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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-03
(45)【発行日】2024-04-11
(54)【発明の名称】代謝安定性プロドラッグ
(51)【国際特許分類】
A61K 47/54 20170101AFI20240404BHJP
A61K 31/662 20060101ALI20240404BHJP
A61K 31/7072 20060101ALI20240404BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240404BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240404BHJP
A61P 31/22 20060101ALI20240404BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240404BHJP
【ＦＩ】
A61K47/54
A61K31/662
A61K31/7072
A61P43/00 123
A61P35/00
A61P31/22
A61P31/12
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2020572879
(86)(22)【出願日】2019-06-26
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-10-21
(86)【国際出願番号】 US2019039198
(87)【国際公開番号】W WO2020006050
(87)【国際公開日】2020-01-02
【審査請求日】2022-06-17
(31)【優先権主張番号】62/689,887
(32)【優先日】2018-06-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】512251138
【氏名又は名称】ティーエスアールエル インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＴＳＲＬ，ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】５４０ Ａｖｉｓ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ Ａ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ ４８１０８ Ｕ．Ｓ．Ａ．
(73)【特許権者】
【識別番号】511000957
【氏名又は名称】ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＭＩＣＨＩＧＡＮ
(74)【代理人】
【識別番号】110003007
【氏名又は名称】弁理士法人謝国際特許商標事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100087941
【弁理士】
【氏名又は名称】杉本 修司
(74)【代理人】
【識別番号】100112829
【弁理士】
【氏名又は名称】堤 健郎
(74)【代理人】
【識別番号】100142608
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 由佳
(74)【代理人】
【識別番号】100154771
【弁理士】
【氏名又は名称】中田 健一
(74)【代理人】
【識別番号】100155963
【弁理士】
【氏名又は名称】金子 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】100150566
【弁理士】
【氏名又は名称】谷口 洋樹
(74)【代理人】
【識別番号】100213470
【弁理士】
【氏名又は名称】中尾 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100220489
【弁理士】
【氏名又は名称】笹沼 崇
(72)【発明者】
【氏名】リプカ・エルケ・ディー
(72)【発明者】
【氏名】サイモン・エリック
(72)【発明者】
【氏名】ホワイト・アンディ・ディー
(72)【発明者】
【氏名】ハッチングス・キム・エム
(72)【発明者】
【氏名】ガン・シンミン
【審査官】田澤 俊樹
(56)【参考文献】
【文献】特表２０００－５１５１１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００６－５２０３５９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平１０－５０８８５８（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００６／０１１１２７６（ＵＳ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００５／０８０４０６（ＷＯ，Ａ２）
【文献】米国特許出願公開第２０１４／０２８８０２５（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
３１／００－３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）による構造を有するキャップに共有結合した治療剤を含むプロドラッグであって、
【化1】
Ｒ１は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ２－Ｃ６アルカンジイル、Ｃ２－Ｃ６アルケンジイル、またはＣ２－Ｃ６アルキンジイルであり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－であり；
Ｒ２は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ４－Ｃ２０アルカンジイル、Ｃ４－Ｃ２０アルケンジイル、またはＣ４－Ｃ２０アルキンジイルであり；および
Ｒ３は、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
前記治療剤が式（ＩＩ）による構造を有するプロドラッグであって、
【化2】
ここで、Ｒ ５ は、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換の、分岐鎖もしくは直鎖の、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、および
Ｒ ６ は、Ｈ、置換もしくは非置換の、環上に４～６個の原子を有する複素環、置換もしくは非置換のフェニル、または－Ｒ １ ＸＲ ２ Ｒ ３ （式（Ｉ））である、プロドラッグ。
【請求項2】
式（Ｉ）による構造を有するキャップに共有結合した治療剤を含むプロドラッグであって、
【化3】
Ｒ １ は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ２－Ｃ６アルカンジイル、Ｃ２－Ｃ６アルケンジイル、またはＣ２－Ｃ６アルキンジイルであり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ） ２ －であり；
Ｒ ２ は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ４－Ｃ２０アルカンジイル、Ｃ４－Ｃ２０アルケンジイル、またはＣ４－Ｃ２０アルキンジイルであり；および
Ｒ ３ は、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
前記治療剤が式（ＩＩ）による構造を有するプロドラッグであって、
【化4】
【化5】
Ｒ ６ は、Ｈまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））である、プロドラッグ。
【請求項3】
式（Ｉ）による構造を有するキャップに共有結合した治療剤を含むプロドラッグであって、
【化6】
Ｒ １ は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ２－Ｃ６アルカンジイル、Ｃ２－Ｃ６アルケンジイル、またはＣ２－Ｃ６アルキンジイルであり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ） ２ －であり；
Ｒ ２ は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ４－Ｃ２０アルカンジイル、Ｃ４－Ｃ２０アルケンジイル、またはＣ４－Ｃ２０アルキンジイルであり；および
Ｒ ３ は、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
前記治療剤が式（ＩＩ）による構造を有するプロドラッグであって、
【化7】
【化8】
【請求項4】
式（Ｉ）による構造を有するキャップに共有結合した治療剤を含むプロドラッグであって、
【化9】
Ｒ １ は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ２－Ｃ６アルカンジイル、Ｃ２－Ｃ６アルケンジイル、またはＣ２－Ｃ６アルキンジイルであり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ） ２ －であり；
Ｒ ２ は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ４－Ｃ２０アルカンジイル、Ｃ４－Ｃ２０アルケンジイル、またはＣ４－Ｃ２０アルキンジイルであり；および
Ｒ ３ は、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロヘテロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
前記治療剤が式（ＩＩ）による構造を有するプロドラッグであって、
【化10】
【化11】
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ３および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝７－ｄｅａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤が７－ｄｅａｚａ－ＰＭＥＧであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝ＣＨ３および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥＯ－ＤＡＰｙであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝ＣＨ３である］
Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換の、環上に４～６個の原子を有する複素環、置換もしくは非置換のフェニル、または－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））である］；
前記構造中、Ｂで用いられた略称は以下のとおりである、プロドラッグ。
【化12】
【請求項5】
請求項１～４のいずれか一項に記載のプロドラッグであって、
Ｒ ３ がＣ３－Ｃ４シクロヘテロアルキルである場合、ヘテロ原子は酸素である、プロドラッグ。
【請求項6】
請求項１に記載のプロドラッグであって、前記式（ＩＩ）において、Ｒ４は－ＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈまたは置換もしくは非置換の、分岐鎖もしくは直鎖の、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり；およびＲ６は、Ｈ、または－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））である、プロドラッグ。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか一項に記載のプロドラッグであって、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン－２－イル、２－トリフルオロメチルシクロプロパン－１－イル、１－トリフルオロメチルシクロプロパン－１－イル、３－メチル－オキセタン－１－イルおよび３－エチル－３－メチル－オキセタン－１－イルである、プロドラッグ。
【請求項8】
請求項１～６のいずれか一項に記載のプロドラッグであって、Ｒ３は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）による構造を有する基である、プロドラッグ。【化13】
【請求項9】
請求項１～６のいずれか一項に記載のプロドラッグであって、Ｒ２は、直鎖の、Ｃ４－Ｃ２０アルカンジイル、Ｃ４－Ｃ２０アルケンジイル、またはＣ４－Ｃ２０アルキンジイルである、プロドラッグ。
【請求項10】
請求項１～６のいずれか一項に記載のプロドラッグであって、Ｒ３はシクロプロピルであり、Ｒ２は－ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ２－であり、ＸはＳＯ２であり、およびＲ１は－ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２－である、プロドラッグ。
【請求項11】
望ましくない感染性病原体、癌、またはそれらの組み合わせを患う、または患うリスクのある対象における、疾病または症状を治療するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロドラッグであって、前記プロドラッグが治療有効量投与されるプロドラッグ。
【請求項12】
請求項１１に記載のプロドラッグであって、前記治療有効量が、１日あたりキログラムあたり０．５～５００ミリグラムである、プロドラッグ。
【請求項13】
請求項１１または１２に記載のプロドラッグであって、前記感染性病原体がヘルペスウイルス（任意でエプスタインバーウイルス）、またはサイトメガロウイルスである、プロドラッグ。
【請求項14】
請求項１１～１３のいずれか一項に記載のプロドラッグであって、投与する工程が経口である、プロドラッグ。
【請求項15】
請求項１１～１４のいずれか一項に記載のプロドラッグであって、前記疾病または症状が、帯状疱疹、水痘、口もしくは生殖器の水疱もしくは炎症、臓器移植後のサイトメガロウイルス感染、単核球症、または癌である、プロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【0001】
本願は、２０１８年６月２６日に出願された米国仮出願第６２／６８９８８７号に従属し、優先権を主張するものであり、その全内容を参照により本明細書に引用する。
【技術分野】
【0002】
本開示は、一般に、抗ウイルス剤のプロドラッグに関する。
【背景技術】
【0003】
標的部位に関連する酵素が基質部分（substrate moiety）に作用して、所望の局所で活性種を発生するよう、基質部分を活性薬種に結合することは従来から行われている。このような、プロドラッグを生体内で活性化する戦略によれば、酵素を切断した局所部位で活性化合物の濃度を高める可能性があるため有利である。さらに、プロドラッグの当該部分により、活性化合物への曝露が制限されるため、副作用の低減につながる。米国特許第５，３３８，６７８号明細書；米国特許第５，５５２，３１１号明細書；米国特許第６，０１７，８９６号明細書；および米国特許第６，０２７，１５０号明細書には、プロドラッグの活性化に有用な酵素が記載されており、そのような酵素には、例えば、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼおよびプリンヌクレオシドホスホリラーゼなどが含まれる。活性種に基質部分を結合する基本概念は公知であるが、このアプローチでは、特定の種類の細胞へプロドラッグを輸送することが困難であり、また活性薬種による治療の対象となる細胞型とは異なる細胞型において、開裂酵素が存在すると、このアプローチによる治療の成功が制限される。
【0004】
ウイルス症の治療で利用される活性薬種には、高度に極性で電荷を有し（charge）、その結果高い親水性となる薬種がある。親水性薬物は、細胞膜の脂質二重層を通過（transport）する能力が低い場合が多く、それによってバイオアベイラビリティが低くなるため、薬物を静脈内で送達することを余儀なくされる。また、高い極性により、感染した細胞に浸透できる抗ウイルス剤の量が制限される。低いバイオアベイラビリティを克服し、活性薬物部位での細胞濃度を高めるために、薬物を化学的変化により変性させ、その親油性を高めることができる。感染細胞の中で放出されるように設計された親油性（脂肪親和性）プロドラッグは、極性の抗ウイルス剤の親油性を高め、経口バイオアベイラビリティおよび細胞への輸送を改善する。例えば、ホスカルネットとシドフォビルは高度に極性の抗ウイルス物質であり、親油性プロドラッグ戦略の恩恵を受け得る。
【0005】
ホスカルネット（ホスホノギ酸、ＰＦＡ）は、ヘルペスウイルス、インフルエンザ、およびレトロウイルスのポリメラーゼにおける強力な阻害剤であり、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ１およびＨＳＶ２）サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ１）によって引き起こされるヒト感染症に対する抗ウイルス活性を有する。
【0006】
シドフォビル（ＨＰＭＰＣ）は、すべてのＤＮＡウイルスに対する広域スペクトル活性を有することで知られている。シドフォビルは、アシクロビル耐性ウイルスを含むサイトメガロウイルスだけでなく、単純ヘルペスウイルス１と２、水痘帯状ヘルペスウイルス、エプスタイン－バーウイルスや、ヘルペスウイルス６、７および８などの他のヘルペスウイルスなどの他のヘルペスウイルスに対しても治療の可能性があることが示されている。シドフォビルは、アデノウイルス、パピローマウイルスやポリオーマウイルスなどのパポバウイルス、ポックスウイルス（天然痘を含む）、およびB型肝炎などのヘパドナウイルスに対する抗ウイルス活性をも有している。
【0007】
２’－Ｆ，２’－Ｃ－メチルウリジン－５’一リン酸は、一本鎖ＲＮＡウイルス、特にＣ型肝炎、デング熱、ウエストナイル脳炎、ジカ熱などのヒトの疾病を引き起こすフラビウイルス科のウイルスに対して高い活性を有する。この化合物は、ＲＮＡの連鎖停止とウイルス複製の阻害を誘導する天然の基質として認識されているウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを標的としている。一旦細胞内に入ると、一リン酸が三リン酸に変換され、化合物は最大３８時間細胞内にとどまることができる。しかしながら、一リン酸は、プロドラッグ戦略を必要とする細胞に容易に入ることができない。Ｃ型肝炎感染の治療のために、肝臓に特異的かつ完全に薬物を送達するプロドラッグが開発されている（Sofia, et al., J. Med. Chem., 2010; 53:7202-7218)）。しかし、他の疾病を治療するには、より広い生体内分布を有するプロドラッグが依然として必要である。
【0008】
ホスカルネットとシドフォビルはＣＭＶ網膜炎を治療する上で成功しており、特にアシクロビルとガンシクロビル耐性の単純ヘルペスウイルスに有用である。しかし、これらには制限もあり、一般的な抗レトロウイルス薬としての実用化が妨げられている。そのような制限には、経口的投与で生物が利用できる処方が欠如しており、静脈内投与を必要とすることや、所定の毒性を有することが含まれる。シドフォビルとホスカルネットの利用が制限される一因としては、生理学的ｐＨでの極性と陰イオン性が挙げられる。これらの物理化学的特性により、シドフォビルとホスカルネットの細胞内吸収が妨害される。細胞内吸収が低いためにより高い治療用量が求められ、それにより毒性が増加する。その結果、シドフォビルとホスカルネットには、腎臓機能障害、血清電解質およびヘモグロビン障害、発作および局部的な生殖の刺激／潰瘍を含む副作用が存在する。
【0009】
多くの活性薬物は、活性薬物の細胞内吸収が本質的に低いのを補うために、比較的高用量で投与されなければならない。活性薬剤の極性および負に帯電した構造により、細胞膜を通過する輸送性が損なわれ、その結果、活性薬が感染細胞に治療レベルで送達されることが脅かされる。現在求められているのは、活性薬（例えば、シドフォビルおよびホスカルネット）の処方と投与の戦略であり、この戦略では、毒性を引き起こさないレベルで活性薬の濃度を維持しつつ、効率的に治療を行うのに十分なレベルで活性薬を感染部位（例えば細胞と組織）へ送達することができる。他の親油性プロドラッグの研究も報告されている（米国特許出願公開第２０１１／０２６３５３５号明細書、米国特許出願公開第２００７／００３６０８号明細書）。しかし、これらの戦略では、活性薬に付与される親油性が高すぎるため、水溶解度が低下し、感染細胞に到着する前にプロドラッグが代謝される傾向にある。
【0010】
したがって、プロドラッグ戦略において、親水性生物活性分子のバイオアベイラビリティを改善する必要性が存在する。また、高い極性の抗ウイルス物質を利用して、ウイルス感染を治療する方法および組成物に対する要望が存在している。抗ウイルス物質としては、例えば、ガンシクロビルおよびアシクロビル耐性のウイルスに対して効果的であると証明された抗ウイルス物質が挙げられ、そして、このような方法および組成物では、溶解度を改善するために設計された親油性の高いプロドラッグが利用される。それにより、望まれない物質代謝を制限し、かつ親薬物(parent drug)の副作用を低減する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【文献】米国特許第５３３８６７８号明細書
【文献】米国特許第５５５２３１１号明細書
【文献】米国特許第６０１７８９６号明細書
【文献】米国特許第６０２７１５０号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１１／０２６３５３５号明細書
【文献】米国特許出願公開第２００７／００３６０８号明細書
【非特許文献】
【0012】
【文献】Sofia, et al., J. Med. Chem., 2010; 53:7202-7218
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本開示では、スルホニル基（ＳＯ２）を挿入して導入される脂質鎖によって薬物の親油性を調節でき、前記脂質鎖が、親薬物の欠陥を克服するのに十分な親油性を提供し、また改善された物理的特性を提供することを明らかにする。
【課題を解決するための手段】
【0014】
いくつかの実施形態によれば、プロドラッグは、治療剤および前記治療剤に結合された１または複数のキャップを含む。任意で、１、２、３、４、または５以上のキャップを治療剤に結合させてもよい。１または複数のキャップは、それぞれ独立して、式（Ｉ）による構造を有し得る。
【化1】
【0015】
式（Ｉ）中、Ｒ１は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ２－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－であり；Ｒ２は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ４－Ｃ２０アルキル、Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、またはＣ４－Ｃ２０アルキニルであり；Ｒ３は、－Ｈ、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ５シクロアルキル、置換もしくは非置換の４～６個の原子を有する複素環、Ｃ３－Ｃ５シクロヘテロアルキル、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－Ｃ（ＣＦ３）３、または置換もしくは非置換のフェニルである。さらに、Ｒ３が４～５個の原子を有する複素環である場合、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせであってもよい。任意で、Ｒ３が－Ｈである場合、Ｒ２は、分岐鎖もしくは直鎖の、置換もしくは非置換の、Ｃ４－Ｃ１６アルキル、Ｃ４－Ｃ１６アルケニル、もしくはＣ４－Ｃ１６アルキニル；分岐鎖の、置換もしくは非置換の、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、もしくはＣ１７アルキニル；または分岐鎖もしくは直鎖の、置換もしくは非置換の、Ｃ１８－Ｃ２０アルキル、Ｃ１８－Ｃ２０アルケニル、もしくはＣ１８－Ｃ２０アルキニルから選択される。
【0016】
プロドラッグの治療剤は、任意で、式（ＩＩ）による構造を有する：
【化2】
【0017】
式（ＩＩ）中、Ｒ４は、任意で、次の群：－ＣＯＯＲ５および以下の式：
から選択され、ここで、Ｒ５は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換の、直鎖もしくは分岐鎖の、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、および
Ｒ６は、Ｈまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））である。
【化3】
Ｒ６は、Ｈまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））である。
【0018】
任意で、式（ＩＩ）のＲ４は以下の式である。
【化4】
【0019】
任意で、式（ＩＩ）のＲ４は以下の式である。
式中、Ｂ＝ＡおよびＷ＝ＣＨ２ＯＨおよび治療剤が（Ｓ）－ＨＰＭＰＡであり；
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝Ｈおよび治療剤がＰＭＥＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ３および治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝７－ｄｅａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび治療剤が７－ｄｅａｚａ－ＰＭＥＧであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび治療剤がＰＭＥ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝ＣＨ３および治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝Ｈおよび治療剤がＰＭＥＯ－ＤＡＰｙであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝ＣＨ３および治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰＯ－ＤＡＰｙであり、
Ｂの略語の構造定義は次のとおりである。
【化5】
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝Ｈおよび治療剤がＰＭＥＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ３および治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝７－ｄｅａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび治療剤が７－ｄｅａｚａ－ＰＭＥＧであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび治療剤がＰＭＥ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝ＣＨ３および治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝Ｈおよび治療剤がＰＭＥＯ－ＤＡＰｙであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝ＣＨ３および治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰＯ－ＤＡＰｙであり、
Ｂの略語の構造定義は次のとおりである。
【化6】
【0020】
さらなる特定の実施形態では、治療方法は、ウイルス感染した対象またはウイルス関連疾患を有する対象への、式（Ｉ）のキャップおよび式（ＩＩ）の治療剤を有するプロドラッグの投与を含む。
【0021】
実施形態では、治療方法は、式（Ｉ）のキャップおよび式（ＩＩ）の治療剤を有するプロドラッグの経口投与を含む。
【0022】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。例えば、ウイルス性疾患を有する対象の治療のための、式（Ｉ）のキャップおよび式（ＩＩ）の治療剤を有するプロドラッグの使用が提供される。例えば、ウイルス性疾患に関して、治療による改善は、ウイルス力価の低下、またはウイルス性疾患に関連する症状もしくは不快感の低減であり得る。低下または低減の量は、ウイルス感染の種類、治療される症状、使用される実際のプロドラッグおよび治療剤、ならびに症状の重症度および対象の特徴などの詳細に応じて変化する。
