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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-08
(45)【発行日】2024-04-16
(54)【発明の名称】液体中のＮＤＩＲグルコース検出
(51)【国際特許分類】
G01N 21/3577 20140101AFI20240409BHJP
【ＦＩ】
G01N21/3577
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2019547585
(86)(22)【出願日】2017-11-20
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-05-14
(86)【国際出願番号】 US2017062475
(87)【国際公開番号】W WO2018098058
(87)【国際公開日】2018-05-31
【審査請求日】2020-11-20
【審判番号】
【審判請求日】2022-10-21
(31)【優先権主張番号】15/358,873
(32)【優先日】2016-11-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】15/444,136
(32)【優先日】2017-02-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】15/594,418
(32)【優先日】2017-05-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】15/644,775
(32)【優先日】2017-07-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】15/785,829
(32)【優先日】2017-10-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】519180312
【氏名又は名称】エアウェア インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＩＲＷＡＲＥ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】８ Ｎｏｒｔｈａｍ Ａｖｅｎｕｅ，Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐａｒｋ，ＣＡ ９１３２０，Ｕ．Ｓ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100169904
【弁理士】
【氏名又は名称】村井 康司
(72)【発明者】
【氏名】ヤコブ ワイ ウォン
(72)【発明者】
【氏名】トーマス キャンベル
【合議体】
【審判長】三崎 仁
【審判官】松本 隆彦
【審判官】渡戸 正義
(56)【参考文献】
【文献】特表２００２－５３４６６１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００７－１７５５１４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０００－２３０９００（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１６－０１０７１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１１－５２２２６４（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許第６５０９５６７（ＵＳ，Ｂ２）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
G01N21/00-21/01
G01N21/7-21/61
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１つの干渉分子ＭＪがターゲット分子Ｍと共存する液体サンプリングマトリックス中の所与の時間期間内における前記ターゲット分子Ｍの濃度を判定するプロセスであって、第１信号ソース、干渉ソースとしての第２信号ソース、及び基準ソースからの赤外線放射をマルチプレクサ内にパルス化し、且つ前記マルチプレクサを離脱した放射を、前記液体サンプリングマトリックスのスポットの法線に対して傾斜角度（θｉ）において方向付けされるパルス化ビームにコリメートするステップと、
前記スポット内に貫通した後の前記パルス化ビームから、パルス化第１信号及び基準チャネル出力並びにパルス化干渉信号としてのパルス化第２信号及び基準チャネル出力として、前記スポットから出現した後の赤外線放射を検出器によって検出するステップと、
前記パルス化第１信号及び基準チャネル出力から、第１の予め選択された時間期間（「ｔ」）にわたるＲａｖｅ（ｔ）の平均比率値を取得するために信号処理を使用するステップであって、Ｒａｖｅ（ｔ）＝前記第１の予め選択された時間期間にわたる第１信号チャネル出力／基準チャネル出力である、ステップと、
前記パルス化干渉信号としてのパルス化第２信号及び基準チャネル出力から、第２の予め選択された時間期間（「ｔ２」）にわたるＲＪａｖｅ（ｔ２）の平均比率値を取得するために信号処理を使用するステップであって、ＲＪａｖｅ（ｔ２）＝前記第２の予め選択された時間期間にわたる第２信号チャネル出力／基準チャネル出力である、ステップと、
Ｒａｖｅ（ｔ）及び較正曲線の使用により、前記液体サンプリングマトリックス中の前記ターゲット分子Ｍの前記濃度を算出するために電子回路を使用するステップと、
前記電子回路からの出力として、前記液体サンプリングマトリックス中の前記ターゲット分子Ｍの前記濃度を提供するステップと
を含み、
前記第１信号ソースは、前記ターゲット分子Ｍの第１の吸収帯域内である信号波長において放射を放出し、前記干渉ソースとしての前記第２信号ソースは、前記少なくとも１つの干渉分子ＭＪの第２の吸収帯域内である干渉波長において放射を放出し、及び前記基準チャネル出力は、中立であり、且つ前記第１の吸収帯域又は前記第２の吸収帯域のいずれかの中ではない基準波長において放射を放出し、
前記少なくとも１つの干渉分子ＭＪは、前記信号波長において放射を吸収し、
前記第１信号ソース、前記干渉ソースとしての前記第２信号ソース、及び前記基準ソースは、予め選択された周波数（少なくともＮＨｚ）であって、少なくともＮＨｚの予め選択された周波数においてそれぞれパルス化され、
前記ＮＨｚの周波数は、少なくとも１０％のデューティファクタを伴って１０ＫＨｚ超である、プロセス。
【請求項2】
前記パルス化ビームは、前記第１信号ソース、それに続く前記基準ソース、それに続く前記干渉ソースとしての前記第２信号ソース、それに続く前記基準ソースの反復するパターンの交互の且つ連続的なパルス化から構成される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
前記パルス化ビームは、前記第１信号ソース、前記基準ソース、及び前記干渉ソースとしての前記第２信号ソースの反復するパターンの交互の且つ連続的なパルス化から構成される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項4】
ｔ＝ｔ２である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項5】
前記第１信号チャネル出力は、１，１５０ｎｍ（１．１５０μ）の信号ビーム中心波長を有し、及び前記基準チャネル出力は、１，０６０ｎｍ（１．０６μ）の中心波長を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項6】
前記第２信号チャネル出力は、１，２１０ｎｍの中心波長を有する、請求項５に記載のプロセス。
【請求項7】
前記ターゲット分子Ｍは、グルコースである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項8】
