知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ シャンハイ・チャンチェンイーヤオクァージー・カンパニー・リミテッドの特許一覧
特許7470456アミン、アミド、フェノールの送達に用いられるプロドラッグプラットフォーム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-10
(45)【発行日】2024-04-18
(54)【発明の名称】アミン、アミド、フェノールの送達に用いられるプロドラッグプラットフォーム
(51)【国際特許分類】
C07H 19/06 20060101AFI20240411BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240411BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240411BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20240411BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240411BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240411BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240411BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20240411BHJP
A61K 31/661 20060101ALI20240411BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20240411BHJP
A61K 31/155 20060101ALI20240411BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20240411BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20240411BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20240411BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240411BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240411BHJP
C07H 19/11 20060101ALI20240411BHJP
【ＦＩ】
C07H19/06 CSP
A61P31/12
A61P35/00
A61P3/00
A61P43/00 123
A61P37/02
A61P25/00
A61P7/00
A61K31/661
A61K31/7068
A61K31/155
A61K31/4745
A61K31/675
A61K31/4985
A61P1/16
A61P43/00 121
A61K45/00
C07H19/11
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2022512372
(86)(22)【出願日】2020-08-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-04
(86)【国際出願番号】 CN2020109698
(87)【国際公開番号】W WO2021032075
(87)【国際公開日】2021-02-25
【審査請求日】2022-04-20
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/101782
(32)【優先日】2019-08-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522067972
【氏名又は名称】チャンチュン・チャンチェン・ファーマシューティカル・テクノロジー・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｃｈａｎｇｃｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， ＬＴＤ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】シュ，ミンヤン
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特表２００３－５０８５３９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／１２０２９９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／００１４７５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】J. Am. Chem. Soc.，2004年，126，5154-5163
【文献】Bioorg. Med. Chem.，2006年，14，2178-2189
【文献】J. Comb. Chem.，2008年，10，567-572
【文献】Synthesis，2008年，22，3619-3624
【文献】Mol. Pharmaceutics，2013年，10，532-537
【文献】J. Int. Pharm. Res.，2014年，41，149-154
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｈ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ ３１／
Ａ６１Ｋ ４５／
Ｃ０７Ｆ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（ＩＩ）で示される化合物、下記式２３で示される化合物、下記式２４で示される化合物、及び下記式５４で示される化合物から選ばれる化合物。【化1】
ここで、
Ａｒは、独立して置換されてもよいアリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【請求項2】
前記化合物が、下記式２７で示される化合物、下記式２８で示される化合物、下記式４で示される化合物、及び下記式５で示される化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【化2】
【請求項3】
Ａｒは、置換されてもよいフェニル又は置換されてもよいピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
哺乳動物の疾患を診断、予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項5】
化合物が経口又は静脈内で投与され、前記哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、牛、及びウマからなる群から選択される、請求項４に記載の使用。
【請求項6】
請求項１又は２に記載の化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせを含む、薬物組成物。
【請求項7】
肝疾患の治療にする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項8】
前記化合物は、肝疾患の治療にする、請求項４又は５に記載の使用。
【請求項9】
前記化合物は、肝疾患の治療にする、請求項６に記載の薬物組成物。
【請求項10】
哺乳動物の疾患を診断、予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、請求項１又は２に記載の化合物と他の治療薬との組み合わせの使用であって、前記他の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤、微小管阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、細胞毒性ブラチナ剤である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬学的に活性なアミン、アミド及びフェノールの送達に用いられるプロドラッグプラットフォーム、ならびに様々な疾患の診断、予防及び／又は治療における該プロドラッグプラットフォームの使用に関する。また、本発明は、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）のリン含有プロドラッグ、ならびにがん及びウイルス感染症の治療におけるそれの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
薬物（例えば、ゲムシタビン）の経口投与は、その不十分な経口バイオアベイラビリティによって制限される可能性がある。Ｓｈｉｐｌｅｙ ＬＡ．らの「Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ， ａｎｄ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｎａｌｏｇ， ｉｎ ｍｉｃｅ， ｍｉｃｅ， ａｎｄ ｄｏｇｓ」．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ， １９９２， ２０（６）：８４９－５５。また、経口投与の場合、薬物（例えば、ゲムシタビン）は、腸管全長にわたって中程度から著しい粘膜上皮の喪失（萎縮性腸疾患）を特徴とする用量制限につながる有害な腸病変を引き起こすことに関係している可能性がある（Ｈｏｒｔｏｎ ＮＤらの「Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ－ｄｏｓｅ ｏｒａｌ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｉｎ ｍｉｃｅ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｐｏｓｔｅｒ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｏｒｌａｎｄｏ、ＦＬ、２００４年３月２７～３１日）。
【0003】
治療濃度域を改善するために、プロドラッグは、ＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排泄、及び毒性）の特性と、前臨床薬候補又はすでに市場に出ている薬のリスクに対処するためによく使用される。創薬の分野における最近の開発では、生物学的標的が存在する所望の組織に活性薬物を選択的に送達するためにプロドラッグが使用されており、これは、所望の組織における効力の増強又は望ましくない組織における毒性の低下につながる可能性がある。
【0004】
本分野でよく知られているように、肝臓は多くの薬物及びプロドラッグの重要な標的器官であり、そして、経口投与を可能にし、顕著な分解を起こらずに腸管をそのまま通過し、許容できる安全性と有効性で肝臓の患部に医薬的活性成分を送達することができる肝臓標的薬物又はプロドラッグを開発する必要がある。
【0005】
塩酸ゲムシタビン（２’，２’－ジフルオロ－２’－デオキシシチジン塩酸塩）は、膵臓がん、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの様々ながんの治療のためにＧｅｍｚａｒ(R)として販売されている抗腫瘍剤であり、そして卵巣がんについて評価されている。さらに、ゲムシタビンは、ＨＣＶの治療や免疫機能のモジュレーターにも使用できる（米国特許第６，５５５，５１８号を参照）。別の側面では、ゲムシタビンとデシタビンの組み合わせは、ＨＩＶ－１感染の治療に現在使用されている薬剤のメカニズムとは異なるメカニズムを通じてＨＩＶ－１を強力に阻害することが示された（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ２０１２， ５６， １９４２－１９４８）。ゲムシタビンは、ポリオウイルス（ＡＣＳ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．， ２０１７， ３（１）， ４５－５３）、ヒトライノウイルス（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１７， １４５， ６－１３）及びインフルエンザＡウイルス（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２０１２， ２８７（４２）， ３５３２４－３５３３２）などの他のウイルスに対しても抗ウイルス活性を示した。
【0006】
【化1】
Ｇｅｍｚａｒ(R)は、現在、約１０００～１２５０ｍｇ／ｍの用量で、週に１回、最大７週間、３０分間にわたって静脈内注入で投与され、その後、治療から１週間休薬される。
【0007】
ゲムシタビンの様々なプロドラッグ及び徐放性製剤が、改善を見つけるために調査されてきた。そのようなプロドラッグ及び徐放性製剤の実例は、以下にＷＯ０４／０４１２３０３（「Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」、Ｇａｌｌｏｐら；ＷＯ９８／３２７６２、「Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、Ｍｙｈｒｅｎ，Ｆｉｎｎら；ＷＯ０２／０９７６８、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ ａｎｄ ｐｏｌｙａｍｉｄｅｓ」、Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋａｔｈｒｙｎ Ｅ．；ＷＯ０２／７６４７６、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｃｉｄｓ」、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ， Ｒｉｃｈａｒｄ ｍら；ＷＯ０２／６５９８８、「Ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙｂｒａｎｃｈｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｌｉｌuｅｒｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇ」、Ｃｈｏｅ， Ｙｕｎ Ｈｗａｎｇらなどの文献に記載されている。
【0008】
ゲムシタビンアミド誘導体は、ゲムシタビンの合成における有用な中間体として本分野で記載されている（例えば、Ｂｒｉｔｔｏｎら、米国特許第５，４２０，２６６号、及びＧｒｉｎｄｅｙら、米国特許第５，４６４，８２６号を参照）。また、ゲムシタビンアミド誘導体は、ゲムシタビンを投与するためのプロドラッグ部分として使用することもできる。例えば、ＧａｌｌｏｐらのＷＯ０４／０４１２０３を参照する。
【0009】
ＬＹ２３３４７３７（ゲムシタビンのアミドプロドラッグ）は、経口で投与される薬剤として報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ２００９， ５２， ６９５８－６９６１）。さらなる重要なことに、それは第Ｉ期のヒト臨床試験で臨床的メリットを示している（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ， ２０１５， ３３， １２０６－１２１６、及びその中に引用されている参考文献）。しかし、肝毒性は一部の患者で観察されており、これはシチジンデアミナーゼ遺伝子（ｒｓ８１８２０２）の遺伝子多型に関連していると考えられている。
【0010】
肝細胞がん（ＨＣＣ）は、治療が難しい癌である。ゲムシタビンと他の抗がん剤（例えば、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）及びオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））との併用は、全生存の改善に有望な結果を示しているが（Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．， ２０１２， ３５（５）， ４１８－４２３、及びその中に引用されている参考文献）、全生存は依然としてＨＣＣの最も重要なエンドポイントである。別の報告では、ゲムシタビンとドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）は、末期肝臓がんの患者で有意な抗癌活性を示した（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ２０１２， ３９（１１）， １３６９－１３７２）。さらに、ゲムシタビン化学療法は、また、中末期肝臓がんの患者に対する免疫機能の改善を示した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｉｎａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， ２０１６， ２２（１７）， ２０２９－２０３１）。これにより、ゲムシタビンは、免疫腫瘍学製品（チェックポイント阻害剤ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４抗体など）との併用療法における潜在的なパートナーになるはずである。
【0011】
ゲムシタビンの肝臓を標的としたプロドラッグは、ゲムシタビン活性代謝産物を肝臓に選択的に送達するため、肝臓がんの治療に有用である。したがって、経口投与を可能にし、顕著な分解を起こらずにに腸管をそのまま通過し、許容できる安全性と有効性でゲムシタビンを肝臓の患部に送達できる、肝臓を標的とするゲムシタビンのプロドラッグを開発する必要がある。
【0012】
ゲムシタビンの肝臓を標的としたプロドラッグの経口送達は、単剤療法又は併用療法の一部として、他の固形腫瘍（肺がん、膵臓がん、結腸がん、前立腺がん、乳がんなどの癌）を治療するためにも使用できる。例えば、末期膵臓癌患者の第一選択療法としてのゲムシタビンとアルブミン結合タキソールの併用は、７７．８％のＤＣＲ、５ヶ月のＰＦＳ及び８ヶ月のＯＳで明らかな治療効果を示した（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ２０１６， ２１（７）， ６４２－６４５）。
【発明の概要】
【0013】
鋭意研究した結果、驚くべきことに、本発明の環状リン酸エステル／アミドは、薬学的に活性な芳香族アミン、アミド、及びフェノール（ゲムシタビンを含む）を体内で送達でき、これにより、静脈内（ｉ．ｖ．）薬物の経口投与、又はアミン、アミド或いはフェノールを含む活性薬物を肝臓に選択的に送達することを達成できることを発見した。このようなプロドラッグは、活性薬物が胃腸管（ＧＩ）を通過して肝臓に到達するのを保護することができ、そして肝臓内で一度活性化されると、活性薬物は生物学的標的が存在する他の組織に到達する可能性がある。
【0014】
これらのプロドラッグは、大体において胃腸管をそのまま通過し、肝臓内で活性薬物に変換されるため、胃腸管、肝臓、及び血漿での潜在的に望ましくない代謝産物の形成を最小限に抑えられる。例えば、ゲムシタビンのＮ－ホスホルアミドのプロドラッグは、経口投与後にｄＦｄＣを肝臓に送達するが、ゲムシタビン自体（静脈内又は経口で投与）と比較して有意に低いレベルのｄＦｄＵ（肝臓と血漿の両方）を生成したことが見出される。これは、経口又は静脈内で投与した場合に適切な有効性と安全性を維持しながら、ゲムシタビンよりもはるかに毒性が低いことが理解されるべきである。
【0015】
したがって、本発明は、芳香族アミン、アミド、又はフェノールを含有する薬物を体内で送達するための新たなプロドラッグプラットフォームを提供することを目的とし、それは、経口又は静脈内で投与することができ、潜在的な組織選択性（肝臓選択性など）を有する。プロドラッグが経口投与される場合、それらは、大体において胃腸管をそのまま通過して門脈血流に入り、親薬物と比較してより低い胃腸毒性、及びより高い生物学的利用能を持ちながら、低い使用量で有効性を維持する。したがって、これらのプロドラッグは、活性薬物を肝臓に送達するだけでなく、肝臓から離れる血液が活性薬物を他の臓器に運ぶので、活性薬物が他の臓器にも到達することができる。これらのリン含有プロドラッグは、肝臓関連疾患に加えて、他の臓器／組織の疾患の治療にも使用できると予想される。
【0016】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）を有する化合物又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくはそれらの結晶形を提供する。
【0017】
【化2】
ここで、
Ａｒは、独立して置換されてもよいアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、独立して－ＮＲ’－、－Ｏ－、－Ｓ－、置換されてもよい複素環基及び置換されてもよいヘテロアリールから選択され；好ましい条件としては、Ｘが－Ｏ－の場合、Ｑは、芳香族基又は複素芳香族基であり；
Ｒ’は、独立して水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール及び置換されてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、及び
ＱはＨ－Ｘ－Ｑの全体として医薬的活性成分（薬物）又はそのプロドラッグを表すような基であり、好ましくは、前記医薬的活性成分は、少なくとも１つの遊離（芳香族）アミン、アミド又はフェノール基（Ｈ－Ｘ－）を有する化合物であり；Ｑは、反応により式（Ｉ）の化合物を得ることができ、特にＸ部分を形成することができる。
【0018】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、Ａｒは、置換されてもよいフェニル、好ましくは３－クロロフェニル、又は置換されてもよいピリジル、好ましくは３－ピリジル及び４－ピリジルである。
【0019】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、Ｘは、－ＮＲ’－であり、Ｒ’は、水素、置換されてもよいアルキル又は置換されてもよいアリールである。
【0020】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、Ｘは、－Ｏ－又は－Ｓ－である。
