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特許7469567バクチオ－ル誘導体、その薬学的に許容される塩及びその調製方法並びに用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-08
(45)【発行日】2024-04-16
(54)【発明の名称】バクチオ－ル誘導体、その薬学的に許容される塩及びその調製方法並びに用途
(51)【国際特許分類】
C07C 279/12 20060101AFI20240409BHJP
C07D 295/12 20060101ALI20240409BHJP
A61K 31/155 20060101ALI20240409BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240409BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240409BHJP
A61K 38/05 20060101ALI20240409BHJP
A61K 38/06 20060101ALI20240409BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240409BHJP
C07K 5/06 20060101ALI20240409BHJP
C07K 5/08 20060101ALI20240409BHJP
C07K 5/10 20060101ALI20240409BHJP
【ＦＩ】
C07C279/12 CSP
C07D295/12
A61K31/155
A61K9/08
A61K31/496
A61K38/05
A61K38/06
A61P31/04
C07K5/06
C07K5/08
C07K5/10
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2023527021
(86)(22)【出願日】2020-10-30
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-24
(86)【国際出願番号】 CN2020125481
(87)【国際公開番号】W WO2022088091
(87)【国際公開日】2022-05-05
【審査請求日】2023-05-02
(31)【優先権主張番号】202011152645.9
(32)【優先日】2020-10-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】523157254
【氏名又は名称】江西施美薬業股▲分▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＸＩ ＳＨＩＭＥＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｄａｆｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， Ｄｏｎｇｘｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｆｕｚｈｏｕ， Ｊｉａｎｇｘｉ ３３１８９９ （ＣＮ）
(74)【代理人】
【識別番号】100146374
【弁理士】
【氏名又は名称】有馬 百子
(72)【発明者】
【氏名】林 水木
(72)【発明者】
【氏名】劉 寿平
(72)【発明者】
【氏名】栗 宏霞
(72)【発明者】
【氏名】江 鴻
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１８／００７１１８０（ＵＳ，Ａ１）
【文献】欧州特許出願公開第０２５８３６６２（ＥＰ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０１０／００１６６３０（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特開２０１４－１３９２５３（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１５／０１５２０７７（ＵＳ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／１４９２９５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】KATSURA,H. et al.，In vitro antimicrobial activities of bakuchiol against oral microorganisms，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2001年，Vol.45, No.11，pp.3009-3013，DOI：10.1128/AAC.45.11.3009-3013.2001
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
バクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩であって、前記バクチオール誘導体は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、又は式（Ｖ）に示す構造を有し、
Ｘ３は、ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＲ３５又は
Ｘ４は、ＮＲ４２Ｒ４３、ＯＲ４５又は
Ｒ２２とＲ２３は、それぞれ独立して－Ｈであり、Ｒ２５は、－Ｈ又はＣ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ３２とＲ３３は、それぞれ独立して－Ｈであり、
ここで、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、及びＲ４４は、それぞれ独立してグアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、又は無置換イミダゾールから選択され、
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して－Ｈであり、
Ｒ２６、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４５、Ｒ４６は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ４２及びＲ４３はいずれも－Ｈであり、
Ｒ２８、Ｒ３８、Ｒ４８は、それぞれ独立して－Ｈ、又はハロゲンであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４は、それぞれ独立して０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１～１０の整数である、
ことを特徴とするバクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記バクチオール誘導体は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、又は式（Ｖ）に示す構造を有し、
Ｘ３は、
Ｘ４は、
ここで、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、及びＲ４４は、それぞれ独立してグアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、又は無置換イミダゾールから選択され、
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して－Ｈであり、
Ｒ２６、Ｒ３６、Ｒ４６は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ２８、Ｒ３８、Ｒ４８は、それぞれ独立して－Ｈ、又はハロゲンであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４は、それぞれ独立して０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１～１０の整数である、
ことを特徴とする請求項１に記載のバクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
前記バクチオール誘導体は、式（ＩＶ）、又は式（Ｖ）に示す構造を有し、
Ｘ４は、ＯＲ４５であり、
ここで、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、及びＲ４４は、それぞれ独立してグアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、又は無置換イミダゾールから選択され、
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して－Ｈであり、
Ｒ３５とＲ４５は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル基から選択され、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４は、それぞれ独立して０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１～１０の整数である、
ことを特徴とする請求項１に記載のバクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
バクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩であって、前記バクチオール誘導体は、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＶ）に示す構造を有し、
Ｘ３は、ＮＲ３２Ｒ３３であり、
Ｒ２２とＲ２３は、それぞれ独立して－Ｈであり、
Ｒ３２とＲ３３は、それぞれ独立して－Ｈであり、
ここで、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４は、それぞれ独立してグアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、又は無置換イミダゾールから選択され、
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して－Ｈであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４は、それぞれ独立して０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、１～１０の整数である、
ことを特徴とする請求項１に記載のバクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
下記の一般式に記載の化合物から選択され、
Ｒ１２及びＲ１３のうち、一方がＨであり、他方が
ことを特徴とする請求項１に記載のバクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
下記の化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載のバクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
請求項１～６に記載のバクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩の調製方法であって、前記調製方法は、
式（ＩＩ－２）に示す化合物と
Ｒ５、Ｒ２２、Ｒ２３は、それぞれ独立して－Ｈであり、
Ｒ１４、Ｒ２４は、それぞれ独立してグアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、又は無置換イミダゾールから選択され、
Ｒ２６は、Ｃ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ２８は、－Ｈ、又はハロゲンであり、
Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル基から選択される、
ことを特徴とする調製方法。
【請求項8】
請求項１～６のいずれか一項に記載のバクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１種類と、薬学的に許容される賦形剤と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項9】
抗菌薬の調製における請求項１～６のいずれか一項に記載のバクチオール誘導体及びその薬学的に許容される塩、又は請求項８に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品化学技術分野に関し、特にバクチオ－ル誘導体、その薬学的に許容される塩及びその調製方法並びに用途に関する。
【背景技術】
【0002】
現在、感染症は世界の人口死亡原因の主な原因になっており、多剤耐性菌は感染による死亡の最も一般的な原因の一つである。抗生物質に対する細菌の耐性は発病率および死亡率の急激な上昇、治療費の高額化に伴って、グロ－バルな公衆衛生システムに対して深刻な脅威を構成している。世界保健機関や多くの国々は、抗生物質に対する耐性が非常に感染症の制御を妨げ、人間の健康に損害をもたらすという問題を認識している。しかしながら、抗菌薬の使用期間が短く、耐性が容易に生じるといった理由から、ほとんどの製薬会社は抗菌薬の研究開発に対する投資を大幅に減らし、過去２０年間に承認された新しい抗菌薬、特に新型分子実体による抗菌薬に関しては、数量が急激に低減している。したがって、効率的かつ低毒性で、耐性の発生を効果的に対抗することができる新型抗菌剤の開発が、急務となっている。
【発明の概要】
【0003】
これにより、バクチオ－ル誘導体、その薬学的に許容される塩及びその調製方法並びに用途を提供する必要がある。
【0004】
バクチオ－ル誘導体、その薬学的に許容される塩であって、前記バクチオ－ル誘導体は式（Ｉ）に示す構造を有し、
【0005】
ここで、ｎは１～１６の整数であり、
Ｒは、ハロゲン基、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＣＯＯＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、
から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ２２とＲ２３は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ３２とＲ３３は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ４２とＲ４３は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ５２とＲ５３は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ６２とＲ６３は、それぞれ独立して－Ｈ又は
から選択され、
Ｒは、ハロゲン基、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＣＯＯＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ２２とＲ２３は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ３２とＲ３３は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ４２とＲ４３は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ５２とＲ５３は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ６２とＲ６３は、それぞれ独立して－Ｈ又は
【0006】
ここで、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４及びＲ７４は、それぞれ独立して－Ｈ、グアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、５～２０員含窒素ヘテロアリ－ル、
から選択され、
【0007】
Ｒ１５～Ｒ１７、Ｒ２５～Ｒ２７、Ｒ３５～Ｒ３７、Ｒ４５～Ｒ４７、Ｒ５５～Ｒ５７、Ｒ６５～Ｒ６７は、それぞれ独立して－Ｈ又はＣ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ１８、Ｒ２８、Ｒ３８、Ｒ４８、Ｒ５８、Ｒ６８は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンから選択され、
Ｒ１８、Ｒ２８、Ｒ３８、Ｒ４８、Ｒ５８、Ｒ６８は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンから選択され、
【0008】
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６及びｎ７は、それぞれ独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｒ７７は、－Ｈ又はＣ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ３は、－Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選択され、
Ｒ７７は、－Ｈ又はＣ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ３は、－Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選択され、
【0009】
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－１６アルキル基、ＣＯＯＲ８、－Ｆｍｏｃ、Ｒａ置換Ｃ１－１６アルキル基から選択され、或いは、Ｒ４、Ｒ５は、Ｒ４、Ｒ５に繋がるＮとともに５～２０員ヘテロサイクル、５～２０員ヘテロ芳香族環、Ｒｂ置換５～２０員ヘテロサイクル、又はＲｂ置換５～２０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
【0010】
Ｒａは、５～１０員アリ－ル基、５～１０員ヘテロアリ－ル基、－ＮＲａ１Ｒａ２又は－ＳＲａ３から選択され、
Ｒｂは、Ｃ１－１０アルキル基、－（ＣＨ２）ｐＮＲｂ１Ｒｂ２又は－ＳＲｂ３から選択され、ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｒｂは、Ｃ１－１０アルキル基、－（ＣＨ２）ｐＮＲｂ１Ｒｂ２又は－ＳＲｂ３から選択され、ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
【0011】
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１及びＲｂ２は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－１０アルキル基、又はＲｃ置換Ｃ１－１０アルキル基であり、或いは、Ｒａ１及びＲａ２は、Ｒａ１及びＲａ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクル又は５～１０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、或いは、Ｒｂ１及びＲｂ２は、Ｒｂ１及びＲｂ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクル又は５～１０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
Ｒａ３とＲｂ３は、それぞれ独立してＣ１－１０アルキル基であり、
Ｒａ３とＲｂ３は、それぞれ独立してＣ１－１０アルキル基であり、
【0012】
Ｒｃは、－ＮＲｃ１Ｒｃ２、グアニジン基又は５～６員含窒素ヘテロアリ－ルから選択され、Ｒｃ１とＲｃ２は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－４アルキル基であり、或いは、Ｒｃ１及びＲｃ２は、Ｒｃ１及びＲｃ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクル又は５～１０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル基であり、Ｒ７は、－Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選択され、Ｒ８は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は
であり、
Ｙ－は、陰イオンである。
Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル基であり、Ｒ７は、－Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選択され、Ｒ８は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は
Ｙ－は、陰イオンである。
【0013】
上記バクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩の調製方法であって、Ｒがハロゲンであるときに、前記調製方法は、
式（Ｉ－１）に示す化合物を
と反応させ、Ｒがハロゲンである式（Ｉ－１）に示す化合物を調製し取得するステップを含み、
【0014】
ＲがＮＲ４Ｒ５、
であるときに、前記調製方法は、
式（Ｉ－１）に示す化合物を
と反応させ、ＲがＢｒである中間体を調製し取得するステップと、
【0015】
ＲがＢｒである中間体をＨＮＲ４Ｒ５と反応させ、ＲがＮＲ４Ｒ５である式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得するステップと、
【0016】
ＲがＮＲ４Ｒ５である式（Ｉ）に示す化合物をハロアルキル基と反応させ、Ｒが
である式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得するステップと、
【0017】
ＲがＮＨ２である式（Ｉ）に示す化合物を
と反応させ、Ｒが
である式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得するステップと、を含み、
【0018】
ＲがＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＣＯＯＲ３から選択されるときに、前記調製方法は、
式（Ｉ－１）に示す化合物とブロモアルキルアルキル酸エステルとを縮合反応させ、Ｒが－ＣＯＯＲ３である式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得するステップと、
【0019】
加水分解を行って、式（Ｉ－２）に示す化合物を調製し取得するステップと、
式（Ｉ－２）に示す化合物と
とを縮合反応させ、ＲがＣＯＮＲ１Ｒ２である式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得するステップと、を含む。
式（Ｉ－２）に示す化合物と
【0020】
医薬組成物であって、上記バクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１種類と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【0021】
抗菌薬の調製における上記バクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物の用途。
【0022】
細菌感染症に起因する疾患を治療又は予防する薬剤の調製における上記バクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物の用途。
【0023】
感染性疾患を治療又は予防する薬剤の調製における上記バクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物の用途。
【0024】
上記バクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物を有効量だけ投与することを含む、細菌感染症を治療又は予防する方法。
【0025】
本発明は、優れた抗菌活性を有する、バクチオ－ルによる一連の両親媒性抗菌化合物を設計し合成し、具体的には、上記バクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩は、グラム陽性菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が含まれる）及びグラム陰性菌に対していずれも優れた抗菌活性を示し、良い水溶性を有し、哺乳動物細胞に対して低い細胞毒性及び溶血活性を示し、高い膜選択性及びよい薬効性を持ち、実験室でシミュレ－ションされた薬剤耐性研究で細菌耐性の発生を克服することができる。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】化合物６０及びノルフロキサシンの黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３に対する薬剤耐性研究のグラフである。
【図2】黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３によるマウス角膜感染モデルにおける化合物６０のインビボ抗菌効果研究ヒストグラムである。
【発明を実施するための形態】
【0027】
本発明を理解するために、以下、本発明をより全面的に説明し、本発明の好ましい実施例を示す。しかし、本発明は多くの異なる形態で実現されることができ、本明細書に記載される実施例に限定されるものではない。逆に、これらの実施例を提供する目的としては、本発明の開示内容をより徹底的且つ包括的に理解することである。
【0028】
特別な定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学的用語は当業者が一般的に理解する意味と同じである。本明細書において本発明の明細書に使用される用語は具体的な実施例を説明する目的であるに過ぎなく、本発明を限定するものではない。本明細書で使用される用語「及び／又は」は１つ又は複数の関連する列挙された項目の任意の全部又は全ての組み合わせを含む。
用語の解釈
定義と汎用用語
用語の解釈
定義と汎用用語
【0029】
特に反対の陳述がない限り、下記の用語は明細書及び特許請求の範囲において下記の意味を持つ。
【0030】
本発明における用語「任意的に１つ又は複数の置換基で置換される」とは、１つまたは複数の置換基で置換されること、または置換されていないことのいずれかを指す。具体的には、「任意の」又は「任意的に」という用語は、後で説明されるイベントや状況が発生してもよいし、発生しなくてもよいという意味であり、その説明がそのイベントや状況が発生する場合、又は発生しない場合の両方を含む。例えば、「Ｃ１－１６アルキル基」は任意的に１つ又は複数の水酸基で置換される」とは、水酸基はあってもよいし、なくても良いという意味であり、この説明は、Ｃ１－１６アルキル基が水酸基で置換される状況及びＣ１－１６アルキル基が水酸基で置換されない状況を含む。
【0031】
本発明で、「・・・とともに環を形成してもよい」は、当該状況が発生してもよいし、発生しなくてもよいと表現し、例えば、「Ｒａ１及びＲａ２は、Ｒａ１及びＲａ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクルを形成しもよい」とは、Ｒａ１及びＲａ２は、Ｒａ１及びＲａ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクルを形成してもよいし、５～１０員ヘテロサイクルを形成しなくてもよいと表現する。
【0032】
「アルキル基」とは、飽和脂肪族炭化水素基を指し、直鎖および分岐鎖基を含む。Ｃ１－１６アルキル基とは、１～１６個の炭原子を含有するアルキル基を指す。本発明におけるアルキル基の非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基を含む。Ｃ１～Ｃ４アルキル基とは、１～４個の炭原子を含むアルキル基を指す。一実施例において、Ｃ１～Ｃ４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基である。アルキル基は、置換されたもの、又は置換されないものであってもよく、置換時に、置換基は、任意の使用可能な結合点で置換されてもよい。
【0033】
「アルコキシ基」という用語とは、－Ｏ－アルキル基を有する基を指し、即ち上記定義されたアルキル基は、酸素原子を介してマザ－コア構造に接続される。この用語を含む短文は、メトキシ基（－Ｏ－ＣＨ３又は－ＯＭｅ）、エトキシ基（－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３又は－ＯＥｔ）及びｔｅｒｔ－ブトキシ基（－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３又は－ＯｔＢｕ）を含むが、それらに限定されない。
【0034】
「ヘテロサイクル基」とは、飽和または一部不飽和の単環式または多環式環状炭化水素置換基を指し、そのうちの１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは整数０から２である）のヘテロ原子から選択され、好ましくは窒素または酸素ヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、他の環原子が炭素である。５～２０員ヘテロサイクル基とは、環には５～２０個の環原子が含まれ、そのうち少なくとも１つがヘテロ原子であるという意味であり、好ましくは、ヘテロシクリル環には５～６個の環原子が含まれ、そのうち１～２個がヘテロ原子である。一実施例において、ヘテロサイクル基は、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基またはホモピペラジニル基である。
【0035】
「アリ－ル基」とは、芳香環化合物から水素原子を除いた芳香族炭化水素基を指し、単環アリ－ル基、または縮合環アリ－ル基、または多環アリ－ル基であってもよく、多環式環種の場合、少なくとも１つが芳香族環系である。例えば、５～２０員アリ－ル基とは、５～２０個の環原子を有するアリ－ル基を指し、且つアリ－ル基には、任意的に更に置換される。本発明で、「アリ－ル基」の適用実例は、ベンゼン、ビフェニル、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ペリレン、トリフェニレンおよびそれらの誘導体を含むが、それらに限定されない。当然のことながら、複数のアリ－ル基は、短い非芳香族単位で中断されてもよく（例えばＣ、Ｎ又はＯ原子のような＜１０％の非Ｈ原子）、具体的には、アセナフテン、フルオレンでり、或いは９，９－ジアリ－ルフルオレン、トリアリ－ルアミン、ジアリ－ルエ－テル体系もアリ－ル基の定義に含まれるべきである。
【0036】
「ヘテロアリ－ル基」とは、アリ－ル基を基に、少なくとも１つの炭素原子が非炭素原子で置換されるという意味であり、非炭原子はＮ原子、Ｏ原子、Ｓ原子等であってもよい。例えば、「５～２０員ヘテロアリ－ル基」とは、５～２０個の環原子を有するヘテロアリ－ル基を指し、且つヘテロアリ－ル基が、任意的に更に置換される。本発明におけるヘテロアリ－ル基」の適用な実例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロ－ル、ピラゾ－ル、トリアゾ－ル、イミダゾ－ル、オキサゾ－ル、オキサジアゾ－ル、チアゾ－ル、テトラゾ－ル、インド－ル、カルバゾ－ル、ピロロイミダゾ－ル、ピロロピロ－ル、チエノピロ－ル、チエノチオフェン、フロピロ－ル、フロフラン、チエノフラン、ベンゾイソオキサゾ－ル、ベンゾイソチアゾ－ル、ベンゾイミダゾ－ル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キノキサリン、フェナントリジン、ペリミジン、キナゾリン及びキナゾリノンを含むが、それらに限定されない。
【0037】
「アミノ基」とは、アンモニア誘導体を指し、式－Ｎ（Ｘ）２の構造特徴を有し、そのうち各「Ｘ」は独立してＨ、置換され又は置換されないアルキル基、置換され又は置換されないシクロアルキル基、置換され又は置換されないヘテロサイクル基等である。アミノ基の非制限的なタイプは、－ＮＨ２、－Ｎ（アルキル）２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（シクロアルキル）２、－ＮＨ（シクロアルキル）、－Ｎ（ヘテロサイクル）２、－ＮＨ（ヘテロサイクル）、－Ｎ（アリ－ル）２、－ＮＨ（アリ－ル）、－Ｎ（アルキル）（アリ－ル）、－Ｎ（アルキル）（ヘテロサイクル）、－Ｎ（シクロアルキル）（ヘテロサイクル）、－Ｎ（アリ－ル）（ヘテロアリ－ル）、－Ｎ（アルキル）（ヘテロアリ－ル）等を含む。
【0038】
「ハロゲン」又は「ハロゲン基」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
【0039】
グアニジン基とは、
を指し、
本発明で、キラルな炭素原子の立体配置が示されていない場合に、当分野で許容される任意の構成を含むと理解されるべきであり、
本発明の化合物は、非溶媒和型及び薬学的に許容される溶媒（例えば水、エタノ－ルなど）を含む溶媒和型で存在し、即ち、溶媒和型及び非溶媒和型を含む。
本発明で、キラルな炭素原子の立体配置が示されていない場合に、当分野で許容される任意の構成を含むと理解されるべきであり、
本発明の化合物は、非溶媒和型及び薬学的に許容される溶媒（例えば水、エタノ－ルなど）を含む溶媒和型で存在し、即ち、溶媒和型及び非溶媒和型を含む。
【0040】
本発明で、ある置換可能部分は、１つ又は複数の置換基で置換され、且つこの置換可能部分に複数の置換基がある場合に、複数の置換基は、互いに同じ又は異なっても良い。
【0041】
「医薬組成物」は、１つ又は複数の種類の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩またはプロドラッグと他の化学成分の混合物、並びに他の成分を含むという意味である。例えば、生理学的／薬学的に許容されるベクタ－及び賦形剤である。医薬組成物の目的は、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収に寄与し生物活性を発揮することである。
【0042】
組成物に含まれる賦形剤は、１つ又は複数の種類の緩衝剤、安定剤、粘着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、接着剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、吸着剤、コ－ティング剤（腸溶性および徐放性）防腐剤、抗酸化剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香料及び他の既知の添加剤であってもよい。
【0043】
「薬学的に許容される塩」、即ち「製薬上許容される塩」とは、製薬上許容される化合物の有機的または無機的塩を指す。
【0044】
化合物が酸性であり、または十分な酸性バイオ同配体を含む場合、適当な「薬学的に許容される塩」とは、製薬上許容される、無機アルカリと有機アルカリを含む無毒アルカリから調製される塩を指す。この塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、オクタンなどを含む無機塩基から誘導される。特定の実施形態は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩を含む。塩は、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む、薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導され、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、２－ジエチルアミノエタノ－ル、２－ジメチルアミノエタノ－ル、エタノ－ルアミン、エチルジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルヘキサヒドロピリジン、還元グルコサミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヘパミン、イソプロピルアミン、リジン、メグルミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等である。
【0045】
化合物がアルカリであり、又は十分なアルカリ性バイオ同配体を含む場合、塩は、製薬上許容される、無機及び有機酸を含む無毒酸から調製されてもよい。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファ－スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、硫酸、コハク酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸等を含む。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、酒石酸を含む。他の例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロニド塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ゲンチセ－ト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（例えば、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））を含むが、それらに限定されない。
【0046】
また、化合物を含む医薬品製剤は、錠剤、カプセル、内服液、丸剤、顆粒剤、散剤、軟膏、貼付剤、座薬、バッカル錠、点眼剤、眼軟膏、点耳剤、スプレ－、エアゾ－ル、吸入剤、注射剤等であってもよい。
【0047】
「治療有効量」という用語とは、有効な化合物または医薬品の用量であり、疾患又は病気の１種類又は多種類の徴候を改善、治癒または治療するのに必要な最小量を指す。
【0048】
なお、本発明に記載の化合物及び医薬組成物は、単独で投与することも、他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。１つ以上の活性剤による併用療法では、この活性剤が別々の投与製剤である場合、この活性剤は別々にまたは組み合わせて投与され得る。なお、１つの薬剤の投与は、もう１つの薬剤の投与前、同時又は後に実行されてもよい。他の薬剤との併用投与の場合に、第２薬剤の「有効量」は、使用される薬剤のタイプによって決められる。
【0049】
本発明の化合物又は医薬組成物はキットに含まれてもよい。
【0050】
説明すべきこととして、具体的な供給源を特定しない本発明における試薬は、市場で購入される従来の試薬である。
詳細な説明
詳細な説明
【0051】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）に示す構造を有し、
更に、式（Ｉ‘）に示す構造を有し、
ここで、ｎは１～１６の整数であり、一実施例において、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり、
Ｒはハロゲン、ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＣＯＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５、
から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ２２とＲ２３は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ３２とＲ３３は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ４２とＲ４３は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ５２とＲ５３は、それぞれ独立して－Ｈ、
から選択され、
Ｒ６２とＲ６３は、それぞれ独立して－Ｈ又は
から選択され、
ここで、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４及びＲ７４は、それぞれ独立して－Ｈ、グアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、５～２０員含窒素ヘテロアリ－ル、
から選択され、
Ｒ１５～Ｒ１７、Ｒ２５～Ｒ２７、Ｒ３５～Ｒ３７、Ｒ４５～Ｒ４７、Ｒ５５～Ｒ５７、Ｒ６５～Ｒ６７は、それぞれ独立して－Ｈ又はＣ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ１８、Ｒ２８、Ｒ３８、Ｒ４８、Ｒ５８、Ｒ６８は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンから選択され、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６及びｎ７は、それぞれ独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｒ７７は、－Ｈ又はＣ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ３は、－Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選択され、
