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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-03-29
(45)【発行日】2024-04-08
(54)【発明の名称】ＪＡＫ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240401BHJP
A61K 31/42 20060101ALI20240401BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240401BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240401BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240401BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240401BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240401BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240401BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20240401BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
A61K31/42
A61K31/519
A61K45/00
A61P29/00
A61P35/00
A61P37/02
A61P37/06
C07D487/04 CSP
C07D519/00 301
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2020550114
(86)(22)【出願日】2019-03-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-08-02
(86)【国際出願番号】 US2019022657
(87)【国際公開番号】W WO2019182924
(87)【国際公開日】2019-09-26
【審査請求日】2022-03-18
(31)【優先権主張番号】62/646,167
(32)【優先日】2018-03-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】519342356
【氏名又は名称】リャオ，シビン
【氏名又は名称原語表記】ＬＩＡＯ， ＸＩＢＩＮ
【住所又は居所原語表記】１０１ ＳＨＥＲＭＡＮ ＢＯＵＬＥＶＡＲＤ， ＥＤＩＳＯＮ， ＮＥＷ ＪＥＲＳＥＹ ０８８２０， ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110001818
【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ
(72)【発明者】
【氏名】リャオ，シビン
【審査官】安藤 倫世
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５０２８９９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５００８４５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５３９１３７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５０６６７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／１６９７００（ＷＯ，Ａ１）
【文献】C.G.WERMUTH編，『最新 創薬化学 上巻』，株式会社テクノミック，1998年08月15日，235-271頁，13章 等価置換に基づく分子の変換
【文献】野崎正勝 等，創薬化学，第１版，株式会社化学同人，1995年，p.98-99
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）【化1】
Ａ、Ｂ、及び、Ｄは、Ｃ－Ｈであり、Ｃは、Ｎであり、Ｅは、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシ（これらは、任意に１つ以上のＲ１ａで置換されてもよい）であり,ここでいずれか２個のＲ１ａは、それらが結合する環原子と共に、シクロアルキル又はヘテロ環を形成し、２個のＲ１ａは同じＣ原子に結合するか又は２個の非隣接Ｃ原子に結合し、
Ｒ１ａは、独立して出現ごとに、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリル、Ｒ１ｂＯ－Ｌ－、Ｒ１ｂＳ－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－,Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、Ｒ１ｂＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、Ｒ１ｂＯ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂＳ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、独立して出現ごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、メチル又は重水素化メチルであり、
Ｒ ３ 及びＲ ４ は、両方とも水素であり、
Ｌは共有結合であるか、又はＬは独立して出現ごとに、アルキル、アルキルシクロアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、及び、
Ｘは共有結合であるか、又はＸは－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－からなる群から選択される。）の化合物、若しくは、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物、又は、溶媒和物。
【請求項2】
Ｘが、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が、【化2】
Ｒ１ａは、独立して出現ごとに、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される。）である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項4】
Ｒ１が、【化3】
【請求項5】
Ｒ１が、【化4】
Ｒ１ａは、独立して出現ごとに、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル－、アルキニルアルキル－、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリル、アリール－、アリールオキシ－、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される。）である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項6】
前記化合物が、２－フルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、３－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル、２－ヒドロキシ－１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタノン、１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタノン、１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパン－１－オン、Ｎ－（２－（エチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、メチル６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート、エチル６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（ピリジン－３－イル）メタノン、４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－オキソブタンニトリル、３－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）シクロヘキサノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、３－フルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、４－（２－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－オキソエチル）ベンゾニトリル、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（ピラジン－２－イル）メタノン、１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、４，４，４－トリフルオロ－１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ブタン－１－オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エテノン、（４－メトキシフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－クロロフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－エチニルフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－フルオロフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（３－メチルチオフェン－２－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（６－メチルピラジン－２－イル）メタノン、（１Ｈ－インドール－２－イル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（５－クロロピリジン－２－イル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、Ｎ－（３－クロロフェニル）－６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、２－メチル－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、５－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ピコリノニトリル、２－クロロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、３－クロロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、（４－ヨードフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－シクロプロピルフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－エチニル－３－メチルフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－エチニル－２－フルオロフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（４－（プロプ－1－イン－１－イル）フェニル）メタノン、（２－クロロ－４－エチニルフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、３－メチル－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン、（３－クロロ－４－エチニルフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－エチニル－３－フルオロフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（５－エチニルピリジン－２－イル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン、２，５－ジフルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、２，６－ジフルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、２，３－ジフルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、５－フルオロ－２－メチル－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、（２，３－ジフルオロフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、３，５－ジフルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、２－フルオロ－５－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、３－フルオロ－５－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、２，５－ジフルオロ－４－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、２，３－ジクロロ－４－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、２，３－ジフルオロ－５－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、３，４－ジフルオロ－５－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、（４－エチニル－３－フルオロ－フェニル）－｛６－［－［（メチル－ｄ３）－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、２－フルオロ－４－｛６－［－［（メチル－ｄ３）－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、（３－フルオロ－４－プロプ－１－イニル－フェニル）－｛６－［－［（メチル－ｄ３）－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、２，３－ジフルオロ－４－｛６－［（メチル－ｄ３）－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、[４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－フェニル］－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、２,６－ジフルオロ－３－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、Ｎ－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、（３－エタンスルホニル－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル）－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミン、２－ヒドロキシ－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－プロパン－１－オン、メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［３－（２,２,２－トリフルオロ－エチル）－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル］－アミン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ピリジン－３－イル－メタノン、４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－４－オキソ－ブチロニトリル、４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