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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-04
(45)【発行日】2024-04-12
(54)【発明の名称】痛風治療用の化合物、その製造方法及び使用
(51)【国際特許分類】
C07J 71/00 20060101AFI20240405BHJP
C07B 53/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 19/06 20060101ALI20240405BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/58 20060101ALI20240405BHJP
【ＦＩ】
C07J71/00 CSP
C07B53/00 G
A61P19/06
A61P29/00
A61K31/58
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2022549391
(86)(22)【出願日】2021-03-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-05
(86)【国際出願番号】 CN2021081519
(87)【国際公開番号】W WO2021203938
(87)【国際公開日】2021-10-14
【審査請求日】2022-08-16
(31)【優先権主張番号】202010265895.7
(32)【優先日】2020-04-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】322006995
【氏名又は名称】華中薬業股▲ふん▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100102532
【弁理士】
【氏名又は名称】好宮 幹夫
(74)【代理人】
【識別番号】100194881
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 俊弘
(74)【代理人】
【識別番号】100215142
【弁理士】
【氏名又は名称】大塚 徹
(72)【発明者】
【氏名】李 青松
(72)【発明者】
【氏名】姚 林山
(72)【発明者】
【氏名】高 金勝
(72)【発明者】
【氏名】苑 菲
(72)【発明者】
【氏名】陳 磊
(72)【発明者】
【氏名】張 洪洋
【審査官】谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１６－５０５０３８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００１－５１０４７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】MARIAN,M. et al.，Steroids XXV. Separation of prednisolone-3,20-dioxime isomers and attempts to determine their configurations，Acta Physica et Chemica，1980年，Vol.26, No.1-2，p.81-7
【文献】KASHMIRI,M.A. et al.，Synthesis of hydrocortisone acetate from cortisone acetate. Part I. By ketal and oxime formation methods，Journal of Natural Sciences and Mathematics，1999年，Vol.39, No.2，p.149-156
【文献】STN International，file REGISTRY [online]，[令和５年５月２９日検索]，CAS Registry No. 1047647-62-0 (Entered STN: 08 Sep 2008)
【文献】SHU,P. et al.，Determination of corticosterone in rat and mouse plasma by gas chromatography-selected ion monitoring mass spectrometry，Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences，2003年，Vol.783, No.1，p.93-101
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｊ ５／００
Ｃ０７Ｃ ２４９／０８
Ｃ０７Ｂ ５３／００
Ａ６１Ｋ ３１／５７３
Ｃ０７Ｊ ７１／００
Ｃ０７Ｃ ２５１／４４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩの化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物；或いは、式ＩＩの化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。【化1】
Ｒ１は、－Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基又は－ＣＨ２－Ａｒであり、
Ｒ２は、－Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基又は－ＣＨ２－Ａｒであり、
Ｒ３は、－Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３又は－ＯＣ（＝Ｏ）－Ａｒであり、ｎは０～４の整数であり、
ＸとＹは、独立にＨ、－ＣＨ３ 及びハロゲンから選択されたものであり、
ＭとＮは、独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、－Ａｒ、ヘテロアリール基及びベンジルから選択されたものであり、
Ｃ－１位とＣ－２位との間の点線は、単結合又は二重結合であり、
－Ａｒはアリール基である。）
【請求項2】
Ｒ１は、－Ｈ又は－ＣＨ２ＣＨ３であり、及び／又はＲ２は、－Ｈ又は－ＣＨ２ＣＨ３であり、及び／又は
Ｒ３は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｃｌ又は－ＯＡｃ、下式で表される基
【化2】
Ｘは、－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌであり、及び／又は
Ｙは、－Ｈ、－ＣＨ３、－Ｆ又は－Ｃｌ
である、請求項１に記載の式ＩＩの化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物；或いは、式ＩＩの化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項3】
Ｒ１は、－Ｈ又は－ＣＨ２ＣＨ３であり、及び／又はＲ２は、－Ｈ又は－ＣＨ２ＣＨ３であり、及び／又は
Ｒ３は、－ＯＨ又は－ＯＡｃであり、及び／又は
Ｘは、－Ｈであり、及び／又は
Ｙは、－Ｈ又は－ＣＨ３
である、請求項１に記載の式ＩＩの化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物；或いは、式ＩＩの化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項4】
化合物７、８、及び１３から選択される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物；或いは、前記化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。【化3】
【化4】
【請求項5】
下記式（１）の化合物とケトンを反応させて下記式（２）の化合物を得るステップ、又は下記式（３）の化合物とアルデヒドを反応させて下記式（４）の化合物を得るステップを含む、請求項１に記載の式ＩＩの化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物；或いは、式ＩＩの化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物の製造方法。【化5】
【請求項6】
痛風を治療又は予防するための医薬品の製造、或いは、炎症を治療又は予防するための医薬品の製造における、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物；或いは、前記化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物の使用。
【請求項7】
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物；或いは、前記化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー、又は、それらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物のいずれか一種又は多種を含む、痛風、又は炎症を治療又は予防するための組み合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２０年４月７日に出願された発明名称が「痛風治療用の化合物、その製造方法及び使用」である中国特許出願第２０２０１０２６５８９５．７号の優先権を主張し、その開示内容全体を援用により本願に組み込む。
本願は、２０２０年４月７日に出願された発明名称が「痛風治療用の化合物、その製造方法及び使用」である中国特許出願第２０２０１０２６５８９５．７号の優先権を主張し、その開示内容全体を援用により本願に組み込む。
【0002】
本発明は、痛風の治療に用いられる痛風治療用の化合物に関するものであり、特に急性期の痛風に対して顕著な治療効果を有する。本発明は、さらに当該化合物の製造方法及び使用を提供する。
【背景技術】
【0003】
痛風は、尿酸ナトリウム又は尿酸ナトリウム結晶が過飽和の細胞外液から組織や器官に沈着することによって引き起こされる臨床症候群であり、長期的な血中尿酸の増加による軟組織における尿酸塩結晶の沈殿は、痛風を引き起こす要因の１つである。現在、市販の痛風治療用の西洋薬は、それぞれ異なるメカニズムによって痛風を治療することができるが、毒性の高い副反応が生じ、治療効果が劣るという問題がある。
【0004】
現在、急性期のものに対して、臨床には、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、糖質コルチコイド及び抗炎症性サイトカイン薬などを含めた痛風治療用の西洋薬が多くあるが、コルヒチンは、下痢、腹痛、肝臓損傷及び投与量依存性などの副反応を引き起こすことがあり、非ステロイド性抗炎症薬は、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、ロフェコキシブなどを含み、心血管疾患を引き起こし易く、サイトカイン拮抗剤は、開発費用が高く、且つその使用が制限されている。
【0005】
現在、糖質コルチコイド系医薬品において、痛風治療用のものとして、プレドニゾンとメチルプレドニゾロン（中時間作用型糖質コルチコイド、その血糖作用、抗炎症作用がいずれも最適ではないが、その副作用が小さく、ＨＰＡ軸への負のフィードバック作用も水電解質への影響も許容範囲内である）が挙げられ、非ステロイド性抗炎症薬やコルチコインに不耐性の患者又は腎不全患者の急性期の痛風に好適である。ソル・メドロールは、臨床において効果の作用時間が非常に速く、酵素の活性を急速に抑制でき、ホルモンに特異的な受容体を飽和させることができる。
【発明の概要】
【0006】
本明細書では、痛風治療用の化合物を説明する。本明細書では、このような化合物の合成方法、このような化合物を用いて疾患（前記化合物が疾患に罹患している患者に有利な治療を与えるような疾患を含む）を治療する方法を説明する。本明細書では、組成物、医薬品製剤、キットを含めた、前記化合物を含む組み合わせ製品を説明する。
【0007】
化合物
本明細書に記載の化合物は、特に説明のない限り、当業者に知られている通常のマススペクトル、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学的方法を使用することができる。
本明細書に記載の化合物は、特に説明のない限り、当業者に知られている通常のマススペクトル、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学的方法を使用することができる。
【0008】
本明細書では、式Ｉの化合物を説明するが、式ＩＩのような化合物も含まれている。
【0009】
本明細書に記載の化合物は、式Ｉの化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、式Ｉの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体を含む。
式中、
Ｒ１は、－Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基又は－ＣＨ２－Ａｒ（アリール基）であり、
Ｒ２は、－Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基又は－ＣＨ２－Ａｒ（アリール基）であり、
Ｒ３は、－Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３又は－ＯＣ（＝Ｏ）－Ａｒであり、ｎは、０～４の整数であり、
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３又は－ＯＣ（＝Ｏ）－Ａｒであり、ｍは、０～４の整数であり、
ＸとＹは、独立にＨ、－ＣＨ３又はハロゲンから選択されたものであり、
Ｗは、Ｈ、－ＣＨ３又は
であり、
ＭとＮは、独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、－Ａｒ（アリール基）、ヘテロアリール基又はベンジルから選択されたものであり、
ある実施形態において、Ｃ－１位とＣ－２位との間の点線は、単結合以外に二重結合であってもよいことを表す。
【化1】
Ｒ１は、－Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基又は－ＣＨ２－Ａｒ（アリール基）であり、
