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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-02
(45)【発行日】2024-04-10
(54)【発明の名称】ボルネオールベースのポリマーならびにその調製方法および応用
(51)【国際特許分類】
C08G 65/00 20060101AFI20240403BHJP
C08G 63/664 20060101ALI20240403BHJP
A61K 31/765 20060101ALI20240403BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240403BHJP
C07C 41/30 20060101ALN20240403BHJP
C07C 43/10 20060101ALN20240403BHJP
C07C 67/03 20060101ALN20240403BHJP
C07C 69/675 20060101ALN20240403BHJP
【ＦＩ】
C08G65/00
C08G63/664
A61K31/765
A61P35/00
C07C41/30
C07C43/10
C07C67/03
C07C69/675
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2022564687
(86)(22)【出願日】2020-10-23
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-23
(86)【国際出願番号】 CN2020123223
(87)【国際公開番号】W WO2021135550
(87)【国際公開日】2021-07-08
【審査請求日】2022-07-21
(31)【優先権主張番号】201911412816.4
(32)【優先日】2019-12-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】512000569
【氏名又は名称】華南理工大学
(73)【特許権者】
【識別番号】519080883
【氏名又は名称】中新国際聯合研究院
(74)【代理人】
【識別番号】100095407
【弁理士】
【氏名又は名称】木村 満
(74)【代理人】
【識別番号】100132883
【弁理士】
【氏名又は名称】森川 泰司
(74)【代理人】
【識別番号】100148633
【弁理士】
【氏名又は名称】桜田 圭
(74)【代理人】
【識別番号】100147924
【弁理士】
【氏名又は名称】美恵 英樹
(72)【発明者】
【氏名】蘇 健裕
(72)【発明者】
【氏名】楊 柳
(72)【発明者】
【氏名】方 立明
(72)【発明者】
【氏名】孟 暁風
【審査官】岡部 佐知子
(56)【参考文献】
【文献】中国特許第１１３１２１８１０（ＣＮ，Ｂ）
【文献】特開２００２－１４５７４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００３－２７０２４６（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０３８８１０１０（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０８８６３７３４（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０５１４７６４７（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５１０１７３（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１５／００７１８６４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０２１８０８３２（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０９５０３３２３（ＣＮ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０８Ｇ ６５／００
Ｃ０８Ｇ ６３／６６４
Ａ６１Ｋ ３１／７６５
Ａ６１Ｐ ３５／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ボルネオールベースのポリマーであって、前記ボルネオールベースのポリマーの化学構造式は次のとおりであり、
【化1】
【請求項2】
請求項１に記載のボルネオールベースのポリマーの調製方法であって、Ｄ－ボルネオールをジクロロメタンに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸を加え、撹拌して溶液Ａを得るステップ（１）と、
ジエチレングリコールモノビニルエーテルをジクロロメタン溶媒に溶解し、溶液Ｂを得て、前記溶液Ｂを前記溶液Ａに滴下して反応させるステップ（２）と、
酸塩基調整剤を反応系にｐＨ＝７～８まで加え、ｐ－トルエンスルホン酸を除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を収集し、水を除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、ヘキサン溶液中で沈殿させ、ボルネオールポリジエチレングリコールモノビニルエーテルを得るステップ（３）とを含むことを特徴とするボルネオールベースのポリマーの調製方法。
【請求項3】
前記Ｄ－ボルネオール、前記ジエチレングリコールモノビニルエーテルおよび前記ｐ－トルエンスルホン酸の投与量は、Ｄ－ボルネオール：ジエチレングリコールモノビニルエーテル：ｐ－トルエンスルホン酸＝質量比１：３０～５０：０．０４～０．０８として計算されることを特徴とする請求項２に記載のボルネオールベースのポリマーの調製方法。