前記少なくとも１つの干渉分子ＭＪは、身体の間質液中に含有されている複数の干渉分子から構成される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項9】
前記スポットから出現する放射は、レンズによって前記検出器上に収集される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項10】
少なくとも１つの干渉分子ＭＪがターゲット分子Ｍと共存する液体サンプリングマトリックス中の所与の時間期間内における前記ターゲット分子Ｍの濃度を判定する装置であって、第１信号ソースと、
干渉ソースとしての第２信号ソースと、
基準ソースと、
前記第１信号ソース、前記干渉ソースとしての第２信号ソース、及び前記基準ソースからの赤外線放射を、前記液体サンプリングマトリックスのスポットの法線に対して傾斜角度（θｉ）において方向付けされるパルス化ビームにパルス化するように構成されたマルチプレクサ及びコリメータと、
前記スポットに貫通した後の前記パルス化ビームから、第１パルス化信号及び基準チャネル出力並びにパルス化干渉信号としてのパルス化第２信号、及び基準チャネル出力として、前記スポットから出現した後の赤外線放射を検出するように構成された検出器と、
信号処理であって、
前記第１パルス化信号及び基準チャネル出力から、第１の予め選択された時間期間（「ｔ」）にわたるＲａｖｅ（ｔ）の平均比率値を取得することであって、Ｒａｖｅ（ｔ）＝前記第１の予め選択された時間期間にわたる第１信号チャネル出力／基準チャネル出力である、取得することと、
前記パルス化干渉信号としてのパルス化第２信号、及び基準チャネル出力から、第２の予め選択された時間期間（「ｔ２」）にわたるＲＪａｖｅ（ｔ２）の平均比率値を取得することであって、ＲＪａｖｅ（ｔ２）＝前記第２の予め選択された時間期間にわたる第２信号チャネル出力／基準チャネル出力である、取得することと
のための信号処理と、
Ｒａｖｅ（ｔ）及び較正曲線の使用により、前記液体サンプリングマトリックス中の前記ターゲット分子Ｍの前記濃度を算出し、且つ前記液体サンプリングマトリックス中の前記ターゲット分子Ｍの前記濃度を出力として提供するように構成された電子回路と
を含み、
前記第１信号ソースは、前記ターゲット分子Ｍの第１の吸収帯域内である信号波長において放射を放出し、前記干渉ソースとしての第２信号ソースは、前記少なくとも１つの干渉分子ＭＪの第２の吸収帯域内である干渉波長において放射を放出し、及び前記基準チャネル出力は、中立であり、且つ前記第１の吸収帯域及び前記第２の吸収帯域のいずれかの中ではない基準波長において放射を放出し、
前記少なくとも１つの干渉分子ＭＪは、前記信号波長において放射を吸収し、
前記第１信号ソース、前記干渉ソースとしての第２信号ソース、及び前記基準ソースは、予め選択された周波数（少なくともＮＨｚ）であって、少なくともＮＨｚの予め選択された周波数においてそれぞれパルス化され、
前記ＮＨｚの周波数は、少なくとも１０％のデューティファクタを伴って１０ＫＨｚ超である、装置。
【請求項11】
前記パルス化ビームは、前記第１信号ソース、それに続く前記基準ソース、それに続く前記干渉ソースとしての前記第２信号ソース、それに続く前記基準ソースの反復するパターンの交互の且つ連続的なパルス化から構成される、請求項１０に記載の装置。
【請求項12】
前記パルス化ビームは、前記第１信号ソース、前記基準ソース、及び前記干渉ソースとしての前記第２信号ソースの反復するパターンの交互の且つ連続的なパルス化から構成される、請求項１０に記載の装置。
【請求項13】
ｔ＝ｔ２である、請求項１０に記載の装置。
【請求項14】
前記第１信号チャネル出力は、１，１５０ｎｍ（１．１５０μ）の信号ビーム中心波長を有し、及び前記基準チャネル出力は、１，０６０ｎｍ（１．０６μ）の中心波長を有する、請求項１０に記載の装置。
【請求項15】
前記第２信号チャネル出力は、１，２１０ｎｍの中心波長を有する、請求項１４に記載の装置。
【請求項16】
前記ターゲット分子Ｍは、グルコースであり、前記少なくとも１つの干渉分子ＭＪは、身体の間質液中に含有されている複数の干渉分子から構成され、及び前記スポットから出現する放射は、レンズによって前記検出器上に収集される、請求項１５に記載の装置。
【請求項17】
少なくとも１つの干渉分子ＭＪがターゲット分子Ｍと共存する液体サンプリングマトリックス中の所与の時間期間内における前記ターゲット分子Ｍの濃度を判定する装置であって、前記ターゲット分子Ｍは、グルコースであり、及び前記少なくとも１つの干渉分子ＭＪは、身体の間質液中に含有されている複数の干渉分子から構成され、前記装置は、第１信号ソースと、
干渉ソースとしての第２信号ソースと、
基準ソースと、
前記第１信号ソース、前記干渉ソースとしての第２信号ソース、及び前記基準ソースからの赤外線放射を、前記液体サンプリングマトリックスのスポットの法線に対して傾斜角度（θｉ）において方向付けされるパルス化ビームにパルス化するように構成されたマルチプレクサ及びコリメータと、
前記パルス化ビームであって、前記スポット内に貫通した後であり、且つ前記スポットから出現する放射がレンズによって前記検出器上に収集された後の前記パルス化ビームから、第１パルス化信号及び基準チャネル出力並びにパルス化干渉信号としてのパルス化第２信号、及び基準チャネル出力として、前記スポットから出現した後の赤外線放射を検出するように構成された検出器と、
信号処理であって、
前記第１パルス化信号及び基準チャネル出力から、第１の予め選択された時間期間（「ｔ」）にわたるＲａｖｅ（ｔ）の平均比率値を取得することであって、Ｒａｖｅ（ｔ）＝前記第１の予め選択された時間期間にわたる第１信号チャネル出力／基準チャネル出力である、取得することと、
前記パルス化干渉信号としてのパルス化第２信号、及び基準チャネル出力から、第２の予め選択された時間期間（「ｔ２」）にわたるＲＪａｖｅ（ｔ２）の平均比率値を取得することであって、ＲＪａｖｅ（ｔ２）＝前記第２の予め選択された時間期間にわたる第２信号チャネル出力／基準チャネル出力である、取得することと
のための信号処理と、
Ｒａｖｅ（ｔ）及び較正曲線の使用により、前記液体サンプリングマトリックス中の前記ターゲット分子Ｍの前記濃度を算出し、且つ前記液体サンプリングマトリックス中の前記ターゲット分子Ｍの前記濃度を出力として提供するように構成された電子回路と
を含み、
前記第１信号ソースは、１，１５０ｎｍ（１．１５０μ）の信号ビーム中心波長を有する放射を放出し、前記干渉ソースとしての第２信号ソースは、１，２１０ｎｍの中心波長を有する放射を放出し、及び前記基準チャネル出力は、１，０６０ｎｍ（１．０６μ）の中心波長を有する放射を放出し、
前記少なくとも１つの干渉分子ＭＪは、そのような信号波長において前記放射を吸収し、
前記第１信号ソース、前記干渉ソースとしての第２信号ソース及び前記基準ソースは、予め選択された周波数（少なくともＮＨｚ）であって、少なくとも１０％のデューティファクタを伴って１０ｋＨｚ超であり、少なくともＮＨｚの予め選択された周波数においてそれぞれパルス化される、装置。
【請求項18】
前記パルス化ビームは、前記第１信号ソース、それに続く前記基準ソース、それに続く前記干渉ソースとしての第２信号ソース、それに続く前記基準ソースの反復するパターンの交互の且つ連続的なパルス化から構成される、請求項１７に記載の装置。
【請求項19】
前記パルス化ビームは、前記第１信号ソース、前記基準ソース及び前記干渉ソースとしての第２信号ソースの反復するパターンの交互の且つ連続的なパルス化から構成される、請求項１７に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、反射検出技法を介して、ターゲット分子による弱い吸収、液体バックグラウンド吸収によるプロービングエネルギーの弱化並びに散乱及び吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の両方の抑制を軽減する、液相において分子を検出するための改善された非分散型赤外線（ＮＤＩＲ）吸収方法に関する。