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－１６アルキル基、ＣＯＯＲ８、－Ｆｍｏｃ、Ｒａ置換Ｃ１－１６アルキル基から選択され、或いは、Ｒ４、Ｒ５は、Ｒ４、Ｒ５に繋がるＮとともに５～２０員ヘテロサイクル、５～２０員ヘテロ芳香族環、Ｒｂ置換５～２０員ヘテロサイクル、又はＲｂ置換５～２０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
Ｒａは、５～１０員アリ－ル基、５～１０員ヘテロアリ－ル基、－ＮＲａ１Ｒａ２又は－ＳＲａ３から選択され、
Ｒｂは、Ｃ１－１０アルキル基、－（ＣＨ２）ｐＮＲｂ１Ｒｂ２又は－ＳＲｂ３から選択され、ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１及びＲｂ２は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－１０アルキル基、又はＲｃ置換Ｃ１－１０アルキル基であり、或いは、Ｒａ１及びＲａ２は、Ｒａ１及びＲａ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクル又は５～１０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、或いは、Ｒｂ１及びＲｂ２は、Ｒｂ１及びＲｂ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクル又は５～１０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
Ｒａ３とＲｂ３は、それぞれ独立してＣ１－１０アルキル基であり、
Ｒｃは、－ＮＲｃ１Ｒｃ２、グアニジン基又は５～６員含窒素ヘテロアリ－ルから選択され、Ｒｃ１とＲｃ２は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－４アルキル基であり、或いは、Ｒｃ１及びＲｃ２は、Ｒｃ１及びＲｃ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクル又は５～１０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル基であり、Ｒ７は、－Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選択され、Ｒ８は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は
であり、
Ｙ－は陰イオンであり、更に、Ｙ－はハロゲン陰イオンであり、より更に、Ｙ－はヨウ素イオンであるバクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｒはハロゲン、ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＣＯＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ２２とＲ２３は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ３２とＲ３３は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ４２とＲ４３は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ５２とＲ５３は、それぞれ独立して－Ｈ、
Ｒ６２とＲ６３は、それぞれ独立して－Ｈ又は
ここで、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４及びＲ７４は、それぞれ独立して－Ｈ、グアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、５～２０員含窒素ヘテロアリ－ル、
Ｒ１５～Ｒ１７、Ｒ２５～Ｒ２７、Ｒ３５～Ｒ３７、Ｒ４５～Ｒ４７、Ｒ５５～Ｒ５７、Ｒ６５～Ｒ６７は、それぞれ独立して－Ｈ又はＣ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ１８、Ｒ２８、Ｒ３８、Ｒ４８、Ｒ５８、Ｒ６８は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンから選択され、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６及びｎ７は、それぞれ独立して０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｒ７７は、－Ｈ又はＣ１－６アルキル基から選択され、
Ｒ３は、－Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選択され、
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－１６アルキル基、ＣＯＯＲ８、－Ｆｍｏｃ、Ｒａ置換Ｃ１－１６アルキル基から選択され、或いは、Ｒ４、Ｒ５は、Ｒ４、Ｒ５に繋がるＮとともに５～２０員ヘテロサイクル、５～２０員ヘテロ芳香族環、Ｒｂ置換５～２０員ヘテロサイクル、又はＲｂ置換５～２０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
Ｒａは、５～１０員アリ－ル基、５～１０員ヘテロアリ－ル基、－ＮＲａ１Ｒａ２又は－ＳＲａ３から選択され、
Ｒｂは、Ｃ１－１０アルキル基、－（ＣＨ２）ｐＮＲｂ１Ｒｂ２又は－ＳＲｂ３から選択され、ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１及びＲｂ２は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－１０アルキル基、又はＲｃ置換Ｃ１－１０アルキル基であり、或いは、Ｒａ１及びＲａ２は、Ｒａ１及びＲａ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクル又は５～１０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、或いは、Ｒｂ１及びＲｂ２は、Ｒｂ１及びＲｂ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクル又は５～１０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
Ｒａ３とＲｂ３は、それぞれ独立してＣ１－１０アルキル基であり、
Ｒｃは、－ＮＲｃ１Ｒｃ２、グアニジン基又は５～６員含窒素ヘテロアリ－ルから選択され、Ｒｃ１とＲｃ２は、それぞれ独立して－Ｈ、Ｃ１－４アルキル基であり、或いは、Ｒｃ１及びＲｃ２は、Ｒｃ１及びＲｃ２に繋がるＮ原子とともに５～１０員ヘテロサイクル又は５～１０員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｃ１－４アルキル基であり、Ｒ７は、－Ｈ又はＣ１－４アルキル基から選択され、Ｒ８は、－Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は
Ｙ－は陰イオンであり、更に、Ｙ－はハロゲン陰イオンであり、より更に、Ｙ－はヨウ素イオンであるバクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【0052】
本発明は、バクチオ－ル（Ｂａｋｕｃｈｉｏｌ）を出発物質とし、一連の両親媒性カチオン性バクチオ－ル化合物を調製する。バクチオ－ルは、ベンゼン環とイソペンテニル脂質鎖からなる疎水性骨格を含み、グラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を持つ。バクチオ－ルの分子骨格に異なるカチオン基を導入することにより、一連のカチオン性両親媒性バクチオ－ル化合物を低分子抗菌ペプチド模倣体として合成することができる。バクチオ－ル誘導体に導入されたカチオン基は、静電相互作用によりバクチオ－ル誘導体と負に帯電した細菌細胞膜との間の相互作用を高めることができるが、その疎水性部分は疎水性相互作用により細菌細胞膜のリン脂質二重層に挿入されることができ、これによって細菌細胞膜の完全性を破壊し、細胞内容物の漏出をもたらし、最終的に細菌死に至る。バクチオ－ル誘導体の体系的な構造最適化により、効率的で毒性が低く、膜タ－ゲティングまたはマルチタ－ゲティング、及び細菌耐性を克服する能力を備えた一連の新型抗菌薬が取得される。
【0053】
更に、Ｒ３は、Ｈ、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選択され、
更に、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－１２アルキル基、ＣＯＯＲ８、－Ｆｍｏｃ、Ｒａ置換Ｃ１－１２アルキル基から選択され、且つＲ４、Ｒ５は、Ｒ４、Ｒ５に繋がるＮとともに５～１５員ヘテロサイクル、５～１０員ヘテロ芳香族環、Ｒｂ置換５～１５員ヘテロサイクル、Ｒｂ置換５～１５員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、更に、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＯＯＲ８、－Ｆｍｏｃ、Ｒａ置換Ｃ１－１０アルキル基から選択され、且つＲ４、Ｒ５は、Ｒ４、Ｒ５に繋がるＮとともに５～１５員ヘテロサイクル、５～１０員ヘテロ芳香族環、Ｒｂ置換５～１５員ヘテロサイクル、Ｒｂ置換５～１５員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
更に、前記ヘテロサイクル基は、下記の構造基から選択され、
ｑ１、ｑ２、ｑ３及びｑ４は、それぞれ独立して１、２、３又は４から選択され、
より更に、前記ヘテロサイクル基は、
から選択される。
更に、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－１２アルキル基、ＣＯＯＲ８、－Ｆｍｏｃ、Ｒａ置換Ｃ１－１２アルキル基から選択され、且つＲ４、Ｒ５は、Ｒ４、Ｒ５に繋がるＮとともに５～１５員ヘテロサイクル、５～１０員ヘテロ芳香族環、Ｒｂ置換５～１５員ヘテロサイクル、Ｒｂ置換５～１５員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、更に、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－１０アルキル基、ＣＯＯＲ８、－Ｆｍｏｃ、Ｒａ置換Ｃ１－１０アルキル基から選択され、且つＲ４、Ｒ５は、Ｒ４、Ｒ５に繋がるＮとともに５～１５員ヘテロサイクル、５～１０員ヘテロ芳香族環、Ｒｂ置換５～１５員ヘテロサイクル、Ｒｂ置換５～１５員ヘテロ芳香族環を形成してもよく、
更に、前記ヘテロサイクル基は、下記の構造基から選択され、
より更に、前記ヘテロサイクル基は、
【0054】
更に、Ｒａは、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、－ＮＲａ１Ｒａ２又は－ＳＲａ３から選択され、より更に、Ｒａは、ピリジン、－ＮＲａ１Ｒａ２又は－ＳＲａ３から選択され、
更に、Ｒａ１、Ｒａ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－４アルキル基、ＮＲｃ１Ｒｃ２置換Ｃ１－４アルキル基であり、更に、Ｒａ３はＣ１－４アルキル基であり、更に、Ｒｃ１とＲｃ２は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－４アルキル基であり、更に、ＲｂはＨ、Ｃ１－６アルキル基、－（ＣＨ２）ｐＮＲｂ１Ｒｂ２から選択され、ｐは０、１、２、３、４、５又は６であり、より更に、Ｒｂ１とＲｂ２は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－４アルキル基である。
更に、Ｒａ１、Ｒａ２は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－４アルキル基、ＮＲｃ１Ｒｃ２置換Ｃ１－４アルキル基であり、更に、Ｒａ３はＣ１－４アルキル基であり、更に、Ｒｃ１とＲｃ２は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－４アルキル基であり、更に、ＲｂはＨ、Ｃ１－６アルキル基、－（ＣＨ２）ｐＮＲｂ１Ｒｂ２から選択され、ｐは０、１、２、３、４、５又は６であり、より更に、Ｒｂ１とＲｂ２は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－４アルキル基である。
【0055】
更に、Ｒは、下記の基から選択され、
ここで、ｍ１とｍ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７又は８である。
【0056】
更に、Ｒ１とＲ２は同時にＨではなく、より更に、Ｒ１及びＲ２のうち、一方がＨであり、他方が
であり、
一実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３はいずれもＨであり、一実施例において、Ｒ１２及びＲ１３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
一実施例において、Ｒ２２及びＲ２３はいずれもＨであり、一実施例において、Ｒ２２及びＲ２３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
一実施例において、Ｒ３２及びＲ３３はいずれもＨであり、一実施例において、Ｒ３２及びＲ３３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
一実施例において、Ｒ４２及びＲ４３はいずれもＨであり、一実施例において、Ｒ４２及びＲ４３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
一実施例において、Ｒ５２及びＲ５３はいずれもＨであり、一実施例において、Ｒ５２及びＲ５３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
更に、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４及びＲ７４は、それぞれ独立してＨ、グアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、５～１０員含窒素ヘテロアリ－ル、
から選択され、
更に、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４及びＲ７４は、それぞれ独立してＨ、グアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、５員含窒素ヘテロアリ－ル、
から選択され、
更に、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４及びＲ７４は、それぞれ独立してＨ、グアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、
から選択され、
更に、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－４アルキル基から選択され、より更に、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、丙基、イソプロピル基又は丁基から選択され、
更に、上記バクチオ－ル誘導体は、下記の一般式の化合物から選択され、
Ｘは、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１５又は
である。
一実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３はいずれもＨであり、一実施例において、Ｒ１２及びＲ１３のうち、一方がＨであり、
他方が
一実施例において、Ｒ２２及びＲ２３はいずれもＨであり、一実施例において、Ｒ２２及びＲ２３のうち、一方がＨであり、
他方が
一実施例において、Ｒ３２及びＲ３３はいずれもＨであり、一実施例において、Ｒ３２及びＲ３３のうち、一方がＨであり、
他方が
一実施例において、Ｒ４２及びＲ４３はいずれもＨであり、一実施例において、Ｒ４２及びＲ４３のうち、一方がＨであり、
他方が
一実施例において、Ｒ５２及びＲ５３はいずれもＨであり、一実施例において、Ｒ５２及びＲ５３のうち、一方がＨであり、
他方が
更に、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４及びＲ７４は、それぞれ独立してＨ、グアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、５～１０員含窒素ヘテロアリ－ル、
更に、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４及びＲ７４は、それぞれ独立してＨ、グアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、－ＳＲ４、５員含窒素ヘテロアリ－ル、
更に、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４及びＲ７４は、それぞれ独立してＨ、グアニジン基、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＳＣＨ３、
更に、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ又はＣ１－４アルキル基から選択され、より更に、Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基、丙基、イソプロピル基又は丁基から選択され、
更に、上記バクチオ－ル誘導体は、下記の一般式の化合物から選択され、
【0057】
更に、上記バクチオ－ル誘導体は、下記の一般式の化合物から選択される。
【0058】
更に、上記一般式（ＩＩ）又は式（ＩＩ‘）において、ＸはＯＲ１５であり、且つＲ１４は、Ｈ、グアニジン基、－ＮＨ２、－ＳＣＨ３、
から選択される。更に、上記一般式（ＩＩ）又は式（ＩＩ‘）において、ＸはＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４、Ｒ４４、Ｒ５４、Ｒ６４及びＲ７４のうち、少なくとも１つはグアニジン基である。
【0059】
更に、上記一般式（ＩＩ）又は式（ＩＩ‘）において、Ｘは、ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
Ｒ２２及びＲ２３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
Ｒ３２及びＲ３３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
Ｒ４２及びＲ４３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
Ｒ６２及びＲ６３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択される。
他方が
Ｒ２２及びＲ２３のうち、一方がＨであり、
他方が
Ｒ３２及びＲ３３のうち、一方がＨであり、
他方が
Ｒ４２及びＲ４３のうち、一方がＨであり、
他方が
Ｒ６２及びＲ６３のうち、一方がＨであり、
他方が
【0060】
一実施例において、上記一般式（ＩＩ）又は式（ＩＩ‘）において、
である。
【0061】
一実施例において、上記一般式（ＩＩ）又は式（ＩＩ‘）において、ＸはＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択される。
他方が
【0062】
一実施例において、上記一般式（ＩＩ）又は式（ＩＩ‘）において、ＸはＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
Ｒ２２及びＲ２３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択される。
他方が
Ｒ２２及びＲ２３のうち、一方がＨであり、
他方が
【0063】
一実施例において、上記一般式（ＩＩ）又は式（ＩＩ‘）において、ＸはＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
Ｒ２２及びＲ２３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択され、
Ｒ３２及びＲ２３のうち、一方がＨであり、
他方が
から選択される。
他方が
Ｒ２２及びＲ２３のうち、一方がＨであり、
他方が
Ｒ３２及びＲ２３のうち、一方がＨであり、
他方が
【0064】
更には、上記バクチオ－ル誘導体は、下記の一般式の化合物から選択され、
ここで、Ｘ２は、ＮＲ２２Ｒ２３、ＯＲ２５又は
Ｘ３は、ＮＲ３２Ｒ３３、ＯＲ３５又は
Ｘ４は、ＮＲ４２Ｒ４３、ＯＲ４５又は
Ｘ５はＮＲ５２Ｒ５３、ＯＲ５５又は
Ｘ６はＮＲ６２Ｒ６３、ＯＲ６５又は
更に、上記バクチオ－ル誘導体は、下記の一般式の化合物から選択される。
【0065】
