特許 7470840 Ｄドメイン含有ポリペプチドおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-10

(45)【発行日】2024-04-18

(54)【発明の名称】Ｄドメイン含有ポリペプチドおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/62 20060101AFI20240411BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20240411BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20240411BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20240411BHJP

   A61K 47/66 20170101ALI20240411BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240411BHJP

   C07K 14/00 20060101ALN20240411BHJP

   C07K 14/47 20060101ALN20240411BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20240411BHJP

【ＦＩ】

C12N15/62 Z ZNA

C07K19/00

A61K38/16

A61K38/17

A61K47/66

A61P35/00

C07K14/00

C07K14/47

C12N15/12

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2023050785

(22)【出願日】2023-03-28

(62)【分割の表示】P 2020544382の分割

【原出願日】2018-11-14

(65)【公開番号】P2023082064

(43)【公開日】2023-06-13

【審査請求日】2023-04-24

(31)【優先権主張番号】62/585,780

(32)【優先日】2017-11-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517350388

【氏名又は名称】アーセルクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】ヒルベルト，デイビッド，エム．

(72)【発明者】

【氏名】スワース，ジェフリー，エス．

【審査官】西 賢二

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／１６４３０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／１６４３６９（ＷＯ，Ａ２）

【文献】Biochemistry，1999年，Vol. 38，pp. 10406-10414

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０

Ｃ０７Ｋ １／００－１９／００

ＵｎｉＰｒｏｔ／ＧｅｎｅＳｅｑ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＡＦＰ ｐ２６ポリペプチドに融合されたＤドメイン（ＤＤ）標的結合ドメインを含むタンパク質であって、該ＤＤが、ＣＤ１２３に特異的に結合し、かつ、該ＡＦＰ ｐ２６ポリペプチドが、配列番号１０、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、または９７４のアミノ酸配列からなる、タンパク質。

【請求項2】

前記ＤＤが、リンカーを介してＡＦＰ ｐ２６に融合されている、請求項１に記載のタンパク質。

【請求項3】

前記ＤＤが、配列番号３３７、３３９、３４０、３４１、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、または３５６のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のタンパク質。

【請求項4】

請求項１に記載のタンパク質を含む医薬組成物。

【請求項5】

請求項２に記載のタンパク質を含む医薬組成物。

【請求項6】

請求項３に記載のタンパク質を含む医薬組成物。

【請求項7】

請求項１に記載のタンパク質をコードする単離された核酸。

【請求項8】

請求項２に記載のタンパク質をコードする単離された核酸。

【請求項9】

請求項３に記載のタンパク質をコードする単離された核酸。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

抗体ベース試薬により生物学的研究開発のペースが加速された。抗体組成物は、医薬品産業で利用されている治療薬および診断薬の内で最も重要で、成功したものの一つである。しかし、コスト、時間および効力の観点から、代わりの親和性試薬の開発に向けた気運が高まってきた。

【0002】

歴史的に抗体により達成されてきた用途に対し、種々の非抗体結合フォーマットが出現した。不定形の直鎖ペプチドに関しては多くの成功事例が報告されているが、ペプチド配列に構造的制約を課すことにより－通常は、ジスルフィド結合の導入により、さらに明確な結果が達成されている。この制約は、固定形状相補性のより好ましい熱力学および残基の表面提示（例えば、疎水性アミノ酸）（それ以外の場合には埋め込まれるため、対向ターゲットではなくなり得る）を介して、より高い親和性およびより高い特異性を提供する（Ｌａｄｎｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．１３（１０）：４２６－４３０（１９９５））。逆に、ジスルフィド結合を含むフォーマットは通常、ドメイン内またはドメイン間のシステインの不適切な対形成をする傾向があり、これが、低い発現、製品収率および製品品質に繋がる可能性がある。

【0003】

タンパク質サブドメインで見つかる構造は、別の構造的制約源を提供した。フィブロネクチンＩＩＩ型リピート（アドネクチン）、ｚ－タンパク質（アフィボディ）、ノッチン、リポカリン（アンチカリン）およびアンキリンリピート（ＤＡＲＰｉｎ）などの構造は、種々の異なる標的に対して抗体様親和性が生じた（Ｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（１０）：５１４－４２２（２００５））。これらのドメインは通常、抗体可変ドメイン中に認められるフレームワークおよび相補性決定領域（ＣＤＲ）に類似の２つの特徴：高い熱力学的安定性を付与する構造的骨格およびライブラリーの変動性を提示するための基盤を形成する残基またはループを含む。

【発明の概要】

【0004】

新規標的結合組成物、特に、代替結合骨格（例えば、非抗体骨格）を含むこのような試薬に対する必要性は、実質的にまだ未充足のままである。特に着目すべき試薬は、例えば、抗体と比較して、実質的に低減された製造コストおよび／または同等のまたは優れた試薬、診断および／または治療特性を特徴とし得る。本開示は、非抗体構造骨格をベースとした新規標的結合Ｄドメイン（ＤＤ）ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、Ｄドメインポリペプチド（ＤＤｐｐ）は、高標的結合親和性および非抗体構造骨格を特徴とする。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、特定の細胞（例えば、疾患細胞）に対し標的治療薬（例えば、免疫細胞）として都合よく使用することにより、オフターゲット効果を低減または無くすることができる標的特異的結合ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、提供されるＤＤｐｐは、疾患に関与する細胞または可溶性因子に結合する治療薬として使用される。

【0005】

いくつかの実施形態では、本開示はＤドメイン（ＤＤ）標的結合ドメインを含むタンパク質（ＤＤｐｐ）を提供し、ＤＤは、ＢＣＭＡ（配列番号７）、ＣＤ１２３（配列番号８）、ＣＳ１（配列番号９６５）、ＨＥＲ２（配列番号９６７）、ＡＦＰ（配列番号９）、ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）、またはそのフラグメントからなる群より選択される着目標的に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、一価または多価である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、単一特異性または多重特異性である。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、単一特異性で、多価性である。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、多重特異性で、多価性である。融合タンパク質の製造方法と使用方法と同様に、１つまたは複数のＤＤを含む融合タンパク質も提供される。ＤＤｐｐおよびベクターをコードする核酸ならびに核酸を含む宿主細胞も提供される。このような使用の非限定的例には、限定されないが、標的分析、ならびに診断および治療用途が挙げられる。

【0006】

さらなる実施形態では、本開示は、Ｄドメイン（ＤＤ）標的結合ドメインを含むタンパク質（ＤＤｐｐ）を提供し、ＤＤは、（ａ）ＢＣＭＡ（配列番号７）に特異的に結合し、配列番号１１～３０５、または３０６のアミノ酸配列を含むＤＤ；（ｂ）ＣＤ１２３（配列番号８）に特異的に結合し、配列番号３０７～７３９、または７４０のアミノ酸配列を含むＤＤ；（ｃ）ＡＦＰ（配列番号９）またはそのフラグメントに特異的に結合し、配列番号７４１～８７４、または８８６～８９５のアミノ酸配列を含むＤＤ；（ｄ）ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）に特異的に結合し、配列番号７４１～８７４、または８８６～８９５のアミノ酸配列を含むＤＤ；（ｅ）ＣＳ１（配列番号９６５）またはそのフラグメントに特異的に結合し、配列番号８９６～９０９、または９１０のアミノ酸配列を含むＤＤ、および（ｆ）ＨＥＲ２またはそのフラグメントに特異的に結合し、配列番号９１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を含むＤＤからなる群より選択されるメンバーである。それらそれぞれの標的に特異的に結合する能力を保持している（ａ）～（ｆ）の変異体を含むタンパク質も提供される。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、異種ポリペプチドに融合される。いくつかの実施形態では異種ポリペプチドは、完全長抗体またはその抗体フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、完全長抗体重鎖のアミノ末端；完全長抗体軽鎖のアミノ末端；完全長抗体重鎖のカルボキシル末端；または完全長抗体軽鎖のカルボキシル末端に融合される。他の実施形態では、ＤＤは、Ｆｃである抗体フラグメントに融合される。さらなる実施形態では、異種ポリペプチドは、（ｉ）膜貫通ドメイン；（ｉｉ）膜結合ドメイン；（ｉｉｉ）ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメント；（ｉｖ）ＡＦＰまたはそのフラグメント；（ｖ）ＡＦＰ ｐ２６またはそのフラグメント；（ｖｉ）受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント；および（ｖｉｉ）細胞内受容体（例えば、核タンパク質）の細胞外ドメインまたはそのフラグメントからなる群より選択されるメンバーを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）またはＣＤ１９（配列番号３）またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメイン、または細胞外ドメインのフラグメントを含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７；ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたは細胞外ドメインのフラグメントを含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、血清タンパク質（例えば、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）の抗原性部分を含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）の抗原性部分を含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、標識されている。さらなる実施形態では、標識は、酵素標識、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、およびビオチン部分からなる群より選択される。さらなる実施形態では、タンパク質は、治療薬または細胞傷害剤に結合される。いくつかの実施形態では、タンパク質は、１つまたは複数の主要組織適合抗原（ＭＨＣ）クラスＩまたはクラスＩＩ複合体に結合する異種ポリペプチドを含む。

【0007】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＢＣＭＡに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号７からなるアミノ酸配列を有するＢＣＭＡタンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、複数の標的結合ドメイン（例えば、二量体、三量体、など）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＢＣＭＡに結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＢＣＭＡの異なるエピトープに結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤを含み、ＢＣＭＡまたは異なる標的抗原に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤを含み、Ｂ細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤを含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0008】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７からなるアミノ酸配列を有するＢＣＭＡタンパク質に特異的に結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む融合タンパク質である。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２）を含む。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。

【0009】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質に動作可能に連結されたＢＣＭＡ結合ＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰもしくはＡＦＰ ｐ２６、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ（例えば、配列番号９）、またはそのフラグメントを含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）、またはそのフラグメントを含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、１つまたは複数の標的結合ＤＤｐｐおよびｐ２９タンパク質（例えば、配列番号１０、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、または９７４の配列を有する）を含む可溶性タンパク質である。このようなｐ２９配列を含む融合タンパク質は、驚くべきことに、本明細書で、長い血清中半減期を有することが発見された。いくつかの実施形態では、可溶性ＤＤｐｐ融合タンパク質は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１６時間、少なくとも３２時間、少なくとも６４時間、またはそれを超えるインビボ血漿中半減期を有する。いくつかの実施形態では、可溶性融合タンパク質は、マウスで、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１６時間、少なくとも３２時間、少なくとも６４時間、もしくは６５時間より長い時間、または１～１０時間、２～１０時間、４～１０時間、６～１０時間、もしくは６～９時間のインビボ血漿中半減期を有する。いくつかの実施形態では、可溶性ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒトで、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１６時間、少なくとも３２時間、少なくとも６４時間、もしくは６５時間より長い時間、または１～１０時間、２～１０時間、４～１０時間、６～１０時間、もしくは６～９時間のインビボ血漿中半減期を有する。

【0011】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１２３（例えば、配列番号８）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＣＳ１、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0012】

さらなる実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質（例えば、ＨＳＡ、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）、受容体（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、およびＣＤ１９）の細胞外ドメイン、または細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のフラグメントを含み、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸残基からなる。

【0013】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＣＤ１２３に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号８からなるアミノ酸配列を有するＣＤ１２３タンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、複数の標的結合ドメイン（例えば、二量体、三量体、など）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＣＤ１２３に結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＣＤ１２３の異なるエピトープに結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤを含み、ＢＣＭＡまたは異なる標的抗原に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤを含み、Ｂ細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤを含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0014】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号８からなるアミノ酸配列を有するＣＤ１２３タンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２８）を含む。他の実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。

【0015】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質に動作可能に連結されたＣＤ１２３結合ＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰもしくはＡＦＰ ｐ２６、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ（例えば、配列番号９）、またはそのフラグメントを含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）、またはそのフラグメントを含む。

【0016】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。さらなる実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）、またはＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＣＳ１、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0017】

さらなる実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質（例えば、ＨＳＡ、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ２６）、受容体（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＣＤ１２３、およびＣＤ１９）の細胞外ドメイン、または細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のフラグメントを含み、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸残基からなる。

【0019】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＣＳ１に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９６５からなるアミノ酸配列を有するＣＳ１タンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、複数の標的結合ドメイン（例えば、二量体、三量体、など）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＣＳ１に結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＣＳ１の異なるエピトープに結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤを含み、ＢＣＭＡまたは異なる標的抗原に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤを含み、Ｂ細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤを含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0020】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号９６５からなるアミノ酸配列を有するＣＳ１タンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２８）を含む。他の実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。

【0021】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質に動作可能に連結されたＣＳ１結合ＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰもしくはＡＦＰ ｐ２６、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ（例えば、配列番号９）、またはそのフラグメントを含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）、またはそのフラグメントを含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）、ＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＣＳ－１、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0023】

さらなる実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0024】

いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質（例えば、ＨＳＡ、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ２６）、受容体（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＣＤ１２３、およびＣＤ１９）の細胞外ドメイン、または細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のフラグメントを含み、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸残基からなる。

【0025】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＡＦＰまたはそのフラグメントに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９からなるアミノ酸配列またはそのフラグメントを有するＡＦＰタンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、複数の標的結合ドメイン（例えば、二量体、三量体、など）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＡＦＰまたはそのフラグメントに結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＡＦＰの異なるエピトープまたはそのフラグメントに結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰまたはそのフラグメントに特異的に結合するＤＤを含み、ＡＦＰ、ＡＦＰフラグメント、または異なる標的抗原に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰまたはそのフラグメントに特異的に結合するＤＤを含み、Ｂ細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合するＤＤを含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0026】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ、またはそのフラグメントに特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号９からなるアミノ酸配列またはそのフラグメントを有するＡＦＰタンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）に動作可能に連結されたＡＦＰ結合ＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。

【0027】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質に動作可能に連結されたＡＦＰまたはＡＦＰフラグメントに特異的に結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメントを含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰまたはＡＦＰフラグメントに特異的に結合するＤＤを含み、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）、またはＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰまたはＡＦＰフラグメントに特異的に結合するＤＤを含み、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0030】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質（例えば、ＨＳＡ）、受容体（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＣＤ１２３、およびＣＤ１９）の細胞外ドメイン、または細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のフラグメントを含み、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸残基からなる。

【0031】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１０からなるアミノ酸配列またはそのフラグメントを有するＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤは、配列番号１０からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するが、配列番号９からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰには特異的に結合しない。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、複数の標的結合ドメイン（例えば、二量体、三量体、など）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＡＦＰ ｐ２６に結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＡＦＰ ｐ２６の異なるエピトープに結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤを含み、ＡＦＰ ｐ２６または異なる標的抗原に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤを含み、Ｂ細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤを含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0032】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号１０からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質のＤＤは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するが、配列番号９からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰに特異的に結合しない。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む融合タンパク質である。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。

【0033】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤを含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質に動作可能に連結されたＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメントを含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質はＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤを含み、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）、ＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0035】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質はＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤを含み、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質（例えば、ＨＳＡ）、受容体（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＣＤ１２３、およびＣＤ１９）の細胞外ドメイン、または細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のフラグメントを含み、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸残基からなる。

【0036】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＨＥＲ２に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９６７からなるアミノ酸配列を有するＨＥＲ２タンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐは、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、複数の標的結合ドメイン（例えば、二量体、三量体、など）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＨＥＲ２に結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、ＨＥＲ２の異なるエピトープに結合するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤを含み、ＢＣＭＡまたは異なる標的抗原に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤを含み、癌細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤを含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0037】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号９６７からなるアミノ酸配列を有するＨＥＲ２タンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体を含む。他の実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。

【0038】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質に動作可能に連結されたＨＥＲ２結合ＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰもしくはＡＦＰ ｐ２６、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ（例えば、配列番号９）、またはそのフラグメントを含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）、またはそのフラグメントを含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）、ＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＣＳ－１、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0040】

さらなる実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質（例えば、ＨＳＡ、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ２６）、受容体（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＣＤ１２３、およびＣＤ１９）の細胞外ドメイン、または細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のフラグメントを含み、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸残基からなる。

【0042】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、癌抗原に特異的に結合する完全長抗体を含む融合タンパク質である。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、完全長抗体を含む融合タンパク質であり、抗体は、ＤＤｐｐ融合タンパク質が投与される対象の癌により発現されると考えられている癌抗原に特異的に結合する。

【0043】

いくつかの実施形態では、開示ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は、標識されている。ＤＤｐｐを標識するために使用できる標識は、限定されないが、酵素標識、蛍光標識、発光標識、生物発光標識が挙げられる。いくつかの実施形態では、標識はビオチン部分である。いくつかの実施形態では、標識はストレプトアビジン部分である。いくつかの実施形態では、標識はＨｉｓタグまたはＦＬＡＧタグである。いくつかの実施形態では、標識は、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、またはその他の類似の薬剤である。

【0044】

他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、固体担体に結合される。いくつかの実施形態では、固体担体は、ビーズ、スライドガラス、チップ、ゼラチン、およびアガロースからなる群より選択される。

【0045】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は、リポソームに結合されている。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、共有結合によりリポソームに結合されている。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは融合タンパク質である。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐはＣＡＲである。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、共有結合ではなくイオン結合によりリポソームに結合されている。

【0046】

いくつかの実施形態では、標的結合ＤＤｐｐは、治療薬または細胞傷害剤（例えば、化学療法剤または放射線治療薬）に結合されている。

【0047】

さらなる実施形態では、本開示は、本明細書で開示のＤＤ（例えば、配列番号１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を含むＤＤ）を含む標的結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を提供する。いくつかの実施形態では、ＤＤは、ＢＣＭＡに結合し、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、ＣＤ１２３に結合し、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、ＡＦＰに結合し、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、ＡＦＰ ｐ２６に結合し、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、標的結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ膜貫通ドメインは、４１ＢＢまたはＣＤ２８膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ヒトＴ細胞受容体アルファ、ベータ、またはゼータ鎖のドメイン；ヒト４１ＢＢドメイン；ヒトＣＤ２８ドメイン；およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ１、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される共刺激分子の細胞内ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ＤＤ標的結合ドメインと同じまたはこれと異なる標的を有する第２の標的結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは免疫細胞で発現される。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞はＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（ＣＡＲ－ＮＫ細胞）である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、リポソームに結合されている。

【0048】

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、癌細胞の表面上に発現した着目標的（例えば、ＢＣＭＡまたはＣＤ１２３）に特異的に結合する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤおよび／またはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）を含む。さらなる実施形態では、ＣＡＲは、癌細胞の表面上に発現した第２の異なる着目標的に特異的に結合する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤまたはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）を含む。さらなる実施形態では、投与されるＣＡＲは、第２の異なる癌細胞または血管内皮細胞により発現された第２の異なる着目標的に特異的に結合する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤまたはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。

【0049】

開示ＤＤｐｐ（例えば、核酸ＤＤｐｐ融合タンパク質）をコードする核酸も提供される。さらに、ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）をコードする核酸を含むベクター（例えば、プラスミド、ウイルスベクター、および非ウイルスベクター）ならびに核酸およびベクターを含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施形態では、ベクターは、核酸分子によりコードされたポリペプチドの発現を調節するヌクレオチド配列を含む。さらなる実施形態では、ベクターは、誘導性プロモーター配列を含む。さらなる実施形態では、ベクターは、タンパク質コード核酸の発現のための１種または複数の追加の標準的成分（例えば、プロモーター、パッケージング成分、など）を含む。いくつかの実施形態では、ベクターはレンチウイルスベクターである。

【0050】

本開示は、本明細書で開示の標的結合ＤＤｐｐをコードする核酸分子を含む宿主細胞も提供する。いくつかの実施形態では、宿主細胞（例えば、細胞の細胞株）は、本明細書で開示のＤＤ（例えば、配列番号１１～９４９，または９５０のアミノ酸配列を有するＤＤ）を含むタンパク質を発現するように遺伝子改変される。いくつかの実施形態では、宿主細胞によるＤＤｐｐの発現は、ＤＤｐｐの産生と単離を可能とする。いくつかの実施形態では、発現は、表面上に発現されたおよび／または宿主細胞の膜に一体化されたＤＤｐｐをもたらす。いくつかの実施形態では、宿主細胞はウイルス粒子、または細菌、酵母、真菌、または植物細胞である。他の実施形態では、宿主細胞は哺乳動物細胞である。さらなる実施形態では、哺乳動物細胞は免疫細胞である。一実施形態では、宿主細胞はヒト免疫細胞である。いくつかの実施形態では、ヒト免疫細胞はＴ細胞である。他の実施形態では、ヒト免疫細胞はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。いくつかの実施形態では、ヒト免疫細胞はその細胞表面上にＤＤｐｐを提示する。

【0051】

本開示は、本明細書で開示のＤＤを含むタンパク質を発現している宿主細胞をさらに提供する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、本明細書で開示のＤＤを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１１～３０５、および３０６；配列番号３０７～７３９、および７４０；配列番号７４１～８７４および８８６～８９５；配列番号８９６～９０９および９１０；または配列番号９１１～９４９、および９５０ならびに膜貫通ドメインから選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む標的結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、細胞内ドメイン（シグナル伝達ドメインを含む）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ免疫細胞はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、宿主免疫細胞により発現された第１のＣＡＲと同じまたは異なる標的（同じ標的の異なるエピトープ、または癌細胞により発現された第２の着目標的）に特異的に結合するＤＤまたはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）を有する第２のＣＡＲポリペプチドをさらに含む免疫細胞である。

【0052】

膜結合型のウイルス様粒子（ＶＬＰ）を生成する哺乳動物細胞も提供され、哺乳動物細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）に融合されたＤドメインポリペプチド（ＤＤｐｐ）を含む融合タンパク質を発現するように遺伝子改変され、融合タンパク質は、生成されたＶＬＰ上に発現される（例えば、膜貫通タンパク質として）。実施形態に応じて、哺乳動物細胞により生成されたＶＬＰは、抗体生成のための免疫原としての使用に好適する。

【0053】

本明細書で開示のＤＤを含むタンパク質を含む医薬組成物、タンパク質をコードする核酸、核酸を含むベクター、および核酸および／またはベクターを含む宿主細胞も提供される。同様に、開示標的結合ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤ－ＦｃおよびＤＤ－ＣＡＲなどのＤＤｐｐ融合タンパク質）、核酸分子、ベクター、および宿主細胞の内の１つまたは複数を含むキット（例えば、治療キット、診断キット、研究用途用キット、など）も提供される。

【0054】

本明細書で提供されるＤＤｐｐは、限定されないが、インビトロまたはインビボで着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６、ペプチドタグ、およびアルファフェトプロテイン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）または免疫グロブリンなどの血清タンパク質などの治療標的および／または診断標的）に特異的に結合する能力およびＤＤｐｐ融合タンパク質などのタンパク質を１つまたは複数の追加の部分（例えば、固体担体）と連結または結合するための、および／またはそのほかの修飾のための反応部位として機能する能力を有する。本明細書で提供されるＤＤｐｐはまた、追加の望ましい、製造、処方および生物学的、診断、ならびに治療用途に有用な特性および／または機能も有し得る。

【0055】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、標的を含む試料中の着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）に結合、検出、および／または定量するために使用される。一実施形態では、本開示は、試料中の着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）を検出する方法を提供し、該方法は、（ａ）試料と、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、標的に特異的に結合するＤＤを含むＤＤｐｐとを、標的に対するＤＤｐｐの特異的結合に好適する条件下で接触させて、標的／ＤＤｐｐ複合体を形成させること、および（ｂ）複合体および／または捕捉標的の存在を検出すること、を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、固体担体に固定される。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号１１～３０５または３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ＤＤｐｐは、試料中のＢＣＭＡまたはＢＣＭＡを含む融合タンパク質に結合、これを検出、および／または定量するために使用される。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号３０７～７３９または７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ＤＤｐｐは、試料中のＣＤ１２３またはＣＤ１２３を含む融合タンパク質に結合、これを検出、および／または定量するために使用される。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号７４１～８７４または８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ＤＤｐｐは、試料中のＡＦＰ ｐ２６またはＡＦＰ ｐ２６を含む融合タンパク質に結合、これを検出、および／または定量するために使用される。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号８９６～９０９または９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ＤＤｐｐは、試料中のＣＳ１またはＣＳ１を含む融合タンパク質に結合、これを検出、および／または定量するために使用される。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号９１１～９４９または９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ＤＤｐｐは、試料中のＨＥＲ２またはＨＥＲ２を含む融合タンパク質に結合、これを検出、および／または定量するために使用される。

【0056】

標的を含む試料中の着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）を定量する方法も提供し、該方法は、（ａ）試料と、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、固体担体上に固定され、標的に特異的に結合するＤＤを含むＤＤｐｐとを、標的に対するＤＤｐｐの特異的結合に好適する条件下で接触させて、標的／ＤＤｐｐ複合体を形成させること、および（ｂ）標的／ＤＤｐｐ複合体および／または捕捉標的の存在を検出すること、を含み、生成物の定量的検出は、試料中の標的の量または標的を含む融合タンパク質の量を示す、またはほかの方法でこれら量と相互に関係づけることができる。

【0057】

さらなる実施形態では、提供されるＤＤｐｐは、タンパク質分析で使用される。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、検出可能薬剤および／またはタグに結合される。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１１～３０５、および３０６；配列番号３０７～７３９、および７４０；配列番号７４１～８７４および８８６～８９５；配列番号８９６～９０９および９１０；または配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１１～３０５、および３０６；配列番号３０７～７３９、および７４０；または配列番号７４１～８７４および８８６～８９５；配列番号８９６～９０９および９１０；または配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、検出可能薬剤に結合される。一実施形態では、検出可能薬剤は色素原を含む。別の実施形態では、検出可能薬剤は蛍光染料を含む。さらなる実施形態では、検出可能薬剤は放射性核種を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、共有結合により検出可能な薬剤に結合される。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは融合タンパク質である。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、多量体である。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、タグに結合される。いくつかの実施形態では、タグは、ポリヒスチジンタグ、ミックタグ、およびＦＬＡＧタグからなる群より選択されるメンバーである。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、タグの組み合わせ（例えば、ポリヒスチジンタグおよびＦＬＡＧタグ）に結合される。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、共有結合によりタグに結合される。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは多量体である。

【0058】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、固体担体またはタグに結合される。いくつかの実施形態では、固体担体は、クロマトグラフィービーズ、樹脂、スライド・ガラス、チップ、ゼラチン、またはアガロースである。

【0059】

診断および治療用途でＤＤｐｐを使用する方法も提供される。一実施形態では、本開示は、疾病または障害の治療方法を提供し、該方法は、着目治療標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）に特異的に結合する治療有効量のＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）を、それを必要としている対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、癌、Ｂ細胞悪性腫瘍、免疫系の疾患または障害、または感染症である。追加の治療薬と開示ＤＤｐｐとの同時投与を含む疾患または障害の治療方法も提供される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、乳癌または卵巣癌である。

【0060】

本明細書で開示の標的結合ＤＤｐｐは、診断および治療用途を含む用途を有する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは治療の状況、例えば、癌（例えば、固形または血液系腫瘍）などの疾患の治療および／または診断にとって有用である。

【0061】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌の対象を治療する方法を提供し、該方法は、治療有効量の：本明細書で開示のＤＤ（例えば、表１に開示のＤＤ、または配列番号１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を有するＤＤ）を含むタンパク質（すなわち、ＤＤｐｐ）；該タンパク質をコードする核酸；該核酸を含むベクターまたは該核酸もしくはベクターを含む宿主細胞を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号７からなるアミノ酸配列を有するＢＣＭＡに特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号８からなるアミノ酸配列を有するＣＤ１２３に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号９６５からなるアミノ酸配列を有するＣＳ１に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号９６７からなるアミノ酸配列を有するＨＥＲ２に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合するＤＤアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号９からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰに特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１０からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するが、配列番号９からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰに特異的に結合しない。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。

【0062】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｂ細胞悪性腫瘍の対象を治療する方法を提供し、前記方法は、有効量の：本明細書で開示のＤＤ（例えば、表１に開示のＤＤ、または配列番号１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を有するＤＤ）を含むタンパク質；該タンパク質をコードする核酸；該核酸を含むベクターまたは該核酸もしくはベクターを含む宿主細胞を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、白血病、および骨髄腫からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫からなる群より選択される。

【0063】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌の対象を治療する方法を提供し、該方法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞を対象に投与することを含み、ＣＡＲは、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤを含む標的結合ドメインを含み、該ポリペプチドは着目標的および膜貫通ドメインに特異的に結合する。さらなる実施形態では、着目標的は癌細胞により発現される。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号７からなるアミノ酸配列を有するＢＣＭＡに特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号８からなるアミノ酸配列を有するＣＤ１２３に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号９６５からなるアミノ酸配列を有するＣＳ１に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号９６７からなるアミノ酸配列を有するＨＥＲ２に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤは、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号１０からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、細胞内ドメインを含む。さらなる実施形態では、細胞内ドメインはシグナル伝達ドメインを含み、癌の対象に投与時には、標的結合ドメインが、癌細胞により発現された着目標的（例えば、ＢＣＭＡおよびＣＤ１２３）に特異的に結合し、着目標的の結合により免疫細胞が癌細胞に対して細胞傷害性効果を与える細胞傷害性シグナルを生成するように誘導される。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞である。他の実施形態では、免疫細胞はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、投与されたＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。さらなる実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型（例えば、ＮＫ細胞およびＴ細胞）の組み合わせが対象に投与される。いくつかの実施形態では、免疫細胞は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型の組み合わせが対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌または卵巣癌である。

【0064】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｂ細胞悪性腫瘍の対象を治療する方法を提供し、前記方法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞を対象に投与することを含み、ＣＡＲは、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、癌細胞により発現された着目標的に特異的に結合するポリペプチドを含む標的結合ドメイン；膜貫通ドメイン；および細胞内ドメインを含む。いくつかの実施形態では、標的結合ドメインは、配列番号７からなるアミノ酸配列を有するＢＣＭＡに特異的に結合する。さらなる実施形態では、標的結合ドメインは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、標的結合ドメインは、配列番号８からなるアミノ酸配列を有するＣＤ１２３に特異的に結合する。さらなる実施形態では、標的結合ドメインは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、標的結合ドメインは、配列番号９６５からなるアミノ酸配列を有するＣＳ１に特異的に結合する。さらなる実施形態では、標的結合ドメインは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、細胞内ドメインを含む。さらなる実施形態では、細胞内ドメインはシグナル伝達ドメインを含み、癌の対象に投与時には、標的結合ドメインが、悪性Ｂ細胞により発現された着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、およびＣＤ１２３）に特異的に結合し、着目標的の結合により免疫細胞が悪性のＢ癌細胞に対して細胞傷害性効果を与える細胞傷害性シグナルを生成するように誘導される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、白血病、および骨髄腫からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞である。他の実施形態では、免疫細胞はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、投与されたＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。さらなる実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型（例えば、ＮＫ細胞およびＴ細胞）の組み合わせが対象に投与される。いくつかの実施形態では、免疫細胞は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型の組み合わせが対象に静脈内投与される。

【0065】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｂ細関連障害のある対象を治療する方法を提供し、前記方法は、有効量の：本明細書で開示のＤＤ（例えば、表１に開示のアミノ酸配列を有するＤＤ、または配列番号１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を有するＤＤ）を含むタンパク質；該タンパク質をコードする核酸；該核酸を含むベクターまたは該核酸もしくはベクターを含む宿主細胞を対象に投与することを含む。

【0066】

いくつかの実施形態では、本開示は、免疫系の障害のある対象を治療する方法を提供し、前記方法は、有効量の：本明細書で開示のＤＤ（例えば、表１に開示のアミノ酸配列を有するＤＤ、または配列番号１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を有するＤＤ）を含むタンパク質；該タンパク質をコードする核酸；該核酸を含むベクターまたは該核酸もしくはベクターを含む宿主細胞を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫系の障害は、関節リウマチなどの自己免疫疾患である。

【0067】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌を治療するための組成物の使用を提供し、該組成物は、本明細書で開示のＤＤ（例えば、表１に開示のアミノ酸配列を有するＤＤ、または配列番号１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を有するＤＤ）を含むタンパク質；該タンパク質をコードする核酸；該核酸を含むベクターまたは該核酸もしくはベクターを含む宿主細胞を含む。いくつかの実施形態では、癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、白血病、および骨髄腫からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌または卵巣癌である。

【0068】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するための組成物の使用を提供し、該組成物は、本明細書で開示のＤＤ（例えば、表１に開示のアミノ酸配列を有するＤＤ、または配列番号１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を有するＤＤ）を含むタンパク質；該タンパク質をコードする核酸；該核酸を含むベクター；または該核酸もしくはベクターを含む宿主細胞を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、白血病、および骨髄腫からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は多発性骨髄腫である。

【0069】

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｂ細胞関連障害を治療するための組成物の使用を提供し、該組成物は、本明細書で開示のＤＤ（例えば、表１に開示のアミノ酸配列を有するＤＤ、または配列番号１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を有するＤＤ）を含むタンパク質；該タンパク質をコードする核酸；該核酸を含むベクター；または該核酸もしくはベクターを含む宿主細胞を含む。

【0070】

いくつかの実施形態では、本開示は、免疫系の障害を治療するための組成物の使用を提供し、該組成物は、本明細書で開示のＤＤ（例えば、表１に開示のアミノ酸配列を有するＤＤ、または配列番号１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を有するＤＤ）を含むタンパク質；該タンパク質をコードする核酸；該核酸を含むベクター；または該核酸もしくはベクターを含む宿主細胞を含む。いくつかの実施形態では、免疫系の障害は、関節リウマチなどの自己免疫疾患である。

【0071】

さらなる実施形態では、本開示は、癌の治療のための、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞の使用を提供し、該ＣＡＲは、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、癌細胞により発現された着目標的に特異的に結合するポリペプチドを含む標的結合ドメイン；膜貫通ドメイン；および細胞内ドメインを含み、該細胞内ドメインは、シグナル伝達ドメインを含み、癌の対象に投与時に、標的結合ドメインは癌細胞により発現された着目標的に特異的に結合し、着目標的の結合により、免疫細胞が癌細胞に対する細胞傷害性効果を生じる細胞傷害性シグナルを生成するように誘導される。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。さらなる実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型（例えば、Ｔ細胞およびＮＫ細胞）の組み合わせが使用される。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌または卵巣癌である。

【0072】

さらなる実施形態では、本開示は、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のための、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞の使用を提供し、ＣＡＲは、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、またはＣＤ１２３などの悪性Ｂ細胞により発現された標的）に特異的に結合するポリペプチドを含み、配列番号１１～３０６、３０７～７４０、および８９６～９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む標的結合ドメイン；膜貫通ドメイン；および細胞内ドメインを含み、細胞内ドメインは、シグナル伝達ドメインを含み、癌の対象に投与時に、標的結合ドメインは悪性Ｂ細胞により発現された着目標的に特異的に結合し、着目標的の結合により、免疫細胞が悪性Ｂ細胞に対する細胞傷害性効果を生じる細胞傷害性シグナルを生成するように誘導される。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。さらなる実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型（例えば、Ｔ細胞およびＮＫ細胞）の組み合わせが使用される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は多発性骨髄腫である。

【0073】

さらなる実施形態では、本開示は、免疫系の障害の治療のための、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞の使用を提供し、該ＣＡＲは、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、標的化される免疫細胞により発現された着目標的に特異的に結合するポリペプチドを含む標的結合ドメイン；膜貫通ドメイン；および細胞内ドメインを含み、該細胞内ドメインは、シグナル伝達ドメインを含み、免疫系障害のある対象に投与時に、標的結合ドメインは標的化免疫細胞により発現された着目標的に特異的に結合し、着目標的の結合により、組換え免疫細胞が標的化免疫細胞に対する細胞傷害性効果を生じる細胞傷害性シグナルを生成するように誘導される。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。いくつかの実施形態では、免疫細胞はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。いくつかの実施形態では、免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。さらなる実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型（例えば、Ｔ細胞およびＮＫ細胞）の組み合わせが使用される。

【0074】

上記で要約され、および／または本明細書で説明される方法は、開業医により行われる特定の行為を記載する；しかし、それらの方法は別の当事者によるこれらの行為の教示を同様に含めることができることは理解されたい。従って、「標的特異的結合ポリペプチド－ＣＡＲを含むＴ細胞の投与」などの行為は、「標的特異的結合ポリペプチド－ＣＡＲを含むＴ細胞の投与の教示」を含む。

【0075】

いくつかの実施形態では、本開示は、下記を提供する。
［１］．下記からなる群より選択されるメンバーであるＤドメイン（ＤＤ）標的結合ドメインを含むタンパク質：
（ａ）ＢＣＭＡに特異的に結合し、配列番号１１～３０５、または３０６のアミノ酸配列を含むＤＤ、
（ｂ）ＣＤ１２３に特異的に結合し、配列番号３０７～７３９、または７４０のアミノ酸配列を含むＤＤ、
（ｃ）ＡＦＰに特異的に結合し、配列番号７４１～８７４、または８８６～８９５のアミノ酸配列を含むＤＤ、
（ｄ）ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合し、配列番号７４１～８７４、または８８６～８９５のアミノ酸配列を含むＤＤ、
（ｅ）ＣＳ１に特異的に結合し、配列番号８９６～９０９、または９１０のアミノ酸配列を含むＤＤ、
（ｆ）ＨＥＲ２に特異的に結合し、配列番号９１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を含むＤＤ。
［２］．ＤＤが異種ポリペプチドに融合されている、［１］に記載のタンパク質。
［３］．異種ポリペプチドが、完全長抗体または抗体フラグメントを含む、［２］に記載のタンパク質。
［４］．異種ポリペプチドが、下記からなる群より選択されるメンバーを含む、［２］に記載のタンパク質。
（ａ）膜貫通ドメイン、
（ｂ）膜結合ドメイン、
（ｃ）ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメント、
（ｄ）ＡＦＰまたはそのフラグメント、
（ｅ）ＡＦＰ ｐ２６またはそのフラグメント、および
（ｆ）受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント。
［５］．ＤＤが、完全長抗体重鎖のアミノ末端；完全長抗体軽鎖のアミノ末端；完全長抗体重鎖のカルボキシル末端；または完全長抗体軽鎖のカルボキシル末端に融合される、［３］に記載のタンパク質。
［６］．異種ポリペプチドがＦｃである、［３］に記載のタンパク質。
［７］．異種ポリペプチドが、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、およびＣＤ１９からなる群より選択される受容体の細胞外ドメイン、または細胞外ドメインのフラグメントを含む、［２］に記載のタンパク質。
［８］．標識されている、［１］～［７］のいずれか１つに記載のタンパク質。
［９］．標識が、酵素標識、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、およびビオチン部分からなる群より選択される、［９］に記載のタンパク質。
［１０］．治療薬または細胞傷害剤に結合される、［１］～［１０］のいずれか１つに記載のタンパク質。
［１１］．［１］～［５］のいずれか１つに記載のタンパク質を含む標的結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
［１２］．標的結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、［１１］に記載のＣＡＲ。
［１３］．膜貫通ドメインが、４１ＢＢまたはＣＤ２８膜貫通ドメインを含む、［１１］または［１２］に記載のＣＡＲ。
［１４］．細胞内シグナル伝達ドメインが、ヒトＴ細胞受容体アルファ、ベータ、またはゼータ鎖のドメイン；ヒト４１ＢＢドメイン；ヒトＣＤ２８ドメイン；およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、［１１］～［１３］のいずれか１つに記載のＣＡＲ。
［１５］．細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ１、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される共刺激分子の細胞内ドメインを含む、［１１］～［１４］のいずれか１つに記載のＣＡＲ。
［１６］．ＤＤ標的結合ドメインと同じまたはこれと異なる標的を有する第２の標的結合ドメインをさらに含む、［１］～［１５］のいずれか１つに記載のタンパク質。
［１７］．［１］～［１６］のいずれか１つに記載のタンパク質をコードする、単離核酸。
［１８］．［１７］に記載の核酸を含む、ベクター。
［１９］．核酸が、核酸によりコードされたタンパク質の発現を調節するヌクレオチド配列に作動可能に連結されている、［１８］に記載のベクター。
［２０］．レンチウイルスベクターである、［１９］に記載のベクター。
［２１］．［１７］に記載の核酸、または［１８］～［２１］のいずれか１つに記載のベクターを含む、宿主細胞。
［２２］．［１］～［１６］のいずれか１つに記載のタンパク質を発現するように遺伝子改変された、細胞。
［２３］．Ｔ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、［２１］または［２２］に記載の細胞。
［２４］．［１］～［１６］のいずれか１つに記載のタンパク質、［１７］に記載の核酸、［１８］、［１９］または［２０］に記載のベクター、または［２１］～［２３］のいずれか１つに記載の細胞を含む、医薬組成物。
［２５］．［１］～［１６］のいずれか１つに記載のタンパク質を含む、キット。
［２６］．癌の対象を治療する方法であって、
［１］～［１６］のいずれか１つに記載のタンパク質、［１７］に記載の核酸、［１８］、［１９］または［２０］に記載のベクター、［２１］～［２３］のいずれか１つに記載の細胞、または［２４］に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法。
［２６］．癌が、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、白血病、形質細胞腫、および骨髄腫からなる群より選択されるＢ細胞悪性腫瘍である、［２６］に記載の方法。
［２８］．Ｂ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫、および多発性骨髄腫からなる群より選択される、［２７］に記載の方法。
［２７］．癌が、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、白血病、形質細胞腫および骨髄腫からなる群から選択される骨髄悪性腫瘍である、［２６］に記載の方法。
［２９］．Ｂ細胞関連障害（例えば、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）の対象を治療する方法であって、有効量の、［１］～［１６］のいずれか１つに記載のタンパク質、［１７］に記載の核酸、［１８］、［１９］または［２０］に記載のベクター、［２１］～［２３］のいずれか１つに記載の細胞、または［２４］に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
［３０］．免疫系の障害のある対象を治療する方法であって、有効量の、［１］～［１６］のいずれか１つに記載のタンパク質、［１７］に記載の核酸、［１８］、［１９］または［２０］に記載のベクター、［２１］～［２３］のいずれか１つに記載の細胞、または［２４］に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
［３１］．免疫系の障害が、関節リウマチなどの自己免疫疾患である、［３０］に記載の方法。
［３２］．癌の対象を治療する方法であって、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞を対象に投与することを含み、該ＣＡＲは、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、任意選択で癌細胞により発現された着目標的に特異的に結合してもよい、ＤＤを含む標的結合ドメイン；膜貫通ドメイン；および細胞内ドメインを含み、該細胞内ドメインは、シグナル伝達ドメインを含み、対象に投与時に、標的結合ドメインは癌細胞により発現された着目標的に特異的に結合し、着目標的の結合により、免疫細胞が癌細胞に対する細胞傷害性効果を生じる細胞傷害性シグナルを生成するように誘導される、方法。
［３３］．免疫細胞がＴ細胞である、［３２］に記載の方法。
［３４］．免疫細胞がＮＫ細胞である、［３２］に記載の方法。
［３５］．投与が静脈内である、［３２］に記載の方法。
［３６］．癌を治療するための組成物の使用であって、組成物が、［１］～［１６］のいずれか１つに記載のタンパク質、［１７］に記載の核酸、［１８］、［１９］または［２０］に記載のベクター、または［２１］～［２３］のいずれか１つに記載の細胞を含む、使用。
［３７］．癌がＢ細胞悪性腫瘍である、［３６］に記載の使用。
［３８］．Ｂ細胞悪性腫瘍が、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））、白血病、および骨髄腫からなる群より選択される、［３７］に記載の使用。
［３９］．Ｂ細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群より選択される、［３８］に記載の使用。
［４０］．Ｂ細胞関連障害を治療するための組成物の使用であって、組成物が、［１］～［１６］のいずれか１つに記載のタンパク質、［１７］に記載の核酸、［１８］、［１９］または［２０］に記載のベクター、［２１］～［２３］のいずれか１つに記載の細胞、または［２４］に記載の医薬組成物を含む、使用。
［４１］．免疫系の障害を治療するための組成物の使用であって、組成物が、［１］～［１６］のいずれか１つに記載のタンパク質、［１７］に記載の核酸、［１８］、［１９］または［２０］に記載のベクター、［２１］～［２３］のいずれか１つに記載の細胞、または［２４］に記載の医薬組成物を含む、使用。
［４２］．免疫系の障害が、関節リウマチなどの自己免疫疾患である、［４１］に記載の使用。
［４３］．癌の治療のための、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞の使用であって、該ＣＡＲは、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含み、任意選択で癌細胞により発現された着目標的に特異的に結合してもよい、標的結合ドメイン；膜貫通ドメイン；および細胞内ドメインを含み、該細胞内ドメインは、シグナル伝達ドメインを含み、癌の対象に投与時に、標的結合ドメインは癌細胞により発現された着目標的に特異的に結合し、着目標的の結合により、免疫細胞が癌細胞に対する細胞傷害性効果を生じる細胞傷害性シグナルを生成するように誘導される、使用。
［４４］．免疫細胞が、Ｔ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、［４３］に記載の使用。

【図面の簡単な説明】

【0076】

【図1】（図１Ａ－１Ｂ）ＤＤｐｐは、融合タンパク質（例えば、抗体－ＤＤｐｐ融合タンパク質）の一部として、新規結合特異性を別の分子（例えば、完全長抗体）に付与する。ＤＤｐｐ－抗体融合体は、ＲＳＶ特異的抗体（ＳＹＮ）および配列番号１の標的のないペプチド（ＤＤ）またはＣＤ１３７特異的ＤＤｐｐ（ｂｂ１０）（配列番号８７６）を用いて作成された。ＤＤｐｐは、Ｎ末端（ｂｂ１０－ＳＹＮおよびＤＤ－ＳＹＮ）またはＣ末端（ＳＹＮ－ｂｂ１０およびＳＹＮ－ＤＤ）に融合される。４つすべての抗体融合体は、ＲＳＶに結合する（図１Ａ）。しかし、ｂｂ１０の抗体重鎖のＮ末端（ｂｂ１０－ＳＹＮ）またはＣ末端（ＳＹＮ－ｂｂ１０）への融合は、通常は単一特異性である抗体に対し、新規ＣＤ１３７結合特異性を付与する（図１Ｂ）。

【図2-1】（図２Ａ－２Ｆ）ＣＤ１２３－ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞は、標的結合に応答してサイトカインを産生する。図２Ａおよび２Ｂは、ＣＤ１２３陰性腫瘍Ｋ５６２およびＣＤ１２３陽性腫瘍ＢＤＣＭと共培養した場合、それぞれの、ＣＤ１２３－ＤＤｐｐ－ＣＡＲ発現Ｔ細胞によるインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の産生に関連するデータを示す。図２Ｃおよび２Ｄは、Ｋ５６２およびＢＤＣＭと共培養した場合の、それぞれの、ＣＤ１２３－ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞によるインターロイキン－２（ＩＬ２）の産生を測定した類似のデータを示す。図２Ｅおよび２Ｆは、ＰＤＬ１発現腫瘍細胞（ＳＵＤＨＬ－１）と共培養した場合の、ＰＤ－Ｌ１－ＤＤｐｐ ＣＡＲ Ｔ細胞による類似の標的駆動サイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ２）を示す。

【図2-2】図２－１の説明を参照のこと。

【図3】（図３Ａ－３Ｂ）ＤＤｐｐ－ＣＡＲ発現Ｔ細胞は、ｓｃＦｖよりも高い程度までの過剰枯渇を受けない。図３Ａは、３種の枯渇マーカー（ＬＡＧ３、ＰＤ１、およびＴＩＭ３）の、ｓｃＦｖ－ＣＡＲ ３２７１６上のこれらのマーカーの発現と類似のレベルで種々のＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現しているＴ細胞上の発現を示す（３２７８（Ｄｕ Ｘ１，Ｈｏ Ｍ，Ｐａｓｔａｎ Ｉ．２００７．Ｎｅｗ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤ１２３，ａ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｏｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３０（６）：６０７－１３）。図３Ｂは、ＣＤ１２３特異的ｓｃＦｖ（３２７１６）を発現しているＣＡＲ Ｔ細胞に比較して、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞（ＣＤ１２３標的化ｃｇ０６ ＤＤｐｐを発現している）上の類似の枯渇マーカー発現を示すフローサイトメトリーデータを示す。

【図4】（図４Ａ－４Ｃ）標的発現腫瘍細胞（ＢＤＣＭ）と共培養した場合、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ発現Ｔ細胞（ＣＤ１２３標的化）は脱顆粒を受ける。図４Ａ～４Ｃは、Ｔ細胞単独培養（図４Ａ）またはＫ５６２細胞の存在下での培養（図４Ｂ）またはＢＤＣＭ細胞の存在下での培養（図４Ｃ）により得られた結果を示す。

【図5-1】（図５Ａ－５Ｄ）ＤＤｐｐ－ＣＡＲ発現Ｔ細胞は、標的特異的腫瘍細胞傷害性を媒介する。図５Ａは、ＣＤ１２３陰性のＫ５６２腫瘍細胞のＣＤ１２３－ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞による死滅％に関連するデータを示す。図５Ｂは、ＣＤ１２３標的化ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞がＣＤ１２３陽性ＢＤＣＭ細胞と共培養された場合の死滅％を示す。図５Ａおよび５Ｂからのデータは、第１のドナー血液試料由来のＴ細胞を用いて生成された。図５Ｃおよび５Ｄは、第２のドナー由来の収集Ｔ細胞からの類似のデータを示す。

【図5-2】図５－１の説明を参照のこと。

【図6】（図６Ａ－６Ｅ）二重特異的ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞。図６Ａは、ＣＤ１２３標的化ＤＤｐｐ－ＣＡＲ（ｃｇ０６）を発現しているＴ細胞の％を示す。図６Ｂは、ＰＤＬ１標的化ＤＤｐｐ－ＣＡＲ（ｐｂ０４）を発現しているＴ細胞の％を示す。図６Ｃは、二重特異的ＣＤ１２３－ＰＤＬ１標的化ＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現（ｐｂ０４ ＤＤｐｐに比べて、Ｔ細胞膜に遠位のｃｇ０６ ＤＤｐｐを用いて発現）しているＴ細胞の％を示す。図６Ｄは、二重特異的ＰＤＬ１－ＣＤ１２３標的化ＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現（ｃｇ０６ ＤＤｐｐに比べて、Ｔ細胞膜に遠位のｐｂ０４ ＤＤｐｐを用いて発現）しているＴ細胞の％を示す。図６Ｅは、二重特異性ＤＤｐｐの増大した細胞内シグナル伝達に関連するデータを示す。

【図7】（図７Ａ－７Ｂ）二重結合ドメインアダプター蛋白質は、単一結合ドメインアダプター蛋白質に比べて、ＣＡＲ発現ジャーカットＮＦＡＴ－ルシフェラーゼレポーター細胞により高められたシグナル伝達を促進することを示す。図７Ａでは、予めＡＦＰ（ｐ２６ドメイン）－結合ＣＡＲ（ａｆ０３）を形質導入した５０，０００個のレポーター細胞を、ＣＤ１２３特異的Ｃｇ０６アダプター（Ｃｇ０６－ｐ２６）またはＣｇ０６－二重アダプター蛋白質（Ｃｇ０６－ｐ２６－Ｃｇ０６）の存在下、５０，０００個のＣＤ１２３^＋ＭＯＬＭ１３またはＣＤ１２３－欠損ＭＯＬＭ１３細胞の存在下で、５時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を評価した。ＣＤ１２３欠乏細胞は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子工学技術を用いて生成した。図７Ｂでは、予めＡＦＰ（ｐ２６ドメイン）結合ＣＡＲ（ａｆ０３）を形質導入した５０，０００個のレポーター細胞を、５０，０００個のＢＣＭＡ^＋Ｕ２６６細胞の存在または非存在下、ＢＣＭＡ特異的Ｂｃ４０－アダプター（Ｂｃ４０－ｐ２６）またはＢｃ４０－二重アダプター蛋白質（Ｂｃ４０－ｐ２６－Ｂｃ４０）の存在下で５時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を評価した。

【図8】ｂｃ４０ ＤＤｐｐ（配列番号１６４）を含むＢＣＭＡ－標的化ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、Ｂ細胞癌のマウスモデルにおいてＢＣＭＡ－発現腫瘍、Ｕ２２６を根絶する。

【発明を実施するための形態】

【0077】

本明細書で使用されるセクション見出しはいずれも、単に構成上の意図であり、記載主題を限定するものと解釈されるべきではない。

【0078】

用語の定義
実施形態が用語の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と共に本明細書で記載される場合は常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の用語で記載される別の類似の実施形態も同様に提供される。しかし、特許請求の範囲で移行句として使用される場合は、それぞれが別々におよび適切な法的文脈および事実の文脈で解釈されるべきである（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、より開放型の語句であると見なされ、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」はより排他的であると見なされ、「から基本的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」はこれらの中間的であると見なされる）。

【0079】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に明記しない限り複数の参照物を含む。

【0080】

「Ａおよび／またはＢ」などの表現で使用される用語の「および／または」は本明細書では、ＡとＢの両方；ＡまたはＢ；Ａ（単独）；およびＢ（単独）を含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの表現で使用される用語の「および／または」はそれぞれ次の実施形態を包含する：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。

【0081】

用語の「タンパク質」および「ポリペプチド」は、本明細書では同義に用いられ、ペプチド結合を介して結合されたアミノ酸由来の単位を含む生物学的ポリマーを意味し、タンパク質は、２つ以上のポリペプチド鎖から構成され得る。

【0082】

本明細書で同義に使用される場合、用語の「抗体」または「免疫グロブリン」は、完全長抗体および抗原結合フラグメントまたはその単鎖、エフェクタードメイン、サルベージ受容体結合エピトープ、またはその一部などの抗体の任意の機能的ドメインを含む抗体フラグメントを含む。典型的抗体は、ジスルフィド結合により相互に連接された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨと略称）および重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬと略称）および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、Ｃｌからなる。ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存されたフレームワーク領域（ＦＷ）と呼ばれる領域が散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域にさらに細分できる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＷからなり、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順で配列される：ＦＷ１、ＣＤＲ１、ＦＷ２、ＣＤＲ２、ＦＷ３、ＣＤＲ３、ＦＷ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。本開示の抗体の例には、典型的抗体、ｓｃＦｖ、およびこれらの組み合わせおよびこれらの組み合わせが挙げられ、例えば、ＤＤｐｐは、典型的な全（完全長）抗体の重鎖および／または軽鎖のＮ末端に共有結合される（例えば、ペプチド結合を介して、または化学的リンカーを介して）か、完全長抗体のＨ鎖および／またはＬ鎖中にインターカレートされる。

【0083】

用語の「抗体フラグメント」は、完全な抗体の一部を意味し、例えば、抗原結合フラグメントまたはその単鎖、エフェクタードメイン、サルベージ受容体結合エピトープ、またはその一部などの抗体の任意の機能的ドメインを意味する。抗体フラグメントの例には、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント、直鎖抗体、単鎖抗体、および抗体フラグメントから形成された多重特異的抗体が挙げられる。本明細書で使用される場合、「抗体フラグメント」は、抗原結合部位またはエピトープ結合部位を含む。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、エフェクタードメインまたはその一部を含む。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、サルベージ受容体結合エピトープまたはその一部を含む。

【0084】

本明細書で使用される場合、用語の「Ｆｃ領域」または単に「Ｆｃ」は、免疫グロブリン鎖定常領域、好ましくは免疫グロブリン重鎖定常領域、またはその一部分のカルボキシル末端部を意味すると理解される。例えば、免疫グロブリンＦｃ領域は、（１）ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメイン、（２）ＣＨ１ドメインおよびＣＨ２ドメイン、（３）ＣＨ１ドメインおよびＣＨ３ドメイン、（４）ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメイン、または（５）２つ以上のドメインおよび免疫グロブリンヒンジ部の組み合わせを含み得る。従って、種々の実施形態では、Ｆｃは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン、およびＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびにこれらのドメインに対しＮ末端の可撓性ヒンジを意味する。ＩｇＡおよびＩｇＭに対しては、ＦｃはＪ鎖を含み得る。ＩｇＧに対しては、Ｆｃは免疫グロブリンドメインＣγ２およびＣγ３ならびにＣγ１とＣγ２との間のヒンジを含む。好ましい実施形態では、免疫グロブリンＦｃ領域は、少なくとも免疫グロブリンヒンジ部、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメインを含み、好ましくはＣＨ１ドメインを欠く。一実施形態では、重鎖定常領域が由来する免疫グロブリンのクラスは、ＩｇＧ（Ｉｇγ）（γサブクラス１、２、３、または４）である。免疫グロブリンの他のクラス、ＩｇＡ（Ｉｇα）、ＩｇＤ（Ｉｇδ）、ＩｇＥ（Ｉｇε）およびＩｇＭ（Ｉｇμ）を使用してもよい。Ｆｃ領域の境界は変わるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、残基Ｃ２２６またはｐ２６０をそのカルボキシル末端に含むように定義され、ナンバリングは、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））に記載のＥＵインデックスに準拠する。Ｆｃは、単独でのこの領域、または完全長抗体、抗体フラグメント、またはＦｃ融合タンパク質の状況でのこの領域を意味し得る。限定されないが、ＥＵインデックスによるナンバリングで位置２７０、２７２、３１２、３１５、３５６、および３５８を含む多数の異なるＦｃ位置で多型が観察されており、従って、提示配列と、先行技術の配列との間にわずかな差異が存在し得る。適切な免疫グロブリン重鎖定常領域の選択は、米国特許第５，５４１，０８７号、および同５，７２６，０４４号に詳細に考察されている。これらの特許のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特定の結果を得るための特定の免疫グロブリンクラスおよびサブクラスからの特定の免疫グロブリン重鎖定常領域配列の選択は、当該技術分野における技能レベルの範囲内にあると見なされる。免疫グロブリンＦｃ領域をコードするＤＮＡ構築物の一部は、好ましくは、少なくとも一部のヒンジドメインを含み、および好ましくは少なくとも一部のＦｃガンマのＣＨ３ドメインまたはＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはＩｇＭのいずれかの相同ドメインを含む。さらに、免疫グロブリン重鎖定常領域内のアミノ酸の置換または欠失は、本明細書で開示の方法および組成物の実施に有用であり得る。１例は、上流ＣＨ２領域にアミノ酸置換を導入し、Ｆｃ受容体に対する親和性の低減したＦｃ変異体を生成することであろう（Ｃｏｌｅ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９：３６１３（１９９７））。