【0023】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグおよび式（ＩＩ）の治療剤による治療は、培養物、摘出臓器、ヒトまたは動物中のウイルス感染細胞におけるウイルス複製を阻害することである。ウイルス複製を阻害する方法またはウイルス感染を治療する方法において、ウイルスは、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、ポックスウイルス科、およびパピローマウイルス科の群を含み得るがこれらに限定されないＤＮＡウイルスである。特定のウイルスの例には、単純ヘルペスＩ、単純ヘルペスＩＩ、サイトメガロウイルス、ベリセラゾスターウイルス、エプスタイン－バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型および８型、パピローマウイルス、ＢＫウイルス、およびアデノウイルスの感受性株および耐性株が含まれるが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【0024】
図面に記載された態様は、本質的に例証的かつ例示的なものであり、特許請求の範囲によって定義される主題を限定することを意図するものではない。例証的な態様の以下の詳細な説明は、以下の図面と併せて読むと理解することができる。
【図1】ＰＯ投与後に肝臓で測定された、ガンシクロビル（ＧＣＶ）またはビヒクル対照と比較した、ｍＣＭＶ感染に対する化合物１２２のインビボ有効性を示す。
【図2】経口投与後に肝臓で測定されたガンシクロビル（ＧＣＶ）またはビヒクル対照と比較した、ｍＣＭＶ感染に対する化合物１２２のインビボ有効性を示す。
【図3】ＰＯ投与後に脾臓で測定された、ガンシクロビル（ＧＣＶ）またはビヒクル対照と比較した、ｍＣＭＶ感染に対する化合物１２２のインビボ有効性を示す。
【図4】経口投与後に脾臓で測定されたガンシクロビル（ＧＣＶ）またはビヒクル対照と比較した、ｍＣＭＶ感染に対する化合物１２２のインビボ有効性を示す。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本開示のプロドラッグは、所望の治療剤のバイオアベイラビリティを増強する。本明細書では、バイオアベイラビリティとは、個体に送達される薬物の総量と比較して全身的に利用可能な薬物の量として定義される。バイオアベイラビリティは通常、パーセント（％）バイオアベイラビリティとして表され、一般に、経口投与後の薬物の血漿レベルを、静脈内投与後の薬物の血漿レベルと比較することによって測定される。この定義には、初回通過代謝（first pass metabolism）、つまり腸と肝臓での代謝が含まれ、腸と肝臓での代謝が発生する場合、初回通過代謝は、薬剤が全身で利用可能になる前に発生する。したがって、高度に代謝された薬物は完全に吸収される可能性があるが、バイオアベイラビリティは１００パーセント未満である。バイオアベイラビリティは、吸収された薬物の割合、すなわち「吸収された割合」に直接関係する。これは、胃腸管の管腔膜を越えて門脈の中へ輸送または拡散された、経口送達された薬物の総投与量のパーセントを指す。
【0026】
「独立して選択される」という用語は、本明細書では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５などのＲ基が同一または異なっていてもよいことを示すために使用される（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はすべて置換アルキルであってもよく、またはＲ１およびＲ２は置換アルキルであってもよく、Ｒ３はアリールであってもよいなど）。Ｒ基に関連する化学名は、化学名の化学構造に対応するものとして当該技術分野で認識されている化学構造を伝えることを意図している。したがって、化学名は、当業者に知られている構造的定義を補足し、説明することを意図しており、排除するものではない。
【0027】
特定の炭素原子含有化学基を説明するために使用される場合、「Ｃｘ－Ｃｙ」の形を有する括弧内の表現は、ｘおよびｙを含み、化学基の非置換形態が、ｘ個の炭素原子からｙ個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４－Ｃ２０アルキルは、その非置換形態で４から２０個の炭素原子を有するアルキル基である。別の例として、Ｃ２－Ｃ６アルキルは、その非置換形態で２から６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【0028】
用語「アルキル」は、ｘからｙ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。当該基中の炭素は、置換または非置換であり得る。
【0029】
用語「アルケニル」は、ｘからｙ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む。当該基中の炭素は、置換または非置換であり得る。
【0030】
用語「アルキニル」は、ｘからｙ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む。当該基中の炭素は、置換または非置換であり得る。
【0031】
用語「シクロアルキル」は、ｘからｙ個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。例えば、Ｃｘ－Ｃｙシクロアルキルは、ｘからｙ個の炭素原子を有するものとして定義される。非置換（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【0032】
用語「飽和」は、炭素－炭素二重結合、炭素－炭素三重結合、および（ヘテロ原子含有基において）炭素－窒素、炭素－リン、および炭素－ケイ素二重結合を含まないことを意味する。用語「不飽和」は、１または複数の炭素－炭素二重結合、炭素－炭素三重結合、および（ヘテロ原子含有基において）炭素－窒素、炭素－リン、および炭素－ケイ素二重結合を含むことを意味する。
【0033】
用語「ヘテロ原子」は、水素または炭素以外の原子を指す。１または複数のヘテロ原子を含む基の例としては、Ｐ（ＲＰ）２、Ｐ（ＲＰ）、Ｎ（ＲＮ）２、Ｎ（ＲＮ）、Ｎ、Ｏ、ＯＲＣ、Ｓ、ＳＲＣ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２、およびこれらを１以上含む基が含まれ、ここで、Ｒは、直鎖、分岐鎖、または環状の、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
【0034】
用語「複素環」は、３以上の任意の数（任意で４－１０）のうち、少なくとも１つの原子が炭素原子である環を構成する総原子（total ring atoms）を含む、環状の（任意に縮合環状の）基を意味している。複素環のヘテロ原子は、Ｎ（ＲＮ）２、Ｎ（ＲＮ）、Ｎ、Ｏ、ＯＲＣ、Ｓ、ＳＲＣ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２を含み得、ここで、ヘテロアルキルのそれぞれは、非置換または置換されている。総原子数が４～６の複素環の例としては、オキセタン、テトラヒドロフラン、モルホリン、フラン、ピペラジン、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、テトラヒドロピラン、およびチオモルホリンジオキシドが挙げられる。
【0035】
用語「置換された」は、対応する非置換化合物または非置換官能基の炭素原子またはヘテロ原子に結合する少なくとも１つの水素原子（－Ｈ）が、置換基によって置き換えられることを意味する。このような置換基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲＮ、Ｎ（ＲＮ）２が挙げられる。用語「－Ｈ」は、別の原子に共有結合している水素または水素基を意味する。「水素」と「－Ｈ」は互換性があり、明確に指定されていない限り、同じ意味を有する。
【0036】
本開示のプロドラッグは、キラル中心を有し得る。そのような状況では、Ｒ体およびＳ体の両方が具体的に開示され、本明細書に別段の提示がない限り、列挙または請求された構造の任意の実施形態である。いくつかの実施形態において、化合物は、単離されたエナンチオマーとして、またはラセミ混合物として提供される。
【0037】
本開示のプロドラッグは、疾病状態の治療のための式（ＩＩ）の治療剤、および前記治療剤に共有結合しているキャップまたはプロモエティ（promoiety）を含む。本開示のプロドラッグは、様々な病状の治療のための治療剤として有用である。
【0038】
本開示の実施形態は、プロドラッグを含み、前記プロドラッグは、治療剤および１つ以上のキャップを含み、前記治療剤は、１または複数のキャップ（任意で１、２、３、４、または５以上のキャップ）に共有結合している。キャップは、式（Ｉ）による構造を有する。
【化7】
【0039】
式（Ｉ）では、Ｒ１は分岐鎖または直鎖の、置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、あるいはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－であり；Ｒ２は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換のＣ４－Ｃ２０アルキル、Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、あるいはＣ４－Ｃ２０アルキニルから選ばれ；Ｒ３は、－Ｈ、置換または非置換のＣ３－Ｃ５シクロアルキル、環中に４－６の原子を有する置換または非置換の複素環、置換フェニル基、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、Ｃ（ＣＦ３）３あるいは－Ｃ６Ｆ５から選ばれる。さらに、Ｒ３が環中に４－５の原子を有する複素環である場合、ヘテロ原子は酸素、イオウあるいは窒素であってもよい。任意に、Ｒ３が－Ｈである場合、Ｒ２は分岐鎖または直鎖の、置換または非置換のＣ４－Ｃ１６アルキル、Ｃ４－Ｃ１６アルケニル、あるいはＣ４－Ｃ１６アルキニル；分岐鎖の、置換または非置換の、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニルあるいはＣ１７アルキニル；あるいは、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ１８－Ｃ２０アルキル、Ｃ１８－Ｃ２０アルケニルあるいはＣ１８－Ｃ２０アルキニルから選択される。
【0040】
本開示のプロドラッグの治療剤は、式（ＩＩ）による構造を有する：
【化8】
【0041】
式（ＩＩ）のいくつかの態様では、Ｒ４は以下のグループから選択される：－ＣＯＯＲ５または
ここで、Ｒ５は、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換の、分岐鎖もしくは直鎖の、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。Ｒ６は、Ｈ、環中に４－６の原子を有する置換または非置換の複素環、置換または非置換のフェニル基、あるいは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式Ｉ）である。
【化9】
【0042】
任意に、式（ＩＩ）のＲ４は以下である。
【化10】
【0043】
任意に、式（ＩＩ）のＲ４は以下である。
ここで、Ｂ＝ＡおよびＷ＝ＣＨ２ＯＨおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＨＰＭＰＡであり；
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ３および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝７－ｄｅａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤が７－ｄｅａｚａ－ＰＭＥＧであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝ＣＨ３および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥＯ－ＤＡＰｙであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝ＣＨ３および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰ－８－ａｚａ－Ｇであり；
前記Ｂとしては、以下の構造が挙げられる。
【化11】
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ３および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ２Ｆおよび前記治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝７－ｄｅａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤が７－ｄｅａｚａ－ＰＭＥＧであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝ＣＨ３および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥＯ－ＤＡＰｙであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝ＣＨ３および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰ－８－ａｚａ－Ｇであり；
前記Ｂとしては、以下の構造が挙げられる。
【化12】
【0044】
プロドラッグの式（Ｉ）の１または複数の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、２－トリフルオロメチルシクロプロパン－１－イル、１－トリフルオロメチルシクロプロパン－１－イル、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）による構造を有する基である：
式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、またはＲ１５は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－Ｈから独立して選択される。
【化13】
【化14】
【0045】
プロドラッグの式（Ｉ）の１または複数の実施形態では、Ｒ２は直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキルである。任意で、Ｒ２は-ＣＨ２ＣＨ２-、-（ＣＨ２）３-、-（ＣＨ２）４-、-（ＣＨ２）５-、-（ＣＨ２）６-から選択される。他の実施形態では、Ｒ２は分岐鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキル、例えば-ＣＨ２Ｃ＊ＨＣＨ３、および-（ＣＨ２）４Ｃ＊（Ｈ）（ＣＨ３）である。ここで、「Ｃ＊」は、水素原子が除去されて二級アルキル基を形成する炭素原子を示す。
【0046】
プロドラッグの式（Ｉ）の１つまたは複数の実施形態において、Ｒ３はシクロブチル、Ｒ２は－ＣＨ２（ＣＨ２）１２ＣＨ２－、Ｒ１は－ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２－である。
【0047】
例示的な態様では、組成物は、式（Ｖ）により提供される：
ここで、Ｒ１は、置換または非置換の直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキル、直鎖Ｃ２－Ｃ６アルケニルあるいは直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－であり；Ｒ２は、置換または非置換の、直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキル、直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルケニルあるいは直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキニルであり；Ｒ３は－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－Ｃ（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、以下の基から選択される：－ＣＯＯＲ５または
ここで、Ｒ５は独立して、Ｈまたは置換または非置換の直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキルであり、または、Ｒ４は下記式：
であり、ＢおよびＷは上記の定義と同様である。ここで、Ｒ６はＨ、環中に４～６の原子を有する、置換または非置換の複素環、置換または非置換フェニル、または－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））であり；またはそれらの塩である。
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【0048】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、置換または非置換の、直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキル、直鎖Ｃ２－Ｃ６アルケニル、または直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、置換または非置換の、直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキル、直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、またはＣ４－Ｃ２０アルキニルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、－ＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換の、直鎖もしくは分岐鎖の、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｈまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））であり；またはそれらの塩である。
【0049】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、置換または非置換の、直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキル、直鎖Ｃ２－Ｃ６アルケニル、または直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、置換または非置換の、直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキル、直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、または直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキニルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－Ｃ（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、下記式：
であり；Ｒ６は、Ｈまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））であり；またはそれらの塩である。
【化19】
【0050】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、置換または非置換の、直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキル、直鎖Ｃ２－Ｃ６アルケニル、または直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、置換または非置換の、直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキル、直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、または直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキニルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、下記式：
であり、ここで、ＢおよびＷは上記の定義と同じであり；Ｒ６は、Ｈまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））であり；またはそれらの塩である。
【化20】
【化21】
【0051】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、非置換の直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、非置換の直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、－ＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｈまたは非置換の直鎖Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｈまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））であり；またはそれらの塩である。
【0052】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、非置換の直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、非置換の直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、下記式：
であり；Ｒ６は、Ｈまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））であり；またはそれらの塩である。
【化22】
【0053】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、非置換の直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、非置換の直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、－ＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、独立して、Ｈまたは非置換の直鎖Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、Ｈであり；またはそれらの塩である。
【0054】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、非置換の直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、非置換の直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、下記式：
であり；Ｒ６は、Ｈであり；またはそれらの塩である。
【化23】
【0055】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、非置換の直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、非置換の直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキル、Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、または、Ｃ４－Ｃ２０アルキニルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、下記式：
であり、ここで、ＢとＷは上記の定義と同じであり、Ｒ６は、Ｈであり；またはそれらの塩である。
【化24】
【化25】
【0056】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、非置換の直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、非置換の直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、－ＣＯＯＲ５であり、ここで、Ｒ５は、独立して、Ｈまたは非置換の直鎖Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ６は、フェニルまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））であり；またはそれらの塩である。
【0057】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、非置換の直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、非置換の直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、下記式：
であり；Ｒ６は、フェニルまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））であり；またはそれらの塩である。
【化26】
【0058】
いくつかの実施形態において、プロドラッグ組成物は、式（Ｖ）に従って本明細書で提供され、ここで、Ｒ１は、非置換の直鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり；Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－；Ｒ２は、非置換の直鎖Ｃ４－Ｃ２０アルキル、Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、または、Ｃ４－Ｃ２０アルキニルであり；Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、（ＣＦ３）３、－Ｃ６Ｆ５、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）から選択され；Ｒ４は、下記式：
であり、ここで、ＢおよびＷは上記の定義と同じであり；Ｒ６は、フェニルまたは－Ｒ１ＸＲ２Ｒ３（式（Ｉ））であり；またはそれらの塩である。
【化27】
【化28】
【0059】
本明細書で提供されるプロドラッグの例示的な実施形態には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【0060】
本開示によるプロドラッグは、帯状疱疹、水痘、口または生殖器の水疱またはただれ、臓器移植後のサイトメガロウイルス感染、単核球症、および特定の癌を例示的に含む様々なヘルペスウイルス関連疾患を治療するために容易に調製されることが理解される。一実施形態において、本開示のプロドラッグは、ヒト個体への投与のために処方され、バイオアベイラビリティおよび吸収率測定は、ヒトで行われた測定を指す。しかしながら、本開示のプロドラッグおよび治療方法は、ヒト以外の用途にも示され得ることが理解される。したがって、本発明のプロドラッグは、げっ歯類、ウシ、ウマ、トリ、イヌ、ネコ、またはプロドラッグが基質である酵素および膜輸送体を有する他の種などの非ヒト生物に有利に投与される。
【0061】
一実施形態において、本開示による対象を治療する方法は、式（Ｉ）のキャップおよび式（ＩＩ）の治療剤を有するプロドラッグを、必要とする生物に対して治療有効量で投与することを含む。
【0062】
１または複数の実施形態において、式（ＩＩ）の治療剤を個体に送達するための方法は、本明細書に記載の１種のプロドラッグまたは２種以上のプロドラッグを、対象の胃腸管腔または他の所望の目的部位に投与することを含む。本明細書では、「対象」および「患者」という用語は同義であり、ヒトまたはヒト以外の動物を指し、任意で、非霊長類を含む哺乳動物（例えば、雌牛、ブタ、馬、ヤギ、羊、猫、犬、鳥類の種およびげっ歯動物など）；ヒト以外の霊長類（例えば、猿、チンパンジーおよび類人猿など）；ヒト、特に「ヒトの対象または被験者」として任意に示されたヒトを指す。対象は、任意で細胞、組織、または器官であることが理解される。
【0063】
本発明で提供される組成物では、治療剤のバイオアベイラビリティが比較的低いことに対処し、感染部位または感染した細胞、組織、または器官などの所望の作用部位に治療剤をより効果的に標的化し、対象における治療効果を引き出すために、必要な薬物の量を減らすことによって毒性を減らし、対象における治療剤の分布を最適化または標的化させ、あるいはそれらの任意の組み合わせを引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるプロドラッグは、治療剤成分として、ヒトにおける３０％以下、任意で１０％以下、任意で５％以下のバイオアベイラビリティを特徴とする治療剤を含む。任意で、治療剤は、１００～１０００ダルトンの範囲の分子量を有する。
