特許 7470688 Ｉ型インターフェロン治療に対する患者の反応性を特定する方法および特定一塩基多形を有する患者を治療するためのＩ型インターフェロンの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-10

(45)【発行日】2024-04-18

(54)【発明の名称】Ｉ型インターフェロン治療に対する患者の反応性を特定する方法および特定一塩基多形を有する患者を治療するためのＩ型インターフェロンの使用

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/6883 20180101AFI20240411BHJP

   C12Q 1/6886 20180101ALI20240411BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240411BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20240411BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/6883 Z

C12Q1/6886 Z

A61P9/00

A61P11/00

A61P29/00

A61P17/02

A61P9/10

A61P1/18

A61P13/12

A61P31/00

A61P25/00

A61P35/02

A61P35/00

A61P31/12

A61P31/18

A61P1/16

A61P17/00

A61K38/21

A61P43/00 121

A61K31/573

C12N15/12

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2021531823

(86)(22)【出願日】2019-12-04

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-31

(86)【国際出願番号】 FI2019050870

(87)【国際公開番号】W WO2020115368

(87)【国際公開日】2020-06-11

【審査請求日】2022-11-04

(31)【優先権主張番号】20186041

(32)【優先日】2018-12-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI

(73)【特許権者】

【識別番号】504459559

【氏名又は名称】ファロン ファーマシューティカルズ オサケ ユキチュア

【氏名又は名称原語表記】Ｆａｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｏｙ

【住所又は居所原語表記】Ｊｏｕｋａｈａｉｓｅｎｋａｔｕ ６， ２０５２０ Ｔｕｒｋｕ Ｆｉｎｌａｎｄ

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】弁理士法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヤルカネン、ユホ

(72)【発明者】

【氏名】ヤルカネン、マルック

(72)【発明者】

【氏名】カルボネン、マッチ

【審査官】中野 あい

(56)【参考文献】

【文献】特表２００９－５２７５３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】BELLINGAN G. et al., "A phase III double-blind, randomised, parallel-group comparison of the efficacy and safety of FP-1201-Lyo (recombinant human interferon beta-1A) and placebo in the treatment of patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome", [online]，2018年10月22日，retrieved from the internet <URL: https://www.faronpharmaceuticals.com/sites/default/files/Bellingan%20and%20Ranieri%20INTEREST%20trial%20results%2022Oct2018%20(003)_at%2016%2040.pdf >

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｑ １／００－３／００

Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

コルチコステロイドと併用でＩ型インターフェロンを含む治療に対する患者の反応性を特定する方法であって、
－患者から得られた試料から、第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）における一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存在を特定すること、および
－前記ＳＮＰの存在を根拠として患者を分類することを含む方法であり、
前記ＳＮＰの存在が、コルチコステロイドと併用でＩ型インターフェロンを含む治療への反応性を示す
方法。

【請求項2】

Ｉ型インターフェロンが、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファおよびそれらのいずれかのサブタイプから選択される請求項１記載の方法。

【請求項3】

Ｉ型インターフェロンがインターフェロンベータ－１ａである請求項２記載の方法。

【請求項4】

コルチコステロイドが、糖質コルチコイドの群、好ましくはヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾンおよび／またはデキサメタゾンから選択される請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

患者の反応性が、
－脈管内皮疾患、
－急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、または他の外傷症状、
－虚血－再灌流傷害、
－主要血管または心臓手術および臓器移植の前の虚血プレコンディショニング、
－急性膵炎、
－急性腎傷害、
－多臓器不全（ＭＯＦ）、
－重症呼吸器感染症または出血性ウイルス感染症、
－多発性硬化症（ＭＳ）、
－へアリー細胞白血病、悪性メラノーマ、濾胞性リンパ腫、尖圭コンジローム、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫、慢性Ｃ型肝炎、急性Ｃ型肝炎、および慢性Ｂ型肝炎
を含む群から選択される疾患または障害の治療に対して特定される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

試料に前記ＳＮＰが存在する患者が、前記治療により＞０．８、好ましくは＞０．８５、より好ましくは＞０．９の生存確率を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

コルチコステロイドと併用でＩ型インターフェロンを含む治療に対する患者の反応性を特定するためのマーカーとしての、第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）における一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の使用であって、前記ＳＮＰの存在が患者から得られた試料から特定される使用。