【請求項4】
前記ステップ（１）の前記ジクロロメタンの投与量は、Ｄ－ボルネオール：ジクロロメタン＝１ｇ：７０～１５０ｍＬとして計算され、前記ステップ（２）の前記ジクロロメタンの投与量は、ジエチレングリコールモノビニルエーテル：ジクロロメタン＝１ｇ：１～５ｍＬとして計算され、
前記ステップ（１）の前記撹拌条件は、回転速度８００～１０００ｒ／ｍｉｎ、時間１～２ｈであり、
前記ステップ（２）の前記反応の条件は、温度０～１０℃、回転速度８００～１０００ｒ／ｍｉｎ、時間２～４ｈであり、
前記ステップ（３）の前記酸塩基調整剤は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液であり、
前記ステップ（３）の前記水を除去する方法は、吸湿剤で水を除去することであることを特徴とする請求項２に記載のボルネオールベースのポリマーの調製方法。
【請求項5】
請求項１に記載のボルネオールベースのポリマーの使用であって、静菌剤の調製における上記のボルネオールベースのポリマーの使用。
【請求項6】
請求項１に記載のボルネオールベースのポリマーの使用であって、酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製におけるボルネオールベースのポリマーの使用。
【請求項7】
酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーは、次のとおりの化学構造式を有し、【化2】
【請求項8】
請求項７に記載の酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製方法であって、請求項１に記載のボルネオールベースのポリマーをトルエンに添加し、トルエンと水を蒸留で除去するステップＡと、
乾燥トルエン、スズのオクトエートおよびε－カプロラクトンを添加して反応させ、将応生成物を濃縮させ、シクロヘキサンで沈殿させて、酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーを得るステップＢとを含むことを特徴とする酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製方法。
【請求項9】
前記ボルネオールベースのポリマー、前記スズのオクトエート、前記ε－カプロラクトンの投与量は、ボルネオールベースのポリマー：スズのオクトエート：ε－カプロラクトン＝質量比１：０．０１～０．０８：０．２～２．５として計算され、前記ステップＡおよび前記ステップＢの前記トルエンの投与量は、ボルネオールベースのポリマー：トルエン＝１ｇ：１０～３０ｍＬとして計算され、
前記ステップＢの前記反応の条件は、窒素条件下で、温度１２０～１４０℃、時間２４～４８ｈであることを特徴とする請求項８に記載の酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製方法。
【請求項10】
抗腫瘍薬の調製における請求項７に記載の酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、高分子化学の技術分野に属し、特に、ボルネオールベースのポリマーならびにその調製方法および応用に関する。
【背景技術】
【0002】
漢方薬の有効成分の研究は、漢方薬の開発と応用における重要な問題であり、新薬創出の重要な源である。漢方薬の有効なモノマー成分に基づく新薬の開発には、２つの側面があり、１つは、漢方薬から新しい有効なモノマー化合物を発見し、新薬を開発することであり、もう１つは、天然の有効成分に基づいて構造の修飾または変換を実行し、新しい効率的で安全な薬剤を選別することである。
【0003】
プラムスライスとしても知られるボルネオール（ｂｏｒｎｅｏｌ）は、二環式モノテルペンアルコールである。ボルネオールは、天然ボルネオールと合成ボルネオールに分けられ、抗炎症、殺菌、鎮痛、抗酸化などの薬理作用がある。ただし、ボルネオールを単一のハーブとして使用すると、有効性が低く、揮発性が高く、溶解性が低いなどの欠点がある。ボルネオールのヒドロキシル基を修飾することにより、ボルネオールの溶解性と安定性を向上させることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
アセタール結合は、国際的に認められている酸感受性基である。近年、薬物負荷物質としての刺激応答性化合物が注目を集めている。腫瘍と炎症組織の細胞外環境のｐＨは約６．５であるが、リソソームと細胞核のｐＨは５．０から５．５の間で、さらに低くなる。アセタール結合基は、アルカリ性および中性条件下で非常に安定しているが、酸性腫瘍組織で破壊され、抗がん剤を急速に放出する効果を実現する。これは、薬物の血漿半減期を延長するだけでなく、腫瘍組織からの薬物の迅速な放出を可能にする。
【0005】
本発明の主な目的は、従来技術の欠点および欠陥を克服し、ボルネオールベースのポリマーを提供することである。
【0006】
本発明の別の目的は、上記のボルネオールベースのポリマーの調製方法を提供することである。
【0007】
本発明のさらに別の目的は、上記のボルネオールベースのポリマーの応用を提供することである。
【0008】
本発明の別の目的は、酸分解性の特性を有するボルネオールベースのポリマー、ならびにその調製方法および応用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明の目的は、以下の技術的解決策を通じて達成される。
ＰＢＤという名前のボルネオールベースのポリマーの化学構造式は次のとおりである。
ＰＢＤという名前のボルネオールベースのポリマーの化学構造式は次のとおりである。
【0010】
【化1】
【0011】
上記の式において、ｍは重合度であり、その数値は１～１１０であり、好ましくは１～３５である。
【0012】
前記ボルネオールベースのポリマー平均の平均分子量は、２８０～１７４２７であり、好ましくは２８０～４７７７である。