【0064】
可変的に薬を投与する計画（regimen）が、治療方法において有効である。単回投与治療は治療効果を生み出すのに効果的であるが、数日から数週間などのより長い治療コースがプロドラッグ療法に有効であることが過去に示されていることに留意されたい（Beck et al、Human Gene Therapy、6：1525-30 （1995））。所与の本発明のプロドラッグの薬量測定（dosimetry）は変化しうるが、薬量測定は、標的細胞量、有効な活性薬種（特に式（ＩＩ）の治療剤）、細胞の濃度、輸送体効率、全身性のプロドラッグ低下動態および活性薬種の活性期間を低減させる二次的な酵素切断などを含む要因に依存するだろう。
【0065】
本開示のプロドラッグは、当業者によって特定の対象に適切であると決定された経路によって投与され得る。たとえば、プロドラッグは経口的；静脈などの非経口的；筋肉内注射；腹腔内注射；経皮的；または直腸により投与される。必要とされるプロドラッグの正確な用量は、対象の年齢、体重および全身状態、治療される疾患の重症度、特定の医薬種、投与様式などに応じて、対象ごとに異なることが理解される。適切な用量は、本明細書の教示を利用して、単なる日常的な実験を使用して、当業者によって容易に決定される。一般に、投与量は、約０．５～５００ｍｇ／ｋｇ、任意で０．５～１００ｍｇ／ｋｇ、０．５～２０ｍｇ／ｋｇ、または２５～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、各投与量は１日あたりの値である。
【0066】
意図される投与様式に応じて、プロドラッグは、固体、半固体、または液体剤形の形態の医薬組成物であり得、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、または懸濁液などが挙げられ、好ましくは、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。徐放性製剤は、効果的な投薬処方として特に企図されている。組成物は、選択された基質を有効量で含み、薬学的に許容される担体と組み合わされ、さらに、他の薬剤（medicinal agents）、医薬品（pharmaceutical agents）、担体、または希釈剤を含み得る。さらに、プロドラッグは、薬学的に許容される塩として処方され得る。
【0067】
固体製剤は、従来の非毒性固体担体を含み得る。非毒性固体担体としては、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが含まれ、これらに限定されない。薬学的に投与可能な液体組成物は、活性化合物を最適な医薬アジュバントと共に水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、またはエタノールなどの補形剤に溶解または分散させ、それによって溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、例えば、酢酸ナトリウムまたはオレイン酸トリエタノールアミンなどの少量の非毒性補助物質を含み得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、この分野の当業者に公知であるか、または明らかであるだろう（たとえば、RemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy（20th Edition）を参照）。
【0068】
経口投与の場合、微粉末または顆粒は、希釈剤、分散剤、および／または界面活性剤を含み得、水またはシロップ、乾燥状態のカプセルまたはサシェ（sachets）、または非水溶液または懸濁化剤が含まれる懸濁液、結合剤および潤滑剤が含まれ得る錠剤、または水またはシロップ中の懸濁液により提供され得る。望ましい場合または必要な場合、香味料、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、または乳化剤を含むことができる。錠剤および顆粒が好ましい経口投与形態であり、これらはコーティングされ得る。
【0069】
非経口投与は一般的に注射による。注射剤は、従来の形態で調製され、溶液または懸濁液のいずれか、溶液または注射前の溶液に適した固体形態、または注射前の液体中の懸濁液または乳濁液として調製することができる。
【0070】
本発明の様々な態様は、以下の非限定的な例によって示される。実施例は、例示を目的とするものであり、本発明のいかなる実施にも限定されない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変形および修正を行うことができることが理解される。本明細書に示される試薬は、一般に哺乳動物種間で交差反応性であるか、または同様の特性を有する代替試薬が市販されており、当業者は、そのような試薬がどこで得られ得るかを容易に理解する。
【実施例】
【0071】
［実施例１．アンモニウム ３－（（１０－シクロブチルデシル）スルホニル）プロピル 水素 （（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホネート（１２０）］
【化34】
【0072】
［２－（（９－ブロモノニル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２）］
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．９６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（１．６９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、濃縮した。残渣をヘキサン中に取り、濾過した。濾液を真空下で濃縮して油が残った。油を１０ｍｌのヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、２（１１．７ｇ、８５％）を無色の油として得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 4.57 (dd, J = 4.5, 2.9 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.0, 7.5, 3.2 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 6H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 8H).
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．９６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（１．６９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、濃縮した。残渣をヘキサン中に取り、濾過した。濾液を真空下で濃縮して油が残った。油を１０ｍｌのヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、２（１１．７ｇ、８５％）を無色の油として得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 4.57 (dd, J = 4.5, 2.9 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.0, 7.5, 3.2 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 6H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 8H).
【0073】
［２－（（１０－シクロブチルデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３）］
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２（３．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液とＬｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭのＴＨＦ溶液、５．７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）との混合溶液に、０℃でグリニャール試薬シクロブチルメチルマグネシウムブロミドを加えた。シクロブチルメチルマグネシウムブロミドは、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中、（ブロモメチル）シクロブタン（４．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および粉砕したマグネシウム削りくず（１．３１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）から作製した。添加が完了した後、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で１６時間撹拌した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。室温で２０分間撹拌した。次に、混合物をヘキサンと水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３（３．３ｇ、９８％）を無色の油として得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.0, 7.5, 3.2 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.38 (dt, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 2.23 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 11.4, 7.8, 3.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.71 (ddd, J = 12.1, 9.1, 3.2 Hz, 1H), 1.56 (dddd, J = 20.7, 9.1, 6.1, 3.0 Hz, 9H), 1.42 - 1.20 (m, 13H), 1.17 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H).
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２（３．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液とＬｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭのＴＨＦ溶液、５．７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）との混合溶液に、０℃でグリニャール試薬シクロブチルメチルマグネシウムブロミドを加えた。シクロブチルメチルマグネシウムブロミドは、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中、（ブロモメチル）シクロブタン（４．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および粉砕したマグネシウム削りくず（１．３１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）から作製した。添加が完了した後、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で１６時間撹拌した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。室温で２０分間撹拌した。次に、混合物をヘキサンと水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３（３．３ｇ、９８％）を無色の油として得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.0, 7.5, 3.2 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.38 (dt, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 2.23 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 11.4, 7.8, 3.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.71 (ddd, J = 12.1, 9.1, 3.2 Hz, 1H), 1.56 (dddd, J = 20.7, 9.1, 6.1, 3.0 Hz, 9H), 1.42 - 1.20 (m, 13H), 1.17 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H).
【0074】
［１０－シクロブチルデカン－１－オール（４）］
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の３（３．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のエマルジョンに加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４（２．３ｇ、９７％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.56 (pd, J = 8.9, 3.1 Hz, 4H), 1.38 - 1.11 (m, 17H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 62.87, 37.07, 36.19, 32.74, 29.68, 29.62, 29.59, 29.45, 28.38 (2C), 27.17, 25.75, 18.46 (2C).
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の３（３．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のエマルジョンに加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４（２．３ｇ、９７％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.56 (pd, J = 8.9, 3.1 Hz, 4H), 1.38 - 1.11 (m, 17H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 62.87, 37.07, 36.19, 32.74, 29.68, 29.62, 29.59, 29.45, 28.38 (2C), 27.17, 25.75, 18.46 (2C).
【0075】
［１０－シクロブチルデシルメタンスルホネート（５）］
４（２．１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．３６ｇ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中１１．８７ｍｍｏｌ）を上記溶液に５分かけて滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ヘキサンで３回抽出した。その後、有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５（２．７４ｇ、９５％）をワックス状の軟質固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.23 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.13 (m, 17H).
４（２．１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．３６ｇ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中１１．８７ｍｍｏｌ）を上記溶液に５分かけて滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ヘキサンで３回抽出した。その後、有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５（２．７４ｇ、９５％）をワックス状の軟質固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.23 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.13 (m, 17H).
【0076】
［（１０－ブロモデシル）シクロブタン（６）］
マグネシウムブロミドエーテラート（５．７８ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）とスターラーバーを２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。フラスコを窒素で置換した。無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。その後、２０ｍｌのＥｔ２Ｏ中の５（２．６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。懸濁液のＥｔ２Ｏ層を５０ｍＬの冷水に注ぎ、分液漏斗に移した。振とう後、有機相を分離した。その後、水相をエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出し、すべてのエーテル相を合わせた。エーテル相を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、６（２．３５ｇ、９５％）を薄オレンジ色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.22 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.14 (m, 16H).
マグネシウムブロミドエーテラート（５．７８ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）とスターラーバーを２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。フラスコを窒素で置換した。無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。その後、２０ｍｌのＥｔ２Ｏ中の５（２．６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。懸濁液のＥｔ２Ｏ層を５０ｍＬの冷水に注ぎ、分液漏斗に移した。振とう後、有機相を分離した。その後、水相をエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出し、すべてのエーテル相を合わせた。エーテル相を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、６（２．３５ｇ、９５％）を薄オレンジ色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.22 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.14 (m, 16H).
【0077】
［３－（（１０－シクロブチルデシル）チオ）プロパン－１－オール（７）］
窒素下で、アセトン（１５ｍＬ）中の６（２．３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）および３－メルカプトプロパン－１－オール（１．１６ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．３１ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水とヘキサンに分けた。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、７（２．３１ｇ、９６％）を白色のワックス状の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.77 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.22 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 5H), 1.40 - 1.14 (m, 15H).
窒素下で、アセトン（１５ｍＬ）中の６（２．３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）および３－メルカプトプロパン－１－オール（１．１６ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．３１ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水とヘキサンに分けた。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、７（２．３１ｇ、９６％）を白色のワックス状の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.77 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.22 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 5H), 1.40 - 1.14 (m, 15H).
【0078】
［３－（（１０－シクロブチルデシル）スルホニル）プロパン－１－オール（８）］
ＡｃＯＨ（５５ｍＬ）中の７（２．０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１４．３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間暗所に置いた。その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。白色の固体残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、８（２．２ｇ、９９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.82 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.22 (h, J = 7.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (dtd, J = 11.4, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 1.82 (tddd, J = 19.4, 13.8, 9.1, 6.6 Hz, 5H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.09 (m, 12H).
ＡｃＯＨ（５５ｍＬ）中の７（２．０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１４．３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間暗所に置いた。その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。白色の固体残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、８（２．２ｇ、９９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.82 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.22 (h, J = 7.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (dtd, J = 11.4, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 1.82 (tddd, J = 19.4, 13.8, 9.1, 6.6 Hz, 5H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.09 (m, 12H).
【0079】
［３－（（１０－シクロブチルデシル）スルホニル）プロピルメタンスルホネート（９）］
８（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．４７５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をシリンジで撹拌溶液に２分かけて滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。その後、有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９（１．３５ｇ、９９％）を白色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.33 (dq, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 2.22 (dq, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 12H).
８（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．４７５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をシリンジで撹拌溶液に２分かけて滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。その後、有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９（１．３５ｇ、９９％）を白色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.33 (dq, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 2.22 (dq, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 12H).
【0080】
［１０－（（３－ブロモプロピル）スルホニル）デシル）シクロブタン（１０）］
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液９（１．３５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のマグネシウムブロミドエーテラート（２．２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で処理した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１０（１．２６ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.23 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 4H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 12H).
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液９（１．３５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のマグネシウムブロミドエーテラート（２．２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で処理した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１０（１．２６ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.23 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 4H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 12H).
