23A】図２３Ａは、共焦点レーザー内視鏡（ＣＬＥ）を使用して取得可能な肺通路の例示的な画像を示している。

【図23B】図２３Ｂは、光干渉断層法（ＯＣＴ）を使用して取得可能な肺通路の例示的な画像を示している。

【0210】

【図24】図２４は、らせん状のバスケットを形成する複数のリボンまたはワイヤによって形成された電極からなる単一のエネルギー送達本体を有するエネルギー送達カテーテルの実施形態を示している。

【0211】

【図25】図２５は、エネルギー送達カテーテルが２つのエネルギー送達本体を含む実施形態を描写している。

【0212】

【図26】図２６は、構成された単一のエネルギー送達本体を有するエネルギー送達カテーテルの実施形態を描写しており、エネルギー送達本体は、エネルギー送達本体を通って延びるシャフトに取り付けられている。

【0213】

【図27】図２７は、双方のエネルギー送達本体が単一のシャフトに搭載された実施形態を示している。

【0214】

【図28A】図２８Ａは、１つのエネルギー送達本体エネルギーが、拡張されたときに半バスケット形状を形成する一端において拘束されていない実施形態を示している。

【0215】

【図28B】図２８Ｂは、双方のエネルギー送達本体が拡張されたときに半バスケットを形成するように構成された編組金属ワイヤから構成された実施形態を示している。

【0216】

【図29】図２９は、通電可能なワイヤから構成された編組ワイヤバスケットエネルギー送達本体を示しており、一部のワイヤは、絶縁体の一部が除去されて絶縁されて活性領域を画定している。

【0217】

【図30】図３０は、管がレーザー切断されて、両端が管自体を介して拘束された潰れたバスケットを形成する、他の実施形態を示している。

【0218】

【図31】図３１は、絶縁されたワイヤから構成され、１つ以上の別個の追加の電極（コイルとして示される）が絶縁されたバスケットワイヤに接続されて活性領域を形成する、エネルギー送達本体の実施形態を示している。

【0219】

【図32】図３２は、複数のタインを備えるエネルギー送達本体の実施形態を示している。

【0220】

【図33】図３３は、１つ以上の突起を含むエネルギー送達本体の実施形態を示している。

【0221】

【図34】図３４は、１つ以上の突起を含むエネルギー送達本体の実施形態を示しており、各突起は、非導電性材料から形成され、別個の電極を担持、支持、および／または他の方法でそれに結合される。

【0222】

【図35】図３５は、各エネルギー送達本体が拡張可能なコイルの形状を有する、２つのエネルギー送達本体を有するカテーテルの実施形態を示している。

【0223】

【図36】図３６は、幅および長さを有するコイルを備えるエネルギー送達本体の実施形態を示しており、コイルの長さは、実質的に円形のパターンに予め成形されている。

【0224】

【図37】図３７は、電極を有するロッドを備えるエネルギー送達本体の実施形態を示しており、ロッドの長さは、実質的に円形のパターンに事前に成形されている。

【0225】

【図38】図３８は、近位に引き出されたシースを有し、したがって１つ以上のプロングを露出させるカテーテルの実施形態を示している。

【0226】

【図38A】図３８Ａは、図３８のＡ－Ａを横切る断面図である。

【0227】

【図39】図３９は、電極間の距離を維持する手段として、それらの間の絶縁基板に取り付けられた２つの電極を有するプロングの実施形態を示している。

【0228】

【図40】図４０は、図３６に示されているよりも狭い絶縁基板を有するプロングの実施形態を示している。

【0229】

【図41】図４１は、さらに狭い絶縁基板および２つよりも多い電極を有するプロングの実施形態を示している。

【0230】

【図42】図４２は、絶縁基板上に取り付けられた複数の電極を示している。

【0231】

【図43】図４３は、らせんとして構成された図３６から図３７に示されるような電極を有する絶縁基板を示している。

【0232】

【図44】図４４は、らせんとして構成された図３８に示されるような電極を有する絶縁基板を示している。

【0233】

【図45A】図４５Ａは、プロングと気管支壁との間の所望の界面が達成されるまで、拡張可能部材を拡張することを示している。

【図45B】図４５Ｂは、プロングと気管支壁との間の所望の界面が達成されるまで、拡張可能部材を拡張することを示している。

【0234】

【図45C】図４５Ｃは、拡張可能なバスケットを形成するワイヤを備えるエネルギー送達本体を有するカテーテルの実施形態を示しており、エネルギー送達本体は、内部の拡張可能部材の拡張により、折り畳み構成から拡張構成に移行する。

【0235】

【図45D】図４５Ｄは、導電性表面を有する拡張可能部材を示している。

【0236】

【図45E】図４５Ｅは、印刷された電極を備えた拡張可能部材を有する様々なエネルギー送達カテーテルを示している。

【図45F】図４５Ｆは、印刷された電極を備えた拡張可能部材を有する様々なエネルギー送達カテーテルを示している。

【図45G】図４５Ｇは、印刷された電極を備えた拡張可能部材を有する様々なエネルギー送達カテーテルを示している。

【0237】

【図45H】図４５Ｈは、拡張可能部材によって拡張可能である２つの突起を備えるエネルギー送達本体を有するエネルギー送達カテーテルの実施形態を示している。

【0238】

【図46】図４６は、双極／多重化様式で活性化可能な４つのエネルギー送達本体を有するエネルギー送達カテーテルの実施形態を示している。

【0239】

【図47】図４７は、エネルギー送達本体と患者の皮膚の外部に適用された分散性（戻り）電極との間にエネルギーを供給することによる単極エネルギー送達を示している。

【0240】

【図48】図４８は、気管支鏡に取り外し可能に接続された例示的なカテーテルを示している。

【0241】

【図49A】図４９Ａは、気管支鏡を介した２つのエネルギー送達本体を有するカテーテルの導入を示している。

【図49B】図４９Ｂは、気管支鏡を介した２つのエネルギー送達本体を有するカテーテルの導入を示している。

【図49C】図４９Ｃは、気管支鏡を介した２つのエネルギー送達本体を有するカテーテルの導入を示している。

【0242】

【図50】図５０は、肺の主幹気管支内の単一の標的セグメントの概略図である。

【0243】

【図51】図５１は、全体的な標的または治療ゾーンがほぼ隣接するように互いに隣接して配置された２つの標的セグメントの概略図である。

【0244】

【図51A】図５１Ａは、組織の一部の重複した領域が２回以上治療を受け、完全な連続した治療効果を確実にする場合の意図的に重複した２つの標的セグメントを生成する方法を示している。

【図51B】図５１Ｂは、組織の一部の重複した領域が２回以上治療を受け、完全な連続した治療効果を確実にする場合の意図的に重複した２つの標的セグメントを生成する方法を示している。

【図51C】図５１Ｃは、組織の一部の重複した領域が２回以上治療を受け、完全な連続した治療効果を確実にする場合の意図的に重複した２つの標的セグメントを生成する方法を示している。

【図51D】図５１Ｄは、組織の一部の重複した領域が２回以上治療を受け、完全な連続した治療効果を確実にする場合の意図的に重複した２つの標的セグメントを生成する方法を示している。

【0245】

【図51E】図５１Ｅは、重複する治療セグメントの複合効果強度を示している。

【図51F】図５１Ｆは、重複する治療セグメントの複合効果強度を示している。

【0246】

【図52】図５２は、患者内の２つの標的ゾーンの概略図である。

【0247】

【図52A】図５２Ａは、小孔内を含み且つ様々なより小さな枝に沿った、様々な分岐肺通路に沿った様々な標的セグメントを示している。

【0248】

【図52B】図５２Ｂは、同じ主気管支からの分岐などの異なる肺通路の治療を示している。

【0249】

【図52C】図５２Ｃは、第１のエネルギー送達本体を有する第１の端部と第２のエネルギー送達本体を有する第２の遠位端とに分かれるＹ字形の遠位端を有するカテーテルを示している。

【0250】

【図52D】図５２Ｄは、一端が閉じており且つ他端がカテーテルの遠位端に取り付けられている膨張可能部材を備えるエネルギー送達本体を示している。

【図52E】図５２Ｅは、一端が閉じており且つ他端がカテーテルの遠位端に取り付けられている膨張可能部材を備えるエネルギー送達本体を示している。

【0251】

【図52F】図５２Ｆは、複数の電極が双極設計を有する、複数の電極を有する膨張可能部材の実施形態を示している。

【図52G】図５２Ｇは、複数の電極が双極設計を有する、複数の電極を有する膨張可能部材の実施形態を示している。

【図52H】図５２Ｈは、複数の電極が双極設計を有する、複数の電極を有する膨張可能部材の実施形態を示している。

【0252】

【図52I】図５２Ｉは、複数の枝を治療するように構成されたエネルギー送達本体設計の追加の実施形態を示している。

【図52J】図５２Ｊは、複数の枝を治療するように構成されたエネルギー送達本体設計の追加の実施形態を示している。

【図52K】図５２Ｋは、複数の枝を治療するように構成されたエネルギー送達本体設計の追加の実施形態を示している。

【0253】

【図53A】図５３Ａは、編組バスケットから構成されたエネルギー送達本体の一部の概略側面図である。

【0254】

【図53B】図５３Ｂは、気道壁を有する肺通路内に配置された図５０のエネルギー送達本体の概略断面図である。

【0255】

【図54】図５４は、エネルギー送達本体の長さに沿った気道の連続全周治療の効果の概略図である。

【0256】

【図55】図５５は、肺の通路における不連続な組織効果の概略図である。

【0257】

【図56A】図５６Ａは、調整溶液を送達するように構成されたエネルギー送達カテーテルの実施形態を示している。

【図56B】図５６Ｂは、調整溶液を送達するように構成されたエネルギー送達カテーテルの実施形態を示している。

【図56C】図５６Ｃは、調整溶液を送達するように構成されたエネルギー送達カテーテルの実施形態を示している。

【図56D】図５６Ｄは、調整溶液を送達するように構成されたエネルギー送達カテーテルの実施形態を示している。

【0258】

【図57A】図５７Ａは、組織学の例（実験室６、動物１－１００８５）を示しており、図５７Ａは、未治療の気道からの断面を示している。

【図57B】図５７Ｂは、組織学の例（実験室６、動物１－１００８５）を示しており、図５７Ｂは、治療された気道からの断面を示している。

【0259】

【図58A】図５８Ａは、他の組織学の例（実験室６、動物１－１００８５）を示しており、図５８Ａは、未治療の気道の断面を示している。

【図58B】図５８Ｂは、他の組織学の例（実験室６、動物１－１００８５）を示しており、図５８Ｂは、治療された気道の断面を示している。

【発明を実施するための形態】

【0260】

ここで、開示された装置、送達システム、および方法の特定の実施形態が、図面を参照して説明される。この詳細な説明では、任意の特定の構成要素、特徴、またはステップが任意の実施形態の実装に不可欠であることを暗示することを意図したものはない。

【0261】

Ｉ．概要
気管支気道における粘液の分泌は、肺の防御の本質的な部分であり、内膜を保護し、感染症との闘いを助ける。粘液分泌の量は、バクテリア、粒子、化学的刺激物を含む刺激の範囲によって異なる。通常の分泌レベルは、環境の一時的な条件に応じて増減する。気管支気道の上皮層上の粘液は粒子を捕らえ、線毛細胞は、粘液を下気道から移動させ、最終的に咳や飲み込むことで粘液を取り除くことができる。粘液はまた、その防御機能を助ける抗菌剤も含んでいる。したがって、病原体と無害な吸入タンパク質は気道から取り除かれ、他の免疫成分との遭遇が制限される。気管支の気道では、杯細胞によって粘液が産生される。杯細胞はムチンを産生し、分泌顆粒で水と複合化して気道内腔に放出される。大きな気道では、粘液は、粘液腺からも産生される。感染または毒性曝露の後、気道上皮は、粘液分泌能力を上方調節し、咳や痰の放出を引き起こす。その後、気道上皮が回復して正常な状態に戻り、杯細胞が消失し、咳が和らぐ。

【0262】

しかしながら、多くの肺障害や疾患の発症などの一部の例では、身体は回復せず、慢性的に過剰な粘液を生成し、粘液を肺に蓄積させ、遠位気道を塞ぐ。これは、慢性的な咳、呼吸困難、疲労、胸の痛みや不快感などの症状を生じさせる。そのような粘液の過剰分泌は多くの病状で起こり、嚢胞性線維症（ＣＦ）関連の気管支拡張症、非ＣＦ気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患および喘息などの主要な臨床的および病理学的特徴である。

【0263】

これらの障害は、全て、先天性肺防御の障害と宿主の炎症反応のかなりの活性化に関連している。異常なレベルの抗菌ペプチド、界面活性剤、唾液リゾチーム、唾液分泌白血球プロテアーゼ阻害剤、およびマクロファージは、トール様受容体（ＴＬＲ）のシグナル伝達に加えて、ムチン転写およびＮＦ－ＫＢ（活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー）の経路をトリガーする。粘液産生が増加し、クリアランスが減少すると、換気が低下し、増悪および気道上皮損傷が増加する。線毛の活動が中断され、ムチンの産生が上方調節される。杯細胞集団の拡大がある。杯細胞への分化に伴う上皮細胞増殖が増加する。同様に、増悪は炎症を引き起こし、プロテアーゼを活性化させて、弾性繊維を破壊し、空気とＣＯ_２肺胞に流れ込み、肺胞から流れ出す。損傷に反応して、気道上皮は、さらに多くの粘液を産生し、気道の炎症細胞を取り除く。これは、障害を進行させる。病原菌は粘液に侵入するが、これは除去することができない。これは、他の増悪サイクルのために気道を準備する。増悪サイクルが続くと、過剰な粘液の産生により、感染、入院、罹患のリスクが高まる病理状態につながる。

【0264】

疾患の進行のサイクルを中断または防止するために、気道は、気道壁の１つ以上の細胞構造に影響を与えるのに有用な肺組織修飾システムによって治療され、気道壁構造は、アーキテクチャ、機能、アクティビティの疾患／リモデリング状態から比較的正常な状態に回復する。肺組織修正システムは、一般に高電圧パルスを特徴とするエネルギーの送達を介して肺組織を治療する。いくつかの実施形態では、エネルギー送達は、臨床的に有意な炎症反応なしに標的組織の改変または除去を可能にし、他の実施形態では、いくつかの炎症反応が許容される。これは、処置の数日以内に健康な新たな組織を再生することを可能にする。

【0265】

１つの方法では、肺組織修正システムからのエネルギー出力は、上皮層Ｅにおいて分離を誘発し、異常で機能不全の線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣならびに過形成および異常杯細胞ＧＣが基底細胞ＢＣから分離され、気道管腔に引き込まれ、そこで気管支の管腔から排出される。他の方法では、エネルギー出力は、上皮細胞の細胞死を誘導し、異常で機能しない線毛上皮細胞および過形成または異常杯細胞が期限切れになる。期限切れの細胞は、免疫細胞の浸潤と食作用によって気道組織に再吸収されるか、または気道の管腔に排出され、その後、通常の気道破片除去プロセスによって除去される。

【0266】

その結果、基底細胞ＢＣは、基底膜ＢＭ上に残り、正常な杯細胞ＧＣと正常な線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣを再生し、それにより、粘液分泌過多を減少させるために疾患の逆リモデリングを誘導する。新たに再生された杯細胞ＧＣは、粘液の生産性が大幅に低下し、新たに再生された線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣは、正常に機能している線毛Ｃを再成長させ、粘液Ｍをより容易に排出する。粘液量の減少は、咳や気道閉塞が減少した患者によって直接感じられる。肺胞はよりよく換気され、したがって、低酸素症および呼吸性アシドーシスが改善する。患者がベースラインで過膨張を起こしている場合、粘液の詰まりの減少により、閉じ込められた空気の量が減少し、吸気と呼気との比率が低くなる可能性がある。他の対象は、粘液閉塞が緩和されると増加する可能性があるベースラインでの低肺容量に苦しむ可能性がある。その後の数週間で、これは、増悪の軽減と生活の質の向上とにつながる。

【0267】

いくつかの実施形態では、エネルギーは、細胞間接続の相対的な強度のために、基底細胞ＢＣとより浅い杯細胞ＧＣおよび線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣとの間に上皮分離を誘発する。基底細胞ＢＣは、ヘミデスモソームＨによって基底膜ＢＭに接続されているが（図３に示されている）、基底細胞ＢＣは、デスモソームＤを介して杯細胞ＧＣおよび線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣに接続する（図３に示されている）。肺組織修正システムのエネルギーパラメータおよび電極構成は、デスモソーム接続Ｄは分離するが、ヘミデスモソームＨは無傷のままであり、それによって表面細胞を除去し、基底細胞ＢＣを実質的に無傷のままにし、上皮を再生する準備ができるように設計することができる。再生プロセスは、外傷で通常発生するよりも速く、または基底膜ＢＭが破壊されて壊死が発生する熱切除モダリティで発生する。熱切除処置などの基底膜破壊および壊死は、とりわけ、Ｔ細胞、マクロファージ、ＩＬ－１３、ＩＬ－４、単球、プロテアーゼ、サイトカイン、ケモカインなどの炎症経路の活性化を引き起こす可能性がある。本明細書に開示される方法では、基底膜ＢＭの実質的な破壊はなく、急性炎症はほとんどまたは全くない。これは、処置の数日以内に健康な新たな標的組織を再生することを可能にする。他の実施形態では、肺組織修正システムからのエネルギー出力が、気道壁Ｗに他のまたは追加の変化を誘発し、健康な標的組織の再生につながることが理解されることができる。

【0268】

図５は、患者Ｐの治療に使用される肺組織修正システム１００の実施形態を示している。この実施形態では、システム１００は、発生器１０４に接続可能な治療用エネルギー送達カテーテル１０２を備える。カテーテル１０２は、その遠位端の近くに少なくとも１つのエネルギー送達本体１０８と、その近位端にハンドル１１０とを有する細長シャフト１０６を備える。発生器１０４へのカテーテル１０２の接続は、とりわけ、エネルギー送達本体１０８に電気エネルギーを提供する。カテーテル１０２は、図５に示されるように、気管支鏡１１２の管腔を通してなど、様々な方法によって患者Ｐの気管支通路に挿入可能である。

【0269】

図６は、図５に示す治療用エネルギー送達カテーテル１０２の実施形態のより詳細な図を提供している。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、単一の単極送達電極を備えるが、他の種類、数、および配置が使用されてもよく、そのさらなる例が本明細書で提供されることが理解されることができる。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、電極として機能するらせん形状のバスケットを形成する近位端拘束１２２および遠位端拘束１２４によって拘束された複数のワイヤまたはリボン１２０から構成される。代替の実施形態では、ワイヤまたはリボンは、らせん形状に形成されるのではなく直線である（すなわち、直線形状のバスケットを形成するように構成される）。さらに他の実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、管からレーザー切断される。いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、自己拡張可能であり、折り畳み構成において標的領域に送達される。この折り畳み構成は、例えば、エネルギー送達本体１０８の上にシース１２６を配置することによって達成することができる。図６では、カテーテルシャフト１０６（シース１２６内）は、近位端拘束１２２で終わり、遠位端拘束１２４は、本質的に拘束されず、カテーテル１０２のシャフト１０６に対して自由に動くことができる。エネルギー送達本体１０８上でシース１２６を前進させることにより、遠位端拘束１２４が前方に移動することが可能になり、それにより、エネルギー送達本体１０８を延長／収縮および制約する。

【0270】

カテーテル１０２は、その近位端にハンドル１１０を含む。いくつかの実施形態では、ハンドル１１０は、例えば、ハンドル取り外しボタン１３０を押すことによって取り外し可能である。この実施形態では、ハンドル１１０は、エネルギー送達本体操作ノブ１３２を含み、ノブ１３２の動きは、バスケット形状の電極の拡張または収縮／潰れを引き起こす。この例では、ハンドル１１０はまた、気管支鏡１１２との接続のための気管支鏡作業ポートスナップ１３４と、発生器１０４との接続のためのケーブルプラグインポート１３６とを含む。

【0271】

図５を再び参照すると、この実施形態では、治療用エネルギー送達カテーテル１０２は、患者Ｐの皮膚の外部に適用される分散型（戻り）電極１４０とともに発生器１０４に接続可能である。したがって、この実施形態では、単極エネルギー送達は、カテーテル１０２の遠位端の近くに配置されたエネルギー送達本体１０８と戻り電極１４０との間にエネルギーを供給することによって達成される。本明細書でさらに詳細に説明されるように、双極エネルギー送達および他の構成が代替的に使用されることができることが理解されることができる。この実施形態では、発生器１０４は、ユーザインターフェース１５０と、１つ以上のエネルギー送達アルゴリズム１５２と、プロセッサ１５４と、データ記憶／取得ユニット１５６（メモリおよび／またはデータベースなど）と、送達されるエネルギーを生成して貯蔵するエネルギー貯蔵サブシステム１５８とを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のコンデンサがエネルギー貯蔵／送達のために使用されるが、新たな技術が開発されるにつれて、任意の適切な要素を使用することができる。さらに、１つ以上の通信ポートが含まれる。

【0272】

いくつかの実施形態では、発生器１０４は、以下の３つのサブシステムから構成されることが理解されることができる：１）高エネルギー貯蔵システム、２）高電圧、中周波数スイッチングアンプ、３）システム制御、ファームウェア、およびユーザインターフェース。システムコントローラは、パルスエネルギー出力を患者の心臓リズムに同期させることを可能にする心臓同期トリガーモニターを含む。発生器は、ＡＣ（交流）主電源を取り込んで、複数のＤＣ（直流）電源に電力を供給する。発生器のコントローラは、エネルギー供給が開始される前に、ＤＣ電源に高エネルギーコンデンサ貯蔵バンクを充電するように指示する。治療用エネルギー送達の開始時に、発生器のコントローラ、高エネルギー貯蔵バンク、および二相パルス増幅器が同時に作動して、高電圧、中周波数出力を生成する。

【0273】

プロセッサ１５４は、例えば、汎用プロセッサ、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）などとすることができる。プロセッサ１５４は、システム１００に関連するアプリケーションプロセスおよび／または他のモジュール、プロセスおよび／または機能、および／またはシステム１００に関連するネットワークを実行および／または実行するように構成されることができる。

【0274】

本明細書で使用する場合、「モジュール」という用語は、例えば、メモリ、プロセッサ、電気トレース、光コネクタ、ソフトウェア（ハードウェアで実行）などを含む任意のアセンブリおよび／または動作可能に結合された電気構成要素を指す。例えば、プロセッサで実行されるモジュールは、そのモジュールに関連付けられた１つ以上の特定の機能を実行することができるハードウェアベースのモジュール（例えば、ＦＰＧＡ、ＡＳＩＣ、ＤＳＰ）および／またはソフトウェアベースのモジュール（例えば、メモリに記憶されたおよび／またはプロセッサで実行されるコンピュータコードのモジュール）の任意の組み合わせとすることができる。

【0275】

データ記憶／取得ユニット１５６は、例えば、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、メモリバッファ、ハードドライブ、データベース、消去可能なプログラム可能な読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的に消去可能な読み取り専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、フラッシュメモリなどとすることができる。データ記憶／取得ユニット１５６は、プロセッサ１５４にシステム１００に関連するモジュール、プロセスおよび／または機能を実行させるための命令を記憶することができる。

【0276】

いくつかの実施形態では、データ記憶／取得ユニット１５６は、様々なコンピュータ実装動作を実行するための命令またはコンピュータコードを有する非一時的コンピュータ可読媒体（非一時的なプロセッサ可読媒体とも呼ばれることができる）を有するコンピュータ記憶製品を備える。コンピュータ可読媒体（またはプロセッサ可読媒体）は、それ自体が一時的な伝播信号（例えば、空間またはケーブルなどの伝送媒体上で情報を搬送する伝播電磁波）を含まないという意味で非一時的である。媒体およびコンピュータコード（コードとも呼ばれることができる）は、特定の目的のために設計および構築されたものとすることができる。非一時的コンピュータ可読媒体の例は、これらに限定されるものではないが、以下を含む：ハードディスク、フロッピーディスク、および磁気テープなどの磁気記憶媒体、コンパクトディスク／デジタルビデオディスク（ＣＤ／ＤＶＤ）、コンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）、およびホログラフィックデバイスなどの光学記憶媒体、光ディスクなどの光磁気記憶媒体、搬送波信号処理モジュール、およびＡＳＩＣ、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）およびランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）デバイスなど、プログラムコードを記憶して実行するように特別に構成されたハードウェア装置。本明細書で説明される他の実施形態は、例えば、本明細書で説明される命令および／またはコンピュータコードを含むことができるコンピュータプログラム製品に関する。

【0277】

コンピュータコードの例は、これらに限定されるものではないが、マイクロコードまたはマイクロ命令、コンパイラによって生成されるような機械命令、ウェブサービスを生成するために使用されるコード、およびインタープリタを使用するコンピュータによって実行される高レベル命令を含むファイルを含む。例えば、実施形態は、命令型プログラミング言語（例えば、Ｃ、Ｆｏｒｔｒａｎなど）、関数型プログラミング言語（Ｈａｓｋｅｌｌ、Ｅｒｌａｎｇなど）、論理プログラミング言語（例えば、Ｐｒｏｌｏｇ）、オブジェクト指向プログラミング言語（例えば、Ｊａｖａ、Ｃ＋＋など）またはその他の適切なプログラミング言語および／または開発ツールを使用して実装されることができる。コンピュータコードの追加の例は、これらに限定されるものではないが、制御信号、暗号化コード、および圧縮コードを含む。

【0278】

いくつかの実施形態では、システム１００は、例えば、有線ネットワークおよび／または無線ネットワークとして実装されたローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）、仮想ネットワーク、電気通信ネットワーク、データネットワーク、および／またはインターネットなどの任意の種類のネットワークとすることができるネットワークに通信可能に結合されることができる。いくつかの実施形態では、任意のまたは全ての通信は、任意の適切な種類および／またはセキュア通信（例えば、セキュアソケット層（ＳＳＬ））および／または暗号化の方法を使用して保護されることができる。他の実施形態では、任意のまたは全ての通信がセキュアでない可能性がある。

【0279】

ユーザインターフェース１５０は、術者が患者データを入力し、治療アルゴリズム（すなわち、エネルギー送達アルゴリズム１５２）を選択し、エネルギー送達を開始し、記憶／取得ユニット１５６に記憶された記録を閲覧し、または発生器１０４と通信することを可能にするタッチスクリーンおよび／またはより伝統的なボタンを含むことができる。

【0280】

本明細書で開示されるシステムのいずれも、術者定義の入力を可能にするように構成されたユーザインターフェース１５０を含むことができる。術者定義の入力は、エネルギー送達の持続時間、またはエネルギー送達パルスの他のタイミングの態様、電力、目標温度、動作モード、またはそれらの組み合わせを含むことができる。例えば、様々な動作モードは、システムの開始とセルフテスト、術者入力、アルゴリズムの選択、治療前のシステムステータスとフィードバック、エネルギー送達、エネルギー送達後の表示またはフィードバック、治療データの確認および／またはダウンロード、ソフトウェアの更新、またはそれらの組み合わせを含むことができる。

【0281】

いくつかの実施形態では、システム１００は、外部心臓モニタ１７０などの心電図（ＥＣＧ）を取得するためのメカニズムも含む。心臓モニタの例は、ＡｃｃｕＳｙｎｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる。いくつかの実施形態では、外部心臓モニタ１７０は、発生器１０４に動作可能に接続される。ここで、心臓モニタ１７０は、ＥＣＧを継続的に取得するために使用される。外部電極１７２を患者Ｐに適用して、ＥＣＧを取得することができる。発生器１０４は、１つ以上の心周期を分析し、患者Ｐにエネルギーを印加することが安全である期間の始まりを特定し、したがって、エネルギー送達を心周期と同期させる能力を提供する。いくつかの実施形態では、この期間は、エネルギーパルスがＴ波で送達される場合に起こり得る不整脈の誘発を回避するために、Ｒ波のミリ秒以内である。そのような心臓同期は、通常、単極エネルギー送達を使用するときに利用されるが、他の例では利用されてもよいことが理解されることができる。

【0282】

いくつかの実施形態では、プロセッサ１５４は、とりわけ、エネルギー送達アルゴリズムを変更および／または切り替え、エネルギー送達および任意のセンサデータを監視し、フィードバックループを介して監視されたデータに応答する。いくつかの実施形態では、プロセッサ１５４は、１つ以上の測定されたシステムパラメータ（例えば、電流）、１つ以上の測定された組織パラメータ（例えば、インピーダンス）、および／またはそれらの組み合わせに基づいて、フィードバック制御ループを実行するための１つ以上のアルゴリズムを実行するように構成されることが理解されることができる。これらの実施形態では、データを収集するための信号の検知は、エネルギー送達本体、またはエネルギー送達本体またはその近くに位置する専用のエネルギー的に分離されたセンサを使用することによって提供されることができる。

【0283】

データ記憶／取得ユニット１５６は、送達された治療に関連するデータを記憶し、デバイス（例えば、ラップトップまたはサムドライブ）を通信ポートに接続することによって必要に応じてダウンロードすることができる。いくつかの実施形態では、デバイスは、例えば、データ記憶／取得ユニット１５６に記憶され、プロセッサ１５４によって実行可能な命令などの情報のダウンロードを指示するために使用されるローカルソフトウェアを有する。いくつかの実施形態では、ユーザインターフェース１５０は、これらに限定されるものではないが、コンピュータデバイス、タブレット、モバイルデバイス、サーバ、ワークステーション、クラウドコンピューティング装置／システムなどのデバイスおよび／またはシステムに術者がデータをダウンロードすることを選択することを可能にする。有線および／または無線接続を許可できる通信ポートは、ちょうど説明したようにデータのダウンロードを可能にするだけでなく、カスタムアルゴリズムのアップロードまたはソフトウェア更新の提供などのデータのアップロードも可能にする。

【0284】

本明細書で説明するように、様々なエネルギー送達アルゴリズム１５２は、メモリまたはデータ記憶／取得ユニット１５６に記憶されるなど、発生器１０４にプログラム可能であるか、または事前にプログラムされることができる。あるいは、プロセッサ１５４によって実行されるように、エネルギー送達アルゴリズムをデータ記憶／取得ユニットに追加することができる。これらのアルゴリズム１５２のそれぞれは、プロセッサ１５４によって実行されることができる。アルゴリズムの例については、以下に詳細に説明する。いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、いくつか例を挙げると、温度、インピーダンス、抵抗、静電容量、導電率、誘電率、および／またはコンダクタンスを判定するために使用できる１つ以上のセンサ１６０を含む。センサデータを使用して、治療を計画し、治療を監視し、および／またはプロセッサ１５４を介して直接フィードバックを提供することができ、これにより、エネルギー送達アルゴリズム１５２を変更することができる。例えば、インピーダンス測定は、適用されるべき初期用量を判定するために使用されることができるだけでなく、さらなる治療の必要性を判定するために使用されることができるか否かにも使用されることができる。

【0285】

本明細書に開示されるシステムのいずれもが、温度、インピーダンス、治療持続時間、またはエネルギー送達パルスの他のタイミング態様、治療力および／またはシステムの状態などの入力に応じて治療を動的に応答および調整および／または終了できる自動治療送達アルゴリズムを含むことができることが理解されることができる。

【0286】

いくつかの実施形態では、撮像は、図５に示されるように、別個の画像化スクリーン１８０に接続された気管支鏡１１２などの市販のシステムを使用して達成される。撮像モダリティは、カテーテル１０２に組み込まれるか、またはカテーテル１０２とともにまたはそれと組み合わせて使用されることができることが理解されることができる。撮像モダリティは、任意の適切なメカニズムを使用して、機械的、動作可能、および／または通信可能にカテーテル１０２に結合することができる。

【0287】

図７は、肺組織修正システム１００の実施形態の概略図である。この実施形態では、カテーテル１０２は、単極エネルギー送達のために構成される。示されるように、分散型（中立）または戻り電極１４０は、カテーテル１０２を介して送達されるエネルギーの戻り経路を提供するために患者の皮膚に取り付けられている間、発生器１０４に動作可能に接続される。エネルギー送達カテーテル１０２は、１つ以上のエネルギー送達本体１０８（電極から構成される）、１つ以上のセンサ１６０、１つ以上の撮像モダリティ１６２、１つ以上のボタン１６４、および／または１つ以上のエネルギー送達本体１０８を組織と接触させる位置決め機構１６６（例えば、これらに限定されるものではないが、プルワイヤ、伸縮チューブ、シースなどを備えたハンドルのレバーおよび／またはダイヤルなど）を含む。いくつかの実施形態では、フットスイッチ１６８は、発生器１０４に動作可能に接続され、エネルギー送達を開始するために使用される。

【0288】

前述のように、ユーザインターフェース１５０は、タッチスクリーンや従来のボタンを含むことができ、術者が患者データを入力したり、治療アルゴリズム１５２を選択したり、エネルギー送達を開始したり、記憶／取得ユニット１５６に記憶された記録を表示したり、または発生器１０４と通信したりすることを可能にする。プロセッサ１５４は、エネルギー送達アルゴリズムを管理および実行し、エネルギー送達および任意のセンサデータを監視し、フィードバックループを介して監視されたデータに応答する。データ記憶／取得ユニット１５６は、送達された治療に関するデータを記憶し、デバイス（例えば、ラップトップまたはサムドライブ）を通信ポート１６７に接続することによってダウンロードされることができる。

【0289】

カテーテル１０２は、発生器１０４および／または別個の撮像スクリーン１８０に動作可能に接続される。撮像モダリティ１６２は、カテーテル１０２に組み込むことができ、またはカテーテル１０２とともにまたはそれと組み合わせて使用することができる。代替的にまたは追加的に、市販のシステム（例えば、気管支鏡）などの別個の撮像モダリティまたは装置１６９を使用することができる。別個の撮像装置１６９は、任意の適切な機構を使用して、機械的、作動的、および／または通信可能にカテーテル１０２に結合することができる。

【0290】

図８Ａを参照すると、気管支鏡１１２が患者Ｐの口または口腔ＯＣに挿入される。気道にアクセスするための方法は、鼻または鼻腔ＮＣ（図８Ｂに示される）などの他の自然開口部の使用を含むことができることが理解されることができる。あるいは、適切な人工開口部が使用されてもよい（例えば、示されていないストーマ、気管切開）。気管支鏡１１２の使用により、標的組織の直接視覚化が可能になり、気管支鏡１１２の作業チャネルを使用して、本明細書に開示される装置およびシステムにしたがってカテーテル１０２を送達することができ、カテーテルの配置および展開の視覚的確認が可能になる。図８Ａから図８Ｂは、カテーテル１０２の遠位端の気管Ｔおよび主気管支ＭＢへの前進を示しているが、カテーテル１０２は、必要に応じて、葉気管支ＬＢ、より遠位の区気管支ＳＢ、および副区気管支ＳＳＢに前進されることができることが理解されることができる。

【0291】

図９から図１１は、気道の治療のためにカテーテル１０２の遠位端を主気管支ＭＢ内に配置することを示している。いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、損傷することなく気道または気道壁Ｗを介して前進させることを可能にする非外傷性先端１２５を有する。図９は、シース１２６がエネルギー送達本体１０８を覆っている間に、主幹気管支ＭＢ内に前進したカテーテル１０２を示している。カテーテル１０２の配置は、様々な撮像技術によって支援されることができる。例えば、気管支鏡１１２は、標的部位に対するリアルタイムの直接視覚ガイダンスを提供するために使用されることができ、治療の送達の前、最中および後にカテーテル１０２の正確な配置を観察するために使用されることができる。図１０は、エネルギー送達本体１０８を露出させる、シース１２６の引き抜きを示している。いくつかの実施形態では、シース１２６がエネルギー送達本体１０８を折り畳んだ構成で保持するように、エネルギー送達本体１０８は自己拡張型であることを理解されることができる。そのような実施形態では、シース１２６を引っ込めると、エネルギー送達本体１０８が解放され、自己拡張が可能になる。他の実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、シース１２６が引き抜かれた後に起こり得る、ノブ１３２の動きなどの他の機構によって拡張される。図１１は、拡張構成のバスケット形状のエネルギー送達本体１０８を示しており、エネルギー送達本体１０８は、気道壁Ｗに接触する。配置を確認し、および／または追加の測定（例えば、深さ）を行うために追加の撮像を使用することができる。

【0292】

エネルギー送達本体１０８が望ましく配置されると、治療エネルギーは、エネルギー送達本体１０８によって気道壁Ｗに提供される。治療エネルギーは、少なくとも１つのエネルギー送達アルゴリズムにしたがって適用される。

【0293】

いくつかの実施形態では、発生器１０４のユーザインターフェース１５０は、所望の治療アルゴリズム１５２を選択するために使用される。他の実施形態では、アルゴリズム１５２は、カテーテル１０２上の１つ以上のセンサによって得られる情報に基づいて発生器１０４によって自動的に選択され、これは、後のセクションにおいてより詳細に説明される。様々なエネルギー供給アルゴリズムを使用することができる。いくつかの実施形態では、アルゴリズム１５２は、各パケット間に休止期間を有する一連のエネルギーパケットを含む波形を有する信号を生成し、各エネルギーパケットは、一連の高電圧パルスを含む。いくつかの実施形態では、各高電圧パルスは、約５００Ｖから１０ｋＶの間、または約５００Ｖから約５０００Ｖの間であり、その間の全ての値およびサブレンジを含む。いくつかの実施形態では、提供されるエネルギーは、約１０ｋＨｚから約１０ＭＨｚ、または約１００ｋＨｚから約１ＭＨｚの周波数範囲内であり、その間の全ての値およびサブレンジを含む。