Ｒ２は、－Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基又は－ＣＨ２－Ａｒ（アリール基）であり、
Ｒ３は、－Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ３又は－ＯＣ（＝Ｏ）－Ａｒであり、ｎは、０～４の整数であり、
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３又は－ＯＣ（＝Ｏ）－Ａｒであり、ｍは、０～４の整数であり、
ＸとＹは、独立にＨ、－ＣＨ３又はハロゲンから選択されたものであり、
Ｗは、Ｈ、－ＣＨ３又は
【化2】
ＭとＮは、独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、－Ａｒ（アリール基）、ヘテロアリール基又はベンジルから選択されたものであり、
ある実施形態において、Ｃ－１位とＣ－２位との間の点線は、単結合以外に二重結合であってもよいことを表す。
【0010】
ある実施形態において、本発明は、Ｒ１が－Ｈ又は－ＣＨ２ＣＨ３である上記のいずれかの化合物に関する。
【0011】
ある実施形態において、本発明は、Ｒ２が－Ｈ又は－ＣＨ２ＣＨ３である上記のいずれかの化合物に関する。
【0012】
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－Ｈ、－ＯＨ、－Ｃｌ又は－ＯＡｃ、
又は－ＣＨ２ＣＨ３である上記のいずれかの化合物に関する。
【化3】
【0013】
ある実施形態において、本発明は、Ｒ４が－Ｈ、－ＯＨ、
又は
である上記のいずれかの化合物に関する。
【化4】
【化5】
【0014】
ある実施形態において、本発明は、Ｘが－Ｈ、－Ｆ又は－Ｃｌである上記のいずれかの化合物に関する。
【0015】
ある実施形態において、本発明は、Ｙが－Ｈ、－ＣＨ３、－Ｆ又は－Ｃｌである上記のいずれかの化合物に関する。
【0016】
ある実施形態において、本発明は、Ｗが－Ｈ、α－ＣＨ３、β－ＣＨ３、α－ＯＨ、β－ＯＨ、
又は
である上記のいずれかの化合物に関する。
【化6】
【化7】
【0017】
ある実施形態において、本発明は、Ｒ１が－Ｈ又は－ＣＨ２ＣＨ３である上記のいずれかの化合物に関する。
【0018】
ある実施形態において、本発明は、Ｒ２が－Ｈ又は－ＣＨ２ＣＨ３である上記のいずれかの化合物に関する。
【0019】
ある実施形態において、本発明は、Ｒ３が－ＯＨ又は－ＯＡｃである上記のいずれかの化合物に関する。
【0020】
ある実施形態において、本発明は、Ｒ４が－ＯＨ又は－ＯＡｃである上記のいずれかの化合物に関する。
【0021】
ある実施形態において、本発明は、Ｘが－Ｈである上記のいずれかの化合物に関する。
【0022】
ある実施形態において、本発明は、Ｙが－Ｈ又は－ＣＨ３である上記のいずれかの化合物に関する。
【0023】
ある実施形態において、本発明は、Ｗが－Ｈである上記のいずれかの化合物に関する。
【0024】
ある実施形態において、本発明は、－Ｃ＝Ｎ－Ｏ－Ｒ２がＺ／Ｅの２種類の配置を含み、且つ水素結合及び立体障害によって確定でき、化合物Ｉにおける２０位の炭素（１７位の側鎖）のオキシム基がいずれもＥ配置（トランス）である上記のいずれかの化合物に関する。
【0025】
別の実施形態において、Ｗが
基である場合、式ＩＩの化合物：
又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、式ＩＩの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｍ、Ｎの定義は、上述の通りである。
【化8】
【化9】
【0026】
ある実施形態において、本発明は、ＭとＮが、独立にＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基、－Ａｒ（アリール基）、ヘテロアリール基又はベンジル基から選択されたものである、式ＩＩの化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、式ＩＩの化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体に関する。
【0027】
ある実施形態において、本発明は、下記の表における番号１～１７の化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体に関する。
【0028】
【表1】
【0029】
【表2】
【0030】
【表3】
【0031】
【表4】
【0032】
多くの疾患は、本明細書に記載の化合物で治療することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、痛風の治療に用いることができ、特に急性期の痛風に対して顕著な治療効果を有する。一方、本明細書に記載の化合物における置換基は、当該化合物の体内での代謝サイクルを延長することができ、より中長期的な抗痛風効果を有する。
【0033】
本明細書に記載の化合物は、強い抗炎症効果を有し、主に炎症反応経路における糖質コルチコイド受容体ＧＲａ、糖質コルチコイド受容体ＧＲｂ、炎症性サイトカインＴＮＦ－α、炎症性保護因子ＩＬ－１０の発現を調整する作用を有する。したがって、本明細書に記載の化合物は、炎症の治療にも用いることができる。
【0034】
本明細書に記載の化合物は、癌（腫瘍）の治療にも用いることができる。例えば、ヒト肺腺がん、ヒト急性リンパ芽球性白血病、ヒトＢ細胞リンパ腫、ヒト乳癌、ヒト悪性膠芽腫、ヒト肝臓がん、ヒト子宮頸癌、ヒト非小細胞肺がん、ヒト骨肉腫、ヒト結腸癌、ヒト骨芽細胞腫（ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、ヒトバーキットリンパ腫などの異なる腫瘍の治療にも用いることができる
【0035】
製造方法
一般的な合成方法
ある実施形態において、以下の合成経路Ｉ～ＩＶにて本発明の化合物を製造することができる。
一般的な合成方法
ある実施形態において、以下の合成経路Ｉ～ＩＶにて本発明の化合物を製造することができる。
【0036】
合成経路Ｉにおいて、アルカリ性条件下で、基質中のカルボニル基を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることにより、一般式におけるＲ１及び／又はＲ２位のオキシム基を容易に製造することができる。
合成経路Ｉ
【化10】
【0037】
合成経路ＩＩにおいて、アルカリ性条件下で、基質中のヒドロキシル基をアシル化試薬（例えば、ＲＯＣｌ、具体的には塩化アシル）と反応させることにより、一般式におけるＲ３位及び／又はＲ４位に対応するアシル化生成物を容易に製造することができる。本発明の実施例２、５、１１、１４、１５、１６、１７の化合物の製造において、合成経路ＩＩを使用することができる。ここで、Ｒは、直鎖飽和アルキル基であり、例えば直鎖飽和（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基であり、特に直鎖飽和（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基であり、具体的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はｎ－ブチルが挙げられる。
合成経路ＩＩ
【化11】
【0038】
合成経路ＩＩＩにおいて、酸性条件下で、基質中のＲ４及びＷ位のオルトジヒドロキシル基をケトン（例えば、アセトン）又はアルデヒド（例えば、ブチルアルデヒド）と反応させることにより、ケタール／アセタールを生成する。本発明の実施例７、８、１３の化合物の製造では、合成経路ＩＩＩの手順を使用することができる。実施例１４の化合物の製造では、まずケタールで基質中のＲ４及びＷ位のオルトジヒドロキシル基を保護してから、アシル化試薬（例えばＲＯＣｌ、具体的には塩化アシル）と反応させ、その後、酸性条件下でケタールを除去し、生成物を得る。ここで、Ｒは、直鎖飽和アルキル基であり、例えば直鎖飽和（Ｃ１－Ｃ１２）アルキル基であり、特に直鎖飽和（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基であり、具体的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はｎ－ブチルが挙げられる。
合成経路ＩＩＩ
【化12】
【0039】
合成経路ＩＶにおいて、アルカリ性条件下で、基質中のオキシム基をアルキル基化試薬（例えばヨードエタン）と反応させることにより、アルキル基オキシムを生成する。本発明の実施例９、１１の化合物の製造では、合成経路ＩＶを使用することができる。
合成経路ＩＶ
【化13】
【0040】
上記の製造方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｍ、Ｎの定義は、上述の通りである。
【0041】
上記の製造方法は、生成物の分離及び精製を含んでもよい。前記分離及び／又は精製は、有機合成における通常の方法を採用することができ、例えば濾過、抽出、洗浄、濃縮、クロマトグラフィーなどを適宜に組み合わせて行うことができる。
【0042】
使用
本発明は、さらに、痛風を治療又は予防するための医薬品の製造、炎症を治療又は予防するための医薬品の製造、或いは、癌（又は腫瘍）を治療又は予防するための医薬品の製造における、前記化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体の使用を提供する。
本発明は、さらに、痛風を治療又は予防するための医薬品の製造、炎症を治療又は予防するための医薬品の製造、或いは、癌（又は腫瘍）を治療又は予防するための医薬品の製造における、前記化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体の使用を提供する。
【0043】
好ましくは、前記医薬品は、例えば、希釈剤、賦形剤及び／又はバインダーのような薬学的に許容されるアジュバントをさらに含む。
【0044】
ここで、前記痛風は急性期の痛風であることが好ましい。
【0045】
前記炎症は、特に急性期の痛風に関連する炎症である。
【0046】
前記炎症は、炎症反応経路における糖質コルチコイド受容体ＧＲａ、糖質コルチコイド受容体ＧＲｂ、炎症誘発因子ＴＮＦ－α、炎症保護因子ＩＬ－１０の発現のいずれか一種又は多種の調整に関連する炎症であることが好ましい。
【0047】
前記癌症は、ヒト肺腺がん、ヒト急性リンパ芽球性白血病、ヒトＢ細胞リンパ腫、ヒト乳癌、ヒト悪性膠芽腫、ヒト肝臓がん、ヒト子宮頸癌、ヒト非小細胞肺がん、ヒト骨肉腫、ヒト結腸癌、ヒト骨芽細胞腫、ヒトバーキットリンパ腫から選択されたもののいずれか一種又は多種である。
【0048】
さらに、前記使用では、前記化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体を、唯一の活性成分とし、又は他の生理活性物質と併用する。
【0049】
前記他の生理活性物質は、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬（サリチル酸ナトリウム、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、ロフェコキシブを含む）、糖質コルチコイド（プレドニゾン、メチルプレドニゾロンを含む）、抗炎症性サイトカイン薬、ソル・メドロールなどを含む。
【0050】
組み合わせ製品
本発明は、さらに、前記化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体からのいずれか一種又は多種を含む、痛風、炎症又は癌（又は腫瘍）を治療又は予防するための組み合わせ製品を提供する。
本発明は、さらに、前記化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体からのいずれか一種又は多種を含む、痛風、炎症又は癌（又は腫瘍）を治療又は予防するための組み合わせ製品を提供する。
【0051】
好ましくは、前記組み合わせ製品は、例えば、希釈剤、賦形剤及び／又はバインダーのような薬学的に許容されるアジュバントをさらに含む。
【0052】
ある実施例において、前記組み合わせ製品は医薬品組成物と称されることがある。
好ましくは、前記組み合わせ製品は、キットである。
好ましくは、前記組み合わせ製品は、キットである。
【0053】
治療方法
本発明は、前記化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体、或いは前記組み合わせ製品の有効量を、それを必要とする被験者又は患者に経口的又は非経口的に投与することを含む、痛風、炎症又は癌を治療又は予防する方法を提供する。
本発明は、前記化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物；或いは、前記化合物、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又はそれらの混合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は多形体、或いは前記組み合わせ製品の有効量を、それを必要とする被験者又は患者に経口的又は非経口的に投与することを含む、痛風、炎症又は癌を治療又は予防する方法を提供する。
【0054】
ここで、前記痛風は急性期の痛風であることが好ましい。
【0055】
前記炎症は、痛風に関連するもの又は痛風に関連しないものである。
【0056】
好ましくは、前記炎症は、急性期の痛風に関連する炎症である。
【0057】
前記炎症は、炎症反応経路における糖質コルチコイド受容体ＧＲａ、糖質コルチコイド受容体ＧＲｂ、炎症誘発因子ＴＮＦ－α、炎症保護因子ＩＬ－１０の発現のいずれか一種又は多種の調整に関連する炎症であることが好ましい。
【0058】
前記癌は、ヒト肺腺がん、ヒト急性リンパ芽球性白血病、ヒトＢ細胞リンパ腫、ヒト乳癌、ヒト悪性膠芽腫、ヒト肝臓がん、ヒト子宮頸癌、ヒト非小細胞肺がん、ヒト骨肉腫、ヒト結腸癌、ヒト骨芽細胞腫、ヒトバーキットリンパ腫から選択されたもののいずれか一種又は多種である。
【0059】
前記経口的又は非経口的というのは、経口、注射、パッチ、スプレー及び他の既知の投与方法の一種又は多種にて前記被験者又は患者に投与することができる。前記有効量は、治療されることが望ましく、又は回避されてもよい、一種又は多種の症状の治療、低減、緩和、軽減又は解消などの状況に有効な量であり、或いは、前記状況又はその効果が臨床において有益な変化が見られるような量である。