【0085】

「抗体依存性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、およびマクロファージ）を発現している非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞を溶解させる（またはその他の細胞傷害性効果を引き起こす）細胞媒介反応を意味する。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号または同５，８２１，３３７号に記載のものなどの当該技術分野において既知のいずれかのインビトロＡＤＣＣアッセイを用いることができる。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、限定されないが、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ）細胞が含まれる。あるいは、または加えて、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されたものなどの動物モデルを用いて、インビボで評価することができる。

【0086】

本明細書で使用される場合、「単鎖可変フラグメント」、または「ｓｃＦｖ」抗体は、リンカーペプチドで結合された重鎖および軽鎖のみの可変領域を含む、抗体の形態（例えば、抗体フラグメント）を意味する。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐおよびｓｃＦｖを含む。

【0087】

用語の「リンカー」は、ＤＤｐｐ融合タンパク質のＤＤｐｐと別のポリペプチドとの間に位置するペプチドまたはその他の化学的連結部を意味する。２つ以上の連結されるＤＤｐｐを結合するための適切なリンカーは、当業者には明らかと思われ、また、非限定的例は本明細書で記載されている。

【0088】

本明細書で使用される場合、用語の「作動可能に連結された」は、それぞれが、各分子が単独で有した少なくともあるレベルの機能活性を保持するように（各分子が機能活性を保持する）、２つの分子が結合することを示す。１つの分子が機能活性を有さないいくつかの実施形態では、その他の分子が少なくともあるレベルのその機能活性を有する場合、それは、別の分子と作動可能に連結される。作動可能に連結されるは、２つの非機能的分子の連結を意味することもできる。２つの分子は、それらが直接的であっても、または間接的（例えば、リンカー経由で）であっても、「作動可能に連結される」ことができる。

【0089】

用語の「特異的に結合する」または「に対し選択的親和性を有する」、「結合する」、または「結合」は、同義に使用され、ＤＤｐｐなどの結合物質が、標的エピトープ、タンパク質、または標的分子に無関係のタンパク質を含む別の物質を用いた場合より高頻度に、より急速に、より長い期間、より大きい親和性で、または前記のいくつかの組み合わせで、エピトープ、タンパク質、または標的分子に対して反応または結合することを意味する。異なる種中の相同タンパク質間の配列同一性のために、特異的結合は、いくつかの実施形態では、２つ以上の種中のタンパク質または標的を認識する結合物質を含む。同様に、異なるタンパク質の特定のポリペプチドの配列領域内の相同性のために、特異的結合は、２つ以上のタンパク質または標的を認識する結合物質を含み得る。特定の実施形態では、第１の標的に特異的に結合する結合物質は、第２の標的に特異的に結合しても、またはしなくてもよい。従って、「特異的結合」は、排他的な結合、例えば、単一標的に対する結合を必要とするとは限らない（含むことはできるが）。従って、結合物質は、特定の実施形態では、２つ以上の標的に特異的に結合し得る。特定の実施形態では、複数標的が、結合物質上の同じ抗原結合部位により結合され得る。

【0090】

「標的」は、ＤＤｐｐ融合タンパク質などのＤＤｐｐ、または抗体または抗体可変ドメインフラグメントなどのＤＤｐｐ融合タンパク質のほかの成分により結合され得る任意の分子または分子の組み合わせを意味する。

【0091】

用語の「エピトープ」および「抗原決定基」は本明細書では同義に使用され、特定の結合物質（例えば、ＤＤｐｐまたは抗体）により認識および特異的に結合され得る任意の分子（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６などの着目標的）のその一部を意味する。認識される分子がポリペプチドの場合は、エピトープが、タンパク質の３次フォールディングにより併置された、連続アミノ酸および不連続アミノ酸および／またはその他の分子の化学的に活性な表面基（炭水化物など）から形成される。連続アミノ酸から形成されるエピトープは通常、タンパク質変性時に保持されるが、３次フォールディングにより形成されるエピトープは通常、タンパク質変性時に失われる。エピトープは通常、特有の空間高次構造中に、少なくとも３個のアミノ酸、より一般的には少なくとも５個または８～１０個のアミノ酸を含む。

【0092】

本明細書で使用される場合、「ペプチドタグ」は、得られた融合体に機能を与えるための別のタンパク質の一部である、またはそれに結合した（例えば、遺伝子工学により）ペプチド配列を意味する。ペプチドタグは通常、それらが融合されるタンパク質に比べて短く、例えば、ペプチドタグは、いくつかの実施形態では、４個以上のアミノ酸長さ、例えば、５、６、７、８、９、１０、１５、２０個、または２５個以上のアミノ酸長さである。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐはペプチドタグを含む融合タンパク質である。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、ペプチドタグに特異的に結合する。本明細書で提供される用途を有する多数のペプチドタグが当技術分野において既知である。ＤＤｐｐ融合タンパク質融合タンパク質またはＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）により結合される標的の成分であり得るペプチドタグの例には、限定されないが、ＨＡ（赤血球凝集素）、ｃ－ｍｙｃ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）、Ｔ７、ＧＳＴ、ＧＦＰ、ＭＢＰ、Ｓｔｒｅｐ－タグ、Ｈｉｓタグ、Ｍｙｃタグ、タップタグおよびＦＬＡＧ（登録商標）（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，Ｎ．Ｙ．）が挙げられる。同様に、タグエピトープに対する抗体は、細胞のウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡアッセイ、および免疫染色法などの当該技術分野において既知の技術を使用して、融合タンパク質の検出と局在化を可能とする。

【0093】

核酸分子、ポリペプチドおよび宿主細胞などの生体物質に関連して用いられる場合、用語の「天然の」は、天然で見出され、ヒトにより改変されていないものを意味する。逆に、生体物質に関連して用いられる場合、用語の「非天然の」または「合成の」は、天然で見出されず、ヒトにより改変されている物質を意味する。

【0094】

本明細書で使用される場合、参照配列の配列に対する「改変」には、参照配列（例えば、本明細書で開示のＤＤ）の対応するアミノ酸位置の配列の置換、欠失、挿入、および／または付加が含まれる。

【0095】

参照配列の配列に対する「置換」は、参照配列の対応するアミノ酸位置での、特定のアミノ酸残基の異なるアミノ酸残基による置換を意味する。

【0096】

「保存的」アミノ酸置換は、１つのアミノ酸残基が、類似の側鎖を有する別のアミノ酸残基と置き換えられる置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において明らかにされており、これらの側鎖には、塩基性側鎖（例えば、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、ヒスチジン（Ｈ））、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ））、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン（Ｇ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、システイン（Ｃ））、非極性側鎖（例えば、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、メチオニン（Ｍ）、トリプトファン（Ｗ））、β分岐側鎖（例えば、スレオニン（Ｔ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ））、および芳香族側鎖（例えば、チロシン（Ｙ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、ヒスチジン（Ｈ））が含まれる。例えば、チロシンのフェニルアラニンへの置換は、保存的置換である。特定の実施形態では、ＤＤｐｐの配列の保存的置換は、それが結合する着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＡＦＰまたはＡＦＰ ｐ２６）の置換を含むＤＤｐｐの変化したまたは変化しない特異的結合を生じる。一実施形態では、ＤＤｐｐの配列の保存的置換は、結合する着目標的に対する置換を含むＤＤｐｐの結合を抑止しない。選択的結合親和性を付与、変更または維持するヌクレオチドおよびアミノ酸保存的置換および非保存的置換非保存的置換を特定する方法は、当技術分野において既知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０－１１８７（１９９３）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９－８８４（１９９９）；ａｎｄ Ｂｕｒｋｓ，ＰＮＡＳ ９４：４１２－４１７（１９９７）を参照されたい）。

【0097】

「非保存的」アミノ酸置換は、１つのアミノ酸残基が、異種の側鎖を有する別のアミノ酸残基と置き換えられる置換である。一実施形態では、ＤＤｐｐの配列の非保存的置換は、それが結合する着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＡＦＰまたはＡＦＰ ｐ２６）の置換を含むＤＤｐｐの特異的結合を生じる。一実施形態では、ＤＤｐｐの配列の非保存的置換は、結合する着目標的に対する置換を含むＤＤｐｐの結合を抑止しない。

【0098】

「非天然アミノ酸」、「アミノ酸類似体」および「非標準アミノ酸残基」は、本明細書では同義に用いられる。本明細書で提供されるＤＤｐｐで置換できる非天然アミノ酸は、当技術分野において既知である。一実施形態では、非天然アミノ酸は、プロリンを置換できる４－ヒドロキシプロリン、リシンを置換できる５－ヒドロキシリシン、ヒスチジンを置換できる３－メチルヒスチジン、セリンを置換できるホモセリン、およびリシンを置換できるオルニチンである。本明細書で開示のＤＤｐｐで置換できる非天然アミノ酸の追加の例には、限定されないが、共通アミノ酸のＤ－異性体、２，４－ジアミノ酪酸、α－アミノイソ酪酸、４－アミノ酪酸、Ａｂｕ、２－アミノ酪酸、γ－Ａｂｕ、ε－Ａｈｘ、６－アミノヘキサン酸、Ａｉｂ、２－アミノイソ酪酸、３－アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ－ブチルグリシン、ｔ－ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β－アラニン、ランチオニン、デヒドロアラニン、γ－アミノ酪酸、セレノシステインおよびピロールリジンフルオロアミノ酸、βメチルアミノ酸などのデザイナーアミノ酸、Ｃα－メチルアミノ酸、およびＮα－メチルアミノ酸、または非天然アミノ酸の組み合わせなどの分子が挙げられる。追加の非天然アミノ酸には、例えば、４－アミノ酪酸、４－アミノ－３－ヒドロキシ－５－フェニルペンタン酸、４－アミノ－３－ヒドロキシ－６－メチルヘプタン酸、２－チエニルアラニン、および／またはアミノ酸のＤ－異性体を挙げることができる。本明細書で考察のように、いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体は、配列からの１つまたは複数のアミノ酸の欠失を含むことができる。

【0099】

本明細書で同じ意味で用いられる用語「ポリヌクレオチド」および「核酸」は、任意の長さの高分子型のヌクレオチド、リボンヌクレオチドまたはデオキシヌクレオチド、を意味する。これらの用語には、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ（相補ＤＮＡ）、ｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）、ｒＲＮＡ（リボソームＲＮＡ）、ｓｈＲＮＡ（小ヘアピンＲＮＡ）、ｓｎＲＮＡ（核内低分子ＲＮＡ）、ｓｎｏＲＮＡ（核小体低分子ＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）、ゲノムＤＮＡ、合成ＤＮＡ、合成ＲＮＡ、および／またはｔＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。

【0100】

本明細書で使用される場合、用語の「ネイキッドＤＮＡ」は、発現に適切な配向で好適な発現ベクター（例えば、プラスミド）内にクローン化される、本明細書で開示のＤＤｐｐ（例えば、ＣＡＲ）などのタンパク質をコードするＤＮＡ（例えば、ヒストン不含ＤＮＡ）を意味する。ＤＤｐｐをコードするＤＮＡを保持および／または発現させるために使用できるウイルスベクターには、限定されないが、ＳＩＮレンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、泡沫状ウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ハイブリッドベクター、および／またはプラスミドトランスポゾン（例えば、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾンシステム）、またはインテグラーゼ系のベクターシステムが含まれる。ＤＤｐｐの作製および使用に関連して使用できるその他のベクターは、本明細書で記載されるか、あるいは当該技術分野において既知である。

【0101】

本明細書で使用される場合、用語の「ベクター」、「クローニングベクター」、および「発現ベクター」は、ビークルであって、これにより、宿主を形質転換し、導入配列の発現（例えば、転写および翻訳）を促進するように、核酸配列（例えば、開示ＤＤｐｐコード配列）が宿主細胞（例えば、クローニングベクター）中で維持または増幅でき、または宿主細胞に導入できる、ビークルを意味する。ベクターには、プラスミド、ファージ、ウイルスなどが含まれる。

【0102】

「宿主細胞」には、開示ＤＤｐｐをコードする核酸のレシピエントであり得る、またはレシピエントであった個別の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞には、限定されないが、ウイルス粒子、ファージミド、細菌、酵母、植物、動物、および哺乳動物細胞が含まれる。宿主細胞には、単一宿主細胞の子孫が含まれ、その子孫は、天然の、偶発的、または計画的な突然変異および／または変化のために、元の親細胞に完全に同じ（形態または全ＤＮＡ相補体において）である必要はない。宿主細胞は、インビボ、インビトロ、またはエクスビボでの開示ＤＤｐｐをコードする核酸の遺伝子導入または感染細胞を含む。いくつかの例では、宿主細胞は、例えば、ファージディスプレイまたはＣＡＲ Ｔ細胞において、その表面上に開示ＤＤｐｐを発現および提示できる。「発現」には、転写および／または翻訳が含まれる。

【0103】

本明細書で使用される場合、「固体担体」、「支持体」、「マトリックス」、および「樹脂」という用語は、同義に使用され、限定されないが、任意のカラム（またはカラム材料）、ビーズ、試験チューブ、マイクロタイターディッシュ、固体粒子（例えば、アガロースまたはセファロース）、マイクロチップ（例えば、シリコン、シリコン－ガラス、または金チップ）、または膜（例えば、生物学的またはフィルター膜）を意味し、これらに対し、ＤＤｐｐ、抗体、またはその他のタンパク質が直接的にまたは間接的に（例えば、ほかの抗体またはタンパク質Ａなどのほかの結合相手中間体を介して）結合され得る（例えば、カップリング、連結、または接着され得る）か、またはこれらの中に、ＤＤｐｐまたは抗体が埋め込まれ得る（例えば、レセプターまたはチャンネルを介して）。ポリペプチドを固体担体（例えば、マトリックス、樹脂、プラスチック、など）に結合する試薬および技術は、当該技術分野において周知である。好適な固体担体には、限定されないが、クロマトグラフ樹脂またはマトリックス（例えば、セファロース－４ＦＦアガロースビーズ）、プラスチックマイクロタイターディッシュのウェルの壁または床、シリカベースバイオチップ、ポリアクリルアミド、アガロース、シリカ、ニトロセルロース、紙、プラスチック、ナイロン、金属、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ＤＤｐｐおよび他の組成物は、当該技術分野において既知の試薬および技術を用いて、非共有結合または共有結合により支持材料上に固定され得る。一実施形態では、ＤＤｐｐは、リンカーを用いてクロマトグラフィー物質に結合される。

【0104】

本明細書で使用される場合、用語の「薬学的に許容可能な」または「生理学的に許容可能な」およびその文法的変形は、それらが組成物、担体、希釈剤および試薬を意味する場合、同じ意味で用いられ、悪心、眩暈、急性胃蠕動などの治療的に禁止された望ましくない生理学的効果の生成なしに、その物質をヒトに投与できることを示す。

【0105】

「調節する」は、大きさ、頻度、程度、または活性の調節または制御を意味する。別の関連する態様では、このような調節は、よい方向に調節され得る（例えば、頻度、程度、または活性の増大）または悪い方向に調節され得る（例えば、頻度、程度、または活性の低減）。いくつかの実施形態では、正または負の方向への調節は、治療薬の投与前の細胞、組織、または臓器の機能と比較して行われる。さらなる実施形態では、正または負の方向への調節は、健常で健康な細胞、組織、または臓器の機能と比較して行われる。

【0106】

本明細書で提供される「有効量」の本明細書で提供されるＤＤｐｐ融合タンパク質などのＤＤｐｐは、ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）が結合する標的に関連する１種または複数の生物活性のレベルの観察可能な変化をもたらすなどの具体的に示される目的を成し遂げるのに十分な量である。特定の実施形態では、変化は標的活性のレベルを増大させる。他の実施形態では、変化は標的活性のレベルを低減させる。「有効量」は、示した目的に関連して実験的に、定型業務により決定できる。用語の「治療的有効量」は、対象（哺乳動物）の疾病または疾患を「治療」（例えば、疾患または障害の症状を低減）するのに効果的なＤＤｐｐ融合タンパク質などのＤＤｐｐまたは他の治療薬の量を意味する。用語の「治療有効量」はまた、所望の予防結果を達成するのに必要な用量および時間での効果的な量を意味する。

【0107】

「患者」、「対象」、「動物」および「哺乳動物」は、同義に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類などの哺乳動物、ならびにウサギ、ラット、マウスなどの実験動物およびその他の動物を意味する。動物には、全ての脊椎動物、例えば、ニワトリ、両生類、および爬虫類などの哺乳動物および非哺乳動物が含まれる。本明細書で使用される「哺乳動物」は、限定されないが、ヒトならびにチンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウマなどの家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）；イヌおよびネコなどの愛玩動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）；マウスなどのげっ歯類、ラットおよびモルモットを含む実験動物、などの哺乳綱のいずれかのメンバーを意味する。特定の実施形態では、患者はヒトである。この用語は特定の年齢または性別を表すものではない。このため、成体および新生児／仔の対象、ならびに胎児／仔は、雄性または雌性にかかわらず、本用語の範囲内に含まれることが意図される。

【0108】

本明細書で使われる「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、治療処置および予防または予防処置の両方を意味し、この場合の目的は、疾患、状態、または障害の症状、合併症、または生化学的徴候を防ぐかもしくは遅らせる（減らすまたは遅らせる）、疾患、状態、または障害を緩和もしくはそれらのさらなる進展を阻止もしくは抑制することである。「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、病態を標的とする、疾患、状態、または障害の発現後の症状の予防的（疾患の発生を防ぐまたは遅らせる、または臨床的またはその無症候性症状の発現を防止すること）または治療的抑制または緩和、病態の防止、有益な結果を追究するかもしくはそれを得る、または治療が最終的に成功しない場合であっても、個々の状態の進展の確率を減らすことであり得る。治療を必要としている対象には、既にその状態にある対象、ならびに、状態になる傾向のある対象、または状態が予防されるべき対象が含まれる。治療には、ＤＤｐｐ融合タンパク質を単独でまたは追加の治療薬と組み合わせて用いることができる。

【0109】

「癌」、「腫瘍」、または「悪性腫瘍」は、同義の用語として使用され、細胞の無制御な、異常増殖、感染細胞の局所的または血流およびリンパ系を介した身体のその他の部分への拡散（転移）ならびに多数の特徴的構造および／または分子的特色を特徴とする多くの疾患のいずれかを意味する。本明細書で使用される場合、「腫瘍」は、悪性または良性に関係なく、全ての新生細胞成長および増殖、ならびに全ての前癌および癌細胞および組織を意味する。「癌性腫瘍」、または「悪性細胞」は、特異的構造特性を有し、分化を欠き、浸潤および転移できる細胞と理解される。本明細書で提供されるＤＤｐｐ融合タンパク質を用いて治療できる癌には、白血病およびリンパ腫などの血液腫瘍、または固形腫瘍が挙げられる。特定の実施形態では、治療される癌は白血病またはリンパ腫である。ＤＤＢｐｐで治療される癌のタイプには、限定されないが、癌腫、芽細胞腫、および肉腫、および特定の白血病またはリンパ系悪性腫瘍、良性および悪性腫瘍、および悪性腫瘍、例えば、肉腫、癌腫および黒色腫が挙げられる。ＤＤｐｐを用いて治療し得る癌および腫瘍のタイプには、限定されないが、乳癌、肺癌、脳癌、骨癌、肝臓癌、腎癌、結腸癌、頭頸部癌、卵巣癌、造血性癌（例えば、白血病）、および前立腺癌が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐを用いて治療し得る癌および腫瘍には、乳癌および卵巣癌が挙げられる。ＤＤｐｐ含有抗体を用いて治療され得る他の型の癌および腫瘍は、本明細書で記載されているか、あるいは、当該技術分野において既知である。

【0110】

用語の「腫瘍抗原」または「癌抗原」は、本明細書では同じ意味で用いられる。腫瘍および癌抗原は、腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）、癌特異的抗原（ＣＳＡ）、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または癌関連抗原（ＣＡＡ）であり得る。ＴＳＡは、腫瘍細胞に特有であり、身体中の他の細胞では発生しない抗原である。ＴＡＡは、腫瘍およびいくつかの正常細胞の両方で認められる抗原である。腫瘍の動的性質のために、いくつかの事例では、腫瘍細胞は、特定のステージで特有の抗原を発現し得、およびその他の場合でも、非腫瘍細胞上でも発現される抗原を発現する。従って、ＴＡＡのような特定のマーカーの包含は、それがＴＳＡと見なされることを排除しない。

【0111】

本明細書で使用される場合、「標的細胞」は、疾患に関与し、ＤＤｐｐ含有組成物により標的とされ得る細胞を意味する。他の標的細胞には、開示ＤＤｐｐにより標的とされ得る対象（例えば、ヒトまたは動物）中の任意の細胞を含む。標的細胞は、ＤＤｐｐ融合タンパク質により特異的に結合された標的を発現または過剰発現している細胞であり得る。

【0112】

本明細書で使用される場合、用語の「エフェクター細胞」は、１つまたは複数のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を実行する白血球を意味する。この細胞は少なくともＦｃＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を実行するのが好ましい。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例には、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞および好中球が挙げられ、特定の実施形態では、ＰＢＭＣおよびＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞は、その天然由来源、例えば、本明細書に記載の、あるいは当該技術分野において既知の、血液またはＰＢＭＣから単離できる。特定の実施形態では、エフェクター細胞はヒトエフェクター細胞である。

【0113】

用語の「エフェクター機能」は、分化した細胞の分化した機能を意味する。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。

【0114】

本明細書で使用される場合、用語の「免疫細胞」は、抗原提示細胞、Ｂ細胞、好塩基球、細胞傷害性Ｔ細胞、樹状細胞、好酸球、顆粒球、ヘルパーＴ細胞、白血球、リンパ球、マクロファージ、マスト細胞、メモリー細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、好中球、貪食細胞、プラズマ細胞、およびＴ細胞が含まれるが、これらに限定されない、哺乳動物免疫系の細胞を意味する。

【0115】

用語の「Ｔ細胞」および「Ｔリンパ球」という用語は、相互交換可能であり、本明細書では同義に使用される。例としては、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0116】

本明細書で使用される場合、用語の「免疫反応」は、先天免疫、体液性免疫、細胞性免疫、免疫、炎症反応、後天（獲得）免疫、自己免疫、および／または過活動免疫が含まれるが、これらに限定されない、免疫を意味する。

【0117】

本明細書で使用される場合、用語の「形質導入」は、ウイルスベクターを用いた、外来性核酸の細胞中への導入を意味する。本明細書で使用される場合、用語の「遺伝子導入」は、組換えＤＮＡ技術を用いた、外来性核酸の細胞中への導入を意味する。用語の「形質転換」は、「外来性」（例えば、外因性の、細胞外の、または別の理由で非内在性の）核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）配列を宿主細胞へ導入し、宿主細胞が導入した核酸を発現して所望の導入コード配列によりコードされたタンパク質または酵素などの物質を産生することを意味する。導入核酸配列はまた、「クローン化」または「外来性」遺伝子または配列とも呼ぶことができ、開始、停止、プロモーター、シグナル、分泌、または細胞の遺伝機構により使用される他の配列などの調節または制御配列を含み得る。核酸配列には、既知の機能を有さない非機能性配列を含み得る。導入した核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を受け取り、発現する宿主細胞は、「形質転換」されており、「形質転換体」または「クローン」である。宿主細胞に導入されたＤＮＡまたはＲＮＡは、宿主細胞と同じ属または種の細胞、または異なる属または種の細胞を含むいずれの供給源由来でもあり得、または非天然でもあり得る。

【0118】

「細胞表面受容体」は、シグナルを受信および細胞の細胞膜を横切ってこのようなシグナルを伝達できる分子および分子の複合体を意味する。本明細書で提供される細胞表面受容体の例は、活性化インテグリン受容体、例えば、転移性細胞上の活性化αｖβ３インテグリン受容体である。本明細書で使用される場合、「細胞表面受容体」は、着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）と結合できるＤＤｐｐを含む細胞表面上に発現した分子も包含する。用語の「受容体」は、分子（例えば、リガンド）と結合する、あるいは、それと相互作用し、細胞上のリガンドの作用を媒介する細胞結合型タンパク質を意味する。いくつかの実施形態では、受容体と相互作用する分子は生理活性分子である。膜結合型細胞表面受容体は通常、マルチドメイン構造を特徴とし、この構造には、リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および通常シグナル伝達に関与する細胞内エフェクタードメインが含まれる。

【0119】

本明細書で使用される場合、用語の「ＣＳ１」は、免疫機能を調節するＮＫ細胞受容体で、これはＢ細胞、Ｔ細胞、樹状細胞、ＮＫ－Ｔ細胞、および単球上でも同様に発現する。ＣＳ１は、多発性骨髄腫中で過剰発現され、多発性骨髄腫の免疫療法のための標的化に成功している。Ｍａｌａｅｒ ＆ Ｍａｔｈｅｗ，Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７（８）：１６３７－１６４１（２０１７）。ＣＳ１はまた、ＳＬＡＭ７、タンパク質１９Ａ、ＣＲＡＣＣ、およびＣＤ３１９としても知られる。用語の「ＣＳ１」は、変異体、アイソフォーム、同族体、オルソログおよびパラログを含む。ＣＳ１は、膜貫通タンパク質で、種々の異なったスプライシングによるアイソフォームがある。いくつかの実施形態では、２２個のアミノ酸残基Ｎ末端シグナル配列（ＭＡＧＳＰＴＣＬＴＬＩＹＩＬＷＱＬＴＧＳＡＡ、配列番号９６４）および２２６個のＮ末端残基（配列番号９６５）を含む細胞外ドメインを含むヒトＣＳ１のアミノ酸配列は、ジェンバンク受入番号ＮＰ＿０６７００４（配列番号９６６）を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＣＳ１のアミノ酸配列は、ジェンバンク受入番号ＮＰ＿００１２６９５１７、ＮＰ＿００１２６９５１８、ＮＰ＿００１２６９５１９、ＮＰ＿００１２６９５２０、ＮＰ＿００１２６９５２１、ＮＰ＿００１２６９５２２、ＮＰ＿００１２６９５２３、ＮＰ＿００１２６９５２４、またはＮＰ＿００１２６９５２５を有する。

【0120】

本明細書で使用される場合、「キメラ抗原受容体」または「ＣＡＲ」または「ＣＡＲ（複数）」は、抗原または標的特異性を細胞（例えば、ナイーブＴ細胞、セントラルメモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞などのＴ細胞；ＮＫ細胞；ＮＫＴ細胞またはそれらの組み合わせ）に移植する遺伝子改変受容体を意味する。ＣＡＲはまた、人工Ｔ細胞受容体、キメラＴ細胞受容体またはキメラ免疫受容体としても知られる。

【0121】

Ｄドメインポリペプチド（ＤＤｐｐ）
特に指示がない限り、開示組成物および方法の実施は、分子生物学（組換え技術、組織培養物、および細胞形質転換を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の標準的な技術を使用し、これらは当該技術の範囲内のものである。 このような技術は通常、製造業者の仕様に従って、または通常行われるように、次記に記載のような既知の手順を用いて、もしくはこれを日常的に修正して、または本明細書で記載のように実施される：Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９））；ＰＣＲ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＤＮＡ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ｅｄ．Ｈ．Ａ．Ｅｒｌｉｃｈ，Ｆｒｅｅｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，Ｎ．Ｙ．，１９９２）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｗｅｉｒ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｍｉｌｌｅｒ，ｅｄ．，１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ．，ｅｄ．，１９８７）；ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｉｎｎｉｓ，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９０）；Ｍａｔｔｉｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９：９６７（１９９１）；Ｅｃｋｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，ＰＣＲ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ １：１７（１９９１）；ＰＣＲ（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９４）；Ｈａｒｌｏｗ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，ｅｄ．，”Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ”（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ／Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｄ．，１９９１）；Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｗｉｌｄ，ｅｄ．，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ ＮＹ，１９９４）；およびＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｍａｓｓｅｙｅｆｆ．，ｅｄ．，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ：ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇｓ ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ，１９９３）；およびＧｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．２０００，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．。具体的定義が与えられない限り、本明細書で記載の分析化学、合成有機化学、および医薬品化学に関連して使用される命名法、およびこれらの検査法および検査技術は当技術分野で既知で、使用されているものである。さらに、標準的な技術を化学合成、化学分析、組換え産生、精製、医薬品調製、処方、送達、および患者の治療に使用できる。

【0122】

種々の実施形態では、本開示は、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６からなる群より選択される着目標的に特異的に結合するＤＤｐｐを提供する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、（ａ）ＢＣＭＡに特異的に結合し、配列番号１１～３０５、または３０６のアミノ酸配列を含むＤＤ；（ｂ）ＣＤ１２３に特異的に結合し、配列番号３０７～７３９、または７４０のアミノ酸配列を含むＤＤ；（ｃ）ＡＦＰまたはそのフラグメントに特異的に結合し、配列番号７４１～８７４、または８８６～８９５のアミノ酸配列を含むＤＤ；（ｄ）ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合し、配列番号７４１～８７４、または８８６～８９５のアミノ酸配列を含むＤＤ；（ｅ）ＣＳ１（配列番号９６５）またはそのフラグメントに特異的に結合し、配列番号８９６～９０９、または９１０のアミノ酸配列を含むＤＤ、または（ｆ）ＨＥＲ２またはそのフラグメントに特異的に結合し、配列番号９１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を含むＤＤからなる群より選択されるＤドメイン（ＤＤ）を含む。それらそれぞれの標的に特異的に結合する能力を保持している（ａ）～（ｆ）の変異体を含むタンパク質も提供される。

【0123】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択され、参照ＤＤの標的に特異的に結合する能力を保持しているＤＤ参照配列の変異体である。いくつかの実施形態では、バリアントＤＤの配列は、配列番号１１～９４９、および９５０からなる群より選択される参照ＤＤ配列に対して、少なくとも７５％、８０％、８５％、８７％、８９％、９０％、９２％、９４％、９６％、もしくは９８％の配列同一性を有する変異体のアミノ酸配列を含み、変異体ＤＤは、参照ＤＤ配列の標的に特異的に結合する能力を保持している。

【0124】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるＢＣＭＡ結合ＤＤ参照配列の変異体であり、ＢＣＭＡに特異的に結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択される参照ＤＤ配列に対して、少なくとも７５％、８０％、８５％、８７％、８９％、９０％、９２％、９４％、９６％、もしくは９８％の配列同一性を有する変異体のアミノ酸配列を含み、変異体ＤＤは、ＢＣＭＡに特異的に結合する能力を保持している。

【0125】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるＣＤ１２３結合ＤＤ参照配列の変異体であり、ＣＤ１２３に特異的に結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択される参照ＤＤ配列に対して、少なくとも７５％、８０％、８５％、８７％、８９％、９０％、９２％、９４％、９６％、もしくは９８％の配列同一性を有する変異体のアミノ酸配列を含み、変異体ＤＤは、ＣＤ１２３に特異的に結合する能力を保持している。

【0126】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるＣＳ１結合ＤＤ参照配列の変異体であり、ＣＳ１に特異的に結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択される参照ＤＤ配列に対して、少なくとも７５％、８０％、８５％、８７％、８９％、９０％、９２％、９４％、９６％、もしくは９８％の配列同一性を有する変異体のアミノ酸配列を含み、変異体ＤＤは、ＣＳ１に特異的に結合する能力を保持している。

【0127】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるＨＥＲ２結合ＤＤ参照配列の変異体であり、ＨＥＲ２に特異的に結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択される参照ＤＤ配列に対して、少なくとも７５％、８０％、８５％、８７％、８９％、９０％、９２％、９４％、９６％、もしくは９８％の配列同一性を有する変異体のアミノ酸配列を含み、変異体ＤＤは、ＨＥＲ２に特異的に結合する能力を保持している。

【0128】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるＡＦＰ結合ＤＤ参照配列の変異体であり、ＡＦＰに特異的に結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択される参照ＤＤ配列に対して、少なくとも７５％、８０％、８５％、８７％、８９％、９０％、９２％、９４％、９６％、もしくは９８％の配列同一性を有する変異体のアミノ酸配列を含み、変異体ＤＤは、ＡＦＰに特異的に結合する能力を保持している。

【0129】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤ参照配列の変異体であり、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号７４１～８７４、または８８６～８９５からなる群より選択される参照ＤＤ配列に対して、少なくとも７５％、８０％、８５％、８７％、８９％、９０％、９２％、９４％、９６％、もしくは９８％の配列同一性を有する変異体のアミノ酸配列を含み、変異体ＤＤは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する能力を保持している。

【0130】

特定の実施形態では、変異体ＤＤ（問い合わせ）配列と参照ＤＤ配列との間の同一性は、大域的配列アラインメントとも呼ばれ、Ｂｒｕｔｌａｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐ．Ａｐｐ．Ｂｉｏｓｃｉ．６：２３７－２４５（１９９０）のアルゴリズムに基づくＦＡＳＴＤＢコンピュータープログラムを使って決定される。ＦＡＳＴＤＢアミノ酸アライメントで用いられる好ましいパラメーターは：マトリックスＰＡＭ ０、ｋタプル＝２、ミスマッチペナルティー＝１、ジョイニングペナルティー＝２０、ランダム化群長さ＝０、カットオフスコア＝１、窓サイズ＝配列長さ、ギャップペナルティー＝５、ギャップサイズペナルティー＝０．０５、窓サイズ＝５００または対象アミノ酸配列の長さの短い方。この実施形態では、内部欠失の理由ではなくＮ末端またはＣ末端欠失が原因で、参照ＤＤ配列が変異体ＤＤ問い合わせ配列より短い場合、大域的同一性％を計算する際に、ＦＡＳＴＤＢプログラムが参照ＤＤ配列のＮ末端およびＣ末端短縮化を考慮しないという事実を考慮して、結果に対しマニュアルによる補正がなされる。問い合わせ配列に比べて、Ｎ末端およびＣ末端で短縮された参照配列に対しては、同一性％は、参照配列のＮ末端およびＣ末端である問い合わせ配列の残基の数を計算することにより補正され、これは、問い合わせ配列の総塩基のパーセントとして、対応する対象残基と対応／整列しない。残基が対応／整列するかどうかの判定は、ＦＡＳＴＤＢ配列アラインメントの結果により決定される。この％はその後、同一性％から差し引かれ、指定パラメーターを用いて上記ＦＡＳＴＤＢプログラムにより計算され、最終同一性％スコアが得られる。この最終同一性％スコアがこの実施形態での目的で使用されるものである。

【0131】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１１～９４９、または９５０の対応する参照ＤＤとは、２つ以上の配列改変カテゴリー（すなわち、置換、欠失、挿入、および付加）において異なるアミノ酸配列を含む変異体ＤＤを含み、変異体ＤＤは、それぞれの参照ＤＤの標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）に結合する能力を保持している。例えば、変異体ＤＤの配列は、参照ＤＤの配列に比較して、アミノ酸欠失、挿入および置換の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号１１～９４９、または９５０の参照ＤＤ配列に比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、または１０個を超えるアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号１１～９４９、または９５０の参照ＤＤ配列に比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、または１０個を超える保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号１１～９４９、または９５０の参照ＤＤ配列に比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、または１０個を超える非保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号１１～９４９、または９５０の参照ＤＤ配列に比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、または１０個を超える保存的および非保存的アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号１１～９４９、または９５０の参照ＤＤ配列に比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、または１０個を超えるアミノ酸欠失を含む。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号１１～９４９、または９５０の参照ＤＤ配列中への、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、または１０個を超えるアミノ酸挿入を含み、変異体ＤＤは、参照ＤＤの標的に結合する能力を保持している。さらに、配列番号８６６、および８６７の対応する参照ＤＤのアミノ末端、カルボキシ末端、またはアミノおよびカルボキシ末端の両方からアミノ酸残基が欠失した変異体ＤＤを含むＤＤｐｐが提供される。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号１１～９４９、または９５０の参照ＤＤ配列のアミノ末端から、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個のアミノ酸残基が欠失した配列を含み、変異体ＤＤは、参照ＤＤの標的に結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号１１～９４９、または９５０の参照ＤＤのカルボキシ末端から、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個のアミノ酸残基が欠失した配列を含み、変異体ＤＤは、参照ＤＤの標的に結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、変異体ＤＤの配列は、配列番号１１～９４９、または９５０の参照ＤＤ配列のアミノ末端から欠失した、１～５、１～１０、または１～１５個のアミノ酸残基を含み、変異体ＤＤ配列は、１～５、１～１０、または１～１５個の参照ＤＤ配列のカルボキシ末端から欠失したアミノ酸残基を有し、変異体ＤＤは、参照ＤＤの標的に結合する能力を保持している。

【0132】

ＤＤｐｐ融合タンパク質
異種ポリペプチドからなる／を含む「融合タンパク質」、「キメラポリペプチド」、「キメラタンパク質」、「キメラ抗原」、およびＤＤｐｐは、少なくとも２つのポリペプチド、および任意選択で、２つのポリペプチドを、例えば、組換えプロセスにより生成される１つの連続的なポリペプチドに動作可能に連結するリンカーからなる。２つのポリペプチドは、直接的にまたは間接的に、動作可能に結合され得る。

【0133】

本明細書で提供される「ＤＤｐｐ融合タンパク質」は、着目標的（例えば、ＢＣＭＡ（配列番号７）、ＣＤ１２３（配列番号８）、ＣＳ１（配列番号９６５）、ＨＥＲ２（配列番号９６７）、ＡＦＰ（配列番号９）、ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）、またはそのフラグメント）に特異的に結合する、少なくとも１つの本明細書で開示のＤＤｐｐを含む。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、１つのＤＤｐｐを含む。

【0134】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、１つまたは複数の標的結合ＤＤｐｐおよびｐ２６タンパク質（例えば、配列番号１０、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、または９７４の配列を有する）を含む可溶性タンパク質である。このようなｐ２６配列を含む融合タンパク質は、驚くべきことに、本明細書で、長い血清中半減期を有することが発見された。いくつかの実施形態では、可溶性ＤＤｐｐ融合タンパク質は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１６時間、少なくとも３２時間、少なくとも６４時間、またはそれを超えるインビボ血漿中半減期を有する。いくつかの実施形態では、可溶性融合タンパク質は、マウスで、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１６時間、少なくとも３２時間、少なくとも６４時間、もしくは６５時間より長い時間、または１～１０時間、２～１０時間、４～１０時間、６～１０時間、もしくは６～９時間のインビボ血漿中半減期を有する。いくつかの実施形態では、可溶性ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒトで、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１６時間、少なくとも３２時間、少なくとも６４時間、もしくは６５時間より長い時間、または１～１０時間、２～１０時間、４～１０時間、６～１０時間、もしくは６～９時間のインビボ血漿中半減期を有する。

【0135】

いくつかの実施形態では、本開示は、ｐ２６タンパク質（例えば、配列番号１０、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、または９７４の配列を有する）を含む可溶性融合タンパク質のインビボ半減期（例えば、マウスまたはヒト中の）を変更する方法を提供する。いくつかの実施形態では、可溶性ｐ２６融合タンパク質は、１つまたは複数の標的結合ＤＤｐｐを含む。いくつかの実施形態では、ｐ２６可溶性融合タンパク質の半減期は、通常ヒトｐ２６タンパク質中で認められる１つまたは複数のアミノ酸残基を置換または欠失させることにより、または通常ヒトｐ２６タンパク質中では認められない１つまたは複数のアミノ酸残基を挿入することにより、延長または短縮される。別の実施形態では、可溶性融合タンパク質のｐ２６配列は、可溶性融合タンパク質のインビボ半減期を延長または短縮するように、１、２、３、５、５、１０、または１～２０、１～１０、３～１０、または３～５個のアミノ酸置換（保存的および／または非保存的置換）、欠失、および／または挿入を行うことにより改変される。特定の実施形態では、ｐ２６の配列番号１０の位置２１７のグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）に対応するアミノ酸残基が別のアミノ酸残基により置換される。さらなる実施形態では、置換は、Ｇｌｎ２１７Ｐｒｏである。別の実施形態では、可溶性融合タンパク質のｐ２６配列は、可溶性融合タンパク質のインビボ半減期を延長または短縮するように、１～１５０、１～１００、１～５０、１～２５、または１～１０個のアミノ酸残基を欠失させることにより改変される。さらなる実施形態では、可溶性融合タンパク質のｐ２６配列は、FeRnと可溶性融合タンパク質の相互作用を増大または低減させるように、１、２、３、５、５、１０、または１～２０、１～１０、３～１０、または３～５個のアミノ酸置換（保存的および／または非保存的置換）、欠失、および／または挿入を行うことにより改変される。

【0136】

多量体ＤＤｐｐ融合タンパク質
一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、２つ以上のＤＤｐｐを含み、２つ以上のＤＤｐｐは、同じまたは異なる特異性を有する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐ融合タンパク質が複数の標的および／または同じ標的上の反復エピトープまたは異なるエピトープに結合することを可能とする、同じまたは異なるＤＤのタンデムリピートを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、少なくとも２、３、４、または５つ、または５つを超えるＤＤｐｐを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、１～３、１～４、１～５、または５つを超える異なるＤＤｐｐを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、少なくとも２、３、４、または５つ、または５つを超える、異なるＤＤｐｐを含む。従って、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、単量体ＤＤｐｐ（すなわち、１つのＤＤｐｐを含む）または多量体ＤＤｐｐ（すなわち、直列に、任意選択でリンカーにより動作可能に連結された２つ以上のＤＤｐｐを含む）であり得る。いくつかの実施形態では、多量体ＤＤｐｐの使用は、高められた（例えば、相乗的）標的結合をもたらす。さらなる実施形態では、多量体ＤＤｐｐは、単一ＤＤｐｐ構築物（例えば、二重、三重特異的、など）を用いて２つ以上の標的の標的化を可能とする。２つ以上の同じＤＤｐｐの結合により、一価組成物に比べて、明確な利点をもたらす（例えば、結合力、標的クラスタリングおよび受容体活性化を高める）多価性の分子が得られる。２つ以上の異なるＤＤｐｐの結合は、２つ以上の標的抗原に、別々にまたは同時に結合する可能性を有する多価性および多重特異性分子を生ずる。

【0137】

多量体ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐホモ多量体（すなわち、任意にリンカーにより結合されてもよい直列の２つ以上の同じＤＤｐｐを含む）（例えば、ホモ二量体、ホモ三量体、ホモ四量体、など）またはＤＤｐｐヘテロ多量体（すなわち、少なくとも２つの異なるＤＤｐｐタンパク質が存在する２つ以上のＤＤｐｐを含む）であり得る。多量体組成物中に含まれる単量体ＤＤｐｐの数は、実施形態に応じて変わってもよく、また、少なくとも部分的には、ＤＤｐｐが産生される発現系により規定され得る。しかし、いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、約５～約１０のＤＤｐｐサブユニット、約１０～約１５のサブユニット、約１５～約２０のサブユニット、約２０～約２５のサブユニット、または約２５～約３０のサブユニット（記載の数の中間の数ならびに端点を含む）の多量体を含み得る。さらに、ＤＤｐｐ融合タンパク質の複数のタンデム型成分は、同じまたは異なるＤＤｐｐを含むことができる。いくつかのＤＤｐｐ融合体では、ＤＤｐｐは単量体として、またはホモ多量体またはヘテロマー、例えば、ホモ二量体またはヘテロ二量体、ホモ三量体またはヘテロ三量体、ホモ四量体またはヘテロ四量体で存在する。

【0138】

ＤＤｐｐ融合タンパク質は、「単一特異性」または「多重特異性」であり得る。「多重特異性」（例えば、二重特異性、三重特異性、またはさらに多い多重特異性）ＤＤｐｐ融合タンパク質は、１つまたは複数の異なる分子（例えば、タンパク質、固体支持構造、など）上に存在する２つ以上の異なるエピトープを認識し、それに結合する。

【0139】

いくつかの実施形態では、２つ以上のＤＤは、多価ＤＤｐｐとして一緒に融合される。多価ＤＤｐｐのＤＤは、同じまたは異なっていてもよい。従って、本開示は、本明細書で記載のいずれかのＤＤを含み、任意選択で、１つまたは複数のリンカーにより結合されてもよい、ＤＤｐｐホモ二量体（すなわち、２つの同一のＤＤを含むＤＤｐｐ）、ＤＤｐｐホモ多量体（すなわち、３つ以上の同一のＤＤを含むＤＤｐｐ）、ＤＤｐｐヘテロ二量体（すなわち、２つの異なるＤＤを含むＤＤｐｐ）、およびＤＤｐｐヘテロ多量体（すなわち、３つ以上のＤＤを含むＤＤｐｐで、少なくとも２つのＤＤが異なる）を提供する。

【0140】

いくつかの実施形態では、２つ以上のＤＤが、多量体化ドメインにより結合、または化学的連結により結合されて、多価ＤＤ複合体を生成する。多価ＤＤ複合体のＤＤは、同じまたは異なっていてもよい。従って、本開示は、本明細書で記載のいずれかのＤＤを含み、任意選択で、１つまたは複数のリンカーにより結合されてもよい、ＤＤホモ二量体複合体（すなわち、２つの同一のＤＤを含むＤＤ複合体）、ＤＤホモ多量体複合体（すなわち、３つ以上の同一のＤＤを含むＤＤ複合体）、ＤＤヘテロ二量体複合体（すなわち、２つの異なるＤＤを含むＤＤ複合体）、およびＤＤヘテロ多量体複合体（すなわち、３つ以上のＤＤを含むＤＤ複合体で、少なくとも２つのＤＤが異なる）を提供する。

【0141】

一実施形態では、多重特異的ＤＤｐｐ融合タンパク質は、単一の着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）上の少なくとも２つの異なるエピトープに結合する少なくとも２つのＤＤｐｐを含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合体は二重特異性であり、２つの異なる細胞型の表面上に発現した２つの異なる標的に特異的に結合する。一実施形態では、二重特異性ＤＤｐｐ融合タンパク質は、癌細胞上の標的および免疫エフェクター細胞上の標的に特異的に結合する。一実施形態では、二重特異性ＤＤｐｐ融合タンパク質は、癌細胞上に発現した標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＣＤ１２３、およびＣＤ１９）およびＴリンパ球の表面上に発現した標的（例えば、ＣＤ３）に特異的に結合する。一実施形態では、二重特異性ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡおよびＣＳ１に特異的に結合する。

【0142】

さらなる実施形態では、多重特異性ＤＤｐｐ融合タンパク質は、着目標的上の１つのエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのＤＤｐｐ、および同じ着目標的上の異なるエピトープに特異的に結合する機能を付与する少なくとも１つのドメインまたは配列（例えば、ｓｃＦｖなどの抗体フラグメント抗体フラグメントまたはドメイン）を含む。一実施形態では、多重特異性ＤＤｐｐ融合タンパク質は、着目標的上のエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのＤＤｐｐ、および異なる着目標的上のエピトープに特異的に結合する機能を付与する少なくとも１つのドメインまたは配列、例えば、抗体フラグメントまたはドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）を含む。一実施形態では、多重特異性ＤＤｐｐ融合タンパク質は、着目標的上のエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのＤＤｐｐ、および同じ細胞上の異なる標的上のエピトープに特異的に結合する少なくとも１つのドメインまたは配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、少なくとも１つのＤＤｐｐおよび機能付与する少なくとも１つのその他のＤＤｐｐまたはドメイン配列、例えば、抗体フラグメントまたは固体担体に特異的に結合するドメインを含む。

【0143】

さらなる実施形態では、２つ以上のＤＤｐｐを含む多量体ＤＤｐｐ融合体は、さらには、その他の異種のタンパク質（またはそれらのサブドメイン）と融合され、そうすることにより、融合パートナーに多価性、多重特異性を付与する。ＤＤｐｐの融合パートナーの例には、限定されないが、抗体、抗体サブドメイン（例えば、ｓｃＦｖまたはＦｃドメイン）、血清アルブミン、血清アルブミンサブドメイン、細胞表面受容体、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のα鎖、Ｔ細胞受容体のβ鎖、細胞表面受容体サブドメイン、ペプチド、ペプチドタグ（例えば、ＦＬＡＧまたはｍｙｃ）、フィブロネクチンＩＩＩ型リピート、ｚ－ドメイン、エラスチン様ポリペプチドが挙げられる。ＤＤｐｐの数と位置およびそれらそれぞれの融合タンパク質内の位置は変わり得る。例えば、ＤＤｐｐは、融合パートナーの１つまたは全ての末端に配置でき、および／またはＤＤｐｐ融合パートナー内の異種サブユニット内に散在させ得る。

【0144】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐおよび追加のドメインを含むポリペプチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐおよび抗体、抗体フラグメント（例えば、抗原結合ドメインまたはその一部（例えば、ｓｃＦｖ）、エフェクタードメインまたはその一部、ＦｃＲｎ結合ドメインまたはその一部、およびＦｃまたはその一部）、血清タンパク質（例えば、アルブミンその一部）、サイトカイン、成長因子、ホルモン、造影剤、標識剤、およびペプチドタグから選択されるメンバーを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、免疫グロブリンのＦｃドメイン（例えば、ヒトＦｃドメイン）またはその一部を含む。さらなる実施形態では、Ｆｃドメインは可変ヒトＦｃドメインである。

【0145】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、異種ポリペプチドに融合される。いくつかの実施形態では異種ポリペプチドは、完全長抗体またはその抗体フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、完全長抗体重鎖のアミノ末端；完全長抗体軽鎖のアミノ末端；完全長抗体重鎖のカルボキシル末端；または完全長抗体軽鎖のカルボキシル末端に融合される。他の実施形態では、ＤＤは、Ｆｃである抗体フラグメントに融合される。さらなる実施形態では、異種ポリペプチドは、（ｉ）膜貫通ドメイン；（ｉｉ）膜結合ドメイン；（ｉｉｉ）ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメント；（ｉｖ）ＡＦＰまたはそのフラグメント；（ｖ）ＡＦＰ ｐ２６またはそのフラグメント；（ｖｉ）受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント；および（ｖｉｉ）細胞内受容体（例えば、核タンパク質）の細胞外ドメインまたはそのフラグメントからなる群より選択されるメンバーを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、細胞表面受容体の細胞外ドメイン、または細胞外ドメインのフラグメントを含む異種ポリペプチドを含む。

【0146】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質のＤＤｐｐは、より大きな、マルチドメイン分子複合体に組み込まれ（例えば、単量体または多量体ＤＤｐｐ融合タンパク質）、そうすることにより、取り込まれたＤＤｐｐの機能特性を得られた融合タンパク質に付与する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐおよび抗体、抗体フラグメント、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）もしくは血清タンパク質フラグメント、または細胞表面受容体、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のアルファ鎖、Ｔ細胞受容体のベータ鎖、サイトカイン、成長因子、ホルモン、または酵素、またはそのフラグメント由来のポリペプチド配列を含む。マルチドメインおよび／または多機能性複合体中へのＤＤの組み込みは、当該技術分野において既知の技術を使用して、別のポリペプチドへの組換え融合、別の化学部分への結合、および別のポリペプチド（またはその他の望ましい化学的化合物）への共有結合による化学的連結により日常的に達成できる。ＤＤｐｐ融合タンパク質は、本明細書で記載のリンカーおよび他の成分などのその他の任意成分をさらに含めることができる。

【0147】

ＣＡＲとしてのＤＤｐｐ融合タンパク質
可溶性マルチドメインタンパク質中へのＤＤの組み込みに加えて、本発明は、膜結合融合タンパク質に結合特異性を付与するように設計された少なくとも１つのＤＤｐｐからなる細胞結合型ＤＤｐｐを生成する手段を提供する。ＤＤｐｐ受容体は、任意の細胞型により発現され得る。

【0148】

一実施形態では、ＤＤｐｐ受容体融合タンパク質は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、またはＤＤｐｐ－ＣＡＲを含み、これは、細胞外標的化ドメインおよび膜貫通ドメインを含む。別の実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、細胞外標的化ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインから構成され、細胞質ドメインはシグナル伝達ドメインを含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ細胞外ドメインは１つまたは複数のＤＤｐｐを含み、それぞれのＤＤｐｐは、同じまたは異なる特異性を有する特異的結合ドメインを構成する。いくつかの実施形態では、標的特異的ドメインは、本明細書で開示の、限定されない例としての、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６などの１つ（または複数）の癌または腫瘍抗原を対象とする。一実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの細胞内ドメイン（例えば、細胞質ドメイン）は、ＣＤ３ゼータ鎖の細胞内ドメインを含む。別の実施形態では、ＤＤｐｐの細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖の細胞内ドメインの一部から構成される。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの細胞内ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖の細胞内ドメインおよび共刺激シグナル伝達領域を含む。共刺激シグナル伝達領域は、共刺激分子の細胞内ドメインの全部または一部を含むＤＤｐｐ－ＣＡＲの一部を指す。共刺激分子は、リンパ球の抗原に対する効率的反応に必要な抗原受容体またはそれらのリガンド以外の細胞表面分子である。共刺激分子および共刺激特性をＡＲに付与できるこれらの分子の一部は、当技術分野において既知であり、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ中に通常の方法で組み込むことができる。加えて、これらの細胞内シグナル伝達および共刺激ドメインに対する短縮化または変異が取り込まれて、受容体シグナル伝達をさらに高めるまたは低減し得る。好ましい実施形態では、Ｔ細胞は、安定にＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現するように遺伝子改変される。このような実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの細胞質ドメインは、ＣＤ２８および／または４１ＢＢシグナル伝達ドメインを単独で含むことができ、または開示実施形態との関係において有用な任意の他の所望の細胞質ドメインと組み合わせることができる。一実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの細胞質ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖のシグナル伝達ドメインをさらに含むように設計できる。一実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは細胞外標的化ドメイン、細胞膜を貫通する膜貫通ドメインを有する細胞外タンパク質リンカー（Ｔ細胞またはＮＫ細胞中で認められるような）、および細胞質ドメインを含み、任意選択で、複数のシグナル伝達モジュールを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲはまた、エピトープタグを含み得る。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの細胞質ドメインは、限定されないが、ＣＤ３ゼータ、４１ＢＢおよびＣＤ２８シグナル伝達モジュールおよびこれらの組み合わせを含み得る。

【0149】

さらなる実施形態では、本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を提供し、ＣＡＲは、本明細書で開示のＤＤｐｐ、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトＣＤ３ゼータドメイン、４１ＢＢドメイン、ＣＤ２８ドメインおよび／またはこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。実施形態に応じて、共刺激シグナル伝達領域は、例えば、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ１、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７Ｈ３、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される共刺激分子の細胞内ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲの標的化ドメインは、追加の標的結合ポリペプチドを含む複数の結合ドメイン（例えば、ＤＤまたは１つまたは複数のＤＤおよびｓｃＦｖ）を含む。標的化領域の一部（または全部）として標的結合ポリペプチドを含むＣＡＲをコードする単離核酸も提供される。

【0150】

本開示はまた、ＣＡＲをコードする核酸配列を含む細胞も提供し、ＣＡＲは、少なくとも部分的に、着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）に結合する開示ＤＤｐｐから構成される抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、腫瘍抗原に特異的に結合する（従って、ＣＡＲ発現細胞を腫瘍に送達するように機能する）。いくつかの実施形態では腫瘍抗原は、血液系腫瘍に付随する。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＢＣＭＡである。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＣＤ１２３である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＣＳ１である。さらなる実施形態では、腫瘍抗原は、固形腫瘍に付随する。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＨＥＲ２である。いくつかの実施形態では、固形および血液腫瘍の両方が標的化される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲを発現している細胞はＴ細胞、はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはその他の免疫細胞型である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲを発現している細胞（Ｔ細胞、ＮＫ細胞または他の細胞型のいずれでも）は、ポリペプチドがその対応する腫瘍に結合すると、抗腫瘍免疫性を示す。

【0151】

細胞外ドメイン
標的化される所望の抗原に応じて、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、目的の抗原標的に特異的である抗原結合ＤＤｐｐを含むように遺伝子改変できる。例えば、ＢＣＭＡが標的とされるべき目的の抗原である場合、１つまたは複数のＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐがＤＤｐｐ－ＣＡＲの標的特異的結合ドメイン中に組み込まれる。さらに、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、２つ以上のＤＤｐｐを含めて、ＤＤｐｐ－ＣＡＲに対し多重特異性または多価性を付与できる。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、ＣＳ１結合ＤＤｐｐを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐおよびＣＳ１結合ＤＤｐｐを含む。

【0152】

ＤＤｐｐ受容体（例えば、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ）の細胞外ドメインへ組み込まれるＤＤｐｐの選択は、標的化される細胞の固有の特性に依存する。例えば、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、同じ細胞または別の細胞上の受容体などの細胞表面タンパク質に特異的に結合し得る。他の実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、免疫グロブリンなどの可溶性分子に特異的に結合する。他の実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲにより結合される着目標的には、ウイルス、細菌性および寄生虫感染、免疫系の疾患および障害（例えば、自己免疫疾患）に付随する標的を含む。