【請求項8】

患者が、
－脈管内皮疾患、
－急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、または他の外傷症状、
－虚血－再灌流傷害、
－主要血管または心臓手術および臓器移植の前の虚血プレコンディショニング、
－急性膵炎、
－急性腎傷害、
－多臓器不全（ＭＯＦ）、
－重症呼吸器感染症または出血性ウイルス感染症、
－多発性硬化症（ＭＳ）、
－へアリー細胞白血病、悪性メラノーマ、濾胞性リンパ腫、尖圭コンジローム、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫、慢性Ｃ型肝炎、急性Ｃ型肝炎、および慢性Ｂ型肝炎
を含む群から選択される疾患または障害を有する、請求項７記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｉ型インターフェロンで患者を治療することを決定するためにＩ型インターフェロンの投与を含む治療に対する患者の反応性を特定する方法、およびその治療に対する患者の反応性を特定するためのマーカーとしての特定の一塩基多形の使用に関する。本発明はまた、特定の一塩基多形を有する患者を治療するためのＩ型インターフェロンの使用にも関する。

【背景技術】

【0002】

Ｉ型インターフェロン（なかでもインターフェロンアルファおよびベータ）は、感染における我々の防御の最前線である（非特許文献１）。急性発作（acute insults）への対策として、Ｉ型インターフェロンは細胞膜および脈管の完全性（vascular integrity）を強める。脈管漏出は、敗血症；ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳおよびインフルエンザなどの重度の呼吸器ウイルス感染症；エボラなどのウイルス性出血熱；全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、および大きな外傷または心臓血管手術により生じる虚血－再灌流傷害における重要な特徴である。Ｉ型インターフェロンは、抗炎症性アデノシンを生み出す分子であるＣＤ７３をアップレギュレートする能力を有する（非特許文献２）。ＣＤ７３に誘導されるアデノシンは、内皮バリア機能を強め、脈管漏出、急性臓器損傷における優勢な病態生理学的事象（非特許文献３）、すなわち、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性腎傷害（ＡＫＩ）および多臓器不全（ＭＯＦ）を予防する。急性肺傷害（ＡＲＤＳ）における脈管漏出は、肺胞腔への血漿滲出を許し、生命を脅かす可能性のある低酸素血症の原因となる。インターフェロンベータ－１ａは、脈管漏出を減少させることによりＡＲＤＳの影響を和らげることが示されている（非特許文献４）。

【0003】

すべてのタンパク質に基づくバイオ医薬品と同様に、インターフェロンアルファまたはベータなどのＩ型インターフェロンの治療薬としての使用において克服されるべき主要な障壁の一つは、個体におけるその生物活性と、その予測される効果を発揮することである。分子経路における遺伝的な差異が医薬品におけるポリペプチドの活性および有効性を脅かす。これらの変更のいくつかは、目的のタンパク質の医薬的生物活性の損失または低下につながることが知られている。少量のホルモンペプチドが投与される場合、患者がその治療に反応するということも重要である。

【0004】

Ｉ型インターフェロンはまた、多発性硬化症（ＭＳ）の治療において広く使用されているが、患者の５０％以上がその治療に反応しない。この理由は、不明である（非特許文献５）。ＭＳはたいてい緩徐進行性疾患であるため、ＭＳ患者が治療に反応するかどうかを臨床的に特定するのに平均最大２年かかる。患者がインターフェロン治療に反応するかどうかを事前特定するための手段は、ＭＳにおいても、そしてＡＲＤＳおよび／または脈管漏出および臓器機能不全に関連した症状などの生命を脅かす急性の症状においても切実に必要とされ、Ｉ型インターフェロンが脈管の完全性を増強し、急性臓器不全を防ぐために使用された。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【文献】Levy et. al., 2003

【文献】Jalkanen and Salmi, 2006

【文献】Kiss et. al., 2007

【文献】Bellingan et. al., 2014

【文献】Mahurkar et. al., 2016

【発明の概要】

【0006】

先行技術に見られる上記課題を減少させること、さらには取り除くことが本発明の目的である。

【0007】

本発明の目的は、患者をＩ型インターフェロンで治療する臨床的決定をする方法を提供すること、およびＩ型インターフェロンによる薬理的介入を必要とする疾患および／または障害における転帰および反応を予測することである。ある目的は、Ｉ型インターフェロンの投与を含む治療に対する患者の反応性の予測において使用するためのマーカーを提供することである。

【0008】

治療反応についての予測テストを行うことにより、医者は、患者のケアを簡単にかつ効率的に最適化することができる。したがって、本発明の目的は、医師の意思決定を支援するための遺伝子検査およびＩ型インターフェロンによる薬理的介入の組み合わせを提供することである。

【0009】

さらに、本発明の目的は、患者選択に基づく薬理的介入による治療を提供することである。特に、本発明の目的は、具体的に特定された患者群にＩ型インターフェロンによる治療方法、すなわち個々の患者に合わせた治療を提供することである。