【0081】
［４－アミノ－１－（（（５Ｓ）－２－（３－（（１０－シクロブチルデシル）スルホニル）プロポキシ）－２－オキシド－１，４，２－ジオキサホスフィナン－５－イル）メチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１１）］
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｃＣＤＶ－ＤＣＭＣ（環状シドフォビル－ジシクロヘキシルモルホリンカルボキサミジン塩、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (2002), p. 991-995に記載されているようにシドフォビルから調製された）（０．２５０ｇ、０．４５ｌｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０（０．７７４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌および加熱した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、軟質固体残渣を５ｍｌのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９：１）に溶解し、シリカゲル分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１））によって２回精製して、１１（５０ｍｇ、１９．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.02 (m, 5H), 3.92 (t, J = 14.2 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 14.3, 11.1, 7.4 Hz, 1H), 3.13 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.25 (dq, J = 15.7, 7.8 Hz, 3H), 2.03 (dtd, J = 11.2, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 4H), 1.57 (dq, J = 11.3, 8.9 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.07 (m, 17H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 12.63, 11.14. MS: m/z 562.2703 (M+H)+. HPLC: 99.03%.
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｃＣＤＶ－ＤＣＭＣ（環状シドフォビル－ジシクロヘキシルモルホリンカルボキサミジン塩、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (2002), p. 991-995に記載されているようにシドフォビルから調製された）（０．２５０ｇ、０．４５ｌｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０（０．７７４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌および加熱した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、軟質固体残渣を５ｍｌのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９：１）に溶解し、シリカゲル分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１））によって２回精製して、１１（５０ｍｇ、１９．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 - 7.24 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 12.6, 4.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.02 (m, 5H), 3.92 (t, J = 14.2 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 14.3, 11.1, 7.4 Hz, 1H), 3.13 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.25 (dq, J = 15.7, 7.8 Hz, 3H), 2.03 (dtd, J = 11.2, 7.6, 3.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 4H), 1.57 (dq, J = 11.3, 8.9 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 - 1.07 (m, 17H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 12.63, 11.14. MS: m/z 562.2703 (M+H)+. HPLC: 99.03%.
【0082】
［アンモニウム ３－（（１０－シクロブチルデシル）スルホニル）プロピル 水素 （（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホネート（１２０）］
１１（４４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ反応管に入れた。濃ＮＨ４ＯＨ（２８－３０％、５ｍＬ）を加えた。反応管をスクリューキャップで封をした。その後、懸濁液混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下４５℃で蒸発させた。軟質固体残渣をアセトンで粉砕し、濾過により収集し、少量のアセトンおよびＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、１２（４３ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 12.9, 9.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.26 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.58 (dq, J = 11.3, 8.8 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 - 1.12 (m, 15H). 31P NMR (202 MHz, Methanol-d4) δ 16.16. MS: m/z 580.2816 (M+H)+, 578. 2676 (M-H)-. HPLC: 98.03%.
１１（４４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ反応管に入れた。濃ＮＨ４ＯＨ（２８－３０％、５ｍＬ）を加えた。反応管をスクリューキャップで封をした。その後、懸濁液混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下４５℃で蒸発させた。軟質固体残渣をアセトンで粉砕し、濾過により収集し、少量のアセトンおよびＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、１２（４３ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 12.9, 9.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.26 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.58 (dq, J = 11.3, 8.8 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 - 1.12 (m, 15H). 31P NMR (202 MHz, Methanol-d4) δ 16.16. MS: m/z 580.2816 (M+H)+, 578. 2676 (M-H)-. HPLC: 98.03%.
【0083】
［実施例２．アンモニウム ３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロピル 水素 （（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホネート（１２１）］
【化35】
【0084】
［２－（（１１－ブロモウンデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１４）］
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１３（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１０．０５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（３．０ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、濃縮された。残渣をヘキサン中に取り、シリカゲルカラム（５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、１４（２６．６ｇ、１００％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.1, 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.72 (ddd, J = 12.1, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 7H), 1.45 - 1.25 (m, 13H).
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１３（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１０．０５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（３．０ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、濃縮された。残渣をヘキサン中に取り、シリカゲルカラム（５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、１４（２６．６ｇ、１００％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.1, 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.72 (ddd, J = 12.1, 7.7, 4.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 7H), 1.45 - 1.25 (m, 13H).
【0085】
［２－（（１２－シクロブチルドデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１５）］
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１４（３．５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）とＬｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭのＴＨＦ溶液、５．２ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）の混合溶液に、０℃でグリニャール試薬シクロブチルメチルマグネシウムブロミドを加えた。シクロブチルメチルマグネシウムブロミドは、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中、（ブロモメチル）シクロブタン（４．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および粉砕したマグネシウム削りくず（１．３１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）から作製した。添加が完了した後、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で１６時間撹拌した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。室温で２０分間撹拌した。次に、混合物をヘキサンと水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１５（３．３ｇ、９７%）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.1, 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.23 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (dddd, J = 13.4, 6.7, 5.2, 3.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 4H), 1.63 - 1.48 (m, 9H), 1.39 - 1.14 (m, 19H).
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１４（３．５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）とＬｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭのＴＨＦ溶液、５．２ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）の混合溶液に、０℃でグリニャール試薬シクロブチルメチルマグネシウムブロミドを加えた。シクロブチルメチルマグネシウムブロミドは、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中、（ブロモメチル）シクロブタン（４．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および粉砕したマグネシウム削りくず（１．３１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）から作製した。添加が完了した後、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で１６時間撹拌した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。室温で２０分間撹拌した。次に、混合物をヘキサンと水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１５（３．３ｇ、９７%）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.1, 7.3, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.23 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (dddd, J = 13.4, 6.7, 5.2, 3.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 4H), 1.63 - 1.48 (m, 9H), 1.39 - 1.14 (m, 19H).
【0086】
［１２－シクロブチルドデカン－１－オール（１６）］
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の１５（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のエマルジョンに加え、混合物を３２℃で２０時間撹拌した。メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して１６（２．３０ｇ、９４％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23 (hept, J = 7.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.80 (tddd, J = 14.8, 11.4, 9.3, 6.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 5H), 1.41 - 1.11 (m, 20H).
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の１５（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のエマルジョンに加え、混合物を３２℃で２０時間撹拌した。メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して１６（２．３０ｇ、９４％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.23 (hept, J = 7.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.80 (tddd, J = 14.8, 11.4, 9.3, 6.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 5H), 1.41 - 1.11 (m, 20H).
【0087】
［１２－シクロブチルドデシルメタンスルホン酸（１７）］
１６（２．３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１６ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．３２ｇ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中１１．４８ｍｍｏｌ）を上記溶液に５分かけて滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ヘキサンで３回抽出した。その後、有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１７（２．９１ｇ、９６％）をワックス状の固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 3H), 1.47 - 1.11 (m, 19H).
１６（２．３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１６ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．３２ｇ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中１１．４８ｍｍｏｌ）を上記溶液に５分かけて滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ヘキサンで３回抽出した。その後、有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１７（２．９１ｇ、９６％）をワックス状の固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 3H), 1.47 - 1.11 (m, 19H).
【0088】
［３－（（１２－シクロブチルドデシル）チオ）プロパン－１－オール（１８）］
窒素下で、アセトン（３０ｍＬ）中の１７（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および３－メルカプトプロパン－１－オール（１．２６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２７℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水とヘキサンに分けた。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１８（２．６７ｇ、９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.76 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.21 (h, J = 7.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.64 - 1.51 (m, 5H), 1.38 - 1.15 (m, 19H).
窒素下で、アセトン（３０ｍＬ）中の１７（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および３－メルカプトプロパン－１－オール（１．２６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２７℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水とヘキサンに分けた。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、１８（２．６７ｇ、９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.76 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.21 (h, J = 7.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 5H), 1.64 - 1.51 (m, 5H), 1.38 - 1.15 (m, 19H).
【0089】
［３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロパン－１－オール（１９）］
ＡｃＯＨ（６５ｍＬ）中の１８（２．６ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１７ｍＬ）を加えた。溶液を暗所中室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。白色の固体残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、１９（２．８０ｇ、９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.81 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.23 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (dddd, J = 15.2, 7.0, 5.2, 2.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.64 - 1.49 (m, 4H), 1.48 - 1.09 (m, 19H).
ＡｃＯＨ（６５ｍＬ）中の１８（２．６ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１７ｍＬ）を加えた。溶液を暗所中室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。白色の固体残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、１９（２．８０ｇ、９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.81 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.23 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (dddd, J = 15.2, 7.0, 5.2, 2.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.64 - 1.49 (m, 4H), 1.48 - 1.09 (m, 19H).
【0090】
［３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロピル メタンスルホネート（２０）］
１９（２．８ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をシリンジで２分かけて撹拌溶液に滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。その後、有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２０（３．１５ｇ、９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.82 (dddd, J = 21.6, 12.3, 7.6, 5.6 Hz, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 4H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 16H).
１９（２．８ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をシリンジで２分かけて撹拌溶液に滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。その後、有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２０（３．１５ｇ、９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.82 (dddd, J = 21.6, 12.3, 7.6, 5.6 Hz, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 4H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 16H).
【0091】
［４－アミノ－１－（（（５Ｓ）－２－（３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロポキシ）－２－オキシド－１，４，２－ジオキサホスフィナン－５－イル）メチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２１）］
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｃＣＤＶ－ＤＣＭＣ（環状シドフォビル－ジシクロヘキシルモルホリンカルボキサミジン塩、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (2002), p. 991-995に記載されているようにシドフォビルから調製された）（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０（０．３８３ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０時間撹拌および加熱した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、軟質固体残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９：１）に溶解し、シリカゲル分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１））によって３回精製して、２１（０．０８１ｇ、３８％）を白い固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.59 (ddd, J = 39.2, 14.5, 7.7 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 13.4, 7.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 2.01 (dtd, J = 11.4, 7.5, 2.8 Hz, 2H), 1.81 (dddd, J = 16.6, 10.7, 8.1, 3.2 Hz, 6H), 1.57 (qd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (m, 19H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 12.42, 10.84. MS: m/z 590.3020 (M+H)+, m/z 588.2906 (M-H)-. HPLC:95.63%.
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｃＣＤＶ－ＤＣＭＣ（環状シドフォビル－ジシクロヘキシルモルホリンカルボキサミジン塩、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (2002), p. 991-995に記載されているようにシドフォビルから調製された）（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２０（０．３８３ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０時間撹拌および加熱した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、軟質固体残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９：１）に溶解し、シリカゲル分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１））によって３回精製して、２１（０．０８１ｇ、３８％）を白い固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.59 (ddd, J = 39.2, 14.5, 7.7 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 13.4, 7.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 3H), 2.01 (dtd, J = 11.4, 7.5, 2.8 Hz, 2H), 1.81 (dddd, J = 16.6, 10.7, 8.1, 3.2 Hz, 6H), 1.57 (qd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (m, 19H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 12.42, 10.84. MS: m/z 590.3020 (M+H)+, m/z 588.2906 (M-H)-. HPLC:95.63%.
【0092】
［アンモニウム ３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロピル 水素 （（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホネート（１２１）］
２１（５５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ反応管に入れた。濃ＮＨ４ＯＨ（２８－３０％、６ｍＬ）を加えた。反応管をスクリューキャップで封をした。その後、懸濁液混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下５５℃で蒸発させた。軟質固体残渣をアセトンとともに粉砕し、濾過により収集し、少量のアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、２２（５０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.48 (m, 7H), 3.21 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.26 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 4H), 1.81 (dq, J = 16.2, 8.9, 7.8 Hz, 4H), 1.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.11 (m, 19H). 31P NMR (162 MHz, Methanol-d4) δ 16.15. MS: m/z 608.3124 (M+H)+, 606.2981 (M-H)-. HPLC: 95.57%.
２１（５５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ反応管に入れた。濃ＮＨ４ＯＨ（２８－３０％、６ｍＬ）を加えた。反応管をスクリューキャップで封をした。その後、懸濁液混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下５５℃で蒸発させた。軟質固体残渣をアセトンとともに粉砕し、濾過により収集し、少量のアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、２２（５０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.48 (m, 7H), 3.21 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.26 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 4H), 1.81 (dq, J = 16.2, 8.9, 7.8 Hz, 4H), 1.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.11 (m, 19H). 31P NMR (162 MHz, Methanol-d4) δ 16.15. MS: m/z 608.3124 (M+H)+, 606.2981 (M-H)-. HPLC: 95.57%.
【0093】
［実施例３．アンモニウム ３－（（１３シクロブチルトリデシル）スルホニル）プロピル 水素 （（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホネート（１２２）］
【化36】
【0094】
［２－（（１２－ブロモドデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２４）］
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の２３（５．２ ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．４７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（０．７４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をヘキサン溶液とし、シリカゲルカラム（５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、２４（６．８ｇ、９９％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.1, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 6H), 1.46 - 1.23 (m, 16H).
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の２３（５．２ ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．４７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（０．７４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をヘキサン溶液とし、シリカゲルカラム（５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、２４（６．８ｇ、９９％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.1, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 6H), 1.46 - 1.23 (m, 16H).
【0095】
［２－（（１３－シクロブチルトリデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２５）］
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２４（３．６４ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）とＬｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭのＴＨＦ溶液、５．２ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）の混合溶液に、０℃でグリニャール試薬シクロブチルメチルマグネシウムブロミドを加えた。シクロブチルメチルマグネシウムブロミドは、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中、（ブロモメチル）シクロブタン（４．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および粉砕したマグネシウム削りくず（１．３１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）から作製した。添加が完了した後、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で１６時間撹拌した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。室温で２０分間撹拌した。次に、混合物をヘキサンと水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２５（３．５ｇ、９９％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.0, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.23 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.01 (dddd, J = 13.6, 6.7, 5.2, 3.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 9H), 1.40 - 1.11 (m, 21H).
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２４（３．６４ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）とＬｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭのＴＨＦ溶液、５．２ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）の混合溶液に、０℃でグリニャール試薬シクロブチルメチルマグネシウムブロミドを加えた。シクロブチルメチルマグネシウムブロミドは、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中、（ブロモメチル）シクロブタン（４．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および粉砕したマグネシウム削りくず（１．３１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）から作製した。添加が完了した後、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で１６時間撹拌した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。室温で２０分間撹拌した。次に、混合物をヘキサンと水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２５（３．５ｇ、９９％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.0, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.23 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.01 (dddd, J = 13.6, 6.7, 5.2, 3.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 9H), 1.40 - 1.11 (m, 21H).
【0096】
［１３－シクロブチルトリデカン－１－オール（２６）］
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の２５（３．４５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のエマルジョンに加えた。混合物を４０℃で４８時間撹拌した。メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２６（２．４２ｇ、９３％）をワックス状の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.80 (tddd, J = 14.8, 11.4, 9.3, 6.4 Hz, 2H), 1.57 (dtd, J = 11.2, 7.4, 6.2, 2.3 Hz, 4H), 1.42 - 1.06 (m, 23H).
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の２５（３．４５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のエマルジョンに加えた。混合物を４０℃で４８時間撹拌した。メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２６（２．４２ｇ、９３％）をワックス状の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.80 (tddd, J = 14.8, 11.4, 9.3, 6.4 Hz, 2H), 1.57 (dtd, J = 11.2, 7.4, 6.2, 2.3 Hz, 4H), 1.42 - 1.06 (m, 23H).
【0097】
［１３－シクロブチルトリデシルメタンスルホネート（２７）］
２６（２．４ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．３０ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ヘキサンで２回抽出した。その後、有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２７（３．０ｇ、９６％）をワックス状の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.12 (m, 22H).
２６（２．４ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．３０ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ヘキサンで２回抽出した。その後、有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２７（３．０ｇ、９６％）をワックス状の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.12 (m, 22H).
【0098】
［３－（（１３－シクロブチルトリデシル）チオ）プロパン－１－オール（２８）］
窒素下で、アセトン（３０ｍＬ）中の２７（３．０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）および３－メルカプトプロパン－１－オール（１．２５ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水とヘキサンに分けた。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して、２８（２．９ｇ、９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.77 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.48 (m, 5H), 1.47 - 1.07 (m, 22H).
窒素下で、アセトン（３０ｍＬ）中の２７（３．０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）および３－メルカプトプロパン－１－オール（１．２５ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水とヘキサンに分けた。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して、２８（２．９ｇ、９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.77 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.48 (m, 5H), 1.47 - 1.07 (m, 22H).