【0021】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、Ｑは、Ｈ－Ｘ－Ｑの全体として疾患の診断、予防及び／又は治療のための医薬的活性成分を表すような基であり、前記疾患は、がん、代謝性疾患、ウイルス感染、免疫疾患、神経系疾患、及び血液疾患からなる群から選択される。好ましくは、Ｑは、Ｈ－Ｘ－Ｑの全体としてゲムシタビン、テノホビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ネビカポン（ｎｅｂｉｃａｐｏｎｅ）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、パミパリブ（ｐａｍｉｐａｒｉｂ）、タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、ＨＹ－１４４７８及びＨＹ－１０２０３５）、ＨＩＦ－ＰＨＤ阻害剤（例えば、ロキサデュスタット（ｒｏｘａｄｕｓｔａｔ）及びＨＹ－１０１０２３）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、ＨＹ－１０３０３９及びＧＳ－９６２０）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＨＹ－１９７１１、ＨＹ－１０３６６５及びＨＹ－１２３９４３）、ＥＰ４アンタゴニスト（例えば、ＨＹ－４２７９４、グラピプラント（ｇｒａｐｉｐｒａｎｔ）、ＨＹ－１１１５３９、ＨＹ－１１２１５２、ＨＹ－１０４１３、ＨＹ－５０９０１、ＨＹ－１０７９７及びＨＹ－１０３０８８）又はアパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）である。
【0022】
本発明の第１の態様の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）による化合物は、
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－ブロモフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（３－フルオロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；及び
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルピバル酸エステル；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソブチレート；
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（プロパノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル プロピオネート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（２－メトキシアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－メトキシアセテート；
１－（４－ａｒｇｉｏ－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
４－（（４－ａｒｇｉｏ－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２ＲＳ，３Ｒ，４ＳＲ，５ＲＳ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（（２ＲＳ，３ＳＲ，４Ｒ，５ＲＳ）－５－（４－（（４－ａｒｇｉｏ－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル バリネート；
（Ｚ）－３－（（１－（４－ａｒｇｉｏ－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）－６－（（Ｚ）－ベンジリデン）ピペラジン－２，５－ジオン；
（Ｚ）－１－（４－ａｒｇｉｏ－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）－３－（（Ｚ）－ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ピバレート；及び
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソプロポキシカルボニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピル カーボネート
からなる群から選択され、又は、
前記式（Ｉ）を有する化合物は、以下のもの：
から選択される。
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－ブロモフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（３－フルオロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；及び
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルピバル酸エステル；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソブチレート；
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（プロパノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル プロピオネート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（２－メトキシアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－メトキシアセテート；
１－（４－ａｒｇｉｏ－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
４－（（４－ａｒｇｉｏ－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２ＲＳ，３Ｒ，４ＳＲ，５ＲＳ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（（２ＲＳ，３ＳＲ，４Ｒ，５ＲＳ）－５－（４－（（４－ａｒｇｉｏ－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル バリネート；
（Ｚ）－３－（（１－（４－ａｒｇｉｏ－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）－６－（（Ｚ）－ベンジリデン）ピペラジン－２，５－ジオン；
（Ｚ）－１－（４－ａｒｇｉｏ－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）－３－（（Ｚ）－ベンジリデン）－６－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）ピペラジン－２，５－ジオン；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ピバレート；及び
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソプロポキシカルボニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピル カーボネート
からなる群から選択され、又は、
前記式（Ｉ）を有する化合物は、以下のもの：
【化3】
から選択される。
【0023】
ここで、Ａｒは本明細書で定義されている通りである。
【0024】
本発明の別の態様は、哺乳動物の疾患を診断、予防及び／又は治療ための方法を提供する。前記方法は、有効量の式（Ｉ）による化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。好ましくは、前記疾患は、がん、代謝性疾患、ウイルス感染、免疫疾患、神経系疾患、及び血液疾患からなる群から選択され、且つ、化合物は、経口又は静脈内で投与される。好ましくは、哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、牛、及びウマからなる群から選択される。最も好ましくは、医薬的活性成分は、ゲムシタビン、テノホビルジソプロキシル、メトホルミン、トポテカン、エンタカポン、ネビカポン、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ルカパリブ、パミパリブ、タラゾパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、ＨＹ－１４４７８及びＨＹ－１０２０３５）、ＨＩＦ－ＰＨＤ阻害剤（例えば、ロキサデュスタット及びＨＹ－１０１０２３）、ピオグリタゾン、シタグリプチン、レンバチニブ、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、ＨＹ－１０３０３９及びＧＳ－９６２０）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＨＹ－１９７１１、ＨＹ－１０３６６５及びＨＹ－１２３９４３）、ＥＰ４アンタゴニスト（例えば、ＨＹ－４２７９４、グラピプラント、ＨＹ－１１１５３９、ＨＹ－１１２１５２、ＨＹ－１０４１３、ＨＹ－５０９０１、ＨＹ－１０７９７及びＨＹ－１０３０８８）又はアパチニブである。
【0025】
本発明はさらに、哺乳動物の疾患を診断、予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。好ましくは、疾患は、がん、代謝性疾患、ウイルス感染、免疫疾患、神経系疾患、及び血液疾患からなる群から選択され、且つ、化合物は、経口又は静脈内投与される。また、好ましくは、哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、牛、及びウマからなる群から選択される。最も好ましくは、医薬的活性成分は、ゲムシタビン、テノホビルジソプロキシル、メトホルミン、トポテカン、エンタカポン、ネビカポン、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ルカパリブ、パミパリブ、タラゾパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、ＨＹ－１４４７８及びＨＹ－１０２０３５）、ＨＩＦ－ＰＨＤ阻害剤（例えば、ロキサデュスタット及びＨＹ－１０１０２３）、ピオグリタゾン、シタグリプチン、レンバチニブ、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、ＨＹ－１０３０３９及びＧＳ－９６２０）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＨＹ－１９７１１、ＨＹ－１０３６６５及びＨＹ－１２３９４３）、ＥＰ４アンタゴニスト（例えば、ＨＹ－４２７９４、グラピプラント、ＨＹ－１１１５３９、ＨＹ－１１２１５２、ＨＹ－１０４１３、ＨＹ－５０９０１、ＨＹ－１０７９７及びＨＹ－１０３０８８）又はアパチニブである。
【0026】
本発明はさらに、哺乳動物の疾患を診断、予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。好ましくは、疾患は、がん、代謝性疾患、ウイルス感染、免疫疾患、神経系疾患、及び血液疾患からなる群から選択され、且つ、化合物は、経口又は静脈内で投与される。また、好ましくは、哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、牛、及びウマからなる群から選択される。最も好ましくは、医薬的活性成分は、ゲムシタビン、テノホビルジソプロキシル、メトホルミン、トポテカン、エンタカポン、ネビカポン、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ルカパリブ、パミパリブ、タラゾパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、ＨＹ－１４４７８及びＨＹ－１０２０３５）、ＨＩＦ－ＰＨＤ阻害剤（例えば、ロキサデュスタット及びＨＹ－１０１０２３）、ピオグリタゾン、シタグリプチン、レンバチニブ、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、ＨＹ－１０３０３９及びＧＳ－９６２０）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＨＹ－１９７１１、ＨＹ－１０３６６５及びＨＹ－１２３９４３）、ＥＰ４アンタゴニスト（例えば、ＨＹ－４２７９４、グラピプラント、ＨＹ－１１１５３９、ＨＹ－１１２１５２、ＨＹ－１０４１３、ＨＹ－５０９０１、ＨＹ－１０７９７及びＨＹ－１０３０８８）又はアパチニブである。
【0027】
本発明はさらに、哺乳動物の疾患を診断、予防及び／又は治療するための式（Ｉ）による化合物を提供する。好ましくは、疾患は、がん、代謝性疾患、ウイルス感染、免疫疾患、神経系疾患、及び血液疾患からなる群から選択され、且つ、化合物は、経口又は静脈内で投与される。また、好ましくは、哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、牛、及びウマからなる群から選択される。最も好ましくは、医薬的活性成分は、ゲムシタビン、テノホビルジソプロキシル、メトホルミン、トポテカン、エンタカポン、ネビカポン、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ルカパリブ、パミパリブ、タラゾパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、ＨＹ－１４４７８及びＨＹ－１０２０３５）、ＨＩＦ－ＰＨＤ阻害剤（例えば、ロキサデュスタット及びＨＹ－１０１０２３）、ピオグリタゾン、シタグリプチン、レンバチニブ、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、ＨＹ－１０３０３９及びＧＳ－９６２０）、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ＨＹ－１９７１１、ＨＹ－１０３６６５及びＨＹ－１２３９４３）、ＥＰ４アンタゴニスト（例えば、ＨＹ－４２７９４、グラピプラント、ＨＹ－１１１５３９、ＨＹ－１１２１５２、ＨＹ－１０４１３、ＨＹ－５０９０１、ＨＹ－１０７９７及びＨＹ－１０３０８８）又はアパチニブである。
【0028】
本発明はさらに、式（Ｉ）による化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせを含む薬物組成物を提供する。
【0029】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）による化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを組み合わせるステップを含む、薬物組成物を調製する方法を提供する。
【0030】
また、本発明はさらに、必要に応じて塩基及び触媒の存在下で、式Ｈ－Ｘ－Ｑの化合物と式Ｙの化合物とをカップリング反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【0031】
【化4】
ここで、Ａｒ、Ｘ及びＱは、本明細書で定義されている通りである。
【0032】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、下記の方法によって調製することができる。当該方法は、必要に応じて塩基及び触媒の存在下で、溶媒（例えば、ピリジン）中で式Ｈ－Ｘ－Ｑの化合物と三塩化ホスホリルを反応させ、続いて、式Ｚの１，３－プロパンジオール誘導体を添加して反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【0033】
【化5】
本発明の別の態様は、医薬的活性成分を哺乳動物（好ましくは哺乳動物の肝臓）に送達する方法を提供する。ここで、前記医薬的活性成分は、本明細書で定義されている通りであり、好ましくは、少なくとも１つの遊離（芳香族）アミン、アミド又はフェノール基を有する化合物である。また、前記方法は、本明細書の式（Ｉ）による化合物を調製し、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。
【0034】
好ましくは、上記のように定義されている医薬的活性成分は、肝疾患の治療に適用され、肝疾患に向けられ、又は肝臓を標的とする。
【0035】
本発明のプラットフォームの技術に基づいて、我々は、プロドラッグとしてゲムシタビンの様々な新規ホスホルアミド誘導体が発見された。これらのプロドラッグは、大体において胃腸管（ＧＩ）をそのまま通過し、肝臓でゲムシタビンに変換される。これにより、胃腸管、肝臓、血漿中のデオキシジフルオロウリジン（ｄＦｄＵ）（ゲムシタビンの主要な代謝産物）の形成が最小限に抑えられる。ゲムシタビン自体（静脈内投与又は経口投与）と比較して、これらのリン含有プロドラッグを使用する場合、有意に低いレベルのｄＦｄＵ（肝臓及び血漿の両方）が観察される。これは、経口又は静脈内で投与した場合に適切な有効性と安全性を維持しながら、ゲムシタビンよりもはるかに毒性が低いことが理解されるべきである。
【0036】
したがって、本発明は、経口又は静脈内で投与でき、ｄＦｄＵの形成を最小限に抑えながら活性代謝産物であるゲムシタビンを肝臓に選択的に送達することができる、ゲムシタビンの新規のリン含有プロドラッグを提供することを目的とする。プロドラッグが経口投与される場合、それらは大体において腸をそのまま通過して門脈血流に入り、親薬物（即ち、ゲムシタビン、別名ｄＦｄＣ）と比較してより低い胃腸毒性、及びより高い生物学的利用能を持ちながら、低い使用量で親薬物の有効性を維持する。したがって、これらのプロドラッグは、ゲムシタビンを肝臓に送達するだけでなく、肝臓から離れる血液がゲムシタビンを他の臓器に運ぶので、ゲムシタビンが他の臓器にも到達することができる。これらのリン含有ゲムシタビンプロドラッグは、肝臓がんの治療に加えて、他の臓器（例えば、膵臓、肺、前立腺など）のがんの治療に使用できると予想される。
【0037】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくはそれらの結晶形を提供する。
【0038】
【化6】
ここで、
Ａｒは、独立して置換されてもよいアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、独立して水素、アシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ５は、独立して水素、アシル、アルコキシカルボニル及び－ＰＯ（ＯＡｒ’）（ＮＨ－ＣＲ１Ｒ２－ＣＯ２Ｒ４）からなる群から選択される。
【0039】
あるいは、Ｒ３及びＲ５は、互いに以下に示す環状リン酸エステル基を形成し、
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、アルキル及びアルキルアリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、互いにアルキレン鎖を形成して、それらが結合しているＣ原子とともに環状系を形成し；
Ｒ４は、アルキル、アリール及びアルキルアリールからなる群から選択され；
Ａｒ’は、単環式芳香環部分又は縮合二環式芳香環部分であり、前記環部分のいずれかは、置換されてもよい炭素環又は複素環である。
【化7】
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、アルキル及びアルキルアリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、互いにアルキレン鎖を形成して、それらが結合しているＣ原子とともに環状系を形成し；
Ｒ４は、アルキル、アリール及びアルキルアリールからなる群から選択され；
Ａｒ’は、単環式芳香環部分又は縮合二環式芳香環部分であり、前記環部分のいずれかは、置換されてもよい炭素環又は複素環である。
【0040】
本発明の好ましい側面の１つの好ましい実施形態において、Ａｒは、置換されてもよいフェニル、又は置換されてもよいピリジル、好ましくは３－ピリジル及び４－ピリジルである。
【0041】
本発明の好ましい側面の他の好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素又はアシル、好ましくはイソブチリルである。
【0042】
本発明の好ましい側面の他の好ましい実施形態において、Ｒ５は、－ＰＯ（ＯＡｒ’）（ＮＨ－ＣＲ１Ｒ２－ＣＯ２Ｒ４）であり；Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ５－７アリールからなる群から選択され、あるいは、それらは、互いにアルキレン鎖を形成する場合、それらが結合しているＣ原子とともにＣ３－８炭素環式脂環を提供し；Ｒ４は、Ｃ１－１６第一級アルキル又は第ニ級アルキル、Ｃ５－７炭素環式アリール及びＣ１－６アルキルＣ５－１１アリールからなる群から選択され、好ましくは、メチル、エチル又はベンジルであり；Ａｒ’は、置換されてもよいフェニル、好ましくはフェニル、ｐＣＦ３Ｃ６Ｈ４－、ｐＦＣ６Ｈ４－、ｐＮＯ２Ｃ６Ｈ４－、ｐＣｌＣ６Ｈ４－及びｏＣｌＣ６Ｈ４－である。
【0043】
本発明の好ましい側面の他の好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、メチル、ベンジル及び－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにＣ５－６環、好ましくはペンチル環を提供する。
【0044】
本発明の好ましい側面の他の好ましい実施形態において、Ｒ５は、水素、アシル（好ましくはイソブチリル）又は－ＰＯ（ＯＰｈ）（ＮＨ－ＣＲ１Ｒ２－ＣＯ２Ｒ４）であり、ここで、Ｐｈはフェニルを示し、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４はエチルである。
【0045】
本発明の好ましい側面の他の好ましい実施形態において、Ａｒは、置換されてもよいフェニル、あるいは置換されてもよい３－ピリジル又は４－ピリジルであり；Ｒ３は、水素又はイソブチリルであり；Ｒ５は、水素又はイソブチリルであり、あるいは、Ｒ３及びＲ５は、互いに以下に示す環状基を形成する。
【0046】
【化8】
本発明の好ましい側面の他の好ましい実施形態において、Ａｒは、３－クロロフェニル、３－ピリジル又は４－ピリジルである。
【0047】
本発明の好ましい側面の他の好ましい実施形態において、式（Ａ）による化合物は、
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－ブロモフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（３－フルオロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；及び