【0010】

とりわけ上記目的を達成するために、本発明は同封の独立請求項に示されているものに特徴づけられる。いくつかの好ましい実施態様は他の請求項に記載される。

【0011】

本明細書に言及されている実施態様および利点は、該当する場合には、必ずしも具体的に言及されていなくとも、本発明の方法と使用の両方に関連する。

【0012】

本発明の典型的な方法は、Ｉ型インターフェロンによる治療、任意にはコルチコステロイドとの併用治療、に対する患者の反応性を特定する（determining）ために使用され、
－患者から得られた試料から、第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）における一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否を特定すること、および
－前記ＳＮＰの存否を根拠として患者を分類することを含み、
ｉ）前記ＳＮＰの存在が、コルチコステロイドと併用でまたは併用しないでＩ型インターフェロンを含む治療に反応性を示し、または
ii）前記ＳＮＰの不存在が、コルチコステロイドと併用でＩ型インターフェロンを含む治療に非反応性を示し、コルチコステロイドと併用しないでＩ型インターフェロンを含む治療に軽度の反応性を示す。

【0013】

本発明はまた、Ｉ型インターフェロンおよび任意にはコルチコステロイドの併用を含む治療に対する患者の反応性を特定するためのマーカーのための、第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）における、一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）および／またはＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡におけるＳＮＰの使用に関し、言い換えれば、上記ＳＮＰはＩ型インターフェロンおよび任意にはコルチコステロイドの併用を含む治療に対する患者の選択におけるマーカーとして使用することができる。本発明の好ましい実施態様において、第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）における、一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）および／またはＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡におけるＳＮＰは、コルチコステロイドと併用されるＩ型インターフェロンを含む治療に対する患者の選択におけるマーカーとして使用される。

【0014】

さらに、本発明は、個体においてＩ型インターフェロンによる薬理的介入を必要とするかまたはＩ型インターフェロンによる薬理的介入から恩恵を受ける疾患または障害の予防および／または治療における使用のための活性成分としてＩ型インターフェロンを含む組成物であって、上記個体が、第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）における、検出された一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）および／またはＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡における検出されたＳＮＰを有する、組成物に関する。

【0015】

今、Ｉ型インターフェロン治療を受けかつ第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）に一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）を有する患者が、上記ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）を持たずインターフェロン治療を受けた患者よりも有意に良好な転帰を得たことが観察されている。結果は、ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（ｃｈｒ２１：ｃｈｒ位置３４６３５０６５）マーカーがＩ型インターフェロン治療に対する反応と関係しているということを示す。この多形マーカーを含む配列は、ＩＦＮＡＲ２遺伝子の糖質コルチコイド受容体結合部位である。大規模な第ＩＩＩ相無作為化プラセボ対照試験において、ＩＦＮＡＲ２においてＴＴの代わりにＣＴを有する患者が、レスポンダーの中で富化され、またＡＲＤＳにおいて良好な生存率を示すことが観察された。したがって、ＩＦＮＡＲ２における、ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）および／またはＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡におけるＳＮＰが、Ｉ型インターフェロンの投与を必要としかつＩ型インターフェロンの投与から恩恵を受ける疾患または障害を患う患者において、薬理的なＩ型インターフェロン介入を開始する、または開始しないという臨床的決定を補助するためのマーカーともなり得ることが観察された。この知見は、ＩＦＮＡＲ２におけるＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否を根拠に患者の治療方法をそれぞれの個人に合わせたものとすることを可能とする。ＩＦＮＡＲ２におけるＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否は、特定の遺伝子検査を用いることにより単純に特定することが可能であり、そしてその検査の結果は、Ｉ型インターフェロンによる介入を必要とするかまたはＩ型インターフェロンによる介入から恩恵を受ける疾患または障害における転帰および反応を予測するために利用することが可能である。

【0016】

さらに、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータなどのＩ型インターフェロンとのコルチコステロイドの併用が、ＩＦＮＡＲ２におけるＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）を有する患者における治療反応に影響を及ぼさないことが観察された。ＩＦＮＡＲ２におけるＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）を有する患者は、コルチコステロイドの併用に関わらず、インターフェロンアルファまたはインターフェロンベータなどのＩ型インターフェロンによる薬理的介入に対して反応性を示す。患者におけるＩＦＮＡＲ２のＳＮＰｒｓ９９８４７２３（Ｃ／Ｔ）の存在は、コルチコステロイドの併用にかかわらず、Ｉ型インターフェロンを用いることによりＣＤ７３をアップレギュレートするための治療方法を提供する。患者におけるＩＦＮＡＲ２のＳＮＰｒｓ９９８４２７３の存在はまた、Ｉ型インターフェロン治療と組み合わせたコルチコステロイドの投与を開始するまたは開始しないという臨床的決定を補助するためのマーカーとして使用することができる。

