特許 7462071 ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-03-27

(45)【発行日】2024-04-04

(54)【発明の名称】ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20240328BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240328BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240328BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20240328BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240328BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240328BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

C07D405/14

C07D413/14

C07D417/14

C07D471/04 112

C07D491/048

A61K31/4375

A61K31/4709

A61K31/4725

A61K31/496

A61K31/501

A61K31/506

A61K31/5377

A61K31/538

A61K45/00

A61P9/00

A61P29/00

A61P31/12

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/06

A61P43/00 111

A61P43/00 121

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2022564523

(86)(22)【出願日】2021-04-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-30

(86)【国際出願番号】 CN2021089486

(87)【国際公開番号】W WO2021213521

(87)【国際公開日】2021-10-28

【審査請求日】2022-10-25

(31)【優先権主張番号】202010335713.9

(32)【優先日】2020-04-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】520313220

【氏名又は名称】南京薬石科技股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＰＨＡＲＭＡＢＬＯＣＫ ＳＣＩＥＮＣＥＳ （ＮＡＮＪＩＮ）， ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】１０ Ｘｕｅｆｕ Ｒｏａｄ， Ｊｉａｎｇｂｅｉ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｎａｎｊｉｎｇ， Ｊｉａｎｇｓｕ ２１００３２， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100110423

【弁理士】

【氏名又は名称】曾我 道治

(74)【代理人】

【識別番号】100111648

【弁理士】

【氏名又は名称】梶並 順

(74)【代理人】

【識別番号】100122437

【弁理士】

【氏名又は名称】大宅 一宏

(74)【代理人】

【識別番号】100209495

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 さおり

(72)【発明者】

【氏名】王利莎

(72)【発明者】

【氏名】張恩歌

(72)【発明者】

【氏名】李進

【審査官】中村 政彦

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１９－５１６７５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５３７１００（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５３０１７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１９１６６７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０１／００

Ｃ０７Ｄ ４０５／００

Ｃ０７Ｄ ４１３／００

Ｃ０７Ｄ ４１７／００

Ｃ０７Ｄ ４７１／００

Ｃ０７Ｄ ４９１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ９／００ ー ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、

【化1】

Ｒ_１は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－ＮＲ_５Ｒ_６、－ＳＲ_５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、－（ＣＨ_２）ｎＯＨ又は０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環から選ばれ、ただし、前記０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環に１～３個のＲ_５で置換されてもよく、
Ｒ_２ は－ＯＨ又は－ＮＨＣＨ _３ から選ばれ、
Ｒ_３は水素、塩素又はＣＨＦ _２ から選ばれ、
Ｒ_４ は０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環から選ばれ、ただし、前記０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環に１～３個のＲ_５で置換されてもよく、
各Ｒ_５、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｒ_７で置換されてもよい３～６員の複素環基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、＝Ｏ、－（ＣＨ_２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、－ＯＲ_７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、－（ＣＨ_２）ｎＮＲ_７Ｒ_８、－ＳＲ_７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、－（ＣＨ_２）ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、－（ＣＨ_２）ｎＯＨ又は－（ＣＨ_２）ｎＣＮから選ばれ、
各Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｚ_１は－ＣＨ_２－又は－Ｏ－であり、
環Ａは０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環であり、且つ、
各ｍ、ｎはそれぞれ独立して０、１、２又は３から選ばれる、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

式（Ｉ）は式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）であり、

【化2】

ただし、Ｒ_１は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－ＮＲ_５Ｒ_６、－ＳＲ_５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、－（ＣＨ_２）ｎＯＨ又は０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環から選ばれ、ただし、前記０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環に１～３個のＲ_５で置換されてもよく、
Ｒ_２ は－ＯＨ又は－ＮＨＣＨ _３ から選ばれ、
Ｒ_３は水素、塩素又は－ＣＨＦ _２ から選ばれ、
Ｒ_４ は０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環から選ばれ、ただし、前記０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環に１～３個のＲ_５で置換されてもよく、
各Ｒ_５、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｒ_７で置換されてもよい３～６員の複素環基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、＝Ｏ、－（ＣＨ_２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、－ＯＲ_７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、－（ＣＨ_２）ｎＮＲ_７Ｒ_８、－ＳＲ_７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、－（ＣＨ_２）ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、－（ＣＨ_２）ｎＯＨ又は－（ＣＨ_２）ｎＣＮから選ばれ、
各Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｚ_１は－ＣＨ_２－又は－Ｏ－であり、且つ、
ｍ、ｎはそれぞれ独立して０、１、２又は３から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

式（Ｉ）は式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、又は式（Ｉｈ）であり、

【化3】

ただし、Ｒ_１は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－ＮＲ_５Ｒ_６、－ＳＲ_５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、－（ＣＨ_２）ｎＯＨ又は０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環から選ばれ、ただし、前記０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環に１～３個のＲ_５で置換されてもよく、
Ｒ_２ は－ＯＨ又は－ＮＨＣＨ _３ から選ばれ、
Ｒ_３は水素、塩素又はＣＨＦ _２ から選ばれ、
Ｒ_４ は０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環から選ばれ、ただし、前記０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環に１～３個のＲ_５で置換されてもよく、
各Ｒ_５、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｒ_７で置換されてもよい３～６員の複素環基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、＝Ｏ、－（ＣＨ_２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、－ＯＲ_７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、－（ＣＨ_２）ｎＮＲ_７Ｒ_８、－ＳＲ_７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、－（ＣＨ_２）ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、－（ＣＨ_２）ｎＯＨ又は－（ＣＨ_２）ｎＣＮから選ばれ、
各Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｚ_１は－ＣＨ_２－又は－Ｏ－であり、且つ、
ｍ、ｎはそれぞれ独立して０、１、２又は３から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ_１は水素、ハロゲン、メトキシ基、

【化4】

から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ_４ は、

【化5】

から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

下記の構造を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【請求項7】

請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００によって媒介される疾患の薬物の調製における、使用。

【請求項8】

前記ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００によって媒介される疾患は癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症又は心血管系疾患である、請求項７に記載の使用。

【請求項9】

前記癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌又はメラノーマである、請求項８に記載の使用。

【請求項10】

治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項11】

他の１種又は複数種の抗癌剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記抗癌剤は化学療法剤である、請求項１１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、化学医学の分野に属し、具体的には、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤及びその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

クロマチンとは、間期細胞核内の、ＤＮＡ、ヒストン、非ヒストン及び少量のＲＮＡからなる線形複合構造を指す。ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質成分である。ゲノムに直接関係する細胞活動、例えば、ＤＮＡ複製、遺伝子転写、相同組換え、転写カップリングの修復を含むＤＮＡ修復、及びＤＮＡとヒストンのさまざまな修飾は、いずれもクロマチンレベルで行われる。これらの修飾はメチル化、アセチル化、リン酸化、ニトロソ化、ユビキチン化などを含む。

【0003】

すべての種類のタンパク質のうち、ヒストンは最も翻訳後の修飾を起こしやすいものである。ヒストン修飾は動的であり、これは、特定の刺激に応答して添加又は除去可能であり、且つこれらの修飾はクロマチンの構造変化と遺伝子転写の変化の両方を誘導するからである。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジンの残基をアセチル化又は脱アセチル化する。

【0004】

ＣＢＰ／ＥＰ３００はリジンアセチルトランスフェラーゼであり、ヒストンと他のタンパク質基質のリジン側鎖へのアセチル基の結合を触媒可能である。ＣＢＰとＥＰ３００は広範な配列同一性と機能的類似性を有し、通常、ＣＢＰ／ＥＰ３００と呼ばれる。ＣＢＰ／ＥＰ３００により触媒されるヒストンと他のタンパク質のアセチル化は、遺伝子の活性化に非常に重要である。同時に、ＣＢＰ／ＥＰ３００タンパク質は臭素ドメインと呼ばれる特定の機能ドメインも持っている。

