特許 7467479 多発性骨髄腫の治療における抗増殖化合物及び第２の活性薬剤とそれらの併用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-05

(45)【発行日】2024-04-15

(54)【発明の名称】多発性骨髄腫の治療における抗増殖化合物及び第２の活性薬剤とそれらの併用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20240408BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/472 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/7064 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240408BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240408BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240408BHJP

【ＦＩ】

A61K31/496

A61K31/4178

A61K31/436

A61K31/4418

A61K31/444

A61K31/4545

A61K31/472

A61K31/497

A61K31/4985

A61K31/506

A61K31/517

A61K31/519

A61K31/5377

A61K31/551

A61K31/706

A61K31/7064

A61K31/7076

A61K45/00

A61P35/00

A61P43/00 121

【請求項の数】 54

(21)【出願番号】P 2021539935

(86)(22)【出願日】2020-01-08

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-03

(86)【国際出願番号】 US2020012647

(87)【国際公開番号】W WO2020146440

(87)【国際公開日】2020-07-16

【審査請求日】2023-01-05

(31)【優先権主張番号】62/790,326

(32)【優先日】2019-01-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509307635

【氏名又は名称】セルジーン コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】リリー エル． ウォン

【審査官】工藤 友紀

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／０１４１００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５２３２０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５２７５４７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下式の化合物１、

【化1】

またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である化合物を含む多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は該化合物が第２の活性薬剤と組み合わせて投与されるように用いられ、該第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩＭ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＮＥＫ２阻害剤、ＡＵＲＫＢ阻害剤、ＢＩＲＣ５阻害剤、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤のうち１つ以上である、前記医薬組成物。

【請求項2】

下式の化合物２、

【化2】

またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である化合物を含む多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は該化合物が第２の活性薬剤と組み合わせて投与されるように用いられ、該第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩＭ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＮＥＫ２阻害剤、ＡＵＲＫＢ阻害剤、ＢＩＲＣ５阻害剤、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤のうち１つ以上である、前記医薬組成物。

【請求項3】

前記化合物は、化合物２である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブもしくはアカラブルチニブ、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記第２の活性薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンまたはその類似体（ラパログとも称される）である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記第２の活性薬剤は、ＰＩＭ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７、ＡＺＤ１２０８、ＳＧＩ－１７７６もしくはＴＰ－３６５４、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７もしくはＬＧＨ－４４７の塩酸塩である、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記第２の活性薬剤は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブである、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記第２の活性薬剤は、ＭＥＫ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、コビメチニブ、ビニメチニブ、もしくはセルメチニブ、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシドである、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシドは、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、または約２ｍｇの投薬量で毎日１回投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記第２の活性薬剤は、ＸＰＯ１阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記ＸＰＯ１阻害剤は、セリネクソールである、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記第２の活性薬剤は、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６、もしくはピノメトスタット、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６である、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ピノメトスタットである、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記第２の活性薬剤は、ＥＺＨ２阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタット、３－デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）、ＥＰＺ００５６８７、ＥＩ１、ＧＳＫ１２６、ＵＮＣ１９９９、ＣＰＩ－１２０５、もしくはシネフンギン、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットである、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記タゼメトスタットは、約８００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記ＥＺＨ２阻害剤は、ＵＮＣ１９９９である、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ－１２０５である、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記第２の活性薬剤は、ＪＡＫ２阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、もしくはパクリチニブ、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブである、請求項３２に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記第２の活性薬剤は、ＢＲＤ４阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項35】

前記ＢＲＤ４阻害剤は、ＪＱ１である、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記第２の活性薬剤は、ＰＬＫ１阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項37】

前記ＰＬＫ１阻害剤は、ＢＩ２５３６である、請求項３６に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記第２の活性薬剤は、ＮＥＫ２阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記ＮＥＫ２阻害剤は、ＪＨ２９５である、請求項３８に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記第２の活性薬剤は、ＡＵＲＫＢ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項41】

前記ＡＵＲＫＢ阻害剤は、バラセルチブまたはＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡである、請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項42】

前記第２の活性薬剤は、ＢＩＲＣ５阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項43】

前記ＢＩＲＣ５阻害剤は、ＹＭ１５５である、請求項４２に記載の医薬組成物。

【請求項44】

前記第２の活性薬剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項45】

前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジンである、請求項４４に記載の医薬組成物。

【請求項46】

前記多発性骨髄腫は、再発性、難治性または抵抗性である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項47】

前記多発性骨髄腫は、レナリドマイドに対して難治性または抵抗性である、請求項４６に記載の医薬組成物。

【請求項48】

前記多発性骨髄腫は、ポマリドマイドに対して難治性または抵抗性である、請求項４６に記載の医薬組成物。

【請求項49】

前記多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項50】

前記医薬組成物は前記化合物がさらに追加の活性薬剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項１～４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項51】

前記追加の活性薬剤は、デキサメタゾンである、請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項52】

前記追加の活性薬剤は、ボルテゾミブである、請求項５０に記載の医薬組成物。

【請求項53】

下式の化合物２、

【化2】

またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む、再発性または難治性多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は該化合物が(i)トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシド、および(ii)デキサメサゾンと組み合わせて投与されるように用いられる、前記医薬組成物。

【請求項54】

下式の化合物２、

【化2】

またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む、再発性または難治性多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は該化合物が(i)タゼメトスタット、および(ii)デキサメサゾンと組み合わせて投与されるように用いられる、前記医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月９日に出願された米国仮出願第６２／７９０，３２６号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

多発性骨髄腫を治療、予防または管理するための、４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と併用する方法を、本明細書で提供する。

【背景技術】

【0003】

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中の形質細胞のがんである。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞の制御されない増殖は、骨痛と骨折、貧血、感染、及び他の合併症を引き起こす。多発性骨髄腫は、２番目に一般的な血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は不明なままである。多発性骨髄腫は、血液、尿、臓器中に、Ｍタンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン、ならびにベータ－２－ミクログロブリンを含むがこれらに限定されない高レベルのタンパク質を引き起こすが、例外として、一部の患者（推定１％～５％）は、骨髄腫細胞がこれらのタンパク質を分泌しない（非分泌性骨髄腫と呼ばれる）。パラプロテインとしても知られるモノクローナルタンパク質の略であるＭタンパク質は、骨髄腫形質細胞によって産生される特に異常なタンパク質であり、多発性骨髄腫を有するほぼすべての患者の血液または尿中に見いだされ得るが、非分泌性骨髄腫を有する患者またはその骨髄腫細胞が重鎖と共に免疫グロブリン軽鎖を産生する患者を除く。

【0004】

骨痛を含む骨格症状は、多発性骨髄腫の最も臨床的に重要な症状の１つである。悪性形質細胞は、破骨細胞刺激因子（ＩＬ－１、ＩＬ－６及びＴＮＦを含む）を放出し、それにより骨からのカルシウム溶出が引き起こされて溶解性病変を生じさせる。高カルシウム血症はもう一つの症状である。サイトカインとも呼ばれる破骨細胞刺激因子は、アポトーシス、すなわち、骨髄腫細胞の死を妨げ得る。患者の５０パーセントは、診断時、Ｘ線検査で検出可能な骨髄腫関連骨格病変を有する。多発性骨髄腫の他の一般的な臨床症状は、多発性神経障害、貧血、過粘稠、感染症、及び腎不全を含む。

【0005】

現在の多発性骨髄腫療法は、患者における多発性骨髄腫細胞を根絶するための手術、幹細胞移植、化学療法、免疫療法、及び／または放射線治療のうちの１つ以上を含み得る。現在の治療アプローチのすべては、患者に対する顕著な欠点を呈する。

【0006】

過去１０年間で、新規治療剤、特にレナリドマイド及びポマリドマイドなどの免疫調節薬により、多発性骨髄腫患者の奏効率が有意に向上し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）が延長された。しかしながら、多発性骨髄腫を有する多くの患者では、これらの患者が完全奏効（ＣＲ）を達成した後でさえも、骨髄（ＢＭ）形態、免疫固定を伴うタンパク質電気泳動、及び軽鎖定量の感度を下回る持続的なレベルの残存病変が存在し、最終的には疾患の再発を引き起こす。骨髄腫の微小残存病変（ＭＲＤ）は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の独立した予測因子であり、効果的な治療法の同定を向上させるための代替試験のエンドポイントとして、特に生存差を同定するために現在５～１０年の経過観察を必要とする最先端試験で研究されている。したがって、多発性骨髄腫を有する患者の微小残存病変（ＭＲＤ）をモニタリングすることにより、ＰＦＳ及びＯＳを予測し、治療法を決定する際の予後値が得られる。骨髄腫における微小残存病変（ＭＲＤ）の検出では、治療後に０．０１％の閾値（１０^－４）が使用される場合があり、すなわち、総骨髄単核細胞に対する割合として、１０^－４細胞以下の多発性骨髄腫細胞を有することはＭＲＤ陰性と見なされ、１０^－４細胞以上はＭＲＤ陽性と見なされる。１０^－４のＭＲＤ閾値は、元々技術的能力に基づいていたが、現在、フローサイトメトリーでは１０^－５、ハイスループットシーケンシングでは１０^－６で定量的ＭＲＤ検出が可能である。（Ｒａｗｓｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２５（１２）：１９３２－１９３５）。ＭＲＤの測定方法として、ＶＤＪのＤＮＡシーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（対立遺伝子特異的ＰＣＲ、ＡＳＯ ＰＣＲを含む）、及びマルチパラメーターフローサイトメトリー（ＭＰＦ）が挙げられる。例えば、クロノタイプ特性測定に基づくＭＲＤのアッセイはまた、参照により本明細書に援用される、Ｆａｈａｍらの米国特許第８，６２８，９２７号に記載されている。

【0007】

従来の療法に伴う毒性及び／または副作用を低減または回避しながら、多発性骨髄腫が新たに診断されたか、または標準治療に難治性である患者に対するものを含む、多発性骨髄腫を治療、予防及び管理するための安全かつ効果的な化合物及び方法が非常に必要とされている。

【0008】

本出願の第２節におけるいずれの参考文献の引用または特定も、その参考文献が本出願の先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。

【発明の概要】

【0009】

多発性骨髄腫を治療、予防または管理するための、４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの化合物、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と併用する方法を本明細書で提供するが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0010】

また、本明細書中の方法で使用するために提供されるのは、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩などの、有効な濃度の本明細書に記載の化合物を含み、また場合により少なくとも１つの薬学的担体を含む、適切な経路及び手段による投与のために製剤化された医薬組成物である。また、本明細書中の方法で使用するために提供されるのは、例えば、イブルチニブ、エベロリムス、ＬＧＨ－４４７、リンシチニブ、トラメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、セリネクソール、ＳＧＣ０９４６、ピノメトスタット、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９、ＣＰＩ－１２０５、フェドラチニブ、ＪＱ１、ＢＩ２５３６、ＪＨ２９５、バラセルチブ、ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡ、ＹＭ１５５、化合物Ｃもしくはアザシチジン、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩などの有効な濃度の本明細書に記載の第２の活性薬剤を含む、適切な経路及び手段による投与のために製剤化された医薬組成物である。

【0011】

一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫の治療に有効な量を送達する。一実施形態では、医薬組成物は多発性骨髄腫の予防に有効な量を送達する。一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫の寛解に有効な量を送達する。

【0012】

また、本明細書に記載の化合物もしくは組成物、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩と、本明細書に記載の第２の活性薬剤（例えば、イブルチニブ、エベロリムス、ＬＧＨ－４４７、リンシチニブ、トラメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、セリネクソール、ＳＧＣ０９４６、ピノメトスタット、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９、ＣＰＩ－１２０５、フェドラチニブ、ＪＱ１、ＢＩ２５３６、ＪＨ２９５、バラセルチブ、ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡ、ＹＭ１５５、化合物Ｃもしくはアザシチジン、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩）とを使用する併用治療、例えば、多発性骨髄腫またはその症状に対して活性である別の医薬剤とさらに組み合わせた療法（例えば、三剤療法）を、本明細書で提供する。本方法の範囲内にある療法の例としては、手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、幹細胞移植、細胞療法、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0013】

本明細書に記載の化合物または組成物、またはその薬学的に許容される誘導体は、上述の療法剤のうち１つ以上と同時に、相互の投与の前または後に投与され得る。本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物及び上述の療法剤のうち１つ以上も提供する。

【0014】

本明細書に記載の方法を実施する一実施形態では、有効な量の化合物または治療上有効な濃度の化合物を含む組成物は、治療対象の多発性骨髄腫の症状を示す個体に投与される。これらの量は、多発性骨髄腫の１つ以上の症状の寛解または除去に有効である。

【0015】

医薬組成物の成分の１つ以上が充填された１つ以上の容器を備える、医薬パックまたはキットをさらに提供する。場合により、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形式の通知書を、そのような容器（複数可）に付属させることができ、この通知書は、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売の政府機関による承認が反映されたものである。パックまたはキットには、投与様式、薬物投与の順序（例えば、別々、順次、または同時）などに関する情報のラベルが付けられることがある。

【0016】

本明細書に記載の主題のこれら及び他の態様は、以下の発明を実施するための形態を参照することにより明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0017】

Ａ．定義
別段の定義がない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願及び他の刊行物は、その全体が参照により援用される。本明細書の用語に複数の定義がある場合、特に明記しない限り、本節における定義が優先される。

【0018】

本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は同じ意味で用いられる。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記載された特徴または成分の存在を参照されるように指定することとして解釈されるが、１つ以上の特徴もしくは成分、またはその群の存在または追加を妨げるものではない。追加的に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」によって包含される例を含むことが意図される。したがって、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、本発明のより特定の実施形態を提供するために、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに使用され得る。

【0019】

用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」とは、対象物が、それが構成する少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％の記載する特徴または成分を有することを意味する。別の実施形態では、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、達成されるべき技術的効果にとって必須ではないものを除いて、任意の後続の記述の範囲から任意の他の特徴または成分を除外する。

【0020】

本明細書で使用される場合、用語「または」は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」として解釈される。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」とは、「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のうちのいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、ステップまたは行為の組み合わせが、なんらかの形で本質的に互いに排他的な場合にのみ生じる。

【0021】

「ＩＣ_５０」とは、本明細書に記載のインビトロアッセイまたは細胞ベースのアッセイのいずれかを介して測定される、受容体の結合、受容体の活性、細胞の増殖または増大などを、最大応答に対して５０％阻害するような特定の被験化合物の量、濃度または用量を指す。

【0022】

薬学的に許容される塩として、アミン塩、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、１－パラ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチル－ベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；リチウム、カリウム及びナトリウムなどであるがこれらに限定されないアルカリ金属塩；バリウム、カルシウム及びマグネシウムなどであるがこれらに限定されないアルカリ土類金属塩；亜鉛などの遷移金属塩；ならびにリン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムなどであるがこれらに限定されない他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されず；さらに、塩酸塩及び硫酸塩などの鉱酸の塩；酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩及び有機スルホン酸塩などの有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

別段記載されない限り、化合物が代替の互変異性体、位置異性体、及び／または立体異性体の形態をとり得る場合、全ての代替の異性体は、特許請求される対象の範囲内に包含されることが意図される。例えば、化合物が２つの互変異性体形態のうち１つを有することができる場合、両方の互変異性体が本明細書中に包含されることが意図される。

【0024】

したがって、本明細書に記載の化合物は、鏡像異性体として純粋であり得るか、または立体異性体もしくはジアステレオマー混合物であり得る。本明細書で使用される場合、及び特に記載がない限り、用語「立体異性体として純粋」は、ある化合物の１種の立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体として純粋な化合物は、その化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超、及びその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、より好ましくは、その化合物の１種の立体異性体を約９０重量％超、及びその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、さらにより好ましくは、その化合物の１種の立体異性体を約９５重量％超、及びその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、ならびに最も好ましくは、その化合物の１種の立体異性体を約９７重量％超、及びその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。立体異性体として純粋な化合物は、本明細書で使用される場合、その化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超、より好ましくは、その化合物の１種の立体異性体を約９０重量％超、さらにより好ましくは、その化合物の１種の立体異性体を約９５重量％超、及び最も好ましくは、その化合物の１種の立体異性体を約９７重量％超含む。本明細書で使用される場合、及び特に記載がない限り、用語「立体異性体として濃縮された」は、ある化合物の１種の立体異性体を約６０重量％超、好ましくは約７０重量％超、より好ましくはある化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超含む組成物を意味する。本明細書で使用される場合、及び特に記載がない限り、用語「鏡像異性体として純粋」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物を意味する。同様に、用語「立体異性体として濃縮された」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として濃縮された組成物を意味する。本明細書で使用される場合、立体異性体またはジアステレオマー混合物は、化合物の２つ以上の立体異性体を含む組成物を意味する。化合物の典型的な立体異性混合物は、その化合物の１種の立体異性体を約５０重量％及びその化合物の他の立体異性体を約５０重量％含むか、またはその化合物の１種の立体異性体を約５０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５０重量％未満含むか、またはその化合物の１種の立体異性体を約４５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５５重量％未満含むか、またはその化合物の１種の立体異性体を約４０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約６０重量％未満含むか、またはその化合物の１種の立体異性体を約３５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約６５重量％未満含む。

【0025】

本明細書に記載の化合物は、キラル中心を含み得ることが理解されるべきである。そのようなキラル中心は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）構成のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物であり得る。本明細書に記載の化合物のキラル中心はインビボでエピマー化を受ける場合があることを、理解されたい。したがって、（Ｒ）形態の化合物の投与が、インビボでエピマー化を受ける化合物について、（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを当業者であれば認識するであろう。

【0026】

光学的に活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）及び（Ｓ）、または（Ｄ）及び（Ｌ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、またはキラル固定相に対するクロマトグラフィーなどの従来の技法を使用して分割され得る。

【0027】

本明細書で使用される場合、「アイソトポログ」とは、同位体として濃縮された化合物である。用語「同位体として濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体として濃縮された」はまた、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物を指す場合もある。用語「同位体組成」とは、所与の原子について含まれる各同位体の量を指す。放射性同位元素を使って識別された化合物及び同位体として濃縮された化合物は、治療剤、例えば、多発性骨髄腫の治療剤、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、ならびに診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載される化合物の同位体のすべての変形は、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に記載の実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態では、化合物のアイソトポログが提供され、例えば、化合物１、化合物２または化合物３のアイソトポログは、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮された化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアイソトポログは、重水素が濃縮された化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアイソトポログは、重水素が濃縮された化合物であり、その場合、重水素化はキラル中心に生じる。