【背景技術】
【0002】
非分散型赤外線（ＮＤＩＲ）は、雰囲気中のガスを検出するための一般的な計測原理である。ＮＤＩＲセンサは、様々なガスが赤外線放射スペクトルにおける特定の波長で大きい吸収を示すという原理を利用する。本明細書において使用される「非分散型」という用語は、計測を目的として、計測されるガスの強力な吸収帯域と一致する特定の波長帯域内の放射を隔離するためにプリズム又は回折格子などの分散型の要素の代わりに使用される装置を意味し、通常、狭帯域の光又は赤外線透過フィルタである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
本発明は、ガス中ではなく、液体媒質中の分子を検出するためのＮＤＩＲの使用から生じる問題への対処に関係する。
【0004】
この及び更なる目的及び利点は、以下に記述される本発明の図及び詳細な説明に関連して当業者に明らかになるであろう。
【0005】
本発明は、一般に、少なくとも１つの干渉分子ＭＪが、ＮＤＩＲプロセスで使用される信号波長において放射を吸収する際、ＮＤＩＲの使用を通して、液相における選択された分子Ｍのサンプル濃度を判定するために有用である装置を対象とする。１つ又は複数の干渉分子ＭＪによる吸収について補償するために、干渉ソースと呼称される第３のソースが追加される。信号ソースは、ターゲット分子Ｍの第１の吸収帯域内である波長における放射を放出し、干渉ソースは、前記少なくとも１つの干渉分子ＭＪの第２の吸収帯域内である干渉波長において放射を放出し、及び基準ビームは、中立であり、且つ第１の吸収帯域又は第２の吸収帯域のいずれかの中ではない基準波長において放射を放出する。信号ソース、干渉ソース及び基準ソースは、少なくともＮＨｚ（例えば、少なくとも１０％のデューティファクタを伴って１０ＫＨｚ以上）の予め選択された周波数であって、ターゲット分子Ｍ又は干渉分子ＭＪの所与の分子が、予め選択された周波数において液体サンプリングマトリックス内に且つそれから通過しないように十分に高速である、少なくともＮＨｚの予め選択された周波数においてそれぞれパルス化される。このような方法は、米国特許第９，６０６，０５３号明細書で開示されているように、ＮＤＩＲ技法が、気相ではなく液相において分子を検出するために使用される際、散乱ノイズを大幅に抑制する。
【0006】
信号、干渉及び基準ソースは、マルチプレクサ内にパルス化され、且つスポットにおいて液体を収容するサンプル空間の法線に対して傾斜角度（π／２－θｉ）において方向付けされるパルス化ビームにコリメートされる。検出器は、スポットから出現した後の赤外線放射をパルス化信号として検出する。それぞれ波長λＳ及びλＪにおけるその濃度ＣＮの関数としての液体中のターゲット分子の透過率の計測を介して、吸収係数αＭＮＣ（λＳ）及びαＭＮＣ（λＪ）を生成するために、信号処理電子回路が使用される。液体の状態は、分析的に判定されると、米国特許第９，７２６，６０１号明細書で開示されているように、液体中のターゲット分子の較正曲線Ｆ（ＣＮ，β）が吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の抑制において確立され得るようにパラメータβによって表記される。
【0007】
本発明の目的は、反射サンプリング技法の使用を介して、ＮＤＩＲを介した干渉分子の存在下における液体中のグルコース分子の計測で散乱ノイズ及び吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の両方の抑制の利点を維持する、機能的且つ実際的なグルコースセンサ設計を更に提供することである。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】信号ダイオードレーザー及び基準ダイオードレーザーが高速波形生成器によって交互に且つ連続的に駆動される方式を示す。
【図2】信号ダイオードレーザー及び基準ダイオードレーザーの出力が、光マルチプレクサの使用を介して、両方のダイオードレーザーを交互に且つ連続的に表す単一の放射ビームとして組み合わされる方式を示す。
【図3】液体マトリックス及び更なる任意の光学要素を収容するサンプルチャンバを通過した後の、赤外線検出器までの組み合わされた信号及び基準ダイオードレーザービームの軌跡を示す。
【図4】最終的なデータ処理及び分析のためのコンピュータ内への入力前にアナログ赤外線検出器信号をデジタルデータに変換するステップを示す。
【図5】デジタル化前の組み合わされたレーザービームのための信号及び基準ダイオードレーザーを駆動するためのアナログ電圧出力及びアナログ検出器出力を示す。
【図6】ミリグラム／１００ｃ．ｃ．（ｍｇ／ｄＬ）を単位として計測される液体中の粒子濃度レベルの関数として、信号及び基準ビームのセンサ出力比率Ｒａｖｅ（ｔ）を示すＮＤＩＲ液体センサのための較正曲線を示す。
【図7】ターゲット分子Ｍ及び干渉分子ＭＪ（ＭＪ１及びＭＪ２）の正規化済みの吸収係数を波長の関数として示す。
【図8】干渉分子によって生成される吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の存在を伴うことなく、吸収係数の関数として分子Ｍの濃度の較正曲線Ｆ（ＣＭ，β）の組を示す。
【図9】信号ダイオードレーザー、基準ダイオードレーザー及び干渉ダイオードレーザーが３チャネル高速波形生成器によって交互に且つ連続的に駆動される方式を示す光学セットアップを示す。
【図10】液体サンプル中のターゲット分子の濃度を判定するための本発明による光反射システムの設計を示す。
【図11】信号ダイオードレーザー、基準ダイオードレーザー及び干渉ダイオードレーザーが３チャネル高速波形生成器によって交互に且つ連続的に駆動され、及び光マルチプレクサによって単一の放射ビームにファイバ結合される方式を示す光学セットアップを示す。
【図12】液体中のグルコース分子の濃度を判定するための本発明による効率的且つ実際的な反射センサの設計を示す。
【発明を実施するための形態】
【0009】
気相において分子を検出するために使用されるＮＤＩＲセンサは、通常、放射を、検出されるガスの吸収帯域と一致する放射のみを通過させるスペクトルフィルタを有する検出器にサンプルチャンバを通して送る赤外線ソースを利用する。このようなＮＤＩＲセンサのノイズソースは、主にソース、検出器及びセンサ環境の温度に由来する。
【0010】
従来のＮＤＩＲ技法は、ノイズを低減するためにダブルビーム構成を使用する。信号チャネルと呼称される第１のチャネルは、ターゲットガスを検出するために選択された吸収波長と、ターゲットガスの吸収と一致する第１のフィルタを有する第１の検出器とを使用する。基準チャネルと呼称される第２のチャネルは、吸収波長に近接して配置された（ターゲットガスが吸収しない）中立波長を使用し、ターゲットガスの吸収と決して一致しない第２のフィルタを有する第２の検出器を有する。放射が同一のソースから発せられる状態で２つの異なる検出器が存在するため、信号及び基準チャネルは、２つの異なるビーム経路を有する。その理論は、信号チャネルが、信号チャネルにノイズを導入し得るすべての非ガス現象の影響を等しく受け、従って２つのチャネル、即ち信号及び基準チャネルの出力の比率を取得することにより、センサ内において不可避的に存在するノイズ生成要因のすべてを極小化し得るというものである。従って、理想的には、比率に影響するのは、光学経路内でのターゲットガスの存在のみである。ダブルビーム構成がノイズの低減においてこのように良好に機能する理由は、気相における粒子が、その間の多数の空間を伴って相互に高度に分離されるためである。ガス分子は、通常、非常に高速で動き、且つ約５００ｍ／ｓの近傍の分子速度を有する。この結果、任意の特定の瞬間において、ソースと検出器との間にそれ自体が見出されるのは、（検出のためのターゲット分子を含む）非常にわずかな数の分子のみである。これは、望ましくない散乱に起因する外来ノイズが非常に小さく、従って他の従来のノイズソースとの比較で無視され得る、この特定の粒子環境によるものである。