【0017】

本発明の一側面によれば、遺伝子検査とＩ型インターフェロン治療との組み合わせは、急性臓器損傷（ＡＥＤＳ、ＡＫＩ、ＳＩＲＳおよびＭＯＦ）および重篤なウイルス感染症の予防および／または治療において使用することができる。そのような治療の一つは、静脈内インターフェロンベータ－１ａであり、例えば、急性臓器損傷（ＡＥＤＳ、ＡＫＩ、ＳＩＲＳおよびＭＯＦ）および重篤なウイルス感染症の治療において有益であるとみなされている。

【0018】

本発明の別の側面によれば、遺伝子検査とＩ型インターフェロン治療との組み合わせは、敗血症のヒトにおける脈管内皮疾患、重篤な急性ウイルス性感染症、虚血－再灌流傷害を引き起こす主要な心臓血管手術を受けているヒト、およびＡＫＩ、ＡＲＤＳ、ＳＩＲＳ、ＭＯＦならびにＭＳとして言及される疾患状態の予防および／または治療において使用することができる。

【0019】

本発明のなお別の側面によれば、遺伝子検査とＩ型インターフェロン治療との組み合わせは、へアリー細胞白血病、悪性メラノーマ、濾胞性リンパ腫、尖圭コンジローム、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫、慢性Ｃ型肝炎、急性Ｃ型肝炎、および慢性Ｂ型肝炎を含むヒトにおける悪性疾患の予防および／または治療において使用することができる。

【0020】

本発明によれば、ＩＦＮＡＲ２における、ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）および／またはＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡におけるＳＮＰは、上記症状／疾患において予後バイオマーカーとして使用することができる。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】第ＩＩＩ相臨床試験におけるインターフェロン－ベータ－１ａ（ＦＰ－１２０１－ｌｙｏ）またはプラセボを投与されているＡＲＤＳ患者のカプラン－マイヤー生存曲線を示す。

【図2】Ｉ型インターフェロンで患者を治療する、または治療しない臨床的決定をするために本発明により決定的因子として特定されるＩＦＮＡＲ２における一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３を示す。

【図3a】第ＩＩＩ相臨床試験において、ＩＦＮＡＲ２に（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３を有するかまたは有さない、静脈内インターフェロン－ベータ－１ａを投与されたＡＲＤＳ患者のカプラン－マイヤー生存曲線を示す（０＝多形なし、１＝多形あり）。

【図3b】第ＩＩＩ相臨床試験において、ＩＦＮＡＲ２に（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３を有するかまたは有さない、静脈内インターフェロン－ベータ－１ａを投与されたＡＲＤＳ患者のカプラン－マイヤー生存曲線を示す（０＝多形なし、１＝多形あり）。

【図4】第ＩＩＩ相臨床試験の多変量ロジスティック回帰の結果を示す。

【図5】第ＩＩＩ相臨床試験の多変量ロジスティック回帰の結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0022】

用語および定義
用語「患者」または「個体」は、ヒトを意味する。

【0023】

用語「治療（treatment）」または「治療する（treating）」は、疾患の完全な治癒ならびに該疾患の改善または軽減を含むと理解されるものとする。

【0024】

用語「予防（prevention）」は、完全な予防（prevention）、予防（prophylaxis）、ならびに上記疾患または障害となる個人のリスクの低減を含む。

【0025】

発明の開示
急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療するために静脈内インターフェロンベータ－１ａの使用を調査する大規模第ＩＩＩ相無作為化プラセボ対照試験において、プラセボよりも優れているということは見出せなかった。

【0026】

試験のプロトコルは、Bellingan et. al., 2017により詳細に説明されている。第ＩＩＩ相臨床試験は、二重盲検、１対１無作為化、並行群間試験として行われ、経静脈的に投与された組み換えヒトインターフェロンベータ－１ａの有効性および安全性が、ＡＲＤＳの成人患者の治療においてプラセボと比較して試験された。試験は、３００人の患者が募集され、ベルギー、チェコ共和国、フィンランド、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、およびＵＫにある６４の病院の集中治療室（ＩＣＵ）で実施された。患者は、無作為に割り付けられ、１０μｇの組み換えヒトインターフェロンベータ－１ａまたはプラセボを１日１回、６日間投与され、２８日間、または集中治療室を出るまでモニターされた。一次評価項目は、２８日での全ての死因、および生存者の２８日以内の人工呼吸器を使用しない日数を含む複合評価項目であった。その前の第Ｉ／ＩＩ相試験では死亡率の減少が示されたが、このＩＩＩ相試験では、ヒト組み換えインターフェロンベータ－１ａでの治療は死亡率の減少をもたらさず、またはプラセボと比較した人工呼吸器非使用日数の増加をもたらさなかった。この臨床試験結果のカプラン－マイヤー生存曲線を図１に示す。したがって、試験結果および処置される患者のより詳細な分析が今行われる。