【0294】

アルゴリズム１５２は、気道の壁にエネルギーを送達して、組織の加熱を最小限に抑えるか、または加熱せずに所望の治療を提供する。いくつかの実施形態では、温度センサは、治療中に電極および／または組織温度を測定して、組織に蓄積されたエネルギーが臨床的に有意な組織加熱を引き起こさないことを確実にするために使用される。例えば、温度センサは、組織および／または電極の温度を監視することができ、事前定義された閾値温度（例えば６５℃）を超えると、発生器は、アルゴリズムを変更して、エネルギー送達を自動的に停止するか、温度を事前に設定された閾値未満に下げるようにアルゴリズムを修正することができる。例えば、温度が６５℃を超えると、発生器は、パルス幅を小さくしたり、パルスやパケット間の時間を増やしたりして、累積温度上昇をさらに減らすことができる。これは、事前定義された段階的なアプローチで、パラメータのパーセンテージとして、または他の方法で発生することができる。

【0295】

従来の高周波切除（ＲＦＡ）は、３５０から５５０ｋＨｚの範囲の高周波交流電流を印加して細胞を殺し、組織に熱を発生させて細胞の熱壊死を引き起こす。多くのＲＦＡデバイスは、不整脈、固形腫瘍、腎神経などを治療するために開発された。マイクロ波切除は、３００ＭＨｚから３００ＧＨｚの交流電流が使用されるもう１つの熱切除モダリティであり、これも熱壊死を引き起こす。このエネルギー源は、大きな切除ゾーンと均一な加熱のため、固形腫瘍を標的とするために使用される。一般に、熱関連の熱切除は、組織内のタンパク質を変性させ、重大な炎症反応を引き起こし、制御するのが困難になり、非標的組織の損傷につながることがよくある。特定の種類の治療（例えば、腫瘍治療）では炎症は許容されるが、肺気道内に集中すると、実質的な炎症が深刻な合併症（例えば、増悪）を引き起こす可能性がある。タンパク質の変性だけで臨床的罹患率が生じる場合と生じない場合があるが、病原性や腫瘍などに影響するかどうかに関係なく、より無傷で変性の少ないタンパク質は、免疫系に対する様々な課題に対する宿主の応答を強化する機会を与える。これらの制限は、特に、気道での熱に関連する熱切除を望ましくしなくなる。

【0296】

対照的に、アルゴリズム１５２は、非熱的（例えば、熱切除の閾値未満；凝固性熱損傷を誘発するための閾値未満）である気道壁Ｗへのエネルギー送達を規定し、それにより炎症を低減または回避する。いくつかの実施形態では、アルゴリズム１５２は、組織に所定の深さまで影響を与えるように、および／または気道壁内の特定の種類の細胞を標的にするように調整される。通常、特に気道または肺の通路の内層を治療する際に、最大０．０１ｍｍ、最大０．０２ｍｍ、０．０１－０．０２ｍｍ、最大０．０３ｍｍ、０．０３－０．０５ｍｍ、最大０．０５ｍｍ、最大０．０８ｍｍ、最大０．０９ｍｍ、最大０．１ｍｍ、最大０．２ｍｍ、最大０．５ｍｍ、最大０．７ｍｍ、最大１．０ｍｍ、最大１．５ｍｍ、最大２．０ｍｍ、もしくは最大２．３ｍｍ、または２．３ｍｍ未満の深さを標的にすることができる。いくつかの例では、２．３ｍｍの深さでの罹患率に関連する軟骨の影響を防ぐための重要な安全範囲を備え、気道上皮および粘膜下腺を対象とする場合など、対象の所定の深さは０．５ｍｍである。他の例では、標的とする効果の深さは、全ての気道上皮細胞と粘膜下腺を最大１．３６ｍｍの深さまで治療するためにより積極的であるが、２．３ｍｍの深さでの軟骨への安全関連の効果を防ぐ。他の実施形態では、そのような治療を心臓用途などの他の臨床用途に適用する場合など、アルゴリズム１５２は、組織に最大０．１ｃｍ、最大０．２ｃｍ、最大０．３ｃｍ、最大０．５ｃｍ、最大０．８ｃｍ、最大０．９ｃｍ、最大１ｃｍまたは０．５ｃｍから１ｃｍなどのより深い所定の深さまで影響を与えるように調整される。さらに他の実施形態では、そのような治療をさらに深い標的を含む臨床用途に適用する場合など、アルゴリズム１５２は、組織に最大２ｃｍまたは最大２．５ｃｍなどのさらに深い所定の深さまで影響を与えるように調整される。

【0297】

いくつかの実施形態では、発生器は、いくつかの固定アルゴリズム設定を有し、それにより、標的とされる細胞深度が各設定に反映される。例えば、肺の通路を治療する場合、１つの設定／アルゴリズムは、主に粘液層に存在する病原体に影響を与えることができ、他の設定／アルゴリズムは、上皮を標的とすることができ、他の設定／アルゴリズムは、主に上皮、基底膜、粘膜下組織および／または平滑筋を標的とすることができ、さらに他の設定／アルゴリズムは、主に上皮、基底膜、粘膜下組織、平滑筋、粘膜下腺および／または神経を標的とすることができる。いくつかの実施形態では、治療は同じ場所で行われるが、他の実施形態では、術者は、異なる場所で特定の細胞種類に影響を与えることを選択することができる。術者が利用する設定は、患者の状態の生理学的性質に依存することができる。

【0298】

エネルギーが細胞を除去する生物学的メカニズムと細胞プロセスについては、後のセクションにおいて詳細に説明する。エネルギーは、健康な組織の再生を可能にする方法で、標的位置で気道壁Ｗを治療する。例えば、正常な杯細胞ＧＣおよび正常な線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣは再生できるため、疾患の逆リモデリングを誘発して粘液分泌過多を減少させる。新たに再生された杯細胞ＧＣは、粘液の生産性が大幅に低下し、新たに再生された線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣは、正常に機能している線毛Ｃを再成長させ、粘液Ｍをより容易に排出する。したがって、処置の数日以内に健康な新たな標的組織を再生することができる。これは、患者の咳、粘液分泌過多、および粘液の詰まりの症状を劇的に減少させ、その結果、深刻な増悪がますます少なくなり、生活の質が向上する。

【0299】

図１２は、患者を治療するための段階的アプローチで本明細書に記載される方法を示すフローチャートであり、本方法は、必要に応じて、施術者、治療用エネルギー送達カテーテル、または発生器によって実行される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上のステップは、任意とすることができる。最初の一連のステップは、治療するかどうかを判定するための処置に対する患者の解剖学的構造および／または適合性を評価するために使用することができる。いくつかの実施形態では、この評価は任意とすることができるが、以下のステップの１つ以上を含むことができる。まず、気道へのアクセスを取得する３００（必要な場合）。第２に、必要なおよび／または望ましいとすることができる任意の適切な前処置撮像、痰採取および／または生検を実行する３０１。処置前の撮像は、非侵襲的ＣＴスキャン、気管支鏡検査、共焦点レーザー内視鏡検査（ＣＬＥ）、光干渉断層計（ＯＣＴ）、または行われることができる任意の測定（例えば、深さ）とともに任意の他の適切な手法を含むことができる。痰の採取は、鼻粘膜ブラッシング、鼻洗浄、気管支ブラッシング、気管支洗浄、および／または気管支肺胞洗浄を含むことができる。次に、患者を治療するかどうかを決定する。決定が「いいえ」３０２の場合、終了３２２に進む。決定が「はい」３０３の場合、必要に応じてアクセスを取得する３０４。いくつかの実施形態では、治療は、処置前の評価から１日以上後に行うことができる。この実施形態では、アクセスを取得する３０４の必要がある。

【0300】

いくつかの実施形態では、治療は、処置前の評価の直後に行うことができる。この実施形態では、再度アクセスする必要はなくてもよい。この実施形態では、処置の次のステップ３０５は、カテーテルを送達することである。上述したように、カテーテルは、様々な方法で送達することができるが、例を提供する目的で、カテーテルは、気管支鏡の作業チャネルを介して送達される。次のステップ３０６では、カテーテルが標的部位に配置される。再び、例として、気管支鏡を使用して、標的部位にリアルタイムの直接視覚ガイダンスを提供し、カテーテルの正確な配置を観察するために使用することができる。これは、気道壁と接触する１つ以上のエネルギー送達本体の配置を含むことができる。次に、追加の撮像３０７を使用して、位置決めを確認し、および／または追加の測定（例えば、深さ）を行うことができる。次のステップ３０８では、術者は、所望により、所望のエネルギー送達アルゴリズム１５２を選択することができる。上記で詳細に説明したように、これは、例えば、治療の標的深度に基づいてアルゴリズムを選択することを含むことができる。あるいは、発生器は、ほとんどの患者に適した事前定義されたアルゴリズムを適用するように構成される。この実施形態では、次のステップ３０９は、エネルギー送達アルゴリズムを実行または適用することである。これは、フットペダルまたは本明細書に記載されている他のメカニズムを介して達成することができる。

【0301】

いくつかの実施形態では、図１２Ａに示されているように、標的部位３０６に配置するステップの後に試験パルスが送達される３０７ａ。検知して読み取った後、セットアップが確認される３０７ｂ。決定が「はい」である場合、エネルギーアルゴリズムが選択される３０８。決定が「いいえ」である場合、標的部位に配置するステップ３０６は、続くステップとともに繰り返される。「はい」の確認およびエネルギーの印加３０９の後、検知エネルギーは、必要に応じて送達されてもよい３０９ａ。検知は、治療パルス以外のエネルギー源（低電圧センスパルス、ＡＣ分光法など）で使用される。

【0302】

図１２から図１２Ａを参照すると、エネルギーが印加された後、術者は、エネルギー印加を評価することができる３１０。これは、測定の有無にかかわらず追加のイメージングを実行すること、および／または発生器によって伝達されたメッセージ（例えば、不完全な治療につながる可能性のあるエネルギー送達のエラー）に応答することを含むことができる。治療が許容できない場合３１１、次に、術者は、標的部位における配置ステップ３０６に戻る。治療が許容できる場合３１２、術者は続行する。処置の次のステップは、さらに治療部位を治療するかどうかを判定することである。「いいえ」３１３の場合、術者は、最終的な撮像３１５および終了３２２までの残りのステップに進む。「はい」３１４の場合、術者は、次の標的部位に再配置し３１６、治療を適用するためのステップを繰り返す。全ての治療が完了すると、術者は、任意の最終撮像３１５に進み、術者は、追加の確認撮像を実行して、全ての標的領域が満足のいくように治療されたことを確認することができる。「いいえ」３１７の場合、術者は、「次の標的部位における再配置」３１６に戻り、追加の治療を行う。「はい」３１８の場合、術者は、次に、１つ以上の急性生検および／または痰採取３１９を実施して、採取された可能性のある任意の前処置生検および／または痰採取３０１と比較することを決定することができる。後日、フォローアップ画像および／または生検、および／または喀痰採取を撮影し３２０、他の画像または、生検、および／または痰採取と比較して、治療の結果の評価および／または文書化を支援することができる。次に、術者は、材料、活性剤などの配送を決定し３２１、規範的な治癒プロセスを支援し、そのため、周術期の問題や合併症の可能性をさらに減らすことができる。さらに、これは、特に短期間に、増悪の程度または頻度をさらに減少させることができる。これらの薬剤のいくつかの例は、いくつか例を挙げると、等張食塩水ゲル、薬用フィルム、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、遺伝物質、幹細胞、自家移植細胞、または同種移植細胞を含む。組織を高エネルギー場に曝露した結果、治療された組織は、薬剤の取り込みを改善するために調整されることができる。次に、処置は３２２で終了する。いくつかの実施形態では、薬剤は、パルス電界送達の前に送達される。その後、患者は、医師が引き続き追跡することができ、疾患または障害が再発および／または継続する場合、この処置全体を再び受けることができる。

【0303】

したがって、所望の臨床効果が達成されなかった、またはそれが達成されたが、その後、状態が再発した特定の実施形態では、処置を繰り返すことが望ましい場合があると考えられる。これらの実施形態では、特定の領域を再治療するだけでなく、肺の解剖学的構造の異なる部分を標的とすることが望ましい場合がある。したがって、システム１００は、最初の治療と同じ組織の部分または最初の介入とは明らかに異なる組織の部分を具体的に再治療するために使用されてもよい。

【0304】

様々な実施形態が上記で説明されたが、それらは、限定ではなく例としてのみ提示されたことが理解されるべきである。上述した方法が特定の順序で発生する特定のイベントを示す場合、特定のイベントの順序を変更することができる。さらに、特定のイベントは、可能な場合は並行プロセスで同時に実行することも、上述したように順次実行することもできる。

【0305】

ＩＩ．エネルギー送達アルゴリズム
前述のように、１つ以上のエネルギー送達アルゴリズム１５２は、患者Ｐに送達するために発生器１０４にプログラム可能であるか、または事前にプログラムされることができる。１つ以上のエネルギー送達アルゴリズム１５２は、非熱的（例えば、熱切除の閾値未満；凝固性熱損傷を誘発するための閾値未満）であり、炎症を低減または回避し、間質タンパク質の変性を防止する気道壁Ｗに送達されるエネルギーを提供する電気信号を指定する。一般に、アルゴリズム１５２は、組織に所定の深さまで影響を与えるように、および／または送達されるエネルギーに対する特定の種類の細胞応答を標的にするように調整される。深さおよび／またはターゲティングは、１つ以上のエネルギー送達アルゴリズム１５２によって規定されるエネルギー信号のパラメータ、カテーテル１０２の設計（特に１つ以上のエネルギー送達本体１０８）、および／または単極もしくは双極のエネルギー送達の選択によって影響を受けることがあることが理解されることができる。場合によっては、双極エネルギー送達により、単極エネルギー送達と比較して、より低い電圧を使用して治療効果を達成することが可能になる。双極構成では、正と負の極は、電極極と電極極間の双方で治療効果を提供するために十分に接近している。これにより、特定の組織領域に治療効果を集中させることができるため、単極と比較して低電圧で治療効果を達成することができる。同様に、より低い電圧を使用するこの焦点能力は、粘膜下細胞ではなく上皮細胞に影響を与えるなど、浸透の深さを減らすために使用することができる。他の例では、この減少した効果浸透深さを使用して、より軟骨組織を温存しながら、上皮および粘膜下層を標的とするなど、エネルギーを集中させることができる。さらに、送達される電圧が心筋細胞の刺激を回避するのに十分に低い場合、より低い電圧要件により、心臓同期の使用が不要になる場合がある。

【0306】

様々なエネルギー送達アルゴリズム１５２が使用されることができることが理解されることができる。いくつかの実施形態では、アルゴリズム１５２は、各エネルギーパケットが一連の高電圧パルスを含む一連のエネルギーパケットを含む波形を有する信号を規定する。そのような実施形態では、アルゴリズム１５２は、いくつか例を挙げると、パケットの数、パケット内のパルスの数、およびパルスシーケンスの基本周波数から構成される、エネルギー振幅（例えば、電圧）および印加エネルギーの持続時間などの信号のパラメータを指定する。追加のパラメータは、二相パルスの極性間の切り替え時間、二相サイクル間の不感時間、およびパケット間の休止時間を含むことができ、これについては、後のセクションにおいて詳細に説明する。パケット間に固定された休止期間が存在することができ、またはパケットは心周期にゲートされることができ、したがって、患者の心拍数に応じて変化可能である。意図的に変化する休止期間アルゴリズムが存在してもよく、またはパケット間に休止期間が適用されなくてもよい。センサ情報および自動遮断仕様などに基づくフィードバックループが含まれていてもよい。

【0307】

図１３は、エネルギー送達アルゴリズム１５２によって規定された信号の波形４００の実施形態を示している。ここでは、２つのパケット、第１のパケット４０２と第２のパケット４０４が示され、パケット４０２、４０４は、休止期間４０６によって分離されている。この実施形態では、各パケット４０２、４０４は、第１の二相性サイクル（第１の正のパルスピーク４０８および第１の負のパルスピーク４１０を含む）および第２の二相性サイクル（第２の正のパルスピーク４０８’および第２の負のパルスピーク４１０’を含む）から構成される。第１および第２の二相性パルスは、各パルス間の不感時間４１２（すなわち、休止）によって分離される。この実施形態では、二相性パルスは対称的であり、その結果、設定電圧４１６は、正および負のピークに対して同じである。ここで、二相性の対称波は、正の電圧波の大きさと時間が負の電圧波の大きさと時間にほぼ等しいような方形波でもある。双極構成を使用する場合、負の電圧波に面する気道壁Ｗ細胞の部分は、通常負に帯電した細胞膜領域が一時的に正に変わるこれらの領域で細胞脱分極を受ける。逆に、正の電圧波に面する気道壁Ｗ細胞の部分は、細胞膜領域の電位が極端に負になる過分極を受ける。二相性パルスのそれぞれの正または負の相において、気道壁Ｗ細胞の部分が反対の効果を経験することが理解されることができる。例えば、負の電圧に面する細胞膜の部分は脱分極を経験するが、この部分に対して１８０°の部分は過分極を経験する。いくつかの実施形態では、過分極部分は、分散または戻り電極１４０に面する。

【0308】

Ａ．電圧
使用および考慮される電圧は、方形波の頂点、正弦波またはのこぎり波のピーク、または正弦波またはのこぎり波のＲＭＳ電圧とすることができる。いくつかの実施形態では、エネルギーは、単極様式で送達され、各高電圧パルスまたは設定電圧４１６は、約５００Ｖ、１０００Ｖ、１５００Ｖ、２０００Ｖ、２５００Ｖ、３０００Ｖ、３５００Ｖ、４０００Ｖを含む全ての値およびサブレンジを含む、約５００Ｖから１０，０００Ｖ、特に約５００Ｖから５０００Ｖ、約５００Ｖから４０００Ｖ、約１０００Ｖから４０００Ｖ、約２５００Ｖから４０００Ｖ、約２０００から３５００、約２０００Ｖから２５００Ｖ、約２５００Ｖから３５００Ｖである。いくつかの実施形態では、各高電圧パルスは、約１０００Ｖから２５００Ｖの範囲内であり、上皮細胞など、特定の細胞をやや浅く治療または影響するように、特定のパラメータの組み合わせで気道壁Ｗを貫通することができる。いくつかの実施形態では、各高電圧パルスは、粘膜下細胞または平滑筋細胞など、ある程度深く配置された特定の細胞を治療または影響するように、特定のパラメータの組み合わせで気道Ｗを貫通することができる約２５００Ｖから４０００Ｖの範囲にある。

【0309】

設定電圧４１６は、エネルギーが単極で供給されるか、双極で供給されるかに応じて変化し得ることが理解されることができる。双極送達では、より小さく、より指向された電界のために、より低い電圧が使用されることができる。いくつかの実施形態では、エネルギーは、双極様式で送達され、各パルスは、約１００Ｖから１９００Ｖ、特に１００Ｖから９９９Ｖ、より具体的には５００Ｖ、５５０Ｖ、６００Ｖ、６５０Ｖ、７００Ｖ、７５０Ｖ、８００Ｖなどの約５００Ｖから８００Ｖの範囲にある。他の実施形態では、エネルギーは、双極様式で送達され、各パルスは、２５０から１５００ボルトを含む約５０から５０００ボルトの間である。

【0310】

治療に使用するために選択された双極電圧は、電極の分離距離に依存するが、離れた分散パッド電極を使用する単極電極構成は、身体に配置されたカテーテル電極と分散電極の正確な配置をあまり考慮せずに送達されることができる。単極電極の実施形態では、身体を介して送達されるエネルギーの分散挙動のために、より大きな電圧が一般に使用され、約１０ｃｍから１００ｃｍの有効分離距離で分散電極に到達する。逆に、双極電極構成では、電極の比較的近い活性領域は、１ｍｍから１ｃｍを含む０．５ｍｍから１０ｃｍ程度であり、分離距離から組織に送達される電気エネルギー濃度と実効線量に大きな影響を与える。例えば、標的の電圧と距離の比が３０００Ｖ／ｃｍであり、適切な組織の深さ（１．３ｍｍ）で望ましい臨床効果を引き起こす場合、分離距離を１ｍｍから１．２ｍｍに変更すると、３００から約３６０Ｖへの治療電圧の必要な増加、２０％の変化をもたらす。

【0311】

Ｂ．周波数
時間の１秒あたりの二相性サイクルの数が周波数である。いくつかの実施形態では、二相性パルスを利用して、望ましくない筋肉刺激、特に心筋刺激を低減する。他の実施形態では、パルス波形は単相であり、明確な固有周波数はなく、代わりに、基本相周波数は、単相パルス長を２倍にして周波数を導出することによって考慮されることができる。いくつかの実施形態では、信号は、１００ｋＨｚから１ＭＨｚ、より具体的には１００ｋＨｚから１０００ｋＨｚの範囲の周波数を有する。いくつかの実施形態では、信号は、約１００から６００ｋＨｚの範囲の周波数を有し、これは、通常、気道Ｗを貫通して、粘膜下細胞または平滑筋細胞など、やや深く配置された特定の細胞を治療またはそれに影響を与える。いくつかの実施形態では、信号は、約６００ｋＨｚから１０００ｋＨｚまたは６００ｋＨｚから１ＭＨｚの範囲の周波数を有し、これは、通常、気道壁Ｗを貫通して、上皮細胞などの特定の細胞をやや浅く治療またはそれに影響を与える。一部の電圧では、３００ｋＨｚ以下の周波数が望ましくない筋肉刺激を引き起こす可能性があることが理解されることができる。したがって、いくつかの実施形態では、信号は、４００から８００ｋＨｚまたは５００から８００ｋＨｚの範囲、例えば、５００ｋＨｚ、５５０ｋＨｚ、６００ｋＨｚ、６５０ｋＨｚ、７００ｋＨｚ、７５０ｋＨｚ、８００ｋＨｚなどの周波数を有する。特に、いくつかの実施形態では、信号は６００ｋＨｚの周波数を有する。さらに、心臓同期は、通常、敏感なリズム期間中の望ましくない心筋刺激を低減または回避するために利用される。信号アーチファクトを最小限に抑える成分とともに、さらに高い周波数を使用することができることが理解されることができる。

【0312】

Ｃ．電圧－周波数バランス
送達される波形の周波数は、適切な治療効果を保持するために、同期して治療電圧に対して変化することができる。そのような相乗効果の変化は、より強い効果を引き起こす周波数の低下と、より弱い効果を引き起こす電圧の低下とを含む。例えば、場合によっては、８００ｋＨｚの波形周波数によって単極方式で３０００Ｖを使用して治療を送達することができ、他の場合では、４００ｋＨｚの波形周波数によって２０００Ｖを使用して治療を送達することができる。

【0313】

反対方向に使用すると、治療パラメータが効果的になりすぎて、筋収縮の可能性が増加したり、気道治療用の軟骨などの望ましくない組織にリスクが生じたりする可能性がある。例えば、８００ｋＨｚで２０００Ｖを使用するなど、周波数を上げて電圧を下げると、治療で十分な臨床治療効果が得られない可能性がある。反対に、電圧が３０００Ｖに増加し、周波数が４００ｋＨｚに減少した場合、軟骨組織または他の側副組織に望ましくない治療効果の程度がある可能性がある。場合によっては、これらの望ましくない組織の過剰治療は、患者の罹患率または安全性の問題を引き起こす可能性がある。

【0314】

Ｄ．パケット
前述のように、アルゴリズム１５２は、各エネルギーパケットが一連の高電圧パルスを含む一連のエネルギーパケットを含む波形を有する信号を規定する。サイクルカウント４２０は、各二相性パケット内のパルス数の半分である。図１３を参照すると、第１のパケット４０２は、２つ（すなわち、４つの二相パルス）のサイクルカウント４２０を有する。いくつかの実施形態では、サイクルカウント４２０は、全ての値およびその間のサブレンジを含めて、パケットごとに１から１００の間に設定される。いくつかの実施形態では、サイクルカウント４２０は、最大５パルス、最大１０パルス、最大２５パルス、最大４０パルス、最大６０パルス、最大８０パルス、最大１００パルス、最大１０００パルスまたは最大２０００パルスであり、その間の全ての値とサブレンジを含む。

【0315】

パケットの持続時間は、サイクル数によって決まる。サイクル数が多いほど、パケットの持続時間が長くなり、送達されるエネルギー量が多くなる。いくつかの実施形態では、パケット持続時間は、５０μ秒、６０μ秒、７０μ秒、８０μ秒、９０μ秒または１００μ秒など、約５０から１００μ秒の範囲である。他の実施形態では、パケット持続時間は、１５０μ秒、２００μ秒、２５０μ秒、５００μ秒、または１０００μ秒など、約１００から１０００μ秒の範囲である。

【0316】

治療中に送達されるパケットの数、またはパケットカウントは、１パケット、２パケット、３パケット、４パケット、５パケット、１０パケット、１５パケット、２０パケット、５０パケット、１００パケット、１０００パケット、最大５パケット、最大１０パケット、最大１５パケット、最大２０パケット、最大１００パケット、または最大１０００パケットを含むことができ、その間の全ての値とサブレンジを含む。いくつかの実施形態では、５つのパケットが送達され、各パケットは、１００μ秒のパケット持続時間および２５００Ｖの設定電圧を有する。いくつかの実施形態では、５から１０個のパケットが送達され、各パケットは、１００μ秒のパケット持続時間を有し、電圧を２５００Ｖに設定すると、強度と均一性が向上した治療効果が得られる。いくつかの実施形態では、各パケットが１００μ秒のパケット持続時間および２５００Ｖの設定電圧を有する２０個未満のパケットが、軟骨層ＣＬへの影響を回避するために送達される。いくつかの実施形態では、２５００Ｖの設定電圧で０．５から１００ミリ秒の間の総エネルギー送達持続時間が、治療効果にとって最適とすることができる。

【0317】

Ｅ．休止期間
いくつかの実施形態では、休止期間４０６と呼ばれるパケット間の時間は、約０．１秒から約５秒の間に設定され、その間の全ての値およびサブレンジを含む。他の実施形態では、休止期間４０６は、その間の全ての値およびサブレンジを含めて、約０．００１秒から約１０秒の範囲である。いくつかの実施形態では、休止期間４０６は約１秒である。特に、いくつかの実施形態では、信号は心調律と同期され、その結果、各パケットは、心拍に対して指定された期間内に同期して送達され、したがって、残りの期間は、心拍と一致する。心臓同期が利用される他の実施形態では、後のセクションにおいて説明するように、パケット間の休止期間が心臓同期の影響を受ける可能性があるため、休止期間４０６は変化することができる。

【0318】

Ｆ．切り替え時間および不感時間
切り替え時間は、図１３Ａから図１３Ｂに示すように、二相性パルスの正と負のピークの間に送達されるエネルギーのない遅延または期間である。図１３Ａは、（正のピーク４０８および負のピーク４１０を含む）その間に切り替え時間４０３を有する（しかしながら、切り替え時間４０３がゼロである場合、それは現れない）二相パルスの様々な例を示している。いくつかの実施形態では、切り替え時間は、約０から約１μ秒の間の範囲であり、その間の全ての値およびサブレンジを含む。他の実施形態では、切り替え時間は、１から２０μ秒の間の範囲であり、その間の全ての値およびサブレンジを含む。図１３Ｂは、有効電界閾値と切り替え時間との間の関係を示している。

【0319】

二相性パルスの各サイクルの間に「不感時間」と呼ばれる遅延を挿入することもできる。不感時間はパケット内で発生するが、二相性パルスの間に発生する。これは、パケット間で発生する休止期間とは対照的である。いくつかの実施形態では、不感時間４１２は、０から２０μ秒を含む約０から約５００ナノ秒の間に設定され、その間の全ての値およびサブレンジを含む。他の実施形態では、不感時間４１２は、約０から１０μ秒、または約０から約１００μ秒、または約０から約１００ミリ秒の範囲であり、その間の全ての値およびサブレンジを含む。いくつかの実施形態では、不感時間４１２は、０．２から０．３μ秒の範囲である。不感時間を使用して、パケット内の別個の単相パルス間の期間を定義することもできる。

【0320】

切り替え時間や不感時間などの遅延がパケットに導入され、波形内の二相性相殺の影響が低減される。二相性相殺または双極相殺は、特に切り替え時間と不感時間が１０μ秒未満などの小さい場合に、二相性波形と単相性波形の応答に対する細胞変調の誘導の減少を指すために使用される用語である。この現象の説明の１つをここに示すが、他の生物学的、物理的、または電気的特性または二相性波形からの変調の減少をもたらす変化がある可能性が高いことが理解されることができる。細胞が電界の存在によって引き起こされる起電力にさらされると、細胞内および細胞外の液体内でイオンと溶質の動電学的な動きが生じる。これらの電荷は、細胞や細胞小器官の膜などの誘電体境界に蓄積し、静止膜貫通電位（ＴＭＰ）を変化させる。電界が取り除かれると、操作されたＴＭＰを生成した駆動力も排除され、通常の生体輸送と濃度勾配で動作するイオン動態が溶質の規範的分布を復元し始める。これは、膜上の操作されたＴＭＰの対数減衰を引き起こす。しかしながら、電界を除去するのではなく、電界の極性は保持されるが、極性が逆になる。新たな起電力により、誘導された既存のＴＭＰが積極的に除去され、その後に反対の極性でＴＭＰが蓄積される。最初に操作されたＴＭＰのこの活性な枯渇は、細胞に発生する可能性のある下流の影響カスケードを大幅に制限し、最初の電界曝露による治療効果を弱める。さらに、極性が反転した後続の電界が最初に生成された元のＴＭＰ操作を「取り消す」必要があり、その後、反対の極性で独自のＴＭＰを蓄積し始める。電界の第２の位相で到達した最終ＴＭＰは、サイクルの各位相の継続時間が同じであると仮定すると、元のＴＭＰほど強くない。これは、波形の各位相から生成される治療効果を減少させ、サイクル内のいずれかのパルスによって生成される治療効果だけで達成される治療効果よりも低くなる。この現象は、二相性相殺と呼ばれる。多くのサイクルを有するパケットの場合、このパターンは、パケットのサイクル内のサイクルと位相変更のセット全体で繰り返される。これは、治療による効果を劇的に制限する。純粋な膜貫通電位操作以外のメカニズムによってパルス電界の結果として細胞の挙動が変調される場合、二相性相殺の効果はそれほど顕著ではなく、したがって、治療結果に対する切り替え時間および不感時間の影響は低減されることが理解されることができる。

【0321】

したがって、いくつかの実施形態では、切り替え時間遅延および不感時間を導入することにより、二相性相殺の影響が低減される。場合によっては、切り替え時間および不感時間の双方を同時に増やして効果を強化する。他の例では、この効果を誘発するために、切り替え時間のみまたは不感時間のみが増加される。

【0322】

通常、適切なタイミングは、荷電時定数τの５倍の後にＴＭＰの緩和が完了することであることが理解されることができる。ほとんどの細胞では、時定数は、１μ秒と概算される。したがって、いくつかの実施形態では、二相性相殺を排除するために、切り替え時間および不感時間は、双方とも少なくとも５μ秒に設定される。他の実施形態では、二相性相殺の低減は、極性を反転する前に完全な細胞緩和を必要としない場合があり、したがって、切り替え時間および不感時間は、双方とも０．５μ秒から２μ秒に設定される。他の実施形態では、これらの遅延のさらなる増加は、増加した治療効果および筋収縮の付随的な増加の点で減少するリターンを提供するだけであるため、切り替え時間および不感時間は、個々のパルス長と同じ長さに設定される。このように、より長いスケールのパルス持続時間（＞５００ｎ秒）と、実質的な切り替え時間および不感時間の遅延を伴うスタックパルスサイクルの組み合わせにより、二相性相殺によって発生する治療効果を大幅に低下させることなく二相性波形を使用することができる。場合によっては、これらのパラメータの調整を行って、筋肉の収縮を比較的比例して増加させることなく、より強い治療効果を引き起こすことができる。例えば、切り替え時間＝不感時間＝１．６６μ秒（パルスとして２倍の持続時間）の６００ｋＨｚ波形を使用すると、単相性パルス波形と比較して筋収縮の減少を維持しながら、より強力な治療効果を維持することができる。

【0323】

いくつかの実施形態では、遠隔細胞効果に対する治療効果の程度が治療の標的に対して最適化されるように、切り替え時間期間が調整される。いくつかの実施形態では、切り替え時間の持続時間は、局所的な治療効果がより少なく、遠い筋細胞の収縮を減らすために最小化される。他の実施形態では、潜在的な追加の遠隔筋細胞収縮を伴って、局所治療効果を増加させるために切り替え時間持続時間が延長される。いくつかの実施形態では、切り替え時間または不感時間期間は、局所治療効果を増加させるために延長され、神経筋麻痺薬の使用は、結果として生じる筋収縮の増加を制御するために採用される。いくつかの実施形態では、切り替え持続時間は、１０ｎ秒から２μ秒であり、他の実施形態では、切り替え持続時間は、２μ秒から２０μ秒である。いくつかの例では、細胞調節が、膜貫通電位操作が標的治療効果を引き起こすために必要な主要なメカニズムではない方法で標的とされる場合、切り替え時間および不感時間の遅延は、０．１μ秒未満または０μ秒に最小化される。この遅延の排除により、骨格筋収縮または心筋活動電位および収縮などの末梢の非標的治療効果が最小限に抑えられるが、標的部位での治療効果強度は変わらない。

【0324】

切り替え時間および不感時間遅延を利用して二相性波形の治療効果を高めるもう１つの利点は、発生器の要求が減るということであり、これにより、休止の導入により、非対称／不均衡パルス波形を必要とせずにより強力な治療効果が得られる。この場合、不均衡波形は、単相性の波形、または不均衡な持続時間または電圧または一方の極性がもう一方の極性との組み合わせを有する波形として説明される。場合によっては、不均衡とは、波形の正の部分の積分が波形の負の部分の積分と等しくないことを意味する。不均衡波形を送達することができる発生器は、考慮すべき別個の設計上の考慮事項を有し、それにより、発生器の複雑さが増大する可能性がある。

【0325】

Ｇ．波形
図１３は、一方向（すなわち、正または負）のパルスの電圧および持続時間は、他の方向のパルスの電圧および持続時間に等しいように対称パルスを有する波形４００の実施形態を示している。図１４は、波形４００が電圧不均衡を有する、他のエネルギー送達アルゴリズム１５２によって規定される例示的な波形４００を示している。ここでは、２つのパケット、第１のパケット４０２と第２のパケット４０４が示され、パケット４０２、４０４は、休止期間４０６によって分離されている。この実施形態では、各パケット４０２、４０４は、第１の二相性サイクル（第１の電圧Ｖ１を有する第１の正のパルスピーク４０８および第２の電圧Ｖ２を有する第１の負のパルスピーク４１０を含む）および第２の二相性サイクル（第１の電圧Ｖ１を有する第２の正のパルスピーク４０８’および第２の電圧Ｖ２を有する第２の負のパルスピーク４１０’を含む）から構成される。ここで、第１の電圧Ｖ１は、第２の電圧Ｖ２よりも大きい。第１および第２の二相性サイクルは、各パルス間の不感時間４１２によって分離される。したがって、一方向（すなわち、正または負）の電圧は、他の方向の電圧よりも大きいため、曲線の正の部分の下の面積は、曲線の負の部分の下の面積と等しくない。この不均衡波形は、支配的な正または負の振幅が同じ電荷細胞膜電荷電位の持続時間を長くするため、より顕著な治療効果をもたらすことができる。この実施形態では、第１の正のピーク４０８は、第１の負のピーク４１０の設定電圧４１６’（Ｖ２）よりも大きい設定電圧４１６（Ｖ１）を有する。図１４Ａは、等しくない電圧を有する波形のさらなる例を示している。ここでは、４つの異なる種類のパケットが１つの図に要約されて示されている。第１のパケット４０２は、電圧が等しくないがパルス幅が等しいパルスとともに、切り替え時間および不感時間がない。したがって、第１のパケット４０２は、それぞれが第１の電圧Ｖ１を有する正のピーク４０８および第２の電圧Ｖ２を有する負のピーク４１０を含む４つの二相性パルスから構成される）。ここで、第１の電圧Ｖ１は、第２の電圧Ｖ２よりも大きい。第２のパケット４０４は、不均等な電圧を有するが、（第１のパルス４０２におけるように）対称的なパルス幅を有するパルスからなり、切り替え時間は不感時間に等しい。第３のパケット４０５は、不均等な電圧を有するが、（第１のパルス４０２におけるように）対称的なパルス幅を有するパルスからなり、切り替え時間は不感時間よりも短い。第４のパケット４０７は、不均等な電圧を有するが、（第１のパルス４０２におけるように）対称的なパルス幅を有するパルスからなり、切り替え時間は不感時間よりも長い。いくつかの実施形態では、二相性波形の正相と負相は同一ではないが、均衡が取れており、一方向（すなわち、正または負）の電圧が他の方向の電圧よりも大きいが、パルスの長さは、正相の曲線の下の面積が逆相の曲線の下の面積と等しくなるように計算される。

【0326】

いくつかの実施形態では、不均衡は、持続時間が等しくないパルス幅を有するパルスを含む。いくつかの実施形態では、二相性波形は不均衡であり、その結果、一方向の電圧は他の方向の電圧に等しいが、一方向の持続時間（すなわち、正または負）は、他の方向の持続時間よりも長く、そのため、波形の正の部分の曲線の下の面積は、波形の負の部分の下の面積と等しくない。