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルピバル酸エステル；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソブチレート；
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（プロパノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル プロピオネート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（２－メトキシアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－メトキシアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ピバレート；及び
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソプロポキシカルボニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピル カーボネート
からなる群から選択される。
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－ブロモフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（３－フルオロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；及び
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルピバル酸エステル；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソブチレート；
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（プロパノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル プロピオネート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（２－メトキシアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－メトキシアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ピバレート；及び
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソプロポキシカルボニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピル カーボネート
からなる群から選択される。
【0048】
本発明の別の態様は、哺乳動物の感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ）腫瘍を治療する方法を提供する。前記方法は、治療有効量の式（Ａ）による化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。好ましくは、感受性腫瘍は、Ｔ細胞性リンパ腫、軟部肉腫、膵臓がん、乳がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、膀胱がん及び肝細胞がん（ＨＣＣ）からなる群から選択される。
【0049】
本発明はさらに、感受性腫瘍を治療するための薬剤の製造における、式（Ａ）による化合物の使用を提供する。好ましくは、感受性腫瘍は、Ｔ細胞性リンパ腫、軟部肉腫、膵臓がん、乳がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、膀胱がん及び肝細胞がん（ＨＣＣ）からなる群から選択される。
【0050】
本発明はさらに、感受性腫瘍を治療するための式（Ａ）による化合物を提供する。好ましくは、感受性腫瘍は、Ｔ細胞性リンパ腫、軟部肉腫、膵臓がん、乳がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、膀胱がん及び肝細胞がん（ＨＣＣ）からなる群から選択される。
【0051】
本発明はさらに、式（Ａ）による化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせを含む薬物組成物を提供する。
【0052】
本発明の別の態様は、式（Ａ）による化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを組み合わせるステップを含む、薬物組成物を調製する方法を提供する。
【0053】
また、本発明はさらに、式（Ａ）の化合物を調製するための方法も提供し、該方法は、以下のステップを含む。
【0054】
（ｉ）ゲムシタビンの５’－位（５’－ＯＨ）を適切な保護基で保護して、式（ＩＶ）の化合物を得、ここで、ＰＧは－ＯＨ基に対して用いられる適切な保護基を表す。
【0055】
【化9】
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を修飾して（例えば、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を反応ささせることによって）式（ＩＩＩ）の化合物（即ち、ゲムシタビンを調製するＮ－プロドラッグ）を得、ここで、Ａｒは本明細書で定義されている通りである。
【0056】
【化10】
（ｉｉｉ）ゲムシタビンの５’－位（５’－ＯＨ）の保護基（ＰＧ）を除去して、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【0057】
【化11】
そして、必要に応じて更に
（ｉｖ）３’－位（３’－ＯＨ）及び／又は５’－位（５’－ＯＨ）で式（ＩＩ）の化合物を修飾して、式（Ａ）の化合物を得、ここで、Ａｒ、Ｒ３及びＲ５は本明細書で定義されている通りである。
【0058】
【化12】
また、本発明は、哺乳動物の感受性腫瘍を治療する方法を提供する。前記方法は、治療有効量の式（Ａ）による化合物と少なくとも１種（好ましくは１種又は２種）の腫瘍溶解剤及び／又は腫瘍免疫剤との組み合わせを、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【0059】
好ましくは、腫瘍溶解剤は、５－フルオロウラシル、クロロキン、Ｓ－１（併用薬、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）／ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）、Ｌｉｕ ＴＷらのＬａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６， １７： １２－４）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、エルパモチド（ｅｌｐａｍｏｔｉｄｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ， ２０１４， ３２（１）， ９４－１０３）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ））、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、インドテカン（Ｉｎｄｏｔｅｃａｎ）（ＬＭＰ４００）及びインジミテカン（Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）（ＬＭＰ７７６）、ｎａｂ－パクリタキセル（ｎａｂ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）及び放射線療法からなる群から選択される。
【0060】
好ましくは、腫瘍免疫剤は、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４及びＶＥＧＦ－Ａ抗体からなる群から選択される。
【0061】
本発明の別の態様は、治療有効量の式（Ａ）による化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の感受性ウイルス感染を治療する方法を提供する。
【0062】
本発明の別の態様は、哺乳動物の疾患を診断、予防及び／又は治療するための方法を提供する。前記方法は、有効量の本発明による化合物と他の治療薬との組み合わせを、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。前記他の治療薬は、例えば免疫チェックポイント阻害剤、微小管阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、細胞毒性ブラチナ剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｐｌａｔｉｎ ａｇｅｎｔ）である。好ましくは、疾患は、がん、代謝性疾患、ウイルス感染、免疫疾患、神経系疾患、及び血液疾患からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【0063】
【図1】化合物４の静脈内投与（ゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇとの等価用量である）又は経口投与（８０ｍｇ／ｋｇ）後の、化合物４及びゲムシタビン（別名ｄＦｄＣ）の血漿中曝露量。
【図2】化合物４（静脈内、ゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇとの等価用量；経口、８０ｍｇ／ｋｇ）及びゲムシタビン（静脈内、１５ｍｇ／ｋｇ）を投与してから２時間過ぎた時のｄＦｄＣ及びｄＦｄＵの肝臓濃度。
【図3】化合物２７及びｄＦｄＣの投与後の、化合物２７及びｄＦｄＣの組織分布（図における「ｍｐｋ」はｍｇ／ｋｇを表す）。
【図4】化合物２７及びｄＦｄＣの投与後の、代謝産物ｄＦｄＵの組織分布。
【図5】化合物２８及びｄＦｄＣの投与後の、化合物２８及びｄＦｄＣの組織分布。
【図6】化合物２８及びｄＦｄＣの投与後の、代謝産物ｄＦｄＵの組織分布。
【図7】ｄＦｄＣ（３ｍｇ／ｋｇ）を静脈内で投与した後又は化合物２９を３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した後の、マウスにおけるｄＦｄＣ及びｄＦｄＵの肝臓レベル（Ａ：マウス（ｎ＝３）に、ｄＦｄＣ（３ｍｇ／ｋｇ）を静脈内で投与又は化合物２９（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与してから２時間過ぎた時の、肝臓のｄＦｄＣレベル及びｄＦｄＵレベル；Ｂ：肝臓のｄＦｄＵレベルに対する肝臓のｄＦｄＣレベルの的治療指数（ＴＩ））。
【図8】マウスにおけるトポテカンの血漿中濃度：マウスに２ｍｇ／ｋｇでトポテカンを静脈内投与する場合、及び、マウスに３ｍｇ／ｋｇで化合物１０（Ａ：マウス（ｎ＝３）に２ｍｇ／ｋｇでトポテカンを静脈内投与した後の、トポテカンの血漿中曝露量；Ｂ：マウス（ｎ＝３）に３ｍｇ／ｋｇで化合物１０（１ｍｏｌトポテカンに相当）を静脈内投与した後の、化合物１０の血漿中曝露量）を静脈内投与する場合。
【図9】マウスにおけるトポテカンの血漿中濃度：マウスに１０ｍｇ／ｋｇでトポテカンを経口投与する場合、及び、マウスに３ｍｇ／ｋｇで化合物１０（Ａ：マウス（ｎ＝３）に１０ｍｇ／ｋｇでトポテカンを経口投与した後の、トポテカンの血漿中曝露量；Ｂ：マウス（ｎ＝３）に３ｍｇ／ｋｇで化合物１０（１ｍｏｌトポテカンに相当）を静脈内投与した後の、化合物１０の血漿中曝露量）を静脈内投与する場合。
【図10】化合物１０及びトポテカンの投与後の、化合物１０及びトポテカンの組織分布。
【図11】化合物１０及びトポテカンの投与後の、代謝産物トポテカンの組織分布。
【0064】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される用語は、当業者にとって一般的なや典型的な意味で解釈されるべきである。ただし、以下の用語は、以下のように定義される具体的な定義が付される。
定義
本明細書で使用される用語は、当業者にとって一般的なや典型的な意味で解釈されるべきである。ただし、以下の用語は、以下のように定義される具体的な定義が付される。
【0065】
「アルキル」という用語は、分岐鎖又は直鎖、環状又は非環状、飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル）の炭化水素基を指す。環状の場合、アルキレン基は、好ましくはＣ３～Ｃ１２、より好ましくはＣ５～Ｃ１０、より好ましくはＣ５～Ｃ７である。環状の場合、アルキル基は、好ましくはＣ１～Ｃ１６、より好ましくはＣ１～Ｃ６の飽和アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを指す。
【0066】
「アリール」又は「芳香族基」という用語は、５～１４個の環形成原子を含む芳香族基、例えばフェニル又はナフチルを指す。
【0067】
「ヘテロアリール」又は「複素芳香族基」という用語は、１つ、２つ、３つ又は４つ（好ましくは１つ）のヘテロ原子を含むアリール基を指し、前記ヘテロ原子は、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される。このようなヘテロアリールの例には、ピリジル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルを含む。
【0068】
「複素環基」という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択する１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む環状基を指し、複素環基が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピラニョール（ｐｙｒｏｎｌｙ）、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル（ｏｘｙｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７－アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフトリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル及びカルボリニルからなる群から選択される。複素環基の環形成原子数は、３～２０の範囲、例えば、４～６の範囲、５～１０の範囲（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）であってもよい。
【0069】
アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、置換または非置換のものである。置換される場合、一般的に１～３個の置換基、好ましくは１つの置換基が存在する。置換基には、ハロゲン原子（Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ及びＩ原子を意味する）及びハロメチル（例えば、ＣＦ３及びＣＣｌ３）；酸素含有基、例えばオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシＣ１－６アルキル、アルコキシ、アルコイル（ａｌｋｏｙｌ）、アルコイルオキシ（ａｌｋｏｙｌｏｘｙ）、アリールオキシ、アリールオイル（ａｒｙｌｏｙｌ）及びアリールオイルオキシ；窒素含有基、例えば、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、シアノ基、アジド基及びニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、Ｃ１－６アルキルチオール、スルホニル及びスルホキシドが含まれる。上記で定義されているアルキルは、それ自体が置換されてもよい。上記で定義されているアリールは、それ自体が置換されてもよく、例えば、フェニル及び置換されたフェニルである。前記アルキル及びアリールの置換基は、上記で定義されている通りである。
【0070】
「アシル」という用語は、通常、すべての酸基からヒドロキシルを除去することによって有機酸から誘導されたＲＣＯ－を指し、ここで、Ｒは、アルキル基を表す。アシルの好ましい例には、Ｃ１－６アシル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル（例えば、イソブチリル）が含まれる。
【0071】
「アルコキシ」及び「アリールオキシ」という用語は、それぞれアルキル－Ｏ－（例えば、ここで、アルキルがＣ１～Ｃ１６アルキル、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルである）及びアリール－Ｏ－（例えば、ここで、アリールが５～１４員の芳香族単環部分又は二重縮合環部分であり、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択する１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含有してもよく、好ましくはアリールはフェニルである）を意味する。
【0072】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－を指し、好ましくはＣ１－１６アルコキシカルボニルを指し、より好ましくはＣ１－６アルコキシカルボニル、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル及びブチルカルボニルを指す。
【0073】
「アルコイル」及び「アリールオイル」は、それぞれアルキル－ＣＯ－（例えば、ここで、アルキルがＣ１～Ｃ１６アルキル、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルである）及びアリール－ＣＯ－（例えば、ここで、アリールが５～１４員の芳香族単環部分又は二重縮合環部分であり、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択する１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含有してもよく、好ましくはアリールはフェニルである）を意味する。
【0074】
「アルコイルオキシ」及び「アリールオイルオキシ」は、それぞれアルキル－ＣＯ－Ｏ（例えば、ここで、アルキルがＣ１～Ｃ１６アルキル、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルである）及びアリール－ＣＯ－Ｏ（例えば、ここで、アリールが５～１４員の単芳香環系又は二重縮合芳香環系であり、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択する１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含有してもよく、好ましくはアリールはフェニルである）を意味する。
【0075】
「医薬的活性成分は、少なくとも１つの遊離（芳香族）アミン、アミド又はフェノール部分を有する化合物」における「遊離」という用語は、本明細書において、医薬的活性成分が、適切な反応によって本発明による式（Ｉ）の化合物を獲得できる（芳香族）アミン、アミド又はフェノール基を有することを意味する。
【0076】
式（Ｉ）の化合物
本発明の一態様は、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはそれらの結晶形に関する。
本発明の一態様は、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはそれらの結晶形に関する。
【0077】
【化13】
ここで、
Ａｒは、独立して置換されてもよいアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、独立して－ＮＲ’－、－Ｏ－、－Ｓ－、置換されてもよい複素環基及び置換されてもよいヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｘが－Ｏ－の場合、Ｑは、芳香族基又は複素芳香族基である必要があり；
Ｒ’は、独立して水素、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール及び置換されてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｑは、Ｈ－Ｘ－Ｑの全体として医薬的活性成分（薬物）又はそのプロドラッグを表すような基であり、好ましくは、前記医薬的活性成分は、少なくとも１つの遊離（芳香族）アミン、アミド又はフェノール基を有する化合物である。
【0078】
好ましくは、基Ａｒは、置換又は非置換のアリールを含み、ここで、「アリール」という用語及び前記基の置換基は、本明細書で定義されている通りである。好ましくは、Ａｒは、置換又は非置換のフェニルである。特に好ましい置換基は、ハロゲン（好ましくは塩素又はフッ素）、トリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）、シアノ及びニトロ基などの電子求引性基である。例えば、Ａｒはフェニル、３－クロロ－フェニル、３，５－ジクロロ－フェニル、ｐ－トリフルオロメチル－フェニル、ｐ－シアノ－フェニル、又はｐ－ニトロ－フェニルであってもよい。Ａｒがヘテロアリールである場合、好ましくは置換されてもよいピリジルである。
【0079】
望ましくは、Ａｒは５～１４員の芳香環部分である。１つ又は２つの環は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択する１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子、好ましくは１つのヘテロ原子を含む。
【0080】
好ましくは、Ａｒは、炭素単環式芳香環部分である。より好ましくは、Ａｒは、Ｃ６単環式芳香環部分、即ち置換されてもよいフェニルである。
【0081】