【0099】
［３－（（１３－シクロブチルトリデシル）スルホニル）プロパン－１－オール（２９）］
ＡｃＯＨ（６５ｍＬ）中の２８（２．８５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１７．７ｍＬ、３０％、１７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を暗所中室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。白色の固体残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、２９（２．９８ｇ、９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 3.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 4H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 22H).
ＡｃＯＨ（６５ｍＬ）中の２８（２．８５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１７．７ｍＬ、３０％、１７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を暗所中室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。白色の固体残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、２９（２．９８ｇ、９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 3.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 4H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.10 (m, 22H).
【0100】
［３－（（１３－シクロブチルトリデシル）スルホニル）プロピルメタンスルホネート（３０）］
２９（２．９５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９９ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．１２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）をシリンジで撹拌溶液に２分かけて滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。その後、有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３０（３．３ｇ、９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 35.3 Hz, 19H).
２９（２．９５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９９ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．１２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）をシリンジで撹拌溶液に２分かけて滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。その後、有機層をＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３０（３．３ｇ、９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 35.3 Hz, 19H).
【0101】
［４－アミノ－１－（（（５Ｓ）－２－（３－（（１３－シクロブチルトリデシル）スルホニル）プロポキシ）－２－オキシド－１，４，２－ジオキサホスフィナン－５－イル）メチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３１）］
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｃＣＤＶ－ＤＣＭＣ（環状シドフォビル－ジシクロヘキシルモルホリンカルボキサミジン塩、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (2002), p. 991-995に記載されているようにシドフォビルから調製された）（０．２７０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３０（０．５３４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌および加熱した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、軟質固体残渣を６ｍｌのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９：１）に溶解し、シリカゲル分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１））によって精製して、３１（０．１４７ｇ、５０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.28 (dd, J = 7.3, 5.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 14.8, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.25 (dt, J = 15.4, 8.7 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 9H), 1.64 - 1.49 (m, 3H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.15 (m, 20H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 12.52, 11.12. MS: m/z 604.3185 (M+H)+, m/z 602.3011 (M-H)-.
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｃＣＤＶ－ＤＣＭＣ（環状シドフォビル－ジシクロヘキシルモルホリンカルボキサミジン塩、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (2002), p. 991-995に記載されているようにシドフォビルから調製された）（０．２７０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３０（０．５３４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌および加熱した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、軟質固体残渣を６ｍｌのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９：１）に溶解し、シリカゲル分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１））によって精製して、３１（０．１４７ｇ、５０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.28 (dd, J = 7.3, 5.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 14.8, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.25 (dt, J = 15.4, 8.7 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 9H), 1.64 - 1.49 (m, 3H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.15 (m, 20H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 12.52, 11.12. MS: m/z 604.3185 (M+H)+, m/z 602.3011 (M-H)-.
【0102】
［アンモニウム ３－（（１３－シクロブチルトリデシル）スルホニル）プロピル 水素 （（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホネート（１２２）］
３１（０．１３５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ反応管に入れた。濃ＮＨ４ＯＨ（２８－３０％、１５ｍＬ）を加えた。反応管をスクリューキャップで封をした。その後、懸濁液混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下５５℃で蒸発させた。軟質固体残渣をアセトンとともに粉砕し、濾過により収集し、少量のアセトンおよびＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、３２（７６ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.48 (m, 6H), 3.21 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.24 (dt, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 5H), 1.96 - 1.72 (m, 3H), 1.60 (qd, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40 - 1.09 (m, 20H). 31P NMR (162 MHz, Methanol-d4) δ 16.13. MS: m/z 622.3294 (M+H)+, 620.3132 (M-H)-. HPLC: 97.57%.
３１（０．１３５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ反応管に入れた。濃ＮＨ４ＯＨ（２８－３０％、１５ｍＬ）を加えた。反応管をスクリューキャップで封をした。その後、懸濁液混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下５５℃で蒸発させた。軟質固体残渣をアセトンとともに粉砕し、濾過により収集し、少量のアセトンおよびＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、３２（７６ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.48 (m, 6H), 3.21 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.24 (dt, J = 16.6, 8.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 5H), 1.96 - 1.72 (m, 3H), 1.60 (qd, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40 - 1.09 (m, 20H). 31P NMR (162 MHz, Methanol-d4) δ 16.13. MS: m/z 622.3294 (M+H)+, 620.3132 (M-H)-. HPLC: 97.57%.
【0103】
［実施例４．アンモニウム ３－（（１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデシル）スルホニル）プロピル 水素 （（（（Ｓ）－１－（４－アミノ－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホネート（１１０）］
【化37】
【0104】
［（１１－ヒドロキシウンデシル）トリフェニルホスホニウムブロミド］
【0105】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の１１－ブロモウンデカン－１－オール（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、一晩放置した。追加のトリフェニルホスフィン（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再び８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。反応混合物をトルエンとメタノール／水（１：１）に分けた。水層を別のトルエンで洗浄し、次にヘキサンで洗浄した。水層を濃縮して、以下に示す表題化合物を透明な無色のゴム（１０ｇ、９７％）として得た。
【化38】
【0106】
［（Ｚ）－１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデカ－１１－エン－１－オール］
【0107】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（１１－ヒドロキシウンデシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、水（９０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）、および３－メチルオキセタン－３－カルバルデヒド（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱還流し、４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、２０～３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、以下に示す表題化合物を無色の油（７６０ｍｇ、６０％）として得た。
【化39】
【0108】
［１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデカン－１－オール］
【0109】
１０％パラジウム炭素（触媒）を、エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｚ）－１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデカ－１１－エン－１－オール（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。フラスコを排気し、バルーンにより水素ガスで満たした。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を排気し、窒素ガスで充填し、次にセライトで濾過し、濃縮して、以下に示す表題化合物を無色の油（１．５ｇ、９８％）として得た。
【化40】
【0110】
［１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデシル４－メチルベンゼンスルホネート］
【0111】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデカン－１－オール（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、続いてＴｓＣｌ（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、０～２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、以下に示す表題化合物を無色の油（１．９ｇ、７９％）として得た。
【化41】
【0112】
［３－（（１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデシル）チオ）プロパン－１－オール］
【0113】
エタノール（１５ｍＬ）中の３－メルカプトプロパン－１－オール（５２０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３１０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、エタノール（２０ｍＬ）中の溶液として、１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデシル４－メチルベンゼンスルホネート（１．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、追加の３－メルカプトプロパン－１－オール（５２０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム（３１０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１ＮのＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を透明な無色の油（１．４ｇ、９０％）として得た。
【化42】
【0114】
［３－（（１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデシル）スルホニル）プロパン－１－オール］
【0115】
メタノール（２０ｍＬ）中の３－（（１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデシル）チオ）プロパン－１－オール（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５ｍＬ）中のオキソン（７．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水に分けた。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、以下に示す表題化合物を白色の固体（１．２ｇ、８２％）として得た。
【化43】
【0116】
［３－（１２－（（３－ブロモプロピル）スルホニル）ドデシル）－３－メチルオキセタン］
【0117】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－（（１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデシル）スルホニル）プロパン－１－オール（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて四臭化炭素（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで２０～３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、以下に示す表題化合物を白色固体（９００ｍｇ、６５％）として得た。
【化44】
【0118】
［４－アミノ－１－（（（５Ｓ）－２－（３－（（１２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ドデシル）スルホニル）プロポキシ）－２－オキシド－１，４，２－ジオキサホスフィナン－５－イル）メチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン］
【0119】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｃＣＤＶ－ＤＣＭＣ（環状シドフォビル－ジシクロヘキシルモルホリンカルボキサミジン塩、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (2002), p. 991-995に記載されているようにシドフォビルから調製された）（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－（１２－（（３－ブロモプロピル）スルホニル）ドデシル）－３－メチルオキセタン（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、６．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、一晩撹拌し、濃縮し、０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１１０（１６０ｍｇ、４９％）を得た。
【0120】
［実施例５．アンモニウム ３－（（１４－シクロブチルテトラデシル）スルホニル）プロピル （Ｓ）－（（（１－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホネート（１０５）］
【化45】
【0121】
［トリデカン－１，１３－ジオール（４０）］
０℃のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３３．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、６７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１，４－ジオキサシクロヘプタデカン－５，１７－ジオン（３９）（８．２５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗でゆっくりと加えた。その後、混合物を室温に温め、５時間還流した後、室温で一晩静置した。０℃に冷却した後、泡がほとんど放出されなくなるまで水（約１０ｍＬ）をゆっくりと滴下することにより反応をクエンチした。その後、混合物を４ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）によってｐＨ約６に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて４０（５．０ｇ、７６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 20H).
０℃のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３３．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、６７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の１，４－ジオキサシクロヘプタデカン－５，１７－ジオン（３９）（８．２５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗でゆっくりと加えた。その後、混合物を室温に温め、５時間還流した後、室温で一晩静置した。０℃に冷却した後、泡がほとんど放出されなくなるまで水（約１０ｍＬ）をゆっくりと滴下することにより反応をクエンチした。その後、混合物を４ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）によってｐＨ約６に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて４０（５．０ｇ、７６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 20H).
【0122】
［１３－ブロモトリデカン－１－オール（４１）］
トルエン（１３０ｍＬ）中の４０（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨＢｒ（４８％水溶液、２．９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。ディーンスタークトラップを使用して水をトラップしながら、混合物を１７時間還流した。一定分量を取り、蒸発乾固させた。ＮＭＲによりまだ４０を含んでいることが示された。追加のＨＢｒ（４８％水溶液、８．１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）およびトルエン（６０ｍＬ）を加え、さらに５時間還流を続け、ディーンスタークトラップを使用して水をトラップした。反応を停止した。反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物４１（６．３ｇ、９８％）がオフホワイトの固体として残った。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85 (dt, J = 14.5, 7.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.17 (m, 19H).
トルエン（１３０ｍＬ）中の４０（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨＢｒ（４８％水溶液、２．９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。ディーンスタークトラップを使用して水をトラップしながら、混合物を１７時間還流した。一定分量を取り、蒸発乾固させた。ＮＭＲによりまだ４０を含んでいることが示された。追加のＨＢｒ（４８％水溶液、８．１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）およびトルエン（６０ｍＬ）を加え、さらに５時間還流を続け、ディーンスタークトラップを使用して水をトラップした。反応を停止した。反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物４１（６．３ｇ、９８％）がオフホワイトの固体として残った。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85 (dt, J = 14.5, 7.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.17 (m, 19H).
【0123】
［２－（（１３－ブロモトリデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４２）］
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４１（６．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．８０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．５６７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を溶液に変え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＤＣＭを除去した。残渣をヘキサンと水で処理した。ヘキサン相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、４２（８．８ｇ、９９％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.60 - 4.56 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 7.7, 3.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.71 (dd, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 8H), 1.44 - 1.18 (m, 16H).
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の４１（６．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．８０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．５６７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を溶液に変え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＤＣＭを除去した。残渣をヘキサンと水で処理した。ヘキサン相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、４２（８．８ｇ、９９％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.60 - 4.56 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 7.7, 3.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.71 (dd, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 8H), 1.44 - 1.18 (m, 16H).
【0124】
［２－（（１４－シクロブチルテトラデシル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４３）］
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４２（４．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＬｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭのＴＨＦ溶液、５．６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合溶液に、０℃でグリニャール試薬シクロブチルメチルマグネシウムブロミドを加えた。シクロブチルメチルマグネシウムブロミドは、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中、（ブロモメチル）シクロブタン（４．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および粉砕したマグネシウム削りくず（１．３７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）から作製した。添加が完了した後、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で１８時間撹拌した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。室温で２０分間撹拌した。次に、混合物をヘキサンと水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４３（３．９ｇ、９８％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.0, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.22 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.44 (m, 9H), 1.44 - 1.08 (m, 23H).
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４２（４．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＬｉ２ＣｕＣｌ４（０．１ＭのＴＨＦ溶液、５．６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合溶液に、０℃でグリニャール試薬シクロブチルメチルマグネシウムブロミドを加えた。シクロブチルメチルマグネシウムブロミドは、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中、（ブロモメチル）シクロブタン（４．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および粉砕したマグネシウム削りくず（１．３７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）から作製した。添加が完了した後、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で１８時間撹拌した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。室温で２０分間撹拌した。次に、混合物をヘキサンと水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４３（３．９ｇ、９８％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.0, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.22 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.44 (m, 9H), 1.44 - 1.08 (m, 23H).
【0125】
［１４－シクロブチルテトラデカン－１－オール（４４）］
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍｌ）中の４３（３．９０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のエマルジョンに加え、混合物を３時間還流した。メタノールのほとんどを減圧下で除去し、水（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を残渣に加え、混合物をヘキサン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３．３ｇのオフホワイトの固体を得た。ＮＭＲにより出発物質を１７％含んでいたことが示された。固体を４０ｍｌのＭｅＯＨに再び溶解した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を用いて反応を繰り返し、５５℃で１７時間撹拌した。メタノールのほとんどを減圧下で除去し、水（２０ｍｌ）を残渣に加え、混合物をヘキサン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４４（２．８ｇ、９４％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.65 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (tdd, J = 11.3, 7.6, 2.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 25H).
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍｌ）中の４３（３．９０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のエマルジョンに加え、混合物を３時間還流した。メタノールのほとんどを減圧下で除去し、水（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を残渣に加え、混合物をヘキサン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３．３ｇのオフホワイトの固体を得た。ＮＭＲにより出発物質を１７％含んでいたことが示された。固体を４０ｍｌのＭｅＯＨに再び溶解した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を用いて反応を繰り返し、５５℃で１７時間撹拌した。メタノールのほとんどを減圧下で除去し、水（２０ｍｌ）を残渣に加え、混合物をヘキサン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４４（２．８ｇ、９４％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.65 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (tdd, J = 11.3, 7.6, 2.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 25H).
【0126】
［１４－シクロブチルテトラデシルメタンスルホネート（４５）］
４４（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．６１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を１分かけて撹拌溶液に滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ヘキサンで３回抽出した。その後、有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４５（３．４５ｇ、９５％）をワックス状の軟質固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 4H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.09 (m, 24H).
４４（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．６１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を１分かけて撹拌溶液に滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ヘキサンで３回抽出した。その後、有機層を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４５（３．４５ｇ、９５％）をワックス状の軟質固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 4H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.09 (m, 24H).
【0127】
［３－（（１４－シクロブチルテトラデシル）チオ）プロパン－１－オール（４６）］
窒素下、アセトン（５０ｍＬ）中の４５（３．４５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）および３－メルカプトプロパン－１－オール（１．８３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３．４４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１８時間３０℃にした。ＴＬＣによりＳＭが消費されたことが示された。混合物を蒸発させ、残渣を水とＥｔ２Ｏに分けた。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、４６（３．３０ｇ、９７％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 6H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.10 (m, 23H).
窒素下、アセトン（５０ｍＬ）中の４５（３．４５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）および３－メルカプトプロパン－１－オール（１．８３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３．４４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１８時間３０℃にした。ＴＬＣによりＳＭが消費されたことが示された。混合物を蒸発させ、残渣を水とＥｔ２Ｏに分けた。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、４６（３．３０ｇ、９７％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 6H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.10 (m, 23H).
【0128】
［３－（（１４－シクロブチルテトラデシル）スルホニル）プロパン－１－オール（４７）］
ＡｃＯＨ（８５ｍＬ）中の４６（３．３０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１９．７ｍｌ、１９３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、白色の固体が残った。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、４７（２．８３ｇ）の最初のバッチを白色の固体として得た。Ｅｔ２Ｏ濾液からいくらかの白色固体が沈殿し、それを濾過により収集し、真空下で乾燥させて、４７（０．２３ｇ）の２番目のバッチを白色固体として得た。総収率８５％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.22 (dq, J = 14.4, 7.2, 6.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (dddd, J = 15.3, 7.0, 5.2, 2.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 7H), 1.57 (qd, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 1.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 - 1.11 (m, 20H).