【0005】

長さが約１１０個のアミノ酸の臭素ドメインは、大量のクロマチン関連タンパク質に発見され、且つ他のタンパク質モチーフに隣接することが多い約７０種のヒトタンパク質で同定される。臭素ドメインと修飾されたヒストン間の相互作用は、クロマチン構造の変化と遺伝子発現の調節を引き起こす重要なメカニズムである可能性がある。細胞型特異性と適切な組織機能性は、異なる遺伝子の転写プロセスを厳密に制御する必要があり、この転写プロセスはその構造環境の影響を強く受ける。臭素ドメインは、独特の疾患関連病原遺伝子の転写経路を制御する重要なクロマチン修飾複合体に位置する。特異的ファミリーで臭素ドメインを選択的に抑制し、例えば、ＣＢＰ／ＥＰ３００の臭素ドメインを選択的に抑制し、この転写ホメオスタシスの変化は、複数種の病原性遺伝子の調節と制御に直接関連し、最も明らかなのは癌、免疫性炎症、感染症、神経疾患及び心血管や代謝疾患である。さらに、下流のさまざまな病原性タンパク質の発現を調節して制御する。

【0006】

したがって、ＣＢＰ／ＥＰ３００臭素ドメインを有して活性を抑制する新規化合物は、癌、炎症、自己免疫疾患、感染症、及び血管系疾患などの治療に可能性を提供する。

【発明の概要】

【0007】

本願は、一態様では、式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化1】

【0008】

ただし、Ｒ_１は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－ＮＲ_５Ｒ_６、－ＳＲ_５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、－（ＣＨ_２）ｎＯＨ又は０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環から選ばれ、ただし、前記０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環に１～３個のＲ_５で置換されてもよく、
Ｒ_２は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－ＮＲ_５Ｒ_６、－ＳＲ_５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５又は－（ＣＨ_２）ｎＯＨから選ばれ、
Ｒ_３は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－ＮＲ_５Ｒ_６、－ＳＲ_５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、－（ＣＨ_２）ｎＯＨ又は０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環から選ばれ、ただし、前記０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環に１～３個のＲ_５で置換されてもよく、
Ｒ_４は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、－ＮＲ_５Ｒ_６、－ＳＲ_５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、－（ＣＨ_２）ｎＯＨ又は０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環から選ばれ、ただし、前記０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環に１～３個のＲ_５で置換されてもよく、
各Ｒ_５、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｒ_７で置換されてもよい３～６員の複素環基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン、＝Ｏ、－（ＣＨ_２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、－ＯＲ_７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_８、－（ＣＨ_２）ｎＮＲ_７Ｒ_８、－ＳＲ_７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、－（ＣＨ_２）ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、－（ＣＨ_２）ｎＯＨ又は－（ＣＨ_２）ｎＣＮから選ばれ、
各Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立して水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｚ_１は－ＣＨ_２－又は－Ｏ－であり、
環Ａは０～３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５～６員の飽和又は不飽和環であり、且つ、
各ｍ、ｎはそれぞれ独立して０、１、２又は３から選ばれる。

【0009】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）は式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）である。

【化2】

【0010】

他の実施形態において、式（Ｉ）は式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、又は式（Ｉｈ）である。

【化3】

【0011】

他の実施形態において、Ｒ_１は水素、ハロゲン、メトキシ基、

【化4】

から選ばれる。

【0012】

他の実施形態において、Ｒ_２は－ＯＨ又は－ＮＨＣＨ_３から選ばれる。

【0013】

他の実施形態において、Ｒ_３は水素、ハロゲン又はハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基から選ばれる。

【0014】

他の実施形態において、Ｒ_３は－ＣＨＦ_２である。

【0015】

他の実施形態において、Ｒ_４は水素、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、

【化5】

から選ばれる。

【0016】

他の態様では、本願は下記の構造を有する化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。

【化6】

【0017】

【化7】

【0018】

【化8】

【0019】

【化9】

【0020】

他の態様では、本願は前述した化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の、ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００によって媒介される疾患の薬物の調製における使用をさらに提供する。

【0021】

いくつかの実施形態において、前記ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００によって媒介される疾患は癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症又は心血管系疾患である。特に、前記癌は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌又はメラノーマである。

【0022】

他の態様では、本願は、治療有効量の前述した化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。前記医薬組成物は他の１種又は複数種の抗癌剤をさらに含んでもよい。前記抗癌剤は化学療法剤である。

【0023】

本願で使用される「異性体」という用語は、所定の構造の鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態及び幾何（又は配座）異性体形態を含む。例えば、本願は、各非対称中心のＲとＳの配置、ＺとＥの二重結合異性体、ＺとＥの配座異性体、単一の立体化学異性体と鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何（又は配座）異性体の混合物を含む。特に明記しない限り、本願は、本願に記載の構造のすべての互変異性体形態を含む。

【0024】

本願で使用される「薬学的に許容される塩」という用語には、酸及び塩基付加塩が含まれる。

【0025】

本願で使用される「不飽和」という用語は、基が１つ又は複数の不飽和単位を有することを指す。

【0026】

本願で使用される「ハロゲン化」と「ハロゲン」という用語は、フッ素（－Ｆ）、塩素（－Ｃｌ）、臭素（－Ｂｒ）及びヨード（－Ｉ）から選ばれる原子を指す。

【0027】

本願で使用される「オキソ」という用語は「＝Ｏ」を指す。

【0028】

本願で使用される「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基」という用語は、１～６個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分枝状の炭化水素基である。

【0029】

本願で使用される「Ｃ_１～Ｃ_６ハロゲン化アルキル基」という用語は、１個又は複数個（例えば、１、２、３又は４個）のハロゲンで置換された本願で定義された「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基」を指す。

【0030】

本願で使用される「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基」という用語は、３～６個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の炭素環を指す。

【0031】

本願で使用される「複素環基」という用語は、１個又は複数個（例えば、１、２、３又は４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）で置換された飽和又は不飽和の炭素環を指す。

【0032】

本願で使用される「治療有効量」という用語は、（ｉ）具体的な疾患、病症又は障害を治療し、（ｉｉ）具体的な疾患、病症又は障害の１種又は複数種の症状を軽減、緩和又は解消するか、又は（ｉｉｉ）本願に記載の具体的な疾患、病症又は障害の１種又は複数種の症状の発症を防止又は遅延させる本願の化合物の量を指す。

【0033】

本願で使用される「薬学的に許容される担体又は賦形剤」という用語は、それで調製された化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒の担体、補助剤又は媒介物を指す。

【発明を実施するための形態】

【0034】

中間体Ｉの合成：１－クロロイソキノリン－３－カルボン酸メチル

【化10】

【0035】

ステップ１：３－ブロモ－３Ｈ－イソベンゾフラン－１－オンの調製。フタリド（２０．０ｇ、１４９．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらそれぞれＡＩｂＮ（２．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）とＮＢＳ（３１．９ｇ、１７８．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加え、窒素保護下、８０℃で１２時間反応させた。室温まで冷却した後に、反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、分液した後に、有機相を水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、最後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、淡黄色固体（３１．０ｇ、収率９８％）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製する必要がなく、そのまま使用されることができる。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１２．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0036】

ステップ２：２－ホルミル安息香酸の調製。３－ブロモ－３Ｈ－イソベンゾフラン－１－オン（３１．０ｇ、１４５．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１００ｍＬの水に溶解して１００℃で２時間反応させた。室温まで冷却した後に、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、灰白色固体（２１．０ｇ、収率９６％）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製する必要がなく、そのまま使用されることができる。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１５１．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0037】