【0060】
ある実施形態において、本明細書で提供される化合物は、哺乳動物に投与されるものである。
【0061】
ある実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ヒトに投与されるものである。
【0062】
ある実施形態において、本明細書で提供される化合物は、経口にて投与されるものである。
【0063】
他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、痛風を抑制及び／又は治療するための活性を有する医薬品の製造に用いられるものである。いくつかの他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、急性期の痛風を抑制及び／又は治療するための活性を有する医薬品の製造に用いられるものである。
【0064】
用語の定義
アルキル基とは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基である置換基（すなわち、炭化水素から水素が除去された置換基）を指す。このような置換基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などが含まれる。
アルキル基とは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基である置換基（すなわち、炭化水素から水素が除去された置換基）を指す。このような置換基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などが含まれる。
【0065】
アリール基（－Ａｒ）とは、単環、又は２つ若しくは３つの縮合環を含む芳香族基である置換基を指す。前記アリール基は、６～１８個の炭素原子を有してもよい。その例として、前記アリール基は、６～１４個の炭素原子を有してもよい。用語「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基及びアントラセニル基などの置換基を指す。
【0066】
ハロゲンとは、フッ素（Ｆで表される）、塩素（Ｃｌで表される）、臭素（Ｂｒで表される）又はヨウ素（Ｉで表される）を指す。一つの実施形態において、前記ハロゲンは塩素である。別の実施形態において、前記ハロゲンはフッ素である。さらなる別の実施形態において、前記ハロゲンは臭素である。
【0067】
本明細書で使用される「式Ｉ及び式ＩＩ」という用語は、「本発明の化合物」と呼ばれることができる。このような用語は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物のすべての形態のもの（例えば、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶及び非晶質型、イソモルフィズム（ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）、多形体及び代謝物）を含むものと定義される。例えば、式Ｉ及び式ＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩は、溶媒和されていないものや溶媒和されたものとして存在することができる。溶媒又は水としっかり結合した場合、複合物は、湿度によらず、明確に定義された化学量論を持つ。ただし、溶媒又は水と弱く結合した場合、チャンネル型溶媒和物（ｃｈａｎｎｅｌ ｓｏｌｖａｔｅ）や吸湿性化合物のようなものにおいて、水／溶媒の含有量は湿度や乾燥条件によって決められる。このような場合、非化学量論的となるのが常態である。
【0068】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。本発明の化合物の炭素－炭素結合は、本明細書において実線、くさび形又は破線で示される。不斉炭素原子との結合を実線で示す場合、前記炭素原子のあらゆる立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）を含むことを意味する。不斉炭素原子との結合をくさび形又は破線で示す場合、示された立体異性体のみ含むことを意味する。本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含む可能性がある。これらの化合物において、不斉炭素原子との結合を実線で示す場合、あらゆる立体異性体を含むことを意味する。例えば、特に説明のない限り、本発明の化合物は、エナンチオマー及びジアステレオマー、又はラセミ体及びそれらの混合物として存在してもよい。本発明の化合物における１個又は複数の不斉炭素原子との結合を実線で示すとともに、同一の化合物における他の不斉炭素原子との結合をくさび形又は破線で示す場合、ジアステレオマーの混合物が存在することを意味する。
【0069】
本発明の化合物の立体異性体では、本発明の化合物のシス及びトランス異性体、Ｒ及びＳのエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体及び互変異性体のような光学異性体が含まれ、一種以上の類型の異性現象を示す化合物、及びそれらの混合物（例えば、ラセミ体及びジアステレオマー）が含まれる。さらに、酸付加塩又は塩基付加塩も含まれ、その中でも、対イオンが光学活性を有し、例えば、Ｄ－乳酸塩又はＬ－リジンが挙げられ、或いはＤＬ－酒石酸塩又はＤＬ－アルギニンのようなラセミ型のものが挙げられる。
【0070】
いずれかのラセミ体が結晶化する場合、二種類の異なる類型の結晶が存在する可能性がある。第１類型は、二種類のエナンチオマーを等モル量で含む均質形態の結晶が生じる前述のラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２類型は、等モル量の二種類の形態の結晶が生じ、各種類の結晶がそれぞれ単一のエナンチオマーを含むラセミ混合物又は凝集体である。
【0071】
ここで、－Ｃ＝Ｎ－Ｏ－Ｒ２はＺ／Ｅの２種類の配置を含み、且つ水素結合及び立体障害によって確定でき、化合物Ｉにおける２０位の炭素（１７位の側鎖）のオキシム基はいずれもＥ配置（トランス）である。
【0072】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の病症を有効的に治療するための投与量で投与される。本発明の化合物は、任意の適宜な経路にて、当該経路に適合する医薬品組成物の態様で、且つ所望の治療に有効な投与量で投与される。医学病症の治療の進展に必要な化合物の治療有効量は、当業者が医学分野における熟知の前臨床及び臨床の方法によって容易に確定されるものである。本明細書で使用される用語「治療有効量」とは、治療する病症の一種又は多種の症状をある程度までに緩和するために投与される化合物の量を指す。
【0073】
特に指摘のない限り、本発明の実施では、通常の有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学及び免疫学技術が使用される。このような技術は、先行文献に説明されており、それぞれ、全体として援用により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【0074】
以下では、具体的な実施例を組み合わせて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
前記原料は、特に説明のない限り、いずれも公開の商業的供給源から入手可能なものである。
前記原料は、特に説明のない限り、いずれも公開の商業的供給源から入手可能なものである。
【0075】
実施例１
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－６，１０，１３－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－ケトキシム
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－６，１０，１３－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－ケトキシム
【化14】
【0076】
室温で、ソル・メドロールａ（５００ｍｇ、１．０ｅｑ）が溶解されたメタノール溶液に酢酸ナトリウム（３７０ｍｇ、２．５ｅｑ）を加え、塩酸ヒドロキシルアミン（２０３ｍｇ、２．２ｅｑ）をバッチで加え、室温で６時間反応させ、ＴＬＣによって反応完了が確認された後、真空回転乾燥で溶媒を乾燥させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィーを用いて、ＥＡとＰＥによる勾配で精製し、次に減圧下で乾燥させる。オフホワイトの固体であるＺ／Ｅ－１（５１０ｍｇ、９５％）を得た。さらにＲＰＨＰＬＣを用いてＭｅＯＨとＨ２Ｏによる勾配で精製し、減圧下で乾燥させて、純粋な化合物３（Ｚ）－１（２００ｍｇ）及び化合物３（Ｅ）－１（２４８ｍｇ）を得た。
【0077】
化合物３（Ｚ）－１：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２９（ｍ，１Ｈ），０．８７０－０．８３５（ｍ，４Ｈ），１．０５１－１．０３５（ｄ，３Ｈ），１．２５４－１．１１９（ｍ，１Ｈ），１．３２３（ｓ，３Ｈ），１．４３６－１．３５４（ｍ，１Ｈ），１．６０４－１．５９０（ｍ，２Ｈ），１．７５８－１．７１４（ｍ，２Ｈ），１．９９５－１．９６９（ｍ，２Ｈ），２．６３６－２．５３６（ｍ，１Ｈ），２．７３４（ｍ，１Ｈ），４．１６４－４．１３２（ｍ，１Ｈ），４．２７４－４．２２５（ｍ，２Ｈ），４．４０６－４．３９７（ｍ，１Ｈ），４．５８９－４．５６０（ｍ，１Ｈ），４．８０７（ｓ，１Ｈ），６．１１６－６．０８７（ｍ，１Ｈ），６．３５４－６．３２９（ｄ，１Ｈ），６．４４６（ｓ，１Ｈ），１０．５７６（ｓ，１Ｈ），１０．７９６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．２４，１８．６２，２３．４５，２３．６０，３１．７１，３２．７３，３２．８３，３９．９６，４３．５１，４３．６７，４７．０７，５０．９０，５５．７４，５６．９４，６７．７６，８５．６７，１０４．８３，１２１．５９，１４１．７３，１４８．７６，１５９．７２，１６１．４７；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値４０５．３実験値４０５．２。
【0078】
化合物３（Ｅ）－１：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３２－０．６１２（ｍ，１Ｈ），０．８７５－０．８３２（ｍ，４Ｈ），１．０３２－１．０２１（ｄ，３Ｈ），１．２５４－１．１１９（ｍ，１Ｈ），１．３２４（ｓ，３Ｈ），１．３６８－１．３５４（ｍ，１Ｈ），１．６０７－１．５９５（ｍ，２Ｈ），１．７６０－１．７０９（ｍ，２Ｈ），２．００４－１．９４３（ｍ，２Ｈ），２．５１１（ｍ，１Ｈ），２．７３１（ｍ，１Ｈ），４．１５７－４．１２７（ｍ，１Ｈ），４．２６６－４．２３３（ｍ，２Ｈ），４．４０８－４．４０２（ｍ，１Ｈ），４．５９２－４．５７２（ｍ，１Ｈ），４．８０９（ｓ，１Ｈ），５．７０８（ｓ，１Ｈ），６．５１９－６．５０１（ｄ，１Ｈ），６．７７９－６．７５９（ｍ，１Ｈ），１０．５２２（ｓ，１Ｈ），１０．７９３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．２３，１８．５７，２３．３１，２３．４８，３１．７４，３２．６４，３２．８３，３９．９５，４３．４２，４３．６２，４７．０３，５０．９２，５５．７６，５６．６９，６７．７０，８５．７１，１１２．２０，１１３．７５，１４５．９６，１４９．０６，１５６．８６，１５９．７２；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値４０５．３実験値４０５．２。
【0079】
実施例２
（２Ｅ）－２－（（６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－３－（ヒドロキシイミノ）－６，１０，１３－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
（２Ｅ）－２－（（６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－３－（ヒドロキシイミノ）－６，１０，１３－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
【化15】
【0080】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物２を製造し、分離して、３（Ｚ）－２と３（Ｅ）－２を得た。
【0081】
化合物３（Ｚ）－２：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３０（ｍ，１Ｈ），０．８６３－０．８３５（ｍ，４Ｈ），１．０４４－１．０３２（ｄ，３Ｈ），１．２５５－１．１２２（ｍ，１Ｈ），１．３２５（ｓ，３Ｈ），１．３６６－１．３５２（ｍ，１Ｈ），１．６０３－１．５９０（ｍ，２Ｈ），１．７５８－１．７１２（ｍ，２Ｈ），１．９９８－１．９５３（ｍ，２Ｈ），２．６３２（ｍ，１Ｈ），２．６８８（ｓ，３Ｈ），２．７３３（ｍ，１Ｈ），４．１６６－４．１４２（ｍ，１Ｈ），４．２５９－４．２２７（ｍ，２Ｈ），４．４０５－４．３８６（ｍ，１Ｈ），４．８０６（ｓ，１Ｈ），６．１１３－６．０７８（ｍ，１Ｈ），６．３４５－６．３２７（ｄ，１Ｈ），６．４５２（ｓ，１Ｈ），１０．５７４（ｓ，１Ｈ），１０．７９３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．２２，１８．５６，２２．９３，２３．３９，２３．６０，３１．７２，３２．６９，３２．８１，３９．９４，４３．５２，４３．６６，４７．０７，５０．９２，５５．７５，５６．９２，６７．７４，８５．６５，１０４．８１，１２１．６０，１４１．７１，１４８．７８，１５９．７３，１６１．４７，１６８．９１；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４４７．３実験値４４７．２。
【0082】