更に、上記バクチオ－ル誘導体は下記の化合物から選択される。
【0066】
本発明の一実施形態は、上記バクチオ－ル誘導体の調製方法をさらに提供し、
（１）Ｒはハロゲンであり、上記調製方法は、下記のステップを含み、
Ｓ１０１：式（Ｉ－１）に示す化合物を
Ｒがハロゲンである式（Ｉ－１）に示す化合物を調製し取得し、
（１）Ｒはハロゲンであり、上記調製方法は、下記のステップを含み、
【0067】
（２）ＲがＮＲ４Ｒ５
前記調製方法は下記のステップを含み、
Ｓ２０１：式（Ｉ－１）に示す化合物を
ＲがＢｒである式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得し、
Ｓ２０２：ＲがＢｒである式（Ｉ）に示す化合物をＨＮＲ４Ｒ５と反応させ、ＲがＮＲ４Ｒ５である式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得し、
Ｓ２０３：ＲがＮＲ４Ｒ５である式（Ｉ）に示す化合物をハロアルキル基と反応させ、
である式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得し、
Ｓ２０４：ＲがＮＨ２である式（Ｉ）に示す化合物を
である式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得し、
Ｓ２０２：ＲがＢｒである式（Ｉ）に示す化合物をＨＮＲ４Ｒ５と反応させ、ＲがＮＲ４Ｒ５である式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得し、
Ｓ２０３：ＲがＮＲ４Ｒ５である式（Ｉ）に示す化合物をハロアルキル基と反応させ、
Ｓ２０４：ＲがＮＨ２である式（Ｉ）に示す化合物を
【0068】
（３）ＲがＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＣＯＯＲ３から選択されるときに、調製方法は下記のステップを含み、
Ｓ３０１：式（Ｉ－１）に示す化合物とブロモアルキルアルキル酸エステルとを縮合反応させ、Ｒが－ＣＯＯＲ３である式（Ｉ）に示す化合物を調製し取得し、
更に、ブロモアルキルアルキル酸エステルは、ブロモエチルＣ１－６アルキルエステルであり、
Ｓ３０２：将式（Ｉ－２）に示す化合物と
を縮合反応させ、式（ＩＩ）に示す化合物を調製し取得し、
Ｓ３０３：式（ＩＩ－１）に示す化合物に対して加水分解反応を行って、式（ＩＩ－２）に示す化合物を調製し取得し、
Ｓ３０４：式（ＩＩ－２）に示す化合物と
を縮合反応させ、式（ＩＩＩ）に示す化合物を調製し取得し、
Ｓ３０５：任意的に、このように循環すると、エステル基を含む化合物を加水分解し、その後、対応するアミンと縮合反応させ、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）に示す化合物を調製し取得し、各一般式の構造及び定義は上記した通りであり、ここで重複に説明しない。
更に、ブロモアルキルアルキル酸エステルは、ブロモエチルＣ１－６アルキルエステルであり、
Ｓ３０２：将式（Ｉ－２）に示す化合物と
Ｓ３０３：式（ＩＩ－１）に示す化合物に対して加水分解反応を行って、式（ＩＩ－２）に示す化合物を調製し取得し、
【0069】
理解できるように、エステル基加水分解工程はＳ３０３と同じであり、縮合反応工程はＳ３０４と同じであるが、相違点としては、反応基質が異なることであり、例えば、Ｘ２をＯＲ３５の式（ＩＩＩ）に示す化合物を基質とし、加水分解反応を行い、カルボン酸を取得してから、このカルボン酸化合物を基質として用いて対応的に縮合反応させればよく、各加水分解及び縮合の反応条件は、特に限定されず、従来の加水分解及び縮合反応条件を採用してもよく、すべてが本発明の保護範囲内にあると理解されるべきである。
【0070】
本発明の一実施形態は、上記のバクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【0071】
本発明の一実施形態は、抗菌薬の調製における上記バクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物の用途を提供する。
【0072】
本発明の一実施形態は、細菌感染症に起因する疾患を治療又は予防する薬剤の調製における上記バクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物の用途。
【0073】
本発明の一実施形態は、上記バクチオ－ル誘導体及びその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物を有効量だけ投与することを含む、細菌感染症を治療又は予防する方法。
【0074】
以下、具体的な実施例を例示して本発明を説明する。
化合物１の調製
化合物１の調製
【0075】
バクチオ－ル（１６２ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（４３６．６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び１，３－ジブロモプロパン（４８０．８μＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加入して、混合物を６時間還流攪拌する。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して水で２回抽出する。有機相を減圧条件で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ－（石油エ－テル／酢酸エチル、８：１、ｖ／ｖ）で精製し、化合物１を無色透明オイル（１９０．２ｍｇ、８０％）として取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５７．９１，１４６．０５，１３６．０６，１３１．３８，１３１．０７，１２７．２７（２×ＣＨ），１２６．５７，１２４．８９，１１４．６４（２×ＣＨ），１１１．９６，６５．４５，４２．６２，４１．３８，３２．４８，３０．１１，２５．７９，２３．４４，２３．３２，１７．７３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２１Ｈ ２９ＢｒＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３７７．１４８０，ｆｏｕｎｄ ３７７．１４７５．
化合物２の調製
化合物２の調製
【0076】
バクチオ－ル（１６２ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３６．６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジブロモブタン（５６５．３μＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物１を合成する方法により、化合物２を黄色いオイル（２０７．６ｍｇ、８４％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５８．０９，１４６．０６，１３５．９４，１３１．３７，１３０．８７，１２７．２５（２×ＣＨ），１２６．５９，１２４．９０，１１４．５６（２×ＣＨ），１１１．９４，６６．９４，４２．６２，４１．３８，３３．５６，２９．５５，２７．９９，２５．７８，２３．４４，２３．３１，１７．７２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２２Ｈ ３１ＢｒＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３９１．１６３７ｆｏｕｎｄ ３９１．１６３２．
化合物３の調製
化合物３の調製
【0077】
バクチオ－ル（４８，２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２９．９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び１，８－ジブロモオクタン（２５９μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物１を合成する方法により、化合物３を白いオイル（４０．５ｍｇ、４８％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５８．３４，１４６．１０，１３５．７３，１３１．３９，１３０．５９，１２７．２１（２×ＣＨ），１２６．６５，１２４．９０，１１４．５８（２×ＣＨ），１１１．９３，６８．０２，４２．６２，４１．３９，３４．１３，３２．８７，２９．３２，２９．２８，２８．７８，２８．１９，２６．０４，２５．８１，２３．４４，２３．３２，１７．７４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２６Ｈ ３９ＢｒＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４４７．２２６３，ｆｏｕｎｄ ４４７．２２５８．
化合物４の調製
化合物４の調製
【0078】
バクチオ－ル（４９．５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３３．４ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）及び１，１０－ジブロモデカン（３２５μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物１を合成する方法により、化合物４を黄色いオイル（４６．９ｍｇ、５２％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．２９（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５８．３７，１４６．１０，１３５．７１，１３１．３９，１３０．５６，１２７．２１（２×ＣＨ），１２６．６６，１２４．９１，１１４．５８（２×ＣＨ），１１１．９３，６８．０８，４２．６２，４１．３９，３４．１８，３２．９１，２９．５４，２９．４５，２９．４３，２９．３５，２８．８４，２８．２５，２６．１１，２５．８１，２３．４４，２３．３２，１７．７５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２８Ｈ ４３ＢｒＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４７５．２５７６，ｆｏｕｎｄ ４７５．３２５３．
化合物５の調製
化合物５の調製
【0079】
化合物２（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に溶解し、その後、ジメチルアミン（１ｍＬ）を加入して、混合物を５０℃で２４時間攪拌する。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈して水で２回抽出する。有機相を減圧条件で濃縮する。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣで精製し、化合物５を黄色いオイル（２３ｍｇ、７４％）として取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５８．３０，１４６．１０，１３５．７６，１３１．３６，１３０．６５，１２７．２０（２×ＣＨ），１２６．６５，１２４．９１，１１４．６１，１１１．９１，１００．００，６７．８３，５９．４７，４５．５０（２×ＣＨ ３），４２．６０，４１．３９，２７．２５，２５．７８，２４．２９，２３．４５，２３．３１，１７．７２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２４Ｈ ３７ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３５６．２９５３，ｆｏｕｎｄ ３５６．２９４７．
化合物６の調製
化合物６の調製
【0080】
化合物２（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物６を黄色いオイル（２２．３ｍｇ、６６％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，６Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５８．２７，１４６．０９，１３５．７９，１３１．３６，１３０．６８，１２７．２１（２×ＣＨ），１２６．６４，１２４．９０，１１４．６０（２×ＣＨ），１１１．９１，６７．８５，５２．４８，４６．８５（２×ＣＨ ２），４２．６０，４１．３９，２７．４０，２５．７８（２×ＣＨ ２），２３．４５，２３．３１，１７．７２，１１．４６（２×ＣＨ ３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２６Ｈ ４１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３８４．３２６６，ｆｏｕｎｄ ３８４．３２６０．
化合物７の調製
化合物７の調製
【0081】
化合物２（６２．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びジブチルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物９を合成する方法により、化合物７を黄色いオイル（５９．１ｍｇ、８８％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，）δ１５８．３１，１４６．１０，１３５．７６，１３１．３６，１３０．６４，１２７．２０（２×ＣＨ），１２６．６６，１２４．９１，１１４．６１（２×ＣＨ），１１１．９１，６７．９３，５３．８１（２×ＣＨ ２），５３．７６，４２．６０，４１．３９，２９．７９，２９．０３，２７．３６，２５．７８（２×ＣＨ ２），２３．４５，２３．３１，２０．８２（２×ＣＨ ２），１７．７２，１４．１６（２×ＣＨ ３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３０Ｈ ４９ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４４０．３８９２，ｆｏｕｎｄ ４４０．３８９２．
化合物８の調製
化合物８の調製
【0082】
化合物１（４９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物８を調製し取得し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ－（酢酸エチル／エタノ－ル、１：１、ｖ／ｖ）で、黄色いオイル（３８．６ｍｇ、８７％）として精製する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５８．２４，１４６．０９，１３５．８０，１３１．３６，１３０．７１，１２７．２１（２×ＣＨ），１２６．６４，１２４．９１，１１４．６０（２×ＣＨ），１１１．９１，６６．３２，５６．４９，４５．５３（２×ＣＨ ３），４２．６０，４１．３９，２７．５７，２５．７８，２３．４４，２３．３１，１７．７２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２３Ｈ ３５ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３４２．２７９７，ｆｏｕｎｄ ３４２．２７９１．
化合物９の調製
化合物９の調製
【0083】
化合物１（５９．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物９を黄色いオイル（４８．９ｍｇ、９１％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，６Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５８．３３，１４６．１０，１３５．７４，１３１．３５，１３０．６３，１２７．１９（２×ＣＨ），１２６．６７，１２４．９１，１１４．６１（２×ＣＨ），１１１．９１，６６．４９，４９．４６，４７．０９（２×ＣＨ ２），４２．６０，４１．３９，２７．０６，２５．７８，２３．４５，２３．３２，１７．７２，１１．８４（２×ＣＨ ３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２５Ｈ ３９ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３７０．３１１０，ｆｏｕｎｄ ３７０．３１０３．
化合物１０の調製
化合物１０の調製
【0084】
化合物１（５９．５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びジブチルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物１０を無色透明オイル（５６ｍｇ、８６％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５８．３６，１４６．１１，１３５．７０，１３１．３５，１３０．５９，１２７．１８（２×ＣＨ），１２６．６９，１２４．９２，１１４．６１（２×ＣＨ），１１１．９０，６６．４５，５４．０６（２×ＣＨ ２），５０．６３，４２．６０，４１．４０，２９．３８，２７．１７，２５．７８（２×ＣＨ ２），２３．４６，２３．３２，２０．８１（２×ＣＨ ２），１７．７２，１４．１８（２×ＣＨ ３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２９Ｈ ４７ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４２６．３７３６，ｆｏｕｎｄ ４２６．３７２８．
化合物１１の調製
化合物１１の調製
【0085】
化合物３（４０．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物１１を黄色いオイル（３２．３ｍｇ、８１％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．７８，１４７．３３，１３６．４０，１３１．９９，１３１．８２，１２８．１５（２×ＣＨ），１２８．０１，１２５．９４，１１５．５０（２×ＣＨ），１１２．２８，６８．８６，５３．３５，４７．９５（２×ＣＨ ２），４３．５４，４２．５７，３０．３６（２×ＣＨ ２），３０．３０，２８．０９，２７．０７，２５．９０（２×ＣＨ ２），２４．３６，２３．８６，１７．６９，１０．０６（２×ＣＨ ３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３０Ｈ ４９ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４４０．３８９２，ｆｏｕｎｄ ４４０．３８７５．
化合物１２の調製
化合物１２の調製
【0086】
化合物４（４６．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物１２をオレンジ色オイル（３４．８ｍｇ、７６％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．７８，１４７．３１，１３６．３９，１３１．９８，１３１．７９，１２８．１５（２×ＣＨ），１２８．００，１２５．９４，１１５．４９（２×ＣＨ），１１２．２９，６８．９１，５２．９５，４８．１５（２×ＣＨ ２），４３．５４，４２．５６，３０．５５，３０．４４（２×ＣＨ ２），３０．４１，３０．２０，２７．６４，２７．１５，２５．９２，２４．９１，２４．３５，２３．８５，１７．７０，９．０８（２×ＣＨ ３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３２Ｈ ５３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４６８．４２０５，ｆｏｕｎｄ ４６８．４１９９．
化合物１３の調製
化合物１３の調製
【0087】
化合物２（６９．３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及びアンモニア水（３ｍＬ）を出発物質とし、化合物２４を合成する方法により、化合物１３を黄色い泡（４４．８ｍｇ、７７％）として調製し取得する。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．４４，１４７．２８，１３６．６３，１３２．１４，１３１．９８，１２８．１８（２×ＣＨ），１２７．９２，１２５．９３，１１５．５１（２×ＣＨ），１１２．２９，６８．１７，４３．５４，４２．５４，４０．５２，２７．２９，２５．８９，２５．６９，２４．３５，２３．８６，１７．６８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２２Ｈ ３３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３２８．２６４０，ｆｏｕｎｄ ３２８．２６３２．