ステップ３：２－ホルミル安息香酸メチルの調製。２－ホルミル安息香酸（２１．０ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらそれぞれ炭酸カリウム（１９．３ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とヨードメタン（３９．７ｇ、２８０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、反応混合物を７０℃で１５時間反応させ続けた。室温まで冷却し、混合物を濾過してから、真空で直接濃縮して、灰白色固体（２２．０ｇ、収率９６％）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製する必要がなく、そのまま使用されることができる。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１６５．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0038】

ステップ４：１－オキソ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステルの調製。２－ホルミル安息香酸メチル（２２．０ｇ、１３４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＢＵ（２０．４ｇ、１３４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、０℃で（±）－ＢＯＣ－Ａ－ホスホノグリシントリメチルエステル（３９．８ｇ、１３４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌し続けた。１００ｍＬの水を加えて希釈し、分液した後に有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、灰白色固体（３０．０ｇ、収率７４％）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製する必要がなく、そのまま使用されることができる。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０４．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0039】

ステップ５：１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－オキソ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステル（３０．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１００ｍＬの塩化水素・ジオキサン溶液（４．０Ｍ）に溶解し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し続けた。反応が終了した後に真空で直接濃縮して灰白色固体（２０．０ｇ、定量収率）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０４．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0040】

ステップ６：１－クロロイソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（１４．４ｇ、７０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＰＯＣｌ_３（５０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後に、大量の固体が析出し、濾過し、濾過した固体を１００ｍＬのジクロロメタンで完全に溶解し、撹拌しながら、激しい気泡が出現しなくなるまで順に冰水とＮａＨＣＯ_３固体を加えると同時に、混合物が約ＰＨ＝８であることを確保し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して灰白色固体（１３．０ｇ、８３％）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製することなく、次のステップに使用される。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２２．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0041】

中間体ＩＩ、ＩＩＩは中間体Ｉと類似する方法により調製された。

【0042】

【表1】

【0043】

中間体ＩＶの合成：８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸エチル

【化11】

【0044】

ステップ１：Ｎ－（ｔ－ブチル）－３－メチルピリジルアミドの調製。７０℃の２－シアノ－３－メチルピリジル（１５．０ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とｔ－ブタノール（４０ｍＬ）の混合物に、撹拌しながら濃硫酸（１５．０ｍＬ、２８１．４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をゆっくりと滴下した。反応混合物を７５℃で撹拌して３０分間反応させ続けてから、２００ｍＬの水を加えて希釈した後に、アンモニア水で反応混合物のＰＨを８に調整し、真空で濃縮した。濃縮した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）して表題化合物を得て、該化合物は、最初は淡黄色油状物であり、一定の時間静置した後に白色固体（２０．０ｇ、収率８２％）になった。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９３．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0045】

ステップ２：３－（２－（ｔ－ブチルアミノ）ピリジン－３－イル）－２－オキシプロパン酸エチルの調製。－７８℃でＮ_２保護下、撹拌しながらＮ－（ｔ－ブチル）－３－メチルピリジルアミド（１０．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を乾燥させたＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらそれぞれｎ－ＢｕＬｉ（６．７ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）とテトラメチルエチレンジアミン（６．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下し、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌反応させ続けた。同じ条件下でシュウ酸ジエチル（１５．２ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を３時間撹拌反応させ続け、その後に、飽和の塩化アンモニウム水溶液でクエンチング（Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）反応させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）して無色油状物（９．６ｇ、収率６３％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0046】

ステップ３：８－オキソ－７，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。撹拌しながら、酢酸（４５ｍＬ）にそれぞれ３－（２－（ｔ－ブチルアミノ）ピリジン－３－イル）－２－オキシプロパン酸エチル（４．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と酢酸アンモニウ（２．４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えてから、１１０℃で１２時間加熱した。真空で直接濃縮して粗体を得て、カラムクロマトグラフィーで精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）して灰白色固体（３．０ｇ、収率８８％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１９．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0047】

ステップ４：８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－オキソ－７，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷浴に入れて、撹拌しながら、激しい気泡が出現しなくなるまで順に冰水とＮａＨＣＯ_３固体を加えると同時に、混合物が約ＰＨ＝８であることを確保し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して灰白色固体（１．１ｇ、定量収率）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３７．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0048】

中間体Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩは中間体ＩＶと類似する方法により調製された。

【0049】

【表2】

【0050】

中間体ＩＸの合成：７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン

【化12】

【0051】

ステップ１：キノリン－７－ホルムアルデヒドの調製。７－メチルキノリン（１００．０ｇ、６９８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１６０℃まで昇温してから、３０分間に二酸化セレン（７７．５ｇ、６９８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を数回に分けて加え、反応混合物を１６０℃で８時間反応させ続けた。室温まで冷却した後に、１０００ｍＬのジクロロメタンを加え、大量の固体が析出し、固体を濾別した後に濾液を濃縮し、得られた粗体を５００ｍＬのｎ－ヘプタンで３０分間叩解し、濾過して濾過ケーキを得て、ベークして、灰白色固体（６３．３ｇ、収率５８％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１５８．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0052】

ステップ２：７－ジフルオロメチルキノリンの調製。キノリン－７－ホルムアルデヒド（６３．３ｇ、４０２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を６００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃でＤＡＳＴ（３２４．７ｇ、２．０ｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を滴下し、反応混合物を２０℃で１６時間反応させた。反応混合物を１０００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。黄色固体（２３．８ｇ、収率３３％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８０．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0053】

ステップ３：７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの調製。７－ジフルオロメチルキノリン（２３．８ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮａＢＨ_３ＣＮ（４１．７ｇ、６６４．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（３４ｍＬ）を滴下し、反応混合物を６５℃で１６時間反応させた。反応混合物を１０００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）して茶色油状物（１２．０ｇ、収率４９％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８６．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0054】

ステップ４：６－ブロモ－７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの調製。７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１２．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１２．８ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加えて室温で１６時間反応させた。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）して灰白色固体（１５．０ｇ、収率８７％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６４．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0055】

ステップ５：７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの調製。１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（４．８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、６－ブロモ－７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．９ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１８時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１－３：１勾配溶離）して灰白色固体（０．３ｇ、収率９９％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６６．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0056】

実施例１：１－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化13】

【0057】

ステップ１：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの調製。１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４５．０ｍｇ、４７１．５μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、８０℃で１４時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１－３：１勾配溶離）して黄色固体（０．５ｇ、収率５０％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１４．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0058】

ステップ２：１－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－クロロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（中間体Ｉ）（２００．０ｍｇ、９０２．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２８８．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０．３ｍｇ、９０．２μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１１２．４ｍｇ、１８０．５μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３５２．８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を直接回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（２００．０ｍｇ、収率５６％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0059】

ステップ３：１－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（１００．０ｍｇ、２５１．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（８ｍＬ）に加えて８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｌａｔｅ）で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（５０．０ｍｇ、収率５０％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５－７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．１６（ｄｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0060】

実施例２：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化14】

【0061】

ステップ１：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－クロロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（中間体Ｉ）（３００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（中間体ＩＸ）（４２７．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３０．４ｍｇ、１３５．３μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１６８．６ｍｇ、２７０．７μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５２９．２ｍｇ、１．６μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（０．１ｇ、収率２０％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0062】

ステップ２：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（１０２．６ｍｇ、２２８．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（３０．０ｍｇ、収率２９％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．０４－７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．７０－７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｔ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．２６－２．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４８．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0063】

実施例３～１５は実施例２と類似する方法を参照して調製された。

【0064】

【表3-1】

【0065】

【表3-2】

【0066】

【表3-3】

【0067】

【表3-4】

【0068】

実施例１６：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化15】

【0069】

ステップ１：７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－オキソ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステルの調製。３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１６４．９ｍｇ、７８４．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７－ブロモ－１－オキソ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステル（３００．０ｍｇ、７８４．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５７．４ｍｇ、７８．５μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０８．５ｍｇ、７８４．９μｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１８時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１－３：１勾配溶離）して灰白色固体（０．３ｇ、収率９９％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８６．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0070】