化合物３（Ｅ）－２：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２８（ｍ，１Ｈ），０．８６５－０．８４０（ｍ，４Ｈ），１．０３８－１．０２５（ｄ，３Ｈ），１．２５２－１．１２０（ｍ，１Ｈ），１．３２７（ｓ，３Ｈ），１．３６８－１．３５３（ｍ，１Ｈ），１．６０５－１．５９６（ｍ，２Ｈ），１．７６１－１．７１８（ｍ，２Ｈ），２．００２－１．９５６（ｍ，２Ｈ），２．５９８（ｍ，１Ｈ），２．７３０（ｍ，４Ｈ），４．１５７－４．１２７（ｍ，１Ｈ），４．２６３－４．２３７（ｍ，２Ｈ），４．４０４－４．４００（ｍ，１Ｈ），４．８０７（ｓ，１Ｈ），５．７０５（ｓ，１Ｈ），６．５１８－６．５０２（ｄ，１Ｈ），６．７８１－６．７５８（ｍ，１Ｈ），１０．５２４（ｓ，１Ｈ），１０．７８１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．２５，１８．５５，２２．８８，２３．３５，２３．４９，３１．７２，３２．６３，３２．８２，３９．９５，４３．５４，４３．６１，４７．０４，５０．９２，５５．７５，５６．７０，６７．７２，８５．７０，１１２．２２，１１３．７４，１４５．９３，１４９．０７，１５６．８６，１５９．７３，１６８．９５；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４４７．３実験値４４７．２。
【0083】
実施例３
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－１０，１３－ジメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－ケトキシム
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－１０，１３－ジメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－ケトキシム
【化16】
【0084】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物３を製造し、分離して３（Ｚ）－３と３（Ｅ）－３を得た。
【0085】
化合物３（Ｚ）－３：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３０（ｍ，１Ｈ），０．８６９－０．８３４（ｍ，４Ｈ），１．２５３－１．１２０（ｍ，１Ｈ），１．３２５（ｓ，３Ｈ），１．３６８－１．３５２（ｍ，１Ｈ），１．６０１－１．５９２（ｍ，２Ｈ），１．７５６－１．７１３（ｍ，２Ｈ），１．９９８－１．９７１（ｍ，２Ｈ），２．６０２－２．５２３（ｍ，２Ｈ），２．７３５（ｍ，１Ｈ），４．１６２－４．１３１（ｍ，１Ｈ），４．２７３－４．２２４（ｍ，２Ｈ），４．４０２－４．３９４（ｍ，１Ｈ），４．５９１－４．５５７（ｍ，１Ｈ），４．８０６（ｓ，１Ｈ），６．１１４－６．０８５（ｍ，１Ｈ），６．３５２－６．３２７（ｄ，１Ｈ），６．４４８（ｓ，１Ｈ），１０．５７３（ｓ，１Ｈ），１０．７９８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．２３，２３．４７，２３．５８，３１．７３，３２．４９，３２．８４，３９．９３，４３．５８，４３．６７，４７．０６，５０．９２，５５．７５，５６．９４，６７．７７，８５．６５，１０４．８２，１２１．６０，１４１．７２，１４８．７６，１５９．７３，１６１．４９；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値３９１．３実験値３９１．２。
【0086】
化合物３（Ｅ）－３：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２７（ｍ，１Ｈ），０．８７２－０．８３５（ｍ，４Ｈ），１．２５０－１．１２２（ｍ，１Ｈ），１．３２３（ｓ，３Ｈ），１．３６４－１．３５７（ｍ，１Ｈ），１．６０６－１．５９８（ｍ，２Ｈ），１．７６８－１．７０９（ｍ，２Ｈ），２．００１－１．９３９（ｍ，２Ｈ），２．５８９－２．４７８（ｍ，２Ｈ），２．７３２（ｍ，１Ｈ），４．１５３－４．１２５（ｍ，１Ｈ），４．２６３－４．２３１（ｍ，２Ｈ），４．４０９－４．４０４（ｍ，１Ｈ），４．５９０－４．５７４（ｍ，１Ｈ），４．８１０（ｓ，１Ｈ），５．７０７（ｓ，１Ｈ），６．５１８－６．５０２（ｄ，１Ｈ），６．７７９－６．７６２（ｍ，１Ｈ），１０．５２４（ｓ，１Ｈ），１０．７９６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．２４，２３．３４，２３．４７，３１．７５，３２．４７，３２．８６，３９．９４，４３．５３，４３．６４，４７．０２，５０．９４，５５．７３，５６．６９，６７．６８，８５．７２，１１２．２３，１１３．７４，１４５．９５，１４９．０６，１５６．８３，１５９．７４；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値３９１．３実験値３９１．２。
【0087】
実施例４
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－６，１０，１３－トリメチル－１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－ケトキシム
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－６，１０，１３－トリメチル－１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－ケトキシム
【化17】
【0088】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物４を製造し、分離して３（Ｚ）－４と３（Ｅ）－４を得た。
【0089】
化合物３（Ｚ）－４：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３５（ｍ，１Ｈ），０．８６８－０．８３７（ｍ，４Ｈ），１．０５３－１．０３２（ｄ，３Ｈ），１．０８５－１．０８９（ｍ，１Ｈ），１．１５６－１．１２７（ｍ，１Ｈ），１．２８４－１．２７７（ｍ，１Ｈ），１．３２３（ｓ，３Ｈ），１．３７１－１．３５２（ｍ，１Ｈ），１．６０３－１．５８５（ｍ，２Ｈ），１．７５９－１．７１３（ｍ，２Ｈ），１．９９６－１．９６５（ｍ，２Ｈ），２．６３６－２．５３４（ｍ，１Ｈ），２．７３８（ｍ，１Ｈ），２．９７９－２．９６５（ｍ，２Ｈ），４．１６６－４．１３５（ｍ，１Ｈ），４．２７３－４．２２６（ｍ，２Ｈ），４．４０５－４．３９９（ｍ，１Ｈ），４．５８８－４．５６１（ｍ，１Ｈ），４．８０９（ｓ，１Ｈ），６．４０７（ｓ，１Ｈ），１０．１２７（ｓ，１Ｈ），１０．７９１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．２２，１８．６５，２３．４７，２３．６１，３０．８２，３１．７１，３２．７４，３２．８４，３８．７５，３９．９５，４３．５２，４３．６８，４７．０５，５０．９２，５５．７３，５６．９６，６７．７３，８５．６５，１０１．５２，１４８．５９，１５９．７１，１６２．４７；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値４０７．３実験値４０７．２。
【0090】
化合物３（Ｅ）－４：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２３（ｍ，１Ｈ），０．８７３－０．８３４（ｍ，４Ｈ），１．０３５－１．０２６（ｄ，３Ｈ），１．０８９－１．０８２（ｍ，１Ｈ），１．１５６－１．１１７（ｍ，１Ｈ），１．２８２－１．２７４（ｍ，１Ｈ），１．３２５（ｓ，３Ｈ），１．３６７－１．３５８（ｍ，１Ｈ），１．６０９－１．５９７（ｍ，２Ｈ），１．７５９－１．７０８（ｍ，２Ｈ），２．００１－１．９４５（ｍ，２Ｈ），２．５１４（ｍ，１Ｈ），２．７３３（ｍ，１Ｈ），３．１２４－３．０３７（ｍ，２Ｈ），４．１５４－４．１２３（ｍ，１Ｈ），４．２６８－４．２３２（ｍ，２Ｈ），４．４０６－４．４０１（ｍ，１Ｈ），４．５９０－４．５７５（ｍ，１Ｈ），４．８１１（ｓ，１Ｈ），５．７０１（ｓ，１Ｈ），１０．１２４（ｓ，１Ｈ），１０．７９１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．２３，１８．５６，２３．３３，２３．４７，３０．２１，３１．７８，３２．０２，３２．８４，３９．０７，３９．９３，４３．４４，４３．６５，４７．０１，５０．９３，５５．７４，５６．６９，６７．７０，８５．７１，１１３．２１，１４９．０３，１５７．８６，１５９．７４；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値４０７．３実験値４０７．２。
【0091】
実施例５
（２Ｅ）－２－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－３－（ヒドロキシイミノ）－１０，１３－ジメチル－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
（２Ｅ）－２－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－３－（ヒドロキシイミノ）－１０，１３－ジメチル－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
【化18】
【0092】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物５を製造し、分離して３（Ｚ）－５と３（Ｅ）－５を得た。
【0093】
化合物３（Ｚ）－５：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３１（ｍ，１Ｈ），０．８６８－０．８３７（ｍ，４Ｈ），１．０８５－１．０８９（ｍ，１Ｈ），１．１５６－１．１２７（ｍ，１Ｈ），１．２８４－１．２７７（ｍ，１Ｈ），１．３２３（ｓ，３Ｈ），１．３７１－１．３５２（ｍ，１Ｈ），１．６０３－１．５８５（ｍ，２Ｈ），１．７５９－１．７１３（ｍ，２Ｈ），１．９９６－１．９６５（ｍ，２Ｈ），２．６０２－２．５２３（ｍ，２Ｈ），２．６８８（ｓ，３Ｈ），２．７３８（ｍ，１Ｈ），２．９７９－２．９６５（ｍ，２Ｈ），４．１６６－４．１３５（ｍ，１Ｈ），４．２７３－４．２２６（ｍ，２Ｈ），４．４０５－４．３９９（ｍ，１Ｈ），４．８０９（ｓ，１Ｈ），６．４０７（ｓ，１Ｈ），１０．１２７（ｓ，１Ｈ），１０．７９１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．２２，２２．９３，２３．４７，２３．６１，３０．８２，３１．７１，３２．４８，３２．８４，３８．７５，３９．９５，４３．５２，４３．６８，４７．０５，５０．９２，５５．７３，５６．９６，６７．７３，８５．６５，１０１．５２，１４８．５９，１５９．７１，１６２．４７，１６８．９１；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４３５．３実験値４３５．２。
【0094】
化合物３（Ｅ）－５：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２４（ｍ，１Ｈ），０．８７２－０．８３５（ｍ，４Ｈ），１．０９１－１．０７８（ｍ，１Ｈ），１．１５４－１．１１６（ｍ，１Ｈ），１．２８３－１．２７５（ｍ，１Ｈ），１．３２４（ｓ，３Ｈ），１．３６６－１．３５９（ｍ，１Ｈ），１．６１０－１．５９５（ｍ，２Ｈ），１．７５４－１．７０６（ｍ，２Ｈ），２．００２－１．９４５（ｍ，２Ｈ），２．６０３－２．５２２（ｍ，２Ｈ），２．６８７（ｓ，３Ｈ），２．７３５（ｍ，１Ｈ），３．１２６－３．０３４（ｍ，２Ｈ），４．１５５－４．１２４（ｍ，１Ｈ），４．２６７－４．２３１（ｍ，２Ｈ），４．４０８－４．４０３（ｍ，１Ｈ），４．８１３（ｓ，１Ｈ），５．７０４（ｓ，１Ｈ），１０．１２７（ｓ，１Ｈ），１０．７９３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．２３，２２．８８，２３．３３，２３．４７，３０．２１，３１．７８，３２．０２，３２．４４，３９．０６，３９．９４，４３．４５，４３．６６，４７．０２，５０．９４，５５．７３，５６．６８，６７．７１，８５．７２，１１３．２３，１４９．０７，１５７．８８，１５９．７５，１６８．９５；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２３Ｈ３４Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４３５．３実験値４３５．２。
【0095】
実施例６
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－ケトキシム
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－ケトキシム
【化19】
【0096】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物６を製造し、分離して、３（Ｚ）－６と３（Ｅ）－６を得た。
【0097】
化合物３（Ｚ）－６：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３０（ｍ，１Ｈ），０．８７０－０．８３２（ｍ，７Ｈ），１．２５２－１．１２３（ｍ，１Ｈ），１．３２４（ｓ，３Ｈ），１．６０２－１．５９３（ｍ，２Ｈ），１．７５５－１．７１６（ｍ，３Ｈ），２．００１－１．９７４（ｍ，２Ｈ），２．６０５－２．５２６（ｍ，２Ｈ），４．１６２－４．１３５（ｍ，１Ｈ），４．２７２－４．２２８（ｍ，２Ｈ），４．４０３－４．３９７（ｍ，１Ｈ），４．５８７－４．５６１（ｍ，１Ｈ），４．８０６（ｓ，１Ｈ），６．１１２－６．０８４（ｍ，１Ｈ），６．３５３－６．３２８（ｄ，１Ｈ），６．４５１（ｓ，１Ｈ），１０．５６９（ｓ，１Ｈ），１０．７９３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１７．２８，１８．２２，２３．５７，２７．３８，３１．７４，３２．４５，３８．８９，３９．９３，４３．６６，４３．５７，４７．０７，５０．９０，５５．７４，５６．９４，６７．７６，８８．９３，１０４．８４，１２１．６３，１４１．７０，１４８．７５，１５９．７０，１６１．３９；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値４０５．４３実験値４０５．３。