－シクロヘキサノン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メタノン、３－フルオロ－４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－ベンゾニトリル、４－（２－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－２－オキソ－エチル）－ベンゾニトリル、２－フルオロ－４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－ベンゾニトリル、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ピラジン－２－イル－メタノン、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－シクロプロパンカルボニトリル、（６－メチル－ピラジン－２－イル）－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、４，４，４－トリフルオロ－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ブタン－１－オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－（３－メチル－チオフェン－２－イル）－メタノン、（１Ｈ－インドール－２－イル）－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、２－メチルアミノ－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、シクロプロピル－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ブタン－１－オン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－メタノン、３－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－ベンゾニトリル、９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸エチルエステル、メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［３－（２,２,２－トリフルオロ－エタンスルホニル）－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル］－アミン、３－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－３－オキソ－プロピオニトリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、ｔｅｒｔ－ブチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート、２－メトキシ－１－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エタン－１－オン、１－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－フェノキシエタン－１－オン、２,２,２－トリフルオロエチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート、Ｎ－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２,２,２－トリフルオロエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－メチル－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ，Ｎ－ジエチル－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－スルホンアミド、４－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、３－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－オキソプロパン－１－スルホンアミド、３－フルオロ－５－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、４－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、３－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、２－フルオロ－４－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、２，３－ジフルオロ－４－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－メトキシフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（４－シアノフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－シアノフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（６－シアノピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（６－メトキシピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－シアノピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（５－メチルチアゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、
９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－メトキシピラジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－フルオロチアゾール－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－クロロチアゾール－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、及びＮ－（５－メトキシチアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項7】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項8】
治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤を含有する、自己免疫疾患、癌、腫瘍、炎症性疾患、又は免疫介在性疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項9】
前記他の治療剤が、抗癌剤、ステロイド剤、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦａ剤、カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－（メチルスルホニル）プロパン－１－オン、３－メタンスルホニル－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－プロパン－１－オン、（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－メチル－［３－（プロパン－１－スルホニル）－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル］－アミン、９－［（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－メチル－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸イソプロピルエステルからなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、米国仮出願第６２/６４６，１６７（２０１８年３月２１日出願）の優先権を主張し、全ての目的のために、参照することによりその全体が本明細書に記載されているかのように組み込まれる。
【0002】
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性を阻害し、ＪＡＫの活性に関連する疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、及び他の疾患）の治療に有用な、特定の新規化合物又は薬学的に許容可能な塩並びにそれらの組成物及び使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン媒介シグナルを伝達する細胞内、非受容体型チロシンキナーゼの１つのファミリーである。４つの公知の哺乳類ＪＡＫファミリーメンバーは、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、及びチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）である。
【0004】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、及び、特に４つの全てのＪＡＫにおいて、喘息反応、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び他の関連する下気道の炎症性疾患の病因の一因となると考えられている。ＪＡＫを介してシグナル伝達する複数のサイトカインは、上気道の炎症性疾患／状態（例えば、以前からのアレルギー反応であろうとなかろうと鼻及び副鼻腔に影響を及ぼすもの）と関連付けられてきた。
【0005】
ＪＡＫ１は、生物学的反応の仲介において重要な役割を果たし、ＪＡＫ１は、広く発現され、いくつかの主要なサイトカイン受容体ファミリーと関連する。ＪＡＫ１は、ＩＬ－２受容体ファミリーのメンバー（ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７Ｒ、ＩＬ－９Ｒ、ＩＬ－１５Ｒ、及びＩＬ－２１Ｒ）、ＩＬ－４受容体ファミリー（ＩＬ－４Ｒ、ＩＬ－１３Ｒ）、ｇｐ１３０受容体ファミリー及びクラスＩＩサイトカイン受容体によるシグナル伝達に関与する。ＪＡＫ１はまた、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）の活性化を仲介する。持続的なＳＴＡＴ３活性化は、発癌性があり、癌細胞の生存及び増殖を促進する。ＪＡＫ１の阻害は、免疫及び炎症経路を対象とする新規で、より効果的な医薬品、並びに自己免疫疾患、過活動炎症反応、アレルギー、癌及び他の治療薬により引き起こされるいくつかの免疫反応の予防及び治療のための薬剤を開発するために、継続して必要とされている。ＪＡＫ１の阻害は、ＳＴＡＴ３活性化をブロックし、結果として腫瘍成長の阻害及び腫瘍免疫監視をもたらし得る。加えて、ＪＡＫ１変異の活性化は、Ｔ細胞性急性リンパ性白血病及びアジア肝細胞癌の両方において同定され、発癌性があるものとして実証されてきた。
【0006】
ＪＡＫ２は、赤血球細胞及び血小板の産生を調整するＳＴＡＴ５経路へのＥＰＯ及びＴＰＯ受容体シグナル伝達を仲介するホモ二量体を形成することで知られている。ＪＡＫ２の阻害は、結果として貧血及び血小板減少症をもたらし得る。
【0007】
ＪＡＫ１及びＪＡＫ２は、高度の構造的類似性を有する。ＪＡＫ１阻害剤は、ＪＡＫ２も阻害する可能性がある。ＪＡＫ１を選択的に阻害する化合物は、ＪＡＫ２又はＪＡＫ１／２二重阻害剤を選択的に阻害する化合物よりも、より良好な肝毒性及び免疫原性プロファイルを有する可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
ＪＡＫ１を選択的に阻害し、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３の阻害を減少させる又は回避させるＪＡＫ１阻害剤を提供することがまだ必要とされている。本明細書で記載される本発明の化合物並びにその組成物及び方法は、これらの必要性及び他の目的を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【0009】
（発明の概要）
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、若しくは、それらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物、又は、溶媒和物であるＪＡＫ阻害剤を提供し、
式（Ｉ）中、ｎは０から５の整数であり、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、独立してＮ又はＣ－Ｒ５であり、ここで、Ｂはホウ素原子を表さず、及びＣは炭素原子を表さず、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ＣＮ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＯＲ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）２、及び－ＳＲ５ａからなる群から選択され、又は、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～６アルキル、１～５個のフッ素で置換されているＣ３～６シクロアルキル、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルコキシ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルキルチオ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1～4アルキルオキシカルボニル、及びＣ１～４アルキルカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ５ａは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～６アルキル、１～５個のフッ素で置換されているＣ３～６シクロアルキル、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルコキシ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルキルチオ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１～４アルキルオキシカルボニル及びＣ１～４アルキルカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して出現ごとに、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル,ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、及びヘテロアリールオキシシクロアルキル（それらのいずれかは、任意に１つ以上のＲ２ａで置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｒ２ａは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｒ２ｂＯ－Ｌ－、Ｒ２ｂＳ－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２Ｎ－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、Ｒ２ｂＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、Ｒ２ｂＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、Ｒ２ｂＯ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、Ｒ２ｂＳ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、アリール－、アリールオキシ－、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
R２ｂは、独立して出現ごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシ（これらは、任意に１つ以上のＲ１ａで置換されてもよい）であり、ここでいずれか２個のＲ１ａは、それらが結合する環原子と共に、シクロアルキル又はヘテロ環を形成し、２個のＲ１ａは同じＣ原子に結合するか又は２個の非隣接Ｃ原子に結合し、