【0153】

他の実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、癌に付随する標的細胞上の細胞表面マーカーとして機能するリガンドを認識するように選択され得る。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、腫瘍抗原（例えば、ＴＡＡまたは本明細書で記載の、または当該技術分野において既知のその他の腫瘍抗原）を標的とし、それに結合する。従って、本明細書で提供されるのは、ＤＤｐｐ－ＣＡＲを作製する方法、ヒトＴ細胞およびナチュラルキラー細胞などのキメラ細胞の作製におけるそれらの使用、およびこれらのキメラＴ細胞の養子免疫療法における使用である。

【0154】

本明細書で提供される文脈では、「腫瘍抗原」は、癌などの特定の過剰増殖障害に共通の抗原を意味する。ＤＤｐｐ－ＣＡＲ中のＤＤｐｐにより特異的結合される腫瘍抗原が本明細書で開示される。一実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ中のＤＤｐｐは、腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する。ＴＳＡは、腫瘍細胞に特有であり、身体中の他の細胞では発生しない。ＴＡＡ関連抗原は、腫瘍細胞に特有でなく、その代わりに、抗原に対する免疫寛容の状態を誘導できない条件下で正常細胞上に発現される。腫瘍上での抗原の発現は、免疫系が抗原に応答可能とする条件下で起こり得る。ＴＡＡは、免疫系が未成熟で、応答できない場合に胎児発生中に正常細胞上で発現される抗原である得る、または通常、正常細胞上で極めて低いレベルで存在するが、腫瘍細胞上では遙かに高いレベルで発現される抗原であり得る。

【0155】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの抗原結合部分中のＤＤｐｐは、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＨＥＲ２、またはＣＤ１２３に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７からなるアミノ酸配列を有するＢＣＭＡタンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐはＢＣＭＡに特異的に結合し、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号８からなるアミノ酸配列を有するＣＤ１２３タンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐはＣＤ１２３に特異的に結合し、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９６５からなるアミノ酸配列を有するＣＳ１タンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐはＣＳ１に特異的に結合し、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１およびＢＣＭＡに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９６７からなるアミノ酸配列を有するＨＥＲ２タンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐはＨＥＲ２に特異的に結合し、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの抗原結合部分は、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、およびＣＤ２２から選択される標的にさらに結合する。

【0156】

一実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ中のＤＤｐｐは、悪性腫瘍に付随する腫瘍抗原に特異的に結合する。一実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲのＤＤｐｐは、Ｂ細胞リンパ腫特異的イディオタイプ免疫グロブリン；ＣＤ１９、ＣＤ２０およびＣＤ３７などのＢ細胞分化抗原；骨髄性細胞上のＴＳＬＰＲおよびＩＬ７Ｒ、および多発性骨髄腫細胞上のヒートショックタンパク質ｇｐ９６から選択される抗原に結合する。

【0157】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの抗原結合部分中のＤＤｐｐは、ＡＦＰ、ＡＦＰ ｐ２６、またはそのフラグメントに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９からなるアミノ酸配列またはそのフラグメントを有するＡＦＰタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１０からなるアミノ酸配列またはそのフラグメントを有するＡＦＰ ｐ２６タンパク質に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を特に含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの抗原結合部分は、腫瘍抗原にさらに結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの抗原結合部分は、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、およびＣＤ２２から選択される標的にさらに結合する。

【0158】

膜貫通ドメイン
本明細書で使用される場合、用語の「膜貫通ドメイン」（ＴＭＤ）は、ＤＤｐｐ－ＣＡＲなどの、細胞膜を貫通する細胞表面発現ＤＤｐｐ融合タンパク質の領域を意味する。いくつかの実施形態ではＤＤｐｐ－ＣＡＲの膜貫通ドメインは、膜貫通タンパク質（例えば、Ｉ型膜貫通タンパク質）、人工疎水性配列、またはそれらの組み合わせの膜貫通領域である。その他の膜貫通ドメインは、当業者に明らかであり、本明細書で提供される代替実施形態に関連して使用され得る。

【0159】

ＤＤｐｐ受容体（例えば、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ）は、ＤＤｐｐ受容体の細胞外ドメインに融合される膜貫通ドメインを含むように設計できる。上述のように、細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインの融合は、リンカーを用いて、またはリンカーなしで達成できる。一実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ中のドメインの１つと天然で結合している膜貫通ドメインが使用される。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ中の膜貫通ドメインは、ＣＤ８膜貫通ドメインである。いくつかの事例では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８ヒンジドメインを含む。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、他の表面膜タンパク質と結合を促進または抑制するように、アミノ酸置換により選択または改変される。

【0160】

膜貫通ドメインは、天然または合成供給源から誘導できる。供給源が天然である場合、ドメインは任意の膜結合型または膜貫通型タンパク質から誘導できる。本明細書の目的のための特定の用途の膜貫通領域は、群：Ｔ細胞受容体のα、βまたはζ鎖；ＣＤ２８、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７およびＣＤ１５４から選択されるメンバーから誘導し得る（すなわち、少なくとも膜貫通領域を含む）。あるいは、膜貫通ドメインは、合成でき、その場合、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ膜貫通ドメインは、主に、ロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を含む。さらなる実施形態では、膜貫通ドメインは、合成膜貫通ドメインの各末端に三つ組のフェニルアラニン、トリプトファンおよびバリンを含む。

【0161】

本明細書で使用される場合、「細胞外スペーサードメイン」（ＥＳＤ）は、抗原特異的標的化領域と膜貫通ドメインとの間の親水性領域を意味する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは細胞外スペーサードメインを含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは細胞外スペーサードメインを含まない。細胞外スペーサードメインには、限定されないが、抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体のＦｃフラグメント、抗体またはそのフラグメントもしくは誘導体のヒンジ部、抗体のＣＨ２領域、抗体のＣＨ３領域、人工スペーサー配列、またはそれらの組み合わせが挙げられる。細胞外スペーサードメインの追加の例には、限定されないが、ＣＤ８ａヒンジ、およびＧｌｙ３程度に小さくてもよいポリペプチドから作られる人工スペーサー、またはＩｇＧ（ヒトＩｇＧ４など）のＣＨＩおよびＣＨ３ドメインが挙げられる。いくつかの実施形態では、細胞外スペーサードメインは、（ｉ）ＩｇＧ４のヒンジ部、ＣＨ２およびＣＨ３領域、（ｉｉ）ＩｇＧ４のヒンジ部、（ｉｉｉ）ＩｇＧ４のヒンジ部およびＣＨ２、（ｉｖ）ＣＤ８ａのヒンジ部、（ｖ）ＩｇＧ１のヒンジ部、ＣＨ２、およびＣＨ３領域、（ｖｉ）ＩｇＧ１のヒンジ部、または（ｖｉ）ＩｇＧ１のヒンジ部およびＣＨ２領域、の内のいずれか１つまたは複数である。その他の細胞外スペーサードメインは、当業者に明らかであり、本明細書で提供される代替実施形態に関連して使用され得る。

【0162】

いくつかの実施形態では、約１～１００アミノ酸長さの短いオリゴまたはポリペプチドリンカーを用いてＤＤｐｐ－ＣＡＲのいずれかのドメインが一緒に連結される。リンカーは、隣接するタンパク質ドメインが互いに自由に動くように、グリシンおよびセリン（またはいずれか他のアミノ酸）のような可撓性残基で構成できる。リンカーのアミノ酸配列組成物は、ＤＤｐｐ－ＣＡＲまたはＤＤｐｐ融合タンパク質の免疫原性の可能性を最小化するように選択され得る。２つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないことを確実にすることが望ましい場合、より長いリンカーが使用できる。いくつかの実施形態では、２～１０アミノ酸長さで、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメインとの間で結合を形成するのが好ましい。さらなる実施形態では、リンカーは、１０～１５アミノ酸長さ、または１５～２０アミノ酸長さ、または２０～３０アミノ酸長さ、または３０～６０アミノ酸長さ、または６０～１００アミノ酸長さ（または記載の長さの中間の任意の範囲）である。さらなる実施形態では、リンカーはグリシン－セリンのダブレット配列である。さらなる実施形態は、ヒトＴ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８アルファ鎖（例えば、スイスプロット受入番号Ｐ０１７３２のアミノ酸位置１３８～１８２ ＣＤ８アルファ鎖の範囲の）由来のヒンジ部のフラグメントを用いる。さらなる実施形態は、発現機能または免疫原性を改善するためにアミノ酸置換によりさらに改変されているＣＤ８ヒンジ部のフラグメントを用いる。さらなる実施形態は、ヒトＣＤ２８由来の細胞外領域のフラグメントを用いる。さらなる実施形態は、発現機能または免疫原性を改善するために、アミノ酸置換によりさらに改変されているＣＤ２８細胞外領域のフラグメントを用いる。

【0163】

細胞内ドメイン
本明細書で使用される場合、「細胞内シグナル伝達ドメイン」（ＩＳＤ）または「細胞質ドメイン」は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞にその分化した機能を実施するように指示する、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの一部を意味する。ＤＤｐｐ－ＣＡＲの細胞質ドメイン（すなわち、細胞内シグナル伝達ドメイン）は、ＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現するように遺伝子改変された免疫細胞の少なくとも１つの通常のエフェクター機能の活性化に関与する。用語の「エフェクター機能」は、細胞の分化した機能を意味する。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性およびサイトカインの分泌を含むヘルパー活性を含む。従って、用語の「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞にその分化した機能を実施するように指示する、ＤＤｐｐ－ＣＡＲタンパク質の一部を意味する。通常、天然の受容体に対応する全細胞内シグナル伝達ドメインを用いることができるが、多くの事例では、全体鎖を使用することが必須ではない。細胞内シグナル伝達ドメインの短縮部分が使用できる程度に応じて、それがエフェクター機能シグナルを伝達する限り、このような短縮部分を完全な鎖の代わりに使用できる。用語の細胞内シグナル伝達ドメインは、従って、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な細胞内シグナル伝達ドメインのいずれかの短縮部分を含むことが意図されている。一実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ中の細胞内シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の細胞質配列および抗原受容体結合後に呼応してシグナル伝達を開始するように機能する共受容体の配列、または機能的能力を有するこれらの配列の任意の誘導体または変異体も含む。エフェクター機能シグナルを伝達するドメインの例としては、限定されないが、Ｔ細胞受容体複合体のζ鎖またはそのホモログのいずれか（例えば、η鎖、ＦｃｓＲlｙおよびβ鎖、ＭＢ１（Ｉｇａ）鎖、Ｂ２９（Ｉｇ）鎖など）、ヒトＣＤ３ゼータ鎖、ＣＤ３ポリペプチド（Δ、δ、およびε）、ｓｙｋファミリーチロシンキナーゼ（Ｓｙｋ、ＺＡＰ７０など）、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ（Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎなど）、ならびにＣＤ２、ＣＤ５、およびＣＤ２８などのＴ細胞形質導入に関与する他の分子が挙げられる。

【0164】

ＴＣＲ単独により生成されたシグナルは、Ｔ細胞の完全な活性化には不十分で、二次的または共刺激シグナルも必要であることが知られている。従って、Ｔ細胞活性化は、２つの別々の種類の細胞質シグナル伝達配列：ＴＣＲ（一次細胞質のシグナル伝達配列）による抗原依存性一次活性化を開始する配列および抗原非依存性に二次的または共刺激シグナル（二次的細胞質シグナル伝達配列）を与えるように機能する配列、により媒介されるということができる。

【0165】

一次細胞質のシグナル伝達配列は、ＴＣＲ複合体の一次活性化を、促進するようにまたは抑制するように調節する。促進するように作用する一次細胞質のシグナル伝達配列は、シグナル伝達モチーフを含み得、これは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）として知られる。

【0166】

提供された実施形態において、特定の使用に使われる一次細胞質のシグナル伝達配列を含むＩＴＡＭの例には、ＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、およびＣＤ６６ｄから誘導されるものが挙げられる。ＣＡＲ中の細胞質シグナル伝達分子は、ＣＤ３ゼータ由来の細胞質のシグナル伝達配列を含むことが特に好ましい。

【0167】

本明細書で使用される場合、「共刺激ドメイン」（ＣＳＤ）は、メモリー細胞の増殖、生存、および／または発生を高めるＣＡＲまたはＤＤｐｐ－ＣＡＲの一部を指す。ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、１つまたは複数の共刺激ドメインを含み得る。それぞれの共刺激ドメインは、例えば、ＣＤ２８、ＣＤ１３７（４１ＢＢ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、Ｄａｐ１０、ＣＤ２７、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ－Ｉ、ＴＮＦＲ－ＩＩ、Ｆａｓ、ＣＤ３０、およびＣＤ４０、またはこれらの組み合わせから選択されるＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーの内のいずれか１つまたは複数の共刺激ドメインを含む。他の共刺激ドメイン（例えば、他のタンパク質由来の）は、当業者に明らかであり、本開示により包含される代替の実施形態に関連して使用され得る。

【0168】

好ましい実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの細胞質ドメインは、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン単独またはＤＤｐｐ－ＣＡＲとの関連で有用ないずれか他の望ましい細胞質ドメインと組み合わせて含む。例えば、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの細胞質ドメインは、ＣＤ３ゼータ鎖部分および共刺激シグナル伝達領域を含み得る。共刺激シグナル伝達領域は、共刺激分子の細胞内ドメインを含むＣＡＲの一部を指す。共刺激分子は、リンパ球の抗原に対する効率的反応に必要な抗原受容体またはそれらのリガンド以外の細胞表面分子である。このような分子の例には、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４１ＢＢ（ＣＤ １３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７Ｈ３、ＴＩＭ１、およびＬＡＧ３が挙げられる。

【0169】

ポリペプチドリンカーは、ＤＤｐｐ－ＣＡＲの隣接要素の間に配置され得る。例えば、リンカーは、隣接するＤＤｐｐ間またはＤＤｐｐと膜貫通ドメインとの間、または膜貫通ドメインと細胞質ドメインとの間または隣接細胞質ドメイン間に配置され得る。ＤＤｐｐ－ＣＡＲの細胞質シグナル伝達部分内の細胞質シグナル伝達配列は、相互にランダムにまたは指定の順に結合され得る。任意選択で、ショートリンカー、好ましくは、２～１０アミノ酸長さのリンカーが結合を形成し得る。グリシン－セリンダブレットは、特に好適なリンカーを与える。

【0170】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、本明細書で開示のＤＤ（例えば、配列番号１１～９４９、または９５０のアミノ酸配列を含むＤＤ）を含む標的結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。いくつかの実施形態では、ＤＤは、ＢＣＭＡに結合し、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、ＣＤ１２３に結合し、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、ＣＳ１に結合し、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、ＨＥＲ２に結合し、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、ＡＦＰに結合し、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤは、ＡＦＰ ｐ２６に結合し、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、標的結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ膜貫通ドメインは、４１ＢＢまたはＣＤ２８膜貫通ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ヒトＴ細胞受容体アルファ、ベータ、またはゼータ鎖のドメイン；ヒト４１ＢＢドメイン；ヒトＣＤ２８ドメイン；およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ１、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される共刺激分子の細胞内ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ＤＤ標的結合ドメインと同じまたはこれと異なる標的を有する第２の標的結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ＣＳ１に結合する第１の標的結合ドメインおよびＢＣＭＡに結合する第２の標的結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは免疫細胞で発現される。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞はＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（ＣＡＲ－ＮＫ細胞）である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、リポソームに結合されている。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、癌細胞の表面上に発現した着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、またはＣＤ１２３）に特異的に結合する、２、３、４、５つ、または5つを超えるＤＤおよび／またはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）を含む。さらなる実施形態では、ＣＡＲは、癌細胞の表面上に発現した第２の異なる着目標的に特異的に結合する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤまたはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）を含む。さらなる実施形態では、投与されるＣＡＲは、第２の異なる癌細胞または血管内皮細胞により発現された第２の異なる着目標的に特異的に結合する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤまたはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。

【0171】

追加のＤＤｐｐ融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、細胞表面受容体の細胞外ドメインの５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸からなるフラグメントを含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメイン、または細胞外ドメインのフラグメントを含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメイン、または細胞外ドメインのフラグメントを含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７；ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたは細胞外ドメインのフラグメントを含む異種ポリペプチドを含む。

【0172】

いくつかの実施形態では、タンパク質は、血清タンパク質または血清タンパク質の抗原フラグメント（例えば、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）を含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、細胞表面受容体の細胞外ドメインの５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の血清タンパク質のアミノ酸からなるフラグメントを含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）または細胞内タンパク質の抗原性部分を含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、細胞表面受容体の細胞外ドメインの５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の細胞内タンパク質のアミノ酸からなるフラグメントを含む異種ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１０、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、または９７４の配列を有する異種ポリペプチドを含む。

【0173】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質はＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、および／またはＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合し、１つまたは複数の追加着目標的にさらに結合する。ＤＤｐｐ融合タンパク質により特異的に結合される着目標的は、ＤＤｐｐが結合するのが望ましいいずれかの分子であり得る。例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質により特異的に結合される標的は、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、および／またはＡＦＰ ｐ２６であり得、さらに、製造、処方、治療、診断または予後関連性または値のいずれかの追加の標的であり得る。多数の代表的な追加標的が一例として本明細書で提供されるが、これは、例示することを意図しており、限定することを意図していない。ＤＤｐｐ融合タンパク質により結合される追加の着目標的は、天然発生または合成であり得る。追加の着目標的は、細胞外成分もしくは細胞内成分、可溶性因子（例えば、酵素、ホルモン、サイトカイン、成長因子、毒素、毒液、混入物、など）、または膜貫通タンパク質（例えば、細胞表面受容体）であり得る。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質により結合される着目標的は、ヒトタンパク質である。一実施形態では、ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は、ヒトタンパク質着目標的およびそのサル（例えば、カニクイザル）、マウス、ウサギ、ハムスターおよび／またはウサギオルソログに結合する。

【0174】

一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質はＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、および／またはＡＦＰ ｐ２６、および血清タンパク質に特異的に結合する。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ））、チロキシン結合タンパク質、トランスフェリン、フィブリノーゲン、および免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥおよびＩｇＭ）から選択される血清タンパク質に特異的に結合する。理論に束縛されるものではないが、ＤＤｐｐの担体タンパク質への結合は、ＤＤｐｐ（またはその融合体）に対し改善された薬力学的特性を付与すると考えられており、この特性には、限定されないが、タンパク質結合配列がないＤＤｐｐ融合タンパク質に比較して、向上した腫瘍標的化、腫瘍侵入、腫瘍内拡散、および高められた治療作用が挙げられる（例えば、国際公開第０１／４５７４６号を参照されたい。この内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0175】

抗体ベースＤＤｐｐ融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体または抗体のフラグメントまたはサブドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、癌抗原に特異的に結合する完全長抗体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２）を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。さらなる実施形態では、Ｆｃタンパク質は可変ヒトＦｃドメインを含む。

【0176】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体または抗体のフラグメントまたはサブドメイン（例えば、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ３抗体、抗体可変領域、ＣＤＲ３、ｓｃＦｖ、Ｆｃ、ＦｃＲｎ結合サブドメイン、およびその他の抗体サブドメイン）を含む。ＤＤｐｐタンパク質は、相互に、および／または１つまたは複数の抗体末端、抗体鎖、抗体フラグメント、または抗体サブドメインに動作可能に連結され、ＤＤｐｐ融合タンパク質を形成できる。

【0177】

ＤＤｐｐ融合タンパク質の抗体成分は、任意の好適な完全長免疫グロブリンまたは抗体フラグメント（例えば、抗原結合ドメインおよび／またはエフェクタードメイン）またはそのフラグメントであり得る。一実施形態では、ＤＤｐｐ－抗体融合タンパク質は、従来のモノクローナル抗体の構造的および機能特性を保持している。従って、いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－抗体融合タンパク質は、エピトープ結合特性を保持するが、好都合にも、ＤＤｐｐ融合を介して、１つまたは複数の追加の標的結合特異性も組み込む。ＤＤｐｐ融合体に使用できる抗体には、限定されないが、モノクローナル、多重特異性、ヒト、ヒト化、霊長類化、およびキメラ抗体が挙げられる。本明細書で提供される免疫グロブリンまたは抗体分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。特定の実施形態では、抗体は、Ｆｃ最適化される抗体である。抗体は、鳥類および哺乳動物を含む任意の動物起源に由来し得またはこれから誘導され得るか、または人工的に生成され得る。ＤＤｐｐ－抗体融合タンパク質の抗体成分は、天然由来または組換え工学（例えば、ファージディスプレイ、ゼノマウス、および合成技術）の結果であり得る。特定の実施形態では、抗体－ＤＤｐｐ融合体の抗体成分は、半減期を延長し、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、および／または補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）活性を強化または低減する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト、マウス、ロバ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ラマ、ウマ、またはニワトリ抗体である。特定の実施形態では、抗体は、ヒトである。

【0178】

定常領域は通常、いくつかのエフェクター機能を媒介すると理解されている。例えば、補体のＣ１成分の抗体への結合は、補体系を活性化する。補体の活性化は、オプソニン作用および細胞病原体の溶解に重要である。補体の活性化は炎症反応も刺激し、自己免疫性過敏症にも関与する。さらに、抗体は、Ｆｃ領域を介して細胞に結合し、抗体Ｆｃ領域上のＦｃ受容体部位が細胞上のＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合する。ＩｇＧ（γ受容体）、ＩｇＥ（η受容体）、ＩｇＡ（α受容体）およびＩｇＭ（μ受容体）を含む、種々のクラスの抗体に特異的な多数のＦｃ受容体が存在する。細胞表面上のＦｃ受容体への抗体の結合が、抗体コート粒子の貪食および破壊、免疫複合体の排出、キラー細胞による抗体コート標的細胞の溶解（抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）と呼ばれる）、炎症メディエータの放出、胎盤移行および免疫グロブリン産生の制御を含む多数の重要で多様な生物学的反応を誘発する。

【0179】

特定の実施形態では、ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質は、変化したエフェクター機能を有し、これは次に、投与されたＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質の生物学的プロファイルに影響を与える。例えば、定常領域サブドメインの欠失または不活性化（点変異またはその他の手段による）は、循環改変抗体のＦｃ受容体結合を低減させ得る。他の事例では、定常領域改変は、補体結合を抑制し、従って、血清半減期を短縮し、複合化細胞毒素の非特異的結合を減らし得る。定常領域のさらに他の改変を用いて、抗原特異性または抗体柔軟性を増大させることにより、高められた局在化を可能とするジスルフィド結合またはオリゴ糖部分を除去し得る。同様に、本開示による定常領域に対する改変は、当業者に既知の生化学的または分子工学技術を用いて容易に行い得る。

【0180】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質は、１つまたは複数のエフェクター機能を有さない。例えば、いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質は、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）活性および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を有さない。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質は、Ｆｃ受容体および／または補体因子に結合しない。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質は、エフェクター機能を有さない。ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性およびＦｃ受容体および／または補体因子結合を低減または無くするＦｃ配列の遺伝子改変の例は、この試験のためのアッセイおよび手順と同様に、本明細書で記載されている、あるいは、当該技術分野において既知である。

【0181】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質は、ＣＨ３ドメインを直接的にそれぞれの改変抗体のヒンジ部に融合するように遺伝子改変される。その他の構築物では、ペプチドスペーサーがヒンジ部と改変ＣＨ２および／またはＣＨ３ドメインとの間に挿入される。例えば、ＣＨ２ドメインが欠失され、残存するＣＨ３ドメイン（改変または非改変）が５～２０個のアミノ酸スペーサーを用いてヒンジ部に結合されている、適合性構築物を発現させることができる。このようなスペーサーは、例えば、定常ドメインの調節エレメントが遊離のまま残ってアクセス可能である、またはヒンジ部が可撓性のまま残ることを保証するために添加される。アミノ酸スペーサーは、いくつかの事例では、免疫原性であり、構築物に対し望ましくない免疫反応を誘発することを立証できる。従って、特定の実施形態では、構築物に加えられる任意のスペーサーは、改変ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質の所望の生化学的特性を維持するために、比較的非免疫原性であるか、あるいは、完全に除去され得る。

【0182】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質は、定常領域における少数あるいは単一のアミノ酸の部分的な欠失または置換により改変される。例えば、ＣＨ２ドメインの選択領域での単一アミノ酸の変異は、Ｆｃ結合を実質的に低減するのに十分であり得る。同様に、エフェクター機能（例えば、補体Ｃ１Ｑ結合）を制御する１つまたは複数の定常領域ドメインは、完全にまたは部分的に欠失させ得る。定常領域のこのような部分的欠失は、ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質の選択特性（例えば、血清半減期）を改善すると同時に、対応する定常領域ドメインに関連するその他の所望の機能を残すことができる。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質の定常領域は、得られた構築物のプロファイルを向上させる１つまたは複数のアミノ酸の変異または置換により改変される。これにより、保存された結合部位（例えば、Ｆｃ結合）により提供される活性を阻害することが可能であると同時に、改変ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質の構成および免疫原性プロファイルを実質的に維持できる。本開示はまた、細胞毒素、標識または炭水化物部分の内の１つまたは複数に対するエフェクター機能の増大または低減、または結合部位の提供などの所望の特性を向上させるための１つまたは複数のアミノ酸の定常領域への付加を含むＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質を提供する。このような実施形態では、選択定常領域ドメイン由来の特定の配列を挿入するまたは反復させることが望ましい場合がある。

【0183】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、抗体フラグメントまたはサブドメイン（例えば、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、欧州特許第４０４，０９７号；国際公開第９３／１１１１６１号；同第１４／０２８７７６号；およびＨｏｌｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）、これら文献のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に動作可能に連結される。抗体フラグメントまたはサブドメインは、抗体の任意のフラグメントまたはドメインであり得る。例えば、国際公開第０４／０５８８２０号、同第９９／４２０７７号および同第０５／０１７１４８号を参照されたい。これらそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、１つまたは複数のエフェクター機能をＤＤｐｐに付与するおよび／または１つまたは複数のＦｃ受容体に結合する能力をＤＤｐｐ融合タンパク質に付与する抗体エフェクタードメインまたは抗体エフェクタードメイン誘導体を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ－抗体融合タンパク質は、抗体またはそのフラグメントの抗原結合フラグメントを含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ－抗体融合タンパク質は、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインにより提供されるエフェクター機能を有する抗体の１つまたは複数のＣＨ２および／またはＣＨ３ドメインを含む免疫グロブリンエフェクタードメインを含む。エフェクター機能を提供し、本発明に包含されるＤＤｐｐ融合体中のその他の配列は、当業者には明らかであると思われ、通常の方法で選択し、所望のエフェクター機能を基準にして本明細書で包含されるＤＤｐｐ融合タンパク質として設計できる。

【0184】

一実施形態では、ＤＤｐｐ融合体は、完全長抗体または抗原結合フラグメントである抗体フラグメントを含む。さらなる実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、疾患関連抗原に結合する。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、癌抗原に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含む。別の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、病原体（例えば、細菌細胞（結核、天然痘、炭疽病））、ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、寄生生物（例えば、マラリア、リーシュマニア症）、真菌感染、カビ、マイコプラズマ、プリオン抗原に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含む。別の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、病原体（例えば、細菌細胞（結核、天然痘、炭疽病））、ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、寄生生物（例えば、マラリア、リーシュマニア症）、真菌感染、カビ、マイコプラズマ、またはプリオン抗原に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含む。別の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、免疫系の疾患または障害に関連する抗原に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含む。

【0185】

好ましい実施形態では、抗体フラグメントまたはドメインを含むＤＤｐｐ融合タンパク質は、親抗体の活性を保持する。従って、特定の実施形態では、抗体フラグメントまたはドメインを含むＤＤｐｐ融合タンパク質は、補体依存性細胞障害を誘導できる。特定の実施形態では、抗体フラグメントまたはドメインを含むＤＤｐｐ融合タンパク質は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘導できる。

【0186】

従って、いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐ融合タンパク質に対して免疫グロブリンの生物学的または生化学的特性を付与する抗体フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、抗体フラグメントは、前記１つまたは複数のＤＤｐｐが欠失したＤＤｐｐ融合タンパク質に比べて、非共有結合により二量体化する能力、腫瘍部位に局在化する能力、および延長された血清半減期から選択される特性を付与する。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、結合したＤＤｐｐのない場合の対応する抗体と少なくとも同等の安定性である。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、結合したＤＤｐｐのない場合の対応する抗体よりも高い安定性である。ＤＤｐｐ融合タンパク質は、例えば、ＥＬＩＳＡ技術などの確立された方法を用いて測定できる。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、３７℃の全血中（インビボまたはエクスビボ）で、少なくとも約１０時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約２５時間、少なくとも約３０時間、少なくとも約３５時間、少なくとも約４０時間、少なくとも約４５時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約５０時間、少なくとも約５５時間、少なくとも約６０時間、少なくとも約６５時間、少なくとも約７０時間、少なくとも約７２時間、少なくとも約７５時間、少なくとも約８０時間、少なくとも約８５時間、少なくとも約９０時間、少なくとも約９５時間、または少なくとも約１００時間（列挙した時間の間の任意の時間を含む）の間、安定である。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合体は、１つまたは複数の定常領域ドメインの少なくとも一部が、対応する非改変免疫グロブリン配列を有する免疫グロブリンフラグメントと比較して、エフェクター機能の低減または増大、非共有結合により二量体化する能力、腫瘍の部位に局在化するように高められた能力、血清半減期の短縮、または血清半減期の延長などの所望の特性を与えるように改変されている免疫グロブリンドメインまたはフラグメントに対応する免疫グロブリンエフェクタードメインまたは半減期に影響を与えるドメインを含む。これらの定常領域ドメインの改変は、アミノ酸置換、挿入、または欠失であり得る。

【0187】

一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐ融合タンパク質に対して抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を付与する免疫グロブリンエフェクタードメインまたは免疫グロブリンエフェクタードメイン誘導体のアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＤＣＣを高めるように改変されている免疫グロブリンエフェクタードメインの配列を含む（例えば、Ｂｒｕｈｎｓ，Ｂｌｏｏｄ １１３：３７１６－３７２５（２００９）；Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４（２００１）；Ｌａｚａｒ，ＰＮＡＳ １０３：４００５－４０１０（２００６）；Ｓｔａｖｅｎｈａｇｅｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６７：８８８２－８８９０（２００７）；Ｈｏｒｔｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６８：８０４９－８０５７（２００８）；Ｚａｌｅｖｓｋｙ，Ｂｌｏｏｄ １１３：３７３５－３７４３（２００９）；Ｂｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒ，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ １１：５０９－５１７（２００９）；国際公開第０６／０２０１１４号；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：６８５－６９１（２００９）；および国際公開第０４／０７４４５５号を参照されたい。これらの文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＡＤＣＣを高めるＤＤｐｐ融合タンパク質中のアミノ酸配列に含まれる免疫グロブリンフラグメント遺伝子改変の例には、ＩｇＧ１－Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ；ＩｇＧ１－Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ；ＩｇＧ１－Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ；ＩｇＧ１－Ｐ２４７Ｉ、Ａ３３９ＤまたはＱ；ＩｇＧ１－Ｄ２８０Ｈ、Ｋ２９０ＳおよびＳ２９８ＤまたはＶを一緒に、またはＫ２９０Ｓ単独；ＩｇＧ１－Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ；ＩｇＧ１－Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｐ３９６Ｌ；およびＩｇＧ１－Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｐ３９６Ｌ（Ｆｃ領域の残基のナンバリングは、ＫａｂａｔらのＥＵインデックスのものである（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，１９９１ 第５版、この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））に対応する１つまたは複数の改変を有する免疫グロブリンエフェクタードメイン配列が含まれる。

【0188】

他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＤＣＣを低減するように改変されている免疫グロブリンエフェクタードメインの配列を含む（例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：２５７１－２５７５（２００１）；Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０５：２０１６７－２０１７２（２００８）；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３４：２２０４－２２１０（２００７）；Ｂｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：４０３－４１１（１９９３）；Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３（１９９４）；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００：１６－２６（２０００）；Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６８：５６３－５７１（１９９９）；Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９２：１１９８０－１１９８４（１９９５）；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１９２５－１９３３（２０００）；国際公開第９７／１１９７１号；国際公開第０７／１０６５８５号；米国特許出願公開第２００７／０１４８１６７Ａ１号；ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０９：１１８５－１１９２（２００７）；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：６８５－６９１（２００９）；およびＫｕｍａｇａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：１４８９－１４９７（２００７）を参照されたい。これらの文献のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＡＤＣＣを低減するＤＤｐｐ融合タンパク質中のアミノ酸配列に含まれる免疫グロブリンフラグメント配列遺伝子改変の例には、ＩｇＧ１－Ｋ３２６Ｗ、Ｅ３３３Ｓ；ＩｇＧ２－Ｅ３３３Ｓ；ＩｇＧ１－Ｎ２９７Ａ；ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ；ＩｇＧ２－Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ；ＩｇＧ４－Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ；ＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ；ＩｇＧ２－１１８－２６０；ＩｇＧ４－ ２６１－４４７；ＩｇＧ２－Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ａ３３１Ｓ；ＩｇＧ１－Ｃ２２０Ｓ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、ｐ２６８Ｓ；ＩｇＧ１－Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ；またはＩｇＧ１－Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ（残基のナンバリングは、ＫａｂａｔらのＥＵインデックスのものである（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，１９９１ 第５版、この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））に対応する１つまたは複数の改変を有する免疫グロブリンエフェクタードメイン配列が含まれる。

【0189】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐ融合タンパク質に対して抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を付与する免疫グロブリンエフェクタードメインまたは免疫グロブリンエフェクタードメイン誘導体のアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を高めるように改変されている免疫グロブリンエフェクタードメインの配列を含む（例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４（２００１）；Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０３：４００５－４０１０（２００６）；Ｓｔａｖｅｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６７：８８８２－８８９０（２００７）；Ｒｉｃｈａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．７：２５１７－２５２７（２００８）；Ｈｏｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６８：８０４９－８０５７（２００８）；Ｚａｌｅｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１３：３７３５－３７４３（２００９）；Ｂｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ １１：５０９－５１７（２００９）；国際公開第０６／０２０１１４号；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：６８５－６９１（２００９）；および国際公開第０４／０７４４５５号を参照されたい。これらの文献のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＡＤＣＰを低減するＤＤｐｐ融合タンパク質中のアミノ酸配列に含まれる免疫グロブリンフラグメント遺伝子改変の例には、ＩｇＧ１－Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ；ＩｇＧ１－Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ；ＩｇＧ１－Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ；ＩｇＧ１－Ｐ２４７Ｉ、Ａ３３９ＤまたはＱ；ＩｇＧ１－Ｄ２８０Ｈ、Ｋ２９０ＳおよびＳ２９８ＤまたはＶを一緒に、またはＫ２９０Ｓ単独；ＩｇＧ１－Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ；ＩｇＧ１－Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｐ３９６Ｌ；ＩｇＧ１－Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ｐ３９６Ｌ；およびＩｇＧ１－Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ（残基のナンバリングは、ＫａｂａｔらのＥＵインデックスのものである（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，１９９１ 第５版、この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））に対応する１つまたは複数の改変を有する免疫グロブリンエフェクタードメイン配列が含まれる。

【0190】

他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＤＣＰを低減するように改変されている免疫グロブリンエフェクタードメインの配列を含む（例えば、Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０５：２０１６７－２０１７２（２００８）；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３４：２２０４－２２１０（２００７）；Ｂｏｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：４０３－４１１（１９９３）；Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３（１９９４）；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００：１６－２０（２０００）；Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６８：５６３－５７１（１９９９）；Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９２：１１９８０－１１９８４（１９９５）；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１９２５－１９３３（２０００）；国際公開第９７／１１９７１号；国際公開第０７／１０６５８５号；米国特許出願公開第２００７／０１４８１６７Ａ１号；ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０９：１１８５－１１９２（２００７）；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：６８５－６９１（２００９）；およびＫｕｍａｇａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：１４８９－１４９７（２００７）を参照されたい。これらの文献のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。一例として、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＤＣＣを低減する１つまたは複数の次の改変：ＩｇＧ１－Ｎ２９７Ａ；ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ；ＩｇＧ２－Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ；ＩｇＧ４－Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ；ＩｇＧ４－Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ；ＩｇＧ２－ＥＵ配列１１８－２６０；ＩｇＧ４－ＥＵ配列２６１－４４７；ＩｇＧ２－Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ａ３３１Ｓ；ＩｇＧ１－Ｃ２２０Ｓ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、ｐ２６８Ｓ；ＩｇＧ１－Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ；およびＩｇＧ１－Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ（残基のナンバリングは、ＫａｂａｔらのＥＵインデックスのものである（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，１９９１ 第５版、この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））を含む抗体フラグメントまたはドメインを含むことができる。

【0191】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐ融合タンパク質に対して補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を付与する免疫グロブリンエフェクタードメインまたは免疫グロブリンエフェクタードメイン誘導体のアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を高めるように改変されている免疫グロブリンエフェクタードメインの配列を含む（例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：２５７１－２５７５（２００１）；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：６８５－６９１（２００９）；およびＮａｔｓｕｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６８：３８６３－３８７２（２００８）を参照されたい。これらの文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤＣを高める１つまたは複数の次の改変：ＩｇＧ１－Ｋ３２６Ａ、Ｅ３３３Ａ；ＩｇＧ１－Ｋ３２６Ｗ、Ｅ３３３Ｓ、ＩｇＧ２－Ｅ３３３Ｓ（残基のナンバリングは、ＫａｂａｔらのＥＵインデックスのものである（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，１９９１ 第５版、この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））を含む抗体フラグメントまたはドメインを含むことができる。

【0192】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐ融合体に対し、ＦｃγＲＩＩｂ受容体に結合する能力を付与する免疫グロブリンエフェクタードメインまたは免疫グロブリンエフェクタードメイン誘導体のアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＦｃγＲＩＩｂ受容体に対する阻害結合を高めるように改変されている免疫グロブリンエフェクタードメインの配列を含む（例えば、Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４５：３９２６－３９３３（２００８）を参照されたい）。阻害的にＦｃγＲＩＩｂ受容体に対する結合を高めるＤＤｐｐ融合タンパク質中のアミノ酸配列に含まれる免疫グロブリンフラグメント遺伝子改変の例は、ＩｇＧ１－Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆである。

【0193】

他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤＣを低減するように改変されている免疫グロブリンエフェクタードメインの配列を含む（例えば、国際公開第９７／１１９７１号；同第０７／１０６５８５号；米国特許出願公開第２００７／０１４８１６７Ａ１号；ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０９：１１８５－１１９２（２００７）；Ｈａｙｄｅｎ－Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ １５：２７３９－２７４６（２００９）；Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０３：４００５－４０１０（２００６）；Ｂｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ １１：５０９－５１７（２００９）；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：６８５－６９１（２００９）；およびＳａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０５：２０１６７－２０１７２（２００８）を参照されたい。これらの文献のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。一例として、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤＣを低減する１つまたは複数の次の改変：ＩｇＧ１－Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ；ＩｇＧ２－１１８－２６０；ＩｇＧ４－２６１－４４７；ＩｇＧ２－Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ａ３３１Ｓ；ＩｇＧ１－Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ；ＩｇＧ１－Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ；およびＩｇＧ１－Ｃ２２６Ｓ、ｐ２６０Ｓ（残基のナンバリングは、ＫａｂａｔらのＥＵインデックスのものである（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，１９９１ 第５版、この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））を含む抗体フラグメントまたはドメインを含むことができる。

【0194】

ＩｇＧの半減期は、その新生児受容体ＦｃＲｎへのｐＨ依存性結合により媒介される。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＤＤｐｐ融合体に対し、新生児受容体ＦｃＲｎに結合する能力を付与する免疫グロブリンエフェクタードメインまたは免疫グロブリンエフェクタードメイン誘導体のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＦｃＲｎに対する結合を高めるように改変されている免疫グロブリンＦｃＲｎ結合ドメインの配列を含む機能的ドメインを含む（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８：１７５９－１７６９（２００６）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５１７１－５１８０（２００２）；Ｏｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４６：１７５０－１７５５（２００９）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１：２３５１４－２３５２４（２００６），Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６：３４６－３５６（２００６）；Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３５：８６－９４（２００７）；Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１７０９－１７１７（２００７）；国際公開第０６／１３０８３４号；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：６８５－６９１（２００９）；およびＹｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８２：７６６３－７６７１（２００９）を参照されたい。これらの文献のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0195】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ｐＨ６．０でＦｃＲｎに対する選択的親和性を有するが、ｐＨ７．４では親和性を有さないように改変されている免疫グロブリンエフェクタードメインの配列を含む機能的ドメインを含む。例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、半減期を延長する１つまたは複数の次の改変：ＩｇＧ１－Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ；ＩｇＧ１－Ｔ２５０Ｑ、Ｍ４２８Ｌ；ＩｇＧ１－Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｙ；ＩｇＧ１－Ｎ４３４Ａ；およびＩｇＧ１－Ｔ３０７Ａ、Ｅ３８０Ａ、Ｎ４３４Ａ（残基のナンバリングは、ＫａｂａｔらのＥＵインデックスのものである（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，１９９１ 第５版）、この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を含む抗体フラグメントまたはドメインを含むことができる。

【0196】

他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＦｃＲｎに対する結合を低減するように改変されている免疫グロブリンエフェクタードメインの配列を含む（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８：１７５９－１７６９（２００６）；Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３５：８６－９４（２００７）；Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１７０９－１７１７（２００７）；Ｓｔｒｏｈｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：６８５－６９１（２００９）；および Ｖａｃｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１２８３－１２８８（２００５）を参照されたい。これらの文献のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、半減期を短縮する１つまたは複数の次の改変：ＩｇＧ１－Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ；Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆ、４３６Ｈ；ＩｇＧ１－Ｉ２５３Ａ；およびＩｇＧ１－Ｐ２５７Ｉ、Ｎ４３４ＨおよびＤ３７６Ｖ、Ｎ４３４Ｈ（残基のナンバリングは、ＫａｂａｔらのＥＵインデックスのものである（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，１９９１ 第５版、この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる））を含む抗体フラグメントまたはドメインを含むことができる。

【0197】

別の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、２３８、２３９、２４６、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８、および４３９からなる群より選択されるＦｃ領域（例えば、Ｆｃガンマ）の位置に対応するその配列中に少なくとも１つの置換を含むように改変されている免疫グロブリンエフェクタードメインに対応するアミノ酸配列を含む（Ｆｃ領域中の残基のナンバリングは、ＫａｂａｔらのＥＵナンバリングシステム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，１９９１ 第５版；この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に従う）。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、位置４３４に対応する少なくとも１つの残基がＡ、Ｗ、Ｙ、ＦおよびＨから選択される残基である免疫グロブリンエフェクタードメイン誘導体の配列を含む。別の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、次のそれぞれの置換Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａを有する免疫グロブリンエフェクターフラグメント誘導体の配列を含む。追加の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、Ｋ３２２Ａに対応する置換を有する免疫グロブリンエフェクタードメイン誘導体を含む。別の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、次の置換Ｋ２４６Ｈ、Ｈ２６８Ｄ、Ｅ２８３Ｌ、Ｓ３２４Ｇ、Ｓ２３９Ｄ およびＩ３３２Ｅの内の１つまたはいずれかの組み合わせを有する免疫グロブリンエフェクターフラグメント誘導体の配列を含む。さらに別の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａに対応する置換を有する免疫グロブリンエフェクタードメイン誘導体の配列を含む。

【0198】

特定の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、当該技術分野において既知の技術を使用してエフェクター機能を高めるように糖鎖操作または変異導入されている免疫グロブリンエフェクタードメインの配列を含む。例えば、ＤＤｐｐに含まれる定常領域ドメイン配列の不活性化（点変異またはその他の手段による）は、循環ＤＤｐｐ融合タンパク質のＦｃ受容体結合を低減し、それにより、腫瘍局在化を高め得る。他の事例では、特定の提供された実施形態と一致する定常領域改変は、補体結合を減速し、従って、血清半減期を短縮し、複合化細胞毒素の非特異的結合を減らす可能性がある。定常領域のさらに他の改変を用いて、抗原特異性または抗体柔軟性を増大させることにより、高められた局在化を可能とするようにジスルフィド結合またはオリゴ糖部分を改変し得る。腫瘍局在化、体内分布および血清半減期などの得られた生理学的プロファイル、およびその他の生化学的改変効果は、過度な実験をすることなく公知の免疫学的な技術を用いて容易に測定および定量化できる。

【0199】

いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は、免疫グロブリンまたはその他のペプチド結合分子のための細胞表面受容体、例えば、免疫グロブリン定常領域のための受容体、および一般に「Ｆｃ受容体」（「ＦｃＲ」）と呼ばれる受容体クラスを含む受容体を含む。免疫グロブリン重鎖アイソタイプの拘束性サブセットと相互作用する特定の能力を有するＦｃＲ、または種々の親和性でＦｃドメインと相互作用するＦｃＲ、および／または特定の条件下で免疫エフェクター細胞の拘束性サブセット上で発現し得るＦｃＲを含む、多数のＦｃＲが構造上および／または機能的に特徴付けられてきており、当技術分野において既知である（例えば、Ｋｉｊｉｍｏｔｏ－Ｏｃｈｉｃｈａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．５９：６４８（２００２）；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６６：８５（２００２）；Ｐａｗａｎｋａｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ａｌｌｅｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：３（２００１）；Ｒａｄａｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３８：１０７３（２００２）；Ｗｕｒｚｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３８：１０６３（２００２）；Ｓｕｌｉｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：３７１（２００１）；Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：８２５（２００２）；Ｃｏｇｇｅｓｈａｌｌ，Ｃｕｒｒ．Ｄｉｒ．Ａｕｔｏｉｍｍ．５：１（２００２）；Ｍｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４９５：４９（２００１）；Ｂａｕｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４９５：２１９（２００１）；Ｓａｎｔｏｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｔａｌ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．２：８１１（２００１）；Ｎｏｖａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：７２１（２００１）；Ｆｏｓｓａｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．３１：８２１（２００１））、これらのそれぞれの文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0200】

ＡＤＣＣを媒介できる細胞は、免疫エフェクター細胞の例である。その他の免疫エフェクター細胞には、ナチュラルキラー細胞、腫瘍浸潤性Ｔリンパ球（ＴＩＬ）、細胞傷害性Ｔリンパ球、およびアレルギー反応機序を含む細胞などの顆粒球細胞が挙げられる。従って、免疫エフェクター細胞には、限定されないが、骨髄およびリンパ系内の種々の分化段階の細胞を含む造血起源の細胞ならびにＴリンパ球、Ｂリンパ球、ＮＫ細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好塩基球、好酸球、マスト細胞、血小板、赤血球、および前駆物質、前駆細胞（例えば、造血幹細胞）、ならびにこれら細胞の休止、活性化、および成熟型などの１つまたは複数のタイプの機能細胞表面ＦｃＲを発現し得る（発現しなくてもよい）細胞が挙げられる。その他の免疫エフェクター細胞には、免疫機能を媒介できる非造血起源の細胞、例えば、内皮細胞、ケラチノサイト、線維芽細胞、破骨細胞、上皮細胞、およびその他の細胞が挙げられ得る。免疫エフェクター細胞にはまた、細胞傷害性または細胞分裂停止イベント、またはエンドサイトーシス、食作用性、または飲作用イベントを媒介する細胞、またはアポトーシスの誘導をもたらす細胞、または微生物の免疫性または微生物感染の中和をもたらす細胞、またはアレルギー性、炎症性、過敏症および／または自己免疫反応を媒介する細胞を挙げることができる。

【0201】

延長された半減期を有するＤＤｐｐ融合タンパク質
開示ＤＤｐｐは、第２のペプチドドメインと融合または複合化でき、ＤＤｐｐの半減期を延長し、またはその安定性を高める。

【0202】

一態様では、ＤＤｐｐは、ペプチドの合成、取り扱い、または使用を容易にする１個または複数のアミノ酸をさらに含み、これには、限定されないが、ポリペプチドの溶解度を高めるための、Ｎ末端および／またはＣ末端の１個または２個のリシンが挙げられる。好適な融合タンパク質には、限定されないが、通常はタンパク質配列の一部としては認識されない、１つまたは複数のポリペプチド、ポリペプチドフラグメント、またはアミノ酸に結合したＤＤｐｐを含むタンパク質が挙げられる。一態様では、融合ペプチドは、２つ以上のペプチドの全アミノ酸配列、またはその代わりに、２つ以上のペプチドの一部（フラグメント）を含む。いくつかの態様では、ペプチド（例えば、タンパク質Ｓ結合ペプチド）は、例えば、次記の内の１個または複数に動作可能に連結される：マーカータンパク質、精製を容易にするペプチド、多量体タンパク質の形成を容易にするペプチド配列、または前述のいずれかのフラグメント。好適な融合パートナーには、限定されないが、ヒスチジンタグ、ＦＬＡＧタグ、ｓｔｒｅｐ ｔａｇ、およびミックタグが挙げられる。

【0203】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ポリペプチドの半減期を延長する１つまたは複数の部分に融合される。半減期は、例えば、ＤＤｐｐの分子量を増大させて腎クリアランスを回避すること、および／またはＦｃＲｎ媒介再利用方法のための結合ドメインを組み込むことにより、延長できる。一実施形態では、ＤＤｐｐは、アルブミンポリペプチドまたはそのフラグメント（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ））に融合、または化学的に複合化される。特定の実施形態では、融合または化学的複合化アルブミンフラグメントは、完全長アルブミンタンパク質の１０％、２５％、５０％、または７５％を含む。さらなるまたは代替実施形態では、ＤＤｐｐは、インビボで投与される場合にアルブミンに結合するアルブミン結合ドメインまたは脂肪酸に融合、または複合化される。アルブミン結合ドメインの例は、４－（ｐ－ヨードフェニル）ブタン酸から誘導された部分である、「ａｌｂｕ－ｔａｇ」である（Ｄｕｍｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．４７：３１９６－３２０１（２００８））。

【0204】

一実施形態では、ＤＤｐｐは、トランスフェリンポリペプチドまたはそのフラグメント（例えば、ヒトトランスフェリン）に融合、または化学的に複合化される。特定の実施形態では、融合または化学的複合化トランスフェリンフラグメントは、完全長トランスフェリンタンパク質の１０％、２５％、５０％、または７５％を含む。さらなるまたは代替実施形態では、ＤＤｐｐは、はインビボで投与される場合にアルブミンに結合するトランスフェリン結合ドメインに融合、または複合化される。

【0205】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、プロリン－アラニン－セリン多量体（ＰＡＳｙｌａｔｉｏｎ；ＸＬ－Ｐｒｏｔｅｉｎ ＧｍｂＨ）、不完全（ｎｏｎ－ｅｘａｃｔ）反復ペプチド配列（ＸＴＥＮｙｌａｔｉｏｎ、ｒＰＥＧ）、グリシン残基のホモポリマー（ＨＡＰｙｌａｔｉｏｎ）、エラスチン様リピート配列（ＥＬＰｙｌａｔｉｏｎ；例えば、米国特許出願第６１／４４２，１０６号を参照、この内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、人工ＧＬＫ（ＧＬＫ融合体；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．７２：４３５－４１（２０１０））、またはヒトＣＧベータサブユニット由来のＣＴＰペプチド（ＣＴＰ融合）に融合、または化学的複合化される。

【0206】

追加のＤＤｐｐ融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質はＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、および／またはＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する。疾患関連抗原は、癌、および／または特定の細胞型（例えば、過剰増殖細胞）、および／または病原体（例えば、細菌細胞（例えば、結核、天然痘、および炭疽病）、ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、寄生生物（例えば、マラリアおよびリーシュマニア症）、真菌感染、カビ、マイコプラズマ、プリオン抗原、または免疫系の障害に関連する抗原に特徴的な抗原であり得る。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、治療薬または細胞傷害剤に結合される。

【0207】

追加の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、検出、多量体化、相互作用パートナーとの結合、またはＤＤｐｐ活性のキャラクタリゼーションを容易にする１つまたは複数の化学部分（例えば、標識）に結合される。代表的化学部分はビオチンである。ＤＤｐｐへの複合化に好適する他の部分には、限定されないが、光増感剤、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、および細胞傷害剤が挙げられる。光増感剤には、例えば、フォトフリン、ビスダイン、レブラン、ホスカン、メトビックス、ヘクスヴィックス（登録商標、Ｃｙｓｖｉｅｗ（商標））、レザフィリン、アントリン、フォトクロル、Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓ、Ｐｈｏｔｒｅｘ、Ｌｕｍａｃａｎ、Ｃｅｖｉｒａ、Ｖｉｓｏｎａｃ、ＢＦ－２００ＡＬＡ、およびアンフィネックスが挙げられる。さらなる実施形態では、ヒスチジンタグ、ＦＬＡＧタグ、Ｓｔｒｅｐ Ｔａｇ、またはミックタグがＤＤｐｐに結合される。

【0208】

別の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、ＡＦＰ ｐ２６またはそのフラグメントに結合するＤＤを含む。このようなペプチドタグは、ペプチドタグを含む着目標的を検出するおよび／またはそれに結合するための有用な手段を提供する。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、群：ヘキサヒスチジル（Ｈｉｓ６）タグ、ミックタグおよびＦＬＡＧタグから選択されるペプチドタグに特異的に結合する。その他のペプチドタグは、本明細書で記載されている、あるいは、当該技術分野において既知である。

【0209】

エピトープタグを有するＤＤｐｐ融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ペプチドエピトープタグを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドタグは、ヘキサヒスチジル（Ｈｉｓ６）タグ、ミックタグ、およびＦＬＡＧタグからなる群より選択される。さらなる実施形態では、ペプチドタグには、限定されないが、ａｖｉｔａｇ（タグのビオチン化およびストレプトアビジンによる単離を可能とする）、カルモデュリン、Ｅ－タグ、赤血球凝集素（ＨＡ）、Ｓ－タグ、ＳＢＰ－タグ、ｓｏｆｔａｇ１、ストレプトアビジン、テトラまたはポリシステイン、Ｖ５、ＶＳＶ、およびＸｐｒｅｓｓタグが挙げられる。さらに、ポリヒスチジンタグ（６残基以外の）を使用できる。さらなる実施形態では、共有結合ペプチドタグ、タンパク質タグ、などを使用できる。共有結合ペプチドタグには、限定されないが、イソペプタグ（ピリンＣタンパク質に共有結合する）、Ｓｐｙｔａｇ（スパイキャッチャータンパク質に共有結合する）、およびスヌープタグ（スパイキャッチャータンパク質に共有結合する）が挙げられる。さらに追加の実施形態では、限定されないが、ビオチンカルボキシル担体タンパク質（ＢＣＣＰ）、グルタチオン－ｓ－トランスフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（またはその他のフルオロフォア）、ハロタグ、Ｎｕｓタグ、チオレドキシン、およびＦｃタグを含むタンパク質タグを任意選択で使用し得る。さらに追加の実施形態では、多型のタグを使用し得る。さらに追加の実施形態では、タグが使用されない。さらに追加の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、取り外し可能なタグを含む。実施形態に応じて、本明細書で開示の細胞外、膜貫通型および細胞内ドメインの任意の組み合わせを使用し得る。

【0210】

ＤＤｐｐリンカー
用語の「リンカー」およびスペーサーは、本明細書では同じ意味で用いられ、それがない場合は独立した機能的ドメインを連結するように機能するペプチド結合またはその他の化学的結合を意味する。一実施形態では、ＤＤｐｐ中のリンカーは、それがない場合には独立の機能的ドメインを含む、ＤＤｐｐと別のポリペプチド成分との間に配置される。２つ以上の結合されるＤＤｐｐを結合するための好適なリンカーは、当業者には明らかであると思われ、通常、ペプチド、タンパク質またはその他の有機分子を結合するために当該技術分野において使われる任意のリンカーであってよい。特定の実施形態では、このようなリンカーは、医薬用途として意図されるタンパク質またはポリペプチドを構築するのに好適する。

【0211】

単鎖アミノ酸配列中で、ＤＤｐｐと、ＤＤｐｐ融合タンパク質の追加の成分を動作可能に連結するのに適切なリンカーには、限定されないが、グリシンリンカー、セリンリンカー、混合グリシン／セリンリンカー、グリシンおよびセリンリッチリンカーまたはほぼ極性のポリペプチドフラグメントから構成されるリンカーなどのポリペプチドリンカーが挙げられる。

【0212】

一実施形態では、リンカーは、ほとんどがグリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、およびリシンから選択されるアミノ酸から構成される。一実施形態では、リンカーは、ほとんどがグリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、アスパラギン酸、トレオニン、グルタミン、およびリシンから選択されるアミノ酸から構成される。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質リンカーは、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、およびリシンから選択される１個または複数のアミノ酸から構成される。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質リンカーは、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、アスパラギン酸、トレオニン、グルタミン、およびリシンから選択される１個または複数のアミノ酸から構成される。別の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質リンカーは、ほとんどが立体障害のないアミノ酸から構成される。別の実施形態では、リンカーは、その中のアミノ酸が、ほとんどがグリシン、セリン、および／またはアラニンである。いくつかの実施形態ではペプチドリンカーは、ポリグリシン、例えば、（Ｇｌｙ）_５（配列番号９７５）、および（Ｇｌｙ）_８（配列番号９７６）、ポリ（Ｇｌｙ－Ａｌａ）、およびポリアラニンから選択される。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーはＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒの配列（配列番号４）を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーはＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒの配列（配列番号５）を含む。