【0028】

本明細書の記載において、化学名と化学構造との間になんらかの不一致がある場合、構造が優先される。

【0029】

本明細書で使用される場合、「多発性骨髄腫」は、悪性形質細胞を特徴とする血液学的病態を指し、以下の疾患、すなわち、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）；低リスク、中リスク、及び高リスクの多発性骨髄腫；新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）；移植適応及び移植不適応の多発性骨髄腫；くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）；活動性多発性骨髄腫；孤立性形質細胞腫；髄外性形質細胞腫；形質細胞白血病；中枢神経系多発性骨髄腫；軽鎖骨髄腫；非分泌性骨髄腫；免疫グロブリンＤ骨髄腫；及び免疫グロブリンＥ骨髄腫；ならびにサイクリンＤ転座（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２））またはｔ（６；２０）；）；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；またはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；または他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３または染色体１３の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍性、及びｇａｉｎ（１ｑ））などの遺伝的異常を特徴とする多発性骨髄腫を含む。一実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫国際病期分類システム（ＩＳＳ）に従って特徴付けられる。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩＳＳによって特徴付けられるステージＩの多発性骨髄腫である（例えば、血清β２ミクログロブリン３．５ｍｇ／Ｌ未満及び血清アルブミン３．５ｇ／ｄＬ以上）。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩＳＳによって特徴付けられるステージＩＩＩの多発性骨髄腫である（例えば、血清β２ミクログロブリン５．４ｍｇ／Ｌ未満）。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩＳＳによって特徴付けられるステージＩＩの多発性骨髄腫である（例えば、ステージＩまたはＩＩＩではない）。

【0030】

本明細書で使用される場合、及び特に記載がない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、治療される疾患または病態、例えば、多発性骨髄腫に伴う症状の重症度を軽減または低減することを指す。

【0031】

用語「予防」は、特定の疾患または障害、例えば、多発性骨髄腫の症状の阻害を含む。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の家族歴を有する患者は、予防レジメンの候補である。一般に、用語「予防すること」は、特に多発性骨髄腫のリスクがある患者への、症状発生前の薬剤の投与を指す。

【0032】

本明細書で使用される場合、及び特に記載がない限り、用語「管理すること」は、多発性骨髄腫などの特定の疾患または障害の再発を、それを患った患者において予防すること、疾患または障害を患った患者が寛解し続ける時間を延長すること、患者の死亡率を低減すること、及び／または管理されている疾患または病態に伴う症状の重症度の低減または回避を維持することを包含する。

【0033】

本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」は、動物、典型的に、ヒト患者などのヒトを含む哺乳動物である。

【0034】

用語「再発性」とは、療法後に多発性骨髄腫が寛解した患者の骨髄において、骨髄腫細胞が復帰し、及び／または正常な血液細胞が減少する状況を指す。

【0035】

用語「難治性または抵抗性」とは、集中治療後でさえも、患者の骨髄において、骨髄腫細胞が残存し、及び／または正常細胞が減少している状況を指す。

【0036】

本明細書で使用される場合、「導入療法」とは、疾患に対して行う最初の治療、またはがんなどの疾患の完全寛解を誘導する目的で行う最初の治療を指す。それ自身で使用する場合、導入療法は、最善の治療として認められる療法である。残存するがんが検出される場合、患者を、再導入と呼ばれる別の療法で治療する。導入療法後に患者が完全寛解にある場合、追加の地固め療法及び／または維持療法を行い、患者の寛解を延長するか、または潜在的に治癒する。

【0037】

本明細書で使用される場合、「地固め療法」とは、寛解が最初に達成された後に、疾患に対して行う治療を指す。例えば、がんの地固め療法は、初期治療後にがんが消失した後に行う治療である。地固め療法として、放射線療法、幹細胞移植、またはがん薬物療法を用いた治療が挙げられ得る。地固め療法はまた、強化療法及び寛解後療法とも称される。

【0038】

本明細書で使用される場合、「維持療法」とは、寛解または最良の奏効が達成された後に、再発を予防するか、または遅延させるために、疾患に対して行う治療を指す。維持療法は、化学療法、ホルモン療法、または標的療法を含み得る。

【0039】

「寛解」とは、本明細書で使用される場合、がん、例えば、多発性骨髄腫の兆候及び症候の減少または消失である。部分寛解では、がんの兆候及び症候のあるものが消失するが、すべてではない。完全寛解では、がんのすべての兆候及び症候が消失するが、がんは依然として体内に存在する可能性がある。

【0040】

本明細書で使用される場合、「移植」とは、幹細胞救済を伴う高線量治療を指す。造血（血液）または骨髄幹細胞は、治療としてではなく、例えば高線量化学療法及び／または放射線などの高線量治療後に患者を救済するために使用される。移植には、「自家」幹細胞移植（ＡＳＣＴ）が含まれ、これは、代替細胞として採取されて、使用される患者本人の幹細胞の使用を指す。いくつかの実施形態では、移植はまた、タンデム移植または複合移植を含む。

【0041】

本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、化合物の「治療上有効な量」及び「有効な量」は、疾患、例えば、多発性骨髄腫の治療、予防及び／もしくは管理に治療上の利点を提供するか、または治療される疾患もしくは障害に伴う１つ以上の症状を遅延させるか、もしくは最小限に抑えるのに充分な量を指す。用語「治療上有効な量」及び「有効な量」は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは障害の症状もしくは病因を低減もしくは回避するか、または別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。

【0042】

用語「共投与」及び「組み合わせて」とは、１つ以上の治療剤（例えば、本明細書に記載の化合物及び別の抗多発性骨髄腫薬、抗がん剤または支持療法薬）を、同時に、一斉に、または特定の時間制限なく連続して投与することを含む。一実施形態では、薬剤は、細胞または患者の体内に同時に存在するか、または生物学的効果もしくは治療効果を同時に及ぼす。一実施形態では、治療剤は、同じ組成または単位剤形である。別の実施形態では、治療剤は、別の組成または単位剤形である。

【0043】

用語「支持療法薬」は、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩での治療からの有害作用を治療、予防または管理する任意の物質を指す。

【0044】

用語「生物学的療法」は、臍帯血、幹細胞、成長因子などの生物学的治療剤の投与を指す。

【0045】

多発性骨髄腫などのがんの文脈において、阻害は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の低減、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の続発的作用の重症度の鈍化または減少、腫瘍成長の停止及び腫瘍の退縮、無増悪期間（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、全生存期間（ＯＳ）の増加によって評価され得る。ＯＳは、本明細書で使用される場合、治療開始からなんらかの原因による死亡までの時間を意味する。ＴＴＰは、本明細書で使用される場合、治療開始から腫瘍進行までの時間を意味するが、ＴＴＰは、死亡を含まない。一実施形態では、ＰＦＳは、治療開始から腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。一実施形態では、ＰＦＳは、化合物の最初の投与から、疾患進行の最初の発生または任意の原因による死亡までの時間を意味する。一実施形態では、ＰＦＳ率は、カプランマイヤー推定を使用して算出される。無事象生存期間（ＥＦＳ）は、治療開始から、疾患進行、なんらかの理由による治療中止、または死亡を含む、なんらかの治療の失敗までの時間を意味する。一実施形態では、全奏効率（ＯＲＲ）は、奏効を達成した患者のパーセンテージを意味する。一実施形態では、ＯＲＲは、完全奏効及び部分奏効を達成した患者のパーセンテージの合計を意味する。一実施形態では、ＯＲＲは、ＩＭＷＧ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａに従って、自身の最良奏効が部分奏効（ＰＲ）以上である患者のパーセンテージを意味する。一実施形態では、奏効期間（ＤｏＲ）は、奏効を達成してから再発または疾患進行までの時間である。一実施形態では、ＤｏＲは、部分奏効（ＰＲ）以上の奏効を達成してから再発または疾患進行までの時間である。一実施形態では、ＤｏＲは、奏効が最初に文書で記録されてから進行性疾患または死亡が最初に文書で記録されるまでの時間である。一実施形態では、ＤｏＲは、部分奏効（ＰＲ）以上の奏効が最初に文書で記録されてから進行性疾患または死亡が最初に文書で記録されるまでの時間である。一実施形態では、奏効までの期間（ＴＴＲ）は、化合物の最初の投与から奏効が最初に文書で記録されるまでの時間を意味する。一実施形態では、ＴＴＲは、化合物の最初の投与から、部分奏効（ＰＲ）以上の奏効が最初に文書で記録されるまでの時間を意味する。極端な場合、完全阻害は、本明細書中で、予防または化学予防と称される。この文脈において、用語「予防」は、臨床的に明らかながんの発生を完全に予防すること、または前臨床的に明白なステージのがんの発生を予防することのいずれかを含む。また、この定義によって包含されることを意図するのは、悪性細胞への形質転換の予防、または前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止もしくは反転である。これは、がんを発症するリスクがあるものの予防的治療を含む。

【0046】

ある特定の実施形態では、多発性骨髄腫の治療を、以下に示す効果判定及びエンドポイント定義を使用して、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）によって評価してもよい（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７を参照されたい）。

【表1】

略語：ＣＲ、完全奏効；ＦＬＣ、遊離軽鎖；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、不変；ｓＣＲ、厳密な完全奏効；ＶＧＰＲ、最良部分奏効。
^ａすべての効果判定カテゴリは、任意の新規療法を実施する前の任意の時点で行う２つの連続評価を必要とし；すべてのカテゴリはまた、Ｘ線検査を実施していた場合に、進行性病変または新規骨病変の既知のエビデンスが存在していなかったことも必要である。これらの効果判定要件を満たすためにＸ線検査は必要ない。
^ｂ 骨髄生検を繰り返すことによる確認は必要ない。
^ｃクローン細胞の有無は、κ／λ比に基づく。κ／λ比の異常を免疫組織化学検査及び／または免疫蛍光法により分析するためには、最低でも１００個の形質細胞を必要とする。異常なクローンの存在を反映する異常な比率は、κ／λが４：１超または１：２未満である。
^ｄ以下の測定値の少なくとも１つによって定義される測定可能な疾患：骨髄形質細胞が３０％以上；血清Ｍタンパク質が１ｇ／ｄｌ以上（１０ｇｍ／ｌ以上）［１０ｇ／ｌ］；尿中Ｍタンパク質が２００ｍｇ／２４時間以上；血清ＦＬＣアッセイ：腫瘍由来ＦＬＣレベルが１０ｍｇ／ｄｌ以上（１００ｍｇ／ｌ以上）；ただし、血清ＦＬＣ比が異常である場合。

【0047】

本明細書で使用される場合、ＥＣＯＧステータスとは、以下に示すとおり、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（Ｏｋｅｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９８２；５（６）：６４９－６５５）を指す。

【表2】

【0048】

本明細書で使用される場合、特に記載がない限り、用語「約」とは、この用語によって修飾される値の上下１０％を超えない値を指す。例えば、用語「約１０ｍｇ／ｍ^２」は、９ｍｇ／ｍ^２～１１ｍｇ／ｍ^２の範囲を意味する。

【図面の簡単な説明】

【0049】

Ｂ．図面の簡単な説明

【図1】９つの小分子阻害剤と組み合わせた化合物２によるＭＭ細胞の処理の効果を示す。ＭＭ細胞株のパネル全体にわたる９つの小分子阻害剤と組み合わせた化合物２による処理に対して相乗効果の算出を実施した。陰影ボックスは、化合物２による併用処理後の相乗活性を示すウェルの割合を示している。＊は、ヌルモデルとの表面反応の違いの有意性を表す。

【0050】

【図2A】イブルチニブと組み合わせた化合物２によるＲＰＭＩ ＭＭ細胞の処理の効果を示す。

【図2B】エベロリムスと組み合わせた化合物２によるＲＰＭＩ ＭＭ細胞の処理の効果を示す。

【図2C】ＬＧＨ－４４７と組み合わせた化合物２によるＲＰＭＩ ＭＭ細胞の処理の効果を示す。

【図2D】リンシチニブと組み合わせた化合物２によるＲＰＭＩ ＭＭ細胞の処理の効果を示す。

【図2E】ＳＧＣ０９４６と組み合わせた化合物２によるＲＰＭＩ ＭＭ細胞の処理の効果を示す。

【図2F】ＥＰＺ－６４３８と組み合わせた化合物２によるＲＰＭＩ ＭＭ細胞の処理の効果を示す。

【図2G】トラメチニブと組み合わせた化合物２によるＨ９２９ＭＭ細胞の処理の効果を示す。

【図2H】フェドラチニブと組み合わせた化合物２によるＨ９２９ＭＭ細胞の処理の効果を示す。

【図2I】セリネクソールと組み合わせた化合物２によるＬ３６３ＭＭ細胞の処理の効果を示す。

【0051】

【図3A】ＪＱ１と組み合わせた化合物２によるＫ１２ＰＥ細胞株の処理の効果を示す。

【図3B】対応する併用指数値を示す。

【図3C】ＪＱ１と組み合わせた化合物２によるＫ１２ＰＥ－ＰＲ細胞株の処理の効果を示す。

【図3D】対応する併用指数値を示す。

【0052】

【図4A】トラメチニブと組み合わせた化合物２によるＡＭＯ１細胞株の処理を示す。

【図4B】対応する併用指数値を示す。

【図4C】トラメチニブと組み合わせた化合物２によるＡＭＯ１－ＰＲ細胞株の処理の効果を示す。

【図4D】対応する併用指数値を示す。

【0053】

【図5A】ＵＮＣ１９９９と組み合わせた化合物２によるＨ９２９細胞株の処理の効果を示す。

【図5B】対応する併用指数値を示す。

【0054】

【図6A】ＢＩ２５３６と組み合わせた化合物２によるＡＭＯ１細胞株の処理の効果を示す。

【図6B】対応する併用指数値を示す。

【図6C】ＢＩ２５３６と組み合わせた化合物２によるＡＭＯ１－ＰＲ細胞株の処理の効果を示す。

【図6D】対応する併用指数値を示す。

【0055】

【図7A】ＪＨ２９５と組み合わせた化合物２によるＡＭＯ１細胞株の処理の併用指数を示す。

【図7B】ＪＨ２９５と組み合わせた化合物２によるＡＭＯ１－ＰＲ細胞株の処理の併用指数を示す。

【0056】

【図8A】ＡＺＤ１１５２と組み合わせた化合物２によるＡＭＯ１細胞株の処理の併用指数を示す。

【図8B】ＡＺＤ１１５２と組み合わせた化合物２によるＫ１２ＰＥ細胞株の処理の併用指数を示す。

【図8C】ＡＺＤ１１５２と組み合わせた化合物２によるＡＭＯ１－ＰＲ細胞株の処理の併用指数を示す。

【図8D】ＡＺＤ１１５２と組み合わせた化合物２によるＫ１２ＰＥ－ＰＲ細胞株の処理の併用指数を示す。

【0057】

【図9A】ＹＭ１５５と組み合わせた化合物２によるＡＭＯ１細胞株の処理の効果を示す。

【図9B】対応する併用指数値を示す。

【図9C】ＹＭ１５５と組み合わせた化合物２によるＡＭＯ１－ＰＲ細胞株の処理の効果を示す。

【図9D】対応する併用指数値を示す。

【0058】

【図10A】ＯＰＭ．２－Ｐ１０ＭＭ細胞における化合物Ｃと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図10B】Ｈ９２９－１０５１ＭＭ細胞における化合物Ｃと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【0059】

【図11A】ＯＰＭ．２－Ｐ１０ＭＭ細胞におけるアザシチジンと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図11B】Ｈ９２９－１０５１ＭＭ細胞におけるアザシチジンと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図11C】Ｌ３６３ＭＭ細胞におけるアザシチジンと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図11D】ＪＪＮ３ＭＭ細胞におけるアザシチジンと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【0060】

【図12A】ＯＰＭ．２－Ｐ１０ＭＭ細胞におけるタゼメトスタットと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図12B】Ｈ９２９－１０５１ＭＭ細胞におけるタゼメトスタットと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図12C】Ｌ３６３ＭＭ細胞におけるタゼメトスタットと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図12D】ＪＪＮ３ＭＭ細胞におけるタゼメトスタットと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【0061】

【図13A】ＯＰＭ．２－Ｐ１０ＭＭ細胞におけるＣＰＩ－１２０５と組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図13B】Ｈ９２９－１０５１ＭＭ細胞におけるＣＰＩ－１２０５と組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図13C】Ｌ３６３ＭＭ細胞におけるＣＰＩ－１２０５と組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図13D】ＪＪＮ３ＭＭ細胞におけるＣＰＩ－１２０５と組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【0062】

【図14A】タゼメトスタットと組み合わせた化合物２によるＫＭＳ１２ＢＭ ＰＲ細胞における処理の効果を示す。

【図14B】ＣＰＩ－１２０５と組み合わせた化合物２によるＫＭＳ１２ＢＭ ＰＲ細胞における処理の効果を示す。

【0063】

【図15A】ＯＰＭ．２－Ｐ１０ＭＭ細胞におけるピノメトスタットと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図15B】Ｈ９２９－１０５１ＭＭ細胞におけるピノメトスタットと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図15C】Ｌ３６３ＭＭ細胞におけるピノメトスタットと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【図15D】ＪＪＮ３ＭＭ細胞におけるタピノメトスタットと組み合わせた化合物２による処理の効果を示す。

【0064】

（発明を実施するための形態）
Ｃ．化合物
本明細書中の方法で使用するために提供されるのは、「化合物１」と呼ばれる、化合物４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、

【化1】

または鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。

【0065】

また、本明細書中の方法で使用するために提供されるのは、「化合物２」と呼ばれる、化合物（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、

【化2】

または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。

【0066】

また、本明細書中の方法で使用するために提供されるのは、「化合物３」と呼ばれる、化合物（Ｒ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、

【化3】

または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。

【0067】

一実施形態では、化合物１が、本明細書に記載の方法で使用される。一実施形態では、化合物１の互変異性体が、本明細書に記載の方法で使用される。一実施形態では、化合物１の鏡像異性体が、本明細書に記載の方法で使用される。一実施形態では、化合物１の鏡像異性体の混合物が、本明細書に記載の方法で使用される。一実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩が、本明細書に記載の方法で使用される。

【0068】

一実施形態では、化合物２が、本明細書に記載の方法で使用される。一実施形態では、化合物２の互変異性体が、本明細書に記載の方法で使用される。一実施形態では、化合物２の薬学的に許容される塩が、本明細書に記載の方法で使用される。

【0069】

一実施形態では、化合物３が、本明細書に記載の方法で使用される。一実施形態では、化合物３の互変異性体が、本明細書に記載の方法で使用される。一実施形態では、化合物３の薬学的に許容される塩が、本明細書に記載の方法で使用される。