【0027】

第ＩＩＩ相無作為化プラセボ対照試験結果のより詳細な分析のために、静脈内インターフェロンベータ－１ａを投与され、インターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）に一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）を有する試験の対象は、図３ａに示すように、該ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）を有さないインターフェロン治療を受けた対象でよりも有意に良好な転帰を示した。これは、図３ｂに示すプラセボ群においては見られなかった。プラセボ群における対象の転帰は、対象が該ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）を有するか否かにより変わらなかった。さらに、以下に詳細に説明するように、疾患重症度に関して調整された多変量ロジスティック回帰モデルにおいて、コルチコステロイドの同時投与が、死亡率と独立して関連し、一方ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）とインターフェロン治療との組み合わせが生存率に非常に有意な効果を示すということが示された。

【0028】

上記第ＩＩＩ相無作為化プラセボ対照試験の結果をより詳細に分析するために、線形ステップダウン多変量回帰モデルを治療開始後２８日目（Ｄ２８）の転帰に影響を与える最も重要な因子が何かを調査するために行った。そのモデルに含まれる変量は、単変量解析にしたがい選択された。テストＰ値＜０．１５を有する変量を、モデルに入れた。これらは、臨床試験におけるインターフェロンベータの治療期間のあいだ（すなわち、０日目～７日目）のコルチコステロイドの重複使用、およびインターフェロンアルファおよびベータ受容体サブユニット２におけるＣ／Ｔ多形の存在（ＩＦＮＡＲ２、多形ＩＤ：ｒｓ９９８４２７３）。連続的な数的ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアを、単変量分析における死亡率とも相関するため、疾患の重症度の調整のために使用した。

【0029】

第ＩＩＩ相試験の多変量ロジスティック回帰モデルの結果を図４および５に示す。図４に示される表は、インターフェロンで治療された患者群由来のものであり、図５に示される表はプラセボで処置された患者群由来のものである。表において、ＳＮＰ：１＝遺伝子あり、０＝遺伝子なし、およびコルチコステロイドの効果：ｃｓｔａｒｔ２＝投薬中に調整され、ＡＰＡＣＨＥスコア（ＡＰ３０）に関して調整されたコルチコステロイド。

【0030】

多変量回帰モデルは、インターフェロンベータ－１ａ治療を受け、ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）を担持する患者が、該変異のない疾患よりもＤ２８で生きている可能性が５．７倍高い（ｐ＝０．００５７）一方、治療期間中にコルチコステロイド（ｃｓｔａｒｔ２）を投与されている患者がＤ２８で死んでいる可能性が７．６倍高い（オッズ比０．１３、ｐ＝０．０００８）ということを示す。治療の最初の数日間のコルチコステロイド使用に対する同様の有害な効果は、プラセボ群に見られた（Ｄ２８で死んでいる可能性が３．５倍高い、ｐ＝０．０６）が、プラセボ群におけるＣ／Ｔ多形について生存効果は見られなかった。これは、インターフェロンアルファおよびベータ受容体サブユニット２におけるＣ／Ｔ多形（ＩＦＮＡＲ２、多形ＩＤ：ｒｓ９９８４２７３）とインターフェロンベータ－１ａ治療とが、患者の転帰およびインターフェロン治療の有効性について最も好ましい組み合わせである、すなわち生存の最も高い予測値が定義されたＳＮＰを有することとＩ型インターフェロン治療をうけることとの組み合わせである、ということを意味する。

【0031】

発明の実施態様
上述したように、本発明の知見は、Ｉ型インターフェロン治療により反応する可能性のあるものとして患者を分類するための方法を提供する。

【0032】

Ｉ型インターフェロンの投与、任意にはコルチコステロイドとの併用投与を含む治療に対する患者の反応性を特定する方法は、
－患者から試料を取得すること、
－患者から得られた試料から、患者の第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）における一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否を特定すること、および
－該ＳＮＰの存否を根拠として患者を分類することを含み、
ｉ）前記ＳＮＰの存在が、コルチコステロイドの投与を伴うかまたは伴わないＩ型インターフェロンの投与を含む治療に反応性を示し、または
ii）該ＳＮＰの不存在が、コルチコステロイドの投与を伴う治療に非反応性を示し、コルチコステロイドの投与を伴わない治療に軽度の反応性を示す。