同一であっても異なっていてもよい１つ、２つ、３つ又は４つの置換基がＡｒ上に存在してもよく、且つそれらは、ハロゲン、例えば－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉ；－ＮＯ；－ＮＨ２；置換されてもよい－Ｃ１－３アルキル；置換されてもよい－Ｃ１－３アルコキシ、好ましくはメトキシ（－ＯＣＨ３）；置換されてもよい－ＳＣ１－３アルキル；－ＣＮ；置換されてもよい－ＣＯＣ１－３アルキル；及び置換されてもよい－ＣＯ２Ｃ１－３アルキルを含む群から選択される。含有されてもよい置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩであってもよい）及びＮＯ２から選択される１つ又は複数の（最大６つ、好ましくは３つ）ものである。Ａｒの好ましい置換基には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３及びＮＯ２が含まれる。
【0082】
最も好ましくは、Ａｒは、置換されてもよいフェニル、好ましくは３－クロロフェニル、又は置換されてもよいピリジル、好ましくは３－ピリジル及び４－ピリジルである。
【0083】
好ましくは、基Ｘは、－ＮＲ’－であり、且つＲ’は、水素、置換されてもよいアルキル又は置換されてもよいアリールである。他の好ましい実施形態において、Ｘは、－Ｏ－又は－Ｓ－である。
【0084】
化学基Ｑは、Ｈ－Ｘ－Ｑの全体として医薬的活性成分又はそのプロドラッグを表すことができれば、性質及び同一性が特に制限されない。しかしながら、式（Ｉ）の化合物を形成するために、医薬的活性成分は、少なくとも１つの遊離（芳香族）アミン、アミド又はフェノール基を有する化合物であることが好ましい。
【0085】
最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－ブロモフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（３－フルオロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルピバル酸エステル；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソブチレート；
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（プロパノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル プロピオネート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（２－メトキシアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－メトキシアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ピバレート；及び
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソプロポキシカルボニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピル カーボネート
からなる群から選択され、又は、
式（Ｉ）の化合物は、
から選択される。
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（４－（３－ブロモフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（３－フルオロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（４－（４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン；
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチルピバル酸エステル；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソブチレート；
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（プロパノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル プロピオネート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（２－メトキシアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－メトキシアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ピバレート；及び
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソプロポキシカルボニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピル カーボネート
からなる群から選択され、又は、
式（Ｉ）の化合物は、
【化14】
から選択される。
【0086】
ここで、Ａｒは本明細書で定義されている通りである。
【0087】
本発明の一つの態様は、式（Ａ）で表される化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはそれらの結晶形に関する。
【0088】
【化15】
ここで、
Ａｒは、独立して置換されてもよいアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、独立して水素、アシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ５は、独立して水素、アシル、アルコキシカルボニル及び－ＰＯ（ＯＡｒ’）（ＮＨ－ＣＲ１Ｒ２－ＣＯ２Ｒ４）からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ３及びＲ５は、互いに以下に示す状リン酸エステル基を形成する。
【0089】
【化16】
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、アルキル及びアルキルアリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、互いにアルキレン鎖を形成して、それらが結合しているＣ原子とともに環状系を形成し；
Ｒ４は、アルキル、アリール及びアルキルアリールからなる群から選択され；
Ａｒ’は、単環式芳香環部分又は縮合二環式芳香環部分であり、前記環部分のいずれかは、置換されてもよい炭素環又は複素環である。
【0090】
好ましくは、基Ａｒ’は、置換又は非置換のアリールを含み、ここで、「アリール」という用語及び前記基の置換基は、本明細書で定義されている通りである。好ましくは、Ａｒ’は、置換又は非置換のフェニルである。特に好ましい置換基は、ハロゲン（好ましくは塩素又はフッ素）、トリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）、シアノ及びニトロ基などの電子求引性基である。例えば、Ａｒ’は、フェニル、３－クロロ－フェニル、３，５－ジクロロ－フェニル、ｐ－トリフルオロメチル－フェニル、ｐ－シアノ－フェニル、又はｐ－ニトロ－フェニルであってもよい。Ａｒ’がヘテロアリールである場合、好ましくは置換されてもよいピリジルである。
【0091】
望ましくは、Ａｒ’は５～１４員の芳香環部分である。１つ又は２つの環は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択する１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子、好ましくは１つのヘテロ原子を含む。
【0092】
好ましくは、Ａｒ’は、炭素単環式芳香環部分である。より好ましくは、Ａｒは、Ｃ６単環式芳香環部分、即ち置換されてもよいフェニルである。
【0093】
同一であっても異なっていてもよい１つ、２つ、３つ又は４つの置換基がＡｒ’上に存在してもよく、且つそれらは、ハロゲン、例えば－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉ；－ＮＯ２；－ＮＨ２；置換されてもよい－Ｃ１－３アルキル；置換されてもよい－Ｃ１－３アルコキシ、好ましくはメトキシ（－ＯＣＨ３）；置換されてもよい－ＳＣ１－３アルキル；－ＣＮ；置換されてもよい－ＣＯＣ１－３アルキル；及び置換されてもよい－ＣＯ２Ｃ１－３アルキルを含む群から選択される。含有されてもよい置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩであってもよい）及びＮＯ２から選択される１つ又は複数の（最大６つ、好ましくは３つ）ものである。Ａｒ’の好ましい置換基には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３及びＮＯ２が含まれる。
【0094】
置換基は、環部分の任意の位置にあってもよい。環部分がフェニルである場合、２位（オルト位）又は４位（パラ位）にある単一の置換基が好ましい。Ａｒ’がフェニルである場合、４位にある単一の置換基がより好ましい。
【0095】
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１－１６第一級アルキル又は第ニ級アルキル、Ｃ５－７炭素環アリール又はＣ１－６アルキルＣ５－１１アリールである。より好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１－１０アルキル（最も好ましくはＣ１－６アルキル）、フェニル又はＣ１－３アルキルＣ５－７アリールである。好ましくは、Ｒ４は非置換である。
【0096】
好ましくは、Ｒ４は、メチル（－ＣＨ３）、エチル（－Ｃ２Ｈ５）、ｎ－プロピル又はｉ－プロピル（－Ｃ３Ｈ７）、ｎ－ブチル又はｉ－ブチル（－Ｃ４Ｈ９）或いはベンジル（－ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である。
【0097】
望ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６第一級アルキル、第ニ級アルキル又は第三級アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ５－７アリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、互いにアルキレン鎖を形成する場合、それらが結合しているＣ原子とともにＣ３－８炭素環式脂環を提供する。
【0098】
あるいは、好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、メチル（－ＣＨ３）、ｓ－ブチル（－ＣＨ２－ＣＨ－（ＣＨ３）２）、ベンジル（－ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）であり、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合しているＣ原子とともにＣ５－６環を提供する。
【0099】
基Ａｒは、置換又は非置換のアリールを含み、ここで、「アリール」という用語及び前記基の置換基は、本明細書で定義されている通りである。好ましくは、Ａｒは、置換又は非置換のフェニルである。特に好ましい置換基は、ハロゲン（好ましくは塩素又はフッ素）、トリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）、シアノ及びニトロ基などの電子求引性基である。例えば、Ａｒはフェニル、３－クロロ－フェニル、３，５－ジクロロ－フェニル、ｐ－トリフルオロメチル－フェニル、ｐ－シアノ－フェニル、又はｐ－ニトロ－フェニルであってもよい。Ａｒがヘテロアリールである場合、好ましくは置換されてもよいピリジル、例えば３－ピリジル又は４－ピリジルである。
【0100】
Ｒ３は、好ましくは水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アシル及びＣ１－６アルコキシカルボニルであり、より好ましくは水素又はイソブチリルである。
【0101】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法、ならびに当業者に使用される関連の公開文献に記載される手順によって調製することができる。すべての出発物質及び試薬は、本分野でよく知られているもの及び／又は容易に購入されるものであり、又は本明細書に記載の方法によって調製されるものである。例えば、ゲムシタビン（２’，２’－ジフルオロ－２’－デオキシシチジン）を調製するための方法は、米国特許第６，５５５，５１８号に開示されている。理解すべきことは、以下の方法は、単に例示の目的で提供され、特許請求の範囲によって限定される発明を制限するものではない。スキームにおける保護及び脱保護は、本分野の一般的な手順（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ、１９９９）に従って、合成の各段階で実施することができる。
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法、ならびに当業者に使用される関連の公開文献に記載される手順によって調製することができる。すべての出発物質及び試薬は、本分野でよく知られているもの及び／又は容易に購入されるものであり、又は本明細書に記載の方法によって調製されるものである。例えば、ゲムシタビン（２’，２’－ジフルオロ－２’－デオキシシチジン）を調製するための方法は、米国特許第６，５５５，５１８号に開示されている。理解すべきことは、以下の方法は、単に例示の目的で提供され、特許請求の範囲によって限定される発明を制限するものではない。スキームにおける保護及び脱保護は、本分野の一般的な手順（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ、１９９９）に従って、合成の各段階で実施することができる。
【0102】
通常、式（Ｉ）の化合物の合成は、次のセクションのように完成することができる。
【0103】
【化17】
【0104】
可能であれば、好ましくは、スキーム１に記載されるように、適切な塩基の存在下で、活性薬物Ｈ－Ｘ－Ｑと、所望のリン含有プロドラッグ部分の適切な主要中間体とを直接カップリングして、式（Ｉ）の化合物を得る。リン酸化剤Ｙは、文献に記載される手順に従って容易に調製でき、反応は、単一のステップで最終的なプロドラッグを生成し、多くの場合、該反応を最終的なステップとすることが好ましい。
【0105】
特に、式（Ｉ）の化合物の合成（ここで、Ｈ－Ｘ－Ｑがゲムシタビンである）は、以下の一般的なステップを含む。
【0106】
（１）ゲムシタビンの５’位の保護は、本分野でよく知られている手順に従って実施することができる（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ、１９９９）。例えば、５’－ＯＨの選択的保護は、適切な条件下でＴＢＤＰＳＣｌを使用して実現できる；
（２）ゲムシタビンの４－アミノ基のプロドラッグの調製；
（３）保護基の除去；及び
（４）従来のゲムシタビンのＮ－プロドラッグの修飾。
（２）ゲムシタビンの４－アミノ基のプロドラッグの調製；
（３）保護基の除去；及び
（４）従来のゲムシタビンのＮ－プロドラッグの修飾。
【0107】
以下は、本発明の特定の化合物（即ち、４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を調製するための方法を例示する。
【0108】
（１）ゲムシタビンの５’－位の保護
ヌクレオシドの３’，５’－ＯＨ基の選択的保護は、通常、適切な反応条件下で達成できる。例えば、適切な塩基と適切な反応条件の存在下で、ゲムシタビンをｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）で処理すると、次のようにゲムシタビンの３’，５’－ＯＴＢＳ誘導体が生成される。
ヌクレオシドの３’，５’－ＯＨ基の選択的保護は、通常、適切な反応条件下で達成できる。例えば、適切な塩基と適切な反応条件の存在下で、ゲムシタビンをｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）で処理すると、次のようにゲムシタビンの３’，５’－ＯＴＢＳ誘導体が生成される。
【0109】
【化18】
【0110】
（２）ゲムシタビンのＮ－プロドラッグの調製
プロドラッグは、合成の様々な段階で導入することができる。最も一般的には、様々なプロドラッグは、それらの不安定性の原因により合成の後期段階で導入されるが、他の考慮事項がある場合、プロドラッグは合成の初期段階でも導入されてもよい。例えば、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下で、ｐ－ニトロフェノール１，３－プロパンジオール環状リン酸エステル（Ｑ）で、３’，５’－ＴＢＳによって保護されるゲムシタビンを処理すると、下記のようなＮ－リン酸エステルプロドラッグ誘導体が生成され。あるいは、化合物Ｑのラセミ体を使用して化合物３（ジアステレオ異性体であり、ベンジルをキラル中心とする）を生成し、次に二種のジアステレオ異性体を分離する。
プロドラッグは、合成の様々な段階で導入することができる。最も一般的には、様々なプロドラッグは、それらの不安定性の原因により合成の後期段階で導入されるが、他の考慮事項がある場合、プロドラッグは合成の初期段階でも導入されてもよい。例えば、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下で、ｐ－ニトロフェノール１，３－プロパンジオール環状リン酸エステル（Ｑ）で、３’，５’－ＴＢＳによって保護されるゲムシタビンを処理すると、下記のようなＮ－リン酸エステルプロドラッグ誘導体が生成され。あるいは、化合物Ｑのラセミ体を使用して化合物３（ジアステレオ異性体であり、ベンジルをキラル中心とする）を生成し、次に二種のジアステレオ異性体を分離する。
【0111】
【化19】
他のリン酸化試薬及び方法を使用して、適切に保護された形態のゲムシタビン又はゲムシタビン自体のいずれかの４－アミノ基にリン含有基を直接結合させることできる。
【0112】
（３）保護基の除去
所望のＮ－プロドラッグ基と結合すると、分子を他の位置でさらに修飾し、又は脱保護反応により保護基を除去することができる。例えば、適切な反応条件下でフッ化アンモニウムで化合物５を処理すると、３’，５’－ＴＢＳ保護基が除去される。
所望のＮ－プロドラッグ基と結合すると、分子を他の位置でさらに修飾し、又は脱保護反応により保護基を除去することができる。例えば、適切な反応条件下でフッ化アンモニウムで化合物５を処理すると、３’，５’－ＴＢＳ保護基が除去される。
【0113】
【化20】
式（Ｉ）の他のプロドラッグも調製することができ、且つ次のセクションでいくつかの例が提供される。
【0114】
例えば、メトホルミンのプロドラッグは、下記の反応スキームで調製できる。
【0115】
【化21】
トポテカンのプロドラッグの調製は、以下のように例示されている。
【0116】
【化22】
以下に記載されるように、シタグリプチンプロドラッグの調製を介して、別のアミンプロドラッグを例示する。
【0117】
【化23】
あるいは、カップリング反応は、以下のスキーム２に記載されるように連続的に実施することができる。
【0118】
【化24】
【0119】
適切な塩基の存在下（通常は、低温）で、活性薬物Ｈ－Ｘ－Ｑと三塩化ホスホリルとを反応させ、次いで、所望の１，３－プロパンジオール誘導体を添加し、所望のプロドラッグを生成する。
【0120】
スキーム２に概説されている戦略を使用して、テノホビルジソプロキシルのプロドラッグの調製を完成する。
【0121】
【化25】
注意すべきことは、上記の合成化学を使用し、又は上記の合成化学の適切な変形を使用し、以下のプロドラッグを調製することができる。
【0122】
該プロドラッグは、
から選択される。
【化26】
から選択される。
【0123】
ここで、Ａｒは本明細書で定義されている通りである。
【0124】
（４）従来のゲムシタビンのＮ－プロドラッグの修飾
必要に応じて、ゲムシタビンの他の位置で他の修飾を行うこともできる。あるいは、別のリン酸エステルプロドラッグ基を５’－位に選択的に結合させることができる。例えば、適切な塩基の存在下で、適切な反応条件下で、化合物４ａをフェニルジクロロホスフェートで処理し、次いでアラニンエチルエステル（ａｌａｎｉｎｅ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）で処理し、５’－位とＮ４－位にがリン酸エステルプロドラッグがある化合物５３が得られる。
必要に応じて、ゲムシタビンの他の位置で他の修飾を行うこともできる。あるいは、別のリン酸エステルプロドラッグ基を５’－位に選択的に結合させることができる。例えば、適切な塩基の存在下で、適切な反応条件下で、化合物４ａをフェニルジクロロホスフェートで処理し、次いでアラニンエチルエステル（ａｌａｎｉｎｅ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）で処理し、５’－位とＮ４－位にがリン酸エステルプロドラッグがある化合物５３が得られる。
【0125】
【化27】
別の態様では、３’及び５’－ＯＨ基を連結する環状基を形成することができる。例えば、適切な塩基の存在下で、且つ適切な反応条件下で、化合物４ａを三塩化ホスホリルで処理し、次いでアラニンエチルエステルで処理し、Ｒ３及びＲ５が互いに環状リン酸エステル基を形成する式（Ａ）の化合物が生成される。
【0126】
【化28】
【0127】
重要な前駆体の調製
従来の技術文献によって報告された手順に従って、様々な前駆体を調製することができる。例えば、ニトロフェニル１，３－プロパンジオール環状ホスフェートは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に開示された手順に従って調製することができる。
従来の技術文献によって報告された手順に従って、様々な前駆体を調製することができる。例えば、ニトロフェニル１，３－プロパンジオール環状ホスフェートは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に開示された手順に従って調製することができる。
【0128】
【化29】
あるいは、プロパン－１，３－ジオールを立体選択的に調製し、キラル化合物を得ることができ、ジクロロホスホリル－ｐ－ニトロフェノールエステルと反応させた後にキラル化合物Ｑを得ることができる。
【0129】
式（Ｖ）の他の前駆体は、上記の方法と類似的に調製することができる。
【0130】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物、或いは純粋又は実質的に純粋な形態のいずれかで企図される。本発明の化合物は、リン原子、及びいずれのＲ置換基含むいずれの炭素に、立体中心を有することができる。したがって、式（Ｉ）／式（Ａ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオマー又はそれらの混合物として存在することができる。調製の方法は、出発物質としてラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーを利用することができる。鏡像異性体又はジアステレオマーの製品を調製する場合、それらは従来の方法で分離することができる。例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を使用してジアステレオマー混合物を分離することができ、一方、鏡像異性体の誘導体は、クロマトグラフィーによって分離することができる。