ＡｃＯＨ（８５ｍＬ）中の４６（３．３０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１９．７ｍｌ、１９３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて、白色の固体が残った。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、４７（２．８３ｇ）の最初のバッチを白色の固体として得た。Ｅｔ２Ｏ濾液からいくらかの白色固体が沈殿し、それを濾過により収集し、真空下で乾燥させて、４７（０．２３ｇ）の２番目のバッチを白色固体として得た。総収率８５％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.22 (dq, J = 14.4, 7.2, 6.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (dddd, J = 15.3, 7.0, 5.2, 2.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 7H), 1.57 (qd, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 1.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 - 1.11 (m, 20H).
【0129】
［３－（（１４－シクロブチルテトラデシル）スルホニル）プロピルメタンスルホネート（４８）］
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４７（３．０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．４７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をシリンジで撹拌混合物に１分かけて滴下した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（２．０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４８（０．８７ｇ、２４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 11.5, 7.6, 7.1, 3.0 Hz, 2H), 1.82 (dddd, J = 19.8, 12.5, 10.2, 7.9 Hz, 5H), 1.56 (dq, J = 11.4, 8.9 Hz, 3H), 1.44 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.06 (m, 20H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 67.54, 53.55, 48.41, 37.47, 37.45, 37.09, 36.20, 29.71, 29.69, 29.66, 29.64, 29.58, 29.50, 29.26, 29.05, 28.45, 28.41 (2C), 27.18, 21.97, 21.95, 18.49.
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４７（３．０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．４７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をシリンジで撹拌混合物に１分かけて滴下した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（２．０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、４８（０．８７ｇ、２４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 11.5, 7.6, 7.1, 3.0 Hz, 2H), 1.82 (dddd, J = 19.8, 12.5, 10.2, 7.9 Hz, 5H), 1.56 (dq, J = 11.4, 8.9 Hz, 3H), 1.44 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.06 (m, 20H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 67.54, 53.55, 48.41, 37.47, 37.45, 37.09, 36.20, 29.71, 29.69, 29.66, 29.64, 29.58, 29.50, 29.26, 29.05, 28.45, 28.41 (2C), 27.18, 21.97, 21.95, 18.49.
【0130】
［４－アミノ－１－（（（５Ｓ）－２－（３－（（１４－シクロブチルテトラデシル）スルホニル）プロポキシ）－２－オキシド－１，４，２－ジオキサホスフィナン－５－イル）メチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４９）］
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｃＣＤＶ－ＤＣＭＣ（環状シドフォビル－ジシクロヘキシルモルホリンカルボキサミジン塩、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (2002), p. 991-995に記載されているようにシドフォビルから調製された）（０．４１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４８（０．８３６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、軟質固体残渣を１０ｍｌの混合溶媒（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１２））に溶解し、２回のシリカ分取ＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍ、２０００μｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１２））を使用して精製し、４９（０．３５ｇ、７７％）を白色のワックス状固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.00 (m, 5H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.10 (dt, J = 15.5, 7.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.00 (ddt, J = 11.3, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 5H), 1.56 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 4H), 1.25 - 1.08 (m, 19H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 12.43, 10.88. MS: m/z 618.3336 (M+H)+, 616.3210 (M-H)-.
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｃＣＤＶ－ＤＣＭＣ（環状シドフォビル－ジシクロヘキシルモルホリンカルボキサミジン塩、ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, (2002), p. 991-995に記載されているようにシドフォビルから調製された）（０．４１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４８（０．８３６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、軟質固体残渣を１０ｍｌの混合溶媒（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１２））に溶解し、２回のシリカ分取ＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍ、２０００μｍ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１２））を使用して精製し、４９（０．３５ｇ、７７％）を白色のワックス状固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.00 (m, 5H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.10 (dt, J = 15.5, 7.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.00 (ddt, J = 11.3, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 5H), 1.56 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 4H), 1.25 - 1.08 (m, 19H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 12.43, 10.88. MS: m/z 618.3336 (M+H)+, 616.3210 (M-H)-.
【0131】
［アンモニウム ３－（（１４－シクロブチルテトラデシル）スルホニル）プロピル （Ｓ）－（（（１－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホネート（１０５）］
４９（０．３５ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ反応管に入れた。濃ＮＨ４ＯＨ（２８－３０％、２０ｍＬ）を加えた。反応管をスクリューキャップで封をした。その後、懸濁液混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下４５℃で蒸発させた。軟質の固体残渣をアセトンとともに粉砕し、濾過により収集し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、１２３（１８９ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.50 (m, 6H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.28 (s, 22H). 31P NMR (162 MHz, Methanol-d4) δ 16.18. MS: m/z 636.3438 (M+H)+, 634.3319 (M-H)-. HPLC: 98.14%.
４９（０．３５ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ反応管に入れた。濃ＮＨ４ＯＨ（２８－３０％、２０ｍＬ）を加えた。反応管をスクリューキャップで封をした。その後、懸濁液混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下４５℃で蒸発させた。軟質の固体残渣をアセトンとともに粉砕し、濾過により収集し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、１２３（１８９ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.50 (m, 6H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.28 (s, 22H). 31P NMR (162 MHz, Methanol-d4) δ 16.18. MS: m/z 636.3438 (M+H)+, 634.3319 (M-H)-. HPLC: 98.14%.
【0132】
［実施例６．エチル （ビス（３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプチル）スルホニル）－プロポキシ）ホスホリル）ホルメート（１１６）］
【化46】
【0133】
［（Ｅ）－７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプト－６－エン－１－オール（５１）］
【0134】
ジオキサン（２３ｍＬ）中の６－（ブロモトリフェニル－１５－ホスファネイル）ヘキサン－１－オール５０（１２．６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２．６ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）、水（０．０５０ｇ、０．０９７Ｅｑ、２．７７ｍｍｏｌ）および３－メチルオキセタン－３－カルバルデヒド（３．４１ｇ、１．２Ｅｑ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間加熱還流した。冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（イスコ社製のＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標））により精製した。以下に示す（Ｅ）－７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプト－６－エン－１－オール（２．５ｇ、４８％）を得た。
【化47】
【0135】
［（Ｅ）－３－（７－ブロモヘプト－１－エン－１－イル）－３－メチルオキセタン（５２）］
【0136】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（Ｅ）－７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプト－６－エン－１－オール５１（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（５．４ｇ、１．２Ｅｑ、１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフェニルホスファン（４．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。以下に示す（Ｅ）－３－（７－ブロモヘプト－１－エン－１－イル）－３－メチルオキセタン（２．９ｇ、８６％）の油を得た。
【化48】
【0137】
［（Ｅ）－３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプト－６－エン－１－イル）チオ）プロパン－１－オール（５３）］
【0138】
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（７－ブロモヘプト－１－エン－１－イル）－３－メチルオキセタン５２（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ＮのＮａＯＨ（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した後、３－メルカプトプロパン－１－オール（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮した。エーテルで希釈し、２ＭＨＣｌで洗浄し、再びＥｔＯＡｃで水層を抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ヨウ素で視覚化した。以下に示す（Ｅ）－３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプト－６－エン－１－イル）チオ）プロパン－１－オール（０．８０ｇ、３６％）を得た。
【化49】
【0139】
［（Ｅ）－３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプト－６－エン－１－イル）スルホニル）プロパン－１－オール（５４）］
【0140】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプト－６－エン－１－イル）チオ）プロパン－１－オール５３（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水（２０ｍＬ）中のオキソン（６ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過し、濃縮した。以下に示す（Ｅ）－３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプト－６－エン－１－イル）スルホニル）プロパン－１－オール（０．４５ｇ、５０％）の油を得た。
【化50】
【0141】
［３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプチル）スルホニル）プロパン－１－オール（５５）］
【0142】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプト－６－エン－１－イル）スルホニル）プロパン－１－オール５４（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（０．１０ｇ、９４μｍｏｌ）を加えた。水素ガス雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。水素ガスを排気し、ＭｅＯＨ溶離液でセライトを通して濾過した。濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、以下に示す３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプチル）スルホニル）プロパン－１－オール５５（０．４９ｇ、８２％）の透明な油を得た。
【化51】
【0143】
［エチル （ビス（３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプチル）スルホニル）－プロポキシ）ホスホリル）ホルメート（１１６）］
【0144】
３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプチル）スルホニル）プロパン－１－オール５５（０．５７ｇ、２．２Ｅｑ、１．９ｍｍｏｌ）のフラスコに、室温で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル（ジクロロホスホリル）ホルメート（０．１７ｇ、１Ｅｑ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＭＡＰ（０．１１ｇ、１Ｅｑ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）で希釈し、１０％クエン酸、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＥＬＳＤ検出器を備えたイスコ社製のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。エチル（ビス（３－（（７－（３－メチルオキセタン－３－イル）ヘプチル）スルホニル）－プロポキシ）ホスホリル）ホルメート（０．２４ｇ、３９％）のワックス状固体を得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.52 - 4.24 (m, 10H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.26 - 3.04 (m, 4H), 3.04 - 2.83 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.49- 1.26 (m, 23H), 1.25 (s, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -4.43.
【0145】
表題化合物１２４（Vaghefi, Morteza M.; McKernan, Patricia A.; Robins, Roland K. Journal of Medicinal Chemistry 29 (8) 1389-1393, 1986）
【0146】
［実施例７．エチル （ビス（３－（オクタデシルスルホニル）プロポキシ）ホスホリル）ホルメート（１２５）］
【化52】
【0147】
［３－（オクタデシルチオ）プロパン－１－オール（５７）］
【0148】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１－ブロモオクタデカン５６（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メルカプトプロパン－１－オール（０．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した後、１ＮＮａＯＨ（０．５３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮した。エーテルで希釈し、２ＭＨＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃで水層を再度抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。イスコ社製のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。以下に示す３－（オクタデシルチオ）プロパン－１－オール５７（１．９ｇ、７１％）を得た。
【化53】
【0149】
［３－（オクタデシルスルホニル）プロパン－１－オール（５８）］
【0150】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－（オクタデシルチオ）プロパン－１－オール５７（２．００ｇ、１Ｅｑ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水（２０ｍＬ）中のオキソン（１０．７ｇ、３Ｅｑ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮した。高真空下で一晩乾燥させた。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により１つの主生成物が示された。以下に示す３－（オクタデシルスルホニル）プロパン－１－オール５８（１．４ｇ、６４％）の油を得た。
【化54】
【0151】
［エチル （ビス（３－（オクタデシルスルホニル）プロポキシ）ホスホリル）ホルメート（１２５）］
【0152】
３－（オクタデシルスルホニル）プロパン－１－オール５８（１．１０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のフラスコに、室温で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル（ジクロロホスホリル）ホルメート（２５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いてリン酸トリメチル（８ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１６２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ／エーテルで希釈し、１０％クエン酸、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＥＬＳＤ検出器を備えたイスコ社製のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。エチル（ビス（３－（オクタデシルスルホニル）プロポキシ）ホスホリル）ホルメート１２５（０．４３ｇ、３７％）をワックス状固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.58 - 4.19 (m, 4H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 2.99 (dt, J = 11.1, 3.9 Hz, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 2.00 - 1.77 (m, 4H), 1.25 (s, 59H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -4.42.
【0153】
［実施例８．３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロピル（エトキシカルボニル）－ホスホン酸ナトリウム（１１２）］
【化55】
【0154】
［エチル （ビス（３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロポキシ）ホスホリル）ホルメート（１１２）］
【0155】
３ｍＬのジクロロメタン中の（３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロパン－１－オール５９（２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル（ジクロロホスホリル）ホルメート（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、追加の２４ｍｇの３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロパン－１－オールを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、その後ジクロロメタンに注ぎ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、４０～６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１２を白色固体（１４４ｍｇ、５１％）として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.47 - 4.25 (m, 6H), 3.11 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 4H), 3.04 - 2.92 (m, 4H), 2.34 - 2.14 (m, 6H), 2.06 - 1.92 (m, 4H), 1.88 - 1.68 (m, 8H), 1.54 (m, 4H), 1.48 - 1.06 (m, 43H).
【0156】
［３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロピル（エトキシカルボニル）ホスホン酸ナトリウム（１１８）］
【0157】
メチルエチルケトン（２ｍＬ）中のエチル（ビス（３－（（１２－シクロブチルドデシル）スルホニル）プロポキシ）ホスホリル）ホルメート１１２（１１８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）にヨウ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例８の表題化合物１１８（４５ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94 (q, J=6.2 Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.97 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.03-1.81 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.31-1.06 (m, 23H). MS: m/z 483.2533 (M+H)+, 505.2360 (M+Na)+.
【0158】
［実施例９．エチル （ビス（３－（（４－シクロブチルブチル）スルホニル）プロポキシ）ホスホリル）ホルメート（１１９）］
【化56】
【0159】
３ｍＬのジクロロメタン中の３－（（４－シクロブチルブチル）スルホニル）プロパン－１－オール６０（３３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル（ジクロロホスホリル）ホルメート（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２９４μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。追加の３０ｍｇのエチル（ジクロロホスホリル）ホルメートを加え、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンに注ぎ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中の０～１０％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１１９を白色のワックス状固体（３１１ｍｇ、７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.48-4.25 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.35-2.17 (m, 6H), 2.02 (m, 4H), 1.82 (m, 8H), 1.55 (m, 4H), 1.38 (m, 11 H). MS: m/z 587.2453 (M+H)+, 609.2273 (M+Na)+.
【0160】
［実施例１０．ビス（３－（（４－シクロブチルブチル）スルホニル）プロピル）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ホスフェート（１１５）］
【化57】
【0161】
［２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６２）］
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の３－ブロモプロパン－１－オール６１（７．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（８．４７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．２７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、濃縮してＤＣＭを除去した。残渣をヘキサンと水で処理した。ヘキサン相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を褐色の油として得た。褐色の油をヘキサン溶液とし、シリカゲルカラム（２％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製し、第１フラクションを集めて、６２（７．６５ｇ、６８％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.61 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 2.14 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.45 (m, 6H).
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の３－ブロモプロパン－１－オール６１（７．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）および２，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（８．４７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．２７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、濃縮してＤＣＭを除去した。残渣をヘキサンと水で処理した。ヘキサン相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を褐色の油として得た。褐色の油をヘキサン溶液とし、シリカゲルカラム（２％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製し、第１フラクションを集めて、６２（７．６５ｇ、６８％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.61 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 2.14 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.45 (m, 6H).
【0162】
［２－（４－シクロブチルブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６３）］
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６２（７．２５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＬｉ２ＣｕＣｌ４（１６．２ｍＬ、０．１ＭのＴＨＦ溶液、１．６２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の混合溶液に、０℃でグリニャール試薬（（シクロブチルメチル）マグネシウムブロミド）をゆっくり加えた。（シクロブチルメチル）マグネシウムブロミドは、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中、（ブロモメチル）シクロブタン（９．６９ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）および粉砕したマグネシウム削りくず（３．１６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）から作製した。添加が完了した後、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で１８時間撹拌した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、室温で２０分間撹拌した。次に、混合物をヘキサンと水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、６３（６．９ｇ、１００％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.57 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.1, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.24 (dq, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m,3H), 1.91 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.45 (m, 7H), 1.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (tdd, J = 10.0, 7.2, 3.9 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 98.78, 67.65, 62.28, 36.79, 36.06, 30.73, 29.70, 28.32 (2C), 25.46, 23.77, 19.66, 18.43.
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６２（７．２５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＬｉ２ＣｕＣｌ４（１６．２ｍＬ、０．１ＭのＴＨＦ溶液、１．６２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の混合溶液に、０℃でグリニャール試薬（（シクロブチルメチル）マグネシウムブロミド）をゆっくり加えた。（シクロブチルメチル）マグネシウムブロミドは、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中、（ブロモメチル）シクロブタン（９．６９ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）および粉砕したマグネシウム削りくず（３．１６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）から作製した。添加が完了した後、０℃で３０分間撹拌し、その後室温で１８時間撹拌した。反応を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、室温で２０分間撹拌した。次に、混合物をヘキサンと水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、６３（６．９ｇ、１００％）を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.57 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.1, 7.4, 3.4 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.24 (dq, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m,3H), 1.91 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.45 (m, 7H), 1.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (tdd, J = 10.0, 7.2, 3.9 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 98.78, 67.65, 62.28, 36.79, 36.06, 30.73, 29.70, 28.32 (2C), 25.46, 23.77, 19.66, 18.43.