ステップ２：７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－オキソ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステル（０．３ｇ、７７８．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２０ｍＬの塩化水素・ジオキサン溶液（４．０Ｍ）に溶解し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し続けた。反応が終了した後に真空で直接濃縮して灰白色固体（０．２ｇ、定量収率）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８６．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0071】

ステップ３：１－クロロ－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（０．２ｇ、７７８．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２加熱した。反応混合物を氷浴に入れて、撹拌しながら、激しい気泡が出現しなくなるまで順に冰水とＮａＨＣＯ_３固体を加えると同時に、混合物が約ＰＨ＝８であることを確保し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して灰白色固体（０．２ｇ、定量収率）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０４．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0072】

ステップ４：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－クロロ－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（２３０．０ｍｇ、７５７．２μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（中間体ＩＸ）（２９９．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１７．０ｍｇ、７５．７μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（９４．３ｍｇ、１５１．５μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９６．１ｍｇ、９０８．７μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（０．２３ｇ、収率６３％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３１．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0073】

ステップ５：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（０．２３ｇ、４３３．５μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（０．２ｇ、収率８７％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６１－８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３０．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0074】

実施例１７：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（テトラヒドロ－４－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化16】

【0075】

ステップ１：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（テトラヒドロ－４－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド（１９７．０ｍｇ、５４８．８μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次に１０％のＰｄ／Ｃ（４．５ｍｇ、３７．２μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を加え、Ｈ_２で３回抽気・換気し、室温で１２時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させて、灰白色固体（１５０．０ｍｇ、７６％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｔ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，２Ｈ）、３．９２－３．７４（ｍ，５Ｈ）、３．３９（ｄ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．９２－２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．２４－２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．４１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３２．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0076】

実施例１８～２３は実施例１７と類似する方法を参照して調製された。

【0077】

【表4-1】

【0078】

【表4-2】

実施例２４：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化17】

【0079】

ステップ１：１－オキソ－７－（２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル）－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステルの調製。２－オキサゾリジノン（１５０．４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、７－ブロモ－１－オキソ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステル（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４３．８ｍｇ、１５７．０μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５０．０ｍｇ、３１４．０μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９５℃で１４時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（５５０．０ｍｇ、収率９０％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0080】

ステップ２：１－オキソ－７－（２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－オキソ－７－（２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル）－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステル（５５０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２０ｍＬの塩化水素・ジオキサン溶液（４．０Ｍ）に溶解し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し続けた。反応が終了した後に真空で直接濃縮して白色固体（３５０．０ｍｇ、８６％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８９．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0081】

ステップ３：１－クロロ－７－（２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－オキソ－７－（２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロ－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（３５０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）とＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷浴に入れて、撹拌しながら、激しい気泡が出現しなくなるまで順に冰水とＮａＨＣＯ_３固体を加えると同時に、混合物が約ＰＨ＝８であることを確保し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して白色固体（３００．０ｍｇ、８０％）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０７．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0082】

ステップ４：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－クロロ－７－（２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（２００．０ｍｇ、６５２．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、６－ブロモ－７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（中間体ＩＸ）（１８８．９ｍｇ、７１７．３μｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１４．６ｍｇ、６５．２μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（８１．２ｍｇ、１３０．４μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５５．０ｍｇ、７８２．５μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で１５時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（１００．０ｍｇ、収率２９％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３４．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0083】

ステップ５：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－７－（２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（１００．０ｍｇ、１８７．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（８ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（５０．０ｍｇ、収率５０％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｔ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ）、４．０３－３．７９（ｍ，７Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，３Ｈ）、２．２３－２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３３．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0084】

実施例２５～２８は実施例２４と類似する方法を参照して調製された。

【0085】

【表5-1】

【0086】

【表5-2】

実施例２９：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化18】

【0087】

ステップ１：６－（４，５－ジヒドロフラン－２－イル）－１－オキソ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステルの調製。２，３－ジヒドロフラン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、６－ブロモ－１－オキシ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステル（３６６．８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、（ｏ－ＭｅＰｈ）_３Ｐ（１５９．１ｍｇ、５２３．３μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（５８．６ｍｇ、２６１．６μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、８０℃で１時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１－３：１勾配溶離）して灰白色固体（０．８ｇ、収率８２％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７２．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0088】

ステップ２：１－オキソ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステルの調製。６－（４，５－ジヒドロフラン－２－イル）－１－オキソ－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステル（０．８ｇ，２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＰｄ／Ｃ（２６１．６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解して室温で１６時間反応させた。反応液を慎重に吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、灰白色固体（０．８ｇ、定量収率）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７４．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0089】

ステップ３：１－オキソ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－オキソ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－イソキノリン－２，３－ジカルボン酸２－ｔ－ブチルエステル３－メチルエステル（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２０ｍＬの塩化水素・ジオキサン溶液（４．０Ｍ）に溶解し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し続けた。反応が終了した後に真空で直接濃縮して灰白色固体（０．５ｇ、８５％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７４．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0090】

ステップ４：１－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－オキソ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷浴に入れて、撹拌しながら、激しい気泡が出現しなくなるまで順に冰水とＮａＨＣＯ_３固体を加えると同時に、混合物が約ＰＨ＝８であることを確保し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して灰白色固体（０．４ｇ、７５％）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９２．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0091】

ステップ５：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（中間体ＩＸ）（５４１．５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３０．８ｍｇ、１３７．１μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１７０．７ｍｇ、２７４．２μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５３６．１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（０．２３ｇ、収率３６％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１９．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0092】

ステップ６：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－６－（テトラヒドロフラン－２－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（０．２３ｇ、４３３．５μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（０．１ｇ、収率４４％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５８（ｑ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２－７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．００－３．８０（ｍ，６Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，３Ｈ）、２．４０（ｔｄ，１Ｈ）、２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１８．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0093】

実施例３０：１－（７－ジフルオロメチル－６－ピリミジン－５－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化19】

【0094】

ステップ１：７－ジフルオロメチル－６－ピリミジン－５－イル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの調製。５－ピリミジンボロン酸ピナコールエステル（２８３．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、６－ブロモ－７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（中間体ＩＸのステップ３）（３００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８３．７ｍｇ、１１４．５μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（４７４．６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１８時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１－１：１勾配溶離）して灰白色固体（２９０．０ｍｇ、収率９７％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６２．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0095】

ステップ２：１－（７－ジフルオロメチル－６－ピリミジン－５－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－クロロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（中間体Ｉ）（２０５．０ｍｇ、９２５．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７－ジフルオロメチル－６－ピリミジン－５－イル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２９０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０．８ｍｇ、９２．５μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１１５．２ｍｇ、１８５．０μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６１．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（０．３ｇ、収率７３％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４７．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0096】

ステップ３：１－（７－ジフルオロメチル－６－ピリミジン－５－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－（７－ジフルオロメチル－６－ピリミジン－５－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（０．３ｇ、６７２．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（０．１ｇ、収率３３％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，１Ｈ）、７．７７－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．２７－２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４６．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0097】

実施例３１～３９は実施例３０と類似する方法を参照して調製された。

【0098】

【表6-1】

【0099】

【表6-2】

【0100】

【表6-3】

【0101】

実施例４０：１－［４－メチルアミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化20】

【0102】

ステップ１：６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－オンの調製。１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（５５２．２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、６－ブロモ－２，３－ジヒドロキノリン－４（１Ｈ）－オン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６１．８ｍｇ、２２１．２μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（９１７．０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１８時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１－１：１勾配溶離）して灰白色固体（０．３ｇ、収率６０％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２８．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0103】

ステップ２：１－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－クロロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（中間体Ｉ）（２９２．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－オン（３００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２９．６ｍｇ、１３２．０μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１６４．４ｍｇ、２６４．０μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５１６．１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で１５時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（０．３ｇ、収率５５％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１３．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0104】