【0033】

コルチコステロイドと併用でＩ型インターフェロンによる処置を含む治療に対する患者の反応性を特定するための本発明の一実施態様による方法は、
－患者から得られた試料から、第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）における一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否を特定すること、および
－該ＳＮＰの存否を根拠として患者を分類することを含み、
ｉ）前記ＳＮＰの存在が、Ｉ型インターフェロンおよびコルチコステロイドでの処置を含む治療に反応性を示し、または
ii）該ＳＮＰの不存在が、Ｉ型インターフェロンおよびコルチコステロイドでの処置を含む治療に非反応性を示す。

【0034】

本発明による方法は、簡単には、患者から得られた試料における一塩基多形（ＳＮＰ）ｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否を特定することに基づく。問題のＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）は、第２１染色体（ホモ サピエンス：ｃｈｒ２１：ｃｈｒ位置３４６３５０６５）におけるインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）の中にある。これはＰｕｂＭｅｄ（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=9984273）において完全に言及されており、この前にはこのＳＮＰについて機能的な役割は発見されていない。第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２（ＩＦＮＡＲ２）における一塩基多形（Ｃ／Ｔ）の位置の詳細な説明は、図２にも示されている。該ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）を有する患者は、該遺伝子の少なくとも１つにＴの代わりにＣを有する。

【0035】

試料におけるＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否は、第２１染色体のインターフェロンアルファおよびベータ受容体のサブユニット２におけるＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）および／またはＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡におけるＳＮＰを検出することにより分析することができる。本発明の一つの実施態様によれば、試料中のＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）および／またはＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡におけるＳＮＰの存否は、商業的に入手可能なアッセイおよび測定方法で特定することができる。本発明は、どんな具体的な方法またはアッセイに制限されるものではなく、すべての好適なアッセイおよび／または方法を、ゲノムＤＮＡ試料において該ＳＮＰを増幅および検出するために利用することができる。ゲノムＤＮＡは、組織、唾液、血液または血清試料などの患者由来の様々な種類の試料から生じ得る。該ＳＮＰの存在は、例えば、試料を、ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）および／またはＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡におけるＳＮＰを認識するオリゴヌクレオチドプローブと接触させることにより特定することができる。上記第ＩＩＩ相試験の患者群のより詳細な分析のために、ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存在は、Ｔａｑｍａｎ（登録商標）ＳＮＰ遺伝子分類アッセイ（Genotyping Assay）（サーモフィッシャー サイエンティフィック社；アッセイＩＤ Ｃ＿２４４３２６４＿１０）を用いることにより検出された。より詳細な情報は、https://www.thermofisher.com/order/genome-database/details/genotyping/C___2443264_10?CID=&ICID=&subtype=に示されている。あらかじめ設計されたＴａｑＭａｎ（登録商標）ＳＮＰ遺伝子分類アッセイは、異なる蛍光色素に接触する２つのアレル－特異的ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブと、特異的ＳＮＰ標的を検出するＰＣＲプライマーペアを含む。本発明は、この具体的に記載された該ＳＮＰを認識するためのアッセイ方法に限定されるものではない。本発明の別の実施態様によれば、該ＳＮＰの存在は、試料を、オリゴヌクレオチドプローブと接触させ、ポリメラーゼ連鎖反応および多形ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）および／またはＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡におけるＳＮＰを認識する特異的制限酵素を用いて検出され得る。好適なプローブは、例えば検出すべき配列の長さによって異なる。

【0036】

試料中のＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否は、好適なプローブを用いることによりＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）自体を検出することにより特定することができる。あるいは、試料中のＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否は、ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡におけるＳＮＰを検出することにより特定することができる。連鎖不均衡は、２つ（またはそれより多く）の多形が、遺伝子試料において同時に存在する（５０％超の確率で）ということを意味する。また、連鎖不均衡におけるこれらの多形の２つ（またはそれより多く）の異なる遺伝子座の間の物理的な距離が短いことを意味し、これらの遺伝子座が互いに独立して受け継がれるのではなく、高い確率（＞５０％）でそれらは一緒に受け継がれることを意味する。したがって、患者のスクリーニング方法は、試料中の一塩基多形（ＳＮＰ）の存否を特定する（そのＳＮＰはＩＦＮＡＲ２におけるＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）および／またはＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）との連鎖不均衡におけるＳＮＰである）ことを含み得る。

【0037】

ＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存在が患者から検出される場合、それは、コルチコステロイドの投与を伴うかまたは伴わないＩ型インターフェロンの該患者への投与を含む治療に対する反応性を示す。一方、試料中の該ＳＮＰの不存在は、コルチコステロイドの投与を伴うその治療に非反応であり、コルチコステロイドの投与を伴わないその治療に軽度の反応を示す。すわなち、仮にＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）を持たない患者がＩ型インターフェロンにより処置された場合は、コルチコステロイドを伴わないでするべきである。該ＳＮＰの存否を特定することにより、医師は、Ｉ型インターフェロンの投与を開始することまたは開始しないことを決定できる。さらに、該ＳＮＰは、Ｉ型インターフェロン治療と組み合わせたコルチコステロイドの投与を開始するまたは開始しないという臨床的決定を補助するためのマーカーとしても使用することができる。