【0011】
液体中の分子を検出するためにＮＤＩＲの使用が所望される場合、新しいノイズのソース、即ち気相における分子密度と液相における分子密度との間の差に起因する散乱を介したものが導入される。ソースと検出器との間に位置する分子によるソース放射の散乱は、分子間の大量の自由空間に起因して、ガス媒質中では大きいノイズのソースではないが、これは、分子間の自由空間が大幅に低減される液相では大きいノイズのソースとなり得る。
【0012】
気相及び液相において一般的である異なる粒子環境に起因して、粒子の検出のためのＮＤＩＲ吸収技法は、液相ではなく気相において良好に機能する。この問題を解決するため、本発明は、ＮＤＩＲ吸収技法が、まさに気相におけるように液相でも機能するようにする方法及び装置を提供するための前例のない方式を採用する。従来のＮＤＩＲ吸収技法と同一のダブルビーム構成が踏襲されるが、これは、信号チャネルのものから外れている中立波長で動作する第２のチャネルの使用を含む。２つのチャネル、即ち信号及び基準からの信号出力の比率を処理することにより、予想されるように、センサの性能に影響する誤差生成要因のいくつかは、気相において同一の技法を使用する際にまさにそれらが同様に除去されるように除去される。本方法の更なる且つ固有の特徴は、信号及び基準ビームの両方が計測時にほぼ正確に同一の粒子環境に遭遇するセンサハードウェア構成を提供することである。これは、以下の４つのステップを実行することにより実現される。
【0013】
ステップ１は、それぞれがその独自のパルス化ソースを有する状態で信号ビーム及び基準ビームを別個に動作させることである。更に、両方のビームのソースは、通常、ほぼ２０～２５％であるデューティファクタを伴って１０ＫＨｚ超である同一の且つ非常に大きい周波数レートでパルス化される。この高パルス周波数要件に起因して、半導体ＬＥＤ及び／又はダイオードレーザーソースのみが満足できるものとなる。
【0014】
ステップ２は、一度に１回ずつ且つ特に好適な実施形態ではそのパルス化時間期間の半分以下だけ分離した状態において、交互に且つ連続的にオンにされるように信号及び基準ソースの出力をタイミング設定することである。更に、これら２つのソースの出力は、信号及び基準ビームの両方が単一の赤外線検出器によって検出される前に液体マトリックスの同一の空間を物理的に横断するように、マルチプレクサ又は同一の機能を実行する他の手段を介して光学的に組み合わされる。検出器は、信号及び基準ビームからの高速で入射する放射パルスから正しい信号出力を十分に生成するために十分に高速な応答時間を有する必要がある。
【0015】
ステップ３は、信号及び基準チャネルの波長を選択することである。信号チャネルのための波長の選択肢は、計測されるターゲット粒子の吸収帯域と一致しなければならない。基準チャネルの波長は、中立でなければならず、吸収から外れているが、それに可能な限り近接していなければならず、且つ決してそれと一致してはならない。基準チャネルの波長を選択するこの方法は、散乱を目的とした同一の粒子環境が、（それらの波長がほとんど同一である場合に）信号ビーム及び基準ビームの両方についてほとんど同一であることを保証することに関係する。これは、弾性散乱が入射ビームにおける放射の波長の関数であるという事実によるものである。
【0016】
ステップ４は、検出器によって受け取られたデータの処理であり、液体中の粒子の濃度レベルを取得するために較正手順が実行される方式を説明する。信号ビーム及び基準ビームがＮＨｚ（Ｎ＞１０４）で交互に且つ連続的にパルス化される際、それぞれの生成された信号チャネル出力及び対応する基準チャネル出力ごとに比率値「Ｒ」が算出され、即ちＲ＝信号／基準である。ＮＨｚのパルスレートにおいて、このようなＮ個の比率値が毎秒生成される。秒を単位とする「ｔ」の予め選択されたパルス化時間期間の場合、Ｎ×「ｔ」個の比率値が生成される。この時間期間「ｔ」にわたるＲの平均値、即ちＲａｖｅ（ｔ）は、液体中の粒子の濃度に照らして較正される。従って、検出器出力を分析するための信号処理技法を使用することによって得られたＲａｖｅ（ｔ）の値は、液体中の粒子の濃度レベルをもたらす。
【0017】
本発明は、液相における分子の密度が非常に大きいが、液相において動いている分子の速度が非常に低速であり、通常、約５ｍｍ／秒であるという事実を活用する。従って、サンプリングマトリックスの断面積が数ｍｍ２のレベルであると仮定することにより、分子がサンプリングエリアの内部及び外部において多数回にわたって運動するために要する時間は、数百ミリ秒のレベルである。従って、信号ビームと基準ビームとの間の計測時間が１ミリ秒の数十分の１のレベルである場合、計測時に両方のビームによって横断される粒子環境は、ほとんど不変であるか又は実質的に同一であると見なすことができる。換言すれば、その個々の計測時の信号及び基準チャネルのための粒子環境は、液相において上述のステップ１～４が実行された際にほとんど変化しないことから、望ましくない散乱の現象は、両方のビームについてほとんど同一の状態に留まり、これにより液相サンプリング環境から生じる散乱に帰され得るノイズの大幅な低減及び抑制の結果がもたらされる。
【0018】
図１～図４は、ソースと検出器との間の液体マトリックス中の多数の可動粒子の存在に起因する望ましくない散乱ノイズを抑制することにより、ＮＤＩＲ吸収技法を液相において機能可能にする方法を実装するために使用される特別に設計された装置を概略的に示す。
【0019】
図１に示されるように、信号ダイオードレーザー４及び基準ダイオードレーザー５をそれぞれ駆動するために電圧パルス２及び３を交互に且つ連続的に生成するように２チャネル高速波形生成器１（＞１０ＫＨｚ）が利用される。図１に示されるように、ダイオードレーザー４及びダイオードレーザー５の両方の出力は、それぞれ光ファイバ６及び７に接続される。信号ダイオードレーザー４の狭いスペクトル出力は、液体マトリックス中の検出されるターゲット分子の吸収帯域と一致するように選択される。但し、基準ダイオードレーザー５の狭いスペクトル出力は、検出される液体マトリック中のターゲット分子の吸収帯域から外れているが、それと近接するように選択される。
【0020】
図２は、信号レーザービーム４及び基準レーザービーム５の出力が赤外線検出器上で合焦される前に単一の放射ビームとして空間的に組み合わされる方式を示す。図２に示されるように、信号レーザービーム６の出力及び基準レーザービーム７の出力は、コリメーティングレンズ１０によって平行ビーム１１にコリメートされる前に、単一の放射ビーム９を形成するために光マルチプレクサ８内で組み合わされる。
【0021】
図３は、平行放射ビーム１１（図２を参照されたい）が赤外線検出器までの自らの進路を見出す方式を示す。図３に示されるように、図１の２チャネル高速波形生成器１によって交互に且つ連続的にオンにされた単一の平行ビーム１１（実際には、信号レーザービーム６及び基準レーザービーム７の両方を有する）は、（必要に応じて）ノイズ低減のための任意のフィルタ又はウィンドウ１３を通過した後、ＴＥ冷却型の赤外線検出器１４上に入射する前に、まず液体マトリックスを収容するサンプリングチャンバ１２を横断する。
【0022】
図４に示される信号処理の場合、赤外線検出器１４の出力は、まずトランスインピーダンス増幅器１５内に供給され、その出力は、波形生成器１（図１を参照されたい）及び高速クロック１７によってトリガされる１８ビットアナログ－デジタルコンバータ１６に入力される。アナログ信号は、デジタル信号がデータ分析のためにコンピュータ１９に供給される前にオシロスコープ１８によって監視され得る。算出された比率値は、既知の複合濃度値と相互参照される。これらの複合濃度値は、フラットパネルディスプレイなどの出力装置に個々に報告することができる。値が時間の経過に従って収集されるにつれて、これらは、時間に伴う傾向を示すためにグラフィカルなフォーマットでプロットすることができる。変化する複合濃度値は、一例として、相対的に滑らかなデータ追跡のために時間に伴って平均化することができる。データ出力は、検出器の電子回路からＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）又はＷｉＦｉ規格などの有線又は無線インターフェイスによって外部装置に送信することができる。