【0131】
本発明の一態様は、式（Ｉ）／式（Ａ）の化合物の単一異性体を合成及び単離する方法を提供する。リンは立体中心原子であるため、ラセミ置換された１，３－プロパンジオールとプロドラッグを形成すると、異性体の混合物が生成される。別の態様では、Ｒ配置を有する鏡像異性体に富む置換された１，３－プロパンジオールを使用し、鏡像異性体に富むＲシス及びＲトランスプロドラッグを得る。これらの化合物は、カラムクロマトグラフィー及び／又は分別結晶の組み合わせによって分離することができる。
【0132】
通常、プロドラッグは合成の後期段階で導入されるが、他の考慮事項がある場合、合成の初期段階で導入されてもよい。
【0133】
あるいは、式（Ｉ）／式（Ａ）の化合物は、適切な保護基を使用して３’及び５’ヒドロキシル官能基をブロックし、続いてＮ４－アミノ基を官能化することによって調製することができる。典型的な保護基は、本分野でよく知られて纏められた（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｗｕｔｓ （Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）１９９９）ものである。他方、式（Ｉ）／式（Ａ）の化合物は、保護基を使用せずに調製することができる。
【0134】
製剤、投与量及び使用
本発明の化合物は、０．０１ｍｇ～２５００ｍｇの総１日量で投与される。一態様では、範囲は約５ｍｇ～約５００ｍｇである。使用量は、都合のよいように複数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、０．０１ｍｇ～２５００ｍｇの総１日量で投与される。一態様では、範囲は約５ｍｇ～約５００ｍｇである。使用量は、都合のよいように複数回に分けて投与することができる。
【0135】
本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて使用する場合、１日量又は１日量の適切な割合（例えば、１日２回）として投与することができる。本発明の化合物は、併用療法又は「カクテル」療法と呼ばれる多剤併用療法で使用することができる。ここで、複数の薬剤は、一併投与されるか、同時に又は異なる間隔で別々に投与されるか、又は順次投与されることができる。本発明の化合物は、別の薬剤による治療過程の後、別の薬剤による治療過程の途中で投与されることができ、治療方案の一部として使用されることができ、又は治療プログラムにおいて別の薬剤による治療の前に投与されることができる。
【0136】
本発明の目的のために、化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによる、局所又は直腸等の様々な方式で、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む製剤として投与されることができる。ここで使用される非経口という用語には、様々な注入技術を用いた皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、及び動脈内注射が含まれる。本明細書で使用される動脈内注射及び静脈内注射には、カテーテルを介した投与が含まれる。通常、静脈内投与が好ましい。
【0137】
薬学的に許容される塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カンシラー、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルコラン酸塩（ｇｌｕｃｏｒａｎａｔｅ）、馬尿酸塩、ドキシサイクリン塩酸塩（ｈｙｃｌａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硫酸メチル、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸、パルモエート、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テルフタレート、トシレート、及びトリエチオダイドが含まれる。
【0138】
活性成分を含む医薬組成物は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば、経口に使用される場合、錠剤、トローチ（ｔｒｏｃｈｅ）、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒剤、乳剤、ハードカプセル又はソフトカプセル、シロップ又はエリキシルを調製することができる。経口に用いられる組成物は、医薬組成物を製造するための本分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、口当たりの良い調製物を提供するために、そのような組成物は、１種又は多種の薬剤（甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む）を含むことができる。錠剤の製造に適し且つ毒性のない薬学的に許容される賦形剤と混合される活性成分を含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤である。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、既知の技術（マイクロカプセル化を含む）でコーティングされて、胃腸管内の崩壊及び吸着を遅らせ、これにより長期間にわたって持続作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で又はワックスとともに使用することができる。
【0139】
経口に適した製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されたハードゼラチンカプセルとして提供されることができ、又は、経口に適した製剤は、活性成分が水又は油性媒体（例えば、落花生油、液体パラフィン、オリーブ油）と混合されたソフトゼラチンカプセルとして提供されることができる。
【0140】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁剤；ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ））との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤又は湿潤剤が含まれる。水性懸濁剤は、１種又は数種の防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル）、１種又は数種の着色剤、１種又は数種の香味剤、及び１種又は数種の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）も含有してもよい。
【0141】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油）、又は鉱油（例えば、液体パラフィン）に懸濁することによって調製することができる。経口懸濁剤には、蜜蝋、固形パラフィン又はアセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。上記のような甘味料、及び香味料を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【0142】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散可能な粉末及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１種又は数種の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上記に開示されたものによって例示される。他の賦形剤、例えば甘味料、香味料及び着色剤も存在することができる。
【0143】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であることができる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油又は落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）又はこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤には、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及びこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。乳剤は、甘味料及び香味料も含有する可能性がある。
【0144】
シロップ及びエリキシルは、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトール又はスクロース）と調製することができる。このような製剤、粘滑剤、防腐剤、香味料又は着色剤も含有することができる。
【0145】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁剤などの無菌の注射可能な製剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記に言及された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、従来の技術に従って調製することができる。無菌の注射可能な製剤は、毒性のない非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液又は懸濁剤、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液、又は凍結乾燥粉末でもあり得る。使用できるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、等張食塩水がある。また、無菌の不揮発性油（ｆｉｘｅｄ ｏｉｌｓ）は、通常、溶媒又は懸濁媒介物として使用されることができる。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の温和な不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に用いられることができる。
【0146】
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び具体の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした徐放性製剤の場合、全組成物の約５～約９５％まで変化し得る適切かつ便利な量の担体材料と混合して、２０～２０００μｍｏｌ（約１０～１０００ｍｇ）の活性物質を含有することができる。好ましくは、医薬組成物は、容易に測定できる投与量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とした水溶液は、約０．０５～約５０μｍｏｌ（約０．０２５～２５ｍｇ）の活性成分／ミリリットルの溶液を含み、その結果、約３０ｍＬ／ｈｒの速度で適切な体積の注入を実行し得る。
【0147】
上記のように、経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ、所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ（ｃａｃｈｅｔ）又は錠剤などの離散単位として；粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁剤として；又は水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして提供されることができる。活性成分は、丸剤、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。
【0148】
上記のように、経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ、所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ又は錠剤などの離散単位として；粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁剤として；又は水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして提供されることができる。活性成分は、丸剤、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。
【0149】
錠剤は、圧縮又は成形によって、任意の１種又は多種の補助成分を用いて製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸でん粉ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）表面活性剤又は分散剤と混合してもよい、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、コーティング又はスコアリングされてもよく、また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用することにより、活性成分の徐放又は制御放出を達成することができる。錠剤は、胃以外の腸管部分で放出されるために、腸溶コーティングを有することができる。これは、式（Ｉ）／式（Ａ）の化合物が酸加水分解を受けやすい場合に特に有利である。
【0150】
口内での局所投与に適した製剤には、調味用基剤（通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントである）に活性成分を含む錠剤、不活性基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、又はスクロースとアラビアゴム）に活性成分を含む香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【0151】
直腸投与用の製剤は、例えばカカオバター又はサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐剤として提供されることができる。
【0152】
膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、本分野でが知られている適切な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供されることができる。
【0153】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤と意図される受容者の血液とを等張させる溶質を含有してもよい、水性及び非水性等張滅菌注射溶液；懸濁剤及び増粘剤を含有してもよい、水性及び非水性滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は、単位使用量又は複数使用量の密封容器、例えばアンプル及びバイアルに入れるように提供されることができ、また、滅菌液体担体、例えば使用前に注射用水を直ちに添加することのみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。注射溶液及び懸濁剤は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【0154】
非経口投与に適した製剤は、留置ポンプ又は病院用バッグを介して持続注入方式で投与することができる。持続注入には、外部ポンプによる注入が含まれる。注入は、Ｈｉｃｋｍａｎ又はＰＩＣＣ、あるいは非経口的又は静脈内のいずれかで製剤を投与する他の適切な手段を介して行うことができる。
【0155】
好ましい単位投与量製剤は、薬物の１日量又は単位、１日サブドーズ（ｄａｉｌｙ ｓｕｂ ｄｏｓｅ）又はその適切な画分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を含むものである。
【0156】
しかしながら、当業者によってよく理解されているように、特定の患者の具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性；治療を受ける個人の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事；投与の時間と経路；排泄率；以前に投与された他の薬；治療を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるべきである。
【0157】
本発明による式（Ｉ）のリン含有プロドラッグは、体内で相応的な医薬活性剤Ｈ－Ｘ－Ｑに変換することができ、これにより、がん、代謝性疾患、ウイルス感染、免疫疾患、神経系疾患、及び血液疾患、例えば、Ｔ細胞性リンパ腫、軟部肉腫、膵臓がん、乳がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、膀胱がん及び肝細胞がん（ＨＣＣ）を含むが、これらに限定されない様々な疾患の治療に用いられることができる。これに関して、本発明のプロドラッグは、例えば、抗増殖／抗腫瘍薬、細胞増殖抑制剤、抗侵害剤（ａｎｔｉ－ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ）、成長因子阻害剤、抗血管新生剤、遺伝子療法、免疫療法、細胞毒性剤、及び標的療法（例えば、ＰＩ３Ｋｄ阻害剤）などのがん治療用の１種以上の他の活性剤／方法と組み合わせて使用することができる。
【0158】
実施例
本発明で使用される化合物及びそれらの調製は、これらの化合物を調製するいくつかの方法を説明する実施例によってさらに明確される。しかしながら、これらの実施例は、本発明を具体的に限定するものとして解釈されるべきではなく、現在知られている又は今後開発される化合物の変異体は、特許請求される本発明の範囲内に含まれると考えられる。特に明記しない限り、実施例で使用される出発物質及び試薬は、市販されているもの（例えば、アルドリッチから得られる）、又は従来の技術文献に記載されている既知方法に従って調製できるものである。
本発明で使用される化合物及びそれらの調製は、これらの化合物を調製するいくつかの方法を説明する実施例によってさらに明確される。しかしながら、これらの実施例は、本発明を具体的に限定するものとして解釈されるべきではなく、現在知られている又は今後開発される化合物の変異体は、特許請求される本発明の範囲内に含まれると考えられる。特に明記しない限り、実施例で使用される出発物質及び試薬は、市販されているもの（例えば、アルドリッチから得られる）、又は従来の技術文献に記載されている既知方法に従って調製できるものである。
【0159】
本明細書では、次の略語を使用する。
【0160】
ＤＭＡＰ － ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ － ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ － ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ － トリエチルアミン
ＴＢＳＣｌ － ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＥｔＯＡｃ － 酢酸エチル
ＴＨＦ － テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ － フッ化テトラブチルアンモニウム
ＮＭＲ － 核磁気共鳴
ＬＣ－ＭＳ － 液体クロマトグラフィー質量分析
ＴＭＳ － テトラメチルシラン
ＲＴ － 室温
ｉ．ｖ．－ 静脈内投与
ＰＯ － 経口投与
ＴＨＵ － テトラヒドロウリジン
ＰＫ － 薬物動態学
ＭＲＴ０－ｔ － ゼロ時間から観測時間までの平均滞留時間
ＭＲＴ０－ｉｎｆ － ゼロ時間から無限大までの平均滞留時間
ＡＵＣ０－ｔ － ゼロ時間から観測時間までの曲線下の面積
ＡＵＣ０－ｉｎｆ － ゼロ時間から無限大までの曲線下の面積
ＴＩ － 治療指数
ＤＭＦ － ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ － ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ － トリエチルアミン
ＴＢＳＣｌ － ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＥｔＯＡｃ － 酢酸エチル
ＴＨＦ － テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ － フッ化テトラブチルアンモニウム
ＮＭＲ － 核磁気共鳴
ＬＣ－ＭＳ － 液体クロマトグラフィー質量分析
ＴＭＳ － テトラメチルシラン
ＲＴ － 室温
ｉ．ｖ．－ 静脈内投与
ＰＯ － 経口投与
ＴＨＵ － テトラヒドロウリジン
ＰＫ － 薬物動態学
ＭＲＴ０－ｔ － ゼロ時間から観測時間までの平均滞留時間
ＭＲＴ０－ｉｎｆ － ゼロ時間から無限大までの平均滞留時間
ＡＵＣ０－ｔ － ゼロ時間から観測時間までの曲線下の面積
ＡＵＣ０－ｉｎｆ － ゼロ時間から無限大までの曲線下の面積
ＴＩ － 治療指数
【0161】
一般的な実験方法
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ及びＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ Ｎｅｏ、４００ＭＨｚで記録され、ＴＭＳが内部標準として使用された。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ及びＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ Ｎｅｏ、４００ＭＨｚで記録され、ＴＭＳが内部標準として使用された。
【0162】
ＬＣ－ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １２００シリーズの四重極質量分析計で測定された（カラム：ＥＳ（＋）又は（－）イオン化モードで動作するＵｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；Ｔ＝３０℃；流速＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出波長：２１４ｎｍ）。