化合物１４の調製
化合物１４の調製
【0088】
化合物２（３８．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物１４を黄色いオイル（３０．１ｍｇ、８５％）として調製し取得する。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．４４，１４７．３１，１３６．６９，１３２．２０，１３２．００，１２８．２１（２×ＣＨ），１２７．９３，１２５．９５，１１５．５４（２×ＣＨ），１１２．３１，６８．１２，４８．２２，４３．９４，４３．５６，４２．５６，２７．３８，２５．９０，２４．４４，２４．３６，２３．８７，１７．６９，１１．５６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２４Ｈ ３７ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３５６．２９５３，ｆｏｕｎｄ ３５６．２９４９．
化合物１５の調製
化合物１５の調製
【0089】
化合物２（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びｎ－ブチルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物１５を黄色いオイル（３５．５ｍｇ、８４％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．９６－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．４１，１４７．２８，１３６．６７，１３２．１６，１３２．００，１２８．１９（２×ＣＨ），１２７．９０，１２５．９２，１１５．５４（２×ＣＨ），１１２．３０，６８．１４，４８．７４（２×ＣＨ ２），４３．５３，４２．５３，２９．４４，２７．４１，２５．８９，２４．４８，２４．３３，２３．８５，２０．８４，１７．６８，１３．９２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２６Ｈ ４１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３８４．３２６６，ｆｏｕｎｄ ３８４．３２６１．
化合物１６の調製
化合物１６の調製
【0090】
化合物２（６５．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びｎ－ヘキシルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物１６を黄色いオイル（４６．７ｍｇ、６８％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，７Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１６８．２６，１５７．８８，１４６．０３，１３５．９６，１３１．３６，１３０．９６，１２７．２５，１２６．５６，１２４．８８，１１４．５４（２×ＣＨ），１１１．９５，６７．０４，４７．６５，４７．２８，４２．６０，４１．３７，３１．２８，２６．５８，２６．５１，２５．９９，２５．７８，２３．４１，２３．３０，２３．１０，２２．５０，１７．７１，１４．００．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２８Ｈ ４５ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４１２．３５７９，ｆｏｕｎｄ ４１２．３５７３．
化合物１７の調製
化合物１７の調製
【0091】
化合物２（３４．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びｎ－オクチルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物１７を黄色いオイル（２８．４ｍｇ、７２％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．７６（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，５Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，１０Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．４４，１４７．３０，１３６．６７，１３２．１８，１３１．９９，１２８．２０，１２７．９３，１２５．９４，１１５．５４（２×ＣＨ），１１２．２９，１０１．３３，６８．１７，４８．５５，４８．５４，４３．５５，４２．５５，３２．９０，３０．２４，３０．２０，３０．１９，２７．６８，２７．４５，２５．８８，２４．３５，２３．８７，２３．６８，２３．６７，１７．６７，１４．４１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３０Ｈ ４９ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４４０．３８９２，ｆｏｕｎｄ ４４０．３８８６．
化合物１８の調製
化合物１８の調製
【0092】
化合物２（６６．７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びｎ－デシルアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物１８を黄色いオイル（６４．８ｍｇ、８１％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，１７Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１６７．９８，１５７．８７，１４６．０１，１３５．９７，１３１．３５，１３０．９６，１２７．２５，１２６．５６，１２４．８８，１１４．５４（２×ＣＨ），１１１．９５，６７．０４，４７．６８，４７．３２，４２．６０，４１．３６，３１．９５，２９．５６，２９．５２，２９．３５，２９．１８，２６．８７，２６．５７，２６．０５，２５．７８，２３．４１，２３．３０，２３．１１，２２．７４，１７．７１，１４．１９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３２Ｈ ５３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４６８．４２０５，ｆｏｕｎｄ ４６８．４１９７．
化合物１９の調製
化合物１９の調製
【0093】
化合物２（４７．３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物８を合成する方法により、化合物１９を黄色いオイル（３９．５ｍｇ、８１％）として調製し取得する。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６１（ｍ，８Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５８．２４，１４６．０８，１３５．８２，１３１．３６，１３０．７０，１２７．２２（２×ＣＨ），１２６．６３，１２４．９０，１１４．５８（２×ＣＨ），１１１．９３，６７．７７，５８．９９，５５．０８（２×ＣＨ ２），４２．６１，４１．３９，２８．０７（２×ＣＨ ２），２７．３１，２５．７９，２３．４５，２３．３２，２３．１３，１７．７３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２６Ｈ ３９ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４１４．２８３１，ｆｏｕｎｄ ４１４．２８２２．
化合物２０の調製
化合物２０の調製
【0094】
化合物２（４７．３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロピロ－ル（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物２０を無色透明オイル（４０．５ｍｇ、８８％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５９．５５，１４７．３０，１３６．５７，１３２．０４，１３１．９７，１２８．１８（２×ＣＨ），１２７．９６，１２５．９５，１１５．５５（２×ＣＨ），１１２．３０，６８．３８，５６．６９，５４．９８（２×ＣＨ ２），４３．５４，４２．５５，２８．００，２５．９０，２５．３２，２４．３５，２４．０６（２×ＣＨ ２），２３．８８，１７．７０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２６Ｈ ３９ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３８２．３１１０，ｆｏｕｎｄ ３８２．３１０１．
化合物２１の調製
化合物２１の調製
【0095】
化合物２（６６．３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物２１を褐色オイル（４８．７ｍｇ、７１％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２８－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１６７．９６，１５８．１３，１４６．０５，１３５．８８，１３１．３７，１３０．７６，１２７．２３，１２６．５８，１２４．８８，１１４．５５（２×ＣＨ），１１１．９４，６７．５３，５７．５０，５３．６２（２×ＣＨ ２），５１．３７（２×ＣＨ ２），４４．６４，４２．６１，４１．３７，２７．１４，２５．７９，２３．４２，２３．３０，２２．９１，１７．７２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２７Ｈ ４２Ｎ ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４１１．３３７５，ｆｏｕｎｄ ４１１．３３６５．
化合物２２の調製
化合物２２の調製
【0096】
化合物２（６６．３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びジメチルピリジンアミン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物２２を褐色ゲル（７１．４ｍｇ、８３％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ８．５３－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６２（ｍ，７Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５９．９４，１５８．２４（２×Ｃ），１４９．０２（２×ＣＨ），１４６．０８，１３６．５１（２×ＣＨ），１３５．７５，１３１．３６，１３０．６１，１２７．１８（２×ＣＨ），１２６．６５，１２４．９０，１２３．０１（２×ＣＨ），１２２．０２（２×ＣＨ），１１４．５８（２×ＣＨ），１１１．９３，６７．７４，６０．５０（２×ＣＨ ２），５３．９６，４２．６１，４１．３８，２７．０４，２５．７９，２３．７０，２３．４４，２３．３１，１７．７３．ＨＲＭＳ（（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３４Ｈ ４３Ｎ ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋５１０．３４８４，ｆｏｕｎｄ ５１０．３４７８．
化合物２３の調製
化合物２３の調製
【0097】
化合物２（６７．６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）ピペラジン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物２３を褐色ゲル（６８．４ｍｇ、８３％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２７－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．３９（ｍ，２０Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１６８．５４，１５８．１９，１４６．０６，１３５．８０，１３１．３６，１３０．６８，１２７．２１，１２６．６１，１２４．８８，１１４．５６（２×ＣＨ），１１１．９２，６７．６７，５７．９６，５６．６２，５５．６６，５２．６２（２×ＣＨ ２），４３．９０（２×ＣＨ ３），４２．６０，４１．３７，２７．２８，２５．７８，２３．４３，２３．３０，２３．１６，２３．０７，１７．７２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３１Ｈ ５１Ｎ ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４８２．４１１０，ｆｏｕｎｄ ４８２．４１０１．
化合物２４の調製
化合物２４の調製
【0098】
化合物２（６３．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチル－１，３－プロパンジアミン（２０３μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物２４を黄色いオイル（５６．５ｍｇ、８７％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．３６（ｍ，５Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５７．８４，１４５．９２，１３６．０５，１３１．３８，１３０．９０，１２７．３０（２×ＣＨ），１２６．４３，１２４．８３，１１４．５４（２×ＣＨ），１１２．０３，６７．１０，５５．０１，４７．７０，４５．１２，４３．１６，４２．９８，４２．６０，４１．３１，２６．４５，２５．８２（２×ＣＨ ２），２３．２９，２３．１７，２１．７６，１７．７５．ＨＲＭＳ（（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２７Ｈ ４４Ｎ ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４１３．３５３２，ｆｏｕｎｄ ４１３．３５２３．
化合物２５の調製
化合物２５の調製
【0099】
化合物２（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－（メチルチオ）エチルアミン（５５．８μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２４を合成する方法により、化合物２５を黄色いオイル（２３．２ｍｇ、６０％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５８．２０，１４６．０７，１３５．８１，１３１．３８，１３０．７０，１２７．２２（２×ＣＨ），１２６．６２，１２４．８９，１１４．５８（２×ＣＨ），１１１．９３，６７．７５，４９．１０，４７．６５，４２．６１，４１．３８，３４．１２， ２７．１１，２６．５１，２５．７９，２３．４３，２３．３１，１７．７３，１５．３６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２５Ｈ ３９ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４０２．２８３１，ｆｏｕｎｄ ４０２．２８２２．
化合物２６の調製
化合物２６の調製
【0100】
化合物２（６０．６５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’－トリメチル－１，３－プロピレンジアミン（１１３．５μＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２４を合成する方法により、化合物２６を黄色いオイル（４６．３ｍｇ、７０％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，６Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，９Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．４７，１４７．２９，１３６．６５，１３２．１３，１３１．９９，１２８．２０（２×ＣＨ），１２７．９２，１２５．９４，１１５．５５（２×ＣＨ），１１２．３０，６８．２０，５７．４５，４３．８７，４３．８１，４３．５５（３×ＣＨ ３），４２．５４，４０．７８，２７．５８，２５．８９，２４．３５，２３．８４，２２．９２，２１．６２，１７．６９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２８Ｈ ４６Ｎ ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４２７．３６８８，ｆｏｕｎｄ ４２７．３６７９．
化合物２７の調製
化合物２７の調製
【0101】
化合物２（６７．１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’，Ｎ’’－トリメチルジプロピレントリアミン（２０８μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物５を合成する方法により、化合物２７を黄色いオイル（５８．３ｍｇ、７２％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．３６（ｍ，７Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１５７．７９，１４５．９６，１３６．０６，１３１．４１，１３０．９７，１２７．２９（２×ＣＨ），１２６．４４，１２４．８２，１１４．４８（２×ＣＨ），１１２．００，６６．９２，５５．６１，５４．００，５３．５８，５３．３８，４７．６０，４２．６１（２×ＣＨ ３），４１．３２，４０．８９，３９．５０，３３．１４，２６．５２，２５．８１，２３．３２，２３．２８，２２．０９，２０．９９，１７．７３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３１Ｈ ５３Ｎ ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４８４．４２６７，ｆｏｕｎｄ ４８４．４２５８．
化合物２８の調製
化合物２８の調製
【0102】
化合物２（５６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）和Ｎ’－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミン（１５９μＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２４を合成する方法により、化合物２８を黄色いゲル（６７．１ｍｇ、９４％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２１－２．９７（ｍ，９Ｈ），２．８７－２．７２（ｍ，１０Ｈ），２．２４－１．７３（ｍ，１０Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．５７，１５９．３７，１４７．２８，１３６．６３，１３１．９９，１２８．２１，１２７．９０，１２７．８８，１２５．９２，１１５．５６，１１５．５４，１１２．３０，６８．５３，６７．９６，５１．５９，５１．３７，５１．３２，４３．５５（２×ＣＨ ３），４３．４１，４３．４０，４３．３５（２×ＣＨ ３），４２．５３，２７．１３，２５．８９，２５．８７，２４．３４，２３．８３，２０．７３，１７．６８，１７．６６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３２Ｈ ５５Ｎ ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４９８．４４２３，ｆｏｕｎｄ ４９８．４４１１．
化合物２９の調製
化合物２９の調製
【0103】