【0070】

一実施形態では、化合物の同位体として濃縮された類似体が、本明細書に記載の方法で使用される。一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される化合物の同位体として濃縮された類似体は、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許出願第１６／０３０，６９５に記載されているものを含む。

【0071】

Ｄ．化合物１、化合物２及び化合物３の調製
本明細書に記載の方法で使用される化合物は、当業者に既知の方法によって、また、本明細書の実施例の節に示されている手順と同様の手順及びその日常的な改変によって調製することができる。化合物の調製のための例示的な反応スキームは、化合物２のスキーム１において後述する。

【0072】

塩基（ＤＩＥＡなど）の存在下で、２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル中間体を、キラルｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩（Ｈ－Ｌ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＮＨ_２とも呼ばれる；Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＮＨ_２との反応は反対の鏡像異性体をもたらす）と反応させて、誘導体化イソインドリンを形成し、続いて、テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用してＴＢＳを脱保護した。塩基（炭酸カリウムなど）の存在下で、誘導体化イソインドリンを、４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルと反応させ、続いて脱保護し、グルタルイミドを形成させ、標的化合物２を得た。化合物１及び化合物３は、スキーム１に従って調製され得るが、それぞれ、対応するラセミまたはＲ鏡像異性体出発物質を伴う。化合物１、化合物２及び化合物３の調製については、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許出願第１６／０３０，６９５号に記載されている。

【化4】

【0073】

例示的スキーム及び実施例に記載する手順を修正して所望の製品を取得する方法を当業者であれば理解するであろう。

【0074】

Ｅ．第２の活性薬剤
一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブもしくはアカラブルチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、アカラブルチニブである。イブルチニブの化学名は、１［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピペリジニル］－２－プロペン－１－オンであり、下記構造を有する。

【化5】

【0075】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、哺乳類標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンまたはその類似体（ラパログとも称される）である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。エベロリムスの化学名は、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシンであり、下記構造を有する。

【化6】

【0076】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、モロニーマウス白血病キナーゼ（ＰＩＭ）阻害剤のプロウイルス組み込み部位である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ｐａｎ－ＰＩＭ阻害剤である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７、ＡＺＤ１２０８、ＳＧＩ－１７７６もしくはＴＰ－３６５４、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７の薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７の塩酸塩である。一実施形態では、ＬＧＨ－４４７の塩酸塩は、ジ塩酸塩である。一実施形態では、ＬＧＨ－４４７の塩酸塩は、モノ塩酸塩である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＡＺＤ１２０８である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＳＧＩ－１７７６である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＴＰ－３６５４である。ＬＧＨ－４４７の化学名は、Ｎ－［４－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－メチルシクロヘキシル］－３－ピリジニル］－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－フルオロ－２－ピリジンカルボキサミドであり、下記構造を有する。

【化7】

【0077】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤である。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブである。リンシチニブの化学名は、ｃｉｓ－［８－アミノ－１－（２－フェニル－７－キノリニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－１－メチルシクロブタノールであり、下記構造を有する。

【化8】

【0078】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、分裂促進因子活性化細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、コビメチニブ、ビニメチニブ、もしくはセルメチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブもしくはトラメチニブジメチルスルホキシド、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブである。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブジメチルスルホキシドである。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブである。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブである。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、セルメチニブである。トラメチニブジメチルスルホキシドの化学名は、Ｎ－［３－［３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－３，４，６，７－テトラヒドロ－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル］フェニル］－アセトアミドであり、ジメチルスルホキシドを含む化合物（１：１）である。トラメチニブジメチルスルホキシドの構造を下記に示す。

【化9】

【0079】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、エクスポーチン１（ＸＰＯ１）阻害剤である。一実施形態では、ＸＰＯ１阻害剤は、セリネクソール、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＸＰＯ１阻害剤は、セリネクソールである。セリネクソールの化学名は、（２Ｚ）－３－｛３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－１－イル｝－Ｎ′－（ピラジン－２－イル）プロパ－２－エノヒドラジドであり、下記構造を有する。

【化10】

【0080】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、テロメアサイレンシング１様破壊因子（ＤＯＴ１Ｌ）阻害剤である。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６、もしくはピノメトスタット、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６である。ＳＧＣ０９４６の化学名は、５ブロモ－７－［５－デオキシ－５－［［３－［［［［４－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］プロピル］（１－メチルエチル）アミノ］－β－Ｄ－リボフラノシル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンであり、下記構造を有する。

【化11】

【0081】

一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ピノメトスタット、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ピノメトスタットである。ピノメトスタット（別名ＥＰＺ－５６７６）の化学名は、（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（（（１ｒ、３Ｓ）－３－（２－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エチル）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオールであり、下記構造を有する。

【化12】

【0082】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）阻害剤である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタット、３－デアザンプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）、ＥＰＺ００５６８７、ＥＩ１、ＧＳＫ１２６、ＵＮＣ１９９９、ＣＰＩ－１２０５、もしくはシネフンギン、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタット、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットである。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、３－デアザンプラノシンＡである。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＥＰＺ００５６８７である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＥＩ１である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＧＳＫ１２６である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、シネフンギンである。タゼメトスタット（別名ＥＰＺ－６４３８）の化学名は、Ｎ－［（１，２－ジヒドロ－４，６－ジメチル－２－オキソ－３－ピリジニル）メチル］－５－［エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ］－４－メチル－４′－（４－モルホリニルメチル）－［１，１′－ビフェニル］－３－カルボキサミドであり、下記構造を有する。

【化13】

【0083】

一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＵＮＣ１９９９、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＵＮＣ１９９９である。ＵＮＣ１９９９の化学名は、１－イソプロピル－６－（６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（６－メチル－２－オキソ－４－プロピル－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルボキサミドであり、下記構造を有する。

【化14】

【0084】

一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ－１２０５、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ－１２０５である。ＣＰＩ－１２０５の化学名は、（Ｒ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドであり、下記構造を有する。

【化15】

【0085】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）阻害剤である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、もしくはパクリチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブ、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、バリシチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、ガンドチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、レスタウルチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、モメロチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、パクリチニブである。フェドラチニブの化学名は、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（５－メチル－２－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］アニリノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドであり、下記構造を有する。

【化16】

【0086】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤である。一実施形態では、ＢＲＤ４阻害剤は、ＪＱ１、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＲＤ４阻害剤は、ＪＱ１である。ＪＱ１の化学名は、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテートであり、下記構造を有する。

【化17】

【0087】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）阻害剤である。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤は、ＢＩ２５３６、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤は、ＢＩ２５３６である。ＢＩ２５３６の化学名は、（Ｒ）－４－（（８－シクロペンチル－７－エチル－５－メチル－６－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミドであり、下記構造を有する。

【化18】

【0088】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、セリン／スレオニン－プロテインキナーゼ（ＮＥＫ２）阻害剤である。一実施形態では、ＮＥＫ２阻害剤は、ＪＨ２９５、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＮＥＫ２阻害剤は、ＪＨ２９５である。ＪＨ２９５の化学名は、（Ｚ）－Ｎ－（３－（（２－エチル－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチレン）－２－オキソインドリン－５－イル）プロピオールアミドであり、下記構造を有する。

【化19】

【0089】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、オーロラキナーゼＢ（ＡＵＲＫＢ）阻害剤である。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤は、バラセルチブ（別名ＡＺＤ１１５２）もしくはＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡ、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤は、バラセルチブである。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤は、ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡである。ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡの化学名は、２－（３－（（７－（３－（エチル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）アセトアミドであり、下記構造を有する。

【化20】

【0090】

バラセルチブは、ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡの二水素リン酸塩プロドラッグであり、下記構造を有する。

【化21】

【0091】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、サバイビン（アポトーシス反復含有５のバキュロウイルス阻害剤またはＢＩＲＣ５とも呼ばれる）阻害剤である。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤は、ＹＭ１５５、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤は、ＹＭ１５５である。ＹＭ１５５の化学名は、１－（２－メトキシエチル）－２－メチル－４，９－ジオキソ－３－（ピラジン－２－イルメチル）－４，９－ジヒドロ－１Ｈ－ナフト［２，３－ｄ］イミダゾール－３－イウムブロマイドであり、下記構造を有する。

【化22】

【0092】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ブロモドメイン及び特異的末端配列を持つタンパク質（ＢＥＴ）阻害剤である。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ビラブレシブ、もしくは化合物Ｃ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。

【0093】

一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ビラブレシブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ビラブレシブである。ビラブレシブ（別名ＯＴＸ０１５またはＭＫ－８６２８）の化学名は、（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミドであり、下記構造を有する。

【化23】

【0094】

一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、化合物Ｃ、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は化合物Ｃである。化合物Ｃの化学名は４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンであり、下記構造を有する。

【化24】

【0095】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジン、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、低メチル化剤は、アザシチジンである。アザシチジン（別名アザシチジンまたは５－アザシチジン）の化学名は、４－アミノ－ｌ－β－Ｄ－リボフラノシル－１，３，５－トリアジン－２（１Ｈ）－オンであり、下記構造を有する。

【化25】

【0096】

Ｆ．治療方法及び予防方法
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、多発性骨髄腫を治療する方法で使用される、化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるが、ここで、方法は、治療上有効な量の上記化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含み、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0097】

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、多発性骨髄腫を治療する方法で使用される、化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるが、ここで、方法は、治療上有効な量の上記化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含み、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0098】

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、多発性骨髄腫を治療する方法で使用される、化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるが、ここで、方法は、上記化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含み、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0099】

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を予防する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、多発性骨髄腫を予防する方法で使用される、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるが、ここで、方法は、上記化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含み、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0100】

別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を管理する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、多発性骨髄腫を管理する方法で使用される、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩であるが、ここで、方法は、上記化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含み、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0101】

また、一実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効な量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて多発性骨髄腫を有する患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７）を参照のこと）を用いて評価される患者の治療応答を誘導する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0102】

別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効な量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて多発性骨髄腫を有する患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）によって判定される患者の厳密完全奏効、完全奏効、または非常に良好な部分奏効を達成する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0103】

別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効な量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて多発性骨髄腫を有する患者へ投与することを含む、患者の全生存期間、無増悪生存期間、無事象生存期間、無増悪期間、または無病生存期間の延長を達成する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0104】

別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効な量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて多発性骨髄腫を有する患者へ投与することを含む、患者の全生存期間の延長を達成する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0105】

別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効な量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて多発性骨髄腫を有する患者へ投与することを含む、患者の無増悪生存期間の延長を達成する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0106】

別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効な量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて多発性骨髄腫を有する患者へ投与することを含む、患者の無事象生存期間の延長を達成する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0107】

別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効な量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて多発性骨髄腫を有する患者へ投与することを含む、患者の無増悪期間の延長を達成する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0108】

別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効な量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて多発性骨髄腫を有する患者へ投与することを含む、患者の無病生存期間の延長を達成する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６またはピノメトスタット）、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９またはＣＰＩ－１２０５）、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）、ＢＲＤ４阻害剤（例えば、ＪＱ１）、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）、ＮＥＫ２阻害剤（例えば、ＪＨ２９５）、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、化合物Ｃ）、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）のうち１つ以上である。

【0109】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブもしくはアカラブルチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、アカラブルチニブである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、イブルチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、イブルチニブである。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0110】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンまたはその類似体（ラパログとも称される）である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、エベロリムス、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、エベロリムスである。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0111】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＰＩＭ阻害剤である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ｐａｎ－ＰＩＭ阻害剤である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７、ＡＺＤ１２０８、ＳＧＩ－１７７６もしくはＴＰ－３６５４、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７の薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７の塩酸塩である。一実施形態では、ＬＧＨ－４４７の塩酸塩は、ジ塩酸塩である。一実施形態では、ＬＧＨ－４４７の塩酸塩は、モノ塩酸塩である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＡＺＤ１２０８である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＳＧＩ－１７７６である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤は、ＴＰ－３６５４である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＬＧＨ－４４７、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＬＧＨ－４４７である。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0112】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、リンシチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、リンシチニブである。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0113】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＭＥＫ阻害剤である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、コビメチニブ、ビニメチニブ、もしくはセルメチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブもしくはトラメチニブジメチルスルホキシド、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブである。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブジメチルスルホキシドである。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブである。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ビニメチニブである。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、セルメチニブである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、トラメチニブもしくはトラメチニブジメチルスルホキシド、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、トラメチニブである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、トラメチニブジメチルスルホキシドである。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0114】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＸＰＯ１阻害剤である。一実施形態では、ＸＰＯ１阻害剤は、セリネクソール、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＸＰＯ１阻害剤は、セリネクソールである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、セリネクソール、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、セリネクソールである。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0115】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤である。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６、もしくはピノメトスタット、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６である。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ピノメトスタット、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ピノメトスタットである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＳＧＣ０９４６、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＳＧＣ０９４６である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ピノメトスタット、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ピノメトスタットである。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0116】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＥＺＨ２阻害剤である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタット、３－デアザンプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）、ＥＰＺ００５６８７、ＥＩ１、ＧＳＫ１２６、ＵＮＣ１９９９、ＣＰＩ－１２０５、もしくはシネフンギン、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタット、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットである。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、３－デアザンプラノシンＡである。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＥＰＺ００５６８７である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＥＩ１である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＧＳＫ１２６である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＵＮＣ１９９９、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＵＮＣ１９９９である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ－１２０５、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ－１２０５である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤は、シネフンギンである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、タゼメトスタット、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、タゼメトスタットである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＵＮＣ１９９９、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＵＮＣ１９９９である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＣＰＩ－１２０５、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＣＰＩ－１２０５である。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0117】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＪＡＫ２阻害剤である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、もしくはパクリチニブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブ、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、バリシチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、ガンドチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、レスタウルチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、モメロチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤は、パクリチニブである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、フェドラチニブ、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、フェドラチニブである。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0118】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＢＲＤ４阻害剤である。一実施形態では、ＢＲＤ４阻害剤は、ＪＱ１、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＲＤ４阻害剤は、ＪＱ１である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＪＱ１、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＪＱ１である。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0119】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＰＬＫ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤は、ＢＩ２５３６、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤は、ＢＩ２５３６である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＩ２５３６、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＢＩ２５３６である。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0120】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＮＥＫ２阻害剤である。一実施形態では、ＮＥＫ２阻害剤は、ＪＨ２９５、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＮＥＫ２阻害剤は、ＪＨ２９５である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＪＨ２９５、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＪＨ２９５である。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0121】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＡＵＲＫＢ阻害剤である。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤は、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）もしくはＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡ、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤は、バラセルチブである。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤は、ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、バラセルチブもしくはＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡ、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、バラセルチブである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡである。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0122】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＢＩＲＣ５阻害剤である。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤は、ＹＭ１５５、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤は、ＹＭ１５５である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＹＭ１５５、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ＹＭ１５５である。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0123】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＢＥＴ阻害剤である。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ビラブレシブ、もしくは化合物Ｃ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ビラブレシブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ビラブレシブである。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、化合物Ｃ、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、化合物Ｃである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ビラブレシブ、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、ビラブレシブである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、化合物Ｃ、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、化合物Ｃである。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0124】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジン、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジンである。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、アザシチジン、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２を、第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法であるが、ここで、第２の活性薬剤は、アザシチジンである。一実施形態では、方法は、患者へのデキサメタゾンの投与をさらに含む。一実施形態では、方法は、患者へのボルテゾミブの投与をさらに含む。

【0125】

多発性骨髄腫に関して以前に治療されているが、標準療法に対しては非応答性であり、かつ以前に治療されていない患者の治療方法も本明細書で提供する。さらに、多発性骨髄腫を治療するために手術を受けたことがある患者、及び受けたことがない患者の治療方法も包含される。以前に移植療法を受けたことがある患者、ならびに受けたことがない患者の治療方法も本明細書で提供する。

【0126】

本明細書に記載の方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の治療を含む。本明細書に記載の方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の予防を含む。本明細書に記載の方法は、再発性、難治性または抵抗性である多発性骨髄腫の管理を含む。いくつかのそのような実施形態では、骨髄腫は、原発性、続発性、三次性、四重または五重に再発した多発性骨髄腫である。一実施形態では、本明細書に記載の方法は、微小残存病変（ＭＲＤ）を低減、維持、または排除する。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む、多発性骨髄腫患者のＭＲＤ陰性の割合及び／または耐久性を向上させる方法である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む、多発性骨髄腫患者のＭＲＤ陰性の割合及び／または耐久性を向上させる方法である。一実施形態では、本明細書に記載の方法は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、低リスク、中リスク、及び高リスクの多発性骨髄腫、新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）、移植適応及び移植不適応の多発性骨髄腫、くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）、活動性多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、形質細胞白血病、中枢神経系多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、免疫グロブリンＤ骨髄腫、ならびに免疫グロブリンＥ骨髄腫など様々なタイプの多発性骨髄腫を、本明細書に記載の治療上有効な量の化合物を投与することによって、治療、予防、及び管理することを含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、サイクリンＤ転座（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２））またはｔ（６，２０））；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；またはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；または他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３または染色体１３の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍性、及びｇａｉｎ（１ｑ））などの遺伝的異常を特徴とする多発性骨髄腫を、本明細書に記載の治療上有効な量の化合物を投与することによって、治療、予防、及び管理することを含む。一実施形態では、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫国際病期分類システム（ＩＳＳ）に従って特徴付けられる。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩＳＳによって特徴付けられるステージＩの多発性骨髄腫である（例えば、血清β２ミクログロブリン３．５ｍｇ／Ｌ未満及び血清アルブミン３．５ｇ／ｄＬ以上）。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩＳＳによって特徴付けられるステージＩＩＩの多発性骨髄腫である（例えば、血清β２ミクログロブリン５．４ｍｇ／Ｌ未満）。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＩＳＳによって特徴付けられるステージＩＩの多発性骨髄腫である（例えば、ステージＩまたはＩＩＩではない）。

【0127】

一実施形態では、方法は、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、方法は、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、方法は、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。

【0128】

いくつかの実施形態では、方法は、導入療法として、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、方法は、導入療法として、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、方法は、導入療法として、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、地固め療法として、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、方法は、地固め療法として、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、方法は、地固め療法として、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、維持療法として、治療上有効な量の化合物１、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、方法は、維持療法として、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、方法は、維持療法として、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。

