特許 7470713 ＪＡＫキナーゼ阻害剤としてのエステルおよびカルボナートピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-10

(45)【発行日】2024-04-18

(54)【発明の名称】ＪＡＫキナーゼ阻害剤としてのエステルおよびカルボナートピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 451/14 20060101AFI20240411BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240411BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20240411BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 17/16 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240411BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240411BHJP

【ＦＩ】

C07D451/14 CSP

A61K9/06

A61K9/107

A61K31/506

A61P17/00

A61P17/14

A61P17/16

A61P29/00

A61P37/02

A61P37/06

A61P37/08

A61P43/00 111

【請求項の数】 36

(21)【出願番号】P 2021562810

(86)(22)【出願日】2020-04-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-21

(86)【国際出願番号】 US2020029465

(87)【国際公開番号】W WO2020219639

(87)【国際公開日】2020-10-29

【審査請求日】2023-03-27

(31)【優先権主張番号】62/837,829

(32)【優先日】2019-04-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514190040

【氏名又は名称】セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ガーケン， フィリップ エー．

(72)【発明者】

【氏名】チャオ， ジャンフア

(72)【発明者】

【氏名】ロング， ダニエル ディー．

【審査官】薄井 慎矢

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／１８９８２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／０８４３８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０２２－５２９３７１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ Ａ６１Ｋ Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化35】

またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、Ｘは、－Ｏ－または結合であり；
Ｒは、Ｃ_１～８アルキル、４～７員の複素環式基および３～８員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～８アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は、１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されており；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル－ＯＨおよびＣ_１～４アルコキシからなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

Ｒが、Ｃ_１～６アルキル、５～７員の複素環式基および５～７員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～６アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

Ｒが、Ｃ_１～６アルキル、５～６員の複素環式基および５～６員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～６アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項4】

Ｒが、Ｃ_１～６アルキル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択され、前記Ｃ_１～６アルキル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピランは１～２個のＲ^ａで必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項5】

Ｒが、置換されていないＣ_１～６アルキル、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないテトラヒドロピランからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項6】

Ｒが、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項7】

Ｒが、１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されているＣ_１～８アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項8】

Ｒが、１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されている５～７員の複素環式基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項9】

Ｒが、１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されている５～７員のシクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項10】

Ｘが結合である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項11】

Ｘが－Ｏ－である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項12】

【化36】

からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項13】

式：

【化37】

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項14】

式：

【化38】

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項15】

請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物。

【請求項16】

１またはそれを超えるさらなる治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。

【請求項17】

前記薬学的組成物が軟膏またはクリームである、請求項１５に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

哺乳動物の炎症性または自己免疫性皮膚疾患の処置において使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。

【請求項19】

哺乳動物の炎症性皮膚疾患の処置において使用するための、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

アトピー性皮膚炎の処置において使用するための、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

前記アトピー性皮膚炎が中等度から重度のアトピー性皮膚炎である、請求項２０に記載の組成物。

【請求項22】

前記アトピー性皮膚炎が軽度から中等度のアトピー性皮膚炎である、請求項２０に記載の組成物。

【請求項23】

円形脱毛症の処置において使用するための、請求項１８に記載の組成物。

【請求項24】

白斑、結節性痒疹、扁平苔癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主病の皮膚発現、類天疱瘡、円板状狼瘡、硬化性苔癬、毛孔性扁平苔癬、乾癬および脱毛性毛包炎からなる群から選択される炎症性または自己免疫性皮膚疾患の処置において使用するための、請求項１８に記載の組成物。

【請求項25】

哺乳動物の炎症性または自己免疫性皮膚疾患の処置のための薬の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項26】

哺乳動物の炎症性皮膚疾患の処置のための薬の製造における請求項２５に記載の使用。

【請求項27】

前記炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項２６に記載の使用。

【請求項28】

前記アトピー性皮膚炎が中等度から重度のアトピー性皮膚炎である、請求項２７に記載の使用。

【請求項29】

前記アトピー性皮膚炎が軽度から中等度のアトピー性皮膚炎である、請求項２７に記載の使用。

【請求項30】

哺乳動物の自己免疫性皮膚疾患の処置のための薬の製造における請求項２５に記載の使用。

【請求項31】

前記自己免疫性皮膚疾患が円形脱毛症である、請求項３０に記載の使用。

【請求項32】

前記炎症性または自己免疫性皮膚疾患が、白斑、結節性痒疹、扁平苔癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主病の皮膚発現、類天疱瘡、円板状狼瘡、硬化性苔癬、毛孔性扁平苔癬、乾癬および脱毛性毛包炎からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。

【請求項33】

前記組成物が、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物として前記哺乳動物の皮膚に投与される、請求項１８に記載の組成物。

【請求項34】

前記炎症性または自己免疫性皮膚疾患が自己免疫性皮膚疾患である、請求項１８に記載の組成物。

【請求項35】

薬として使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。

【請求項36】

ＪＡＫ阻害剤が適応となる哺乳動物の疾患の処置において使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の背景
発明の分野
本発明は、インビボで活性代謝産物も放出するＪＡＫ阻害剤として有用なエステルおよびカルボナートピリミジン化合物に関する。本発明は、このような化合物を含む薬学的組成物ならびに炎症性および自己免疫性疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法にも関する。

【背景技術】

【0002】

技術水準
ＪＡＫ酵素のファミリーの阻害は、多くの重要な炎症促進性サイトカインのシグナル伝達を阻害する。したがって、ＪＡＫ阻害剤は、アトピー性皮膚炎および他の炎症性皮膚疾患の処置において有用であると予想される。アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、米国だけで推定１４００万人が罹患している一般的な慢性炎症性皮膚疾患である。先進国では、小児の１０～２０％および成人の１～３％がＡＤに罹患していると推定されており（Ｂａｏら、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ，２０１３，２，ｅ２４１３７）、有病率は増加している。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路に依存する炎症促進性サイトカイン、特に、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＦＮγおよびＴＳＬＰの上昇がＡＤと関連付けられてきた（Ｂａｏら、Ｌｅｕｎｇら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００４，１１３，６５１－６５７）。さらに、ＪＡＫ対形成を介してシグナル伝達する別のサイトカインであるＩＬ－３１の上方制御は、ＡＤの慢性状態と関連するそう痒において役割を有することが示されている（Ｓｏｎｋｏｌｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，１１７，４１１－４１７）。
免疫系に対するＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の調節効果に起因して、ＪＡＫ阻害剤への全身曝露は、有害な全身的免疫抑制効果を有し得る。したがって、有意な全身作用なしに作用部位において効果を有する新しいＪＡＫ阻害剤を提供することが望ましいであろう。特に、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患の処置のために、局所投与することができ、皮膚において治療上適切な曝露を達成することができる新しいＪＡＫ阻害剤を提供することが望ましいであろう。水性および／または有機賦形剤中で十分な溶解度を有し、局所適用のための製剤の開発を可能にするＪＡＫ阻害剤化合物が依然として必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【文献】Ｂａｏら、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ，２０１３，２，ｅ２４１３７

【文献】Ｂａｏら、Ｌｅｕｎｇら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００４，１１３，６５１－６５７

【文献】Ｓｏｎｋｏｌｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，１１７，４１１－４１７

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

一態様において、本発明は、インビボで活性代謝産物も放出するＪＡＫ阻害剤としての活性を有する化合物を提供する。

【0005】

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、Ｘは、－Ｏ－または結合であり；
Ｒは、Ｃ_１～８アルキル、４～７員の複素環式基および３～８員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～８アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されており；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル－ＯＨおよびＣ_１～４アルコキシからなる群から選択される。

【0006】

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物も提供する。

【0007】

本発明は、薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩も提供する。

【0008】

本発明は、炎症性および自己免疫性疾患または障害の処置において使用するための本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩も提供する。

【0009】

本発明は、ＪＡＫ阻害剤が適応となる哺乳動物の疾患の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩も提供する。

【0010】

本発明は、ＪＡＫ阻害剤が適応となる哺乳動物の疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。

【0011】

本発明は、哺乳動物の皮膚の炎症性および自己免疫性疾患、特にアトピー性皮膚炎および円形脱毛症を処置する方法であって、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。

【発明を実施するための形態】

【0012】

いくつかの態様の中でも特に、本発明は、活性代謝産物も放出するＪＡＫ阻害剤としての活性を有する式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0013】

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化2】

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、Ｘは、－Ｏ－または結合であり；
Ｒは、Ｃ_１～８アルキル、４～７員の複素環式基および３～８員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～８アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されており；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル－ＯＨおよびＣ_１～４アルコキシからなる群から選択される。

【0014】

いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル、５～７員の複素環式基および５～７員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～６アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されている。

【0015】

いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル、５～６員の複素環式基および５～６員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～６アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されている。

【0016】

いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択され、前記Ｃ_１～６アルキル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピランは１～２個のＲ^ａで必要に応じて置換されている。

【0017】

いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていないＣ_１～６アルキル、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないテトラヒドロピランからなる群から選択される。

【0018】

いくつかの実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択される。

【0019】

いくつかの実施形態において、Ｒは、１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されているＣ_１～８アルキルである。

【0020】

いくつかの実施形態において、Ｒは、１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されている５～７員の複素環式基である。

【0021】

いくつかの実施形態において、Ｒは、１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されている５～７員のシクロアルキル基である。

【0022】

いくつかの実施形態において、Ｘは、結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。

【0023】

いくつかの実施形態において、Ｘは結合であり、Ｒは、Ｃ_１～８アルキルおよび４～７員の複素環式基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～８アルキルおよび複素環式基は１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されており、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル－ＯＨおよびＣ_１～４アルコキシからなる群から選択される。

【0024】

いくつかの実施形態において、Ｘは結合であり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択され、前記Ｃ_１～６アルキルおよびテトラヒドロピランは１～２個のＲ^ａで必要に応じて置換されている。

【0025】

いくつかの実施形態において、Ｘは結合であり、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択される。

【0026】

いくつかの実施形態において、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル、４～７員の複素環式基および３～８員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ_１～６アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は、１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されており、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル－ＯＨおよびＣ_１～４アルコキシからなる群から選択される。

【0027】

いくつかの実施形態において、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒは、４～７員の複素環式基および３～８員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記複素環式基およびシクロアルキル基は、１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されており、各Ｒ^ａは、独立して、Ｃ_１～４アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１～４アルキル－ＯＨおよびＣ_１～４アルコキシからなる群から選択される。

【0028】

いくつかの実施形態において、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒは、５～６員の複素環式基および５～６員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記複素環式基およびシクロアルキル基は１～３個のＲ^ａで必要に応じて置換されている。

【0029】

いくつかの実施形態において、Ｘは－Ｏ－であり、Ｒは、イソプロピル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択される。
本発明は、以下からなる群：

【化3】

から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩も提供する。

【0030】

いくつかの実施形態において、化合物は、式：

【化4】

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。

【0031】

いくつかの実施形態において、化合物は、式：

【化5】

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。

【0032】

いくつかの実施形態において、本発明は、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、１またはそれを超えるさらなる治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は軟膏またはクリームである。

【0033】

本明細書では、化学構造は、ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）に実装されているＩＵＰＡＣ規則に従って命名されている。例えば、化合物１：

【化6】

は、（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルアセタートと命名される。（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）表記は、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン基に対するピリミジニルアミノ基のエキソ配向を記述する。

【0034】

さらに、化合物（Ｉ）および本明細書に開示される他の化合物のピラゾリル部分は、互変異性形態で存在する。具体的な構造は特定の形態で示されまたは命名されているが、本発明はその互変異性体も含むことが理解されよう。

【0035】

本開示の化合物は、１またはそれを超えるキラル中心を含有し、したがって、このような化合物（およびその中間体）は、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体濃縮混合物などとして存在することができる。キラル中心において定義された立体化学なしに本明細書中に示されたまたは命名されたキラル化合物は、特に明記しない限り、定義されていない立体中心における任意のまたはすべての可能な立体異性体変化を含むことが意図される。特定の立体異性体の描写または命名は、描写または命名された化合物の有用性が別の立体異性体の存在によって失われないという前提で、別段の指示がなければ少量の他の立体異性体も存在し得るという理解の下に、示された立体中心が指定された立体化学を有することを意味する。

【0036】

式（Ｉ）の化合物は、遊離形態として、またはモノ－プロトン化された塩形態、ジ－プロトン化された塩形態、トリ－プロトン化された塩形態もしくはこれらの混合物などの様々な塩形態で存在し得る。別段の指示がない限り、このような形態はすべて、本発明の範囲内に含まれる。

【0037】

本開示は、ある原子が、同じ原子番号を有するが、自然界において優勢である原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられているまたは濃縮されている、式（Ｉ）の化合物を含む本開示の化合物の同位体標識されたバージョンも含む。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓおよび^１８Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素－１４が濃縮された式（Ｉ）の化合物であり、これらの化合物は、例えば、組織分布研究において使用することができる。特に代謝の部位における重水素が濃縮された式（Ｉ）の化合物も特に興味深く、これらの化合物はより高い代謝安定性を有すると予想される。さらに、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放出同位体が濃縮された式（Ｉ）の化合物は特に興味深く、これらの化合物は、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において使用することができる。
定義

【0038】

様々な態様および実施形態を含む本発明を説明する際、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。

【0039】

用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖またはそれらの組み合わせであり得る一価の飽和炭化水素基を意味する。別段定義されない限り、そのようなアルキル基は、代表的には、１～１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）または（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉ－Ｐｒ）または（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）または（ｎＢｕ）、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ）または（ｔＢｕ）、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、２，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルブチル、２，２－ジメチルペンチル、２－プロピルペンチルなどが挙げられる。

【0040】

具体的な数の炭素原子が、特定の用語に対して意図されているとき、炭素原子の数は、その用語の前に示される。例えば、用語「Ｃ_１～３アルキル」は、１～３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ここで、それらの炭素原子は、直鎖または分枝鎖の配置を含む化学的に許容され得る任意の配置で存在する。

【0041】

用語「アルコキシ」は、一価の基－Ｏ－アルキルを意味し、ここで、アルキルは、上記のように定義される。代表的なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。

【0042】

用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式であり得る一価の飽和炭素環式基を意味する。別段定義されない限り、そのようなシクロアルキル基は、代表的には、３～１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられる。

【0043】

用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【0044】

用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「複素環式環」は、３～１０個の総環原子を有し、環が２～９個の炭素環原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子とを含有する、一価の飽和または部分不飽和環状非芳香族基を意味する。複素環式基は、単環式または多環式（すなわち、縮合または架橋されている）であり得る。代表的な複素環式基としては、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン－３－イル、２－イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル、キヌクリジニル、７－アザノルボルナニル、ノルトロパニルなどが挙げられ、結合点は任意の利用可能な炭素または窒素環原子である。文脈が複素環式基の結合点を明らかにする場合には、そのような基は、代替的に、無価の種、すなわちピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、テトラヒドロピランなどと呼ばれ得る。

【0045】

用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与されたとき、処置をもたらすのに十分な量を意味する。

【0046】

用語「処置」は、本明細書中で使用されるとき、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患、障害または病状（例えば、胃腸炎症性疾患）の処置を意味し、それには、以下のうちの１つまたはそれを超えるものが含まれる：
（ａ）疾患、障害または病状の発生を予防すること、すなわち、疾患もしくは病状の再発を予防すること、またはその疾患もしくは病状になりやすい患者の予防的処置；
（ｂ）疾患、障害または病状を回復させること、すなわち、患者の疾患、障害もしくは病状を排除するかまたはそれらを後退させること（他の治療剤の効果を相殺することを含む）；
（ｃ）疾患、障害または病状を抑制すること、すなわち、患者の疾患、障害または病状の発症を遅延させるかまたは停止させること；または
（ｄ）患者の疾患、障害または病状の症候を軽減すること。