【0098】
化合物３（Ｅ）－６：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２９（ｍ，１Ｈ），０．８７２－０．８３４５（ｍ，７Ｈ），１．２５１－１．１２３（ｍ，１Ｈ），１．３２５（ｓ，３Ｈ），１．６０４－１．５９６（ｍ，２Ｈ），１．７６５－１．７１１（ｍ，３Ｈ），２．００１－１．９６９（ｍ，２Ｈ），２．５９３－２．４８１（ｍ，２Ｈ），４．１５２－４．１３７（ｍ，１Ｈ），４．２６９－４．２３３（ｍ，２Ｈ），４．４０５－４．４０２（ｍ，１Ｈ），４．５９０－４．５７４（ｍ，１Ｈ），４．８１０（ｓ，１Ｈ），５．７０２（ｓ，１Ｈ），６．５１３－６．５０１（ｄ，１Ｈ），６．７７６－６．７６１（ｍ，１Ｈ），１０．５２３（ｓ，１Ｈ），１０．７９４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１７．２７，１８．２３，２３．３４，２７．３８，３１．７６，３２．４７，３８．８５，３９．９４，４３．５６，４３．６４，４７．０３，５０．９３，５５．７４，５６．６７，６７．６９，８８．９８，１１２．２４，１１３．７２，１４５．９５，１４９．０７，１５６．８５，１５９．７８；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値４０５．４３実験値４０５．３。
【0099】
実施例７
（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＲ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－６ｂ－フルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－６ａ，８ａ，１０，１０－テトラメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキサン－４－ケトキシム
（６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＲ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－６ｂ－フルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－６ａ，８ａ，１０，１０－テトラメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキサン－４－ケトキシム
【化20】
【0100】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物７を製造し、分離して、３（Ｚ）－７と３（Ｅ）－７を得た。
【0101】
化合物３（Ｚ）－７：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．７３１（ｍ，１Ｈ），０．８７７－０．８５２（ｍ，４Ｈ），１．２３３（ｓ，６Ｈ），１．２８７－１．１９８（ｍ，１Ｈ），１．３４７（ｓ，３Ｈ），１．６１１－１．５９７（ｍ，１Ｈ），１．７８３－１．７７４（ｍ，２Ｈ），１．９９８－１．９７２（ｍ，２Ｈ），２．７９８（ｍ，２Ｈ），３．９８６（ｍ，１Ｈ），４．１７４－４．１６３（ｍ，１Ｈ），４．２８５－４．２７３（ｍ，２Ｈ），４．４１１－４．４０２（ｍ，１Ｈ），４．５８７－４．５５９（ｍ，１Ｈ），６．１１８－６．０９７（ｍ，１Ｈ），６．３６１－６．３３３（ｄ，１Ｈ），６．４４２（ｓ，１Ｈ），１０．５７４（ｓ，１Ｈ），１０．７９９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．３４，２３．６２，２６．５７，３３．８６，３３．９２，３４．３７，３９．９４，４３．５１，４３．６９，４７．０８，５０．９２，５５．７６，７０．８３，８３．４９，９６．９１，１００．２４，１０４．８２，１２１．６２，１２３．１３，１４１．７２，１４８．７５，１５９．７３，１６１．４９；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２３Ｈ３３Ｆ２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４６５．３実験値４６５．２。
【0102】
化合物３（Ｅ）－７：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．７２８（ｍ，１Ｈ），０．８７４－０．８３３（ｍ，４Ｈ），１．２３４（ｓ，６Ｈ），１．２５６－１．１２１（ｍ，１Ｈ），１．３２６（ｓ，３Ｈ），１．６０９－１．５９３（ｍ，１Ｈ），１．７６２－１．７２３（ｍ，２Ｈ），２．００３－１．９６５（ｍ，２Ｈ），２．７８８（ｍ，２Ｈ），３．９７９（ｍ，１Ｈ），４．１５４－４．１２３（ｍ，１Ｈ），４．２６９－４．２５３（ｍ，２Ｈ），４．４０７－４．４０３（ｍ，１Ｈ），４．５９１－４．５７０（ｍ，１Ｈ），５．７０６（ｓ，１Ｈ），６．５１３－６．５０４（ｄ，１Ｈ），６．７７９－６．７５９（ｍ，１Ｈ），１０．５２２（ｓ，１Ｈ），１０．７９３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．３３，２３．６４，２６．５６，３３．８５，３３．９４，３４．３８，３９．９３，４３．４７，４３．６４，４７．０３，５０．９３，５５．７５，７０．８２，８３．５６，９６．９４，１００．２３，１１２．２５，１１３．７２，１２１．６３，１４５．９７，１４９．０９，１５６．８８，１５９．７４；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２３Ｈ３３Ｆ２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４６５．３実験値４６５．２。
【0103】
実施例８
（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＲ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミン）エチル）－６ａ，８ａ，１０，１０－テトラメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－ケトキシム
（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＲ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－２，６ｂ－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－８ｂ－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミン）エチル）－６ａ，８ａ，１０，１０－テトラメチル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－ケトキシム
【化21】
【0104】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物８を製造し、分離して、３（Ｚ）－８と３（Ｅ）－８を得た。
【0105】
化合物３（Ｚ）－８：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．７０２（ｍ，１Ｈ），０．８７６－０．８５３（ｍ，４Ｈ），１．２３５（ｓ，６Ｈ），１．２５８－１．１２１（ｍ，１Ｈ），１．３３１（ｓ，３Ｈ），１．６１３－１．５９８（ｍ，１Ｈ），１．７８２－１．７７５（ｍ，２Ｈ），１．８７１－１．８５９（ｍ，１Ｈ），１．９９８－１．９７２（ｍ，１Ｈ），３．９８３（ｍ，１Ｈ），４．０９３－４．０８７（ｍ，１Ｈ），４．１７２－４．１６５（ｍ，１Ｈ），４．２８９－４．２７６（ｍ，２Ｈ），４．４０４（ｍ，１Ｈ），４．５８３－４．５６３（ｍ，１Ｈ），６．１２４－６．１０２（ｍ，１Ｈ），６．３６４－６．３４１（ｄ，１Ｈ），６．５７３（ｓ，１Ｈ），１０．５７６（ｓ，１Ｈ），１０．８０１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．３５，２３．６４，２６．５８，３３．８７，３４．３８，３９．９７，４３．５９，４３．７３，４７．１１，５０．９４，５５．７５，７０．８５，８３．４７，８８．８７，９６．９４，１００．２５，１０４．８３，１２１．６０，１２３．１４，１４１．７３，１４８．７６，１５９．７２，１６１．０３；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４８３．２実験値４８３．３。
【0106】
化合物３（Ｅ）－８：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．７０３（ｍ，１Ｈ），０．８７４－０．８５１（ｍ，４Ｈ），１．２３４（ｓ，６Ｈ），１．２５６－１．１２４（ｍ，１Ｈ），１．３２８（ｓ，３Ｈ），１．６１０－１．５９５（ｍ，１Ｈ），１．７７１－１．７６５（ｍ，２Ｈ），１．８７２－１．８６１（ｍ，１Ｈ），２．００２－１．９７４（ｍ，１Ｈ），３．９７７（ｍ，１Ｈ），４．０９１－４．０８５（ｍ，１Ｈ），４．１５２－４．１２６（ｍ，１Ｈ），４．２７１－４．２５４（ｍ，２Ｈ），４．４０６（ｍ，１Ｈ），４．５８７－４．５６９（ｍ，１Ｈ），５．７８４（ｓ，１Ｈ），６．５２１－６．５１０（ｄ，１Ｈ），６．７７５－６．７６１（ｍ，１Ｈ），１０．５２３（ｓ，１Ｈ），１０．７８９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１８．３４，２３．６５，２６．５７，３３．８６，３４．３７，３９．９５，４３．５８，４３．７５，４７．０８，５０．９５，５５．７６，７０．８３，８３．５４，９６．９６，１００．２４，１１２．２４，１１３．７５，１２１．６２，１４５．９６，１４９．１１，１５６．８７，１５９．７２；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４８３．２実験値４８３．３。
【0107】
実施例９
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，Ｅ）－１７－（（Ｅ）－１－（エトキシイミノ）－２－ヒドロキシエチル）－１１，１７－ジヒドロキシ－６，１０，１３－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－オンＯ－エチルオキシム
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，Ｅ）－１７－（（Ｅ）－１－（エトキシイミノ）－２－ヒドロキシエチル）－１１，１７－ジヒドロキシ－６，１０，１３－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－オンＯ－エチルオキシム
【化22】
【0108】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＶに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物９を製造し、分離して、３（Ｚ）－９と３（Ｅ）－９を得た。
【0109】
化合物３（Ｚ）－９：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２９（ｍ，１Ｈ），０．８７０－０．８３５（ｍ，４Ｈ），０．９８７－０．９７５（ｍ，６Ｈ），１．０５１－１．０３５（ｄ，３Ｈ），１．２５４－１．１１９（ｍ，１Ｈ），１．３２３（ｓ，３Ｈ），１．３９６－１．３５４（ｍ，１Ｈ），１．６０４－１．５９０（ｍ，２Ｈ），１．７５８－１．７１４（ｍ，２Ｈ），１．９９５－１．９６９（ｍ，２Ｈ），２．６３６－２．５３６（ｍ，１Ｈ），２．７３４（ｍ，１Ｈ），３．８８２－３．７５４（ｍ，４Ｈ），４．１６４－４．１３２（ｍ，１Ｈ），４．２７４－４．２２５（ｍ，２Ｈ），４．４０６－４．３９７（ｍ，１Ｈ），４．５８９－４．５６０（ｍ，１Ｈ），４．８０７（ｓ，１Ｈ），６．１１６－６．０８７（ｍ，１Ｈ），６．３５４－６．３２９（ｄ，１Ｈ），６．４４６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１３．９，１８．２６，１８．６４，２３．４７，２３．６２，３１．７３，３２．７５，３２．８４，３９．９３，４３．５２，４３．６６，４７．０９，５０．９５，５５．７９，５６．９７，６６．９３，６７．０２，６７．７５，８５．６９，１０４．８４，１２１．６１，１４１．７６，１４８．７３，１５９．７４，１６１．４８；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値４６１．３実験値４６１．４。
【0110】
化合物３（Ｅ）－９：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３１－０．６２４（ｍ，１Ｈ），０．８７３－０．８３５（ｍ，４Ｈ），０．９８５－０．９７４（ｍ，６Ｈ），１．０３５－１．０２８（ｄ，３Ｈ），１．２５３－１．１２１（ｍ，１Ｈ），１．３２６（ｓ，３Ｈ），１．３６５－１．３５１（ｍ，１Ｈ），１．６０４－１．５９２（ｍ，２Ｈ），１．７６０－１．７１３（ｍ，２Ｈ），２．００２－１．９５４（ｍ，２Ｈ），２．５１６（ｍ，１Ｈ），２．７３５（ｍ，１Ｈ），３．７９６－３．７２８（ｍ，４Ｈ），４．１５７－４．１２８（ｍ，１Ｈ），４．２６９－４．２３５（ｍ，２Ｈ），４．４０７－４．４０１（ｍ，１Ｈ），４．５９０－４．５７１（ｍ，１Ｈ），４．８０４（ｓ，１Ｈ），５．７０２（ｓ，１Ｈ），６．５１７－６．５０６（ｄ，１Ｈ），６．８０１－６．７６２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１４．０１，１８．２４，１８．５８，２３．３３，２３．４９，３１．７５，３２．６６，３２．８３，３９．９６，４３．４１，４３．６４，４７．０２，５０．９３，５５．８５，５６．７０，６７．７２，８５．７３，１１２．２１，１１３．７６，１４５．９４，１４９．０７，１５６．８３，１５９．７４；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値４６１．３実験値４６１．４。
【0111】
実施例１０