【0038】

本発明によれば、試料中にＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）が存在する患者は、コルチコステロイドの投与を伴うかまたは伴わないＩ型インターフェロンの該患者への投与を含む治療での＞０．８、好ましくは＞０．８５、より好ましくは＞０．９の生存確率を有する。したがって、本発明のスクリーニング方法は、処置を治療の初期の段階でそれぞれの個人に合わせたものにすることができるため、患者の生存する可能性を際立って改善する。

【0039】

この出願において、用語、Ｉ型インターフェロンは、インターフェロンベータおよびインターフェロンアルファのすべての形態およびそれらのサブタイプを意味する。本発明の好ましい実施態様において、インターフェロンベータは、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、および／またはインターフェロンベータ－２（すなわち、インターロイキン－６）であってもよい。本発明による一つの好ましい実施態様において、Ｉ型インターフェロンは、インターフェロンベータ－１ａを含む。本発明による一つの実施態様において、インターフェロンアルファはインターフェロンアルファ－１、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－８、インターフェロンアルファ－１９、インターフェロンアルファ－１４、およびインターフェロンアルファ－２１から選択することができる。本発明によるスクリーニング方法は、Ｉ型インターフェロンによる薬理的介入を必要とする、またはＩ型インターフェロンによる薬理的介入により恩恵を受ける疾患または障害を患うあらゆる患者をスクリーニングために利用可能であるとみなされる。

【0040】

本発明の一実施態様によれば、治療がＩ型インターフェロンに組み合わせてコルチコステロイドの投与も含む場合、コルチコステロイドは、糖質コルチコイドの群から選択される。本発明の一実施態様によれば、糖質コルチコイドは、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾンおよび／またはデキサメタゾンであってもよい。

【0041】

本発明によれば、活性成分としてＩ型インターフェロンを含む組成物は、個体における疾患または障害の予防および／または治療に使用され、その疾患または障害はＩ型インターフェロンによる薬理的介入を必要するかまたはＩ型インターフェロンによる薬理的介入から恩恵を受ける。本発明の一実施態様によれば、組成物の医薬製剤は、賦形剤を含む好適な薬学的に許容され得る担体および活性化合物の薬学的に使用できる製剤への加工を容易にする助剤も含む。組成物は、薬理学的に有効な量のＩ型インターフェロンを含む。「薬理学的に有効な量」との表現は、所望の治療結果をもたらすのに十分なＩ型インターフェロンのあらゆる量を含む。治療効果は、対象の遺伝子プロファイルに依存し得る。本発明による医薬組成物は、それらの意図する目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は静脈内、関節内、または皮下投与とすることができる。

【0042】

本発明は、治療決定に先立つ遺伝子検査と組み合わせたＩ型インターフェロンの薬理的処置に基づく。特定の遺伝子検査は、患者の転帰を予測するために使用することもでき、重篤な生命を脅かすウイルス感染症、例えばエボラ、ＭＥＲＳ、インフルエンザ、鳥インフルエンザ、豚インフルエンザ、および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および中枢器官の機能不全、すなわち急性腎傷害（ＡＫＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および／または多臓器不全（ＭＯＦ）を引き起こす他の同様な症状；ならびに虚血および全身性炎症性損傷は、主要な外傷により生み出され、頻回輸注または心臓血管手術、例えば、開放大動脈再建術、開放心臓手術、臓器移植、または任意の他の手術的介入が体外循環および動脈の遮断を必要とする。

【0043】

Ｉ型インターフェロンの投与を含む発明は、ヒトにおける脈管内皮疾患の範囲の治療のために使用され得る。局所的なアデノシンを産生することができるＣＤ７３、すなわち内皮の外酵素は、内皮バリアおよび肺機能を維持するためのカギとなる分子である。インターフェロン－ベータは、ＣＤ７３発現を増加させ、結果として局所的なアデノシンを増加させる。多くの炎症状態は、炎症した／傷を負った内皮細胞の表面からのＣＤ７３の損失を生じることが知られており、したがって、利用できるアデノシン含量が減少する。アデノシンの抗－炎症性は、文献上よく知られており、局所的アデノシン作用の損失から生じることが知られているあらゆる状態は、ＣＤ７３発現のアップレギュレーションから恩恵を受ける。恒久的な支援が必要とされる場合、ＣＤ７３のアップレギュレーションは、デノボ合成に基づくべきである。