【0129】

本明細書に記載の方法の特定の一実施形態では、多発性骨髄腫は、形質細胞白血病である。

【0130】

本明細書に記載の一実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスクの多発性骨髄腫である。いくつかのそのような実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、再発性または難治性である。一実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、最初の治療から１２ヶ月以内に再発する多発性骨髄腫である。さらに別の実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、遺伝的異常、例えば、ｄｅｌ（１７／１７ｐ）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）のうち１つ以上を特徴とする多発性骨髄腫である。いくつかのそのような実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、１回、２回、または３回の以前の治療に対して再発性または難治性である。

【0131】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３突然変異を特徴とする。一実施形態では、ｐ５３突然変異はＱ３３１突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｒ２７３Ｈ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異はＫ１３２突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異はＫ１３２Ｎ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｒ３３７突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｒ３３７Ｌ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｗ１４６突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｓ２６１突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｓ２６１Ｔ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｅ２８６突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｅ２８６Ｋ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｒ１７５突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｒ１７５Ｈ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｅ２５８突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｅ２５８Ｋ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ａ１６１突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ａ１６１Ｔ突然変異である。

【0132】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３のホモ接合型欠失を特徴とする。

【0133】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３を特徴とする。

【0134】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、１つ以上の発がん性ドライバーの活性化を特徴とする。一実施形態では、１つ以上の発がん性ドライバーは、Ｃ－ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、サイクリンＤ１、及びサイクリンＤからなる群から選択される。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦ、ＦＧＦＲ３、及びＭＭｓｅｔの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、サイクリンＤ１の活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、サイクリンＤの活性化を特徴とする。

【0135】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、１つ以上の染色体転座を特徴とする。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；１６）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；２０）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（４；１４）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１１；１４）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（６；２０）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（２０；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１６；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）である。

【0136】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｑ３３１ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｋ１３２Ｎ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化、及びｔ（１４；２０）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、及びＣ－ＭＡＦの活性化、ならびにｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ３３７Ｌ ｐ５３突然変異、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｗ１４６ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｓ２６１Ｔ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化、ならびにｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｅ２８６Ｋ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ１７５Ｈ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｅ２５８Ｋ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、ならびにｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化、ならびにｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ａ１６１Ｔ ｐ５３突然変異、サイクリンＤの活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。

【0137】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、移植適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、移植不適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。

【0138】

さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は、初期治療に続く早期進行（例えば、１２か月未満）を特徴とする。さらにその他の実施形態では、多発性骨髄腫は、自家幹細胞移植に続く早期進行（例えば、１２ヶ月未満）を特徴とする。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、レナリドマイドに対して難治性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドマイドに対して難治性である。いくつかのそのような実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドマイドに対して難治性であると予測される（例えば、分子特徴付けによって）。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、３つ以上の治療に対して再発性または難治性であり、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、またはマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）に曝露されたか、またはプロテアソーム阻害剤及び免疫調節化合物に対して二重難治性である。さらにその他の実施形態では、多発性骨髄腫は、例えば、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）を含む３つ以上の依然の治療に対して再発性または難治性であるか、またはプロテアソーム阻害剤もしくは免疫調節化合物及びＣＤ３８ ｍＡｂに対して二重難治性である。さらにその他の実施形態では、多発性骨髄腫は、三重難治性であり、例えば、多発性骨髄腫は、本明細書に記載されているように、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ）、免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）、及び１つの他の活性薬剤に対して難治性である。

【0139】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて、腎機能障害を伴う再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、腎機能障害またはその症状を伴う患者における再発性／難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫を治療、予防及び／または管理する方法である。

【0140】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて、多発性骨髄腫を有する虚弱な患者に投与することを含む、虚弱な患者における再発性もしくは難治性多発性骨髄腫またはその症状を含む多発性骨髄腫を治療、予防及び／または管理する方法である。いくつかのそのような実施形態では、虚弱な患者は、導入療法に対する不適応性、またはデキサメタゾン治療に対する不耐性を特徴とする。いくつかのそのような実施形態では、虚弱な患者は、例えば、６５歳より高齢な高齢者である。

【0141】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、第４の再発性／難治性多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、第４の再発性／難治性多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、第４の再発性／難治性多発性骨髄腫である。

【0142】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、導入療法として、治療上有効な量の化合物１、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、導入療法として、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、導入療法として、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。

【0143】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、他の治療または移植後の維持療法として、治療上有効な量の化合物１、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、他の治療または移植の前に新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、他の治療または移植後の維持療法として、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、他の治療または移植の前に新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、他の治療または移植後の維持療法として、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、他の治療または移植の前に新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。

【0144】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、他の治療または移植後の維持療法として、治療上有効な量の化合物１、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、他の治療及び／または移植前に新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、移植前の他の治療は、化学療法、または化合物１、化合物２もしくは化合物３による治療法である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、他の治療または移植後の維持療法として、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、他の治療及び／または移植前に新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、移植前の他の治療は、化学療法、または化合物１、化合物２もしくは化合物３による治療法である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、他の治療または移植後の維持療法として、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、他の治療及び／または移植前に新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、移植前の他の治療は、化学療法、または化合物１、化合物２もしくは化合物３による治療法である。

【0145】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、１回、２回、または３回の以前の治療に対して再発性または難治性である、高リスクの多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、１回、２回、または３回の以前の治療に対して再発性または難治性である、高リスクの多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、１回、２回、または３回の以前の治療に対して再発性または難治性である、高リスクの多発性骨髄腫である。

【0146】

ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物１、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、新たに診断された移植不適応多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物２、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、新たに診断された移植不適応多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療上有効な量の化合物３、または互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法であるが、ここで、多発性骨髄腫とは、新たに診断された移植不適応多発性骨髄腫である。

【0147】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法の１つを用いて治療される患者は、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与する前に多発性骨髄腫療法で治療されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法の１つを用いて治療される患者は、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて投与する前に多発性骨髄腫療法で治療されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法の１つを用いて治療される患者は、抗多発性骨髄腫療法に対する薬物抵抗性を発達させている。いくつかのそのような実施形態では、患者は、１つ、２つ、または３つの抗多発性骨髄腫療法に対する抵抗性を発達させており、ここで、療法とは、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）から選択されたものである。

【0148】

本明細書に記載の方法は、患者の年齢に関係なく患者を治療することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、１８歳以上である。他の実施形態では、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０歳超である。他の実施形態では、対象は、６５歳未満である。他の実施形態では、対象は、６５歳超である。一実施形態では、対象は、６５歳より高齢な対象などの、高齢の多発性骨髄腫対象である。一実施形態では、対象は、７５歳より高齢な対象などの、高齢の多発性骨髄腫対象である。

【0149】

Ｇ．化合物１、化合物２または化合物３の投与
ある特定の実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３の治療上または予防上有効な量は、約０．０１～約２５ｍｇ／日、約０．０１～約１０ｍｇ／日、約０．０１～約５ｍｇ／日、約０．０１～約２ｍｇ／日、約０．０１～約１ｍｇ／日、約０．０１～約０．５ｍｇ／日、約０．０１～約０．２５ｍｇ／日、約０．１～約２５ｍｇ／日、約０．１～約１０ｍｇ／日、約０．１～約５ｍｇ／日、約０．１～約２ｍｇ／日、約０．１～約１ｍｇ／日、約０．１～約０．５ｍｇ／日、約０．１～約０．２５ｍｇ／日、約０．５～約２５ｍｇ／日、約０．５～約１０ｍｇ／日、約０．５～約５ｍｇ／日、約０．５～約２ｍｇ／日、約０．５～約１ｍｇ／日、約１～約２５ｍｇ／日、約１～約１０ｍｇ／日、約１～約５ｍｇ／日、約１～約２．５ｍｇ／日、または約１～約２ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３の治療上または予防上有効な量は、約０．１ｍｇ／日～約０．４ｍｇ／日である。

【0150】

ある特定の実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３の治療上または予防上有効な量は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、または約２５ｍｇ／日である。いくつかのそのような実施形態では、治療上または予防上有効な量は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６または約０．７ｍｇ／日である。

【0151】

一実施形態では、本明細書に記載の病態に対する化合物１、化合物２または化合物３の推奨される一日量範囲は、約０．１ｍｇ～約２５ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは、１日１回の単回投与として、または１日を通して分割用量で与えられる。他の実施形態では、投薬量は、約０．１～約１０ｍｇ／日の範囲に及ぶ。１日あたりの特定の用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ｍｇ／日を含む。１日あたりのより具体的な用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇ／日を含む。

【0152】

ある特定の実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３の推奨される開始投薬量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、または２５ｍｇ／日であってもよい。別の実施形態では、推奨される開始投薬量は、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇ／日であってもよい。用量は、１、２、３、４、または５ｍｇ／日に漸増され得る。

【0153】

ある特定の実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３の治療上または予防上有効な量は、約０．００１～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0154】

投与される用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表され得る。例えば、非経口投与のための用量は、ｍｇ／ｍ^２／日として表され得る。当業者は、対象の身長もしくは体重のいずれかまたは両方から用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ^２／日に変換する方法を容易に理解するであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日という用量は、３８ｍｇ／ｍ^２／日におよそ等しい。

【0155】

治療される疾患の状態及び対象の条件及び被検者の病態に応じて、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋植）、吸入、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局部（例えば、経皮もしくは局所）投与経路により投与され得る。本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、単独でまたは組み合わせて、好適な投薬量単位で、各投与経路に適した薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルと共に製剤化され得る。

【0156】

一実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、経口投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３の化合物、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、非経口投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３の化合物、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。

【0157】

本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、例えば単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などの単回の用量として、あるいは、例えば、経時的な連続注入または経時的な分割ボーラス投与など経時的に送達することができる。本明細書に記載される化合物は、必要な場合、例えば、患者が疾患安定もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。病勢安定またはその欠如は、患者の症状の評価、身体診察、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャン及び他の一般的に受け入れられている評価モダリティを使用して撮像された腫瘍の可視化など、当該技術分野で公知の方法で決定される。

【0158】

本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、毎日１回（ＱＤ）投与され得るか、または毎日２回（ＢＩＤ）、毎日３回（ＴＩＤ）、及び毎日４回（ＱＩＤ）などの複数の日ごとの用量へと分割され得る。加えて、投与は、連続的（すなわち、連続した複数日の１日１日または毎日）、断続的、例えば、サイクル（すなわち、数日、数週間、または数ヶ月の休薬を含む）であってもよい。本明細書で使用される場合、用語「毎日」とは、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３などの治療化合物、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、例えば、ある期間にわたって毎日１回または２回以上投与することを意味するものとする。用語「連続的」とは、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３などの治療化合物、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、少なくとも７日～５２週間の中断のない期間にわたって毎日投与することを意味するものとする。本明細書で使用される用語「断続的」または「断続的に」とは、定期的な間隔または不定期的な間隔で停止及び開始することを意味するものとする。例えば、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩の断続的な投与とは、１週間に１～６日投与すること、サイクルで（例えば、２～８週間連続して毎日投与した後に、最大で１週間、投与を行わない休薬期間を設けて）投与すること、または隔日で投与することである。本発明で使用される用語「サイクル」とは、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３などの治療化合物、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、毎日または連続的に投与するが、休薬期間を設けることを意味するものとする。いくつかのそのような実施形態では、投与は、２～６日間、１日１回であり、次いで、無投与の休薬期間は、５～７日間である。

【0159】

いくつかの実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３の投与の頻度は、毎日の用量から毎月の用量までの範囲にある。ある特定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、週に２回、週に１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回である。一実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、１日４回投与される。

【0160】

一実施形態では、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３は、最大２１日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３は、最大２０日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３は、最大１５日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３は、最大１０日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３は、最大７日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３は、最大５日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３は、最大４日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３は、最大３日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。

【0161】

一実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３による治療サイクルは、最大１４日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大７日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大４日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。

【0162】

一実施形態では、休薬期間は、約２日～最大約１１日である。一実施形態では、休薬期間は、約２日～最大約１０日である。一実施形態では、休薬期間は、約２日である。一実施形態では、休薬期間は、約３日である。一実施形態では、休薬期間は、約４日である。一実施形態では、休薬期間は、約５日である。一実施形態では、休薬期間は、約６日である。別の実施形態では、休薬期間は、約７日である。別の実施形態では、休薬期間は、約８日である。別の実施形態では、休薬期間は、約９日である。別の実施形態では、休薬期間は、約１０日である。別の実施形態では、休薬期間は、約１１日である。

【0163】

一実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３による治療サイクルは、最大１５日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大７日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く約１０日～最大約１５日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く約３日～最大約１５日の休薬期間を含む。

【0164】

一実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３による治療サイクルは、最大１５日の投与期間とその後に続く７日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く５日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く４日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く３日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く２日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大７日の投与期間とその後に続く７日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く５日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く１１日の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く９日の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く２日の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く４日の休薬期間を含む。

【0165】

一実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３による治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２８日サイクルの１～５日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３の２８日サイクルの１～１０日目での投与を含む。一実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２８日サイクルの１～２１日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の７日サイクルの１～５日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の７日サイクルの１～７日目での投与を含む。一実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２８日サイクルの１～１０日目と１５～２４日目での投与を含む（本明細書において２０／２８投薬サイクルと呼ばれる）。一実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２８日サイクルの１～３日目と１５～１８日目での投与を含む。一実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２８日サイクルの１～７日目と１５～２１日目での投与を含む（本明細書において１４／２８投薬サイクルと呼ばれる）。一実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２８日サイクルの１～５日目と１５～１９日目での投与を含む（本明細書において１０／２８投薬サイクルと呼ばれる）。一実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２８日サイクルの１～３日目と１５～１７日目での投与を含む（本明細書において６／２８投薬サイクルと呼ばれる）。

【0166】

一実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３による治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２１日サイクルの１～１４日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３の２１日サイクルの１～４日目と８～１１日目での投与を含む。一実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２１日サイクルの１～５日目と８～１２日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２１日サイクルの１～５日目と１１～１５日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２１日サイクルの１～５日目と８～１２日目と１５～１９日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２１日サイクルの１～４日目と８～１１日目と１５～１８日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２１日サイクルの１～４日目と８～１０日目と１５～１７日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２１日サイクルの１～３日目と８～１１日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３の２１日サイクルの１～３日目と１１～１３日目での投与を含む。

【0167】

本明細書に記載の任意の治療サイクルは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上のサイクルで繰り返される場合がある。ある特定の例では、本明細書に記載される治療サイクルは、１～約２４のサイクル、約２～約１６のサイクル、または約２～約４のサイクルを含む。ある特定の例では、本明細書に記載される治療サイクルは、１～約４のサイクルを含む。ある特定の実施形態では、サイクル１～４は、すべて２８日サイクルである。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の化合物１、化合物２または化合物３は、２８日の１～１３回のサイクル（例えば、約１年）で投与される。ある特定の例では、サイクリング療法はサイクル回数に限定されず、療法は疾患進行まで続けられる。サイクルは、ある特定の例では、本明細書に記載の投与期間及び／または休薬期間の持続期間を変化させることを含む場合がある。

【0168】

一実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日の投薬量で１日１回投与することを含む。一実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、または０．８ｍｇ／日の投薬量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３を、２８日サイクルの１～１０日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇの投薬量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３を、２８日サイクルの１～１０日目及び１５～２４日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇの投薬量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３を、２８日サイクルの１～１０日目及び１５～２４日目に、約０．１ｍｇの投薬量で１日１回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３を、２８日サイクルの１～３日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇの投薬量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３を、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１９日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇの投薬量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３を、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１７日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇの投薬量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、化合物１、化合物２または化合物３を、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１７日目に、約０．２ｍｇの投薬量で１日２回投与することを含む。そのような一実施形態では、化合物は、２８日サイクル、例えばサイクル１の１～３日目（朝と夕方）、１４日目（夕方のみ）、１５日目及び１６日目（朝と夕方）、ならびに１７日目（朝のみ）に投与される。

【0169】

Ｈ．第２の活性薬剤の投与
一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される本明細書に記載の第２の活性薬剤の特定の量（投薬量）は、使用される特定の薬剤、治療または管理される多発性骨髄腫の種類、疾患の重症度及びステージ、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩の量、及び同時に患者に投与されるいずれかの任意の追加の活性薬剤などの因子によって決定される。

【0170】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される本明細書に記載の第２の活性薬剤の投薬量は、上記活性薬剤に対してＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関によって承認された医薬品の市販パッケージ挿入物（例えば、ラベル）に基づいて決定される。一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される本明細書に記載の第２の活性薬剤の投薬量は、上記活性薬剤に対してＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関によって承認された投薬量である。一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される本明細書に記載の第２の活性薬剤の投薬量は、上記活性薬剤に対するヒト臨床試験で使用される投薬量である。一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される本明細書に記載の第２の活性薬剤の投薬量は、上記活性薬剤に対してＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関によって承認された投薬量、または上記活性薬剤に対するヒト臨床試験で使用される投薬量よりも低く、例えば、第２の活性薬剤と、化合物１、化合物２または化合物３との相乗効果によって決まる。

【0171】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤である。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、約１４０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２８０ｍｇ～約５６０ｍｇ、または約４２０ｍｇ～約５６０ｍｇの範囲の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、約７００ｍｇ以下、約５６０ｍｇ以下、約４２０ｍｇ以下、約２８０ｍｇ以下または約１４０ｍｇ以下の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、約５６０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、約４２０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、約２８０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、約１４０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、経口投与される。

【0172】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）は、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約１５ｍｇ、または約５ｍｇ～約１０ｍｇの範囲の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）は、約２０ｍｇ以下、約１５ｍｇ以下、約１０ｍｇ以下、約５ｍｇ以下または約２．５ｍｇ以下の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）は、約１０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）は、約５ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）は、約２．５ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）は、経口投与される。

【0173】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＰＩＭ阻害剤である。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）は、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの範囲の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）は、約７００ｍｇ以下、約５００ｍｇ以下、約３５０ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下、約２５０ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下、約１５０ｍｇ以下または約７０ｍｇ以下の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）は、約５００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）は、約３５０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）は、約３００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）は、約２５０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）は、約２００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）は、約１５０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＰＩＭ阻害剤（例えば、ＬＧＨ－４４７）は、経口投与される。

【0174】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、または約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの範囲の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の投薬量で毎日２回（ＢＩＤ）投与される。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）は、約４５０ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下、約２５０ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下または約１５０ｍｇ以下の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）は、約４５０ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下、約２５０ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下または約１５０ｍｇ以下の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）は、約２２５ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下、約１５０ｍｇ以下、約１２５ｍｇ以下、約１００ｍｇ以下または約７５ｍｇ以下の投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）は、約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約１５０ｍｇの投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）は、約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇまたは約７５ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）は、７日ごとに１～３日目に投与される。一実施形態では、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、リンシチニブ）は、経口投与される。