【0327】

図１４Ｂは、等しくないパルス幅を有する波形のさらなる例を示している。ここでは、４つの異なる種類のパケットが１つの図に要約されて示されている。第１のパケット４０２は、等しい電圧を有するが、異なるパルス幅を有するパルスからなり、切り替え時間および不感時間はない。したがって、第１のパケット４０２は、それぞれが第１のパルス幅ＰＷ１を有する正のピーク４０８および第２のパルス幅ＰＷ２を有する負のピーク４１０を含む４つの二相性パルスから構成される）。ここで、第１のパルス幅ＰＷ１は、第２のパルス幅ＰＷ２よりも大きい。第２のパケット４０４は、等しい電圧を有するが、（第１のパルス４０２におけるように）等しくないパルス幅を有するパルスからなり、切り替え時間は不感時間に等しい。第３のパケット４０５は、等しい電圧を有するが、（第１のパルス４０２におけるように）等しくないパルス幅を有するパルスからなり、切り替え時間は不感時間よりも短い。第４のパケット４０７は、等しい電圧を有するが、（第１のパルス４０２におけるように）等しくないパルス幅を有するパルスからなり、切り替え時間は不感時間よりも長い。

【0328】

図１５は、波形が単相性である他のエネルギー送達アルゴリズム１５２によって規定される例示的な波形４００を示しており、波形の正または負の部分のみがある不均衡の特別な場合である。ここでは、２つのパケット、第１のパケット４０２と第２のパケット４０４が示され、パケット４０２、４０４は、休止期間４０６によって分離されている。この実施形態では、各パケット４０２、４０４は、第１の単相パルス４３０および第２の単相パルス４３２から構成される。第１および第２の単相パルス４３０、４３２は、各パルス間の不感時間４１２によって分離される。同じ電荷細胞膜電位がより長い時間維持されるため、この単相波形は、より望ましい治療効果をもたらすことができる。しかしながら、隣接する筋肉群は、二相性波形と比較して、単相性波形によってより刺激される。

【0329】

図１５Ａは、単相パルスを有する波形のさらなる例を示している。ここでは、４つの異なる種類のパケットが１つの図に要約されて示されている。第１のパケット４０２は、同一の電圧およびパルス幅を有するパルスから構成され、切り替え時間はなく（パルスは単相であるため）、不感時間は活性時間に等しい。場合によっては、特定のパルスの活性時間よりも不感時間期間が短いことがある。したがって、第１のパケット４０２は、それぞれが正のピークを含む３つの単相パルス４３０から構成される。不感時間が活性時間に等しい場合、波形は、活性時間の２倍のサイクル期間を表し、不感時間がない基本周波数で不均衡と見なされることができる。第２のパケット４０４は、（第１のパケット４０２におけるように）等しい電圧およびパルス幅を有する単相パルス４３０からなり、より大きな不感時間を有する。第３のパケット４０５は、（第１のパケット４０２におけるように）等しい電圧およびパルス幅を有する単相パルス４３０、およびさらに大きな不感時間から構成される。第４のパケット４０７は、（第１のパケット４０２におけるように）等しい電圧およびパルス幅を有する単相パルス４３０からなり、さらに大きな不感時間を有する。

【0330】

いくつかの実施形態では、不均衡波形は、反対の極性の不等数のパルスに逆転する前に、１つの極性で２つ以上のパルスを送達することによって達成される。図１５Ｂは、そのような位相不均衡を有する波形のさらなる例を示している。ここでは、４つの異なる種類のパケットが１つの図に要約されて示されている。第１のパケット４０２は、等しい電圧およびパルス幅を有する４つのサイクルから構成されるが、反対の極性のパルスが単相パルスと混合される。したがって、第１のサイクルは、正のピーク４０８および負のピーク４１０を含む。第２のサイクルは単相性であり、後続の負のパルス４３０を伴わない単一の正のパルスを含む。そして、これが繰り返される。第２のパケット４０４は、（第１のパケット４０２におけるように）混合された二相性および単相性サイクルから構成されるが、パルスは、等しくない電圧を有する。第３のパケット４０５は、（第１のパケット４０２におけるように）混合された二相性および単相性サイクルから構成されるが、パルスは、等しくないパルス幅を有する。第４のパケット４０７は、（第１のパケット４０２におけるように）混合された二相性および単相性パルスから構成されるが、パルスは、等しくない電圧および等しくないパルス幅を有する。したがって、複数の組み合わせと順列が可能である。

【0331】

二相性サイクルの各正または負の位相では、エネルギーの反対側に面する気道壁Ｗ細胞の部分が反対の効果を経験することに留意すべきである。いくつかの実施形態では、過分極部分は、分散または戻り電極１４０に面する。さらに、細胞は本来の負の静止電気的膜貫通電位（ＴＭＰ）を有することが理解されることができる。したがって、負のＴＭＰを促進する細胞側のネイティブＴＭＰへの変更は、絶対ＴＭＰが誇張される。逆に、正のＴＭＰを誘発する細胞の側では、絶対ＴＭＰの到達が低く抑えられる。どちらの場合でも、最終的な絶対ＴＭＰに関係なく、ネイティブ細胞のＴＭＰを妨害し、細胞の動作を変更することにより、所望の治療結果を呼び出すことができる。さらに、細胞内小器官に誘導されるＴＭＰを考慮すると、この違いは異なる場合がある。

【0332】

不均等な波形の有用性に関して、達成された不均衡なＴＭＰ操作は、二相性相殺の影響を減らす。完全に不均衡として単極波形に近付く不均衡の程度とＴＭＰ操作の強度との間には相関関係がある。これは、治療効果の程度と筋肉の収縮の程度との間に比例関係をもたらす。したがって、より不均衡波形に近付くと、純粋に均衡が取れている二相性波形から生成されるものよりも、二相性波形に対して同じ電圧と周波数（該当する場合）でより強力な治療効果が得られる。例えば、パケット内の８３０ｎ秒－４１５ｎ秒－８３０ｎ秒などのパルス長シーケンスによって引き起こされる治療効果は、サイクルの後半を構成するパルスが元の位相の持続時間の半分であることになる。これは、サイクルの第２の位相によるＴＭＰ操作の誘導を制限するが、生成される逆ＴＭＰも少なくなるため、元の長さで後続のサイクルの元の極性からの効果が強くなる。他の例では、波形の「正の」部分は２５００Ｖとすることができ、「負の」部分は１５００Ｖ（２５００－１２５０－２５００Ｖなど）であり、これは、パルス持続時間の不均衡について記載されたＴＭＰ分極に対する同程度の効果を誘発する。これらのどちらの場合でも、反対の極性の強度を操作すると、サイクル内の正のパルスに対してより強力なＴＭＰ操作が累積される。したがって、これは二相性の相殺の影響を低減し、組織に送達される総エネルギーが少ないにもかかわらず、８３０－８３０－８３０ｎ秒または２５００－２５００－２５００Ｖのプロトコルよりも強い治療効果を生み出す。このようにして、ＴＭＰ操作が治療の作用メカニズムに不可欠である場合、組織に送達する総エネルギーを少なくすることができるが、望ましい治療効果を呼び起こすことができる。

【0333】

さらに拡張すると、完全に不均衡な波形は、反対の極性の成分は含まないが、正相でのみ送出されるパルスの短い部分を含む可能性がある。この例としては、８３０ｎ秒の正極性、８３０ｎ秒の休止があり、エネルギーが供給されず、他の８３０ｎ秒の正極性が続くなどである。負のパルスがないことは、「負の」部分でこれらのパラメータのいずれかをゼロに設定することと同等であるため、パルス長の不均衡と電圧の不均衡のどちらを検討しても、同じアプローチが当てはまる。

【0334】

しかしながら、適切な治療の提供は、二相性波形によって提供される利点、すなわち、二相性の相殺から生じる筋肉収縮の減少も同様に減少することを考慮している。したがって、適切な治療効果の程度は、許容可能な筋収縮の程度と均衡が取れている。例えば、理想的な電圧の不均衡は、２５００－１０００－２５００－・・・Ｖ、または２５００－２０００－２５００－・・・Ｖ；または８３０－１００－８３０－・・・ｎ秒、または８３０－５００－８３０－・・・ｎ秒とすることができる。

【0335】

Ｈ．波形形状
図１６は、パルスが方形ではなく正弦波形状である他のエネルギー送達アルゴリズム１５２によって規定される例示的な波形４００を示している。同様に、２つのパケットが示され、第１のパケット４０２および第２のパケット４０４であり、パケット４０２、４０４は、休止期間４０６によって分離される。この実施形態では、各パケット４０２、４０４は、３つの二相性パルス４４０、４４２、４４４から構成される。そして、方形波ではなく、これらのパルス４４０、４４２、４４４は、正弦波形状である。正弦波形状の利点の１つは、均衡が取れているか対称的であるため、各相の形状が等しいことである。均衡をとることは、望ましくない筋肉刺激を減らすのに役立つ。

【0336】

エネルギー送達は、カテーテル１０２のボタン１６４または発生器１０４に動作可能に接続されたフットスイッチ１６８を使用するなど、様々なメカニズムによって作動させることができる。そのような作動は、通常、単一のエネルギー線量を提供する。エネルギー線量は、送達されるパケットの数とパケットの電圧によって定義される。気道壁Ｗに送達される各エネルギー線量は、壁Ｗでの、または壁Ｗ内の温度を、熱除去、特に基底膜の変性間質タンパク質またはより深い粘膜下の細胞外タンパク質マトリックスを含む基底膜ＢＭの熱除去の閾値未満に維持する。さらに、線量は、治療処置中の熱の蓄積をさらに低減または排除するために、時間をかけて滴定または緩和することができる。タンパク質の凝固として定義される熱損傷を誘発する代わりに、エネルギー線量は、最終的に健康な組織の再生につながる生物学的メカニズムと細胞効果を誘発するレベルでエネルギーを提供する。

【0337】

ＩＩＩ．生物学的メカニズムおよび細胞効果
前述のように、アルゴリズムは、炎症を軽減または回避しながら生物学的メカニズムおよび細胞効果を誘発するレベルで気道壁Ｗにエネルギーを提供する。生物学的メカニズムおよび細胞プロセスの例は、本明細書に記載されているが、それに限定されるものではない。

【0338】

気道壁Ｗに提供されるエネルギーは、最終的に健康な肺気道組織の再生につながる様々な細胞効果を引き起こす可能性がある。細胞効果の例は、気道壁Ｗからの細胞の剥離などによる特定の細胞種類の除去（剥離した細胞を自然または誘導の方法で運び去ることができる）または細胞死（溶解やアポトーシスなど）を含む。他の細胞効果は、除去せずに特定の種類の細胞を変性すること、例えば、細胞を再プログラミングすることや、細胞への細胞取り込みを改善して薬剤の取り込みを改善することを含む。

【0339】

いくつかの実施形態では、特定の細胞は、気道壁Ｗからの細胞の分離によって除去される。図１７は、エネルギー（矢印２００によって示される）が１つ以上のエネルギー送達本体によって気道壁Ｗに提供される実施形態を示している。この実施形態では、エネルギー２００は、基底膜ＢＭを超えて延在することなく上皮層Ｅに影響を与えるように設定された標的細胞深度を有する。エネルギー２００は、特定の上皮細胞、この例では線毛を引き起こすように構成された多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣを、残りの上皮層（例えば、基底細胞ＢＣ）および／または基底膜ＢＭから分離させるように構成される。分離された細胞は、その後、肺の通路内で自由になり、自然な排出プロセスによって、または吸引などの介入方法によって除去することができる。

【0340】

他の実施形態では、特定の細胞は、細胞死によって除去され、影響を受ける細胞は、溶解またはアポトーシスによって死に、最終的には細胞を気道壁Ｗから除去する。図１８は、エネルギー２０２が１つ以上のエネルギー送達本体によって気道壁Ｗに提供され、再び、エネルギー２０２が基底膜ＢＭを超えて延びることなく上皮層Ｅに影響を与えるように設定された標的細胞深度を有する実施形態を示している。しかしながら、この実施形態では、エネルギー２０２は、他の細胞（例えば基底細胞ＢＣ）は残るが、特定の上皮細胞、この場合、線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣを死なせるように構成される（破線によって示すように）。細胞死は、様々なメカニズムによって達成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、細胞死は、細胞膜の破壊によって起こる。そのような実施形態では、送達されたエネルギーは、細胞膜が細胞のバリア機能を維持することができないように、細胞膜の脂質二重層を破壊することができる。原形質膜がなければ、細胞は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の適切な細胞内濃度を維持することができない。その結果、細胞は恒常性を失って死ぬ。いくつかの実施形態では、細胞死は、細胞内小器官の破壊によって起こる。そのような実施形態では、送達されたエネルギーは、細胞内オルガネラが機能するのを永久に妨げることができる。これらのオルガネラは、小胞体、ゴルジ体、ミトコンドリア、核、核小体などを含む。これらの細胞内小器官の正常な機能がなければ、細胞は死ぬ。いくつかの例では、細胞膜および細胞内オルガネラの双方が、送達されたエネルギーによって標的にされることが理解されることができる。したがって、送達されたエネルギーが細胞膜または細胞内オルガネラに部分的な影響しか及ぼさない場合、双方の標的に対する累積的な影響は、最終的に細胞死をもたらす。

【0341】

細胞の死後、炎症カスケードが続く。細胞断片および細胞内内容物は、白血球とマクロファージが気道壁Ｗの患部に入るように信号を送る。数時間から数日かけて、死んだ細胞は、食作用によってその領域から取り除かれる。細胞外マトリックスを損傷する熱切除とは異なり、食作用は、細胞外マトリックスのコラーゲンまたはマトリックス成分ではなく、細胞の残骸に限定される。

【0342】

いくつかの実施形態では、特定の細胞は除去されず、むしろ標的化された細胞が再プログラムされるなど、変性または影響を受ける。例えば、いくつかの実施形態では、杯細胞ＧＣが、蓄積された粘液を分泌する、または粘液を生成する能力が変更される。または、変性により、線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣの線毛Ｃが機能を回復し、粘液を気道に排出しやすくなる。他の実施形態では、線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣは変化しないが、主に、平滑筋肥大の減少または慢性炎症細胞および好酸球の中和などのより深い構造が影響を受ける。

【0343】

細胞が除去されたり、変性されたりしても、気道壁Ｗは再生し、正常な機能を回復する。場合によっては、上皮細胞は、前処置された状態に再生するが、平滑筋ＳＭ、好酸球、粘膜下腺ＳＧ、慢性炎症細胞などのより深い細胞は、永久に減少する可能性があることが理解されることができる。

【0344】

前述のように、アルゴリズムは、組織に所定の深さまで影響を与えるように、および／または気道壁内の特定の種類の細胞を標的とするように調整されることができる。例えば、様々なアルゴリズムは、粘液層Ｍ、上皮層Ｅ、基底膜ＢＭ、固有層ＬＰ、平滑筋細胞ＳＭ、粘膜下組織、粘膜下腺ＳＧ、神経Ｎ、またはこれらの様々な組み合わせを具体的に標的とすることができる。一実施形態では、アルゴリズムは、気道壁Ｗの上皮層Ｅを基底膜ＢＭまで貫通するエネルギーを生成するように構成される。この実施形態内では、様々な異なる細胞種類が標的にされることができる。例えば、エネルギーは、基底細胞ＢＣを残したままそれらの除去を引き起こす線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣを標的とするように構成されることができる。そのような実施形態では、気道壁Ｗは、異常で機能しない線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび粘液分泌過多を引き起こす過形成異常杯細胞ＧＣを有することができる。送達されたエネルギーは、基底細胞ＢＣは基底膜ＢＭに沿って無傷のまま、異常な線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣを細胞死や剥離などにより除去させる。線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣは、密着接合ＴＪおよび接着接合ＡＪによって互いに接続されていることを思い出したい。さらに、線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣは、デスモソームＤによって基底細胞ＢＣに接続されている。いくつかの実施形態では、エネルギーは、密接接合ＴＪおよび接着接合ＡＪを解消し、さらに、デスモソームＤが線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣの除去を可能にするように構成される。同様に、エネルギーは、基底細胞ＢＣを基底膜１２６に接続するヘミデスモソームＨの保存を可能にするように構成されてもよい。したがって、基底細胞ＢＣはそのまま残る。

【0345】

線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣの除去は、様々なメカニズムによって粘液産生および粘液分泌を減少させることができる。例えば、そのような除去は、ムチンに見られるタンパク質の発現につながるシグナル伝達メカニズムを弱め、それにより粘液産生を減少させることができる。特に、Ｍｕｃ５ａｃは、ＭＵＣ５ＡＣ遺伝子によってコード化される気道杯細胞ＧＣのムチンに含まれるタンパク質である。Ｍｕｃ５ａｃの発現に関与するいくつかのリガンドおよび転写因子がある。インターロイキン－１３は、Ｊａｎｕｓキナーゼ１（Ｊａｋ１）を活性化するインターロイキン－４Ｒαサブユニットを含む受容体に結合し、Ｓｔａｔ６のリン酸化を引き起こす。ＭＵＣ５ＡＣおよびＭｕｃ５ａｃプロモータにはコンセンサスＳｔａｔ６結合部位はないが、Ｓｔａｔ６の活性化により、ＳＰＤＥＦ（ＳＡＭ指摘ドメインを含むＥｔｓ転写因子）の発現の増加をもたらし、これは、粘膜化生に関与する複数の遺伝子を上方調節し、Ｍｕｃ５ａｃを負に調節するＦｏｘａ２の発現を阻害する。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化する、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α、アンフィレグリン、およびニューレグリンを含む、いくつかのリガンドがＥｒｂＢ受容体に結合する。低酸素誘導因子１（ＨＩＦ－１）もまた、ＥｒｂＢ受容体の下流で活性化することができ、近位ＭＵＣ５ＡＣおよびＭｕｃ５ａｃプロモータには保存されたＨＩＦ－１結合部位がある。補体Ｃ３およびβ２－アドレナリン受容体シグナル伝達はまた、Ｍｕｃ５ａｃ産生を増幅するが、Ｓｏｘ２、Ｎｏｔｃｈ、Ｅ２ｆ４、およびＭａｔｈなどの転写因子は、主に発現を調節する。

【0346】

線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣの除去の場合、細胞死または剥離により、Ｍｕｃ５ａｃ発現につながるシグナル伝達メカニズムがミュートされる。したがって、粘液は生成されず、気道の粘液が減少する。これは、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎、肺気腫）、喘息、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、気管支拡張症、急性気管支炎およびその他の肺の疾患または障害の患者に利益をもたらす。

【0347】

そのような上皮細胞の除去はまた、様々なメカニズムによって粘液分泌を減らすこともできる。特に、粘液産生杯細胞ＧＣの除去は、粘液を気道に分泌する細胞を残さない。粘液の分泌は、ムチンのエキソサイトーシスの分子メカニズムによって引き起こされる。ムチン含有分泌顆粒は、顆粒に結合したＲａｂタンパク質と、原形質膜に固定されたシンタキシンの閉じた構造を結合するＭｕｎｃ１８へのテザーとして機能するエフェクタタンパク質との相互作用によって原形質膜にドッキングされる。分泌は、Ｇｑに結合したＰ２Ｙ２プリン作動性受容体（Ｐ２Ｙ２Ｒ）にＡＴＰが結合するとトリガーされ、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化して、セカンドメッセンジャージアシルグリセロール（ＤＡＧ）とイノシトール三リン酸（ＩＰ３）を生成する。ＤＡＧは、Ｍｕｎｃ１３１４を活性化してＳｙｎｔａｘｉｎを開き、そのため、顆粒および原形質膜とともに引き出し、ＳＮＡＰ－２３（シナプトソーム関連タンパク質２３）およびＶＡＭＰ（小胞関連膜タンパク質）によって４ヘリックスＳＮＡＲＥ（可溶性Ｎ－エチルマレイミド感受性因子付着タンパク質受容体）複合体を形成することができる。ＩＰ３は、小胞体（ＥＲ）のＩＰ３受容体（ＩＰ３Ｒ）からのカルシウムの放出を誘導し、シナプトタグミンを活性化してＳＮＡＲＥ複合体の最終的なコイル化を誘導し、膜の融合とムチンの放出をもたらす。

【0348】

これらの上皮細胞が除去されると、ムチンのエキソサイトーシスにつながるシグナル伝達メカニズムが弱められる。したがって、分泌される粘液が少なくなり、気道の粘液が減少する。これは、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎、肺気腫）、喘息、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、気管支拡張症、急性気管支炎およびその他の肺の疾患または障害の患者に利益をもたらす。

【0349】

いくつかの実施形態では、基底膜ＢＭに残った基底細胞ＢＣは、正常な杯細胞ＧＣと正常な線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣを再生することができ、それによって粘液分泌過多を減らすために疾患の逆リモデリングを誘導する。いくつかの実施形態では、線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣは、さらに、気道壁Ｗの周囲の領域からの移動によって再増殖し、標的領域の健康な組織の再生を支援する。杯細胞ＧＣは、通常、エネルギーを印加する前に存在する軽度、中程度、または重度の杯細胞過形成と比較して、より低いレベルで再生する。新たに再生された杯細胞ＧＣは、粘液の生産性が大幅に低下し、新しく再生された線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣは、正常に機能している線毛Ｃを再成長させ、粘液Ｍをより容易に排出する。したがって、処置の数日以内に健康な新たな標的組織を再生することができる。これは、患者の咳や粘液の分泌過多の症状を劇的に減少させ、重症度の増悪が増し、生活の質が向上する。

【0350】

他の実施形態では、エネルギーは、細胞死または剥離などによってそれらを除去し、線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび基底細胞ＢＣを残す異常な杯細胞ＣＧを標的とするように構成されることが理解されることができる。異常杯細胞ＣＧの除去は、上述したメカニズムの多くにより、粘液産生および／または粘液分泌を減少させることができる。同様に、エネルギーは、細胞死や剥離などによりそれらを除去し、杯細胞ＣＧおよび基底細胞ＢＣを残す異常な線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣを標的とするように構成されることができる。同様に、エネルギーは、細胞死や剥離などによってそれらを除去し、線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣを残す異常な基底細胞ＢＣを標的とするように構成されることができる。細胞除去のこれらの組み合わせのいずれにおいても、残りの細胞は、送達されたエネルギーによって、またはその後に送達されたエネルギーによってさらに変性または影響されることができることが理解されることができる。例えば、残された異常な杯細胞ＣＧは、無傷のままでありながら粘液産生および／または粘液分泌を減少させるように変性されることができる。細胞集団は部分的に除去されてもよく、特定の細胞型のいくつかの細胞は、送達されたエネルギーによって除去され、一部は残存し、任意で変性されることも理解されることができる。

【0351】

他の実施形態では、アルゴリズムは、気道壁Ｗの上皮層Ｅを貫通して基底膜ＢＭまでを含むエネルギーを生成するように構成される。そのような実施形態では、上皮層Ｅへの変化は、上述したように起こり得る。さらに、基底膜ＢＭは、気道壁Ｗを健康な状態に再構築するのを助けるように、送達されたエネルギーによって影響を受けることができる。いくつかの実施形態では、基底膜ＢＭは、基底膜ＢＭの厚さを安定化または減少させるように変更される。基底膜ＢＭの肥厚は、慢性気管支炎や喘息を含む多くの肺疾患の特徴である。したがって、送達されるエネルギーは、そのような肥厚を停止または逆転させるように、基底膜ＢＭを標的とすることができる。いくつかの実施形態では、そのような基底膜ＢＭの変化は、好中球などの細胞、およびサイトカインなどの炎症性分子が基底膜ＢＭを通過する能力に影響を及ぼし、したがって、健康な気道壁Ｗの再生を助ける。

【0352】

いくつかの実施形態では、アルゴリズムは、気道壁Ｗの上皮層Ｅを貫通し、基底膜ＢＭを超えてエネルギーを生成するように構成される。基底膜ＢＭを越えた気道壁Ｗの様々な層の位置は、肺の通路に沿った解剖学的構造の変化により変化することができる。例えば、平滑筋層ＳＭの位置は、基底膜ＢＭに隣接するものから固有層ＬＰの下方までに及ぶ、肺の通路の長さに沿って変化することができる。したがって、エネルギー送達は、特定の肺通路セグメントについて気道壁Ｗの選択された層を標的とするように滴定されることができる。例えば、アルゴリズムは、その特定の位置で平滑筋層ＳＭに影響を与えるように選択または調整されてもよい。平滑筋肥大は、慢性気管支炎、喘息、および気道過敏症を引き起こす他のいくつかの気道疾患を含む、多くの肺疾患の特徴である。いくつかの実施形態では、送達されたエネルギーは、平滑筋細胞の細胞死を誘発する。これは、気道過敏性を低下させ、望ましい気管支拡張を引き起こすことができる。

【0353】

いくつかの実施形態では、アルゴリズムは、粘膜下腺ＳＧに影響を与えるように選択または調整される。粘膜下腺は、罹患した気道で粘液を過剰産生して過剰分泌する。いくつかの実施形態では、送達されたエネルギーは、粘膜下腺ＳＧの細胞死を誘発する。粘膜下腺ＳＧの減少は、気道の粘液の減少と患者の転帰の改善につながることができる。

【0354】

いくつかの実施形態では、アルゴリズムは、送達されたエネルギーが固有層ＬＰに影響を与えるように選択または調整される。固有層ＬＰは、緩い結合組織から構成されている。固有層ＬＰの結合組織とマトリックス構造は、非常に圧縮性と弾性があり、肺の通路を拡張することができる。さらに、緩い構造は、多くの細胞型の存在を可能にする。固有層ＬＰの細胞集団は可変であり、例えば、線維芽細胞、リンパ球、形質細胞、マクロファージ、好酸球、および肥満細胞を含むことができる。気道疾患の患者は、多くの場合、慢性炎症を起こし、特にリンパ球とマクロファージの数が増加する。いくつかの実施形態では、送達されるエネルギーは、炎症細胞、特にリンパ球、マクロファージおよび／または好酸球の量を減らし、それにより炎症を減らす。そのようなエネルギーは、細胞死などによって、細胞外マトリックスを維持しながら、固有層ＬＰから細胞を除去する。マトリックス構造を維持することにより、幹細胞および／または他の細胞は、健康な組織を形成するマトリックスを再増殖させることができる。これは、細胞外マトリックスを含む気道壁Ｗの層が、層を一緒に融解または崩壊させることなどによって恒久的に変化する、線維症または他の瘢痕形成機構とは対照的である。さらに、軟骨層ＣＬは、気道の構造的完全性を維持し、虚脱を防ぐために損傷されない。

【0355】

したがって、１つ以上のアルゴリズムを使用して、気道壁Ｗの１つ以上の層に影響を与えるエネルギーを供給することができることが理解される。エネルギーは気道壁Ｗの特定の深さまで貫通し、壁Ｗの表面から特定の深さまで延在する多数の層に影響を与えることができる。あるいは、エネルギーは、周囲の層に影響を与えることなく、特定の深さで細胞に影響を与えるように構成されてもよい。影響は、細胞死または剥離などによる細胞除去、または細胞の特定の機能を変化させるなどの細胞の変性を含むことができる。場合によっては、同じ種類または同じ層の細胞の一部のみが、供給されたエネルギーの影響を受けることができる。必要に応じて、同じまたは異なるアルゴリズムのいずれかを利用する追加のエネルギーを送達して、同じ種類または同じ層の細胞のより大きな部分または全てに影響を与えることができる。または、同じまたは異なるアルゴリズムを利用する追加のエネルギーを供給して、影響を大きくすることができる。例えば、追加のエネルギーは、以前に変性された細胞の細胞除去をもたらすことができる。さらに、同じアルゴリズムまたは異なるアルゴリズムを利用する追加のエネルギーを送達して、気道壁の異なる部分または深さに影響を与えることができる。

【0356】

細胞を除去または変更する実際のメカニズムは、いくつか例を挙げると、アルゴリズム１５２、エネルギー送達本体１０８、および患者の解剖学的構造に応じて異なることができる。いくつかの実施形態では、細胞は、誘電泳動によって除去される（例えば、分離される）。

【0357】

誘電泳動は、不均一な印加電界の影響下での粒子の動きを表す。誘電泳動運動は、印加された電界によって粒子に誘導される電荷の大きさと極性によって決まる。粒子内で誘発される双極子モーメントは、粒子境界での等しく反対の電荷の生成によって表すことができる。この誘導電荷は、粒子の表面全体に均一に分布していないため、巨視的な双極子が形成される。印加される電界は不均一であるため、局所電場と粒子の両側に生じる力は異なる。したがって、周囲の媒体に対する粒子の相対的な分極率に応じて、内部電極および高電界領域（正の誘電泳動）に向かってまたは電界が弱い（負の誘電泳動）外部電極に向かって移動するように誘導される。誘電泳動力は、細胞の体積と分極、周囲の媒体の伝導率と誘電率、および生成された電界の大きさの周波数と空間勾配の関数である。

【0358】

いくつかの実施形態では、線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣなどの異常な上皮細胞の除去は、エネルギー送達本体１０８によって送達される１つ以上のエネルギーパルスによって誘導される誘電泳動の結果である。特に、いくつかの実施形態では、上皮層Ｅは、誘電泳動の作用により分離され、異常な線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣは、固定された基底細胞ＢＣから引き離され、気道壁Ｗから除去される。基底細胞ＢＣは、ヘミデスモソームＨによって基底膜ＢＭに接続されているが、基底細胞ＢＣは、デスモソームＤを介して杯細胞ＧＣおよび線毛上皮細胞ＥＣに接続することを思い出したい。エネルギーパラメータと電極構成は、デスモソーム接続Ｄは分離するが、ヘミデスモソームＨは無傷のままであり、それによって表面細胞を除去し、基底細胞ＢＣを実質的に無傷のままにして、上皮を再生するように設計されることができる。

【0359】

図１９は、誘電泳動効果による上皮細胞の除去を概略的に示している。ここで、エネルギー送達本体１０８を有するカテーテル１０２の実施形態の遠位部分は、肺通路内に配置されて示されている。エネルギー２０４は、破線の電界線によって示されるように、エネルギー送達本体１０８から送達される。電界は、エネルギー送達本体１０８の形状、および患者Ｐの皮膚の外部に適用される戻り電極１４０の配置によって不均一である。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は正に帯電している。これは、電界の最も強い／最も集中した極である。戻り電極１４０は負に帯電しており、電界の最も弱い極である。その結果、不均一な電界は、気道壁Ｗからの上皮細胞（例えば、線毛多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣ）の剥離と変位を引き起こす（下向き矢印で示される）。その後、上皮細胞は、自然または誘導されたメカニズムによって除去される。

【0360】

気道壁Ｗ内の組織細胞に影響を与えることに代替的にまたは追加的に、送達されるエネルギーは、気道壁Ｗ内または近くに存在する病原体に影響を与えることができる。病原体の種類の例は、限定されるものではないが、細菌（例えば、インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌、カタラリス菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、セパシア菌、日和見性グラム陰性ウイルス、肺炎マイコプラズマ、およびクラミジア肺炎菌）、ウイルス（ライノウイルス、インフルエンザ／パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、コロナウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス）、および他の生物（例えば、真菌）を含む。

【0361】

いくつかの実施形態では、肺組織修正システム１００は、追加的にまたは代替的に、感染が制御、削減、および／または排除されるように患者の気道の管腔内（例えば、粘液層Ｍ内）または患者の気道壁Ｗの組織層内に見られる病原体に影響を与えるのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、システム１００からのエネルギー出力は、粘液層Ｍおよび気道内または気道の近くに存在する可能性がある任意の病原体に影響を与える。粘液層Ｍは、粘性が低くなり、したがって、患者が咳をして排出しやすくなる。病原体は殺されるか、または死ぬようにプログラムされ（例えば、アポトーシス）、それにより感染を低減または排除することができる。

【0362】

いくつかの実施形態では、システム１００は、標的病原体に対する抗体または他の共生免疫および支持免疫応答の発生において患者を支援し、将来の免疫および将来のその病原体に対する耐性を改善することができる。システム１００は、実質的に非熱的な方法で病原体に影響を及ぼし、細胞死をもたらすため、細胞断片は、依然としてタンパク質を含む。これらのより無傷のタンパク質が局所環境と循環に放出されると、免疫システムは、これらの課題に対する監視、認識、脅威応答の新たな方法を開発し、将来これらの課題または病原体からの宿主防御を強化することができる。

【0363】

前述のように、エネルギー信号パラメータを操作して、異なる浸透深さなどの異なる効果を引き起こすことができることが理解されることができる。場合によっては、システム１００は、粘液層Ｍおよび任意の常在病原体のみが影響を受けるように構成されることができる。場合によっては、システムは、上皮層の細胞死が起こるように構成されることができる。場合によっては、システムは、上皮および粘膜下細胞死が単一のエネルギー送達アルゴリズムを介して発生するように構成されることができる。場合によっては、システムは、単一のエネルギー送達アルゴリズムを介して、上皮および粘膜下の細胞死が起こり、病原体が影響を受けるように構成されることができる。場合によっては、上皮層Ｅの分離が起こる。場合によっては、システム１００は、上皮層Ｅの分離が起こり、病原体が影響を受ける、および／またはより深い構造が単一のエネルギー送達アルゴリズムを介して影響を受けるように構成されることができる。場合によっては、発生器は、その中に記憶された様々なエネルギー送達アルゴリズムを有することができ、ユーザは、これらのアルゴリズムの２つ以上を適用して個々の患者に合わせて治療を調整することができる。これは、個々の患者のニーズに対処するために、単一の治療セッションまたは複数の治療セッションで行うことができる。

【0364】

場合によっては、平滑筋細胞ＳＭ、粘膜下腺ＳＧおよび／または神経Ｎを含むより深い細胞に影響を与えることが望ましい場合がある。患者の病理は、上皮Ｅによって引き起こされる粘液分泌過多よりも複雑になる可能性があるため、処置の目的は、より深い構造に影響を与えることである。気道平滑筋細胞ＳＭは、気管支過敏症に寄与することが知られており、粘膜下腺ＳＧは、重度の粘液分泌過多に寄与する可能性があり、神経Ｎは、粘膜下腺ＳＧと気道平滑筋ＳＭの双方を神経支配する。あるいは、喘息と慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、喘息－ＣＯＰＤオーバーラップ症候群）などの混合病変を有する患者は、いくつかのメカニズム（例えば、粘液分泌過多、平滑筋肥大、線毛機能障害など）および／または標的組織を標的とする処置から恩恵を受けることができる。エネルギー線量は、上皮Ｅの深部の構造に影響を与えるように滴定することができる（例えば、センサや他のフィードバックに基づいて反復的に変更する）。場合によっては、エネルギー線量が増加するのにともない、粘膜下腺ＳＧは、軽度の部分的な膜溶解または構造的完全性の大幅な喪失を受ける。熱エネルギーとは異なり、上皮Ｅと粘膜下腺ＳＧとの間にある細胞層である固有層ＬＰは変化しない。熱エネルギー源は、細胞外マトリックスの構造に大きな変化を引き起こし、線維症を引き起こす。

【0365】

粘膜下腺ＳＧに加えて、平滑筋ＳＭは、線量に応じて影響を受ける可能性があり、焦点の変化から閉塞まで、数日から数週間かけて上皮Ｅの除去を引き起こす。気道壁の最も深い構造である軟骨層ＣＬは、エネルギーの影響を受けず、炎症や壊死の兆候を示さず、絶縁バリアとして機能する。

【0366】

ＩＶ．細胞ターゲティング
いくつかの実施形態では、エネルギー送達アルゴリズム１５２は、特定の細胞を標的とするように設計されている。そのようなターゲティングは、サイズ、形状、場所、種類、機能、および多くの場合これらの組み合わせを含む、様々な異なる態様に基づくことができる。いくつかの実施形態では、特定の細胞集団が標的にされる一方で、他の細胞集団は回避される。そのような回避は完全であってもなくてもよいが、回避には影響の最小化が含まれることが理解されることができる。そのような回避された細胞集団は、側副細胞集団と見なされてもよく、それらは、標的細胞集団に隣接しているか、または近くにあるか、または離れていてもよい。場合によっては、特定の疾患プロセスへの関与のために、特定の細胞集団が標的とされる。側副細胞集団は、これらの細胞集団が疾患プロセスに関与していないため、またはこれらの細胞集団が安全性、回復および／または結果の改善に有益であるため、通常は回避される。したがって、いくつかの例では、側副細胞は単に良性の傍観者であるが、他の例では、側副細胞は重要な機能の細胞であり、それによりこれらの細胞への過度の損傷は組織機能を損傷し、患者に害を及ぼす。

【0367】

肺気道では、標的細胞には杯細胞、機能不全の多列円柱上皮細胞、粘膜下腺などがあるが、側副細胞には、基底細胞、軟骨細胞、粘液分泌過多などの気道中心の疾患プロセスに関与していない他のより遠い組織細胞が含まれる場合がある。軟骨細胞は、軟骨のマトリックスを分泌し、それに埋め込まれた細胞である。したがって、軟骨細胞は、気道の開放方向および構造的完全性を維持する軟骨組織を構築および維持する。典型的には、軟骨細胞は、粘液分泌過多の治療において回避され、保存された軟骨形態および継続的な維持操作を介して気道構造を維持する。

【0368】

肺静脈では、標的細胞は、心筋を構成する筋肉細胞（筋細胞）である心筋細胞を含むことができる。いくつかの実施形態では、心筋細胞は、異常な不整脈に関係している神経節との関連のために標的とされる。そのような状況では、側副細胞には、洞房結節または房室結節内の正常な心臓のリズムを生成する離れた細胞が含まれる場合がある。食道では、標的細胞は、バレット食道に関与する細胞などの前癌細胞を含むことができる。側副細胞には、細胞外マトリックスを維持する構造細胞が含まれる場合がある。結腸では、標的細胞は、ポリープを形成する細胞などの前癌細胞を含むことができる。側副細胞には、健康な粘膜および粘膜下細胞が含まれる場合がある。同様に、結腸において、標的細胞は、潰瘍性大腸炎の罹患した上皮に関与する細胞を含むことができる。したがって、側副細胞は、蠕動に関与する平滑筋細胞を含むことができる。側副細胞には、腸や気道に生息し、有益かつ無害な傍観者でもあり得る共生細菌など、宿主環境の一部である細胞も含まれる。