【0044】

Ｉ型インターフェロンの投与を含む発明は、血管または心臓手術、臓器移植、脳卒中、心筋梗塞または急性冠症候群から生じる虚血－再灌流傷害の予防および／または治療における使用、または主要血管または心臓手術および臓器移植の前の虚血プレコンディショニングにおける使用にも適している。加えて、発明は心筋梗塞および脳卒中における虚血－再灌流傷害の予防および／または治療における使用に適している。

【0045】

Ｉ型インターフェロンの投与を含む発明は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）や多臓器不全（ＭＯＦ）を引き起こす重篤な細菌性肺炎における使用に適している。

【0046】

Ｉ型インターフェロンの投与を含む発明は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）や多臓器不全（ＭＯＦ）を引き起こす重症呼吸器感染症または出血性ウイルス感染症における使用に適している。

【0047】

Ｉ型インターフェロンの投与を含む発明は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療における使用に適している。

【0048】

Ｉ型インターフェロンの投与、特にインターフェロンアルファの投与を含む発明は、へアリー細胞白血病、悪性メラノーマ、濾胞性リンパ腫、尖圭コンジローム、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫、慢性Ｃ型肝炎、急性Ｃ型肝炎、および慢性Ｂ型肝炎を含む人における悪性疾患の治療における使用に適している。

【0049】

本発明の実施態様によれば、Ｉ型インターフェロンによる薬理的介入を必要とするかまたはＩ型インターフェロンによる薬理的介入から恩恵を受ける疾患または障害は、
－脈管内皮疾患、
－急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、または他の外傷症状、
－虚血－再灌流傷害、
－主要血管または心臓手術および臓器移植の前の虚血プレコンディショニング、
－急性膵炎、
－急性腎傷害、
－多臓器不全（ＭＯＦ）、
－重症呼吸器感染症または出血性ウイルス感染症、
－多発性硬化症（ＭＳ）
から選択することができる。

【0050】

本明細書において説明される患者を治療する方法の実施態様の一つにおいて、患者は、脈管内皮疾患、または本願において記載される任意の他の症状を有する。Ｉ型インターフェロンの投与は、疾患診断および遺伝子検査の後、出来るだけ早期に開始すべきである。

【0051】

本発明の実施態様によれば、Ｉ型インターフェロンによる治療、任意にはコルチコステロイドとの併用治療に対する患者の反応性を特定するための方法は、ＡＲＤＳを患う患者をスクリーニングし、ＩＦＮＡＲ２におけるＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否を根拠に治療方法を個人に合ったものにすることができるように使用される。

【0052】

患者を治療するための本発明の実施態様による方法は、ＩＦＮＡＲ２におけるＳＮＰｒｓ９９８４２７３（Ｃ／Ｔ）の存否の特定、およびＩ型インターフェロンを含む組成物の、任意にはコルチコステロイドを伴うかまたは伴わない投与を含む。

【0053】

患者は、第１の活性成分としてＩ型インターフェロンの有効量、すなわち目的とする疾患または障害を治療、緩和または予防するのに十分な量を投与されるであろう。任意の特定の対象についてのＩ型インターフェロンの最適な有効量および濃度は、患者の年齢、サイズ、健康および／または性別、症状の性質および程度などを含む様々な因子に依存し、また、例えばインターフェロン活性と干渉することが知られているコルチコステロイドの同時投与など、Ｉ型インターフェロンと組み合わせて投与される可能性のある任意の別の治療剤にも依存する。所定の状況のために使用される有効量は、臨床医の判断、および行われた遺伝子検査と共に特定され得る。

【0054】

明細書に引用された参考文献
Bellingan et. al. The effect of intravenous interferon-beta-1a (FP-1201) on lung CD73 expression and on acute respiratory distress syndrome mortality: an open-label study. Lancet Respir Med 2014, 2: 98-107.
Bellingan et. al. Comparison of the efficacy and safety of FP-1201-lyo (intravenously administered recombinant human interferon beta-1a) and placebo in the treatment of patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2017, 18:536.
Jalkanen, S. and Salmi, M., VAP-1 and CD73, Endothelial cell surface enzymes in leukocyte extravasation. Asterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008, 18-26.
Kiss et. al., IFN-β protects from vacular leakage via up-reguoelation of CD73. Eur. J. Immunology 2007, 37: 3334-3338.
Levy et. al., Ringing the interferon alarm: differential regulation of gene expression at the interface between innate and adaptive immunity. Current Opinion in Immunology 2003,15:52-58.
Mahurkar et. al., Response to interferon-beta treatment in multiple sclerosis patients: a genome-wide association study. The Pharmacogenomics Journal, March 2016, 1-7.

【図1】

【図2】

【図3a】

【図3b】

【図4】

【図5】