【0175】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＭＥＫ阻害剤である。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシド）は、約０．２５ｍｇ～約３ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２ｍｇ、または約１ｍｇ～約１．５ｍｇの範囲の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシド）は、約２ｍｇ以下、約１．５ｍｇ以下、約１ｍｇ以下または約０．５ｍｇ以下の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシド）は、約２ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシド）は、約１．５ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシド）は、約１ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシド）は、約０．５ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシド）は、経口投与される。

【0176】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＸＰＯ１阻害剤である。一実施形態では、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）は、約３０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４５ｍｇ～約１５０ｍｇ、または約６０ｍｇ～約１００ｍｇの範囲の投薬量で週２回投与される。一実施形態では、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）は、約１００ｍｇ以下、約８０ｍｇ以下、約６０ｍｇ以下または約４０ｍｇ以下の投薬量で週２回投与される。一実施形態では、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）は、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１００ｇの投薬量で週２回投与される。一実施形態では、投薬量は、週２回約４０ｍｇである。一実施形態では、投薬量は、週２回約６０ｍｇである。一実施形態では、投薬量は、週２回約８０ｍｇである。一実施形態では、投薬量は、週２回約１００ｍｇである。一実施形態では、ＸＰＯ１阻害剤（例えば、セリネクソール）は、経口投与される。

【0177】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤である。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６）は、１日あたり、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６）は、１日あたり、約５００ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下、約１５０ｍｇ以下、約１００ｍｇ以下、約７５ｍｇ以下、約５０ｍｇ以下または約２５ｍｇ以下の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６）は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇの投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６）は、１日あたり、約１８ｍｇ／ｍ^２～約１２６ｍｇ／ｍ^２、約３６ｍｇ／ｍ^２～約１０８ｍｇ／ｍ^２、または約５４ｍｇ／ｍ^２～約９０ｍｇ／ｍ^２の範囲の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６）は、１日あたり、約１２６ｍｇ／ｍ^２以下、約１０８ｍｇ／ｍ^２以下、約９０ｍｇ／ｍ^２以下、約７２ｍｇ／ｍ^２以下、約５４ｍｇ／ｍ^２以下、約３６ｍｇ／ｍ^２以下または約１８ｍｇ／ｍ^２以下の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６）は、１日あたり、約１８ｍｇ／ｍ^２、約３６ｍｇ／ｍ^２、約５４ｍｇ／ｍ^２、約７２ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２、約１０８ｍｇ／ｍ^２または約１２６ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６）は、経口投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ＳＧＣ０９４６）は、静脈内投与される。

【0178】

一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ピノメトスタット）は、１日あたり、約１８ｍｇ／ｍ^２～約１０８ｍｇ／ｍ^２、約３６ｍｇ／ｍ^２～約９０ｍｇ／ｍ^２、または約５４ｍｇ／ｍ^２～約７２ｍｇ／ｍ^２の範囲の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ピノメトスタット）は、１日あたり、約１０８ｍｇ／ｍ^２以下、約９０ｍｇ／ｍ^２以下、約７２ｍｇ／ｍ^２以下、約５４ｍｇ／ｍ^２以下、約３６ｍｇ／ｍ^２以下または約１８ｍｇ／ｍ^２以下の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ピノメトスタット）は、１日あたり、約１８ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ピノメトスタット）は、１日あたり、約３６ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ピノメトスタット）は、１日あたり、約５４ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ピノメトスタット）は、１日あたり、約７０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ピノメトスタット）は、１日あたり、約７２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ピノメトスタット）は、１日あたり、約９０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ピノメトスタット）は、１日あたり、約１０８ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（例えば、ピノメトスタット）は、静脈内投与される。

【0179】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＥＺＨ２阻害剤である。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット）は、約５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約４００ｍｇの範囲の投薬量で毎日２回（ＢＩＤ）投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット）は、約８００ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下または約１００ｍｇ以下の投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット）は、約８００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット）は、約６００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット）は、約４００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット）は、約２００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、タゼメトスタット）は、経口投与される。

【0180】

一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１２０５）は、約１００ｍｇ～約３２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇの範囲の投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１２０５）は、約３２００ｍｇ以下、約１６００ｍｇ以下、約８００ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下または約１００ｍｇ以下の投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１２０５）は、約３２００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１２０５）は、約１６００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１２０５）は、約８００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１２０５）は、約４００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１２０５）は、約２００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１２０５）は、約１００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１２０５）は、１回以上の２８日サイクルで投与される。一実施形態では、ＥＺＨ２阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１２０５）は、経口投与される。

【0181】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＪＡＫ２阻害剤である。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）は、約１２０ｍｇ～約６８０ｍｇ、約２４０ｍｇ～約５００ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４００ｍｇの範囲の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）は、約６８０ｍｇ以下、約５００ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下または約２４０ｍｇ以下の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）は、約５００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）は、約４００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤（例えば、フェドラチニブ）は、約３００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。

【0182】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＰＬＫ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）は、１日あたり、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約６０ｍｇの範囲の投薬量で投与される。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）は、１日あたり、約２００ｍｇ以下、約１００ｍｇ以下、約６０ｍｇ以下、約５０ｍｇ以下、約４０ｍｇ以下または約２０ｍｇ以下の投薬量で投与される。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）は、１日あたり、約２００ｍｇ、約１００ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約２０ｍｇの投薬量で投与される。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）は、約２００ｍｇの投薬量で２１日サイクルごとに１回投与される。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）は、２１日サイクルの１日目及び８日目に、１日あたり約１００ｍｇの投薬量で投与される。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）は、２１日サイクルの１日目～３日目に、１日あたり約５０ｍｇの投薬量で投与される。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）は、２１日サイクルの１日目～３日目に、１日あたり約６０ｍｇの投薬量で投与される。一実施形態では、ＰＬＫ１阻害剤（例えば、ＢＩ２５３６）は、静脈内投与される。

【0183】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＡＵＲＫＢ阻害剤である。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）は、１日あたり、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１１０ｍｇの範囲の投薬量で投与される。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）は、１日あたり、約２００ｍｇ以下、約１５０ｍｇ以下、約１１０ｍｇ以下、約１００ｍｇ以下、約７５ｍｇ以下または約５０ｍｇ以下の投薬量で投与される。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）は、１日あたり、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇまたは約５０ｍｇの投薬量で投与される。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）は、２８日サイクルの１日目、２日目、１５日目及び１６日目に、本明細書に記載の投薬量で投与される。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）は、静脈内投与される。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）は、２８日サイクルのうち１４日ごとに、４８時間の連続注入として約１５０ｍｇの投薬量で投与される。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）は、２８日サイクルのうち１４日ごとに、２回の２時間注入として約２２０ｍｇの投薬量で（例えば、１日目、２日目、１５日目及び１６日目に１１０ｍｇ／日で）投与される。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）は、７日ごとに、２時間注入として約２００ｍｇの投薬量で投与される。一実施形態では、ＡＵＲＫＢ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２）は、１４日ごとに、２時間注入として約４５０ｍｇの投薬量で、投与される。

【0184】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＢＩＲＣ５阻害剤である。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、１日あたり、約２ｍｇ／ｍ^２～約１５ｍｇ／ｍ^２、または約４ｍｇ／ｍ^２～約１０ｍｇ／ｍ^２の範囲の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、１日あたり、約１５ｍｇ／ｍ^２以下、約１０ｍｇ／ｍ^２以下、約４．８ｍｇ／ｍ^２以下、約４ｍｇ／ｍ^２以下または約２ｍｇ／ｍ^２以下の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、１日あたり、約１５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、１日あたり、約１０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、１日あたり、約４．８ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、１日あたり、約４ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、１日あたり、約２ｍｇ／ｍ^２の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、静脈内投与される。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、３週間ごとに、約１６８時間の連続静脈内注入によって約４．８ｍｇ／ｍ^２／日の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、３週間ごとに、約１６８時間の連続静脈内注入によって約５ｍｇ／ｍ^２／日の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＩＲＣ５阻害剤（例えば、ＹＭ１５５）は、３週間ごとに、約７２時間の連続静脈内注入によって約１０ｍｇ／ｍ^２／日の投薬量で投与される。

【0185】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＢＥＴ阻害剤である。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、約１０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇ、または約４０ｍｇ～約８０ｍｇの範囲の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、約１６０ｍｇ以下、約１２０ｍｇ以下、約８０ｍｇ以下、約４０ｍｇ以下、約２０ｍｇ以下または約１０ｍｇ以下の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、約１６０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、約１２０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、約８０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、約４０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、約２０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、約１０ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、２１日サイクルの１日目～７日目に、本明細書に記載の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、２１日サイクルの１日目～１４日目に、本明細書に記載の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、２１日サイクルの１日目～２１日目に、本明細書に記載の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、７日サイクルの１日目～５日目に、本明細書に記載の投薬量で投与される。一実施形態では、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ビラブレシブ）は、経口投与される。

【0186】

一実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される第２の活性薬剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約２５ｍｇ／ｍ^２～約１５０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２～約１２５ｍｇ／ｍ^２、または約７５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の範囲の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約１５０ｍｇ／ｍ^２以下、約１２５ｍｇ／ｍ^２以下、約１００ｍｇ／ｍ^２以下、約７５ｍｇ／ｍ^２以下、約５０ｍｇ／ｍ^２以下または約２５ｍｇ／ｍ^２以下の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約１５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約１２５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約１００ｍｇ／ｍ^２の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約７５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約５０ｍｇ／ｍ^２の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約２５ｍｇ／ｍ^２の投薬量で毎日投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、皮下投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、静脈内投与される。

【0187】

一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約４００ｍｇの範囲の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約５００ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下または約１００ｍｇ以下の投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約５００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約４００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約３００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約２００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約１００ｍｇの投薬量で毎日１回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの範囲の投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約３００ｍｇ以下、約２５０ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下、約１５０ｍｇ以下または約１００ｍｇ以下の投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約３００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約２５０ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約２００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約１５０ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、約１００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、２８日サイクルの１日目～１４日目に、本明細書に記載の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、２８日サイクルの１日目～２１日目に、本明細書に記載の投薬量で投与される。一実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アザシチジン）は、経口投与される。

【0188】

Ｉ．追加の活性薬剤との併用治療
本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩）と、本明細書に記載の第２の活性薬剤（例えば、イブルチニブ、エベロリムス、ＬＧＨ－４４７、リンシチニブ、トラメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、セリネクソール、ＳＧＣ０９４６、ピノメトスタット、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９、ＣＰＩ－１２０５、フェドラチニブ、ＪＱ１、ＢＩ２５３６、ＪＨ２９５、バラセルチブ、ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡ、ＹＭ１５５、化合物Ｃ、もしくはアザシチジン、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩のうち１つ以上）との併用はまた、多発性骨髄腫の治療、予防または管理のために現在使用されている、手術、生物学的療法（例えば、チェックポイント阻害剤を用いる免疫療法を含む）、放射線療法、化学療法、幹細胞移植、細胞療法、または他の非薬物ベース療法を含むが、これらに限定されない従来の療法と、さらに組み合わせられるか、または併用（例えば、前、間、後に）され得る。本明細書に記載の化合物と、本明細書に記載の第２の活性薬剤と、従来の療法との併用は、ある特定の患者に予想外に有効である固有の治療レジメンを提供し得る。理論に制限されることなく、化合物１、化合物２または化合物３と本明細書に記載の第２の活性薬剤とは、従来の療法と同時に与えられる場合、相加または相乗効果を提供し得ると考えられる。

【0189】

本明細書の他の箇所で論じるように、限定されないが、手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、及び免疫療法を含む従来の療法に関連する有害作用または望ましくない効果を低減、治療、及び／または予防する方法が、本明細書に包含される。本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、本明細書に記載の第２の活性薬剤、及び追加の活性成分は、従来の療法に関連する有害反応の発生前、発生中、発生後に、患者に投与され得る。そのような一実施形態では、追加の活性薬剤は、デキサメタゾンである。

【0190】

本明細書に記載の化合物（例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩）と、本明細書に記載の第２の活性薬剤（例えば、イブルチニブ、エベロリムス、ＬＧＨ－４４７、リンシチニブ、トラメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、セリネクソール、ＳＧＣ０９４６、ピノメトスタット、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９、ＣＰＩ－１２０５、フェドラチニブ、ＪＱ１、ＢＩ２５３６、ＪＨ２９５、バラセルチブ、ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡ、ＹＭ１５５、化合物Ｃ、もしくはアザシチジン、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩のうち１つ以上）との併用はまた、本明細書に記載の多発性骨髄腫の治療法及び／または予防において有用な他の治療剤と、さらに組み合わせられるか、または併用され得る。そのような一実施形態では、追加の活性薬剤は、デキサメタゾンである。

【0191】

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて、さらに１つ以上の追加の活性薬剤と組み合わせて、またさらに任意選択で、放射線療法、輸血または手術と組み合わせて、患者へ投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、または管理する方法である。

【0192】

本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて」は、２つ以上の療法剤（例えば、１つ以上の予防剤及び／または治療剤）の使用を含む。しかしながら、用語「組み合わせて」の使用は、疾患または障害を有する患者に療法剤（例えば、予防剤及び／または治療剤）が投与される順序を制限しない。第１の療法剤（例えば、本明細書に記載の化合物などの予防剤または治療剤、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩）は、対象に第２の療法剤（例えば、本明細書に記載の第２の活性薬剤、例えば、イブルチニブ、エベロリムス、ＬＧＨ－４４７、リンシチニブ、トラメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、セリネクソール、ＳＧＣ０９４６、ピノメトスタット、タゼメトスタット、ＵＮＣ１９９９、ＣＰＩ－１２０５、フェドラチニブ、ＪＱ１、ＢＩ２５３６、ＪＨ２９５、バラセルチブ、ＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡ、ＹＭ１５５、化合物Ｃ、もしくはアザシチジン、または立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩のうち１つ以上）を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと同時に、またはそれに続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与され得る。例えば、第１の療法剤及び第２の療法剤は、対象に第３の療法剤（例えば、追加の予防剤または治療剤）を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと同時に、またはそれに続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）個別に投与され得る。五重療法と同様に、四重療法も本明細書において企図される。一実施形態では、第３の療法剤は、デキサメタゾンである。

【0193】

化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、本明細書に記載の第２の活性薬剤、及び１つ以上の追加の活性薬剤の患者への投与は、同時にまたは連続的に、同じ投与経路または異なる投与経路によって行われ得る。特定の活性薬剤に用いられる特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与され得るかどうか）に依存するであろう。

【0194】

化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩の投与経路は、本明細書に記載の第２の活性薬剤及び追加の療法剤の投与経路から独立している。一実施形態では、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、経口投与される。別の実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３は、静脈内投与される。一実施形態では、本明細書に記載の第２の活性薬剤は、経口投与される。一実施形態では、本明細書に記載の第２の活性薬剤は、静脈内投与される。したがって、これらの実施形態によれば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、経口投与または静脈内投与され、本明細書に記載の第２の活性薬剤は、経口投与または静脈内投与され、また追加の療法剤は、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、経口腔投与、鼻腔内投与、リポソーム投与、吸入を介した投与、膣内投与、眼内投与、カテーテルもしくはステントによる局部送達を介した投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与または徐放剤形で投与され得る。一実施形態では、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩と、本明細書に記載の第２の活性薬剤と、追加の療法剤とは、同じ投与様式によって、経口または静脈内投与される。別の実施形態では、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩は、１つの投与様式によって、例えば、静脈によって投与されるが、本明細書に記載の第２の活性薬剤または追加の薬剤（抗多発性骨髄腫薬）は、別の投与様式、例えば、経口によって投与される。

【0195】

一実施形態では、追加の活性薬剤は、静脈内または皮下に、約１～約１０００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ、または約５０～約２００ｍｇの量で毎日１回または２回投与される。追加の活性薬剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療または管理される多発性骨髄腫の種類、疾患の重症度及びステージ、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩の量、本明細書に記載の第２の活性薬剤の量、及び同時に患者に投与されるいずれかの任意の追加の活性薬剤によって決定される。

【0196】

１つ以上の追加の活性成分または活性薬剤は、本明細書に記載の方法及び組成物において、化合物１、化合物２または化合物３及び本明細書に記載の第２の活性薬剤と一緒に使用され得る。追加の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）、小分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機分子）、または細胞療法剤（例えば、ＣＡＲ細胞）であり得る。

【0197】

本明細書に記載の方法及び組成物において使用され得る追加の活性薬剤の例は、メルファラン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソルビシン、ベンダムスチン、オビヌツズマブ、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ＡＣＹ２４１）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＯＴＸ０１５、ＢＭＳ－９８６１５８、ＴＥＮ－０１０、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、ＢＡＹ１２３８０９７、ＦＴ－１１０１、ＡＢＢＶ－０７５、ＢＩ ８９４９９９、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ－ＢＥＴ－１５１）、ＣＰＩ－２０３、ＲＶＸ－２０８、ＸＤ４６、ＭＳ４３６、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ２１３５、ＺＥＮ３３６５、ＸＤ１４、ＡＲＶ－７７１、ＭＺ－１、ＰＬＸ５１１７、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、ＥＰ１１３１３及びＥＰ１１３３６）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクスまたはナビトクラクス）、ＭＣＬ－１阻害剤（例えば、ＡＺＤ５９９１、ＡＭＧ１７６、ＭＩＫ６６５、Ｓ６４３１５、またはＳ６３８４５）、ＬＳＤ－１阻害剤（例えば、ＯＲＹ－１００１、ＯＲＹ－２００１、ＩＮＣＢ－５９８７２、ＩＭＧ－７２８９、ＴＡＫ－４１８、ＧＳＫ－２８７９５５２、４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル、もしくはその塩）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、デキサメタゾン；抗体（例えば、エロツズマブなどのＣＳ１抗体、ダラツムマブもしくはイサツキシマブなどのＣＤ３８抗体、またはＧＳＫ２８５７９１６もしくはＢＩ ８３６９０９などのＢＣＭＡ抗体もしくは抗体コンジュゲート）、チェックポイント阻害剤（本明細書に記載のような）、またはＣＡＲ細胞（本明細書に記載のような）のうちの１つ以上を含む。

【0198】

一実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の第２の活性薬剤と一緒に使用される追加の活性薬剤は、デキサメタゾンである。

【0199】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に４ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に４ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に４ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に４ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に４ｍｇの用量で投与される。

【0200】

いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に８ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に８ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に８ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に８ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に８ｍｇの用量で投与される。