【0163】
［４－シクロブチルブタン－１－オール（６４）］
メタノール（４０ｍＬ）中の６３（６．９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流し、その後５０℃で１６時間撹拌した。メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６４（４．１ｇ、９８％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.56 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 4H), 1.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 2H).
メタノール（４０ｍＬ）中の６３（６．９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流し、その後５０℃で１６時間撹拌した。メタノールのほとんどを減圧下で除去した。残渣に水（２０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６４（４．１ｇ、９８％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.56 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 4H), 1.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 2H).
【0164】
［４－シクロブチルブチルメタンスルホネート（６５）］
６４（４．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（４．９４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。２５ｍｌのヘキサンを加えた。有機相を分離して蒸発させた。残渣油および上記水相を合わせ、ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。その後、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６５（６．２３ｇ、９４％）をオレンジ色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.25 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 4H), 1.57 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H).
６４（４．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（４．９４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。２５ｍｌのヘキサンを加えた。有機相を分離して蒸発させた。残渣油および上記水相を合わせ、ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。その後、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６５（６．２３ｇ、９４％）をオレンジ色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.25 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 4H), 1.57 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 2H).
【0165】
［３－（（４－シクロブチルブチル）チオ）プロパン－１－オール（６６）］
窒素下で、アセトン（１５０ｍＬ）中の６５（６．２３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および３－メルカプトプロパン－１－オール（５．５７ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液混合物を３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣによりＳＭが消費されたことが示された。混合物を蒸発させ、残渣を水とヘキサンに分けた。ヘキサン相を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して、６６（６．０ｇ、９８％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.24 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.68 (m, 5H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (tdd, J = 12.4, 6.5, 3.5 Hz, 2H). MS: m/z 203.1460 (M+H)+.
窒素下で、アセトン（１５０ｍＬ）中の６５（６．２３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および３－メルカプトプロパン－１－オール（５．５７ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液混合物を３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣによりＳＭが消費されたことが示された。混合物を蒸発させ、残渣を水とヘキサンに分けた。ヘキサン相を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して、６６（６．０ｇ、９８％）を油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.24 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.68 (m, 5H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (tdd, J = 12.4, 6.5, 3.5 Hz, 2H). MS: m/z 203.1460 (M+H)+.
【0166】
［３－（（４－シクロブチルブチル）スルホニル）プロパン－１－オール（６０）］
ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中の６６（６．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２０２（２７．３ｍｌ、２６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した。減圧下５０℃で溶媒を蒸発させた。残渣油をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて白色の固体が残った。固体をヘキサン（３×３５ｍＬ）で洗浄して、６０（５．７７ｇ、８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.82 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.24 (h, J = 7.6 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 5H), 1.69 - 1.47 (m, 4H), 1.47 - 1.30 (m, 3H). MS: m/z 235.1361 (M+H)+.
ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中の６６（６．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２０２（２７．３ｍｌ、２６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した。減圧下５０℃で溶媒を蒸発させた。残渣油をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて白色の固体が残った。固体をヘキサン（３×３５ｍＬ）で洗浄して、６０（５．７７ｇ、８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.82 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.24 (h, J = 7.6 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 5H), 1.69 - 1.47 (m, 4H), 1.47 - 1.30 (m, 3H). MS: m/z 235.1361 (M+H)+.
【0167】
［ビス（３－（（４－シクロブチルブチル）スルホニル）プロピル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（６７）］
１，１－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスファンアミン（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中に加えた。トリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６０（２．３２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで撹拌しながら加えた。室温で３時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過した。固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて、６７（２．９４ｇ、９９％）を薄オレンジ色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.85 - 3.64 (m, 4H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.24 (h, J = 7.7 Hz, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 6H), 1.93 - 1.73 (m, 10H), 1.57 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 4H), 1.44 - 1.23 (m, 8H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 12H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 61.45, 61.27, 52.96 (2C), 49.74 (2C), 43.00, 42.88, 36.28 (2C), 35.63 (2C), 28.25 (4C), 26.11 (2C), 25.59, 24.67, 24.59 (2C), 23.96, 23.89, 21.87 (2C), 18.40 (2C). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 147.14. MS: m/z 598.3358 (M+H)+.
１，１－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスファンアミン（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中に加えた。トリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６０（２．３２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジで撹拌しながら加えた。室温で３時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過した。固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて、６７（２．９４ｇ、９９％）を薄オレンジ色の油として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.85 - 3.64 (m, 4H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.24 (h, J = 7.7 Hz, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 6H), 1.93 - 1.73 (m, 10H), 1.57 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 4H), 1.44 - 1.23 (m, 8H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 12H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 61.45, 61.27, 52.96 (2C), 49.74 (2C), 43.00, 42.88, 36.28 (2C), 35.63 (2C), 28.25 (4C), 26.11 (2C), 25.59, 24.67, 24.59 (2C), 23.96, 23.89, 21.87 (2C), 18.40 (2C). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 147.14. MS: m/z 598.3358 (M+H)+.
【0168】
［ビス（３－（（４－シクロブチルブチル）スルホニル）プロピル）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ホスフェート（１１５）］
６７（３００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に加えた。１Ｈ－テトラゾール（１．６７ｍＬ、０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１３１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。２－ヒドロペルオキシ－２－メチルプロパン（５．５Ｍのノナン溶液、０．５５ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（６ｍＬ）を加え、抽出した。有機相を分離した。水相をＤＣＭで洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて無色の油が残った。それを分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：５．５））によって精製して、１１５（５８ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 11.1, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 4H), 2.33 - 2.12 (m, 8H), 2.03 (dtd, J = 11.3, 7.7, 7.3, 2.9 Hz, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 8H), 1.58 (qd, J = 8.8, 2.4 Hz, 4H), 1.48 - 1.30 (m, 11H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -1.35. MS: m/z 773.2905 (M+H)+, 771.2777 (M-H)-. HPLC: 96.14%.
６７（３００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に加えた。１Ｈ－テトラゾール（１．６７ｍＬ、０．４５Ｍのアセトニトリル溶液、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１３１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。２－ヒドロペルオキシ－２－メチルプロパン（５．５Ｍのノナン溶液、０．５５ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（６ｍＬ）を加え、抽出した。有機相を分離した。水相をＤＣＭで洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて無色の油が残った。それを分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：５．５））によって精製して、１１５（５８ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 11.1, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 4H), 2.33 - 2.12 (m, 8H), 2.03 (dtd, J = 11.3, 7.7, 7.3, 2.9 Hz, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 8H), 1.58 (qd, J = 8.8, 2.4 Hz, 4H), 1.48 - 1.30 (m, 11H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -1.35. MS: m/z 773.2905 (M+H)+, 771.2777 (M-H)-. HPLC: 96.14%.
【0169】
［実施例１１．３－（（４－シクロブチルブチル）スルホニル）プロピル（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）フェニルホスフェート（１１４）］
【化58】
【0170】
［３－（（４－シクロブチルブチル）スルホニル）プロピルフェニル（Ｓ）－ホスホロクロリデート（６８）］
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフェニルホスホロジクロリデート（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６０（３４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，６－ルチジン（１５２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を１０分以内にシリンジで滴下した。０℃で５分間撹拌した後、冷却浴を取り外した。室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて、粗生成物６８（０．５８ｇ、１００％）が無色の油として残った。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 4.49 (dt, J = 8.5, 5.9 Hz, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.36 (ddt, J = 10.9, 5.9, 1.6 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -0.39.
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフェニルホスホロジクロリデート（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６０（３４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，６－ルチジン（１５２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を１０分以内にシリンジで滴下した。０℃で５分間撹拌した後、冷却浴を取り外した。室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて、粗生成物６８（０．５８ｇ、１００％）が無色の油として残った。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 4.49 (dt, J = 8.5, 5.9 Hz, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.36 (ddt, J = 10.9, 5.9, 1.6 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ -0.39.
【0171】
［３－（（４－シクロブチルブチル）スルホニル）プロピル（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）フェニルホスフェート（１１４）］
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３６９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２３３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（６ｍＬ）中の６８（５８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。０℃で２時間撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で５分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）によりクエンチさせた。ＴＨＦのほとんどを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、０．７８ｇの無色の粘着性油が残った。それをＤＣＭに溶解し、２回の分取ＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍサイズ、１０００μｍ厚、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：５））によって精製して、０．３４ｇの固体泡を得た。それをＤＣＭに溶解し、１回の分取ＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍサイズ、１０００μｍ厚、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３：１））によって２回目の精製をして、０．３１ｇの無色のゴムを得た。それをＤＣＭに溶解し、４回の分取ＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍサイズ、２５０μｍ厚、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３：１））によって３回目の精製をして、２８０ｍｇの無色のゴムを得た。ＴＬＣによりまだ純粋ではないことが示された。それをＤＣＭに溶解し、４回の分取ＴＬＣ（２０ｃｍ×２０ｃｍサイズ、２５０μｍ厚、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３：１））によって４回目の精製をして、１２６（２５２ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (499 MHz, Chloroform-d) δ 9.24 (s, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 11.7, 7.3, 3.5 Hz, 1H), 4.36 (dq, J = 12.8, 5.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 31.6, 8.8 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.25 (h, J = 8.0, 7.4 Hz, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 5H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (d, J = 23.3 Hz, 6H). 31P NMR (202 MHz, Chloroform-d) δ -6.39, -6.49. MS m/z 633.2038 (M+H)+, 631.1923 (M-H)-. HPLC: 96.33%.
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３６９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２３３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（６ｍＬ）中の６８（５８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。０℃で２時間撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で５分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）によりクエンチさせた。ＴＨＦのほとんどを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／水で処理した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、０．７８ｇの無色の粘着性油が残った。それをＤＣＭに溶解し、２回の分取ＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍサイズ、１０００μｍ厚、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：５））によって精製して、０．３４ｇの固体泡を得た。それをＤＣＭに溶解し、１回の分取ＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍサイズ、１０００μｍ厚、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３：１））によって２回目の精製をして、０．３１ｇの無色のゴムを得た。それをＤＣＭに溶解し、４回の分取ＴＬＣプレート（２０ｃｍ×２０ｃｍサイズ、２５０μｍ厚、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３：１））によって３回目の精製をして、２８０ｍｇの無色のゴムを得た。ＴＬＣによりまだ純粋ではないことが示された。それをＤＣＭに溶解し、４回の分取ＴＬＣ（２０ｃｍ×２０ｃｍサイズ、２５０μｍ厚、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３：１））によって４回目の精製をして、１２６（２５２ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (499 MHz, Chloroform-d) δ 9.24 (s, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 11.7, 7.3, 3.5 Hz, 1H), 4.36 (dq, J = 12.8, 5.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 31.6, 8.8 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.25 (h, J = 8.0, 7.4 Hz, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 5H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (d, J = 23.3 Hz, 6H). 31P NMR (202 MHz, Chloroform-d) δ -6.39, -6.49. MS m/z 633.2038 (M+H)+, 631.1923 (M-H)-. HPLC: 96.33%.