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１１－ヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－オン
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１１－ヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－３－オン
【化23】
【0112】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物１０を製造し、分離して、３（Ｚ）－１０と３（Ｅ）－１０を得た。
【0113】
化合物３（Ｚ）－１０：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３０（ｍ，１Ｈ），０．８７０－０．８３２（ｍ，４Ｈ），０．９８９－０．９７５（ｓ，３Ｈ），１．２５４－１．１２６（ｍ，１Ｈ），１．３２７（ｓ，３Ｈ），１．６０２－１．５９３（ｍ，２Ｈ），１．７５５－１．７１６（ｍ，３Ｈ），１．８９６－１．８７４（ｍ，１Ｈ），２．００３－１．９７７（ｍ，２Ｈ），２．６０６－２．５２８（ｍ，２Ｈ），４．１６３－４．１４２（ｍ，１Ｈ），４．２７３－４．２３１（ｍ，２Ｈ），４．４０５－４．３９６（ｍ，１Ｈ），４．５９１－４．５７５（ｍ，１Ｈ），６．１１３－６．０８７（ｍ，１Ｈ），６．３５４－６．３２９（ｍ，１Ｈ），６．４５３（ｓ，１Ｈ），１０．５６７（ｓ，１Ｈ），１０．７９７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１７．２１，１８．３２，２３．５１，３１．４２，３１．９６，３８．９５，３９．７１，４０．０３，４２．９７，４３．９２，４５．８８，４９．７３，５６．８１，５６．８９，６７．７６，８５．６７，１０４．８３，１２１．５９，１４１．７３，１４８．７６，１５９．７２，１６１．４７；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］の計算値３８９．３実験値３８９．２。
【0114】
化合物３（Ｅ）－１０：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２８（ｍ，１Ｈ），０．８７３－０．８３４（ｍ，４Ｈ），０．９８８－０．９７６（ｓ，３Ｈ），１．２５３－１．１２１（ｍ，１Ｈ），１．３２７（ｓ，３Ｈ），１．６０６－１．５９４（ｍ，２Ｈ），１．７６４－１．７１２（ｍ，３Ｈ），１．８９４－１．８７３（ｍ，１Ｈ），１．９９８－１．９６２（ｍ，２Ｈ），２．５９７－２．４８５（ｍ，２Ｈ），４．１５５－４．１３４（ｍ，１Ｈ），４．２６７－４．２３１（ｍ，２Ｈ），４．４０８－４．４０３（ｍ，１Ｈ），４．５８８－４．５７２（ｍ，１Ｈ），５．７０４（ｓ，１Ｈ），６．５１１－６．５０３（ｄ，１Ｈ），６．７７８－６．７６４（ｍ，１Ｈ），１０．５２２（ｓ，１Ｈ），１０．７９３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１７．２５，１８．２６，２３．３７，３１．３９，３１．８７，３８．９３，３９．６９，４０．０１，４２．９２，４３．８９，４５．８６，４９．７１，５６．７６，５６．８５，６７．７０，８５．６４，１１２．１９，１１３．７８，１４５．９４，１４９．１１，１５６．８７，１５９．８２；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］の計算値３８９．３実験値３８９．２。
【0115】
実施例１１
（２Ｅ）－２－（エトキシイミノ）－２－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）－３－（エトキシイミノ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）酢酸エチル
（２Ｅ）－２－（エトキシイミノ）－２－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）－３－（エトキシイミノ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）酢酸エチル
【化24】
【0116】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＶに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物１１を製造し、分離して、３（Ｚ）－１１と３（Ｅ）－１１を得た。
【0117】
化合物３（Ｚ）－１１：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６４１（ｍ，１Ｈ），０．８７７－０．８４１（ｍ，４Ｈ），０．９９２－０．９７５（ｓ，９Ｈ），１．２５４－１．１２６（ｍ，１Ｈ），１．３２７（ｓ，３Ｈ），１．６０２－１．５９３（ｍ，２Ｈ），１．７５５－１．７１６（ｍ，３Ｈ），２．００３－１．９７７（ｍ，２Ｈ），２．６０６－２．５２８（ｍ，２Ｈ），２．６８８（ｓ，３Ｈ），３．８８２－３．７５４（ｍ，４Ｈ），４．１６３－４．１４２（ｍ，１Ｈ），４．２７３－４．２３１（ｍ，２Ｈ），４．４０５－４．３９６（ｍ，１Ｈ），４．８０６（ｓ，１Ｈ），６．１１３－６．０８７（ｍ，１Ｈ），６．３５４－６．３２９（ｍ，１Ｈ），６．４５３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１３．５６，１７．２１，１８．３３，２３．５３，３０．３５，３１．６３，３２．５８，３６．８３，３９．９８，４２．３６，４３．６２，４６．１１，５０．８３，５６．８９，５６．９３，６７．７４，６９．８１，６９．８４８８．８７，１０４．８５，１２１．５４，１４１．７６，１４８．７４，１５９．７１，１６１．４５，１６９．８８；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値５０３．３実験値５０３．２。
【0118】
化合物３（Ｅ）－１１：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３３（ｍ，１Ｈ），０．８７５－０．８３７（ｍ，４Ｈ），０．９８７－０．９７９（ｓ，９Ｈ），１．２５４３－１．１２０（ｍ，１Ｈ），１．３２９（ｓ，３Ｈ），１．６０４－１．５９２（ｍ，２Ｈ），１．７６１－１．７１８（ｍ，３Ｈ），１．９９７－１．９６５（ｍ，２Ｈ），２．５９６－２．４８３（ｍ，２Ｈ），２．６８７（ｓ，３Ｈ），３．８７６－３．７５２（ｍ，４Ｈ），４．１５４－４．１３２（ｍ，１Ｈ），４．２６４－４．２３０（ｍ，２Ｈ），４．４０４－４．３９８（ｍ，１Ｈ），４．８１１（ｓ，１Ｈ），５．７０６（ｓ，１Ｈ），６．５０９－６．５０１（ｄ，１Ｈ），６．７７６－６．７６３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１３．５５，１７．２３，１８．３４，２３．５１，３０．３９，３１．６７，３２．５６，３６．７６，３９．９６，４２．３７，４３．６９，４６．１３，５０．７９，５６．８６，５６．９６，６７．７２，６９．７９，６９．８３，８８．８４，１１２．２１，１１３．７６，１４５．９２，１４９．１５，１５６．８６，１５９．７６，１６９．８７；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値５０３．３実験値５０３．２。
【0119】
実施例１２
（２Ｅ）－２－（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）－９－クロロ－１１，１７－ジヒドロキシ－３－（ヒドロキシイミノ）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）プロピオン酸エチル
（２Ｅ）－２－（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）－９－クロロ－１１，１７－ジヒドロキシ－３－（ヒドロキシイミノ）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）プロピオン酸エチル
【化25】
【0120】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物１２を製造し、分離して、３（Ｚ）－１２と３（Ｅ）－１２を得た。
【0121】
化合物３（Ｚ）－１２：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２９（ｍ，１Ｈ），０．８７２－０．８３３（ｍ，７Ｈ），１．２４９－１．１１７（ｍ，４Ｈ），１．３２６（ｓ，３Ｈ），１．６０１－１．５９７（ｍ，１Ｈ），１．７５４－１．７１８（ｍ，３Ｈ），２．００２－１．９７６（ｍ，２Ｈ），２．６０１－２．５２２（ｍ，４Ｈ），４．１５９－４．１３４（ｍ，１Ｈ），４．２７４－４．２２９（ｍ，２Ｈ），４．４０２－４．３９８（ｍ，１Ｈ），４．８１１（ｓ，１Ｈ），６．１０９－６．０８５（ｍ，１Ｈ），６．３５３－６．３２１（ｄ，１Ｈ），６．４５２（ｓ，１Ｈ），１０．５７４（ｓ，１Ｈ），１０．７９２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１０．２６，１７．２７，１８．２４，２３．５８，２７．２９，２７．３６，３１．７６，３２．４４，３８．９０，３９．９６，４３．５５，４３．６７，４７．０４，５０．９１，５５．７６，５６．９３，６７．７７，８８．９６，１０４．８５，１２１．６３，１４１．７６，１４８．７３，１５９．７４，１６１．４６，１７１．５７；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２５Ｈ３５ＦＮ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４９６．２実験値４９６．３。
【0122】
化合物３（Ｅ）－１２：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３１（ｍ，１Ｈ），０．８７１－０．８３７（ｍ，７Ｈ），１．２５２－１．１２１（ｍ，４Ｈ），１．３２２（ｓ，３Ｈ），１．６０３－１．５９７（ｍ，１Ｈ），１．７６１－１．７２３（ｍ，３Ｈ），１．９９８－１．９６７（ｍ，２Ｈ），２．５９６－２．４８６（ｍ，４Ｈ），４．１５４－４．１３３（ｍ，１Ｈ），４．２７２－４．２３４（ｍ，２Ｈ），４．４０６－４．３９７（ｍ，１Ｈ），４．８０９（ｓ，１Ｈ），５．６９８（ｓ，１Ｈ），６．５０８－６．４９７（ｄ，１Ｈ），６．７７２－６．７６０（ｍ，１Ｈ），１０．５２８（ｓ，１Ｈ），１０．７９１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１０．２４，１７．２５，１８．２３，２３．３９，２７．３１，２７．４０，３１．７５，３２．４８，３８．８９，３９．９３，４３．５４，４３．６７，４７．０４，５０．９３，５５．７７，５６．７１，６７．６８，８８．９２，１１２．２１，１１３．７８，１４５．９６，１４９．１１，１５６．８２，１５９．７７，１７１．５２；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２５Ｈ３５ＦＮ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４９６．２実験値４９６．３。
【0123】
実施例１３
（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＲ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－１０－プロピル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インドール［１，２－ｄ］［１，３］ジオキサン－４－ケトキシム
（６ａＲ，６ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＲ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）－７－ヒドロキシ－８ｂ－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－６ａ，８ａ－ジメチル－１０－プロピル－１，２，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ－ドデカヒドロ－４Ｈ－ナフト［２’，１’：４，５］インドール［１，２－ｄ］［１，３］ジオキサン－４－ケトキシム
【化26】
【0124】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物１３を製造し、分離して、３（Ｚ）－１３と３（Ｅ）－１３を得た。
【0125】
化合物３（Ｚ）－１３：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３７（ｍ，１Ｈ），０．８７３－０．８５８（ｍ，４Ｈ），０．８９３－０．８８２（ｍ，３Ｈ），１．２３３（ｓ，２Ｈ），１．２７２－１．１２５（ｍ，１Ｈ），１．３４７（ｓ，３Ｈ），１．４０２（ｍ，１Ｈ），１．６１３－１．６０２（ｍ，３Ｈ），１．７８１－１．７７９（ｍ，２Ｈ），１．９９４－１．９６１（ｍ，２Ｈ），２．６７９－２．６５７（ｍ，２Ｈ），３．９８６（ｍ，１Ｈ），４．１７０－４．１６８（ｍ，１Ｈ），４．２８３－４．２６９（ｍ，２Ｈ），４．４０７－４．４０４（ｍ，１Ｈ），４．５８３－４．５６３（ｍ，１Ｈ），５．３９６（ｍ，１Ｈ），６．１１８－６．０９７（ｍ，１Ｈ），６．３６１－６．３３３（ｄ，１Ｈ），６．４４２（ｓ，１Ｈ），１０．５７４（ｓ，１Ｈ），１０．７９９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１３．２２，１４．５７，１８．３６，２３．５５，３３．８８，３３．９１，３４．３６，３６．６９，４２．８５，４３．５４，４３．６１，４６．９７，５２．３８，５５．７６，５６．９８，７０．２１，８９．９７，９６．９１，１０３．６２１０４．８３，１２０．３１，１４１．７５，１４８．７３，１５９．７６，１６１．４６；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４６１．３実験値４６１．４。
【0126】