Ｒ１ａは、独立して出現ごとに、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリル、Ｒ１ｂＯ－Ｌ－、Ｒ１ｂＳ－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、Ｒ１ｂＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、Ｒ１ｂＯ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂＳ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、独立して出現ごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｌは共有結合であるか、又は、Ｌは独立して出現ごとに、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、及び、
Ｘは共有結合であるか、又は、Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－からなる群から選択される。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、若しくは、それらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物、又は、溶媒和物であるＪＡＫ阻害剤を提供し、
【化1】
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、独立してＮ又はＣ－Ｒ５であり、ここで、Ｂはホウ素原子を表さず、及びＣは炭素原子を表さず、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ＣＮ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＯＲ５ａ、－Ｎ（Ｒ５ａ）２、及び－ＳＲ５ａからなる群から選択され、又は、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～６アルキル、１～５個のフッ素で置換されているＣ３～６シクロアルキル、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルコキシ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルキルチオ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1～4アルキルオキシカルボニル、及びＣ１～４アルキルカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ５ａは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～６アルキル、１～５個のフッ素で置換されているＣ３～６シクロアルキル、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルコキシ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルキルチオ、１～５個のフッ素で置換されているＣ１～４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１～４アルキルオキシカルボニル及びＣ１～４アルキルカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して出現ごとに、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル,ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、及びヘテロアリールオキシシクロアルキル（それらのいずれかは、任意に１つ以上のＲ２ａで置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｒ２ａは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｒ２ｂＯ－Ｌ－、Ｒ２ｂＳ－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２Ｎ－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、Ｒ２ｂＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、Ｒ２ｂＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、Ｒ２ｂＯ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）２Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｂ）－Ｌ－、Ｒ２ｂＳ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、Ｒ２ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、（Ｒ２ｂ）Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、アリール－、アリールオキシ－、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
R２ｂは、独立して出現ごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又はヘテロアリールオキシ（これらは、任意に１つ以上のＲ１ａで置換されてもよい）であり、ここでいずれか２個のＲ１ａは、それらが結合する環原子と共に、シクロアルキル又はヘテロ環を形成し、２個のＲ１ａは同じＣ原子に結合するか又は２個の非隣接Ｃ原子に結合し、
Ｒ１ａは、独立して出現ごとに、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリル、Ｒ１ｂＯ－Ｌ－、Ｒ１ｂＳ－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、Ｒ１ｂＯ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｌ－、Ｒ１ｂＯ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）２Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）－Ｌ－、Ｒ１ｂＳ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、Ｒ１ｂ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、（Ｒ１ｂ）Ｎ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－Ｌ－、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、独立して出現ごとに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｌは共有結合であるか、又は、Ｌは独立して出現ごとに、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、及び、
Ｘは共有結合であるか、又は、Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－からなる群から選択される。
【0010】
他の実施形態では、式（Ｉ）において、ｎは、１及び２である。
【0011】
他の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ３及びＲ４は、両方とも水素である。
【0012】
他の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ５は、水素である。
【0013】
他の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ２は、アルキルである。
【0014】
他の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－である。
【0015】
他の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１は、
であり、ｍは１から３の整数であり、及びＲ１ａは、独立して出現ごとに、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される。
【化2】
【0016】
他の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１は、
である。
【化3】
【0017】
他の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１は、
であり、ｍは１から３の整数であり、及び、
Ｒ１ａは、独立して出現ごとに、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル－、アルキニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリル、アリール－、アリールオキシ－、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される。
【化4】
Ｒ１ａは、独立して出現ごとに、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル－、アルキニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクリル、アリール－、アリールオキシ－、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される。
【0018】
他の実施形態では、式（Ｉ）において、Ａ及びＢが、ＣＨであり、ＣがＮであり、ＤがＣＨであり、並びにＥがＮである。
【0019】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２－フルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、３－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル、２－ヒドロキシ－１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタノン、１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタノン、１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパン－１－オン、Ｎ－（２－（エチルスルホニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－Ｎ－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン、メチル６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート、エチル６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（ピリジン－３－イル）メタノン、４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－オキソブタンニトリル、３－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）シクロヘキサノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、３－フルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、４－（２－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－オキソエチル）ベンゾニトリル、１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－３－（メチルスルホニル）プロパン－１－オン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（ピラジン－２－イル）メタノン、１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、４，４，４－トリフルオロ－１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ブタン－１－オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エテノン、（４－メトキシフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－クロロフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－エチニルフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－フルオロフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（３－メチルチオフェン－２－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（６－メチルピラジン－２－イル）メタノン、（１Ｈ－インドール－２－イル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（５－クロロピリジン－２－イル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、Ｎ－（３－クロロフェニル）－６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、２－メチル－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、５－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ピコリノニトリル、２－クロロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、３－クロロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、（４－ヨードフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－シクロプロピルフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－エチニル－３－メチルフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－エチニル－２－フルオロフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（４－（プロプ－1－イン－１－イル）フェニル）メタノン、（２－クロロ－４－エチニルフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、３－メチル－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン、（３－クロロ－４－エチニルフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（４－エチニル－３－フルオロフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（５－エチニルピリジン－２－イル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メタノン、（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン、２，５－ジフルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、２，６－ジフルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、２，３－ジフルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、５－フルオロ－２－メチル－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、（２，３－ジフルオロフェニル）（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン、３，５－ジフルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル、２－フルオロ－５－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、３－フルオロ－５－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、２，５－ジフルオロ－４－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、２，３－ジクロロ－４－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、２，３－ジフルオロ－５－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、３，４－ジフルオロ－５－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、（４－エチニル－３－フルオロ－フェニル）－｛６－［－［（メチル－ｄ３）－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、２－フルオロ－４－｛６－［－［（メチル－ｄ３）－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボ
ニル｝－ベンゾニトリル、（３－フルオロ－４－プロプ－１－イニル－フェニル）－｛６－［－［（メチル－ｄ３）－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、２，３－ジフルオロ－４－｛６－［（メチル－ｄ３）－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、[４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－フェニル］－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、２,６－ジフルオロ－３－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、Ｎ－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、（３－エタンスルホニル－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル）－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミン、２－ヒドロキシ－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－プロパン－１－オン、メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［３－（２,２,２－トリフルオロ－エチル）－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル］－アミン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ピリジン－３－イル－メタノン、４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－４－オキソ－ブチロニトリル、４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－シクロヘキサノン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メタノン、３－フルオロ－４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－ベンゾニトリル、４－（２－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－２－オキソ－エチル）－ベンゾニトリル、３－メタンスルホニル－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－プロパン－１－オン、２－フルオロ－４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－ベンゾニトリル、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ピラジン－２－イル－メタノン、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－シクロプロパンカルボニトリル、（６－メチル－ピラジン－２－イル）－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、４，４，４－トリフルオロ－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ブタン－１－オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－（３－メチル－チオフェン－２－イル）－メタノン、（１Ｈ－インドール－２－イル）－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－メチル－［３－（プロパン－１－スルホニル）－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル］－アミン、２－メチルアミノ－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、９－［（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－メチル－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸イソプロピルエステル、シクロプロピル－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ブタン－１－オン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－メタノン、３－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－ベンゾニトリル、９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸エチルエステル、メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［３－（２,２,２－トリフルオロ－エタンスルホニル）－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル］－アミン、３－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－３－オキソ－プロピオニトリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、ｔｅｒｔ－ブチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート、２－メトキシ－１－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エタン－１－オン、１－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－フェノキシエタン－１－オン、２,２,２－トリフルオロエチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート、Ｎ－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２,２,２－トリフルオロエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－メチル－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ，Ｎ－ジエチル－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－スルホンアミド、４－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、３－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－オキソプロパン－１－スルホンアミド、３－フルオロ－５－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、４－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、３－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、２－フルオロ－４－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、２，３－ジフルオロ－４－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－メトキシフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（４－シアノフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－シアノフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（６－シアノピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（６－メトキシピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－シアノピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（５－メチルチアゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］
ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－メトキシピラジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－フルオロチアゾール－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－クロロチアゾール－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、及び、Ｎ－（５－メトキシチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミドからなる群から選択される。
ニル｝－ベンゾニトリル、（３－フルオロ－４－プロプ－１－イニル－フェニル）－｛６－［－［（メチル－ｄ３）－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、２，３－ジフルオロ－４－｛６－［（メチル－ｄ３）－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、[４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－フェニル］－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプト－２－イル｝－メタノン、２,６－ジフルオロ－３－｛６－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル｝－ベンゾニトリル、Ｎ－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド、４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、（３－エタンスルホニル－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル）－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミン、２－ヒドロキシ－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－プロパン－１－オン、メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［３－（２,２,２－トリフルオロ－エチル）－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル］－アミン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ピリジン－３－イル－メタノン、４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－４－オキソ－ブチロニトリル、４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－シクロヘキサノン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－メタノン、３－フルオロ－４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－ベンゾニトリル、４－（２－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－２－オキソ－エチル）－ベンゾニトリル、３－メタンスルホニル－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－プロパン－１－オン、２－フルオロ－４－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－ベンゾニトリル、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ピラジン－２－イル－メタノン、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－シクロプロパンカルボニトリル、（６－メチル－ピラジン－２－イル）－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、４，４，４－トリフルオロ－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ブタン－１－オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－（３－メチル－チオフェン－２－イル）－メタノン、（１Ｈ－インドール－２－イル）－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－メチル－［３－（プロパン－１－スルホニル）－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル］－アミン、２－メチルアミノ－１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－エタノン、９－［（６,７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－メチル－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸イソプロピルエステル、シクロプロピル－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、１－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－ブタン－１－オン、｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－（３－トリフルオロメトキシ－フェニル）－メタノン、３－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル｝－ベンゾニトリル、９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸エチルエステル、メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－［３－（２,２,２－トリフルオロ－エタンスルホニル）－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－９－イル］－アミン、３－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－３－オキソ－プロピオニトリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル－｛９－［メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミノ］－３－アザ－スピロ［５．