【0201】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与される。

【0202】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与される。

【0203】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に４０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に４０ｍｇの用量で投与される。他のそのような実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に４０ｍｇの用量で投与される。他のそのような実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与される。

【0204】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の第２の活性薬剤と一緒に使用される追加の活性薬剤は、ボルテゾミブである。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の第２の活性薬剤と一緒に使用される追加の活性薬剤は、ダラツムマブである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のプロテアソーム阻害剤、本明細書に記載のＣＤ３８阻害剤及び本明細書に記載のコルチコステロイドを伴う、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の第２の活性薬剤の投与を含む。

【0205】

ある特定の実施形態では、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の第２の活性薬剤は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載の方法に関連して、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の第２の活性薬剤と併用される。別の実施形態では、２つのチェックポイント阻害剤が、本明細書に記載の方法に関連して、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の第２の活性薬剤と併用される。さらに別の実施形態では、３つ以上のチェックポイント阻害剤が、本明細書に記載の方法に関連して、化合物１、化合物２もしくは化合物３、または鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の第２の活性薬剤と併用される。

【0206】

本明細書で使用される場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」とは、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に低減するか、それらを阻害するか、それらに干渉するか、またはそれらを調節する分子を指す。特定の理論によって制限されることなく、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化または機能を調節する。多数のチェックポイントタンパク質、例えば、ＣＴＬＡ－４ならびにそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６と、リガンドＰＤ－Ｌｌ及びＰＤ－Ｌ２を有するＰＤ－１とが、知られている（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激性または阻害性相互作用を担うと思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容、ならびに生理学的免疫応答の持続期間及び程度を調節し維持すると思われる。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体から誘導される。

【0207】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の例は、すべてが全体において本明細書に組み込まれる米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、同第６，２０７，１５７号、同第６，６８２，７３６号、同第６，９８４，７２０号、及び同第７，６０５，２３８号に記載されるものを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ（別名、チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０またはＭＤＸ－１０１としても知られる）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で販売されている。

【0208】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－ｌ／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例は、すべてが全体において本明細書に組み込まれる米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載されるものを含むが、これらに限定されない。

【0209】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても知られる）、またはペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはランブロリズマブとしても知られる）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で販売されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体であるＣＴ－０１１である。単独で投与されたＣＴ－０１１は、再発時に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療することにおいて応答を示すことができなかった。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４である。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。ＢＧＢ－Ａ３１７は、Ｆｃガンマ受容体Ｉに結合する能力が特異的に操作されており、かつ高い親和性及び優れた標的特異性を伴うＰＤ－１に対する独自の結合シグネチャを有する、モノクローナル抗体である。

【0210】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５－０１としても知られる）である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても知られる）である。

【0211】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。

【0212】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質であるＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２－４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６である。

【0213】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３阻害剤またはＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７－Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体であるＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。

【0214】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５－８６、Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７－９４）。

【0215】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ－４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。

【0216】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。

【0217】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ－０５０８２５６６である。

【0218】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ－８７０，８９３である。

【0219】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン－１５（ｒｈＩＬ－１５）である。

【0220】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。

【0221】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の併用治療は、本明細書に記載のチェックポイント阻害剤（同じまたは異なるクラスのチェックポイント阻害剤を含む）のうちの２つ以上を含む。さらに、本明細書に記載の併用治療は、本明細書に記載の疾患を治療するために適切であり、かつ当技術分野で理解されている、本明細書に記載の１つ以上の第２の活性薬剤と併用され得る。

【0222】

ある特定の実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３及び本明細書に記載の第２の活性薬剤は、それらの表面（例えば、修飾された免疫細胞）で１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する１つ以上の免疫細胞と併用され得る。一般に、ＣＡＲは、第１のタンパク質（例えば、抗原結合タンパク質）からの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインが、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）などの標的タンパク質に結合すると、シグナルは、例えば、標的タンパク質を発現する細胞を標的とし、死滅させるために、免疫細胞を活性化する細胞内シグナル伝達ドメインを介して生成される。

【0223】

細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、目的の抗原に結合する。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、受容体、または上記抗原に結合する受容体の一部を含む。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含むか、または抗体もしくはその抗原結合部分である。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインである。一本鎖Ｆｖドメインは、例えば、可撓性リンカーによってＶ_Ｈに連結されたＶ_Ｌを含み得、上記Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈは、上記抗原に結合する抗体に由来する。

【0224】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドの細胞外ドメインによって認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、α－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原－１２５（ＣＡ－１２５）、ＣＡ１９－９、カルレチニン、ＭＵＣ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ－２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子変異体ＩＩＩ）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体γ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ－ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、総嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ－１５）、ＨＭＢ－４５抗原、タンパク質メラン－Ａ（Ｔリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原；ＭＡＲＴ－Ｉ）、ｍｙｏ－Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス、チログロブリン、甲状腺転写因子－１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２－ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質であるが、これらに限定されない。ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、またはＲａｌ－Ｂである。

【0225】

ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ－ＴＥＳ－８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ－ＥＳ０－１、ＮＹ－ＳＡＲ－３５、ＯＹ－ＴＥＳ－１、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。

【0226】

ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ－ＧＭＩ、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原－免疫原性－１、ＯＦＡ－Ｉ－１）；ＧＤ２（ＯＦＡ－Ｉ－２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。

【0227】

ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、α－アクチニン－４、Ｂａｇｅ－１、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ融合タンパク質、β－カテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ－８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ－ｌ、ｄｅｋ－ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ａｌｌ、ｈｓｐ７０－２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ－１、２、及び３、ｎｅｏ－ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ－９、ｐｍｌ－ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３，４，５，６，７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ－Ｋ－ｍｅｌ、Ｌａｇｅ－１、ＮＡ－８８、ＮＹ－Ｅｓｏ－１／Ｌａｇｅ－２、ＳＰ１７、ＳＳＸ－２、ＴＲＰ２－Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－ｌ、ＭＡＧＥ－３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ－ｌ、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ－１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ－４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、１３－カテニン、Ｍｕｍ－１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ－Ｃ０－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。

【0228】

様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１２），２６，２１８６－２１９６に記載されているような、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。

【0229】

他の腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、当業者に公知である。

【0230】

キメラ抗原受容体を構築するのに有用なＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体、及びｓｃＦｖは、当技術分野で既知であり、それらをコードするヌクレオチド配列もまた当技術分野で既知である。

【0231】

ある種の特定の実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインによって認識される抗原は、一般的にＴＳＡまたはＴＡＡであると見なされないが、それでもなお腫瘍細胞に関連するか、または腫瘍によって引き起こされる損傷に関連する抗原である。ある特定の実施形態では、例えば、抗原は、例えば、成長因子、サイトカインまたはインターロイキン、例えば、血管新生または血管形成に関連する成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンである。そのような成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンとして、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン－８（ＩＬ－８）が挙げられ得る。腫瘍はまた、腫瘍局在的な低酸素環境も生成し得る。したがって、他の特定の実施形態では、抗原は、低酸素症関連因子、例えば、ＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－１β、ＨＩＦ－２α、ＨＩＦ－２β、ＨＩＦ－３α、またはＨＩＦ－３βである。腫瘍はまた、局所的な損傷を正常組織に引き起こし、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ；別名、アラーミン）として知られる分子の放出を引き起こし得る。したがって、ある種の他の特定の実施形態では、抗原は、ＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルカルグラヌリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラヌリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、または、デオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸である。

【0232】

膜貫通ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、リンカー、スペーサ、またはヒンジポリペプチド配列、例えば、ＣＤ２８由来の配列もしくはＣＴＬＡ４由来の配列によってポリペプチドの膜貫通ドメインに結合される。膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得ることができるか、またはそれに由来し得、そのような膜貫通ドメインのすべてまたは一部を含み得る。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びインターロイキン受容体、または成長因子受容体などから取得し得るか、またはそれに由来し得る。

【0233】

細胞内シグナル伝達ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面で発現するタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチーフであるか、またはそれらを含み、上記Ｔ細胞の活性化及び／または増殖を引き起こす。そのようなドメインまたはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答してＴリンパ球の活性化に必要な一次抗原結合シグナルを伝送することができる。一般的に、このドメインまたはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容活性化チロシンモチーフ）を含むか、またはＩＴＡＭである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドは、例えば、ゼータＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分を含む。特定の実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の特定の実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニット、またはＩＬ－２受容体サブユニット由来である。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、さらに、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として１つ以上の共刺激性ドメインまたはモチーフを含む。１つ以上の共刺激性ドメインまたはモチーフは、共刺激性ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激性ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激性ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激性４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共刺激性誘導性Ｔ細胞共刺激性（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激性ドメインもしくはモチーフ、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上であり得るか、あるいはそれらを含み得る。

【0234】

ＣＡＲはまた、Ｔ細胞生存モチーフを含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後のＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフであり得る。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ－７受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン（ＩＬ－７Ｒ）、ＩＬ－１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－２１受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、または形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、またはそれらに由来する。

【0235】

ＣＡＲを発現する修飾された免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）、または天然キラー（ＮＫ）細胞であり得る。本明細書に記載の組成物及び方法で使用するＴリンパ球は、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣ拘束性Ｔリンパ球であり得る。ある特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。ある特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されているか、または腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から増殖されている。ある特定の他の実施形態では、Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血、またはリンパ液から単離されているか、または末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離されたＴリンパ球から増殖されている。ＣＡＲを発現する修飾された免疫細胞を生成するために使用される免疫細胞は、当技術分野で認められた常法、例えば、血液収集、それに続くアフェレシス、及び任意選択で抗体媒介性の細胞の単離またはソーティングを使用して単離され得る。

【0236】

修飾された免疫細胞は、好ましくは、修飾された免疫細胞が投与される個体にとって自家性である。ある特定の他の実施形態では、修飾された免疫細胞は、修飾された免疫細胞を投与しようとする個体にとって同種異系である。同種異系Ｔリンパ球またはＮＫ細胞を使用して修飾されたＴリンパ球を調製する場合、個人の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低減するＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、ある特定の実施形態では、修飾されたＴリンパ球の調製のためにウイルス特異的Ｔリンパ球が選択され、そのようなリンパ球は、任意のレシピエント抗原に結合し、その結果、該抗原により活性化されるようになる本来の能力が大幅に低下すると考えられる。ある特定の実施形態では、同種異系Ｔリンパ球のレシピエントによる拒絶は、宿主に１つ以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどを共投与することにより、低下させることができる。

【0237】

Ｔリンパ球、例えば、未修飾Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現するＴリンパ球、またはＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８共刺激性ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８への抗体、例えば、ビーズに結合した抗体を使用して増殖させることができる。例えば、米国特許第５，９４８，８９３号；第６，５３４，０５５号；第６，３５２，６９４号；第６，６９２，９６４号；第６，８８７，４６６号；及び第６，９０５，６８１号を参照されたい。

【0238】

修飾された免疫細胞、例えば、修飾されたＴリンパ球には、所望の場合、修飾された免疫細胞の実質的にすべての死滅を可能にする「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を任意選択で含ませることができる。例えば、修飾されたＴリンパ球には、ある特定の実施形態では、ガンシクロビルとの接触時に、修飾されたＴリンパ球の死滅をもたらす、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ－ＴＫ）を含ませることができる。別の実施形態では、修飾されたＴリンパ球は、誘導性カスパーゼ、例えば、誘導性カスパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、カスパーゼ９と特定の小分子医薬品を使用した二量体化を可能にするヒトＦＫ５０６結合タンパク質との融合タンパク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １ ０５（１１）：４２４７－４２５４（２００５）を参照されたい。

【0239】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２または化合物３及び本明細書に記載の第２の活性薬剤は、様々な種類またはステージの多発性骨髄腫の患者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、組み合わせにおけるＣＡＲ Ｔ細胞は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を標的とし、より特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ｂｂ２１２１またはｂｂ２１２１７である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＪＣＡＲＨ１２５である。

【0240】

Ｊ．医薬組成物
本明細書に記載の医薬組成物は、治療上有効な量の１つ以上の本明細書に記載の化合物及び／または本明細書に記載の第２の活性薬剤と、任意選択で、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含有する。

【0241】

化合物は、経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散型錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤もしくはエリキシル剤などの好適な薬学的調製物へと、または眼部投与もしくは非経口投与のための滅菌溶液または懸濁液、ならびに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入物に製剤化され得る。典型的に、上記の化合物は、当技術分野で既知の技法及び手順を使用して医薬組成物へと製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９を参照されたい）。

【0242】

組成物において、有効な濃度の１つ以上の化合物または薬学的に許容される塩が、好適な薬学的担体またはビヒクルと混合される。ある特定の実施形態では、組成物中の化合物の濃度は、投与時に、多発性骨髄腫の症状及び／または進行のうちの１つ以上を治療、予防、または緩和する量の送達に有効である。

【0243】

典型的には、組成物は、単回投薬量投与向けに製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物の重量画分が、治療される病態が軽減または緩和されるような有効な濃度で、選択されたビヒクル中で、溶解、懸濁、分散または他の方法で混合される。本明細書に記載の化合物の投与に好適な薬学的担体またはビヒクルは、特定の投与様式に好適であることが当業者に既知の、任意のそのような担体を含む。

【0244】

加えて、化合物は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化され得るか、または他の活性成分と組み合わされ得る。腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、当技術分野で既知のように調製され得る。簡単に言えば、多重層膜ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３モル比）を乾燥させることによって形成され得る。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に記載の化合物の溶液が添加され、フラスコは脂質フィルムが分散するまで振盪される。結果として得られるベシクルは、カプセル化されていない化合物を除去するために洗浄され、遠心分離によってペレット化され、次いで、ＰＢＳ中に再懸濁される。

【0245】

活性化合物は、望ましくない副作用がなく、治療される患者に治療上の有用な効果を及ぼすのに充分な量で、薬学的に許容される担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、本明細書に記載のインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することによって経験的に決定され得、次いで、それからヒトに対する投薬量のために外挿され得る。

【0246】

医薬組成物中の活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収、組織分布、不活化、代謝、及び排泄速度、その化合物の物理化学的特徴、投与スケジュール、及び投与量、ならびに当業者に知られているその他の要因に左右されるであろう。例えば、送達される量は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの症状のうちの１つ以上を緩和するのに充分である。

【0247】

非経口、皮内、皮下、または局部適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分のうちのいずれかを含み得る：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗微生物剤、アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩などの緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性の調節のための薬剤。非経口調製物は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ、またはガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料から作製された単一もしくは複数用量バイアルに封入され得る。

【0248】

化合物が不充分な溶解度を呈する例では、化合物を可溶化するための方法が使用され得る。そのような方法は、当業者に既知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒を使用すること、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤を使用すること、または水性重炭酸ナトリウム中での溶解を含むが、これらに限定されない。

【0249】

化合物（複数可）の混合または添加時に、結果として得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。結果として得られる混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含む、いくつもの要因に依存する。有効な濃度は、治療される疾患、障害、または病態の症状を緩和するのに充分であり、経験的に決定され得る。

【0250】

医薬組成物は、好適な量の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、及び経口溶液または懸濁液、及び油水エマルジョンなどの単位剤形で、ヒト及び動物への投与のために提供される。薬学的、治療上の活性化合物及びその塩は、単位剤形または複数の剤形で製剤化及び投与される。本明細書で使用される単位用量形態は、ヒト及び動物対象に好適であり、当該分野で知られているように個別にパッケージ化される物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクル、または希釈剤を伴って、所望の治療効果を生み出すのに充分な、事前決定された量の治療上の活性化合物を含有する。単位用量形態の例は、アンプル及びシリンジならびに個別にパッケージ化された錠剤またはカプセル剤を含む。単位用量形態は、その一部分ずつまたは複数で投与され得る。複数用量形態は、単一容器にパッケージ化される、分割された単位用量形態で投与される複数の同一の単位剤形である。複数用量形態の例は、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトルまたはパイントもしくはガロンのボトルを含む。したがって、複数用量形態は、パッケージにおいて分割されない複数の単位用量である。

【0251】

０．００５％～１００％の範囲の活性成分を含み、残りが非毒性担体である剤形または組成物が、調製され得る。経口投与のために、薬学的に許容される非毒性組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどの、通常用いられる賦形剤のうちのいずれかの組み込みによって形成される。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、散剤、ならびに限定されないが、埋植及びマイクロカプセル化送達系などの徐放性製剤と、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーとを含む。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に既知である。

【0252】

活性化合物または薬学的に許容される塩は、持続放出製剤またはコーティングなどの、身体からの迅速な排除に対して化合物を保護する担体を用いて調製され得る。

【0253】

組成物は、所望の特性の組み合わせを得るために他の活性化合物を含み得る。本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載のそれらの薬学的に許容される塩はまた、有利に、酸化的ストレスに関連する疾患などの上記で参照される疾患または医学的病態のうちの１つ以上を治療する際に、当該分野で価値あることが知られる別の薬理学的薬剤と一緒に、治療または予防目的のために投与され得る。そのような併用治療は、本明細書に記載の治療の組成物及び方法のさらなる態様を構成することを、理解されたい。

【0254】

Ｋ．組み合わせの活性評価及び特性評価
化合物を試験して、抗多発性骨髄腫増殖活性及び十分な安全特性を含む所望の特性を有する化合物を特定するために、標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的手順が利用可能である。そのようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイ、放射能取り込みアッセイのような生化学的アッセイ、ならびに様々な細胞ベースのアッセイが挙げられる。

【0255】

イソインドリノン誘導体及びそれらの治療用途は、例えば、米国特許第８，５１８，９７２号に記載されている。驚くべきことに、化合物１、化合物２及び化合物３は、実施例の節で示すように、予期せぬ有益な特性を示す。これらの有益な特性は、抗多発性骨髄腫効力の有意な向上、アポトーシスのレベルの増加、及びデキサメタゾンとのより強力で有効性の高い組み合わせ応答を含み、かつ、驚くべきことに、向上した安全性プロファイルは、α１アドレナリン及びＤ２ドーパミン受容体（インビトロ、及びインビボ）での機能活性の低下、殺細胞選択性の向上（非骨髄腫細胞の死滅の低下によって示される）、及びＣＹＰ３Ａ４阻害の低減を示した。加えて、化合物１、化合物２及び化合物３は、実施例の節で示すように、第２の活性薬剤と併用した場合に予期せぬ相乗効果を示す。

【0256】

前述の詳細な説明及び付随する実施例は、例示であるに過ぎず、本対象物の範囲に対する限定であると解釈されるべきではないことが、理解される。開示された実施形態に対する様々な変更及び修正が当業者に明らかとなるであろう。限定されないが、本明細書で提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／または使用方法に関連するものを含むそのような変更及び修正は、その主旨及び範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書中で参照する米国特許及び刊行物は、参照により援用される。