【0213】

一実施形態では、ＤＤｐｐ融合体は、ＤＤｐｐ融合タンパク質の別の成分に直接結合（すなわち、リンカーなしで）したＤＤｐｐを含む。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合体は、ＤＤｐｐ融合体の別の成分に直接結合した少なくとも２つの、少なくとも３つの、少なくとも４つのＤＤｐｐを含む。

【0214】

別の実施形態では、ＤＤｐｐは、リンカーを介して、ＤＤｐｐ融合タンパク質の別の成分に動作可能に連結できる。ＤＤｐｐ融合タンパク質は、単一リンカー、複数リンカー、または無リンカーを含むことができる。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合体は、リンカーペプチドを介してＤＤｐｐ融合タンパク質の別の成分に動作可能に連結されたＤＤｐｐを含む。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合体は、リンカーペプチドを介してＤＤｐｐ融合タンパク質の別の成分に動作可能に連結された２、３、４、または５つのＤＤを含む。

【0215】

リンカーは、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６などの着目標的にＤＤｐｐを結合させるように、ＤＤｐｐを動作可能に連結できる限りにおいて、任意のサイズまたは組成とすることができる。いくつかの実施形態では、リンカーは、約１～１００アミノ酸、約１～５０アミノ酸、約１～２０アミノ酸、約１～１５約アミノ酸、約１～１０約アミノ酸、約１～５約アミノ酸、約２～２０アミノ酸、約２～１５アミノ酸、約２～１０アミノ酸、または約２～５アミノ酸である。リンカーの長さ、可撓性の程度および／またはその他の特性は、限定されないが、着目標的に対する、または１種もしくは複数の他の着目タンパク質標的に対する親和性、特異性または結合力を含む、得られたＤＤ含有タンパク質の特性に何らかの影響を与え得ることを明確にしなければならない。ＤＤｐｐ融合タンパク質融合タンパク質で、２つ以上のリンカーが用いられる場合、これらのリンカーは、同じまたは異なっていてもよい。本明細書で提供される状況および開示では、当業者なら、ＤＤｐｐおよびＤＤｐｐ融合タンパク質の他の成分を動作可能に連結するために、最適リンカー組成および長さを日常的に決定できるであろう。

【0216】

リンカーはまた、アルキルリンカー、またはＰＥＧリンカーなどの非ペプチドリンカーであり得る。例えば、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｓ－Ｃ（Ｏ）－（ｓ＝２～２０）などのアルキルリンカーを使用できる。これらのアルキルリンカーはさらに、低級アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６）、低級アシル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＣＮ、ＮＨ２、フェニルなどのような非立体障害性基で置換され得る。代表的非ペプチドリンカーは、ＰＥＧリンカーである。特定の実施形態では、ＰＥＧリンカーは、約１００～５０００ｋＤａ、または約１００～５００ｋＤａの分子量を有する。

【0217】

化学的架橋によりＤＤｐｐ融合タンパク質成分を結合するための適切なリンカーには、限定されないが、グルタルアルデヒドなどのホモ二官能性化学的架橋化合物、アジプイミド酸ジメチル（ＤＭＡ）、スベルイミノ酸ジメチル（ＤＭＳ）およびピメルイミド酸ジメチル（ＤＭＰ）などのイミドエステルまたはジチオビス（スクシンイミジルプロピオネート）（ＤＳＰ）およびジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオネート）（ＤＴＳＳＰ）などのＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルが挙げられる。架橋のために、ヘテロ二機能性試薬のＤＤｐｐ融合タンパク質成分を結合するための適切なリンカーの例には、限定されないが、１つのアミン反応性末端および他端にスルフヒドリル反応性部分を有する架橋剤、または１端にＮＨＳエステルおよびＳＨ－反応性基（例えば、マレイミドまたはピリジル）を有する架橋剤が挙げられる。

【0218】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質中の１つまたは複数のリンカーは切断可能である。切断可能リンカーの例には、限定されないが、プロテアーゼにより（インビトロまたはインビボで）認識される種々のタイプのペプチド配列、例えば、Ｔｅｖ、トロンビン、第Ｘａ因子、プラスミン（血液プロテアーゼ）、メタロプロテアーゼ、カテプシン（例えば、ＧＦＬＧ、など）、および他の身体区画中で見つかるプロテアーゼが挙げられる。

【0219】

いくつかの実施形態では、リンカーは、細胞中のＤＤｐｐまたは細胞傷害剤の放出を容易にする「切断可能リンカー」である。例えば、酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾン）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカーまたはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ，Ｃａｎ．Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号；米国特許出願公開第２００９０１１０７５３号；これらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）が使用でき、組成物が細胞中に内部移行すると、ＤＤｐｐまたは細胞傷害剤と融合パートナーとの間の共有結合が細胞内で切断されるのが望ましい。用語の「細胞内で切断される」および「細胞内切断」は、ＤＤｐｐ薬物複合体に対する代謝プロセスまたは細胞内の反応を意味し、それによって、共有結合、すなわち、ＤＤｐｐと細胞傷害剤、DDｐｐと融合体、又は二つのDDｐｐとの間のリンカーを介した結合が破壊され、細胞内で遊離ＤＤｐｐおよび／または細胞傷害剤が生ずる。

【0220】

リンカー最適化は、本明細書で記載の技術を用いて、および／またはその他の当該技術分野において既知の技術を用いて評価できる。いくつかの実施形態では、リンカーは、標的分子および／または抗原に結合する抗体ドメインまたはフラグメントなどの別のＤＤｐｐ融合タンパク質成分に結合するＤＤｐｐの能力を妨害しない。

【0221】

化学的複合体としてのＤＤｐｐ
着目標的に対する特異的結合を促進するＤＤｐｐ融合タンパク質は、蛍光染料、放射性同位元素、クロマトグラフィー組成物（例えば、ビーズ、樹脂、ゲル、など）および化学療法剤などの種々の化合物と化学的に複合化できる。ＤＤｐｐ複合体は、限定されないが、診断、分析、製造および治療用途を含む用途を有する。

【0222】

ＤＤ配列中のシステインの固有の欠如は、部位特異的結合を目的とした特有のシステインの導入のための機会を提供する。

【0223】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は少なくとも１個の反応性残基を含む。反応性残基は、例えば、化学療法剤などの複合体の結合のための部位として有用である。反応性残基は、例えば、システイン、リシン、または別の反応性残基であり得る。従って、システインは、ＤＤｐｐのＮまたはＣ末端に、またはＤＤｐｐ配列内に加えることができる。システインは、ＤＤｐｐ配列中の別のアミノ酸を置換できる。加えて、リシンは、ＤＤｐｐのどちらかの末端またはＤＤｐｐ配列内に加えることができ、および／またはリシンは、ＤＤｐｐの配列中の別のアミノ酸を置換できる。一実施形態では、反応性残基（例えば、システイン、リシン、など）は、ＤＤのループ配列中に位置する（例えば、配列番号１１～９４９および９５０のアミノ酸残基２２～２４および４６～４９）。一実施形態では、反応性残基は、ＤＤｐｐ融合体の成分間、例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質のＤＤｐｐとその他の成分との間に位置するリンカー中に配置される。反応性残基（例えば、システイン、リシン、など）はまた、ＤＤｐｐの配列内、またはＤＤｐｐ融合タンパク質のその他の成分内に配置できる。一実施形態では、ＤＤｐｐまたはＤＤｐｐ融合タンパク質は、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個の反応性残基を含む。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質などのＤＤｐｐは、少なくとも１個、少なくとも２個、または少なくとも３個のシステイン残基を含む。

【0224】

ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＢＣＭＡに特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号７からなるアミノ酸配列を有するＢＣＭＡに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0225】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐは、単一標的に結合する複数標的結合ドメインを含む（例えば、二量体、三量体、など）。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＢＣＭＡに特異的に結合する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡの異なるエピトープに特異的に結合し、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤを含み、ＢＣＭＡまたは異なる標的抗原に特異的に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、Ｂ細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0226】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、本明細書で開示の、ＢＣＭＡに特異的に結合する能力を保持しているＢＣＭＡ結合ＤＤの変異体（参照ＤＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＢＣＭＡ結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＢＣＭＡ結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＢＣＭＡ結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0227】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＢＣＭＡ結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＢＣＭＡ－ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＢＣＭＡ結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0228】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＢＣＭＡ結合ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0229】

いくつかの実施形態では、本開示は、完全にまたは部分的に（例えば、エピトープと重なり合う）参照ＤＤのＢＣＭＡへの結合を遮断するＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐを提供し、参照ＤＤは配列番号１１～３０５、および３０６から選択されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、本開示は、配列番号１１～３０５、および３０６から選択されるアミノ酸配列からなる参照ＤＤと同じＢＣＭＡのエピトープに結合するＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐを提供する。

【0230】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤは、配列番号７からなるアミノ酸配列を有するＢＣＭＡタンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、癌抗原に特異的に結合する完全長抗体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２）を含む。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。さらなる実施形態では、Ｆｃタンパク質は可変ヒトＦｃドメインを含む。

【0231】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質に動作可能に連結されたＢＣＭＡ結合ＤＤを含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰもしくはＡＦＰ ｐ２６、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ（例えば、配列番号９）、またはそのフラグメントを含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１０、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、または９７４の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質または血清タンパク質の抗原フラグメント（例えば、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の血清タンパク質のアミノ酸からなるフラグメントを含む。

【0232】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１２３（例えば、配列番号８）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0233】

いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞表面受容体の細胞外ドメインの５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸からなるフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）、ＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７；ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインのフラグメントを含む。

【0234】

さらなる実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のアミノ酸残基からなるフラグメントを含む。

【0235】

ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＣＤ１２３に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤは、配列番号８からなるアミノ酸配列を有するＣＤ１２３に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0236】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐは、単一標的に結合する複数標的結合ドメインを含む（例えば、二量体、三量体、など）。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合し、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３の異なるエピトープに特異的に結合し、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤを含み、ＣＤ１２３または異なる標的抗原に特異的に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、Ｂ細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0237】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、本明細書で開示の、ＣＤ１２３に特異的に結合する能力を保持しているＣＤ１２３結合ＤＤの変異体（参照ＤＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＤ１２３結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＤ１２３結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＤ１２３結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0238】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＤ１２３結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＤ１２３－ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＤ１２３結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または10個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0239】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＤ１２３結合ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0240】

いくつかの実施形態では、本開示は、完全にまたは部分的に（例えば、エピトープと重なり合う）参照ＤＤのＣＤ１２３への結合を遮断するＣＤ１２３結合ＤＤｐｐを提供し、参照ＤＤは配列番号３０７～７３９、および７４０から選択されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、本開示は、配列番号３０７～７３９、および７４０から選択されるアミノ酸配列からなる参照ＤＤと同じＣＤ１２３のエピトープに結合するＣＤ１２３結合ＤＤｐｐを提供する。

【0241】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質のＤＤは、配列番号８からなるアミノ酸配列を有するＣＤ１２３に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、癌抗原に特異的に結合する完全長抗体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２）を含む。他の実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。

【0242】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、血清タンパク質に動作可能に連結されたＣＤ１２３結合ＤＤを含む融合タンパク質である。さらなる実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンの全部または一部を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ（配列番号９）、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１０、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、または９７４の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質または血清タンパク質の抗原フラグメント（例えば、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の血清タンパク質のアミノ酸からなるフラグメントを含む。

【0243】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１２３（例えば、配列番号８）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0244】

いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞表面受容体の細胞外ドメインの５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸からなるフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７；ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインのフラグメントを含む。

【0245】

さらなる実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のアミノ酸残基からなるフラグメントを含む。

【0246】

ＣＳ１結合ＤＤｐｐ
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＣＳ１に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤは、配列番号９６５からなるアミノ酸配列を有するＣＳ１に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0247】

いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐは、単一標的に結合する複数標的結合ドメインを含む（例えば、二量体、三量体、など）。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合し、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１の異なるエピトープに特異的に結合し、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤを含み、ＣＳ１または異なる標的抗原に特異的に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、Ｂ細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0248】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、本明細書で開示の、ＣＳ１に特異的に結合する能力を保持しているＣＳ１結合ＤＤの変異体（参照ＤＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＳ１結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＳ１結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＳ１結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0249】

いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＳ１結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＳ１－ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＳ１結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0250】

いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＣＳ１結合ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0251】

いくつかの実施形態では、本開示は、完全にまたは部分的に（例えば、エピトープと重なり合う）参照ＤＤのＣＳ１への結合を遮断するＣＳ１結合ＤＤｐｐを提供し、参照ＤＤは配列番号８９６～９０９、および９１０から選択されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、本開示は、配列番号８９６～９０９、および９１０から選択されるアミノ酸配列からなる参照ＤＤと同じＣＳ１のエピトープに結合するＣＳ１結合ＤＤｐｐを提供する。

【0252】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質のＤＤは、配列番号９６５からなるアミノ酸配列を有するＣＳ１に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、癌抗原に特異的に結合する完全長抗体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２）を含む。他の実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。

【0253】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、血清タンパク質に動作可能に連結されたＣＳ１結合ＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンの全部または一部を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ（配列番号９）、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１０、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、または９７４の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質または血清タンパク質の抗原フラグメント（例えば、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の血清タンパク質のアミノ酸からなるフラグメントを含む。

【0254】

いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0255】

いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞表面受容体の細胞外ドメインの５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸からなるフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７；ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインのフラグメントを含む。

【0256】

さらなる実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＣＳ１結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のアミノ酸残基からなるフラグメントを含む。

【0257】

ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＨＥＲ２に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤは、配列番号９６７からなるアミノ酸配列を有するＨＥＲ２に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0258】

いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐは、単一標的に結合する複数標的結合ドメインを含む（例えば、二量体、三量体、など）。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合し、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２の異なるエピトープに特異的に結合し、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤを含み、ＨＥＲ２または異なる標的抗原に特異的に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、癌細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0259】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、本明細書で開示の、ＨＥＲ２に特異的に結合する能力を保持しているＨＥＲ２結合ＤＤの変異体（参照ＤＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＨＥＲ２結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＨＥＲ２結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＨＥＲ２結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0260】

いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＨＥＲ２結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＨＥＲ２－ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＨＥＲ２結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0261】

いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＨＥＲ２結合ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0262】

いくつかの実施形態では、本開示は、完全にまたは部分的に（例えば、エピトープと重なり合う）参照ＤＤのＨＥＲ２への結合を遮断するＨＥＲ２結合ＤＤｐｐを提供し、参照ＤＤは配列番号９１１～９４９、および９５０から選択されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、本開示は、配列番号９１１～９４９、および９５０から選択されるアミノ酸配列からなる参照ＤＤと同じＨＥＲ２asのエピトープに結合するＨＥＲ２結合ＤＤｐｐを提供する。

【0263】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質のＤＤは、配列番号９６７からなるアミノ酸配列を有するＨＥＲ２に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、癌抗原に特異的に結合する完全長抗体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２）を含む。他の実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。

【0264】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、血清タンパク質に動作可能に連結されたＨＥＲ２結合ＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンの全部または一部を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ（配列番号９）、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＡＦＰ ｐ２６（配列番号１０）、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号１０、９６８、９６９、９７０、９７１、９７２、９７３、または９７４の配列を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質または血清タンパク質の抗原フラグメント（例えば、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の血清タンパク質のアミノ酸からなるフラグメントを含む。

【0265】

いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＨＥＲ２（配列番号９６７）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７；ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒおよびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0266】

いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞表面受容体の細胞外ドメインの５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸からなるフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７；ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインのフラグメントを含む。

【0267】

さらなる実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のアミノ酸残基からなるフラグメントを含む。

【0268】

ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＡＦＰまたはそのフラグメントに特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号９からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰまたはそのフラグメントに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0269】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐは、単一標的に結合する複数標的結合ドメインを含む（例えば、二量体、三量体、など）。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合し、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰの異なるエピトープに特異的に結合し、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合するＤＤを含み、ＡＦＰまたは異なる標的抗原に特異的に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、Ｂ細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0270】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、本明細書で開示の、ＡＦＰに特異的に結合する能力を保持しているＡＦＰ結合ＤＤの変異体（参照ＤＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0271】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ－ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0272】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ結合ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0273】

いくつかの実施形態では、本開示は、完全にまたは部分的に（例えば、エピトープと重なり合う）参照ＤＤのＡＦＰへの結合を遮断するＡＦＰ結合ＤＤｐｐを提供し、参照ＤＤは配列番号７４１～８７３、および８７４から選択されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、本開示は、配列番号７４１～８７３、および８７４から選択されるアミノ酸配列からなる参照ＤＤと同じＡＦＰのエピトープに結合するＡＦＰ結合ＤＤｐｐを提供する。

【0274】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰに特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰに特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤの変異体であるＡＦＰ結合ＤＤを含む融合タンパク質である。

【0275】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）に動作可能に連結されたＡＦＰに特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、癌抗原に特異的に結合する完全長抗体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２）を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。

【0276】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、血清タンパク質に動作可能に連結されたＡＦＰ結合ＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質のフラグメントまたは血清タンパク質の抗原フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の血清タンパク質のアミノ酸からなるフラグメントを含む。

【0277】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。さらなる実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）、ＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0278】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞表面受容体の細胞外ドメインの５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸からなるフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）、またはＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７；ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインのフラグメントを含む。

【0279】

さらなる実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のアミノ酸残基からなるフラグメントを含む。

【0280】

ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐのＤＤは、配列番号１０からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。さらなる実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。

【0281】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐは、単一標的に結合する複数標的結合ドメインを含む（例えば、二量体、三量体、など）。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合し、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、２、３、４、５つ、または５つを超える、同じ配列を有するＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６の異なるエピトープに特異的に結合し、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤを含み、ＡＦＰ ｐ２６または異なる標的抗原に特異的に結合する２、３、４、５つ、または５つを超える、追加の異なるＤＤまたは標的結合結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、Ｂ細胞の表面上に発現した１つまたは複数の抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、１つまたは複数の癌抗原に結合する１つまたは複数の追加のＤＤまたはその他の標的結合結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる標的に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、癌細胞の表面上に発現した異なる癌抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤ（例えば、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＤＤ）を含み、２、３、４、５つ、または５つを超える、異なる癌細胞の表面上に発現した癌抗原に特異的に結合する。

【0282】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、本明細書で開示の、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合する能力を保持しているＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤの変異体（参照ＤＤ）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤに比べて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0283】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ ｐ２６－ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤのアミノ酸残基１～２２、２９～４６、および５２～７２に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0284】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的または非保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の保存的置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤ変異体の配列は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する参照ＤＤのアミノ酸残基２～６、８～１０、１２、１３、１５～１７、１９、２０、２９、３０、３２～３４、３６、３７、３９～４１、４３、４４、５２～５５、５７～５９、６１、６２、６４～６６、および６８～７０に対応する位置に、合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、１～３、１～５、または１～１０個の非保存的置換を含む。

【0285】

いくつかの実施形態では、本開示は、完全にまたは部分的に（例えば、エピトープと重なり合う）参照ＤＤのＡＦＰ ｐ２６への結合を遮断するＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐを提供し、参照ＤＤは配列番号７４１～８７３、および８７４から選択されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、本開示は、配列番号７４１～８７３、および８７４から選択されるアミノ酸配列からなる参照ＤＤと同じＡＦＰ ｐ２６のエピトープに結合するＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐを提供する。

【0286】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号９からなるアミノ酸配列を有するＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤの変異体であるＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、完全長抗体または抗体の一部（フラグメント）に動作可能に連結されたＡＦＰ ｐ２６に特異的に結合するＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、完全長ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４）を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、癌抗原に特異的に結合する完全長抗体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐは、商業的に承認された治療抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、ＭＥＤＩ－５５１、エプラツズマブ、ベリムマブ、タバルマブ、ＡＭＧ－５５７、ＭＥＤＩ－５７０、およびＮＮ８８２）を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐはＦｃ融合タンパク質である。さらなる実施形態では、Ｆｃ融合タンパク質は可変ヒトＦｃドメインを含む。

【0287】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、血清タンパク質に動作可能に連結されたＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ヒト血清アルブミンまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、血清タンパク質のフラグメントまたは血清タンパク質の抗原フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の血清タンパク質のアミノ酸からなるフラグメントを含む。

【0288】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。さらなる実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。さらなる実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）、またはＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメイン、またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７、ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントを含む。

【0289】

いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞表面受容体の細胞外ドメインの５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個のアミノ酸からなるフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）またはＣＤ１２３（配列番号８）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＢＣＭＡ（配列番号７）、またはＣＤ１２３（配列番号８）、またはＣＳ１（配列番号９６５）の細胞外ドメインのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＤＲ３、ＣＤ３７；ＴＳＬＰＲ、ＩＬ７Ｒ、およびｇｐ９６からなる群より選択される受容体の細胞外ドメインのフラグメントを含む。

【0290】

さらなる実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）またはそのフラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＤＤを含む。他の実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、配列番号７４１～８７４、および８８６～８９５からなる群より選択されるアミノ酸配列の変異体を含む。いくつかの実施形態では、ＡＦＰ ｐ２６結合ＤＤｐｐ融合タンパク質は、５～５００、５～４００、５～３００、５～２００、５～１００、５～５０、１０～５００、１０～４００、１０～３００、１０～２００、１０～１００、または１０～５０個の細胞内タンパク質（例えば、核タンパク質）のアミノ酸残基からなるフラグメントを含む。

【0291】

ＤＤｐｐをコードする核酸ならびに核酸を含むベクターも提供される。核酸およびベクターを含む宿主細胞（ウイルス粒子を含む）も提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は変異体ＤＤをその表面上に提示する原核生物または真核生物である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は変異体ＤＤをその表面上に提示する。さらなる実施形態では、宿主細胞は変異体ＤＤをその表面上に提示するファージである。さらなる実施形態では、宿主細胞は変異体ＤＤ融合タンパク質をその表面上に発現するヒト免疫細胞である。

【0292】

ＤＤｐｐ作動物質は、何らかの方法でＤＤｐｐ標的の生物活性を増大させるまたは高めるまたはＤＤｐｐ標的の既知の作動物質と同等の生物活性を有するＤＤｐｐを意味する。別の実施形態では、ＤＤｐｐは、それが結合する標的の拮抗物質である。ＤＤｐｐ拮抗物質は、ＤＤｐｐ標的タンパク質の生物活性を完全にまたは部分的に遮断する、または何らかの方法でＤＤｐｐ標的タンパク質の生物活性を妨害するまたはＤＤｐｐ標的タンパク質の既知の拮抗物質または抑制剤と同等の生物活性を有するＤＤｐｐを意味する。

【0293】

当該技術分野において既知の「標的に対する結合親和性」、「標的に対する結合」などのような表現は、親和定数、例えば、所与の抗原濃度で結合するおよび解離するＤＤｐｐの量を決定することにより直接測定され得るポリペプチドの特性を意味する。限定されないが、競合分析、平衡分析およびマイクロ熱量分析、および表面プラズモン共鳴相互作用に基づくリアルタイム相互作用分析（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）装置を用いて）などの別の方法を使用して分子間相互作用を特徴付けることができる。これらの方法は、当業者に知られており、例えばＮｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｂｔｅｃｈ １４：４６５－４７０（１９９６），およびＪａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：８１８９－８１９７（１９９７）に記載されている。

【0294】

所与のＤＤｐｐ結合イベントに対する親和性要求は、種々の要因に依存し、これには、限定されないが、結合マトリックスの組成および複雑さ、ＤＤｐｐおよび標的分子の両方の結合価および密度、ならびにＤＤｐｐの機能的適用が含まれる。一実施形態では、ＤＤｐｐは、着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）に対し、５ｘ１０^－３Ｍ、１０^－３Ｍ、５ｘ１０^－４Ｍ、１０^－４Ｍ、５ｘ１０^－５Ｍ、または１０^－５Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）で結合する。追加の実施形態では、ＤＤｐｐは、着目標的に対し、５ｘ１０^－６Ｍ、１０^－６Ｍ、５ｘ１０^－７Ｍ、５ｘ１０^－８Ｍ、または１０^－８Ｍ以下のＫＤで結合する。追加の実施形態では、ＤＤｐｐは、着目標的に対し、５ｘ１０^－９Ｍ、１０^－９Ｍ、５ｘ１０^－１０Ｍ、１０^－１０Ｍ、５ｘ１０^－１１Ｍ、１０^－１１Ｍ、５ｘ１０^－１２Ｍ、１０^－１２Ｍ、５ｘ１０^－１３Ｍ、１０^－１３Ｍ、５ｘ１０^－１４Ｍ、１０^－１４Ｍ、５ｘ１０－１５Ｍ、または１０^－１５Ｍ以下のＫＤで結合する。いくつかの実施形態では、提供されるＤＤｐｐは、１０^－４Ｍと１０^－５Ｍとの間、１０^－５Ｍと１０^－６Ｍとの間、１０^－６Ｍと１０^－７Ｍとの間、１０^－７Ｍと１０^－８Ｍとの間、１０^－８Ｍと１０^－９Ｍとの間、１０^－９Ｍと１０^－１０Ｍとの間、１０^－１０Ｍと１０^－１１Ｍとの間、１０^－１１Ｍと１０^－１２Ｍとの間からなる群から選択される解離定数を有する。

【0295】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、活性型の着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）に結合する。一実施形態では、ＤＤｐｐは、活性型の着目標的に可逆的に結合し、また、活性型の結合標的を放出する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、天然型の着目標的に結合する。特定の実施形態では、ＤＤｐｐは、１０^－１０秒^－１、５ｘ１０^－９秒^－１、１０^－９秒^－１、５ｘ１０^－８秒^－１、１０^－８秒^－１、５ｘ１０^－７秒^－１、１０^－７秒^－１、５ｘ１０^－６秒^－１、１０^－６秒^－１、５ｘ１０^－５秒^－１、１０^－５秒^－１、５ｘ１０^－４秒^－１、１０^－４秒^－１、５ｘ１０^－３秒^－１、１０^－３秒^－１、５ｘ１０^－２秒^－１、１０^－２秒^－１、５ｘ１０^－１秒^-1、または１０^－１秒^－１以上の解離速度定数またはＫ_ｏｆｆで着目標的に結合する。

【0296】

ＫＤおよび解離速度定数を決定するための結合実験は、限定されないが、［ｐＨ６．０、０．０１％ツイーン２］、［ｐＨ６．０、０．１％ゼラチン］、［ｐＨ５．０、０．０１％ツイーン２］、［ｐＨ９．０、０．１％ツイーン２］、［ｐＨ６．０、１５％エチレングリコール、０．０１％ツイーン２］、［ｐＨ５．０、１５％エチレングリコール、０．０１％ツイーン２］、および［ｐＨ９．０、１５％エチレングリコール、０．０１％ツイーン２］を含む多くの条件で実施できる。これらの溶液を作製する緩衝液は、当業者により日常的に決定でき、最終溶液の所望のｐＨに大きく依存する。例えば、クエン酸緩衝液中のグリシン－ＨＣｌ緩衝液中、またはコハク酸緩衝液中で、低ｐＨ溶液（＜ｐＨ５．５）を作製できる。高ｐＨ溶液は、例えば、トリス塩酸、リン酸緩衝液中、または重炭酸ナトリウム緩衝液中で作製できる。例えば、最適ｐＨおよび／または塩濃度を決定する目的のために、当業者は多くの条件を日常的に用いてＫＤおよび解離速度定数を測定し得る。

【0297】

一実施形態では、ＤＤｐｐは、０．１～１０^－７秒^－１、１０^－２～１０^－７秒^－１、または０．５ｘ１０^－２～１０^－７秒^－１の範囲のＫ_ｏｆｆで着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）に特異的に結合する。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は、５ｘ１０^－２秒^－１、１０^－２秒^－１、５ｘ１０^－３秒^－１、または１０^－３秒^－１未満の解離速度定数（Ｋ_ｏｆｆ）で着目標的に結合する。追加の実施形態では、ＤＤｐｐは、５ｘ１０^－４秒^－１、１０^－４秒^－１、５ｘ１０^－５秒^－１、または１０^－５秒^－１、５ｘ１０^－６秒^－１、１０^－６秒^－１、５ｘ１０^－７秒^－１、または１０^－７秒^－１未満の解離速度定数（Ｋ_ｏｆｆ）で着目標的に結合する。

【0298】

一実施形態では、ＤＤｐｐは、１０^３～１０^７Ｍ^－１秒^－１、１０^３～１０^６Ｍ^－１秒^－１、または１０^３～１０^５Ｍ^－１秒^－１の範囲のＫ_Ｏｎで着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）に特異的に結合する。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は、１０^３Ｍ^－１秒^－１、５ｘ１０^３Ｍ^－１秒^－１、１０^４Ｍ^－１秒^－１、または５ｘ１０^４Ｍ^－１秒^－１を超える速度（Ｋ_Ｏｎ）で着目標的に結合する。追加の実施形態では、ＤＤｐｐは、１０^５Ｍ^－１秒^－１、５ｘ１０^５Ｍ^－１秒^－１、１０^６Ｍ^－１秒^－１、もしくは５ｘ１０^６Ｍ^－１秒^－１、または１０^７Ｍ^－１秒^－１超えるＫ_Ｏｎで着目標的に結合する。

【0299】

開示ＤＤｐｐをコードする核酸分子は、本明細書に包含され、これらの核酸を含むベクター、これらの核酸ベクターを含む宿主細胞、ならびにＤＤｐｐ－アルブミン融合タンパク質の製法およびこれらの核酸、ベクター、および／または宿主細胞の使用方法も同様に包含される。本発明はまた、ＤＤｐｐ－アルブミン融合タンパク質および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む医薬製剤も包含する。このような製剤は、患者、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの疾患または病徴の治療、予防、改善または診断方法に使用でき、該方法は、医薬製剤を患者に投与するステップを含む。

【0300】

ＤＤｐｐの作製
開示ＤＤｐｐは、商業的に入手できる試薬および当該技術分野において既知の技術を用いて定常作業により作製できる。一実施形態では、ＤＤｐｐは、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９（１９６３）；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．１０：３９４－４１４（１９８５）；Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：６２４７（１９９３）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４４：１８３（１９９４）；Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：６０７０（１９９６）；Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒｅｅｍａｎ（１９６９）；Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，３ｒｄ ｅｄ．，２：１０５－２５３（１９７６）；およびＥｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，３ｒｄ ｅｄ．，２：２５７－５２７（１９７６）などの当該技術分野において既知の固相合成技術により合成される。本開示は合成ペプチドを意図している。あるいは、ペプチドは、開示ＤＤｐｐをコードする核酸を宿主細胞中に導入することにより組み換え発現され、これを培養してペプチドが発現される。このようなペプチドは、培地または細胞ペレットから精製される。

【0301】

提供された方法の実施に有用なＤＤｐｐの作製は、当該技術分野において既知の化学合成法、半合成法、および組換えＤＮＡ法のための種々の標準的な技術を用いて実施し得る。ＤＤｐｐの作製方法もまた、個別に、またはマルチドメイン融合タンパク質の一部として、可溶性物質としておよび細胞結合タンパク質として提供される。

【0302】

任意選択で、参照配列および／または改変ポリペプチド（例えば、ＤＤｐｐ）は、脱免疫化できる。例えば、免疫原性の可能性のある残基またはモチーフは、ＤＤｐｐに対する免疫反応の可能性を低減または無くするために、特定および改変できる。ＤＤｐｐの作製、選別、および単離の種々の実施形態に関する追加の詳細は、以下でさらに詳細に提供される。

【0303】

ＤＤｐｐの組み換え発現
いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質などのＤＤｐｐは、「組換えで作製」される（すなわち、組換えＤＮＡ技術を使って作製される）。ＤＤｐｐ融合タンパク質の合成に利用できる代表的組換え方法には、限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ベース合成、鎖状体化、シームレスクローニング、および再帰的指向性ライゲーション法（ＲＤＬ）が挙げられる（例えば、Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ３：３５７－３６７（２００２），Ｋｕｒｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．２７：６６５－６７０（２００５），Ｈａｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２：１３９－１５０（２００５）；およびＭｃＭｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．，３２：３６４３－３６４６（１９９９）を参照されたい。それぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0304】

ＤＤｐｐをコードするポリヌクレオチド配列を含む核酸も提供される。このようなポリヌクレオチドは、任意選択で、１つまたは複数の発現制御要素をさらに含んでもよい。例えば、ポリヌクレオチドは、発現制御要素として、１つまたは複数のプロモーターまたは転写エンハンサー、リボソーム結合部位、転写終結シグナル、およびポリアデニル化シグナルを含むことができる。ポリヌクレオチドは任意の好適なベクター内に挿入することができ、これは、任意の好適な発現用宿主細胞中に含めることができる。

【0305】

ＤＤｐｐをコードする核酸の発現は通常、発現ベクター中でＤＤｐｐをコードする核酸をプロモーターに作動可能に連結することにより達成される。典型的な発現ベクターは、目的の核酸配列の発現の調節に有用な、転写および翻訳ターミネーター、開始配列、およびプロモーターを含む。当該技術分野において既知の方法を用いて、適切な転写／翻訳制御シグナルと共にＤＤｐｐをコードする核酸配列を含む発現ベクターを通常の方法で構築できる。これらの方法は、限定されないが、インビトロ組換えＤＮＡ技術、合成技術、およびインビボ組換え／遺伝子組換えを含む。ポリヌクレオチドの発現は、限定されないが、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、植物細胞、または哺乳動物細胞を含む当該技術分野において既知の任意の好適な発現宿主中で実施できる。一実施形態では、ＤＤｐｐをコードする核酸配列は、核酸配列が宿主中でＤＤｐｐに転写および／または翻訳されるように、適切なプロモーター配列に動作可能に連結される。大腸菌中での発現に有用なプロモーターには、Ｔ７プロモーターが挙げられるが、これに限定されない。

【0306】

一実施形態では、ＤＤｐｐコード核酸を含むベクターは、ＤＤｐｐの発現のために、宿主細胞（例えば、ファージミド）中に導入される。ベクターは、治療薬をコードする挿入物が転写され得る限り、ベクターはエピソームのままで残るか、または染色体に統合され得る。ベクターは標準的組換えＤＮＡ技術により構築することができる。ベクターは、プラスミド、ファージ、コスミド、ファージミド、ウイルス、または原核または真核細胞中で複製および発現に使用することができる当該技術分野において既知のいずれか他のタイプであり得る。当業者なら、多種多様の転写シグナル、例えば、プロモーターおよびＲＮＡポリメラーゼのプロモーターへの結合を調節するその他の配列を含む当該技術分野において既知の多種多様の要素（例えば、発現制御要素）をこのようなベクター中に含めることができることを理解するであろう。ベクターが発現される細胞中で効果的であることが分かっているまたは実証されているいずれのプロモーターもＤＤｐｐの発現を開始するために使用することができるであろう。適切なプロモーターは、誘導可能（例えば、制御される）、または構成的であり得る。適切なプロモーターの非限定的例には、ＳＶ４０初期プロモーター領域、ラウス肉腫ウイルスの３’長末端反復配列中に含まれるプロモーター、ＨＳＶ－１（単純ヘルペスウイルス－１）チミジンキナーゼプロモーター、メタロチオネイン遺伝子の調節配列、など、ならびに次の動物転写制御領域（これは組織特異性を示し、遺伝子導入動物で利用されている）：膵腺房細胞で活性なエラスターゼＩ遺伝子制御領域；膵臓のベータ細胞中で活性なインスリン遺伝子制御領域、リンパ球系細胞中で活性な免疫グロブリン遺伝子制御領域；精巣、乳房、リンパ系およびマスト細胞中で活性なマウス乳房腫瘍ウイルス制御領域；肝臓中で活性なアルブミン遺伝子制御領域、肝臓中で活性なアルファフェトプロテイン遺伝子制御領域、肝臓中で活性なアルファ１－抗トリプシン遺伝子制御領域、赤血球の細胞中で活性なベータグロビン遺伝子制御領域、脳のオリゴデンドロサイト細胞中で活性なミエリン塩基性タンパク質制御領域、骨格筋中で活性なミオシン軽鎖－２遺伝子制御領域、および視床下部で活性なゴナドトロピン放出ホルモン遺伝子制御領域、が挙げられる。特定の実施形態では、プロモーターは、リンパ系細胞で活性な免疫グロブリン遺伝子制御領域である。

【0307】

一実施形態では、ＤＤｐｐをコードする１つまたはいくつかの核酸は、構成的プロモーター、あるいは調節発現系の制御下で発現される。適切な調節発現系には、限定されないが、テトラサイクリン調節発現系、エクジソン誘導性発現系、ラックスイッチ発現系、グルココルチコイド誘導性発現系、温度誘導性プロモーター系、およびメタロチオネイン金属誘導性発現系が挙げられる。ＤＤｐｐをコードするいくつかの異なる核酸が宿主細胞系内に含まれる場合には、いくつかの核酸は構成的プロモーターの制御下で発現され得るが、その他の核酸は調節プロモーターの制御下で発現され得る。発現レベルは、ウェスタンブロット分析およびノーザンブロット分析を含む当業者に既知の方法によって決定され得る。

【0308】

種々の宿主発現ベクター系を利用して、ＤＤｐｐをコードする核酸を発現させることができる。ＤＤｐｐ（例えば、個別のＤＤサブユニットまたはＤＤｐｐ融合体）またはその一部もしくはそのフラグメントをコードする核酸を含むベクターには、プラスミドベクター、単鎖および二本鎖ファージベクター、ならびに単鎖および二本鎖ＲＮＡまたはＤＮＡウイルスベクターが挙げられる。ファージおよびウイルスベクターはまた、感染および形質導入のための既知の技術を用いてパッケージ化またはカプセル化ウイルスの形で宿主細胞に導入され得る。さらに、ウイルスベクターは、複製可能あるいは複製欠損であり得る。あるいは、無細胞翻訳系を用いて、ＤＮＡ発現構築物由来のＲＮＡを使って、同様にタンパク質を作製し得る（例えば、国際公開第８６／０５８０７号および同第８９／０１０３６号；および米国特許第５，１２２，４６４号を参照されたい。これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0309】

一般に、任意のタイプの細胞型または培養細胞株を用いて、本明細書で提供されるＤＤｐｐを発現させることができる。いくつかの実施形態では、遺伝子改変宿主細胞を生成するのに使用されるバックグラウンド細胞株は、ファージ、細菌細胞、酵母細胞または哺乳動物細胞である。種々の宿主発現ベクター系を使用して、ＤＤｐｐ融合タンパク質のコード配列を発現させ得る。哺乳動物細胞は、着目標的のコード配列および融合ポリペプチドのコード配列を含む組換えプラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターで遺伝子導入される宿主細胞系として使用できる。

【0310】

細胞は、生物（ヒト含む）からの初代分離株、培養物、または形質転換または遺伝子導入による細胞株であり得る。いくつかの実施形態では、宿主細胞はヒト細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞はヒトＴ細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞はヒト患者由来である。

【0311】

有用な宿主細胞には、限定されないが、ＤＤｐｐコード配列を含む組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換した細菌などの微生物（例えば、大腸菌、枯草菌）；ＤＤｐｐ配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換した酵母（例えば、サッカロマイセス、ピキア）；ＤＤｐｐコード配列を含む組換えウイルス発現ベクター発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）で感染させた昆虫細胞系；ＤＤｐｐコード配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）で感染させたまたは組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換した植物細胞系が挙げられる。特定の実施形態では、哺乳動物細胞を使って、ＤＤｐｐが作製される。哺乳動物細胞系は通常、哺乳動物細胞のゲノム由来のプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）、または哺乳動物ウイルス由来のプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含む組換え発現構築物を利用する。

【0312】

ＤＤｐｐ融合タンパク質などのＤＤｐｐの作製に宿主細胞として有用な原核生物には、グラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、大腸菌、枯草菌が挙げられる。原核宿主細胞で使うための発現ベクターは通常、１種または複数種の表現型選択可能マーカー遺伝子（例えば、抗生物質耐性を付与するタンパク質または独立栄養要求性を満たすタンパク質をコードする遺伝子）を含む。有用な原核生物宿主発現ベクターの例には、ｐＫＫ２２３－３（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、ｐＧＥＭｌ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡ）、ｐＥＴ（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡ）およびｐＲＳＥＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）シリーズのベクターが挙げられる（例えば、Ｓｔｕｄｉｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：３７（１９９１）およびＳｃｈｏｅｐｆｅｒ，Ｇｅｎｅ １２４：８３（１９９３）を参照されたい）。原核宿主細胞発現ベクターによく使われる代表的プロモーター配列には、Ｔ７、（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ５６：１２５－１３５（１９８７））；β－ラクタマーゼ（ペニシリナーゼ）、ラクトースプロモーター系（Ｃｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２７５：６１５（１９７８）；およびＧｏｅｄｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２８１：５４４（１９７９））、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系（Ｇｏｅｄｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ８：４０５７（１９８０））、およびｔａｃプロモーター（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．１９９０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．）が挙げられる。

【0313】

一実施形態では、米国特許出願公開第６０／３４４，１６９号および国際公開第０３／０５６９１４号（非ヒト真核宿主細胞中でのヒト様糖タンパク質の製造方法）（これらの特許の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）で教示されている発現系などのＤＤｐｐのコード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換した酵母細胞を含む真核宿主細胞系が使用される。ＤＤなどの提供された組成物を作製するのに使用できる代表的酵母には、属サッカロマイセス、ピキア属、放線菌類およびクリベロマイセス由来の酵母が含まれる。酵母ベクターは通常、２ｍｕ酵母プラスミド由来の複製起点配列、自己複製配列（ＡＲＳ）、プロモーター領域、ポリアデニル化配列、転写終止配列、および選択可能マーカー遺伝子を含む。酵母発現構築物中のプロモーター配列の例には、メタロチオネイン、３－ホスホグリセリン酸キナーゼ（Ｈｉｔｚｅｍａｎ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５５：２０７３（１９８０））およびその他の糖分解酵素、例えば、エノラーゼ、グリセルアルデヒド－３－リン酸脱水素酵素、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸脱炭酸酵素、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース－６－リン酸イソメラーゼ、３－ホスホグリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、およびグルコキナーゼ由来のプロモーターが挙げられる。酵母発現ならびに酵母形質転換プロトコルに使用するための追加の好適なベクターおよびプロモーターは、当技術分野において既知である。例えば、Ｆｌｅｅｒ，Ｇｅｎｅ １０７：２８５－１９５（１９９１）およびＨｉｎｎｅｎ，ＰＮＡＳ ７５：１９２９（１９７８）を参照されたい。

【0314】

昆虫および植物宿主細胞培養システムはまた、本開示により包含される組成物を作製するのに有用である。このような宿主細胞系には、限定されないが、米国特許第６，８１５，１８４号；米国特許出願第６０／３６５，７６９号、および同６０／３６８，０４７号；および国際公開第０４／０５７００２号、同第０４／０２４９２７号、および同第０３／０７８６１４号で教示の発現系を含む、例えば、ＤＤのコード配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）で感染させた昆虫細胞系；ＤＤのコード配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）で感染させたまたは組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換した植物細胞系が挙げられる。

【0315】

追加の実施形態では、二重微小染色体中で安定に増幅された（ＣＨＯ／ｄｈｆｒ）または不安定に増幅された、ＤＤｐｐをコードする複数コピーのＤＮＡを含むように遺伝子改変された細胞株（例えば、マウス細胞株）を含む、組換えウイルス発現ベクター（例えば、アデノウイルス、レトロウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、レンチウイルス）で感染させた動物細胞系を含む宿主細胞系が使用され得る。一実施形態では、ＤＤｐｐをコードするポリヌクレオチドを含むベクターは、ポリシストロニックである。これらの組成物の作製に有用な代表的哺乳動物細胞には、２９３細胞（例えば、２９３Ｔおよび２９３Ｆ）、ＣＨＯ細胞、ＢＨＫ細胞、ＮＳ０細胞、ＳＰ２／０細胞、ＹＯ骨髄腫細胞、Ｐ３Ｘ６３マウス骨髄腫細胞、ＰＥＲ細胞、ＰＥＲ．Ｃ６（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）細胞 ＶＥＲＹ、Ｈｅｌａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＭＤＣＫ細胞、３Ｔ３細胞、Ｗ１３８細胞、ＢＴ４８３細胞、Ｈｓ５７８Ｔ細胞、ＨＴＢ２細胞、ＢＴ２０細胞、Ｔ４７Ｄ細胞、ＣＲＬ７Ｏ３０細胞、ＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞、ハイブリドーマ細胞、およびその他の哺乳動物細胞が挙げられる。提供された実施形態の実施に有用な追加の代表的哺乳動物宿主細胞には、限定されないが、Ｔ細胞が挙げられる。発現系および選択方法のいくつかの例は、次の文献およびその文献中の引用文献に記載されている：Ｂｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎ．７１（４）：２６６－７３（２０００），ｉｎ Ｗｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ－ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４８（８）：８７０－８０（１９９８），Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：１１７－１２３（２００２），Ｃｈａｄｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２：１８８－１９４（２００１），およびＧｉｄｄｉｎｇｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２：４５０－４５４（２００１）。発現系および選択方法の追加の例は、Ｌｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ８１：３５５－３５９（１９８４），Ｂｉｒｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５３：５１－５４４（１９８７））に記載されている。哺乳動物宿主細胞発現ベクターのための転写および翻訳制御配列は、ウイルスゲノムから誘導される場合が多い。哺乳動物発現ベクター中でよく使われるプロモーター配列およびエンハンサー配列には、ポリオーマウイルス、アデノウイルス２、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、およびヒトサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）由来の配列が含まれる。哺乳動物宿主細胞で使用される代表的市販発現ベクターには、ｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が挙げられる。

【0316】

宿主細胞（例えば、哺乳動物宿主細胞）中に核酸を導入する物理的方法には、リン酸カルシウム沈殿、リポフェクション、微粒子銃、微量注入、電気穿孔、などが挙げられる。ベクターおよび／または外来性の核酸を含む細胞を作製する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（２００１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を参照されたい。

【0317】

目的のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入する生物学的方法には、ＤＮＡおよびＲＮＡベクターの使用が挙げられる。ウイルスベクター、および特にレトロウイルスベクターは、遺伝子を哺乳動物（例えば、ヒト）細胞に挿入するための最も広範に使用される方法になってきている。その他のウイルスベクターは、レンチウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルスＩ、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス、などから誘導できる。例えば、米国特許第５，３５０，６７４号および同第５，５８５，３６２号を参照されたい。これらそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0318】

目的のＤＮＡおよびＲＮＡを宿主細胞導入する方法には、細胞の電気穿孔法が挙げられ、この方法では、細胞膜の透過性を高めるために細胞に電界が印加され、化学薬品、薬物、またはポリヌクレオチドを細胞中に導入可能になる。ＤＤｐｐ含有ＤＮＡまたはＲＮＡ構築物は、電気穿孔法を用いて哺乳動物または原核細胞に導入され得る。

【0319】

好ましい実施形態では、細胞の電気穿孔法により、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞の表面上のＤＤｐｐ－ＣＡＲの発現がもたらされる。このような発現は、一時的であるか、または細胞の寿命期間にわたり安定であり得る。電気穿孔法は、Ｍａｘｃｙｔｅ ＧＴ（登録商標）およびＳＴＸ（登録商標）遺伝子導入系（ＭａｘＣｙｔｅ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）を含む、当該技術分野において既知の方法により実現可能である。

【0320】

ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための化学的手段には、高分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、ビーズ、および水中油型乳剤、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む脂質系システムなどのコロイド状分散系が挙げられる。インビトロおよびインビボでの送達ビークルとして使用するための代表的コロイド系は、リポソーム（例えば、人工膜小胞）である。非ウイルス送達系が利用される場合では、代表的送達ビークルはリポソームである。核酸の宿主細胞への導入（インビトロ、エクスビボまたはインビボ）に対しては、脂質配合物の使用が考えられる。別の態様では、核酸は脂質と組み合わされ得る。脂質と組み合わされた核酸は、リポソームの水性の内部への封入、リポソームの脂質二重層内に分散、リポソームおよびオリゴヌクレオチドの両方に結合した連結分子を介してリポソームに結合、リポソーム中の捕捉、リポソームと複合化、脂質含有溶液中に分散、脂質と混合、脂質と組み合わせ、脂質中に懸濁液として含有、ミセルとともに含有または複合化、または別の方法で脂質と一体化され得る。脂質、脂質／ＤＮＡまたは脂質／発現ベクター関連組成物は、溶液中のいずれか特定の構造に限定されない。例えば、それらは二重層構造体中に、ミセルとして、または「収縮した」構造で存在し得る。それらはまた、単純に溶液に分散され、おそらく、寸法または形状が均一ではない凝集体を形成している。脂質は、天然または合成脂質であり得る脂肪性物質である。例えば、脂質は、細胞質中で天然に発生する脂肪滴ならびに長鎖脂肪族炭化水素ならびにこれらの誘導体、例えば、脂肪酸、アルコール、アミン、アミノ、アルコール、およびアルデヒドを含む化合物クラスを含む。

【0321】

使用に好適する脂質は、市販品入手源から得ることができる。例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン（「ＤＭＰＣ」）はＳｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手でき；ジセチルホスフェート（「ＤＣＰ」）はＫ＆Ｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，ＮＹ）から入手でき；コレステロール（「Ｃｈｏｉ」）はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ－Ｂｅｈｒｉｎｇから入手でき；ジミリストイルホスファチジルグリセロール（「ＤＭＰＧ」）およびその他の脂質はＡｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から入手できる。クロロホルムまたはクロロホルム／メタノール中の脂質のストック溶液は、－２０℃で保存できる。クロロホルムは、唯一の溶媒として使用し得る。理由は、それがメタノールより容易に蒸発させることができるためである。「リポソーム」は、封入脂質二重層または凝集体の生成により形成される種々の単一および多層状脂質ビークルを包含する汎用用語である。リポソームは、リン脂質二重層膜および内側の水性媒体を有する小胞構造を有するとして特徴付けることができる。多層状リポソームは、水性媒体により分離された複数の脂質層を有する。リン脂質が過剰な水溶液中に懸濁される場合に、それらは自然に形成される。脂質成分は、密閉構造体の形成の前に自己再構成を起こし、水および溶解した溶質を脂質二重層の間に封入する（Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ５：５０５－５１０（１９９１））。しかし、溶液中で通常の小胞構造とは異なる構造を有する組成物もまた包含される。例えば、脂質は、ミセル構造をとるか、またはただ単に不均一な脂質分子凝集体として存在し得る。リポフェクタミン－核酸複合体もまた意図されている。

【0322】

外来性の核酸を宿主細胞に導入するために使用される方法に関係なく、宿主細胞中の組換え核酸配列の存在は、当該技術分野において既知の種々のアッセイを用いて定常作業により確証できる。このようなアッセイには、例えば、サザンおよびノーザンブロッティング、ＲＴ－ＰＣＲおよびＰＣＲなどの当該技術分野において既知の「分子生物学的」アッセイ；例えば、提供された実施形態の範囲内にある薬剤を特定するための免疫学的な手段（ＥＬＩＳＡおよびウェスタンブロット）による、または本明細書で記載のアッセイによる、特定のペプチドの存在または非存在の検出などの「生化学的」アッセイが挙げられる。

【0323】

遺伝子導入の可能性のある細胞を特定するために、および調節配列の機能を評価するために、レポーター遺伝子が用いられる。一般に、レポーター遺伝子は、レシピエント生物、組織、または細胞中に存在しない、またはそれらにより発現されない、およびその発現がいくつかの容易に検出可能な性質、例えば、酵素活性により顕在化されるポリペプチドをコードする遺伝子である。レポーター遺伝子の発現は、ＤＮＡがレシピエント細胞に導入された後の好適な時間にアッセイされる。好適なレポーター遺伝子の非限定的リストには、ルシフェラーゼ、ベータガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、分泌アルカリフォスファターゼ、または緑色蛍光タンパク質遺伝子をコードする遺伝子が挙げられる（例えば、Ｕｉ－Ｔｅｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４７９：７９－８２（２０００））。好適な発現系は当技術分野において既知であり、既知の技術を使用して作製できる、または市販品として得ることができる。一般に、レポーター遺伝子の最高レベルの発現を示す最小限の５’隣接領域を有する構築物は、プロモーターとして特定される。このようなプロモーター領域は、通常の方法でレポーター遺伝子に結合でき、薬剤のプロモーター駆動性転写を調節する能力を評価するために使用できる。

【0324】

多くの選択システムを哺乳動物宿主ベクター発現系で使用することができ、これらには、限定されないが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｌｏｗｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２２：８１７（１９８０））遺伝子が含まれ、それぞれｔｋ^－、ｈｇｐｒｔ^－またはａｐｒｔ^－細胞で用いることができる。さらに、代謝拮抗薬耐性を、例えば、ｄｈｆｒ、ｇｐｔ、ｎｅｏ、ｈｙｇｒｏ、ｔｒｐＢ、ｈｉｓＤ、ＯＤＣ（オルニチン脱炭酸酵素）、およびグルタミンシンターゼ系の選択のための基準として使用できる。

【0325】

細胞結合ＤＤｐｐの発現
別の実施形態では、ＤＤｐｐの作製により細胞結合ＤＤｐｐ組成物が得られる。例えば、細胞膜アンカーまたは膜貫通ドメインに動作可能に連結されたＤＤｐｐをコードする組換えベクターの発現は、細胞結合のままで残る可能性がある。キメラ抗原受容体を含むＤＤｐｐは、意図的に細胞に結合され、それらが細胞中で発現されている状態で使用される。１つの特定の実施形態は、ＤＤｐｐキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように形質導入されているＴ細胞の養子細胞移入戦略に関する。細胞を、その表面上に安定にＤＤｐｐを発現するように遺伝子改変して、ＭＨＣから独立した新規標的特異性を付与できるのが好ましい。

【0326】

ウイルスが遺伝子導入に用いられ、哺乳動物細胞ゲノムに統合される各種用途で、種々のウイルス由来ベクターを使用できる。ベクターとして有用なウイルスには、限定されないが、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、およびレンチウイルスが挙げられる。レンチウイルスベクターは、長期遺伝子導入（例えば、養子Ｔ細胞免疫療法）を達成するのに特に好適である。理由は、それらが、長期の、安定な導入遺伝子の組み込みおよび娘細胞へのその伝播を可能とするためである。レンチウイルスベクターは、肝細胞などの非増殖細胞を形質導入できるという点で、マウス白血病ウイルスなどのオンコレトロウイルス由来のベクターに比べて、さらなる利点を有する。それらはまた、低免疫原性というさらなる利点も有する。一般に、好適なベクターは、少なくとも１つの生物で機能的な複製起点、プロモーター配列、簡便な制限エンドヌクレアーゼ部位、および１つまたは複数の選択可能マーカーを含む（例えば、国際公開第０１／９６５８４号および同第０１／２９０５８号；および米国特許第６，３２６，１９３号）。数個のベクタープロモーター配列を導入遺伝子の発現に利用できる。好適なプロモーターの一例は、最初期のサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）プロモーター配列である。このプロモーター配列は、それに動作可能に連結された任意のポリヌクレオチド配列の高レベルの発現を推進できる強力な構成的プロモーター配列である。好適なプロモーターの別の例は、ＥＦ１ａである。しかし、その他の構成的プロモーター配列も使用でき、これらには、限定されないが、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）初期プロモーター、マウス乳房腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）長末端反復配列（ＬＴＲ）プロモーター、ＭｏＭｕＬＶプロモーター、トリ白血病ウイルスプロモーター、エプスタイン・バールウイルス最初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、ならびに限定されないが、アクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、ヘモグロビンプロモーター、およびクレアチンキナーゼプロモーターなどのヒト遺伝子プロモーターが挙げられる。誘導性プロモーターには、限定されないが、メタロチオネインプロモーター、グルココルチコイドプロモーター、プロゲステロンプロモーター、およびテトラサイクリンプロモーターが挙げられる。

【0327】

ＤＤｐｐ－ＣＡＲポリペプチドまたはその一部の発現を評価するために、細胞中に導入される発現ベクターはまた、選択可能マーカー遺伝子またはレポーター遺伝子のいずれかまたは両方を含み、ウイルスベクターによる遺伝子導入または感染を試みている細胞集団からの発現細胞の特定および選択を容易に可能とする。他の態様では、選択可能マーカーは、別のＤＮＡ部分に対し実施し、同時遺伝子導入手順で使用し得る。両方の選択可能マーカーおよびレポーター遺伝子は、適切な調節配列に隣接し、宿主細胞中で発現を可能にし得る。有用な選択可能マーカーには、例えば、ネオなどの抗生物質耐性遺伝子が含まれる。

【0328】

Ｔ細胞の増殖および遺伝子改変の前に、Ｔ細胞源が対象から取得される。Ｔ細胞は、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来組織、腹水、胸水、脾臓組織、および腫瘍を含む多くの供給源から得ることができる。種々の実施形態では、当該技術分野において利用できる任意の数のＴ細胞株を用い得る。

【0329】

Ｔ細胞単離、培養、活性化および増殖の完全な考察は、国際公開第／１２０７９０００号で見つけ得る。この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0330】

さらに、本明細書で記載のＤＤｐｐをコードする核酸を含む宿主細胞が提供される。ＤＤｐｐをコードする核酸配列を含む組成物も提供される。

【0331】

本明細書で使用される場合、「共発現する」は、２種以上のタンパク質コード配列の同時発現を意味する。コード配列は、例えば、単一タンパク質または単一ポリペプチド鎖としてキメラタンパク質をコードする核酸であってよい。