【0023】
図５は、オシロスコープ１８（図４を参照されたい）によって監視されるアナログ出力を示す。図５に示されるように、オシロスコープディスプレイの上部の２つのトレース２０及び２１は、信号ダイオードレーザー４及び基準ダイオードレーザー５（図１を参照されたい）を個々に駆動するために、高速波形生成器１によって交互に且つ連続的に生成された電圧パルス２及び３である。オシロスコープディスプレイの下部のトレース２２は、赤外線検出器１４（図３を参照されたい）からの信号レーザービーム２３及び基準レーザービーム２４のアナログ出力を交互に示す。
【0024】
初期のデータ操作後に赤外線検出器からコンピュータによって受け取られたデジタルデータの処理は、以下のように進行する。信号及び基準チャネルの両方が、秒を単位とする計測時間期間「ｔ」にわたってＮＨｚ（Ｎ＞１０４）でパルス化された際、Ｎ×ｔ個の信号チャネル出力と、等しい数の基準チャネル出力とが赤外線検出器によって生成される。それぞれの生成された信号チャネル出力及び対応する基準チャネル出力ごとに比率値「Ｒ」が算出され、即ちＲ＝信号出力／基準出力である。計測時間期間「ｔ」にわたって算出されたＲのＮ×ｔ個の比率値について、平均、即ちＲａｖｅ（ｔ）が算出される。算出されたＲａｖｅ（ｔ）の値は、時間期間「ｔ」にわたる液体中の粒子の平均濃度レベルの計測信号を表す。Ｒａｖｅ（ｔ）の計測値対液体中の粒子の平均濃度レベルにおける信号対ノイズ（Ｓ／Ｎ）は、予め選択された時間期間「ｔ」の値の関数であることに留意することが重要である。予め選択された計測時間期間「ｔ」が長いほど、その計測値について平均化されるべき多くの収集データが存在するため、Ｒａｖｅ（ｔ）の値中のノイズが小さくなる。
【0025】
図６は、ミリグラム／１００ｃｃ（ｍｇ／ｄＬ）を単位として計測された液体中の平均化された粒子濃度レベル「Ｄ」の関数として、特定の予め選択された計測時間期間「ｔ」にわたるＲａｖｅ（ｔ）の値を示すグラフ２５を示す。図６に見ることができるように、グラフ２５は、本質的に、ＮＤＩＲ液体センサのための粒子濃度レベルの較正曲線である。このような較正曲線は、まず、その内部の特定の粒子の異なる濃度の判定を要する液体を選択することによって実現される。次いで、液体中において異なる粒子濃度レベルを有するサンプルが調製される。次いで、較正のために計測時間期間「ｔ」が選択される。計測手順について先に説明した４つのステップを実行することにより、液体中のそれぞれのサンプル濃度ごとにＲａｖｅ（ｔ）の値が判定される。図６に示されるグラフ２５は、予め選択された計測時間期間「ｔ」を有する液体中の粒子の濃度レベルの関数としてＲａｖｅ（ｔ）の値を示す。
【0026】
以上では、散乱ノイズを抑制するための発明概念について検討したが、図７に示されるように、オーバーラップした吸収帯域を有する分子と混合された液体中のターゲット分子を検出するためにＮＤＩＲが使用される際、別のノイズソースが生じる。以下では、この新しい吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）を抑制するための発明概念について検討する。図７に示されるように、ターゲット分子Ｍは、１，１５０ｎｍ（λＳ）において吸収帯域を有し、及び干渉分子ＭＪ（ＭＪ１及びＭＪ２）は、約１，２００ｎｍ（λｊ）及びオーバーラップするλＳにおいて吸収帯域を有する。このような場合、干渉分子ＭＪ１及びＭＪ２は、軽減されない限り、ターゲット分子Ｍの透過率計測に対して影響を及ぼす吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）を生成する。
【0027】
ランベルト－ベールの法則によれば、液体サンプルなどの媒質を通した特定の波長λＳにおける光の透過は、
Ｉ＝Ｉ０ｅ－ＯＤ、Ｔ＝Ｉ／Ｉ０、α＝１－Ｔ及びＯＤ＝Ｌｏｇｅ（１／Ｔ） （１）
として表現され、ここで、Ｉ０は、初期の光強度であり、Ｉは、媒質を通過した後の強度であり、Ｔは、透過率であり、αは、吸収係数であり、及びＯＤは、光学的深さである。液体サンプル中に存在する複数のタイプの分子がある場合、サンプルを通した波長λＳにおける合計吸収又は複合透過率は、以下：
ＯＤ（λＳ）ｔｏｔａｌ＝Ｌｏｇｅ［１／Ｔｔｏｔａｌ（λＳ）］＝［Ｃ１α１＋Ｃ２α２＋…］×Ｌ （２）
のように分子の個々の光学的深さの合計に関係付けられ、ここで、ＯＤ（λＳ）ｔｏｔａｌは、合計光学的深さであり、Ｃｉ及びαｉは、それぞれ異なる分子「ｉ」の分子濃度及び吸収係数であり、及びＬは、共通光経路又はサンプルセル経路長である。
Ｉ＝Ｉ０ｅ－ＯＤ、Ｔ＝Ｉ／Ｉ０、α＝１－Ｔ及びＯＤ＝Ｌｏｇｅ（１／Ｔ） （１）
として表現され、ここで、Ｉ０は、初期の光強度であり、Ｉは、媒質を通過した後の強度であり、Ｔは、透過率であり、αは、吸収係数であり、及びＯＤは、光学的深さである。液体サンプル中に存在する複数のタイプの分子がある場合、サンプルを通した波長λＳにおける合計吸収又は複合透過率は、以下：
ＯＤ（λＳ）ｔｏｔａｌ＝Ｌｏｇｅ［１／Ｔｔｏｔａｌ（λＳ）］＝［Ｃ１α１＋Ｃ２α２＋…］×Ｌ （２）
のように分子の個々の光学的深さの合計に関係付けられ、ここで、ＯＤ（λＳ）ｔｏｔａｌは、合計光学的深さであり、Ｃｉ及びαｉは、それぞれ異なる分子「ｉ」の分子濃度及び吸収係数であり、及びＬは、共通光経路又はサンプルセル経路長である。
【0028】
上記の式（２）は、液体中の値ＴＭ（λＳ）、透過率、ターゲット分子Ｍの濃度ＣＭ及びαＭ（λＳ）、液体サンプル中のターゲット分子Ｍの吸収係数間に固有の関係が存在することを意味する。更に、ターゲット分子Ｍの吸収係数及び混合された干渉分子ＭＪの吸収係数は、計測された合計透過率における個々の部分として別個に出現し、即ち、
１－Ｔｔｏｔａｌ（λＳ）＝αＭ（λＳ）＋αＭＪ（λＳ） （３）
であり、この知識は、ＡＩＮノイズを有しない液体サンプルの計測された合計透過率に照らしてターゲット分子Ｍの濃度を較正するために利用される。
１－Ｔｔｏｔａｌ（λＳ）＝αＭ（λＳ）＋αＭＪ（λＳ） （３）
であり、この知識は、ＡＩＮノイズを有しない液体サンプルの計測された合計透過率に照らしてターゲット分子Ｍの濃度を較正するために利用される。
【0029】
ターゲット分子Ｍが、液体サンプル中において、λＳに配置された中心波長（ＣＷＬ）を有する吸収帯域を有し、及びその濃度ＣＭが、その吸収係数αＭ（λＳ）＝［１－ＴＭ（λＳ）］（ここで、ＴＭ（λＳ）は、λＳで計測された透過率である）を介して光学的に判定される場合を検討する。ターゲット分子Ｍと共存するのは、波長λＳとオーバーラップした吸収帯域を有する別のタイプの分子ＭＪである。この状況下において、分子ＭＪは、液体中のターゲット分子Ｍの濃度に到達するため、吸収係数αＭ（λＳ）＝［１－ＴＭ（λＳ）］を判定するための、λＳにおける透過率計測に対する吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）を生成する。
【0030】
同時にλＳとオーバーラップしつつ、１つ又は複数の干渉分子ＭＪの吸収帯域が存在するスペクトル箇所で波長λＪを有する更なる近赤外線干渉ビームを選択及び利用することにより、吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の抑制を実現する較正プロセスを開発することができる。干渉分子ＭＪは、波長λＪにおいて何らかの吸収を有しなければならず、且つλＳにおいて何らかのオーバーラップする吸収も有しなければならないことに留意されたい。また、波長λＸを有する更なるＮＩＲ干渉ビームを利用することにより、任意の更なる数の混合された干渉分子ＭＸを取り扱うこともできる。
【0031】