【実施例】

【0257】

５．実施例
本発明のある特定の実施形態は、以下の非限定的実施例によって例示される。
略称：
ＡｃＮ／ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ｔＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＩＰＡ イソプロパノールまたは２－プロパノール
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＭ 多発性骨髄腫
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＢＭＣ ヒト末梢血単核細胞
ｉ－ＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＴＢＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド

実施例１：（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物２）の合成。

【化26】

【0258】

ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸塩。１，４－ジオキサン（１．５０Ｌ）中の（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタン酸（１５０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５５ｇ、７１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（７０．３ｇ、８８９ｍｍｏｌ）及び重炭酸アンモニウム（１０５ｇ、１．３３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル（５．０Ｌ）及び水（５．０Ｌ）に溶解させ、有機層を、分離し、ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１Ｎ）、飽和重炭酸ナトリウム（３．０Ｌ）、ブライン（３．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸塩（４５０ｇ、粗製）を白色固体として得て、さらなる精製なしで次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ： ７．３５－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。

【0259】

ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩。メタノール（１．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸塩（１１２ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で１０％パラジウム炭素（１５ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素ガス（４０ｐｓｉ）下、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ： ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。

【0260】

３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル。４つのバッチ（各２００ｇ）を並行して実行した。メタノール（４．０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸（２００ｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（４７．７ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を８００ｍＬに濃縮した。得られた混合物を２０℃に冷却し、３０分かけてゆっくりと水（４００ｍＬ）中に注いだ。水（１２００ｍＬ）を２０℃で３時間かけて加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。沈殿した固体を、真空濾過（４つのバッチが組み合わされた）によって収集し、濾液がｐＨ＞３になるまで水／メタノール（１０００ｍＬ、９：１）で３回洗浄した。固体を、４５℃にて真空下で乾燥して、灰色固体として３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（７００ｇ、収率８０．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ： ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0261】

３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル。２つのバッチ（各々２４０ｇ）を、並行して実行した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．４０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（２４０ｇ、１．４４ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２４６ｇ、３．６１ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２３８ｇ、１．５８ｍｏｌ）を、５℃で添加した。添加後、混合物を２０℃まで温め、６時間撹拌した。酢酸イソプロピル（１７００ｍＬ）を加え、次いで温度を３０℃以下に保ちながら水（２０００ｍＬ）をゆっくりと加えた。結果として生じた混合物を撹拌し、続いて有機相を分離した。組み合わされた有機物（２つのバッチが組み合わされた）を、水（１７００ｍＬ×３）で洗浄し、約１５００ｍＬ（ＫＦ＜０．０５％）に濃縮した。生成物を、酢酸イソプロピル溶液として保管し、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0262】

２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル。２つのバッチ（各々約３７５ｇ）を、並行して実行した。３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル（約３７５ｇ、１．３４ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７４ｇ、１．５４ｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（４．４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を少なくとも１時間にわたって７０℃に加熱し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、２０℃で少なくとも１時間保持した。固形物（スクシンイミド）の２つのバッチを濾過により除去し、酢酸イソプロピル（７００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（６０００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（７００ｇ）の溶液で、続いて水（１５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、真空下４５℃で蒸留乾固させて、２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル（９２０ｇ、収率９５．５％）を濃橙色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ： ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ６Ｈ）。

【0263】

ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩。アセトニトリル（４．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩（１３０ｇ、６４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル（２１０ｇ、５８４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１３ｇ、８７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮してアセトニトリルのほとんどを除去し、残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．０Ｌ）及び水（１．５Ｌ）に溶解させ、有機層を飽和リン酸一カリウム（１．０Ｌ×２）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩（５２４ｇ）を得て、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0264】

ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩。メタノール（２．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩（２７５ｇ、６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（３８．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メタノールのほとんどを除去し、残留物をジクロロメタン／水（３Ｌ／２Ｌ）に溶解させた。有機層を、分離し、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムによって精製して、生成物（２６０ｇ）を得た。生成物をアセトニトリル（７５０ｍＬ）に加え、混合物を６０℃で２時間撹拌し、１８℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキを乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（２４８ｇ、収率６０．５％）を灰色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ： １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。

【0265】

４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル。１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（５１．２ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１９５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９５ｍＬ）と共にフラスコに入れた。反応混合物を、周囲温度ですべての固体が溶解するまで撹拌した。次いで、ジイソプロピルアミン（５１．１ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応混合物を１時間、６０℃に加熱した。アセトニトリルを減圧下で除去した。残りの混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）、水（７００ｍＬ）、及びブライン（３００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。揮発性有機物を、組み合わせ、減圧下で除去した。固体を、最小のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラム（３Ｌを超えるヘキサン中の０～１００％酢酸エチル）で精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去した。残留物を、最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラム上で再度精製した（８００ｍＬを超えるヘキサン中の１０％アイソクラティック酢酸エチル、続いて４Ｌを超えるヘキサン中の２０～８０％酢酸エチル）。所望の生成物を含有する画分を、組み合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去して、４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（２２．７ｇ、６６．０ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を、オフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．３３ － ７．３９ （ｍ， ５ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９１ （ｔ， Ｊ＝８．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６０ （ｓ， ２ Ｈ） ３．５８ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１９ － ３．２７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ － ２．６６ （ｍ， ４ Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４４．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0266】

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩（２２．０５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を、４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（２２．６７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．２３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３３０ｍＬ）を含むフラスコに入れた。反応混合物を４５℃に１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、酢酸エチル（９００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で分配した。有機層を、単離し、水（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで処理し、揮発性物質を減圧下で除去して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩（４４．０２ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、収率１０４％）をオフホワイトの固形物として得た。一部のＤＭＦが残っていたため、収量はわずかに定量を超えた。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４０ （ｓ， ４ Ｈ） ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３８， １．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１１ （ｄｄ， Ｊ＝７．６４， １．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９２ （ｔ， Ｊ＝８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ５．２４ － ５．３２ （ｍ， １ Ｈ） ５．１５ （ｓ， ２ Ｈ） ４．８６ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ） ４．３８ － ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６１ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１８ － ３．３２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ － ２．７０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０９ － ２．４７ （ｍ， ４ Ｈ） １．４３ （ｓ， ８ Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４２．４ ［Ｍ＋１］＋。

【0267】

（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物２）。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩（１２．１ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８９ｍＬ）及びベンゼンスルホン酸（３．９６ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに入れた。反応混合物を真空下に置き、窒素でパージした。これをもう一度繰り返し、次いで混合物を窒素雰囲気下で一晩８５℃に加熱した。温めた反応混合物を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を含む２つの分液漏斗に直接注いだ。この混合物に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（９００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（４５０ｍＬ）を、添加した。有機層を単離し、水層を、ジクロロメタン（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。標準的な方法によって精製し、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．９６ （ｓ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４５， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．４４， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ － ７．５２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ４ Ｈ） ７．１１ （ｔ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２０， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２２ － ４．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５４ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１２ － ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８５ － ２．９７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５３ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３８ － ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ） １．９３ － ２．０３ （ｍ， １ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８．２［Ｍ＋１］^＋。

【0268】

実施例２：多発性骨髄腫に対する抗増殖効果
細胞培養材料：ヒト多発性骨髄腫細胞株を供給業者から購入し、表１に示すように、培地中で、３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。レナリドマイド及びポマリドマイド耐性細胞株を、概略的に前述した方法により得た（Ｌｏｐｅｚ－Ｇｉｒｏｎａ ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１２；２６（１１）：２３３５）。すべての細胞株を対数期に保ち、細胞密度及び生存率を、Ｖｉ ｃｅｌｌ ＸＲ細胞生存率分析装置（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）を使用したトリパンブルー排除によってモニタリングした。
表１：試験した多発性骨髄腫細胞株

【表3】

【0269】

試験品の溶液の調製：化合物を、最大容積５０μＬを想定して０．１％の最終ＤＭＳＯ容積まで、ブラック３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．）にプレーティングした。１：３の希釈で１０μＭから開始する１０点用量反応を、ＥＤＣ ＡＴＳ－１００プラットフォームを使用して、音響分注によって２つ組でプリントした。別の方法として、１：１０の希釈で１０μＭから開始するか、または１：３の希釈で１００ｎＭから開始する１０点用量反応を使用した。

【0270】

細胞増殖アッセイ：血液細胞株（表１）の増殖／生存率に対する化合物の効果を、製造者の指示に従い、ＣＴＧ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、１２０時間の培養後に評価した。血液細胞株を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって、５０μＬ総容積中０．１×１０^６細胞／ｍＬの濃度で化合物プレートに分注した。１２０時間目に、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒによって、ＣＴＧを２５μＬ／ウェルに分注し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプラットフォームを使用して、３０分後に生存細胞によるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の放出を相対発光単位として測定した。

【0271】

結果。化合物１及び化合物２は、ＭＭ細胞株に対して抗増殖活性を示した。本研究のために選択したＭＭ細胞株は、骨髄腫患者の治療において使用されている、２つの薬剤、レナリドマイド及び／またはポマリドマイドに対して感受性及び耐性がある株であった（表１）。増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを使用して評価した。化合物と共に培養した培養物の結果を、細胞株ごとに対照培養物の結果に正規化した。化合物による細胞増殖阻害のＩＣ_５０を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエアを使用して、細胞株ごとに測定した。化合物１及び化合物２は、１２０時間後に培地中に存在するＡＴＰレベルの定量的評価によって、４つの細胞株において細胞増殖を強力に阻害したと判定された。化合物１及び化合物２の抗増殖ＩＣ_５０値は、０．０７ｎＭ～１９ｎＭの範囲であった（表２）。化合物１及び化合物２は、レナリドマイド及び／またはポマリドマイド耐性であった細胞株に対しても非常に強力な多発性骨髄腫抗増殖活性を示した。
表２：液体培養物中のＭＭ細胞株における化合物１及び化合物２による細胞成長の阻害

【表4】

【0272】

実施例３：化合物１／化合物２のオフターゲット効果と影響。
α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体。方法：α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体に対する結合及び機能アッセイを、それらの方法に従い、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐによって実施した。

【0273】

α１アドレナリン受容体。１０μＭでの結合。結合アッセイにより、ラット大脳皮質における非選択的α１アドレナリン受容体に対する試験品の親和性を評価した。大脳皮質の膜ホモジネートを、１０μＭの試験品の不在下または存在下で、０．２５ｎＭの［^３Ｈ］プラゾシンと共に、室温で６０分間、２つ組で培養した。培養期間後、試料を、ガラスファイバフィルタを通して濾過し、フィルタを乾燥させ、その後、シンチレーションカウンターを使用して、放射能を計数した。結果を、対照放射性リガンド結合の平均阻害パーセントとして表す。

【0274】

結合ＩＣ_５０。非選択的α１アドレナリン受容体の結合ＩＣ^５０を判定するために、様々な濃度の試験品を、０．２５ｎＭの［^３Ｈ］プラゾシンと共に２つ組で培養した。これまでに報告されている化合物３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（米国特許第８，５１８，９７２号の実施例５．２８５）（化合物Ａ）を、０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂ、化合物ＡのＳ－鏡像異性体を、０．０００３～１０μＭで試験した。化合物１及び化合物２、化合物１のＳ－鏡像異性体を、０．０３～１００μＭで評価した。放射能を、前述のように測定した。ＩＣ_５０を、対照特異的結合の最大半減の阻害をもたらす濃度として定義した。

【0275】

アンタゴニスト活性。α_１Ａアドレナリン受容体及びα_１Ｂアドレナリン受容体に対する試験化合物のアンタゴニスト作用を、ヒト受容体をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用して測定した。アンタゴニスト活性を、α_１Ａ受容体アッセイにおけるアゴニスト（エピネフィリン）誘導性カルシウム動員、またはα_１Ｂ受容体アッセイにおけるｃＡＭＰレベルに基づいて化合物の効果を測定することによって判定した。これらの実験では、ＣＨＯ細胞を、試験品と、α_１Ａ受容体アッセイにおいては３ｎＭ、α_１Ｂ受容体アッセイにおいては３０００ｎＭのエピネフィリンと共に室温で２つ組で培養した。化合物Ａを、α_１Ａ受容体アッセイにて０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂを、α_１Ａ受容体アッセイ及びα_１Ｂ受容体アッセイにて０．０００３～３０μＭで試験した。化合物１及び化合物２を、α_１Ａ受容体アッセイにて０．０３～３０μＭで、及びα_１Ｂ受容体アッセイにて０．０３～１００μＭで評価した。α_１Ａ受容体アッセイにて、サイトゾルカルシウムレベルを、蛍光プローブ、Ｆｌｕｏ４ Ｄｉｒｅｃｔを使用して蛍光定量的に測定した。α_１Ｂアドレナリン受容体アッセイにおける細胞内ｃＡＭＰレベルを、均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）によって測定した。拮抗作用ＩＣ_５０を、対照アゴニスト応答の最大半減の阻害をもたらす濃度として定義した。

【0276】

ドーパミンＤ２受容体。１０μＭでの結合。結合アッセイにより、トランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）－２９３細胞におけるドーパミンＤ２受容体に対する試験品の親和性を評価した。Ｄ_２Ｓ受容体アッセイにおける結合を判定するために、試験品を、０．３ｎＭの［^３Ｈ］メチルスピペロンまたは１ｎＭの［^３Ｈ］７－ヒドロキシ－２－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノテトラリン（７－ＯＨ－ＤＰＡＴ）と共に培養した。０．３ｎＭの［^３Ｈ］メチルスピペロンは、Ｄ_２Ｌ結合アッセイにおいても対照リガンドとして使用した。細胞膜ホモジネートを、１０μＭの試験品の不在下または存在下で、リガンドと共に、室温で６０分間、２つ組で培養した。培養期間の後、試料を、ガラスファイバフィルタを通して濾過し、フィルタを乾燥させ、その後、シンチレーションカウンターを使用して、放射能を計数した。結果を、対照放射性リガンド結合の平均阻害パーセントとして表す。

【0277】

結合ＩＣ_５０。Ｄ２受容体アッセイにおける結合ＩＣ_５０を判定するために、ＨＥＫ－２９３を、試験品の濃度は変えて、前述のように試験した。化合物Ａを、Ｄ_２Ｓ放射性リガンド結合アッセイにて０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂを、Ｄ_２Ｓ結合アッセイ及びＤ_２Ｌ結合アッセイの両方にて０．０００３～１０μＭで試験した。化合物１を、Ｄ_２Ｓアッセイ及びＤ_２Ｌアッセイの両方にて０．０３～１００μＭで評価し、同時に化合物２を、Ｄ_２Ｓアッセイにて０．０３～１００μＭで、かつＤ_２Ｌアッセイにて０．０１～１００μＭで試験した。ＩＣ_５０を、対照特異的結合の最大半減の阻害をもたらす濃度として定義した。

【0278】

アゴニスト活性。ドーパミンＤ２Ｓ受容体に対する試験化合物の作動性を、ヒト受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ－２９３細胞を使用して評価した。アゴニスト活性は、インピーダンス変調に基づいて化合物の効果を測定することによって判定した。これらの実験では、ＨＥＫ－２９３細胞を、試験品と共に２８℃で２つ組で培養した。化合物Ａを、０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂを、０．０００３～１０μＭで試験し、同時に化合物１及び化合物２を０．０１～１０μＭで評価した。ドーパミン（３μＭ）を、対照アゴニストとして使用した。リガンドを添加した後、細胞誘電分光を使用して、インピーダンス測定値を１０分間モニタリングした。ＥＣ_５０を、対照アゴニスト（ドーパミン）応答と比較して、最大半減の応答をもたらす濃度として定義した。

【0279】

結果。１０μＭのα１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体における結合を、化合物１、化合物２、化合物Ａ、化合物Ｂ、及び米国特許第８，５１８，９７２で例示されたいくつかの化合物（各実施例の番号は「Ｅｘ．」と示されている）に関して評価した（表３）。以前に開示されている化合物は、両方の受容体においてリガンドの結合を完全に阻害したが、驚くべきことに、化合物１及び化合物２は、リガンド結合の阻害に対する能力が大幅に低いことを示し、それぞれ、６７／６２％（α１アドレナリン受容体）及び５５／５２％（ドーパミンＤ_２Ｓ）のリガンド結合しか阻害しないことを示した。
表３：α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体に対する化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物１及び化合物２、ならびにこれまでに報告されている化合物の効果

【化27】

【表5】

【0280】

実施例４：化合物２と小分子阻害剤との併用の効果
各種機構を伴う化合物２と小分子阻害剤とによる併用処理を、ＭＭ細胞株のパネルで評価した。ＭＭに対する前臨床及び／または活性に基づいて、化合物２との併用の研究のために９つの小分子阻害剤を選択した。本研究では、すべてのＭＭ細胞株にわたって異なる遺伝子クラスタリンググループを表すために、細胞株Ｈ９２９－１０５１、ＫＭＳ１１、ＫＭＳ－１２ＰＥ、Ｌ３６３、ＯＰＭ－Ｐ１０及びＲＰＭＩ８２２６を選択した。併用処理剤の化合物濃度を、単剤のＩＣ_５０より１ｌｏｇ上から２ｌｏｇ下の範囲で選択した。併用薬剤を、６点用量反応曲線（ＤＲＣ）により１：３の希釈で投与し、化合物２もまた、１０点ＤＲＣにより１：３の希釈で投与した。併用実験は、毎回、別々のプレートに関するデータを複製して、２回実行した。化合物は、音響分注を用いて３８４個のウェルプレートの適切なウェルに事前スポットした。全てのＭＭ細胞株を、１×ペニシリン・ストレプトマイシンを含有する前述の細胞培養培地を使用して、５％のＣＯ_２を含むインキュベータ内で３７℃で培養した。細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ試薬ディスペンサーを使用して化合物を含有する３８４個のウェルプレートに添加し、５％のＣＯ_２と共に３７℃で３日間インキューベートさせた。３日後、発光検出器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）で測定されたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを介して細胞のＡＴＰ含有量のレベルを評価した。

【0281】

最高単一薬剤（Ｈｉｇｈｅｓｔ Ｓｉｎｇｌｅ Ａｇｅｎｔ）（ＨＡＳ）法を使用して、用量反応曲線データにより相乗効果を検出した。併用物を、応答曲面の観点から分析した。統計フレームワーク（Ｖａｎ Ｄｅｒ Ｂｏｒｇｈｔ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．， ＢＩＧＬ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｌｏｅｗｅ ｎｕｌｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｐｅｃｔｅｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，７（１），１７９３５－１－１７９３５－９（２０１７））を、ＨＡＳヌルモデルに加えて、１）ヌルモデルとは異なる完全応答曲面と、２）ヌルモデルとは異なる単一のウェルとの２つの統計的検定と共に分析に導入した。