５］ウンデカ－３－イル｝－メタノン、ｔｅｒｔ－ブチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート、２－メトキシ－１－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エタン－１－オン、１－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－フェノキシエタン－１－オン、２,２,２－トリフルオロエチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート、Ｎ－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２,２,２－トリフルオロエチル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－メチル－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ，Ｎ－ジエチル－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－スルホンアミド、４－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボニル）ベンゼンスルホンアミド、３－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－オキソプロパン－１－スルホンアミド、３－フルオロ－５－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、４－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、３－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、２－フルオロ－４－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、２，３－ジフルオロ－４－（２－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－メトキシフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（４－シアノフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－シアノフェニル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（６－シアノピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（６－メトキシピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－シアノピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（５－メチルチアゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］
ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－メトキシピラジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－フルオロチアゾール－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－クロロチアゾール－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、及び、Ｎ－（５－メトキシチアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミドからなる群から選択される。
【0020】
他の実施形態では、本発明は、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有する、医薬組成物を提供する。
【0021】
他の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患、癌、腫瘍、炎症性疾患、又は免疫介在性疾患を治療するための方法を提供する。この方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤を含有する組成物を投与することを含む。
【0022】
他の実施形態では、本方法は、抗癌剤、ステロイド剤、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦａ剤、カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される治療剤との組み合わせで投与される。
【発明を実施するための形態】
【0023】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載の方法は、治療有効量の本明細書に記載の１つ以上のＪＡＫ阻害化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することを含む。
本明細書に記載の方法は、治療有効量の本明細書に記載の１つ以上のＪＡＫ阻害化合物を含有する組成物を、必要とする被験体に投与することを含む。
【0024】
プロドラッグは、このようなプロドラッグが哺乳類の被験体に投与されるときに、化合物の式（Ｉ）による活性親薬物をインビボで放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾をインビボで開裂させて親化合物を放出するように、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）又はインビボのいずれかで、修飾物が開裂されて親化合物へと進行するように、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製され得る。
【0025】
互変異性体は、分子中の１つの原子のプロトンが他の原子にシフトする現象により生成される化合物を意味する。互変異性体はまた、平衡状態で存在し１つの異性体型から他の異性体型に容易に転換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つを称する。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。これらの化合物のこのような異性体の全ては、本開示に明確に含まれる。
【0026】
異性体は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは順序が異なるか又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、立体異性体と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、ジアステレオマーと呼ばれ、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれる。ある化合物が不斉中心を有する（例えばその中心が４つの異なる基を有する）とき、一対のエナンチオマーが可能である。キラル化合物は、個々のエナンチーマーか又はその混合物として存在し得る。特に指示がない限り、本明細書は、個々の立体異性体及び混合物を含むことが意図される。
【0027】
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態（水和物の形態を含む）で存在し得る。溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物を有する溶媒分子の組み合わせにより形成される錯体を称する。溶媒は、有機化合物、無機化合物、又はそれらの混合物であってもよい。
【0028】
薬学的に許容可能な塩は、医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しでヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益対リスク比に見合う塩を表す。それらは、本発明の化合物の最終単離及び精製中か、又は別に遊離塩基官能基を鉱酸（例えば、塩酸、リン酸、若しくは硫酸）又は有機酸（例えば、アルコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など）と反応させることにより得ることができる。酸官能基は、有機又は鉱物塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなど）と反応させることができる。
【0029】
治療有効量は、ヤヌスキナーゼを阻害し所望の治療効果を生み出すのに有効な、本発明の化合物又は組成物の量を意味する。
【0030】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、所定の範囲に、ある数の炭素原子を有する、一価の直鎖又は分枝鎖の脂肪族飽和炭化水素ラジカルを称する。例えば、アルキルは、ヘキシル、アルキル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ－、ｉｓｏ－、ｓｅｃ－及びｔ－ブチル、ｎ－及びｉｓｏ－プロピル、エチル及びメチルのいずれかを称する。アルキルはまた、１つ以上の水素が重水素（例えばＣＤ３）と置換された脂肪族飽和炭化水素ラジカルを含む。
【0031】
用語「分枝アルキル」は、所定の範囲における直鎖アルキル基を除外することを除いては上記で定義されたアルキル基を称する。本明細書で定義される通り、分枝アルキルは、アルキルが第二級又は第三級炭素を介して化合物の残部に結合するアルキル基を含む。例えば、イソプロピルは、分枝アルキル基である。
【0032】
用語「シクロアルキル」は、所定の範囲において多数の炭素原子を有するアルカンの任意の単環を称する。例えば、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを称する。
【0033】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を称する（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードとも称する）。
【0034】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）で置換された、上記で定義された通りのアルキル基を称する。例えば、ハロアルキルは、１以上のハロゲン置換基を有する、上記で定義された通りの直鎖又は分枝アルキル基を称する。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除いては、類似した意味を有する。好適なフルオロアルキルは、連続（ｓｅｒｉｅｓ）（ＣＨ２）０－４ＣＦ３を含む。
【0035】
用語「Ｃ（Ｏ）」又は「ＣＯ」はカルボニルを称する。用語「Ｓ（Ｏ）２」又は「ＳＯ２」は、スルホニルを称する。
【0036】
用語「Ｓ（Ｏ）」又は「ＳＯ」は、スルフィニルを称する。
【0037】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イデニル（ｉｄｅｎｙｌ）、ジヒドロインデニルなどを称する。特に注目されるアリールは、フェニルである。
【0038】
用語「ヘテロアリール」は、（ｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロ芳香族環、又は（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、及びキノキサリニルから選択されるヘテロ二環を称する。好適な５及び６員ヘテロ芳香族環は、例えば、ピリジル（また、ピリジニルを称する）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルを含む。注目されるヘテロアリールのクラスは、（ｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５及び６員ヘテロ芳香族環、並びに（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、及びキノキサリニルから選択されるヘテロ二環から成る。
【0039】
特に注目されるヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（又はキノリル）、イソキノリニル（又はイソキノリル）、及びキノキサリニルである。本発明の範囲内の４～７員飽和ヘテロ環としては、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及びジオキサニルが挙げられる。本発明の範囲内の４～７員不飽和ヘテロ環としては、単結合が二重結合で置き換わっている（例えば、炭素－炭素単結合が炭素-－炭素二重結合で置き換わっている）、前文で挙げられた飽和ヘテロ環に対応する一価不飽和ヘテロ環が挙げられる。
【0040】
上記で挙げられる具体的な環が、本発明において使用され得る環についての限定ではないことが理解される。これらの環は、単に代表的なものである。本発明の化合物を調製する合成方法は、以下のスキーム、方法、及び実施例において説明される。出発物質は、市販されているか、又は当技術分野で公知若しくは本明細書に記載の手順に従って調製され得る。
【0041】
本発明の化合物は、以下に示す具体的な実施例により説明される。しかしこれらの具体的な実施例は、本発明であると考えられる属のみを形成すると、みなされるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに説明する。当業者は、条件及びプロセスにおける公知の変形形態及びプロセスがこのような化合物を調製するのに使用され得ることを容易に理解するであろう。
【0042】
本発明は、一般式（Ｉ）を有するＪＡＫ阻害化合物を提供する。
【化5】
【0043】
式（Ｉ）のＪＡＫ阻害化合物は、有機化学の当技術分野において周知の方法により調製され得る。これらの化合物の合成に用いられる出発物質は、合成できるか、又は商業的供給源（例えば、中国の化学会社若しくは中国のＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）であるが、これらに限定されない）から入手できる。本明細書で記載される化合物、及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ 第４版，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ 第４版．,第Ａ及びＢ巻（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ‘ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１～１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ第１～５巻及び補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１～４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、及びＬａｒｏｃｋ‘ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）などに記載の技法及び物質を使用して、任意に合成される。本明細書に記載の化合物を合成するための他の方法は、国際特許出願公開第ＷＯ ２０１１／００３４１８ Ａ１，Ｄｙｍｏｃｋ ａｌ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１４）６（１２），１４３９－１４７１において見出すことができる。本出願で使用される化学用語の定義は、これらの参照において見出すことができる（本明細書で定義されていない場合）。指針として、以下の合成方法が利用され得る。
【0044】
合成順序の間、対象の分子のいずれかについて感受性基又は反応基を保護することが必要である及び／又は所望される可能性がある。このことは、Ｔ．Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載のものなどの、従来の保護基により達成される。保護基は、当技術分野で周知の方法を用いて、都合の良い後続の段階で任意に除去される。反応の生成物は、任意に単離及び精製される。所望する場合、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの従来技術が使用されるが、これらに限定されない。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて、任意に特徴付けられる。
【0045】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の立体中心（ｓｔｅｒｏｃｅｎｔｅｒｓ）を有し得、各中心は、Ｒ又はＳ配置で存在し得る。本明細書で示される化合物は、全てのジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｔｉｃ）、エナンチオマー及びエピマー形態、並びにそれらの適切な混合物を含む。