狭い放射ビームでλＪにおいて透過率計測を実行することにより、干渉分子ＭＪの吸収係数、即ちαＭＪ（λＪ）＝１－ＴＭＪ（λＪ）のみが計測される。λＳにおける干渉分子ＭＪの吸収係数、即ちαＭＪ（λＳ）は、影響を受けない。但し、計測された吸収係数αＭＪ（λＳ）及びαＭＪ（λＪ）は、液体サンプル中に存在する特定の物理的状態に応じて互いに関係付けられる。その個々の値は、２つの異なる波長λＪ及びλＳにおけるその吸収強度にのみ依存する。換言すれば、
αＭＪ（λＳ）＝β×αＭＪ（λＪ） （４）
として表現することでき、ここで、βは、液体サンプルの特定の物理的状態を定義するパラメータであり、及びその値は、分子ＭＪの吸収係数がλＳよりも波長λＪにおいて強力である場合に１未満である。αＭＪ（λＳ）及αＭＪ（λＪ）の両方は、同一の、但し異なる波長においてのみ計測された分子ＭＪを意味するため、液体サンプル中の分子ＭＪの濃度は、β＝αＭＪ（λＳ）／αＭＪ（λＪ）の値を変更することができない。但し、βの値は、液体サンプルの物理的状態に依存する。αＭＪ（λＪ）及びβの値が既知である場合、上述の式（４）を使用することにより、αＭＪ（λＳ）を算出することができる。但し、αＭＪ（λＳ）が既知である場合、αＭ（λＳ）は、ここで、ＭＪの存在及び液体サンプル中のその濃度とは独立して、Ｔｔｏｔａｌ（λＳ）の計測を通して式（３）から判定することができる。この状況下において、液体サンプル中の分子Ｍの濃度が計測された際、液体サンプル中のＭＪの存在によって生成される吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）は、大幅に抑制又は除去される。
αＭＪ（λＳ）＝β×αＭＪ（λＪ） （４）
として表現することでき、ここで、βは、液体サンプルの特定の物理的状態を定義するパラメータであり、及びその値は、分子ＭＪの吸収係数がλＳよりも波長λＪにおいて強力である場合に１未満である。αＭＪ（λＳ）及αＭＪ（λＪ）の両方は、同一の、但し異なる波長においてのみ計測された分子ＭＪを意味するため、液体サンプル中の分子ＭＪの濃度は、β＝αＭＪ（λＳ）／αＭＪ（λＪ）の値を変更することができない。但し、βの値は、液体サンプルの物理的状態に依存する。αＭＪ（λＪ）及びβの値が既知である場合、上述の式（４）を使用することにより、αＭＪ（λＳ）を算出することができる。但し、αＭＪ（λＳ）が既知である場合、αＭ（λＳ）は、ここで、ＭＪの存在及び液体サンプル中のその濃度とは独立して、Ｔｔｏｔａｌ（λＳ）の計測を通して式（３）から判定することができる。この状況下において、液体サンプル中の分子Ｍの濃度が計測された際、液体サンプル中のＭＪの存在によって生成される吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）は、大幅に抑制又は除去される。
【0032】
以下では、吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）を抑制するこの較正方法の実装形態について、以下のように更に詳細に明らかにすることができる。上述の式（１）で記述されるランベルト－ベールの法則によれば、「β」によって定義された特定の物理的状態における液体サンプル中の分子Ｍの異なる濃度ＣＮは、以下：
１－ＴＭＣ１（λＳ）＝αＭＣ１（λＳ）＋β×αＭＪＣ１（λＪ）．．．．．濃度Ｃ１の場合
１－ＴＭＣ２（λＳ）＝αＭＣ２（λＳ）＋β×αＭＪＣ２（λＪ）．．．．．濃度Ｃ２の場合
・
・
・
１－ＴＭＣＮ（λＳ）＝αＭＣＮ（λＳ）＋β×αＭＪＣＮ（λＪ）．．．．．濃度ＣＮの場合 （５）
のように表現することができ、ここで、ＴＭＣＮ（λＳ）は、濃度ＣＮを有する液体サンプル中の分子ＭのλＳにおいて計測された合計透過率であり、αＭＣＮ（λＳ）は、濃度ＣＮを有する液体サンプル中の分子ＭのλＳにおける吸収係数であり、αＭＪＣＮ（λＪ）は、液体サンプル中の濃度ＣＮを有する干渉分子ＭＪ及び分子ＭのλＪにおける吸収係数であり、及び「β」は、上述の式（４）で定義された液体サンプルの物理的状態を特徴付ける一定のパラメータである。代わりに、上述の式（５）を、以下：
αＭＣＮ（λＳ）＝１－ＴＭＣＮ（λＳ）－β×αＭＪＣＮ（λＪ）＝Ｆ（ＣＮ，β） （６）
のように表現することもでき、ここで、ＣＮは、液体サンプル中の分子Ｍの異なる濃度を表記する。すべてのＣＮについて、ＴＭＣＮ（λＳ）及びαＭＪＣＮ（λＪ）＝１－ＴＭＣＮ（λＪ）は、それぞれ波長λＳ及びλＪで計測可能である。但し、パラメータβは、サンプリング液体の未知の物理的状態に依存するため、液体サンプル中の分子Ｍの吸収係数αＭＣＮ（λＳ）は、そのＣＮ及び「β」の関数、即ち図８に示されるようにＦ（ＣＮ，β）としてのみ較正することができる。
１－ＴＭＣ１（λＳ）＝αＭＣ１（λＳ）＋β×αＭＪＣ１（λＪ）．．．．．濃度Ｃ１の場合
１－ＴＭＣ２（λＳ）＝αＭＣ２（λＳ）＋β×αＭＪＣ２（λＪ）．．．．．濃度Ｃ２の場合
・
・
・
１－ＴＭＣＮ（λＳ）＝αＭＣＮ（λＳ）＋β×αＭＪＣＮ（λＪ）．．．．．濃度ＣＮの場合 （５）
のように表現することができ、ここで、ＴＭＣＮ（λＳ）は、濃度ＣＮを有する液体サンプル中の分子ＭのλＳにおいて計測された合計透過率であり、αＭＣＮ（λＳ）は、濃度ＣＮを有する液体サンプル中の分子ＭのλＳにおける吸収係数であり、αＭＪＣＮ（λＪ）は、液体サンプル中の濃度ＣＮを有する干渉分子ＭＪ及び分子ＭのλＪにおける吸収係数であり、及び「β」は、上述の式（４）で定義された液体サンプルの物理的状態を特徴付ける一定のパラメータである。代わりに、上述の式（５）を、以下：
αＭＣＮ（λＳ）＝１－ＴＭＣＮ（λＳ）－β×αＭＪＣＮ（λＪ）＝Ｆ（ＣＮ，β） （６）
のように表現することもでき、ここで、ＣＮは、液体サンプル中の分子Ｍの異なる濃度を表記する。すべてのＣＮについて、ＴＭＣＮ（λＳ）及びαＭＪＣＮ（λＪ）＝１－ＴＭＣＮ（λＪ）は、それぞれ波長λＳ及びλＪで計測可能である。但し、パラメータβは、サンプリング液体の未知の物理的状態に依存するため、液体サンプル中の分子Ｍの吸収係数αＭＣＮ（λＳ）は、そのＣＮ及び「β」の関数、即ち図８に示されるようにＦ（ＣＮ，β）としてのみ較正することができる。
【0033】
図８に示されるように、液体サンプルの異なる物理状態パラメータ「β」によって表記された較正曲線のファミリーＦ（ＣＮ，β）、即ちαＭＣＮ（λＳ）対異なるＣＮは、まず、液体サンプルの物理状態として任意に表記された「β」＝０．２の特定の値を担持するλＳ及びλＪにおける、それぞれＴＭＣＮ（λＳ）及びαＭＪＣＮ（λＪ）＝１－ＴＭＣＮ（λＪ）の計測された値に照らして分子Ｍの濃度ＣＮを較正することによって取得される。次いで、較正曲線のファミリーは、図８に示されるように、液体サンプルの異なる物理状態を表す「β」の異なる割り当てられた値を有する、この計測された較正曲線によって生成される。較正曲線のファミリーは、必要に応じた微細なスケールのβを有する第１の計測較正曲線から構築され得ることに留意されたい。「β」の値によって表される液体サンプルの物理状態は、未知であることから、対応する較正曲線が液体サンプル中の分子Ｍの濃度の後続の計測のために使用され得る前に、まずこの値を正しく判定しなければならない。これは、分子Ｍの既知の濃度ＣＮを収容する特定の液体サンプルのＴＭＣＮ（λＳ）及びαＭＪＣＮ（λＪ）＝１－ＴＭＪＣＮ（λＪ）の値を計測し、且つ最良のＣＮ値をもたらす図８のβ値を有する較正曲線を選択することによって実現される。このようにして選択された較正曲線は、その内部に未知の量の干渉分子ＭＪが存在する場合にも吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の影響を伴うことのない、液体サンプル中の分子Ｍの濃度の後続の計測のための較正曲線となる。
【0034】
正しいβの値は、センサのための図８の特定の選択された較正曲線を使用する前に、現時点で計測されたαＭＪＣＮ（λＪ）＝１－ＴＭＪＣＮ（λＪ）の値をセンサ内における予め保存されるものと比較することによってチェックされ得ることに留意されたい。この値の一貫性は、液体サンプルの物理状態が変化しておらず、且つ図８の具体的に選択された較正曲線がセンサについて使用するために有効であることを意味する。