化合物２（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びトリス（２－アミノエチル）アミン（９６μＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２４を合成する方法により、化合物２９を黄色いゲル（３７．４ｍｇ、６４％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．０１（ｍ，８Ｈ），２．８７－２．７２（ｍ，６Ｈ），２．００－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．４４，１４７．２８，１３６．６２，１３２．１１，１３２．００，１２８．１８（２×ＣＨ），１２７．９１，１２５．９２，１１５．５３（２×ＣＨ），１１２．２９，６８．１３，５２．５３（２×ＣＨ ２），５１．５２，４６．２８，４３．５４（３×ＣＨ ２），４２．５３，３８．０７，２７．５２，２５．８９，２４．４２，２４．３４，２３．８４，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２８Ｈ ４８Ｎ ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４５７．３９０６，ｆｏｕｎｄ ４５７．３８９０．
化合物３０の調製
化合物３０の調製
【0104】
化合物２（３６．７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン（１４７μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２４を合成する方法により、化合物３０を黄色いゲル（２９．８ｍｇ、６２％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，６Ｈ），２．９９－２．５０（ｍ，１０Ｈ），２．００－１．６４（ｍ，１３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，）δ１５９．５５，１４７．２８，１３６．６７，１３２．０９，１３２．００，１２８．２２（２×ＣＨ），１２７．８９，１２５．９２，１１５．５６（２×ＣＨ），１１２．３０，６８．４２，５４．０７，５１．９８，５１．７６，５０．６５，５０．４４，４７．４４（２×ＣＨ ２），４５．９４，４５．７６，４３．５５，４２．５４，２８．０４，２５．８９，２５．４７，２４．３５，２３．８４，２３．３６，２１．３４，１７．６８．ＨＲＭＳ（（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３２Ｈ ５４Ｎ ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋５１１．４３７６，ｆｏｕｎｄ ５１１．４３６７．
化合物３１の調製
化合物３１の調製
【0105】
化合物２（５６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン（１７６．３μＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２４を合成する方法により、化合物３１を黄色いゲル（６８．８ｍｇ、９２％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．３９（ｍ，１０Ｈ），３．１５－２．６０（ｍ，１４Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．５５，１４７．２７，１３６．７０，１３６．６０，１３２．００，１２８．２５，１２８．２０，１２７．９１，１２７．８７，１２５．９１，１１５．５２，１１２．３１，６８．６６，５２．２２，５１．９５，５１．２２，４８．０４，４７．７９，４６．８５，４６．７２，４６．２２，４５．５４，４５．０９，４４．８８，４３．５５，４２．５３，２８．２３，２５．９０，２４．３４，２３．８３，２２．４９，１７．６９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３２Ｈ ５５Ｎ ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋５２６．４４８５，ｆｏｕｎｄ ５２６．４４７６．
化合物３２の調製
化合物３２の調製
【0106】
化合物５（３１．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をメタノ－ル（８ｍＬ）に溶解し、その後、ヨ－ドメタン（１ｍＬ）を加入して、反応混合物を室温で１晩攪拌する。反応完了後、反応混合物をブタノ－ルで希釈して水で２回抽出する。有機相を減圧条件で濃縮する。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣで精製し、化合物３２を黄色いゲル（３１．６ｍｇ、７２％）として取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，９Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．３８，１４７．２９，１３６．７２，１３２．２３，１３１．９９，１２８．２１（２×ＣＨ），１２７．９０，１２５．９４，１１５．５６（２×ＣＨ），１１２．３０，６７．９３，６７．５４，５３．５４，５３．５０，５３．４６，４３．５５，４２．５４，２７．１７，２５．８８，２４．３５，２３．８４，２１．１０，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２５Ｈ ４０ＩＮＯ［Ｍ－Ｉ］ ＋３７０．３１０４，ｆｏｕｎｄ ３７０．３１０５．
化合物３３の調製
化合物３３の調製
【0107】
化合物６（３１．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びヨ－ドメタン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物３２を合成する方法により、化合物３３を黄色いゲル（３４．７ｍｇ、８３％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，６Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．３４，１４７．２９，１３６．７６，１３２．２８，１３１．９９，１２８．２２（２×ＣＨ），１２７．８９，１２５．９４，１１５．５６（２×ＣＨ），１１２．３０，６７．８９，６１．２２，５７．６１，５７．５８，５７．５４，４３．５５，４２．５４，２７．０８，２５．８８，２４．３５，２３．８５，２０．１６，１７．６７，９．１２，８．０１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２７Ｈ ４４ＩＮＯ［Ｍ－Ｉ］ ＋３９８．３４１７，ｆｏｕｎｄ ３９８．３４１８．
化合物３４の調製
化合物３４の調製
【0108】
化合物７（３４．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びヨ－ドメタン（１ｍＬ）を出発物質とし、化合物３２を合成する方法により、化合物３４を黄色いオイル（３７ｍｇ、８１％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，７Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，６Ｈ），１．１８－１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．３０，１４７．２８，１３６．７６，１３２．２９，１３１．９８，１２８．２４（２×ＣＨ），１２７．８８，１２５．９４，１１５．５６（２×ＣＨ），１１２．３０，６７．７１，６２．７１，６２．６８，６２．６５，６２．０７，４３．５５，４２．５４，２６．９６，２５．８９，２５．１２（２×ＣＨ ２），２４．３５，２３．８６，２０．７４，２０．７２，２０．１４，１７．６８，１３．９３（２×ＣＨ ３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３１Ｈ ５２ＩＮＯ［Ｍ－Ｉ］ ＋４５４．４０４３，ｆｏｕｎｄ ４５４．４０４３．
化合物３５の調製
化合物３５の調製
【0109】
１３（４５．６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾ－ル－１－カルボキサミジン塩酸塩（６１．２ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３８μＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物３５を黄色いゲル（３０．６ｍｇ、５５％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１５９．５４，１５８．７０，１４７．２８，１３６．５５，１３２．０３，１３１．９７，１２８．１５（２×ＣＨ），１２７．９４，１２５．９２，１１５．５１（２×ＣＨ），１１２．２８，６８．３６，４３．５３，４２．５３，４２．１７，２７．４６，２６．７６，２５．８８，２４．３３，２３．８４，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２３Ｈ ３５Ｎ ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］ ＋３７０．２８５８，ｆｏｕｎｄ ３７０．２８４９．
化合物３６の調製
化合物３６の調製
【0110】
バクチオ－ル（９３．５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、炭酸カリウム（１２３．５ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（８１μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加入する。反応混合物を３時間還流攪拌する。反応完了後、取得した混合物を酢酸エチルで希釈して水で２回抽出する。有機相を減圧条件で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ－（石油エ－テル／酢酸エチル、６：１、ｖ／ｖ）で精製して、化合物３６を薄黄色オイル（１１４．１ｍｇ、９３％）として取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１６９．０３，１５７．０２，１４５．９６，１３６．５１，１３１．８５，１３１．４０，１２７．３１（２×ＣＨ），１２６．４３，１２４．８６，１１４．８０（２×ＣＨ），１１２．０２，６５．６４，６１．４６，４２．６４，４１．３５，２５．７８，２３．４２，２３．３１，１７．７２，１４．２５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２２Ｈ ３０Ｏ ３［Ｍ＋Ｈ］ ＋３４３．２２７３，ｆｏｕｎｄ ３４３．２２６５．
化合物３８の調製
化合物３８の調製
【0111】
化合物３６（１２１．８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、ＬｉＯＨ（３４．１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）を加入する。反応混合物を室温で０．５時間攪拌する。そして、取得した混合物を酢酸で酸性化し、ブタノ－ル及び水で２回抽出する。合わせた有機相を減圧で濃縮して粗生成物３７を取得する。化合物３７は、さらに精製することがなく、そのまま以降の反応に用いられる。化合物３７を無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、その後、ＨＡＴＵ（４０５．６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ａｒｇ－ＯＭｅ・２ＨＣｌ（２７８．６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４４．１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２０４．５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７０．１μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加入する。反応混合物を室温で４８時間攪拌する。反応完了後、反応混合物をブタノ－ル及び水で２回抽出する。有機相を減圧条件で濃縮する。取得した粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、化合物３８を黄色いゲル（１２２．４ｍｇ、７１％）として取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｂｒ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．４２（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７３．３１，１７１．４３，１５８．６５，１５８．２９，１４７．１９，１３７．３７，１３３．２３，１３２．０２，１２８．２８（２×ＣＨ），１２７．７１，１２５．９０，１１５．９６（２×ＣＨ），１１２．３７，６８．１７，５２．９４，５２．８４，４３．５９，４２．５１，４１．７７，２９．４９，２６．２３，２５．８８，２４．３４，２３．７９，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２７Ｈ ４０Ｎ ４Ｏ ４［Ｍ＋Ｈ］ ＋４８５．３１２８，ｆｏｕｎｄ ４８５．３１２５．
化合物３９の調製
化合物３９の調製
【0112】
３６（４０．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ａｒｇ－ＮＨ２・２ＨＣｌ（９３．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８．２ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６８．４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５７．９μＬ、０．９５５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物３９を黄色いゲル（３０．６ｍｇ、５５％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７１．１４，１５８．６３，１５８．２０，１４７．１９，１３７．４３，１３３．２９，１３２．０３，１２８．３３（２×ＣＨ），１２７．７０，１２５．９１，１１５．９３，１１２．３８，１０１．３３，６８．２２，５３．３１，４３．６０，４２．５１，４１．８８，３０．５２，２６．１３，２５．８７，２４．３４，２３．８０，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２６Ｈ ３９Ｎ ５Ｏ ３［Ｍ＋Ｈ］ ＋４７０．３１３１，ｆｏｕｎｄ ４７０．３１２７．
化合物４０の調製
化合物４０の調製
【0113】
３６（９９．６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２１．２ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｈｉｓ－ＯＭｅ・２ＨＣｌ（１４０．８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８．４ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１１．２ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８８μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物４０を黄色いゲル（８７．４ｍｇ、６４％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４６ （ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７１．０２，１６９．０３，１５６．３１，１４５．８０，１３６．８４，１３４．５１，１３２．１１，１３１．４６，１３０．８２，１２７．４１（２×ＣＨ），１２６．２０，１２４．７８，１１６．８０，１１４．８７（２×ＣＨ），１１２．１４，６７．２３，５２．９６，５１．７７，４２．６６，４１．２８，２８．１１，２５．８３，２３．２８，２３．２４，１７．７６．ＨＲＭＳ（（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２７Ｈ ３５Ｎ ３Ｏ ４［Ｍ＋Ｈ］ ＋４６６．２７０６，ｆｏｕｎｄ ４６６．２６９８．
化合物４１の調製
化合物４１の調製
【0114】
３６（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＭｅ・ＨＣｌ（１０８．３ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９．３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５５．８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４４．８μＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物４１を黄色いゲル（７２．５ｍｇ、８２％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－４．９４（ｍ，３Ｈ），４．７２－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３２Ｈ ４８Ｎ ２Ｏ ６［Ｍ＋Ｎａ］ ＋５７９．３４１０，ｆｏｕｎｄ ５７９．３３９８．
化合物４２の調製
化合物４２の調製
【0115】
３６（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３．９ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ａｌａ－ＯＭｅ・ＨＣｌ（５９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８６μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物４４を合成する方法により、粗生成物化合物４２を調製し取得する。反応完了後、取得した混合物を酢酸エチルで希釈して水で２回抽出する。有機相を減圧条件で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ－（石油エ－テル／酢酸エチル、２：１、ｖ／ｖ）で精製し、化合物４２を無色透明ゲル（４５．２ｍｇ、８１％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１７３．０７，１６７．９３，１５６．２８，１４５．８５，１３６．８４，１３２．２２，１３１．４７，１２７．４７（２×ＣＨ），１２６．２６，１２４．８１，１１４．８７（２×ＣＨ），１１２．１２，６７．４１，５２．７１，４７．７０，４２．６８，４１．３２，２５．８２，２３．３３，２３．３０，１８．４８，１７．７５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２４Ｈ ３３ＮＯ ４［Ｍ＋Ｈ］ ＋４００．２４８８，ｆｏｕｎｄ ４００．２４７１．
化合物４３の調製
化合物４３の調製
【0116】
３６（７９．５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７６．５ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ・ＨＣｌ（２４３．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３０μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物４４を合成する方法により、化合物４３を無色透明ゲル（１５５．５ｍｇ、９８％）として調製し取得する。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ４２Ｈ ５０Ｎ ２Ｏ ６［Ｍ＋Ｈ］ ＋６７９．３７４７，ｆｏｕｎｄ ６７９．３７２７．
化合物４４の調製
化合物４４の調製
【0117】