ステップ３：１－［４－メチルイミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（０．３ｇ、７２７．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（０．１ｇ、収率３２％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0105】

ステップ４：１－［４－メチルアミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［４－メチルイミノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド（０．１ｇ、２３５．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、室温でＮａＢＨ_４（８．９ｍｇ、２３５．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を数回に分けて加えて１４時間反応させ続けた。反応液に水とＥｔＯＡｃをそれぞれ２０ｍＬ加え、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して無色油状物（５０．０ｍｇ、収率５０％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６１（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８６－７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，４Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２７．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0106】

実施例４１：１－［４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化21】

【0107】

ステップ１：１－［４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチルをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温でＮａＢＨ_４（１２．８ｍｇ、３３９．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を数回に分けて加えて１４時間反応させ続けた。反応液に水とＥｔＯＡｃをそれぞれ２０ｍＬ加え、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（９０．０ｍｇ、収率６４％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１５．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0108】

ステップ２：１－［４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（９０．０ｍｇ、２１７．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（６ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（６５．０ｍｇ、収率７２％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｑ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄｔ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，４Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．３５－２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１５－２．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１４．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0109】

実施例４２：８－［７－ジフルオロメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化22】

【0110】

ステップ１：４－（７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの調製。Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（３．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ．）、６－ブロモ－７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（中間体ＩＸのステップ３）（３００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２７９．２ｍｇ、３８１．５μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１４時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１－１：１勾配溶離）して黄色固体（１．０ｇ、収率７５％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６５．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0111】

ステップ２：８－［６－（１－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（中間体ＩＶ）（７６２．４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、４－（７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６４．１ｍｇ、２８５．４μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（３５５．４ｍｇ、５７０．８μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（１．１ｇ、収率６７％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５６５．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0112】

ステップ３：８－［６－（１－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２０ｍＬの塩化水素・ジオキサン溶液（４．０Ｍ）に溶解し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し続けた。反応が終了した後に反応液を直接濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンをそれぞれ３０ｍＬ加え、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して黄色固体（０．８ｇ、９２％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0113】

ステップ４：８－［７－ジフルオロメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－［７－ジフルオロメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、２１５．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（５０．０ｍｇ、収率５０％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，２Ｈ）、７．７１－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｄ，２Ｈ）、２．９９（ｄ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、２．２２－２．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４９．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0114】

実施例４３：８－［６－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化23】

【0115】

ステップ１：８－［６－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－［７－ジフルオロメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（０．４ｇ、８８７．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルアミン（８９．８ｍｇ、８８７．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をそれぞれジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解してから、反応混合物にアセチルクロリド（６９．７ｍｇ、８８７．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液を加え、室温で１時間反応させた。反応系に５０ｍＬの水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して黄色固体（２３０．０ｍｇ、５３％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０７．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0116】

ステップ２：８－［６－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－［６－（１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（２３０．０ｍｇ、４６７．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（２００．０ｍｇ、収率８７％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８３（ｄｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄｔ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、４．１９－３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｄｔ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，１Ｈ）、２．１１－１．９９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９２．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0117】

実施例４４：８－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化24】

【0118】

ステップ１：８－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－［７－ジフルオロメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（０．４ｇ、８８７．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、室温でホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ、８８７．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて１時間反応させ、次にＳＴＡＢ（３７６．４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えて室温で２０時間反応させた。反応系に５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して黄色固体（０．４ｇ、９７％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７９．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0119】

ステップ２：８－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（２１６．９ｍｇ、４６７．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（２００．０ｍｇ、収率９２％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８３（ｄｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．１４－４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．００－２．９０（ｍ，７Ｈ）、２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ）．．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６４．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0120】

実施例４５：８－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メタンスルホニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化25】

【0121】

ステップ１：８－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メタンスルホニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－［７－ジフルオロメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（ＰＢ２４－０７９－０１のステップ３）（０．２ｇ、４３０．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルアミン（４３．６ｍｇ、４３０．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をそれぞれジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解してから、反応混合物にメタンスルホニルクロリド（４９．３ｍｇ、４３０．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液を加え、室温で１時間反応させた。反応系に５０ｍＬの水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して黄色固体（１５０．０ｍｇ、６４％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５４３．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0122】

ステップ２：８－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メタンスルホニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メタンスルホニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（１５０．０ｍｇ、２７６．５μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（１３０．０ｍｇ、収率８９％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８３（ｄｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．００－２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．８９－２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，１Ｈ）、２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５２８．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0123】

実施例４６：８－［６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化26】

【0124】

ステップ１：４－（７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの調製。４－（７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（２００．０ｍｇ、５４８．８μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次に５％のＰｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ）を加え、Ｈ_２で３回抽気・換気し、室温で１６時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させて灰白色固体（０．２ｇ、定量収率）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６７．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0125】

ステップ２：８－［６－（１－ｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（中間体ＩＶ）（１２９．２ｍｇ、５４５．８μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４－（７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（０．２ｇ、５４５．８μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２．２ｍｇ、５４．６μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（６８．０ｍｇ、１０９．２μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１３．４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（１５０．０ｍｇ，収率５０％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５６７．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0126】

ステップ３：８－（７－ジフルオロメチル－６－ピペリジン－４－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－［６－（１－ｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（１５０．０ｍｇ、２６４．７μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２０ｍＬの塩化水素・ジオキサン溶液（４．０Ｍ）に溶解し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し続けた。反応が終了した後に反応液を直接濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンをそれぞれ３０ｍＬ加え、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して黄色固体（０．１ｇ、８１％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６７．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0127】

ステップ４：８－［６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－（７－ジフルオロメチル－６－ピペリジン－４－イル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（１００．４ｍｇ、２１５．３μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルアミン（２１．２ｍｇ、２１５．３μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をそれぞれジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解してから、反応混合物にアセチルクロリド（１６．９ｍｇ、２１５．３μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジクロロメタン溶液を加え、室温で１時間反応させた。反応系に５０ｍＬの水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して黄色固体（５０．０ｍｇ、４６％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０９．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0128】

ステップ５：８－［６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－［６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（５０．０ｍｇ、９８．３μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（２０．０ｍｇ、収率４１％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８１（ｄｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、４．１６－４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，１Ｈ）、３．１５－２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｄ，３Ｈ）、２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．０９－１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｄｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９４．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0129】

実施例４７～５２は実施例４６と類似する方法で調製された。

【0130】

【表7-1】

【0131】

【表7-2】

【0132】

実施例５３：８－［６－（１－アゼライン酸－３－イル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化27】

【0133】

ステップ１：３－［４－（７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－ピラゾール－１－イル］－アゼライン酸－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの調製。１－（１－ＢＯＣ－３－アゼチジン）ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（７９９．５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、６－ブロモ－７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３９．６ｍｇ、１９０．８μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（７９１．０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１４時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１－１：１勾配溶離）して黄色固体（０．７ｇ、収率９１％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０５．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0134】

ステップ２：８－｛６－［１－（１－ｔ－ブトキシカルボニル－アゼチジニル基－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル｝－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（中間体ＩＶ）（４０９．６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、３－［４－（７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－ピラゾール－１－イル］－アゼライン酸－１－カルボン酸ｔ－ブチルエステル（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３８．９ｍｇ、１７３．１μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（２１５．５ｍｇ、３４６．１μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６７６．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（０．８ｇ、収率７６％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０５．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0135】

ステップ３：８－［６－（１－アゼチジニル基－３－イル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－｛６－［１－（１－ｔ－ブトキシカルボニル－アゼチジニル基－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル｝－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（０．８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を２０ｍＬの塩化水素・ジオキサン溶液（４．０Ｍ）に溶解し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し続けた。反応が終了した後に反応液を直接濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンをそれぞれ３０ｍＬ加え、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して黄色固体（０．６ｇ、９０％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０５．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0136】