【0046】
式（Ｉ）のＪＡＫ阻害化合物は、例えば、スキームＩで示される一般的な合成経路で調製され得る６－（ｌλ－アザニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン誘導体であり得る。
【化6】
【0047】
スキームＩを参照すると、様々な市販の、又は、合成変換により市販の分子から調製したケトン（Ａ）、ここで、ＰＧが保護官能基（例えば、ＢＯＣ、ベンジルなど）である、を、還元的アミノ化を通して置換された範囲のアミンに添加することができ、好適な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）で還元され得る中間体イミンを経て、カルボニル基からアミンに変換し、次いで置換されたピロロピリミジンＦのＣｌの置換により、ＤＭＦ又は他の溶媒中のＫ２ＣＯ３で生成物Ｃを得て、次いで（ａ）Ｂｏｃ保護基用の酸性条件下での脱保護反応、及び（ｂ）ベンジル型保護基用の水素化分解に基づく脱保護反応を経て、中間体Ｄを得る。
【0048】
一般式Ｄの化合物におけるＸ－Ｒ１の導入は、例えば、一般式Ｅの化合物と、Ｘ－Ｒ１の好適な誘導体（Ｒ１のイソシアネート（ｉｓｏｃｙａｎａｔｅｄ）誘導体、Ｒ１のイソチオシアネート誘導体、Ｒ１のスルホニルハライド又はエステル誘導体、Ｒ１のスルフィニルハライド又はエステル誘導体、好適なカップリング条件下でのＲ１のカルボン酸誘導体、及び好適なカルボニル化剤でのＲ１のアミン誘導体）とを反応させることにより達成することができる。
【0049】
前述の一般的な説明も以下の詳述はどちらも、例示及び説明であり、請求される本発明の説明をさらに提供することを意図することが理解されるべきである。
【0050】
一般的な実験条件：
分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を、２０×２０ｃｍプレートで実施した（５００ミクロンの厚さのシリカゲル）。シリカゲルクロマトグラフィーをＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎフラッシュクロマトグラフィーシステムで実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚで２９８°ＫにてＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ＴＭ ４００分光計にて記録し、重水素化溶媒の残留プロトンシグナルを基準にし、化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で結果を出した（δ＝７．２６ｐｐｍでＣＤＣｌ３、及びδ＝３．３０ｐｐｍでＣＨ３ＯＨ又はＣＨ３ＯＤ）。ＬＣＭＳスペクトルをＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ又は６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅスペクトロメーターで測定した。
分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を、２０×２０ｃｍプレートで実施した（５００ミクロンの厚さのシリカゲル）。シリカゲルクロマトグラフィーをＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎフラッシュクロマトグラフィーシステムで実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚで２９８°ＫにてＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ＴＭ ４００分光計にて記録し、重水素化溶媒の残留プロトンシグナルを基準にし、化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で結果を出した（δ＝７．２６ｐｐｍでＣＤＣｌ３、及びδ＝３．３０ｐｐｍでＣＨ３ＯＨ又はＣＨ３ＯＤ）。ＬＣＭＳスペクトルをＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ又は６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅスペクトロメーターで測定した。
【0051】
質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレーイオン質量分光法（ＥＳＩ）により測定した。特記しない限り、全ての温度は、セルシウス度で表される。
【0052】
解析的ＨＰＬＣ質量分析法の条件：
ＬＣ１：カラム：ＳＢ－Ｃ１８ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ／ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ ２．７ミクロン、検出器：ＤＡＤ、検出波長：２１４ｎｍ ２５４ｎｍ ２８０ｎｍ、溶媒：Ａ：ＭＥＯＨ Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＦＡ、実行時間：８分、乾燥ガス流量：１２．０１／分、ネブライザー圧力 ３５ｐｓｉｇ、ドライガス温度 ２５０。
ＬＣ１：カラム：ＳＢ－Ｃ１８ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ／ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ ２．７ミクロン、検出器：ＤＡＤ、検出波長：２１４ｎｍ ２５４ｎｍ ２８０ｎｍ、溶媒：Ａ：ＭＥＯＨ Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％ ＦＡ、実行時間：８分、乾燥ガス流量：１２．０１／分、ネブライザー圧力 ３５ｐｓｉｇ、ドライガス温度 ２５０。
【0053】
【表1】
【0054】
略語リスト：
ＡｃＯＨ＝酢酸、Ａｌｋ＝アルキル、Ａｒ＝アリール、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ｂｓ＝ブロードシングレット、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ｄ＝二重線（ダブレット）、ｄｄ＝二重線の二重線（ダブレットのダブレット）、ＤＢＵ＝１,８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＡ＝酢酸エチル、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、Ｅｔ＝エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エチルアルコール、ｈ＝時間、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍ＝多重線（マルチプレット）、Ｍｅ＝メチル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メチルアルコール、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ＭＳ＝３０質量分析、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｈ＝フェニル、ｒｔ＝室温、ｓ＝一重線（シングレット）、ｔ＝三重線（トリプレット）、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔｓ＝ｐ－トルエンスルホニル（トシル）。
ＡｃＯＨ＝酢酸、Ａｌｋ＝アルキル、Ａｒ＝アリール、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ｂｓ＝ブロードシングレット、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ｄ＝二重線（ダブレット）、ｄｄ＝二重線の二重線（ダブレットのダブレット）、ＤＢＵ＝１,８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＡ＝酢酸エチル、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、Ｅｔ＝エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エチルアルコール、ｈ＝時間、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍ＝多重線（マルチプレット）、Ｍｅ＝メチル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メチルアルコール、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ＭＳ＝３０質量分析、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｈ＝フェニル、ｒｔ＝室温、ｓ＝一重線（シングレット）、ｔ＝三重線（トリプレット）、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔｓ＝ｐ－トルエンスルホニル（トシル）。
【0055】
本発明の化合物は、以下に記載する一般的な方法に従って調製され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載のヤヌスキナーゼ阻害化合物の作製方法がここに提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、以下の合成スキームを用いて合成される。他の実施形態において、適切な代替の（ａｌｔｅｒａｔｉｖｅ）出発物質の使用による、以下に記載のものと類似する方法を用いて、化合物が合成される。全ての重要な中間体は、以下の方法に従って調製される。
【0056】
実施例１：
２－フルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル
２－フルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル
【化7】
【0057】
ステップＡ：
ｔｅｒｔ－ブチル６－（メチルアミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１（１０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液に、メチルアミンアルコール溶液（９．８ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（３．６ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を少量添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌し、その時ＴＬＣでモニターし、反応が完全に行われたことが示された。従って、それを塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に加え、次いでそれを濃縮してＥｔＯＡｃ（３×１００ ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わさった有機層を飽和塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油として２（９．５ｇ、収率：８８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２７．３。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（メチルアミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１（１０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液に、メチルアミンアルコール溶液（９．８ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（３．６ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を少量添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌し、その時ＴＬＣでモニターし、反応が完全に行われたことが示された。従って、それを塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に加え、次いでそれを濃縮してＥｔＯＡｃ（３×１００ ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わさった有機層を飽和塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油として２（９．５ｇ、収率：８８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２７．３。
【0058】
ステップＢ．ｔｅｒｔ－ブチル６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２（９．５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．６ｇ、０．０８４ｍｏｌ）及び４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６．４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の混合物を９０℃まで１５時間加熱した。その時、ＴＬＣでモニターし、反応混合物の反応が完全に行われたことが示された。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注入し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わさった有機層を飽和塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として３（９．８ｇ、収率：６８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４４．３。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２（９．５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．６ｇ、０．０８４ｍｏｌ）及び４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６．４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の混合物を９０℃まで１５時間加熱した。その時、ＴＬＣでモニターし、反応混合物の反応が完全に行われたことが示された。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注入し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わさった有機層を飽和塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として３（９．８ｇ、収率：６８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４４．３。
【0059】
ステップＣ：
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３（９．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の懸濁液に、ＥｔＯＡｃ中の塩化水素（４Ｍ、５０ｍＬ）を、１５時間撹拌しながら滴下した。その時、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ及び水に溶解し、それを飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８まで調整し、それを減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１～２：１）で精製し、黄色固体として４（４．０ｇ、収率：５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４４.３。