化合物３（Ｅ）－１３：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３５（ｍ，１Ｈ），０．８７６－０．８４２（ｍ，４Ｈ），０．８９１－０．８８４（ｍ，３Ｈ），１．２３１（ｓ，２Ｈ），１．２６９－１．１２３（ｍ，１Ｈ），１．３３１（ｓ，３Ｈ），１．３９８（ｍ，１Ｈ），１．７－１．５９４（ｍ，３Ｈ），１．７６７－１．７２８（ｍ，２Ｈ），２．００１－１．９６７（ｍ，２Ｈ），２．７４９（ｍ，２Ｈ），３．９８２（ｍ，１Ｈ），４．１６３－４．１３９（ｍ，１Ｈ），４．２７１－４．２６２（ｍ，２Ｈ），４．４０９－４．４０５（ｍ，１Ｈ），４．５９０－４．５６８（ｍ，１Ｈ），５．７０４（ｓ，１Ｈ），６．５１７－６．５０１（ｄ，１Ｈ），６．７７８－６．７５７（ｍ，１Ｈ），１０．５２８（ｓ，１Ｈ），１０．７９６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１３．２６，１４．５５，１８．３４，２３．５７，３３．８７，３３．８９，３４．３５，３６．７２，４２．８３，４３．４９，４３．６３，４６．９４，５２．３７，５５．７４，５６．９７，７０．２４，８９．９５，９６．９３，１０３．６５，１１２．２９，１１３．７４，１２０．３３，１４５．９４，１４９．０３，１５６．８６，１５９．７３；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４６１．３実験値４６１．４。
【0127】
実施例１４
（２Ｅ）－２－（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）－９－フルオロ－１１，１６，１７－トリヒドロキシ－３－（ヒドロキシイミノ）－１０，１３－ジメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）プロピオン酸エチル
（２Ｅ）－２－（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）－９－フルオロ－１１，１６，１７－トリヒドロキシ－３－（ヒドロキシイミノ）－１０，１３－ジメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）プロピオン酸エチル
【化27】
【0128】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物１４を製造し、分離して、３（Ｚ）－１４と３（Ｅ）－１４を得た。
【0129】
化合物３（Ｚ）－１４：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．７２８（ｍ，１Ｈ），０．８７９－０．８５４（ｍ，４Ｈ），１．２１１－１．１９９（ｍ，３Ｈ），１．２８４－１．１８７（ｍ，１Ｈ），１．３４７（ｓ，３Ｈ），１．６１１－１．５９７（ｍ，１Ｈ），１．７８３－１．７７４（ｍ，２Ｈ），１．９９８－１．９７２（ｍ，２Ｈ），２．３９９－２．３６７（ｍ，２Ｈ），２．７９８（ｍ，２Ｈ），３．８７３（ｍ，１Ｈ），４．１６１－４．１４８（ｍ，２Ｈ），４．３７６－４．３６３（ｍ，１Ｈ），４．４１１－４．４０２（ｍ，１Ｈ），５．２２３（ｓ，１Ｈ），５．４１６（ｍ，１Ｈ），６．１１４－６．０９３（ｍ，１Ｈ），６．３５８－６．３３１（ｄ，１Ｈ），６．４３８（ｓ，１Ｈ），１０．５７１（ｓ，１Ｈ），１０．７９５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１０．３２，１８．２１，２３．３２，２３．５７，２７．４６，３３．８９，３３．９４，３４．２９，３９．９１，４３．５０，４３．７１，４７．０８，５０．８１，５６．６９，７０．８１，８２．３４，９２．７３，１００．２１，１０４．８４，１２１．６０，１４１．７１，１４８．７７，１５９．７２，１６１．４５；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２４Ｈ３３Ｆ１Ｎ２Ｏ７＋Ｈ］の計算値４８１．２実験値４８１．３。
【0130】
化合物３（Ｅ）－１４：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．７３１（ｍ，１Ｈ），０．８７２－０．８３５（ｍ，４Ｈ），１．２０８－１．１９８（ｍ，３Ｈ），１．２５３－１．１１９（ｍ，１Ｈ），１．３２９（ｓ，３Ｈ），１．６０７－１．５９２（ｍ，１Ｈ），１．７６５－１．７３８（ｍ，２Ｈ），２．００１－１．９６９（ｍ，２Ｈ），２．３３４－２．３５９（ｍ，２Ｈ），２．７８７（ｍ，２Ｈ），３．８９７（ｍ，１Ｈ），４．１５４－４．１２３（ｍ，２Ｈ），４．２７２－４．２５９（ｍ，１Ｈ），４．４０６－４．４０１（ｍ，１Ｈ），５．２１９（ｓ，１Ｈ），５．４０８（ｍ，１Ｈ），５．７０４（ｓ，１Ｈ），６．５１１－６．５０２（ｄ，１Ｈ），６．７７４－６．７５８（ｍ，１Ｈ），１０．５２３（ｓ，１Ｈ），１０．７９８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１０．２９，１８．２４，２３．３４，２３．５６，２７．４５，３３．８８，３３．９５，３４．３１，３９．９２，４３．４９，４３．６９，４７．０５，５０．８３，５６．６８，７０．７９，８２．３６，９２．７２，１００．２２，１１２．２３，１１３．７４，１４５．９５，１４９．０７，１５６．８６，１５９．７３；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２４Ｈ３３Ｆ１Ｎ２Ｏ７＋Ｈ］の計算値４８１．２実験値４８１．３。
【0131】
実施例１５
（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）－９－フルオロ－１１－ヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－３－（ヒドロキシイミノ）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタンカルボン酸フェナントレン－１７－イルブチレート
（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）－９－フルオロ－１１－ヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－３－（ヒドロキシイミノ）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタンカルボン酸フェナントレン－１７－イルブチレート
【化28】
【0132】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物１５を製造し、分離して、３（Ｚ）－１５と３（Ｅ）－１５を得た。
【0133】
化合物３（Ｚ）－１５：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６３１（ｍ，１Ｈ），０．８７２－０．８３３（ｍ，７Ｈ），１．１０９－０．９９８（ｍ，３Ｈ），１．２４９－１．１１９（ｍ，１Ｈ），１．３３１（ｓ，３Ｈ），１．６０１－１．５９７（ｍ，１Ｈ），１．６６５－１．６２１（ｍ，２Ｈ），１．７５４－１．７１８（ｍ，２Ｈ），１．９９８－１．９７５（ｍ，２Ｈ），２．１３６－１．１０９（ｍ，１Ｈ），２．３２２－２．３１７（ｍ，２Ｈ），２．６０３－２．５２４（ｍ，２Ｈ），４．１４５－４．１２２（ｍ，１Ｈ），４．２７５－４．２２７（ｍ，２Ｈ），４．４０３－４．３９６（ｍ，１Ｈ），４．５８９－４．５６０（ｍ，１Ｈ），６．１１３－６．０８６（ｍ，１Ｈ），６．３５９－６．３２４（ｄ，１Ｈ），６．４４８（ｓ，１Ｈ），１０．５７８（ｓ，１Ｈ），１０．７９９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１４．１１，１７．２１，１８．２５，１８．４６，２３．５２，２３．６６，３１．６２，３２．４９，３２．７９，３６．３２，４０．１１，４３．４６，４３．６２，４７．８７，５１．１２，５５．７２，６７．７７，８８．９１，１００．０１，１０４．８３，１２１．６７，１４１．７２，１４８．７５，１５９．７１，１６１．４８，１７２．１３；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２６Ｈ３７ＦＮ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４９３．３実験値４９３．２。
【0134】
化合物３（Ｅ）－１５：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２９（ｍ，１Ｈ），０．８７３－０．８３４（ｍ，７Ｈ），１．１０７－０．９９７（ｍ，３Ｈ），１．２４６－１．１１７（ｍ，１Ｈ），１．３２２（ｓ，３Ｈ），１．６０２－１．５９９（ｍ，１Ｈ），１．６６１－１．６１８（ｍ，２Ｈ），１．７５５－１．７２１（ｍ，２Ｈ），１．９９６－１．９７２（ｍ，２Ｈ），２．１３３－１．１０７（ｍ，１Ｈ），２．３１７－２．３１１（ｍ，２Ｈ），２．５９７－２．４９３（ｍ，２Ｈ），４．１４２－４．１２０（ｍ，１Ｈ），４．２７２－４．２２５（ｍ，２Ｈ），４．４０４－４．３９５（ｍ，１Ｈ），４．５８８－４．５７１（ｍ，１Ｈ），５．６８３（ｓ，１Ｈ），６．５０７－６．４９４（ｄ，１Ｈ），６．７７０－６．７５８（ｍ，１Ｈ），１０．５２６（ｓ，１Ｈ），１０．８０１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１４．０９，１７．２４，１８．２３，１８．４４，２３．４１，２３．６４，３１．６４，３２．４７，３２．７５，３６．３３，４０．０８，４３．４２，４３．６３，４７．８４，５１．１１，５５．７４，６７．６９，８８．９０，９９．９８，１１２．１９，１１３．７５，１４５．９３，１４９．１３，１５６．８３，１５９．７４，１７２．１１；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２６Ｈ３７ＦＮ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４９３．３実験値４９３．２。
【0135】
実施例１６
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシイミノ）－１７－（（Ｅ）－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－１０，１３－ジメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イルプロピオネート
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシイミノ）－１７－（（Ｅ）－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－１０，１３－ジメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イルプロピオネート
【化29】
【0136】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物１６を製造し、分離して、３（Ｚ）－１６と３（Ｅ）－１６を得た。
【0137】
化合物３（Ｚ）－１６：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２８（ｍ，１Ｈ），０．８６８－０．８３５（ｍ，４Ｈ），１．２２６－１．２１３（ｍ，３Ｈ），１．２５３－１．１１８（ｍ，１Ｈ），１．３２５（ｓ，３Ｈ），１．３９８－１．３６４（ｍ，１Ｈ），１．６０６－１．５９０（ｍ，２Ｈ），１．７６０－１．７１５（ｍ，２Ｈ），１．９９８－１．９７２（ｍ，２Ｈ），２．３３９－２．２９７（ｍ，２Ｈ），２．６０６－２．５２７（ｍ，２Ｈ），２．７５５（ｍ，１Ｈ），３．０３７（ｓ，３Ｈ），４．２７３－４．２２４（ｍ，１Ｈ），４．４０２－４．３９４（ｍ，１Ｈ），６．１１８－６．０８６（ｍ，１Ｈ），６．３５５－６．３２９（ｄ，１Ｈ），６．４４７（ｓ，１Ｈ），１０．５７５（ｓ，１Ｈ），１０．７９４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ９．９７，１０．９２，１８．３４，２３．５６，２３．６２，２８．０６，３１．６７，３２．５０，３２．７２，３９．９８，４３．５８，４３．６９，４６．２４，５０．９４，５６．９５，６７．７２，９５．５８，１０４．８４，１２１．５９，１４１．７２，１４８．７７，１５９．７１，１６１．４８，１７３．３６；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値４３１．２実験値４３１．３。
【0138】
化合物３（Ｅ）－１６：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２９（ｍ，１Ｈ），０．８７０－０．８３４（ｍ，４Ｈ），１．２２４－１．２１０（ｍ，３Ｈ），１．２５０－１．１２１（ｍ，１Ｈ），１．３２２（ｓ，３Ｈ），１．３７５－１．３６３（ｍ，１Ｈ），１．６０３－１．５９５（ｍ，２Ｈ），１．７５５－１．７０９（ｍ，２Ｈ），２．００２－１．９７５（ｍ，２Ｈ），２．３３１－２．２９５（ｍ，２Ｈ），２．６０３－２．５３２（ｍ，２Ｈ），２．７４５（ｍ，１Ｈ），３．０３５（ｓ，３Ｈ），４．２７１－４．２２８（ｍ，２Ｈ），４．４０３－４．３９８（ｍ，１Ｈ），５．７０４（ｓ，１Ｈ），６．５１５－６．５０１（ｄ，１Ｈ），６．７７６－６．７５８（ｍ，１Ｈ），１０．５２０（ｓ，１Ｈ），１０．７９１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ９．９８，１０．８９，１８．３３，２３．４６，２３．６１，２８．０４，３１．６３，３２．４６，３２．８４，３９．９７，４３．５４，４３．６６，４６．２０，５０．９２，５６．９７，６７．７４，９５．５７，１１２．１９，１１３．７３，１４５．９７，１４９．０８，１５６．８５，１５９．７１，１７３．３４；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５＋Ｈ］の計算値４３１．２実験値４３１．３。
【0139】
実施例１７
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，Ｅ）－１１－ヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－３－（ヒドロキシイミノ）－６，１０，１３－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イルバレレート