【0332】

ＤＤｐｐの化学合成
組換え法に加えて、ＤＤｐｐ作製はまた、種々の液相および固相化学プロセスを使用した所望のポリペプチドの有機化学合成を用いても実施し得る。種々の自動化合成装置が商業的に入手でき、既知プロトコルに従って使用できる。例えば、Ｔａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０５：６４４２（１９８３）；Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：３４１－３４７（１９８６）；Ｂａｒａｎｙ ａｎｄ Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，ｅｄｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１－２８４；Ｂａｒａｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３０：７０５－７３９（１９８７）；Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｅｔｌｏｗ，Ｊ．Ｋ．，ｅｄ．Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ．１９９０，ｖｏｌ．１２，ｐｐ．１－１９；Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ Ｃｏ．，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，１９８９、を参照されたい。これらの方法の１つの利点は、それらが、天然アミノ酸残基のＤＤｐｐ配列中への組み込みを可能とすることである。

【0333】

本明細書に包含される方法で使用されるＤＤｐｐは、合成または翻訳中にもしくはその後に、例えば、グリコシル化、アセチル化、ベンジル化、リン酸化、アミド化、ペグ化、ホルミル化、既知の保護／ブロック基による誘導体化、タンパク質切断、抗体分子への結合、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、ペグ化、タンパク分解性プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレン化、硫酸化、ユビキチン化、などにより修飾され得る（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，２ｄ Ｅｄ．（Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．，１９９２）；Ｐｏｓｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，ｅｄ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３），ｐｐ．１－１２；Ｓｅｉｆｔｅｒ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８２：６２６－６４６（１９９０）；Ｒａｔｔａｎ，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６３：４８－６２（１９９２）を参照されたい）。特定の実施形態では、ペプチドはＮ末端でアセチル化されるおよび／またはＣ末端でアミド化される。

【0334】

本開示はまた、ＤＤｐｐ誘導体を提供し、アミノ酸の付加、欠失、または置換とは異なる何らかの方法で化学的に改変されているポリペプチドを含む。その際、ＤＤｐｐは、ポリマー、脂質、その他の有機部分、および／または無機部分と化学的に結合する。代表的ポリペプチド改変は、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，（１９９６）で与えられる。ＤＤｐｐは、任意選択で、別の部分（例えば、ペプチド部分）への結合を容易にする官能基を含んでもよい。代表的官能基には、限定されないが、イソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、ＮＨＳエステル、スルホニルクロリド、アルデヒド、エポキシド、オキシラン、カーボネート、アリール化剤、イミドエステル、カルボジイミド、無水物、ハロゲン化アルキル誘導体（例えば、ハロアセチル誘導体）、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アリール化剤、チオール－ジスルフィド交換試薬（例えば、ピリジルジスルフィドまたはＴＮＢチオール）、ジアゾアルカン、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジスクシニルカーボネート、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルクロロホルメート、およびヒドラジン誘導体が挙げられる。マレイミドは、例えば、インビボでアルブミンに結合するＤＤｐｐを生成するために有用である。

【0335】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは共有結合で改変され、１つまたは複数の水溶性ポリマー結合物を含む。水溶性ポリマー（またはそのほかの化学部分）は、任意のアミノ酸残基に結合されるが、いくつかの実施形態では、Ｎ－またはＣ－末端への結合が好ましい。有用なポリマーには、限定されないが、ＰＥＧ（例えば、約４０ｋＤ、３０ｋＤ、２０ｋＤ、１０ｋＤ、５ｋＤ、または１ｋＤの大きさのＰＥＧ）、ポリオキシエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、モノメトキシ－ポリエチレングリコール、デキストラン、ヒドロキシエチル澱粉、セルロース、ポリ－（Ｎ－ビニルピロリドン）－ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）およびポリビニルアルコール、ならびに前述のいずれかの混合物が挙げられる。一実施形態では、ＤＤｐｐはペグ化される。ＰＥＧ部分は種々の形状、例えば、直鎖または分岐鎖で利用可能である。水溶性ポリマー結合物のさらなる考察のためには、米国特許第４，６４０，８３５号；同第４，４９６，６８９号；同第４，３０１，１４４号；同第４，６７０，４１７号；同第４，７９１，１９２号；および同第４，１７９，３３７号を参照されたい。ペプチド半減期または安定性を改善するために有用なその他の部分は、本明細書で記載され、例えば、アルブミン（任意選択でＤＤｐｐへの結合を可能とするように改変されてもよい）、脂肪酸鎖（例えば、Ｃ１２～Ｃ１８脂肪酸、例えば、Ｃ１４脂肪酸、またはジカルボン酸、例えば、オクタデカンジカルボン酸（ｏｄｄｃ））、抗体またはそのフラグメント（例えば、抗体のＦｃ部分）、およびプロリン－アラニン－セリン多量体が挙げられる。

【0336】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、抗体または抗体フラグメント、ヒドロキシエチル澱粉、プロリン－アラニン－セリン多量体（ＰＡＳｙｌａｔｉｏｎ）、Ｃ１２～Ｃ１８脂肪酸、またはポリシアル酸に結合される。

【0337】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、ペプチドのＮ末端アミノ酸でアシル化される。別の態様では、ＤＤｐｐは、ポリペプチドのＣ末端アミノ酸でアミド化される。またさらなる態様では、ペプチドは、ペプチドのＮ末端アミノ酸でアシル化され、ペプチドのＣ末端アミノ酸でアミド化される。

【0338】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは１つまたは複数の改変アミノ酸またはタンパク質を構成しないアミノ酸または改変リンカー基（例えば、Ｇｒａｎｔ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９９２）を参照されたい）を含む。改変アミノ酸には、例えば、アミノ基および／またはカルボキシル基が別の基により置換されているアミノ酸が挙げられる。非限定的例には、チオアミド、尿素類、チオ尿素、アシルヒドラジド、エステル、オレフィン、スルホンアミド、リン酸アミド、ケトン、アルコール、ボロン酸アミド、ベンゾジアゼピンおよびその他の芳香族または芳香族複素環を組み込んだ改変アミノ酸が挙げられる（Ｅｓｔｉａｒｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｒｇｅｒｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １，Ｐａｒｔ ４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００２）を参照されたい）。タンパク質を構成しないアミノ酸には、限定されないが、ベータアラニン（Ｂａｌ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、４－アミノ酪酸（ガンマ－Ａｂｕ）、２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、６－アミノヘキサン酸（イプシロン－Ａｈｘ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、タウリン、サルコシン、シトルリン（Ｃｉｔ）、システイン酸（Ｃｏｈ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、メチオニンスルホキシド（Ｍｅｏ）、メチオニンスルホン（Ｍｏｏ）、ホモセリン－メチルエステル（Ｈｓｍ）、プロパルギルグリシン（Ｅａｇ）、５－フルオロトリプトファン（５Ｆｗ）、６－フルオロトリプトファン（６Ｆｗ）、３’、４’－ジメトキシフェニルアラニン（Ｅａｒ）、３’、４’－ジフルオロフェニルアラニン（Ｄｆｆ）、４’－フルオロフェニル－アラニン（Ｐｆｆ）、１－ナフチル－アラニン（１Ｎｉ）、２－ナフチルアラニン（２Ｎｉ）、１－メチルトリプトファン（１Ｍｗ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ｔ－ブチルグリシン、ｔ－ブチルアラニン、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ベンゾチエニルアラニン（Ｂｔａ）、Ｌ－ホモ－システイン（Ｈｃｙ）、Ｎ－メチルフェニルアラニン（Ｎｍｆ）、２－チエニルアラニン（Ｔｈｉ）、３，３－ジフェニルアラニン（Ｅｂｗ）、Ｌ－アルファ－ｔ－ブチルグリシン（Ｔｌｅ）、Ｂｐａ、ホモフェニルアラニン（Ｈｆｅ）、およびＳ－ベンジル－Ｌ－システイン（Ｅｃｅ）が挙げられる。これらのおよびその他のタンパク質を構成しないアミノ酸は、Ｄ－またはＬ－異性体として存在し得る。改変リンカーの例には、限定されないが、可撓性リンカー４，７，１０－トリオキサ－１，１３－トリデカンジアミン（Ｔｔｄｓ）、グリシン、６－アミノヘキサン酸、ベータアラニン（Ｂａｌ）、ペンチン酸（Ｐｙｎ）、およびＴｔｄｓ、グリシン、６－アミノヘキサン酸およびＢａｌの組み合わせが挙げられる。

【0339】

多くの化学修飾のいずれかを既知の技術、例えば、限定されないが、アセチル化、ホルミル化、などを使って行うことができる。さらに、誘導体は１つまたは複数の非古典的アミノ酸を含み得る。

【表1】

【0340】

いくつかの実施形態では、本開示は、表１に開示の１つまたは複数のＤＤ配列を含む組成物を提供する。他の実施形態では、本開示は、表１に開示の配列と６０～７０％、７０～７５％、７５～８０％、８０～８５％、８５～９０％、９５～９９％の相同性（およびその中の重なりある領域）を有する配列を含む１つまたは複数のＤＤを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、このような相同性を有するＤＤは、表１のそれぞれの参照配列に比べて、機能的に類似であるか、または同一である。いくつかの実施形態では、本開示は、そのそれぞれの標的として表１に開示の１つまたは複数のＤＤ配列（参照配列）と競合する（完全にまたは部分的に）１つまたは複数のＤＤを含むポリペプチドを提供する。１つのポリペプチドの参照ポリペプチドとそれぞれの標的に対する結合を競合する能力は、当該技術分野において既知の標準的競合アッセイを用いて定常作業により決定できる。いくつかの実施形態では、競合は、ポリペプチドが同じエピトープに対し、表１のポリペプチド（ＤＤ）として競合することを必要とするものではなく、むしろ、ポリペプチドは、エピトープを立体的に阻害する結合、エピトープに重なり合う結合、などにより競合できる。

【0341】

ＤＤおよびＤＤｐｐの親和性成熟および脱免疫化
親和性成熟戦略を用いて、本明細書で記載のＤＤｐｐ融合タンパク質中で使用できる高親和性ＤＤおよびＤＤｐｐを生成できる。目的の標的（例えば、ＢＣＡＭ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）に特異的に結合する改善されたＤＤおよびＤＤｐｐも既知のＤＤｐｐ参照配列をベースにして作製できる。例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または５つを超えるアミノ酸変異（例えば、保存的または非保存的置換）、欠失または挿入を表１で開示のＤＤ配列（すなわち、参照配列）中に導入でき、得られたＤＤｐｐをそれぞれの標的に対する結合およびそれぞれの標的の生物活性と拮抗する能力またはそれぞれの標的の生物活性を刺激する能力などの生物活性で選別できる。

【0342】

開示ＤＤｐｐ、特に、対象に投与されるものは、対象（例えば、ヒト）に対して抗原性ではないのが好ましい。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐの配列は、ヒトＨＬＡ－ＤＲ結合モチーフまたはプロテアソームおよび免疫プロテアソームに対する切断部位を含まない。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ配列は、本明細書の出願日に存在しているコンピューター予測モデルバージョンにより判定して、抗原性配列を含まない。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ配列は、Ｐｒｏｐｒｅｄ（例えば、Ｓｉｎｇｈ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １７（１２）：１２３６－１２３７（２００１）を参照）、Ｐｒｏｐｒｅｄ１（Ｓｉｎｇｈ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １９（８）：１００９－１４（２００３））、ＳＹＦＰＥＩＴＨＩ（例えば、Ｓｃｈｕｌｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｉｎｆ．Ｍｅｔｈ．ｉｎ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４０９（１）：７５－９３（２００７）を参照）、ＳＭＭ－ａｌｉｇｎ（例えば、Ｎｉｅｌｓｅｎ，ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ８：２３８（２００７）を参照）、ＲＡＮＫＰＥＰ（例えば、Ｒｅｃｈｅ，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６３：７０１－７０９．（２００４）を参照）またはＴＥＰＩＴＯＰＥ（Ｓｔｕｒｎｉｏｌｏ，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １７：５５５－５６１（１９９９）を参照）から選択されるアルゴリズムにより予測されるＭＨＣ（クラスＩまたはクラスＩＩ）結合部位配列を含まない。アルゴリズムのバージョンと適用したデータベースは、この出願の提出日に存在しているものである。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、高親和性（６％未満の結合閾値）Ｔ細胞エピトープと特性を共有する配列を含まない。（Ｓｉｎｇｈ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １７：１２３６－１２３７（２００１））。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、プロミスキャス（関連アレルの５０％超で存在）Ｔ細胞エピトープと特性を共有する配列を含まない（Ｓｉｎｇｈ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １７：１２３６－１２３７（２００１））。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、高親和性またはプロミスキャスＴ細胞エピトープと特性を共有する配列を含まない。特定の実施形態では、ＤＤｐｐは、配列ＬＡＡＩＫＴＲＬＱ（配列番号２）を含まない。予測ＭＨＣ（クラスＩまたはクラスＩＩ）結合部位配列を取り除く配列変化を含む親和性成熟ＤＤｐｐ変異体および標的結合ＤＤｐｐ変異体を生成、選別、および特定する技術は、当技術分野において既知である。

【0343】

製品
キットを含む製品が本明細書で提供される。製品は、容器および容器上のまたは容器に添付されたラベルまたは添付文書を含み得る。好適な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、本開示の１種または複数のＤＤｐｐ、ＤＤｐｐをコードする核酸、および／またはベクターまたは宿主細胞を保持する。ラベルまたは添付文書は、親和性ベース選別および／または検出を実施するための使用法を含み得る。

【0344】

ＤＤｐｐを含むキットも提供される。このようなキットは、限定されないが、ＤＤｐｐが特異的に結合する着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）の検出を含む用途を有する。このようなアッセイキットは、着目標的の存在の選別および／または生体液（例えば、血液、血清、または関節液）などの流体中の着目標的の濃度の定量に有用であり得る。

【0345】

一実施形態では、着目標的に特異的に結合するＤＤｐｐの１つまたは複数の容器を含み、任意選択で、標的／ＤＤｐｐ相互作用の存在または非存在、またはそれらの存在を判定する検出手段を含むＤＤｐｐアッセイキットが意図されている。キットは、任意選択で、例えば、対照または標準として使用され得る着目標的タンパク質（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）を含んでもよい。ＤＤｐｐは、遊離状態でもよく、宿主細胞の表面上に、またはバクテリオファージの表面上に発現されてもよい。特定の実施形態では、キットで提供されるＤＤｐｐまたは着目標的は、標識される。当該技術分野において既知の任意の標識を使用できる。いくつかの実施形態では、標識は、ビオチン、蛍光発生素、酵素、エピトープ、色素原、または放射性核種からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、固体担体に固定される。標識を検出するために用いられる検出手段は、標識の性質に依存し、当該技術分野において既知の任意の標識、例えば、放射性核種を検出するフィルム；着目標的の存在を検出するための検出可能なシグナルを生ずるまたはこれを増幅する酵素基質であり得る。

【0346】

好ましくは、キットは、ＤＤｐｐのための固体担体をさらに含み、これは、別の要素として提供され得るか、または着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）が特異的に結合するＤＤｐｐがその固体担体上に固定され得る。従って、キット中の着目標的に特異的に結合するＤＤｐｐは、固体担体上に固定されるか、またはキットに含まれる担体上に固定されるか、もしくはキットとは別に提供され得る。好ましくは、ＤＤｐｐはマイクロタイタープレート上にコートされる。いくつかの実施形態では、検出は、シグナル増幅分子を必要とする。シグナル増幅分子が酵素の場合には、キットは、任意選択で、酵素により必要とされる基質および補因子をさらに含み、増幅分子はフルオロフォアである。キットは、任意選択で、検出可能な発色団をもたらす色素前駆物質をさらに含んでもよい。

【0347】

キットは、アッセイの実施、ならびに安定剤、洗浄およびインキュベーション緩衝液、などの他の添加剤のための説明書も含み得る。キットの成分は、アッセイの感度を実質的に最大化する試薬の溶液濃度を与えるために、適切に変更される種々の試薬の相対量により、所定の比率で提供される。特に、溶解時に試験試料と混合するために、適切な濃度の試薬溶液が得られる賦形剤を含む試薬は、通常、凍結乾燥された乾燥粉末として提供できる。

【0348】

結合アッセイのための使用可能な種々のフォーマットおよび技術が当技術分野において既知であり、限定されないが、ナイロンまたはニトロセルロースなどのフィルターへの固定化；二次元アレイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、競合結合アッセイ、直接および間接的サンドイッチ法、免疫沈殿アッセイ、蛍光微量分析技術（ＦＭＡＴ）（商標）、ルミネックス（商標）システムアッセイ、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）、電気免疫測定法、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）、 ナノ粒子由来技術、および表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）が挙げられる。

【0349】

結合アッセイは均一系または半均一系であり得る。均一系アッセイは、すべての成分が一緒に混合、インキュベートされ、その後、分析されるアッセイである。半均一系アッセイは、大部分の反応は混合物として行われるが、各成分が添加された後に洗い流され、その後次の成分が添加される典型的な段階的構築サンドイッチ法とは対照的に、最終試薬の添加および分析の前に洗浄ステップが必要である。いくつかの実施形態では、アッセイはイムノアッセイである。特定の実施形態では、アッセイは半均一系酵素免疫測定法（ＥＩＡ）である。

【0350】

用途
ＤＤｐｐは、本明細書で記載の、単独で、融合タンパク質として、化学的複合体として、またはその他の実施形態として、様々な用途を有する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、検出試薬、診断試薬または分析試薬として使用される。いくつかの実施形態は、インビボ、インビトロおよび／またはエクスビボ用途を有する。ＤＤｐｐをインビトロで用いる方法は、種々のフォーマット、例えば、マイクロタイタープレート、タンパク質アレイ、バイオセンサー表面、組織切片、および当業者には自明と思われる追加のフォーマットで実施できる。同様に、ＤＤｐｐをインビボで用いる方法も、限定されないが、ＤＤｐｐ－Ｆｃ融合タンパク質、ＣＡＲ細胞、およびＤＤｐｐ多重特異性抗体などの種々のフォーマットで使用できる。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質などのＤＤｐｐは、治療薬として使用される。

【0351】

分析および診断用途
ＤＤｐｐは、本明細書で記載の、単独で、融合タンパク質として、化学的複合体として、またはその他の実施形態として、様々な用途を有する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、さまざまな異なる試料タイプの着目標的の検出試薬として使用される。

【0352】

一実施形態では、ＤＤｐｐは、タンパク質発現などの製造工程に伴う溶液中の着目標的を検出するために使用される。試料には、限定されないが、水、緩衝液、工程中の精製試料、原薬および最終製剤が挙げられる。さらに追加の実施形態では、ＤＤｐｐを用いて、製造に使用される給水源または水（または他の流体）などの試料からの混入物を検出できる。

【0353】

別の実施形態では、ＤＤｐｐは、診断試料中の着目標的の検出に用いられる。試料には、限定されないが、組織ホモジネート、細胞抽出物、生検試料、血清、血漿、リンパ液、血液、血液画分、尿、関節液、髄液、唾液、粘液、喀痰、胸水、乳頭吸引液、呼吸、腸内および尿生殖路液、涙液、母乳、リンパ系由来液、精液、脳脊髄液、臓器内液、腹水、腫瘍嚢胞液、羊水、および培養細胞由来の培地または溶解物が挙げられる。

【0354】

一実施形態では、ＤＤｐｐは、生体試料中の因子（単一または複数）（例えば、抗原または生物）の存在の検出に有用である。本明細書で使用される場合、用語の「検出」は、定量的または定性的検出を包含する。特定の実施形態では、生体試料は、細胞、組織または流体を含む。特定の実施形態では、このような組織は通常組織および／または癌性組織を含む。

【0355】

検出のための種々のフォーマットおよび技術が当技術分野において既知であり、限定されないが、ウェスタンブロット分析、免疫組織化学的検査、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、酵素アッセイ、オートラジオグラフィー、および本明細書で言及されるいずれかの結合アッセイが挙げられる。

【0356】

一実施形態では、標的を含む溶液中の着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）を検出する方法が提供され、該方法は、（ａ）ＤＤｐｐが標的に特異的に結合するための好適な条件下で、溶液と、着目標的に特異的に結合するＤＤｐｐを接触させること、および（ｂ）ＤＤｐｐと標的の結合を検出すること、を含む。ＤＤｐｐは、遊離状態であるか、または固定され得る。着目標的とＤＤｐｐとの間の結合を可能とする十分な時間を与え、溶液は混合物中の非結合成分を取り除くか、または洗い流す。その後、ＤＤｐｐと着目標的との間の結合複合体の形成は、例えば、結合複合体の１つの成分であるＤＤｐｐ上の標識のシグナルを検出することにより検出できる。標識は、蛍光標識、放射性化合物、または検出可能なシグナルを生成する基質を反応する酵素などの標準的な方法により検出できるシグナルを生成するいずれの標識であってもよい。このような目的のための好適な標識の例は、本明細書で記載されている、および／または別に、当該技術分野において既知である。

【0357】

ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６などの着目標的に結合するＤＤｐｐは、放射性同位元素、親和標識（ビオチン、アビジンなど）、酵素標識（西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼなど）を用い、当該技術分野において既知の方法、例えば、国際公開第００／７００２３号およびＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８９）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ｐｐ．１－７２６に記載の方法などを使用して、検出可能なように標識できる。

【0358】

検出可能なマーカーまたは標識は、直接または間接的に測定可能な放射性、発色性、発光、または蛍光シグナルなどのシグナルを生成できる任意の標識であり得、これは、試料中の結合した検出可能部分または標識の量を定量化するために使用できる。当該技術分野において既知の検出可能標識には、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、または^１２５Ｉなどの放射性同位元素、電気化学発光標識（例えば、基質と組み合わせたルテニウム（Ｒｕ）ベース触媒、など）、発光または生物発光標識（例えば、ユーロピウム、バナジウム）、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、またはルシフェリン、などの蛍光または化学発光化合物、酵素（例えば、アルカリフォスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、または西洋ワサビペルオキシダーゼなどの酵素）、コロイド状金、着色ガラスまたはプラスチックビーズ（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど）などの比色分析標識、常磁性原子または磁性剤、高電子密度試薬、ナノまたはミクロビーズ含有マイクロトランスポンダー、電子供与体分子または分子構造体、または光反射粒子が挙げられ、微粒子はナノ結晶または量子ドットであり得る。ナノ結晶は、光の光子を吸収し、その後、光子を異なる波長(フルオロフォア)で再放射する物質である。加えて、追加の蛍光標識、または二次抗体は、ナノ結晶に結合され得る。ナノ結晶は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ Ｅｖｉｄｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｔｒｏｙ，Ｎ．Ｙ．）などの供給源から市販されている。その他の標識には、（Ｅ）－５－［２－（メトキシカルボニル）エテニル］シチジンが挙げられ、これは、紫外線（ＵＶ）放射にさらされると強力な蛍光シグナルを出す生成物、３ベータ－Ｄ－リボフラノシル－２，７－ジオキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジンを生成する非蛍光分子である。

【0359】

競合的阻害は、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイにより測定可能である。ＤＤｐｐ融合タンパク質（例えば、ＤＤｐｐ－Ｆｃ、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ、ＤＤｐｐ－ｓｃＦｖ）などのＤＤｐｐ、またはその他の分子は、それが参照分子のエピトープに対する結合をある程度まで阻止するようにそのエピトープに結合する場合、所与のエピトープに対する標準物質の結合を「競合的に阻害する」といわれる。本明細書で使用される場合、ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）、またはその他の分子は、例えば、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４０％、少なくとも３０％、または少なくとも２０％だけ参照分子の所与のエピトープに対する結合を競合的に阻害するということができる。用語の「競合する」、「競合する能力」および「と競合する」は、本明細書に記載の、あるいは当該技術分野において既知の、限定されないが、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、好ましくは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫放射線アッセイ、蛍光免疫測定法、発光、電気化学発光、および免疫電気泳動アッセイなどの技術を用いた競合アッセイシステムを含む標準的競合アッセイで測定して、参照分子の標的に対する結合を、ＤＤｐｐ融合タンパク質（例えば、ＤＤｐｐーＦｃ、ＤＤｐｐ ＣＡＲ、ＤＤｐｐ－ｓｃＦｖ、および抗体含有ＤＤｐｐ）などのＤＤｐｐにより、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％阻害する、ＤＤｐｐ融合タンパク質などのＤＤｐｐを記述する相対的な用語である。候補結合分子の結合および親和性を測定する方法は、当技術分野において既知であり、限定されないが、親和性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、平衡透析、蛍光プローブ変異、およびプラズマ共鳴が挙げられる。

【0360】

治療薬
本明細書で記載のＤＤは、限定されないが、インビトロ、エクスビボ、またはインビボ方法であり得る治療法を含む種々の用途で有用である。

【0361】

治療創薬としての用途は、ＤＤｐｐの標的結合特異性の属性である。種々の分子組成物内へのＤＤｐｐの組み込み（例えば、ＤＤ－抗体融合体、ＤＤ－薬物複合体およびＤＤ－キメラ受容体）は、種々の治療指標および治療手法における用途を提供し、これらには、限定されないが、可溶性および細胞結合型組成物が挙げられる。

【0362】

一実施形態では、ＤＤｐｐは、任意のエピトープタグ１０および代謝、心臓血管、筋骨格、神経学的、または骨格系の疾患または障害に関連する標的に結合する標的化ドメインから構成される可溶性融合タンパク質である。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、酵母、真菌、ウイルスまたは細菌感染症または疾患に関連する標的に結合する可溶性融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、免疫系の疾患または障害に関連する標的に結合する可溶性融合タンパク質である。

【0363】

本明細書で記載の治療方法を実施するのに有用な治療用組成物も提供される。一実施形態では、本明細書で提供される治療用組成物は、生理学的に許容可能な担体を、有効成分としてその中に溶解または分散された少なくとも１種の本明細書に記載のＤＤｐｐ融合と共に、含む。別の実施形態では、本明細書で提供される治療用組成物は、生理学的に許容可能な担体を、有効成分としてその中に溶解または分散された少なくとも１種の本明細書に記載のＤＤｐｐと共に、含む。好ましい実施形態では、治療目的でヒト患者に投与される場合、治療用組成物は、免疫原性を有さない。

【0364】

有効成分をその中に溶解または分散させて含む医薬組成物の作製は、当該技術分野においてよく理解されている。通常、このような組成物は、水性のまたは非水性の溶液または懸濁剤として無菌注射剤として作製される。しかし、使用前に液体中で溶液または懸濁液とするために好適する固体形態も、作製できる。製剤はまた、乳化することもできる。従って、ＤＤｐｐ含有組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、持続放出製剤もしくは粉末、またはその他の組成物形態の形態とすることができる。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ組成物（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は、インビボでの分布を確保するまたは最適化するように配合され、例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は多くの高度に親水性の化合物を排除するので、それが望ましい場合には、例えば、リポソーム中での配合により、組成物はＢＢＢを横切る移動を増大させるように作製される。リポソームを製造する方法については、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号、同第５，３７４，５４８号および同第５，３９９，３３１号を参照されたい。リポソームは、特定細胞または臓器中に選択的に輸送される１つまたは複数の部分を含むことができ、従って、標的化薬物送達を強化できる（例えば、Ｒａｎａｄｅ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５（１９８９）を参照されたい）。

【0365】

ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は、他の有効成分および／または薬学的に許容可能で、有効成分と適合性がある賦形剤と本明細書で記載の治療方法での使用に好適する量で混合できる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどおよびこれらの組み合わせである。加えて、必要に応じ、組成物は、湿潤または乳化剤、緩衝剤などの有効成分の有効性を高める少量の補助的な物質を含むことができる。

【0366】

治療用ＤＤｐｐは、その中の成分の薬学的に許容可能な塩も含み得る。薬学的に許容可能な塩には、例えば、塩酸またはリン酸などの無機酸、または酢酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と形成される酸付加塩（ポリペプチドの遊離アミノ基と形成される）などが挙げられる。遊離カルボキシル基と形成される塩はまた、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは鉄（ＩＩＩ）水酸化物などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアニリン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導できる。

【0367】

生理学的に許容可能な担体は、当技術分野において既知である。代表的液体担体は、有効成分および水の他に何らの物質も含まない、または生理学的ｐＨ値のリン酸ナトリウム、生理食塩水または両方、リン酸塩緩衝生理食塩水などの緩衝液を含む無菌水溶液である。さらに、水性担体は、２種以上の緩衝塩、ならびに塩化ナトリウムおよび塩化カリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびその他の溶質などの塩を含むことができる。

【0368】

液体組成物はまた、水に追加する、および水以外の、液相も含み得る。このような追加液相の代表例は、グリセロール、綿実油などの植物油、オレイン酸エチルなどの有機エステル、および水油エマルションである。

【0369】

一実施形態では、治療用組成物は、ＤＤｐｐ融合タンパク質、通常は、治療用組成物の総重量当たり、少なくとも０．１重量％のＤＤｐｐ融合タンパク質を含む。重量パーセントは、総組成物当たりのＤＤｐｐ融合体の重量比である。従って、例えば、０．１重量パーセントは、１００ｇの総組成物当たり０．１ｇのＤＤｐｐである。

【0370】

ＤＤｐｐ融合タンパク質含有治療用組成物は通常、約１０マイクログラム（μｇ）／ミリリットル（ｍｌ）～１００ミリグラム（ｍｇ）／ｍｌの組成物の体積当たりの有効成分としてのＤＤｐｐ融合タンパク質を含み、より好ましくは、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ（すなわち、約０．１～１重量％）の組成物の体積当たりの有効成分としてのＤＤｐｐ融合タンパク質を含む。

【0371】

ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）の投与のための投与量の範囲は、標的分子により媒介される病徴の改善に向けた所望の効果をもたらすのに十分大きい量である。投与量は、過粘稠度症候群、肺水腫、うっ血性心不全などの有害な副作用を引き起こすほど多量であってはならない。一般に、投与量は、患者の年齢、病状、性別、および疾患の程度で変化し、当業者によって決定可能である。万一何らかの合併症が生じる場合には、投与量は個々の医師によって調節できる。

【0372】

ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は、注射または一定の時間にわたるゆるやかな注入により、非経口的に投与できる。標的分子は通常、全身投与により身体に適用でき、従って、ほとんどの場合、治療用組成物の静脈内投与により治療されるが、標的組織が標的分子を含む可能性がある場合には、他の組織および送達手段が考えられる。従って、ＤＤｐｐは、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、空洞内投与でき、さらに蠕動手段により送達可能である。ＤＤｐｐ融合タンパク質はまた、エアロゾルにより気道および肺に送達できる。

【0373】

ＤＤｐｐ含有治療用組成物は、例えば、単位用量の注射などの従来法で静脈内に投与できる。本明細書で提供される治療用組成物に関連して使用される用語の「単位用量」は、対象に対する単一投与量として適する物理的に別々の単位を意味し、各単位は、例えば、担体、またはビークルなどの必要とされる希釈剤と組み合わせて、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性物質を含む。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐを含む治療用組成物は、皮下に投与される。

【0374】

ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は、剤形と適合性がある方式により治療有効量で投与される。投与される量は、治療される対象、対象の組織の投与される組成物の有効成分を利用する能力、および所望の治療効果の程度に依存する。投与に必要な有効成分の厳密な量は、開業医の判断に依存し、それぞれの個体に特有である。しかし、全身投与のための好適な投与量範囲は本明細書で開示され、これは、投与経路に依存する。好適な投与計画も変更可能であるが、初期投与とこれに続く、注射または他の投与法による１時間または複数時間の間隔での反復投与が典型例である。あるいは、インビボでの指定された範囲での、血液中の濃度を維持するのに十分な連続的静脈内注入も意図される。

【0375】

ＤＤｐｐ組成物は、処方され、用量が決定され、良質の医療のための原則に従って投与される。これに関して考慮すべき因子には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個別患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与スケジュール、およびその他の開業医に既知の因子が挙げられる。ＤＤｐｐの投与のための投与量の範囲は、標的分子により媒介される病徴の改善に向けた所望の効果をもたらすのに十分大きい量である。投与量は、過粘稠度症候群、肺水腫、うっ血性心不全などの有害な副作用を引き起こすほど多量であってはならない。一般に、投与量は、患者の年齢、病状、性別、および疾患の程度で変化し、当業者によって決定可能である。万一何らかの合併症が生じる場合には、投与量は個々の医師によって調節できる。

【0376】

治療および予防用途に効果的な投薬スケジュールおよび量、すなわち「投薬計画」は、疾患または障害の原因、ステージおよび重症度、治療される哺乳動物の身体的状態、年齢、およびＤＤの送達部位および経路を含む種々の要因に依存するであろう。複合体および組成物の治療効力および毒性は、細胞培養物または実験動物を用いて、標準的医薬薬理学的、および毒性学的方法により測定できる。これらの方法により得られたデータは同様に、ヒトにおける使用のための投与量範囲の処方に使用することができる。さらに、治療指数（すなわち、集団の５０％で治療的に有効な投与量を集団の５０％の致死投与量で割った値（ＥＤ５０／ＬＤ５０））は、既知の手順を用いて容易に決定できる。投与量は、毒性がほとんどまたは全くなしに、ほとんど毒性のない、または投与量を制限する毒性のないＥＤ５０を含む濃度の範囲内であるのが好ましく、採用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変わってもよい。

【0377】

投与計画では、薬物吸収速度、バイオアベイラビリティ、代謝およびクリアランスなどの、当該技術分野において既知の薬物動態学パラメーターも考慮される（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ－Ａｒａｇｏｎｅｓ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１－６１７（１９９６）；Ｇｒｏｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７－３４１（１９９６）；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９－６９（１９９６）；およびＪｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４－１１４６（１９９５）を参照されたい）。治療されるそれぞれの対象に対し、臨床医が投与計画を決定することは、十分に現状技術およびレベルの範囲内にある。さらに、ＤＤｐｐ組成物の単一または複数投与は、対象に必要で、耐容される投与量と頻度に応じて投与できる。予防および治療処置の期間は、治療される特定の疾患または状態に依存するであろう。いくつかの疾患は、急性期治療に適用できるが、他のものは、長い期間にわたる長期治療が必要である。ＤＤｐｐは、追加の治療薬を用いて順次に、または同時に投与できる。

【0378】

いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐは、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇで投与される。

【0379】

別の実施形態では、ＤＤｐｐは、１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて投与される。

【0380】

ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）の治療有効量は、生理学的に許容可能な組成物中に入れて投与される場合、約０．１マイクログラム（μｇ）／ミリリットル（ｍｌ）～約１００μｇ／ｍｌ、好ましくは、約１μｇ／ｍｌ～５μｇ／ｍｌ、および通常約５μｇ／ｍｌの血漿中濃度を達成するのに十分であるような量であり得る。言い方を変えれば、用量は、１日または数日間にわたり毎日１回または複数回の投与で、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの間で変わり得る。

【0381】

いくつかの実施形態では、本明細書で記載のＤＤｐｐは、免疫系の疾患または障害、例えば、炎症または自己免疫疾患の治療に有用である。

【0382】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＤＤｐｐは、癌の治療に有用である。従って、いくつかの実施形態では、本開示は、癌の治療方法を提供し、該方法は、治療有効量のＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）を対象に投与することを含む。

【0383】

さらなる実施形態では、本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を提供し、ＣＡＲは、標的化ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、標的化ドメインは、少なくとも部分的に、本明細書で開示の標的結合ＤＤｐｐから構成される。

【0384】

本開示はまた、ＣＡＲをコードする核酸配列を含む細胞も提供し、ＣＡＲは、少なくとも部分的に、着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、およびＡＦＰ ｐ２６）に結合する開示ポリペプチドから構成される抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、腫瘍抗原に特異的に結合する（従って、ＣＡＲ発現細胞を腫瘍に送達するように機能する）。いくつかの実施形態では腫瘍抗原は、血液系腫瘍に付随する。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＢＣＭＡである。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＣＤ１２３である。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＣＳ１である。さらなる実施形態では、腫瘍抗原は、固形腫瘍に付随する。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＨＥＲ２である。いくつかの実施形態では、固形および血液腫瘍の両方が標的化される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲを発現している細胞はＴ細胞、はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞またはその他の免疫細胞型である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲを発現している細胞（Ｔ細胞、ＮＫ細胞または他の細胞型のいずれでも）は、ポリペプチドがその対応する腫瘍に結合すると、抗腫瘍免疫性を示す。

【0385】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌の対象を治療する方法を提供し、該方法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＣＡＲ免疫細胞を対象に投与することを含み、ＣＡＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＤＤを含む標的結合ドメイン（例えば、配列番号１１～３０５、および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む）、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメイン（シグナル伝達ドメインを含む）を含む。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞である。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。さらなる実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型（例えば、ＮＫ細胞およびＴ細胞）の組み合わせが対象に投与される。

【0386】

いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞の標的結合ドメインは、対象の癌細胞により発現されたＢＣＭＡに特異的に結合し、ＣＡＲ免疫細胞が、癌細胞に対し細胞傷害性効果を生ずる細胞傷害性シグナルを生成するように誘導し、それにより、癌を治療する。

【0387】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌の対象を治療する方法を提供し、該方法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＣＡＲ免疫細胞を対象に投与することを含み、ＣＡＲは、ＣＤ１２３に特異的に結合するＤＤを含む標的結合ドメイン（例えば、配列番号３０７～７３９、および７４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む）、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメイン（シグナル伝達ドメインを含む）を含む。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞である。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。さらなる実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型（例えば、ＮＫ細胞およびＴ細胞）の組み合わせが対象に投与される。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞の標的結合ドメインは、対象の癌細胞により発現されたＣＤ１２３に特異的に結合し、ＣＡＲ免疫細胞が、癌細胞に対し細胞傷害性効果を生ずる細胞傷害性シグナルを生成するように誘導し、それにより、癌を治療する。

【0388】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌の対象を治療する方法を提供し、該方法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＣＡＲ免疫細胞を対象に投与することを含み、ＣＡＲは、ＣＳ１に特異的に結合するＤＤを含む標的結合ドメイン（例えば、配列番号８９６～９０９、および９１０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む）、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメイン（シグナル伝達ドメインを含む）を含む。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞である。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。さらなる実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型（例えば、ＮＫ細胞およびＴ細胞）の組み合わせが対象に投与される。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞の標的結合ドメインは、対象の癌細胞により発現されたＣＳ１に特異的に結合し、ＣＡＲ免疫細胞が、癌細胞に対し細胞傷害性効果を生ずる細胞傷害性シグナルを生成するように誘導し、それにより、癌を治療する。

【0389】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌の対象を治療する方法を提供し、該方法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む治療有効量のＣＡＲ免疫細胞を対象に投与することを含み、ＣＡＲは、ＨＥＲ２に特異的に結合するＤＤを含む標的結合ドメイン（例えば、配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む）、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメイン（シグナル伝達ドメインを含む）を含む。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞である。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞ではない。さらなる実施形態では、異なるＣＡＲ免疫細胞型（例えば、ＮＫ細胞およびＴ細胞）の組み合わせが対象に投与される。いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲ免疫細胞の標的結合ドメインは、対象の癌細胞により発現されたＨＥＲ２に特異的に結合し、ＣＡＲ免疫細胞が、癌細胞に対し細胞傷害性効果を生ずる細胞傷害性シグナルを生成するように誘導し、それにより、癌を治療する。

【0390】

さらに、癌を治療または予防する方法が提供され、該方法は、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔリンパ球を、標的細胞の表面上に腫瘍抗原を発現する癌に罹りやすいまたはその癌を有する患者に投与することを含み、ＤＤｐｐは、その抗原に特異的に結合する。

【0391】

ＣＡＲ Ｔ細胞が、癌の患者に投与されるいくつかの実施形態では、着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）の結合がＣＡＲ Ｔ細胞を刺激して細胞内シグナル伝達開始させる。さらなる実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞の着目標的への結合は、Ｔ細胞を刺激して細胞内シグナル伝達を開始させ、サイトカインを産生する。さらなる実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞の着目標的への結合は、Ｔ細胞を刺激して細胞内シグナル伝達を開始させ、サイトカインを産生し、脱顆粒して、癌細胞に対する細胞傷害性効果をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、着目標的への結合に反応して増殖する。好都合にも、いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞の活性は、Ｔ細胞枯渇に関連する表現型を示すＴ細胞をもたらさない。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞の膜貫通ドメインは、４１ＢＢまたはＣＤ２８を含み、細胞質ドメインはＴ細胞受容体アルファ、ベータ、またはゼータ鎖を含む。

【0392】

いくつかの実施形態では、投与されるＣＡＲは、癌細胞により発現された着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）に特異的に結合する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤおよび／またはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。さらなる実施形態では、投与されるＣＡＲは、癌細胞により発現された異なる着目標的に特異的に結合する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤまたはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。さらなる実施形態では、投与されるＣＡＲは、異なる癌細胞または血管内皮細胞により発現された異なる着目標的に特異的に結合する、２、３、４、５つ、または５つを超えるＤＤまたはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）をさらに含む。

【0393】

いくつかの実施形態では、投与される免疫細胞は、癌細胞により発現された第２の着目標的に特異的に結合するＤＤまたはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）を有する第２のＣＡＲポリペプチドをさらに含む。いくつかの実施形態では、投与される免疫細胞は、異なる癌細胞または血管内皮細胞により発現された第２の着目標的に特異的に結合するＤＤまたはその他の結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）を有する第２のＣＡＲポリペプチドをさらに含む。

【0394】

いくつかの実施形態では、ＣＡＲを含む免疫細胞の投与は静脈内投与である。他の実施形態では、ＣＡＲを含む免疫細胞は、動脈内、筋肉内、局所、またはその他の所与の治療シナリオのための許容可能な経路を介して投与される。

【0395】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌の対象を治療する方法も提供し、該方法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞を対象に投与することを含み、ＣＡＲは、標的結合ドメインを含み、標的結合ドメインは、配列番号１１～３０５、および３０６；配列番号３０７～７３９、および７４０；配列番号７４１～８７４および８８６～８９５；配列番号８９６～９０９および９１０；または配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、ポリペプチドは、癌細胞により発現された着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）に特異的に結合する。

【0396】

さらなる実施形態では、本開示は、癌の対象を治療する方法を提供し、該方法は、T細胞で発現されているキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞を対象の静脈内に投与することを含み、ＣＡＲは、配列番号１１～３０５、および３０６；配列番号３０７～７３９、および７４０；配列番号７４１～８７４および８８６～８９５；配列番号８９６～９０９および９１０；または配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む標的結合ドメイン、および４１ＢＢおよびＣＤ２８から選択される膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含み、細胞内ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、またはゼータ鎖から選択されるシグナル伝達ドメインを含み、癌の対象に投与時に、標的結合ドメインは、癌細胞により発現された着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）に特異的に結合し、着目標的への結合が、ＣＡＲ Ｔ細胞による、癌細胞に対する細胞傷害性効果をもたらす細胞傷害性シグナルの生成を誘導する。いくつかの実施形態では、細胞傷害性効果は、ＣＡＲ Ｔ細胞の脱顆粒に起因する。好都合にも、いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞の活性化および細胞傷害活性は、Ｔ細胞枯渇に関連する表現型を示すＣＡＲ Ｔ細胞を伴わない。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、任意選択で、標的結合ドメインとは異なる標的を有する第２のポリペプチドを含む第２の標的結合ドメインをさらに含んでもよい。またさらなる実施形態では、追加の標的化ドメインは、任意選択で、マーカーに対する結合能力を高めるように、またはその他のマーカーに結合特異性を付与するように含めることができる。

【0397】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌の対象を治療のためにキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫細胞の使用を提供し、ＣＡＲは、配列番号１１～３０５、および３０６；配列番号３０７～７３９、および７４０；配列番号７４１～８７４および８８６～８９５；配列番号８９６～９０９および９１０；または配列番号９１１～９４９、および９５０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む標的結合ドメイン、および４１ＢＢおよびＣＤ２８から選択される膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含み、細胞内ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、またはゼータ鎖から選択されるシグナル伝達ドメインを含み、癌の対象に投与時に、標的結合ドメインは、癌細胞により発現された着目標的（例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６）に特異的に結合し、着目標的への結合が、免疫細胞による、癌細胞に対する細胞傷害性効果をもたらす細胞傷害性シグナルの生成を誘導する。別の実施形態では、免疫細胞はＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。

【0398】

治療できる癌には、血管形成しない、またはまだ実質的に血管形成していない腫瘍、ならびに血管形成した腫瘍を含めることができる。癌は、非固形腫瘍（血液学的腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫など）または固形腫瘍を含むことができる。ＤＤｐｐで治療される癌のタイプには、限定されないが、癌腫、芽細胞腫、および肉腫、および特定の白血病またはリンパ系悪性腫瘍、良性および悪性腫瘍、および悪性腫瘍、例えば、肉腫、癌腫および黒色腫が挙げられる。成体腫瘍／癌および小児科腫瘍／癌も包含される。

【0399】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＤＤｐｐは、血液癌の患者の治療に有用である。血液学的（または血行性）癌の例には、急性白血病（急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病および骨髄芽球、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病など）、慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性リンパ性白血病など）、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（無痛性および高悪性度型）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症が挙げられる。いくつかの実施形態では、血液癌は多発性骨髄腫である。

【0400】

肉腫および癌腫などの固形腫瘍の例には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、およびその他の肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、リンパ系悪性腫瘍、膵臓癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、褐色芽細胞種、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、乳頭腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、ウイルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、精上皮腫、膀胱癌、黒色腫、およびＣＮＳ腫瘍（例えば、神経膠腫（脳幹神経膠腫および混合神経膠腫など）、神経膠芽腫（多形神経膠芽腫としても知られる）星状細胞腫、ＣＮＳリンパ腫、胚細胞腫、髄芽腫、シュワン腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫および脳転移）が挙げられる。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌または卵巣癌である。

【0401】

さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、（１）目的の細胞または組織上の標的（例えば、腫瘍細胞上の腫瘍抗原）および（２）Ｔ細胞受容体分子などのエフェクター細胞上の標的に結合する。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質による１つまたは複数の標的の結合を用いて、免疫反応を、患者の感染病原体、細胞、組織、またはその他の目的の場所に誘導する。例えば、いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、エフェクター細胞の表面上の標的に特異的に結合する。従って、いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、Ｔ細胞の表面上の標的に特異的に結合する。特定の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ３に特異的に結合する。他の実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ２に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ナチュラルキラー細胞の表面上の標的に特異的に結合する。従って、いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＮＫＧ２Ｄ（ナチュラルキラーグループ２Ｄ）受容体に特異的に結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ１６（すなわち、ＦｃγＲＩＩＩ）、ＣＤ６４（すなわち、ＦｃγＲＩ）、またはＣＤ３２（すなわち、ＦｃγＲＩＩ）に特異的に結合する。

【0402】

一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、腫瘍細胞上の白血球および腫瘍抗原上の標的に結合する。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＮＫＧ２Ｄに結合する。さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＮＫＧ２ＤおよびＥｒｂＢ２、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ８０およびＥＰＣＡＭから選択される標的に結合する。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ３に結合する。特定の実施形態では、ＤＤｐｐは、ＣＤ３εに特異的に結合する。一実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、ＣＤ４に結合する。

【0403】

ＤＤｐｐ薬物複合体
さらなる実施形態では、ＤＤｐｐ融合タンパク質は、化学的結合の使用により他の有機または無機分子または基質に結合され得る。一実施形態では、ＤＤｐｐ－薬物複合体は、ＤＤｐｐの標的特異性により細胞傷害剤の局所送達を容易にすることが意図されている。標的特異性と細胞傷害剤のこの組み合わせは、これらの非複合化薬剤の全身投与が、除去しようとした腫瘍細胞のみならず、正常細胞に対しても受け入れられないレベルの毒性を生じ得る場合に、腫瘍への薬物の標的化送達およびその中での細胞内蓄積を可能とする（Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ｐａｇｅｓ ６０３－６０５（１９８６）；Ｔｈｏｒｐｅ，”Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ，” ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ．ｓ），ｐｐ．４７５－５０６（１９８５））。

【0404】

細胞傷害剤には、化学療法剤、成長阻害剤、毒素（例えば、酵素的に活性な細菌性、真菌、植物、または動物起源の毒素またはそのフラグメント）、放射性同位元素（すなわち、ラジオコンジュゲート）などが挙げられる。このような免疫複合体の生成に有用な化学療法剤には、例えば、メトトレキセート、アドリアマイシン、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、またはその他の挿入剤が挙げられる。このような免疫複合体の生成に有用な化学療法剤にはまた、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）およびモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）を含むオーリスタチンなどの抗チューブリン薬物が挙げられる。開示方法により使用できる酵素的に活性な毒素およびそのフラグメントには、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、αサルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ニガウリ阻害剤、クルシン、クロチン、サボンソウ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセンが挙げられる。

【0405】

一実施形態では、ＤＤｐｐ（例えば、ＤＤｐｐ融合タンパク質）は、放射性同位元素に結合する。さらなる実施形態では、多くの既知のキレート化剤または直接標識のいずれか１つを用いて、ＤＤｐｐは、^９０Ｙ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１２３Ｉ、^１１１Ｉｎ、^１０５Ｒｈ、^１５３Ｓｍ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅから選択される同位体に結合される。他の実施形態では、ＤＤｐｐは、薬物、プロドラッグまたはインターフェロンなどのリンホカインに結合される。ＤＤｐｐと細胞毒素の複合体は、定常作業により、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えば、アジプイミド酸ジメチルＨＣＬ）、活性エステル（例えば、ジスクシンイミジルスベリン酸塩）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えば、ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビスジアゾニウム誘導体（例えば、ビス（ｐ－ジアゾ－ニウムベンゾイル）エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トリレン－２，６－ジイソシアネート）、およびビス活性フッ素化合物（例えば、１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼンなどの種々の二官能性タンパク質カップリング剤を用いて作製できる。特定の実施形態では、毒素は、酵素切断可能リンカー系（例えば、ＳＧＮ－３５に存在するものなど）を介してＤＤｐｐ融合タンパク質に結合される。ＤＤｐｐと、１つまたは複数の毒素活性を有する、カリチアマイシン、マイタンシノイド、トリコテシン、およびＣＣ１０６５、およびこれらの毒素の毒素活性を有する誘導体などの小分子毒素の複合体も同様に使用できる。

【0406】

いくつかの実施形態では、細胞傷害剤は、リンカーによりＤＤｐｐに共有結合される。いくつかの実施形態では、ＤＤｐｐおよび細胞傷害剤に結合するリンカーは、プロテアーゼにより切断される。

【0407】

細胞結合受容体としての治療的使用
一実施形態では、開示ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、形質導入Ｔ細胞をＤＤｐｐ－ＣＡＲの結合特異性により規定される腫瘍標的に再指示するために使用される。一実施形態では、一次Ｔ細胞は、ＤＤ標的結合ドメインを膜貫通ドメインおよびＣＤ３ゼータ、ＣＤ２８、４１ＢＢの細胞内ドメインと連結するＣＡＲをコードするレンチウイルスベクターで形質導入される。従って、得られた形質導入Ｔ細胞集団は、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ媒介Ｔ細胞応答を誘発する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は通常、遺伝子改変されて、ＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現し、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞はそれを必要としているレシピエントに輸注される。さらなる実施形態では、輸注された細胞は、レシピエント中の腫瘍細胞を死滅させることができる。ＤＤｐｐ－ＣＡＲの特に有利な特性には、次の利点の内の１つ、いくつかまたはすべてを含む：（ｉ）標的結合特異性、（ｉｉ）高められた治療効力、（ｉｉｉ）低減したオフターゲット副作用、（ｉｖ）特定の患者または患者集団のマーカーに対するカスタマイズのしやすさ、（ｖ）製造中および処理中の高められた安定性、および（ｖｉ）１、２、または２つを超える特異的標的を標的として、標的指向型療法を向上させる能力。

【0408】

本明細書で使用される場合、「遺伝子改変細胞（Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃｅｌｌ）」、「再指示された細胞」、「遺伝子改変細胞（ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｃｅｌｌ）」、または「改変細胞」は、本明細書で提供されるＤＤｐｐを発現する細胞を意味する。特定の実施形態では、遺伝子改変細胞は、ＤＤｐｐ－ＣＡＲなどのＤＤｐｐ融合タンパク質を発現する。さらなる実施形態では、遺伝子改変細胞は、細胞表面上にＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現し、これを提示する。

【0409】

本明細書で使用される場合、「遺伝子改変細胞より標的とされる疾患」は、治療上有益な結果をもたらすために、遺伝子改変細胞が疾患細胞を標的とするかまたは健康な細胞を標的化するかに関係なく、何らかの形で、いずれかの疾患に関与するいずれかの細胞の、遺伝子改変細胞による標的化を包含する。遺伝子改変細胞には、遺伝子改変Ｔ細胞、ＮＫ細胞、造血幹細胞、多能性胚性幹細胞、または胚性幹細胞が含まれるが、これらに限定されない。遺伝子改変細胞は、ＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現し、このＣＡＲは、標的細胞の表面上で発現したいずれかの抗原を標的にし得る。

【0410】

一実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲのＤＤｐｐ部分は、特定の癌を治療するように設計されている。治療できる癌には、血管形成しない、またはまだ実質的に血管形成していない腫瘍、ならびに血管形成した腫瘍を含めることができる。癌は、非固形腫瘍（血液学的腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫など）または固形腫瘍を含むことができる。ＤＤｐｐ－ＣＡＲで治療される癌のタイプには、限定されないが、癌腫、芽細胞腫、および肉腫、および特定の白血病またはリンパ系悪性腫瘍、良性および悪性腫瘍、および悪性腫瘍、例えば、肉腫、癌腫および黒色腫が挙げられる。成体腫瘍／癌および小児科腫瘍／癌も包含される。

【0411】

血液学的（または血行性）癌の例には、急性白血病（急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病および骨髄芽球、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病など）、慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性リンパ性白血病など）、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（無痛性および高悪性度型）、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄異形成症候群、毛様細胞性白血病、および脊髄形成異常症が挙げられる。

【0412】

肉腫および癌腫などの固形腫瘍の例には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、およびその他の肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、リンパ系悪性腫瘍、膵臓癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、褐色芽細胞種、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、乳頭腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、ウイルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、精上皮腫、膀胱癌、黒色腫、およびＣＮＳ腫瘍（例えば、神経膠腫（脳幹神経膠腫および混合神経膠腫など）、神経膠芽腫（多形神経膠芽腫としても知られる）星状細胞腫、ＣＮＳリンパ腫、胚細胞腫、髄芽腫、シュワン腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫および脳転移）が挙げられる。

【0413】

一実施形態では、癌および障害は、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＳ１、ＨＥＲ２、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６を標的とするＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現している細胞を用いて治療できる。特定の一実施形態では、ＤＤ－ＣＡＲは、Ｂ細胞リンパ腫を治療するためにＣＤ２２を標的とするように設計され得る。別の実施形態では、ＣＤ１９を標的とするように設計されたＤＤｐｐを含むＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現している細胞を用いて、限定されないが、前駆Ｂ－ＡＬＬ（小児適応症）、成人ＡＬＬ、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、同種間骨髄移植後のサルベージ療法、などを含む癌および障害を治療できる。別の実施形態では、ＣＳ１を標的とするように設計されたＤＤｐｐを含むＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現している細胞を用いて、多発性骨髄腫を治療できる。別の実施形態では、ＢＣＭＡを標的とするように設計されたＤＤｐｐを含むＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現している細胞を用いて、多発性骨髄腫を治療できる。別の実施形態では、ＣＳ１を標的とするように設計されたＤＤｐｐとＣＳ１を標的とするように設計されたＢＣＭＡを含むＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現している細胞を用いて、多発性骨髄腫を治療できる。別の実施形態では、ＨＥＲ２を標的とするように設計されたＤＤｐｐを含むＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現している細胞を用いて、乳癌または卵巣癌を治療できる。

【0414】

本明細書で使用される場合、「Ｂ細胞関連疾患」は、Ｂ細胞免疫不全、自己免疫疾患および／またはＢ細胞関連過剰／無制御細胞増殖（リンパ腫および／または白血病を含む）を含む。ＤＤｐｐ－ＣＡＲが治療手法のために使用され得るこのような疾患の例には、限定されないが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、糖尿病、関節リウマチ（ＲＡ）、反応性関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、尋常性天疱瘡、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、自己免疫性甲状腺疾患、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、前Ｂ急性リンパ芽球性白血病、全身性エリテマトーデス、分類不能型免疫不全、慢性リンパ性白血病、選択的ＩｇＡ欠損および／またはＩｇＧサブクラス欠損に関連する疾患、Ｂ系統リンパ腫（ホジキンリンパ腫および／または非ホジキンリンパ腫）、胸腺腫を有する免疫不全、一時的な低ガンマグロブリン血症および／または高ＩｇＭ症候群、ならびにＥＢＶ媒介リンパ増殖性疾患などのウイルス媒介Ｂ細胞疾患、および病態生理学においてＢ細胞が関与する慢性感染症が挙げられる。

【0415】

好ましい実施形態では、ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、Ｔ細胞中で発現され、癌を治療または予防する方法を提供し、該方法は、ＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現している宿主細胞の癌患者への投与を含み、患者中で癌細胞は、その表面上に腫瘍抗原を発現し、ＤＤｐｐは標的抗原に特異的に結合する。ＤＤｐｐおよびＤＤｐｐ－ＣＡＲが結合する代表的標的抗原には、限定されないが、ＢＣＭＡ、ＣＳ１、ＨＥＲ２、およびＣＤ１２３が挙げられる。