【0163】
実施例１
４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物４） ＆ ４－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物５）の調製
（ｉ）１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（（４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３）の調製
０℃で、４－アミノ－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２、１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１２２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、６０％、鉱油中）を回分的に滴下した。添加後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。その後、０℃で、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－（４－ニトロフェノキシ）－１，３，２－ジオキサホスホラン２－オキシド（Ｑ、７５２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１８、第６１巻、第４９０４ページの手順に従って調製する）を１滴ずつ上記の混合物に滴下した。その後、反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合併された有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝８０／１）で精製して、黄色の固体である目的生成物（化合物３、６２０ｍｇ、４２％）を得た。
４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物４） ＆ ４－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物５）の調製
【化30】
（ｉ）１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（（４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３）の調製
０℃で、４－アミノ－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２、１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１２２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、６０％、鉱油中）を回分的に滴下した。添加後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。その後、０℃で、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－（４－ニトロフェノキシ）－１，３，２－ジオキサホスホラン２－オキシド（Ｑ、７５２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１８、第６１巻、第４９０４ページの手順に従って調製する）を１滴ずつ上記の混合物に滴下した。その後、反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合併された有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝８０／１）で精製して、黄色の固体である目的生成物（化合物３、６２０ｍｇ、４２％）を得た。
【0164】
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２２。
【0165】
（ｉｉ） ４－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物４） ＆ ４－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物５）の調製
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（（４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３、６２０ｍｇ、０．８６ｍｏｌ、５）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液にＮＨ４Ｆ（３１８ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である生成物化合物４（１１２ｍｇ）及び化合物５（３３ｍｇ）を得た。
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（（４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（化合物３、６２０ｍｇ、０．８６ｍｏｌ、５）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液にＮＨ４Ｆ（３１８ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である生成物化合物４（１１２ｍｇ）及び化合物５（３３ｍｇ）を得た。
【0166】
化合物４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．０（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９１（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３８（ｍ， ３Ｈ）， ６．３３－６．２７（ｍ， ２Ｈ）， ６．１２（ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５（ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５（ｓ， １Ｈ）， ４．５６－４．５０（ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．３５（ｍ， １Ｈ）， ４．１９－４．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．８４（ｍ， １Ｈ）， ３．７８（ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３（ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８－２．３１（ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．０３（ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．８６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．８６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４。
【0167】
化合物５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８９（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．３６（ｍ， ４Ｈ）， ６．３１（ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４（ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０（ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６（ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．２４（ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．３３（ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８４（ｍ， １Ｈ）， ３．７７（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０－２．００（ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．９５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．９５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４。
【0168】
あるいは、ラセミ試薬化合物７を使用した場合、類似の方式で以下のラセミプロドラッグを調製した。
【0169】
【化31】
【0170】
実施例２
２－［（｛［（ジメチルアミノ）イミノメチル］アミノ｝イミノメチル）アミノ］－４－（３－クロロフェニル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－オン（８）の合成
アミノ［（ジメチルアミノ）イミノメチル］ホルムアミジン塩酸塩（６、６７６ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、４－（３－クロロフェニル）－２－（４－ニトロフェノキシ）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－オキシド（７、５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である生成物（８，１１１．７ｍｇ、２３％）を得た。
２－［（｛［（ジメチルアミノ）イミノメチル］アミノ｝イミノメチル）アミノ］－４－（３－クロロフェニル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－オン（８）の合成
【化32】
アミノ［（ジメチルアミノ）イミノメチル］ホルムアミジン塩酸塩（６、６７６ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、４－（３－クロロフェニル）－２－（４－ニトロフェノキシ）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－オキシド（７、５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である生成物（８，１１１．７ｍｇ、２３％）を得た。
【0171】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４４－７．２７（ｍ， ４Ｈ）， ５．５６－５．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．５５（ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．２６（ｍ， １Ｈ）， ３．１０－３．０１（ｍ， ６Ｈ）， ２．２０－２．１１（ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９３（ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ１＝３．３９２、Ｒｔ２＝３．５３６、Ｒｔ３＝３．５７２、Ｒｔ＝４．０５５；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：３５９、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ１＝３．３９２、Ｒｔ２＝３．５３６、Ｒｔ３＝３．５７２、Ｒｔ＝４．０５５；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：３５９、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0172】
実施例３
（４Ｒ）－９－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）オキシ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（１０）の合成
室温で、（Ｒ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン塩酸塩（９、３００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合物に、４－（３－クロロフェニル）－２－（４－ニトロフェノキシ）－１，３，２－ジオキサホスホラン２－オキシド（７、２４２ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を添加した。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ＊２）で抽出した。合併された有機層を塩水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、黄色の固体である表題化合物１０（９４ｍｇ、２２％）を得た。
（４Ｒ）－９－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）オキシ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（１０）の合成
【化33】
室温で、（Ｒ）－１０－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン塩酸塩（９、３００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合物に、４－（３－クロロフェニル）－２－（４－ニトロフェノキシ）－１，３，２－ジオキサホスホラン２－オキシド（７、２４２ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を添加した。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ＊２）で抽出した。合併された有機層を塩水（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、黄色の固体である表題化合物１０（９４ｍｇ、２２％）を得た。
【0173】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９９（ｓ， １Ｈ）， ８．２０－８．１７（ｍ， １Ｈ）， ７．８３－７．７８（ｍ， １Ｈ）， ７．５９（ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．４２（ｍ， ３Ｈ）， ７．２６（ｓ， １Ｈ）， ６．５４（ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．９４－５．９１（ｍ， １Ｈ）， ５．４２（ｓ， ２Ｈ）， ５．３１（ｓ， ２Ｈ）， ４．７９－４．６６（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４（ｓ， ２Ｈ）， ２．５１－２．４０（ｍ， ２Ｈ）， ２．３５（ｓ， ６Ｈ）， １．９２－１．８２（ｍ， ２Ｈ）， ０．８８（ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ１＝２．８６５、Ｒｔ２＝２．９４６、Ｒｔ３＝３．１０４；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：６５１、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：６５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ１＝２．８６５、Ｒｔ２＝２．９４６、Ｒｔ３＝３．１０４；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：６５１、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：６５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0174】
実施例４
（３Ｒ）－３－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－１－オン（１２）の合成
（Ｒ）－３－アミノ－１－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－１－オン（１１、２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ５ｍＬの混合物に、４－（３－クロロフェニル）－２－（４－ニトロフェノキシ）－１，３，２－ジオキサホスホラン２－オキシド（４４、４９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）のＤＭＦ ２ｍＬ中の溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。分離した有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより２回精製して、白色の固体である化合物１２（２０ｍｇ、収率５％）を得た。
（３Ｒ）－３－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－１－オン（１２）の合成
【化34】
（Ｒ）－３－アミノ－１－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－１－オン（１１、２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ５ｍＬの混合物に、４－（３－クロロフェニル）－２－（４－ニトロフェノキシ）－１，３，２－ジオキサホスホラン２－オキシド（４４、４９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）のＤＭＦ ２ｍＬ中の溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。分離した有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより２回精製して、白色の固体である化合物１２（２０ｍｇ、収率５％）を得た。
【0175】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４８－７．１９（ｍ， ５Ｈ）， ６．９４－６．８９（ｍ， １Ｈ）， ５．４５－４．４２（ｍ， １Ｈ）， ５．１３－４．９１（ｍ， ２Ｈ）， ４．５１－４．１２（ｍ， ６Ｈ）， ３．９７－３．８３（ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．６７（ｍ， ４Ｈ）， ２．１５－１．９４（ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ１＝３．３４９、Ｒｔ＝４．０５５；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：６３７、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：６３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ１＝３．３４９、Ｒｔ＝４．０５５；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：６３７、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：６３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0176】
実施例５
（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピルジカーボネート（１５）の合成
０℃で、Ｎ２下で、（Ｒ）－（（（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピル ジカーボネート（１３、６８８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３３ｍＬ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（６１０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、０℃で、無水ピリジン（５ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）プロパン－１，３－ジオール（１４、７４２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を混合物に添加した。添加後、反応混合物をゆっくり室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ＊２）で洗浄した。有機相を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル＝１％から６０％で溶出）によって精製して、粗白色の固体を得た。その後、固体を再度分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である表題化合物（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピルジカーボネート（１５、１０４ｍｇ、１０％）を得た。
（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピルジカーボネート（１５）の合成
【化35】