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３（９．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の懸濁液に、ＥｔＯＡｃ中の塩化水素（４Ｍ、５０ｍＬ）を、１５時間撹拌しながら滴下した。その時、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ及び水に溶解し、それを飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８まで調整し、それを減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１～２：１）で精製し、黄色固体として４（４．０ｇ、収率：５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４４.３。
【0060】
ステップＤ：
２－フルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル（５）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４（２ｇ、８ｍｍｏｌ）、４－シアノ－３－フルオロ安息香酸（１．３２ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（３．６５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、１６時間撹拌しながら２５℃で少量加えた。そのとき、反応が完了したことをＴＬＣでモニターした。次いで、それを水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、白色固体として標的化合物５（８００ｍｇ、収率：２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝５３．９，１６．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ［Ｍ＋１］＋ ３９１．１。
２－フルオロ－４－（６－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）ベンゾニトリル（５）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４（２ｇ、８ｍｍｏｌ）、４－シアノ－３－フルオロ安息香酸（１．３２ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（３．６５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、１６時間撹拌しながら２５℃で少量加えた。そのとき、反応が完了したことをＴＬＣでモニターした。次いで、それを水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、白色固体として標的化合物５（８００ｍｇ、収率：２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝５３．９，１６．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ：ｍ/ｚ［Ｍ＋１］＋ ３９１．１。
【0061】
下の表で示される以下の更なる実施例２～７１は、上記の一般的な方法において概要が示され、実施例１で詳細に説明された手順によって調製した。
【0062】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【表2-8】
【表2-9】
【表2-10】
【表2-11】
【表2-12】
【0063】
実施例７２：
２-メトキシ－１－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エタン－１－オン
２-メトキシ－１－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エタン－１－オン
【化8】
【0064】
ステップＡ：
ｔｅｒｔ－ブチル９－（メチルアミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１、３．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中の３０％ＭｅＮＨ２（５．８ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。得られた混合物をＮ２下２５℃で５時間撹拌して、－１０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．８５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）を少量、注意深く加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発混合物が消費されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣のｐＨをクエン酸塩溶液（５０ｍＬ）で３まで調整した。次いで、水層をＥＡ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、３０％ＮａＯＨによりｐＨ１０まで塩基性化し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過した。ろ液を濃縮し、無色油として所望の生成物２（３．１ｇ、９５．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４０－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１２Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ ＝ ２４．５，１３．３Ｈｚ，４Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル９－（メチルアミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１、３．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中の３０％ＭｅＮＨ２（５．８ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。得られた混合物をＮ２下２５℃で５時間撹拌して、－１０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．８５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）を少量、注意深く加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発混合物が消費されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣のｐＨをクエン酸塩溶液（５０ｍＬ）で３まで調整した。次いで、水層をＥＡ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、３０％ＮａＯＨによりｐＨ１０まで塩基性化し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してろ過した。ろ液を濃縮し、無色油として所望の生成物２（３．１ｇ、９５．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４０－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１２Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ ＝ ２４．５，１３．３Ｈｚ，４Ｈ）。
【0065】
ステップＢ：
ｔｅｒｔ－ブチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３）
ｎ－ＢｎＯＨ（３０ｍＬ）中の２（１．５５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．８５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２０ｇ、１１．０ｍｏｌ）を、Ｎ２下で１２０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をＥＡで再結晶化し、白色固体として所望の生成物３（１．５ｇ、６８．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．２９ （ｍ，４Ｈ）。ＬＣ―ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ。
ｔｅｒｔ－ブチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３）
ｎ－ＢｎＯＨ（３０ｍＬ）中の２（１．５５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（０．８５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２０ｇ、１１．０ｍｏｌ）を、Ｎ２下で１２０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をＥＡで再結晶化し、白色固体として所望の生成物３（１．５ｇ、６８．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．２９ （ｍ，４Ｈ）。ＬＣ―ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ。
【0066】
ステップＣ：
Ｎ－メチル－Ｎ－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（４）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３、５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えて、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物４（６０ｍｇ）を得た。ＬＣ―ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
Ｎ－メチル－Ｎ－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－アミン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（４）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３、５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えて、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物４（６０ｍｇ）を得た。ＬＣ―ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【0067】
ステップＤ：
２－メトキシ－１－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エタン－１－オン（５）
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の粗生成物４（０．１２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との混合物に、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の２－メトキシアセチルクロリド（１３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を－４０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、所望の生成物５（１５ｍｇ、３２．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）：δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，５Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．６１（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７２．３［Ｍ＋Ｈ ＋。ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ。
２－メトキシ－１－（９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）エタン－１－オン（５）
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の粗生成物４（０．１２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との混合物に、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の２－メトキシアセチルクロリド（１３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を－４０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、所望の生成物５（１５ｍｇ、３２．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）：δ １１．４５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，５Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．６１（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７２．３［Ｍ＋Ｈ ＋。ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ。
【0068】
実施例７３：
メチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
メチル９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
【化9】
【0069】
室温でのＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例７２と同じ経路で生成した）及びＴＥＡ（０．１３５ｇ、１．３μＬ）の溶液にメチルカルボノクロリダート（ｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（０．０６ｇ、０．６７μＬ）を、１５時間攪拌しながら加えた。反応が完了したことが示されるまでＴＬＣでモニターし、反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、白色固体として標的化合物（５０ｍｇ、収率：２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１２．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．８Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５７.１。
【0070】
実施例７４：
Ｎ－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド
Ｎ－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド
【化10】
【0071】
ステップＡ：
４－ニトロフェニル（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）カルバメート（２）
３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（１）（１０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、さらに２０時間撹拌した。ＴＬＣでは、ＳＭがほとんど残っていないことが示された。水（１０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をろ過した。ろ過ケークを水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。白色固体を乾燥し、２（１００ｍｇ）を得た。
４－ニトロフェニル（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）カルバメート（２）
３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（１）（１０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、さらに２０時間撹拌した。ＴＬＣでは、ＳＭがほとんど残っていないことが示された。水（１０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をろ過した。ろ過ケークを水及びＥｔ２Ｏで洗浄した。白色固体を乾燥し、２（１００ｍｇ）を得た。