【0369】

肺気道の例では、様々な側面に基づいて特定の細胞集団を標的にすることができる。図２０Ａは、その上に配置されたエネルギー送達本体１０８とともに、罹患した肺気道の壁Ｗの断面を示している。ここでは、壁Ｗは粘液Ｍの厚い層で覆われている。粘液Ｍの層の下方には、多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣがあり、その後に基底膜ＢＭがある。基底膜ＢＭの下には、固有層ＬＰがある。固有層ＬＰは、粘膜の一部を構成する乳輪の緩い結合組織の層である。この例では、気道壁Ｗが罹患しており、固有層ＬＰは、豊富な肥満細胞ＭＣ、好酸球ＥＳおよびマクロファージＭＰＨを含む。固有層ＬＰは、平滑筋細胞ＳＭの層に隣接し、平滑筋細胞ＳＭの層を超えて、粘膜下腺ＳＧが存在する。軟骨層ＣＬは、平滑筋細胞ＣＭの下にあり、軟骨細胞ＣＨを含む。

【0370】

いくつかの実施形態では、軟骨細胞ＣＨを回避しながら杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧが標的とされる。前述のように、これらの上皮細胞および粘膜下腺は、過剰な粘液層Ｍの過剰産生および蓄積に関与することが多い。したがって、これらの細胞を調節または排除することにより、そのような分泌過多を低減または軽減することができる。同様に、軟骨層ＣＬは、気道のマトリックス構造を維持し、それにより、その構造的完全性を維持し、崩壊を防止する役割のために、維持されることが望ましい。図２０Ａに示されているように、これらの細胞は、とりわけ、サイズ、位置、および機能が多少異なる。これらの異なる態様は、細胞ターゲティングに利用することができる。いくつかの実施形態では、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧは、それらのより大きなサイズのために選択的に標的化されるが、軟骨細胞ＣＨは、より小さなサイズを有することに基づいて回避される。

【0371】

図２０Ａに示されるように、標的とされる杯細胞ＧＣは、それらの最長寸法または長軸が気道管腔に対して垂直に向けられる大きな円柱形の細胞である。これらの細胞は、エネルギー送達本体１０８に最も近くに位置しているため、そこから発する電界は、杯細胞ＧＣの長軸に主に沿っている。いくつかの実施形態では、杯細胞ＧＣのサイズは、この長軸に沿って約２０μｍである。粘膜下腺ＳＧは、明確な配向を持たないほぼ球形である。典型的な粘膜下腺ＳＧの直径は約１５μｍである。したがって、杯細胞ＧＣと粘膜下腺ＳＧは、これらの寸法に沿ったサイズがやや似ている。対照的に、軟骨細胞ＣＨは、気道内腔に対して垂直に向けられたそれらの短軸を有する小さな楕円体細胞である。この軸に沿って、軟骨細胞ＣＨは、通常、約５μｍの寸法である。これは、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧよりもかなり小さい。

【0372】

図２０Ｂから図２０Ｃは、異なるサイズの細胞を概略的に示している。図２０Ｂは、第１の半径Ｒ１を有する第１の細胞Ｃ１を示し、図２０Ｃは、第２の半径Ｒ２を有する第２の細胞Ｃ２を示している。この例では、第２の細胞Ｃ２は、Ｒ２＞Ｒ１となるように第１の細胞Ｃ１よりも大きい。細胞のサイズは、起電力が膜貫通電位の蓄積を変化させる方法に影響を与える。膜貫通電位の変化は、細胞の変調または細胞死を引き起こす細胞内の様々な電気化学的および生物輸送特性を利用するために使用される。電荷が細胞内を移動する距離が短いため、小さな細胞はより速く荷電される。しかしながら、小さい細胞では細胞内液が少ないため、そのような動電力によって駆動されるイオンは少なくなる。したがって、小さな細胞での累積電荷の蓄積は、大きな細胞での蓄積よりも少なくなる。これらの原理は、時間との関係で細胞／オルガネラ膜電位を示す図２０Ｄに示されている。第１の曲線４１５は、第１の細胞Ｃ１の膜電位を表し、第２の曲線４１７は、第２の細胞Ｃ２の膜電位を表している。図示のように、小さい第１の細胞Ｃ１の膜電位は、大きい第２の細胞Ｃ２よりも先に、遷移時間λまで、急速に上昇する。しかしながら、小さい方の第１の細胞Ｃ１の膜電位は、停滞期になるが、大きい方の第２の細胞Ｃ２の膜電位は、増加し続ける。したがって、より大きな第２の細胞の膜電位は、より高いレベルに達するが、達成するのに時間がかかる。本明細書に記載される原理は、球状細胞にのみ適用可能ではないことが理解されることができる。そのような原理は、細胞または細胞小器官の中心から電界の方向の境界までの距離に関連している。したがって、前述のように、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧは、軟骨細胞ＣＨよりも大きいと見なされ、球状細胞に関して概説したのと同じ原理にしたがう。

【0373】

１つ以上のエネルギー送達アルゴリズム１５２は、様々な状態および疾患の治療において気道壁Ｗに送達されるエネルギーを提供する電気信号を指定する。いくつかの実施形態では、電気信号の周波数は、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧが軟骨細胞ＣＨと比較してそれらのより大きいサイズに基づいて影響を受けることを確実にするために変調される。これは、破壊を確実にするために周波数が調整されるという点で、標的と考えることができる。より低い周波数（例えば、１００ｋＨｚまたは１００－３００ｋＨｚの範囲）は、気道壁全体の全ての細胞集団の細胞死をもたらすことが理解されることができる。これは、周波数が低いほど電荷が蓄積される時間が長くなり、より大きな細胞でも応答できるようになるためである。周波数は十分に低いため、パルス持続時間は、遷移時間λよりも長くなる。図２０Ｅは、２５０ｋＨｚなどのより低い周波数を有する波形を示している。より高い周波数（例えば、１０００ｋＨｚに向かって）は、これらの細胞のいずれにも影響を与えたり、殺したりしない。これは、周波数が高いほど周期が短くなるため、電荷が蓄積される期間が短くなるためである。この例では、周波数が非常に高いため、最小の細胞でさえも応答する時間がない。周波数は、パルス持続時間が遷移時間λよりも短いほど十分に高い。図２０Ｆは、１０００ｋＨｚなどのより高い周波数を有する波形を示している。

【0374】

したがって、いくつかの実施形態では、軟骨細胞効果の許容範囲内にとどまりながら、標的細胞集団に対して一般的な程度の治療効果を提供する、４００から８００ｋＨｚの範囲の周波数（例えば、４００ｋＨｚ、４５０ｋＨｚ、５００ｋＨｚ、５５０ｋＨｚ、６００ｋＨｚ、６５０ｋＨｚ、７００ｋＨｚ、７５０ｋＨｚ、８００ｋＨｚ）が使用される。いくつかの実施形態では、他のパラメータ値に応じて、３００から４００ｋＨｚの範囲の周波数を使用することができることが理解されることができる。

【0375】

適用可能な設定範囲の例、および選択した特定の組み合わせを以下の表１に示す。

【表1】

【0376】

この所望の範囲の周波数値は、これらの細胞に対する有害な影響を確実にすることによって、より大きな杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧを標的とすることが理解されることができる。より小さい軟骨細胞ＣＨは、通常、そのサイズに基づいてこの周波数範囲で影響を受けるが、他の要因が軟骨細胞の破壊を防ぐ。例えば、これらの周波数で使用される電気信号の電圧は、軟骨細胞ＣＨ（図２０Ａに示すように電極本体１０８から遠い）に到達する電界が軟骨細胞ＣＨを節約するのに十分低くなるように選択される。したがって、サイズと気道内の位置の双方に基づいて、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧを標的とするパラメータ値が選択される。

【0377】

いくつかの実施形態では、特定の細胞は、損傷から回復するそれらの能力に基づいて標的化される。例えば、いくつかの実施形態では、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺細胞ＳＣは、軟骨細胞ＣＨと比較して損傷から回復するそれらの優れた能力に基づいて標的化される。典型的には、軟骨細胞ＣＨは、損傷から回復する能力が低く、したがって蓄積の影響を受けやすい。軟骨細胞ＣＨは、重要な機能細胞であるため、それらの生存は、治療から発生する可能性がある許容線量および組織損傷の上限に関するガイドである。これは、少なくとも部分的には軟骨細胞ＣＨの環境によるものである。軟骨細胞ＣＨは、無血管組織型である軟骨基質材料に浸されている。したがって、軟骨細胞ＣＨは、エネルギー源および廃棄物除去にアクセスして広い領域にわたる拡散プロセスに依存する能力が低い。これは、軟骨層の境界にある軟骨細胞の中心と比較して、軟骨層の中心近くに位置する軟骨細胞ＣＨの致死的結果の増加によって証明されている。対照的に、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧは、十分に血管新生された環境のために、損傷から回復する可能性が高くなる。

【0378】

これらの違いは、電気信号によって送達されるパケットの数を変えることで利用することができる。これは、電気信号が細胞を変化させ、再生と表面再生を刺激する様々なモードによるものである。場合によっては、電気信号によって生成される電界の一般的な強度により、細胞効果がすぐに達成される。これらの例では、追加のパケットの送達は、細胞反応に影響しない。他の例では、細胞効果は、細胞または細胞小器官の漏出によるホメオスタシスの累積的な喪失などのいくつかの小さな効果の蓄積後に達成され、細胞の本来の環境を回復する能力を圧倒し、細胞の溶解またはアポトーシスをもたらす。これらの例では、累積的な細胞の損傷は、細胞が死ぬ原動力となり、したがって、後続のパケットは、以前のパケットの損傷や影響をさらに悪化させる。

【0379】

したがって、いくつかの実施形態では、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧは、少数のパケットを送達することにより軟骨細胞ＣＨを節約しながら標的とされる。いくつかの実施形態では、１つのパケットが送達され、他の実施形態では、最大５つのパケットが送達される。そのような違いは、いくつか例を挙げると、個々の患者、他のパラメータ、およびエネルギー送達本体１０８の種類および位置に基づく無数の要因によるものである。しかしながら、全体として、約１から５個の範囲でパケットを送達すること（例えば、周波数６００ｋＨｚ、パケット持続時間１００μ秒、電圧２５００から３０００Ｖ）は、肺気道において軟骨細胞ＣＨを温存しながら杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧを標的にする方法である。これは、例えば１０個のパケットが送達され、他の実施形態では、１００個までのパケットが送達される軟骨細胞ＣＨを標的とすることとは対照的である。

【0380】

特定のパラメータ選択の効果を支援または修正するために、他の信号パラメータが調整されてもよいことが理解されることができる。例えば、所与の周波数で、細胞効果をさらに制御するために電圧を変更することができる。同様に、所与の数のパケットが使用される場合、細胞の結果をさらに制御するために電圧も変更されることができる。例えば、場合によっては、パケットの数を変更すると、全てのセルの種類にある程度影響が及ぶことが理解されることができる。これを相殺するために、いくつかの実施形態では、電圧が上げられ（例えば、５パケットから１パケットに移動するために２５００Ｖから３０００Ｖ）、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧを標的とすることにエネルギーを集中させる。これは、蓄積が軟骨細胞ＣＨに影響を与える前に、これらの細胞の適切な刺激を保証する。

【0381】

いくつかの実施形態では、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧは、気道壁Ｗにおけるそれらの位置および分布に基づいて標的化される。これは、「地理的標的化」と見なされることができる。図２０Ａに示されるように、杯細胞ＧＣおよび粘膜下腺ＳＧは、気道壁Ｗのより奥に位置する軟骨細胞ＣＨと比較して、気道管腔およびエネルギー送達本体１０８の近くに位置する。エネルギー送達アルゴリズム１５２によって提供されるエネルギーの全体の強度を滴定することで、非標的化細胞集団に到達する前に、治療効果の急速な低下を伴って、所望の深さで細胞に影響を与えることが可能である。この治療効果の滴定は、治療される状態、したがって標的とされる細胞によって異なる。

【0382】

要約すると、杯細胞ＧＣ、他の粘液産生細胞および粘膜下腺ＳＧは、本明細書に記載されるような様々な方法によって軟骨層ＣＬにおける軟骨細胞ＣＨを回避しながら、粘液分泌過多の治療の標的となり得る。いくつかの実施形態では、そのような標的化はまた、局所環境における細胞シグナル伝達を変化させることができ、したがって、粘液産生をさらに低減し得ることもまた理解されることができる。いくつかの実施形態では、これは、６００ｋＨｚの周波数、３０００Ｖの電圧、および各パケットが２００μ秒の持続時間を有する１０個のパケットを有するエネルギー信号を提供するエネルギー送達アルゴリズム１５２によって達成される。他の実施形態では、これは、５５０ｋＨｚの周波数、２５００Ｖの電圧、および各パケットが１００μ秒の持続時間を有する５つのパケットを有するエネルギー信号を提供するエネルギー送達アルゴリズム１５２によって達成される。パラメータの他の組み合わせが使用されてもよく、これらのパラメータ選択の１つ以上を含む組み合わせが使用されてもよいことが理解されることができる。そのようなパラメータの選択は、組織と電極の界面での組織の炭化や間質タンパク質の変性の防止など、治療の必要性を含む様々な要因に基づくことができる。いくつかの実施形態では、これは、２０個または５０個などのより多くのパケット、または３００Ｖまたは４００ＫＨｚなどのより低い周波数を、２０００Ｖまたは１０００Ｖなどのより低い電圧で、および／または５０μ秒や１００μ秒などのより短いパケット持続時間で使用することによって達成される。その他の治療ニーズは、許容できないレベルの筋収縮の防止を含むことができる。いくつかの実施形態では、これは、より高い周波数、より低い電圧、またはより短いパケット持続時間でより多くのパケットを使用することによって達成される。その他の治療ニーズは、特定の領域の治療に時間がかかりすぎるのを避けることを含むことができる。いくつかの実施形態では、これは、より大きな電圧、より低い周波数、またはより長いパケット持続時間であるより少ないパケットを使用することによって達成される。

【0383】

いくつかの実施形態では、粘液分泌過多は、さらに浅い深さで肺気道壁Ｗ内の細胞を標的とすることによって治療される。いくつかの実施形態では、これは、８００ｋＨｚなどの上述したよりも高い周波数、または２０００Ｖなどの上述したよりも低い電圧、または２パケットなどの上述したよりも少ないパケット、または５０μ秒などの上述したよりも短いパケット持続時間を使用してエネルギー信号を提供するエネルギー送達アルゴリズム１５２によって達成される。いくつかの実施形態では、これは、これらの変化の全てを組み合わせるエネルギー信号を提供するエネルギー送達アルゴリズム１５２を使用して達成され、したがって８００ｋＨｚの周波数、２０００Ｖの電圧、および各パケットが５０μ秒の持続時間を有する２パケットを有する。パラメータの他の組み合わせが使用されてもよく、これらのパラメータ選択の１つ以上を含む組み合わせが使用されてもよいことが理解されることができる。

【0384】

いくつかの実施形態では、喘息または他の適応症の治療において平滑筋細胞ＳＭに影響を与えるためなど、より深い深度への浸透が望ましい。いくつかの実施形態では、これは、４００ｋＨｚなどの上述したよりも低い周波数、または３２５０Ｖなどの上述したよりも高い電圧、または２０パケットなどの上述したよりも多くのパケット、または５００μ秒などの上述したよりも長いパケット持続時間を使用してエネルギー信号を提供するエネルギー送達アルゴリズム１５２によって達成される。いくつかの実施形態では、これは、これらの変化の全てを組み合わせるエネルギー信号を提供するエネルギー送達アルゴリズム１５２を使用して達成され、したがって、４００ｋＨｚの周波数、３５００Ｖの電圧および２０パケットを有し、各パケットは５００μｓの持続時間を有する。そのようなアルゴリズム１５２は、前述のパラメータの考慮を考慮に入れていることが理解されることができる。例えば、平滑筋細胞ＳＭは、軟骨細胞ＣＨおよび粘膜下腺細胞ＳＧよりもエネルギー信号に対してより弾力的である。したがって、これらの標的平滑筋細胞ＳＭの地理的配置を、それらのより高い有効閾値とともに克服するために、追加のエネルギーが送達される。パラメータの他の組み合わせが使用されてもよく、これらのパラメータ選択の１つ以上を含む組み合わせが使用されてもよいことが理解されることができる。

【0385】

これらの原理が他の解剖学的位置および他の種類の細胞に引き継がれることが理解されることができる。さらに、他の種類の疾患は、さらにターゲティング機能を提供する可能性がある。例えば。いくつかの実施形態では、細胞は、それらの代謝活性またはエネルギー需要に基づいて標的化される。癌細胞は、正常な組織細胞よりも高い代謝活性とエネルギー需要を持つ細胞である。そのような細胞は、一般的に機能を維持するためにより多くのエネルギーを必要とする。同様に、これらの細胞は、同じ環境領域に存在する成熟した、分化した、または未分化の細胞よりも、複数のエネルギーパケットによる複合損傷やホメオスタシスの蓄積損失の影響を受けやすくなっている。この機能は、急速に分裂する未熟な新生物細胞が損傷に対して弾力性が低い癌治療など、様々な臨床適応症に利用されることができる。

【0386】

いくつかの実施形態では、より大きなパケット数は、同じ電界パラメータに曝露された健康な細胞と比較して、癌細胞に適用される電界の致死性を優先的に増加させる。例えば、癌細胞は、一般に、軟骨細胞と同様に、軽度の損傷メカニズムの繰り返しの蓄積に対する応答性が低くなる。したがって、癌細胞の優先的標的化は、５０パケット、または１００パケット、または２００パケットにそれらを曝すことによってこの特性を悪用する可能性がある。これは、健康で成熟した分化した細胞に起こる細胞死の増加と比較して、癌細胞死の不均衡な増加をもたらす。結腸癌の場合、癌細胞は健康な平滑筋細胞と比較される場合がある。したがって、いくつかの実施形態では、１０個のパケットが送達され、これは、いくつかの癌細胞を治療するが、平滑筋細胞は治療しない。他の実施形態では、１００個までのパケットが送達され、より多くの癌細胞およびいくつかの平滑筋細胞を治療する。さらに他の実施形態では、１０００個までのパケットが送達され、さらに多くの数の癌細胞、ならびに追加の平滑筋細胞を治療する。使用するパケットの数は、いくつか例を挙げれば、対象とする組織の種類、処置に許容される時間、発生器の容量、および筋肉の収縮の制約によって異なる。筋収縮の制約は、許容される印加電圧を制限し、必要な周波数を増加させ、個々のパケットの有効性を低下させる可能性があることが理解されることができる。したがって、この低減された効力は、パケットの数を増やすことによって補償することができ、その結果、筋収縮が低減されるが、治療効力は維持されることが理解されることができる。この例では、追加のパケットにより、処置時間が長くなる場合がある。

【0387】

Ｖ．センサ
いくつかの実施形態では、１つ以上のシステムまたは組織パラメータを測定するために、１つ以上のセンサ１６０がシステム１００に含まれる。例示的なセンサ１６０は、温度センサ、インピーダンスセンサ、抵抗センサ、表面コンダクタンスセンサ、膜電位センサ、静電容量センサ、および／または力／圧力センサ、またはそれらの組み合わせを含む。したがって、センサ１６０によって測定されたパラメータは、いくつか例を挙げると、インピーダンス、膜電位または静電容量、および／または温度を含むことができる。センサ１６０は、とりわけ、（ａ）ベースライン測定値を取得すること、（ｂ）エネルギーの送達中にパラメータを測定すること、および／または（ｃ）エネルギー送達に続いてパラメータを測定するために使用することができる。

【0388】

センサ１６０は、エネルギー送達本体１０８に隣接して、エネルギー送達本体１０８に、分散電極または戻り電極１４０に、分散電極または戻り電極１４０に隣接して、またはカテーテル１０２に沿った任意の適切な位置に、または患者の表面に配置することができる。分散電極は、それ自体のセンサを含むこともでき、これは、分散電極が十分に接続されていることを確認するために、治療送達前にシステムによってチェックされることができる。これらのセンサ要件が満たされるまで、システムは、治療の提供を禁止することができる。これらは、分散電極またはアクティブ電極上の１つ以上のセンサを含み、組織の特性を検知して、組織に適切に接続されていることを確認することができる。温度センサは、電極および／または電極／組織界面の温度を監視することができる。インピーダンスセンサは、任意の２つの電極にわたる組織のインピーダンスを監視することができる。いくつかの実施形態では、インピーダンスの変化は、双極カテーテルセンサ構成を使用して検知することができ、それにより、インピーダンスに対する局所組織特性の変化が評価される。他の実施形態では、インピーダンスの変化は、双極カテーテルセンサ構成を使用して検知され、それにより、粘液または浮腫の気道への排泄などのシステムの解剖学的構成要素の局所変化が評価される。コンダクタンスセンサは、２つの電極間の電気エネルギーの伝送を監視することができる。力／圧力センサは、電極が組織に加える力または圧力の量を監視することができる。

【0389】

このセンサ情報は、非限定的な例として、エネルギー送達本体１０８の適切な展開を判定し、治療アルゴリズム１５２を駆動し、および／または理学療法システムのセットアップは満足のいくものであるということの確立および確認を含む安全上の理由からエネルギー送達を停止するために、システムへのフィードバックとして使用することができる。センサ１６０は、適切な治療が達成されたときを検知するために使用することもできる。発生器１０４内のアルゴリズム１５２はまた、検知されたデータを使用して、標的組織治療が達成されるように治療アルゴリズム１５２を自動的に滴定することができる。他の言い方をすると、治療アルゴリズムの１つ以上のパラメータおよび／または態様は、センサデータに基づいて反復的に修正することができる。例えば、いくつかの実施形態では、電力および／またはエネルギー持続時間は、センサデータに基づいて増加または減少することができる。

【0390】

システムは、治療パルス送出中に得られたセンサデータを使用してアルゴリズムを実行することができる。他の実施形態では、システムは、専用のプロービング信号から得られたセンサデータを使用してアルゴリズムを実行することができる。この実施形態では、専用プロービング信号は、治療パルスの前または間に送達される低電圧パルスまたはパケットとすることができ、または専用周波数または周波数の範囲にわたるＡＣ信号とすることができる。これらの実施形態では、アルゴリズムを制御するために使用される信号は、エネルギーの最適な送達を目標とするように選択することができる。

【0391】

処置の実施前または実施中に、所望のシステムおよび患者の状態を判定するために、モニタリングおよび／または試験パルスを実行することができる実行可能な電気信号の膨大な配列があることが理解されることができる。いくつかの実施形態では、信号は、組織状態の最終チェックとして治療療法の開始前に送達され、これはまた、治療送達を開始する前にあらゆる変化を導くために使用されてもよい。例えば、信号は、心臓の鼓動の前に、または１ミリ秒前に送達されてもよく、または５００ミリ秒前に送達されてもよく（処置の活性化の範囲内／直前に行われる場合）、または、１０秒から１０００秒前に送達されてもよい（ＥＭアクティベーションの開始時または患者の治療全体の前に行われた場合）。あるいは、いくつかの実施形態では、監視または試験信号は、送達されたエネルギーのパケット間など、治療アルゴリズム中に送達される。これにより、システム状態が良好な治療結果に必要な状態と一致することを保証するために、アクティブ化全体で更新されたチェックが提供される。いくつかの実施形態では、これらの監視信号または試験信号は、心臓のゲーティングと連続して、または患者のＥＣＧリズムとは無関係に順次送達されることができる短いパルス（例えば、１μ秒、１００μ秒、１ｍ秒、１００ｍ秒）の形態であり、これは、使用される信号の種類と強度に部分的に依存する。さらに、一定の低電圧ＤＣ信号（例えば、０．５Ｖ、１Ｖ、５Ｖ、１０Ｖ、５０Ｖ；５００Ｖ）または連続的な低電圧ＡＣ波形（例えば、０．５Ｖ、１Ｖ、５Ｖ、１０Ｖ）の送達など、連続的な波形を実行することができる。これらの双方の電圧は、処置の結果への潜在的な影響を防ぎ、標的の分散性組織部位での重大な熱損傷または他の状態のリスクを軽減し、心臓への潜在的な影響を軽減するために低く保たれる。これらの場合のいずれにおいても、結果として生じるインピーダンス、またはその実数または虚数成分のいずれかを使用して、患者の電気システムの特性を導き出し、理解することができる。これらの状態は、電圧（例えば、Ｖの１０秒、１００秒、または低１０００秒程度のフィードバックに基づく偏差を有する１０００Ｖ、２５００Ｖ、５０００Ｖ）または周波数（例えば、ｋＨｚの１０秒および１００秒の偏差を有する６００ｋＨｚベースライン、または１００ｋＨｚ、５００ｋＨｚ、１０００ｋＨｚ）などの治療パラメータ設定をガイドするために、またはシステムが正しく確立され、治療が安全且つ効果的に行われるかどうかを示すために使用されることができる。場合によっては、これらの試験信号と信号周波数の様々な組み合わせを収集してまとめて分析し、所望の組織の状態を評価することができる。

【0392】

いくつかの実施形態では、治療パルス自体が治療システムの品質を監視するために使用され、それによって正常範囲またはベースライン値からの逸脱が監視され、電気接点およびエネルギー送達の良質または不良品質を示すためのカットオフとして使用される。他の例では、治療用送達よりも低い電圧またはエネルギーを使用する試験パルスが実行される。この試験送達では、治療エネルギー線量と同じ波形（例えば、正方形、約５００ｋＨｚ、約２５００Ｖベースライン）を使用して、組織の誘電率特性と分散周波数効果による組織インピーダンス応答の偏差を減らすことができる。

【0393】

Ａ．インピーダンスセンサ
１．エネルギー送達本体の適切な配置の確保
いくつかの実施形態では、１つ以上のインピーダンスセンサを使用して、エネルギー送達本体１０８が肺の気道に適切に挿入されて展開されているかどうかを判定する。いくつかの実施形態では、短い持続時間の低電圧信号が、気道の標的領域内でのそれらの配置および展開／拡張の間に、エネルギー送達本体１０８に送達される。発生器１０４が１つ以上のインピーダンスセンサから受信した測定電流フィードバックに基づいて、発生器のプロセッサ１５４は、設定電圧および実際の電流を使用して計算を実行し、インピーダンスを計算する。次に、計算されたインピーダンスは、適切に挿入および展開されたエネルギー送達本体１０８にとって許容可能であると見なされるインピーダンス値と比較される。計算されたインピーダンスが許容可能なインピーダンスの範囲外である場合、発生器１０４は、特定のメッセージを表示し、および／または術者に警告する特定の音を発する。例えば、エネルギー送達本体１０８が依然として気管支鏡１１２内にある場合、発生器１０４は、許容範囲外の非常に高いインピーダンスを測定することができる。そのような場合、発生器は、次に、術者がエネルギー送達本体１０８を、インピーダンスが著しく低く、許容範囲内である気道内に再配置するまで、メッセージ（例えば、電極位置の確認）を表示することができる。この時点で、メッセージは変化することができる（例えば、準備完了）。

【0394】

温度、力、または圧力センサなどの他の種類のセンサを追加または代替として使用して、治療の開始前に電極と組織の接触を確認することができることが理解されることができる。電極と気道の壁との間の十分な接触が効果的な治療のための重要な要素であることも理解されることができる。電極から組織へのエネルギーを十分に結合し、所望の組織効果を達成するために、堅固で一貫した接触が望ましい。

【0395】

２．カテーテルの適切な機能の確保
いくつかの実施形態では、１つ以上のインピーダンスセンサを利用して、カテーテル１０２が機能しているか、または潜在的に欠陥があるかどうかを判定する。そのような実施形態では、短い持続時間の低電圧信号（例えば、１から５パケットの持続時間、および約５０Ｖまたは１００Ｖまたは５００Ｖの電圧を有する信号）が、それらの標的領域内での配置および展開／拡張中にエネルギー送達本体に送達される。発生器１０４によって受信された測定された電流フィードバックに基づいて、発生器のプロセッサ１５４は、設定電圧および実際の電流を使用して計算を実行して、インピーダンスを計算する。計算されたインピーダンスは、適切に機能しているカテーテルで許容できると見なされるインピーダンス値と比較される。計算されたインピーダンスが許容可能なインピーダンスの範囲外である場合、発生器１０４は、必要に応じて特定のメッセージを表示し、および／または術者に警告する特定の音を発する。例えば、カテーテルに欠陥がある場合、インピーダンスが非常に高くなることがある。この実施形態では、発生器１４は、メッセージ（例えば、「カテーテルを交換してください」）を表示する。交換されると、発生器１０４は、許容範囲内のはるかに低いインピーダンスを検出し、他のメッセージ（例えば、「位置カテーテル」）を表示することができる。したがって、インピーダンス測定を使用して、誤動作しているカテーテルを検出することにより、安全上の懸念を回避することができる。

【0396】

いくつかの実施形態では、そのような監視活動は、単一のエネルギー送達本体１０８の独立した活性部分に電気信号を送達することによって達成され、一方の活性部分は、影響を受ける電極として働き、他の活性部分は、分散電極として働く。通常、活性部分間の異常に高いインピーダンスは、エネルギー送達本体１０８の接触が不完全であることを示す。例えば、いくつかの実施形態では、５０から１５０Ωのインピーダンス測定範囲外は、接触不良を示す。同様に、いくつかの実施形態では、＞２００Ωのインピーダンス測定値は、カテーテル１０２が電流を受けていない、接続が切断されているなど、接触がないことを示す。対照的に、活性部分間の＜５０Ωなどの低インピーダンスは、活性部分間の良好な電気伝導を示し、エネルギー送達本体１０８は、その主要な接触領域構成要素に対して良好な組織接触を有する。いくつかの実施形態では、これらの活性部分は、独立して組織にエネルギーを送達することが理解されることができる。そのような送達は、治療の送達中に電気的に一致するか、または分離したままとすることができる。

【0397】

いくつかの実施形態では、電気環境条件は、カテーテル１０２内のエネルギー送達本体１０８と分散パッド電極との間、または双極構成で作用する患者内の２つの別個のエネルギー送達本体１０８間など、２つ以上の電極間で測定される。いくつかの実施形態では、５０から１５０Ωのインピーダンス測定範囲外は、エネルギー送達本体１０８の少なくとも１つの接触不良を示す。同様に、いくつかの実施形態では、＞２００Ωのインピーダンス測定値は、カテーテル１０２が電流を受けていない、接続が切断されているなど、エネルギー送達本体１０８の少なくとも１つの接触がないことを示す。そのようなインピーダンス値は、解剖学的構造に応じて異なり得ることが理解されることができる。上記の値は気道に関連している。他の解剖学的管腔に配置されたカテーテルは、十分な接触を示すために異なるインピーダンス値を参照することができる。例えば、結腸の典型的なインピーダンス値（腹部または脚に分散パッドを使用して単極構成で測定した場合）は、３０から７５Ωの範囲とすることができる。同様に、心臓の典型的なインピーダンス値は、４０から１００Ωの範囲とすることができる。そして、食道の典型的なインピーダンス値は、５０から１５０Ωの範囲とすることができる。これらの範囲を超えるインピーダンス値は、接触不良またはエネルギー供給に関連するその他の問題を示すことができる。

【0398】

いくつかの実施形態では、異常に低いインピーダンス測定値（例えば、同じ電極本体の２点間を測定する場合に０Ωに近い、または電極本体と分散パッドとの間を測定する場合に＜５０Ω）は、エネルギー供給システムの他の問題を示す。いくつかの状況では、異常に低いインピーダンス測定値は、双極ペアの２つのエネルギー送達本体１０８が互いに近すぎることを示す。他の状況では、低インピーダンス測定値は、電気システムまたは発生器の短絡を示す。さらに他の状況では、低インピーダンス測定値は、電気アークを示す。これらの状態は、エネルギー送達の再分配を介した無効な治療送達、エレクトロポレーションまたは熱損傷または他の非標的治療結果の影響を引き起こす可能性がある、または発生器またはシステム内の他の電気的／導電性構成要素の損傷を引き起こす可能性がある、より高い電流フローおよび集中による患者への損傷のリスクを冒し得る。

【0399】

通常、本明細書で説明する低電圧試験パルスからのインピーダンス測定値は、特に単極構成を使用する場合に、治療エネルギーの送達中に測定されたインピーダンス値と相関するはずである。これは、回路に含まれるより広い全身システムがバルク組織のインピーダンスを支配するため、局所的な変化がミュートされ、システム全体のインピーダンスに比較的寄与しないためである。これは、他の従来の処置とは対照的であり、インピーダンスの変化は、回路を通過する細胞膜の誘電容量の低下に起因する既知の治療結果である。

【0400】

３．エネルギーアルゴリズムの変更
いくつかの実施形態では、インピーダンス測定は、エネルギーを印加する前または後に、どのエネルギー送達アルゴリズム１５２を適用するか、および／または追加のエネルギーを標的位置に印加する必要性を定義するために行うことができる。いくつかの実施形態では、前処置インピーダンス測定を使用して、様々な信号パラメータの設定を判定することができる。他の実施形態では、センサを使用して、エネルギー送達アルゴリズムを調整すべきかどうかを判定することができる。

【0401】

いくつかの実施形態では、インピーダンス測定は以下のように行われる。短期間の低電圧信号は、肺通路内の標的領域に配置されると、発生器（例えば、発生器１０４）を介してエネルギー送達本体１０８に送達される。発生器１０４によって受信された測定された電流フィードバックに基づいて、発生器１０４は、インピーダンスを計算するために設定電圧および実際の電流を使用して計算を実行する。計算されたインピーダンスは、測定されたインピーダンスに対して許容可能と見なされるインピーダンス値と比較される。次に、エネルギー送達アルゴリズム１５２は、測定されたインピーダンスに基づいて修正または調整される。調整可能なパラメータは、これらに限定されるものではないが、電圧、周波数、休止期間、サイクルカウント、不感時間、パケットカウントまたはパケット数、あるいはそれらの組み合わせを含む。したがって、フィードバック制御ループは、測定された１つ以上のシステムまたは組織パラメータに基づいて、エネルギー送達のパラメータを修正するように構成されることができる。

【0402】

いくつかの実施形態では、１つ以上のインピーダンスセンサを使用して、組織の電気的特性を監視する。インピーダンス値は、組織の状態の指標と見なすことができる。いくつかの実施形態では、インピーダンスは、インピーダンススペクトルを提供するために異なる周波数で測定される。このスペクトルは、インピーダンスの周波数依存性、または無効性のコンポーネントを特徴付ける。組織は、抵抗成分と反応成分の双方を有する。これらは複素インピーダンスの成分である。リアクタンスは、組織の静電容量とインダクタンスを含むインピーダンスの周波数依存成分である。組織の状態の変化は、インピーダンス全体の変化だけでなく、複雑なインピーダンスの抵抗性または反応性成分の変化をもたらす可能性がある。複素インピーダンスの測定は、２つの電極間の低電圧検知信号の伝導を含む。信号は正弦波を含むことができるが、これに限定されるものではない。抵抗やリアクタンスの変化を含む複雑なインピーダンスの変化は、治療された組織の状態を反映する可能性があるため、治療が組織に影響を与えて組織に影響を与えていないこと、または治療を完了できることの指標として使用することができる。これらの実施形態では、インピーダンスへの変化は、治療効果を同時に経験していないときに、組織特性を評価するために、治療パルスまたは専用の検知信号から導き出すことができる。インピーダンス値は、センサと気道組織との間の接触状態によっても変化する。このようにして、センサを使用して、電極と組織との間の接触状態を判定することもできる。

【0403】

いくつかの例では、発生器１０４は、標的位置でのさらなるエネルギー送達が必要とされないことをユーザに指示する。必要に応じて、発生器１０４は、特定のメッセージを表示し、および／または特定の音を発して、どのエネルギー送達アルゴリズム１５４が選択されたか、またはその標的位置での治療が完了したかについて術者に警告する。したがって、発生器１０４は、特定の測定されたインピーダンスに対して適切なアルゴリズムを自動的に選択するように、または治療が完了したと判定された場合にエネルギー信号の送達を遮断するように構成されることができる。さらに、インピーダンスまたは他のセンサを使用して、安全上の懸念により治療を自動的に停止する必要があると判定することができる。

【0404】

治療状態の継続的な監視を使用する場合、異常な状態が発生した場合、リアルタイムのフィードバックと治療実施への即時介入を提供することが可能である。例えば、インピーダンスの突然の変化が見つかった場合は、組織または機器へのアーク、電極の接触品質の低下、システム内の１つ以上の電極の動き、またはこれらの影響の組み合わせを示している可能性がある。例えば、５０Ωのインピーダンスの上昇または低下が発生した場合、発生器は、直ちにエネルギー供給を中断して停止し、続行する前にシステムをチェックするようユーザに警告する。異常な状態が発生したときにシーケンスを中断することにより、患者、術者、機器への怪我や損傷のリスクが軽減され、不十分な治療を提供するリスクが軽減され、結果が改善され、処置を実施する時間が短縮される。これは、即時応答機能の継続的な監視、または断続的または治療中のエネルギー送達のいずれかで実行することができるが、パルス化された監視条件の応答率は、エネルギー送達の断続的な性質により遅延する。