【0047】

用語「薬学的に許容され得る塩」は、患者または哺乳動物（例えば、ヒト）への投与が許容され得る塩（例えば、所与の投与レジメンについて許容され得る哺乳動物の安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に許容され得る塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２，６－ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびキシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ ａｃｉｄ）などの塩が挙げられる。

【0048】

用語「その塩」は、酸の水素がカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）によって置き換えられたときに形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、プロトン化型の式（Ｉ）の化合物、すなわち、１つまたはそれを超えるアミノ基が酸によってプロトン化されている形態であり得る。代表的には、塩は、薬学的に許容され得る塩であるが、これは、患者への投与が意図されていない中間体化合物の塩には求められない。
一般的な合成手順

【0049】

式（Ｉ）の化合物およびその中間体は、市販のまたは慣用のように調製される出発物質および試薬を使用して、以下の一般的な方法および手順に従って調製することができる。以下のスキームで使用される置換基および変数（例えば、Ｒ、Ｘ、Ｒ^ａなど）は、特に明記しない限り、本明細書の他の箇所で定義されるものと同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、特に明記しない限り、塩として使用され得る、または製造され得る（いくつかの事例においては、特定の反応における塩の使用は、反応を行う前に慣用的な手順を使用して、塩を非塩形態、例えば遊離塩基に変換することを必要とする）。

【0050】

以下の手順では、本発明の特定の実施形態が示され、または記載され得るが、当業者は、そのような手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって、本発明の他の実施形態または態様も調製することができることを認識するであろう。特に、式（Ｉ）の化合物は、最終生成物を生成する途中で異なる中間体を与えるために反応物が異なる順序で組み合わされる様々なプロセス経路によって調製され得ることが理解されよう。

【0051】

式（Ｉ）の化合物を調製する一般的な方法をスキーム１に示す。
スキーム１

【化7】

【0052】

化合物Ｍは、塩基の存在下でのＳ－１との反応によって式（Ｉ）の化合物に変換され得、式中、ＬＧは脱離基である。いくつかの実施形態において、脱離基はクロロであり、Ｓ－１は塩化アシルまたはクロロホルマートのいずれかである。いくつかの実施形態において、Ｘは結合であり、反応はＤＩＰＥＡおよびＤＭＡＰの存在下で行われる。いくつかの実施形態において、ＸはＯであり、反応はピリジンおよびＤＭＦまたはＴＨＦのいずれかの存在下で行われる。

【0053】

あるいは、Ｘが結合である場合、化合物Ｍは、ＨＡＴＵなどのカップリング剤の存在下でカルボン酸Ｓ－２とカップリングすることによって式（Ｉ）の化合物に変換され得る。いくつかの実施形態において、反応は、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＡＰの存在下で行われる。
薬学的組成物

【0054】

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、典型的には、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。そのような薬学的組成物は、経口、局所（経皮を含む）、直腸、鼻、吸入および非経口投与様式を含むがこれらに限定されない任意の許容され得る投与経路によって患者に投与され得る。

【0055】

したがって、その組成物の態様の１つにおいて、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とを含む薬学的組成物に関する。必要に応じて、そのような薬学的組成物は、所望であれば他の治療剤および／または製剤化剤を含有し得る。組成物およびその使用を論じる場合、「本発明の化合物」は、本明細書では「活性な作用物質」とも呼ばれ得る。

【0056】

本開示の薬学的組成物は、典型的には、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する。しかしながら、当業者は、薬学的組成物が、治療有効量を超える量、すなわちバルク組成物、または治療有効量未満の量、すなわち治療有効量を達成するために複数回投与用に設計された個別の単位用量を含有し得ることを認識するであろう。

【0057】

代表的には、そのような薬学的組成物は、約０．１～約９５重量％の活性な作用物質（約５～約７０重量％の活性な作用物質を含む）を含む。

【0058】

任意の従来のキャリアまたは賦形剤を、本発明の薬学的組成物において使用してもよい。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処置するために用いられる投与様式、または病状もしくは疾患状態のタイプに依存する。この点において、特定の投与様式に対して好適な薬学的組成物の調製法は、十分に薬学分野の当業者の技術の範囲内である。さらに、本発明の薬学的組成物において使用されるキャリアまたは賦形剤は、商業的に入手可能である。さらなる例証として、従来の製剤化の手法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。

【0059】

薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料の代表例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロース（例えば、微結晶性セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および薬学的組成物において使用される他の無毒性の適合性物質。

【0060】

薬学的組成物は、代表的には、活性な作用物質を薬学的に許容され得るキャリアおよび１つまたはそれを超える必要に応じた成分と十分かつ完全に混合または混和することによって調製される。次いで、得られた均一に混和された混合物は、従来の手順および器具を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。

【0061】

本開示の薬学的組成物は、単位剤形で包装され得る。用語「単位剤形」は、患者に投薬するのに適した物理的に分離した単位、すなわち、単独でまたは１もしくはそれを超える追加の単位と組み合わせて所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性な作用物質を含有する各単位を指す。例えば、そのような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤など、または非経口投与に適した単位パッケージであり得る。

【0062】

一実施形態において、本発明の薬学的組成物は経口投与に適している。経口投与に好適な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、舐剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態であり得るか；または水性もしくは非水性液体における溶液もしくは懸濁液として存在し得るか；または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして存在し得るか；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとして存在し得；各々は、所定の量の本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を活性成分として含んでいる。

【0063】

固体剤形で（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤などとして）の経口投与が意図されているとき、本開示の薬学的組成物は、通常、活性な作用物質またはその薬学的に許容され得る塩および１またはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアを含む。必要に応じて、そのような固体剤形は、充填剤または増量剤（例えば、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；保湿剤（例えば、グリセロール）；崩壊剤（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリカートおよび／または炭酸ナトリウム）；溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロール）；吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物）；着色剤；ならびに緩衝剤を含み得る。

【0064】

離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤ならびに酸化防止剤も、本開示の薬学的組成物に存在し得る。薬学的に許容され得る酸化防止剤の例としては、水溶性の酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性の酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど）；および金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤としては、腸溶コーティングのために使用されるもの（例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸、メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなど）が挙げられる。

【0065】

本開示の薬学的組成物はまた、例えば、様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアを用いて、活性な作用物質の持続放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本開示の薬学的組成物は、必要に応じて不透明化剤を含んでもよく、消化管のある特定の部分において、必要に応じて遅延様式で、活性成分だけを放出するようにまたは活性成分を優先的に放出するように製剤化され得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。活性な作用物質は、適切な場合、上に記載された賦形剤の１つまたはそれ超とともに、マイクロカプセル化された形態でも存在し得る。

【0066】

経口投与に好適な液体剤形としては、例証として、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、代表的には、活性な作用物質および不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、オレイン酸、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含む。あるいは、ある特定の液体製剤は、例えば噴霧乾燥によって、粉末に変換され得、その粉末は、従来の手順によって固形剤形を調製するために使用される。

【0067】

懸濁液は、活性成分またはその薬学的に許容され得る塩に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物を含み得る。

【0068】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内注射によって）も投与され得る。非経口投与の場合、活性な作用物質またはその薬学的に許容され得る塩は、代表的には、非経口投与に好適なビヒクルと混合され、そのビヒクルの例としては、滅菌水溶液、食塩水、低分子量アルコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤は、１またはそれを超える酸化防止剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤または分散剤も含み得る。これらの製剤は、滅菌された注射可能な媒質、滅菌剤の使用、濾過、照射または加熱によって、滅菌され得る。

【0069】

あるいは、本開示の薬学的組成物は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に好適な薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態であり得る。そのような組成物は、一般に、周知の送達デバイス（例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器または同様の送達デバイス）を用いて投与される。

【0070】

加圧容器を用いて吸入によって投与されるとき、本開示の薬学的組成物は、代表的には、活性成分またはその薬学的に許容され得る塩および好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガス）を含み得る。さらに、薬学的組成物は、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および粉末吸入器での使用に適した粉末を含むカプセルまたはカートリッジ（例えばゼラチンでできたもの）の形態であり得る。好適な粉末基剤の例としては、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。
局所製剤

【0071】

皮膚症状を処置するために、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、好ましくは、皮膚への局所投与のために製剤化される。局所組成物は、ポリマー、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）、緩衝剤、中和剤、キレート剤、防腐剤、界面活性剤または乳化剤、酸化防止剤、ワックスまたは油、皮膚軟化剤、日焼け止め剤、および溶媒または混合溶媒系を含み得るがこれらに限定されない流体または半固体ビヒクルを含む。本発明において有用な局所組成物は、多種多様な製品類型にすることができる。これらには、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、フォーム（ｆｏａｍ）、ムースおよびクレンザーが含まれるが、これらに限定されない。これらの製品類型は、粒子、ナノ粒子およびリポソームを含むがこれらに限定されないいくつかの種類のキャリア系を含むことができる。所望であれば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加することができる。製剤化および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）の中に見出すことができる。製剤は、体内の所望の標的部位への送達を最大化するように選択することができる。

【0072】

摩擦なしに皮膚または毛髪表面に塗布される調製物であるローションは、典型的には、細かく分割された固体、ろう状物（ｗａｘｙ）または液体がその中に分散されている液体または半液体調製物である。ローションは、典型的には、より良好な分散液をもたらすための懸濁化剤、ならびに活性な作用物質を皮膚または毛髪と接触させて局在化および保持するのに有用な化合物、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを含有する。

【0073】

本開示による送達のための活性な作用物質またはその薬学的に許容され得る塩を含有するクリームは、水中油型または油中水型のいずれかの粘性液体または半固体エマルジョンである。クリーム基剤は、水洗浄可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は、一般に、ペトロラタムまたは脂肪アルコール、例えばセチル－またはステアリルアルコールから構成され、水相は、必ずとは限らないが、通常、体積で油相を上回り、一般に湿潤剤を含有する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙで説明されているように、クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。クリーム製剤の構成要素としては、油性基剤（例えば、ペトロラタム（ｐｅｔｒｏｌａｔｒｕｍ）、鉱油、植物油および動物油ならびにトリグリセリド）；クリーム基剤（例えば、ラノリンアルコール、ステアリン酸およびセトステアリルアルコール）；ゲル基剤（例えば、ポリビニルアルコール）；溶媒（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）；乳化剤（例えば、ポリソルベート、ステアレート（例えば、ステアリン酸グリセリル、ヒドロキシステアリン酸オクチル（ｏｃｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸ポリオキシル、ＰＥＧステアリルエーテル、パルミチン酸イソプロピルおよびモノステアリン酸ソルビタン））；安定剤（例えば、多糖および亜硫酸ナトリウム）；軟化薬（すなわち、保湿剤（例えば、中鎖トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピルおよびジメチコーン））；硬化剤（例えば、セチルアルコールおよびステアリルアルコール）；抗菌剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、ソルビン酸、ジアゾリジニル尿素およびブチル化ヒドロキシアニソール）；浸透促進剤（例えば、Ｎ－メチルピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレートなど）；およびキレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウム）が挙げられ得る。

【0074】

ゲル製剤も本発明に関連して使用することができる。局所薬物製剤化の分野の従事者によって理解されるように、ゲルは半固体である。単相ゲルは、典型的には水性であるが、溶媒または溶媒混和物でもあり得るキャリア液体全体にわたって実質的に均一に分布した有機高分子を含有する。

【0075】

半固体調製物である軟膏は、典型的にはペトロラタムまたはその他の石油誘導体を基礎とする。当業者に理解されるように、使用されるべき具体的な軟膏基剤は、所定の製剤のために選択された活性な作用物質に最適な送達を与え、好ましくは、他の所望の特性、例えば皮膚軟化性なども与えるものである。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）、１３９９～１４０４頁において説明されているとおり、軟膏基剤は、油性基剤；乳化可能な基剤；エマルジョン基剤；および水溶性基剤という４つのクラスに分類され得る。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基剤としても知られる乳化可能な軟膏基剤は、水をほとんどまたは全く含有せず、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリンおよび親水性ワセリンを含む。エマルジョン軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製され得る。さらなる情報については、同じく、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙが参照され得る。軟膏製剤に使用するのに適した油性材料には、ペトロラタム（ワセリン）、蜜蝋、ココアバター、シアバターおよびセチルアルコールが含まれる。軟膏は、必要に応じて、所望であれば、浸透促進剤をさらに含み得る。

【0076】

本開示の有用な製剤は、スプレーも包含する。スプレーは、一般に、送達のために皮膚または毛髪上にミストとしてかけることができる水性および／またはアルコール性溶液中に活性な作用物質を提供する。そのようなスプレーには、送達後に投与の部位において活性な作用物質溶液の濃度を提供するように製剤化されたものが含まれ、例えば、スプレー溶液は、薬物または活性な作用物質をその中に溶解することができるアルコールまたは他の同様の揮発性液体から主に構成され得る。皮膚または毛髪に送達されると、キャリアは蒸発し、濃縮された活性な作用物質が投与の部位に残る。

【0077】

局所薬学的組成物は、適切な固体またはゲル相キャリアも含み得る。そのようなキャリアの例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。

【0078】

局所薬学的組成物は、水中油型または油中水型の混合および懸濁を強化または促進する作用物質を指す適切な乳化剤も含み得る。本明細書で使用される乳化剤は、単一の乳化剤からなり得るか、あるいは非イオン性、アニオン性、カチオン性もしくは両性界面活性剤または２もしくはそれを超えるこのような界面活性剤の混和物であり得る。本明細書での使用に好ましいのは、非イオン性またはアニオン性乳化剤である。このような界面活性剤は、”ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，”Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０ Ａｎｎｕａｌ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１７５ Ｒｏｃｋ Ｒｏａｄ，Ｇｌｅｎ Ｒｏｃｋ，ＮＪ．０７４５２，ＵＳＡに記載されている。

【0079】

セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化ワックス、モノステアリン酸グリセリルなどの高分子量アルコールが使用され得る。他の例は、エチレングリコールジステアラート、ソルビタントリステアラート、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノステアラート（ＳＰＡＮ６０）、ジエチレングリコールモノラウラート、ソルビタンモノパルミタート、スクロースジオレアート、スクロースステアラート（ＣＲＯＤＥＳＴＡ Ｆ－１６０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＢＲＩＪ ３０）、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ ７２）、ポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ ７２１）、ポリオキシエチレンモノステアラート（Ｍｙｒｊ ４５）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート（ＴＷＥＥＮ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（ＴＷＥＥＮ２０）およびオレイン酸ナトリウムである。外用エマルジョンでは、コレステロールおよびコレステロール誘導体も使用され得る。

【0080】

適切な非イオン性乳化剤の例は、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｌｉｓｓａｎｔによって編集され、Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．によって１９７４年に出版された”Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ”の中で、Ｐａｕｌ Ｌ．Ｌｉｎｄｎｅｒによって記載されている。使用され得る非イオン性乳化剤の例としては、ＢＲＩＪ製品、例えばＢＲＩＪ ２（ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル）、ＢＲＩＪ Ｓ２０（ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル）、ＢＲＩＪ ７２（４．９のＨＬＢを有するポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル）、ＢＲＩＪ ７２１（１５．５のＨＬＢを有するポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテル）、Ｂｒｉｊ ３０（９．７のＨＬＢを有するポリオキシエチレンラウリルエーテル）、Ｐｏｌａｗａｘ（８．０のＨＬＢを有する乳化ワックス）、Ｓｐａｎ ６０（４．７のＨＬＢを有するソルビタンモノステアラート）、Ｃｒｏｄｅｓｔａ Ｆ－１６０（１４．５のＨＬＢを有するステアリン酸スクロース）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0081】