【0416】

ＤＤｐｐ－ＣＡＲ改変Ｔ細胞はまた、哺乳動物におけるエクスビボ免疫化および／またはインビボ療法のための１種のワクチンとして機能し得る。好ましくは、哺乳動物はヒトである。

【0417】

本明細書で提供されるＤＤｐｐ－ＣＡＲ改変Ｔ細胞は、単独で、または医薬組成物として、希釈剤および／または化学療法剤、抗体、サイトカインまたは細胞集団などの他の成分と共に、投与できる。本明細書で提供される組成物は、好ましくは、１回または複数回投与できる静脈内投与用として処方される。

【0418】

本明細書で使用される場合、「抗原消失回避変異体（Ａｎｔｉｇｅｎ ｌｏｓｓ ｅｓｃａｐｅ ｖａｒｉａｎｔ）」は、標的抗原の発現の低減または消失を示す細胞を意味し、この抗原が本明細書で提供されるＣＡＲにより標的とされる。

【0419】

本開示の種々の実施形態が以降でそれに従って実施される実験の記述により例示される。以下の実施例は、開示実施形態の実施を容易にするために提供されるものであり、残りの開示を限定するものと解釈されるべきではない。実施例では、添付図が参照される。

【実施例】

【0420】

実施例
実施例１．代表的着目標的に結合するＤＤｐｐの単離およびキャラクタリゼーション
国際公開第２０１６／１６４３０５号、および同２０１６／１６４３６９号に記載のように作成したＤＤｐｐライブラリーを、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＡＦＰ、またはＡＦＰ ｐ２６に結合するファージに関し、複数ラウンドの選択によりスクリーニングした。国際公開第２０１６／１６４３０５号、および同２０１６／１６４３６９号のそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0421】

ＢＣＭＡパニング結果由来のファージミドを含む個々のコロニーを採取し、ファージをＶＣＳＭ１３ヘルパーファージを用いて、９６ウェルフォーマットで標準的プロトコルに従ってレスキューした。ＥＬＩＳＡにより標的結合をアッセイするために、９６ウェルプレートを１．３マイクログラム／ｍｌのヤギ抗ヒトＩｇＧ１－Ｆｃ抗体でコーティングした後、５ｎＭの組換えヒト標的（ＢＣＭＡ－Ｆｃ、ＣＤ１２３－Ｆｃ、ＡＦＰ、ＡＦＰ１２３）またはＩｇＧ１－Ｆｃと共にインキュベートした。５０マイクロリットルのレスキューしたファージをＥＬＩＳＡブロッキング緩衝液中で５ｘに希釈した後、各ウェルに添加した。ＨＲＰ標識抗Ｍ１３抗体を用いて結合を検出し、各配列に対するＥＬＩＳＡ比を、標的（すなわち、ＢＣＭＡ－Ｆｃ、ＣＤ１２３－Ｆｃ、ＡＦＰ、またはＡＦＰ１２３）に対する４５０ｎｍの吸収を、そのクローンを含む全ウェルに渡るＩｇＧ１－Ｆｃに対する平均吸収で除算した値として報告した。

【0422】

実施例２．ＤＤｐｐ融合タンパク質
モジュール形態のＤＤｐｐを結合要素として評価するために、ＤＤｐｐ ＣＤ１３７－結合剤、ｂｂ１０（配列番号８７６）を、ＲＳＶ特異的モノクローナル抗体パリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標））の配列由来の抗体の重鎖のＮまたはＣ末端への融合体として再フォーマットした。二重特異的抗体、ＳＹＮ－ｂｂ１０およびｂｂ１０－ＳＹＮは、ＣＤ１３７およびＲＳＶの両方への結合を示し（図１Ａ～１Ｂ；中実四角はｂｂ１０－ＳＹＮ、中実円はＳＹＮ－ｂｂ１０である）、親Ｄドメイン配列に新規結合活性が付与され、ＤＤｐｐの機能はＮおよびＣ末端融合体の両方として、保持されたことを実証している。対照的に、標的のないアルファヘリックスタンパク質骨格（配列番号１）およびＳＹＮ（Ｎ末端融合のためのＤＤ－ＳＹＮ、中空円；Ｃ末端融合のためのＳＹＮ－ＤＤ、中空四角）は、ＲＳＶのみへの結合を示し、ＣＤ１３７への結合は示さなかった。

【0423】

プラスチックに直接結合したＣＤ１３７に対するＤＤｐｐ、ｂｂ１０の結合は、ＥＬＩＳＡを用いて実証された（図１Ａ～１Ｂ）。細胞膜の一部としてのＣＤ１３７へのＤＤｐｐｂｂ１０の結合も同様に、ＦＡＣＳを用いてインサイツで観察された（データは示さず）。

【0424】

実施例３．ヒトＴ細胞で発現されたＤＤｐｐ－ＣＡＲは、標的結合時にサイトカインを産生する
標的：ＤＤｐｐ－ＣＡＲ発現Ｔ細胞結合の、サイトカイン分泌を誘導する能力を、ＤＤｐｐ－ＣＡＲをコードするＰＥＬＮＳベクターを含む第三世代レンチウイルスパッケージングベクター（ｐＲＳＶ－ＲＥＶ、ｐＭＤＬｇ／ｐＲＲＥ、およびｐＭＤ２．Ｇ）を、リポフェクタミン（登録商標）３０００を用いて、一時的に遺伝子導入した２９３Ｔ細胞により評価した。遺伝子導入の６時間後、培地を交換した後、遺伝子導入の３０および５４時間後にレンチウイルス含有培地を集め、プールした後、遠心分離して細胞デブリを除去した。その後、レンチウイルス分取し、ウイルス形質導入に使用するまで、－８０℃で貯蔵した。ＣＡＲレンチウイルスによるヒトＴ細胞の形質導入を、完全ヒトＰＢＭＣを用いて実施し、４０Ｕ／ｍｌのＩＬ２を補充した培地中で、αＣＤ３／ＣＤ２８ Ｔ細胞活性化ビーズで活性化した。２４時間後、１ｍｌの培地および４０Ｕ／ｍｌのＩＬ２および硫酸プロタミンを補充した培地を含む３ｍｌのレンチウイルスを含む６ウェル組織培養プレート中に、ウェル当たり２ｘ１０^６個のＰＭＢＣを播種した。その後、プレートを１０００ｘｇ、３２℃で２時間遠心分離した後、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、新しい培地およびレンチウイルス含有培地を用いてレンチウイルス形質導入手順を繰り返した。最初の細胞活性化の７２時間後、Ｔ細胞活性化ビーズを取り出し、その後、Ｔ細胞を約０．２５～０．５ｘ１０^６個のＴ細胞／ｍｌを、１００Ｕ／ｍｌのＩＬ２を補充した新鮮培地中で増殖のために培養した。Ｔ細胞をサイトカインアッセイ（以下に記載）に使用するまで、最初の活性化の７～１０日後まで、２～３日毎に、Ｔ細胞に追加のＴ細胞培地およびＩＬ２を補充した。

【0425】

標的抗原発現（ＣＤ１２３）に反応したサイトカイン産生を、ウェル当たり２５，０００個の形質導入Ｔ細胞（活性化後７日）を、２５，０００個の非標的（Ｋ５６２、ＣＤ１２３^－）または標的（ＢＤＣＭ、ＣＤ１２３^＋）腫瘍細胞と共に、９６ウェルプレート中で培養することにより評価した。２４時間後、培養上清を集め、ＥＬＩＳＡによりサイトカイン産生を評価した。ＥＬＩＳＡの前に、培養上清を１：５に希釈した。同様に、ＰＤＬ１標的抗原発現に反応したサイトカイン産生を、ウェル当たり２５，０００個の形質導入Ｔ細胞（活性化後７日）を、２５，０００個の非標的（Ｋ５６２、ＰＤＬ１^－）または標的（ＳＵＤＨＬ１、ＰＤＬ１^＋）腫瘍細胞と共に、９６ウェルプレート中で培養することにより評価した。２４時間後、培養上清を集め、ＥＬＩＳＡによりサイトカイン産生を評価した。ＥＬＩＳＡの前に、培養上清を１：５に希釈した。

【0426】

図２Ａおよび図２Ｂは、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現しているＴ細胞が、ＣＤ１２３^＋ＢＤＣＭ細胞で刺激後、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）を産生するが、ＣＤ１２３^－細胞株Ｋ５６２の場合はこれを産生しないことを示す。図２Ｃおよび図２Ｄは、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現しているＴ細胞は、ＣＤ１２３^＋ＢＤＣＭ細胞で刺激後、インターロイキン２（ＩＬ２）を産生するが、ＣＤ１２３^－細胞株Ｋ５６２の場合はこれを産生しないことを示す。同様に、図２Ｅおよび２Ｆは、ＰＤＬ１結合ＤＤｐｐ－ＣＡＲを発現しているＴ細胞は、ＰＤＬ１^＋ＳＵＤＨＬ１細胞で刺激後、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）およびＩＬ２をそれぞれ産生するが、ＰＤＬ１^－細胞株Ｋ５６２の場合はこれらを産生しないことを示す。

【0427】

実施例４．ＤＤｐｐ－ＣＡＲ形質導入Ｔ細胞はＴ細胞枯渇に関連する表現型を提示しない
ＤＤｐｐ－ＣＡＲ発現Ｔ細胞における抗原非依存性Ｔ細胞枯渇の可能性を評価するために、形質導入Ｔ細胞（活性化後１０日目）をＣＤ３に対する抗体およびＴ細胞枯渇マーカー（ＬＡＧ３、ＰＤ１、およびＴＩＭ３）で染色した。図３Ａは、いくつかのＴ細胞ドナーの個別の実験由来のデータをまとめたものである。データは、枯渇マーカーの発現が、ｓｃＦｖ含有抗ＣＤ１２３ ＣＡＲ（３２１７６）で観察されたものに比べて、ＣＤ１２３結合ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞で増強されなかったことを示す。図３Ｂは、Ｔ細胞の活性化の１０日後の、ｓｃＦｖ含有ＣＡＲ（最上位横列）またはＤＤｐｐ－ＣＡＲ（この特定の実験ではｃｇ０６標的化ＣＤ１２３）で形質導入したＴ細胞中のＬＡＧ３、ＰＤ１、およびＴＩＭ３発現の代表的フローサイトメトリーデータを示す。これらのデータの類似性は、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞が枯渇マーカーの発現を上方制御せず、癌免疫療法におけるそれらの有効性をさらに裏付けることを再度示す。

【0428】

実施例５．ＤＤｐｐ－ＣＡＲ発現Ｔ細胞は標的特異的脱顆粒および腫瘍細胞傷害性を示す
ＤＤｐｐ－ＣＡＲ発現Ｔ細胞の脱顆粒を評価するために、１ｘ１０^５個の形質導入Ｔ細胞（活性化の９日目）をモネンシンおよびＰＥ標識ＣＤ１０７ａ／ＬＡＭＰ１の存在下、Ｔ細胞培地中で４時間培養した。Ｔ細胞を単独で（図４Ａ）、または２ｘ１０^５個の非標的腫瘍細胞（Ｋ５６２、これはＣＤ１２３^－（図４Ｂ））または標的発現腫瘍細胞（ＢＤＣＭ、ＣＤ１２３^＋（図４Ｃ））の存在下で培養した後、洗浄し、ＣＤ３発現のために染色した。次に、Ｔ細胞脱顆粒をフローサイトメトリーにより、最初にＣＤ３＋ＳＳＣ－ｌｏｗ細胞（非腫瘍）に、その後、ＣＤ３＋ＣＤ１０７ａ＋細胞にゲートをかけて評価した。略号は、複数のドナーを用いた個別の実験由来の試料である。

【0429】

ＣＤ１２３標的化ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞が単独で培養された場合、ＣＤ１０７ａ（ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞の脱顆粒のマーカー）の生成は、陰性対照と同等であった。ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞がＣＤ１２３陰性Ｋ５６２腫瘍細胞と共培養された場合、ＣＤ１０７ａの発現は限られ、ＣＤ１２３標的化ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞がＣＤ１２３陽性ＢＤＣＭ細胞と共培養された場合、有意なＣＤ１０７ａの発現が観察された（データは示さず）。これらのデータは、Ｔ細胞が活性化され、シグナルを伝達し、脱顆粒し、腫瘍根絶がなされるであろうことを示す。これらのデータはまた、ＤＤｐｐ－ＣＡＲ発現Ｔ細胞の標的依存性活性化に対するさらなる裏付けを提供する。

【0430】

ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞の細胞溶解活性を、２人の独立したドナーから調製したＴ細胞を用いて評価した。ドナー＃１（図５Ａ～５Ｂ）ＤＤｐｐ－ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＤ１２３発現腫瘍、ＢＤＣＭを効果的に死滅させるが、ＣＤ１２３陰性腫瘍、Ｋ５６２に対してはごくわずかな細胞溶解活性しか示さない。同様な結果は、ドナー＃２でも観察された（図５Ｃおよび５Ｄ）。

【0431】

実施例６．二重特異的ＤＤｐｐ
上記で考察したように、ＤＤｐｐは一価または多価性および／または多重特異性であり得る。多重特異的ＤＤｐｐＣＡＲ Ｔ細胞の免疫反応を誘発する能力を評価するために、二重特異的ＤＤｐｐ－ＣＡＲをジャーカット細胞上で発現させ、片方または両方の標的を発現している腫瘍細胞に応答する細胞内シグナル伝達を測定した。結合ドメインの融合順序が異なる２つの二重特異的ＤＤｐｐＣＡＲを構築した。ＣＧ０６－ｐｂ０４は、ＣＤ８ａ膜貫通領域に融合されたｐｂ０４ドメインを有し、一方、ｐｂ０４－ｃｇ０６は、ＣＤ８ａ膜貫通領域に融合されたｃｇ０６ドメインを有する。両方の構築物は、標的－結合ドメイン間にＧＳリンカーを利用した。

【0432】

図６Ａは、ＣＡＲへの抗フラグｍＡｂ結合により評価定されるように、ｃｇ０６のみ（図６Ａ）、ｐｂ０４のみ（図６Ｂ）、ｃｇ０６－ｐｂ０４（図５Ｃ）、およびｐｂ０４－ｃｇ０６（図５Ｄ）を含むＤＤｐｐ－ＣＡＲは形質導入でき、ジャーカットＮＦＡＴレポーター細胞株中で発現されることを示す。単一特異的および二重特異的ＣＡＲのＮＦＡＴ経路を活性化する能力を、種々のＣＡＲを異なるレベルのＣＤ１２３および／またはＰＤＬ１発現を有する腫瘍細胞と共に供培養することにより評価した。細胞を標的細胞と共に６時間共培養した。ルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の細胞への添加、および誘導細胞内シグナル伝達の尺度としての相対発光強度（ＲＬＵ）の定量化によりＮＦＡＴ媒介シグナル伝達を測定した。

【0433】

図６Ｅは、この実験の結果を示す。最も左側のバーおよびヒストグラムは、種々の細胞型に対するｃｇ０６ ＤＤｐｐの相対的死滅効果を示す。高度ＣＤ１２３^＋ＢＤＣＭとの共培養後のシグナル伝達反応は、このＤＤｐｐ－ＣＡＲが最大であった。次の右側の群は、同じ細胞型に対するｐｂ０４ ＤＤｐｐの共培養後の細胞内シグナル伝達を示すデータを示す。シグナル伝達は、ＢＤＣＭで最高で、続けてＳＵＨＤＬ１、およびＨ４６０であった（これらは、ＣＤ１２３およびＰＤＬ１を最も高発現した細胞株である（データは示さず））。次の右側の群は、二重特異的ｃｇ０６－ｐｂ０４ ＤＤｐｐ（ｐｂ０４に比べて、ｃｇ０６はＴ細胞膜に対しより遠位である）の細胞内シグナル伝達を示すデータを示す。最後に、最も右側の群は、第２の二重特異的ＤＢＰｐｐ（ｐｂ０４－ｃｇ０６ ＤＤｐｐ、ｐｂ０４はｃｇ０６に比べて、Ｔ細胞膜に対しより遠位である）からの細胞内シグナル伝達を示す。これらの２つの群は、二重特異的ＤＤｐｐ－ＣＡＲが細胞内シグナル伝達を促進するように機能することを示す。実施形態によると、二重特異的ＤＤｐｐ－ＣＡＲは、高められた活性を示す（ＢＤＣＭ細胞を有するｐｂ０４－ｃｇ０６群の細胞内シグナル伝達の大きさは、ｐｂ０４ ＤＤｐｐ単独により説明できるよりも大きい）。従って、いくつかの実施形態では、２つのＤＤｐｐを含むＤＤｐｐ－ＣＡＲは、Ｔ細胞機能を高めるように協力できる。いくつかの実施形態では、二重特異的（または他の多量体で）DDｐｐ－CAR使用される種々のＤＤｐｐ間の相乗作用が存在する。

【0434】

実施例７．二重結合ドメインアダプターの使用によりＣＡＲシグナル伝達を高める
予めＡＦＰ（ｐ２６ドメイン）－結合ＣＡＲ（ａｆ０３）（配列番号９６１）を形質導入した５０，０００個のレポーター細胞を、ＣＤ１２３特異的Ｃｇ０６アダプター（Ｃｇ０６－ｐ２６、配列番号９５３）またはＣｇ０６－二重アダプター蛋白質（Ｃｇ０６－ｐ２６－Ｃｇ０６、配列番号９５６）の存在下、５０，０００個のＣＤ１２３^＋ＭＯＬＭ１３またはＣＤ１２３－欠損ＭＯＬＭ１３細胞の存在下で、５時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を評価した。ＣＤ１２３欠乏細胞は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子工学技術を用いて生成した（図７Ａ）。同様に、予めＡＦＰ（ｐ２６ドメイン）結合ＣＡＲ（ａｆ０３）（配列番号９６１）を形質導入した５０，０００個のレポーター細胞を、５０，０００個のＢＣＭＡ^＋Ｕ２６６細胞の存在または非存在下、ＢＣＭＡ特異的Ｂｃ４０－アダプター（Ｂｃ４０－ｐ２６、配列番号９５４）またはＢｃ４０－二重アダプター蛋白質（Ｂｃ４０－ｐ２６－Ｂｃ４０、配列番号９５７）の存在下で５時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を評価した（図７Ｂ）。

【0435】

図７Ａおよび７Ｂは、単一結合ドメインアダプター蛋白質に比べて、二重結合（２価）ドメインアダプター蛋白質が、ＣＡＲ発現ジャーカット細胞により高められたシグナル伝達を促進することを示す。

【0436】

実施例８．ＤＤｐｐ－媒介インビボ腫瘍免疫療法
ＤＤｐｐ ＣＡＲのインビボ抗腫瘍活性を評価するために、Ｔ細胞をｂｃ４０ ＤＤｐｐ ＣＡＲ（ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ）で形質導入した。Ｂｃ４０は、配列番号１６４である。形質導入細胞（５Ｘ１０Ｅ６）を、ＢＣＭＡ発現、ルシフェラーゼ／ｇｆｐ標識Ｕ２２６腫瘍細胞の１０Ｅ７個の細胞を受けた３４日後に、ＮＳＧマウスに静脈内投与した。図８に示すように、４匹のマウスは、Ｕ２２６腫瘍を０日目に受け、これは３２日目まで進行性に増殖した。３４日目に、マウス＃１、＃２、および＃４は、ｂｃ４０－ＤＤｐｐ ＣＡＲ Ｔ細胞を受けた。マウス＃３は、Ｔ細胞を受けなかった。４５日目に、ＣＡＲ Ｔ細胞を受けたマウスでＵ２２６腫瘍が除去されたが、一方、Ｔ細胞を受けなかったマウスは、腫瘍負荷により死亡した。

【0437】

引用された、全ての出版物、特許、特許出願、インターネットサイト、および受入番号／データベース配列（ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列の両方を含む）は、あたかも、それぞれ個別の出版物、特許、特許出願。インターネットサイト、または受入番号／データベース配列が具体的に個別に、参照によってそのように本明細書に組み込まれることが示されるのと同程度に本出願においてその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0438】

上記で開示された特定の特徴および態様の種々の組み合わせまたは副組合せを行うことができ、これらもまた、本開示により包含される実施形態の範囲内に入ることが意図されている。さらに、ある実施形態に関連するいずれか特定の特徴、態様、方法、性質、特性、品質、属性、要素などの開示は、本明細書に記載される他のすべての実施形態で使用することができる。従って、開示実施形態の様々な方法を形成するために、開示実施形態の種々の特徴および態様を相互に組み合わせる、または置換することができることを理解されたい。従って、本開示により包含される実施形態の範囲は、上記の特定の開示実施形態により限定されるべきものではないことが意図されている。さらに、包含される実施形態は、種々の変更、および代替形態が可能であるが、その特定の実施例が図面で示され、本明細書で詳細に記述されている。しかし、本開示の範囲は、開示された特定の形態または方法に限定されるものではなく、それと反対に、本開示は、種々の実施形態、記述および添付請求項の趣旨と範囲内に入るすべての修正物、均等物、および代替物を包含するものであることを理解されたい。本明細書で開示のいずれの方法も、記述の順番で実施する必要はない。本明細書で開示される方法は、開業医によってとられる特定の行為を含むが、しかし、明示的または暗示的に、これらの行為の任意のサードパーティの手引き書をそれらに含めることもできる。例えば、「ＤＤｐｐ－ＣＡＲを含むＴ細胞の投与」などの行為は、「ＤＤｐｐ－ＣＡＲを含むＴ細胞の投与の教示」を含む。加えて、本開示の特徴または態様はマーカッシュグループの用語で記載される場合、当業者なら、本開示は、それにより、マーカッシュグループの個別のメンバーまたはメンバーのサブグループの用語で同様に記載されることを理解するであろう。

【0439】

本明細書に開示された範囲はまた、任意のおよび全ての重複、部分範囲、およびそれらの組み合わせも包含する。「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」、「の間」などの用語には、記述された数値が含まれる。「約（ａｂｏｕｔ）」や「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」などの用語が先行した数値には、記述された数値が含まれる。例えば、「約１０ナノメーター」は、「１０ナノメーター」を含む。

【表2】

【表3】

【表4】

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0440】

【文献】Ｌａｄｎｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．１３（１０）：４２６－４３０（１９９５）

【文献】Ｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（１０）：５１４－４２２（２００５）

【0441】

配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> Arcellx, Inc.
<120> D-DOMAIN CONTAINING POLYPEPTIDES AND USES THEREOF
<150> US 62/585,780
<151> 2017-11-14
<160> 976
<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 1
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Lys Gln Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 2
Leu Ala Ala Ile Lys Thr Arg Leu Gln
1 5

<210> 3
<211> 229
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Leu Glu Lys Cys Phe Gln Thr Glu Asn Pro Leu Glu Cys Gln Asp Lys
1 5 10 15
Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala
20 25 30
Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln
35 40 45
Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser
50 55 60
Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr
65 70 75 80
Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala
85 90 95
Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys Ile Arg His Glu Met Thr Pro
100 105 110
Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg
115 120 125
Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro
130 135 140
Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys Gln Ala
145 150 155 160
Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu
165 170 175
Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile
180 185 190
Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln
195 200 205
Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Gln Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg
210 215 220
Ala Ala Leu Gly Val
225

<210> 4
<211> 10
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 4
Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10

<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 5
Gly Gly Gly Gly Asp Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10

<210> 6
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 6
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Lys Gln Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 7
<211> 54
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala
50

<210> 8
<211> 287
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Thr Lys Glu Asp Pro Asn Pro Pro Ile Thr Asn Leu Arg Met Lys Ala
1 5 10 15
Lys Ala Gln Gln Leu Thr Trp Asp Leu Asn Arg Asn Val Thr Asp Ile
20 25 30
Glu Cys Val Lys Asp Ala Asp Tyr Ser Met Pro Ala Val Asn Asn Ser
35 40 45
Tyr Cys Gln Phe Gly Ala Ile Ser Leu Cys Glu Val Thr Asn Tyr Thr
50 55 60
Val Arg Val Ala Asn Pro Pro Phe Ser Thr Trp Ile Leu Phe Pro Glu
65 70 75 80
Asn Ser Gly Lys Pro Trp Ala Gly Ala Glu Asn Leu Thr Cys Trp Ile
85 90 95
His Asp Val Asp Phe Leu Ser Cys Ser Trp Ala Val Gly Pro Gly Ala
100 105 110
Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val Ala Asn Arg Arg
115 120 125
Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala Gln Gly Thr Arg
130 135 140
Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ser Arg Leu Ser Ser Gly Ser Gln
145 150 155 160
Ser Ser His Ile Leu Val Arg Gly Arg Ser Ala Ala Phe Gly Ile Pro
165 170 175
Cys Thr Asp Lys Phe Val Val Phe Ser Gln Ile Glu Ile Leu Thr Pro
180 185 190
Pro Asn Met Thr Ala Lys Cys Asn Lys Thr His Ser Phe Met His Trp
195 200 205
Lys Met Arg Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr Glu Leu Gln Ile
210 215 220
Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val Arg Asp Arg Thr
225 230 235 240
Ser Phe Gln Leu Leu Asn Pro Gly Thr Tyr Thr Val Gln Ile Arg Ala
245 250 255
Arg Glu Arg Val Tyr Glu Phe Leu Ser Ala Trp Ser Thr Pro Gln Arg
260 265 270
Phe Glu Cys Asp Gln Glu Glu Gly Ala Asn Thr Arg Ala Trp Arg
275 280 285

<210> 9
<211> 591
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Arg Thr Leu His Arg Asn Glu Tyr Gly Ile Ala Ser Ile Leu Asp Ser
1 5 10 15
Tyr Gln Cys Thr Ala Glu Ile Ser Leu Ala Asp Leu Ala Thr Ile Phe
20 25 30
Phe Ala Gln Phe Val Gln Glu Ala Thr Tyr Lys Glu Val Ser Lys Met
35 40 45
Val Lys Asp Ala Leu Thr Ala Ile Glu Lys Pro Thr Gly Asp Glu Gln
50 55 60
Ser Ser Gly Cys Leu Glu Asn Gln Leu Pro Ala Phe Leu Glu Glu Leu
65 70 75 80
Cys His Glu Lys Glu Ile Leu Glu Lys Tyr Gly His Ser Asp Cys Cys
85 90 95
Ser Gln Ser Glu Glu Gly Arg His Asn Cys Phe Leu Ala His Lys Lys
100 105 110
Pro Thr Pro Ala Ser Ile Pro Leu Phe Gln Val Pro Glu Pro Val Thr
115 120 125
Ser Cys Glu Ala Tyr Glu Glu Asp Arg Glu Thr Phe Met Asn Lys Phe
130 135 140
Ile Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Phe Leu Tyr Ala Pro Thr Ile
145 150 155 160
Leu Leu Trp Ala Ala Arg Tyr Asp Lys Ile Ile Pro Ser Cys Cys Lys
165 170 175
Ala Glu Asn Ala Val Glu Cys Phe Gln Thr Lys Ala Ala Thr Val Thr
180 185 190
Lys Glu Leu Arg Glu Ser Ser Leu Leu Asn Gln His Ala Cys Ala Val
195 200 205
Met Lys Asn Phe Gly Thr Arg Thr Phe Gln Ala Ile Thr Val Thr Lys
210 215 220
Leu Ser Gln Lys Phe Thr Lys Val Asn Phe Thr Glu Ile Gln Lys Leu
225 230 235 240
Val Leu Asp Val Ala His Val His Glu His Cys Cys Arg Gly Asp Val
245 250 255
Leu Asp Cys Leu Gln Asp Gly Glu Lys Ile Met Ser Tyr Ile Cys Ser
260 265 270
Gln Gln Asp Thr Leu Ser Asn Lys Ile Thr Glu Cys Cys Lys Leu Thr
275 280 285
Thr Leu Glu Arg Gly Gln Cys Ile Ile His Ala Glu Asn Asp Glu Lys
290 295 300
Pro Glu Gly Leu Ser Pro Asn Leu Asn Arg Phe Leu Gly Asp Arg Asp
305 310 315 320
Phe Asn Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Asn Ile Phe Leu Ala Ser Phe
325 330 335
Val His Glu Tyr Ser Arg Arg His Pro Gln Leu Ala Val Ser Val Ile
340 345 350
Leu Arg Val Ala Lys Gly Tyr Gln Glu Leu Leu Glu Lys Cys Phe Gln
355 360 365
Thr Glu Asn Pro Leu Glu Cys Gln Asp Lys Gly Glu Glu Glu Leu Gln
370 375 380
Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala Lys Arg Ser Cys Gly Leu
385 390 395 400
Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln Asn Ala Phe Leu Val Ala
405 410 415
Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser Ser Glu Leu Met Ala Ile
420 425 430
Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr Cys Cys Gln Leu Ser Glu
435 440 445
Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala Ala Asp Ile Ile Ile Gly
450 455 460
His Leu Cys Ile Arg His Glu Met Thr Pro Val Asn Pro Gly Val Gly
465 470 475 480
Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ser
485 490 495
Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro Ala Phe Ser Asp Asp Lys
500 505 510
Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys Gln Ala Gln Gly Val Ala Leu Gln
515 520 525
Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu Val Lys Gln Lys Pro Gln
530 535 540
Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile Ala Asp Phe Ser Gly Leu
545 550 555 560
Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln Glu Val Cys Phe Ala Glu
565 570 575
Glu Gly Gln Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg Ala Ala Leu Gly Val
580 585 590

<210> 10
<211> 229
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 10
Leu Glu Lys Cys Phe Gln Thr Glu Asn Pro Leu Glu Cys Gln Asp Lys
1 5 10 15
Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala
20 25 30
Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln
35 40 45
Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser
50 55 60
Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr
65 70 75 80
Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala
85 90 95
Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys Ile Arg His Glu Met Thr Pro
100 105 110
Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg
115 120 125
Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro
130 135 140
Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys Gln Ala
145 150 155 160
Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu
165 170 175
Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile
180 185 190
Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln
195 200 205
Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Gln Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg
210 215 220
Ala Ala Leu Gly Val
225