ステップ４：８－［６－（１－アゼライン酸－３－イル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－［６－（１－アゼチジニル基－３－イル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（０．３ｇ、５９４．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（５０．０ｍｇ、収率１７％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８９－８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．６５－８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９１－６．５５（ｍ，２Ｈ）、５．４８－５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３５－３．９６（ｍ，６Ｈ）、２．９１（ｄｄ，５Ｈ）、２．１８－２．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９０．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0137】

実施例５４：８－｛７－ジフルオロメチル－６－［１－（１－メチル－アゼチジニル基－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル｝－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化28】

【0138】

ステップ１：８－｛７－ジフルオロメチル－６－［１－（１－メチル－アゼチジニル基－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル｝－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－［６－（１－アゼチジニル基－３－イル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（０．３ｇ、５９４．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、室温でホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ、５９４．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて１時間反応させ、次にＳＴＡＢ（３７６．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えて室温で２０時間反応させ続けた。反応系に５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して黄色固体（０．３ｇ、９７％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５１９．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0139】

ステップ２：８－｛７－ジフルオロメチル－６－［１－（１－メチル－アゼチジニル基－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル｝－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－｛７－ジフルオロメチル－６－［１－（１－メチル－アゼチジニル基－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル｝－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（０．３ｇ、５７８．５μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（０．２ｇ、収率６９％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８３（ｄｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，１Ｈ）、８．４８（ｑ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９０－６．５６（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｐ，１Ｈ）、４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７９－３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔｄ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０４．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0140】

実施例５５：８－［６－（１－シアノメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化29】

【0141】

ステップ１：［４－（７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－ピラゾール－１－イル］－アセトニトリルの調製。［４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ダイオキシン－２－イル）－ピラゾール－１－イル］－アセトニトリル（５３３．６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ．）、６－ブロモ－７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３９．６ｍｇ、１９０．８μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（７９１．０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１４時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１－１：１勾配溶離）して黄色固体（０．５ｇ、収率９１％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８９．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0142】

ステップ２：８－［６－（１－シアノメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（中間体ＩＶ）（４１０．４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、［４－（７－ジフルオロメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－ピラゾール－１－イル］－アセトニトリル（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３８．９ｍｇ、１７３．４μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（２１５．５ｍｇ、３４６．９μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６７８．１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（０．３ｇ、収率３５％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８９．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0143】

ステップ３：８－［６－（１－シアノメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－［６－（１－シアノメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（０．３ｇ、６１４．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して室温で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（０．１ｇ、収率３４％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｄｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８２－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．８９－６．５２（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．１６－２．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７８．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0144】

実施例５６：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチルカルバモイルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化30】

【0145】

ステップ１：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチルカルバモイルメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－［６－（１－シアノメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（０．１ｇ、６１４．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して１１０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（０．０５ｇ、収率５０％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．９０－７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．６３（ｄ，２Ｈ）、２．２４－２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０５．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0146】

実施例５７：１－［７－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化31】

【0147】

ステップ１：６－ブロモ－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キニンの調製。７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃の条件下で２０分間ＮＢＳ（２．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を数回に分けて加え、反応混合物を０℃で２時間反応させ続けた。反応液を１００ｍＬの氷水に注ぎ、撹拌して白色固体を析出し、吸引濾過してベークして白色固体（２．９ｇ、定量収率）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４５．９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0148】

ステップ２：７－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの調製。１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（２．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、６－ブロモ－７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キニン（２．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８８７．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１４時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１－３：１勾配溶離）して灰白色固体（２．８ｇ、収率９２％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４８．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0149】

ステップ３：１－［７－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－クロロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（中間体Ｉ）（２８０．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（３４４．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５６．７ｍｇ、２５２．７μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１５７．３ｍｇ、２５２．７μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４９３．９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１（１５ｍＬ）で超音波処理して濾過し、濾過ケーキをベークして黄色固体（２３０．０ｍｇ、収率４２％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３３．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0150】

ステップ４：１－［７－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［７－クロロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（２３０．０ｍｇ、５２８．８μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に加えて８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で超音波処理して濾過し、濾過ケーキをベークして淡黄色固体（１８０．０ｍｇ、収率７９％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ）、７．８５－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７１－７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、３．９２－３．８６（ｍ，５Ｈ）、２．９７－２．８８（ｍ，５Ｈ）、２．１５（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３２．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0151】

実施例５８：１－（３－メチルカルバモイルイソキノリン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化32】

【0152】

ステップ１：１－（３－メトキシカルボニルイソキノリン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸エチルの調製。１－クロロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（中間体Ｉ）（１８０．０ｍｇ、８１２．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸エチル（１８３．４ｍｇ、８９３．３μｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３６．５ｍｇ、１６２．４μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１０１．１ｍｇ、１６２．４μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１７．５ｍｇ、９７４．６μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で１５時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１（１５ｍＬ）で超音波処理して濾過し、濾過ケーキをベークして淡黄色固体（８８．０ｍｇ、収率２８％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９１．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0153】

ステップ２：１－（３－メチルカルバモイルイソキノリン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－（３－メトキシカルボニルイソキノリン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸エチル（８８．０ｍｇ、２２５．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に加えて８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させて淡黄色固体（１５．０ｍｇ、収率１８％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．７０－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７５．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0154】

実施例５９：１－（６－ヒドロキシメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化33】

【0155】

ステップ１：１－（６－ヒドロキシメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－（３－メチルカルバモイルイソキノリン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸エチル（６５．０ｍｇ、１６６．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温でＬＩａｌＨ_４（２５．３ｍｇ、６６７．６μｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を数回に分けて加え、反応混合物を室温で２時間反応させ続けた。反応液を氷浴条件下で０．１ｍＬの水を滴下してクエンチングし、濾過し、ＴＨＦで濾過ケーキを洗浄し、濾液を回転乾燥させて、得られた粗体をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１（５ｍＬ）で超音波処理して濾過し、濾過ケーキをベークして灰白色固体（４６．０ｍｇ、収率７９％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，１Ｈ）、４．９８（ｔ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）、２．２３－２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４８．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0156】

実施例６０：１－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］オキサジン－４－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化34】

【0157】

ステップ１：７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジンの調製。１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４１．８ｍｇ、４６７．２μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１４時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１－２：１勾配溶離）して淡黄色固体（０．８ｇ、収率８０％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１６．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0158】

ステップ２：１－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］オキサジン－４－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチルの調製。１－クロロイソキノリン－３－カルボン酸メチル（中間体Ｉ）（２０５．９ｍｇ、９２９．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジン（２００．０ｍｇ、９２９．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０．９ｍｇ、９２．９μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（１１５．７ｍｇ、１８５．８μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６３．３ｍｇ、１１１．０μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９５℃で１５時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：５－１：９勾配溶離）して黄色固体（３２０．０ｍｇ、収率８６％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０１．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0159】

ステップ３：１－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］オキサジン－４－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］オキサジン－４－イル］－イソキノリン－３－カルボン酸メチル（３２０．０ｍｇ、７９９．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に加えて８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（２１０．０ｍｇ、収率６６％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｑ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８７－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、４．５８－４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｄ，￥３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４００．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0160】

実施例６１：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［２］ピラジン－３－カルボン酸ホルムアミド

【化35】

【0161】

ステップ１：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［２］ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製。１，６－ヘプタジイン（３．７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１，２－ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解してから、シアノギ酸エチル（６．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）と（１，５－シクロオクタジエン）（ペンタメチルシクロペンタジエン）塩化ルテニウム（３０５．１ｍｇ、８０３．１μｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）を加え、Ｎ_２保護下で反応混合物を６０℃で２時間反応させ続けた。溶媒を回転して除去し、残留物に水とＥｔＯＡｃをそれぞれ５０ｍＬ加え、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１－１：１勾配溶離）して黄色油状物（７３０．０ｍｇ、１０％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９２．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0162】