【0013】
上記のボルネオールベースのポリマーの調製方法は、原料としてＤ－ボルネオール（天然ボルネオール）およびジエチレングリコールモノビニルエーテルを使用し、触媒としてｐ－トルエンスルホン酸を使用し、置換、エーテル形成反応を介して、ＰＢＤと名付けられたボルネオールポリジエチレングリコールモノビニルエーテルを得るステップを含む。
【0014】
好ましくは以下のステップを含む。
Ｄ－ボルネオールをジクロロメタンに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸を加え、撹拌して溶液Ａを得るステップ（１）と、
ジエチレングリコールモノビニルエーテルをジクロロメタン溶媒に溶解し、溶液Ｂを得た後、前記溶液Ｂを溶液Ａに滴下して反応させるステップ（２）と、
酸塩基調整剤を反応系にｐＨ＝７～８まで加え、ｐ－トルエンスルホン酸を除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を収集し、水を除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、シクロヘキサン溶液中で沈殿させ、ボルネオールポリジエチレングリコールモノビニルエーテルを得て、生成物は無色の粘着性固体であるステップ（３）とを含む。
Ｄ－ボルネオールをジクロロメタンに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸を加え、撹拌して溶液Ａを得るステップ（１）と、
ジエチレングリコールモノビニルエーテルをジクロロメタン溶媒に溶解し、溶液Ｂを得た後、前記溶液Ｂを溶液Ａに滴下して反応させるステップ（２）と、
酸塩基調整剤を反応系にｐＨ＝７～８まで加え、ｐ－トルエンスルホン酸を除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を収集し、水を除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、シクロヘキサン溶液中で沈殿させ、ボルネオールポリジエチレングリコールモノビニルエーテルを得て、生成物は無色の粘着性固体であるステップ（３）とを含む。
【0015】
前記Ｄ－ボルネオール、ジエチレングリコールモノビニルエーテルおよびトルエンスルホン酸の投与量は、好ましくはＤ－ボルネオール：ジエチレングリコールモノビニルエーテル：ｐ－トルエンスルホン酸＝質量比１：３０～５０：０．０４～０．０８として計算され、より好ましくは、１：２５～３０：０．０６～０．０７として計算される。
【0016】
ステップ（１）の前記ジクロロメタンの投与量は、好ましくは、Ｄ－ボルネオール：ジクロロメタン＝１ｇ：７０～１５０ｍＬとして計算され、より好ましくは、１ｇ：９０～１００ｍＬとして計算される。
【0017】
ステップ（２）の前記ジクロロメタンの投与量は、好ましくは、ジエチレングリコールモノビニルエーテル：ジクロロメタン＝１ｇ：１～５ｍＬとして計算され、より好ましくは、１ｇ：２～３ｍＬとして計算される。
【0018】
ステップ（１）の前記撹拌条件は、好ましくは、回転速度８００～１０００ｒ／ｍｉｎ、時間１～２ｈであり、より好ましくは、回転速度１０００ｒ／ｍｉｎ、時間２ｈである。
【0019】
ステップ（２）の前記溶液Ｂを、定圧漏斗を介して溶液Ａに滴下することが好ましい。
ステップ（２）の前記反応の条件は、好ましくは、温度０～１０℃、回転速度８００～１０００ｒ／ｍｉｎ、時間２～４ｈであり、より好ましくは、温度０℃、回転速度１０００ｒ／ｍｉｎ、時間４ｈである。
ステップ（２）の前記反応の条件は、好ましくは、温度０～１０℃、回転速度８００～１０００ｒ／ｍｉｎ、時間２～４ｈであり、より好ましくは、温度０℃、回転速度１０００ｒ／ｍｉｎ、時間４ｈである。
【0020】
ステップ（３）の前記酸塩基調整剤は、好ましくは、飽和重炭酸ナトリウム水溶液である。
【0021】
前記飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加モードは、バッチで添加することである。
【0022】
ステップ（３）の前記抽出回数は３回が好ましい。
ステップ（３）の前記水を除去する方法は、好ましくは吸湿剤で水を除去することであり、吸湿剤は好ましくは無水硫酸ナトリウムである。無水硫酸ナトリウムで水を除去する場合、時間は４～８時間であり、水の除去が完了した後、無水硫酸ナトリウムを濾過により除去する。
ステップ（３）の前記沈殿回数は、好ましくは２～４回、より好ましくは３回である。
ステップ（３）の前記水を除去する方法は、好ましくは吸湿剤で水を除去することであり、吸湿剤は好ましくは無水硫酸ナトリウムである。無水硫酸ナトリウムで水を除去する場合、時間は４～８時間であり、水の除去が完了した後、無水硫酸ナトリウムを濾過により除去する。
ステップ（３）の前記沈殿回数は、好ましくは２～４回、より好ましくは３回である。
【0023】
上記静菌剤の調製における上記のボルネオールベースのポリマーの応用。
上記酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製におけるボルネオールベースのポリマーの応用。
上記酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製におけるボルネオールベースのポリマーの応用。
【0024】
酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーで、ＰＢＤ－ＰＣＬと呼ばれ、その化学構造式は次のとおりである。
【0025】
【化2】
【0026】
上記の式において、ｍとｎは重合度であり、その数値は両方とも１～１１０であり、好ましくは１～３５である。
【0027】
前記ポリマーの平均分子量は２０００～２１０００であり、好ましくは２０００～６１２４である。