局所薬学的組成物は、適切な皮膚軟化剤も含み得る。皮膚軟化剤は、乾燥の防止または軽減および皮膚または毛髪の保護のために使用される材料である。有用な皮膚軟化剤には、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリルアルコールなどが含まれるが、これらに限定されない。多種多様な適切な皮膚軟化剤が公知であり、本明細書で使用することができる。例えば、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．３２－４３（１９７２）および１９９０年４月２４日発行のＤｅｃｋｎｅｒらに付与された米国特許第４，９１９，９３４号を参照されたい。

【0082】

局所薬学的組成物は、酸化を阻害することが知られている物質である適切な酸化防止剤も含み得る。本発明に従って使用するのに適した酸化防止剤としては、以下の化合物の薬学的に許容され得る塩およびエステルを含む、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５－トリヒドロキシブチロフェノン、４－ヒドロキシメチル－２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤクガム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノンおよびビタミンＥなどのトコフェロールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、これらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステル、またはこれらの混合物である。最も好ましくは、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。

【0083】

局所薬学的組成物は、適切な防腐剤も含み得る。防腐剤は、抗微生物剤として作用するために薬学的製剤に添加される化合物である。非経口製剤において有効であり、許容され得るとして当技術分野で公知の防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ－クレゾール、ｐ－クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸およびこれらの様々な混合物がある。例えば、Ｗａｌｌｈａｕｓｓｅｒ，Ｋ．－Ｈ．，Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ，２４：９－２８（１９７４）（Ｓ．Ｋｒａｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ）を参照されたい。

【0084】

局所薬学的組成物は、脂質二重層を横切らない金属カチオンと錯体を形成するのに適したキレート剤も含み得る。適切なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）および８－アミノ－２－［（２－アミノ－５－メチルフェノキシ）メチル］－６－メトキシキノリン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸，四カリウム塩（ＱＵＩＮ－２）が挙げられる。好ましくは、キレート剤はＥＤＴＡおよびクエン酸である。

【0085】

局所薬学的組成物は、製剤のｐＨを薬学的に許容され得る範囲内に調整するために使用される適切な中和剤も含み得る。中和剤の例としては、トロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸および酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0086】

局所薬学的組成物は、適切な増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）も含み得る。これらの成分は、作用物質とポリマーとの相互作用を通じてポリマー含有溶液の粘度を増加させることができる拡散性化合物である。Ｃａｒｂｏｐｏｌ Ｕｌｔｒｅｚ １０を増粘剤として使用し得る。

【0087】

局所投与に適したローションなどの液体形態は、緩衝剤、懸濁剤および分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）剤、増粘剤、浸透促進剤などとともに適切な水性または非水性ビヒクルを含み得る。クリームまたはペーストなどの固体形態は、界面活性剤、ポリエチレングリコールなどのポリマー、増粘剤、固体などとともに、例えば、以下の成分のいずれか、水、油、アルコールまたはグリースを基材として含み得る。液体または固体製剤は、リポソーム、ミクロソーム、マイクロスポンジなどの増強された送達技術を含み得る。さらに、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達することができる。様々な持続放出性材料が確立されており、当業者に周知である。

【0088】

局所適用のために製剤化される場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．１～５０％で存在し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．１～２５％で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．１～１０％で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．２５～５％で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．２５～２％で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．２５～１％で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．０５～０．５％で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．２５、３．５、３．７５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５または１０％で存在する。

【0089】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物は、１またはそれを超える追加の治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、１またはそれを超えるさらなる治療剤は、自己免疫性皮膚疾患を処置するために有用である。いくつかの実施形態において、１またはそれを超えるさらなる治療剤は、炎症性皮膚疾患を処置するために有用である。いくつかの実施形態において、１またはそれを超えるさらなる治療剤は、アトピー性皮膚炎を処置するために有用である。いくつかの実施形態において、１またはそれを超えるさらなる治療剤は、円形脱毛症を処置するために有用である。薬学的組成物中で式（Ｉ）の化合物と組み合わされ得る特定の化合物のクラスまたは特定の化合物が後の段落に例示されている。

【0090】

以下の非限定的な例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例証する。
錠剤経口固体剤形

【0091】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、錠剤１つあたり５ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと４：５：１：１の比で乾式混合され、錠剤に圧縮される。
カプセル経口固体剤形

【0092】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、カプセル１つあたり５ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムと４：５：１：１の比で湿式造粒によって混和され、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルに充填される。
液体製剤

【0093】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（０．１％）、水（９８．９％）およびアスコルビン酸（１．０％）を含む液体製剤は、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を水とアスコルビン酸の混合物に添加することによって形成される。
腸溶コーティングされた経口剤形

【0094】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ポリビニルピロリドンを含有する水溶液に溶解し、１：５ｗ／ｗという活性な作用物質：ビーズの比で微結晶性＋セルロースまたは糖のビーズ上にスプレーコーティングし、次いで、アクリル共重合体、例えば、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ－Ｌ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ－Ｓ（登録商標）として入手可能なアクリル共重合体の組み合わせまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む腸溶コーティングのおよそ５％重量増加を適用する。腸溶コーティングされたビーズを、例えば、カプセル１つあたり３０ｍｇの活性な作用物質という単位投与量が提供されるように、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルの中に充填する。
腸溶コーティングされた経口剤形

【0095】

Ｅｕｄｒａｇｉｔ－Ｌ（登録商標）とＥｕｄｒａｇｉｔ－Ｓ（登録商標）との組み合わせまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む腸溶コーティングを、上に記載された錠剤経口剤形またはカプセル経口剤形に適用する。
局所投与用の軟膏製剤

【0096】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む組成物が提供されるように、ペトロラタム、Ｃ_８～Ｃ_１０トリグリセリド、ヒドロキシステアリン酸オクチルおよびＮ－メチルピロリドンと、ある比で混和される。
局所投与用の軟膏製剤

【0097】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む組成物が提供されるように、ペトロラタム、Ｃ_８～Ｃ_１０トリグリセリド、ヒドロキシステアリン酸オクチル、ベンジルアルコールおよびＮ－メチルピロリドンと、ある比で混和される。
局所投与用の軟膏製剤

【0098】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む組成物が提供されるように、白色ワセリン、プロピレングリコール、モノ－およびジ－グリセリド、パラフィン、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびエデト酸カルシウム二ナトリウムと、ある比で混和される。
局所投与用の軟膏製剤

【0099】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む組成物が提供されるように、鉱油、パラフィン、炭酸プロピレン、白色ワセリンおよび白ろうと混和される。
局所投与用のクリーム製剤

【0100】

鉱油が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プロピレングリコール、パルミチン酸イソプロピル、ポリソルベート６０、セチルアルコール、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビン酸、メチルパラベンおよびプロピルパラベンと混和されて、油相が形成され、それが、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む組成物が提供されるように、剪断混合（ｓｈｅａｒ ｂｌｅｎｄｉｎｇ）によって精製水と混和される。
局所投与用のクリーム製剤

【0101】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ベンジルアルコール、セチルアルコール、無水クエン酸、モノおよびジグリセリド、オレイルアルコール、プロピレングリコール、硫酸セトステアリルナトリウム、水酸化ナトリウム、ステアリルアルコール、トリグリセリドならびに水を含むクリーム製剤は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む。
局所投与用のクリーム製剤

【0102】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、セトステアリルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、セトマクロゴール１０００、ジメチコーン３６０、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよび精製水を、防腐剤としてのイミド尿素、メチルパラベンおよびプロピルパラベンとともに含むクリーム製剤は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む。
局所投与用のクリーム製剤

【0103】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ステアリン酸、セトステアリルアルコール、パルミチン酸イソプロピル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、ＢＲＩＪ Ｓ２（ＰＥＧ２ステアリルエーテル）、ＢＲＩＪ Ｓ２０（ＰＥＧ２０ステアリルエーテル）、Ｎ－メチルピロリジン、ＰＥＧおよび水を含むクリーム製剤は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む。
局所投与用のクリーム製剤

【0104】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ステアリン酸、セトステアリルアルコール、パルミチン酸イソプロピル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、ＢＲＩＪ Ｓ２（ＰＥＧ ２ステアリルエーテル）、ＢＲＩＪ Ｓ２０（ＰＥＧ ２０ステアリルエーテル）、Ｎ－メチルピロリジン、ＰＥＧ４００および水を含むクリーム製剤は、重量基準で０．０５％～５％の活性な作用物質を含む。
有用性

【0105】

式（Ｉ）の化合物は、酵素のＪＡＫファミリー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の強力な阻害剤であることが示されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は活性代謝産物を放出する能力を有する。ＪＡＫ酵素のファミリーの阻害は、多くの重要な炎症促進性サイトカインのシグナル伝達を阻害する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、炎症性および掻痒性皮膚疾患、胃腸炎症性疾患、炎症性眼疾患および炎症性呼吸器疾患などの炎症性疾患の処置に有用であると予想される。
炎症性皮膚疾患

【0106】

アトピー性皮膚炎は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路に依存する炎症促進性サイトカイン、特にＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３およびＩＦＮγの上昇と関連付けられてきた。式（Ｉ）の化合物およびそれらの活性代謝産物は、４つのＪＡＫ酵素すべてで強力な阻害を示すので、アトピー性皮膚炎および他の炎症性皮膚疾患に特徴的な炎症促進性サイトカインを強力に阻害すると予想される。式（Ｉ）の化合物およびそれらの活性代謝産物は、細胞アッセイにおいてＩＬ－２誘導性ＳＴＡＴ５リン酸化の阻害に対して高いｐＩＣ_５０値を示すことも本明細書で示された。

【0107】

著しい全身レベルの非存在下におけるＪＡＫ阻害剤の持続的な皮膚レベルは、全身的に引き起こされる有害作用なしに皮膚において強力な局所的抗炎症および抗そう痒活性をもたらすことが予想される。このような化合物は、アトピー性皮膚炎、白斑、非分節型白斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫およびサブタイプ（セザリー症候群、菌状息肉症、パジェット様細網症、肉芽腫様弛緩皮膚、リンパ腫様丘疹症、慢性苔癬状粃糠疹、急性苔癬状痘瘡状粃糠疹、ＣＤ３０＋皮膚Ｔ細胞リンパ腫、続発性皮膚ＣＤ３０＋大細胞リンパ腫、非菌状息肉症ＣＤ３０－皮膚大Ｔ細胞リンパ腫、多形性Ｔ細胞リンパ腫、レナートリンパ腫、皮下Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、芽球型ＮＫ細胞リンパ腫）、結節性痒疹、扁平苔癬、接触性皮膚炎、異汗性湿疹、湿疹、貨幣状湿疹、脂漏性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、原発性限局性皮膚アミロイドーシス、水疱性類天疱瘡、移植片対宿主病の皮膚発現、類天疱瘡、円板状狼瘡、環状肉芽腫、慢性単純性苔癬、そう痒、外陰部／陰嚢／肛門周囲のそう痒、硬化性苔癬、帯状疱疹後神経痛かゆみ、毛孔性扁平苔癬、乾癬、慢性手湿疹、化膿性汗腺炎、好酸球増加症候群、全身性紅斑性狼瘡および脱毛性毛包炎（ｆｏｌｉｃｕｌｉｔｉｓ ｄｅｃａｌｖａｎｓ）が挙げられるが、これらに限定されない多数の皮膚炎症性症状または皮膚そう痒性症状において有益であると予想される。特に、アトピー性皮膚炎（Ｂａｏら、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ，２０１３，２，ｅ２４１３７）、単発型円形脱毛症、多発型円形脱毛症、蛇行型、全身性円形脱毛症、全頭型円形脱毛症および須毛部円形脱毛症などのサブタイプを含む円形脱毛症（Ｘｉｎｇら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１４，２０，１０４３－１０４９）、白斑（Ｃｒａｉｇｌｏｗら、ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５，１５１，１１１０－１１１２）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｎｅｔｃｈｉｐｏｒｏｕｋら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ．２０１４；１３，３３３１－３３３５）、結節性痒疹（Ｓｏｎｋｏｌｙら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１１７，４１１－４１７）、扁平苔癬（Ｗｅｌｚ－Ｋｕｂｉａｋら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１５，ＩＤ：８５４７４７）、原発性限局性皮膚アミロイドーシス（Ｔａｎａｋａら、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００９，１６１，１２１７－１２２４）、水疱性類天疱瘡（Ｆｅｌｉｃｉａｎｉら、Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１２，５５－６１）および移植片対宿主病の皮膚発現（Ｏｋｉｙａｍａら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４，１３４，９９２－１０００）は、ＪＡＫの活性化を介してシグナル伝達するある特定のサイトカインの増加を特徴とする。したがって、式（Ｉ）の化合物は、これらのサイトカインによって引き起こされる関連する皮膚炎症またはそう痒を緩和することが可能であり得る。特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アトピー性皮膚炎およびその他の炎症性皮膚疾患の処置に有用であると予想される。

【0108】

式（Ｉ）の化合物は、局所組成物への製剤化を容易にする、水性および／または有機賦形剤中での有利な溶解特性も有する。

【0109】

式（Ｉ）の化合物は、活性代謝産物である化合物Ｍも放出し、それによってＪＡＫ阻害剤への全体的な曝露を増加させる。化合物Ｍは、迅速な全身クリアランスおよび良好な皮膚透過性を可能にする高いクリアランスおよび透過性を含む好ましい特性を有する。

【0110】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における炎症性または自己免疫性皮膚疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的キャリアとを含む薬学的組成物を前記哺乳動物の皮膚に適用することを含む、方法を提供する。

【0111】

いくつかの実施形態において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における炎症性または自己免疫性皮膚疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、炎症性皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎である。いくつかの実施形態において、アトピー性皮膚炎は、軽度から中等度である。いくつかの実施形態において、アトピー性皮膚炎は、中等度から重度である。いくつかの実施形態において、自己免疫性皮膚疾患は円形脱毛症である。