【0405】

治療を中断することに加えて、監視および試験パルス条件を使用して、電気システム内の組織の特性を判定し、エネルギー送達アルゴリズムに対する調整を提供することができる。例えば、いくつかの実施形態では、エネルギー送達前に決定されたインピーダンスが１２５Ωである場合、電圧は２５００Ｖに設定される。しかしながら、他の実施形態では、インピーダンスが１７５Ωとして測定される場合、電圧は２７００Ｖに設定される。発生器の設計は、変圧器など、負荷に応じて出力を変化させるシステムベースの電力依存構成要素を含み、この情報は、組織への送達の対象となる「設定電圧」を確立するためにも使用することができる。例えば、トランスを含むインスタンスでは、パワーインはトランスを介したパワーアウトに等しく、ｉ１Ｖ１＝ｉ２Ｖ２であるため、患者の組織システムのインピーダンスの違いによる出力電流の変化も、供給された電圧における代償的な変化になる。電圧がエネルギー送達療法における主要な電気的パラメータである場合、この変化は、患者内ならびに患者間の組織状態が変化するとき、治療結果を大幅に変えることができる。例えば、上記の例では、インピーダンスが１２５Ωの校正済み負荷ではなく１７５Ωの場合、インピーダンスの増加により電流が減少し、発生器からの最終的な出力電圧がブーストされるため、設定電圧を２３００Ｖに調整することができ、例示的な臨床線量での最終的な送達を標的とする２５００Ｖに戻す。

【0406】

Ｂ．温度センサ
いくつかの実施形態では、１つ以上の温度センサを使用して、治療中に電極および／または組織の温度を測定し、組織に蓄積されたエネルギーが臨床的に危険な組織の加熱を引き起こさないことを保証する。いくつかの実施形態では、電極またはその近くで測定された温度は、治療前の電極と組織との間の接触状態を決定するためにも使用される。これは、熱を発生させるのに十分であるが、患者またはその組織の領域に危険な実質的な熱損傷を引き起こすには不十分なレベルでエネルギーを印加することによって達成することができる。温度は、電極が気道壁に押し付けられているか、移動しているか、または気道内腔に吊り下げられているかによって、その定常状態値またはその変動性が異なる。

【0407】

いくつかの実施形態では、１つ以上の温度センサは、１つ以上のエネルギー送達本体１０８の表面に沿って配置され、組織に接触し、組織が所定の安全閾値を超えて加熱されないことを保証する。したがって、１つ以上の温度センサを使用して、治療中に組織の温度を監視することができる。一実施形態では、閾値（例えば、４０℃、４５℃、５０℃、６０℃、６５℃）の値を超える温度上昇など、事前に指定された基準を満たす温度変化は、測定された温度を下げるか、温度を事前設定された閾値を下回るように下げるために、エネルギー送達パラメータ（例えば、アルゴリズムの変更）に対する変更をもたらすことができる。調整は、これらに限定されるものではないが、休止期間または不感時間の増加、パケットカウントの減少、電圧の減少、またはパケットあたりのサイクル数の減少を含むことができる。そのような調整は、事前定義された段階的なアプローチで、パラメータのパーセンテージとして、または他の方法で行われる。

【0408】

他の実施形態では、１つ以上の温度センサが組織および／または電極の温度を監視し、所定の閾値温度（例えば、６５℃）を超えると、発生器１０４は、アルゴリズムを変更して、エネルギー送達を自動的に停止する。例えば、安全閾値が６５℃に設定され、発生器１０４が温度安全閾値を超えているという１つ以上の温度センサからのフィードバックを受信した場合、治療を自動的に停止することができる。

【0409】

Ｃ．電極の接触を監視するセンサまたは電極の周りの特性
いくつかの実施形態では、１つ以上のセンサ（例えば、温度、インピーダンス、力、圧力など）が、１つ以上のエネルギー送達本体１０８の表面上の円周方向などの様々な場所に配置される。そのような構成では、センサを使用して、１つ以上のエネルギー送達本体１０８の表面と気管支気道壁面との間の接触が、適切に周方向および／または安定など、十分であるかどうかを示すことができる。周方向ではない（例えば、不均一な温度、インピーダンス、力など）および／または安定していない（例えば、継続的に変化する温度、インピーダンス、力など）など、接触が不十分であることをセンサが示している場合、術者は、１つ以上のエネルギー送達本体の拡張のレベルを調整するか、または治療されている気管支／気管支の内径によりよく一致する異なるサイズのエネルギー送達本体１０８を有するカテーテル１０２を選択することができる。いくつかの実施形態では、発生器１０４は、接触の程度、質、および／または安定性を解釈し、エネルギー送達本体の適切な位置決めを助けるために術者フィードバックを提供するように構成される。例えば、術者が周方向に接触していない１つ以上のエネルギー送達本体を配置している最中に、発生器１０４上のユーザインターフェース１５０は、「接触不良」などのメッセージを表示することができる。非円周治療が望まれる他の実施形態では、システムを使用して、電極の所望の領域のみがアクティブであり、標的の通路領域と接触していることを確認することができる。

【0410】

そのような監視は、危険または有害な治療条件を防止する可能性がある、電気システムの潜在的なユーザエラーまたは故障を検出することができることが理解されることができる。例えば、回路全体で使用される電極または分散パッド電極自体の接触の完全性の監視が実行されない場合、治療エネルギーが患者の組織に蓄積されるリスクがあるが、エネルギーを放散するためのシンクはない。そのような場合、電気エネルギーは、患者、ユーザ／術者、または患者に接続された機器（ＥＣＧシステム、人工呼吸器システム、生命維持システム、処置テーブル、または処置スイート内の他の電気／導電性構成要素およびシステムを含む）に対する損傷のリスクがある回路を完成するための代替経路を見つけることができる。

【0411】

いくつかの実施形態では、力または圧力センサを使用して、エネルギー送達本体と気道の壁との間の接触力を検出および測定し、それによってエネルギー送達本体と組織との間の接触状態を判定することができる。

【0412】

本明細書に開示されるシステム１００の実施形態のいずれも、治療の適用を監視するために１つ以上のセンサを組み込むことができることが理解されることができる。

【0413】

ＶＩ．心臓の同期
いくつかの実施形態では、エネルギー信号は、心不整脈の誘発を防ぐために患者の心周期と同期される。したがって、患者の心周期は、通常、心電図（ＥＣＧ）を使用して監視される。図２１を参照すると、典型的なＥＣＧトレース６００は、心房脱分極を表すＰ波６０２、心室脱分極および心房再分極を表すＱＲＳ群６０４、および心室再分極を表すＴ波６０６の繰り返しサイクルを含む。心臓に近接した気道内のエネルギーを安全に供給するために、エネルギー供給と患者の心臓周期との間の同期が採用され、心不整脈のリスクを低減する。送達されたエネルギーが心筋細胞膜の透過性を増加させ、心臓の不整脈、特に心室細動を誘発する可能性のあるイオン輸送を可能にするため、高電圧エネルギーは、心筋内の時期尚早の活動電位を引き起こす可能性がある。心臓の不整脈を回避するために、電気エネルギーは、心筋の「脆弱な期間」の外にある方法で気道に送達される。１つの心臓周期（心拍）内で、心室筋の脆弱な期間は、全Ｔ波６０６によってＥＣＧ上に示される。典型的には、心室心筋の場合、脆弱な期間は、Ｔ波６０６の中期および終期と一致する。しかしながら、高エネルギーパルスが心室のごく近くに送られると、脆弱な期間が心拍の数ミリ秒前に発生する可能性がある。したがって、Ｔ波全体が心室の脆弱な期間内にあると見なすことができる。

【0414】

心周期の残りの部分は、Ｐ波６０２およびＱＲＳ群６０４であり、どちらも心房または心室筋が高電圧エネルギー刺激に対して不応性である期間を含む。筋肉の不応期に高電圧のエネルギーパルスが供給されると、不整脈の可能性を最小限に抑えることができる。最初の心周期のＳＴセグメント６０８（心室脱分極と再分極の間の間隔）とＴＱ間隔６１０（最初の心周期の終わりと２番目の心周期の中間点を含む間隔）は、高電圧エネルギー心筋の脱分極状態（不応期）により、不整脈を誘発することなく送達されることができる期間である。図２０は、エネルギーが安全に印加されることができる心臓周期の例示的な部分を示す影付きのボックスを含む。

【0415】

図２１Ａは、いくつかの実施形態にかかる、エネルギーの送達を心周期と同期させるための方法の実施形態を示すフローチャートである。この実施形態では、心電図（ＥＣＧ）は、エネルギー生成発生器１０４の通信ポート１６７に動作可能に接続された外部心臓モニタ１７０（ＡｃｃｕＳｙｎｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な心臓モニタなど）によって取得されるが、任意の適切なモニタを使用することができることが理解される。ここで、心臓モニタ１７０は、ＥＣＧを継続的に取得し、１つ以上の心臓周期を分析し、エネルギーを印加することが安全である期間の始まりを特定するために使用される。いくつかの実施形態では、心臓モニタ１７０がこのイベント／始まり（例えば、ＥＣＧトレースのＲ波）を検出すると、低電圧トランジスタからトランジスタロジック（ＴＴＬ）パルス（例えば、≦５Ｖ）を通信ポート１６７に送信する。開始ステップ６５０において、エネルギー生成発生器１０４のプロセッサ１５４は、（ステップ６５２において）通信ポート１６７を監視して、心臓同期パルスが検出されたかどうかを判定する。発生器１０４によって（ステップ６５４において）ＴＴＬパルスが検出されない場合、ユーザインターフェース１５０を使用して（ステップ６５６において）ユーザに通知する。例えば、ユーザインターフェース１５０は、赤い実線のハートおよび／または任意の他の適切な視覚的インジケータを表示することができる。発生器１０４によって心臓同期パルスが検出されると（ステップ６５８において）、ユーザインターフェース１５０を使用して（ステップ６６０において）ユーザに通知する。例えば、赤く点灯している心臓は、黄色に点滅する心臓に変わり、心臓同期パルスが検出されたときにオンになる。

【0416】

外部心臓モニタ１７０が誤ったＴＴＬパルスを送信する可能性があるため、および患者の心拍数が予想される正常範囲外であり一定しない場合、および／または患者のベースラインリズムから関連付けられていない／異なるＱＲＳ複合体が拡張されている場合、発生器は、治療の継続を許可しないため、次のステップは、心拍数をチェックして、ＴＴＬパルス（すなわち、心臓同期パルス）の信頼性を確立することを含むことができる（ステップ６６２）。一実施形態では、発生器１０４のプロセッサ１５４を使用して、ＴＴＬパルスを監視し、Δｔ１、Δｔ２、Δｔ３、Δｔ４、Δｔ５と呼ばれる各拍動間の時間を計算する。これらの値は、発生器１０４のデータ記憶モジュール１５６内に、最後の５つのΔｔ計算を有するローリングバッファとして記憶することができる。次に、Δｔ－ａｖｅと呼ばれるこれらの５つの値の平均を計算することができる。検出された次の１つ以上のＴＴＬパルスを使用して、次のΔｔ（例えば、Δｔ６、Δｔ７など）を計算することができ、これもデータ記憶モジュール１５６に記憶することができる。例えば、２つのＴＴＬパルスを利用することができる。

【0417】

次に、発生器１０４のアルゴリズムモジュール１５２を使用して、これらの値を、患者の心臓のリズムが正常／一貫しており、ＴＴＬパルスが信頼できるという信頼を提供する基準のセットと比較する。例えば、心拍数を計算してチェックし、４０から１５０ビート／分（ｂｐｍ）であることを確認することができる。この例では、Δｔ６とΔｔ７をΔｔ－ａｖｅと比較して、心拍数が不安定でないことを確認することもできる。一実施形態において、継続するために、Δｔ６および／またはΔｔ７は、Δｔ－ａｖｅの±１５％以内とすることができる。この例では、信頼性を確認するために双方の基準を満たす必要がある（ステップ６６４）。しかしながら、他の実施形態では、双方の基準が必要とされない場合がある。信頼が確認されたら、ユーザインターフェース１５０を使用して、続行しても安全であることをユーザに通知することができる（ステップ６６６）。例えば、ユーザインターフェース１５０上の黄色に点滅するハートは、緑色に点滅するハートに変化することができる。次に、ユーザインターフェース１５０を使用して、発生器１０４の高エネルギー蓄積ユニット（例えば、１つ以上のコンデンサ）を充電するようにユーザに指示する。一例では、ユーザインターフェース１５０は、「充電」とラベル付けされたソフトキーを表示し、これは、ユーザが高エネルギー貯蔵ユニットを充電するために押すことができる。充電ボタンが押されていない場合（ステップ６６８において）、プロセッサ１５４は、心拍数およびＴＴＬ信号の信頼性をチェックし続ける。

【0418】

プロセッサ１５４が、充電ボタンが押されたことを認識すると（ステップ６７０において）、プロセッサ１５４は、（ステップ６７２において）心拍数とＴＴＬ信号の信頼性をチェックし続ける。その間、（ステップ６７４において）心拍数とＴＴＬの信頼性が確立されたことを確認することなく、事前定義された／所定の時間が経過した場合（例えば、約３０、４０、５０、６０、または最大１２０秒、その間の全ての値とサブレンジを含む）、システムは、充電モードを中止し、心拍数をチェックし、（ステップ６６２において）心臓同期パルスの信頼性を確立しているシステム状態に戻る。タイムアウトに達していない場合（ステップ６７６）、ユーザインターフェース１５０は、（ステップ６８０において）信頼が確立されるまで（ステップ６７８において）ユーザに通知する。ユーザインターフェース１５０は、ソフトキーが「準備完了」とラベル付けされるように変更することができる。システム１００は、ここでフットスイッチ１６８が押されるのを待機している。

【0419】

システム１００は、（ステップ３４８において）フットスイッチ１６８が押されるのを待つ間、心拍数を監視し、信頼性をチェックし続ける（６７２）。他のタイムアウトを事前定義することができ（例えば、約３０、４０、５０、６０、または最大１２０秒、その間の全ての値とサブレンジを含む）、ユーザがその時間内にフットスイッチ１６８を押さなかった場合（例えば、図示のように、ステップ６７４においてタイムアウトに達した場合）、システムは、エネルギーを送達する準備ができていない状態で打ち切り、心拍数をチェックしてＴＴＬパルスの信頼性を確立しているシステム状態に戻る（ステップ６６２）。ユーザが（ステップ６８４において）フットスイッチを押すと、（ステップ６８６において）エネルギー送達を開始することができる。しかしながら、発生器１０４は、Ｒ波が検出された後にエネルギー送達がさらに確実に起こるように、次の心臓パルスが検出されるまで待機するように構成されることができる。一実施形態では、エネルギーは、ＴＴＬパルスの前縁が検出されてから約５０ミリ秒まで送達されない。しかしながら、この値の範囲は、約０から３００ミリ秒の範囲とすることができる。次に、（ステップ６８６において）第１のエネルギーパケットを送達することができる。次に、プロセッサ１０４は、全てのパケットが送達されたかどうかを判定するためにチェックする（ステップ６８８）。そうでない場合、プロセッサ１５４は、心拍数を監視し続け、（ステップ６９０において）ＴＴＬパルスの信頼性をチェックし、（ステップ６６２において）心臓同期パルスの信頼性が再確立されると、エネルギー送達を続けることができる。

【0420】

場合によっては、供給される高電圧エネルギーによって引き起こされる誤ったトリガーである可能性があるため、エネルギー供給の直後にＴＴＬパルスを無視することが有益な場合がある。例えば、プロセッサ１５４は、エネルギーが送達された後、約４００ｍ秒の間、または最後のＴＴＬパルスの前縁の後、約４５０ｍ秒の間、ＴＴＬパルスを無視することができる。他の状況では、ＴＴＬパルスは、全ての値とその間のサブレンジを含め、約５０ｍ秒から約１秒間無視することができる。プロセッサが次のＴＴＬパルスを検出すると、次のΔｔが計算され、以前に定義された（すなわち、ローリング平均に基づいて）基準と比較される（ステップ６９０）。エネルギー送達に続く心拍の一時的な遅延の可能性があるため、次のΔｔが基準の外にある場合、それは単に無視される。次に、次のΔｔが計算され、以前に定義された基準と比較される。（ステップ７００において）基準が満たされた場合、次のパケットが（ステップ６８６において）送達される。全てのパケットが送達されていない場合、システムは、心拍数を監視し、前述のように（ステップ６９０において）心臓同期パルスの信頼性をチェックし続ける。信頼が確立されると（ステップ７００において）、サイクルが継続する。信頼が確立されない場合（ステップ７０２において）、例えば、心臓が黄色になり、点滅するか、赤く点灯することにより、ユーザに通知される（ステップ７０４）。

【0421】

システム１００が許容できる信頼性を判定できない場合、または特定の時間内（例えば、約１０、２０、３０、４０、５０、または６０秒）にＴＴＬパルスを検出しなくなった場合、タイムアウトに達し（ステップ７０６）、ユーザインターフェース１５０を使用して、ユーザに通知することができる（ステップ７０８）。この時点で、サイクルは終了することができ、残りのパケットは送達されない。次にプロセスは（ステップ６５０において）開始に戻る。システムが設定された制限時間内に許容可能な信頼性を（ステップ７００において）判定できる場合、タイムアウトに達せず（ステップ６８８）、前述のように、サイクルは心拍数の監視を継続し、信頼性をチェックし続ける（ステップ６９０）。信頼が得られた場合（ステップ７００において）、次のエネルギーパケットが送達される（ステップ６８６において）。全てのパケットが送達されると、処理は完了したと見なされ（ステップ７１０）、ユーザには処理の完了が通知される（ステップ７０８）。（ステップ６８６における）高エネルギーパケットのいずれかの送達に関連する電流が設定値（例えば、約４５アンペア）を超える場合、サイクルは、（ステップ７０８において）終了することもできる。

【0422】

いくつかの実施形態では、心電図１７０を取得するための構成要素は、発生器１０４と一体的に形成されることが理解されることができる。心臓モニタが最大５リードＥＣＧの取得に限定されている場合、追加の誘導をシステムに組み込むことが有益な場合がある。これは、心臓同期パルスを受信するために通信ポート１６７を使用する必要性をさらに排除する。むしろ、プロセッサ１５４は、Ｒ波を直接検出し、ＱＲＳ群全体の完全性を評価するように構成されることができる。

【0423】

いくつかの実施形態では、プロセッサ１５４は、Δｔ－ａｖｅを計算するために５つよりも少ないかまたは多いΔｔを使用するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、プロセッサ１５４は、３から１０の間のΔｔを使用してΔｔ－ａｖｅを計算するように構成されることができる。さらに、プロセッサ１５４は、信頼性を確認するために、Δｔ６およびΔｔ７以外のΔｔを使用するように構成されることができる。例えば、プロセッサ１５４は、任意の後続のΔｔを使用するように構成されることができる。プロセッサ１５４はまた、上述した４０から１５０ｂｐｍを超える心拍数を可能にするように構成されてもよい。例えば、プロセッサ１５４は、全ての値およびその間のサブレンジを含めて、３０から１６０ｂｐｍの範囲の心拍数を可能にするように構成されてもよい。プロセッサ１５４はまた、Δｔ６またはΔｔ７が±１０％よりも大きいまたは小さいことを可能にするように構成されることができる。例えば、プロセッサ１５４は、Δｔ６またはローリング平均を含む他のデータポイントが±３％から±５０％以内になることを可能にするように構成されることができる。本明細書で提供されるユーザインターフェース１５０の例は、単なる例であり、限定するものと見なされるべきではない。

【0424】

したがって、発生器は、患者の心拍数を継続的に監視するように構成されることができ、心不整脈が誘発された場合、治療は自動的に停止され、アラームが鳴ることができることが理解されることができる。

【0425】

ＶＩＩ．撮像
有用とすることができる撮像に関連する方法は、（ａ）病変のある標的組織を検出すること、（ｂ）治療する領域を特定すること、（ｃ）治療領域の評価によるエネルギー送達の効果を判定すること、（ｄ）領域が欠落しているかまたは治療が不十分であるかを判定するために標的領域を評価すること、（ｅ）処置前または処置中の撮像を使用して標的治療深度を測定し、その深度を使用して特定のエネルギー送達アルゴリズムを選択し、その深度への組織効果を達成すること、（ｆ）標的細胞種類または細胞インターフェースを特定するために処置前または処置内撮像を使用し、その位置または深さを使用して特定のエネルギー送達アルゴリズムを選択し、その標的細胞種類または細胞インターフェースに組織効果を達成すること、および／または（ｇ）処置前、処置中、または処置後撮像を使用して、炎症性組織の存在の有無にかかわらず、病原体の有無を特定することを含む。

【0426】

いくつかの実施形態では、共焦点レーザー内視鏡検査（ＣＬＥ）、光干渉断層法（ＯＣＴ）、超音波、静的または動的ＣＴ撮像、Ｘ線、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、および／または他の撮像モダリティを別個の装置／システムとして使用することができ、またはエネルギー送達カテーテル１０２または別個のデバイスに組み込むことによって、肺組織修正システム１００に（機能的および／または構造的に）組み込まれる／一体化されることができる。撮像モダリティ（または複数のモダリティ）を使用して、上皮の厚い領域、杯細胞過形成、粘膜下腺、平滑筋、および／またはシステムが胸に展開される場所に関連する他の異常によって示されるように、組織の様々なセクションを特定および／またはアクセスすることができる。いくつかの実施形態では、撮像は、治療投与の直前またはかなり前に行われるＣＴを含むことができ、ＣＴデータは、治療を施すための最良の場所を決定するために分析される。この実施形態では、ＣＴは、治療の実施前に粘液詰まりの場所を判定するために使用することができる。ＣＴスキャンは、反応性を予測するためにも使用することができる。肺葉の重度の肺気腫の患者は、気腫の少ない患者と比較して、粘液閉塞の緩和に反応しない場合がある。ベースライン時の肺容量、気道数、または気道径が低い患者は、大幅に改善することができる。いくつかの実施形態では、治療前のＣＴスキャン分析は喘息患者に対して行われる。いくつかの実施形態では、標的治療深度は、標的深度まで治療するのに十分な治療アルゴリズム１５２を選択するために測定および使用されることができる。次に、異常な気道壁組織の部位に少なくとも１つのエネルギー送達本体を配備し、標的組織に影響を与えるようにエネルギーを送達することができる。撮像モダリティ（または複数のモダリティ）は、治療の前、最中、および／または後に使用して、治療が行われたかどうか、またはエネルギーが気道壁に適切に影響したかどうかを判定することができる。領域が見落とされた、または領域が適切に影響を受けなかったと判定された場合、適切な治療が達成されるまで、エネルギー送達を繰り返し、その後画像モダリティ（または複数のモダリティ）を繰り返すことができる。さらに、撮像情報を利用して、特定の細胞型および／または所望の治療深度が適用されたかどうかを判定することができる。これは、様々な患者の解剖学的構造を治療するためのエネルギー送達アルゴリズムのカスタマイズを可能にすることができる。

【0427】

いくつかの実施形態では、蛍光剤（例えば、フルオレセイン）の使用と組み合わせた撮像を行って、気道内にあり得る病原体の認識を増強することができる。蛍光剤は、特定の病原体（例えば、細菌）に直接タグ付けする、様々な感染状態に関連する細胞に間接的にタグ付けする（例えば、好中球）、自家疾患に関連する細胞に間接的または直接タグ付けする（例えば、癌)ように選択することができ、その後、表示される。いくつかの実施形態では、そのような撮像方法／手法は、気道へのアクセスを得るステップ、蛍光剤を気道内に送達するステップ、励起信号を気道に送達することによって蛍光剤を励起するステップ、および励起信号に応じた蛍光の有無を評価するステップを含むことができる。

【0428】

Ａ．アクセスのための撮像
一般に、本明細書に開示される方法、装置、およびシステムは、自然の開口部経路を介して（例えば、口または鼻から）、人工的に作成された開口部を介して（例えば、気管切開術、外科的に作成されたストーマ、および／または適切な術中および／または外科的開口部を介して）、および／または肺および／または組織（例えば、実質）の他の領域に気道を通って人工的に作成された開口部を介して、肺組織または標的組織（例えば、気管、幹気管支、葉気管支、分節気管支、亜分節気管支、実質）にアクセスすることができる。利用されるアプローチの種類は、患者の年齢、併存症、他の付随する処置の必要性、および／または以前の手術歴などの要因に依存することができる。

【0429】

気道および／または他の肺組織（例えば、実質）にアクセスする方法は、鼻または口を介して、気管および／またはより遠位の気管支に送達される気管支鏡の作業チャネルを使用することを含むことができる。図８Ａから図８Ｂに以前に示したように、気管支鏡１１２は、患者Ｐの口または口腔ＯＣ、あるいは鼻または鼻腔ＮＣなどの他の自然の開口部に挿入されてもよい。同様に、実質などの他の肺組織ＬＴは、図２２に示すように、鼻または口を介してアクセスされることができる。示されるように、カテーテル１０２の遠位端は、気管Ｔ、主気管支ＭＢ内、および気道から周囲の肺組織ＬＴに交差する葉気管支ＬＢ内に進められる。これは、肺の通路の外側への誘導を可能にする誘導システムを有するツールまたはカテーテルによって達成することができる。

【0430】

いくつかの例では、直接的な視覚化は必要および／または望まれない場合があり、治療用カテーテルは、鼻または口を介して気道に直接送達できることが理解されることができる。

【0431】

他の実施形態では、気道および／または肺組織（例えば、実質）へのアクセスは、胸部に挿入された他の器具を介して達成される。同様に、いくつかの実施形態では、様々な撮像モダリティ（例えば、ＣＬＥ、ＯＣＴ）のうちの１つ以上が、直接視覚化とともに、または直接視覚化の代わりに使用される。一例として、気管支鏡１１２は、口を介して送達され、カテーテル１０２の直接的な視覚化および送達を可能にし、一方、代替の撮像モダリティは、気管支鏡１１２の他の作業チャネルを介して、鼻を介して、または口を介して気管支鏡に隣接して送達されることができる。いくつかの実施形態では、撮像モダリティ（例えば、直接視覚化、ＣＬＥ、および／またはＯＣＴ）は、撮像モダリティをシステム発生器１０４または市販のコンソールのいずれかに接続する適切な機構を備えたカテーテル１０２に組み込まれる。図２３Ａおよび図２３Ｂは、それぞれ、ＣＬＥおよびＯＣＴを使用して取得可能な例示的な画像を示している。これらの画像は、気道壁の厚さ（ＡＷＴ）測定を使用してＣＴスキャンで以前に特定された所定の場所への送達のガイド、細胞構造の視覚化に基づく標的治療、および／または治療の有効性の評価に使用することができる。

【0432】

Ｂ．治療計画のための撮像
撮像に関連する方法は、処置を計画するために撮像前処理を使用することを含むことができる。撮像は、罹患した標的組織を検出するため、治療される領域を特定するため、および／または所望の治療深度を達成するための適切なエネルギー送達アルゴリズムを決定するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、肺気腫に罹患している患者の過膨張の領域を判定するために、撮像が肺で使用される。そのような判定は、粘液の詰まりを低減または排除し、呼気呼吸能力を回復する治療を計画するために使用することができる。他の実施形態では、撮像は、慢性気管支炎の特定の場合などの呼吸機能障害の領域を判定するために使用される。いくつかの実施形態では、ＣＴスキャンなどの撮像を使用して、応答性を予測する。肺葉の重度の肺気腫の患者は、気腫の少ない患者と比較して、粘液閉塞の緩和に反応しない場合がある。粘液の強制注入または嵌入の結果としてエアトラッピングを行う患者は、大幅に改善する可能性がある。いくつかの実施形態では、治療前のＣＴスキャン分析は、喘息患者に対して行われる。

【0433】

いくつかの実施形態では、標的領域全体をカバーするために複数の治療セッションが望まれる場合、治療前撮像を使用して標的セグメントに優先順位を付ける。例えば、治療前の画像を使用して、どの肺が最も罹患しており、したがって治療から最も恩恵を受けるかを判定することができる。最も罹患した肺を最初に治療して最良の即時的利益を得ると、治療された肺への一過性の誘発された損傷によって被るあらゆるリスクを軽減することもできる。そのような一過性の損傷により、回復期間中、患者は未治療の肺にさらに大きく依存するようになる。未治療の肺は、より健康な肺であるため、その後の罹患率と死亡率への影響が軽減される可能性がある。

【0434】

いくつかの実施形態では、ＣＴスキャンなどの撮像スキャンを術前または術中に取得することができ、そこからＡＷＴまたはＰｉ１０（内周が１０ｍｍの気道の理論的な気道壁の厚さ）測定値が取得される。標的ゾーンは、これらのメトリックを使用して特定することができる。再び図２３Ａから図２３Ｂを参照すると、ＣＬＥまたはＯＣＴを使用して、標的の治療深度を測定することができる。所望の治療深度は、気道内腔ＬＭＮから基底膜ＢＭまで測定された上皮Ｅの厚さｔ、杯細胞ＧＣなどの標的細胞種類までの距離ｄ、粘膜下腺（図示せず）、または平滑筋（図示せず）、および／または医師が医学的に適切であると判定した任意の他の構造に基づくことができる。図２３Ｂは、罹患した気道の例示的なＯＣＴ画像を提供している。気道の厚さｔ’は、気道内腔ＬＭＮから気道の外縁ＥＤＧまでの距離を測定することによって判定することができる。次に、それらの測定値を使用して、特定のエネルギー送達アルゴリズム１５２を選択し、その深さまで組織効果を達成することができる。例えば、発生器１０４は、所望の治療深度の選択を可能にする（タッチスクリーンのような）ユーザインターフェース１５０を有することができる。術者が所望の深さを選択すると、システム１００は、その深さを達成するために適切なエネルギー送達アルゴリズム１５２を自動的に選択するように構成されることができる。他の解剖学的評価を行って、標的治療部位の選択を支援することもできる。例えば、ＣＬＥを使用すると、気道内腔ＬＭＮから杯細胞ＧＣまでの距離ｄとともに杯細胞ＧＣのサイズおよび／または密度を評価して、治療場所および標的深度の双方を標的にすることができる。これらの方法により、治療を各患者に合わせてカスタマイズすることができる。

【0435】

いくつかの実施形態では、気管支鏡１１２の使用は、分析のために痰サンプルが取得される前処置計画を可能にすることができる。１つ以上の病原体が見つかった場合、この情報は、初期データの結果として所望の治療深度を達成するための適切なエネルギー送達アルゴリズム１５２を決定するために使用することができる。改善された組織撮像と組み合わせた病原体識別の組み合わせなどのいくつかのケースでは、治療深度を、病原体が繁殖する粘液層Ｍのみに制限することが望ましい場合がある。一方、他の場合では、より深い気道構造に影響を与えることが望ましい場合がある。治療を計画するために、痰サンプルを入手して評価し、気管気管支樹の感染が存在するかどうかを判定することができる。感染が存在するとみなされる場合、発生器は、感染を引き起こす病原体を含む他の層または他の肺組織に実質的に影響を与えることなく、気道の粘液層に影響を与えるようにプログラムされることができる。痰の検査を行う方法は、治療の効果を評価するためにも使用することができる。治療の効果を評価するために、追加の喀痰サンプルと生検を、エネルギー供給処置の後またはその後になって採取することができる。これらのサンプルと生検を計画サンプルと相互に比較することにより、処置の有効性を判定することができる。これらのデータは、患者の臨床検査と組み合わせて、治療をさらに最適化するために使用することができる。

【0436】

１つ以上の組織生検を実施する方法を使用して、治療を計画し、および／または治療の効果を評価することができる。治療を計画するために、生検を実施して顕微鏡で評価し、患者の適合性（例えば、過剰な粘液産生、杯細胞密度、杯細胞肥大、上皮厚、炎症、基底膜肥厚、粘膜下炎症、粘膜下好酸球増加症、粘膜下腺肥厚、平滑筋肥大、または他のパラメータ）、および／または気道閉塞の程度（例えば、上皮および／または他の層の厚さ）を判定することができる。これらのパラメータの１つ以上を測定することにより、発生器をプログラミングして組織の特定の深さに影響を与え、各患者のエネルギー送達アルゴリズムをカスタマイズできるようにすることができる。例えば、上皮層が厚い患者では電圧を上げることができる。治療の効果を評価するために、追加の生検をエネルギー供給処置の直後またはその後になって実行することができる。これらの生検を計画生検と相互に比較することにより、処置の有効性を判定することができる。例えば、治療後の生検で計画生検からの変化が見られなかった場合、その場所は治療されなかったか、不十分なエネルギーが組織に影響を与えるために印加された。しかしながら、治療後の生検が上皮の厚さおよび／または構造の減少（すなわち、健康な上皮の再生）を示した場合、エネルギー送達の有効性を検証することができる。これは、より深い組織層への治療にも当てはまる。気道に沿って複数の生検を行うことにより、総表面積の十分なパーセンテージが治療されたかどうかをさらに評価することができる。これらのデータは、患者の臨床検査と組み合わせて、治療をさらに最適化するために使用することができる。

【0437】

Ｃ．治療中の撮像
気管支鏡１１２の使用により、標的組織の直接的な視覚化、ならびにカテーテル１０２の配置および展開の視覚的確認が可能になる。いくつかの実施形態では、直接的な視覚化は必要でない場合があり、カテーテル１０２は、気道に直接送達される。あるいは、様々な画像診断モダリティ（例えば、電磁ナビゲーション、ＣＬＥ、ＯＣＴ）を、直接視覚化とともに、または直接視覚化の代わりに使用することができる。一例として、気管支鏡１１２は、口を介して送達され、カテーテル１０２の直接的な視覚化および送達を可能にし、一方、代替の撮像モダリティは、気管支鏡１１２の他の作業チャネルを介して、鼻を介して、または口を介して気管支鏡に隣接して送達されることができる。いくつかの実施形態では、撮像技術（例えば、直接視覚化、ＣＬＥ、および／またはＯＣＴ）は、撮像技術をシステム発生器または市販のコンソールのいずれかに接続する適切な機構を備えたカテーテルに組み込むことができる。

【0438】

治療中のそのような撮像は、標的セグメントの重複を特に回避するため、または重複する標的セグメントを具体的に作成するためなど、カテーテル１０２の初期配置およびカテーテル１０２のさらなる配置を導くために使用することができる。いくつかの実施形態では、撮像研究は、標的治療ゾーン内の気道の長さと直径の双方を提供する。したがって、エネルギー送達本体の接触長は任意の所与の直径で既知であるため、臨床医は、標的治療ゾーンをカバーするであろうカテーテル配置または治療の数を決定することができる。そのような撮像は、様々な標的セグメントのオーバーラップの度合いを監視するためにも使用することができる。さらに、そのような画像は、治療の様々な部分の間のカテーテル１０２の回転の程度などの焦点治療を監視するために使用することができる。いくつかの実施形態では、組織特性は、固有のＯＣＴ画像自体から導出されて、焦点標的の配置をガイドすることができることが理解されることができる。いくつかの実施形態では、基準マーカーを使用して、焦点標的への送達を誘導することができる。

【0439】

異常な細胞増殖などの一部の焦点標的には、複雑なガイダンスが含まれ、一連のサイドブランチを介して標的領域に到達するための標的化を行う。これらの焦点標的とその複雑なアクセスは、正確なカテーテルの配置と治療の実施を促進するための高度なガイダンスから恩恵を受ける可能性がある。適切なガイダンス技術の例は、内部および外部のガイダンスを含む。内部ガイダンス技術は、気管支鏡検査による直接視覚化を含むことができる。他の方法では、光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）や管腔内超音波など、代替の撮像アプローチを使用して組織の特性をナビゲートしたり識別したりすることもできる。いくつかの実施形態では、これらの技術は、組織自体の特性を使用して、それが治療を施すのに適切な領域であるかどうか、または臨床的に重要でない場合は非臨床的に重要な領域のスキップを可能にするかどうかを判定する。複雑な解剖学的通路をナビゲートして所望の解剖学的標的に到達するための外部撮像方法は、外部超音波、Ｘ線／血管造影、ＣＴ、ＭＲＩ、電磁誘導、または近接の無線周波数識別（ＲＦＩＤ）判定を含む。これらの外部モニタリング方法は、高エコーまたは超減衰材料を含めるなど、これらのモダリティへの可視性を高めるように特別に設計されたカテーテルで使用することができる。他のシステムでは、これらの撮像モダリティと共に基準マーカーを使用して、カテーテル電極を３次元空間の標的領域にさらに誘導することもできる。

【0440】

Ｄ．撮像後処置
いくつかの実施形態では、撮像に関連する方法は、撮像を使用して（例えば、撮像モダリティ１６９を使用して）、術中および／または術後のいずれかに適用された治療の有効性を評価することを含むことができる。いくつかの実施形態では、手技中に、術者は、画像を使用して治療領域を評価し、領域が見落とされたか不十分に治療されたかを判定することができる。例えば、ある領域が見落とされた場合、治療領域で観察される急激な変化または急激な変化が見られないことがある。他の例では、領域の処理が不十分な場合、術者は目標深度が達成されなかったことを確認することができる。次に、術者は深さを再測定し、適切な治療アルゴリズム１５２を選択し、同じ場所で再度治療することができる。いくつかの実施形態では、発生器１０４が所望の深さに基づく様々な事前設定アルゴリズムを有さない場合、同じエネルギー送達アルゴリズムを使用することができる。撮像は、治癒過程を監視し、組織の変化を臨床転帰に関連付けるために、術後に使用することもできる。治癒プロセスにより、組織の変化を視覚化し、処置の有効性を評価することが容易になる。これらのデータは、さらに、医師が追加の組織に影響を与える追加の処置を実行することを決定することにつながることができる。

【0441】

Ｅ．治療前および治療後撮像の比較
いくつかの実施形態では、ＣＴスキャンなどの画像を術前または術後に使用して、総気道数および気道容積を判定する。他の実施形態では、治療前および治療後の気管支鏡検査を比較して、気道組織の状態、管腔の直径、または他の関心のある特性の改善／減価を評価する。他の実施形態では、ＣＴスキャンなどの１つ以上の画像は、粘液の詰まりの変化を評価するために、総気道数および気道容積について術前および術中または術後のスキャン間で比較される。同様の技術を使用して、健康な肺実質領域をサポートする上気道および枝のみに治療を導くことにより、組織の過膨張領域の進行を助長することを回避することもできる。この技術は、呼気を促進するが、これらの領域へのさらなるインスピレーションを促進または促進しない方法で、過膨張した組織の換気を急性または慢性的に回復させる努力と組み合わせて使用することもできる。これにより、生存能力が高く適切に機能する肺実質が肺腔を占めるように維持され、健康な肺葉とサブセグメントへの換気が改善されることで得られる利点がさらに高まる。