【0028】
上記酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製方法は、ε－カプロラクトンおよび上記ボルネオールベースのポリマーを原料として使用し、スズのオクトエート（ｓｔａｎｎｏｕｓ ｏｃｔｏａｔｅ）によって触媒し、重合して標的生成物ＰＢＤ－ＰＣＬを得るステップを含む。
【0029】
好ましくは、上記ボルネオールベースのポリマーをトルエンに添加し、トルエンと水を蒸留で除去するステップＡと、
乾燥トルエン、スズのオクトエートおよびε－カプロラクトンを添加して反応させ、将応生成物を濃縮させ、氷河シクロヘキサンで沈殿させて、酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーを得て、生成物は淡黄色の粘着性の固体であるステップＢとを含む。
乾燥トルエン、スズのオクトエートおよびε－カプロラクトンを添加して反応させ、将応生成物を濃縮させ、氷河シクロヘキサンで沈殿させて、酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーを得て、生成物は淡黄色の粘着性の固体であるステップＢとを含む。
【0030】
前記ボルネオールベースのポリマー、スズのオクトエート、ε－カプロラクトンの投与量は、好ましくは、ボルネオールベースのポリマー：スズのオクトエート：ε－カプロラクトン＝質量比１：０．０１～０．０８：０．２～２．５として計算され、より好ましくは、１：０．０７～０．０８：１～２として計算される。
【0031】
ステップＡおよびステップＢの前記トルエンの投与量は、好ましくは、ボルネオールベースのポリマー：トルエン＝１ｇ：１０～３０ｍＬとして計算され、より好ましくは、１ｇ：２０～２５ｍＬとして計算される。
【0032】
ステップＡの前記蒸留は、好ましくは真空蒸留である。
前記真空蒸留の温度は、好ましくは８５～９５℃、より好ましくは９０℃である。
前記真空蒸留の温度は、好ましくは８５～９５℃、より好ましくは９０℃である。
【0033】
ステップＢの前記反応の条件、好ましくは、窒素条件下で、温度は１２０～１４０℃であり、時間は２４～４８時間であり、より好ましくは、温度は１３０℃であり、時間は４８時間である。
ステップＢの前記濃縮は、好ましくは減圧下で濃縮される。
ステップＢの前記沈殿回数は、好ましくは２～４回、より好ましくは３回である。
その調製経路は、次の反応式に示されている。
ステップＢの前記濃縮は、好ましくは減圧下で濃縮される。
ステップＢの前記沈殿回数は、好ましくは２～４回、より好ましくは３回である。
その調製経路は、次の反応式に示されている。
【0034】
【化3】
【0035】
抗腫瘍薬の調製における上記酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの応用。
前記腫瘍には、肺がん、乳がん、子宮頸がん、悪性黒色腫、肝臓がん、結腸がんが含まれる。
前記腫瘍には、肺がん、乳がん、子宮頸がん、悪性黒色腫、肝臓がん、結腸がんが含まれる。
【発明の効果】
【0036】
従来技術と比較して、本発明は以下の利点および効果を有する。
本発明の化合物の調製に使用される原料は、すべて簡単に入手しやすく、反応条件は穏やかであり、操作は簡単で便利であり、反応生成物は食品、化学および医療用医薬品キャリアの分野で幅広い用途の見通しがある。
本発明の化合物の調製に使用される原料は、すべて簡単に入手しやすく、反応条件は穏やかであり、操作は簡単で便利であり、反応生成物は食品、化学および医療用医薬品キャリアの分野で幅広い用途の見通しがある。
【0037】
本発明の化合物は、酸に敏感な特性を有する。その感度は、弱酸または中程度の強酸条件下で、アセタール結合が切断されて対応するアルデヒドおよびアルコールを生成し、ボルネオール自体が薬効を有することを意味する。したがって、本発明は、制御放出の特定の薬効を有する。その分解反応式は次のとおりである。
【0038】
【化4】
【図面の簡単な説明】
【0039】
【図1】本発明の実施例１の反応プロセス方程式である。
【図2】本発明の実施例１における中間生成物ボルネオールポリマーの赤外スペクトログラムである。
【図3】本発明の実施例１における中間生成物ボルネオールポリマーの水素核磁気共鳴スペクトルである。
【図4】本発明の実施例１の標的生成物の赤外スペクトログラムである。
【図5】本発明の実施例１の標的生成物の水素核磁気共鳴スペクトルである。
【図6】本発明の実施例１の標的生成物の透過ゲルクロマトグラムである。
【図7】本発明の実施例１における分解前後のポリマー透過ゲルのクロマトグラムである。
【図8】本発明の実施例１における２つの細菌に対するＤ－ボルネオールポリマーＰＢＤ２Ｋ（ｍ＝１５）の効果の増殖曲線図であり、ここで、ａは大腸菌の増殖曲線であり、ｂは黄色ブドウ球菌の増殖曲線である。
【発明を実施するための形態】
【0040】
本発明は、実施例および添付の図面を参照して以下でさらに詳細に説明されるが、本発明の実施形態はそれに限定されない。
【0041】
実施例１
酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製である反応プロセスを図１に示す。詳細は、次のとおりである。
酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製である反応プロセスを図１に示す。詳細は、次のとおりである。
【0042】
（１）室温で、ボルネオール０．３０３１ｇを秤量し、それをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、触媒ｐ－トルエンスルホン酸２０．２１ｍｇを加え、回転速度１０００ｒ／ｍｉｎで２時間撹拌して、溶液Ａを得る。
（２）７．７９４ｇのジエチレングリコールモノビニルエーテルを２０ｍＬのジクロロメタン溶媒に室温で溶解して溶液Ｂを得る。０℃および１０００ｒ／ｍｉｎの反応系の条件下で、５０ｍＬの円筒形定圧漏斗を通過させる。溶液Ｂを溶液Ａにゆっくりと滴下する。反応時間は４時間である。