【0035】
大部分の一般的な液体の主な成分である水は、近赤外線（ＮＩＲ）スペクトル領域内に位置する波長を有する放射を強力に吸収することが周知である。上述のように、ＮＩＲスペクトル領域内に位置する吸収帯域を有する液体中の分子を検出するための吸収サンプリング技法を通過したＮＤＩＲの使用は、水吸収に起因する放射ソースから検出器への利用可能なプロービングエネルギーの低減に起因して、信号対ノイズ（Ｓ／Ｎ）性能において大きい欠点を有する。更に、腕時計スタイルの分子濃度センサの設計における吸収サンプリング技法を通過したＮＤＩＲの使用は、不適切であり且つ非効率的である。
【0036】
以上では、散乱ノイズ及び吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の両方を抑制するために吸収サンプリング技法を通過したＮＤＩＲを使用して液体中の分子を計測するための発明概念について検討したが、以下では、水吸収及びセンサ不適設計問題を軽減する、液体中の分子を検出するための新しいＮＤＩＲ反射サンプリング技法について検討する。
【0037】
図９は、３チャネル高速波形生成器により、信号ダイオードレーザー、基準ダイオードレーザー及び干渉ダイオードレーザーが２のグループにおいて交互に且つ連続的に駆動される方式を示す光学セットアップである。図９に示されるように、信号ダイオードレーザー２７の出力２６は、ペアとして、基準ダイオードレーザー２９の出力２８により交互に且つ連続的に駆動される一方、干渉ダイオードレーザー３１の出力３０は、別のペアとして、基準ダイオードレーザー２９の出力２８により交互に且つ連続的に駆動される。これは、両方が同一の散乱ノイズ低減の利点を基本的に有するように、透過率が、λＪで計測されるのと基本的に同時にλＳで計測され得るように実行される。３ダイオードレーザーシステムが散乱ノイズ及びＡＩＮノイズの両方を抑制するための光学的且つ電子的処理システムセットアップの残りの部分は、米国特許第９，６０６，０５３号明細書（２０１７）で開示されている２ダイオードレーザーシステムと同一である。
【0038】
図１０は、その透過率「Ｔ」の計測を介して液体媒質中の分子を検出するためにＮＤＩＲ反射サンプリング技法を使用する特別に設計された光学システム３２を概略的に示す（上述の式（１）を参照されたい）。このような光学システムは、このような計測の場合にＮＤＩＲ吸収技法の使用において一般的に遭遇される散乱ノイズ及び吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の両方を抑制する能力を有する。図１０は、信号ダイオードレーザー（λＳ）３３、基準ダイオードレーザー（λＲ）３５及び干渉ダイオードレーザー（λＪ）３７が、３チャネル高速波形生成器４０により、２のグループ、即ち（ペアとしての信号レーザー３３及び基準レーザー３５）及び（別のペアとしての干渉レーザー３７及び基準レーザー３５）内に交互に且つ連続的に駆動される方式を示す。図１０に示されるように、信号ダイオードレーザー３３の出力３４は、３チャネルマルチプレクサ（トリバイナ）３９に光学的に結合されたペアとして、基準ダイオードレーザー３５の出力３６により交互に且つ連続的に駆動される。一方、干渉ダイオードレーザー３７の出力３８は、同一のトリバイナ３９内に光学的に結合された別のペアとして、基準ダイオードレーザー３５の出力３６により交互に且つ連続的に駆動される。
【0039】
まず、波長λＳでサンプルエリア４２のスポット４１に配置される液体サンプルの透過率計測について検討する（図１０を参照されたい）。信号レーザーダイオード３３の出力３４は、光マルチプレクサ（トリバイナ）３９内に結合され、その出力４３は、次いで、サンプルエリアの法線４６に対して傾斜角度θｉでサンプルエリア４２のスポット４１において入射する前に、レンズ４４により、約１．０ｍｍの直径を有する狭いビーム４５にコリメートされる。基準ダイオードレーザー３５の出力３６は、同一の光マルチプレクサ（トリバイナ）３９内に結合され、その出力４７は、次いで、サンプルエリア法線４６に対して傾斜角度θｉでサンプルエリア４２の同一のスポット４１において入射する前に、レンズ４４により、約１．０ｍｍの直径を有する狭いビーム４５にコリメートされる。信号ビーム（λＳ）及び基準ビーム（λＲ）の両方は、順番に且つ交互にパルス化され、及びサンプルエリア４２の同一のスポット４１において、本発明で使用されないビーム４８として鏡面反射される。信号ビーム（λＳ）及び基準ビーム（λＲ）の両方は、小さい距離だけサンプルエリア４２内に貫通し、この場合、スポット４１においてサンプルエリア表面４９から出現する前に、入射放射の透過、吸収及び反射が発生する。スポット４１から出た放射は、信号処理のためにレンズ５０によって検出器５１上に収集される。本明細書に記述される信号ビーム（λＳ）及び基準ビーム（λＲ）のためのこの光学計測技法は、米国特許第９，６０６，０５３号明細書（２０１７）で開示されているように、波長λＳでの計測透過率値における散乱ノイズの抑制を可能にする。
【0040】
以下では、波長λＪにおけるサンプルエリア４２のスポット４１に配置された液体サンプルの透過率計測について検討する（図１０を参照されたい）。干渉レーザーダイオード３７の出力３８は、光マルチプレクサ（トリバイナ）３９に結合され、その出力５２は、次いで、サンプルエリア４２の法線４６に対して傾斜角度θｉでサンプルエリア４２のスポット４１において入射する前に、レンズ４４により、約１．０ｍｍの直径を有する狭いビーム４５にコリメートされる。基準ダイオードレーザー３５の出力３６は、同一の光マルチプレクサ（トリバイナ）３９に結合され、その出力４７は、次いで、サンプルエリア４２の法線４６に対して角度θｉでサンプルエリア４２の同一のスポット４１において入射する前に、レンズ４４により、約１．０ｍｍの直径を有する狭いビーム４５にコリメートされる。干渉ビーム（λＪ）及び基準ビーム（λＲ）の両方は、小さい距離だけサンプルエリア４２内に貫通し、この場合、放射がスポット４１においてサンプルエリア表面４９から出現する前に、放射ビームの透過、吸収及び反射が発生する。（表面スポットの外側である必要はないが、別の層又は物質の下方に配置され得る）スポット４１から出た放射は、信号処理のためにレンズ５０によって検出器５１上に収集される。干渉ビーム（λＪ）及び基準ビーム（λＲ）のための本明細書に記述されるこの光学計測技法は、米国特許第９，６０６，０５３号明細書（２０１７）で開示されているように、波長λＪでの計測透過率値における散乱ノイズの抑制を可能にする。
【0041】
ターゲット分子が、同一の吸収帯域シグネチャとオーバーラップする何らかの他の種類の分子と混合される液体サンプルを取り扱うためのＮＤＩＲ反射サンプリング技法を使用する、上述の散乱ノイズ及びＡＩＮノイズの両方を抑制するための信号処理手順は、吸収サンプリング技法を通過したＮＤＩＲを使用するために米国特許第９，７２６，６０１号明細書で開示されているものとまったく同一である。
【0042】
以上では、散乱ノイズ及び吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の両方を抑制するための発明概念と共に、相対的に効率的なＮＤＩＲ反射サンプリング技法について検討したが、以下では、血液又は間質液中のグルコース濃度を判定するための非侵襲型センサの設計を参照し、以上で記述されるこれらの原理について説明する。米国特許第９，６７８，０００号明細書及び同第９，７２６，６０１号明細書で以前に開示されているように、グルコースは、信号ビームの中心波長λＳとして使用され得る１，１５０ｎｍにおける近赤外線（ＮＩＲ）スペクトル領域内に配置されたオーバートーン吸収帯域を有する。この吸収帯域は、望ましいものであり、なぜなら、これは、約１．０ｃｍ－１以下である水吸収係数を有し、これによりソースからのプロービング放射の減衰が極小化されるからである。グルコース又は他の分子吸収が存在しない１，０６０ｎｍにおける波長を基準ビームの中心波長λＲとして使用することができる。最後に、脂質及びコラーゲンのような、血液又は間質液中でグルコースと共存する特定の干渉分子の場合、これらの分子は、約１，２１０ｎｍにおける且つ１，１５０ｎｍでグルコースの信号波長λＳとオーバーラップする吸収を有する。従って、１，２１０ｎｍにおける波長を干渉ビームの中心波長λＪとして選択することができる。