０℃で、Ｎ２下で、（Ｒ）－（（（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピル ジカーボネート（１３、６８８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（３３ｍＬ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（６１０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、０℃で、無水ピリジン（５ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）プロパン－１，３－ジオール（１４、７４２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を混合物に添加した。添加後、反応混合物をゆっくり室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ＊２）で洗浄した。有機相を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル＝１％から６０％で溶出）によって精製して、粗白色の固体を得た。その後、固体を再度分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である表題化合物（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピルジカーボネート（１５、１０４ｍｇ、１０％）を得た。
【0177】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６１－８．２８（ｍ， １Ｈ）， ８．２０－８．１５（ｍ， １Ｈ）， ７．６０－７．４５（ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２９（ｍ， ３Ｈ）， ６．１４－５．７０（ｍ， １Ｈ）， ５．６７－５．５８（ｍ， ４Ｈ）， ５．１０－４．３９（ｍ， ５Ｈ）， ４．２３－４．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－３．７３（ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．３５（ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０５（ｍ， １Ｈ）， １．３２－１．２８（ｍ， １２Ｈ）， １．２５－１．２１（ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ１＝３．４３９、Ｒｔ２＝３．６５０；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：７４９、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：７５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ１＝３．４３９、Ｒｔ２＝３．６５０；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：７４９、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：７５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0178】
実施例６
ジイソプロピル（（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジカーボネート（２０）の合成
０℃で、Ｎ２下で、（Ｒ）－（（（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）－ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピルジカーボネート（１３、８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（７０７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、０℃で、ピリジン（５ｍＬ）中の１－（ピリジン－３－イル）プロパン－１，３－ジオール（４３，７０７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を混合物に添加した。添加後、反応混合物をゆっくり室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＣ１８（水／アセトニトリル＝１％から７０％で溶出）によって精製して、黄色の固体を得た。その後、固体を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１３／１）によって再度精製して、白色の固体である表題化合物ジイソプロピル（（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジカーボネート（２０、２５．４ｍｇ、２％）を得た。
ジイソプロピル（（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジカーボネート（２０）の合成
【化36】
０℃で、Ｎ２下で、（Ｒ）－（（（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）－ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピルジカーボネート（１３、８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（７０７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、０℃で、ピリジン（５ｍＬ）中の１－（ピリジン－３－イル）プロパン－１，３－ジオール（４３，７０７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を混合物に添加した。添加後、反応混合物をゆっくり室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＣ１８（水／アセトニトリル＝１％から７０％で溶出）によって精製して、黄色の固体を得た。その後、固体を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１３／１）によって再度精製して、白色の固体である表題化合物ジイソプロピル（（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジカーボネート（２０、２５．４ｍｇ、２％）を得た。
【0179】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７１－８．２０（ｍ， ３Ｈ）， ８．１６（ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８２（ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．２９（ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８２（ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．６４（ｍ， ４Ｈ）， ４．９４－４．９０（ｍ， ２Ｈ）， ４．８７－４．７６（ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６４（ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．３８（ｍ， １Ｈ）， ４．２３－４．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．９７－３．７７（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６９（ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．９９（ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．１０（ｍ， １Ｈ）， １．３２（ｓ， １２Ｈ）， １．２９－１．２５（ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ＝３．３２４；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：７１６、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：７１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ＝３．３２４；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：７１６、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：７１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0180】
実施例７
ジイソプロピル（（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジカーボネート（２１）の合成
０℃で、Ｎ２下で、（Ｒ）－（（（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）－ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピルジカーボネート（１３、５１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中の混合物にＰＯＣｌ３（４５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、０℃で、無水ピリジン（５ｍＬ）中の１－（ピリジン－４－イル）プロパン－１，３－ジオール（３８、４５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を混合物に添加した。添加後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＣ１８（水／アセトニトリル＝１％から７０％で溶出）によって精製して、黄色の固体を得た。その後、固体を分取ＴＬＣによって再度精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１３／１）して、白色の固体である表題化合物ジイソプロピル（（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジカーボネート（２１、３５．８ｍｇ、５％）を得た。
ジイソプロピル（（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジカーボネート（２１）の合成
【化37】
０℃で、Ｎ２下で、（Ｒ）－（（（（（１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）－ビス（オキシ））ビス（メチレン）ジイソプロピルジカーボネート（１３、５１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中の混合物にＰＯＣｌ３（４５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、０℃で、無水ピリジン（５ｍＬ）中の１－（ピリジン－４－イル）プロパン－１，３－ジオール（３８、４５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を混合物に添加した。添加後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＣ１８（水／アセトニトリル＝１％から７０％で溶出）によって精製して、黄色の固体を得た。その後、固体を分取ＴＬＣによって再度精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１３／１）して、白色の固体である表題化合物ジイソプロピル（（（（（（（２Ｒ）－１－（６－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジカーボネート（２１、３５．８ｍｇ、５％）を得た。
【0181】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６８－８．４４（ｍ， ３Ｈ）， ８．１６（ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３８（ｍ， ２Ｈ）， ６．１８－６．０８（ｍ， １Ｈ）， ５．７７－５．５２（ｍ， ４Ｈ）， ５．１７－５．０８（ｍ， １Ｈ）， ５．０２－４．８５（ｍ， ２Ｈ）， ４．７７－４．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．６１－４．５６（ｍ， １Ｈ）， ４．４７－４．４３（ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．１５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９１（ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３４（ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．２０（ｍ， １Ｈ）， １．２０（ｓ， １２Ｈ）， １．２９－１．２２（ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ＝３．２７９；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：７１６、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：７１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ－ＭＳ：カラム：ｗａｔｅｒｓ ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）： Ａ（０．０２％ ＮＨ４Ａｃ）；勾配（Ｂ％）、６ｍｉｎ。Ｒｔ＝３．２７９；ＭＳ Ｃａｌｃｄ：７１６、ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：７１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0182】
実施例８
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２７）の合成
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４１）の合成
４－アミノ－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、２－（４－ニトロフェノキシ）－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン２－オキシド（８４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、４２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合併された有機相を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル＝３０％から１００％）によって精製して、黄色の固体である表題化合物（５００ｍｇ、２９％、４１）を得た。
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２７）の合成
【化38】
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４１）の合成
４－アミノ－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、２－（４－ニトロフェノキシ）－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン２－オキシド（８４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、４２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合併された有機相を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル＝３０％から１００％）によって精製して、黄色の固体である表題化合物（５００ｍｇ、２９％、４１）を得た。
【0183】
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８３７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８９。
【0184】
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２７）の合成
０℃で、１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、４１）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を１滴ずつ滴下した。添加後、反応混合物を同じ温度で３０時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル＝１０％から７０％）によって精製して、白色の固体である化合物２７（１２０ｍｇ、３６％）を得た。
０℃で、１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－４－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、４１）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を１滴ずつ滴下した。添加後、反応混合物を同じ温度で３０時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル＝１０％から７０％）によって精製して、白色の固体である化合物２７（１２０ｍｇ、３６％）を得た。
【0185】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５８－８．５７（ｍ， ２Ｈ）， ７．９５（ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４３（ｓ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ６．１０－６．０９（ｍ， １Ｈ）， ５．７１－５．６６（ｍ， １Ｈ）， ５．２７－５．２５（ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．５３（ｍ， １Ｈ）， ４．４７－４．４３（ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．８３（ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７６（ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．１１（ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ１＝２．８００、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ１＝２．８００、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１。
【0186】
実施例９
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２８）の合成
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０）の合成
室温で、４－アミノ－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、２－（４－ニトロフェノキシ）－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン２－オキシド（６７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を添加した。添加後、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合併された有機相を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル＝４０％から１００％）によって精製して、黄色の固体である表題化合物（５００ｍｇ、３６％、５０）をして得た。
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２８）の合成
【化39】
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０）の合成
室温で、４－アミノ－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、２－（４－ニトロフェノキシ）－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン２－オキシド（６７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４９、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２００４， １２６， ５１５４－５１６３に記載されている手順に従って（必要に応じてわずかな変更を加えた）調製した）を添加した。添加後、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合併された有機相を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル＝４０％から１００％）によって精製して、黄色の固体である表題化合物（５００ｍｇ、３６％、５０）をして得た。
【0187】
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８９。
【0188】
１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２８）の合成
０℃で、１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を１滴ずつ滴下した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である化合物２８（１１０ｍｇ、３３％）を得た。