（３）飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＝８までバッチで反応系に加えてｐ－トルエンスルホン酸を除去し、回転蒸発させ、３×１０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウム３ｇを加えて水を除去する。
（４）濾過して無水硫酸ナトリウムを除去し、回転蒸発させて溶媒を除去し、３×５０ｍＬのシクロヘキサン溶液中で３回沈殿させて無色の粘着性固体ボルネオールポリマー（すなわち、ボルネオールポリジエチレングリコールモノビニルエーテル）を得る。
（５）ステップ（４）で得られたボルネオールポリマー１．４４３５ｇを秤量し、３０ｍＬのトルエン溶媒に加え、１１０℃で真空蒸留してトルエンと水を除去する。３０ｍＬの乾燥トルエン、０．１０３４ｇのスズのオクトエート、および１．１７８８ｇのε－カプロラクトンをボルネオールポリマーに添加する。反応系の条件は１３０℃、窒素保護、４８時間反応させる。
（６）減圧下で濃縮し、氷河シクロヘキサン３＊５０ｍＬで３回沈殿させて、淡黄色のコロイド状固体である最終生成物を得る。
（２）７．７９４ｇのジエチレングリコールモノビニルエーテルを２０ｍＬのジクロロメタン溶媒に室温で溶解して溶液Ｂを得る。０℃および１０００ｒ／ｍｉｎの反応系の条件下で、５０ｍＬの円筒形定圧漏斗を通過させる。溶液Ｂを溶液Ａにゆっくりと滴下する。反応時間は４時間である。
（３）飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＝８までバッチで反応系に加えてｐ－トルエンスルホン酸を除去し、回転蒸発させ、３×１０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウム３ｇを加えて水を除去する。
（４）濾過して無水硫酸ナトリウムを除去し、回転蒸発させて溶媒を除去し、３×５０ｍＬのシクロヘキサン溶液中で３回沈殿させて無色の粘着性固体ボルネオールポリマー（すなわち、ボルネオールポリジエチレングリコールモノビニルエーテル）を得る。
（５）ステップ（４）で得られたボルネオールポリマー１．４４３５ｇを秤量し、３０ｍＬのトルエン溶媒に加え、１１０℃で真空蒸留してトルエンと水を除去する。３０ｍＬの乾燥トルエン、０．１０３４ｇのスズのオクトエート、および１．１７８８ｇのε－カプロラクトンをボルネオールポリマーに添加する。反応系の条件は１３０℃、窒素保護、４８時間反応させる。
（６）減圧下で濃縮し、氷河シクロヘキサン３＊５０ｍＬで３回沈殿させて、淡黄色のコロイド状固体である最終生成物を得る。
【0043】
実施例１で得られた中間生成物ボルネオールポリマーを赤外スペクトルで検出し、赤外スペクトルグラムは、図２に示される。
【0044】
実施例１の中間生成物であるボルネオールポリマーを水素核磁気共鳴分光計により検出し、水素核磁気共鳴スペクトルは図３に示される。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．９，３．２Ｈｚ，９Ｈ），３．９８－３．８２（ｍ，７Ｈ），３．８２－３．４３（ｍ，７８Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－１．６９（ｍ，４Ｈ），２．３３－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２９（ｍ，２７Ｈ），１．２９－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．０２－－０．０２（ｍ，１Ｈ）。
【0045】
図２および図３は、また、実施例１が中間生成物ボルネオールポリマー（ボルネオールポリジエチレングリコールモノビニルエーテル、ＰＢＤと略称される）の合成が成功したことを示している。その分子構造式は次のとおりである。
【0046】
【化5】
【0047】
ｍ値は１５、分子量は２１３４である。
【0048】
実施例１の最終生成物は、赤外分光計によって検出され、赤外スペクトログラムが図４に示されている。
【0049】
実施例１の生成物を水素核磁気共鳴分光計により検出し、水素核磁気共鳴スペクトルは図５に示される。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｓ，３３Ｈ），４．８８－４．７２（ｍ，３５Ｈ），４．７５－４．７２（ｍ，７Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，１０Ｈ），４．４０－４．２１（ｍ，４９Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，７８Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，８Ｈ），３．８２－３．４８（ｍ，５４２Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，１３Ｈ），２．９７－２．０９（ｍ，１９７Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，９Ｈ），１．７０－０．７８（ｍ，４８７Ｈ），１．００－０．８１（ｍ，６Ｈ），１．００－０．７８（ｍ，６Ｈ），０．０３－－０．０３（ｍ，３３Ｈ）。
【0050】
実施例１の最終生成物の分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定され、ゲル浸透クロマトグラムが図６に示されている。
図４、図５、および図６は、最終生成物（ＰＢＤ－ＰＣＬと略称）の合成が成功したことを示している。
その分子構造式は次のとおりである。
図４、図５、および図６は、最終生成物（ＰＢＤ－ＰＣＬと略称）の合成が成功したことを示している。