【0172】
［実施例１２．プロドラッグの抗ウイルス活性］
［ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２、ＣＭＶおよびＶＺＶのスクリーニングアッセイ］
細胞
ヒト包皮線維芽（ＨＦＦ）細胞は、ヒト包皮組織から調製された。組織を臨床培地で４℃４時間インキュベートした後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に入れて赤血球を除去し、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液において再懸濁した。組織懸濁液を３７℃でインキュベートし、穏やかに撹拌して細胞を分散させ、遠心分離によって収集した。細胞を４ｍｌの臨床培地に再懸濁し、フラスコに入れ、加湿されたＣＯ２インキュベーター内で３７℃２４時間インキュベートした。次に、培地を新しい臨床培地と交換し、コンフルエントな単層（confluent monolayer）が形成されるまで細胞増殖を毎日モニタした。次に、ＨＦＦ細胞を、１０％ＦＢＳおよび抗生物質を添加したアール塩（Earl's salts）を含むＭＥＭの標準増殖培地で連続継代して増殖させた。細胞を日常的に継代し、継代１０以下でアッセイに使用した。
［ＨＳＶ－１、ＨＳＶ－２、ＣＭＶおよびＶＺＶのスクリーニングアッセイ］
細胞
ヒト包皮線維芽（ＨＦＦ）細胞は、ヒト包皮組織から調製された。組織を臨床培地で４℃４時間インキュベートした後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に入れて赤血球を除去し、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液において再懸濁した。組織懸濁液を３７℃でインキュベートし、穏やかに撹拌して細胞を分散させ、遠心分離によって収集した。細胞を４ｍｌの臨床培地に再懸濁し、フラスコに入れ、加湿されたＣＯ２インキュベーター内で３７℃２４時間インキュベートした。次に、培地を新しい臨床培地と交換し、コンフルエントな単層（confluent monolayer）が形成されるまで細胞増殖を毎日モニタした。次に、ＨＦＦ細胞を、１０％ＦＢＳおよび抗生物質を添加したアール塩（Earl's salts）を含むＭＥＭの標準増殖培地で連続継代して増殖させた。細胞を日常的に継代し、継代１０以下でアッセイに使用した。
【0173】
一次細胞変性効果（ＣＰＥ）還元アッセイ
低継代（３－１０）ＨＦＦ細胞をトリプシン処理し、カウントし、１０％ＦＢＳを添加した０．１ｍｌのＭＥＭ中の９６ウェル組織培養プレートに播種した。次に、細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。そして、培地を除去し、２％ＦＢＳを含む１００μｌのＭＥＭを、プレートの最初の行（first row）を除くすべてのウェルに添加した。プレートの最初の行では、試験化合物を含む１２５μＬの培地を３つのウェルに加えた。培地単体を、細胞およびウイルス対照ウェルの両方に加えた。次に、ウェルの最初の行の薬剤を残りの部分全体で１：５に段階的に希釈した。次に、プレートを６０分間インキュベートし、１００μｌのＭＥＭを用いた細胞対照ウェルを除いて、１００μｌのウイルス懸濁液を各ウェルに加えた。次に、プレートを３７℃、ＣＯ２インキュベーター内でＨＳＶ－１およびＨＳＶ－２の場合は３日間、ＶＺＶの場合は１０日間、ＣＭＶの場合は１４日間インキュベートした。インキュベーション期間後、培地を吸引し、細胞をホルマリン中のクリスタルバイオレットで４時間染色した。次に、染料を取り除き、余分な染料がすべて取り除かれるまでプレートをすすいだ。プレートを２４時間乾燥させ、BioTek Multiplate Autoreaderを使用して各行のＣＰＥの量を決定した。ＥＣ５０およびＣＣ５０値は、コンピュータープログラムを使用して薬物処理細胞と未処理細胞を比較することによって決定された。
低継代（３－１０）ＨＦＦ細胞をトリプシン処理し、カウントし、１０％ＦＢＳを添加した０．１ｍｌのＭＥＭ中の９６ウェル組織培養プレートに播種した。次に、細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。そして、培地を除去し、２％ＦＢＳを含む１００μｌのＭＥＭを、プレートの最初の行（first row）を除くすべてのウェルに添加した。プレートの最初の行では、試験化合物を含む１２５μＬの培地を３つのウェルに加えた。培地単体を、細胞およびウイルス対照ウェルの両方に加えた。次に、ウェルの最初の行の薬剤を残りの部分全体で１：５に段階的に希釈した。次に、プレートを６０分間インキュベートし、１００μｌのＭＥＭを用いた細胞対照ウェルを除いて、１００μｌのウイルス懸濁液を各ウェルに加えた。次に、プレートを３７℃、ＣＯ２インキュベーター内でＨＳＶ－１およびＨＳＶ－２の場合は３日間、ＶＺＶの場合は１０日間、ＣＭＶの場合は１４日間インキュベートした。インキュベーション期間後、培地を吸引し、細胞をホルマリン中のクリスタルバイオレットで４時間染色した。次に、染料を取り除き、余分な染料がすべて取り除かれるまでプレートをすすいだ。プレートを２４時間乾燥させ、BioTek Multiplate Autoreaderを使用して各行のＣＰＥの量を決定した。ＥＣ５０およびＣＣ５０値は、コンピュータープログラムを使用して薬物処理細胞と未処理細胞を比較することによって決定された。
【0174】
【表1】
【0175】
［ｍＣＭＶ感染マウスにおける化合物１２２の抗ウイルス効果］
【0176】
インビボでの有効性研究のために、５ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８／グループ）で化合物１２２をＢａｌｂ／ｃマウスに対して１日２回４日間ＰＯ投与した。投与の１日前に、Ｂａｌｂ／ｃマウスに対してｍＣＭＶ株Ｋ１８１によるウイルス投与が行われた。第２の研究では、同じ手順が使用されたが、経口投与量は０．５ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇとした。この研究の対照には、ビヒクル群（０．５％ＣＭＣ）およびガンシクロビル（ＧＣＶ）群（ｎ＝４、２５ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ ＩＰ）が含まれる。研究の最終段階で、マウスを殺し、脾臓および肝臓を採取し、－８０℃で保存したルイジアナ州立大学（ロンダ・カルダン（バトンルージュ（ＬＡ）））に組織を送り、ｍＣＭＶ感染に対する肝臓または脾臓の力価（titers）を評価した。結果を図１～４に示す。
【0177】
ＨＦＦ細胞での追加の研究は、化合物１２０、１２１、および１２２を使用した米国特許出願公開第２０１１／０２６３５３５号明細書に概説されている手順を使用して実行された。対照薬としてガンシクロビルを使用して、ＨＦＦ細胞で各化合物をヒトサイトメガロウイルス株ＡＤ１６９に対して試験した。結果を表２に示す。
【0178】
【表2】
【0179】
特定の実施形態の前述の説明は、本質的に単なる例示であり、本発明の範囲、その適用、または使用を限定することを決して意図するものではなく、もちろん変化する可能性がある。本発明は、本明細書に含まれる非限定的な定義および用語に関連して説明される。これらの定義および用語は、本発明の範囲または実施に対する制限として機能するようには意図されていないが、例示および説明の目的でのみ提示されている。プロセスまたは組成物は、個々のステップの順序として、または特定の材料を使用して説明されるが、ステップまたは材料は、本発明の説明が、当業者により容易に理解できるように多くの方法で配置された複数の部分またはステップを含み得るように交換可能であり得ることが理解される。
【0180】
「第１」、「第２」、「第３」などの用語は、本明細書では様々な要素、構成要素、領域、層、および／またはセクションを説明するために使用され得るが、これらの要素、構成要素、領域、層、および／またはセクションは、これらの用語によって制限されるべきではない。これらの用語は、１つの要素、構成要素、領域、層、またはセクションを別の要素、構成要素、領域、層、またはセクションから区別するためにのみ使用される。したがって、以下で説明する「第１の要素」、「構成要素」、「領域」、「層」、または「セクション」は、本発明の教示から逸脱することなく、第２の（または他の）要素、構成要素、領域、層、またはセクションと呼ぶことができる。
【0181】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が他に明確に示さない限り、「少なくとも１つ」を含む複数形を含むことを意図する。「または」は「および／また」を意味する。本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、関連するリスト化されたアイテムの１つまたは複数のありとあらゆる組み合わせを含む。本明細書で使用される場合、「構成され（comprises）」および／または「構成されている（comprising）」または「含む（includes）」および／または「含んでいる（including）」という用語は、明示されている特徴、部位、整数、ステップ、操作、要素および／または構成要素の存在を特定しているが、その一方で、１または複数の他の特徴、部位、整数、ステップ、操作、要素、構成要素、および／またはそれらのグループの存在または追加を排除するものではない。「またはその組み合わせ」という用語は、前述の要素の少なくとも１つを含む組み合わせを意味する。
【0182】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての用語（技術用語および科学用語を含む）は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。さらに、一般的に使用される辞書で定義されている用語は、関連技術および本開示の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、明示的に定義されていない限り、理想化されたまたは過度に形式的な意味では解釈されないことが理解される。
【0183】
プロドラッグの特定の実施形態が本明細書に記載されている。本開示のプロドラッグは、異なる形態で具体化され得るものであり、本開示に記載された特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではないことを理解されたい。
【0184】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての用語（技術用語および科学用語を含む）は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。さらに、一般的に使用される辞書で定義されている用語は、関連技術および本開示の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、明示的に定義されていない限り、理想化されたまたは過度に形式的な意味では解釈されないことが理解される。
【0185】
本明細書に示され、説明されたものに加えて、本発明の様々な修正が、上記の説明の当業者には明らかであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【0186】
特に明記しない限り、すべての試薬は当技術分野で知られている供給源から入手可能であることが理解される。
【0187】
本明細書に記載されている特許、刊行物、および出願は、本発明が関係する当業者のレベルを示している。これらの特許、刊行物、および出願は、個々の特許、刊行物、または出願が参照により本明細書に具体的かつ個別に組み込まれた場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【0188】
前述の説明は、本発明の特定の実施形態を例示するものであるが、その実施を制限することを意味するものではない。
なお、本発明は実施の態様として以下の内容を含む。
〔態様１〕
式（Ｉ）による構造を有するキャップに共有結合した治療剤を含むプロドラッグ。
［式中、
Ｒ １ は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ２－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ） ２ －であり；
Ｒ ２ は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ４－Ｃ２０アルキル、Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、またはＣ４－Ｃ２０アルキニルであり；および
Ｒ ３ は、－Ｈ、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロヘテロアルキル、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＦ ３ 、－Ｃ（ＣＦ ３ ） ３ 、または置換もしくは非置換のフェニルである］
〔態様２〕
態様１に記載のプロドラッグであって、
Ｒ ３ がＣ３－Ｃ４シクロヘテロアルキルである場合、ヘテロ原子は酸素であり；または、
Ｒ ３ が－Ｈである場合、Ｒ ２ は、分岐鎖もしくは直鎖の、Ｃ４－Ｃ１６アルキル、Ｃ４－Ｃ１６アルケニル、もしくはＣ４－Ｃ１６アルキニル；分岐鎖の、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、もしくはＣ１７アルキニル；または分岐鎖もしくは直鎖の、Ｃ１８－Ｃ２０アルキル、Ｃ１８－Ｃ２０アルケニル、もしくはＣ１８－Ｃ２０アルキニルから選択される、プロドラッグ。
〔態様３〕
態様１に記載のプロドラッグであって、前記治療剤が式（ＩＩ）による構造を有するプロドラッグ。
［式中、
Ｒ ４ は、－ＣＯＯＲ ５ および以下の式：
からなる群から選択され、ここで、Ｒ
５
は、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換の、分岐鎖もしくは直鎖の、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、および
Ｒ ６ は、Ｈまたは－Ｒ １ ＸＲ ２ Ｒ ３ （式（Ｉ））である］
〔態様４〕
態様１に記載のプロドラッグであって、前記治療剤が式（ＩＩ）による構造を有するプロドラッグ。
［式中、
Ｒ ４ は以下の式であり、および
Ｒ
６
は、Ｈ、置換もしくは非置換の、環上に４～６個の原子を有する複素環、置換もしくは非置換のフェニル、または－Ｒ
１
ＸＲ
２
Ｒ
３
（式（Ｉ））である］
〔態様５〕
態様１に記載のプロドラッグであって、Ｒ ４ は以下の式であり；
［式中、Ｂ＝ＡおよびＷ＝ＣＨ
２
ＯＨおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＨＰＭＰＡであり；
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ ３ および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝ＣＨ ２ Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ ２ Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ ２ Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ ２ Ｆおよび前記治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ ２ Ｆおよび前記治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝７－ｄｅａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤が７－ｄｅａｚａ－ＰＭＥＧであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥ－８－ａｚａ－Ｇで
あり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝ＣＨ ３ および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥＯ－ＤＡＰｙであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝ＣＨ ３ である］
Ｒ ６ は、Ｈ、置換もしくは非置換の、環上に４～６個の原子を有する複素環、置換もしくは非置換のフェニル、または－Ｒ １ ＸＲ ２ Ｒ ３ （式（Ｉ））である、プロドラッグ。
〔態様６〕
態様１に記載のプロドラッグであって、前記治療剤が式（ＩＩ）による構造を有するプロドラッグ。
［式中、Ｒ
４
は－ＣＯＯＲ
５
であり、ここで、Ｒ
５
は、Ｈまたは置換もしくは非置換の、分岐鎖もしくは直鎖の、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり；およびＲ
６
は、Ｈ、置換もしくは非置換の、環上に４～６個の原子を有する複素環、置換もしくは非置換のフェニル、または－Ｒ
１
ＸＲ
２
Ｒ
３
（式（Ｉ））である］
〔態様７〕
態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグであって、Ｒ ３ は、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン－２－イル、２－トリフルオロメチルシクロプロパン－１－イル、１－トリフルオロメチルシクロプロパン－１－イル、－ＣＦ ３ 、３－メチル－オキセタン－１－イルおよび３－エチル－３－メチル－オキセタン－１－イルである、プロドラッグ。
〔態様８〕
態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグであって、Ｒ ３ は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）による構造を有する基である、プロドラッグ。
［式中、Ｒ
１１
、Ｒ
１２
、Ｒ
１３
、Ｒ
１４
、およびＲ
１５
は、独立して、（Ｃ
１
－Ｃ
１２
）アルキル、－ＣＦ
３
、－ＯＨ、または－Ｈから選択される］
〔態様９〕
態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグであって、Ｒ ２ は、直鎖の、Ｃ４－Ｃ２０アルキル、Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、またはＣ４－Ｃ２０アルキニルである、プロ
ドラッグ。
〔態様１０〕
態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグであって、Ｒ ３ はシクロプロピルであり、Ｒ ２ は－ＣＨ ２ （ＣＨ ２ ） １２ ＣＨ ２ －であり、ＸはＳＯ ２ であり、およびＲ １ は－ＣＨ ２ （ＣＨ ２ ） ２ ＣＨ ２ －である、プロドラッグ。
〔態様１１〕
対象の疾病または症状を治療する方法であって、望ましくない感染性病原体、癌、またはそれらの組み合わせを患う、または患うリスクのある対象に対して、態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグを投与する工程を含み疾病または症状、前記プロドラッグが治療有効量投与される方法。
〔態様１２〕
態様１１に記載の方法であって、前記治療有効量が、１日あたりキログラムあたり０．５～５００ミリグラムである、方法。
〔態様１３〕
態様１１または１２に記載の方法であって、前記感染性病原体がヘルペスウイルス（任意でエプスタインバーウイルス）、またはサイトメガロウイルスである、方法。
〔態様１４〕
態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグを患者に投与する工程を含む、対象における疾病または症状の治療方法。
〔態様１５〕
態様１４に記載の方法であって、投与する工程が経口である、方法。
〔態様１６〕
態様１４または１５に記載の方法であって、前記疾病または症状が、帯状疱疹、水痘、口もしくは生殖器の水疱もしくは炎症、臓器移植後のサイトメガロウイルス感染、単核球症、または癌である、方法。
なお、本発明は実施の態様として以下の内容を含む。
〔態様１〕
式（Ｉ）による構造を有するキャップに共有結合した治療剤を含むプロドラッグ。
【化59】
Ｒ １ は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ２－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ） ２ －であり；
Ｒ ２ は、分岐鎖または直鎖の、置換または非置換の、Ｃ４－Ｃ２０アルキル、Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、またはＣ４－Ｃ２０アルキニルであり；および
Ｒ ３ は、－Ｈ、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロヘテロアルキル、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＦ ３ 、－Ｃ（ＣＦ ３ ） ３ 、または置換もしくは非置換のフェニルである］
〔態様２〕
態様１に記載のプロドラッグであって、
Ｒ ３ がＣ３－Ｃ４シクロヘテロアルキルである場合、ヘテロ原子は酸素であり；または、
Ｒ ３ が－Ｈである場合、Ｒ ２ は、分岐鎖もしくは直鎖の、Ｃ４－Ｃ１６アルキル、Ｃ４－Ｃ１６アルケニル、もしくはＣ４－Ｃ１６アルキニル；分岐鎖の、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、もしくはＣ１７アルキニル；または分岐鎖もしくは直鎖の、Ｃ１８－Ｃ２０アルキル、Ｃ１８－Ｃ２０アルケニル、もしくはＣ１８－Ｃ２０アルキニルから選択される、プロドラッグ。
〔態様３〕
態様１に記載のプロドラッグであって、前記治療剤が式（ＩＩ）による構造を有するプロドラッグ。
【化60】
Ｒ ４ は、－ＣＯＯＲ ５ および以下の式：
【化61】
Ｒ ６ は、Ｈまたは－Ｒ １ ＸＲ ２ Ｒ ３ （式（Ｉ））である］
〔態様４〕
態様１に記載のプロドラッグであって、前記治療剤が式（ＩＩ）による構造を有するプロドラッグ。
【化62】
Ｒ ４ は以下の式であり、および
【化63】
〔態様５〕
態様１に記載のプロドラッグであって、Ｒ ４ は以下の式であり；
【化64】
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ ３ および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＡおよびＷ＝ＣＨ ２ Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＡであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ ２ Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ ２ Ｆおよび前記治療剤が（Ｓ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰおよびＷ＝ＣＨ ２ Ｆおよび前記治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＤＡＰであり；
または、Ｂ＝ＧおよびＷ＝ＣＨ ２ Ｆおよび前記治療剤が（Ｒ）－ＦＰＭＰＧであり；
または、Ｂ＝７－ｄｅａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤が７－ｄｅａｚａ－ＰＭＥＧであり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥ－８－ａｚａ－Ｇで
あり；
または、Ｂ＝８－ａｚａ－ＧおよびＷ＝ＣＨ ３ および前記治療剤が（Ｒ）－ＰＭＰ－８－ａｚａ－Ｇであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝Ｈおよび前記治療剤がＰＭＥＯ－ＤＡＰｙであり；
または、Ｂ＝ＤＡＰｙおよびＷ＝ＣＨ ３ である］
Ｒ ６ は、Ｈ、置換もしくは非置換の、環上に４～６個の原子を有する複素環、置換もしくは非置換のフェニル、または－Ｒ １ ＸＲ ２ Ｒ ３ （式（Ｉ））である、プロドラッグ。
〔態様６〕
態様１に記載のプロドラッグであって、前記治療剤が式（ＩＩ）による構造を有するプロドラッグ。
【化65】
〔態様７〕
態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグであって、Ｒ ３ は、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタン－２－イル、２－トリフルオロメチルシクロプロパン－１－イル、１－トリフルオロメチルシクロプロパン－１－イル、－ＣＦ ３ 、３－メチル－オキセタン－１－イルおよび３－エチル－３－メチル－オキセタン－１－イルである、プロドラッグ。
〔態様８〕
態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグであって、Ｒ ３ は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）による構造を有する基である、プロドラッグ。
【化66】
〔態様９〕
態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグであって、Ｒ ２ は、直鎖の、Ｃ４－Ｃ２０アルキル、Ｃ４－Ｃ２０アルケニル、またはＣ４－Ｃ２０アルキニルである、プロ
ドラッグ。
〔態様１０〕
態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグであって、Ｒ ３ はシクロプロピルであり、Ｒ ２ は－ＣＨ ２ （ＣＨ ２ ） １２ ＣＨ ２ －であり、ＸはＳＯ ２ であり、およびＲ １ は－ＣＨ ２ （ＣＨ ２ ） ２ ＣＨ ２ －である、プロドラッグ。
〔態様１１〕
対象の疾病または症状を治療する方法であって、望ましくない感染性病原体、癌、またはそれらの組み合わせを患う、または患うリスクのある対象に対して、態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグを投与する工程を含み疾病または症状、前記プロドラッグが治療有効量投与される方法。
〔態様１２〕
態様１１に記載の方法であって、前記治療有効量が、１日あたりキログラムあたり０．５～５００ミリグラムである、方法。
〔態様１３〕
態様１１または１２に記載の方法であって、前記感染性病原体がヘルペスウイルス（任意でエプスタインバーウイルス）、またはサイトメガロウイルスである、方法。
〔態様１４〕
態様１～６のいずれか一つに記載のプロドラッグを患者に投与する工程を含む、対象における疾病または症状の治療方法。
〔態様１５〕
態様１４に記載の方法であって、投与する工程が経口である、方法。
〔態様１６〕
態様１４または１５に記載の方法であって、前記疾病または症状が、帯状疱疹、水痘、口もしくは生殖器の水疱もしくは炎症、臓器移植後のサイトメガロウイルス感染、単核球症、または癌である、方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