０℃で、１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）－４－（（２－オキシド－４－（ピリジン－３－イル）－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を１滴ずつ滴下した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体である化合物２８（１１０ｍｇ、３３％）を得た。
【0189】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６５（ｓ， １Ｈ）， ８．５５（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１－７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．３８（ｍ， １Ｈ）， ６．３１－６．２９（ｍ， ２Ｈ）， ６．１２－６．０８（ｍ， １Ｈ）， ５．７２－５．６９（ｍ， １Ｈ）， ５．２６－５．２３（ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５２（ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．３９（ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．７６（ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．４７（ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．０４（ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．８１１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．８１１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１。
【0190】
実施例１０
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イソブチレート（化合物２９）の合成
室温で、４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、化合物４ａ、実施例１に従って調製した）のＤＣＭ／ＤＭＦ（３ｍＬ／０．３ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、続いて塩化イソブチリル（３２４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下してた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合併された有機相を濃縮した。残留物をＣ１８（水／アセトニトリル＝１０％～６０％）により精製して、白色の固体である表題化合物（４１ｍｇ、化合物２９）を得た。白色の固体（Ｙ１４３０－１２４８３－０２２（４９ｍｇ）及びＹ１４３０－１２４８３－０３４（４１ｍｇ））を合併（９０ｍｇ、総収率２１％、化合物２９、ジアステレオ異性体の混合物）した。
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル イソブチレート（化合物２９）の合成
【化40】
室温で、４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－１－（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、化合物４ａ、実施例１に従って調製した）のＤＣＭ／ＤＭＦ（３ｍＬ／０．３ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、続いて塩化イソブチリル（３２４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下してた。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合併された有機相を濃縮した。残留物をＣ１８（水／アセトニトリル＝１０％～６０％）により精製して、白色の固体である表題化合物（４１ｍｇ、化合物２９）を得た。白色の固体（Ｙ１４３０－１２４８３－０２２（４９ｍｇ）及びＹ１４３０－１２４８３－０３４（４１ｍｇ））を合併（９０ｍｇ、総収率２１％、化合物２９、ジアステレオ異性体の混合物）した。
【0191】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０１－７．９８（ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．３４（ｍ， ５Ｈ）， ６．３６－６．３４（ｍ， １Ｈ）， ５．７３－５．６４（ｍ， １Ｈ）， ５．１９－５．１５（ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．４６（ｍ， ５Ｈ）， ２．７２－２．５７（ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．１６（ｍ， ２Ｈ）， １．２３－１．０９（ｍ， １２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ１＝２．９７６ｍｉｎ、Ｒｔ２＝３．１６５ｍｉｎ、Ｒｔ３＝３．３２２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ１＝２．９７６ｍｉｎ、Ｒｔ２＝３．１６５ｍｉｎ、Ｒｔ３＝３．３２２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４。
【0192】
同様の方法で、以下の化合物が調製された：
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（プロパノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル プロピオネート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（２－メトキシアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－メトキシアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ピバレート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソプロポキシカルボニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピル カーボネート。
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－アセトキシ－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル アセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（プロパノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル プロピオネート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（２－メトキシアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ２－メトキシアセテート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イル ピバレート；
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（４－（３－クロロフェニル）－２－オキシド－１，３，２－ジオキサホスホラン－２－イル）アミノ）－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジフルオロ－２－（（イソプロポキシカルボニルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルイソプロピル カーボネート。
【0193】
マウス薬物動態学の研究１
１．実験の設計
１．１ 実験動物
この実験で使用したＣ５７ＢＬ／６マウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入され、体重が１６～１９ｇの範囲内のオスのマウスに対して投与を行った。動物は適切な空気条件（温度：２０～２５°Ｃ；湿度：４０％～７０％；明／暗サイクル：１２時間）で飼育され、餌と水は自由に与えられた。
１．実験の設計
１．１ 実験動物
この実験で使用したＣ５７ＢＬ／６マウスは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入され、体重が１６～１９ｇの範囲内のオスのマウスに対して投与を行った。動物は適切な空気条件（温度：２０～２５°Ｃ；湿度：４０％～７０％；明／暗サイクル：１２時間）で飼育され、餌と水は自由に与えられた。
【0194】
１．２ 製剤
１．２．１ 静脈内注射による投与
静脈内投与用の溶液媒質は、ＤＭＳＯ：３０％ ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５：塩水＝１０：１０：８０（ｖ／ｖ／ｖ）であった。試験物質を媒質に溶解して透明な溶液を得、ＰＴＦＥで濾過して静脈内投与用の無色の透明な溶液を得た。
１．２．１ 静脈内注射による投与
静脈内投与用の溶液媒質は、ＤＭＳＯ：３０％ ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５：塩水＝１０：１０：８０（ｖ／ｖ／ｖ）であった。試験物質を媒質に溶解して透明な溶液を得、ＰＴＦＥで濾過して静脈内投与用の無色の透明な溶液を得た。
【0195】
１．２．２ 経口投与
経口投与用の溶液媒質は、ＤＭＳＯ：３０％ ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５：塩水＝１０：１０：８０（ｖ／ｖ／ｖ）であった。試験物質を媒質に溶解して、透明な溶液を得た。
経口投与用の溶液媒質は、ＤＭＳＯ：３０％ ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ－１５：塩水＝１０：１０：８０（ｖ／ｖ／ｖ）であった。試験物質を媒質に溶解して、透明な溶液を得た。
【0196】
１．３ 投与
動物はランダムにグループに分けられた。すべての動物は、投与前に一晩（１２～１５時間）絶食させ（ただし、水を自由に与えた）、投与の４時間後に食物を与えた。ゲムシタビンの静脈内投与に関しては、マウスに尾静脈注射（１５ｍｇ／ｋｇの用量）により製剤を投与した。
動物はランダムにグループに分けられた。すべての動物は、投与前に一晩（１２～１５時間）絶食させ（ただし、水を自由に与えた）、投与の４時間後に食物を与えた。ゲムシタビンの静脈内投与に関しては、マウスに尾静脈注射（１５ｍｇ／ｋｇの用量）により製剤を投与した。
【0197】
ゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇとの等価用量で静脈内投与（ｉ．ｖ．）した後又は８０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与（ＰＯ又はｉ．ｇ．）した後、オスのＣ５７ＢＬ／Ｃマウスにおいて、式（Ｉ）／式（Ａ）による肝臓標的ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）プロドラッグ（即ち化合物４）の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価した。
【0198】
１．４ サンプルの収集、処理及び分析
指定された動物（ｎ＝３／時点／化合物）の血液サンプルは、静脈内投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、及び８時間後、及び経口投与の０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間の後にて収集された。ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）からｄＦｄＵへのさらなる代謝を阻害するために、全身血液サンプルをテトラヒドロウリジン（ＴＨＵ、０．５ｍＭ）を含むＥＤＴＡ－Ｋ２処理チューブに収集した。さらに、静脈内投与又は経口投与の２時間後に、肝臓組織の収集のために３匹の動物を犠牲にした。血漿は遠心分離によって分離され、分析前に凍結された。肝臓組織をＸ５容量の２０％メタノール中で均質化処理し、ホモジネートを遠心して上清を回収した。プロドラッグ、親薬物（即ち、ゲムシタビン、別名ｄＦｄＣ）及びｄＦｄＵ（ｄＦｄＣの主要な代謝産物）の血漿濃度及び組織濃度の両方が、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６４７０。ＭＳ：ポジティブイオン、ＡＪＳ ＥＳＩ、ＭＲＭ検出；ＨＰＬＣ条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ－Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ（カラム番号：５０－２４１）、流速：０．３０ｍＬ・ｍｉｎ－１）。薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、 ＣＡ）によって計算された。
指定された動物（ｎ＝３／時点／化合物）の血液サンプルは、静脈内投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、及び８時間後、及び経口投与の０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間の後にて収集された。ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）からｄＦｄＵへのさらなる代謝を阻害するために、全身血液サンプルをテトラヒドロウリジン（ＴＨＵ、０．５ｍＭ）を含むＥＤＴＡ－Ｋ２処理チューブに収集した。さらに、静脈内投与又は経口投与の２時間後に、肝臓組織の収集のために３匹の動物を犠牲にした。血漿は遠心分離によって分離され、分析前に凍結された。肝臓組織をＸ５容量の２０％メタノール中で均質化処理し、ホモジネートを遠心して上清を回収した。プロドラッグ、親薬物（即ち、ゲムシタビン、別名ｄＦｄＣ）及びｄＦｄＵ（ｄＦｄＣの主要な代謝産物）の血漿濃度及び組織濃度の両方が、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６４７０。ＭＳ：ポジティブイオン、ＡＪＳ ＥＳＩ、ＭＲＭ検出；ＨＰＬＣ条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ－Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ（カラム番号：５０－２４１）、流速：０．３０ｍＬ・ｍｉｎ－１）。薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、 ＣＡ）によって計算された。
【0199】
２．結果
図１から分かるように、式（Ｉ）／式（Ａ）（例えば、化合物４）によるプロドラッグ化合物の静脈内投与又は経口投与は、体循環におけるプロドラッグの有意な曝露をもたらし、プロドラッグが腸に十分に吸収されたことを示した。さらに、循環中のゲムシタビン（別名ｄＦｄＣ）の検出は、プロドラッグ方案が実行可能であることをさらに証明した：ｄＦｄＣは体内でプロドラッグから放出された（図１）。
図１から分かるように、式（Ｉ）／式（Ａ）（例えば、化合物４）によるプロドラッグ化合物の静脈内投与又は経口投与は、体循環におけるプロドラッグの有意な曝露をもたらし、プロドラッグが腸に十分に吸収されたことを示した。さらに、循環中のゲムシタビン（別名ｄＦｄＣ）の検出は、プロドラッグ方案が実行可能であることをさらに証明した：ｄＦｄＣは体内でプロドラッグから放出された（図１）。
【0200】
本発明によるプロドラッグ化合物は、プロドラッグの静脈内又は経口投与によってｄＦｄＣの曝露を増強することができる。これは、半減期（Ｔ１／２）の比較（ゲムシタビンの静脈内投与、化合物４の静脈内投与、化合物４の経口投与の場合、半減期がそれぞれＴ１／２＝１．１ｈ、２．１ｈ、及び３．３ｈである）に基づいて得られた。ゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、又は化合物４の静脈内投与（ゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇとの等価用量である）又は化合物４の経口投与（８０ｍｇ／ｋｇ）を実施した後、他のｄＦｄＣ ＰＫパラメータを表１に示した結果、ゲムシタビンと比較して化合物４の半減期が延長することを示した。
【0201】
【表1】
ゲムシタビン（１５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与と比較して、化合物４の静脈内投与（ゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇとの等価用量）又は経口投与（８０ｍｇ／ｋｇ）の２時間後に、ｄＦｄＣ及びｄＦｄＵの肝臓中薬物曝露量を測定した。驚くべきことに、図２から分かるように、肝臓において検出可能なｄＦｄＣレベルが存在しないことに対して、ゲムシタビンの静脈内投与後、肝臓中で有意なレベルのｄＦｄＵが検出された。一方、化合物４を静脈内投与及び経口投与した場合、肝臓において有意なレベルのｄＦｄＣを得る。したがって、同じ用量のゲムシタビンの静脈内投与と比較し、化合物４を静脈内投与した後に、１３３１倍超えの濃度が得られた。同様に、化合物４を経口投与した場合、有意な高い濃度のｄＦｄＣが得られた。逆に、化合物４の投与（静脈内又は経口）により生成されたｄＦｄＵレベルは、ゲムシタビンの静脈内投与群よりもはるかに低かった。化合物４の静脈内投与及び経口投与について、化合物４の全体的な安全性の改善（治療指数の改善）は、ゲムシタビンと比較してそれぞれ３５００倍超え及び２０３５倍超えとなる（表２では、ゲムシタビンと比較して、化合物４による治療指数の改善が示される）。
【0202】
【表2】
【0203】
マウスの薬物動態学的研究２
上記のマウス薬物動態研究１の手順に従って、化合物２７、化合物２８、化合物２９及び化合物１０のＰＫパラメーターを測定し、その中、肝臓、肺、膵臓及び腎臓などの様々な組織における上記化合物の組織分布を測定した。実験結果をそれぞれ図３から１１に示した。
上記のマウス薬物動態研究１の手順に従って、化合物２７、化合物２８、化合物２９及び化合物１０のＰＫパラメーターを測定し、その中、肝臓、肺、膵臓及び腎臓などの様々な組織における上記化合物の組織分布を測定した。実験結果をそれぞれ図３から１１に示した。
【0204】
化合物４と同様に、上記各プロドラッグ化合物の静脈内投与又は経口投与は、全身循環におけるプロドラッグの有意な曝露をもたらし、また、循環中の相応的な活性薬物（例えば、ｄＦｄＣ）の検出は、プロドラッグ方案が実行可能であることをさらに証明した。相応的な活性薬物（例えば、ｄＦｄＣ）は体内でプロドラッグから放出された。
【0205】
さらに、上記のプロドラッグ化合物は、プロドラッグの静脈内投与又は経口投与によって相応的な活性薬物（例えば、ｄＦｄＣ）の曝露を増強し、且つ相応的な活性薬物と比較して半減期の延長が示される。
【0206】
さらに、上記のプロドラッグの静脈内投与及び経口投与は、それぞれ肝臓において有意なレベルの相応的な活性薬物（例えば、ｄＦｄＣ）をもたらし、且つ相応的な活性薬物と比較して全体的な安全性の改善（治療指数の改善）が示される。
【0207】
薬理学的研究
ゲムシタビンのヒト臨床研究では、肝細胞がん、胆管癌及び膵臓がんを治療するための併用療法の一部としての可能性を示している。第ＩＩ期の試験では、肝細胞がんを治療するための第一選択療法としてのゲムシタビンとオキサリプラチン及びエルロチニブとの併用により、２６週で４１％の患者に無増悪生存期間が示された（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１７， ６， ２０４２－２０５１）。膵臓転移性腺癌を有する中国人患者を対象とした別の第ＩＩ期の試験では、ゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルの併用療法は３５％の全体応答率を示し、事前に設定された主要エンドポイントを満たしました。
ゲムシタビンのヒト臨床研究では、肝細胞がん、胆管癌及び膵臓がんを治療するための併用療法の一部としての可能性を示している。第ＩＩ期の試験では、肝細胞がんを治療するための第一選択療法としてのゲムシタビンとオキサリプラチン及びエルロチニブとの併用により、２６週で４１％の患者に無増悪生存期間が示された（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１７， ６， ２０４２－２０５１）。膵臓転移性腺癌を有する中国人患者を対象とした別の第ＩＩ期の試験では、ゲムシタビンとｎａｂ－パクリタキセルの併用療法は３５％の全体応答率を示し、事前に設定された主要エンドポイントを満たしました。
【0208】
１４日間のマウス安全性研究
式（Ｉ）／式（Ａ）の化合物（例：化合物４）が１４日間の強制経口投与後のマウスに悪影響を与えるかどうかを評価するために、１４日間のマウス安全性試験が実施され、プロドラッグ（例：化合物４）、及びその代謝産物ｄＦｄＣとｄＦｄＵの繰り返しＰＫ特性を決定した。
式（Ｉ）／式（Ａ）の化合物（例：化合物４）が１４日間の強制経口投与後のマウスに悪影響を与えるかどうかを評価するために、１４日間のマウス安全性試験が実施され、プロドラッグ（例：化合物４）、及びその代謝産物ｄＦｄＣとｄＦｄＵの繰り返しＰＫ特性を決定した。
【0209】
Bｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．，から提供されたオス（Ｍ）及びメス（Ｆ）のＣＤ－１マウス（体重１８～２２ｇ）をランダムに性別ごとに５匹ずつ、４つのグループに分けた。動物は強制経口投与により化合物４を投与された。最大許容使用量及び使用量制限毒性を決定するために、一連の投与量を選択した。５ｍＬ／ｋｇの投与量で、毎日投与した。
【0210】
【表3】
臨床症状、体重、食物消費、血液学、臨床化学、化合物４及びその代謝産物（ｄＦｄＣ、ｄＦｄＵ）の血漿濃度、肉眼病理学、臓器重量を含むエンドポイントを評価した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