【0442】

ＶＩＩＩ．ＭＵＣＵＳプラグイン
特に、治療効果の種類、効果の深さ、および効果の範囲または領域を制御するために、様々な方法、システム、および装置が提供される。治療結果は、短期的および長期的な患者の症状の改善を含む。いくつかの実施形態では、これは、気道の粘液の詰まりを排除または低減することによる、粘液の過剰分泌の低減を含み、これにより、吸気および呼気プロセス中の呼吸の改善が促進され、呼吸能力が緩和される。不快で一般的な活動を制限することに加えて、粘液分泌過多（喀出能力が不十分）は、気流に利用できる気道内腔を物理的に狭める。これが気管支拡張症、気道の炎症、肺炎、肺の液体、または喘息、一過性急性炎症および細気管支平滑筋収縮などの患者の状態と組み合わされると、狭窄が誇張され、気流用の使用可能な管腔を著しく制限するかまたは気道を気流から完全に閉塞する。粘液分泌過多と関連して気流が完全に制限される場合、それは粘液栓をもたらし、それは患者の全体的な死亡率と同様に、下流の気道および肺実質に多くの罹患率の影響を与える。

【0443】

一部の条件では、粘液の詰まりが呼吸性アシドーシスを引き起こすことがある。他の例では、制限された気流、特に粘液の詰まりは、循環機能の低下や心臓への圧力など、患者の他の重要な解剖学的機能やシステムの疾患状態をさらに悪化させる可能性がある。さらに、粘液の詰まりは、新鮮な空気が下流の気道や肺に入るのを防ぐだけでなく、下流領域に含まれる既存の空気の呼気も防ぐことを考慮することが重要である。肺気腫などのＣＯＰＤ状態は、閉じ込められた肺気量を期限切れにすることができず、遠位肺領域の過膨張によって特徴付けられ、肺の生存可能な換気領域に利用可能なスペースが減少する。したがって、過剰換気された肺組織に閉じ込められた空気を供給する気道の粘液の詰まりを排除することにより、過剰換気された領域への換気を改善し、閉じ込められた空気を吐き出して肺容積の正常な分布を回復させ、それにより肺組織の健康部分に対する換気を改善する。

【0444】

いくつかの実施形態では、粘液分泌過多は、喘息発作中の細気管支平滑筋細胞からの反応亢進が気道の粘液閉塞を引き起こさず、喘息発作中に遭遇する罹患率および死亡率のリスクを劇的に低減する点まで減少する。粘膜および粘膜下の気道細胞集団の表面再形成および再分布による粘液の詰まりの排除により、より多くの肺への適切な換気を回復することが可能である。この結果の存在は、治療前後のデータを比較すると、利用可能な気道数とそれぞれの直径の増加によって明確に示される。

【0445】

さらに、粘液分泌過多の排除または減少、特に、健康なまたは病気の肺容量への粘液の詰まりの発生率は、吸入薬による補完的治療の治療効果を大幅に高める。吸入された薬物が肺組織の全ての標的領域に到達するためのアクセスを改善することにより、肺全体または特定の疾患領域の病巣を最も効果的に治療することが可能になる。

【0446】

いくつかの例では、粘液栓塞が治療の実施前に存在する場合がある。これらの例では、粘液栓に対処するために一連の技術を使用することができる。第１の状態では、粘液栓はその場に残され、エネルギーをエネルギー送達本体１０８から組織に伝達するための電気導管として利用される。いくつかの例では、エネルギーの濃度を希釈する可能性があり、したがって、適切な送達を確実にするために治療プロトコル強度の増加が必要になる場合がある。他のいくつかのアプローチでは、本発明の粘液および粘液栓は、ブラシでこすることにより撹拌または除去されることができ、患者に生理食塩水を吸入させて粘液分泌および咳を促進する。他の例では、粘液および粘液栓は無視されてもよく、それにより、治療は、その領域でのパフォーマンスを単にスキップする。

【0447】

他の方法では、粘液詰まりは、治療を行う前に、等張生理食塩水、高張生理食塩水、カルシウム、その他を含むいくつかの溶液の１つによって気道を洗い流して治療を行う前に、標準化された組織環境を達成する一環として排除される。次に、流体と粘液の組み合わせは、洗浄液を吸引することにより、より広範な洗浄プロセスの一部として除去されることができる。この方法は、粘液によるエネルギーの希釈への影響を軽減または排除し、治療を行うためのより安定した予測可能な初期環境を提供することができる。これは、結果がより安定し、理想的な臨床用量の改良と最適化が改善されることをもたらすことができる。この手法は、目に見える粘液の詰まりの有無に関係なく、治療前のベストプラクティスとして組織において使用することができる。

【0448】

ＩＸ．カテーテルの実施形態
様々なエネルギー送達カテーテル１０２の実施形態が想定される。本明細書に記載される特徴および特徴は、所望の組織効果を達成するために、任意の組み合わせで使用されることができる。通常、そのようなカテーテル１０２は、約３から２０ｍｍの管腔直径を有する肺通路を治療するようなサイズおよび構成にされている。典型的には、エネルギー送達本体１０８は、肺腔管腔内で拡張し、管腔の壁Ｗに対して近くに、それに対して、接触して、または圧力または力を及ぼすように存在する。いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、２２ｍｍまで、特に３から２０ｍｍまたは３から２２ｍｍの直径まで拡張する。

【0449】

図２４は、少なくとも２つの突出部からなる単一のエネルギー送達本体１０８を有するエネルギー送達カテーテル１０２の実施形態を示しており、各突出部は、肺通路の内腔壁に接触するように半径方向外向きに延びている。単一の突出部が存在することができるが、典型的には２つの突出部が存在して、肺通路の壁に実質的に反対の力を加えて、それらの間にカテーテルを支持することが理解されることができる。この実施形態では、少なくとも２つの突起は、らせん形状のバスケットを形成する近位端拘束１２２および遠位端拘束１２４によって拘束された複数のリボンまたはワイヤ１２０を備える。この実施形態では、近位端拘束１２２は、シャフト１０６に取り付けられ、シャフト１０６は、エネルギー送達本体１０８を通過しない。これにより、シャフト１０６の追加の寸法を内部に有することなく、エネルギー送達本体１０８がそれ自体の上に折り畳むことが可能になる。エネルギー送達本体１０８は、折り畳み構成で標的領域に送達される。この折り畳み構成は、例えば、エネルギー送達本体１０８の上にシース１２６を置くことによって達成することができる。図２４では、シャフト１０６は、近位端拘束１２２で終了するため、遠位端拘束１２４は、本質的に拘束されておらず、カテーテル１０２のシャフト１０６に対して自由に動く。エネルギー送達本体１０８上でシース１２６を前進させることにより、遠位端拘束１２４が前方に移動することが可能になり、それにより、エネルギー送達本体１０８を延長／収縮および制約する。シース１２６の後退は、エネルギー送達本体１０８が、例えば、自己拡張を通じて拡張することを可能にする。代替の実施形態では、リボンまたはワイヤ１２０は、らせん形状に形成されるのではなく直線である（すなわち、直線形状のバスケットを形成するように構成される）ことが理解されることができる。さらに他の実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、管からレーザー切断される。

【0450】

いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、複数の電極１０７を備え、各ワイヤ１２０は別個の電極１０７として機能し、その隣のワイヤを戻り電極として使用して、または患者に取り付けられた分散電極を戻り電極として使用して別々に発射することができる。場合によっては、エネルギー送達本体１０８の各ワイヤ１２０は、各々の他のワイヤ１２０から電気的に絶縁することができ、別個の導体ワイヤは、発生器１０４からエネルギー送達本体１０８のワイヤ１２０にエネルギーを伝達することができる。他の例では、２つ以上のワイヤ１２０を互いに電気的に接続して、１つ以上のワイヤのセットを形成することができる。発生器１０４のアルゴリズム１５２は、１つのワイヤ（またはワイヤのセット）から他のワイヤへの適切な切り替え、ならびにアクティブ状態と戻り（接地）状態との間のワイヤ機能の変更を実行することができる。

【0451】

図２５は、エネルギー送達カテーテル１０２が２つのエネルギー送達本体、第１のエネルギー送達本体１０８および第２のエネルギー送達本体１０８’を含む実施形態を示しており、各本体１０８、１０８’は、図２４の実施形態と同様に機能する。この実施形態では、第１のエネルギー送達本体１０８は、第１のシャフト１０６の遠位端に沿って配置され、第２のエネルギー送達本体１０８’は、第２のシャフト１０６’の遠位端に沿って配置される。示されるように、シャフト１０６、１０６’は、それらがともにシース１２６を通過可能であるように、平行に位置合わせされる。いくつかの実施形態では、シャフト１０６、１０６’は、それらが一斉に動くようにともに固定される。そのような実施形態では、シャフト１０６、１０６’は、通常、第２のエネルギー送達本体１０８’が第１のエネルギー送達本体１０８よりも遠位に配置されるように、図２５に示すように、エネルギー送達本体１０８、１０８’が互い違いになるように配置される。そのような配置では、エネルギー送達本体１０８、１０８’は、任意の適切な距離だけ分離されることができる。同様に、エネルギー本体１０８、１０８’は、シャフト１０６、１０６’に対して配置されているため、エネルギー本体１０８、１０８’の膨張は、いかなる形でも妨げられない。例えば、この実施形態では、エネルギー送達本体１０８、１０８’は、第２のシャフト１０６’が第１のエネルギー送達本体１０８の拡張を妨げないように配置される。むしろ、第２のシャフト１０６’は、ワイヤ１２０の間で、バスケット形状のエネルギー送達本体１０８を通過する。いくつかの実施形態では、シャフト１０６、１０６’は、互いに固定されておらず、互いに対して移動することができ、特にシャフト１０６、１０６’は、長手方向に互いに平行にスライドすることができる。そのような実施形態では、シャフト１０６、１０６’は、エネルギー送達本体１０８、１０８’間の距離を増加または減少させるために、互いに対して動かされてもよい。所望の距離が達成されると、シャフト１０６、１０６’は、エネルギー送達本体１０８、１０８’間の所望の距離を維持するために適所に固定されることができる。

【0452】

図２５に示される実施形態では、各エネルギー送達本体１０８、１０８’は、ワイヤ１２０の形態の電極１０７から構成されるらせん形状のバスケットから構成される。エネルギー送達本体１０８、１０８’は、双極様式および／または単極様式で活性化されることができる。代替の実施形態では、ワイヤまたはリボン１２０は、らせん形状に形成される代わりに、直線とすることができることが理解されることができる（すなわち、直線形状のバスケットを形成するように構成される）。いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８、１０８’は、管からレーザー切断される。この実施形態では、第１のシャフト１０６は、第１の電極本体１０８の第１の近位端拘束１２２で終わり、第１の遠位端拘束１２４は、本質的に拘束されないままである。第２のシャフト１０６’は、第２の電極本体１０８’の第２の近位端拘束１２２’で終わり、第２の遠位端拘束１２４’は、本質的に拘束されないままである。エネルギー送達本体１０８、１０８’の上にシース１２６を前進させることにより、遠位端拘束１２４、１２４’が前方に移動することを可能にし、それにより、エネルギー送達本体１０８、１０８’を折り畳み、延長し、拘束する。シース１２６の後退は、エネルギーの膨張および送達のためにエネルギー送達本体１０８、１０８’を露出させる。

【0453】

図２６は、複数のリボンまたはワイヤ１２０によって形成される単極電極１０７から構成される単一のエネルギー送達本体１０８を有するエネルギー送達カテーテル１０２の実施形態を描写しており、エネルギー送達本体１０８は、エネルギー送達本体１０８を通って延びるシャフト１０６に取り付けられる。この場合も、エネルギー送達本体１０８は、近位端拘束１２２および遠位端拘束１２４によって拘束されたバスケット形状を有する。この構成では、エネルギー送達本体１０８を潰すために、近位端拘束１２２または遠位端拘束１２４のいずれかがシャフト１０６上を自由にスライドする一方で、他端は、シャフト１０６に固定して取り付けられる。標的治療領域に対するエネルギー送達本体１０８の送達時に、シース１２６は、例えば、シース１２６に動作可能に接続されている、カテーテルのハンドル１１０のレバーまたはスライダまたはプランジャを介して、術者によって引き出される。シース１２６を引っ込めると、潰れたエネルギー送達本体１０８を保持する拘束が解除され、したがって、管支壁に接触するエネルギー送達本体１０８のワイヤ１２０をもたらすその拡張を可能にする。

【0454】

いくつかの実施形態では、折り畳み構成のエネルギー送達本体１０８は、シース１２６を使用せずにその拡張を制限するメカニズムによって達成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、引張ワイヤは、エネルギー送達本体１０８の近位端拘束１２２に取り付けられ、カテーテルのハンドル１１０のレバー、スライダ、またはプランジャに動作可能に接続されているシャフト１２６に沿って管腔を下方に延ばす。この実施形態では、遠位端拘束１２４は、シャフト１０６に固定して取り付けられ、近位端拘束１２２は、シャフト１０６上を自由にスライドするように構成される。引張ワイヤが引っ張られている間、近位端拘束１２２は、エネルギー送達本体１０８が折り畳まれるように配置される。引張ワイヤは、ハンドル１１０内の拘束によりこの位置に維持することができる。ハンドル１１０内の拘束の減少または除去などによる引張力の解放は、引張ワイヤが動くことを可能にし、それにより、近位端拘束１２２を解放し、エネルギー送達本体１０８の自己拡張特性が拡張させるとき、それがその遠位端拘束１２４に近付くことを可能にする。

【0455】

他の実施形態では、近位端拘束１２２は、シャフト１０６に取り付けられ、遠位端拘束１２４は、シャフト１０６上を自由にスライドする。さらに、プッシュロッド（またはより高いカラム強度を達成するためのチューブ）は、遠位端拘束１２４に取り付けられ、内部シャフト１０６に沿って管腔を下って延び、そこでカテーテルのハンドル１１０のレバー、スライダ、またはプランジャなどの機構に動作可能に接続される。プッシュロッドが押され、続いてカテーテル１０２のハンドル１１０内に拘束されると、遠位端拘束１２４が近位端拘束１２２から離れるように移動し、これにより、エネルギー送達本体１０８を潰れさせる。エネルギー送達本体１０８が自己拡張型である場合、プッシュロッドの解放は、エネルギー送達本体１０８が拡張することを可能にする。あるいは、プッシュロッドを後退させ、遠位端拘束１２４を近位端拘束１２２に向かって引っ張ることにより、エネルギー送達本体１０８を拡張させることができる。

【0456】

図２６に示す実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、近位端拘束１２２および遠位端拘束１２４の双方で拘束されてバスケットを形成するように構成された編組金属管によって形成される。エネルギー送達本体１０８は、上述したように制御（すなわち、折り畳み、展開）されることができる。エネルギー送達本体１０８が編組金属管を備えるとき、編組管の各ワイヤは、その隣の複数のワイヤと、編組自体の織り交ぜられた性質によって支持される。この支持と織り交ぜ構成により、ワイヤ間のスペースの変化を最小限に抑えることができ、別名で編組の孔または開口部サイズと呼ばれる。さらに、この支持と織り交ぜ構成により、非常に細いワイヤから編組管を構築することができ、バスケットの半径方向の安定性が大幅に向上する。これは、折り畳み／拘束された状態でエネルギー送達本体１０８の比較的小さなプロファイルを維持し且つ電極が展開／拡張されたときに編組管の開口部サイズを最適化しながら、多くのワイヤ（例えば、１２，１６，１８，２０，２２，２４本など）を使用することができる。この実施形態では、ワイヤ間の空間はかなり小さく、肺通路の内腔の３６０度にわたって本質的に連続する治療につながる。

【0457】

図２７は、エネルギー送達本体１０８、１０８’が双方とも単一のシャフト１０６上に担持される実施形態を示している。エネルギー送達本体１０８、１０８’を潰すために、第１のエネルギー送達本体１０８の第１の近位端拘束１２２は、カテーテルシャフト１０６に固定して取り付けられる。他端拘束１２２’、１２４、１２４’は、カテーテルシャフト１０６上を自由にスライドすることができる。カテーテルは、エネルギー送達本体１０８、１０８’を拘束するシース１２６によって送達される。標的領域に対するエネルギー送達本体１０８、１０８’の送達時に、シース１２６は、例えば、カテーテルのハンドル１１０のレバーまたはスライダまたはプランジャなどの機構を介して、術者によって引き抜かれることができる。シース１２６を引っ込めると、潰れたエネルギー送達本体１０８、１０８’を保持する拘束が解除され、したがって、管支壁に接触するエネルギー送達本体１０８、１０８’の面をもたらすそれらの拡張を可能にする。さらに、いくつかの実施形態では、第１の遠位端拘束１２４および第２の近位端拘束１２２’’は、カプラー８００を介して互いに接続される。カプラー８００は、電気的絶縁材料（例えば、ポリエーテルブロックアミド（Ｐｅｂａｘ（登録商標））管、ポリイミド管など）を使用して構築され、それらの間の電気的不連続を達成するためにエネルギー送達本体１０８、１０８’の間に絶縁ギャップ８０２を提供する。いくつかの実施形態では、このギャップ８０２は、１から２０ｍｍの間である。これは、カテーテルシャフト１０６内のアーク放電を防止する。

【0458】

いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８、１０８’の折り畳み構成は、シース１２６を使用せずにそれらの拡張を制限することによって達成することができる。例えば、一実施形態では、引張ワイヤ（図示せず）の遠位端は、第２の遠位端拘束１２４’に取り付けられ、引張ワイヤの近位端は、ハンドル１１０の機構（例えば、プランジャ、スライダまたはレバー）に取り付けられる。第１の近位端拘束１２２は、カテーテルシャフト１０６に固定して取り付けられ、他端拘束１２４、１２２’、１２４’は、カテーテルシャフト１０６上を自由にスライドする。このような構成では、エネルギー送達本体１０８、１０８’は、気管支鏡を介して配置を開始する前は折り畳み構成であり、術者がそれらを展開／拡張する必要がある。この展開／拡張は、第２の遠位端拘束１２４’を第１の近位端拘束１２２に向かって引っ張るハンドル１１０の機構（例えば、レバー、プランジャまたはスライダ）を作動させる術者によって達成され、したがって、エネルギー送達本体１０８、１０８’の双方を効果的に展開／拡張する。他の構成では、拡張は、１本が各エネルギー送達本体１０８、１０８’に別個に取り付けられた２本の引張ワイヤを使用して達成することができる。そのような実施形態では、術者は、エネルギー送達本体１０８、１０８’の拡張のレベルを別個に制御することができる。

【0459】

いくつかの実施形態では、１つ以上のエネルギー送達本体１０８、１０８’は、両端で拘束されず、むしろ一端が拘束されず、半バスケット形状を形成する。図２８Ａは、１つのエネルギー送達本体エネルギー１０８’が、拡張されたときに、一端で拘束されず、半バスケット形状を形成する実施形態を示している。この実施形態では、双方のエネルギー送達本体１０８、１０８’は、編組金属ワイヤから構成される。最遠位のエネルギー送達本体１０８’は、第２の近位端拘束１２２’および第２の遠位端拘束１２４’の双方で拘束され、閉じた編組バスケット形状を形成するように構成される。最遠位のエネルギー送達本体１０８’は、拡張可能であり、その結果、典型的には、少なくとも最も広い拡張直径は、肺通路の壁Ｗに接触する。最近位または第１のエネルギー送達本体１０８は、図示のように、第１の近位端拘束１２２で拘束され、拡張すると、ほぼ半分開いたバスケットまたは半分バスケットの形状を形成するように構成される。近位のエネルギー送達本体１０８は、拡張可能であるため、通常、少なくとも最も広い拡張直径は、肺通路の壁Ｗに接触する。シャフト１０６は、第１および第２の近位端拘束１２２、１２２’に固定して取り付けられる。近位エネルギー送達本体１０８の半バスケット形状は、その最も広い拡張直径が、近位エネルギー送達本体１０８が全体形状である場合よりも、最遠位のエネルギー送達本体１０８’の直径に近付くことを可能にする。エネルギー送達本体１０８、１０８’間のこの距離を減少させることは、エネルギー本体１０８、１０８’におけることに加えて、エネルギー送達本体１０８、１０８’間の治療効果を可能にする。これは、本体１０８、１０８’の間の効果が与えられると、最終的に、より大きな表面処理効果を生み出す。さらに、半バスケット形状は、アーク放電を回避するのに役立つ。

【0460】

図２８Ａに示される構成は、上記で詳細に説明されたようにシース（図示せず）を使用して送達され、エネルギー送達本体１０８、１０８’は、双方とも自己拡張可能である。他の実施形態では、第２のエネルギー送達本体１０８’は、気管支鏡への送達前に折り畳み状態に置かれ、所望の標的領域に配置されると、その第２の遠位端拘束１２４’）およびハンドル１１０の機構に接続された引張ワイヤ（図示せず）を介して展開／拡張される。完全バスケットのこの組み合わせ（エネルギー送達本体１０８’）および半バスケット（エネルギー送達本体１０８）は、双極または単極のエネルギー送達に使用することができる。電極が編組金属ワイヤでできている場合、各ワイヤは、その隣の複数のワイヤと、編組自体の織り交ぜられた性質によって支持される。この支持と織り交ぜ構成により、ワイヤ間のスペースの変化を最小限に抑えることができ、別名で編組の孔または開口部サイズと呼ばれる。さらに、この支持と織り交ぜ構成により、非常に細いワイヤから編組を構築することを可能にし、バスケットの半径方向の安定性が大幅に向上する。これは、折り畳み状態または拘束状態のエネルギー送達本体１０８、１０８’の小さなプロファイルを維持し且つエネルギー送達本体１０８、１０８’が展開または拡張されたときに編組の開口部サイズを最適化しながら、多くのワイヤ（例えば、１２、１６、１８、２０、２２、２４本など）を使用することができる。この実施形態では、ワイヤ間の空間はかなり小さく、肺の通路内での３６０度の治療につながる。

【0461】

図２８Ｂは、エネルギー送達本体１０８、１０８’が、双方とも、シャフト１０６に取り付けられた近位端制約１２２、１２２’を有する編組金属ワイヤから構成される実施形態を示している。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８、１０８’は、双方とも半バスケットを形成するように構成される。この構成は、シース（図示せず）であり、上述したようにシースを使用して送達されることができ、エネルギー送達本体１０８、１０８’は、自己拡張可能である。半バスケットエネルギー送達本体１０８、１０８’のこの構成は、双極および／または単極のエネルギー送達に使用されることができる。

【0462】

いくつかの実施形態では、１つ以上のエネルギー送達本体１０８の表面全体は、標的組織への送達のためにエネルギー信号によって通電される。しかしながら、他の実施形態では、エネルギー送達本体１０８の活性表面積が設けられ、残りの部分は活性ではない。いくつかの実施形態では、これは、１つ以上の活性領域を残すエネルギー送達本体１０８の１つ以上の部分を部分的に絶縁することによって達成される。例えば、図２９は、（１つ以上の電極として機能する）通電可能なワイヤ１２０から構成された編組ワイヤバスケットエネルギー送達本体１０８を示しており、ワイヤ１２０の一部は、除去された絶縁体の部分によって絶縁されて、活性領域８２０を画定する。いくつかの実施形態では、絶縁体は、ワイヤ１２０の（組織接触）外表面から除去される。このアプローチは、例えば、電極ワイヤ１２０を介して測定されたインピーダンスが露出した金属の量によって影響を受ける場合、および測定されたインピーダンスが電極と組織のインターフェースを表すことが望ましい場合に有用であり得る。他の実施形態では、絶縁は、電極ワイヤ１２０の外面および内面の双方で除去することができる。この構成によってエネルギー送達本体１０８を製造する１つの方法は、絶縁ワイヤを使用して編組を形成し、次に適切な手段（例えば、レーザー、機械的）を使用して絶縁を除去して１つ以上の活性領域８２０を形成することを含む。この例は、単一の活性領域８２０を示しているが、任意の治療パターンを生成するために、複数の活性領域も想定される。同様の技術は、本明細書で説明する非編組エネルギー送達本体１０８にも使用することができる。これらの実施形態では、絶縁材を製造プロセスの一部として適用または除去して、様々な治療パターンを達成するために望ましい任意の活性領域（または複数の領域）８２０構成を画定することができる。

【0463】

図３０は、金属（例えばニチノール）管８３０がレーザー切断されて、両端が管８３０自体を介して拘束された折り畳まれたバスケット８３２を形成する他の実施形態を示している。次に、バスケット８３２は、エネルギー送達本体１０８として実行するように、使用中に自己拡張することができるように、拡張されて形状を設定することができる。あるいは、送達／治療のためにバスケット８３２を拡張／収縮するために、押し／引き機構を使用することができる。いくつかの実施形態では、バスケット８３２の一端８３４は、図３１に示されるように、自由端８３６を形成するために取り除かれる。次に、絶縁材（例えば、ポリマー管）を自由端８３６上に前進させ、バスケット８３２の部分に適用することができる。いくつかの実施形態では、絶縁は、バスケットの近位部分と遠位部分に適用され、それらの間に１つ以上の導電性／活性領域８２０を残す。他の実施形態では、図３１に示されるように、バスケット８３２のワイヤ１２０は絶縁され、１つ以上の別個の追加の電極８４０（コイルとして示される）が絶縁バスケットワイヤに接続されて、活性領域８２０を形成する。次に、エネルギー送達本体１０８が複数の事前定義された活性領域８３２を有する単極電極として活性化されることができるように、このアセンブリをカテーテル１０２に取り付けることができる。

【0464】

図３２は、エネルギー送達本体１０８の他の実施形態を示している。この実施形態では、本体１０８は、図３１の自由端８３６と同様に、複数のタイン８４０を備える。タイン８４０は、肺の通路壁に接触するように外側に拡張することができる。いくつかの実施形態では、タイン８４０のうちの１つ以上は、絶縁材料８４２から絶縁される。各タイン８４０の遠位端の近くなど、各タイン８４０に沿って配置された電極１０７は、絶縁材料８４２を除去することによって形成され、下方にある通電可能要素またはワイヤを露出させることができる。あるいは、図３２に示されるように、別個の電極１０７が絶縁材料８４２上に取り付けられてもよい。いくつかの実施形態では、タイン８４０は、ポリマーによって覆われたワイヤから形成され、ワイヤは、タイン８４０を自己拡張する構造的支持として作用することができ、治療エネルギーを送達するために通電可能とすることができ、および／または温度および／またはインピーダンスを検知するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、タイン８４０は、送達のためにシース１２６を介して折り畳み可能であり、シース１２６の後退時に組織と接触するように拡張することができる。電極は、全て単極方式で同時に発射することができ、単極方式で独立して発射することができ、および／または所望の治療効果を生み出すのに必要な任意のパターンで互いに発射することができる。電極の長さは、３ｍｍ、５ｍｍ、１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍまたは５ｃｍなど、約３ｍｍから約５ｃｍの範囲とすることができる。図３２では全て同じサイズとして示されているが、サイズ（例えば、長さ、幅）は異なることができる。

【0465】

図３３は、エネルギー送達本体１０８の他の実施形態を示している。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、バスケット織りではなく、１つ以上の突起８５０を備える。各突起８５０は、電極として作用し、カテーテル１０２の長手方向軸またはシャフト１０６から半径方向外向きに曲がるワイヤまたはリボン１２０によって形成される。この実施形態では、各突起８５０は、他の突起のそれぞれから電気的に絶縁されている。突起８５０は、ステンレス鋼、ばね鋼、または他の合金などの電極として機能するように、様々な適切な材料から構成されてもよく、例えば、丸いワイヤまたはリボンであってもよい。各突起８５０は、エネルギー送達本体１０８の近位端および遠位端の少なくとも一部を覆って、ポリマー（例えば、ＰＥＴ、ポリエーテルブロックアミド、ポリイミド）などの絶縁材８５２のセグメントによって絶縁される。そして、ワイヤまたはリボンの露出部分８５４は、各突起８５０上の電極として機能することができる。一実施形態では、突起８５０の露出部分８５４は、絶縁材８５２を完全に含まない。他の実施形態では、絶縁材８５２は、突起８５０の外面からのみ除去され、完全に絶縁された組織と接触しない突起８５０の側面（例えば、カテーテル１０２のシャフト１０６に面する内面）を残す。一実施形態では、各突起８５０は、中性電極（戻り）として機能する２つの突起８５０および活性電極として機能する２つの突起８５０を用いて、独立して通電される。中立電極と活性電極を互いに隣接して配置することができる。互いに１８０度に位置する中立電極（反対側の電極）は、互いに電気的に接続することができ、活性電極とすることもできる。この実施形態では、２対の突起８５０を発生器１０４に接続するために必要なのは２本の導線（電力線）のみである。さらに、双極方式で利用される突起８５０の対は、活性電極対中立電極の任意の組み合わせまたは回転を可能にするためにさらに多重化されることができる。発生器１０４は、これらのアプローチのいずれかをサポートするのに十分なチャネル（すなわち、１から４チャネル）を有するように構成されることができる。エネルギー送達本体１０８のこの実施形態は、必要に応じて、折り畳み構成で送達されることができ、ハンドル内のプルバックワイヤおよび機構を介して組織接触に拡張されることができる。

【0466】

図３４は、１つ以上の突起８５０を含むエネルギー送達本体１０８の他の実施形態を示しており、各突起８５０は、カテーテル１０２の長手方向軸またはシャフト１０６から半径方向外向きに曲がる。しかしながら、この実施形態では、各突起８５０は、非導電性材料から形成され、別個の電極１０７を担持、支持、および／またはそれに結合される。各電極１０７は、電極１０７を発生器１０４に接続する導線８６０を有する。突起８５０は、引張ワイヤおよびハンドル内の機構などを介して、拡張時に、組織に対して前記電極１０７を位置決めする。この実施形態では、各電極１０７は、各突起８５０の上またはそれに隣接して配置される。突起８５０が金属から構成される場合、絶縁が提供されて、電極１０７を突起８５０自体から電気的に絶縁する。突起８５０がポリマーまたは他の非導電性材料から構成される場合、追加の絶縁は必要とされない。いくつかの実施形態では、突起８５０は、示されるように、丸いワイヤまたはリボンからなり、直線のバスケットを形成するように構成される。他の実施形態（図示せず）では、突起８５０は、らせん形状に構成される。図３４に示されるような別個の電極１０７は、同様に、バスケットが編組材料から構成されるような他の実施形態に適用されてもよいことが理解されることができる。図３３の実施形態と同様に、各電極１０７は、様々な組み合わせで通電されてもよい。さらにまた、各突起８５０は、互いに電気的に接続されることができるか、または互いに電気的に絶縁されることができる電極１０７を担持することができる。電極１０７の表面積を増大させるために、それぞれは、例えば、金属コイルから、またはスロット付き（例えば、レーザー切断）管の形態で構築されることができる。これらの構成は、より大きな空間カバレッジを可能にし、さらに電極１０７の柔軟性を維持して、バスケットの突起８５０が自由に曲がって真っすぐになることを可能にする。図３３のように、突起８５０の表面は、組織と接触しない領域にわたって完全に露出または絶縁されることができる。

【0467】

図３５は、少なくとも１つのエネルギー送達本体を有するカテーテル１０２の他の実施形態を示している。この実施形態では、各エネルギー送達本体は、電極自体として機能するか、またはその上に取り付けられた別個の電極のためのキャリアとして機能することができる拡張可能なコイルを備える。この実施形態では、カテーテル１０２は、２つのエネルギー送達本体、すなわち第２のエネルギー送達本体１０８’の近位に配置された第１のエネルギー送達本体１０８を含む。各エネルギー送達本体１０８、１０８’は、拡張可能なコイルの形状を有する。第２のエネルギー送達本体１０８’の遠位端８７０は、内側部材８７２に結合または形成され、第１のエネルギー送達本体１０８の近位端８７４は、外側部材８７６に結合される。外側部材８７６は、内側部材８７２に対して回転可能であり、エネルギー送達本体１０８、１０８’を折り畳みおよび／または拡張する。カプラー８７８は、エネルギー送達本体１０８、１０８’をともに取り付け、必要に応じてそれらの間の絶縁を提供する。エネルギー送達本体１０８、１０８’は、単極および／または双極様式で活性化されることができる。本明細書に記載されるように、エネルギー送達本体１０８、１０８’のサイズは、同じかまたは異なることができる。各拡張コイルの長さは、約５ｍｍから約２０ｍｍの範囲とすることができる。

【0468】

図３６は、肺通路壁に沿った、または肺通路の部分的な内周に沿った狭い領域などにおける、治療エネルギーのより限定された適用のために構成されたエネルギー送達本体１０８を描写している。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、活性領域の長さを制限するコイルを備える。そのような実施形態は、非常に局所的な組織効果が望まれる場合、または組織効果が組織と接触している活性領域を超えて広がる場合に使用することができる。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、幅および長さを有するコイル８８０を備え、コイル８８０の長さは、示されるように、半円形または円形パターンに事前成形することができる。治療長さＬ１は、肺の通路壁Ｗに接触するときのコイル８８０の幅によって提供される。この構成は、図示のように単極構成で作動させることができる。しかしながら、２つ以上のコイル８８０を使用して、双極および／または多重化されたエネルギー送達を可能にすることがさらに想定される。同様に、図３７は、幅および長さを有するロッド８８２（シャフト１０６など）を含むエネルギー送達本体１０８の実施形態を示しており、ロッド８８２の長さは、示されるように、半円形または円形のパターンに事前成形される。ロッド８８２は、その長さに沿って配置された１つ以上の電極１０７を含む。１つ以上の電極１０７は、ロッド８８２に埋め込まれるか、さもなければ取り付けられてもよい。治療長さＬ１は、肺通路壁Ｗに接触する１つ以上の電極１０７の幅によって提供される。この実施形態は、全ての電極と分散（中立）電極間の単極活性化、個々の電極間の双極活性化、および／または電極の任意の組み合わせ間の多重化された活性化を可能にする。これらの装置の２つ以上を使用して、それらの間のエネルギー送達を可能にすることがさらに想定される。エネルギー送達本体１０８が半円形または円形構成に予め成形されるとき、シース１２６は、自己拡張のためにエネルギー送達本体１０８を折り畳み、拘束するために使用されることができ、および／または引張／プッシュワイヤは、エネルギー送達本体１０８を拡張するために使用されることができる。エネルギー送達本体１０８を拡張および／または折り畳むためのこれらの方法は、提供される他の例内で詳細に説明される。

【0469】

エネルギー送達本体１０８は、気管支壁に及ぼされる力がより高度に制御されることが望まれる状況のために最適化されることができる。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、３ステッププロセスを介して気管支内腔に送達される。最初に、図３８に示されるように、シース１２６が近位方向に引き抜かれ、したがって、突起として機能する１つ以上のプロング９００を露出させる。この実施形態は、図３８Ａの断面図に示されるように、中央管腔９０２の周りに対称的に配置された４つのプロング９００を含む。１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上を含む任意の数のプロング９００が存在し得ることが理解されることができる。各プロング９００は、少なくとも１つの電極１０７を含む。図３９は、それらの間に電極１０７間の距離を維持する手段として、ポリマー基板（例えば、リボン、ストリップ）などの絶縁基板９０４に取り付けられた細長形状（ワイヤなど）を有する２つの電極１０７を有するプロング９００の実施形態を示している。電極１０７は、円形または正方形／長方形の断面を有することができ、通常、電極１０７が互いに実質的に平行になるように絶縁基板９０４に取り付けられることが理解されることができる。電極１０７を絶縁基板９０４に取り付ける製造方法は、共押出、フレキシブル回路、堆積（印刷電極）、接着剤ベースの結合、および熱結合を使用することができる（ただし、これらに限定されるものではない）。絶縁基板９０４の幅は変化することができる。

【0470】

図４０は、図３９に示されているよりも狭い絶縁基板９０４を有するプロング９００の実施形態を示している。同様に、図４１は、さらに狭い絶縁基板９０４および２つよりも多い電極１０７を有するプロング９００の実施形態を示している。特に、図４１は、５つの電極１０７を示しているが、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上など、任意の数の電極１０７が存在してもよいことが理解されることができる。図４２は、ポリマー基板（例えば、リボン、ストリップ）上に取り付けられた複数の電極１０７を示しており、電極１０７は、細長形状（ワイヤなど）を有し、各ワイヤ間にギャップを残して互いに実質的に平行に配置される。

【0471】

いくつかの実施形態では、電極１０７を有する絶縁基板９０４は、ストリップとして構成される（図３９から図４２）。したがって、電極１０７は、気道の長さに沿って配置された線形ストリップとして展開される。他の実施形態では、電極１０７を備えた絶縁基板９０４は、らせんとして構成され、電極がらせん状に展開される。図４３は、らせんとして構成された図３９から図４０に示されるような電極１０７を有する絶縁基板９０４を示している。図４４は、らせんとして構成された、図４１に示される電極１０７を有する絶縁基板９０４を示している。

【0472】

いくつかの実施形態では、他の実施形態に関連して前述したプッシュプル機構を使用して、ストリップまたはリボンを展開することができる。らせんの場合、回転メカニズムも使用することができる。電極１０７は、互いに電気的に接続することができ、互いに絶縁することができ、または発生器によって制御されるエネルギー印加アルゴリズムに応じて、電極間の電気的相互接続の異なるパターンとすることができる。