その分子構造式は次のとおりである。
【0051】
【化6】
【0052】
重量平均分子量は、Ｍｗ＝６１２４であり、ｍ、ｎの値はそれぞれ１５、３５である。
【0053】
適用実施例１
実施例１で得られたポリマー（ＰＢＤ１５－ＰＣＬ３５）１００ｍｇを取り、それを２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１ｍＬ（０．２ｍｏｌ／Ｌ）、ｐＨ＝５．２のＰＢＳ溶液を加え、３０分間撹拌する。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）でポリマーの分子量を測定し、その結果を図７に示す。図の結果から、酸分解を受けたグループの重量平均分子量は、３０分後に６１２４から１０４０に減少したことがわかる。
実施例１で得られたポリマー（ＰＢＤ１５－ＰＣＬ３５）１００ｍｇを取り、それを２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１ｍＬ（０．２ｍｏｌ／Ｌ）、ｐＨ＝５．２のＰＢＳ溶液を加え、３０分間撹拌する。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）でポリマーの分子量を測定し、その結果を図７に示す。図の結果から、酸分解を受けたグループの重量平均分子量は、３０分後に６１２４から１０４０に減少したことがわかる。
【0054】
効果実施例１
本発明の内容によれば、異なるｍ／ｎのポリマーのいくつかのポリマーが合成された。ここで、ｎ＝０の場合に異なる分子量を有するボルネオールポリマーＰＢＤ（ＰＢＤ２Ｋ（ｍ＝１５）、ＰＢＤ３Ｋ（ｍ＝２２）、ＰＢＤ４Ｋ（ｍ＝３０）、ＰＢＤ５Ｋ（ｍ＝３７））。ｎ＝０の場合に異なる分子量を有するボルネオールポリマーＰＢＤの調製方法は次のとおりである。
（１）実施例１ステップ（１）～（４）に従って調製した場合、実施例１との唯一の違いは、使用したジエチレングリコールモノビニルエーテルの量が７．７９４ｇであり、ＰＢＤ２Ｋ（ｍ＝１５）を得る。
（２）実施例１ステップ（１）～（４）に従って調製した場合、実施例１との唯一の違いは、使用したジエチレングリコールモノビニルエーテルの量が１１．６９１ｇであり、ＰＢＤ３Ｋ（ｍ＝２２）を得る。
（３）実施例１ステップ（１）～（４）に従って調製した場合、実施例１との唯一の違いは、使用したジエチレングリコールモノビニルエーテルの量が１５．５８８ｇであり、ＰＢＤ４Ｋ（ｍ＝３０）を得る。
（４）実施例１ステップ（１）～（４）に従って調製した場合、実施例１との唯一の違いは、使用したジエチレングリコールモノビニルエーテルの量が１９．４８５ｇであり、ＰＢＤ５Ｋ（ｍ＝３７）を得る。
本発明の内容によれば、異なるｍ／ｎのポリマーのいくつかのポリマーが合成された。ここで、ｎ＝０の場合に異なる分子量を有するボルネオールポリマーＰＢＤ（ＰＢＤ２Ｋ（ｍ＝１５）、ＰＢＤ３Ｋ（ｍ＝２２）、ＰＢＤ４Ｋ（ｍ＝３０）、ＰＢＤ５Ｋ（ｍ＝３７））。ｎ＝０の場合に異なる分子量を有するボルネオールポリマーＰＢＤの調製方法は次のとおりである。
（１）実施例１ステップ（１）～（４）に従って調製した場合、実施例１との唯一の違いは、使用したジエチレングリコールモノビニルエーテルの量が７．７９４ｇであり、ＰＢＤ２Ｋ（ｍ＝１５）を得る。
（２）実施例１ステップ（１）～（４）に従って調製した場合、実施例１との唯一の違いは、使用したジエチレングリコールモノビニルエーテルの量が１１．６９１ｇであり、ＰＢＤ３Ｋ（ｍ＝２２）を得る。
（３）実施例１ステップ（１）～（４）に従って調製した場合、実施例１との唯一の違いは、使用したジエチレングリコールモノビニルエーテルの量が１５．５８８ｇであり、ＰＢＤ４Ｋ（ｍ＝３０）を得る。
（４）実施例１ステップ（１）～（４）に従って調製した場合、実施例１との唯一の違いは、使用したジエチレングリコールモノビニルエーテルの量が１９．４８５ｇであり、ＰＢＤ５Ｋ（ｍ＝３７）を得る。
【0055】
上記調製により得られたポリマー静菌特性を、実施例１で得られたブロックポリマーＰＢＤ１５－ＰＣＬ３５と比較した。従来の光学密度法を用いて、各物質の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）と細菌増殖阻害曲線を評価した。結果は、表１と図８に示される。ＭＩＣは薬剤の静菌力の指標であり、薬剤の静菌作用を正確に反映することができる。
［表１］さまざまな物質の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
［表１］さまざまな物質の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
【0056】
【表1】
【0057】
Ｄ－ボルネオールの水溶性が低く揮発性が強いため、Ｄ－ボルネオールの水溶液の静菌効果は著しくではなく、最小発育阻止濃度は４０ｍｇ／ｍＬを超えている。ジエチレングリコールモノビニルエーテルは水溶性有機中間体であり、その水溶液の静菌性は、Ｄ－ボルネオールよりも優れているが、ジエチレングリコールモノビニルエーテルは空気中で不安定であるため、酸性条件下で自己重合しやすく、静菌効果に影響を与える。以上の結果から、アセタール反応により生成されるＤ－ボルネオールポリマーＰＢＤの静菌力は、Ｄ－ボルネオールやジエチレングリコールモノビニルエーテルよりも大幅に優れており、いくつかの菌株の最小発育阻止濃度は２．５～５ｍｇ／ｍＬである。ブロックコポリマーＰＢＤ１５－ＰＣＬ３５はいくつかの菌株に対して静菌効果を示さず、最小発育阻止濃度は４０ｍｇ／ｍＬを超えている。
【0058】
カプロラクトンとの共重合は、Ｄ－ボルネオールポリマーＰＢＤの静菌性に影響を与える。これは、分子の疎水性セグメントの増加が原因である可能性があり、ポリマーの水溶性が低下し、それによってその静菌活性が低下する。
【0059】