<210> 11
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 11
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ser Trp Arg Leu Gln Ala Ile His Gln
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Ala Tyr Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Gly Ala Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 12
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 12
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Thr Trp Arg Leu Ile Ala Ile Gln Gln
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Ala Tyr Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
His His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 13
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 13
Met Gly Ser Trp Arg Glu Phe Ala Trp Arg Leu Val Ala Ile Asn Ser
1 5 10 15
Arg Leu Lys Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg His Tyr Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Asp Gly Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 14
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 14
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Ala Trp Arg Leu Gln Ala Ile Asn Gln
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg His Tyr Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Asn Gly Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 15
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 15
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Ala Trp Arg Leu Thr Ala Ile Glu Gln
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg His Tyr Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Asp Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 16
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 16
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Ala Trp Arg Leu Gln Ala Ile His Gln
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Val Tyr Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Ile Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 17
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 17
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Ala Trp Arg Leu Gln Ala Ile His Gln
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Glu Tyr Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Asp Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 18
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 18
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Thr Trp Arg Leu Val Ala Ile Gln Gln
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Lys Phe Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Tyr Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 19
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 19
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Thr Trp Arg Leu Ile Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Glu Tyr Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Asn Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 20
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 20
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Ser Trp Arg Leu Glu Ala Ile Arg Gln
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Ser Tyr Ala Ala Arg Ile Arg
50 55 60
Gln Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 21
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 21
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Ser Trp Arg Leu Glu Ala Ile Arg Gln
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Ser Tyr Ala Ala Arg Ile Arg
50 55 60
Gln Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 22
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 22
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Ser Trp Arg Leu Glu Ala Ile Arg Gln
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Lys Tyr Ala Ala Arg Ile Arg
50 55 60
Gly Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 23
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 23
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Ala Trp Arg Leu Thr Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Phe Tyr Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Ser His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 24
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 24
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Ala Trp Arg Leu Glu Ala Ile Lys Gln
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Leu Tyr Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Arg Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 25
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 25
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Ala Trp Arg Leu Thr Ala Ile His Thr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Lys Tyr Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Lys Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 26
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 26
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Ala Trp Arg Leu Glu Ala Ile Asn Gln
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Lys Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Ala Tyr Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Thr Arg Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 27
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 27
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Ala Trp Arg Leu Glu Ala Ile His Gln
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Leu Phe Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 28
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 28
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Ala Trp Arg Leu Ile Ala Ile Asn Gln
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg His Phe Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Asn Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 29
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 29
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Ala Trp Arg Leu Ile Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ile Leu Arg Glu Leu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Phe His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 30
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 30
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Met Asn Arg Leu Asp Ala Ile Thr Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg His Tyr Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Asp Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 31
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 31
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Met Glu Arg Leu Asp Ala Ile Ser Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Asp Tyr Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Asn Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 32
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 32
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Met Asp Arg Leu Asp Ala Ile Thr Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Gly Tyr Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 33
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 33
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Gln Glu Arg Leu Asp Ala Ile Phe Tyr
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Asp Ala Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Arg Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 34
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 34
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Gln Gln Arg Leu Asp Ala Ile Phe Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Asp Met Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Lys Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 35
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 35
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Gln Ser Arg Leu Asp Ala Ile Phe Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ala Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Thr Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 36
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 36
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Ile Asp Arg Leu Asp Ala Ile Thr Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Trp Tyr Ala Gly Val Ile Arg
50 55 60
Glu Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 37
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 37
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Tyr Ala Ile Asn Gln
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Ala Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 38
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 38
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asp Ala Ile Val His
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Val Arg Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 39
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 39
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Gln Asp Arg Leu Glu Ala Ile Thr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Val Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 40
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 40
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Gln Glu Arg Leu Met Ala Ile Ser Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Trp Gln Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Tyr Thr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 41
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 41
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Gln His Arg Leu Glu Ala Ile Ser Met
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Trp Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Val Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 42
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 42
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Gln Ser Arg Leu Glu Ala Ile Ala Thr
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Trp Gln Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Met Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 43
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 43
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Gln Tyr Arg Leu Gly Ala Ile Ala Ala
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Trp Gln Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Phe Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 44
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 44
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Gln Val Arg Leu Gln Ala Ile Ser Trp
1 5 10 15
Arg Leu Lys Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn His Glu Val Glu Glu Leu Arg Ile Gln Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 45
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 45
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Arg Ser Arg Leu Glu Ala Ile Ser Asn
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Thr Thr Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 46
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 46
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Lys Ala Arg Leu Glu Ala Ile Ser Ser
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 47
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 47
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Thr Arg Leu Glu Ala Ile Asn Asn
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Thr Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Ile Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 48
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 48
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Tyr His Arg Leu Asp Ala Ile Ser Ser
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Thr Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Ile Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 49
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 49
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Ala Ser Arg Leu Val Ala Ile Arg Gln
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 50
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 50
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Asp Gln Arg Leu Ala Ala Ile Tyr Gln
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 51
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 51
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe His Asn Arg Leu Ser Ala Ile Ser Asp
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 52
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 52
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Glu Asp Arg Leu Ser Ala Ile Ser Ala
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 53
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 53
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Tyr Arg Leu Val Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Gln Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 54
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 54
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Gln Gly Arg Leu Gly Ala Ile His Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 55
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 55
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ser Met Arg Leu Ser Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Gln Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Phe Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 56
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 56
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Ser Gln Arg Leu Gly Ala Ile Ser Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Phe Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 57
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 57
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe His Asp Arg Leu Glu Ala Ile Thr His
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Leu Leu Arg
50 55 60
Val Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 58
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 58
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Glu His Arg Leu Glu Ala Ile Ala Gly
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Phe Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 59
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 59
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Ala Asn Arg Leu Glu Ala Ile Asn Ala
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Phe Ser Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 60
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 60
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asp Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Ala Arg
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Gln Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 61
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 61
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe His Gln Arg Leu Glu Ala Ile Val Thr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Gln Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 62
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 62
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Lys Ala Ile Ala Asp
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Thr Glu Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 63
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 63
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Asp Arg Leu Ser Ala Ile Met Glu
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Arg Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 64
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 64
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Glu Arg Leu Ala Ala Ile Ala Thr
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Trp Arg Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 65
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 65
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Arg Gly Arg Leu Gln Ala Ile His Ser
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Ile Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 66
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 66
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Arg Asp Arg Leu Gly Ala Ile Tyr His
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Gln Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 67
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 67
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr His Arg Leu Glu Ala Ile Arg Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Val Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Tyr Arg Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 68
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 68
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Glu Ala Ile Arg Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Tyr Arg Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 69
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 69
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Ala Ala Ile Arg Lys
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Phe Arg Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Ile Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 70
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 70
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Ser Glu Arg Leu Glu Ala Ile Ser Ile
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Val Ser Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 71
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 71
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Ser Asp Arg Leu His Ala Ile Ser Asp
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Ile Gln Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 72
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 72
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Ser His Arg Leu Glu Ala Ile Val Asp
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Asn Thr Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 73
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 73
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Ser Asp Arg Leu Glu Ala Ile Leu Arg
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Phe Ala Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 74
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 74
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Ser His Arg Leu Asp Ala Ile His Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Phe Ala Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 75
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 75
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Gln Gln Arg Leu His Ala Ile Arg Thr
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Phe Glu Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 76
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 76
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Gln Asn Arg Leu Gly Ala Ile Asn Arg
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Phe Glu Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Val Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 77
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 77
Met Gly Ser Trp Gln Glu Phe Thr Gly Arg Leu His Ala Ile Arg His
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Phe Glu Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Val Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 78
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 78
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Asp His Arg Leu Gly Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Phe His Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Ile Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 79
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 79
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe His Val Arg Leu Ser Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Phe His Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Ile Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 80
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 80
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Asp Asn Arg Leu Gln Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Phe His Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Ile Thr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 81
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 81
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe His Glu Arg Leu Gln Ala Ile Trp Phe
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Phe Arg Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Leu Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 82
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 82
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Ser Gly Arg Leu Thr Ala Ile Lys Asp
1 5 10 15
Arg Leu Ala Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Phe Arg Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Leu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 83
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 83
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Glu Arg Leu Val Ala Ile Trp Phe
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Ala Arg Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Ile Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 84
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 84
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Gly Gln Arg Leu Ser Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Ala Asp Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Ile Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 85
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 85
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Asp Arg Leu Val Ala Ile Trp Ile
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Gly Ala Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 86
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 86
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Gly Asp Arg Leu Ser Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Ala Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Thr His Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Thr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 87
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 87
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Tyr Tyr Arg Leu Glu Ala Ile Glu Gln
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Phe Asp Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Ile Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 88
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 88
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Glu Glu Arg Leu Ala Ala Ile Gly Ser
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Phe Asp Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Ile Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 89
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 89
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe His Tyr Arg Leu His Ala Ile Gln Phe
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg His Ile Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Asn Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 90
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 90
Met Gly Ser Trp Gln Glu Phe Tyr Asn Arg Leu Glu Ala Ile His Met
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Gly Leu Arg Ser Asp Ala Ala Pro Ile Arg
50 55 60
Asp Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 91
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 91
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe His His Arg Leu Trp Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Lys Met Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Gly Gly Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 92
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 92
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe His Tyr Arg Leu Lys Ala Ile Asn Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
His Lys Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 93
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 93
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe His Gln Arg Leu Gly Ala Ile His Ala
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Phe Ser Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Leu Lys Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 94
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 94
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Gln Tyr Arg Leu Glu Ala Ile Phe Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Lys Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Val Arg Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
His Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 95
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 95
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe His Ala Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Thr
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Val Leu Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Ile Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 96
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 96
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Gly Thr Arg Leu Ser Ala Ile Tyr Asn
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Phe Glu Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Ile Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 97
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 97
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Thr His Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Ile
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg His Glu Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 98
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 98
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe His Gly Arg Leu Ala Ala Ile Tyr Val
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Tyr His Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Arg Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 99
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 99
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Arg Arg Leu Val Ala Ile Tyr Ile
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Asp Asp Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Leu Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 100
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 100
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Arg Arg Leu Val Ala Ile Tyr Ile
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Asp Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Glu Thr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 101
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 101
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Asp Arg Arg Leu Thr Ala Ile Tyr Leu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Asp Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Asp Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 102
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 102
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Asp Arg Arg Leu Leu Ala Ile His Val
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Ala Asp Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Met Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 103
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 103
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Asp Arg Arg Leu Ile Ala Ile Trp Ile
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Ser Asp Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Gln Lys Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 104
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 104
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Arg Arg Leu Ile Ala Ile Trp Val
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Ser Asp Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Glu His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 105
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 105
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe His Thr Arg Leu Ile Ala Ile Tyr Val
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gly Asp Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Gly Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 106
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 106
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Ser Thr Arg Leu Ser Ala Ile Tyr Val
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Asn Lys Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Lys Thr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 107
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 107
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Arg Tyr Arg Leu Gly Ala Ile Tyr His
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Asp Arg Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Arg Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 108
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 108
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Arg Asn Arg Leu Gly Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Ala His Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Ser Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 109
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 109
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Arg Asn Arg Leu Gly Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Ala Arg Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Ser Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 110
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 110
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Tyr Gln Arg Leu Glu Ala Ile Asn Phe
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Asp Lys Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Leu Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 111
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 111
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Tyr Asn Arg Leu His Ala Ile Asn Leu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Glu His Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Gln Ala Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 112
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 112
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Tyr Gly Arg Leu Ser Ala Ile Gln Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Met His Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Arg Ala Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 113
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 113
Met Gly Ser Trp Gly Glu Phe Asn Leu Arg Leu Val Ala Ile His Val
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Ser Gln Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Ala Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 114
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 114
Met Gly Ser Trp Gly Glu Phe Ser Asp Arg Leu Glu Ala Ile Asn Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Trp Gln Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Ala Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 115
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 115
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Gln Gly Arg Leu Pro Ala Ile Leu Ala
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Asp Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Trp Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 116
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 116
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Glu Gly Arg Leu Pro Ala Ile Leu Ala
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Asp Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Trp Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 117
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 117
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Gln Asn Arg Leu Gln Ala Ile Leu Phe
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Asp Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Leu Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 118
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 118
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Met Arg Leu Gln Ala Ile Leu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Asp Ser Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Leu Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 119
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 119
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asn Ala Arg Leu Asp Ala Ile Leu Phe
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Asp Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Leu Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 120
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 120
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Asn Val Arg Leu Arg Ala Ile Leu Asp
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg Asp Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Phe Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 121
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 121
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Asp Thr Arg Leu Ala Ala Ile Val His
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg Asp Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Tyr Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 122
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 122
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Asp Tyr Arg Leu Lys Ala Ile Leu His
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Gly Leu Arg Asp Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Phe Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 123
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 123
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Asp Arg Leu Leu Ala Ile Lys Val
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Asp Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Phe Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 124
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 124
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Gln Asp Arg Leu Ser Ala Ile Thr Thr
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg Asp Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Phe Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 125
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 125
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asp Asp Arg Leu Asn Ala Ile Val Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Asp Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Leu Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 126
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 126
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Gln Arg Leu His Ala Ile Val Val
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Gly
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Asp Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Phe Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 127
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 127
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Trp Arg Leu Glu Ala Ile Val Val
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Asp Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Tyr Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 128
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 128
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu His Arg Leu Lys Ala Ile Val Ser
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Asp Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Tyr Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 129
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 129
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Lys His Arg Leu Ala Ala Ile Thr Phe
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg Asp Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Leu Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 130
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 130
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Glu Gly Arg Leu His Ala Ile Lys Arg
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Asp Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Leu Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 131
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 131
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Val Phe Arg Leu Asp Thr Ile Lys Ser
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Asp Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Leu Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 132
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 132
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Glu Arg Leu Ser Ala Ile Lys Leu
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Ala Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Ala Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 133
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 133
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Asp Glu Arg Leu Trp Ala Ile Lys Lys
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg His Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Met Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 134
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 134
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Asp Gly Arg Leu Ser Ala Ile Lys Arg
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Asp Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Tyr Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 135
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 135
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Gly Arg Leu Gln Ala Ile Ile Ala
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Phe Arg Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Trp Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 136
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 136
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Asp Lys Arg Leu Tyr Ala Ile Ile His
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Lys Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Leu Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 137
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 137
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Asn Arg Leu Tyr Ala Ile Val Asp
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Gln Lys Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Leu Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 138
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 138
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe His Gln Arg Leu Asn Ala Ile Phe Asn
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg His His Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Glu Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 139
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 139
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Arg Leu Arg Leu Trp Ala Ile Thr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Cys Leu Arg Ala Glu Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Thr Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 140
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 140
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Trp Leu Arg Leu Ser Ala Ile Ser Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Lys Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Ser Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 141
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 141
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Gln Leu Arg Leu Trp Ala Ile His Trp
1 5 10 15
Arg Leu Ile Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Met Arg Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Asn Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 142
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 142
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ala His Arg Leu Glu Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Ile Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Gln Tyr Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asn Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 143
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 143
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Thr Arg Leu Gly Ala Ile Arg Asn
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Phe Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Phe Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 144
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 144
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Trp Val Arg Leu Thr Ala Ile Arg Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Gln Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Trp Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 145
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 145
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Asp Arg Arg Leu Lys Ala Ile Asp Arg
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Met Gln Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Asn Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 146
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 146
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Glu Arg Leu Asp Ala Ile Asp Asn
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Trp His Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Gly Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 147
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 147
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Trp Asp Arg Leu Asp Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Glu Trp Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Gly Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 148
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 148
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Asp Leu Arg Leu Arg Ala Ile Ala Lys
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Leu Asp Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Gly Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 149
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 149
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Asp Arg Leu Tyr Ala Ile Arg Ile
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Ser Val Ala Ala Arg Ile Arg
50 55 60
Asn Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 150
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 150
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Phe Arg Leu Gly Ala Ile Arg Asn
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Asp Val Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
His Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 151
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 151
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Asn Asp Arg Leu Asp Ala Ile Arg Trp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Val Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Tyr Arg Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 152
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 152
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
His Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 153
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 153
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
His Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 154
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 154
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
His Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 155
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 155
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Lys Tyr Thr Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
His Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 156
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 156
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Gln Tyr Thr Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
His Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 157
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 157
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Ala Ala Ile Lys
50 55 60
His Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 158
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 158
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Gln Tyr Thr Ala Ala Ala Ile Lys
50 55 60
His Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 159
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 159
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Gln Tyr Thr Ala Ala Ala Ile Lys
50 55 60
His Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 160
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 160
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Val Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
His Arg Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 161
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 161
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Ala Ser Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Ile Ala Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 162
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 162
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Gly Ala Ile Arg Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Asn Thr Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Thr Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 163
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 163
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Val Arg Leu Gly Ala Ile Arg Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Val Thr Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
His Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 164
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 164
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Val Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Arg Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 165
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 165
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Ala Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Arg Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 166
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 166
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Val Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Gly Thr Ile Arg
50 55 60
Arg Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 167
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 167
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Val Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Ala Thr Ile Lys
50 55 60
Arg Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 168
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 168
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Ala Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Gly Thr Ile Lys
50 55 60
Arg Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 169
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 169
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Asp Arg Leu Thr Ala Ile Arg Val
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Lys Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 170
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 170
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Trp Thr Arg Leu Asn Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Phe Thr Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Met Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 171
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 171
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Trp Asp Arg Leu Ala Ala Ile Arg Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Tyr Val Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Val Arg Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 172
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 172
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Trp Val Arg Leu Asn Ala Ile Arg Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg His Thr Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Asn Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 173
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 173
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp His Arg Leu Gly Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Arg Thr Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Gln Thr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 174
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 174
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asn Arg Leu Gly Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg His Thr Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Leu Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 175
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 175
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Glu Arg Leu Glu Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Arg Thr Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Ser Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 176
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 176
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asp Asn Arg Leu Glu Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Glu Phe Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Ile Thr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 177
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 177
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Trp Asp Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Phe
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Arg Val Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Asn Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 178
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 178
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Trp Glu Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Ser Val Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Tyr Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 179
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 179
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Trp Glu Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Leu
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Met Thr Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Asn Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 180
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 180
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Trp Lys Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Val Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Glu Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 181
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 181
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Trp Ala Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Met
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Arg Val Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Glu Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 182
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 182
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Trp Asp Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Phe
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Gln Val Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Trp His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 183
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 183
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Glu Phe Arg Leu Gly Ala Leu Arg Trp
1 5 10 15
Arg Leu Ile Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Phe Gly Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
His Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 184
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 184
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Tyr His Arg Leu Tyr Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Phe Gly Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
His Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 185
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 185
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Thr Arg Leu Asp Ala Ile Arg Met
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Phe Gly Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Ala Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 186
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 186
Met Gly Ser Trp Gly Glu Phe Asp Val Arg Leu Phe Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Gly Tyr Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Ser Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 187
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 187
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Glu Arg Leu Ser Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Leu Tyr Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Val Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 188
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 188
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Asp Gly Arg Leu Gly Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Asp Arg Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Glu Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 189
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 189
Met Gly Ser Trp Gly Glu Phe Glu Gly Arg Leu His Ala Ile Arg Ser
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Gly Tyr Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Ala Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 190
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 190
Met Gly Ser Trp Gly Glu Phe Asn Gly Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Ala Tyr Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Ala Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 191
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 191
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Thr Phe Arg Leu Ala Ala Ile Glu Phe
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Ala Ile Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Lys Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 192
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 192
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gln Phe Arg Leu Ala Ala Ile Gly Phe
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Arg Gln Ala Ala Arg Ile Arg
50 55 60
His Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 193
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 193
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Val Thr Arg Leu His Ala Ile Asp His
1 5 10 15
Arg Leu Lys Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Asp Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Phe Tyr Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Met Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 194
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 194
Met Gly Ser Trp Ser Ile Glu Phe Trp Arg Leu Glu Ala Ile Lys Phe
1 5 10 15
Arg Leu Ile Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Val Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Arg Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 195
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 195
Met Gly Ser Trp Gly Glu Phe Glu His Arg Leu Asp Pro Ser Thr Cys
1 5 10 15
Val Trp Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Arg Gly Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
His Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 196
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 196
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Ala Met Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asn
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Ser Met Ile Ala His Phe Glu Glu Leu Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ile His Glu Ala Phe Ala Ile His
50 55 60
Lys Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 197
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 197
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Tyr Gln Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asn
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Val Arg Ile Ala Leu Phe Glu Asp Met Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Lys Gln Glu Ala Ile Ala Ile Leu
50 55 60
Arg Glu Leu Ile Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 198
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 198
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Arg Ala Ile Lys Lys
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Ala Gln Phe Glu Val Asp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu His Arg Glu Ala His Ala Ile Thr
50 55 60
His Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 199
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 199
Met Gly Ser Trp Gly Glu Phe Lys His Arg Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Asp Trp Ile Ala Val Phe Glu Val Gln Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 200
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 200
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Lys His Arg Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Lys Phe Glu
20 25 30
Ala Trp Ile Ala Glu Phe Glu Met Ile Leu Gln Arg Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 201
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 201
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Lys His Arg Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Gln Tyr Ile Ala Asp Phe Glu Gly Thr Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 202
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 202
Met Gly Ser Trp Tyr Asn Phe Lys His Arg Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Arg Phe Glu
20 25 30
Asn Phe Ile Ala Asn Phe Glu Thr Gln Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 203
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 203
Met Gly Ser Trp Phe Gln Phe Lys His Arg Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala Asp Phe Glu His Gln Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 204
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 204
Met Gly Ser Trp Tyr Asn Phe Lys His Arg Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Val Trp Ile Ala Asp Phe Glu His Gln Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 205
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 205
Met Gly Ser Trp Asp Ala Phe Lys His Arg Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Glu Tyr Ile Ala Glu Phe Glu Ser Asn Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 206
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 206
Met Gly Ser Trp Asp Gly Phe Lys His Arg Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Asn Trp Ile Ala Glu Phe Glu Gln Arg Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 207
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 207
Met Gly Ser Trp Asn Gly Phe Lys His Arg Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Ser Tyr Ile Ala Glu Phe Glu Ser Gly Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 208
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 208
Met Gly Ser Trp Asn Ser Phe Lys His Arg Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Trp Tyr Ile Ala Ser Phe Glu Ser Glu Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 209
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 209
Met Gly Ser Trp Ser Asp Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Val Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Ser Phe Ile Ala His Phe Glu Asp Asp Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 210
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 210
Met Gly Ser Trp Ser Gly Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Val Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Leu Phe Ile Ala Lys Phe Glu Ile Asp Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 211
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 211
Met Gly Ser Trp Tyr Gly Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Val Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Lys Tyr Ile Ala His Phe Glu His Asp Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 212
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 212
Met Gly Ser Trp Tyr Gly Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Val Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Lys Tyr Ile Ala Gln Phe Glu His Asp Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 213
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 213
Met Gly Ser Trp Tyr Gly Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Thr Tyr Ile Ala Asp Phe Glu Asp Leu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 214
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 214
Met Gly Ser Trp Ser Thr Phe Lys Tyr His Leu Ala Val Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Asp Tyr Ile Ala Gln Phe Glu Thr Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 215
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 215
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
His His Ile Ala Gln Phe Glu Trp Asp Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 216
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 216
Met Gly Ser Trp Asn Met Phe Lys Tyr Arg Leu Ala His Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Ala Tyr Ile Ala Asp Phe Glu Val Asp Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 217
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 217
Met Gly Ser Trp His Gly Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Glu Trp Ile Ala Ser Phe Glu Arg Asp Leu Gln Ile Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 218
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 218
Met Gly Ser Trp His Gly Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Val Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Gly Trp Ile Ala Gln Phe Glu Ile Thr Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 219
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 219
Met Gly Ser Trp Gln Gly Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Val Ile Lys Trp
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asn Trp Ile Ala Glu Phe Glu Thr Lys Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 220
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 220
Met Gly Ser Trp Ser Gly Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Val Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Glu Trp Ile Ala Glu Phe Glu Thr Glu Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 221
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 221
Met Gly Ser Trp Gly Tyr Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Met Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Ser Trp Ile Ala Glu Phe Glu Gly Ser Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 222
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 222
Met Gly Ser Trp His Ala Phe Lys Tyr Lys Leu Ala Met Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Glu Trp Ile Ala Glu Phe Glu Ala Leu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 223
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 223
Met Gly Ser Trp Gln His Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Ser Phe Ile Ala Lys Phe Glu His Asp Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 224
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 224
Met Gly Ser Trp Asn Asp Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Ser Tyr Ile Ala Ser Phe Glu His Asp Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 225
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 225
Met Gly Ser Trp Gly Ala Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Arg Phe Glu
20 25 30
Glu Phe Ile Ala Asn Phe Glu His Asp Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 226
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 226
Met Gly Ser Trp Tyr Asn Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Ile Trp Ile Ala Glu Phe Glu His Asp Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 227
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 227
Met Gly Ser Trp Glu Gln Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Ser Trp Ile Ala Asn Phe Glu Ser Asp Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 228
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 228
Met Gly Ser Trp Gln Gln Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gly Phe Glu
20 25 30
Thr Tyr Ile Ala Lys Phe Glu Glu Val Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 229
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 229
Met Gly Ser Trp Ala Gly Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Val Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala His Phe Glu Gly Met Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 230
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 230
Met Gly Ser Trp Thr Ala Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Ser Tyr Ile Ala His Phe Glu Asp Met Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 231
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 231
Met Gly Ser Trp Ala His Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Phe
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Glu Tyr Ile Ala Glu Phe Glu Ser Thr Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 232
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 232
Met Gly Ser Trp Ala Asn Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Ile Trp Ile Ala Asp Phe Glu Glu Ser Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 233
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 233
Met Gly Ser Trp Ala Thr Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Glu Tyr Ile Ala Gly Phe Glu Glu Gly Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 234
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 234
Met Gly Ser Trp Thr His Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gly Phe Glu
20 25 30
Val His Ile Ala Asp Phe Glu Ala Gln Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 235
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 235
Met Gly Ser Trp Asn Thr Phe Lys Tyr His Leu Ala Val Ile Lys Phe
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala Glu Phe Glu Val Thr Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 236
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 236
Met Gly Ser Trp Thr Gln Phe Lys Tyr His Leu Ala Val Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gly Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala Glu Phe Glu Lys Thr Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 237
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 237
Met Gly Ser Trp Asn Gln Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Val Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Thr Trp Ile Ala Ala Phe Glu Glu Gln Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 238
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 238
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Lys Tyr His Leu Ala Val Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Thr Trp Ile Ala Glu Phe Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 239
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 239
Met Gly Ser Trp Val Gln Phe Lys Tyr His Leu Ala Val Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Thr Trp Ile Ala Glu Phe Glu Val Ala Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 240
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 240
Met Gly Ser Trp Val Asp Phe Lys Tyr His Leu Ala Val Ile Lys Phe
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Thr Trp Ile Ala Asn Phe Glu Gln Glu Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 241
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 241
Met Gly Ser Trp Val Asp Phe Lys Tyr His Leu Ala Val Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Asn Trp Ile Ala His Phe Glu Ser Ile Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 242
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 242
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Lys Tyr His Leu Ala Val Ile Lys Phe
1 5 10 15
Thr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Arg Phe Glu Met Ile Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 243
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 243
Met Gly Ser Trp Ser His Phe Lys Tyr His Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Lys Phe Glu
20 25 30
Phe Trp Ile Ala Glu Phe Glu His Asn Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 244
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 244
Met Gly Ser Trp Tyr His Phe Lys Tyr His Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
His Trp Ile Ala Glu Phe Glu Trp Thr Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 245
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 245
Met Gly Ser Trp Gln Gly Phe Lys Tyr His Leu Ala Leu Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
His Trp Leu Ala Glu Phe Glu His Asp Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 246
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 246
Met Gly Ser Trp Leu Ser Phe Lys His His Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Ala Trp Ile Ala Leu Phe Glu His Gln Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 247
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 247
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Lys Tyr Lys Leu Ala Leu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Gly Trp Ile Ala Asn Phe Glu Thr Thr Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 248
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 248
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Lys Tyr Lys Leu Ala Ile Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
His Trp Ile Ala Asp Phe Glu Phe Val Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 249
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 249
Met Gly Ser Trp Gln Asn Phe Lys Tyr His Leu Ala Met Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Glu Phe Ile Ala Gln Phe Glu Ile Asn Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 250
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 250
Met Gly Ser Trp Tyr Asn Phe Lys Tyr His Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
His Tyr Ile Ala Asp Phe Glu Arg Asn Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 251
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 251
Met Gly Ser Trp Tyr Gln Phe Lys Tyr His Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gly Phe Glu
20 25 30
Asn Tyr Ile Ala Thr Phe Glu Gln Glu Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 252
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 252
Met Gly Ser Trp Ser His Phe Lys Tyr His Leu Ala Ile Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gly Phe Glu
20 25 30
Ile Trp Ile Ala Lys Phe Glu Asp Glu Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 253
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 253
Met Gly Ser Trp Val Gly Phe Lys Ala His Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gly Phe Glu
20 25 30
Ile Phe Ile Ala Asp Phe Glu Ala Leu Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 254
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 254
Met Gly Ser Trp Val Asn Phe Lys Tyr Lys Leu Ala Ile Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Trp Ile Ala Glu Phe Glu Arg Thr Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 255
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 255
Met Gly Ser Trp Ser Asn Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Val Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Trp Ile Ala Asp Phe Glu Leu His Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 256
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 256
Met Gly Ser Trp Thr Asn Phe Lys Tyr Lys Leu Ala Val Ile Lys Phe
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Trp Ile Ala Gly Phe Glu Ile Asp Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 257
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 257
Met Gly Ser Trp Thr Gly Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Phe
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala Asp Phe Glu Asn Glu Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 258
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 258
Met Gly Ser Trp His Asn Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Phe
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asn Trp Ile Ala Asp Phe Glu Asp Ser Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 259
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 259
Met Gly Ser Trp Phe Ala Phe Lys His Arg Leu Ala Val Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
His Trp Ile Ala Gln Phe Glu His Asp Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 260
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 260
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Lys His Arg Leu Ala Val Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asn Trp Ile Ala Gln Phe Glu His Glu Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 261
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 261
Met Gly Ser Trp Tyr Lys Phe Lys His Lys Leu Ala Val Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Trp Ile Ala Glu Phe Glu Val Thr Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 262
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 262
Met Gly Ser Trp Phe Tyr Phe Lys Gln Lys Leu Ala Phe Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Ile Tyr Ile Ala Glu Phe Glu Val Met Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 263
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 263
Met Gly Ser Trp Phe Ser Phe Lys His His Leu Ala Val Ile Lys Trp
1 5 10 15
Asn Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Glu Gln Ile Ala Glu Phe Glu Ser Val Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 264
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 264
Met Gly Ser Trp Gly Asn Phe Lys Tyr Arg Leu Ala Ile Ile Lys Phe
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Ser Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Ala Trp Ile Ala Asn Phe Glu Ser Met Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 265
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 265
Met Gly Ser Trp Ser Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala Ile Ile Lys Ile
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Arg Trp Ile Ala Ala Phe Glu His Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 266
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 266
Met Gly Ser Trp Ser Tyr Phe Lys Phe Gly Leu Ala His Ile Lys Leu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala Ser Phe Glu Glu Gln Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 267
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 267
Met Gly Ser Trp Ser Tyr Phe Lys Trp Gly Leu Ala His Ile Lys Leu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Phe Trp Ile Ala Glu Phe Glu Gly Leu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 268
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 268
Met Gly Ser Trp Ile Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala His Ile Lys Thr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala Glu Phe Glu Lys Met Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 269
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 269
Met Gly Ser Trp Gly Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala Thr Ile Lys His
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Leu Trp Ile Ala Lys Phe Glu Glu Gln Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 270
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 270
Met Gly Ser Trp Glu Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala Thr Ile Lys Met
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
His Trp Ile Ala His Phe Glu His Gln Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 271
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 271
Met Gly Ser Trp Ser Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala Thr Ile Lys Glu
1 5 10 15
Lys Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Thr Trp Ile Ala Met Phe Glu Lys Gln Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 272
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 272
Met Gly Ser Trp His Tyr Phe Lys Asn Gly Leu Ala Ile Ile Lys Glu
1 5 10 15
Lys Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Ile Trp Ile Ala Met Phe Glu Met Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 273
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 273
Met Gly Ser Trp Gln Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala Ile Ile Lys Ile
1 5 10 15
Lys Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Ala Trp Ile Ala Thr Phe Glu Lys Gln Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 274
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 274
Met Gly Ser Trp Val Tyr Phe Lys His Gly Leu Ala Val Ile Lys Met
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Thr Trp Ile Ala Gln Phe Glu Met Thr Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 275
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 275
Met Gly Ser Trp Val Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala Val Ile Lys Glu
1 5 10 15
Lys Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Thr Trp Ile Ala Glu Phe Glu Phe Gly Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 276
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 276
Met Gly Ser Trp Tyr Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala Val Ile Lys Gly
1 5 10 15
Lys Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Thr Trp Ile Ala Lys Phe Glu Asn His Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 277
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 277
Met Gly Ser Trp Thr Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala Leu Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Glu Trp Ile Ala Gln Phe Glu Val Ser Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 278
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 278
Met Gly Ser Trp Asp Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala Leu Ile Lys Ile
1 5 10 15
Lys Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Val Trp Ile Ala Gln Phe Glu Met Ala Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 279
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 279
Met Gly Ser Trp Thr Tyr Phe Lys Phe Gly Leu Ala His Ile Lys Asp
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala Met Phe Glu Gln Asp Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 280
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 280
Met Gly Ser Trp Gly Tyr Phe Lys His Gly Leu Ala His Ile Lys Ser
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Val Trp Ile Ala Ala Phe Glu Asn Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 281
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 281
Met Gly Ser Trp Gly Tyr Phe Lys Thr Gly Leu Ala Ile Ile Lys Ala
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Leu Trp Ile Ala Gln Phe Glu Glu Thr Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 282
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 282
Met Gly Ser Trp Ala Tyr Phe Lys Tyr Gly Leu Ala Val Ile Lys Leu
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Arg Tyr Ile Ala Glu Phe Glu Tyr Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 283
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 283
Met Gly Ser Trp Leu Asp Phe Lys Glu Gly Leu Ala Asp Ile Lys Arg
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Gly Val Ile Ala Leu Phe Glu Trp Lys Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 284
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 284
Met Gly Ser Trp Glu Val Phe Lys His Glu Leu Ala Val Ile Lys Asp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Trp Gly Ile Ala Trp Phe Glu Gly Phe Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 285
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 285
Met Gly Ser Trp Ile Val Phe Lys Gln Ser Leu Ala Trp Ile Lys Glu
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Phe Tyr Ile Ala Asn Phe Glu His Thr Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 286
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 286
Met Gly Ser Trp Ile Tyr Phe Lys Asp Ser Leu Ala Tyr Ile Lys Lys
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Tyr Tyr Ile Ala Asn Phe Glu His Glu Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 287
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 287
Met Gly Ser Trp Asp His Phe Lys Tyr Asn Leu Ala Trp Ile Lys Lys
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Trp Tyr Ile Ala Asn Phe Glu Lys Arg Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 288
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 288
Met Gly Ser Trp Phe Thr Phe Lys Gln Asn Leu Ala Trp Ile Lys Leu
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Arg Phe Glu
20 25 30
Tyr Tyr Ile Ala Asp Phe Glu Asn Lys Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 289
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 289
Met Gly Ser Trp Arg Glu Phe Lys Tyr Gly Leu Ala His Ile Lys Arg
1 5 10 15
Val Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Tyr Tyr Ile Ala Lys Phe Glu Gln Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 290
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 290
Met Gly Ser Trp Ile Gln Phe Lys Tyr Gly Leu Ala His Ile Lys Arg
1 5 10 15
Thr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Trp Tyr Ile Ala Asp Phe Glu Gln Gln Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 291
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 291
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Lys His Asn Leu Ala Trp Ile Lys Val
1 5 10 15
Thr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Tyr Tyr Ile Ala Gln Phe Glu Glu Gln Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 292
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 292
Met Gly Ser Trp Ile Ser Phe Lys Asp Asn Leu Ala Met Ile Lys Glu
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Trp Tyr Ile Ala Thr Phe Glu Val Glu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 293
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 293
Met Gly Ser Trp His Ile Phe Lys Asp Asn Leu Ala Thr Ile Lys Ala
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Trp Tyr Ile Ala Lys Phe Glu Glu Glu Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 294
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 294
Met Gly Ser Trp Thr Ser Phe Lys His Gly Leu Ala Gly Ile Lys Arg
1 5 10 15
Val Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Trp Tyr Ile Ala Gln Phe Glu Arg His Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 295
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 295
Met Gly Ser Trp Gln Ser Phe Lys His Ala Leu Ala Asp Ile Lys Ile
1 5 10 15
Asn Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Tyr Ala Ile Ala Val Phe Glu Tyr Arg Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 296
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 296
Met Gly Ser Trp His Thr Phe Lys Glu Ala Leu Ala Gln Ile Lys Gly
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Tyr Ala Ile Ala Val Phe Glu Tyr Arg Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 297
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 297
Met Gly Ser Trp Thr Asp Phe Lys Thr Ser Leu Ala Asp Ile Lys Ala
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Lys Phe Glu
20 25 30
Tyr Tyr Ile Ala Ile Phe Glu Tyr Arg Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 298
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 298
Met Gly Ser Trp Thr Asn Phe Lys Glu Gly Leu Ala Glu Ile Lys Arg
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Arg Phe Glu
20 25 30
Tyr Val Ile Ala Val Phe Glu Phe Arg Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 299
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 299
Met Gly Ser Trp His Thr Phe Lys Asp Gly Leu Ala Glu Ile Lys Ser
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Tyr Val Ile Ala Ile Phe Glu Tyr Arg Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 300
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 300
Met Gly Ser Trp Gln Phe Phe Lys Glu His Leu Ala Ser Ile Lys Phe
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Ala Ile Ala Asp Phe Glu Tyr His Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 301
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 301
Met Gly Ser Trp Thr Tyr Phe Lys Glu His Leu Ala Ser Ile Lys Phe
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Ala Ile Ala Glu Phe Glu Lys Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 302
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 302
Met Gly Ser Trp Ile Ile Phe Lys Gly Tyr Leu Ala His Ile Lys His
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Phe Tyr Ile Ala Ile Phe Glu Met Glu Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 303
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 303
Met Gly Ser Trp Tyr Leu Phe Gln Ser His Leu Ala His Ile Lys His
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Phe Thr Ile Ala Gly Phe Glu Gln Glu Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 304
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 304
Met Gly Ser Trp Tyr Ser Phe Lys Trp Thr Leu Ala Arg Ile Lys Leu
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Asn Val Ile Ala His Phe Glu Met Glu Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 305
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 305
Met Gly Ser Trp Thr Thr Leu Lys Trp Arg Leu Ala His Ile Lys Gln
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Tyr Asp Ile Ala His Phe Glu Glu Leu Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 306
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 306
Met Gly Ser Trp Tyr Gly Phe Lys Trp Tyr Leu Ala Thr Ile Lys Lys
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Thr Glu Ile Ala Thr Phe Glu Leu Trp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 307
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 307
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Asn Met Arg Val Leu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Tyr Glu Ala Cys Leu Asp Pro
50 55 60
Trp Ser Ser Ala Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 308
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 308
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe His Glu Arg Leu Trp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Glu Met Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
His Gly Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 309
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 309
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Glu Arg Leu Trp Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Glu Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Ser Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 310
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 310
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Trp Asp Arg Leu Glu Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Tyr Asn Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Lys Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 311
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 311
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Trp Ser Arg Leu Asp Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Gly Ala Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Ala Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 312
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 312
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Trp Ile Arg Leu Glu Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Asp Ile Leu Arg Asp Phe Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Thr Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 313
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 313
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Trp Asp Arg Leu Glu Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Glu Glu Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Glu Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 314
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 314
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Trp Asp Arg Leu Phe Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Asn Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Met Ala Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 315
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 315
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Asp Asp Arg Leu Phe Ala Ile Asp Thr
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Glu Trp Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Met Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 316
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 316
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe His Asp Arg Leu Glu Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Glu Glu Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Trp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 317
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 317
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Glu Asp Arg Leu Trp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Glu Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Phe Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 318
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 318
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Phe Arg Leu Glu Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 319
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 319
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Gln Arg Leu Glu Ala Ile Glu Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Glu Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Trp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 320
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 320
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Gln Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Asn Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 321
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 321
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Ile Thr Arg Leu Glu Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ile Leu Arg Glu Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Gln His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 322
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 322
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Thr Arg Leu Glu Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg Val Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Glu Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 323
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 323
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Tyr Tyr Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Val Glu Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Asp Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 324
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 324
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Val Ile Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
His Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 325
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 325
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Ser Ile Arg Leu Glu Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Thr Tyr Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
His Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 326
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 326
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Ser Ile Arg Leu Glu Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Thr Tyr Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
His Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 327
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 327
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Val Trp Arg Leu Glu Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Glu Asp Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
His Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 328
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 328
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe His Glu Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Glu Asp Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Gln Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 329
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 329
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe His Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Asp Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Ser Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 330
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 330
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Glu Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Asp Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Ser Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 331
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 331
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Gln Arg Leu Glu Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Asp Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Lys Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 332
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 332
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe His Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Glu Tyr Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Trp Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 333
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 333
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Ala Gln Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Tyr Val Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Tyr His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 334
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 334
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Ala Trp Arg Leu Asp Val Ile Phe Ala
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Lys Asn Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Asp Gly Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 335
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 335
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Tyr Tyr Arg Leu Glu Ala Ile Glu Met
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg His Tyr Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
His Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 336
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 336
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Glu Ala Ile Tyr Asn
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Glu Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Glu Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 337
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 337
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 338
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 338
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Thr Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 339
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 339
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Thr
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 340
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 340
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 341
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 341
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Lys Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 342
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 342
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Lys Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 343
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 343
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Gly Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 344
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 344
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Thr Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 345
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 345
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Gly Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 346
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 346
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Thr Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 347
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 347
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 348
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 348
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Ala Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 349
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 349
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 350
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 350
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Glu Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 351
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 351
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Ser Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 352
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 352
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 353
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 353
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 354
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 354
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 355
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 355
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Ser Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 356
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 356
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 357
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 357
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr
1 5 10 15
Gln Leu Ala Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 358
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 358
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr
1 5 10 15
Gln Leu Ala Ala Leu Gly Gly Thr Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 359
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 359
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr
1 5 10 15
Gln Leu Ala Ala Leu Gly Gly Glu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 360
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 360
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr
1 5 10 15
Gln Leu Ala Ala Leu Gly Gly Thr Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 361
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 361
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Glu Gln Arg Leu Ile Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Glu Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Lys Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 362
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 362
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Gln Arg Leu Gly Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Gln Gly Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Asp Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 363
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 363
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Met Arg Leu Ser Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Ile Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Asp Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Glu Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 364
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 364
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Gln Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Asp Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Glu His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 365
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 365
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Asp Gln Arg Leu Trp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Leu Tyr Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
His Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 366
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 366
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Gly
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Trp Leu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Ala Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 367
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 367
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Ser Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Ile Ala Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Glu Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 368
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 368
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Glu Arg Leu Asp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Asp Trp Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Glu Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 369
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 369
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Asp Asp Arg Leu Trp Ala Ile Glu Asn
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Asp Asn Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Glu Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 370
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 370
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Trp Asp Arg Leu Asp Ala Leu Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Asp Ser Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Glu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 371
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 371
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Val Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Ile Glu Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Glu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 372
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 372
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Val Asp Arg Leu Trp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Ile Gln Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Glu Ala Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 373
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 373
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Asn Tyr Arg Leu Gly Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Gln Ile Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Glu Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 374
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 374
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Phe Thr Arg Leu Asp Ala Ile Asn Glu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Tyr Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
His Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 375
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 375
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ser Asn Arg Leu Asp Ala Ile Gly Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ile Leu Arg His Gln Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Trp Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 376
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 376
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Trp Gly Arg Leu Asp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Arg
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Glu Asp Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Gly Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 377
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 377
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Trp Ala Ile Asp Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Asp Glu Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Glu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 378
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 378
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Val Asp Arg Leu Trp Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Thr Trp Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Glu Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 379
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 379
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Trp Asp Arg Leu Glu Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Arg Glu Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Glu Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 380
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 380
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Asp Arg Leu Glu Ala Ile Tyr Gln
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Asp Glu Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Ser Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 381
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 381
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe His Asp Arg Leu Trp Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ile Leu Arg Glu Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Leu Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 382
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 382
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Asp Arg Leu Trp Ala Ile Asp Asn
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Val His Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Asp Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 383
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 383
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Gln Asp Arg Leu Trp Ala Ile Asp Asn
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Asp His Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Trp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 384
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 384
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Glu Glu Arg Leu Phe Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Tyr Leu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Glu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 385
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 385
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Trp Glu Arg Leu Asp Ala Ile Asp Thr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Asn Asp Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Glu Pro Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 386
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 386
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Trp Glu Arg Leu Glu Ala Ile Asp Met
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Asp Asp Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Asp Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 387
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 387
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Met Trp Arg Leu Asp Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg Glu Met Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 388
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 388
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Tyr Asn Arg Leu Asp Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Glu Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Thr Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 389
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 389
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Ile Trp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Gln
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Ser Arg Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Thr Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 390
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 390
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Trp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Tyr Tyr Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Glu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 391
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 391
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Glu Asp Arg Leu Trp Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Ala Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Trp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 392
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 392
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Trp Glu Arg Leu Asn Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Leu Tyr Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 393
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 393
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Glu Arg Leu Trp Ala Ile Asp Tyr
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Ser Trp Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Ala Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 394
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 394
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Asn Arg Leu Trp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Asn Tyr Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Trp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 395
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 395
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Glu Arg Leu Trp Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Asp Trp Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Trp Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 396
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 396
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Glu Arg Leu Glu Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Asp Asp Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
His Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 397
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 397
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Glu Glu Arg Leu Trp Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Ser Glu Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Met Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 398
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 398
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Glu His Arg Leu Glu Ala Ile Glu Ser
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Ser Glu Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Glu Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 399
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 399
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Trp Glu Arg Leu Asp Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Ser Thr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Arg Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 400
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 400
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Trp Gly Arg Leu Glu Ala Ile Glu Ser
1 5 10 15
Arg Leu Lys Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Glu His Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Ala Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 401
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 401
Met Gly Ser Trp Gln Glu Phe Thr Met Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asn
1 5 10 15
Arg Leu Glu Thr Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Ser Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 402
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 402
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Asn Met Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg His Ser Ala Ala Arg Ile Arg
50 55 60
Leu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 403
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 403
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Asn Met Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg His Ser Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Leu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 404
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 404
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Asn Met Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Lys Val Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Leu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 405
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 405
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe His His Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Ser Ser Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Lys Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 406
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 406
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ala Lys Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Ser Ser Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Glu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 407
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 407
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Tyr Val Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Met Val Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Thr Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 408
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 408
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Thr Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Gly
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Val Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Met Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 409
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 409
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe His Met Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Thr Ala Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Val Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 410
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 410
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ala Ile Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Val Trp Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Thr Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 411
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 411
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Val Ile Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Met Ala Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Met Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 412
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 412
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Val Arg Val Asp Ala Ile Tyr Ala
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Val Trp Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
His Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 413
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 413
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe His Val Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Ala
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Arg Leu Arg Glu Trp Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Arg Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 414
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 414
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe His Leu Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Gly
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Val Trp Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Asn Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 415
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 415
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Met Arg Leu Asp Ala Ile Val Gly
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Arg Trp Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 416
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 416
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asn Ile Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg His Trp Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Arg Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 417
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 417
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Gly Val Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Gln Ala Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 418
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 418
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Asn Leu Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Ala Ser Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Val Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 419
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 419
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Asn Leu Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Gly
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Ala Ala Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Val Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 420
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 420
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asn Trp Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Val Ser Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Gly Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 421
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 421
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Ala Trp Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Ser
1 5 10 15
Arg Leu Ala Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Val Ala Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Tyr Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 422
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 422
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Ala Trp Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg His Val Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Arg Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 423
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 423
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Ser Ile Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Thr
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Lys Gly Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Lys Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 424
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 424
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Ile Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Val
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Ser Tyr Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Gln Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 425
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 425
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ser Met Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Gln Leu Arg Gly Tyr Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Asn Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 426
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 426
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Ile Tyr Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Arg Tyr Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Asn Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 427
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 427
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Glu Val Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asn
1 5 10 15
Arg Leu Ala Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Arg Leu Arg Arg Tyr Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
His Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 428
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 428
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Met
1 5 10 15
Arg Leu Ile Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Arg Tyr Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Ala Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 429
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 429
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Met Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Arg Leu Arg Thr Phe Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Lys Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 430
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 430
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Tyr Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Ala Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Arg Leu Arg Lys Trp Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Glu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 431
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 431
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Leu Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Lys Thr Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Glu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 432
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 432
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Glu Arg Leu Asp Ala Ile Asn Trp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Gly Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 433
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 433
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Glu Asp Arg Leu Asp Ala Ile Trp Trp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Val Glu Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Thr Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 434
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 434
Met Gly Ser Trp Phe Tyr Phe Lys Asp Asp Leu Ala Asp Ile Asn Tyr
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Gly Phe Glu Leu Thr Leu Leu Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 435
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 435
Met Gly Ser Trp His Phe Phe Lys Asp Asp Leu Ala Trp Ile Lys Asn
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Met Phe Glu Thr Met Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 436
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 436
Met Gly Ser Trp His Trp Phe Lys Thr Asp Leu Ala Asp Ile Lys Glu
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Glu Phe Glu Glu Phe Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 437
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 437
Met Gly Ser Trp Trp Leu Phe Lys Asp Asp Leu Ala Glu Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Glu Phe Glu Arg Gly Leu Gln Ile Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 438
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 438
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Lys Asp Asp Leu Ala Glu Ile Lys Glu
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Leu Asp Ile Ala Asp Phe Glu Trp Leu Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 439
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 439
Met Gly Ser Trp Gln Trp Phe Lys Asp Asp Leu Ala Tyr Ile Lys Glu
1 5 10 15
Thr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Asp Met Ile Ala Asp Phe Glu Phe Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 440
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 440
Met Gly Ser Trp Ile Leu Phe Lys Asp Asp Leu Ala Trp Ile Lys Glu
1 5 10 15
Thr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Asn Ile Ala Asp Phe Glu Glu Gln Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 441
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 441
Met Gly Ser Trp Ile Val Phe Lys Asp Asp Leu Ala Asp Ile Lys Arg
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Ala Asp Phe Glu Trp Gln Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 442
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 442
Met Gly Ser Trp Gly His Phe Lys Gln Asp Leu Ala Trp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Thr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Met Phe Glu Met Glu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 443
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 443
Met Gly Ser Trp Gly Tyr Phe Lys Asp Asp Leu Ala Trp Ile Lys Gly
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Trp Phe Ile Ala Val Phe Glu Glu Asp Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 444
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 444
Met Gly Ser Trp Tyr Trp Phe Lys Asp Asp Leu Ala Glu Ile Lys Gly
1 5 10 15
Leu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Ala Val Phe Glu Gln Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 445
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 445
Met Gly Ser Trp Met Phe Phe Lys Glu Asp Leu Ala Asp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Ala Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Leu Phe Glu Gln His Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 446
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 446
Met Gly Ser Trp Thr Phe Phe Lys Glu Asp Leu Ala Gly Ile Lys Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Ala Leu Phe Glu Glu Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 447
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 447
Met Gly Ser Trp Val Phe Phe Lys Asp Asp Leu Ala Asp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Ile Ala Ile Ala Leu Phe Glu Trp Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 448
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 448
Met Gly Ser Trp Thr Phe Phe Lys Asn Asp Leu Ala Glu Ile Lys Asp
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Trp Asp Ile Ala Glu Phe Glu Tyr Ser Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 449
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 449
Met Gly Ser Trp Thr Tyr Phe Lys Asp Asp Leu Ala Asp Ile Lys Gln
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Ile Glu Ile Ala Glu Phe Glu Glu Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 450
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 450
Met Gly Ser Trp Thr Val Phe Lys Tyr Asp Leu Ala Asp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Glu Phe Glu Glu Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 451
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 451
Met Gly Ser Trp Tyr Trp Phe Lys Gln Asp Leu Ala His Ile Lys Ser
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Ala Asp Phe Glu Ser Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 452
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 452
Met Gly Ser Trp Thr Phe Phe Lys Trp Asp Leu Ala Asp Ile Lys Ala
1 5 10 15
Asn Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Leu Ala Gly Phe Glu Ala Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 453
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 453
Met Gly Ser Trp Ser Phe Phe Lys Glu Glu Leu Ala Asn Ile Gln Val
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Ala Asp Phe Glu Glu Asp Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 454
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 454
Met Gly Ser Trp Glu Phe Phe Lys Tyr Glu Leu Ala Asp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Ala Thr Phe Glu Glu Trp Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 455
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 455
Met Gly Ser Trp Gln Thr Phe Lys Asp Glu Leu Ala His Ile Lys Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Trp Asp Ile Ala Asn Phe Glu Glu Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 456
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 456
Met Gly Ser Trp Tyr Trp Phe Lys Glu Glu Leu Ala Phe Ile Lys Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Ala Tyr Phe Glu Glu Met Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 457
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 457
Met Gly Ser Trp Asn Ser Phe Lys Asp Glu Leu Ala Glu Ile Lys Ala
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Ala Trp Phe Glu Glu His Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 458
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 458
Met Gly Ser Trp Asp Leu Phe Lys Trp Glu Leu Ala Glu Ile Lys Leu
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Tyr Asp Ile Ala Trp Phe Glu Glu Asp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 459
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 459
Met Gly Ser Trp Ile Phe Phe Lys Gln Asp Leu Ala Glu Ile Lys Leu
1 5 10 15
Asn Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Trp Phe Glu Ser His Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 460
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 460
Met Gly Ser Trp His Leu Phe Lys Trp Thr Leu Ala Glu Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Thr Phe Glu Glu Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 461
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 461
Met Gly Ser Trp Val Thr Phe Lys Asp Glu Leu Ala Asp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Val Asp Ile Ala Glu Phe Glu Ala Glu Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 462
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 462
Met Gly Ser Trp Val Tyr Phe Lys Asp Glu Leu Ala Asp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Ala Thr Phe Glu Tyr Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 463
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 463
Met Gly Ser Trp Glu Thr Phe Lys Tyr Glu Leu Ala Glu Ile Lys Asp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Glu Phe Glu Phe Glu Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 464
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 464
Met Gly Ser Trp Asn Thr Phe Lys Tyr Glu Leu Ala Glu Ile Lys His
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Met Phe Glu Trp Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 465
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 465
Met Gly Ser Trp Tyr Val Phe Lys Asp Glu Leu Ala Glu Ile Lys Gln
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Glu Phe Glu Thr Gln Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 466
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 466
Met Gly Ser Trp Ile Phe Phe Lys Glu Gln Leu Ala Ile Ile Lys Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Ala Phe Glu Asp Asp Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Gln
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 467
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 467
Met Gly Ser Trp Glu Phe Phe Lys Glu Val Leu Ala Glu Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Thr Asp Ile Ala Gly Phe Glu Ile Asp Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 468
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 468
Met Gly Ser Trp Val Phe Phe Lys Glu Asp Leu Ala Thr Ile Lys Asn
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Met Met Ile Ala Asp Phe Glu Ala Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 469
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 469
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Lys Glu Asp Leu Ala Glu Ile Lys Val
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Met Gly Ile Ala Asp Phe Glu Asp Gly Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 470
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 470
Met Gly Ser Trp His Trp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Asn Ile Lys Asp
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asn Ile Ala Asp Phe Glu Gly Asp Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 471
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 471
Met Gly Ser Trp Phe Trp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Phe Ile Lys Glu
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Gly Ile Ala Phe Phe Glu Trp Asp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 472
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 472
Met Gly Ser Trp Gln Trp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Glu Ile Lys His
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Phe Ile Ala Gln Phe Glu Phe Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 473
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 473
Met Gly Ser Trp His Trp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Ile Ile Lys Gln
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala Glu Phe Glu Trp Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 474
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 474
Met Gly Ser Trp Asn Trp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Ile Ile Lys Met
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
His Asn Ile Ala Gly Phe Glu Phe Glu Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 475
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 475
Met Gly Ser Trp Ser Trp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Glu Ile Lys Met
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Trp Tyr Ile Ala Glu Phe Glu Phe Gln Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 476
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 476
Met Gly Ser Trp Ser Trp Phe Lys Gln Asp Leu Ala Asp Ile Lys Ile
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Trp Asp Ile Ala Glu Phe Glu Phe Glu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 477
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 477
Met Gly Ser Trp Ser Trp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Asp Ile Lys Phe
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Leu Asp Ile Ala Asp Phe Glu Gln Ala Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 478
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 478
Met Gly Ser Trp Ser Trp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala
1 5 10 15
Val Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Ser Asp Ile Ala Glu Phe Glu Gln Glu Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 479
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 479
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Lys Glu Asp Leu Ala Glu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
His Asp Ile Ala Lys Phe Glu Phe Glu Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 480
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 480
Met Gly Ser Trp Glu Trp Phe Lys Ser Asp Leu Ala Ser Ile Lys Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
His Asp Ile Ala Glu Phe Glu Glu Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 481
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 481
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Lys Asp Asp Leu Ala Met Ile Lys Met
1 5 10 15
Thr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
His Asp Ile Ala Glu Phe Glu Asp Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 482
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 482
Met Gly Ser Trp Thr Phe Phe Lys Asp Asp Leu Ala Glu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Ser Asp Ile Ala Tyr Phe Glu Asp Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 483
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 483
Met Gly Ser Trp Ser Asp Phe Lys Asp Asp Leu Ala Glu Ile Lys Met
1 5 10 15
Ile Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Asn Asp Ile Ala Trp Phe Glu Asp Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 484
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 484
Met Gly Ser Trp Ser Met Phe Lys Asp Asp Leu Ala Glu Ile Lys Ala
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Trp Phe Glu Asp Asp Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 485
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 485
Met Gly Ser Trp Gln Tyr Phe Lys Asp Asp Leu Ala Glu Ile Lys Met
1 5 10 15
Val Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Ala Asp Ile Ala Met Phe Glu Asp Asp Leu Gln Ile Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 486
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 486
Met Gly Ser Trp Ser Phe Phe Lys Asp Asp Leu Ala Glu Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Gln Thr Ile Ala Glu Phe Glu Tyr Asp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 487
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 487
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Lys Glu Glu Leu Ala Glu Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Ile Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Gln Ser Ile Ala Asp Phe Glu Tyr Asp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 488
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 488
Met Gly Ser Trp Ala Trp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Glu Ile Lys Val
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Val Ser Ile Ala Asp Phe Glu Tyr Glu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 489
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 489
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Lys Phe Asp Leu Ala Glu Ile Lys Glu
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Phe Phe Glu Tyr Asp Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 490
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 490
Met Gly Ser Trp Tyr Asp Phe Lys Tyr Asp Leu Ala Glu Ile Lys Met
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Phe Asp Ile Ala Phe Phe Glu Glu Glu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 491
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 491
Met Gly Ser Trp Tyr Ile Phe Lys Glu Asp Leu Ala Glu Ile Lys Glu
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Leu Phe Glu Met Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 492
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 492
Met Gly Ser Trp Val Leu Phe Lys Glu Glu Leu Ala Tyr Ile Lys Phe
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Asn Val Ile Ala Ile Phe Glu Ser Asn Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 493
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 493
Met Gly Ser Trp Gln Asp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Trp Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Tyr Asp Ile Ala Ile Phe Glu Asn Asn Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 494
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 494
Met Gly Ser Trp Asp His Phe Lys Asn Asp Leu Ala Trp Ile Lys Lys
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Ala Val Ile Ala Tyr Phe Glu Leu Tyr Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 495
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 495
Met Gly Ser Trp Tyr Asp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Asp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Asn Val Ile Ala Tyr Phe Glu Asn Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 496
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 496
Met Gly Ser Trp Tyr Met Phe Lys Glu Glu Leu Ala Asp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Gly Phe Glu Trp Asp Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 497
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 497
Met Gly Ser Trp Tyr Tyr Phe Lys Asp Glu Leu Ala Asp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Met Leu Ile Ala Gln Phe Glu Leu Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 498
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 498
Met Gly Ser Trp Met Tyr Phe Lys Asp Thr Leu Ala Asp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Trp Ile Ala Glu Phe Glu Asp Asp Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 499
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 499
Met Gly Ser Trp Tyr Gln Phe Lys His Asp Leu Ala Asp Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Asp Phe Glu Leu Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 500
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 500
Met Gly Ser Trp Tyr Val Phe Lys Asp Asp Leu Ala Asp Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Met Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Asn Phe Glu Phe Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 501
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 501
Met Gly Ser Trp Asn Phe Phe Lys Tyr Asp Leu Ala Asp Ile Met Ala
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Ala Asn Phe Glu His Asp Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 502
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 502
Met Gly Ser Trp His Trp Phe Lys Ile Val Leu Ala Asp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Thr Thr Ile Ala Asp Phe Glu Met Asp Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 503
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 503
Met Gly Ser Trp His Trp Phe Lys Ile Val Leu Ala Asp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Thr Thr Ile Ala Asp Phe Glu Met Asp Leu His His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 504
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 504
Met Gly Ser Trp Phe Met Phe Lys Glu Glu Leu Ala Asp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Ser Tyr Ile Ala Trp Phe Glu Gln Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 505
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 505
Met Gly Ser Trp Phe Met Phe Lys Gln Glu Leu Ala Trp Ile Lys Glu
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Trp Asp Ile Ala Glu Phe Glu Trp Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 506
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 506
Met Gly Ser Trp Gln Ile Phe Lys Gly Glu Leu Ala Tyr Ile Lys Gln
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Phe Asp Ile Ala Glu Phe Glu Glu Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 507
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 507
Met Gly Ser Trp Asp Phe Phe Lys Glu Glu Leu Ala Glu Ile Lys His
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Phe Trp Ile Ala Asp Phe Glu Gln Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 508
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 508
Met Gly Ser Trp Phe Asn Phe Lys Glu Glu Leu Ala Val Ile Lys Phe
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Trp Val Ile Ala Asp Phe Glu Asp Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 509
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 509
Met Gly Ser Trp Tyr Gln Phe Lys Thr Glu Leu Ala Trp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Trp Val Ile Ala Asp Phe Glu Asp Asp Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 510
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 510
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Lys Asp Tyr Leu Ala Asp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
His Asp Ile Ala Tyr Phe Glu His Asn Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 511
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 511
Met Gly Ser Trp Val Arg Phe Lys Asp Phe Leu Ala Asp Ile Lys Met
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Tyr His Ile Ala Glu Phe Glu His Asn Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 512
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 512
Met Gly Ser Trp Trp Leu Phe Lys Glu Gln Leu Ala Leu Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Asn Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Ser Trp Ile Ala Glu Phe Glu His Gln Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 513
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 513
Met Gly Ser Trp His Val Phe Lys Thr Glu Leu Ala Asp Ile Lys Phe
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Leu Trp Ile Ala Glu Phe Glu His Glu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 514
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 514
Met Gly Ser Trp Ile Trp Phe Lys Asp Trp Leu Ala Asp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Leu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Tyr Asp Ile Ala Leu Phe Glu Asp Gln Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 515
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 515
Met Gly Ser Trp Gly Trp Phe Lys His Glu Leu Ala Phe Ile Lys Ala
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Glu Phe Glu Tyr Glu Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 516
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 516
Met Gly Ser Trp Thr Trp Phe Lys Asp Asn Leu Ala Trp Ile Lys Glu
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Leu Glu Ile Ala Ser Phe Glu Thr Ala Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 517
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 517
Met Gly Ser Trp Thr Tyr Phe Lys Asn Asp Leu Ala Gly Ile Lys Glu
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Phe Glu Ile Ala Glu Phe Glu Trp Leu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 518
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 518
Met Gly Ser Trp Thr Trp Phe Lys Trp Asp Leu Ala Asp Ile Lys Gly
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Glu Phe Glu Trp Arg Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 519
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 519
Met Gly Ser Trp Leu Tyr Phe Lys Glu Tyr Leu Ala Asp Ile Lys Ser
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Tyr Glu Ile Ala Asp Phe Glu Glu Gln Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 520
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 520
Met Gly Ser Trp His Trp Phe Lys Glu Glu Leu Ala Glu Ile Lys Glu
1 5 10 15
Asp Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Tyr Asp Ile Ala Met Phe Glu Leu Ser Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 521
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 521
Met Gly Ser Trp Asn Asp Phe Lys Glu Glu Leu Ala Trp Ile Lys Phe
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Ala Met Phe Glu Gln Gln Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 522
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 522
Met Gly Ser Trp Trp Asp Phe Lys Asp Trp Leu Ala Glu Ile Lys His
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Ser Glu Ile Ala Asp Phe Glu Phe Gly Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 523
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 523
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Lys Glu Asp Leu Ala His Ile Lys Thr
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Ala Asp Phe Glu Met Tyr Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 524
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 524
Met Gly Ser Trp Asp Phe Phe Lys Tyr Asp Leu Ala Asn Ile Asn Glu
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Tyr Gly Ile Ala Asp Phe Glu Leu Trp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 525
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 525
Met Gly Ser Trp Tyr Gln Phe Lys Asp Asp Leu Ala His Ile Lys His
1 5 10 15
Leu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Tyr Ile Ile Ala Asp Phe Glu Ser Phe Leu Gln Ile Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 526
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 526
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Lys His Asp Leu Ala Asp Ile Lys Arg
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Leu Ser Ile Ala Phe Phe Glu Asp Glu Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 527
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 527
Met Gly Ser Trp Val Val Phe Lys Gln Asp Leu Ala Asp Ile Asn His
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Asp Phe Glu Trp Glu Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 528
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 528
Met Gly Ser Trp Phe Gln Phe Lys Glu Phe Leu Ala Met Ile Thr His
1 5 10 15
Asn Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
His Asp Ile Ala Leu Phe Glu Ser Glu Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 529
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 529
Met Gly Ser Trp His Trp Phe Lys Glu Asp Leu Ala Met Ile Thr Asp
1 5 10 15
Val Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Ser Glu Ile Ala Val Phe Glu Ala Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 530
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 530
Met Gly Ser Trp Ser Trp Phe Gln Trp Asp Leu Ala Gly Ile Lys Asp
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Ser Glu Ile Ala Tyr Phe Glu Asp Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 531
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 531
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Lys Gly Glu Leu Ala Glu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Ile Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Ala Ala Phe Glu Trp Asp Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 532
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 532
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Lys Trp Thr Leu Ala Leu Ile Lys Gln
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Gln Glu Ile Ala Glu Phe Glu Trp Trp Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 533
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 533
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Lys Gln Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Met
20 25 30
Asp Glu Ile Met Ala Phe Glu Trp Glu Leu Trp Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Met Asn Glu Ala Phe Ala Ile Asp
50 55 60
Val Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 534
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 534
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Lys Gln Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Val Ala Phe Phe Ser Glu Leu Phe Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Asp Glu Ala Ile Ala Ile Glu
50 55 60
Thr Glu Leu Val Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 535
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 535
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Asp His Arg Leu Thr Ala Ile Asp Thr
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Ser Ser Ile Ala Glu Phe Glu Trp Trp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Phe Ala Glu Ala Glu Ala Ile Tyr
50 55 60
Val Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 536
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 536
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Gln Phe Arg Leu Tyr Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Gln Asp Ile Ala Asp Phe Glu Trp Met Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Met Leu Glu Ala Asp Ala Ile Glu
50 55 60
Ala Glu Leu Lys Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 537
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 537
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp His Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Gln
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Tyr Gly Ile Ala Glu Phe Glu Glu Tyr Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ile Ser Glu Ala Trp Ala Ile Glu
50 55 60
Trp Glu Leu Ser Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 538
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 538
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Met Arg Leu Asp Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Gln Tyr Ile Ala Glu Phe Glu Arg Gln Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Phe Asp Glu Ala Trp Ala Ile Glu
50 55 60
Asp Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 539
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 539
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Asp Ser Arg Leu Asp Ala Ile Ala Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Trp Ile Ile Ala Asp Phe Glu Glu Asp Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Phe Ser Glu Ala Tyr Ala Ile Glu
50 55 60
Ile Glu Leu Asn Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 540
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 540
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Asp Arg Leu Asp Ala Ile Ala Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Glu Phe Glu Leu Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Val Trp Glu Ala Asp Ala Ile Glu
50 55 60
Trp Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 541
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 541
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Asp Glu Arg Leu Asp Ala Ile Gly Ser
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Phe Tyr Ile Ala Asp Phe Glu Glu Trp Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Trp Glu Ala Phe Ala Ile Asp
50 55 60
Glu Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 542
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 542
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asp Gln Arg Leu Asp Ala Ile Asp Val
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Phe Asp Ile Ala Ala Phe Glu Glu Trp Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asn Met Glu Ala Phe Ala Ile Thr
50 55 60
Asp Glu Leu Cys Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 543
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 543
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asp Val Arg Leu Asp Ala Ile Phe Asn
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Phe Asp Ile Ala Trp Phe Glu Met Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Phe Asp Glu Ala Glu Ala Ile Thr
50 55 60
Asn Glu Leu Val Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 544
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 544
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asp Lys Arg Leu Asp Ala Ile Thr Arg
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Ser Thr Ile Ala Trp Phe Glu Trp Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Trp Glu Ala Tyr Ala Ile Asp
50 55 60
Tyr Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 545
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 545
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp His Arg Leu Glu Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Phe Asp Ile Ala Asp Phe Glu Trp Asp Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Phe Asp Glu Ala Ala Ala Ile Gly
50 55 60
His Glu Leu Leu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 546
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 546
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Asp Asp Arg Leu Leu Ala Ile Trp Gly
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Glu Gln Ile Ala Gly Phe Glu Asp Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Gln Glu Ala Glu Ala Ile Glu
50 55 60
Lys Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 547
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 547
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Asp Arg Leu Asp Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Gln Ile Ala Val Phe Glu His Gln Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asn Gln Glu Ala Glu Ala Ile Asp
50 55 60
Leu Glu Leu Lys Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 548
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 548
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Asp Asp Arg Leu Phe Ala Ile Tyr Trp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Val Ile Ala Glu Phe Glu Asn Asp Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Asp Glu Ala His Ala Ile Ser
50 55 60
Ile Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 549
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 549
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Asp Gln Arg Leu Glu Ala Ile Trp Asn
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Arg Glu Ile Ala Tyr Phe Glu Asn Gln Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asn Asn Glu Ala Phe Ala Ile Val
50 55 60
Asp Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 550
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 550
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Glu Arg Leu Trp Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Trp Val Ile Ala Asp Phe Glu Asn Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Phe Glu Ala Glu Ala Ile Val
50 55 60
Thr Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 551
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 551
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Asp Tyr Arg Leu Glu Ala Ile Trp Met
1 5 10 15
Arg Leu Ile Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Ser Ser Ile Ala Asp Phe Glu His His Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Trp Glu Ala Phe Ala Ile Gly
50 55 60
Val Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 552
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 552
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Ser Arg Leu Glu Ala Ile Trp Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Gln Tyr Ile Ala Asp Phe Glu Gln His Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Trp Glu Ala Asp Ala Ile Trp
50 55 60
Leu Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 553
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 553
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Tyr Met Arg Leu Val Ala Ile His Met
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Asn Tyr Ile Ala Glu Phe Glu Glu Tyr Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Thr Ile Glu Ala Asp Ala Ile Gly
50 55 60
Thr Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 554
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 554
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Tyr Tyr Arg Leu Val Ala Ile Thr His
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Gly Phe Glu Trp Asp Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Tyr Lys Glu Ala Gly Ala Ile Gly
50 55 60
Met Glu Leu Thr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 555
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 555
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asp Thr Arg Leu Leu Ala Ile Phe Gly
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Met Leu Ile Ala Lys Phe Glu Asp Asp Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ser Glu Glu Ala Phe Ala Ile Asp
50 55 60
His Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 556
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 556
Met Gly Ser Trp Arg Glu Phe Asp Gln Arg Leu Trp Ala Ile Asp Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Trp Met Ile Ala Thr Phe Glu Asp Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Tyr Arg Glu Ala Phe Ala Ile Asp
50 55 60
Trp Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 557
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 557
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe His Glu Arg Leu Asp Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Ser Phe Glu Asp Trp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ser Arg Glu Ala Asp Ala Ile Asn
50 55 60
Phe Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 558
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 558
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Tyr Glu Arg Leu Glu Ala Ile Asp Arg
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Trp Met Ile Ala Asp Phe Glu Asp Asp Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ile Asn Glu Ala Gly Ala Ile Gly
50 55 60
Phe Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 559
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 559
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Thr Gln Arg Leu Glu Ala Ile Val Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Asn Ser Ile Ala Asp Phe Glu Trp Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asn Arg Glu Ala Val Ala Ile Asp
50 55 60
Asn Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 560
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 560
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Ile Met Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Trp His Ile Ala Asp Phe Glu Asp His Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Phe Glu Glu Ala Asp Ala Ile Trp
50 55 60
Glu Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 561
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 561
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Leu Leu Arg Leu Asp Ala Ile Glu His
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Asp Phe Glu Asp Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Val Glu Glu Ala Glu Ala Ile Asp
50 55 60
Val Glu Leu Val Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 562
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 562
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asn Met Arg Leu Gly Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Met Ile Ala Ile Phe Glu Asp Asp Leu Gln Ile Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Gln Glu Ala Ala Ala Ile His
50 55 60
Gln Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 563
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 563
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe His Trp Arg Leu Gly Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Gly Ile Ala Asp Phe Glu Ala Ile Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Ser Glu Ala Val Ala Ile His
50 55 60
His Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 564
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 564
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Glu Arg Leu Trp Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Asp Ser Ile Ala Thr Phe Glu Pro Ser Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Val Ala Glu Ala Trp Ala Ile Phe
50 55 60
Asp Glu Leu Ala Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 565
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 565
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Asp Gln Arg Leu Asp Ala Ile Thr Phe
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Asp Val Ile Ala Leu Phe Glu Tyr His Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Val Glu Ala Trp Ala Ile Phe
50 55 60
His Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 566
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 566
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Phe Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Asp Asn Ile Ala Leu Phe Glu Tyr Ser Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Val Lys Glu Ala Asn Ala Ile Asp
50 55 60
Asp Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 567
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 567
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Trp Asp Arg Leu Thr Ala Ile Glu His
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Asp Ser Ile Ala His Phe Glu Gly Ser Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Tyr Lys Glu Ala Glu Ala Ile Glu
50 55 60
Trp Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 568
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 568
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Asp Arg Leu Trp Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Ser Ile Ala Glu Phe Glu Glu Glu Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Glu Ala Trp Ala Ile Glu
50 55 60
Asn Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 569
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 569
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Val Glu Arg Leu Ser Ala Ile Asp His
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Gln Gln Ile Ala Glu Phe Glu Ile His Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Phe Glu Ala Asp Ala Ile Phe
50 55 60
Asp Glu Leu Leu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 570
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 570
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Val Asp Arg Leu Asp Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Thr Ile Ala His Phe Glu Trp Asn Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asn Gly Glu Ala Asp Ala Ile Thr
50 55 60
Asp Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 571
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 571
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Asp Ser Arg Leu Asp Ala Ile Ala Gln
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Asp Phe Ile Ala Gln Phe Glu Tyr Ser Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ser Asn Glu Ala Asp Ala Ile Phe
50 55 60
Asn Glu Leu Lys Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 572
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 572
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Asp Ser Arg Leu Ile Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Asp Ile Ala Gln Phe Glu Gln His Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Gln Glu Ala Asp Ala Ile Thr
50 55 60
Phe Glu Leu Lys Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 573
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 573
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Glu Glu Arg Leu Glu Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Trp Asp Ile Ala Tyr Phe Glu Asp Gly Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Phe Met Glu Ala Glu Ala Ile Ile
50 55 60
Arg Glu Leu Lys Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 574
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 574
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Asp Arg Leu Ala Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Trp Asp Ile Ala Trp Phe Glu Glu Gly Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Lys His Glu Ala Ser Ala Ile Gln
50 55 60
Thr Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 575
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 575
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Glu Ser Arg Leu Trp Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Gln Asp Ile Ala Asp Phe Glu Met Ser Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ile Arg Glu Ala Glu Ala Ile Glu
50 55 60
Thr Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 576
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 576
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Glu Asp Arg Leu Ile Ala Ile Trp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Ala Asp Ile Ala Asp Phe Glu Glu Ser Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ile Phe Glu Ala Ile Ala Ile Asn
50 55 60
Lys Glu Leu Met Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 577
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 577
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Thr Ile Arg Leu Glu Ala Ile Gln Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Trp Asp Ile Ala Glu Phe Glu Glu Gly Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu His Thr Glu Ala Asp Ala Ile Met
50 55 60
Asn Glu Leu Val Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 578
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 578
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Val Ser Arg Leu Asp Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Trp Asp Ile Ala Asp Phe Glu Gln Gly Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ala Gln Glu Ala Asn Ala Ile Gly
50 55 60
Ser Glu Leu Thr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 579
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 579
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asp Tyr Arg Leu Tyr Ala Ile Gln Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Asp Phe Glu His Met Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Phe Gln Glu Ala Asp Ala Ile Asp
50 55 60
Ala Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 580
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 580
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Phe His Arg Leu Asp Ala Ile Gln Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Trp Ala Ile Ala Asp Phe Glu His Met Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gln Phe Glu Ala Phe Ala Ile Glu
50 55 60
Gly Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 581
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 581
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ser Ser Arg Leu Asn Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Thr Asp Ile Ala Asp Phe Glu Ser Leu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Leu Asn Glu Ala Asp Ala Ile Asp
50 55 60
Tyr Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 582
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 582
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Tyr Arg Leu Asp Ala Ile Ile Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Ser Met Ile Ala Asn Phe Glu Tyr Ser Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Tyr Phe Glu Ala Asp Ala Ile Val
50 55 60
Asp Glu Leu Thr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 583
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 583
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Glu Tyr Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Gln Asp Ile Ala Asp Phe Glu Lys Tyr Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Trp Glu Glu Ala Asp Ala Ile Met
50 55 60
Trp Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 584
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 584
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Glu Glu Arg Leu Met Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala Leu Phe Glu Tyr Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gly Met Glu Ala Phe Ala Ile Asn
50 55 60
Asn Glu Leu Ser Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 585
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 585
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Glu Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Ile Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Asp Ile Ile Ala Phe Phe Glu Gln Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Met Glu Ala Glu Ala Ile Ser
50 55 60
Ile Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 586
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 586
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Glu Lys Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Ile Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Ser Ile Ala Trp Phe Glu Trp Asp Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asn Glu Glu Ala Asp Ala Ile Tyr
50 55 60
Gln Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 587
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 587
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Glu Asp Arg Leu Asp Ala Ile Thr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
His Gln Ile Ala Phe Phe Glu Glu Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu His Met Glu Ala Glu Ala Ile Met
50 55 60
Glu Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 588
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 588
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Glu Asp Arg Leu Met Ala Ile Val Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Trp Asn Ile Ala Met Phe Glu Glu Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gly Asp Glu Ala Glu Ala Ile Glu
50 55 60
Trp Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 589
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 589
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Glu Asp Arg Leu Phe Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Asn Ile Ile Ala Ser Phe Glu Glu Val Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ser Val Glu Ala Phe Ala Ile Asp
50 55 60
Arg Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 590
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 590
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Leu Phe Arg Leu Glu Ala Ile Gln Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Tyr Glu Ile Ala Ser Phe Glu Asp Val Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ser Thr Glu Ala Lys Ala Ile Asp
50 55 60
Tyr Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 591
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 591
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Asn Arg Leu Phe Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Ser Phe Glu Asp Asn Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gln Leu Glu Ala Phe Ala Ile Met
50 55 60
Glu Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 592
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 592
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Asp Asp Arg Leu Glu Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Phe Ala Ile Ala Glu Phe Glu Asp Ala Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Tyr Glu Glu Ala Val Ala Ile Asp
50 55 60
Glu Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 593
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 593
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Asp Ala Arg Leu Met Ala Ile Asn Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Tyr His Ile Ala Leu Phe Glu Asp Gln Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Thr Leu Glu Ala Val Ala Ile Asn
50 55 60
Glu Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 594
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 594
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asp Ser Arg Leu Ala Ala Ile Asp Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Tyr Thr Ile Ala Asn Phe Glu His Thr Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Val Tyr Glu Ala His Ala Ile Ala
50 55 60
Thr Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 595
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 595
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Asp Glu Arg Leu Asp Ala Ile Asp Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Gly Asp Ile Ala Leu Phe Glu Gln Tyr Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Met Glu Glu Ala Asp Ala Ile Lys
50 55 60
Ala Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 596
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 596
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Asp Glu Arg Leu Asp Ala Ile Asp Phe
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Gly Trp Ile Ala Glu Phe Glu Ser Asp Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asn Glu Glu Ala Asn Ala Ile Phe
50 55 60
His Glu Leu Ser Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 597
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 597
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Asp Ser Arg Leu Asp Ala Ile Asp Phe
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Val Glu Ile Ala Asp Phe Glu Asp Trp Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Trp His Glu Ala Asp Ala Ile Val
50 55 60
Thr Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 598
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 598
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Glu Arg Leu Asp Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Gln Val Ile Ala Thr Phe Glu Lys Thr Leu Gln Arg Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Thr Glu Ala Lys Ala Ile Ser
50 55 60
Trp Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 599
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 599
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Gln Glu Arg Leu Asp Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Tyr Thr Ile Ala Glu Phe Glu Lys Glu Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gly Thr Glu Ala Val Ala Ile Ser
50 55 60
Glu Glu Leu Met Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 600
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 600
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Glu Asp Arg Leu Trp Ala Ile Asp Gly
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Gln Trp Ile Ala Thr Phe Glu Glu Asp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Tyr Glu Ala Ser Ala Ile Phe
50 55 60
Glu Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 601
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 601
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Gly Asp Arg Leu Glu Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Trp Trp Ile Ala Glu Phe Glu His His Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Tyr Glu Ala Asp Ala Ile Trp
50 55 60
Gly Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 602
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 602
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Asn Asp Arg Leu Asp Ala Ile Ser Glu
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Trp Gln Ile Ala Val Phe Glu Lys Thr Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Thr Leu Glu Ala Asn Ala Ile Phe
50 55 60
Glu Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 603
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 603
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Met Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Glu Phe Glu Glu His Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Trp Glu Ala Leu Ala Ile Thr
50 55 60
Glu Glu Leu Ala Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 604
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 604
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Met Asp Arg Leu Trp Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Trp Phe Glu Glu Glu Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Trp Glu Ala Thr Ala Ile Ser
50 55 60
Glu Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 605
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 605
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asn Trp Arg Leu Arg Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Tyr Asp Ile Ala Glu Phe Glu Glu Gln Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Val Glu Ala Ala Ala Ile Ala
50 55 60
Glu Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 606
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 606
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Ile Arg Leu Asp Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Gln Ser Ile Ala Phe Phe Glu Asn Asp Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Trp Glu Ala Asn Ala Ile Ile
50 55 60
Glu Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 607
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 607
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Trp Arg Leu Asp Ala Ile Asp Arg
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Asp Phe Glu Trp Met Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Val Asp Glu Ala Ser Ala Ile Gln
50 55 60
Thr Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 608
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 608
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Val Tyr Arg Leu Arg Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Phe Glu Ile Ala Phe Phe Glu Asp Gln Leu Gln Arg Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Val Asp Glu Ala Gln Ala Ile Asp
50 55 60
Phe Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 609
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 609
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Asp Arg Leu Tyr Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Arg Glu Ile Ala Gln Phe Glu Ile Trp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Asp Glu Ala Thr Ala Ile Asn
50 55 60
Ser Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 610
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 610
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Glu Phe Arg Leu Glu Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Tyr Glu Ile Ala Gln Phe Glu Phe Met Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gly Met Glu Ala Trp Ala Ile Glu
50 55 60
Asn Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 611
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 611
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Glu Trp Arg Leu Asp Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Tyr Glu Ile Ala Ile Phe Glu Asn Glu Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Ser Glu Ala Tyr Ala Ile Glu
50 55 60
Arg Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 612
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 612
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Phe Asp Arg Leu Asp Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Ala Glu Ile Ala Glu Phe Glu Met Glu Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Val Glu Ala His Ala Ile Glu
50 55 60
Met Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 613
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 613
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Met Gly Arg Leu Glu Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
His Glu Ile Ala Glu Phe Glu Trp Ser Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Phe Glu Ala Gly Ala Ile Pro
50 55 60
Trp Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 614
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 614
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Ser Asn Arg Leu Asp Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Glu Phe Glu Trp Glu Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asn Ala Glu Ala Asp Ala Ile Glu
50 55 60
Trp Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 615
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 615
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe His Met Arg Leu Ile Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gly Phe Glu
20 25 30
Glu Ser Ile Ala Tyr Phe Glu Ser Gln Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Tyr Glu Ala His Ala Ile Trp
50 55 60
Arg Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 616
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 616
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Lys Tyr Arg Leu Asp Ala Ile Cys Phe
1 5 10 15
Arg Leu Ala Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Ala Tyr Phe Glu Glu Asp Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Tyr Glu Ala Leu Ala Ile Trp
50 55 60
Asp Glu Leu Ala Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 617
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 617
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Ala Met Arg Leu Glu Ala Ile Gln Ala
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Ala Phe Phe Glu Thr Met Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Tyr Glu Ala Ala Ala Ile Glu
50 55 60
Ala Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 618
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 618
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Asn Ala Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Asp Ile Ile Ala Ser Phe Glu Asn Ile Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Trp Tyr Glu Ala Tyr Ala Ile Glu
50 55 60
Lys Glu Leu Asn Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 619
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 619
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Trp Asn Arg Leu Glu Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Ala Glu Phe Glu Ile Tyr Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Lys His Glu Ala Glu Ala Ile Asn
50 55 60
Lys Glu Leu Met Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 620
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 620
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Val Ile Arg Leu Phe Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Asp Glu Ile Ala Thr Phe Glu Tyr Glu Leu Gln Arg Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Tyr Glu Ala Glu Ala Ile Val
50 55 60
Ser Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 621
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 621
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Leu Ala Arg Leu Tyr Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
His Trp Ile Ala Asp Phe Glu Glu Gln Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Thr Asp Glu Ala Val Ala Ile Gly
50 55 60
Glu Glu Leu Ser Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 622
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 622
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Glu Thr Arg Leu His Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Glu His Ile Ala Trp Phe Glu Glu Asp Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Phe Glu Ala Asp Ala Ile Gly
50 55 60
Trp Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 623
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 623
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Thr Arg Leu Glu Ala Ile Asp Leu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Asp Val Ile Ala Phe Phe Glu Asp Trp Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Lys Met Glu Ala Trp Ala Ile Gly
50 55 60
Glu Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 624
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 624
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Trp Gln Arg Leu Glu Ala Ile Glu Gly
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Ser Leu Ile Ala Asp Phe Glu Glu Gln Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Met Ala Glu Ala Glu Ala Ile Asp
50 55 60
Asn Glu Leu Arg Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 625
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 625
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Gln Arg Leu Glu Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Ala Asp Phe Glu Glu Trp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gln Tyr Glu Ala Tyr Ala Ile Ala
50 55 60
Glu Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 626
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 626
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Asn Arg Leu Phe Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Tyr Glu Ile Ala Asn Phe Glu Trp Gly Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Asn Glu Ala Glu Ala Ile Asp
50 55 60
Ile Glu Leu Ala Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 627
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 627
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Gln Arg Leu Gly Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Asp Ile Ile Ala Tyr Phe Glu Tyr Gln Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Glu Glu Ala Trp Ala Ile Asp
50 55 60
Asp Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 628
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 628
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Gln Arg Leu Asp Ala Ile Glu Thr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
His Ile Ile Ala Asp Phe Glu Asp Glu Leu Gln Ile Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gly Trp Glu Ala Phe Ala Ile Asp
50 55 60
Gly Glu Leu Thr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 629
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 629
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Pro Tyr Arg Leu Glu Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Gln Phe Ile Ala Trp Phe Glu Met Asp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Trp Phe Glu Ala Asn Ala Ile Val
50 55 60
Glu Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 630
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 630
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Ile
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Ser Phe Ile Ala His Phe Glu Asp Asp Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Met Asp Glu Ala Asn Ala Ile Val
50 55 60
Phe Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 631
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 631
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Phe Met Ile Ala Met Phe Glu Gln His Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ile Pro Glu Ala Gly Ala Ile Asp
50 55 60
Lys Glu Leu Thr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 632
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 632
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Asp Ala Arg Leu Trp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Phe Met Ile Ala Ala Phe Glu Asp Val Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Met Gly Glu Ala Asn Ala Ile Val
50 55 60
Met Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 633
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 633
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Trp Arg Arg Leu Asp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Thr Asp Ile Ala Gly Phe Glu Trp Met Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu His Glu Ala Trp Ala Ile Asn
50 55 60
Ser Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 634
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 634
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Ile Trp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Thr Glu Ile Ala Thr Phe Glu Ala Gln Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Trp Glu Ala Ile Ala Ile Ala
50 55 60
Trp Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 635
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 635
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Trp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Lys Ala Ile Ala Thr Phe Glu Asp Gln Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Thr Glu Ala Leu Ala Ile His
50 55 60
Ala Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 636
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 636
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Gln Trp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Thr Ile Ile Ala Gly Phe Glu Glu Gln Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Glu Glu Ala Met Ala Ile Gln
50 55 60
Thr Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 637
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 637
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Asp Arg Leu Trp Ala Ile Glu Gln
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Asn Ser Ile Ala Lys Phe Glu Asp Met Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu His Glu Glu Ala Asp Ala Ile Ile
50 55 60
Trp Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 638
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 638
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Asp Arg Leu Trp Ala Ile Asp Arg
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Gln Met Ile Ala His Phe Glu Gln Ile Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu His Phe Glu Ala His Ala Ile Gly
50 55 60
Met Glu Leu Ala Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 639
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 639
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Leu Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Met Phe Glu Asp His Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu His Ser Glu Ala His Ala Ile Ile
50 55 60
Ser Glu Leu Ser Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 640
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 640
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Glu Asp Arg Leu Ala Ala Ile Glu Arg
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Ser Ser Ile Ala Trp Phe Glu Pro Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Met Tyr Glu Ala Glu Ala Ile Phe
50 55 60
Ser Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 641
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 641
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Thr Ala Ile Glu Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Glu Gly Ile Ala Asp Phe Glu Tyr Asp Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Phe Trp Glu Ala Trp Ala Ile Gln
50 55 60
Ser Glu Leu Thr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 642
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 642
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Asp Arg Leu Ala Ala Ile Glu Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Tyr Phe Glu His Gly Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Ser Glu Ala Met Ala Ile Ile
50 55 60
Asp Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 643
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 643
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Ser Trp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Thr
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Met Asp Ile Ala Trp Phe Glu Gln Asp Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Glu Glu Ala Tyr Ala Ile Tyr
50 55 60
Glu Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 644
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 644
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Phe Phe Arg Leu Glu Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Glu Val Ile Ala Tyr Phe Glu Gln Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Tyr Val Glu Ala Tyr Ala Ile Gln
50 55 60
Glu Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 645
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 645
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Glu Arg Leu Asn Ala Ile Ser Trp
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Glu Asp Ile Ala Trp Phe Glu Asp Asp Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Asn Glu Ala Tyr Ala Ile Trp
50 55 60
Glu Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 646
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 646
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Glu Arg Leu Glu Ala Ile Ile Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Glu Ser Ile Ala Trp Phe Glu Ser Asp Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Tyr Glu Ala Met Ala Ile Ser
50 55 60
Lys Glu Leu Lys Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 647
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 647
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Asp Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Gly Ile Ala Gly Phe Glu His Ala Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Thr Glu Ala Gly Ala Ile Asn
50 55 60
Glu Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 648
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 648
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Glu Glu Arg Leu Gln Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Glu Val Ile Ala Gln Phe Glu Tyr Asp Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ser Thr Glu Ala Gln Ala Ile Gln
50 55 60
Asp Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 649
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 649
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Thr Asp Arg Leu Asp Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Glu Ser Ile Ala Ile Phe Glu Gln Asp Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Tyr Glu Ala Asn Ala Ile Gln
50 55 60
Tyr Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 650
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 650
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Thr Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Asp Ser Ile Ala Gln Phe Glu Gln Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ala Asp Glu Ala Asp Ala Ile Glu
50 55 60
Ser Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 651
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 651
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Phe Trp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Phe Glu Ile Ala Asp Phe Glu Ala Trp Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu His Ser Glu Ala Asp Ala Ile Gln
50 55 60
Leu Glu Leu Arg Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 652
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 652
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Asn Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asn
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Glu Leu Ile Ala Gln Phe Glu Phe Ala Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Asp Glu Ala Asp Ala Ile Trp
50 55 60
Glu Glu Leu Met Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 653
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 653
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Tyr Tyr Arg Leu His Ala Ile Asp Asn
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Trp His Ile Ala Asp Phe Glu Leu Glu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ser Glu Glu Ala Thr Ala Ile Phe
50 55 60
Glu Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 654
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 654
Met Gly Ser Trp Arg Glu Phe His Asp Arg Leu Phe Ala Ile Asp Gly
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Trp Asp Ile Ala Asp Phe Glu Phe Glu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ser Trp Glu Ala Asp Ala Ile Met
50 55 60
Gln Glu Leu Gly Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 655
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 655
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asp Glu Arg Leu Trp Ala Ile Ser Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Gly Glu Ile Ala Tyr Phe Glu Gln Asn Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gln Thr Glu Ala Leu Ala Ile Asp
50 55 60
Thr Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 656
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 656
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Glu Gln Arg Leu Trp Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Tyr Glu Ile Ala Glu Phe Glu Met Asp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Phe Tyr Glu Ala His Ala Ile Asn
50 55 60
Glu Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 657
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 657
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe His Gln Arg Leu Ala Ala Ile Gly Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Thr Phe Glu Trp Asp Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Tyr Phe Glu Ala Thr Ala Ile Asp
50 55 60
Glu Glu Leu Met Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 658
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 658
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Tyr Arg Leu Asp Ala Ile Ser Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asn Glu Ile Ala Ser Phe Glu Ser Asp Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Met Phe Glu Ala Glu Ala Ile Asp
50 55 60
Asp Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 659
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 659
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Asp Thr Arg Leu Asp Ala Ile Phe Ser
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Gly Glu Ile Ala Glu Phe Glu Gly Ser Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Phe Glu Ala His Ala Ile Asp
50 55 60
Glu Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 660
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 660
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Asp Asp Arg Leu Asp Ala Ile Met Ser
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Ala Glu Ile Ala Thr Phe Glu Phe Val Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Leu Ala Glu Ala Tyr Ala Ile Asp
50 55 60
Trp Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 661
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 661
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Phe Asp Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Ala Gln Ile Ala Glu Phe Glu Val Glu Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Trp Glu Ala Trp Ala Ile Asp
50 55 60
Glu Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 662
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 662
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Leu Tyr Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Gln Glu Ile Ala Lys Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Trp Glu Ala His Ala Ile Asp
50 55 60
Met Glu Leu Glu Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 663
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 663
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Glu Asp Arg Leu Val Ala Ile Asp His
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Glu Ile Ala Leu Phe Glu Ser Tyr Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asn Trp Glu Ala Asp Ala Ile His
50 55 60
Ala Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 664
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 664
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Ser Arg Leu Asp Ala Ile Val Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Tyr Glu Ile Ala Lys Phe Glu Trp Glu Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asn Trp Glu Ala Gly Ala Ile Glu
50 55 60
Phe Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 665
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 665
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Asp Arg Leu Asp Ala Ile Leu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Arg Asp Ile Ala Phe Phe Glu Ser Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Trp Glu Ala Met Ala Ile Asp
50 55 60
Asp Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 666
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 666
Met Gly Ser Trp Gly Glu Phe Met Asp Arg Leu Glu Ala Ile Asp Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Ser Asp Ile Ala Glu Phe Glu Gln Glu Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Trp Asp Glu Ala Met Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Phe Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 667
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 667
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Asp Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu His
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Gly Ser Ile Ala Ala Phe Glu Ser Trp Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Ala Glu Ala Glu Ala Ile Ala
50 55 60
Asp Glu Leu Trp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 668
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 668
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ala Asp Arg Leu Asp Ala Ile Met Asp
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Ala Phe Glu Glu Phe Leu Gln Met Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Glu Glu Ala Glu Ala Ile Lys
50 55 60
Asp Glu Leu Met Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 669
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 669
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Trp Glu Arg Leu Asp Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Leu Asp Ile Ala Trp Phe Glu Glu Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Ile Phe Glu Ala His Ala Ile Thr
50 55 60
Leu Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 670
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 670
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Ala Arg Leu Asp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Phe Glu Ile Ala Gly Phe Glu Glu Ala Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Leu Lys Glu Ala Glu Ala Ile Thr
50 55 60
Asp Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 671
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 671
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Ser Glu Arg Leu Asp Ala Ile Trp Gly
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Phe His Ile Ala Glu Phe Glu His Glu Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gln Gly Glu Ala Ala Ala Ile Ile
50 55 60
Asn Glu Leu Tyr Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 672
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 672
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Trp Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Arg Val Ile Ala Trp Phe Glu Asn Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Asp Asn Glu Ala Asp Ala Ile Arg
50 55 60
Ile Glu Leu His Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 673
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 673
Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Asp Asp Arg Leu Glu Ala Ile Val Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Phe Glu Ile Ala Gln Phe Glu His Gln Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Asp Glu Ala Asp Ala Ile Trp
50 55 60
Ile Glu Leu Asp Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 674
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 674
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Thr Ile Arg Leu Gly Ala Ile Tyr Trp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Trp Phe Ile Ala Glu Phe Glu Tyr Glu Leu Gln Pro Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Val Ile Glu Ala Asn Ala Ile Asp
50 55 60
Gly Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 675
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 675
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Trp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asn
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Tyr His Ile Ala Ala Phe Glu Asp Ser Leu Gln His Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Glu Trp Glu Ala His Ala Ile Gln
50 55 60
Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 676
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 676
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Asp Arg Leu Glu Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Thr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Ala Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 677
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 677
Met Gly Ser Trp Gly Glu Phe Trp Ala Arg Leu Glu Ala Ile Trp Ile
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Arg Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 678
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 678
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Glu Val Arg Leu Asp Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Asp Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Gln Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 679
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 679
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Asp Arg Arg Leu Asp Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Asp Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 680
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 680
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Asp Met Arg Leu Asp Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Glu Glu Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Gly Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 681
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 681
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe His Asp Arg Leu Met Ala Ile Glu Thr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Tyr Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Asp Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 682
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 682
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Arg Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Thr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Tyr Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Met Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 683
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 683
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Ile Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu His
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Glu Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Met Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 684
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 684
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Val Trp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Glu Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Asp Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 685
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 685
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Val
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Gln Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Asp Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 686
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 686
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Asp Glu Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Asp Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 687
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 687
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu His
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Asp Glu Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Asp Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 688
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 688
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Val Asp Arg Leu Thr Ala Ile Gln Val
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Glu Glu Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Tyr Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 689
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 689
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Leu Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Glu Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Asp Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 690
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 690
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Met Val Arg Leu Asp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Glu Glu Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Tyr His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 691
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 691
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Asp Arg Leu Asp Ala Ile Gln Trp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Glu Ser Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Gln His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 692
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 692
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Glu Tyr Arg Leu Phe Ala Ile Glu Asn
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Glu Glu Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Gln Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 693
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 693
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Tyr Arg Leu Asp Ala Ile Thr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ile Leu Arg Glu Glu Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Gln Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 694
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 694
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Leu Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Met
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Glu Glu Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Asn Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 695
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 695
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Glu Glu Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Ile Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 696
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 696
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Ser Arg Leu Asp Ala Ile Phe Met
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Glu Asp Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Glu Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 697
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 697
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp His Arg Leu Asp Ala Ile Lys Ala
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Asp Phe Arg
50 55 60
Leu Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 698
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 698
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Asn Arg Leu Ser Ala Ile Tyr Ala
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Tyr Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 699
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 699
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Ser Ala Ile Tyr Ala
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Tyr Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 700
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 700
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Ser Ala Ile Tyr Phe
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Met Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 701
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 701
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Ser Ala Ile Tyr Phe
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Phe Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Met Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 702
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 702
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Gly Ala Ile Phe Ala
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Met Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 703
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 703
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Asp Arg Leu His Ala Ile Tyr Phe
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Leu Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 704
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 704
Met Gly Ser Trp Lys Glu Phe Asp Asn Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Trp Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Met Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 705
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 705
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Asp Arg Leu Trp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg His Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Val Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 706
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 706
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ala Asp Arg Leu Trp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Tyr Tyr Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Trp Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 707
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 707
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Glu Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Gln Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Leu Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 708
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 708
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Glu Trp Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Asp Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Gln Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 709
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 709
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Glu Ser Arg Leu Trp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Leu Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Glu Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 710
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 710
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Asp Arg Leu Asp Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Met Asp Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 711
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 711
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Glu Asp Arg Leu Trp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ile Leu Arg Tyr Asp Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Glu Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 712
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 712
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Glu Asp Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Tyr Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Tyr Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 713
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 713
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Trp Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Tyr Ser Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Tyr Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 714
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 714
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Ser Arg Leu Ala Ala Ile Glu His
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Glu Tyr Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Asp Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 715
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 715
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu His Arg Leu Phe Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Asp Tyr Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Asp Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 716
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 716
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Ser Arg Leu Met Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Gln Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Met Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 717
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 717
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Trp Arg Leu Met Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg His Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Asp Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 718
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 718
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Asn Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Gln Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Gly Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 719
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 719
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe His Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Ile Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Arg Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 720
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 720
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Trp Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Leu Glu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Arg Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 721
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 721
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Glu Arg Leu Trp Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Tyr Glu Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Asp Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 722
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 722
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Asn Arg Leu Glu Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Glu Glu Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Asp Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 723
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 723
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Tyr Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Glu Glu Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Val Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 724
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 724
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Asn Arg Leu Gly Ala Ile Gly Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Asp Glu Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Ala Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 725
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 725
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu His Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Glu Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Leu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 726
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 726
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Trp Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Asp Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Ala Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 727
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 727
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Asn Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asn
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Asp Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Met Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 728
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 728
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Glu Glu Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Gln Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Thr Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 729
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 729
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Trp Arg Leu Glu Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Ala Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Leu Arg Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 730
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 730
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Asp Arg Leu Met Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Ala Glu Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Glu Thr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 731
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 731
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Asp Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Trp Gly Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 732
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 732
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Trp Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Asp Glu Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Asp Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 733
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 733
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Trp Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Asp Glu Ala Ala Trp Ile Arg
50 55 60
Gly Thr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 734
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 734
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Thr Asp Arg Leu Trp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Asp Glu Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Lys Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 735
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 735
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Val Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Asp Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Phe Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 736
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 736
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Val Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Met
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg Trp Arg Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Tyr Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 737
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 737
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Glu Met Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Trp Glu Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Asp Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 738
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 738
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Ile Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Asp Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Gln Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 739
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 739
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Gln Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Asp Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Val Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 740
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 740
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Glu Asp Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Glu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Leu Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 741
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 741
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Phe
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg Leu Leu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Lys Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 742
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 742
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Ile Thr Arg Leu Glu Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Phe Trp Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Phe Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 743
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 743
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Phe Asp Arg Leu Val Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Met Trp Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Phe Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 744
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 744
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Ser Gly Arg Leu Ile Ala Ile Asp Asn
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Met Trp Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 745
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 745
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe His His Arg Leu Phe Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Met Val Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 746
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 746
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Met Glu Arg Leu Ile Ala Ile Asp Gly
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Phe Val Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Asp Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 747
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 747
Met Gly Ser Trp Lys Glu Phe Ile Gln Arg Leu Asp Ala Ile His Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Phe Val Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Phe Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 748
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 748
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Ile Phe Arg Leu Asp Ala Ile His Ser
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Phe Ile Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Leu Lys Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 749
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 749
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Val His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 750
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 750
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Val His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 751
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 751
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr His Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Val His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 752
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 752
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Val His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 753
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 753
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Val His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 754
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 754
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Asp His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 755
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 755
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Glu His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 756
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 756
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Val His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 757
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 757
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Tyr His Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Val His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 758
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 758
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Tyr His Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Asp His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 759
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 759
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr His Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Asp His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 760
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 760
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Asp His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 761
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 761
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Tyr His Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Asp His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 762
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 762
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Tyr His Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Asp His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 763
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 763
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Tyr His Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Val His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 764
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 764
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Tyr His Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Asp His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 765
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 765
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Asp His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 766
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 766
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Glu Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Ala His Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Thr Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 767
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 767
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Tyr Trp Arg Leu Glu Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Val His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Trp Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 768
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 768
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Val Lys Arg Leu Asp Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Val His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Ala Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 769
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 769
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Tyr Tyr Arg Leu Glu Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Val His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Asp Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 770
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 770
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe His Tyr Arg Leu Gln Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Val His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Lys Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 771
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 771
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Val Gly Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg His His Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Asn Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 772
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 772
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Met Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Asn
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Lys Gln Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Leu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 773
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 773
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Phe Gln Arg Leu Asn Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Gln His Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Trp Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 774
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 774
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Val Val Arg Leu Phe Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Glu His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Ser Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 775
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 775
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Leu Arg Leu Asp Ala Ile Asp His
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Glu His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Lys Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 776
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 776
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Arg Ala Arg Leu Leu Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Glu His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Asn Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 777
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 777
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Trp His Arg Leu Glu Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Glu His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Val Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 778
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 778
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Gln Asn Arg Leu Asn Ala Ile Asp His
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Glu His Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Val Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 779
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 779
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Phe Lys Arg Leu Glu Ala Ile Asp Arg
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Glu His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Val Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 780
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 780
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Gln Gln Arg Leu Glu Ala Ile Asp Thr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Glu His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
His Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 781
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 781
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Glu Lys Arg Leu His Ala Ile Asp Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Glu His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
His Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 782
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 782
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe His Gln Arg Leu Asp Ala Ile Asp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Phe Leu Arg Glu His Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Met Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 783
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 783
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Ser Gln Arg Leu Thr Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Glu His Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Asn Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 784
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 784
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Val Asn Arg Leu Tyr Ala Ile Asp Ser
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Gly Leu Arg Thr His Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
His Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 785
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 785
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Val Asp Arg Leu Ser Ala Ile Asp Arg
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Glu His Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Gln Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 786
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 786
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Val Ser Arg Leu Tyr Ala Ile Asp Phe
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu His Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Asp Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 787
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 787
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe His Thr Arg Leu Asp Ala Ile Asp Thr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Arg His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Phe Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 788
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 788
Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe His Ser Arg Leu Asp Ala Ile Asp Thr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
His Tyr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 789
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 789
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Tyr Gln Arg Leu Asp Ala Ile Asp Thr
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Gly Leu Arg Gln Gln Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Ala Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 790
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 790
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Ser Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ile Leu Arg Glu His Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Lys Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 791
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 791
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Asn His Arg Leu Gln Ala Ile Asp Gly
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Glu His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Ala Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 792
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 792
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Lys Arg Leu Glu Ala Ile Asp Asn
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Glu His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
His Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 793
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 793
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Tyr Arg Leu Glu Ala Ile Asp Asn
1 5 10 15
Arg Leu Ile Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Glu His Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 794
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 794
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Val Ser Arg Leu Glu Ala Ile Asp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Met Leu Arg Gln His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
His Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 795
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 795
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Ser His Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Pro Leu Arg Glu His Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
His Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 796
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 796
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Phe Glu Arg Leu Ala Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Val His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Ala Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 797
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 797
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Lys Tyr Arg Leu Asp Ala Ile Glu Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Ile His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Thr Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 798
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 798
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Met Tyr Arg Leu Asp Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Ile His Ala Ala Met Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 799
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 799
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Val Thr Arg Leu Glu Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Ala His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
His Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 800
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 800
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Val Ile Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Val His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Val Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 801
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 801
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Val Glu Arg Leu Asp Ala Ile Glu Phe
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Asn His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Ser Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 802
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 802
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Val His Arg Leu Asp Ala Ile Glu Val
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Tyr His Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Ser Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 803
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 803
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Tyr Arg Leu Ala Ala Ile Glu Ser
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Arg Leu Arg Glu His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Arg Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 804
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 804
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Leu Arg Leu Ser Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Val Gln Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Thr Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 805
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 805
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asp Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Asp Gln Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Thr Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 806
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 806
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Trp Val Arg Leu Glu Ala Ile Glu Ser
1 5 10 15
Arg Leu Phe Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Val Gln Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Ser Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 807
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 807
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr His Arg Leu Glu Ala Ile Glu Gln
1 5 10 15
Arg Leu Met Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Glu Gln Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Ser Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 808
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 808
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Glu Arg Leu Asn Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Glu His Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Gln Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 809
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 809
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr His Arg Leu Asp Ala Ile Phe Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Ala Asn Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Ser Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 810
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 810
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Thr Asp Arg Leu Phe Ala Ile Glu Asp
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Met His Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Leu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 811
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 811
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Tyr Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Gly Leu Arg Asn Ala Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Ile Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 812
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 812
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Ser Asn Arg Leu Tyr Ala Ile Trp His
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Thr Gln Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Ile Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 813
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 813
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Ser Asp Arg Leu Tyr Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Phe Gln Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Tyr Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 814
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 814
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Asp Arg Leu Phe Ala Ile Trp Thr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Gln Ser Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Trp Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 815
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 815
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Ser Glu Arg Leu Phe Ala Ile Trp Thr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Gln Ser Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Val Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 816
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 816
Met Gly Ser Trp Gly Glu Phe Thr Val Arg Leu Tyr Ala Ile Asp Arg
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Arg Phe Ala Ala Ile Ile Arg
50 55 60
Ala Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 817
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 817
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp His Arg Leu Met Ala Ile Ser Phe
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Arg Arg Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
His Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 818
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 818
Met Gly Ser Trp Ser Ile Phe Lys Tyr His Leu Ala Asp Ile Lys Leu
1 5 10 15
Leu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Phe Leu Ile Ala Asp Phe Glu Phe Thr Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 819
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 819
Met Gly Ser Trp His His Phe Lys Tyr Phe Leu Ala Asp Ile Lys Ser
1 5 10 15
Ile Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Val Gln Ile Ala Tyr Phe Glu Asp Leu Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 820
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 820
Met Gly Ser Trp Leu Tyr Phe Lys Tyr Asn Leu Ala Val Ile Lys His
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Met Ser Ile Ala Asp Phe Glu Tyr Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 821
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 821
Met Gly Ser Trp Phe Tyr Phe Lys Tyr Glu Leu Ala Trp Ile Lys His
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Thr His Ile Ala Phe Phe Glu His Gln Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 822
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 822
Met Gly Ser Trp Ala Asp Phe Lys Trp Thr Leu Ala Tyr Ile Lys His
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Met Glu Ile Ala Tyr Phe Glu Gln Ser Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 823
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 823
Met Gly Ser Trp Ala Tyr Phe Lys Gly Gln Leu Ala Tyr Ile Lys Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Leu Arg Ile Ala Tyr Phe Glu His Trp Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 824
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 824
Met Gly Ser Trp Glu Asn Phe Lys Asp Thr Leu Ala Trp Ile Lys Glu
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gly Phe Glu
20 25 30
His Arg Ile Ala Ile Phe Glu His Tyr Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 825
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 825
Met Gly Ser Trp Val Leu Phe Lys Asp Tyr Leu Ala Asp Ile Lys His
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
His Leu Ile Ala Asn Phe Glu Gly Asp Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 826
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 826
Met Gly Ser Trp Ser Leu Phe Lys His Arg Leu Ala Asn Ile Lys Val
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Thr Phe Ile Ala Tyr Phe Glu Lys Asp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 827
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 827
Met Gly Ser Trp Glu His Phe Lys Val Glu Leu Ala Gly Ile Lys Ala
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Trp Ala Ile Ala Asp Phe Glu Ser Ile Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 828
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 828
Met Gly Ser Trp Ile Tyr Phe Lys Asp Glu Leu Ala Gly Ile Lys Lys
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Val Ala Ile Ala Asp Phe Glu Ala Ile Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 829
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 829
Met Gly Ser Trp Val Leu Phe Lys Gln Glu Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Leu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Glu Gln Ile Ala Arg Phe Glu His Asp Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 830
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 830
Met Gly Ser Trp Val Leu Phe Lys Gln Glu Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala Ala Phe Glu Gln Arg Leu Gln Ile Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 831
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 831
Met Gly Ser Trp Phe Leu Phe Lys Ser Glu Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Tyr Gln Ile Ala Glu Phe Glu Phe Trp Leu Gln Ser Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 832
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 832
Met Gly Ser Trp Leu Leu Phe Lys Ser Glu Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Trp Asn Ile Ala Glu Phe Glu Lys Asn Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 833
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 833
Met Gly Ser Trp Leu Leu Phe Lys Ser Asp Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Ser Ile Ala Met Phe Glu His Trp Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 834
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 834
Met Gly Ser Trp Leu Tyr Phe Lys Ser Asp Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Glu Ala Ile Ala Glu Phe Glu Gln Ala Leu Gln Ile Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 835
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 835
Met Gly Ser Trp Lys Leu Phe Lys Tyr Glu Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Ala Ser Ile Ala Gln Phe Glu Lys Tyr Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 836
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 836
Met Gly Ser Trp Tyr Leu Phe Lys Asn Glu Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Met Val Ile Ala Met Phe Glu Asp His Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 837
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 837
Met Gly Ser Trp Val Tyr Phe Lys Ala His Leu Ala Phe Ile Lys Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Ser Thr Ile Ala Glu Phe Glu Lys Tyr Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 838
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 838
Met Gly Ser Trp Met Tyr Phe Lys Ser His Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Asp Asn Ile Ala Gln Phe Glu Tyr Trp Leu Gln Leu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 839
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 839
Met Gly Ser Trp Thr Leu Phe Lys Trp Asp Leu Ala Phe Ile Lys Trp
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Tyr Glu Ile Ala Ala Phe Glu Asp Ser Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 840
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 840
Met Gly Ser Trp Ile Leu Phe Lys Glu Asp Leu Ala Phe Ile Lys Trp
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Thr Thr Ile Ala Asn Phe Glu Ser Asp Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 841
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 841
Met Gly Ser Trp Tyr Phe Phe Lys Ser Arg Leu Ala Tyr Ile Lys Val
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gly Phe Glu
20 25 30
Trp Glu Ile Ala His Phe Glu Glu Trp Leu Gln Arg Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 842
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 842
Met Gly Ser Trp Tyr Ile Phe Lys Ser Glu Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Val Glu Ile Ala Thr Phe Glu Thr Trp Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 843
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 843
Met Gly Ser Trp Tyr Ile Phe Lys Gln Glu Leu Ala Ser Ile Lys Leu
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Ala Glu Ile Ala Trp Phe Glu Trp Trp Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 844
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 844
Met Gly Ser Trp Val Arg Phe Lys Thr Glu Leu Ala Tyr Ile Lys Glu
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Ser Glu Ile Ala Ile Phe Glu His Ser Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 845
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 845
Met Gly Ser Trp Tyr Leu Phe Lys Thr Glu Leu Ala Ala Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ser Phe Glu
20 25 30
Tyr Glu Ile Ala Trp Phe Glu His Ile Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 846
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 846
Met Gly Ser Trp Tyr Trp Phe Lys Tyr Glu Leu Ala Glu Ile Lys Trp
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
His Ser Ile Ala Val Phe Glu Ser Gln Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 847
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 847
Met Gly Ser Trp Trp Val Phe Lys Lys Thr Leu Ala Glu Ile Lys Trp
1 5 10 15
Thr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Ala Glu Ile Ala Phe Phe Glu Phe Ile Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 848
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 848
Met Gly Ser Trp Val Tyr Phe Lys Asp His Leu Ala Glu Ile Lys Ser
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Tyr Asp Ile Ala Trp Phe Glu Phe Ile Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 849
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 849
Met Gly Ser Trp Val Tyr Phe Lys His Arg Leu Ala Glu Ile Lys Asp
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Thr Asp Ile Ala Trp Phe Glu Trp Met Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 850
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 850
Met Gly Ser Trp Ile Ile Phe Lys Thr Asp Leu Ala Arg Ile Lys Asn
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Arg Asp Ile Ala Trp Phe Glu Phe Met Leu Gln Ile Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 851
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 851
Met Gly Ser Trp Met His Phe Lys Gln Asp Leu Ala Glu Ile Lys Gly
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Met Asp Ile Ala Trp Phe Glu Tyr Met Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 852
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 852
Met Gly Ser Trp Gln Ile Phe Lys Gln Asp Leu Ala Ala Ile Lys Asp
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Phe Asp Ile Ala Trp Phe Glu His Met Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 853
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 853
Met Gly Ser Trp Leu Ala Phe Lys Glu Asp Leu Ala His Ile Lys Ser
1 5 10 15
Ile Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
His Asp Ile Ala Trp Phe Glu Tyr Met Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 854
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 854
Met Gly Ser Trp Phe Val Phe Lys Glu Asp Leu Ala Gly Ile Lys Phe
1 5 10 15
Ile Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Thr Asp Ile Ala Trp Phe Glu Tyr Met Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 855
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 855
Met Gly Ser Trp Thr His Phe Lys Glu Asp Leu Ala His Ile Lys Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Leu Asp Ile Ala Trp Phe Glu Phe Met Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 856
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 856
Met Gly Ser Trp Tyr Tyr Phe Lys Glu Arg Leu Ala Ala Ile Lys Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Ala Asp Ile Ala Trp Phe Glu Phe Met Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 857
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 857
Met Gly Ser Trp Tyr Thr Phe Lys Gly Ser Leu Ala Glu Ile Lys Asn
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Ser Asp Ile Ala Trp Phe Glu Phe Met Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 858
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 858
Met Gly Ser Trp Phe Thr Phe Lys Asp Asp Leu Ala Gln Ile Lys Asn
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Met Ser Ile Ala Trp Phe Glu Phe Met Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 859
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 859
Met Gly Ser Trp Val Leu Phe Lys Gln Asp Leu Ala Met Ile Lys Gln
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Tyr Asp Ile Ala Trp Phe Glu His Met Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 860
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 860
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Lys Arg Asp Leu Ala Asn Ile Lys Gln
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Met Gln Ile Ala Trp Phe Glu His Thr Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 861
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 861
Met Gly Ser Trp Ser Tyr Phe Lys Glu Asp Leu Ala Asn Ile Lys Ser
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Trp Phe Glu
20 25 30
Ser Ser Ile Ala Trp Phe Glu His Thr Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 862
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 862
Met Gly Ser Trp Ser Ile Phe Lys Gln Asp Leu Ala Asp Ile Lys Asp
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Met Phe Glu
20 25 30
Met Asp Ile Ala Trp Phe Glu His Thr Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 863
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 863
Met Gly Ser Trp Glu Ile Phe Lys Asp Asp Leu Ala Ser Ile Lys Lys
1 5 10 15
Val Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Ser Asp Ile Ala Trp Phe Glu Leu Met Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 864
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 864
Met Gly Ser Trp Ser Ile Phe Lys Asp Asp Leu Ala Val Ile Lys Glu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Gln Asp Ile Ala Trp Phe Glu His Leu Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 865
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 865
Met Gly Ser Trp Ser Val Phe Lys Asp Asp Leu Ala Gln Ile Lys Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Leu Asp Ile Ala Trp Phe Glu Tyr Val Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 866
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 866
Met Gly Ser Trp Ala Val Phe Lys Asp Ser Leu Ala His Ile Lys Asp
1 5 10 15
Val Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
Met Asp Ile Ala Trp Phe Glu Tyr Val Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 867
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 867
Met Gly Ser Trp Ile Ala Phe Lys Asp His Leu Ala Ile Ile Lys Gln
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Arg Phe Glu
20 25 30
Phe Glu Ile Ala Trp Phe Glu Trp Met Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 868
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 868
Met Gly Ser Trp Ile His Phe Lys Asn Asp Leu Ala Val Ile Lys Asp
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Arg Phe Glu
20 25 30
Ile Met Ile Ala Trp Phe Glu Asp Ala Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 869
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 869
Met Gly Ser Trp Met Val Phe Lys Gln Asp Leu Ala Glu Ile Lys Ala
1 5 10 15
Asn Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asp Phe Glu
20 25 30
Phe Ala Ile Ala Trp Phe Glu Tyr Glu Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 870
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 870
Met Gly Ser Trp Lys Asn Phe Lys Leu Glu Leu Ala Leu Ile Lys Ser
1 5 10 15
Lys Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Ala Asp Ile Ala Phe Phe Glu Trp Ser Leu Gln Trp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 871
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 871
Met Gly Ser Trp His Ser Phe Lys Gln Asp Leu Ala Tyr Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Leu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gln Phe Glu
20 25 30
Glu Leu Ile Ala Phe Phe Glu Tyr Tyr Leu Gln Thr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 872
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 872
Met Gly Ser Trp Val Val Phe Lys Ser Ser Leu Ala Gln Ile Lys Ile
1 5 10 15
Leu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Val Lys Ile Ala His Phe Glu Gln Glu Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 873
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 873
Met Gly Ser Trp Asp Gln Phe Lys Asn Ser Leu Ala Ser Ile Lys Arg
1 5 10 15
Val Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ile Phe Glu
20 25 30
Val Lys Ile Ala His Phe Glu His Phe Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 874
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 874
Met Gly Ser Trp Asn Asn Phe Lys Ser Ser Leu Ala Ser Ile Lys Gln
1 5 10 15
Val Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Val Phe Glu
20 25 30
Leu Gln Ile Ala His Phe Glu Arg Glu Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 875
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 875
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Gly His Arg Leu Trp Ala Ile Asp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Gln Arg Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
Phe Arg Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 876
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 876
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Lys Gln Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Leu
20 25 30
Gly Glu Ile Trp Ala Phe Glu Met Glu Leu Ala Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Gly Arg Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Met Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 877
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 877
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Leu Arg Leu His Ala Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Arg Leu Val Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ile Leu Arg Asp Asn Ala Ala Tyr Ile Arg
50 55 60
Gln Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 878
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 878
Met Gly Ser Trp His Glu Phe His Asp Arg Leu Gln Ala Ile His Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Ile Ala Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Gln Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 879
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 879
Met Gly Ser Trp Asn Tyr Phe Lys Asp His Leu Ala Trp Ile Lys Asn
1 5 10 15
Ser Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala His Phe Glu
20 25 30
Thr Ala Ile Ala Ser Phe Glu Arg Gln Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 880
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 880
Met Gly Ser Trp Leu Trp Phe Lys Ile Phe Leu Ala Glu Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Phe Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Asp
20 25 30
Phe Glu Ile His Ala Phe His Val Glu Leu Phe Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Glu Val Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Trp Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 881
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 881
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Gln Ser Arg Leu Asp Ala Ile His Ser
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg Asp Asp Ala Ala Phe Ile Arg
50 55 60
His Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 882
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 882
Met Gly Ser Trp Val Val Phe Lys Val Asp Leu Ala Thr Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Ile Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Gly Glu Ile Ala Gly Phe Glu Tyr Ser Leu Gln Phe Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 883
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 883
Met Gly Ser Trp Thr Ile Phe Lys Glu Trp Leu Ala Phe Ile Lys Thr
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Phe Phe Glu
20 25 30
Gly Trp Ile Ala Ser Phe Glu Met Glu Leu Gln Lys Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 884
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 884
Met Gly Ser Trp Glu Glu Phe Glu Leu Arg Leu Asn Ala Ile Glu Glu
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Tyr Val Ile Ala Asp Phe Glu Gly Asn Leu Gln Arg Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Tyr Phe Glu Ala Asp Ala Ile Phe
50 55 60
Glu Glu Leu Val Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 885
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 885
Met Gly Ser Trp Val Val Phe Lys Gln Arg Leu Ala Tyr Ile Lys Asp
1 5 10 15
Leu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Met Ser Ile Ala Phe Phe Glu Glu Asp Leu Gln Val Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 886
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 886
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Tyr Glu Arg Leu Asp Ala Ile Asp Arg
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Val His Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Ala Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 887
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 887
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Ala His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 888
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 888
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Val His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 889
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 889
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Ala His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 890
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 890
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Lys Ala His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 891
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 891
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Gln Ala His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 892
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 892
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Ala His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 893
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 893
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Glu His Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 894
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 894
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Glu His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 895
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 895
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn Ala Ile Asp Ala
1 5 10 15
Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Glu His Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 896
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 896
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Ala Arg Leu Ser Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Arg His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 897
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 897
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Phe Val Arg Leu Asp Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Phe His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Gln Lys Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 898
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 898
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Asn Leu Arg Leu Asp Ala Ile Tyr Glu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Trp His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Gln Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 899
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 899
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asp Ala Ile Trp Val
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Phe His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Glu Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 900
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 900
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Asn Gly Arg Leu Trp Ala Ile Tyr Ala
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Arg His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Gly Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 901
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 901
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Val Gln Arg Leu His Ala Ile Asn Asp
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Arg His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Tyr Thr Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 902
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 902
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Tyr Gln Arg Leu Asn Ala Ile Trp Asn
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Val Leu Arg Arg His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Gly Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 903
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 903
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Asn Glu Arg Leu His Ala Ile Tyr Leu
1 5 10 15
Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Arg His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Trp Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 904
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 904
Met Gly Ser Trp Asn Glu Phe Lys Leu Glu Leu Ala Phe Ile Lys Asp
1 5 10 15
Trp Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Asn Phe Glu
20 25 30
Glu Ala Ile Ala Glu Phe Glu Ala Gly Leu Gln Gly Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 905
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 905
Met Gly Ser Trp Met Glu Phe Glu Ala Arg Leu Glu Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Phe His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Gln His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 906
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 906
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Glu Asp Arg Leu Asn Ala Ile Trp Trp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Arg His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Thr Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 907
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 907
Met Gly Ser Trp His His Phe Lys Met His Leu Ala Gly Ile Lys Leu
1 5 10 15
Gln Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Trp Ile Ala Asp Phe Glu Gly Ala Leu Gln Asp Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 908
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 908
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Phe Ala Arg Leu Asp Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Phe His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Gln Lys Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 909
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 909
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Phe Ala Arg Leu Asp Ala Ile Trp Asp
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Phe His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Gln Lys Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 910
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 910
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Phe Ala Arg Leu Asp Ala Ile Trp Glu
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Lys Phe His Ala Ala Gly Ile Arg
50 55 60
Gln Lys Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 911
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 911
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Arg Trp Arg Leu Phe Ala Ile Trp Gln
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Leu Asp Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Val Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 912
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 912
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Arg Trp Arg Leu His Ala Ile Trp Leu
1 5 10 15
Lys Leu Gly Glu Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Asp Ala Glu Gln Ile Lys
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 913
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 913
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Arg Trp Ala Leu His Ala Ile Trp Leu
1 5 10 15
Lys Leu Gly Glu Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Glu Asp Ala Glu Gln Ile Lys
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 914
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 914
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Arg Trp Arg Leu His Ala Ile Trp Leu
1 5 10 15
Lys Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Asp Ala Ala Gln Ile Lys
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 915
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 915
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Arg Trp Arg Leu His Ala Ile Trp Leu
1 5 10 15
Gln Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Asp Ala Ala Gln Ile Lys
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 916
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 916
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Arg Trp Arg Leu His Ala Ile Trp Leu
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Thr Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Asp Ala Ala Gln Ile Lys
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 917
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 917
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Arg Trp Arg Leu His Ala Ile Trp Leu
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Asp Ala Ala Gln Ile Lys
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 918
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 918
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Arg Trp Lys Leu Glu Ala Ile Trp Leu
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Asp Ala Ala Gln Ile Lys
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 919
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 919
Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Arg Trp Lys Leu Gly Ala Ile Trp Leu
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Asp Ala Ala Gln Ile Lys
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 920
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 920
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Arg Trp Arg Leu His Ala Ile Trp Leu
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Trp Leu Arg Gln Asp Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Tyr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 921
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 921
Met Gly Ser Trp His Glu Phe Leu Arg Arg Leu Leu Ala Ile Glu Met
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu His Leu Arg Val Arg Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Gln Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 922
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 922
Met Gly Ser Trp Trp Gly Phe Lys Val Asn Leu Ala Trp Ile Lys Trp
1 5 10 15
Lys Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Tyr Phe Glu
20 25 30
Leu Trp Ile Ala Asn Phe Glu His Ser Leu Gln Glu Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 923
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 923
Met Gly Ser Trp Val Asn Phe Lys Thr His Leu Ala Arg Ile Lys Val
1 5 10 15
His Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Leu Phe Glu
20 25 30
His Asp Ile Ala Asn Phe Glu Gln Val Leu Gln Gln Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 924
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 924
Met Gly Ser Trp Leu Val Phe Lys Asp Glu Leu Ala Gly Ile Lys Asn
1 5 10 15
Tyr Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Thr Phe Glu
20 25 30
Gln Asp Ile Ala Trp Phe Glu Gln Trp Leu Gln Asn Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 925
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 925
Met Gly Ser Trp Lys Thr Phe Lys Ile Glu Leu Ala Gly Ile Lys Leu
1 5 10 15
Glu Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Gly Phe Glu
20 25 30
Asn Ala Ile Ala Gln Phe Glu Ser Ser Leu Gln Tyr Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg
50 55 60
Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 926
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 926
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Lys Val Arg Leu Ser Ala Ile Gln Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Gln Ala Ala Leu Ile Arg
50 55 60
Thr Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 927
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 927
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe His Ile Arg Leu His Ala Ile Asn Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Ala Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Glu Leu Ala Ala Lys Ile Arg
50 55 60
Gly Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 928
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 928
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Gln Val Arg Leu Arg Ala Ile Gln Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Gly Leu Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Phe Asp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 929
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 929
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Lys Ile Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Ala Lys Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Tyr Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 930
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 930
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Asn Ile Arg Leu His Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Lys Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Asn Tyr Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Lys Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 931
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 931
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Glu Ile Arg Leu Arg Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Leu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Tyr Ala Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 932
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 932
Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Lys Ile Arg Leu Tyr Ala Ile Gln Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Asn Leu Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
His Ser Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 933
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 933
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Lys Val Arg Leu Arg Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Val Leu Ala Ala Ser Ile Arg
50 55 60
Ile His Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 934
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 934
Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Phe Arg Leu His Ala Ile Leu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Thr Leu Arg Asp Ala Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Val Ala Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 935
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 935
Met Gly Ser Trp Ile Glu Phe Trp Val Arg Leu Asn Ala Ile Leu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Asp Ser Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Arg Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 936
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 936
Met Gly Ser Trp Val Glu Phe Trp Ile Arg Leu Asn Ala Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Gln Asp Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Glu Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 937
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 937
Met Gly Ser Trp Thr Glu Phe Trp Trp Arg Leu Ser Ala Ile Val Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Asn Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Asp Met Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Ser Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 938
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 938
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Tyr Leu Arg Leu Arg Ala Ile Ser Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Gly Leu Arg Gln Asp Ala Ala Glu Ile Arg
50 55 60
Lys Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 939
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 939
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe His Val Arg Leu Arg Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Gln Leu Arg Leu Ile Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
His Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 940
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 940
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe His Val Arg Leu Lys Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Tyr Ile Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Gln Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 941
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 941
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Lys Val Arg Leu Lys Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Tyr Ile Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Gln Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 942
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 942
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Gln Val Arg Leu Ala Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Lys Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Gln Leu Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Ser Val Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 943
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 943
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Gln Val Arg Leu Ser Ala Ile Glu Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Glu Leu Arg Gln Lys Ala Ala Arg Ile Arg
50 55 60
Ser Leu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 944
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 944
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Asn Ile Arg Leu His Ala Ile Asp Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Lys Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Leu Leu Arg Glu Lys Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Ala Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 945
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 945
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Arg Val Arg Leu Glu Ala Ile Asp Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Lys Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Met Lys Ala Ala Thr Ile Arg
50 55 60
Ala Ile Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 946
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 946
Met Gly Ser Trp Tyr Glu Phe Asp Ile Arg Leu Glu Ala Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Tyr Leu Arg Lys Lys Ala Ala Val Ile Arg
50 55 60
Ser Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 947
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 947
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Arg Ile Arg Leu Glu Ala Ile Trp Tyr
1 5 10 15
Arg Leu His Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Ile Phe Ala Ala Asn Ile Arg
50 55 60
Ser Lys Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 948
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 948
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Asn Val Arg Leu Gln Ala Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Ser Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Lys Thr Ala Ala His Ile Arg
50 55 60
Trp Gln Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 949
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 949
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Asn Val Arg Leu Ser Ala Ile Arg Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Leu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Asp Leu Arg Ala Ser Ala Ala Gln Ile Arg
50 55 60
Ala Met Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 950
<211> 73
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 950
Met Gly Ser Trp Trp Glu Phe Asn Met Arg Leu Ser Ala Ile Lys Tyr
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu
20 25 30
Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys
35 40 45
Gly Asn Pro Glu Val Glu Ile Leu Arg Arg Leu Ala Ala Asp Ile Arg
50 55 60
Glu Arg Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70