【0112】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、炎症性皮膚疾患を処置するのに有用な１またはそれを超える化合物と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、１またはそれを超える化合物は、ステロイド、コルチコステロイド、抗生物質、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、Ｇタンパク質共役レセプター－４４アンタゴニスト、ＩＬ－４アンタゴニスト、５－ＨＴ １ａレセプターアンタゴニスト、５－ＨＴ ２ｂレセプターアンタゴニスト、α２アドレノセプターアゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカイン、アンタゴニスト、コラゲナーゼ阻害剤、細胞質型ホスホリパーゼＡ２阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、ＧＡＴＡ ３転写因子阻害剤、ヒスタミンＨ４レセプターアンタゴニスト、ＩＬ－１０アンタゴニスト、ＩＬ－１２アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－２アンタゴニスト、ＩＬ－２３アンタゴニスト、ＩＬ－４レセプター調節因子、ＩＬ－１５アンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、ＩＬ－９アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、免疫グロブリンＥアンタゴニスト、免疫グロブリンＥ調節因子、インターフェロンγレセプターアンタゴニスト、インターフェロンγリガンド、インターロイキン３３リガンド阻害剤、インターロイキン－３１レセプターアンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、肝臓Ｘレセプターアゴニスト、肝臓Ｘレセプターβアゴニスト、核内因子κＢ阻害剤、ＯＸ－４０レセプターアンタゴニスト、ＰＧＤ２アンタゴニスト、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＳＨ２ドメインイノシトールホスファターゼ１刺激物質、胸腺間質リンホプロテインリガンド阻害剤、ＴＬＲ調節因子、ＴＮＦαリガンド調節因子、ＴＬＲ９遺伝子刺激物質、細胞傷害性Ｔ－リンパ球タンパク質－４刺激物質、オピオイドレセプターκアゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ－１阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ－２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ－３阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ－６阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、グルココルチコイドアゴニスト、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、ＴｒｋＡレセプターアンタゴニスト、インテグリンα－４／β－１アンタゴニスト、インターロイキン１様レセプターアンタゴニスト、インターロイキン－１変換酵素阻害剤、インターロイキン－３１レセプターアンタゴニスト、ＫＣＮＡ電位開口型カリウムチャネル－３阻害剤、ＰＤＥ４Ｂ遺伝子阻害剤、カリクレイン２阻害剤、スフィンゴシン－１－リン酸レセプター－１アゴニスト、網膜色素上皮タンパク質刺激物質、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、ＴＧＦβアンタゴニスト、バニロイドＶＲ１アンタゴニスト、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、サイトカインレセプターアンタゴニスト、アンドロゲンレセプターアンタゴニスト、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質、スフィンゴシン－１－リン酸レセプター－１調節因子、スフィンゴシン－１－リン酸レセプター－４調節因子、スフィンゴシン－１－リン酸レセプター－５調節因子、インターロイキン－１αリガンド阻害剤、ＯＸ４０リガンド阻害剤、インターロイキン１様レセプター２阻害剤、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、ＣＤ４０リガンドレセプターアンタゴニスト、オステオポンチンリガンド調節因子、インターロイキン－１βリガンド調節因子、Ｉ－κＢキナーゼβ阻害剤、５－α－還元酵素阻害剤、５－α－還元酵素－１阻害剤；５－α還元酵素－２阻害剤、ナトリウムチャネル阻害剤、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３阻害剤、Ｗｎｔリガンド調節因子、Ｗｎｔ ７Ａリガンド、メラノコルチンＭＣ１レセプターアゴニスト、ｍＴＯＲ阻害剤、アクチン重合調節因子、ラミニン－５アゴニスト、メタロプロテアーゼ－２調節因子、メタロプロテアーゼ－９調節因子、核内因子κＢ阻害剤、サイモシンβ４リガンド、サイモシンレセプターアゴニスト、ＦＧＦ－７リガンド、フォリスタチンアゴニスト、ＶＥＧＦリガンド、ＭＥＫ－１プロテインキナーゼ阻害剤、Ｒａｓ遺伝子阻害剤、５－α還元酵素阻害剤、α１Ａアドレノセプターアンタゴニスト、カリクレイン７阻害剤、サイトゾルホスホリパーゼＡ２阻害剤、伸長因子２阻害剤、ＮＡＤ ＡＤＰリボシル転移酵素刺激物質、インターロイキン－２リガンド、核内因子κＢ阻害剤、ＩＬ－２２アンタゴニスト、表皮成長因子レセプターアゴニスト、網膜色素上皮タンパク質刺激物質、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激物質、ＩＣＥ阻害剤、ＫＣＮＡ電位開口型カリウムチャネル３阻害剤、Ｇタンパク質共役胆汁酸レセプター１アゴニストまたはカリウムチャネル調節因子である。

【0113】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ベタメタゾン、フシジン酸、ＧＲ－ＭＤ－０２、デュピルマブ、酢酸ロシプトール、ＡＳ－１０１、シクロスポリン、ＩＭＤ－０３５４、セクキヌマブ、アクティミューン、レブリキズマブ、ＣＭＰ－００１、メポリズマブ、ペグカントラチニブ、テゼペルマブ、ＭＭ－３６、クリサボロール、ＡＬＸ－１０１、ベルチリムマブ、ＦＢ－８２５、ＡＸ－１６０２、ＢＮＺ－１、アバタセプト、タクロリムス、ＡＮＢ－０２０、ＪＴＥ－０５２、ＺＰＬ－３８９、ウステキヌマブ、ＧＢＲ－８３０、ＧＳＫ－３７７２８４７、ＡＳＮ－００２、レメチノスタット、アプレミラスト、チマピプラント、ＭＯＲ－１０６、アシバトレプ（ａｓｉｖａｔｒｅｐ）、ノモリズマブ、フェビピプラント、ドキシサイクリン、ＭＤＰＫ－６７ｂ、デスロラタジン、トラロキヌマブ、フェキソフェナジン、ピメクロリムス、ベポタスチン、ナルフラフィン、ＶＴＰ－３８５４３、Ｑ－３０１、リゲリズマブ（ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、ＲＶＴ－２０１、ＤＭＴ－２１０、ＫＰＩ－１５０、ＡＫＰ－１１、Ｅ－６００５、ＡＭＧ－０１０１、ＡＶＸ－００１、ＰＧ－１０２、ＺＰＬ－５２１、ＭＥＤＩ－９３１４、ＡＭ－１０３０、ＷＯＬ－０７１００７、ＭＴ－０８１４、吉草酸ベタメタゾン、ＳＢ－０１１、エピナスチン、タクロリムス、トラニラスト、トラディピタント、ジファミラスト、ＬＹ－３３７５８８０、タピナロフ、エトキマブ、クラスコテロン、エトラシモド、ベルメキマブ、ＫＨＫ－４０８３、ＳＡＲ－４４０３４０、ＢＩ－６５５１３０、ＥＤＰ－１８１５、ＥＤＰ－１０６６、ＤＵＲ－９２８、アファメラノチド、アドリホラント、ジロリュートン（ｄｉｒｏｌｅｕｔｏｎ）、ＦＯＬ－００５、ＫＹ－１００５、ＰＵＲ－０１１０、ＢＴＸ－１２０４、ＡＤＳＴＥＭ、フィナステリド、ＢＭＸ－０１０、ＢＢＩ－５０００、ＭＳＢ－０１、ＡＴＩ－５０１、Ｂ－２４４、ＡＳＮ－００８、次亜塩素酸、ジフェニルシクロプロペノン、ＲＧ－６１４９、ＬＹ－３４５４７３８、ＳＢ－４１４、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＳＭ－０４５５４、ＰＬ－８１７７、ラパマイシン、ローズベンガルナトリウム、トナバカーゼ（ｔｏｎａｂａｃａｓｅ）、オミガナン五塩酸塩、デソニド、同種間葉系幹細胞療法、チンベタシン（ｔｉｍｂｅｔａｓｉｎ）、ＡＳＬＡＮ－００４、ＨＳＣ－６６０、フルオシノニド、ニクロサミド、アントロキノノール、デュタステリド、タムスロシン、ＵＣＡ－００１、ダプソン、ブリラシジン、ＢＰＲ－２７７、アナプソス、デュタステリド、デニロイキンジフチトクス、シャンレルゲン（ｃｈａｎｌｌｅｒｇｅｎ）、ＡＲＧＸ－１１２、ＰＦ－０６８１７０２４、塩酸エピナスチン、ＩＤＰ－１２４、ネピデルミン、ｒｏｓｅｏｍｏｎａｓ ｍｕｃｏｓａベースの生物療法、ＥＮＥＲＧＩ－Ｆ７０１、ＨＡＴ－１、ロタミラスト、ＨＹ－２０９、モメタゾン、メルゲイン、ドキシサイクリン、ＴＳ－１３３、イコムクレト、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＡＣＨ－２４、プロピオン酸フルチカゾン、ＣＤ－４８０２、ミノキシジル、フィナステリド、ハロメタゾン、トリコミンもしくはビロメド（ｖｉｒｏｍｅｄ）、またはこれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与される。

【0114】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ステロイド、抗生物質および保湿剤（Ｌａｋｈａｎｉら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１７，３４，３，３２２－３２５）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、１またはそれを超える化合物は、ムピロシンまたはフシジン酸などのグラム陽性抗生物質である。

【0115】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、炎症性皮膚疾患を処置するために、ムピロシンおよびフシジン酸などのグラム陽性抗生物質と組み合わせても使用され得る。したがって、一態様において、本発明は、哺乳動物における炎症性皮膚疾患を処置する方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびグラム陽性抗生物質を哺乳動物の皮膚に適用することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、グラム陽性抗生物質と、薬学的に許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。

【0116】

したがって、別の態様において、本発明は、皮膚炎症性障害の処置において使用するための治療的組み合わせ物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、皮膚炎症性障害の処置に有用な１またはそれを超える他の治療剤とを含む、治療的組み合わせ物を提供する。二次剤（単数または複数）は、含まれる場合、治療有効量で、すなわち式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と同時投与した場合に治療上有益な効果を生じる任意の量で存在する。

【0117】

したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩と、皮膚炎症性障害を処置するのに有用な１またはそれを超える他の治療剤とを含む薬学的組成物も提供される。

【0118】

さらに、方法の態様において、本発明は、皮膚炎症性障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と皮膚炎症性障害を処置するのに有用な１またはそれを超える他の治療剤とを哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
胃腸炎症性疾患

【0119】

酵素のＪＡＫファミリーを阻害するので、式（Ｉ）の化合物は、潰瘍性大腸炎（直腸Ｓ状結腸炎、汎大腸炎、潰瘍性直腸炎および左側大腸炎）、クローン病、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、セリアック病、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎、回腸炎、好酸球性食道炎、移植片対宿主病関連大腸炎および感染性大腸炎を含むがこれらに限定されない様々な胃腸炎症性適応症に対して有用であると予想される。潰瘍性大腸炎（Ｒｅｉｍｕｎｄら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１６，１４４－１５０）、クローン病（Ｗｏｙｗｏｄｔら、Ｅｕｒ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，１１，２６７－２７６）、コラーゲン蓄積大腸炎（Ｋｕｍａｗａｔら、Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，５５，３５５－３６４）、リンパ球性大腸炎（Ｋｕｍａｗａｔら、２０１３）、好酸球性食道炎（Ｗｅｉｎｂｒａｎｄ－Ｇｏｉｃｈｂｅｒｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，２０１３，５６，２４９－２６０）、移植片対宿主病関連大腸炎（Ｃｏｇｈｉｌｌら、Ｂｌｏｏｄ，２００１，１１７，３２６８－３２７６）、感染性大腸炎（Ｓｔａｌｌｍａｃｈら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ，２００４，１９，３０８－３１５）、ベーチェット病（Ｚｈｏｕら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ，２０１２，１１，６９９－７０４）、セリアック病（ｄｅ Ｎｉｔｔｏら、Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９，１５，４６０９－４６１４）、免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される大腸炎（例えば、ＣＴＬＡ－４阻害剤によって誘発される大腸炎；（Ｙａｎｏら、Ｊ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ Ｍｅｄ，２０１４，１２，１９１）、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤によって誘発される大腸炎）および回腸炎（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｄｉｇ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００８，４０，２５３－２５９）は、ある特定の炎症促進性サイトカインのレベルの上昇を特徴とする。多くの炎症促進性サイトカインがＪＡＫ活性化を介してシグナルを伝達するので、本出願に記載される化合物は、炎症を軽減し、症候緩和を提供することが可能であり得る。

【0120】

したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、哺乳動物（例えば、ヒト）における胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、薬学的に許容され得るキャリアと式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とを含む薬学的組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

【0121】

いくつかの実施形態において、本開示は、哺乳動物（例えば、ヒト）における胃腸炎症性疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

【0122】

本開示はさらに、哺乳動物における潰瘍性大腸炎を処置する方法であって、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るキャリアと本開示の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩とを含む薬学的組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

【0123】

潰瘍性大腸炎を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、１日に１回の用量でまたは１日に複数回の用量で経口投与されるが、他の形態の投与が使用され得る。用量当たり投与される活性な作用物質の量または１日当たり投与される総量は、処置されるべき症状、選択された投与の経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重度などを含む、関連する状況に照らして、代表的に、医師によって決定されるであろう。

【0124】

潰瘍性大腸炎および他の胃腸炎症性障害の処置に好適な用量は、平均的な７０ｋｇのヒトの場合、約５～約３００ｍｇ／日および約２０～約７０ｍｇ／日の活性な作用物質を含む、約１～約４００ｍｇ／日の活性な作用物質の範囲であると予想される。

【0125】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、胃腸炎症性障害の処置をもたらすために同じ機構によってまたは異なる機構によって作用する１またはそれを超える作用物質と組み合わせて使用され得る。併用療法に有用な作用物質のクラスには、アミノサリチラート、ステロイド、全身性免疫抑制剤、抗ＴＮＦα抗体、抗ＶＬＡ－４抗体、抗インテグリンα_４β_７抗体、抗菌剤および下痢止め薬が含まれるが、これらに限定されない。

【0126】

式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用され得るアミノサリチラートとしては、メサラミン、オサラジンおよびスルファサラジンが挙げられるが、これらに限定されない。ステロイドの例としては、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、ベクロメタゾンおよびフルチカゾンが挙げられるが、これらに限定されない。炎症性障害の処置に有用な全身免疫抑制剤には、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、６－メルカプトプリンおよびタクロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブが含まれるがこれらに限定されない抗ＴＮＦα抗体が、併用療法で使用され得る。他の機構によって作用する有用な化合物としては、抗ＶＬＡ－４抗体、例えばナタリズマブ、抗インテグリンα_４β_７抗体、例えばベドリズマブ、抗菌剤、例えばリファキシミン、および下痢止め薬、例えばロペラミドが挙げられる。（Ｍｏｚａｆｆａｒｉら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１４，１４，５８３－６００；Ｄａｎｅｓｅ，Ｇｕｔ，２０１２，６１，９１８－９３２；Ｌａｍら、Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１４，６，９６３－９７１）。

【0127】

したがって、別の態様において、本開示は、胃腸炎症性障害の処置において使用するための治療的組み合わせ物であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、胃腸炎症性障害の処置に有用な１またはそれを超える他の治療剤とを含む、治療的組み合わせ物を提供する。例えば、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、アミノサリチラート、ステロイド、全身性免疫抑制剤、抗ＴＮＦα抗体、抗ＶＬＡ－４抗体、抗インテグリンα_４β_７抗体、抗菌剤および下痢止め薬から選択される１またはそれを超える作用物質とを含む組み合わせ物を提供する。二次剤（単数または複数）は、含まれる場合、治療有効量で、すなわち本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と同時投与した場合に治療上有益な効果を生じる任意の量で存在する。

【0128】

したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、胃腸炎症性障害を処置するのに有用な１またはそれを超える他の治療剤とを含む薬学的組成物も提供される。

【0129】

さらに、方法の態様において、本開示は、胃腸炎症性障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と胃腸炎症性障害を処置するのに有用な１またはそれを超える他の治療剤とを哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
呼吸器疾患

【0130】

ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を通じてシグナル伝達するサイトカイン、特に、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－９、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３、ＩＬ－２３、ＩＬ－３１、ＩＬ－２７、胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）、および顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）は、喘息性炎症および他の炎症性呼吸器疾患にも関与している。上記のように、式（Ｉ）の化合物は、ヤヌスキナーゼの強力な阻害剤であることが示されており、細胞アッセイにおいてＩＬ－１３炎症促進性サイトカインの強力な阻害を実証した。

【0131】

喘息の前臨床モデルにおいて、ＪＡＫ阻害剤の抗炎症活性が確実に実証されている（Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１０，８２９，－８３６；Ｍａｔｓｕｎａｇａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１１，４０４，２６１－２６７；Ｋｕｄｌａｃｚら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５８２，１５４－１６１）。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、喘息などの炎症性呼吸器障害の処置に有用であると予想される。肺の炎症および線維症は、喘息に加えて他の呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症が含まれる）、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、および閉塞性細気管支炎に特徴的である。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症が含まれる）、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、慢性移植肺機能不全（ＣＬＡＤ）、肺移植片拒絶およびサルコイドーシスの処置に有用であり得る。