３６（８９．３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９８．３ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－ＯＭｅ・２ＨＣｌ（２１７．７ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７４μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物４４を白いゼラチン状の固体（１６６ｍｇ、９８％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５２－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６２（ｍ，９Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７３．８０，１７３．５１，１７１．２１，１５８．６９，１５８．２４（２×Ｃ），１４７．１９，１３７．４６，１３３．２８，１３２．０５，１２８．３３（２×ＣＨ），１２７．６８，１２５．９０，１１５．９１（２×ＣＨ），１１２．３９，６８．０８，５３．９４，５３．１７，５２．９０，４３．６０，４２．５１，４１．９３，４１．７８，３０．２８，２９．４９，２６．１７，２６．０８，２５．８７，２４．３４，２３．７９，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３３Ｈ ５２Ｎ ８Ｏ ５［Ｍ＋Ｈ］ ＋６４１．４１３９，ｆｏｕｎｄ ６４１．４１３０．
化合物４５の調製
化合物４５の調製
【0118】
３６（５４．７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２１．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－ＯＭｅ・２ＨＣｌ（１６０．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５８．４μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物４４を合成する方法により、化合物４５を白いゲル（１１８．５ｍｇ、９３％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，６Ｈ），１．９８－１．６３（ｍ，１７Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７４．００，１７３．７８，１７３．５８，１７１．４２，１５８．６５，１５８．２２（３×Ｃ），１４７．１６，１３７．４１，１３３．２０，１３２．０３，１２８．３３，１２７．６６，１２５．８８，１１５．８６（２×ＣＨ），１１２．４０，１０１．３２，６８．０２， ５４．２３，５４．１２，５３．３０，５２．８７，４３．５９，４２．４９，４１．９０，４１．８５，４１．８０，３０．１１，３０．０６，２９．４１，２６．２１，２６．１５，２６．１１，２５．８８，２４．３３，２３．７５，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３９Ｈ ６４Ｎ １２Ｏ ６［Ｍ＋Ｈ］ ＋７９７．５１５０，ｆｏｕｎｄ ７９７．５１２１．
化合物４６の調製
化合物４６の調製
【0119】
３６（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０．７ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｍｅｔ－ＯＭｅ・ＨＣｌ（８４．４ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８６μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物４２を合成する方法により、化合物４６を無色透明ゲル（５０．４ｍｇ、７８％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１７２．０１，１６８．３２，１５６．２３，１４５．８４，１３６．８９，１３２．２８，１３１．４７，１２７．４９（２×ＣＨ），１２６．２３，１２４．８０，１１４．８３（２×ＣＨ），１１２．１３，６７．３９，５２．７８，５１．１２，４２．６８，４１．３２，３１．５４，２９．９５，２５．８２，２３．３３，２３．３０，１７．７５，１５．５４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２６Ｈ ３７ＮＯ ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ ＋４６０．２５２２，ｆｏｕｎｄ ４６０．２５０７．
化合物４７の調製
化合物４７の調製
【0120】
４３（７６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、その後、ピペリジン（１ｍＬ）を加入して、反応混合物を室温で０．５時間攪拌する。反応完了後、取得した混合物をブタノ－ルで希釈して水で２回抽出する。有機相を減圧条件で濃縮する。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣで精製し、化合物４７を黄色いゲル（３８．２ｍｇ、７５％）として取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，８．５Ｈｚ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．９８－１．６２（ｍ，９Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１７２．２８，１６８．６３，１５６．２５，１４５．８２，１３６．８６，１３２．２２，１３１．４６，１２７．４６（２×ＣＨ），１２６．２３，１２４．７９，１１４．９４（２×ＣＨ），１１２．１３，６７．３２，５２．７６，５１．４８，４２．６７，４１．３０，３９．１９，３１．９７，２７．０８，２５．８３（２×ＣＨ ２），２３．２９，２２．４６，１７．７６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ２７Ｈ ４０Ｎ ２Ｏ ４［Ｍ＋Ｈ］ ＋４５７．３０６６，ｆｏｕｎｄ ４５７．３０５０．
化合物４９の調製
化合物４９の調製
【0121】
３８（４３．２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９．９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ａｒｇ－ＮＨ２・２ＨＣｌ（４５．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４．８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９１．９μＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物４９を黄色いゲル（２６．６ｍｇ、４７％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，７Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７６．２８，１７３．６６，１７１．３５，１５８．７０，１５８．２５（２×Ｃ），１４７．１８，１３７．４４，１３３．２５，１３２．０４，１２８．３３（２×ＣＨ），１２７．６８，１２５．９０，１１５．９２（２×ＣＨ），１１２．３９，６８．１１，５４．０６，５３．８９，４３．６０，４２．５１，４１．８８，４１．８６，３０．３６，３０．１０，２６．２３，２６．０３，２５．８７，２４．３４，２３．８０，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３２Ｈ ５１Ｎ ９Ｏ ４［Ｍ＋Ｈ］ ＋６２６．４１４２，ｆｏｕｎｄ ６２６．４１３５．
化合物５０の調製
化合物５０の調製
【0122】
３８（９３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１８．９ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｈｉｓ－ＯＭｅ・２ＨＣｌ（１３９．４ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７．６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１０．１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９０．３μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物４９を合成する方法により、化合物５０を黄色いゲル（６０．６ｍｇ、５１％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７３．５１，１７２．６５，１７１．１２，１６８．７５，１５８．６０，１５８．２０，１５８．１７，１４７．１６，１３７．３６，１３５．８８，１３３．１９，１３３．０１，１３２．０４，１２８．３３，１２７．６６，１２５．８８，１１８．３３，１１５．８８，１１２．４０，６８．０６，５３．６８，５３．０２，４３．６０，４２．４９，４１．８３，３８．８８，３０．２２，２８．９９，２６．０２，２５．９０，２４．３３，２３．７３，１７．６８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３３Ｈ ４７Ｎ ７Ｏ ５［Ｍ＋Ｈ］ ＋６２２．３７１７，ｆｏｕｎｄ ６２２．３６９２．
化合物６５及び５１の調製
化合物６５及び５１の調製
【0123】
化合物３８（６３．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、その後、ＨＡＴＵ（１２４．９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ・ＨＣｌ（１３７．７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加入する。化合物４３を合成する方法により、化合物６５を調製し取得する。反応完了後、反応混合物をブタノ－ル及び水で２回抽出する。有機相を減圧条件で濃縮する。化合物６５は、さらに精製することがなく、そのまま以降の反応に用いられる。その後、粗生成物６５を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１ｍＬ）を加入し、合成４７を合成する方法により、５１をオレンジ色ゲル（４４．５ｍｇ、５５％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，９Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７３．８９，１７３．７５，１７１．２５，１５８．６６，１５８．２４（２×Ｃ），１４７．１７，１３７．３８，１３３．１８，１３２．０４，１２８．３４（２×ＣＨ），１２７．６６，１２５．８８，１１５．８７（２×ＣＨ），１１２．４０，６７．９７，５４．０４，５３．１７，５２．８６，４３．６０，４２．５０，４１．８７，４０．４０，３１．６７，３０．１９，２７．７８，２６．０８，２５．９０，２４．３４，２３．７３，２３．６９，１７．６８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３３Ｈ ５２Ｎ ６Ｏ ５［Ｍ＋Ｈ］ ＋６１３．４０７７，ｆｏｕｎｄ ６１３．４０５６．
化合物５２の調製
化合物５２の調製
【0124】
３８（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，３－プロピレンジアミン（７８．１μＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６８．２μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物５２を黄色いゲル（４３．２ｍｇ、８９％）を調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，８Ｈ），１．９７－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３）δ１７２．５９（２×Ｃ），１５６．８１，１５６．４８，１４５．７９，１３６．６９，１３１．８７，１３１．４２，１２７．４０，１２６．２３，１２４．７８，１１４．９４，１１４．９１，１１２．１０，１００．００，６０．５３，５８．５１，５８．４４，５０．８５（２×ＣＨ ２），４６．３４，４２．６３（２×ＣＨ ２），４１．２７，２５．８１（２×ＣＨ ２），２３．２８，２３．２１，２１．１８，１７．７５，１４．２９，８．４３（２×ＣＨ ３）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３３Ｈ ５４Ｎ ６Ｏ ３［Ｍ＋Ｈ］ ＋５８３．４３３６，ｆｏｕｎｄ ５８３．４３２７．
化合物５３の調製
化合物５３の調製
【0125】
３８（４８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（（３－（３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）メチリル）－アセトアミド（８５．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６．４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５８．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３３．７μＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物５３を黄色いゲル（３２．４ｍｇ、４１％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．８３－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９３（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．７４（ｍ，７Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７４．０６，１７１．２０，１７０．７７，１５８．６１，１５８．１７，１５８．０３，１５６．５６，１５５．５９，１４７．１７，１３７．４５，１３７．００，１３５．３８，１３３．３０，１３２．０３，１２８．３５，１２７．６６，１２５．９０，１２０．８５，１１５．９７，１１５．４９，１１２．４０，１０８．５５，１０８．２９，７３．４６，６８．１６，４９．８５，４８．３４（２×ＣＨ ２），４６．９５，４３．５９（２×ＣＨ ２），４３．５２，４３．１４，４２．４９，４１．９６，３０．２８，２５．８９（２×ＣＨ ３），２４．３４，２３．７８，２２．４６，１７．６９．
化合物５５の調製
化合物５５の調製
【0126】
４０（６６．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８．５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｈｉｓ－ＯＭｅ・２ＨＣｌ（８６．３ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８．４ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５４．５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４１．４μＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物４０を合成する方法により、化合物５５を黄色いゲル（４１．２ｍｇ、４８％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝６４．９，１６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－４．９４（ｍ，４Ｈ），４．７４－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７２．４７，１７２．３５，１７１．０８，１５８．１８，１４７．１８，１３７．４５，１３５．７６，１３５．６３，１３３．２４，１３２．７４，１３２．０３，１３２．００，１２８．３１，１２７．６８，１２５．９０，１１８．３２，１１８．１６，１１５．９０，１１５．８７，１１２．３８，９７．３７，６８．１４，５３．６６，５３．０９，４３．６０，４２．５０，３８．８８，２９．２５，２８．５２，２５．８７，２４．３４，２３．７８，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３３Ｈ ４２Ｎ ６Ｏ ５［Ｍ＋Ｈ］ ＋６０３．３２９５，ｆｏｕｎｄ ６０３．３２７８．
化合物６６及び５６の調製
化合物６６及び５６の調製
【0127】
４０（８９．９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２０．１ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ・ＨＣｌ（２４２．７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５５μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物５１を合成する方法により、化合物５６を黄色いゲル（３９．５ｍｇ、３５％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４３（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７３．６４，１７３．２４，１７１．２１，１５８．２１，１４７．１７，１３７．３５，１３６．１９，１３３．１４，１３２．０４，１２８．３１（２×ＣＨ），１２７．６９，１２５．８８，１１７．９７，１１５．８６（２×ＣＨ），１１２．４０，１０１．３２，６７．９９，５４．４９，５３．１１，５２．８６，４３．６０，４２．５０，４０．４１，３１．７９，２９．９３，２７．７７，２５．９０，２４．３４，２３．７４，２３．５７，１７．６９．ＨＲＭＳ（（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３３Ｈ ４７Ｎ ５Ｏ ５［Ｍ＋Ｈ］ ＋５９４．３６５５，ｆｏｕｎｄ ５９４．３６３７．
化合物５８の調製
化合物５８の調製
【0128】
４４（７４．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３５．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ａｒｇ－ＮＨ２・２ＨＣｌ（９３．７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７．６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６８．５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５７．６μＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物５８を黄色いゲル（６６．６ｍｇ、７０％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９２（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，６Ｈ），２．００－１．７３（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７６．３３，１７３．８４，１７１．４７，１６９．９２，１５８．６９，１５８．２４（３×Ｃ），１４７．１７，１３７．４３，１３３．２２，１３２．０４，１２８．３３，１２７．６７，１２５．８９，１１５．８９（２×ＣＨ），１１２．４０，１０１．３３，６８．０８，５４．４８，５４．２５，５３．９３，４３．６０（３×ＣＨ ２），４２．５０，４１．８４，３０．４２，３０．０７，２９．８７，２６．２４，２６．１４，２５．８８，２４．３４（２×ＣＨ ２），２３．７７，１７．６８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ３８Ｈ ６３Ｎ １３Ｏ ５［Ｍ＋Ｈ］ ＋７８２．５１５３，ｆｏｕｎｄ ７８２．５１４２．
化合物５９の調製
化合物５９の調製
【0129】