ｎ＝０の場合、ｍが増加すると、つまりＤ－ボルネオールポリマーＰＢＤの分子量が増加すると、最小発育阻止濃度がわずかに増加する傾向がある。黄色ブドウ球菌、サルモネラ菌およびリステリア菌の場合、５ｍｇ／ｍＬの細菌が１０ｍｇ／ｍＬに増加する。分子量の増加がＤ－ボルネオールポリマーＰＢＤの静菌効果を低下させる可能性がある。
【0060】
ＯＤ値はバクテリアの増殖状態を反映することができる。ＯＤ値が高いほど、試験された菌株によって吸収される光学密度が高くなり、その濃度が高くなることを表す。図８に示すように、曲線ａとｂは、それぞれ黄色ブドウ球菌と大腸菌でのＤ－ボルネオールポリマーＰＢＤ（ＰＢＤ２Ｋ（ｍ＝１５））の増殖曲線である。この図から、通常の状態では２つの細菌が正常に増殖し、ＯＤ６３０ｎｍが最初に増加してから水平になる傾向があることがあり、Ｄ－ボルネオールポリマーＰＢＤ溶液１×ＭＩＣおよび２×ＭＩＣの作用下で、２つの株のＯＤ６３０ｎｍは水平に近づき、正常に成長できない。これは、より低い質量濃度（大腸菌の場合は２．５ｍｇ／ｍＬ、黄色ブドウ球菌の場合は５ｍｇ／ｍＬ）でも、Ｄ－ボルネオールポリマーＰＢＤ溶液が黄色ブドウ球菌と大腸菌の正常な増殖を効果的に阻害できることを示している。
【0061】
以上は、本発明の一実施形態および適用例に過ぎないが、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、本明細書の実施形態を変更できることを理解すべきである。もちろん、これは本発明の権利の範囲を制限するものではないので、本発明の特許請求の範囲に従って行われた同等の変更は、依然として本発明の範囲内にある。
【0062】
（付記）
（付記１）
ボルネオールベースのポリマーであって、
前記ボルネオールベースのポリマーの化学構造式は次のとおりであり、
上記の式において、ｍは重合度であり、その数値は１～１１０であり、さらに１～３５であることを特徴とするボルネオールベースのポリマー。
（付記１）
ボルネオールベースのポリマーであって、
前記ボルネオールベースのポリマーの化学構造式は次のとおりであり、
【化7】
【0063】
（付記２）
付記１に記載のボルネオールベースのポリマーの調製方法であって、
Ｄ－ボルネオールをジクロロメタンに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸を加え、撹拌して溶液Ａを得るステップ（１）と、
ジエチレングリコールモノビニルエーテルをジクロロメタン溶媒に溶解し、溶液Ｂを得て、前記溶液Ｂを前記溶液Ａに滴下して反応させるステップ（２）と、
酸塩基調整剤を反応系にｐＨ＝７～８まで加え、ｐ－トルエンスルホン酸を除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を収集し、水を除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、ヘキサン溶液中で沈殿させ、ボルネオールポリジエチレングリコールモノビニルエーテルを得るステップ（３）とを含むことを特徴とするボルネオールベースのポリマーの調製方法。
付記１に記載のボルネオールベースのポリマーの調製方法であって、
Ｄ－ボルネオールをジクロロメタンに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸を加え、撹拌して溶液Ａを得るステップ（１）と、
ジエチレングリコールモノビニルエーテルをジクロロメタン溶媒に溶解し、溶液Ｂを得て、前記溶液Ｂを前記溶液Ａに滴下して反応させるステップ（２）と、
酸塩基調整剤を反応系にｐＨ＝７～８まで加え、ｐ－トルエンスルホン酸を除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を収集し、水を除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、ヘキサン溶液中で沈殿させ、ボルネオールポリジエチレングリコールモノビニルエーテルを得るステップ（３）とを含むことを特徴とするボルネオールベースのポリマーの調製方法。
【0064】
（付記３）
前記Ｄ－ボルネオール、前記ジエチレングリコールモノビニルエーテルおよび前記ｐ－トルエンスルホン酸の投与量は、Ｄ－ボルネオール：ジエチレングリコールモノビニルエーテル：ｐ－トルエンスルホン酸＝質量比１：３０～５０：０．０４～０．０８として計算され、
さらに、１：２５～３０：０．０６～０．０７として計算されることを特徴とする付記２に記載のボルネオールベースのポリマーの調製方法。
前記Ｄ－ボルネオール、前記ジエチレングリコールモノビニルエーテルおよび前記ｐ－トルエンスルホン酸の投与量は、Ｄ－ボルネオール：ジエチレングリコールモノビニルエーテル：ｐ－トルエンスルホン酸＝質量比１：３０～５０：０．０４～０．０８として計算され、
さらに、１：２５～３０：０．０６～０．０７として計算されることを特徴とする付記２に記載のボルネオールベースのポリマーの調製方法。
【0065】
（付記４）
前記ステップ（１）の前記ジクロロメタンの投与量は、Ｄ－ボルネオール：ジクロロメタン＝１ｇ：７０～１５０ｍＬとして計算され、
前記ステップ（２）の前記ジクロロメタンの投与量は、ジエチレングリコールモノビニルエーテル：ジクロロメタン＝１ｇ：１～５ｍＬとして計算され、
前記ステップ（１）の前記撹拌条件は、回転速度８００～１０００ｒ／ｍｉｎ、時間１～２ｈであり、
前記ステップ（２）の前記反応の条件は、温度０～１０℃、回転速度８００～１０００ｒ／ｍｉｎ、時間２～４ｈであり、
前記ステップ（３）の前記酸塩基調整剤は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液であり、
前記ステップ（３）の前記水を除去する方法は、吸湿剤で水を除去することであることを特徴とする付記２に記載のボルネオールベースのポリマーの調製方法。
前記ステップ（１）の前記ジクロロメタンの投与量は、Ｄ－ボルネオール：ジクロロメタン＝１ｇ：７０～１５０ｍＬとして計算され、