【0132】

したがって、一態様において、本開示は、哺乳動物（例えば、ヒト）における呼吸器疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

【0133】

一態様において、呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺臓炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺臓炎、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、アレルギー性鼻炎またはサルコイドーシスである。別の態様において、呼吸器疾患は、喘息または慢性閉塞性肺疾患である。

【0134】

１つのさらなる態様において、呼吸器疾患は、肺感染症、蠕虫感染症、肺動脈高血圧症、サルコイドーシス、リンパ管平滑筋腫、気管支拡張、または浸潤性肺疾患である。さらに別の態様において、呼吸器疾患は、薬剤誘起性肺臓炎、真菌誘起性肺臓炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺臓炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、特発性急性好酸球性肺炎、特発性慢性好酸球性肺炎、好酸球増加症候群、レフラー症候群、閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、または免疫チェックポイント阻害剤誘起性肺臓炎である。

【0135】

本開示は、呼吸器疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法をさらに提供する。

【0136】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、呼吸器疾患に有用な１またはそれを超える化合物と組み合わせて使用され得る。
眼疾患

【0137】

多数の眼疾患が、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路に依存する炎症促進性サイトカインの上昇に関連することが示されている。

【0138】

したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、眼乾燥症、加齢性黄斑変性およびアトピー性角結膜炎を含むがこれらに限定されないいくつかの眼疾患の処置に有用であり得る。

【0139】

特に、ブドウ膜炎（Ｈｏｒａｉ ａｎｄ Ｃａｓｐｉ，Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ，２０１１，３１，７３３－７４４）、糖尿病性網膜症（Ａｂｃｏｕｗｅｒ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，Ｓｕｐｐｌ １，１－１２）、糖尿病性黄斑浮腫（Ｓｏｈｎら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｔｈａｍｏｌｏｇｙ，２０１１，１５２，６８６－６９４）、眼乾燥症（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１２，１３０，９０－１００）、網膜静脈閉塞（Ｓｈｃｈｕｋｏら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１５，６３（１２），９０５－９１１）および加齢性黄斑変性（Ｋｎｉｃｋｅｌｂｅｉｎら、Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｃｌｉｎ，２０１５，５５（３），６３－７８）は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達する一定の炎症促進性サイトカインの上昇を特徴とする。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、関連する眼炎症を軽減し、疾患進行を逆転させ、または症候緩和を提供することが可能であり得る。

【0140】

したがって、一態様において、本開示は、哺乳動物における眼疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と薬学的キャリアとを含む薬学的組成物を前記哺乳動物の眼に投与することを含む、方法を提供する。一態様において、眼疾患は、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、眼乾燥症、加齢性黄斑変性、またはアトピー性角結膜炎である。一態様において、本方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を硝子体内注射によって投与することを含む。

【0141】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、眼疾患に有用な１またはそれを超える化合物と組み合わせて使用され得る。
その他の疾患

【0142】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、他の炎症性疾患、自己免疫疾患またはがんなどの他の疾患を処置するのに有用であり得る。

【0143】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、口腔、口腔粘膜炎および再発性アフタ性口内炎を処置するのに有用であり得る。

【0144】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、移植片拒絶、眼球乾燥、乾癬性関節炎、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、運動ニューロン疾患、骨髄異形成症候群、疼痛、筋肉減少、悪液質、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス、白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、強直性脊椎炎、骨髄線維症、Ｂ細胞リンパ腫、肝細胞癌腫瘍、ホジキン病、乳がん、多発性骨髄腫、黒色腫、扁平上皮癌腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、卵巣明細胞癌腫、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、真性赤血球増加症、シェーグレン症候群、軟部組織肉腫、肉腫、脾腫、Ｔ細胞リンパ腫および重症型サラセミアのうちの１またはそれより多くを処置するのに有用であり得る。

【0145】

本開示は、哺乳動物においてこれらの疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩と薬学的キャリアとを含む薬学的組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

【0146】

前の段落では、併用療法で使用される場合には、作用物質は、上に開示されるように単一の薬学的組成物中に製剤化されてもよく、または作用物質は、同時にもしくは別々の時間に、同一のもしくは異なる投与経路によって投与される別個の組成物で提供されてもよい。別々に投与される場合、作用物質は、所望の治療効果を提供するように時間的に十分に近接して投与される。このような組成物は、別々に包装することができ、またはキットとして一緒に包装され得る。キット中の２またはそれを超える治療剤は、同一の投与経路または異なる投与経路によって投与され得る。

【実施例】

【0147】

以下の合成および生物学の実施例は、本発明を例証するために提供されるのであって、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。下記の実施例では、以下の省略形は、別段示されない限り、以下の意味を有する。下記に定義されない省略形は、それらの一般に認められている意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ｄ＝日
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリドン
ＲＴ＝室温
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸

【0148】

試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）および／または質量分析法によってモニターした。反応混合物は、各反応において具体的に記載されるようにワークアップした。通常、反応混合物は、抽出ならびに温度および溶媒依存性の結晶化および沈殿などの他の精製方法によって精製した。さらに、反応混合物は、代表的にはＣ１８またはＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離剤を用いる、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって慣用のように精製した。代表的な分取ＨＰＬＣ条件は、下記に記載される。

【0149】

反応生成物の特徴付けは、質量分析法および^１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって通例のように行った。ＮＭＲ解析の場合、サンプルを重水素化溶媒（例えば、ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤＣｌ_３またはｄ_６－ＤＭＳＯ）に溶解し、標準的な観測条件下でＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを取得した。化合物の質量分析同定は、自動精製システムに連結された、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）のモデルＡＰＩ １５０ ＥＸ装置またはＷａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）の３１００装置を用いるエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。

【0150】

別段示されない限り、以下の条件を分取ＨＰＬＣ精製のために使用した。
カラム：Ｃ１８、５μｍ ２１．２×１５０ｍｍまたはＣ１８、５μｍ ２１×２５０ｍｍまたはＣ１４ ５μｍ ２１×１５０ｍｍ
カラム温度：室温
流速：２０．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ、
注入体積：（１００～１５００μＬ）
検出器の波長：２１４ｎｍ

【0151】

粗化合物を約５０ｍｇ／ｍＬで１：１水：酢酸に溶解した。４分間の分析スケールの試験ランを、２．１×５０ｍｍ Ｃ１８カラムを用いて行った後、１５または２０分間の分取スケールのランを、分析スケールの試験ランの％Ｂ保持に基づくグラジエントを伴う１００μＬの注入を用いて行った。正確なグラジエントは、サンプル依存的であった。近くを流れる（ｃｌｏｓｅ ｒｕｎｎｉｎｇ）不純物を含むサンプルは、最善の分離のために２１×２５０ｍｍ Ｃ１８カラムおよび／または２１×１５０ｍｍ Ｃ１４カラムを用いて調べた。所望の生成物を含む画分を質量分析によって特定した。
分析用ＨＰＬＣ条件
方法Ａ
カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）、１５０×４．６０ｍｍ、３μｍ
カラム温度：３７℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入体積：５μＬ
サンプル調製：１：１ ＡＣＮ：水に溶解
移動相：Ａ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（９８：２：０．０５）
Ｂ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（２：９８：０．０５）
検出器の波長：２５０ｎｍ
グラジエント：全３２分（時間（分）／％Ｂ）：０／２、１０／２０、２４／９０、２９／９０、３０／２、３２／２
方法Ｂ
カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）、１５０×４．６０ｍｍ、３μｍ
カラム温度：３７℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入体積：１０μＬ
サンプル調製：１：１ ＡＣＮ：水に溶解
移動相：Ａ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（９８：２：０．０５）
Ｂ＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ（１０：９０：０．０５）
検出器の波長：２５４ｎｍ
グラジエント：全３５分（時間（分）／％Ｂ）：０／２、２０／２５、２３／９０、２６／９０、２７／２、３５／２
方法Ｃ
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＳＢ－Ａｑ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２．７ミクロンパーツ＃６８３９７５－９１４
カラム温度：３５℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入体積：５μＬ
サンプル調製：５０：ＭＰＢ：５０ＭＰＡ中に溶解
移動相：Ａ＝アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（１：９９：０．２０）
Ｂ＝アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（９０：１０：０．２０）
グラジエント：

【表A】

【0152】

調製１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）カルバマート

【化8】

工程１：５つの反応を並行して行った。ジオキサン（５．００Ｌ）および水（２０．０Ｌ）中の化合物１－１（２．００ｋｇ、１３．７ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、グルタルアルデヒド（２．０６ｋｇ、２０．５ｍｏｌ、１．５当量）およびフェニルメタンアミン（１．５４ｋｇ、１４．４ｍｏｌ、１．０５当量）を１０℃で滴下により添加した。添加後、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、生成物Ｒ_ｆ＝０．４０）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物のｐＨ値を、濃ＨＣｌ（１２Ｎ）を用いて２０℃で２に調整した。添加後、反応混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。１０℃に冷却した後、酢酸エチル（１０．０Ｌ）を混合物に添加した。次いで、１０℃で水酸化ナトリウムの水溶液（１２Ｎ）を添加することによって、混合物のｐＨ値を１０に調整した。混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離した。酢酸エチル（３．００Ｌ）で水層を抽出した。合わせた有機層をブライン（４．００Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。５つの並行反応の有機層を合わせ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～２：１）によって残渣を精製して化合物１－２（１０．０ｋｇ、収率５１．５％、純度９７％）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯの計算値２３０．１５、実測値２３０．０。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆δ 7.24-7.41 (m, 5H), 3.88 (s, 2H), 3.20-3.21 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.07 (d, J= 16.4 Hz,2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 3H), 1.24-1.36 (m, 1H).

【0153】

工程２：３つの反応を並行して行った。酢酸エチル（２４．０Ｌ）および水（９．００Ｌ）中の化合物１－２（３．００ｋｇ、１３．１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＨ_３ＣＯＯＫ（２．０５ｋｇ、２０．９ｍｏｌ、１．６当量）およびＮＨ_２ＯＨ－ＨＣｌ（１．８２ｋｇ、２６．２ｍｏｌ、２．０当量）を２０℃で添加した。懸濁液を４５℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、生成物Ｒ_ｆ＝０．３０）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。懸濁液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液で８に調整し、次いで、水（１５．０Ｌ）および酢酸エチル（１０．０Ｌ）で希釈した。有機層を分離した。酢酸エチル（１０．０Ｌ×３）で水層を抽出した。３つの反応の有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をｎ－ヘプタン（１２．０Ｌ）で希釈し、１２時間撹拌した。固体を濾過により収集して、化合物１－３（８．００ｋｇ、収率８３．４％）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏの計算値２４５．１６、実測値２４５．１。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ 10.16 (s, 1H),7.22-7.38 (m, 5H), 3.83 (s, 2H), 2.97(br s, 2H), 2.87(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.60-2.62 (m, 1H), 2.20-2.25 (m,1H), 2.09-2.13 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 3H), 1.39-1.49 (m, 3H).

【0154】

工程４：４５の反応を並行して行った。１１０℃のｎ－ＰｒＯＨ（３．２０Ｌ）中の化合物１－３（１６０ｇ、６５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎａ（１８１ｇ、７．８６ｍｏｌ、１２当量）を３時間にわたって少しずつ添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、ＳＭ Ｒ_ｆ＝０．４０）は、反応が完了したことを示した。混合物を７０℃に冷却し、氷水（４．００Ｌ）中に注いだ。酢酸エチル（１．００Ｌ×２）で水層を抽出した。４５の反応の合わせた有機層をブライン（２０．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｎ－ヘキサン（１２．０Ｌ）で希釈し、１２時間撹拌した。懸濁液を濾過して濾液を得た。濾液を濃縮して、化合物１－４（６．００ｋｇ、収率８８．４％）を黄色油状物として得た。¹H NMR 400 MHz DMSO-d_6:δ 7.18-7.35 (m, 5H), 3.76 (s, 2H), 3.26-3.35 (m, 1H), 2.76 (s, 2H),1.86-1.90 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.54-1.59 (m, 5H), 1.41-1.45 (m, 3H).

【0155】

工程５：２つの反応を並行して行った。ジオキサン（１２．６Ｌ）および水（１．２６Ｌ）中の化合物１－４（２．１０ｋｇ、９．１２ｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．０１ｋｇ、１０．０ｍｏｌ、１．１当量）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．１９ｋｇ、１０．０ｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下により添加し、温度は２０℃未満に保った。混合物を４０℃に加熱し、１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、生成物Ｒ_ｆ＝０．４０）は、反応が完了したことを示した。混合物を１０℃に冷却し、濾過して濾過ケーキを得た。濾液を濃縮した。濾過ケーキをｎ－ヘキサン（３．００Ｌ）で洗浄して、化合物１－５（４．００ｋｇ、収率６６．４％）を白色固体として得た。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d_6:δ 7.28-7.33 (m, 4H), 7.19-7.22 (m, 1H), 6.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.77 (s, 2H),2.77 (s, 2H), 1.88-1.90 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 3H), 1.57-1.61 (m, 3H),1.43-1.48 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

【0156】

工程６：４つの反応を並行して行った。ＤＭＦ（１３．５Ｌ）中の化合物１－５（１．５０ｋｇ、４．５４ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（２７２ｇ、６．８１ｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）をＮ_２下、０℃で分割して添加した。懸濁液を２５℃まで自然に加温し、３０分間撹拌した。これを０℃に冷却した後、ＭｅＩ（７７３ｇ、５．４５ｍｏｌ、１．２当量）を懸濁液に滴下により添加した。反応混合物を２５℃まで自然に加温し、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、生成物Ｒ_ｆ＝０．５０）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を氷水（３０．０Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（９．００Ｌ、３．００Ｌ）で抽出した。４つの反応の合わせた有機層を氷水（２０．０Ｌ）、ブライン（１０．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１－６（６．００ｋｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物を次の工程に使用した。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆δ 7.21-7.37 (m, 5H), 4.87 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.86 (s, 2H),2.68 (s, 3H), 1.64-1.99 (m, 6H), 1.40-1.49 (m, 13H).（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_２の計算値３４４．２５、実測値３４５．２。

【0157】

工程７：３９の反応を並行して行った。ＩＰＡ（５００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物１－６（１５０ｇ、４３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（７０ｇ、純度４０％）を添加した。懸濁液を高減圧下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、ＳＭ Ｒ_ｆ＝０．５０）およびＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。３９個の反応物を合わせた。混合物を濾過して濾液を得た。濾過ケーキをＩＰＡ／ＴＨＦ（１：１、２５．０Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、化合物１－７（３．８５ｋｇ、粗製）を淡黄色油状物として得た。粗生成物を次の工程に直接使用した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２の計算値２５５．２０、実測値２５５．１。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆δ 4.88 (br s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.73-1.76 (m, 5H),1.51-1.61 (m, 5H), 1.39 (s, 9H).