【0473】

１つ以上のプロング９００が露出されると、３ステッププロセスの第２のステップは、拡張可能部材９１０を非拡張状態にある間に内腔９０２から前進させることにより、バルーンなどの拡張可能部材９１０を導入することを含む。第３のステップは、図４５Ａから図４５Ｂに示されるように、プロング９００（したがって電極１０７）と気管支壁Ｗとの間に所望の界面が達成されるまで、バルーンを膨張させるなど、拡張可能部材９０１を拡張することを含む。他の実施形態では、プロング９００は、拡張可能部材９１０がプロング９００の下方に既に配置されている間に配置されているので、それらの相対的な長手方向位置は変化しない。この構成では、シース１２６を引っ込めると、拡張可能部材９１０とプロング９００の双方が同時に露出し、したがって、拡張可能部材９１０を内腔９０２から前進させるステップがなくなる。上述したように、プロング９００と気管支壁Ｓとの間の所望の界面が達成されるまで、拡張可能部材９１０は、その後に拡張（例えば、膨張）される。プロング９００のサイズ（例えば、長さ、幅）は、同じでも異なっていてもよい。プロング９００の数は、１（単極構成）と１００（単極および／または双極）構成との間で変化することができる。電極１０７へのエネルギーの印加は、エネルギー送達装置（例えば、発生器）のアルゴリズムに応じて大きく異なることができる。

【0474】

エネルギー送達カテーテル１０２の他の実施形態はまた、拡張可能部材９１０によって拡張可能である部分を含むことができることが理解されることができる。例えば、図４５Ｃは、拡張可能なバスケットを形成するワイヤを備えるエネルギー送達本体１０８を有するカテーテル１０２の実施形態を示しており、ワイヤの少なくとも１つが電極１０７として機能する。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、バルーンなどの内部拡張可能部材９１０の拡張により、折り畳み構成から拡張構成に移行する。いくつかの実施形態では、拡張可能部材９１０は、図４５Ｄに示されるように、導電性表面９１１を有する。

【0475】

いくつかの実施形態では、拡張可能部材９１０は、拡張可能部材９１０の表面上に配置される１つ以上の印刷電極９１３を含む。図４５Ｅから図４５Ｇは、印刷された電極９１３を備えた拡張可能部材９１０を有する様々なエネルギー送達カテーテル１０２を示している。電極９１３は、示されるように、拡張可能部材９１０の周囲に延在してもよく、または拡張可能部材９１０の特定の側に存在してもよいことが理解されることができる。特定の側の電極９１３を使用して焦点治療を提供することができ、またはカテーテル１０２を回転させて円周治療を提供することができる。電極９１３は、単極または双極モードで使用することができる。

【0476】

図４５Ｈは、拡張可能部材９１０によって拡張可能である２つの突起を備えるエネルギー送達本体１０８を有するエネルギー送達カテーテル１０２の実施形態を示している。この実施形態では、２つの突起は、電極１０７として機能するワイヤを備える。他の実施形態では、電極１０７は、拡張可能部材９１３の表面に印刷されたストリップの形態の印刷電極９１３で構成されることが理解されることができる。

【0477】

図４６は、双極／多重化様式で作動可能である２つより多いエネルギー送達本体１０８（４つのエネルギー送達本体１０８が示される）を有するエネルギー送達カテーテル１０２の実施形態を示している。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、編組金属ワイヤから構成され、ワイヤは、電極として機能する。エネルギー送達本体１０８は、一方が中立である２つのエネルギー送達本体１０８の任意の対の間で外部発生器１０４によって供給される電力を循環させることにより、双極様式で作動させることができる。活性および中立エネルギー送達本体１０８の間の組み合わせも同様に変えることができる。例えば、一実施形態では、１つのエネルギー送達本体１０８が中立電極として機能する一方で、２つ以上のエネルギー送達本体１０８にエネルギーを印加することができる。活性エネルギー送達本体１０８と中立エネルギー送達本体１０８との組み合わせ、活性および中立エネルギー送達本体１０８間のエネルギーの切り替え／サイクリング、活性化および非活性化エネルギー送達本体１０８の間の選択は、発生器１０４のエネルギー送達アルゴリズム１５２を通じて達成される。アルゴリズム１５２は、所定のアプローチ、撮像データ、および所望の治療の領域および深さを決定する他の要因に基づいて、エネルギー送達本体１０８間にエネルギーを適用および分配することができる。

【0478】

図４７は、マルチエネルギー送達本体設計を有するエネルギー送達カテーテル１０２の他の実施形態を示している。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、単極および／または双極多重化様式で活性化される。単極エネルギー送達は、カテーテル１０２の遠位端９２０の近くに配置された１つ以上のエネルギー送達本体１０８と、患者Ｐの皮膚に外部から適用される分散（戻り）電極９２２との間にエネルギーを供給することによって達成されることができる。活性エネルギー送達本体１０８の組み合わせ、活性エネルギー送達本体１０８と分散電極９２２との間のエネルギーのスイッチング／サイクリング、および活性化および非活性化エネルギー送達本体１０８の間の選択は、発生器１０２のエネルギー送達アルゴリズム１５２を通じて達成される。アルゴリズム１５２は、所定のアプローチ、撮像データ、および治療の所望の領域および深さを決定する他の要因に基づいて、エネルギー送達本体１０８間にエネルギーを適用および分配することができる。

【0479】

本明細書の図の多くは、例示の目的で、本質的に同じサイズ（例えば、長さ、直径）および形状のエネルギー送達本体１０８を示し、限定と見なされるべきではないことを理解されることができる。いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体は、気道管腔の先細りを説明し、エネルギー場をよりよく局所化し、および／または組織の治療を増強するために、サイズが異なることができる。例えば、所望のカテーテル配置で、遠位のエネルギー送達本体が葉気管支（直径約９ｍｍから１２ｍｍ）にあり、近位のエネルギー送達本体が主幹気管支（直径約１２ｍｍから１６ｍｍ）にある必要がある場合、遠位のエネルギー送達本体は、約１２ｍｍまで拡張するように設計されることができ、近位のエネルギー送達本体は、約１６ｍｍまで拡張するように設計されることができる。エネルギー送達本体はまた、エネルギー場をよりよく局所化するために、異なるサイズのものとすることができる。例えば、単極のエネルギー送達が必要な場合、エネルギーをよりよく局所化するように治療用エネルギー送達本体のより近くにそれを配置するために、（図４７に示すように、患者の外側に配置する代わりに）分散（中立）電極をカテーテルまたは他の装置に組み込むことが有益であり得る。これは、同じ電界を生成するために低い電圧を印加できるため、筋肉の収縮や不整脈を引き起こすリスクを減らすことができる。エネルギー送達本体はまた、組織を分離する能力を増強するために、異なるサイズとすることができる。いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体の活性部分は、気道と接触している領域とすることができる。したがって、例えば、２つの同様のサイズのエネルギー送達本体が同様のサイズの気道に配置され、ほぼ同じように拡張される場合、２つの異なるエネルギー送達本体の接触面積はほぼ同じとすることができる。しかしながら、２つの同様のサイズのエネルギー送達本体が異なるサイズの気道に配置され、および／または同じように拡張されない場合、各エネルギー送達本体の活性部分は、著しく異なることができる。一方の電極が他方よりも多くの接触面積を有するように構成されている場合、不均一な電界が細胞を分極させ、組織を分離しようとしてより大きな力を発生させることができる。エネルギー送達本体はまた、上皮に垂直なエネルギー場をバイアスするように、または上皮に沿って剪断を生成するように構成されることができる。

【0480】

図４８は、気管支鏡１１２に取り外し可能に接続するように構成された例示的なカテーテル１０２を示している。この実施形態では、カテーテル１０２のハンドル１１０は、気管支鏡１１２の作業チャネルの外部ポート９５２に取り外し可能に接続可能（例えば、スナップ式）であるドッキング機構９５０を含む。そのようなドッキング機構９５０は、術者が手技中に気管支鏡１１２とカテーテル１０２の双方を制御することを容易にすることができる。他の実施形態では、ハンドル１１０は、気管支鏡１１２の作業チャネルの外部ポート９５２上に設置可能な様々な気管支鏡アタッチメントおよび／または付属品（例えば、バルブ、図示せず）に接続可能である。さらに他の実施形態では、ハンドル１１０は、気管支鏡１１２の作業チャネルの外部ポートまたは弁に接続する機構を何も備えていない。そのような場合、カテーテル１０２の安定性は、カテーテル１０２のシャフトと気管支鏡１１２の作業チャネルの外部ポート９５２に取り付けられている付属品（例えば、弁）との間の摩擦によって達成される。

【0481】

いくつかの実施形態では、カテーテルハンドル１１０の遠位端９５４と最も近位のエネルギー送達本体１０８の近位端９５６との間の長さは、作業チャネルの近位端と作業チャネルの遠位端の間の距離に基づいて、気管支鏡１１２の作業チャネルの長さに実質的に等しくなるように調整される。カテーテルハンドル１１０が気管支鏡１１２のワーキングチャネルの外部ポート９５２に接続される（例えば、スナップされる）と、エネルギー送達本体または複数の本体１０８が肺通路に導入される。肺気道の標的領域内に１つ以上のエネルギー送達本体１０８を配置するステップは、気管支鏡１１２を動かし、それによってそこに取り付けられたカテーテル１０２を動かすことによって達成することができる。１つ以上のエネルギー送達本体１０８が標的領域内に首尾よく配置され、この位置が（例えば、視覚気管支鏡を使用して）術者によって視覚的に評価および確認されると、１つ以上のエネルギー送達本体は、１つ以上のエネルギー送達本体１０８に動作可能に接続されるカテーテルハンドル１１０のメカニズム（例えば、１つ以上のエネルギー送達本体１０８に動作可能に接続されるレバー、スライダ、プランジャ、ボタン）を介して接触し（引張ワイヤを介してまたは他の手段により）且つエネルギー送達の準備ができている組織内に拡張、展開、または他の方法で配置されることができる。

【0482】

いくつかの実施形態では、カテーテルハンドル１１０の遠位端９５４と１つ以上のエネルギー送達本体１０８の最遠位端９５８との間の長さは、作業チャネル９５４の近位端と作業チャネル９６０の遠位端との間の距離に基づいて、気管支鏡１１２の作業チャネルの長さに実質的に等しくなるように調整される。カテーテルハンドル１１０が気管支鏡作業チャネルの外部ポート９５２に接続されている（例えば、スナップされている）とき、１つ以上のエネルギー送達本体１０８は、まだ気管支内腔に導入されておらず（図４９Ａ）、気管支鏡１１２の作業チャネル内に位置している。１つ以上のエネルギー送達本体１０８を気管支内腔に導入するステップ（図４９Ｂ）は、ハンドル１１２の主要な機構（例えば、レバー、スライダ、プランジャ、ボタン）を介して達成されることができる。１つ以上のエネルギー送達本体１０８が標的領域内に正常に配置され、この位置が術者によって視覚的に評価および確認されると（例えば、気管支鏡検査を使用して）、電極は、ハンドル１１２の二次機構（例えば、レバー、スライダ、プランジャ、ボタン）を介して且つエネルギー送達の準備ができている組織接触に拡張、展開、または配置されることができる（図４９Ｃ）。１つの構成では、二次ハンドル機構（例えば、レバー、スライダ、プランジャ、ボタン）は、カテーテルシースの近位端に動作可能に接続される（例えば、接着または溶接される）。１つ以上のエネルギー送達本体１０８を展開／拡張するために、術者は、二次機構を近位に動かし、それによりカテーテルシースを近位に動かし、１つ以上のエネルギー送達本体１０８の拘束を取り除き、それらを拡張させる。他の構成では、二次ハンドル機構（例えば、レバー、スライダ、プランジャ、ボタン）は、引張ワイヤまたはプッシュワイヤ／チューブの近位端に動作可能に接続される（例えば、結合または溶接される）。１つ以上のエネルギー送達本体１０８を展開または拡張するために、術者は、二次機構を近位に動かし、それにより、引張ワイヤまたはチューブを引っ張るか、または遠位に押してプッシュワイヤ／チューブを押す。双方の実施形態において、カテーテルおよびその展開機構の特定の構成に応じて、二次ハンドル機構を使用して術者が行う動作は、１つ以上のエネルギー送達本体１０８の展開または拡張をもたらす。さらに他の構成では、２つ以上の引張ワイヤまたはプッシュワイヤまたはチュービングに接続された２つ以上の二次ハンドル機構が存在することができる。このシナリオでは、１つ以上のエネルギー送達本体１０８の拡張は、異なる時間に、異なる大きさのレベルで、異なる二次ハンドル機構を作動させることによって、独立して制御されることができる。

【0483】

いくつかの実施形態では、カテーテルハンドルの遠位端と１つ以上のエネルギー送達本体１０８の近位端との間の長さは、作業チャネルの長さよりも実質的に長くなるように調整される。１つ以上のエネルギー送達本体１０８が肺の通路に導入されるとき、ハンドルは、気管支鏡作業チャネルの外部ポートと接触していない。１つ以上のエネルギー送達本体１０８を標的領域内に配置するステップは、気管支鏡を移動させるか、あるいはカテーテル自体を移動させることによって達成することができる。この場合、カテーテルは十分に長いため、術者がカテーテルのハンドルを握ったり、患者の上または近くに置いたりして、術者が気管支鏡を握ることができる。１つ以上のエネルギー送達本体１０８が標的領域内に首尾よく配置され、この位置が（例えば、視覚気管支鏡検査を使用して）術者により視覚的に評価および確認されると、１つ以上のエネルギー送達本体１０８は、展開または他の方法で、１つ以上のエネルギー送達本体１０８に動作可能に接続されカテーテルハンドル内の機構を介して（例えば、レバー、スライダ、プランジャ、ボタン）且つエネルギー送達の準備ができている組織接触に配置されることができる。

【0484】

本明細書に記載の実施形態によれば、部分的または全体的に他の実施形態と組み合わせることができ、カテーテルのハンドルは、気管支鏡作業チャネルの外部ポートに取り外し可能に接続（例えば、スナップ）することができるドッキング機構を含むことができる。他の実施形態では、ハンドルは、気管支鏡の作業チャネルの外部ポートに取り付けられた様々な付属品および／または付属品（例えば、弁）に接続することができる。さらに他の実施形態では、ハンドルは、気管支鏡の作業チャネルの外部ポートにスナップする機構を備えていなくてもよく、装置の安定性は、気管支鏡作業チャネルの外部ポートに設置されたカテーテルのシャフトと付属品（例えば、バルブ）との間の摩擦によって達成される。
Ｘ． 治療パターン

【0485】

患者Ｐは、治療のための単一の標的ゾーンまたは複数の標的ゾーンを有し得ることが理解されることができる。標的ゾーンは、治療の対象となる肺の通路の隣接する領域である。単一の肺の通路は、複数の標的ゾーンを含むことができる。同様に、標的ゾーンは、別々の肺の通路に沿って配置されてもよい。各標的ゾーンは、１つ以上の標的セグメントを含むことができる。標的セグメントは、カテーテル１０２の単一の配置（すなわち、単一の治療）によって治療可能な肺の通路の一部である。したがって、標的セグメントは、肺組織の壁組織がカテーテル１０２の１つ以上の電極１０８によって治療されている肺気道壁Ｗに沿った外側領域境界によって定義される。カテーテル１０２の異なる実施形態は、肺通路の異なるサイズの領域をカバーすることができることが理解されることができる。したがって、標的セグメントのサイズは、カテーテル１０２／システム１００の設計に基づいて異なることができる。さらに、カテーテル１０２は、肺の通路に沿って連続的に移動されて、複数の隣接する標的セグメントを作成してもよく、隣接する標的セグメントは、標的ゾーンを覆う。

【0486】

したがって、患者の気道を治療する方法は、（ａ）標的セグメントで単一の治療を実行すること、（ｂ）隣接する標的セグメントで２つ以上の治療を実行して、治療ゾーン全体が概ね連続するようにすること、および／または（ｃ）間隔をあけて２つ以上の処理を実行することを含むことができる。いくつかの実施形態では、近位気道および側枝およびより遠位のローブ標的が、標的ゾーンに含まれる。他の実施形態では、近位気道および側枝またはより遠位のローブ標的は、標的ゾーンから除外される。いくつかの実施形態では、治療領域は、特定のセグメントに詰まって孤立した粘液の存在など、患者の病状に基づいて、標的セグメントでの個他の治療として重複または適用される。

【0487】

いくつかの方法では、治療は、一連の独立した治療セッションで行われる。一実施形態では、治療は、対象の解剖学的構造の一部にのみ送達され、組織の残りの部分を治療する後続のセッションが続く。他の実施形態では、治療は、治療効果を強化するために、複数のセッションで同じ解剖学的構造に送達される。他の実施形態では、患者への利益が時間とともに減衰する場合、治療は複数のセッションで同じ解剖学的構造に送達され、治療効果を再誘導する。他の実施形態では、治療は、複数のセッションで送達され、各独立したセッションについて特定の細胞型ターゲティングが行われる。この実施形態では、各細胞型に最適なパルス電界パラメータを選択することにより、ターゲティングを達成することができる。他の実施形態において、ターゲティングはまた、組織の前処理または後処理の投与により達成される。全ての複数の治療セッションの方法を組み合わせたり、個別に実行したりすることができる。

【0488】

図５０は、肺の主幹気管支ＭＢ内の単一の標的セグメント１０００の概略図である。この実施形態では、標的セグメント１０００は、カテーテル１０２の１つ以上のエネルギー送達本体１０８の配置およびそこへの治療エネルギーの送達によって治療される。図５１は、全体的な標的または治療ゾーン１００２が概して隣接するように互いに隣接して配置された２つの標的セグメント１０００ａ、１０００ｂの概略図である。通常、２つの標的セグメント１０００ａ、１０００ｂは、最初にカテーテル１０２を配置して第１の標的セグメント１０００ａを治療し、次にカテーテル１０２を再配置して第２の標的セグメント１０００ｂを治療することによって治療される。あるいは、様々な標的セグメントは、異なるカテーテル１０２で治療されてもよいことが理解されることができる。標的セグメント１０００ａ、１０００ｂは、任意の順序で処理されることができることも理解されることができる。個々の標的セグメント１０００ａ、１０００ｂは、異なる治療パラメータで治療されて、各領域の所望の結果に最適に向けられた様々な治療効果を引き起こすことができることも理解されることができる。これは、１組の隣接する治療アプリケーション間で発生する場合があり、または、治療が標的化された長さのより広い長さにわたって進行するにつれて、パターンに沿って継続的に進行する場合がある。

【0489】

同様に、いくつかの実施形態では、標的セグメントが重複する。図５１Ａから図５１Ｄは、意図的に重なり合った２つの標的セグメント１０００ａ、１０００ｂを生成する方法を示し、組織のいくつかの重なり合った領域は、治療を２回以上受けて、完全な連続治療効果を確実にする。図５１Ａは、図５１Ｂに示されるように、第１の標的セグメント１０００ａを形成するためにエネルギー送達本体１０８を配置する肺通路内のカテーテル１０２の配置を示している。エネルギーは、エネルギー送達本体１０８によって第１の標的セグメント１０００ａに送達される。図５１Ｃは、図５１Ｄに示されるように、エネルギー送達本体１０８が隣接する位置に配置されて第１の標的セグメント１０００ａと重なる第２の標的セグメント１０００ｂを形成するように、肺通路に沿ってカテーテル１０２を配置することを示している。エネルギーは、エネルギー送達本体１０８によって第２の標的セグメント１０００ｂに送達される。これは、重複した標的セグメント１０００ｃをもたらす。

【0490】

重複強度の程度および重複領域の数は、エネルギー送達本体１０８の形状および肺の通路または管腔の形状の関数として操作されることができる。特に、重複の程度は、エネルギー送達本体１０８の長さ、およびエネルギー送達本体１０８が前進する距離によって影響を受ける。基本的な補償的重複の例、および合成効果の強度の重複の例を図５１Ｅ－図５１Ｆにみることができる。図５１４Ｅは、短い長さ、したがって管腔壁、この例では気道壁Ｗに沿った接触の最小長さを有するエネルギー送達本体１０８の使用を示している。エネルギー送達本体１０８は、第１の組織効果１００１ａを形成する第１の標的セグメント１０００ａにエネルギーを送達する。第１のエネルギー効果１００１ａは、破線で示される境界効果１００１ａ’を有する。次に、エネルギー送達本体１０８は、管腔に沿って前進し、第２の標的セグメント１０００ｂにエネルギーを送達して、第２の組織効果１００１ｂを生成する。第２のエネルギー効果１００１ｂはまた、破線で示される境界効果１００１ｂ’を有する。したがって、組織効果の重複１００１ｃは、主に境界効果によるものである。図５１Ｆは、管腔壁、この例では気道壁Ｗに沿ってより長い長さ、したがってより長い接触長さを有するエネルギー送達本体１０８の使用を示している。エネルギー送達本体１０８は、第１の組織効果１００１ａを形成する第１の標的セグメント１０００ａにエネルギーを送達する。第１のエネルギー効果１００１ａは、破線で示される境界効果１００１ａ’を有する。次に、エネルギー送達本体１０８は、管腔に沿って前進し、第２の標的セグメント１０００ｂにエネルギーを送達して、第２の組織効果１００１ｂを生成する。第２のエネルギー効果１００１ｂはまた、破線で示される境界効果１００１ｂ’を有する。ここで、組織効果の重複１００１ｃははるかに重要であり、したがって激しい。

【0491】

そのような重複は、様々な理由で望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、そのような重複は、任意の所与の治療セグメントにおけるより弱い領域を補償するために望ましい。場合によっては、エネルギー送達本体１０８の部分は、管腔壁Ｗとの接触のレベルを変化させることができる。治療効果は、電極編組線などの特定の接触点に集中し、接触に沿ったこれらの領域でより強く、接触が少ない領域では弱くなる。治療セグメントを重複させることにより、重複したエネルギー送達の複合効果は、任意の所与の活性化部位ゾーンのより弱い領域を補償する。他の実施形態では、そのような重複は、治療活性化送達の適切なリズムを維持するために望ましく、それにより、ユーザは、各活性化に続いて確立された距離だけ標的内腔長さに沿って治療送達体を前進／後退させる。場合によっては、これにより、管腔の直径、電極の拡張、および接触長に関係なく、完全に隣接する治療ゾーンを保証することができる。この方法は、電極本体が予想よりも大きな直径に拡張され、予想よりも短い長さになる可変直径の治療ゾーンで完全な内腔長の適用範囲を確実に達成する。治療および隣接する治療ゾーンの経過にわたるこの接触長の差は、治療ゾーンの重複部分を誤って連続治療を確実にし、カテーテル電極自体の長さよりも短い長さの前進／後退を意図的に選択することを保証する。

【0492】

いくつかの実施形態では、同じ治療セッション中に複数の枝が治療される。肺および体内の他の様々な管腔において、主管腔は、分枝と呼ばれる次第に小さくなるセグメントおよびサブセグメントに逸脱することが理解されることができる。いくつかの実施形態では、管腔の一部は、近くの枝の一部と共に治療される。図５２は、患者内の２つのそのような標的ゾーン１００４、１００６の概略図である。この実施形態では、第１の標的ゾーン１００４は、主幹気管支ＭＢ内に配置され、第２の標的ゾーン１００６は、肺の大葉気管支ＬＢ内に配置される。ここで、第１の標的ゾーン１００４は、第１の標的セグメント１００８によってカバーされ、第２の標的ゾーン１００６は、第２の標的セグメント１０１０によってカバーされ、ここで第１および第２の標的セグメント１００８、１０１０は互いに離間している。同様に、２つの標的セグメント１００８、１０１０は、第１の標的セグメント１００８を治療するように最初にカテーテル１０２を配置し、次に第２の標的セグメント１０１０を治療するようにカテーテル１０２を再配置することによって治療されてもよい。あるいは、様々な標的セグメントは、異なるカテーテル１０２で治療されてもよいことが理解されることができる。標的セグメント１００８、１０１０は、任意の順序で処理されることができることも理解されることができる。これらの図は、単独でまたは互いに組み合わせて使用して所望の結果をもたらすことができる例示的な治療パターンを提供することが理解される。同様に、図５２Ａは、小孔内を含む、様々なより小さな枝に沿った、様々な分岐肺通路に沿った様々な標的セグメント１０００を示している。これは、単一のカテーテル１０２の繰り返し配置、複数のカテーテル１０２の配置、または２つ以上のエネルギー送達本体１０８を有するなどの専用カテーテルの配置により達成することができる。図５２Ｂは、同じ主気管支ＭＢからの分岐などの異なる肺通路の治療を示している。この実施形態では、単一のカテーテル１０２を使用して、それぞれが別個のエネルギー送達本体１０８によって治療される２つの異なる肺通路を治療する。あるいは、エネルギー送達本体１０８は、異なるカテーテル１０２によって提供されてもよいことが理解されることができる。異なるカテーテルは、同じ気管支鏡または異なる気管支鏡を通過する。また、いくつかの実施形態では、サブセグメントの分岐は、分岐のずれのポイントを明示的に対象とし、隣接する治療カバレッジを確実にすることも理解されることができる。

【0493】

場合によっては、側枝の治療は特定の課題をもたらす。装置設計は、これらの課題に対応し、様々な異なる分岐構成を適切に処理する。側枝は、およそ４つの方法で装置設計に課題をもたらすことが理解されることができる。

【0494】

１)距離：
側枝はより遠位に位置しており、ほとんどのスコープおよびプローブが十分にアクセスして視覚化できる範囲を超えている場合がある。したがって、これらの遠位標的の分岐にアクセスするために、これらの領域に到達するためにより長い長さのカスタム気管支鏡を使用することができる。他の場合では、標準的な長軸気管支鏡を使用して、深い標的と深い亜区域の分岐を治療することができる。場合によっては、気管支鏡は使い捨てである。

【0495】

同様に、いくつかの例では、これらの領域に到達するために、より長いカテーテル１０２が使用される。場合によっては、カテーテル１０２は、長さが８５ｃｍ、１００ｃｍ、または１１５ｃｍである。場合によっては、カテーテルは使い捨てである。

【0496】

２） 直径：
側枝は上流の気道よりも狭いため、より狭い設計のアクセス装置およびカテーテル１０２が必要になる場合がある。そのような状況では、そのような狭いルーメン気道にアクセスするために、新しい専用またはカスタムの気管支鏡が望まれる場合がある。いくつかの実施形態では、気管支鏡は、第３世代または第４世代のサブセグメントにアクセスすることができるように、２．５ｍｍの最大直径を有する。他の実施形態では、気管支鏡は、第４世代および第５世代のサブセグメントにアクセスするために２ｍｍの最大直径を有する。さらに他の実施形態では、気管支鏡は、第５世代および第６世代のサブセグメントにアクセスするために１．５ｍｍの最大直径を有する。いくつかの場合では、スコープは、優れた視覚化を提供することができ、より短く、より広い標準サイズの気管支鏡の作業チャネルを通じて展開されることができる。

【0497】

より狭いサブセグメントにアクセスするように設計された専用の気管支鏡に加えて、治療エネルギーを送達するために専用の小径カテーテル１０２を使用することも望まれる場合がある。いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、それらの接触表面積に基づいて送達される所望のエネルギー集中に対応するために、それらの長さが減少または増加している。編組バスケット電極を含むエネルギー送達本体１０８を有するエネルギー送達本体１０８の場合、電極は、本質的により小さいヒートセット直径を有することができる。

【0498】

さらに、いくつかの実施形態では、カテーテル１０２のいくつかの特徴は、気管支鏡の到達範囲を超えたより深い亜区域標的へのエネルギー送達本体１０８のアクセスおよび展開を容易にするために最小化または排除される。いくつかの実施形態では、引張ワイヤまたは他の任意の作動機構は、エネルギー送達本体１０８の展開から排除される。例えば、いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、ニチノールなどの記憶合金で構成される自己拡張型編組バスケットを含む。そのような設計では、バスケットは、所望の展開された構成を本質的に生成するように確立された事前設定形状を有する。バスケットは、潰れるように、シースまたは送達カテーテル内に格納可能である。いくつかの実施形態では、収縮により、バスケットは、折り畳み構成でそれ自体の上に折り畳まれる。例えば、いくつかの実施形態では、バスケットは、シース内に格納可能であり、その結果、シースは、バスケットの最も広い部分をカテーテルの一端に向かって移動させ、最も広い部分をバスケットの端部の上に折り畳む。したがって、バスケットは、折り畳み構成で漏斗形状を形成する。展開は、バスケットを自己拡張させるシースまたは他の拘束ツールを後退させることによって達成される。これらの実施形態のいくつかでは、エネルギー送達本体１０８は、第３または第４世代のサブセグメントにアクセスするための約２．５ｍｍの最大直径、第４および第５世代のサブセグメントにアクセスするための約２ｍｍの最大直径、第５および第６世代のサブセグメントにアクセスするための約１．５ｍｍの最大直径、または第６および第７世代のサブセグメントにアクセスするための約０．５もしくは１．０ｍｍの最大直径を有する。

【0499】

３）アクセス
一部の場所に到達するために、分岐は、鋭角や方向の複合変化など、複雑なまたは複雑な軌跡を含む場合がある。これらの角度または一連の曲線は、標準的な気管支鏡だけの使用では、標的領域へのアクセスを困難にする可能性がある。そのような標的領域は、そのような状況のために明示的に設計された専用のカテーテル１０２を使用することにより到達されることができる。いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、その長さに沿って事前形成された屈曲部を有する細長シャフト１０６、その遠位端の近くの少なくとも１つのエネルギー送達本体１０８、およびその近位端のハンドル１１０を備える。シャフト１０６は、アクセス装置（例えば、気管支鏡１１２）を通って前進するのに十分柔軟であるが、アクセス装置の作業チャネルを越えて延在した後、事前形成された屈曲が露出され、シャフト１０６がその事前形成に沿って屈曲することを可能にする。アクセス装置がそれ自体でアクセスできるよりも高度な事前成形により、エネルギー送達本体１０８をより急な角度のサブセグメントに配置することが可能になる。

【0500】

他の実施形態では、カテーテル１０２は、細長シャフト１０６と、その遠位端近くの少なくとも１つのエネルギー送達本体１０８とを備え、エネルギー送達本体１０８は、事前形成された屈曲部を有する。例えば、いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、非対称のエネルギー送達本体１０８または非対称に展開するエネルギー送達本体１０８を有する。いくつかの実施形態では、そのような非対称性は、オフセット引張ワイヤによって提供される。他の実施形態では、そのような非対称性は、エネルギー送達本体１０８を所望の非対称形状に拡張するように構成された１つ以上の専用支持バルーンによって提供される。さらに他の実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、ヒートセット編組バスケット電極を備える。いくつかの実施形態では、シャフト１０６は中空であり、それを通るガイドワイヤの前進を可能にする。したがって、ガイドワイヤを使用して、到達困難な角度と側枝へのアクセスを容易にすることができ、カテーテル１０２をガイドワイヤに沿って前進させ、治療の展開と実施のために、カテーテル１０２の適切なコンプライアンスにしたがって、ガイドワイヤのコースをたどり、指定された場所に入る。

【0501】

４）数
場合によっては、所望の臨床効果を得るために、単一の治療セッション中に複数の枝を治療することが望ましい。例えば、喘息を治療する場合、炎症反応を収縮させ、喘息関連の罹患率および死亡率を誘発する急性発作を引き起こす終末細気管支の深い副区域の近くの標的セグメントを治療することがしばしば望まれる。臨床的利益を達成するためにこれらの小さな気道の多くを治療することが典型的に望まれるため、所定の副区域分岐への送達速度を上げるか、または複数の分岐を同時に治療する技術が採用される。

【0502】

いくつかの実施形態では、同じまたは複数の気管支鏡を使用して複数のカテーテル１０２を使用して、複数の側枝が同時に治療される。いくつかの例では、特注の気管支鏡が複数のルーメンで設計され、各カテーテル１０２の独立した配置を可能にする。他の例では、単一のカテーテル１０２を使用して、２つの異なる枝を治療し、それぞれは、図５２Ｂにおいて先に示したように、別個のエネルギー送達本体１０８によって治療される。

【0503】

いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、双極対として作用し、別個のエネルギー送達本体１０８は、閉ループシステムにおいて互いにエネルギーを送達する。これは、異なるエネルギー送達本体１０８間の組織に対する治療効果を劇的に集中させ、強化する。そのようなアプローチは、気道内の腫瘍結節や気道間の肺実質など、組織の焦点標的に特に適している。この方法で送達する場合、エネルギー送達本体１０８は、バスケット電極を有する。図５２Ｃは、そのような実施形態を示している。ここで、カテーテル１０２は、第１のエネルギー送達本体１０８ａを有する第１の端部と第２のエネルギー送達本体１０８ｂを有する第２の遠位端とに分かれるＹ字形の遠位端を有する。カテーテル１０２は、気管支鏡１１２または他のアクセス装置が小孔またはより大きな、より近位の枝に留まる間、第１および第２のエネルギー送達本体１０８ａ、１０８ｂを隣接する枝に配置するように構成される。この例では、標的組織（例えば、腫瘍ＴＵ）は、隣接する枝の間、特に第１および第２のエネルギー送達本体１０８ａ、１０８ｂの間に配置される。第１のエネルギー送達本体１０８ａは、正電極として作用するようにエネルギーを受け取り、第２のエネルギー送達本体１０８ｂは、負電極として作用するようにエネルギーを受け取る。したがって、第１および第２のエネルギー送達本体１０２ａ、１０２ｂは、双極対として作用し、治療エネルギーをそれらの間の標的組織に向けて集束させる。

【0504】

他の実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、気道を貫通して、埋め込まれた標的領域により近接するか、または埋め込まれた標的領域に直接入るのに使用される１つ以上の貫通要素を含む。エネルギー送達本体１０８の電極が標的領域に近ければ近いほど、エネルギーがより強く集中し、したがって、その特定の領域での治療効果がより強くなる。１つ以上の貫通要素は、分散電極パッドと通信する単極様式で作用することができ、またはそれらは、互いに通信する双極様式で作用することができることが理解されることができる。

【0505】

いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、図５２Ｄから図５２Ｅに示されるように、一端が閉じ、他端がカテーテル１０２の遠位端に取り付けられた膨張可能部材１０５１を備える。したがって、いくつかの実施形態では、膨張可能部材１０５１は、カテーテル１０２の遠位端に取り付けられた単一の開放端を有する連続的な「バルーン」のように見える。図５２Ｄは、展開されていない構成の膨張可能部材１０５１を示している。ここで、膨張可能部材１０５１の開放端は、その遠位端の近くでカテーテル１０２のシャフト１０６に取り付けられる。膨張可能部材１０５１は、カテーテル１０２の内腔内に押し込まれ、その結果、カテーテル１０２は、部分的気管支ＳＢなどの体腔内に前進することができる。示されるように、この実施形態では、膨張可能部材１０５１は、カテーテル１０２の内腔の表面に面する内面を有する。したがって、膨張可能部材は、カテーテル１０２の内部管腔に押し込まれたときに「裏返し」である。カテーテル１０２の遠位端が体内通路内に配置されると、膨張可能部材１０５１は、例えば、カテーテル内腔を膨張媒体で満たすことによって、展開される（例えば、シャフト１０６の遠位端から押し出される）。図５２Ｅは、展開構成にある膨張可能部材１０５１を示している。示されるように、膨張可能部材１０５１は、気道に沿って延びるようなサイズおよび構成であり、副区気管支ＳＳＢなどのより深い分岐離陸をカバーする。いくつかの実施形態では、膨張可能部材１０５１は、より深い枝の部分をさらに処置するために、離陸部まで延びる。この実施形態は、気道の拡張部分または高度に分岐した気道の部分への送達に特に適している。膨張可能部材１０５１は、エネルギーの送達のために、薄い電極トレースなどの様々な異なる種類の電極を含むことができることが理解されることができる。

【0506】

図５２Ｆから図５２Ｈは、複数の電極１０５３を有する膨張可能部材１０５１の実施形態を示している。この実施形態では、複数の電極１０５３は双極設計を有し、複数の電極１０５３は、第１の極性を有する第１の組の電極１０５５および第２の極性を有する第２の組の電極１０５７を備える。ここで、第１の組の電極１０５５は、膨張可能部材１０５１に沿って長手方向に延びる第１の中央スパイン１０５５’と、それぞれが「リブケージ」配置の膨張可能部材の周囲に少なくとも部分的に延びる中央スパイン１０５５’から分岐する第１の一連のリブ１０５５’’とを備える。ここで、第２の組の電極１０５７は、膨張可能部材１０５１に沿って長手方向に延びる第２の中央スパイン１０５７’と、それぞれが「リブケージ」配置の膨張可能部材の周囲に少なくとも部分的に延びる第２の中央スパイン１０５７’から分岐する第２の一連のリブ１０５７’’とを備える。この実施形態では、第１の中央スパイン１０５５’および第２の中央スパイン１０５７’は、膨張可能部材１０５１の反対側に配置される。同様に、この実施形態では、第１の一連のリブ１０５５’’および第２の一連のリブ１０５７’’は、インターレースするように互いにオフセットされている。図５２Ｇは、図５２Ｆの膨張可能部材１０５７の一部のより詳細な図を提供している。ここで、第１の中央スパイン１０５５’および第２の中央スパイン１０５７’は、膨張可能部材１０５１の反対側に配置されるように示されている。同様に、第１の一連のリブ１０５５’’および第２の一連のリブ１０５７’’は、第１の一連のリブ１０５５’’が第１の中央スパイン１０５５’から延びるＣ形状で膨張可能部材１０５７の周りに延びることを交互に示している。第２の一連のリブ１０５７’’は、膨張可能部材１０５１の反対側に配置された第２の中央スパイン１０５７’に由来するので、反対方向に面するＣ字形で膨張可能部材１０５７の周りに延びる。したがって、リブ１０５５’’、１０５７’’は、図５２Ｈに示すように、膨張可能部材１０５１の長さに沿って極性が交互になっている。リブ１０５５’’、１０５７’’から送達されるエネルギーは、重複する治療ゾーンを形成することができることが理解されることができる。いくつかの例では、大きな治療領域を形成するためにともに追加される小さなゾーンは、軟骨層との関与を回避しながら治療に十分な深さなど、所望の浸透深さを維持しながら、所望の円周方向および長手方向の範囲を提供する。そのような実施形態では、膨張可能部材１０５１は、可能な限り対称的に展開するように非常に柔軟であることも理解されることができる。