【0072】
ステップＢ：
Ｎ－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド（４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＴＬＣで精製し、白色固体として４（１４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１２．６２（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ］＋，ｔＲ ＝１．５０ｍｉｎ.
Ｎ－（３－メトキシ－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－９－（メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド（４）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＴＬＣで精製し、白色固体として４（１４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）：δ１２．６２（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ］＋，ｔＲ ＝１．５０ｍｉｎ.
【0073】
下の表で示される以下の更なる実施例７５～１３５は、上記の一般的な方法において概要が示され、実施例１、７２、７３及び７４で詳細に説明された手順によって調製した。
【0074】
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表3-5】
【表3-6】
【表3-7】
【表3-8】
【表3-9】
【表3-10】
【0075】
ＪＡＫキナーゼアッセイ
レフトフットブトキシ（ｌｅｆｔ ｆｏｏｔ ｂｕｔｏｘｙ ）における３８４－ウェルプレートで、進行を測定した。最終アッセイ量は２５μＬで、アッセイ緩衝剤（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ及び２ｍＭ ＤＴＴ）中の、試験化合物として調製された、２５０ｎＬの１００×化合物、１０μＬの酵素混合物及び１５μＬの基質混合物（蛍光標識されたペプチド及びＡＴＰ）であった。ＪＡＫ１と基質及び試験化合物とを混合することにより、反応を開始する。反応混合物を室温で１２０分間インキュベートし、各試料に停止緩衝剤を３０μＬ加え、５０ｍＭのＥＤＴＡで反応を終了させた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化された生成物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ＲｅａｄｅｒＩＩを用いて総ペプチド基質の画分として割り出した。阻害データは、酵素阻害の無い１００％の反応混合物と比較し、ビヒクルのみの反応混合物のビリオン（ｂｉｌｌｉｏｎ）％阻害と比較することにより算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが７６．５μＭ、ＪＡＫ１蛍光性ペプチド（５－ＦＡＭ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＣＯＮＨ２）が３μＭ、ＪＡＫ１が１０ｎＭ、及び、ＤＭＳＯが１％である。用量反応曲線を生成し、ＪＡＫ１活性のＩＣ５０に必要な濃度を割り出した。
レフトフットブトキシ（ｌｅｆｔ ｆｏｏｔ ｂｕｔｏｘｙ ）における３８４－ウェルプレートで、進行を測定した。最終アッセイ量は２５μＬで、アッセイ緩衝剤（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ及び２ｍＭ ＤＴＴ）中の、試験化合物として調製された、２５０ｎＬの１００×化合物、１０μＬの酵素混合物及び１５μＬの基質混合物（蛍光標識されたペプチド及びＡＴＰ）であった。ＪＡＫ１と基質及び試験化合物とを混合することにより、反応を開始する。反応混合物を室温で１２０分間インキュベートし、各試料に停止緩衝剤を３０μＬ加え、５０ｍＭのＥＤＴＡで反応を終了させた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化された生成物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ＲｅａｄｅｒＩＩを用いて総ペプチド基質の画分として割り出した。阻害データは、酵素阻害の無い１００％の反応混合物と比較し、ビヒクルのみの反応混合物のビリオン（ｂｉｌｌｉｏｎ）％阻害と比較することにより算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが７６．５μＭ、ＪＡＫ１蛍光性ペプチド（５－ＦＡＭ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＣＯＮＨ２）が３μＭ、ＪＡＫ１が１０ｎＭ、及び、ＤＭＳＯが１％である。用量反応曲線を生成し、ＪＡＫ１活性のＩＣ５０に必要な濃度を割り出した。
【0076】
ＪＡＫ２アッセイ
レフトフットブトキシ（ｌｅｆｔ ｆｏｏｔ ｂｕｔｏｘｙ）における３８４－ウェルプレートで、進行を測定した。最終アッセイ量は２５μＬで、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ及び２ｍＭ ＤＴＴ）中の，試験化合物として調製された、２５０ｎＬの１００×化合物、１０μＬの酵素混合物及び１５μＬの基質混合物（蛍光標識されたペプチド及びＡＴＰ）であった。ＪＡＫ２と基質及び試験化合物とを混合することにより、反応を開始する。反応混合物を室温で１５分間インキュベートし、各試料に停止緩衝剤を３０μＬ加え、５０ｍＭのＥＤＴＡで反応を終了させた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化された生成物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ＲｅａｄｅｒＩＩを用いて総ペプチド基質の画分として割り出した。阻害データは、酵素阻害の無い１００％の反応混合物と比較し、ビヒクルのみの反応混合物のビリオン（ｂｉｌｌｉｏｎ）％阻害と比較することにより算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが１１．４μＭ、ＪＡＫ２蛍光性ペプチド（５－ＦＡＭ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＣＯＮＨ２）が３μＭ、ＪＡＫ２が０．２５ｎＭ、及び、ＤＭＳＯが１％である。用量反応曲線を生成し、ＪＡＫ２活性のＩＣ５０に必要な濃度を割り出した。
レフトフットブトキシ（ｌｅｆｔ ｆｏｏｔ ｂｕｔｏｘｙ）における３８４－ウェルプレートで、進行を測定した。最終アッセイ量は２５μＬで、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ及び２ｍＭ ＤＴＴ）中の，試験化合物として調製された、２５０ｎＬの１００×化合物、１０μＬの酵素混合物及び１５μＬの基質混合物（蛍光標識されたペプチド及びＡＴＰ）であった。ＪＡＫ２と基質及び試験化合物とを混合することにより、反応を開始する。反応混合物を室温で１５分間インキュベートし、各試料に停止緩衝剤を３０μＬ加え、５０ｍＭのＥＤＴＡで反応を終了させた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化された生成物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ＲｅａｄｅｒＩＩを用いて総ペプチド基質の画分として割り出した。阻害データは、酵素阻害の無い１００％の反応混合物と比較し、ビヒクルのみの反応混合物のビリオン（ｂｉｌｌｉｏｎ）％阻害と比較することにより算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが１１．４μＭ、ＪＡＫ２蛍光性ペプチド（５－ＦＡＭ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＣＯＮＨ２）が３μＭ、ＪＡＫ２が０．２５ｎＭ、及び、ＤＭＳＯが１％である。用量反応曲線を生成し、ＪＡＫ２活性のＩＣ５０に必要な濃度を割り出した。
【0077】
ＪＡＫ３アッセイ
レフトフットブトキシ（ｌｅｆｔ ｆｏｏｔ ｂｕｔｏｘｙ ）における３８４－ウェルプレートで、進行を測定した。最終アッセイ量は２５μＬで、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ及び２ｍＭ ＤＴＴ）中の、試験化合物として調製された、２５０ｎＬの１００×化合物、１０μＬの酵素混合物及び１５μＬの基質混合物（蛍光標識されたペプチド及びＡＴＰ）であった。ＪＡＫ３と基質及び試験化合物とを混合することにより、反応を開始する。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、各試料に停止緩衝剤を３０μＬ加え、５０ｍＭのＥＤＴＡで反応を終了させた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化された生成物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ＲｅａｄｅｒＩＩを用いて総ペプチド基質の画分として割り出した。阻害データは、酵素阻害の無い１００％の反応混合物と比較し、ビヒクルのみの反応混合物のビリオン（ｂｉｌｌｉｏｎ）％阻害と比較することにより算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが３．５μＭ、ＪＡＫ３蛍光性ペプチド（５－ＦＡＭ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＣＯＮＨ２）が３μＭ、ＪＡＫ３が０．５ｎＭ、及び、ＤＭＳＯが１％である。用量反応曲線を生成し、ＪＡＫ３活性のＩＣ５０に必要な濃度を割り出した。
レフトフットブトキシ（ｌｅｆｔ ｆｏｏｔ ｂｕｔｏｘｙ ）における３８４－ウェルプレートで、進行を測定した。最終アッセイ量は２５μＬで、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ及び２ｍＭ ＤＴＴ）中の、試験化合物として調製された、２５０ｎＬの１００×化合物、１０μＬの酵素混合物及び１５μＬの基質混合物（蛍光標識されたペプチド及びＡＴＰ）であった。ＪＡＫ３と基質及び試験化合物とを混合することにより、反応を開始する。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、各試料に停止緩衝剤を３０μＬ加え、５０ｍＭのＥＤＴＡで反応を終了させた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化された生成物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ＲｅａｄｅｒＩＩを用いて総ペプチド基質の画分として割り出した。阻害データは、酵素阻害の無い１００％の反応混合物と比較し、ビヒクルのみの反応混合物のビリオン（ｂｉｌｌｉｏｎ）％阻害と比較することにより算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが３．５μＭ、ＪＡＫ３蛍光性ペプチド（５－ＦＡＭ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ－ＣＯＮＨ２）が３μＭ、ＪＡＫ３が０．５ｎＭ、及び、ＤＭＳＯが１％である。用量反応曲線を生成し、ＪＡＫ３活性のＩＣ５０に必要な濃度を割り出した。
【0078】
ＴＹＫ２アッセイ
レフトフットブトキシ（ｌｅｆｔ ｆｏｏｔ ｂｕｔｏｘｙ ）における３８４－ウェルプレートで、進行を測定した。最終アッセイ量は２５μＬで、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ及び２ｍＭ ＤＴＴ）中の、試験化合物として調製された、２５０ｎＬの１００×化合物、１０μＬの酵素混合物及び１５μＬの基質混合物（蛍光標識されたペプチド及びＡＴＰ）であった。ＴＹＫ２と基質及び試験化合物とを混合することにより、反応を開始する。反応混合物を室温で１０分間インキュベートし、各試料に停止緩衝剤を３０μＬ加え、５０ｍＭのＥＤＴＡで反応を終了させた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化された生成物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ＲｅａｄｅｒＩＩを用いて総ペプチド基質の画分として割り出した。阻害データは、酵素阻害の無い１００％の反応混合物と比較し、ビヒクルのみの反応混合物のビリオン（ｂｉｌｌｉｏｎ）％阻害と比較することにより算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが３５．４μＭ、ＴＹＫ２蛍光性ペプチド（５－ＦＡＭ－ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦ－ＣＯＮＨ２）が３μＭ、ＪＡＫ２が１０ｎＭ、及び、ＤＭＳＯが１％である。用量反応曲線を生成し、ＴＹＫ２活性のＩＣ５０に必要な濃度を割り出した。
レフトフットブトキシ（ｌｅｆｔ ｆｏｏｔ ｂｕｔｏｘｙ ）における３８４－ウェルプレートで、進行を測定した。最終アッセイ量は２５μＬで、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ及び２ｍＭ ＤＴＴ）中の、試験化合物として調製された、２５０ｎＬの１００×化合物、１０μＬの酵素混合物及び１５μＬの基質混合物（蛍光標識されたペプチド及びＡＴＰ）であった。ＴＹＫ２と基質及び試験化合物とを混合することにより、反応を開始する。反応混合物を室温で１０分間インキュベートし、各試料に停止緩衝剤を３０μＬ加え、５０ｍＭのＥＤＴＡで反応を終了させた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化された生成物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺ ＲｅａｄｅｒＩＩを用いて総ペプチド基質の画分として割り出した。阻害データは、酵素阻害の無い１００％の反応混合物と比較し、ビヒクルのみの反応混合物のビリオン（ｂｉｌｌｉｏｎ）％阻害と比較することにより算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが３５．４μＭ、ＴＹＫ２蛍光性ペプチド（５－ＦＡＭ－ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦ－ＣＯＮＨ２）が３μＭ、ＪＡＫ２が１０ｎＭ、及び、ＤＭＳＯが１％である。用量反応曲線を生成し、ＴＹＫ２活性のＩＣ５０に必要な濃度を割り出した。
【0079】
実施例１３６
以下の表は、ＪＡＫ阻害アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、前述の表の化合物番号に対応する。「Ａ」と表示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを示す。「Ｂ」と表示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１０～１００ｎＭを示す。「Ｃ」と表示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１００～１０００ｎＭを示す。「Ｄ」と表示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１０００～１００００ｎＭを示す。「Ｅ」と表示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１００００ｎＭを示す。
以下の表は、ＪＡＫ阻害アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、前述の表の化合物番号に対応する。「Ａ」と表示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１０ｎＭを示す。「Ｂ」と表示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１０～１００ｎＭを示す。「Ｃ」と表示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１００～１０００ｎＭを示す。「Ｄ」と表示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０１０００～１００００ｎＭを示す。「Ｅ」と表示された活性を有する化合物は、ＩＣ５０≧１００００ｎＭを示す。
【0080】
【表4-1】
【表4-2】