（６Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，Ｅ）－１１－ヒドロキシ－１７－（（Ｅ）－２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－３－（ヒドロキシイミノ）－６，１０，１３－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタン［ａ］フェナントレン－１７－イルバレレート
【化30】
【0140】
上記の一般的な合成方法における合成経路Ｉ、ＩＩに示された方法に従って、適宜な出発原料で化合物１７を製造し、分離して、３（Ｚ）－１７と３（Ｅ）－１７を得た。
【0141】
化合物３（Ｚ）－１７：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２８（ｍ，１Ｈ），０．８６９－０．８３３（ｍ，４Ｈ），０．９４２－０．９２１（ｍ，３Ｈ），１．０５３－１．０３３（ｄ，３Ｈ），１．２５３－１．１１７（ｍ，１Ｈ），１．３２５（ｓ，３Ｈ），１．３８７－１．３３４（ｍ，２Ｈ），１．４９８－１．４２４（ｍ，１Ｈ），１．６０４－１．５８８（ｍ，２Ｈ），１．７５５－１．７０２（ｍ，４Ｈ），１．９９６－１．９７１（ｍ，２Ｈ），２．４２９－２．４０２（ｍ，２Ｈ），２．６３４－２．５３２（ｍ，１Ｈ），２．７８９（ｍ，１Ｈ），４．１６０－４．１２９（ｍ，１Ｈ），４．２７２－４．２２７（ｍ，２Ｈ），４．４０３－４．３９６（ｍ，１Ｈ），４．５９１－４．５６２（ｍ，１Ｈ），６．１１５－６．０８９（ｍ，１Ｈ），６．３５３－６．３３１（ｄ，１Ｈ），６．４４６（ｓ，１Ｈ），１０．５７５（ｓ，１Ｈ），１０．７９４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１３．９２，１８．３４，１８．６１，２２．３７，２３．５７，２３．６１，２７．５９，３１．６５，３２．５７，３２．７４，３３．９８，４０．１３，４３．５２，４３．６９，４５．０２，５０．９９，５６．３２，５６．９５，６７．６３，８９．３４，１０４．８３，１２１．６０，１４１．７２，１４８．７５，１５９．７３，１６１．４８，１７３．２４；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４８９．３実験値４８９．４。
【0142】
化合物３（Ｅ）－１７：１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＨ０．６２３（ｍ，１Ｈ），０．８７４－０．８４６（ｍ，４Ｈ），０．９４０－０．９１８（ｍ，３Ｈ），１．０３３－１．０１８（ｄ，３Ｈ），１．２５２－１．１２０（ｍ，１Ｈ），１．３２６（ｓ，３Ｈ），１．３８５－１．３２７（ｍ，２Ｈ），１．４９５－１．４４３（ｍ，１Ｈ），１．６０３－１．５９２（ｍ，２Ｈ），１．７６２－１．７０１（ｍ，４Ｈ），２．００２－１．９５８（ｍ，２Ｈ），２．４１１－２．３８７（ｍ，２Ｈ），２．５１４（ｍ，１Ｈ），２．７８６（ｍ，１Ｈ），４．１５６－４．１２５（ｍ，１Ｈ），４．２６２－４．２３０（ｍ，２Ｈ），４．４１０－４．４０５（ｍ，１Ｈ），４．５９０－４．５６８（ｍ，１Ｈ），５．７０４（ｓ，１Ｈ），６．５１６－６．５００（ｄ，１Ｈ），６．７８１－６．７５８（ｍ，１Ｈ），１０．５２３（ｓ，１Ｈ），１０．７９５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δＣ１３．９１，１８．２９，１８．６０，２２．３５，２３．３７，２３．５２，２７．６１，３１．６９，３２．５８，３２．７５，３３．９６，４０．１４，４３．５１，４３．６７，４５．０３，５０．９８，５６．３３，５６．９６，６７．７１，８９．２８，１１２．２１，１１３．７６，１４５．９４，１４９．０８，１５６．８５，１５９．７３，１７３．２２；ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）［Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ６＋Ｈ］の計算値４８９．３実験値４８９．４。
【0143】
実施例１～１７で製造された化合物は、強い抗痛風効果を有する。具体的な実験は下記の通りである。ここで、以下の実験で用いられた実施例の化合物は、いずれも、各実施例で製造された化合物の３位オキシム基のシス及びトランスという二種類の配置の化合物が等比（１：１）である混合物である。
【0144】
実験１
痛風は人類に特有の疾病であり、痛風性関節炎は尿酸ナトリウム（ＭＳＵ）が局所の関節組織に沈着することによって引き起こされる炎症反応である。マウスやウサギなどの一部の哺乳動物は、その体内でのプリン代謝経路がヒトと異なるため、プリン代謝異常を妨害する方法によって痛風性関節炎のモデルを構築することができず、痛風性関節炎を誘発する最も直接的な方法は、モデル動物の関節腔にＭＳＵを直接的に注射することである。当該モデルは、痛風の局所的な関節炎症のシミュレートのみに使用され、局所的な関節炎の症状の観察に好適であり、現在の痛風用医薬品の抗炎症作用をスクリーニングするための慣用の方法であり、安定で操作が簡単などの利点がある（参考文献：李娜、華龍、袁彗；痛風の動物モデルに関する研究の進展［Ｊ］；医学理論と実践、２０１６（２４））。
痛風は人類に特有の疾病であり、痛風性関節炎は尿酸ナトリウム（ＭＳＵ）が局所の関節組織に沈着することによって引き起こされる炎症反応である。マウスやウサギなどの一部の哺乳動物は、その体内でのプリン代謝経路がヒトと異なるため、プリン代謝異常を妨害する方法によって痛風性関節炎のモデルを構築することができず、痛風性関節炎を誘発する最も直接的な方法は、モデル動物の関節腔にＭＳＵを直接的に注射することである。当該モデルは、痛風の局所的な関節炎症のシミュレートのみに使用され、局所的な関節炎の症状の観察に好適であり、現在の痛風用医薬品の抗炎症作用をスクリーニングするための慣用の方法であり、安定で操作が簡単などの利点がある（参考文献：李娜、華龍、袁彗；痛風の動物モデルに関する研究の進展［Ｊ］；医学理論と実践、２０１６（２４））。
【0145】
尿酸ナトリウム（ＭＳＵ）によって誘導されたラット足蹠浮腫モデルを用いて、上記の実施例で製造された化合物の抗痛風効果を測定した。コントロールのサンプルには、メチルプレドニゾロンを用いた。
【0146】
実験方法：炎症誘発剤としてＭＳＵを使用し、それをラットの後肢の足蹠に皮下注射し、足蹠浮腫を誘発させた。その後、足蹠の容積を測定し、投与群及びコントロール群の足蹠部の浮腫率及び浮腫抑制率を比較した。実験当日に、まず各ラットの右の後足の容積（ｍｌ）を測定し、炎症誘発後、ラットの右の後足の容積を測定し、炎症誘発前後の足の容積の差を浮腫度とし、足浮腫抑制率を算出した（浮腫抑制率％＝（Ｃ－Ｔ）／Ｃ×１００％；Ｃ＝コントロール群の浮腫率％、Ｔ＝治療群の浮腫率％）。当該方法は、痛風用医薬品の抗炎症作用をスクリーニングするための慣用方法の１つであり、モデルが安定で、操作が容易である。
【0147】
１）投与量は抗痛風効果と正に相関し、具体的な実験結果は下記の通りであった。
【表5】
【0148】
２）ラットの足蹠にＭＳＵを皮下注射する１週間前に、ラットに異なる投与量の試験医薬品を投与し、胃内投与にて一日１回で７日間連続して投与した。終回投与の前に、右の後足の周長を標記して測定し、２回測定の平均値を求めた。終回投与の１時間後、ブランク、コントロール群以外の他の各群の動物に、２％ＭＳＵを５０μＬ投与し、炎症を誘発した１時間後に足の周長を測定した。ラットに、メチルプレドニゾロン、上記の実施例の化合物をそれぞれ９０ｍｇ／ｋｇ投与した場合の結果は、下記の通りであった。
【表6】
【0149】
本実験では、ＳＤラットの足蹠にＭＳＵを皮下注射する１週間前に、ラットに異なる投与量の化合物を連続的に投与した。試験の結果から、上記の実施例の化合物の浮腫抑制率（％）が６４．６５％～９９．７４％の範囲内であり、且つ安全用量内で投与量を増加することにつれて、化合物の抗痛風効果が強くなったことが明らかとなった。上記の実施例の化合物は、痛風の症状を緩和する浮腫抑制率がメチルプレドニゾロン（５３．８３％）より有意に高く、且つ置換ビスオキシム基は、体内での代謝サイクルを延長でき、痛風の緩和効果がより長くなった。
【0150】
実験２
実施例１～１７で製造された化合物は、強い抗炎症効果を有する。
カラギーナンによって誘発されたマウス足浮腫モデルを用いて、上記の実施例で製造された化合物の抗炎症効果を測定した。コントロールのサンプルには、メチルプレドニゾロンを用いた。
カラギーナンによって誘発されたマウス足浮腫モデルは、医薬品の抗炎症作用を評価又はスクリーニングするための慣用の典型的な急性炎症モデルである。マウスの足蹠内にカラギーナンを注射すると、マウスの局所的な毛細血管の拡張、血管透過性の増大、滲出、水腫などのヒトの急性炎症と類似する一連の反応が生じる。このため、当該モデルは新薬評価に広く使用されている。
実施例１～１７で製造された化合物は、強い抗炎症効果を有する。
カラギーナンによって誘発されたマウス足浮腫モデルを用いて、上記の実施例で製造された化合物の抗炎症効果を測定した。コントロールのサンプルには、メチルプレドニゾロンを用いた。
カラギーナンによって誘発されたマウス足浮腫モデルは、医薬品の抗炎症作用を評価又はスクリーニングするための慣用の典型的な急性炎症モデルである。マウスの足蹠内にカラギーナンを注射すると、マウスの局所的な毛細血管の拡張、血管透過性の増大、滲出、水腫などのヒトの急性炎症と類似する一連の反応が生じる。このため、当該モデルは新薬評価に広く使用されている。
【0151】
実験方法の参考文献：楊歓、程笑、王月華、杜冠華；カラギーナンによって誘発されたマウス足浮腫及び炎症に対するエスクリンの作用［Ｊ］；中国新薬雑誌、２０１６（２５）：２３２２。
【0152】
実験当日に、まず各マウスの右の後足の周長（ｃｍ）を測定し、炎症誘発後、マウスの右の後足の周長を測定し、炎症誘発前後の足の周長の差を浮腫度とし、足浮腫抑制率を算出した（浮腫抑制率％＝（Ｃ－Ｔ）／Ｃ×１００％；Ｃ＝コントロール群の浮腫率％、Ｔ＝治療群の浮腫率％）。
【0153】
１）投与量は抗炎症効果と正に相関し、具体的な実験結果は下記の通りであった。
【表7】
【0154】
２）胃内投与にて一日１回で７日間連続して投与した。終回投与の前に、右の後足の周長を標記して測定し、２回測定の平均値を求めた。終回投与の３０分間後、０．５％カラギーナンを２０μＬ／匹となるようにマウスの右後の足首に注射して炎症を誘発させ、炎症誘発の１８０分間後、足の周長を測定した。マウスに、メチルプレドニゾロン、上記の実施例の化合物をそれぞれ１３０ｍｇ／ｋｇ投与した場合の結果は、下記の通りであった。
【表8】
【0155】
本実験では、ＩＣＲマウスの足裏に０．５％カラギーナンを注射する１週間前に、異なる投与量の化合物をマウスに連続的に投与した。試験の結果から、上記の実施例の化合物の浮腫抑制率（％）が６１．３４％～９６．４４％の範囲内であり、且つ安全用量内で投与量を増加することにつれて、化合物の抗炎症効果が強くなったことが明らかとなった。足の浮腫に対する上記の実施例で製造された化合物による抑制効果は、メチルプレドニゾロン（４７．６４％）より優れ、且つ置換ビスオキシム基は、体内での代謝サイクルを延長でき、抗炎症効果がより長くなった。
【0156】
生化学的指標の観点から、炎症反応中、糖質コルチコイド受容体α（ＧＲａ）のタンパク質発現レベルが抑制され、糖質コルチコイド受容体β（ＧＲｂ）のタンパク質発現レベルが促進され、炎症誘発因子ＴＮＦ－αのタンパク質発現が大幅に増加され、炎症保護因子のＩＬ－１０の発現が抑制される。試験によれば、上記の実施例の化合物は、正常レベルに回復するまで、ＧＲａのタンパク質発現を促進し、ＧＲｂタンパク質発現及びＴＮＦ－αの増加を抑制し、ＩＬ－１０の量を増加させることができることが明らかとなった。
【0157】
実験３ 急性毒性試験
２００５年３月に中国食品医薬品監督管理局により発行された「化学薬品の急性毒性試験技術の指導原則」に従って実験を設計した。投与量は、４ｇ／ｋｇ、４．９１ｇ／ｋｇ、６．１４ｇ／ｋｇ、７．６８ｇ／ｋｇ、９．６ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１５ｇ／ｋｇであり（実際の試験結果に応じて投与量を調整できる）、各投与量群においてＩＣＲマウスが１２匹であった。投与体積が０．５ｍｌを超える場合、２回又は複数回に分けて投与するのが好ましい（中国基準ＧＢ １５１９３．３－２０１４をご参照、複数回の投与が必要な場合、各投与の時間間隔は４時間～６時間とし、投与の前日に絶食させる）。急性毒性試験の結果を下記の表に示した。
２００５年３月に中国食品医薬品監督管理局により発行された「化学薬品の急性毒性試験技術の指導原則」に従って実験を設計した。投与量は、４ｇ／ｋｇ、４．９１ｇ／ｋｇ、６．１４ｇ／ｋｇ、７．６８ｇ／ｋｇ、９．６ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１５ｇ／ｋｇであり（実際の試験結果に応じて投与量を調整できる）、各投与量群においてＩＣＲマウスが１２匹であった。投与体積が０．５ｍｌを超える場合、２回又は複数回に分けて投与するのが好ましい（中国基準ＧＢ １５１９３．３－２０１４をご参照、複数回の投与が必要な場合、各投与の時間間隔は４時間～６時間とし、投与の前日に絶食させる）。急性毒性試験の結果を下記の表に示した。
【表9】
【0158】
以上、一般的な説明及び具体的な実施形態で本発明を詳細に説明したが、本発明を基に修正又は改進することが可能であることは当業者なら言うまでもない。よって、本発明の要旨を逸脱しない範囲で行った修正又は改進は、いずれも本発明の技術的範囲に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【0159】
本発明は、痛風治療用の化合物、その製造方法及び使用を提供する。当該化合物は式Ｉで表されるものである。本発明は、前記化合物の製造方法、及び痛風を治療又は予防するための医薬品の製造における前記化合物の使用を開示する。本発明は、前記化合物を含む組み合わせ製品をさらに開示する。本発明で提供される化合物は、炎症及び痛風の治療に加え、癌の治療にも用いることができ、良好な経済的価値及び適用の見通しがある。
【化31】