前記ステップ（２）の前記ジクロロメタンの投与量は、ジエチレングリコールモノビニルエーテル：ジクロロメタン＝１ｇ：１～５ｍＬとして計算され、
前記ステップ（１）の前記撹拌条件は、回転速度８００～１０００ｒ／ｍｉｎ、時間１～２ｈであり、
前記ステップ（２）の前記反応の条件は、温度０～１０℃、回転速度８００～１０００ｒ／ｍｉｎ、時間２～４ｈであり、
前記ステップ（３）の前記酸塩基調整剤は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液であり、
前記ステップ（３）の前記水を除去する方法は、吸湿剤で水を除去することであることを特徴とする付記２に記載のボルネオールベースのポリマーの調製方法。
【0066】
（付記５）
付記１に記載のボルネオールベースのポリマーの使用であって、
静菌剤の調製における上記のボルネオールベースのポリマーの使用。
付記１に記載のボルネオールベースのポリマーの使用であって、
静菌剤の調製における上記のボルネオールベースのポリマーの使用。
【0067】
（付記６）
付記１に記載のボルネオールベースのポリマーの使用であって、
酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製におけるボルネオールベースのポリマーの使用。
付記１に記載のボルネオールベースのポリマーの使用であって、
酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製におけるボルネオールベースのポリマーの使用。
【0068】
（付記７）
酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーは、次のとおりの化学構造式を有し、
上記の式において、ｍとｎは重合度であり、その数値は両方とも１～１１０であり、
さらには１～３５であることを特徴とする酸分解性を有するボルネオールベースのポリマー。
酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーは、次のとおりの化学構造式を有し、
【化8】
上記の式において、ｍとｎは重合度であり、その数値は両方とも１～１１０であり、
さらには１～３５であることを特徴とする酸分解性を有するボルネオールベースのポリマー。
【0069】
（付記８）
付記７に記載の酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製方法であって、
付記１に記載のボルネオールベースのポリマーをトルエンに添加し、トルエンと水を蒸留で除去するステップＡと、
乾燥トルエン、スズのオクトエートおよびε－カプロラクトンを添加して反応させ、将応生成物を濃縮させ、氷河シクロヘキサンで沈殿させて、酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーを得るステップＢとを含むことを特徴とする酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製方法。
付記７に記載の酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製方法であって、
付記１に記載のボルネオールベースのポリマーをトルエンに添加し、トルエンと水を蒸留で除去するステップＡと、
乾燥トルエン、スズのオクトエートおよびε－カプロラクトンを添加して反応させ、将応生成物を濃縮させ、氷河シクロヘキサンで沈殿させて、酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーを得るステップＢとを含むことを特徴とする酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製方法。
【0070】
（付記９）
前記ボルネオールベースのポリマー、前記スズのオクトエート、前記ε－カプロラクトンの投与量は、ボルネオールベースのポリマー：スズのオクトエート：ε－カプロラクトン＝質量比１：０．０１～０．０８：０．２～２．５として計算され、
さらに、１：０．０７～０．０８：１～２として計算され、
前記ステップＡおよび前記ステップＢの前記トルエンの投与量は、ボルネオールベースのポリマー：トルエン＝１ｇ：１０～３０ｍＬとして計算され、
さらに、１ｇ：２０～２５ｍＬとして計算され、
前記ステップＢの前記反応の条件は、窒素条件下で、温度１２０～１４０℃、時間２４～４８ｈであることを特徴とする付記８に記載の酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製方法。
前記ボルネオールベースのポリマー、前記スズのオクトエート、前記ε－カプロラクトンの投与量は、ボルネオールベースのポリマー：スズのオクトエート：ε－カプロラクトン＝質量比１：０．０１～０．０８：０．２～２．５として計算され、
さらに、１：０．０７～０．０８：１～２として計算され、
前記ステップＡおよび前記ステップＢの前記トルエンの投与量は、ボルネオールベースのポリマー：トルエン＝１ｇ：１０～３０ｍＬとして計算され、
さらに、１ｇ：２０～２５ｍＬとして計算され、
前記ステップＢの前記反応の条件は、窒素条件下で、温度１２０～１４０℃、時間２４～４８ｈであることを特徴とする付記８に記載の酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの調製方法。
【0071】
（付記１０）
抗腫瘍薬の調製における付記７に記載の酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの使用。
抗腫瘍薬の調製における付記７に記載の酸分解性を有するボルネオールベースのポリマーの使用。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