４４（３８．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（（３－（３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）メチリル）－アセトアミド（４０．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７．９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０．３μＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物５９を黄色いゲル（２３．２ｍｇ、４１％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９５（ｍ，３Ｈ），４．７９－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．３０－２．８４（ｍ，１０Ｈ），２．０５－１．７２（ｍ，８Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，１１Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７４．１０，１７３．４２，１７１．６１，１７１．２６，１６９．９８，１５８．６８，１５８．２５，１５８．２４，１５６．６１，１４７．１７（２×ＣＨ），１３７．４３，１３７．０４，１３４．９９，１３３．２２，１３２．０５，１２８．３４（２×ＣＨ），１２７．６７，１２５．８９（２×ＣＨ），１１５．８９（２×ＣＨ），１１３．３９，１１２．４０，７３．５０，５３．９５，５０．１６，４９．７１，４８．３４（２×ＣＨ ２），４８．３３（２×ＣＨ ２），４８．３２，４３．６０，４３．１３，４２．５０，４１．９１，４１．８４，３０．２２，２９．９２，２５．９６，２５．８８（２×ＣＨ ２），２４．３４，２３．７８，２２．４４，１７．６８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ４８Ｈ ６９ＦＮ １２Ｏ ７［Ｍ＋Ｈ］ ＋９４５．５４７４，ｆｏｕｎｄ ９４５．５４５７．
化合物６０の調製
化合物６０の調製
【0130】
４４（５２．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－ＯＭｅ・２ＨＣｌ（７０．１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５．５μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物４４を合成する方法により、化合物６０を白い泡（４３．３ｍｇ、５５％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，８Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，９Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７４．０８，１７３．９７，１７３．８６，１７３．５９，１７１．５１，１５８．６８（２×Ｃ），１５８．６７（２×Ｃ），１５８．２２，１４７．１５，１３７．４０，１３３．１９，１３２．０３，１２８．３２（２×ＣＨ），１２７．６５，１２５．８８，１１５．８７（２×ＣＨ），１１２．３９，６８．０４，５４．３９，５４．２８，５４．２５，５３．３６，５２．８８，４３．５９（２×ＣＨ ２），４２．４８，４１．９２，４１．８５，４１．８０，３０．１６，２９．９８，２９．８９，２９．４０，２６．２８，２６．１７，２６．１５，２６．１３，２５．８８，２４．３３，２３．７４，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ４５Ｈ ７６Ｎ １６Ｏ ７［Ｍ＋２Ｈ］ ２＋４７７．３１２０，ｆｏｕｎｄ ４７７．３１１４．
化合物６１の調製
化合物６１の調製
【0131】
４４（６７．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０１．９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－ＮＨ２・２ＨＣｌ（１０７．８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４１．８μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物６０を合成する方法により、化合物６１を黄色いゲル（５６．８ｍｇ、５７％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，８Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，１１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７６．３５，１７４．１２，１７４．０９，１７３．８９，１７１．５６，１６９．９９，１５８．６９（４×Ｃ），１５８．２４，１４７．１６，１３７．４５，１３３．２３，１３２．０４，１２８．３３（２×ＣＨ），１２７．６６，１２５．８９，１１５．８８（２×ＣＨ），１１２．４０，６８．０８，５４．５７，５４．５０，５４．３９，５４．００，４３．６０（３×ＣＨ ２），４２．５０，４１．８９，４１．８４，３０．４１，２９．９９，２９．９６，２９．８５，２６．３１，２６．２３，２６．１８，２６．１２，２５．８８，２４．３４，２３．７６，１７．６７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ４４Ｈ ７５Ｎ １７Ｏ ６［Ｍ＋２Ｈ］ ２＋４６９．８１２２，ｆｏｕｎｄ ４６９．８１０８．
化合物６３の調製
化合物６３の調製
【0132】
４５（４７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７．３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（（３－（３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－５－イル）メチル）－アセトアミド（４９．６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７．１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３３．８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物３８を合成する方法により、化合物６３を黄色いゲル（１８．５ｍｇ、２８％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．５３－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，６Ｈ），３．１０－２．８２（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．５７（ｍ，２０Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７４．０８，１７３．８６，１７３．５６，１７１．６２，１７１．４０，１７０．１１，１５８．７１，１５８．２３，１５８．２２，１５６．６０，１５５．６１，１４７．１５，１３７．４５，１３３．２１，１３２．０４，１２８．３３，１２７．６５，１２５．８８，１２０．９１，１１５．９３，１１５．９１，１１５．５７，１１５．５３，１１２．４１，１０８．６０，１０８．３４，１０１．３１，７３．４７，６８．０９，５４．３４，５４．１４，５２．４８，５２．２１，５１．１３，５１．１０，５０．１６（２×ＣＨ ２），４３．５９（２×ＣＨ ２），４３．１３，４２．４８，４１．９３，４１．８４，３０．１２，３０．０２，２９．９６，２６．１９，２６．１３，２５．９８，２５．８８，２４．３３，２３．７７，２２．４６，１７．６８．
化合物６４の調製
化合物６４の調製
【0133】
４５（５３．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－ＯＭｅ・２ＨＣｌ（６７．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７．１μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物６０を合成する方法により、化合物６４を黄色いゲル（１２．９ｍｇ、１６％）として調製し取得する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，１２Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，８Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，２１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ ３ＯＤ）δ１７４．２６，１７４．１４，１７３．９７，１７３．６０，１７３．０１，１７１．６９，１７０．２３，１５８．６７（６×Ｃ），１５８．２２，１４７．１４，１３７．３９，１３３．１６，１３２．０５，１２８．３５，１２８．３３，１２７．６４，１２５．８７，１１５．８４（２×ＣＨ），１１２．４２，６８．０１，６１．５５（５×ＣＨ），５３．４０，５２．８９，４３．６０（５×ＣＨ ２），４２．４８，４１．８８，４１．８０，３０．１７，３０．００，２９．８８，２９．６８，２９．３８，２６．２９，２６．１８，２５．９０（４×ＣＨ ２），２４．３３，２３．７１，２０．８８，１７．６８，１４．４７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ ５７Ｈ １００Ｎ ２４Ｏ ９［Ｍ＋２Ｈ］ ２＋６３３．４１３１，ｆｏｕｎｄ ６３３．４１１６．
生物実験評価方法
生物実験評価方法
【0134】
抗菌活性を測定する。臨床検査基準協会（ＣＬＳＩ）指南で規定された培養液希釈法に従って、すべての化合物の抗菌活性を測定する。ミュ－ラ－ヒントン寒天（ＭＨＡ）プレ－トに細菌細胞を接種し、１晩培養し、且つＰＢＳで細菌細胞濃度を約１×１０６ＣＦＵ／ｍＬに調整する。まず、サンプルをＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに溶解して濃度１０００μｇ／ｍＬ（ＤＭＳＯの最終的濃度≦２％）の原液を調製し、その後、Ｍｕｅｌｌｅｒ－Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＭＨＢ）で原液を初期濃度１００μｇ／ｍＬに希釈し、ＭＨＢでサンプル溶液（１００μＬ）を９６孔プレ－トにおいて二倍連続希釈を実行して、１００μｇ／ｍＬから０．７８μｇ／ｍＬの濃度が得られる。次に、９６孔プレ－トのそれぞれの孔に細菌懸濁液（１００μＬ）を加入して、試験サンプル溶液（１００μＬ）と混合させる。ここで、化合物３８、４４～４５、５８～６１及び６３～６４のテストシステムには０．０５％トゥイ－ン８０が含まれる。最後に、９６孔プレ－トを３７℃で２４時間孵化させ、０及び２４時間後に６００ｎｍにおける吸光度を測定し、ＭＩＣ値を細菌の増殖が起こらない最低濃度として定義する。すべての実験は少なくとも２回実行され、生物学的複製が可能である。
【0135】
溶血活性を測定する。ウサギ赤血球を２５００ｒｐｍで３分間遠心分離し、その後、ＰＢＳで２回洗浄する。その後、ＰＢＳでウサギ赤血球を再懸濁して、８％（ｖ／ｖ）の細胞懸濁液を調製する。まず、サンプルをＤＭＳＯ又はＰＢＳに溶解し（ＤＭＳＯの最終的濃度≦０．５％）、その後、ＰＢＳで希釈して二倍連続希釈液（４００μｇ／ｍＬから３．１２５μｇ／ｍＬ）を調製する。ウサギ赤血球懸濁液（１００μＬ）をサンプルの二倍連続希釈液（１００μＬ）と混合させ、無菌９６孔プレ－トに加入した後、３７℃で１時間孵化させ、その後、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離する。ここで、化合物３８、４４～４５、５８～６１及び６３～６４のテストシステムには０．０５％トゥイ－ン８０が含まれる。上澄み液（１００μＬ）を新しい９６孔プレ－トに移行し、Ｂｉｏｔｅｋ多機能マイクロプレ－トリ－ダ－を用いて５７６ｎｍにおける吸光度を測定し、陽性対照群を２％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００溶液で処理し、陰性対照群をＰＢＳ又は含有０．５％ＤＭＳＯで処理する。％溶血活性＝［（Ａｂｓサンプル－Ａｂｓ陰性対照）／（Ａｂｓ陽性対照－Ａｂｓ陰性対照）］×１００により、溶血活性を算出する。すべての実験は少なくとも２回実行され、生物学的複製が可能である。
【0136】
哺乳動物細胞の毒性を測定する。ＣＣＫ－８法により、マウス線維芽細胞ＮＣＴＣ ｃｌｏｎｅ９２９、マウス角膜細胞ＣＭ１２０及びヒト肝癌細胞Ｈｅｐ－Ｇ２的に対する試験対照化合物の細胞毒性を評価する。ＣＣＫ－８キット（碧曇天、中国）説明書で記載される細胞量に従って９６孔プレ－トに接種し、５％ＣＯ２の雰囲気で３７°Ｃで２４時間培養する。そして、各孔に特定の濃度の試験対象サンプルを加入し、３７°Ｃのインキュベ－タで引き続き２４時間孵化させる。最後に、各孔に最終的濃度１０％のＣＣＫ－８溶液を加入し、インキュベ－タで引き続き１．０時間孵化させた後、マイクロプレ－トリ－ダ－を用いて溶液の４５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ４５０）を測定する。一般式（２）により算出して試験対象サンプルの細胞毒性を取得できる。
Ａサンプル添加：細胞、ＣＣＫ８溶液及び試験対象サンプル溶液を有する孔の吸光度、
Ａブランク：培地及びＣＣＫ８溶液を有し、細胞を有しない孔の吸光度、
Ａサンプル未添加：細胞、ＣＣＫ８溶液を有し、試験対象サンプル溶液を有しない孔の吸光度。
Ａブランク：培地及びＣＣＫ８溶液を有し、細胞を有しない孔の吸光度、
Ａサンプル未添加：細胞、ＣＣＫ８溶液を有し、試験対象サンプル溶液を有しない孔の吸光度。
【0137】
薬剤耐性の発生傾向を評価する。上記ＭＩＣ測定方法により化合物６０、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３に対するノルフロキサシン及びガチフロキサシンの初期ＭＩＣ値を取得する。次回のＭＩＣ値測定用のために、濃度０．５×ＭＩＣの９６孔プレ－ト中の細菌細胞を取って、細菌懸濁液（約１×１０６ＣＦＵ／ｍＬ）を調製する。サンプルを３７°Ｃで２４時間孵化させた後、各種化合物のＭＩＣ値の変化を測定する。この実験は１５日間連続して行われる。
【0138】
インビボ効果を評価する。動物のインビボ抗菌効果評価実験は、華南農業大学の実験動物センタ－によって承認され、中国衛生部の方針に従って実施された。細菌性角膜炎モデルは、メスのＣ５７ＢＬ６マウス（６～８週、平均体重２０ｇ）を用いる。免疫抑制のマウスモデルを構築するために、感染の５日前にマウス腹膜内にシクロホスファミド（１００ｍｇ／ｋｇ）を３回注射する。マウス角膜感染用のために、ミュ－ラ－ヒントン寒天（ＭＨＡ）プレ－トに接種した細菌細胞（黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３）をＰＢＳで浮上させ、細菌細胞濃度を約５×１０７ＣＦＵ／ｍＬに調整する。まず、マウスを麻酔し、その後、滅菌針でマウスの左目の角膜を引っ掻き、１５μＬの細菌懸濁液を損傷した角膜に滴下する。感染から１日後、マウスをランダムに３組（各組５匹のマウス）に分け、３種類の化合物（０．５％６０、５％グルコ－ス溶液、５％バンコマイシン）を１日４回、連続３日間、局所適用する。最後に、マウスを安楽死させ、マウス角膜を採集し、生菌数をＭＨＡプレ－トカウント法によりカウントする。ＳＰＳＳ２２．０ソフトウェアを使用してＰ値が算出され、Ｐ≦０．０５が統計的に有意であると見なさる。
【0139】
腹腔内感染モデルでは、ＣＤ－１マウス（６～８週、平均体重２５ｇ）を使用し、まず、マウス腹腔内に黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３（ＯＤ６００≒１．０）を注射し、マウスをランダムに３組（各組５匹のマウス）、感染から１時間後に５８（５ｍｇ／ｋｇ）で静脈内薬物療法を行い、４時間間隔で再投与し、同時にバンコマイシン（２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を陽性対照群、０．９％塩化ナトリウム注射液をブランク対照群とし、２日間治療後のマウスの生存率を調べる。
実験結果
実験結果
【0140】
バクチオ－ル誘導体のインビトロ抗菌活性結果を表１及び２に示す。
【0141】
ここで、化合物５、６、９、１１～１６、２３～３５、３８、３９、４４、４５、４９、５１～５３、および５８～６４は、グラム陽性菌に対して非常に優れた抗菌活性を示し、最低抗菌活性濃度（ＭＩＣ）が０．３９～３．１２５μｇ／ｍＬであり、化合物２３、２４、２６～３０、４４、５９、および６３は広域スペクトルの抗菌活性が示され、グラム陰性菌に対しても非常に優れた抗菌活性を示し、ＭＩＣ値が１．５６～３．１２５μｇ／ｍＬである。
【0142】
表１．バクチオ－ル誘導体５～２９のインビトロ抗菌活性（μｇ／ｍＬ）
【0143】
表２．バクチオ－ル誘導体３０～６４のインビトロ抗菌活性（μｇ／ｍＬ）
【0144】
インビトロ細胞毒性及び溶血活性研究結果
活性化合物４４および６０は、１００μｇ／ｍＬの濃度でマウス角膜細胞に対して明らかな細胞毒性を示せず、依然として９０％超の細胞生存率を維持する。活性化合物５８および６０は、１００μｇ／ｍＬの濃度でマウス線維芽細胞ＮＣＴＣ ｃｌｏｎｅ９２９に対して明らかな細胞毒性を示せず、依然として８９．３±０．６％および９３．７±０．７％の細胞生存率を維持する。
活性化合物４４および６０は、１００μｇ／ｍＬの濃度でマウス角膜細胞に対して明らかな細胞毒性を示せず、依然として９０％超の細胞生存率を維持する。活性化合物５８および６０は、１００μｇ／ｍＬの濃度でマウス線維芽細胞ＮＣＴＣ ｃｌｏｎｅ９２９に対して明らかな細胞毒性を示せず、依然として８９．３±０．６％および９３．７±０．７％の細胞生存率を維持する。
【0145】
活性化合物４５、５３、５８、６０、６１、６４、６３の溶血毒性は非常に低く、ＨＣ５０値（５０％ウサギ赤血球を分解するのに必要な化合物の濃度）は４００μｇ／ｍＬを超える。活性化合物２８の溶血毒性は比較的低く、ＨＣ５０数値は１１２．９±５．０μｇ／ｍＬである。上記の結果は、これらのバクチオ－ル化合物が高い安全性を有することを示す。
薬剤耐性研究結果
薬剤耐性研究結果
【0146】
細菌耐性の発生を克服することは、新型抗菌化合物を評価するための最も重要な指標の一つになっている。図１に示すように、１５日間の連続継代後、化合物６０のＭＩＣ値は有意に変化していない。一方、ノルフロキサシンは明らかな薬剤耐性を示し、１５日間の連続継代後、ＭＩＣ値は１６倍増加する。これらの結果は、化合物６０が細菌薬剤耐性の発生を効果的に克服できることを示す。
インビボ抗菌活性の評価結果
インビボ抗菌活性の評価結果
【0147】
化合物５８および６０は、グラム陽性菌に対して優れたインビボ活性、非常に低い溶血活性および細胞毒性を示す。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３によるマウス細菌性角膜炎モデルでは、図２に示すように、局所的に使用される０．５％の化合物６０および５％のバンコマイシンは、感染マウスの角膜における細菌数をそれぞれ４．４８ｌｏｇ（ｐ＜０．０１）および４．１６ｌｏｇ（ｐ＜０．０１）だけ低減させる。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３によるマウス細菌性腹膜炎モデルでは、治療を受けた２日後、陰性対照群の５匹のマウスは全て死亡した一方、化合物５８による治療群とバンコマイシンによる陽性対照群の５匹のマウスは全て生存し、生存率がいずれも１００％である。化合物５８および６０は、優れたインビボ抗菌効果を示し、バンコマイシンと比較できる。これらの結果は、化合物５８および６０が、黄色ブドウ球菌による細菌感染を治すことができることを示す。
【0148】
これによってわかるように、化合物６０は黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３によるマウス角膜感染モデル（局所投与）で優れた抗菌効果を示し、化合物５８はマウス体内で優れた薬物動態特性を示し、マウス腹腔内感染モデル（それぞれ皮下、腹腔内、静脈内注射による投与）で優れた抗菌効果を示す。このような新しい分子実体及び新型抗菌メカニズムによるバクチオ－ル誘導体は、薬剤耐性菌感染に効果的に反抗することができ、抗生物質耐性の現在危機へ新しい解決策を提供する。
【0149】
上記した実施例の各技術的特徴は任意の組み合わせを行うことができ、説明を簡潔にするために、上記実施例における各技術的特徴のすべての可能な組み合わせについて説明していないが、これらの技術的特徴の組み合わせに矛盾がない限り、いずれも本明細書に記載の範囲であると考えられるべきである。
【0150】
以上の実施例は本発明のいくつかの実施形態のみを示し、その説明は具体的で詳細であるが、これによって本発明の特許範囲を限定するものと理解すべきではない。指摘すべきこととして、当業者にとって、本発明の構想から逸脱することなく、いくつかの変形及び改良を行うことができ、これらはいずれも本発明の保護範囲に属する。したがって、本発明特許の保護範囲は添付する特許請求の範囲を基準とすべきである。
【図1】
【図2】