【0158】

工程８：４つの反応を並行して行った。２－メチルテトラヒドロフラン（３．００Ｌ）中の化合物１－７（７５０ｇ、２．９５ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン（４６６ｇ、５．９０ｍｏｌ、２．０当量）およびエタンスルホニルクロリド（３９８ｇ、３．１０ｍｏｌ、１．０５当量）をＮ_２下、０℃で滴下により添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、生成物Ｒ_ｆ＝０．５０）は、反応が完了したことを示した。４つの反応物を合わせた。混合物を氷水（１０．０Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、０．５ＮのＨＣｌ（３．００Ｌ×２）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３．００Ｌ）で抽出し、有機層を再び０．５ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５．００Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１－８（２．２０ｋｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物を次の工程で使用した。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆δ 4.94 (br s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H),1.83-1.91 (m, 5H), 1.56-1.71 (m, 5H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0159】

工程９：４つの反応を並行して行った。ＥｔＯＡｃ（２．７５Ｌ）中の化合物１－８（５５０ｇ、１．５９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．０当量）を２５℃で滴下により添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、ＳＭ Ｒ_ｆ＝０．５０）は、反応が完了したことを示した。４つの反応物を合わせた。混合物を濾過して濾過ケーキを得て、化合物１－９（１．２５ｋｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆δ 9.04 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz,2H),2.09-2.14 (m, 2H), 1.61-1.84 (m, 8H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz,3H).
調製２：（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノールＭ

【化9】

【0160】

工程１：飽和ＨＣｌ（１．４０ｋｇ、３８．４ｍｏｌ）を含むエタノール（１５．０Ｌ）中の化合物２－１（１．００ｋｇ、５．７４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を９０℃で６０時間撹拌した。ＨＰＬＣは、１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを収集して、化合物２－２（１．００ｋｇ、収率８１．８％、純度９８．８％）を白色固体として得た。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ11.82 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 6.8 Hz, 3H).

【0161】

工程２：５つの反応を並行して行った。ＰＯＣｌ_３（１．６８Ｌ）中の化合物２－２（５６０ｇ、２．７７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（２８９ｇ、１．９４ｍｏｌ、０．７当量）を添加した。混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、生成物Ｒ_ｆ＝０．５０）は、化合物２－２が完全に消費されたことを示した。５つの反応物を合わせた。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（２５．０Ｌ）で希釈した。溶液を砕いた氷（２５．０Ｌ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（２５．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０．０Ｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）によって残渣を精製して、化合物２－３（２．００ｋｇ）を褐色液体として得た。¹H NMR: 400 MHz CDCl₃ δ4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0162】

工程３：４つの反応を並行して行った。エタノール（２．６０Ｌ）中の、化合物２－３（４８０ｇ、２．０１ｍｏｌ、１．０当量）、化合物２－４（２２４ｇ、２．３１ｍｏｌ、１．１５当量）、ＤＩＰＥＡ（５１９ｇ、４．０２ｍｏｌ、２．０当量）の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いで混合物をＮ_２雰囲気下にて２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、化合物２－３が完全に消費されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、生成物Ｒ_ｆ＝０．４０）は、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。４つの反応物を合わせた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを収集した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水（３８．０Ｌ）でトリチュレートし、濾過した。濾過ケーキ（３００ｇ）をエタノール（６００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。２つの濾過ケーキを合わせて、化合物２－５（１．５０ｋｇ、収率６２．２％）を黄色固体として得た。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ 12.31 (s, 1H),10.76 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.30(t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0163】

工程４：４つの反応を並行して行った。ＤＭＳＯ（６００ｍＬ）中の、化合物２－５（２５４ｇ、８４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物１－９（３００ｇ、１．０６ｍｏｌ、ＨＣｌ、１．２５当量）およびＤＩＰＥＡ（５４８ｇ、４．２４ｍｏｌ、５．０当量）の溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１、Ｒ_ｆ＝０．３０）およびＬＣＭＳは、出発物質の約９％が残存していることを示した。混合物を２５℃に冷却した。４つの反応物を合わせ、氷水（１２．０Ｌ）中に注いだ。黄色沈殿が形成された。固体を濾過により収集して、化合物２－６（１．５０ｋｇ、純度約７６％）を黄色固体として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_３２ＦＮ_７Ｏ_４Ｓの計算値５１０．２２、実測値５１０．２。

【0164】

エタノール（１．１０Ｌ）中の化合物２－６（４４０ｇ、６５６ｍｍｏｌ、純度約７６％）の懸濁液を、固体が溶解するまで９５℃に加熱した。溶液を２５℃に冷却し、１２時間撹拌した。ＨＰＬＣは約９６．９％の純度を示した。３つの反応物を合わせた。懸濁液を濾過して濾過ケーキを得て、化合物２－６（約５７０ｇ、純度９６．９％）を淡黄色固体として得た。生成物を次の工程に直接使用した。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆δ 12.12 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.02 (s , 2H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H),2.20 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.64-1.73 (m, 5H), 1.76-1.87 (m, 5H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz,3H), 1.21(t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0165】

工程５：５つの反応を並行して行った。テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒｏｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（３．２５Ｌ）およびエタノール（３．２５Ｌ）中の化合物２－６（１３０ｇ、２５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ_４（７７．２ｇ、２．０４ｍｏｌ、８．０当量）およびＣａＣｌ_２（１１３ｇ、１．０２ｍｏｌ、４．０当量）を０℃で分割して添加した。混合物を１０℃に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝３：１、生成物Ｒ_ｆ＝０．２０）は、反応が完了したことを示した。５つの反応物を合わせた。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（６．００Ｌ）によってクエンチし、酢酸エチル（１５．０Ｌ）で希釈し、０．５時間撹拌した。懸濁液を濾過して濾液を得た。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．００Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物Ｍ（５００ｇ、粗製）を淡黄色固体として得た。

【0166】

精製：５つの反応を並行して行った。エタノール（３．００Ｌ）中のＭ（１００ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、固体が溶解するまで９５℃に加熱した。溶液を２５℃に冷却し、１２時間撹拌すると、多くの沈殿物が形成された。ＨＰＬＣは１００％の純度を示した。５つの反応物を合わせた。固体を濾過によって収集して、合計３３０ｇの化合物Ｍ（純度９９．３％）を淡黄色固体（結晶形態Ｉ）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２０Ｈ_３０ＦＮ_７Ｏ_３Ｓの計算値４６８．２１、実測値４６８．３。¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆δ 12.02 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.61(br s, 1H), 5.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H),2.84 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.82-2.01 (m, 3H), 1.63-1.74 (m, 5H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz,3H).
調製３：エチル５－フルオロ－２，６－ジヒドロキシピリミジン－４－カルボキシラート

【化10】

【0167】

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５－フルオロ－２，６－ジヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸（２０．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＢＵ（１８．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＥｔＩ（１９．２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３時間６０℃に加熱した。混合物にＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、エチル５－フルオロ－２，６－ジヒドロキシピリミジン－４－カルボキシラート（１９ｇ、収率８０％）を得た。
調製４：エチル２，６－ジクロロ－５－フルオロピリミジン－４－カルボキシラート

【化11】

【0168】

エチル５－フルオロ－２，６－ジヒドロキシピリミジン－４－カルボキシラート（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＥｔ_２（２．５８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ_３（１３０ｇ、８５５．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷水（５００ｍＬ）中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム；ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製すると、エチル２，６－ジクロロ－５－フルオロピリミジン－４－カルボキシラートが黄色油状物（３．８ｇ、６５％）として得られた。
調製５：エチル２－クロロ－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシラート

【化12】

【0169】

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、エチル２，６－ジクロロ－５－フルオロピリミジン－４－カルボキシラート（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．８６ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を高減圧下で濃縮した。次いで、水（５００ｍＬ）を添加し、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１００ｍＬのＨ_２Ｏで洗浄し、高減圧中で乾燥させると、エチル２－クロロ－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシラート（３．８ｇ、収率８０％）が得られた。
調製６：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－（エトキシカルボニル）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート

【化13】

【0170】

ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の、エチル２－クロロ－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシラート（１．７ｇ、５．６８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（メチルアミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート（２．１７ｇ、８．５２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４７ｇ、１１．３６８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）の中に注ぎ、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを２００ｍＬのＨ_２Ｏで洗浄し、高減圧中で乾燥させると、粗ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－（エトキシカルボニル）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート（３．５ｇ、粗製）が得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２５Ｈ_３７ＦＮ_７Ｏ_４の計算値５１８．２９、実測値５１８．２。
調製７：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（５－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート

【化14】

【0171】

ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－（エトキシカルボニル）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート（３．５ｇ、７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_４（２．１ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ_２（３．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３（水溶液）（８０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、高減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（５－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート（１．４ｇ、４４％）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_３５ＦＮ_７Ｏ_３の計算値４７６．２８、実測値４７６．３。
調製８：（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール

【化15】

【0172】

ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（５－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート（１．４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、高減圧中で乾燥させると、（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール（１．４ｇ、１００％）が得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_２７ＦＮ_７Ｏの計算値３７６．２３、実測値３７６．２。
調製９：（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール

【化16】

【0173】

（２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール（９５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をピリジン（４．０ｍｌ）中に溶解し、エタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍｌ、０．２５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、続いて高減圧中で濃縮した。３ｍＬの、酢酸／水の１：１混合物中に粗残渣を溶解し、濾過して微粒子を除去し、０．０５％のＴＦＡを含む水中のＡＣＮの２～５０％のグラジエントを使用する分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄｙｎａｍａｘ ２５０×２１．４ｍｍ １０μｍ、１５ｍＬ／分、２～５０％のＡＣＮ＋０．０５％のＴＦＡ／ＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩（１２．９２ｍｇ、収率８．８％、純度９９．９％）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２０Ｈ_３１ＦＮ_７Ｏ_３Ｓの計算値４６８．２２、実測値４６８。
一般的手順１：第一級アルコールのアシル化

【0174】

ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の、（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール（１．０当量、０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３当量、０．１３４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．１当量、３．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アシル（３．０当量、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ヒドラジン（４．５当量、０．０３６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。酢酸（１０当量、０．１４７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濃縮した。
一般的手順２：遊離塩基非晶質固体の形成

【0175】

所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中に溶解し、固定化されたバイカーボナート樹脂（ＰＬ－ＨＣＯ_３ ＭＰ樹脂（１００Å、２．０８ｍｍｏｌ／ｇ、１５０～３００μｍ））を添加した。混合物を機械的シェーカーで、周囲温度で２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を濃縮して、遊離塩基非晶質固体を得た。
［実施例１］（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルアセタートの調製

【化17】

【0176】

塩化アセチル（０．０５５ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１に従って化合物１を調製した。順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルフラッシュカラム、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、その後に逆相カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、２０～６０％のＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）によって、残った残渣を精製した。固定化されたバイカーボナート樹脂（０．３８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って所望の化合物の遊離塩基形態を生成させて、所望の生成物を非晶質白色固体として得た（０．０６２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４７％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１０．２（計算値：５１０．２２）；¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ 12.04 (s, 1H),9.44 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.02 (app. s, 2H), 3.12(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.86(m, 2H), 1.67 (m, 5H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
［実施例２］（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルプロピオナートの調製

【化18】

【0177】

塩化プロピオニル（０．０６７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１に従って化合物２を調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、２５～６０％のＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）によって残った残渣を精製した。固定化されたバイカーボナート樹脂（０．４５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って所望の化合物の遊離塩基形態を生成させて、所望の生成物を非晶質白色固体として得た（０．０８７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２４．１（計算値：５２４．２４）；¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ 12.04 (s, 1H),9.42 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.02 (app. s, 2H), 3.12(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.96(m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (m, 5H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.06 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
［実施例３］（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルブチラート

【化19】

【0178】

塩化ブチリル（０．０８１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順１に従って化合物３を調製した。順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルフラッシュカラム、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、その後に逆相カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０～７０％のＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）によって、残った残渣を精製した。固定化されたバイカーボナート樹脂（０．３１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って所望の化合物の遊離塩基形態を生成させて、所望の生成物を非晶質白色固体として得た（０．０５８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３８．２（計算値：５３８．２５）；¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ 12.05 (s, 1H),9.46 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.01 (app. s, 2H), 3.12(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.96(m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 1.56 (dt, J = 14.6 Hz, 7.3 Hz,2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
［実施例４］（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルペンタノアート

【化20】

【0179】

塩化バレロイル（０．０９３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従って化合物４を調製した。順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルフラッシュカラム、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、その後に逆相カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、４０～７５％のＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）によって、残った残渣を精製した。固定化されたバイカーボナート樹脂（０．２２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って所望の化合物の遊離塩基形態を生成させて、所望の生成物を非晶質白色固体として得た（０．０４５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率３２％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５２．３（計算値：５５２．２７）；¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ 12.04 (s, 1H),9.42 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.02 (app. s, 2H), 3.12(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.96(m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 1.53 (m, 2H), 1.31 (dt, J = 14.9 Hz, 7.3Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
［実施例５］（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルヘプタノアート

【化21】

【0180】

塩化ヘプタノイル（０．１２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順１に従って化合物５を調製した。順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルフラッシュカラム、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、その後に逆相カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、４０～７５％のＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）によって、残った残渣を精製した。固定化されたバイカーボナート樹脂（０．３３７ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って所望の化合物の遊離塩基形態を生成させて、所望の生成物を非晶質白色固体として得た（０．０６８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４５％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８０．３（計算値：５８０．３０）；¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ 12.04 (s, 1H),9.44 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.02 (app. s, 2H), 3.11(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.96(m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.69 (m, 5H), 1.53 (m, 2H), 1.22 (m, 9H), 0.84 (app. m,3H).
［実施例６］ シクロヘキシル（（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチル）カーボナート

【0181】

【化22】

２：１のＤＭＦ／ピリジン（３．０ｍＬ）中の（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール（１．０当量、０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を氷上で冷却し、クロロギ酸シクロヘキシル（３．０当量、０．１２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を４０μＬの３つに分割して１５分間にわたって滴下により添加した。混合物を氷上で４時間撹拌した。さらなるクロロギ酸シクロヘキシル（３．０当量、０．１２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を６０μＬの２つに分割して１０分間にわたって滴下により添加した。混合物を氷上で１時間撹拌した。ヒドラジン（１５当量、０．１２１ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３５分間撹拌し、濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、４０～７５％のＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）によって残存した残渣を精製した。固定化されたバイカーボナート樹脂（０．４６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順２に従って所望の化合物の遊離塩基形態を生成させて、所望の生成物を非晶質白色固体として得た（０．０８５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．３（計算値：５９４．２８）；¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ 12.04 (s, 1H),9.46 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.55 (tt, J =12.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 4.02 (app. s, 2H), 3.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (m, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.66 (m, 7H), 1.36 (m, 6H),1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
［実施例７］（（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート

【化23】

【0182】

ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の、（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール（１．０当量、０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン－４－カルボン酸（２．５当量、０．０９７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（０．２当量、７．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量、０．２０９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（２．２当量、０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ヒドラジン（３当量、０．０２８ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。酢酸（１０当量、０．１７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濃縮した。順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルフラッシュカラム、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって残存した残渣を精製して、所望の生成物を非晶質白色固体として得た（０．１５８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８０．３（計算値：５８０．２６）；¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ 12.04 (s, 1H),9.43 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.02 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.02 (app.s, 2H), 3.82 (dt, J = 11.4 Hz, 3.8 Hz, 2H), 3.36 (td, J = 11.4 Hz, 2.4 Hz, 2H),3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (m,3H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.26 (app. q, J = 5.9 Hz, 4H), 1.21 (t, J =7.3 Hz, 3H).
［実施例８］（（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチルイソプロピルカーボナート

【化24】

【0183】

２：１のＤＭＦ／ピリジン（３．０ｍＬ）中の（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール（１．０当量、０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を氷上で冷却し、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１．０Ｍ溶液、２．５当量、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を氷上で１時間撹拌した。さらなるクロロギ酸イソプロピル（トルエン中１．０Ｍ溶液、３．０当量、０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ヒドラジン（１０当量、０．０９４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、濃縮した。順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルフラッシュカラム、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって残存した残渣を精製して、所望の生成物を非晶質白色固体として得た（０．０９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５６％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５４．３（計算値：５５４．２５）；¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ 12.05 (s, 1H),9.46 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.02 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.77 (sep,1H), 4.02 (app. s, 2H), 3.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.19 (s, 3H),1.96 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
［実施例９］（（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルボナート

【化25】

【0184】

ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のピリジン（０．６３ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．７７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下により添加した。混合物を氷上で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のテトラヒドロ－４－ピラノール（０．４７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３５ｍＬ）で洗浄した後、０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡橙色の液体を得て、これをさらに精製することなくその後の工程で使用した（０．８０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率９９％）。

【0185】

２：１のＴＨＦ／ピリジン（３．０ｍＬ）中の（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール（１．０当量、０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を氷上で冷却し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボノクロリダート（４．０当量、０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。混合物を周囲温度で１．５時間、続いて６０℃で１．５時間撹拌した。さらなるＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルボノクロリダート（４．０当量、０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ヒドラジン（２４当量、０．２３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３５分間撹拌した。混合物を濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルフラッシュカラム、０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって残った残渣を精製して、所望の生成物を非晶質白色固体として得た（０．１３２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７３％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９６．２（計算値：５９６．２６）；¹H NMR: 400 MHz DMSO-d₆ δ 12.05 (s, 1H),9.46 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.05 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.77 (sep,J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 (app. s, 2H), 3.77 (dt, J = 11.6 Hz, 4.5 Hz, 2H), 3.44(ddd, J = 11.9 Hz, 9.3 Hz, 2.9 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H),2.19 (s, 3H), 1.93 (m, 7H), 1.63 (m, 7H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
調製１０：メチル２－クロロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシラート

【化26】

【0186】

ＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）中の５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（５．６ｇ、５８ｍｍｏｌ）、メチル２，６－ジクロロピリミジン－４－カルボキシラート（１２．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を添加し、沈殿した固体を濾過によって収集すると、表題の中間体（１５ｇ、９７％）が黄色固体として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１０Ｈ_１１ＣｌＮ_５Ｏ_２の計算値２６８．０５、実測値２６８．１。
調製１１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－（メトキシカルボニル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート

【化27】

【0187】

ＮＭＰ（１２０ｍｌ）中の、メチル２－クロロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシラート（１２．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（メチルアミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート（１３．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２０００ｍＬ）中に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって収集すると、表題の中間体（１５ｇ、６８％）が白色固体として得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_７Ｏ_４の計算値４８６．２８、実測値４８６．３。
調製１２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－カルバモイル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート

【化28】

【0188】

１００ｍｌの密閉された管中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－（メトキシカルボニル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート（２ｇ、４．１２ｍｍｏｌの３バッチ）にＮＨ_３／ＭｅＯＨ（６０ｍｌの３つの一定分量）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を高減圧中で濃縮すると、表題の中間体（３．７ｇ、６４％）が得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ_３の計算値４７１．２８、実測値４７１．３。
調製１３：２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド

【化29】

【0189】

ジオキサン（１８５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－カルバモイル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシラート（３．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（３７ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が残存していないことを示した。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１００：１）で洗浄して、表題の中間体をＨＣｌ塩（４．０ｇ、９５％）として得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_８Ｏの計算値３７１．２３、実測値３７１．１。
調製１４：２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－（エチルスルホニル）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）（メチル）アミノ）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｃ－１）

【化30】

【0190】

２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル（メチル）アミノ）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍｌ、０．３２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。エタンスルホニルクロリドを添加し、反応混合物を室温まで加温し、７２時間撹拌した。反応混合物を高減圧中で濃縮し、粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄｙｎａｍａｘ ２５０×２１．４ｍｍ １０μｍ、１５ｍＬ／分、２～７０％のＡＣＮ＋０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（４．５ｍｇ、９．０１％）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２０Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ_３Ｓの計算値４６３．２２、実測値４６３．２。
調製１５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－（メトキシカルボニル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート

【化31】

【0191】

ＤＭＳＯ（８５ｍｌ）中の、メチル２－クロロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－カルボキシラート（８．３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（メチルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（８．２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．８ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を２Ｌの水に注ぎ、激しく撹拌し、次いで、濾過すると、表題化合物（１１．１ｇ、７６％）が得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_７Ｏ_４の計算値４７２．２７、実測値４７２．３。
調製１６：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－（ヒドロキシメチル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート

【化32】

【0192】

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－（メトキシカルボニル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を１時間加熱還流した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、高減圧中で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって粗残渣を精製して、表題化合物（７ｇ、６８％）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_７Ｏ_３の計算値４４４．２７、実測値４４４．３。
調製１７：（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール

【化33】

【0193】

ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－（ヒドロキシメチル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（６．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を高減圧中で濃縮すると、表題の中間体のＨＣｌ塩（４．８ｇ、１００％）が得られた。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_７Ｏの計算値３４４．２２、実測値３４４．１。
調製１８：３－（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（４－（ヒドロキシメチル）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパンニトリル（Ｃ－２）

【化34】

【0194】

（２－（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）（メチル）アミノ）－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍｌ、０．４３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５０ｍｌ）中に溶解した。アクリロニトリル（０．０１４ｍｌ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで、反応混合物を高減圧中で濃縮し、粗残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄｙｎａｍａｘ ２５０×２１．４ｍｍ １０μｍ、１５ｍＬ／分、２～６０％のＡＣＮ＋０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１４ｍｇ、１９％）を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_８Ｏの計算値３９７．２５、実測値３９７．１。
生物学的アッセイ
アッセイ１：生化学的ＪＡＫおよびＴｙｋ２キナーゼアッセイ

【0195】

４つのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＪＡＫ生化学的アッセイのパネル（ＪＡＫ１、２、３およびＴｙｋ２）を、通常のキナーゼ反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１ｍＭ ＥＧＴＡ）に含めた。組換えＧＳＴタグ化ＪＡＫ酵素およびＧＦＰタグ化ＳＴＡＴ１ペプチド基質をＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。

【0196】

段階希釈したまたは離散的に希釈した化合物を、それらの４つのＪＡＫ酵素の各々および基質とともに、白色３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において周囲温度で１時間プレインキュベートした。続いて、ＡＴＰを加えて、１％ＤＭＳＯを含む１０μＬの総体積でキナーゼ反応を開始した。ＪＡＫ１、２、３およびＴｙｋ２に対する最終的な酵素濃度は、それぞれ４．２ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎＭおよび０．２５ｎＭであり；使用された対応するＫｍ ＡＴＰ濃度は、２５μＭ、３μＭ、１．６μＭおよび１０μＭであり；基質濃度は、４つすべてのアッセイについて２００ｎＭである。キナーゼ反応を周囲温度で１時間進めた後、ＴＲ－ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中のＥＤＴＡ（最終濃度１０ｍＭ）およびＴｂ－抗ｐＳＴＡＴ１（ｐＴｙｒ７０１）抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，最終濃度２ｎＭ）の１０μＬ調製物を加えた。そのプレートを周囲温度で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において読み出した。発光シグナル比（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｒａｔｉｏ ｓｉｇｎａｌｓ）（５２０ｎｍ／４９５ｎｍ）を記録し、それを用いて、ＤＭＳＯに基づくパーセント阻害値およびバックグラウンドコントロールを算出した。

【0197】

用量反応解析の場合、パーセント阻害のデータを化合物の濃度に対してプロットし、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、４パラメータのロバストな適合モデルからＩＣ_５０値を決定した。結果は、ｐＩＣ_５０（ＩＣ_５０の対数に負号をつけたもの）として表され、続いてＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてｐＫｉ（解離定数Ｋｉの対数に負号をつけたもの）に変換した。
アッセイ２：Ｔａｌｌ－１ Ｔ細胞におけるＩＬ－２刺激されたｐＳＴＡＴ５の阻害

【0198】

インターロイキン－２（ＩＬ－２）で刺激されたＳＴＡＴ５リン酸化の阻害についての試験化合物の効力を、ＡｌｐｈａＬｉｓａを使用してＴａｌｌ－１ヒトＴ細胞株（ＤＳＭＺ）において測定した。ＩＬ－２はＪＡＫ１／３を介してシグナル伝達するので、このアッセイはＪＡＫ１／３細胞効力の尺度を提供する。

【0199】

リン酸化ＳＴＡＴ５は、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９４／６９９）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって測定した。３７℃、５％ＣＯ_２の加湿恒温器において、１５％の熱失活ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、２ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充したＲＰＭＩ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で、Ｔａｌｌ－１細胞株由来のヒトＴ細胞を培養した。化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、空のウェルに音響学的に分注した。アッセイ培地（１０％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）が補充された無フェノールレッドＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を分注し（４μＬ／ウェル）、プレートを９００ｒｐｍで１０分間振盪した。細胞を、アッセイ培地（４μＬ／ウェル）中に４５，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベートした後、予め加温したアッセイ培地（４μＬ）中のＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；最終濃度３００ｎｇ／ｍＬ）を３０分間加えた。サイトカイン刺激の後、細胞を、１×ＰｈｏｓＳｔｏｐおよびＣｏｍｐｌｅｔｅ ｔａｂｌｅｔ（Ｒｏｃｈｅ）を含む６ｕｌの３×ＡｌｐｈａＬｉｓａ溶解緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で溶解した。ライセートを、室温（ＲＴ）にて９００ｒｐｍで１０分間振盪した。リン酸化ＳＴＡＴ５を、ｐＳＴＡＴ５ ＡｌｐｈａＬｉｓａキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって計測した。新たに調製したアクセプタービーズ混合物を、緑色フィルタリングした１００ｌｕｘ未満の光の下でライセート（５μＬ）上に分注した。プレートを９００ｒｐｍで２分間振盪し、短時間遠沈し、室温の暗所で２時間インキュベートした。ドナービーズを、緑色フィルタリングした１００ｌｕｘ未満の光の下で分注した（５μＬ）。プレートを９００ｒｐｍで２分間振盪し、短時間遠沈し、室温の暗所で一晩インキュベートした。ルミネセンスを、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて緑色フィルタリングした１００ｌｕｘ未満の光の下で６８９ｎｍでの励起および５７０ｎｍでの発光を使用して測定した。

【0200】

試験化合物のＩＬ－２に応答する阻害性効力を測定するために、ヒトＴ細胞株におけるｐＳＴＡＴ５に結合したビーズの平均発光強度を計測した。化合物濃度に対するシグナル強度の阻害曲線の解析から、ＩＣ_５０値を決定した。データは、ｐＩＣ_５０（負の常用対数ＩＣ_５０）値（平均値±標準偏差）として表される。
インビトロアッセイの結果

【0201】

本開示の化合物を、上記アッセイのうちの１またはそれより多くで試験した。

【0202】

以下の表１において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２酵素アッセイについて、Ａは１０以上のｐＫ_ｉ値（Ｋ_ｉ≦０．１ｎＭ）を表し、Ｂは９～１０のｐＫ_ｉ値（１ｎＭ～０．１ｎＭのＫ_ｉ）を表し、Ｃは８～９のｐＫ_ｉ値（１０ｎＭ～１ｎＭのＫ_ｉ）を表し、Ｄは７～８のｐＫ_ｉ値（１００ｎＭ～１０ｎＭのＫ_ｉ）を表し、Ｅは７またはそれを下回るｐＫ_ｉ値（１００ｎＭまたはそれを上回るＫ_ｉ）を表す。Ｔａｌｌ－１効力アッセイについて、Ａは８．０以上のｐＩＣ_５０値を表し、Ｂは７．５（７．５を含む）～８．０のｐＩＣ_５０値を表す。

【表1-1】

【表1-2】

アッセイ３：ヒト肝臓ミクロソームアッセイ

【0203】

このアッセイの目的は、インビトロヒト肝臓細画分中の試験化合物の代謝安定性を評価することであった。Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ－ＩＶＴ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）から得られたヒト肝臓ミクロソームを氷上で解凍し、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐＨ ７．４中に希釈して、０．１ｍｇ／ｍＬの最終インキュベーションタンパク質濃度を得た。試験化合物（１０ｍＭ）をＮＡＤＰＨ補因子中に希釈して、０．１μＭ試験化合物および１ｍＭ ＮＡＤＰＨの最終インキュベーション濃度を得た。３７℃の温度でインキュベーションを行い、試験アリコートを０、５、８、１５、３０および４５分の時点で採取した。３％ギ酸および１μＭ内部標準を含む水の中に各アリコートを入れた。得られた試料を分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

【0204】

各インキュベーションについて、各ｔ０アリコート中の分析物のピーク面積を１００％に設定し、その後の時点のアリコートからのピーク面積をｔ０に対する残存親化合物のパーセンテージに変換した。残存親化合物のパーセンテージを自然対数スケールに変換し、分単位での時間に対してプロットした。親の消失プロファイルの初期の低下について線形回帰分析を行い、最良適合線に対する式を決定した。ｍｇ／ｍＬタンパク質でのタンパク質濃度または細胞数／ｍＬに対して、得られた線の傾きを正規化し、肝臓ミクロソームについてＣＬ_ｉｎｔを以下のように計算した：
ＣＬ_ｉｎｔ（μＬ・ｍｉｎ^－１・ｍｇ^－１）＝（傾き×１０００）／［タンパク質、ｍｇ／ｍＬ］

【0205】

０～８μｌ／分／ｍｇのＣＬ_ｉｎｔ値は、低いクリアランス（すなわち、ヒトにおける肝血流の３０％未満）を表す。９～４９μｌ／分／ｍｇのＣＬ_ｉｎｔ値は中程度のクリアランス（すなわち、ヒトにおける肝血流の３０～７０％）を表し、５０μｌ／分／ｍｇを超える値は高い肝臓クリアランス（すなわち、ヒトにおける肝血流の７０％超）を表す。

【0206】

化合物Ｍは、１３２μＬ／分／ｍｇのＨＬＭ Ｃｌ_ｉｎｔを示した。化合物７および９は、２５００μＬ／分／ｍｇを超えるＨＬＭ Ｃｌ_ｉｎｔを示した。
アッセイ４：水性溶解度アッセイ

【0207】

このアッセイの目的は、ｐＨ４およびｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中の試験化合物の溶解度を定量することであった。アッセイには、試験標準を作製するために必要な２０μＬに加えて、所望の緩衝液あたり４０μＬの１０ｍＭ ＤＭＳＯ試験化合物溶液が必要であった。例えば、両方の緩衝液中で化合物を試験するためには、１００μＬ（２×４０μＬ＋２０μＬ）の１０ｍＭ ＤＭＳＯ化合物原溶液が必要であった。

【0208】

２０μＬの１０ｍＭ ＤＭＳＯ化合物原溶液を１８０μＬのメタノール中に希釈することによって標準を作製し、溶液の均一性を確保するために５分間振盪した。得られた溶液は、１ｍＭ、すなわち１，０００μＭの濃度の試験化合物を有していた。ピーク面積を得るために、２μＬを注入することによってこの１，０００μＭ溶液をＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＬＣ－ＭＳシステムに流した。試験溶液については、ＰＢＳ緩衝液条件当たり４０μＬの１０ｍＭ ＤＭＳＯ化合物原溶液を一晩乾燥させて粉末とした。粉末形態になったら、４００μＬの所望のＰＢＳ緩衝液を粉末に添加し、４時間激しく振盪させた。この試料溶液の最大理論濃度は１，０００μＭであった。４時間の振盪後、試料を３，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した後、ピーク面積を得るために、同じＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＬＣ－ＭＳシステムに２μＬを注入した。標準および試験溶液のピーク面積が決定されると、標準面積に対する試料面積の比×１，０００によって、試験化合物溶液のμＭ溶解度が、最大上限１，０００μＭで与えられた。得られた結果を表２に要約する。