ステップ２：２－オキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［２］ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製。６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［２］ピリジン－３－カルボン酸エチル（７３０．０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解してから、ｍ－ＣＰＢＡ（１．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えて室温で１２時間反応させた。反応系に飽和のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和のＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して茶色油状物（７５０．０ｍｇ、９５％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0163】

ステップ３：１－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［２］ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製。２－オキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［２］ピリジン－３－カルボン酸エチル（７５０．０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）の混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷浴に入れて、撹拌しながら、激しい気泡が出現しなくなるまで順に冰水とＮａＨＣＯ_３固体を加えると同時に、混合物が約ＰＨ＝８であることを確保し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して灰白色固体（１４０．０ｍｇ、１７％）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２６．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0164】

ステップ４：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［２］ピラジン－３－カルボン酸エチルの調製。１－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［２］ピリジン－３－カルボン酸エチル（１４０．０ｍｇ、６２０．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（中間体ＩＸ）（１６３．３ｍｇ、６２０．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１３．９ｍｇ、６２．０μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（７７．３ｍｇ、１２４．１μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４２．６ｍｇ、７４４．５μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９５℃で１５時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：５－１：９勾配溶離）して黄色固体（１６０．０ｍｇ、収率５７％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５３．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0165】

ステップ５：１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［２］ピラジン－３－カルボン酸ホルムアミドの調製。１－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［２］ピラジン－３－カルボン酸エチル（１６０．０ｍｇ、３５３．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に加えて８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（１００．０ｍｇ、収率６５％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｑ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、３．９７－３．７７（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、２．８９－２．７３（ｍ，５Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、２．０８－１．８６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0166】

実施例６２は実施例６１と類似する方法で調製された。

【0167】

【表8】

【0168】

実施例６３：７－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－フラン［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ホルムアミド

【化36】

【0169】

ステップ１：７－クロロ－フラン［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸メチルの調製。７－クロロ－フラン［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸（５００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＳＯＣｌ_２（３０１．１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）に溶解し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応系に０．１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えて約ＰＨ＝８に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１－０：１勾配溶離）して白色固体（５００．０ｍｇ、９３％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１２．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0170】

ステップ２：７－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－フラン［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸メチルの調製。７－クロロ－フラン［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（１６７．３ｍｇ、７９０．７μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（中間体ＩＸ）（２０８．２ｍｇ、７９０．７μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１７．８ｍｇ、７９．１μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（９８．５ｍｇ、１５８．１μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３０９．１ｍｇ、９４８．８μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９５℃で１５時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（２９０．０ｍｇ、収率８４％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３９．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0171】

ステップ３：７－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－フラン［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ホルムアミドの調製。７－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－フラン［２，３－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸メチル（２９０．０ｍｇ、６４１．０μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に加えて８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（２２０．０ｍｇ、収率７８％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｑ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０１－６．６４（ｍ，２Ｈ）、４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，３Ｈ）、２．１１－２．０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0172】

実施例６４：５－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，６］ナフチリジン－７－カルボン酸ホルムアミド

【化37】

【0173】

ステップ１：２－ホルミルニコチン酸メチルの調製。２－メチルニコチン酸メチル（１００．０ｇ、６９８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解してから、二酸化セレン（７７．５ｇ、６９８．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を数回に分けて加え、反応混合物を１２０℃で１５時間反応させた。室温まで冷却した後に、固体を濾別した後に濾液を濃縮し、得られた粗体に水とＥｔＯＡｃをそれぞれ５０ｍＬ加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１－１：１勾配溶離）して茶色油状物（１．７ｇ、３１％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１６６．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0174】

ステップ２：５－オキソ－５Ｈ－［１，６］ナフチリジン－６，７－ジカルボン酸６－ｔ－ブチルエステル７－メチルエステルの調製。２－ホルミルニコチン酸メチル（１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＢＵ（１．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で（±）－ＢＯＣ－Ａ－ホスホノグリシントリメチルエステル（３．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌し続けた。５０ｍＬの水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、分液した後に有機相をそれぞれ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１－１：１勾配溶離）して淡黄色液体（１．３ｇ、収率４１％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０５．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0175】

ステップ３：５－オキソ－５，６－ジヒドロ－［１，６］ナフチリジン－７－カルボン酸メチルの調製。５－オキソ－５Ｈ－［１，６］ナフチリジン－６，７－ジカルボン酸６－ｔ－ブチルエステル７－メチルエステル（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１０ｍＬの塩化水素・ジオキサン溶液（４．０Ｍ）に溶解し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し続けた。反応が終了した後に、真空で直接濃縮して黄色固体（０．８ｇ、９２％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０５．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0176】

ステップ４：５－クロロ－［１，６］ナフチリジン－７－カルボン酸メチルの調製。５－オキソ－５，６－ジヒドロ－［１，６］ナフチリジン－７－カルボン酸メチル（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ）の混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷浴に入れて、撹拌しながら、激しい気泡が出現しなくなるまで順に冰水とＮａＨＣＯ_３固体を加えると同時に、混合物が約ＰＨ＝８であることを確保し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して茶色固体（７５０．０ｍｇ、８６％）である表題化合物を得て、該化合物はさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２３．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0177】

ステップ５：５－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，６］ナフチリジン－７－カルボン酸メチルの調製。５－クロロ－［１，６］ナフチリジン－７－カルボン酸メチル（１８０．０ｍｇ、７６０．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（中間体ＩＸ）（２００．３ｍｇ、７６０．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１７．１ｍｇ、７６．１μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（９４．７ｍｇ、１５２．１μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９７．４ｍｇ、９１２．７μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９５℃で１５時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（８０．０ｍｇ、収率２３％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５０．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0178】

ステップ６：５－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，６］ナフチリジン－７－カルボン酸ホルムアミドの調製。５－［７－ジフルオロメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，６］ナフチリジン－７－カルボン酸メチル（８０．０ｍｇ、１７２．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（６０．０ｍｇ、収率７７％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１４（ｄｄ，１Ｈ）、８．６６（ｑ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．２０－８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．８９（ｄ，３Ｈ）、２．２３－２．０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４９．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0179】

実施例６５：８－［６－ジフルオロメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］オキサジン－４－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化38】

【0180】

ステップ１：２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒドの調製。２－ブロモ－４フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を濃硫酸（６ｍＬ）に溶解してから、０℃で濃硝酸（０．６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下して室温で２時間反応させた。反応系に５０ｍＬの水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１－２：１勾配溶離）して白色固体（１．２ｇ、定量収率）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４７．９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0181】

ステップ２：１－ブロモ－２－ジフルオロメチル－５－フルオロ－４－ニトロベンゼンの調製。２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒド（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃でＤＡＳＴ（３．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間反応させた。反応混合物を５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１－２：１勾配溶離）して無色油状物（１．３ｇ、収率８５％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６９．９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0182】

ステップ３：１－ブロモ－５－（２－ブロモ－エトキシ）－２－ジフルオロメチル－４－ニトロベンゼンの調製。１－ブロモ－２－ジフルオロメチル－５－フルオロ－４－ニトロベンゼン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でＬＤＡ（０．６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下し、３０分間撹拌した後に２－ブロモエタノール（５５５．４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応系に５０ｍＬの水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１－１：１勾配溶離）して淡黄色油状物（１．４ｇ、定量収率）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７３．８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0183】