【0507】

図５２Ｉから図５２Ｋは、複数の枝を治療するように構成されたエネルギー送達本体１０８の設計の追加の実施形態を示している。これらの実施形態のそれぞれにおいて、エネルギー送達本体１０８は、一端が閉じており、他端がカテーテル１０２の遠位端に取り付けられている膨張可能部材１０５１を備える。したがって、これらの実施形態では、膨張可能部材１０５１は、カテーテル１０２の遠位端に取り付けられた単一の開放端を有する連続的な「バルーン」のように見える。いくつかの実施形態では、膨張可能部材１０５１は、膨張可能部材１０５１の一部を側枝内に延ばして指状の突起を形成するように膨張するように構成される。他の実施形態では、膨張可能部材１０５１は、側枝に配置可能な指状突起を形成している。図５２Ｉは、膨張可能部材１０５１が、「斑点状」の外観を提供する作動点１０６１で交差する非常に薄い電極トレースを含む実施形態を示している。ここで、膨張可能部材１０５１は、単極配置で使用されるように構成される。しかしながら、他の実施形態では、膨張可能部材１０５１は、作動点１０６１が双極様式で、または分散外部パッドを使用して多極様式で機能するように配置される。図５２Ｊは、膨張可能部材１０５１が、電極として機能するコンプライアント編組１０６３によって囲まれている実施形態を示している。いくつかの例では、コンプライアント編組１０６３は、膨張可能部材１０５１に埋め込まれ、他の例では、コンプライアント編組１０６３は、別個であり、膨張可能部材１０５１が膨張してコンプライアント編組１０６３を展開する。図５２Ｋは、膨張可能部材１０５１が、多極的に機能するように配置された作動点１０６１を含む実施形態を示している。

【0508】

いくつかの実施形態では、エネルギーは、液体電極の使用と同時に、多くの深い副区域分岐に送達されてもよい。いくつかの実施形態では、液体電極は、粘液などの気道内の既存の導電性溶液から構成される。他の実施形態では、液体電極は、気道に、特に標的領域に送達される導電性溶液から構成される。典型的には、そのような導電性溶液は、高張食塩水、カルシウム、または他の成分を含み、下流の副区域分岐の多くに到達するように上流区域に送達される。次に、治療送達は、上記のエネルギー送達本体１０８を有するカテーテル１０２または導電性溶液を活性化するように構成された単純な電極（例えば、鈍いプローブ）を有するカテーテルのいずれかを介して行われる。次に、いくつかの実施形態では、導電性溶液が除去され、他の実施形態では、導電性溶液は再吸収されるために残される。いくつかの実施形態では、導電性溶液は、高浸透圧溶液、等張溶液、または治療効果を複合する特殊な導電性溶液（例えば、カルシウム、銀など）から構成されることが理解されることができる。

【0509】

いくつかの実施形態では、液体電極は、エネルギー送達本体１０８内に配置される導電性溶液から構成される。例えば、いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、バスケット形状を形成する編組ワイヤ電極と、編組ワイヤ電極バスケット内に配置された多孔性拡張可能部材（例えば、レーザ穿孔穴付きバルーン）とを備える。拡張可能部材の膨張は、編組ワイヤ電極バスケットを展開し、導電性溶液が多孔性拡張可能部材からしみ出るのを可能にする。血管系などの血液で満たされた環境では、その周りを循環する血液は、多孔性の拡張可能な部材からしみ出る導電性溶液と相互作用し、それによって仮想電極を形成する。したがって、導電性溶液は、電気回路の第２の極を形成して、双極電極構成を形成する。他の実施形態では、第２の極電極がカテーテルの遠位先端に追加されて、双極回路の戻り極として機能する。第２の極電極は、プラチナ金属チップなどの任意の適切な導電性材料から構成されることができる。血管系などの血液で満たされた環境では、その周りを循環する血液が第２の極電極と相互作用し、それによって局所血液を仮想電極に変えて回路を完成させる。これらの実施形態は、隣接する構造の完全性への影響および心臓同期の必要性を減少させながら、組織の治療のためのエネルギーの局所的な双極送達を可能にする。

【0510】

比較的短い期間で多くの枝への治療を容易にするために治療送達の速度を上げるために、これらの特定の目標を満たすように１つ以上のエネルギー送達アルゴリズム１５２を選択することができる。いくつかの実施形態では、より大きな電圧、より長いパケット、またはより低い周波数を使用して、単一のパケットを使用して、標的の深さおよび強度に対する治療全体を可能にすることができる。そのようなアルゴリズム１５２は、心臓不整脈のリスクが適切に制御されている場合、１つ以上の電極本体１０８の配置直後の治療を容易にすることができる。ＲＴインターバル中にエネルギー送達のタイミングをとる場合、エネルギーは、配置から約１秒以内に送達する必要がある。したがって、これらの技術を使用して治療の提供を迅速化する場合、全体的または所与の期間内で標的とすることができる側枝およびサブセグメントの数を制約する主な要因は、標的の各サブセグメントにエネルギー送達本体１０８にアクセスして配置する術者の能力と、臨床医が治療の実施に費やす用意がある最大の妥当な処置時間になる。

【0511】

標的セグメント内で、肺通路組織が任意の所与の断面で様々な治療パターンを受けることができることも理解されることができる。例えば、いくつかの実施形態は、標的セグメントの所与の長さにわたって気道の全周囲を治療することを含み、他の実施形態は、標的セグメントの所与の長さにわたって気道の周囲の１つ以上の別個の部分を治療することを含む。

【0512】

図５３は、編組バスケットから構成されるエネルギー送達本体１０８の一部の概略側面図である。編組は、エネルギーを送達する個々のワイヤ１２０から構成される。ワイヤの間には細孔１０５０がある。拡張の程度（直径１０５２で示される）に応じて、細孔サイズは異なる。図５４は、気道壁Ｗを有する肺通路内に配置された図５３のエネルギー送達本体１０８の概略断面図である。したがって、エネルギー送達本体１０８は、肺通路の内腔に対して（すなわち、気道壁Ｗの内面に沿って）配置されたワイヤ１２０の複数の断面として示されている。いくつかの実施形態では、気道Ｗの連続的な全周（陰影、１０５４）の治療が達成される。同様に、いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体１０８の長さ１０５６に沿った連続的な全周治療も達成される。この効果を図５５に示している。

【0513】

いくつかの実施形態では、所与の長さにわたって実質的に連続的な全周治療を達成するために、少なくとも印加される電界（Ｖ／ｃｍ）および電極設計が考慮される。一例では、電界は単極方式で印加され、電界は実質的にエネルギー送達本体１０８に印加され、分散（中立）電極は、患者の体外または体内のどこかに配置される。電界の大きさの変化および／または分布は、印加電圧およびワイヤ１２０の幾何学的関係に依存する。図５３から図５５において提供される例では、治療される組織の周囲および長さに接触するエネルギー送達本体１０８は、ワイヤの金属編組１２０から構築される。多くのワイヤ１２０を互いに接近させることにより、各ワイヤ１２０間の電界は、接触部１０５４の全周領域の周りに連続的に所望の組織効果を引き起こすのに十分とすることができる。この例では、直径１０５２は、完全に折り畳まれた状態で送達されるときの直径約２から３ｍｍから、完全に拡張されたときの、その間の全ての値およびサブレンジを含む直径約１０ｍｍ、１２ｍｍ、１５ｍｍ、１８ｍｍ、２０ｍｍ、または２２ｍｍまで拡張するように設計されている。拡張の程度に応じて、細孔１０５０のサイズは変化するが、一般に、細孔サイズが少なくとも１０ｍｍ^２までの連続組織効果を生成するのに効果的である。図５６に示すように、孔のサイズが著しく大きくなると、同じ電界が適用され、不連続な組織効果（陰影１０５６で示される）が発生する可能性がある。この実施形態では、エネルギー送達本体は、４つのワイヤ１２０から構成され、各ワイヤ１２０は、全体的な不連続組織効果に寄与する組織効果を提供する。これは、治癒の速度を向上させながら、十分な量の組織に影響を与えて、臨床的利益を得ることができる。不連続な病変は、印加される電界を減らすことによっても達成することができる。他の実施形態では、治療を送達するために組織と接触しているエネルギー送達本体の表面の長さは、約０．５ｃｍ、１ｃｍ、２ｃｍ、または１０ｃｍとすることができ、その間の全ての値およびサブレンジを含む。

【0514】

いくつかの実施形態では、半径方向に不連続な効果が望ましい場合がある。これらの実施形態では、治療送達の焦点標的に対処することができる。他の実施形態では、所与の配置に対するエネルギー送達本体の接触表面積を減少させてその局所効果を増大させるために、エネルギー送達本体の半径方向に不連続な通電が行われ、それにより、標的気道の周囲の焦点領域に連続的に治療を送達することによって半径方向連続治療ゾーンが生成されることができる。これらの実施形態では、完全に半径方向にエネルギーを与えられていないエネルギー送達本体を使用することができる。いくつかの実施形態では、エネルギー送達本体の異なる半径方向領域は、独立してエネルギーを与えられことができ、それによって、半径方向治療効果制御は、システムのパルス電界発生器によって駆動されることができる。他の実施形態では、エネルギー送達本体は、エネルギー送達本体の周りに放射状に分布する電気的にエネルギー付与可能な表面を有さなくてもよく、それにより、治療ゾーンの焦点標的は、エネルギー送達本体を特定の標的焦点領域で意図的に接触させることによって達成される。これらの実施形態では、半径方向に付勢可能な表面の数は１つであってもよい。他の実施形態では、半径方向に付勢可能な表面の数は、その間の全ての数を含めて、約２から１０であってもよい。

【0515】

いくつかの実施形態は、それらの間の全ての値およびサブレンジを含む、約２５から約５０％、約５０％から約７５％、または約７５％から約１００％の範囲の周囲の部分を治療することを含むエネルギー送達本体を有することが理解されることができる。いくつかの実施形態は、約５ｍｍから約２０ｍｍの範囲の長さを扱い、その間の全ての値およびサブレンジを含み、実行される個々の治療の数を最小限に抑えながら、広範囲の患者の解剖学的構造を治療する十分な柔軟性を可能にする。

【0516】

ＸＩ．調整
いくつかの実施形態では、治療の標的とされる細胞は、エネルギー信号の送達に応答して細胞の挙動を変更するように調整される。そのような調整は、エネルギー信号の送達の前、最中、または後に起こることができる。いくつかの実施形態では、エネルギー送達前の調整は事前調整と見なされ、エネルギー送達後の調整は事後調整と見なされる。そのような区分は、調整処理が細胞に与える影響ではなく、単にタイミングに基づいている。他の実施形態では、事前調整は、細胞がエネルギーを取り込む方法など、エネルギー送達中に細胞に何が起こるかに影響を与えることに関し、事後調整は、エネルギーを受けた後に細胞がどのように振る舞うかなど、エネルギー送達後に細胞に何が起こるかに影響を与えることに関する。場合によっては、エネルギー送達前に調整が行われるが、エネルギー送達後の細胞応答にのみ影響を与える可能性があるため、そのような区分は、タイミングにはあまり関係がない可能性がある。したがって、特に明記しない限り、「調整」は、これらの状況のそれぞれに適用されると見なすことができることが理解されることができる。

【0517】

通常、調整は、調整溶液を提供することによって行われる。調整溶液は、吸入剤およびエアロゾル材料を介して送達されることができる。調整溶液はまた、調整溶液の標的領域への直接流体注入を介して送達されてもよい。いくつかの実施形態では、調整溶液は、パルスエネルギー送達が分配される方法に影響を与えるようになど、標的細胞の電気的特性を選択的に変更する。他の実施形態では、調整溶液は、標的細胞の活性に影響を与える。例えば、肺では、そのような調整溶液は、基底細胞の線毛細胞への分化を促進し、および／または杯細胞および粘膜下腺細胞を下方制御することができる。他の実施形態では、調整溶液は、パルスエネルギー送達後に標的細胞が期限切れになる可能性を増加させる。さらに他の実施形態では、調整溶液は、パルス電界に対する非標的細胞の応答を変化させる。代替の実施形態では、調整は、組織の非溶液ベースの曝露を介して行われる。これは、放射線療法、放射線療法、陽子線療法を含む。いくつかの実施形態では、調整は、細胞インフラの酵素的およびエネルギー生成成分に影響を与える。

【0518】

調整溶液は、いくつか例を挙げると、薬物、遺伝物質、生物活性化合物、および抗菌剤などの様々な薬剤から構成されることができる。調整溶液は、パルスエネルギー送達後に標的細胞が期限切れになる可能性を高める実施形態では、いくつか例を挙げると、化学療法薬（例えば、ドキソルビシン、パクリタキセル、ブレオマイシン、カルボプラチンなど）、カルシウム、抗生物質、または毒素を含むことができる。調整溶液が非標的細胞からパルス電界への応答を変更する場合の実施形態について、調整溶液は、サイトカイン（例えば、インターロイキンなどの免疫刺激剤）、遺伝子、ＶＥＧＦ（例えば、領域への血管増殖を促進するため）および／または細胞分化因子（例えば、杯細胞の線毛細胞への変換を促進する）を含むことができる。

【0519】

いくつかの実施形態では、調整溶液は、幹細胞、自家移植細胞、同種移植細胞または他の細胞型などの細胞を含む。これらの実施形態では、細胞を使用して、パルス電界に対する組織の応答を変化させることができる。他の実施形態では、細胞を使用して、健康なまたは望ましい細胞を患部に再移植することができる。例えば、送達されたパルスエネルギー処置によって標的細胞が弱体化または殺されると、調整溶液からの細胞は、脱細胞化された細胞外マトリックスなどの空孔に移動する可能性がある。いくつかの実施形態では、新たな細胞を含む調整溶液を送達する前に、その領域を洗い流して、中立洗剤、界面活性剤、または他の溶液などで死細胞を除去する。他の実施形態では、吸引、創面切除、または超音波ハイドロダイセクションなどの機械的刺激を使用して、新たな細胞を含む調整溶液を送達する前に死細胞を物理的に除去する。

【0520】

いくつかの実施形態では、提供される調整は、標的化免疫応答を引き起こすことができる。免疫応答は、治療効果の結果を変えるいくつかの要因をもたらす可能性がある。これは、感染に関連する腫瘍または細菌またはウイルスなどのいくつかの標的組織に関連する特定のマーカーを使用して、全身免疫の上方調節の増加をもたらすことができる。また、免疫システムの機能に広く影響する自然免疫の上方調節を引き起こし、局所的に、局部的に、または全身に発生しうる、体内に存在する一般的な異常細胞、細菌、またはその他の感染性生物を検出することができる。

【0521】

いくつかの実施形態では、調整溶液は、標的細胞がどのように応答するかを変えるために加温または冷却される。一般に、加温した溶液は、治療効果の増加（細胞死への感受性の増加など）を促進するが、冷却した溶液は、治療効果の範囲を減らしたり、可逆的に設計されたプロトコルにさらされた後の細胞生存率を高めたりする。いくつかの実施形態では、遺伝子および／または薬物を含む冷却された調整溶液を使用して、エネルギー送達治療を生き残るために細胞を前処理し、治療を生き残る細胞の数を増やす。いくつかの実施形態では、加温／冷却された調整溶液の効果は、溶液中の他の薬剤（例えば、加温したカルシウム溶液、冷却された遺伝子含有溶液）によって引き起こされる一般的な効果と複合される。他の実施形態では、加温／冷却された調整溶液は、温度変化以外の効果を提供しない。そのような実施形態では、調整溶液は、典型的には、等張生理食塩水、リン酸緩衝溶液または他の良性溶液から構成される。

【0522】

そのような加熱または冷却は、代替的に、調整溶液の送達を含まない他の方法によって達成されてもよいことが理解されることができる。例えば、標的組織は、組織を加温／冷却装置と接触させること、パルス電界送達カテーテルを意図的に加温／冷却すること、温和な凍結療法を送達すること、または温和な高周波またはマイクロ波エネルギーを送達することによって加熱または冷却することができる。前述のように、これは、組織に対する致死性または透過性の影響を促進したり、細胞を保護したりして、治療後も細胞を保護し、治療の結果として標的とされた望ましい変化を発することができる。

【0523】

いくつかの実施形態では、調整溶液は、静脈内注射、摂取または他の全身的方法などによって全身的に送達される。他の実施形態では、調整溶液は、送達デバイスまたはエネルギー送達カテーテル１０２自体を通じてなど、標的細胞の領域に局所的に送達される。図５６Ａから図５６Ｄは、調整溶液を送達するように構成されたエネルギー送達カテーテル１０２の実施形態を示している。図５６Ａは、その遠位端近くに少なくとも１つのエネルギー送達本体１０８およびその近位端（図示せず）にハンドル１１０を有する細長シャフト１０６を備えるエネルギー送達カテーテル１０２の実施形態を示している。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、単一の単極送達電極を備えるが、他の種類、数、および配置が使用されることができることが理解されることができる。ここで、エネルギー送達本体１０８は、電極として機能するらせん形状のバスケットを形成する近位端拘束１２２および遠位端拘束１２４によって拘束された複数のワイヤまたはリボン１２０から構成される。この実施形態では、シャフト１０６は、中空であるか、またはエネルギー送達本体１０８にまたはその近くに出力１１００を有するそれを通る管腔を含む。したがって、調整溶液は、シャフト１０６および出力１１０を介して送達され、複数のワイヤ１２０を介して標的組織に向かって外向きに流れる。これは、エネルギー送達本体１０８の領域に局所的に溶液を送達し、その結果、送達されたエネルギーを受け取る組織細胞は、調整溶液も受け取ることになる。

【0524】

図５６Ｂは、調整溶液を送達するように構成されたエネルギー送達カテーテル１０２の他の実施形態を示している。この実施形態では、エネルギー送達カテーテル１０２は、その遠位端の近くに少なくとも１つのエネルギー送達本体１０８と、その近位端（図示せず）にハンドル１１０とを有する細長シャフト１０６を備える。この場合も、エネルギー送達本体１０８は、単一の単極送達電極を備えるが、他の種類、数、および配置が使用されることができることが理解されることができる。この場合も、エネルギー送達本体１０８は、近位端拘束１２２および遠位端拘束１２４によって拘束された複数のワイヤまたはリボン１２０から構成され、電極として機能するらせん形状のバスケットを形成する。さらに、エネルギー送達カテーテル１０２は、エネルギー送達本体１０８のバスケット内に存在する、バルーンなどのウィーピング拡張可能部材１１０４を含む。いくつかの実施形態では、拡張可能部材１１０４の拡張は、エネルギー送達本体１０８を拡張する。他の実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、例えば、自己拡張によって、または引張ワイヤなどの機構を作動させることによって、独立して拡張する。

【0525】

この実施形態では、シャフト１０６は、中空であるか、またはそれを通る管腔を含み、拡張可能部材１１０４内に出力１１００を有する。したがって、調整溶液は、シャフト１０６および出力１１０を通って送達され、拡張可能部材１１０４を充填して、拡張可能部材１１０４を「掃引」させ、それにより、送達されたエネルギーを受け取る組織細胞が調整溶液も受け取るように、エネルギー送達本体１０８の領域で局所的に調整溶液を排出または漏出させる。

【0526】

図５６Ｃは、その遠位先端１１０６を通して調整溶液を送達するように構成されたエネルギー送達カテーテル１０２の実施形態を示している。この実施形態では、エネルギー送達カテーテル１０２は、その遠位端の近くに少なくとも１つのエネルギー送達本体１０８と、その近位端（図示せず）にハンドル１１０とを有する細長シャフト１０６を備える。この場合も、エネルギー送達本体１０８は、単一の単極送達電極を備えるが、他の種類、数、および配置が使用されることができることが理解されることができる。この場合も、エネルギー送達本体１０８は、近位端拘束１２２および遠位端拘束１２４によって拘束された複数のワイヤまたはリボン１２０から構成され、電極として機能するらせん形状のバスケットを形成する。この実施形態では、エネルギー送達本体１０８は、遠位先端１１０６に隣接して配置される。調整溶液は、シャフト１０６を介してその遠位先端１１０６に送達され、そこで溶液は、遠位先端１１０６の孔または穴１１０８を出る。この実施形態では、穴１１０８は、遠位先端１１０６の周囲に配置され、最遠位端に「開放」先端を形成する。しかしながら、そのような穴１１０８は、円周穴または最遠位端の穴を含むかまたは含まない、様々な配置で現れることができることが理解されることができる。したがって、調整溶液は、シャフト１０６を通して送達され、送達されたエネルギーを受け取る組織細胞が調整溶液も受け取るように、エネルギー送達本体１０８の領域において局所的にカテーテル１０２を出る。他の実施形態では、孔または穴１１０８は、エネルギー送達本体１０８の近位またはエネルギー送達本体１０８の近位および遠位の双方などの、それを通る調整溶液の送達のために、シャフト１０６に沿った他の場所に位置することができることが理解されることができる。

【0527】

図５６Ｄは、その遠位先端１１０６を通して調整溶液を送達するように構成された送達カテーテル１１１０の実施形態を示している。そのような送達カテーテル１１１０は、エネルギー送達カテーテル１０２とは独立して使用される。したがって、それは、エネルギー送達本体１０８の配置の前、間、または後に標的部位の近くに配置されることができる。この実施形態では、カテーテル１１１０は、その遠位先端１１１６の近くに孔または穴１１１４を有する細長シャフト１１１２を備える。調整溶液は、シャフト１１１２を通ってその遠位先端１１１６に送達され、そこで溶液は、遠位先端１１１６の穴１１１４を出る。この実施形態では、穴１１１４は、遠位先端１１１６の周囲に配置される。しかしながら、そのような穴１１１４は、円周穴またはその最遠位端の穴を含むまたは含まない、様々な配置で現れることができることが理解されることができる。

【0528】

上記のカテーテル設計のいずれも、局所領域から過剰な調整溶液を吸引および除去するために使用されてもよいことが理解されることができる。そのような吸引は、調整溶液の送達に使用されるのと同じ管腔を通して、または別個の管腔を通して起こることができる。同様に、溶液を除去するために他の装置を使用してもよい。

【0529】

いくつかの実施形態では、調整溶液は、パルスエネルギー送達が分配される方法に影響を与えるように、標的細胞の電気的特性を選択的に変更する。したがって、これらの実施形態では、曝露時間および送達される調整溶液の量は、調整溶液およびそこに送達される解剖学的領域中の活性溶質の拡散定数にしたがって調整することができる。

【0530】

いくつかの実施形態では、露出時間は、調整溶液による所望の浸透深さおよび既知の拡散定数に基づいて計算される。表層を貫通する場合、露出時間は５秒とすることができる。より深い層を貫通する場合、露出時間は長くなる可能性があり、粘膜下層に到達する場合は１０から３０秒、軟骨層に到達する場合は１分よりも長くなる。

【0531】

いくつかの実施形態では、送達される調整溶液の量はまた、拡散速度に基づいてもよい。組織を所望の深さまで貫通するのに十分な量が送達されるべきである。いくつかの実施形態では、所定量の調整溶液が、右または左の主気管支内で活性化ごと（例えば、２ｍｌ）、気道ごと（例えば、５ｍｌ）、葉ごと（例えば、１０ｍｌ）または肺ごと（例えば、２５ｍｌに送達され、葉気管支、区気管支、副区気管支、およびさらなる枝に下降することができる。他の実施形態では、処置全体を通して、または活性化の前または後に所定の期間中などに、調整溶液の一定の流れが提供される。

【0532】

いくつかの実施形態では、調整溶液は、１本以上の微量注入器針を使用して、所望の浸透深さに送達される。いくつかの実施形態では、１本以上の注射針が、エネルギー送達カテーテル１０２に沿って、特にエネルギー送達本体１０８のバスケット内に存在するバルーンなどの拡張可能部材に沿って配置される。そのような実施形態では、拡張可能部材は、所定の深さに到達するために特定の長さを有する微量注入器針のアレイを含むことができる。例えば、針は、粘膜下層などの層の標的細胞に到達するために使用することができる０．１から２．０ｍｍの範囲の長さを有することができる。他の実施形態では、１本以上の針を使用して、細胞に送達するなど、特定の深さまで貫通し、次いで、調整溶液が、組織内界面（例えば、粘膜／粘膜下境界）に沿ってなど、組織内に分散する。この活動は、層の分離を助ける結合組織膜の存在によってサポートされる。

【0533】

ＸＩＩ．一般的な実施形態
いくつかの実施形態では、本明細書で説明されるシステムおよび装置の配置および展開は自動化されてもよい。いくつかの実施形態では、システムおよび装置の自動配置および展開は、ロボット気管支鏡検査によって実行されてもよい。いくつかの実施形態では、ロボット気管支鏡検査は、ＣＴスキャンまたは術中撮像（例えば、ＯＣＴ）などの撮像からのデータを処理し、処理されたデータに基づいて患部を自動的に治療することができる。したがって、アルゴリズムは、処理されたデータに基づいて自動的に選択される。

【0534】

部分的または全体として他の実施形態と組み合わせることができる、本明細書に記載のいくつかの実施形態では、肺処置を実施するための肺組織修正システムは、エネルギー生成発生器、エネルギー送達カテーテル、アクセサリ、および１つ以上の撮像モダリティを含むことができる。

【0535】

いくつかの実施形態では、２つのエネルギー送達本体が遠位端の近くに取り付けられた双極カテーテルが、体外のエネルギー生成発生器に接続される。カテーテルの遠位端は、気管支鏡または他の直接可視化システムを使用して、口または鼻を通り、気管支樹に到達する。エネルギー送達本体は、それらが気道壁に接触するように展開、拡張、および／または他の方法で配置される。次に、術者は、例えばフットスイッチ、発生器のボタン、カテーテルのボタン、またはリモートコントロールなどの適切なインターフェースを介して発生器を作動させ、エネルギーを電極に隣接するおよび／または電極間にある気道組織に送達することができる。いくつかの実施形態では、術者は、エネルギー送達本体を罹患した気道の他のセクションに移動させて、他の治療を送達するか、または気道のセクションの表面全体、または気道の複数のセクションを治療することを選択することができる。いくつかの実施形態では、所望の浸透深さに応じて、気道の同じ部分に複数の治療を施すことができる。いくつかの実施形態では、２つ以上の異なるエネルギー送達アルゴリズムを使用して、浸透の深さに影響を与えることができる。

【0536】

いくつかの実施形態では、遠位端近くに取り付けられた単一のエネルギー送達本体を備えた単極カテーテルが、体外のエネルギー生成発生器に接続される。カテーテルの遠位端は、気管支鏡または他の直接可視化システムを使用して、口または鼻を通り、気管支樹に到達する。電極は、気道壁に接触するように展開、拡張、および／または他の方法で配置される。分散（中立）または戻り電極は、患者の他の表面（例えば、患者の皮膚などの外部の場所）に取り付けられ、発生器にも接続される。次に、術者は、例えば、フットスイッチ、発生器のボタン、カテーテルのボタン、またはリモートコントロールを介して発生器を作動させて、電極を介して気道組織にエネルギーを送達することができる。術者は、エネルギー送達本体を罹患した気道の他のセクションに移動させて、治療を送達するか、または気道のセクションの表面全体、もしくは気道の複数のセクションを治療することを選択することができる。いくつかの実施形態では、２つ以上の単極エネルギー送達本体を１つ以上のカテーテルに組み込んで、カテーテルを再配置することなく複数の場所の治療を可能にすることができる。所望の浸透深度に応じて、気道の同じ部分に複数の治療を施すことができる。いくつかの実施形態では、２つ以上の異なるエネルギー送達アルゴリズムを使用して、浸透の深さに影響を与えることができる。いくつかの実施形態では、発生器のユーザインターフェースを使用して所望の治療アルゴリズムを選択することができ、他の実施形態では、アルゴリズムは、１つ以上のセンサによって得られる情報に基づいて発生器によって自動的に選択することができる。

【0537】

いくつかの実施形態では、遠位端の近くに取り付けられた複数のエネルギー送達本体を備えたカテーテルは、体外のエネルギー生成発生器に接続される。カテーテルの遠位端は、気管支鏡または他の直接可視化システムを使用して、口または鼻を通り、気管支樹に到達する。エネルギー送達本体は、それらが気道壁に接触するように展開、拡張、または他の方法で配置される。次に、術者は、例えばフットスイッチ、発生器のボタン、カテーテルのボタン、またはリモートコントロールを介して発生器を作動させて、エネルギー送達本体を介して気道組織にエネルギーを送達することができる。いくつかの実施形態では、エネルギー送達は、所望の標的組織に影響を与えるために、任意の１つ以上のエネルギー送達本体にわたって任意の適切なパターンで多重化することができる。いくつかの実施形態では、分散（中立）電極は、患者の皮膚などの患者の他の表面に取り付けられ、発生器に接続されて、任意のエネルギー送達本体への単極エネルギー送達を可能にする。所望の浸透深度に応じて、気道の同じ部分に複数の治療を施すことができる。いくつかの実施形態では、２つ以上の異なるエネルギー送達アルゴリズムを使用して、浸透の深さに影響を与えることができる。発生器のユーザインターフェースを使用して、所望の治療アルゴリズムを選択することができ、または、情報に基づいて発生器によってアルゴリズムが自動的に選択されることができる。

【0538】

いくつかの実施形態では、標的治療領域は、病原性細胞および／またはより深い組織に影響を与えるのに十分な治療アルゴリズムを選択するために特定および使用されることができる。次いで、電極システムは、病原性細胞および／または異常な気道壁組織の部位に配備されることができ、標的組織に影響を与えるためにエネルギーが送達される。撮像モダリティ（または複数のモダリティ）は、治療の前、最中、および／または後に使用され、治療が行われたかどうか、および／またはエネルギーが気道壁に適切に影響したかどうかを判定することができる。標的治療領域が見落とされた、または標的治療領域が適切に影響を受けなかったと判定された場合、エネルギー送達が繰り返され、適切な治療が達成されるまで、本明細書に記載されるように撮像が続く。さらに、撮像情報を利用して、特定の細胞型および／または所望の治療深度が適用されたかどうかを判定することができる。これは、様々な患者の解剖学的構造を治療するためのエネルギー送達アルゴリズムのカスタマイズを可能にする。

【0539】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の装置および／またはシステムのいずれかは、一般に気道へのアクセス、および必要に応じて治療を計画、ガイド、および／または確認するための処置前、処置中、および／または処置後撮像の実行を含むことができる、罹患気道および／または他の肺組織（例えば、実質）を治療する方法で使用されることができる。いくつかの実施形態では、本方法は、各エネルギー印加によって十分な治療ゾーンを治療すること、十分な全体治療領域を治療すること、十分な深さまで治療すること、所定の細胞種類もしくは複数の種類を治療すること、撮像および／またはセンサ情報に基づいて治療をカスタマイズすること、およびそれらの組み合わせの１つ以上をさらに含むことができる。

【0540】

実施例
以下の実施例は、本明細書に開示されるシステムおよび方法の実施形態をさらに例示し、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。

【0541】

実施例１：双極システムによる周方向治療および組織効果

【0542】

双極の拡張可能なエネルギー送達本体を有する非熱エネルギー送達装置が開発された。装置は、２つのエネルギー送達本体を含み、それぞれが双方のエネルギー送達本体を拡張および収縮する機構を備えたカテーテルシャフト上に同心円状に取り付けられた編組拡張電極から構成された（例えば、図２７を参照）。拡張されたエネルギー送達本体の直径は、約５ｍｍから約２０ｍｍの範囲であった。エネルギー送達本体は、それぞれ約３ｃｍで長さが実質的に等しく、端から端まで約２．５ｃｍ離れてカテーテルシャフトの長手方向軸に沿って離間された。気道内の上皮および粘膜下組織層に対するパルス高電圧エネルギーの効果を評価するために、装置を生きた麻酔ブタの左および／または右気管支に導入し、約３００ｋＨｚのパルス周波数、約４０００Ｖのパルス振幅、および約４１５マイクロ秒（パケットあたり８３マイクロ秒、５パケット）の総エネルギー送達持続時間においてエネルギーを双極、方形波パルスの形態で送達した。

【0543】

処置にしたがって、動物を回復させ、その後、約２４時間後に安楽死させた。次に気道を切開し、ホルマリンで約４８時間固定した。次に、気道を約５ｍｍ刻みで区分し、組織学のために典型的な方法で処理した。治療領域と未治療領域の双方のセクションを比較のために処理した。スライドは、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を使用して調製された。

【0544】

図５７Ａは、健康な未治療の気道の典型的なセクションを示し、図５７Ｂは、エネルギー送達の２４時間後の治療された気道の典型的なセクションを示している。未治療の気道（図５７Ａ）では、多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣと、粘膜下腺ＳＧ、結合組織ＣＴ、平滑筋ＳＭ、および軟骨ＣＬを含む、無傷の粘膜下構造とを有する線毛上皮Ｅを観察することができる。治療された気道（図５７Ｂ）では、多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣを有する上皮Ｅは、実質的に除去または破壊されており、細胞の残骸と基底膜のみが残っている。さらに、粘膜下構造が影響を受けており、最も注目すべきは、粘膜下腺細胞ＳＧがほとんど存在せず、細胞外腺構造が破壊されているということである。平滑筋ＳＭおよび結合組織層ＣＴもまた、軟骨ＣＬが影響を受けずに残っているのに対して、細胞の損傷と破壊の兆候を示している。

【0545】

実施例２：単極システムによる周方向治療および組織効果

【0546】

単極の拡張可能なエネルギー送達本体を有する非熱エネルギー送達装置が開発された。この装置は、カテーテルシャフト上に同心円状に取り付けられたニチノール編組拡張電極から構成された単一のエネルギー送達本体を含み、エネルギー送達本体を拡張および収縮する機構を備えていた（例えば、図２６を参照）。拡張されたエネルギー送達直径は、約５ｍｍから約２０ｍｍの範囲であった。気道内の上皮および粘膜下組織層に対するパルス高電圧エネルギーの効果を評価するために、装置を生きた麻酔ブタの左および／または右気管支に導入し、３００ｋＨｚのパルス周波数、４０００Ｖのパルス振幅、４１５マイクロ秒（パケットあたり８３マイクロ秒、５パケット）の総エネルギー送達持続時間においてエネルギーを双極、方形波の形態で送達した。

【0547】

処置にしたがって、動物を回復させ、その後、約２４時間後に安楽死させた。次に気道を切開し、ホルマリンで約４８時間固定した。次に、気道を約５ｍｍ刻みで区分し、組織学のために典型的な方法で処理した。治療領域と未治療領域の双方のセクションを比較のために処理した。スライドは、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を使用して調製された。

【0548】

図５８Ａは、健康な未治療の気道の典型的なセクションを示し、図５８Ｂは、エネルギー送達の２４時間後の治療された気道の典型的なセクションを示している。未治療の気道（図５８Ａ）では、多列円柱上皮細胞ＰＣＥＣおよび杯細胞ＧＣと、粘膜下腺ＳＧ、結合組織ＣＴ、軟骨ＣＬおよび平滑筋ＳＭを含む、無傷の粘膜下構造とを有する線毛上皮Ｅを観察することができる。治療された気道（図５８Ｂ）では、上皮Ｅおよび杯細胞ＧＣは、実質的に除去または破壊されており、細胞の残骸と基底膜ＢＭのみが残っている。さらに、粘膜下構造が影響を受けており、最も注目すべきは、粘膜下腺細胞ＳＧが存在しない場所もあるということである。この例では、平滑筋ＳＭや結合組織層ＣＴなどの細胞外腺構造はほとんど影響を受けていなかった。軟骨ＣＬは影響を受けなかった。治療効果は、双極または単極システムの使用と同様であり、電極が気道と接触しているところに組織の変化が認められる。

【0549】

本明細書で使用される場合、用語「約」および／または「およそ」は、数値および／または範囲とともに使用される場合、一般に、列挙された数値および／または範囲に近いそれらの数値および／または範囲を指す。いくつかの例において、「約」および「およそ」という用語は、列挙された値の±１０％以内を意味することができる。例えば、いくつかの例において、「約１００［単位］」は、１００の±１０％以内（例えば、９０から１１０まで）を意味することができる。「約」および「およそ」という用語は、互換的に使用することができる。

【0550】

本明細書では好ましい実施形態を示して説明してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは当業者にとって明らかであろう。本開示の範囲から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換が当業者に思い浮かぶであろう。本明細書に記載された実施形態の様々な代替が実際に使用されてもよいことが理解されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図12A】

【図12B】

【図13】

【図13A】

【図13B】

【図14】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【図15A】

【図15B】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20A】

【図20B】

【図20C】

【図20D】

【図20E】

【図20F】

【図21】

【図21A】

【図22】

【図23A】

【図23B】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28A】

【図28B】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図38A】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45A】

【図45B】

【図45C】

【図45D】

【図45E】

【図45F】

【図45G】

【図45H】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49A-49C】

【図50】

【図51】

【図51A】

【図51B】

【図51C】

【図51D】

【図51E】

【図51F】

【図52】

【図52A】

【図52B】

【図52C】

【図52D】

【図52E】

【図52F】

【図52G】

【図52H】

【図52I】

【図52J】

【図52K】

【図53A】

【図53B】

【図54】

【図55】

【図56A】

【図56B】

【図56C】

【図56D】

【図57A】

【図57B】

【図58A】

【図58B】