【0209】

下記表２において、Ａは１００を上回る値を表し、Ｂは１００～５０（両端を含む）の値を表し、Ｃは５０～１０の値を表し、Ｄは１０またはそれを下回る値を表す。

【表2-1】

【表2-2】

アッセイ５：有機賦形剤中での溶解度アッセイ

【0210】

このアッセイの目的は、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどの異なる有機賦形剤中での試験化合物の溶解度を定量することであった。アッセイには、試験標準を作製するために必要な４０μＬに加えて、所望の賦形剤あたり８０μＬの１００ｍＭ ＤＭＳＯ試験化合物溶液が必要であった。例えば、５つ全ての賦形剤中で化合物を試験するためには、４４０μＬ（５×８０μＬ＋４０μＬ）の１００ｍＭ ＤＭＳＯ化合物原溶液が必要であった。

【0211】

４０μＬの１００ｍＭ ＤＭＳＯ化合物原溶液を１６０μＬのメタノール中に希釈することによって標準を作製し、溶液の均一性を確保するために５分間振盪した。得られた溶液は、２０ｍＭ、すなわち２０，０００μＭの濃度の試験化合物を有していた。ピーク面積を得るために、０．２μＬを注入することによってこの２０，０００μＭ溶液をＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＬＣ－ＭＳシステムに流した。試験溶液については、賦形剤当たり８０μＬの１００ｍＭ ＤＭＳＯ化合物原溶液を一晩乾燥させて粉末とした。粉末形態になったら、４００μＬの所望の賦形剤を粉末に添加し、４時間激しく振盪させた。この試料溶液の最大理論濃度は２０，０００μＭであった。４時間の振盪後、試料を３，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した後、ピーク面積を得るために、同じＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＬＣ－ＭＳシステムに０．２μＬを注入した。標準および試験溶液のピーク面積が決定されると、標準面積に対する試料面積の比×２０，０００によって、試験化合物溶液のμＭ溶解度が、最大上限２０，０００μＭで与えられた。得られた結果を表３に要約する。

【0212】

下記表３において、Ａは１０を上回る値を表し、Ｂは５～１０の値を表し、Ｃは５を下回る値を表す。

【表3】

アッセイ６：インビトロ皮膚Ｓ９代謝安定性アッセイ

【0213】

このアッセイの目的は、ヒトおよびマウスの皮膚Ｓ９細画分中の化合物の代謝安定性を評価することであった。Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ－ＩＶＴ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）から得られたヒトおよびマウス皮膚Ｓ９細画分を氷上で解凍し、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４中に希釈して、１．０ｍｇ／ｍＬの最終インキュベーションタンパク質濃度を得た。試験化合物（１０ｍＭ）をリン酸緩衝液中に希釈して、０．２μＭおよび２．０μＭの最終インキュベーション濃度を得た。１ｍＭ ＮＡＤＰＨの添加後に３７℃の温度でインキュベーションを行い、試験アリコートを０、５、１０、２０、３０および４５分の時点で採取した。３％ギ酸および１μＭ内部標準を含む水の中に各アリコートを入れた。得られた試料を分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

【0214】

各インキュベーションについて、各ｔ０アリコート中の分析物のピーク面積を１００％に設定し、その後の時点のアリコートからのピーク面積をｔ０に対する残存親化合物のパーセンテージに変換した。各時点での残存する親化合物のパーセンテージを自然対数スケールに変換し、分で表した時間に対してプロットして消失半減期を決定した。親化合物の消失に対する化合物Ｍの対応する出現を実証するために、各インキュベーションにおいてＬＣ－ＭＳによって活性代謝産物Ｍもモニターした。全ての試験化合物は、活性代謝産物Ｍの放出を示した。表４では、化合物の安定性を以下のように割り当てた：＋＋＋は半減期＜１５分に対応し、＋＋は１５～３０分の半減期に対応し、＋は半減期＞３０分に対応する。

【表4】

アッセイ７：局所薬物動態アッセイ

【0215】

この研究の目的は、無傷の雄ラット皮膚への２４時間の局所曝露後の試験化合物の表皮、皮膚および血漿の薬物動態を決定することであった。表５に記載されているように、試験化合物を、軟膏中０．２５％（ｗ／ｗ）に製剤化した。

【表5】

【0216】

投与の２４時間前に、２５０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの背部から剃毛し、少なくとも２０ｃｍ^２（体表面の約１０％）の領域４×５ｃｍを露出した。時間０において、試験化合物を２５μＬ／ｃｍ^２の用量でラットの背部に適用した。ケージまたは寝床への化合物の喪失を防ぐために、皮膚を接着性のカバーで覆った。０．５、２、６および２４時間の曝露後、石鹸および水で背部を穏やかに洗浄して吸収されなかった薬物を除去し、軽く押さえて乾燥させた。この洗浄の直後に、ラットから心臓穿刺によって血液を採取した。次いで、接着性テープを剥ぎ取ることによって外皮（角質層）を除去した。表皮は露出されたら、０．５ｃｍのパンチ生検を行った。表皮と真皮を迅速に分離し、秤量し、急速凍結した。Ｃｏｖａｒｉｓ超音波ホモジナイザーを使用して、１：１０（ｗ／ｖ）水中で表皮および真皮試料をホモジナイズした。３体積のアセトニトリル中に試料を抽出し、試験化合物または活性代謝産物ＭについてのＬＣ－ＭＳ分析を介して標準曲線に対して定量した。試験化合物の活性代謝産物Ｍへの変換の程度を決定するために、表皮、真皮および血漿中の試験化合物および活性代謝産物ＭのＡＵＣの合計を決定し、「％変換」（すなわち、活性代謝産物Ｍ／試験化合物の比×１００）として表した。化合物７および９は、このアッセイにおいて３０％を超える変換を示した。
アッセイ８：Ｃａｃｏ－２透過アッセイ

【0217】

Ｃａｃｏ－２透過アッセイを皮膚透過性の指標として使用した。このアッセイは、溶液中の試験化合物が細胞単層（ヒト小腸単層のタイトジャンクションを模倣するように設計されている）を透過する速度を測定する。

【0218】

ＣａｃｏＲｅａｄｙ ２４ウェルトランズウェルプレートを、ＡＤＭＥｃｅｌｌ（Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）から入手した。化合物を、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液から５μＭの濃度で２連（ｎ＝２）にて評価した。試験した化合物の受動的透過性を、頂端－基底外側（Ａ－Ｂ）方向のＰ－ｇｐ輸送タンパク質を阻害するためにベラパミル（２５μＭ）と共にＣａｃｏ－２細胞単層を使用して評価した。３７℃、５％ＣＯ_２恒温器内で実験を行った。Ｃａｃｏ－２培養培地は、標準的な濾過ＤＭＥＭ、ＦＣＳ１０％、Ｌ－グルタミン１％、およびＰｅｎＳｔｒｅｐ １％からなった。基底膜アッセイプレートを、７５０μＬの輸送緩衝液をＡ－Ｂウェルに加えることによって調製した。ＣａｃｏＲｅａｄｙ（商標）プレートを、頂端ウェルからＣａｃｏ－２培地を除去して新鮮な輸送培地と置換する（２００μＬにて全部で３回洗浄）ことによって調製した。次いで、ブランク培地（２００μＬ）を、Ａ－Ｂウェルのために希釈化合物と置換した。インキュベーションを開始するために、基底プレートを恒温器から取り出し、その上に頂端部を加えた。時間ゼロ（ｔ０）のために、頂端区分および基底区分からサンプル（４０μＬ）を回収した。１２０分後（ｔ１２０）に頂端区分および基底区分からサンプルを再度回収した。全サンプルを希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる生物分析のために調製した。ｃｍ／秒で示す透過係数（Ｋ_ｐ、Ａ－Ｂ方向の平均＋ベラパミルの見かけ上の透過）を、ｄＱ（ｆｌｕｘ）／（ｄｔ×領域×濃度）として計算した。

【0219】

このアッセイでは、約５×１０^－６ｃｍ／秒未満のＫ_ｐ値を有する化合物は、低い透過性を有すると考えられる。約２０×１０^－６ｃｍ／秒を超えるＫ_ｐ値を有する化合物は、高い透過性を有すると考えられる。
化合物Ｍおよび比較化合物の特徴付け

【表6-1】

【表6-2】

【0220】

比較化合物Ｃ－１およびＣ－２は、会議において２０１７年４月、６月および８月に行われたいくつかの発表で本出願人によって開示された。

【0221】

化合物Ｍは、Ｃ－１およびＣ－２よりはるかに高い透過性（Ｃａｃｏ_{ｖｅｒａｐ}値）およびヒト肝臓ミクロソームクリアランス（ＨＬＭ Ｃｌ_ｉｎｔ値）を特徴とする。より高いクリアランスは、迅速な全身クリアランスを促進し、副作用を伴い得る全身曝露を防止するために有益である。より高い透過性は、皮膚でのより良好な浸透をもたらすと思われるので、皮膚適応症に有益である。

【0222】

本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得、等価物で置換され得ることが当業者によって理解される。さらに、適用される特許法および規則によって認められる限りにおいて、本明細書に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、各文書が個別に参照により本明細書中に援用されるのと同程度に、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：

【化35】

またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、Ｘは、－Ｏ－または結合であり；
Ｒは、Ｃ _１～８ アルキル、４～７員の複素環式基および３～８員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ _１～８ アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は、１～３個のＲ ^ａ で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ^ａ は、独立して、Ｃ _１～４ アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ _１～４ アルキル－ＯＨおよびＣ _１～４ アルコキシからなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｒが、Ｃ _１～６ アルキル、５～７員の複素環式基および５～７員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ _１～６ アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は１～３個のＲ ^ａ で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３）
Ｒが、Ｃ _１～６ アルキル、５～６員の複素環式基および５～６員のシクロアルキル基からなる群から選択され、前記Ｃ _１～６ アルキル、複素環式基およびシクロアルキル基は１～３個のＲ ^ａ で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４）
Ｒが、Ｃ _１～６ アルキル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択され、前記Ｃ _１～６ アルキル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピランは１～２個のＲ ^ａ で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５）
Ｒが、置換されていないＣ _１～６ アルキル、置換されていないシクロヘキシルおよび置換されていないテトラヒドロピランからなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６）
Ｒが、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピランからなる群から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目７）
Ｒが、１～３個のＲ ^ａ で必要に応じて置換されているＣ _１～８ アルキルである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目８）
Ｒが、１～３個のＲ ^ａ で必要に応じて置換されている５～７員の複素環式基である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目９）
Ｒが、１～３個のＲ ^ａ で必要に応じて置換されている５～７員のシクロアルキル基である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１０）
Ｘが結合である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１１）
Ｘが－Ｏ－である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１２）

【化36】

からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１３）
式：

【化37】

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１４）
式：

【化38】

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１５）
項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物。
（項目１６）
１またはそれを超えるさらなる治療剤をさらに含む、項目１５に記載の薬学的組成物。
（項目１７）
前記薬学的組成物が軟膏またはクリームである、項目１５に記載の薬学的組成物。
（項目１８）
哺乳動物の炎症性または自己免疫性皮膚疾患の処置において使用するための、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１９）
哺乳動物の炎症性皮膚疾患の処置において使用するための、項目１８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２０）
アトピー性皮膚炎の処置において使用するための、項目１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２１）
前記アトピー性皮膚炎が中等度から重度のアトピー性皮膚炎である、項目２０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２２）
前記アトピー性皮膚炎が軽度から中等度のアトピー性皮膚炎である、項目２０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２３）
円形脱毛症の処置において使用するための、項目１８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２４）
白斑、結節性痒疹、扁平苔癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主病の皮膚発現、類天疱瘡、円板状狼瘡、硬化性苔癬、毛孔性扁平苔癬、乾癬および脱毛性毛包炎からなる群から選択される炎症性または自己免疫性皮膚疾患の処置において使用するための、項目１８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２５）
哺乳動物の炎症性または自己免疫性皮膚疾患の処置のための薬の製造における、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目２６）
哺乳動物の炎症性皮膚疾患の処置のための薬の製造における項目２５に記載の使用。
（項目２７）
前記炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、項目２６に記載の使用。
（項目２８）
前記アトピー性皮膚炎が中等度から重度のアトピー性皮膚炎である、項目２７に記載の使用。
（項目２９）
前記アトピー性皮膚炎が軽度から中等度のアトピー性皮膚炎である、項目２７に記載の使用。
（項目３０）
哺乳動物の自己免疫性皮膚疾患の処置のための薬の製造における項目２５に記載の使用。
（項目３１）
前記自己免疫性皮膚疾患が円形脱毛症である、項目３０に記載の使用。
（項目３２）
前記炎症性または自己免疫性皮膚疾患が、白斑、結節性痒疹、扁平苔癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主病の皮膚発現、類天疱瘡、円板状狼瘡、硬化性苔癬、毛孔性扁平苔癬、乾癬および脱毛性毛包炎からなる群から選択される、項目２５に記載の使用。
（項目３３）
哺乳動物の炎症性または自己免疫性皮膚疾患を処置する方法であって、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物中で前記哺乳動物の皮膚に投与される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記炎症性または自己免疫性皮膚疾患が炎症性皮膚疾患である、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記アトピー性皮膚炎が中等度から重度のアトピー性皮膚炎である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記アトピー性皮膚炎が軽度から中等度のアトピー性皮膚炎である、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記炎症性または自己免疫性皮膚疾患が自己免疫性皮膚疾患である、項目３３に記載の方法。
（項目４０）
前記自己免疫性皮膚疾患が円形脱毛症である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記炎症性または自己免疫性皮膚疾患が、白斑、結節性痒疹、扁平苔癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主病の皮膚発現、類天疱瘡、円板状狼瘡、硬化性苔癬、毛孔性扁平苔癬、乾癬および脱毛性毛包炎からなる群から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目４２）
薬として使用するための、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４３）
ＪＡＫ阻害剤が適応となる哺乳動物の疾患の処置において使用するための、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４４）
ＪＡＫ阻害剤が適応となる哺乳動物の疾患を処置するための、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目４５）
哺乳動物の炎症性または自己免疫性皮膚疾患を処置するための、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
（項目４６）
前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物中で前記哺乳動物の皮膚に投与される、項目４５に記載の使用。
（項目４７）
前記炎症性または自己免疫性皮膚疾患が炎症性皮膚疾患である、項目４５に記載の使用。
（項目４８）
前記炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、項目４７に記載の使用。
（項目４９）
前記アトピー性皮膚炎が中等度から重度のアトピー性皮膚炎である、項目４８に記載の使用。
（項目５０）
前記アトピー性皮膚炎が軽度から中等度のアトピー性皮膚炎である、項目４８に記載の使用。
（項目５１）
前記炎症性または自己免疫性皮膚疾患が自己免疫性皮膚疾患である、項目４５に記載の使用。
（項目５２）
前記自己免疫性皮膚疾患が円形脱毛症である、項目５１に記載の使用。
（項目５３）
前記炎症性または自己免疫性皮膚疾患が、白斑、結節性痒疹、扁平苔癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主病の皮膚発現、類天疱瘡、円板状狼瘡、硬化性苔癬、毛孔性扁平苔癬、乾癬および脱毛性毛包炎からなる群から選択される、項目４５に記載の使用。