ステップ４：４－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）－５－ジフルオロメチルアニリンの調製。１－ブロモ－５－（２－ブロモ－エトキシ）－２－ジフルオロメチル－４－ニトロベンゼン（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）にＨＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、次に鉄粉（１．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で１時間反応させた。固体を濾別し、順次に１０ｍＬの水と１．０ＭのＮａＯＨ水溶液を加えてＰＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して淡黄色油状物（１．０ｇ、７８％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４３．９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0184】

ステップ５：７－ブロモ－６－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジンの調製。４－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）－５－ジフルオロメチルアニリン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解してから、Ｋ_２ＣＯ_３（８０１．３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、ＮａＩ（４３４．５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加えて８０℃で１２時間反応させた。減圧下で溶媒を回転して除去し、残留物に５０ｍＬの水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１－１：１勾配溶離）して黄色油状物（４５０．０ｍｇ、５９％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６３．９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

ステップ６：６－ジフルオロメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジンの調製。１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（４２５．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、７－ブロモ－６－ジフルオロメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジン（４５０．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２４．７ｍｇ、１７０．４μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（７０６．６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１８時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１－３：１勾配溶離）して黄色固体（４００．０ｍｇ、収率８８％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６６．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0186】

ステップ７：８－［６－ジフルオロメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］オキサジン－４－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（中間体ＩＶ）（１７７．９ｍｇ、７９９．２μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、６－ジフルオロメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジン（２１２．０ｍｇ、７９９．２μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１７．９ｍｇ、７９．９μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＢＩＮＡＰ（９９．５ｍｇ、１５９．８μｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１２．５ｍｇ、９５９．１μｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をそれぞれトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、９０℃で３時間反応させた。反応液を直接回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（４３．０ｍｇ、収率１２％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６６．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0187】

ステップ８：８－［６－ジフルオロメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］オキサジン－４－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－［６－ジフルオロメチル－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］オキサジン－４－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（４３．０ｍｇ、９２．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（２０．０ｍｇ、収率４８％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９５（ｄｄ，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｔ，１Ｈ）、４．５０－４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３７－４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５１．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0188】

実施例６６：８－［１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミド

【化39】

【0189】

ステップ１：５－ブロモ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾールの調製。５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解してから、ＣＨ_３Ｉ（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）とＣｓ_２ＣＯ_３（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１－２：１勾配溶離）して白色固体（１．７ｇ、収率８１％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３６．８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

ステップ２：５－ブロモ－１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾールの調製。１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、５－ブロモ－３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６８．８ｍｇ、５０４．５μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１８時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して白色固体（１．２ｇ、収率８２％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９１．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0191】

ステップ３：１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ダイオキシン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの調製。ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、５－ブロモ－１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２００．９ｍｇ、２７４．８μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、ＫＯＡｃ（８０９．０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１１０℃で１８時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１－０：１勾配溶離）して黄色油状物（０．８ｇ、収率８６％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３９．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

ステップ４：８－［１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチルの調製。８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（中間体ＩＶ）（２２３．９ｍｇ、９４６．２μｍｏｌ、０．８ｅｑ．）、１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ダイオキシン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８６．５ｍｇ、１１８．３μｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（４９０．４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をそれぞれ１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、１００℃で２時間反応させた。反応液を吸引濾過し、濾液を回転乾燥させ、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１－０：１勾配溶離）して黄色固体（０．２ｇ、収率４１％）である表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１３．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0193】

ステップ５：８－［１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸ホルムアミドの調製。８－［１－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－［１，７］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（２００．０ｍｇ、４８４．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解して８０℃で２時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、粗製物を厚い調製板で精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝２０：１）して黄色固体（１００．０ｍｇ、収率５２％）である表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｄｄ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９８．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0194】

実験例１ ＣＢＰタンパク質親和性測定
本公開で合成された化合物とＣＢＰ組換えタンパク質の親和性は競合的なＨＴＲＦ方法により測定された。Ｈｉｓタグで標識した環状アデノシン－リン酸反応素子結合タンパク質の結合タンパク質（ＣＲＥＢｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＢＰ）は大腸菌系で発現されてさらに精製された。ビオチンで標識したＣＢＰ配位子（ＣＢＰ ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ｌＩｇａｎｄ）はいずれも自作した。Ｎ末端にＨｉｓタグで標識したＣＢＰタンパク質遺伝子がトランスフェクションされたＢＬ２１ ｓｔａｒ（ＤＥ３）コンピテントセルを３７度の条件下でＯＤ値が０．６～０．８の間にあるまで１６時間培養し、０．５ｍＭのＩＰＴＧで誘導し、一晩培養した。細胞溶解液上清を順次Ｎｉイオン親和カラムとＳｕｐｅｒｄｅｘ７５モレキュラーシーブスカラムで精製した。最終的に得られたＣＢＰタンパク質の純度は９５％である。ＨＴＲＦに必要な蛍光ドナー試薬ＭＡｂ Ａｎｔｉ ６ＨＩＳ－Ｅｕ ｃｒｙｐｔａｔｅ Ｇｏｌｄ（Ｃｉｓｂｉｏ ＃６１ＨＩ２ＫＬＡ）、受容体試薬ＳｔｒｅｐｔａｖＩｄｉｎ－ＸＬ６６５（＃６１０ＳＡＸＬＡ）及び検出バッファーＤｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（＃６２ＳＤＢＲＤＤ）はＣｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ（Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ）から取得された。トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、塩化ナトリウム、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、Ｔｗｅｅｎ－２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ（ＢＳＡ）及びＨＥＰＥＳバッファーは取得可能な最高の純度レベルでＳＩｇｍａから取得された。

【0195】

ＣＢＰ組換えタンパク質親和性の競合的なＨＴＲＦ測定方法の一般的な手順：測定の直前に０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０と１ｍＭのＴＣＥＰを加え、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＮａＣｌからなるバッファーで測定を実行した。４％のＤＭＳＯを有する測定バッファーにおける２．５μＬの化合物溶液と測定バッファーにおける５μＬのＣＢＰ溶液を白色低体積３８４孔マイクロタイタープレートに加え、室温で２０分間インキュベートしてから、測定バッファーに２．５μＬのビオチン標識配位子溶液を加えて室温で４０分間インキュベートした。ＣＢＰ、ビオチン標識配位子及びＤＭＳＯの最終濃度はそれぞれ５ｎＭ、５０ｎＭ及び１％である。その後に、製造業者からの検出バッファーにおける５μＬのＭＡｂ Ａｎｔｉ ６ＨＩＳ－Ｅｕ ｃｒｙｐｔａｔｅ Ｇｏｌｄと５μＬのＳｔｒｅｐｔａｖＩｄｉｎ－ＸＬ６６５を混合物に加え、次に６０分間インキュベートした。最後にＳｔｒｅｐｔａｖＩｄｉｎ－ＸＬ６６５の濃度は１２．５ｎＭであり、ＭＡｂ Ａｎｔｉ ６ＨＩＳ－Ｅｕ ｃｒｙｐｔａｔｅ Ｇｏｌｄはサプライヤーから提供された最終濃度に従って希釈した。Ｔｅｃａｎ（Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）多機能マイクロプレートリーダーＳｐａｒｋを用いてプレートを読み取り、２組の均一時間分解蛍光強度を検出し、ただし、励起波長は３２０ｎｍであり、且つ発光波長は６６５ｎｍと６２０ｎｍである。Ｐｒｉｓｍ ７（Ｌａ Ｊｏｌｌａ、１５ＣＡ）を用いてＳ字用量反応曲線に阻害剤濃度に対する６６５ｎｍ／６２０ｎｍの蛍光強度比をフィッティングすることにより、阻害剤のＩｃ_５０値を得た。

【0196】

本願の代表的な化合物の上記Ｉｃ_５０データは表１に示すとおりである。

【0197】

【表9】

「Ｎ／Ａ」は測定していないことを示す。