【0043】
図１１は、λＳ＝１，１５０ｎｍにおいて放出する信号ダイオードレーザー、λＲ＝１，０６０ｎｍにおいて放出する基準ダイオードレーザー及びλＪ＝１，２１０ｎｍにおいて放出する干渉ダイオードレーザーが、３チャネル高速波形生成器５３により、２のグループにおいて交互に且つ連続的に駆動される方式を示す光学セットアップを示す。図１１に示されるように、信号ダイオードレーザー５７の出力５６は、ペアとして、基準ダイオードレーザー５９の出力５８により交互に且つ連続的に駆動され、且つ３チャネルマルチプレクサ（トリバイナ）５４に光学的に結合される。一方、干渉ダイオードレーザー６１の出力６０は、別のペアとして、基準ダイオードレーザー５９の出力５８により交互に且つ連続的に駆動され、及びこの場合にもトリバイナ５４に光学的に結合される。この方式によって３つのダイオードレーザーを動作させるプロセスは、血液又は間質液中の他の干渉分子と共存するグルコースの透過率が、両方の計測によって遭遇される散乱ノイズ及び吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）が基本的に同一となるように、基本的に同時に、（基準としてλＲを有する）波長λＳ及びλＪで計測され得ることを保証するためのものである。図１１に示されるように、信号レーザービーム（λＳ）、基準レーザービーム（λＲ）及び干渉レーザービーム（λＪ）の出力は、更に処理される前に、レンズ６３によって狭い平行なレーザービーム６４にコリメートされた単一ファイバ結合放射ビーム６２を形成するために、３チャネルマルチプレクサ（トリバイナ）５４内で組み合わされる。
【0044】
それぞれ１，１５０ｎｍ、１，０６０ｎｍ及び１，２１０ｎｍにおける信号（λＳ）、基準（λＲ）及び干渉（λＪ）ビームのための波長の戦略的な選択と、それらが血液又は間質液の透過率を計測するために駆動及び処理される方式とは、散乱ノイズ及び吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の重大な影響を回避する、脂質やコラーゲンなどと共存する血液又は間質液中のグルコース濃度の問題のない非侵襲型の計測に対する本発明概念の実装にとって極めて重要である。本発明の更なる目的は、脂質やコラーゲンなどのような干渉分子の存在下において、血液又は間質液中のグルコース分子の非侵襲型の濃度計測における散乱ノイズ及び吸収干渉ノイズ（ＡＩＮ）の両方の低減を実現する能力を有する特別に設計された反射センサシステムを提供することである。本発明は、糖尿病を患う人物が必要とする、痛みを伴う日々の指の穿刺を軽減する能力を有する実行可能な且つ実際的な非侵襲型の血液グルコースモニタを提供するために、ＮＩＲレーザーソース、ヒ化インジウムガリウム（ＩｎＧａＡｓ）光検出器、マイクロ電気機械システム（ＭＥＭＳ）、複雑な信号処理回路を有するＡＳＩＣ、クラウドに基づいた創造的なソフトウェア並びにナノＣＨＩＰ構造を利用したミニチュアパッケージング技法における現在の進歩した技術を更に全面的に活用する。
【0045】
図１２は、（基準としてλＲを有する）それぞれ波長λＳ及びλＪにおけるその合計透過率ＴＭＣＮ（λＳ）及びＴＭＣＮ（λＪ）の計測を介して、血液又は間質液中のグルコース濃度を検出するためにＮＤＩＲ反射サンプリング技法を使用する特別に設計された光センサ６５を概略的に示し、この場合、ＴＭＣＮ（λＳ）＝１－αＭＣＮ（λＳ）であり、及びＴＭＣＮ（λＪ）＝１－αＭＣＮ（λＪ）である。量αＭＣＮ（λＳ）及びαＭＣＮ（λＪ）は、それぞれ（基準としてλＲを有する）波長λＳ及びλＪにおける計測された血液又は間質液の吸収係数であり、その内部に未知の量の脂質及びコラーゲンと共存するＣＮのグルコース濃度値を有する。
【0046】
図１２に示されるように、約３ｃｍ×６ｃｍ×１ｃｍの寸法を有する光センサ６５は、センサ６５が人間の皮膚のものに似た表面６９上で休止することを可能にする周辺エッジ６８によって画定された相対的に小さい開口底部６７を有する肉薄の上部開口型の矩形フレーム６６を有する。フレーム６６の２つの短い側部のそれぞれの上部に１つずつである、２つのストラップ７０及び７１がそれぞれヒンジ７２及び７３によって保持される。ストラップ７０及び７１は、腕時計のようにセンサ６５を人間の手首上又は被験者の上腕に沿った部分上に固定するように使用することができる。
【0047】
センサ６５の光学コンポーネント及び電子回路のすべては、ボックスフレーム６６の上方に配置され、且つその上部部分として機能する印刷回路基板（ＰＣＢ）７４上に物理的に又ははんだを介して取り付けられる。図１１に詳細に上述したセンサ６５の光学セットアップのコンポーネントのすべては、図示のように、ＰＣＢ７４の左手側に配置される。ＰＣＢ７４の左手側から始まって、７５は、３チャネル高速波形生成器であり、これには、λＳ、λＲ及びλＪの出力波長を有するそれぞれ信号、基準及び干渉レーザーのための３チャネル電子ドライバモジュール７６が後続する。７７は、その出力が単一放射ビーム７８内にファイバ結合される３チャネルマルチプレクサ又はトリバイナである。ビーム７８は、サンプリングエリア８３のスポット８２に向かってミラー８１によって反射される前にレンズ７９によって平行ビーム８０にコリメートされる。
【0048】
平行ビーム８０は、ＰＣＢ７４に対する傾斜角度θｉでサンプリングエリア８３のスポット８２において入射する。ビーム８０は、スポット８２においてサンプルエリア８３内に小さい距離だけ貫通し、この場合、入射したビームには、スポット８２においてサンプリングエリア８３から出現する前に透過、吸収及び反射が発生する。スポット８２から出た放射は、信号処理のためにレンズ８４によって検出器８５上に収集される。レンズ８４及び検出器８５の両方の軸は、スポット８２においてサンプリングエリア８３の法線８６とアライメントされる。これらの両方は、スポット８２でサンプリングエリア８３に対向するＰＣＢ７４上に固定された特別なハウジング８７内に取り付けられる。
【0049】
３チャネル高速波形生成器７５及び３チャネルレーザードライバモジュール７６の制御及び動作を含む処理電子回路は、ＰＣＢ７４の右手側に配置される。これは、基準ビーム（λＲ）と連携して信号（λＳ）及び干渉（λＪ）ビームの透過率計測の論理及びシーケンスを制御する、ＡＳＩＣ８８のＣＰＵの内部に設置され、且つメモリチップ８９によって支持されたソフトウェア及び処理回路である（図１２を参照されたい）。センサ６５のための動作命令及び制御と共に、（即座の且つ／又は傾向的な）グルコース計測結果は、表示チップ９０によって提供される。センサ６５によって接触された表面６９の温度を監視するために使用される温度トランスデューサ９４は、センサフレーム６６の底部エッジ６８に配置され、且つＰＣＢ７４に電気的に接続される。電池９１は、電力をセンサ６５の全体に提供するために、ＰＣＢ７４の下方でセンサフレーム６６の内部に収容される。最後に、ＰＣＢ７４上に取り付けられるコンポーネントのすべては、その上方に開口部９３が存在する表示チップ９０を除いて、カバー９２によって保護される。
【0050】
本明細書では、好適な実施形態を参照して本発明を説明したが、これらの実施形態は、本発明の範囲を限定するためのものではなく、例として提示されたものに過ぎない。この詳細な説明の利益を有する当業者には、その更なる実施形態が明らかになるであろう。また、本発明概念から逸脱することなく代替実施形態に対する更なる変更形態が可能である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】