【0282】

結果：小分子阻害剤と組み合わされた化合物２による処理の効果を、多発性骨髄腫細胞のパネルで評価した。化合物２を、９つの化合物と組み合わせてスクリーニングし、６つの細胞株の全てのウェルにわたる相乗効果を計算した。その結果を図１にまとめた。選択した研究から得られたデータのグラフ例を、それぞれ、図２Ａから図２Ｉに示す。ＰＩＭ阻害剤ＬＧＨ－４４７は、試験した６つの細胞株の全てにおいて化合物２との併用で相乗効果を示した。ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムスは、試験した６つの細胞株のうち５つで化合物２との併用で相乗効果を示した。ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤リンシチニブは、試験した６つの細胞株のうち４つで化合物２との併用で相乗効果を示した。ＢＴＫ阻害剤イブルチニブ、ＭＥＫ阻害剤トラメチニブ、ＸＰＯ１阻害剤セリネクソール、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤ＳＧＣ０９４６、ＥＺＨ２阻害剤ＥＰＺ－６４３８、及びＪＡＫ２阻害剤フェドラチニブと、化合物との併用は、試験した６つの細胞株のうち１つ、２つ、または３つで相乗効果を示した。このデータは、試験した化合物２と小分子阻害剤との併用処理は、相乗活性を有するものを含む、ＭＭに対する潜在的な治療範例を表していることを示唆している。

【0283】

実施例５：化合物２とＢＲＤ４阻害剤との併用の効果
Ｋ１２ＰＥ（親）細胞株及びＫ１２ＰＥ－ＰＲ（ポマリドマイド耐性）細胞株を、様々な用量の化合物２と、用量を漸増させたＢＲＤ４阻害剤ＪＱ１との組み合わせによって３日間処理した。細胞増殖を、チミジン組み込みアッセイを用いて分析した。併用指数値を、Ｃａｌｃｕｓｙｎによって計算した。１０^０を下回る値は、併用処理剤間で相乗効果があったことを意味する。この結果を、それぞれ、図３Ａ（Ｋ１２ＰＥ）、図３Ｂ（Ｋ１２ＰＥ併用指数）、図３Ｃ（Ｋ１２ＰＥ－ＰＲ）、及び図３Ｄ（Ｋ１２ＰＥ－ＰＲ併用指数）に示す。ＢＲＤ４阻害剤（ＪＱ１）は、化合物２との相乗活性を示した。

【0284】

実施例６：化合物２とＭＥＫ阻害剤との併用の効果
ＡＭＯ１（親）細胞株及びＡＭＯ１－ＰＲ（ポマリドマイド耐性）細胞株を、様々な用量の化合物２と、用量を漸増させたＭＥＫ阻害剤トラメチニブとの組み合わせによって３日間処理した。細胞増殖を、チミジン組み込みアッセイを用いて分析した。併用指数値を、Ｃａｌｃｕｓｙｎによって計算した。１０^０を下回る値は、併用処理剤間で相乗効果があったことを意味する。この結果を、それぞれ、図４Ａ（ＡＭＯ１）、図４Ｂ（ＡＭＯ１併用指数）、図４Ｃ（ＡＭＯ１－ＰＲ）、及び図４Ｄ（ＡＭＯ１－ＰＲ併用指数）に示す。ＭＥＫ阻害剤（トラメチニブ）は、化合物２との相乗活性を示した。

【0285】

実施例７：化合物２とＥＺＨ２阻害剤との併用の効果
Ｈ９２９細胞株を、様々な用量の化合物２と、用量を漸増させたＥＺＨ２阻害剤ＵＮＣ１９９９との組み合わせによって３日間処理した。細胞増殖を、チミジン組み込みアッセイを用いて分析した。併用指数値を、Ｃａｌｃｕｓｙｎによって計算した。１０^０を下回る値は、併用処理剤間で相乗効果があったことを意味する。この結果を、図５Ａ（Ｈ９２９）及び図５Ｂ（Ｈ９２９併用指数）に示す。ＥＺＨ２阻害剤（ＵＮＣ１９９９）は、化合物２との相乗活性を示した。

【0286】

実施例８：化合物２とＰＬＫ１阻害剤との併用の効果
ＡＭＯ１細胞株及びＡＭＯ１－ＰＲ（ポマリドマイド耐性）細胞株を、用量を漸増させた化合物２とＰＬＫ１阻害剤（ＢＩ２５３６）との組み合わせによって処理した。処理後３日目に、単剤及び併用剤に対する細胞増殖の変化を調べた。併用指数を、Ｃａｌｃｕｓｙｎベースの方法を用いて計算した。併用指数値を、Ｃａｌｃｕｓｙｎによって計算した。１０^０を下回る値は、併用処理剤間で相乗効果があったことを意味する。ＰＬＫ１は、ＭＤＭＳ８（分子的に画定された骨髄腫セグメント８）の主要な標的遺伝子の１つ、骨髄腫ゲノムプロジェクトから同定される高リスククラスタである。この結果を、それぞれ、図６Ａ（ＡＭＯ１）、図６Ｂ（ＡＭＯ１併用指数）、図６Ｃ（ＡＭＯ１－ＰＲ）、及び図６Ｄ（ＡＭＯ１－ＰＲ併用指数）に示す。化合物２とのＭＤＭＳ８標的遺伝子ＰＬＫ１の阻害は、ＡＭＯ１及びＡＭＯ１－ＰＲ細胞において相乗的である。

【0287】

実施例９：化合物２とＮＥＫ２阻害剤との併用の効果
ＡＭＯ１細胞株及びＡＭＯ１－ＰＲ（ポマリドマイド耐性）細胞株を、用量を漸増させた化合物２とＮＥＫ２阻害剤（ＪＨ２９５）との組み合わせによって処理した。処理後３日目に、単剤及び併用剤に対する細胞増殖の変化を調べた。併用指数値を、Ｃａｌｃｕｓｙｎによって計算した。１０^０を下回る値は、併用処理剤間で相乗効果があったことを意味する。ＮＥＫ２は、ＭＤＭＳ８（分子的に画定された骨髄腫セグメント８）の主要な標的遺伝子の１つ、骨髄腫ゲノムプロジェクトから同定される高リスククラスタである。この結果を、それぞれ、図７Ａ（ＡＭＯ１併用指数）及び図７Ｂ（ＡＭＯ１－ＰＲ併用指数）に示す。化合物２とのＭＤＭＳ８標的遺伝子ＮＥＫ２の阻害は、ＡＭＯ１及びＡＭＯ１－ＰＲ細胞において相乗的である。

【0288】

実施例１０：化合物２とＡＵＲＫＢ阻害剤との併用の効果
ＡＭＯ１細胞株、ＡＭＯ１－ＰＲ（ポマリドマイド耐性）細胞株、Ｋ１２ＰＥ細胞株及びＫ１２ＰＥ－ＰＲ（ポマリドマイド耐性）細胞株を、用量を漸増させた化合物２とＡＵＲＫＢ阻害剤（ＡＺＤ１１５２）との組み合わせによって処理した。処理後３日目に、単剤及び併用剤に対する細胞増殖の変化を調べた。併用指数値を、Ｃａｌｃｕｓｙｎによって計算した。１０^０を下回る値は、併用処理剤間で相乗効果があったことを意味する。ＡＵＲＫＢは、ＭＤＭＳ８（分子的に画定された骨髄腫セグメント８）の主要な標的遺伝子の１つ、骨髄腫ゲノムプロジェクトから同定される高リスククラスタである。この結果を、それぞれ、図８Ａ（ＡＭＯ１併用指数）、図８Ｂ（Ｋ１２ＰＥ併用指数）、図８Ｃ（ＡＭＯ１－ＰＲ併用指数）、及び図８Ｄ（Ｋ１２ＰＥ－ＰＲ併用指数）に示す。化合物２とのＭＤＭＳ８標的遺伝子ＡＵＲＫＢの阻害は、ＡＭＯ１、ＡＭＯ１－ＰＲ、Ｋ１２ＰＥ、及びＫ１２ＰＥ－ＰＲ細胞において相乗的である。

【0289】

実施例１１：化合物２とＢＩＲＣ５阻害剤との併用の効果
ＡＭＯ１細胞株及びＡＭＯ１－ＰＲ（ポマリドマイド耐性）細胞株を、用量を漸増させた化合物２とＢＩＲＣ５阻害剤（ＹＭ１５５）との組み合わせによって処理した。処理後３日目に、単剤及び併用剤に対する細胞増殖の変化を調べた。併用指数値を、Ｃａｌｃｕｓｙｎによって計算した。１０^０を下回る値は、併用処理剤間で相乗効果があったことを意味する。ＢＩＲＣ５は、ＭＤＭＳ８（分子的に画定された骨髄腫セグメント８）の主要な標的遺伝子の１つ、骨髄腫ゲノムプロジェクトから同定される高リスククラスタである。この結果を、それぞれ、図９Ａ（ＡＭＯ１）、図９Ｂ（ＡＭＯ１併用指数）、図９Ｃ（ＡＭＯ１－ＰＲ）、及び図９Ｄ（ＡＭＯ１－ＰＲ併用指数）に示す。化合物２とのＭＤＭＳ８標的遺伝子ＢＩＲＣ５の阻害は、ＡＭＯ１及びＡＭＯ１－ＰＲ細胞において相乗的である。

【0290】

実施例１２：追加の第２の薬剤との併用の研究
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、及びＢＥＴ阻害剤を含む追加の第２の薬剤を、再発性難治性多発性骨髄腫における化合物２との併用の研究のために選択した。レナリドマイドまたはポマリドマイドに後天的または特有の耐性を有する５つのＭＭ細胞株（ＯＰＭ．２－Ｐ１０、Ｈ９２９－１０５１、ＫＭＳ１２ＢＭ ＰＲ、Ｌ３６３、及びＪＪＮ３）を、研究に含めた。ＭＭ細胞に対する化合物２とこれらの第２の薬剤との併用の効果を、インビトロアッセイで７日間評価した。ＭＭ細胞を、７日目までに５０～１００Ｋ個の細胞を達成することを目的として各細胞株の増殖速度に応じた密度で播種した。アッセイを、９６個のウェルプレートで実施した。全てのＭＭ細胞株を、１×ペニシリン・ストレプトマイシンを含有する前述の細胞培養培地を使用して、５％のＣＯ_２を含むインキュベータ内で３７℃で培養した。ＭＭ細胞に、単剤のＩＣ５０値で、これらの第２の薬剤を３日間与えた。ＩＣ５０値を達成しなかった化合物に対しては、３μＭ（試験した最高濃度）を使用した。化合物２を、８点用量反応曲線に関して、細胞株に応じて３０μＭ～０．０００１８μＭの用量範囲で細胞に添加した。細胞を、さらに４日間３７℃で培養した。７日間の処理の最後に、ＭＭ細胞をアネキシンＡ及び７－ＡＡＤを用いて染色し、フローサイトメーターで分析した。生きているＭＭ細胞を、アネキシンＶ及び７－ＡＡＤ二重陰性細胞として同定した。これらの実験では、フラクショナル・プロダクト法（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｗｅｂｂ，１９６３）を用いて相乗効果計算を実施した。これらの第２の薬剤と化合物２の１回以上の投与量で相乗効果がある場合、組み合わせは相乗的であると見なした。

【0291】

結果：化合物２とこれらの第２の薬剤との併用の効果を、アッセイにてＭＭ細胞株のパネルにおいて７日間評価した。化合物２を、アザシチジン（ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、タゼメトスタット及びＣＰＩ－１２０５（ＥＺＨ２阻害剤）、化合物Ｃ（ＢＥＴ阻害剤）、ならびにピノメトスタット（ＤＯＴ１Ｌ阻害剤）と組み合わせて試験した。ＢＥＴ阻害剤（化合物Ｃ）と組み合わせた化合物２は、ＯＰＭ－２．Ｐ１０細胞及びＨ９２９－１０５１細胞において著しい相乗効果を示した（図１０Ａ及び図１０Ｂ）。アザシチジンと組み合わせた化合物２は、試験した細胞株のうち４つで相乗効果を示した（図１１Ａ～図１１Ｄ）。ＥＺＨ２阻害剤との併用は、ＫＭＳ１２ＢＭ ＰＲ細胞を用いた図１４Ａ及び１４Ｂに示される用量による影響を併せて、試験した５つの細胞株全てにおいて相乗的であった（図１２Ａ～図１２Ｄ、図１３Ａ～図１３Ｄ、図１４Ａ及び図１４Ｂ）。相乗効果はまた、ピノメトスタットと組み合わせた化合物２でも明白であった（図１５Ａ～図１５Ｄ）。

【0292】

結論：試験した６つの第２の薬剤と組み合わせた化合物２は、試験した細胞株の少なくとも２つ以上で相乗効果を示した。このデータは、化合物２とこれらの薬剤との併用は、再発性難治性ＭＭに対して潜在的な治療範例である可能性があることを示唆している。

【0293】

上記の実施形態は、単に例示であることが意図され、当業者は、単なる日常的な実験を使用して、特定の化合物、材料、及び手順の多数の等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような均等物はすべて、本発明の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲により包含される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療上有効な量の化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせてそれを必要とする患者へ投与することを含み、前記化合物は、下式の化合物１、
（化１）

またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、前記第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩＭ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＮＥＫ２阻害剤、ＡＵＲＫＢ阻害剤、ＢＩＲＣ５阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤のうち１つ以上である、前記方法。
（態様２）
多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療上有効な量の化合物を、第２の活性薬剤と組み合わせてそれを必要とする患者へ投与することを含み、前記化合物は、下式の化合物２、
（化２）

またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、前記第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩＭ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＮＥＫ２阻害剤、ＡＵＲＫＢ阻害剤、ＢＩＲＣ５阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤のうち１つ以上である、前記方法。
（態様３）
前記化合物は、化合物２である、態様２に記載の方法。
（態様４）
前記第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様５）
前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブもしくはアカラブルチニブ、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、態様４に記載の方法。
（態様６）
前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである、態様５に記載の方法。
（態様７）
前記第２の活性薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンまたはその類似体（ラパログとも称される）である、態様７に記載の方法。
（態様９）
前記ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである、態様８に記載の方法。
（態様１０）
前記第２の活性薬剤は、ＰＩＭ阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様１１）
前記ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７、ＡＺＤ１２０８、ＳＧＩ－１７７６もしくはＴＰ－３６５４、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、態様１０に記載の方法。
（態様１２）
前記ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７もしくはＬＧＨ－４４７の塩酸塩である、態様１１に記載の方法。
（態様１３）
前記第２の活性薬剤は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様１４）
前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブである、態様１３に記載の方法。
（態様１５）
前記第２の活性薬剤は、ＭＥＫ阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様１６）
前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、コビメチニブ、ビニメチニブ、もしくはセルメチニブ、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、態様１５に記載の方法。
（態様１７）
前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシドである、態様１６に記載の方法。
（態様１８）
前記第２の活性薬剤は、ＸＰＯ１阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様１９）
前記ＸＰＯ１阻害剤は、セリネクソールである、態様１８に記載の方法。
（態様２０）
前記第２の活性薬剤は、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様２１）
前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６、もしくはピノメトスタット、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、態様２０に記載の方法。
（態様２２）
前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６である、態様２１に記載の方法。
（態様２３）
前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ピノメトスタットである、態様２１に記載の方法。
（態様２４）
前記第２の活性薬剤は、ＥＺＨ２阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様２５）
前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタット、３－デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）、ＥＰＺ００５６８７、ＥＩ１、ＧＳＫ１２６、ＵＮＣ１９９９、ＣＰＩ－１２０５、もしくはシネフンギン、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、態様２４に記載の方法。
（態様２６）
前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットである、態様２５に記載の方法。
（態様２７）
前記ＥＺＨ２阻害剤は、ＵＮＣ１９９９である、態様２５に記載の方法。
（態様２８）
前記ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ－１２０５である、態様２５に記載の方法。
（態様２９）
前記第２の活性薬剤は、ＪＡＫ２阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様３０）
前記ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、もしくはパクリチニブ、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、態様２９に記載の方法。
（態様３１）
前記ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブである、態様３０に記載の方法。
（態様３２）
前記第２の活性薬剤は、ＢＲＤ４阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様３３）
前記ＢＲＤ４阻害剤は、ＪＱ１である、態様３２に記載の方法。
（態様３４）
前記第２の活性薬剤は、ＰＬＫ１阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様３５）
前記ＰＬＫ１阻害剤は、ＢＩ２５３６である、態様３４に記載の方法。
（態様３６）
前記第２の活性薬剤は、ＮＥＫ２阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様３７）
前記ＮＥＫ２阻害剤は、ＪＨ２９５である、態様３６に記載の方法。
（態様３８）
前記第２の活性薬剤は、ＡＵＲＫＢ阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様３９）
前記ＡＵＲＫＢ阻害剤は、バラセルチブまたはＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡである、態様３８に記載の方法。
（態様４０）
前記第２の活性薬剤は、ＢＩＲＣ５阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様４１）
前記ＢＩＲＣ５阻害剤は、ＹＭ１５５である、態様４０に記載の方法。
（態様４２）
前記第２の活性薬剤は、ＢＥＴ阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様４３）
前記ＢＥＴ阻害剤は、ビラブレシブ、もしくは化合物Ｃ（４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン）、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、態様４２に記載の方法。
（態様４４）
前記第２の活性薬剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様４５）
前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジンである、態様４４に記載の方法。
（態様４６）
前記多発性骨髄腫は、再発性、難治性または抵抗性である、態様１～４５のいずれか１項に記載の方法。
（態様４７）
前記多発性骨髄腫は、レナリドマイドに対して難治性または抵抗性である、態様４６に記載の方法。
（態様４８）
前記多発性骨髄腫は、ポマリドマイドに対して難治性または抵抗性である、態様４６に記載の方法。
（態様４９）
前記多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である、態様１～４５のいずれか１項に記載の方法。
（態様５０）
追加の活性薬剤を前記患者に投与することをさらに含む、態様１～４９のいずれか１項に記載の方法。
（態様５１）
前記追加の活性薬剤は、デキサメタゾンである、態様５０に記載の方法。
（態様５２）
前記追加の活性薬剤は、ボルテゾミブである、態様５０に記載の方法。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図2G】

【図2H】

【図2I】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図11D】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【図12D】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図13D】

【図14A】

【図14B】

【図15A】

【図15B】

【図15C】

【図15D】