<210> 951
<211> 170
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 951
Asp Glu Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile
1 5 10 15
Glu Trp Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala
20 25 30
Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys
35 40 45
Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val
50 55 60
Ile Arg Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn Gly Gly Gly Gly Ser
65 70 75 80
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met Leu Gln Met Ala
85 90 95
Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser Leu Leu His Ala Cys
100 105 110
Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr Pro Pro Leu Thr Cys
115 120 125
Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser Val Lys Gly Thr Asn
130 135 140
Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
His His His His His His His His His His
165 170

<210> 952
<211> 175
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 952
Asp Glu Gly Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Lys Gln
1 5 10 15
Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr Arg Leu Gln Ala Leu Gly Gly Ser Glu
20 25 30
Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu
35 40 45
Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg
50 55 60
Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70 75 80
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
85 90 95
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
100 105 110
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
115 120 125
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
130 135 140
Val Lys Gly Thr Asn Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Gly Ser His His His His His His His His His His
165 170 175

<210> 953
<211> 343
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 953
Asp Glu His His His His His His His His His His Lys Leu Glu Asn
1 5 10 15
Leu Tyr Phe Gln Gly Gly Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Asp Glu
20 25 30
Phe Gly Arg Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp Arg Leu Tyr Ala Leu Gly
35 40 45
Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe
50 55 60
Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg Ser Asn Leu Gln Ala Tyr
85 90 95
Arg His Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Leu Glu Lys Cys Phe Gln Thr Glu Asn Pro Leu Glu Cys Gln
115 120 125
Asp Lys Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala
130 135 140
Leu Ala Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr
145 150 155 160
Leu Gln Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu
165 170 175
Thr Ser Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala
180 185 190
Ala Thr Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu
195 200 205
Gly Ala Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys Ile Arg His Glu Met
210 215 220
Thr Pro Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala
225 230 235 240
Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val
245 250 255
Pro Pro Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys
260 265 270
Gln Ala Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile
275 280 285
Asn Leu Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala
290 295 300
Val Ile Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln
305 310 315 320
Glu Gln Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Gln Lys Leu Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Arg Ala Ala Leu Gly Val
340

<210> 954
<211> 343
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 954
Asp Glu His His His His His His His His His His Lys Leu Glu Asn
1 5 10 15
Leu Tyr Phe Gln Gly Gly Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Ser Glu
20 25 30
Phe Trp Val Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu Arg Leu Asp Ala Leu Gly
35 40 45
Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe
50 55 60
Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Tyr Thr Ala Ala Thr Ile Arg Arg Phe Leu Gln Ala Tyr
85 90 95
Arg His Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Leu Glu Lys Cys Phe Gln Thr Glu Asn Pro Leu Glu Cys Gln
115 120 125
Asp Lys Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala
130 135 140
Leu Ala Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr
145 150 155 160
Leu Gln Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu
165 170 175
Thr Ser Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala
180 185 190
Ala Thr Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu
195 200 205
Gly Ala Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys Ile Arg His Glu Met
210 215 220
Thr Pro Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala
225 230 235 240
Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val
245 250 255
Pro Pro Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys
260 265 270
Gln Ala Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile
275 280 285
Asn Leu Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala
290 295 300
Val Ile Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln
305 310 315 320
Glu Gln Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Gln Lys Leu Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Arg Ala Ala Leu Gly Val
340

<210> 955
<211> 343
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 955
Asp Glu His His His His His His His His His His Lys Leu Glu Asn
1 5 10 15
Leu Tyr Phe Gln Gly Gly Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Ala Glu
20 25 30
Phe Lys Gln Arg Leu Ala Ala Ile Lys Thr Arg Leu Glu Ala Leu Gly
35 40 45
Gly Ser Glu Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe
50 55 60
Glu Ser Glu Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu
65 70 75 80
Ala Leu Arg Lys Glu Ala Ala Ala Ile Arg Asp Glu Leu Gln Ala Tyr
85 90 95
Arg His Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Leu Glu Lys Cys Phe Gln Thr Glu Asn Pro Leu Glu Cys Gln
115 120 125
Asp Lys Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala
130 135 140
Leu Ala Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr
145 150 155 160
Leu Gln Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu
165 170 175
Thr Ser Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala
180 185 190
Ala Thr Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu
195 200 205
Gly Ala Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys Ile Arg His Glu Met
210 215 220
Thr Pro Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala
225 230 235 240
Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val
245 250 255
Pro Pro Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys
260 265 270
Gln Ala Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile
275 280 285
Asn Leu Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala
290 295 300
Val Ile Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln
305 310 315 320
Glu Gln Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Gln Lys Leu Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Arg Ala Ala Leu Gly Val
340

<210> 956
<211> 438
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 956
Asp Glu Gly Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg
1 5 10 15
Arg Leu Tyr Ala Ile Glu Trp Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Thr Glu
20 25 30
Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu
35 40 45
Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg
50 55 60
Glu Ile Ala Ala Val Ile Arg Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70 75 80
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
85 90 95
Leu Glu Lys Cys Phe Gln Thr Glu Asn Pro Leu Glu Cys Gln Asp Lys
100 105 110
Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala
115 120 125
Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln
130 135 140
Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser
145 150 155 160
Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr
165 170 175
Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala
180 185 190
Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys Ile Arg His Glu Met Thr Pro
195 200 205
Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg
210 215 220
Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro
225 230 235 240
Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys Gln Ala
245 250 255
Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu
260 265 270
Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile
275 280 285
Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln
290 295 300
Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Gln Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg
305 310 315 320
Ala Ala Leu Gly Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
325 330 335
Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr
340 345 350
Ala Ile Glu Trp Gln Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Thr Glu Ala Glu Leu
355 360 365
Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala
370 375 380
Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala
385 390 395 400
Ala Val Ile Arg Glu Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn Gly Gly Gly
405 410 415
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His His His His
420 425 430
His His His His His His
435

<210> 957
<211> 438
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 957
Asp Glu Gly Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Val
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Ile Arg Glu Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu
20 25 30
Ala Glu Leu Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu
35 40 45
Leu Gln Ala Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg
50 55 60
Tyr Thr Ala Ala Thr Ile Arg Arg Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn
65 70 75 80
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
85 90 95
Leu Glu Lys Cys Phe Gln Thr Glu Asn Pro Leu Glu Cys Gln Asp Lys
100 105 110
Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala
115 120 125
Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln
130 135 140
Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser
145 150 155 160
Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr
165 170 175
Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala
180 185 190
Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys Ile Arg His Glu Met Thr Pro
195 200 205
Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg
210 215 220
Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro
225 230 235 240
Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys Gln Ala
245 250 255
Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu
260 265 270
Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile
275 280 285
Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln
290 295 300
Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Gln Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg
305 310 315 320
Ala Ala Leu Gly Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
325 330 335
Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Val Arg Leu Gly
340 345 350
Ala Ile Arg Glu Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu
355 360 365
Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala
370 375 380
Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala
385 390 395 400
Ala Thr Ile Arg Arg Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn Gly Gly Gly
405 410 415
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His His His His
420 425 430
His His His His His His
435

<210> 958
<211> 338
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 958
Met Ala Phe Leu Trp Leu Leu Ser Cys Trp Ala Leu Leu Gly Thr Thr
1 5 10 15
Phe Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Ala Glu Phe Lys Gln Arg Leu Ala
35 40 45
Ala Ile Lys Thr Arg Leu Glu Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu
50 55 60
Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala
65 70 75 80
Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Ala Leu Arg Lys Glu Ala
85 90 95
Ala Ala Ile Arg Asp Glu Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn Gly Gln Ala
100 105 110
Gly Ser Gly Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
115 120 125
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
130 135 140
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
145 150 155 160
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
165 170 175
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu
180 185 190
Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu
195 200 205
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys
210 215 220
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys
225 230 235 240
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
245 250 255
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
260 265 270
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
275 280 285
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
290 295 300
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
305 310 315 320
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
325 330 335
Pro Arg

<210> 959
<211> 343
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 959
Met Ala Phe Leu Trp Leu Leu Ser Cys Trp Ala Leu Leu Gly Thr Thr
1 5 10 15
Phe Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Asp Glu Phe Gly Arg Arg Leu Tyr
35 40 45
Ala Ile Glu Trp Arg Leu Tyr Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu
50 55 60
Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala
65 70 75 80
Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Glu Ile Ala
85 90 95
Ala Val Ile Arg Ser Asn Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
115 120 125
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
130 135 140
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
145 150 155 160
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
165 170 175
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly
180 185 190
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
195 200 205
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
210 215 220
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
225 230 235 240
Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
245 250 255
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
260 265 270
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
275 280 285
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
290 295 300
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
305 310 315 320
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
325 330 335
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
340

<210> 960
<211> 343
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 960
Met Ala Phe Leu Trp Leu Leu Ser Cys Trp Ala Leu Leu Gly Thr Thr
1 5 10 15
Phe Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Ser Glu Phe Trp Val Arg Leu Gly
35 40 45
Ala Ile Arg Glu Arg Leu Asp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu
50 55 60
Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala
65 70 75 80
Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Lys Leu Arg Tyr Thr Ala
85 90 95
Ala Thr Ile Arg Arg Phe Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
115 120 125
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
130 135 140
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
145 150 155 160
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
165 170 175
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly
180 185 190
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
195 200 205
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
210 215 220
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
225 230 235 240
Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
245 250 255
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
260 265 270
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
275 280 285
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
290 295 300
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
305 310 315 320
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
325 330 335
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
340

<210> 961
<211> 343
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 961
Met Ala Phe Leu Trp Leu Leu Ser Cys Trp Ala Leu Leu Gly Thr Thr
1 5 10 15
Phe Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Phe Glu Phe Tyr Asp Arg Leu Asn
35 40 45
Ala Ile Asp Ala Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu
50 55 60
Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala
65 70 75 80
Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Asn Leu Arg Val His Ala
85 90 95
Ala Ala Ile Arg Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
115 120 125
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
130 135 140
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
145 150 155 160
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
165 170 175
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly
180 185 190
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
195 200 205
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
210 215 220
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
225 230 235 240
Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
245 250 255
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
260 265 270
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
275 280 285
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
290 295 300
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
305 310 315 320
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
325 330 335
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
340

<210> 962
<211> 343
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 962
Met Ala Phe Leu Trp Leu Leu Ser Cys Trp Ala Leu Leu Gly Thr Thr
1 5 10 15
Phe Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Met Gly Ser Trp Leu Glu Phe Tyr His Arg Leu Asn
35 40 45
Ala Ile Asp Ser Arg Leu Trp Ala Leu Gly Gly Ser Glu Ala Glu Leu
50 55 60
Ala Ala Phe Glu Lys Glu Ile Ala Ala Phe Glu Ser Glu Leu Gln Ala
65 70 75 80
Tyr Lys Gly Lys Gly Asn Pro Glu Val Glu Ser Leu Arg Asp His Ala
85 90 95
Ala His Ile Arg Glu Trp Leu Gln Ala Tyr Arg His Asn Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro
115 120 125
Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro
130 135 140
Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu
145 150 155 160
Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys
165 170 175
Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly
180 185 190
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
195 200 205
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
210 215 220
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
225 230 235 240
Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
245 250 255
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
260 265 270
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
275 280 285
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
290 295 300
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
305 310 315 320
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
325 330 335
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
340

<210> 963
<211> 668
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 963
Asp Ser Ser Lys Trp Val Phe Glu His Pro Glu Thr Leu Tyr Ala Trp
1 5 10 15
Glu Gly Ala Cys Val Trp Ile Pro Cys Thr Tyr Arg Ala Leu Asp Gly
20 25 30
Asp Leu Glu Ser Phe Ile Leu Phe His Asn Pro Glu Tyr Asn Lys Asn
35 40 45
Thr Ser Lys Phe Asp Gly Thr Arg Leu Tyr Glu Ser Thr Lys Asp Gly
50 55 60
Lys Val Pro Ser Glu Gln Lys Arg Val Gln Phe Leu Gly Asp Lys Asn
65 70 75 80
Lys Asn Cys Thr Leu Ser Ile His Pro Val His Leu Asn Asp Ser Gly
85 90 95
Gln Leu Gly Leu Arg Met Glu Ser Lys Thr Glu Lys Trp Met Glu Arg
100 105 110
Ile His Leu Asn Val Ser Glu Arg Pro Phe Pro Pro His Ile Gln Leu
115 120 125
Pro Pro Glu Ile Gln Glu Ser Gln Glu Val Thr Leu Thr Cys Leu Leu
130 135 140
Asn Phe Ser Cys Tyr Gly Tyr Pro Ile Gln Leu Gln Trp Leu Leu Glu
145 150 155 160
Gly Val Pro Met Arg Gln Ala Ala Val Thr Ser Thr Ser Leu Thr Ile
165 170 175
Lys Ser Val Phe Thr Arg Ser Glu Leu Lys Phe Ser Pro Gln Trp Ser
180 185 190
His His Gly Lys Ile Val Thr Cys Gln Leu Gln Asp Ala Asp Gly Lys
195 200 205
Phe Leu Ser Asn Asp Thr Val Gln Leu Asn Val Lys His Thr Pro Lys
210 215 220
Leu Glu Ile Lys Val Thr Pro Ser Asp Ala Ile Val Arg Glu Gly Asp
225 230 235 240
Ser Val Thr Met Thr Cys Glu Val Ser Ser Ser Asn Pro Glu Tyr Thr
245 250 255
Thr Val Ser Trp Leu Lys Asp Gly Thr Ser Leu Lys Lys Gln Asn Thr
260 265 270
Phe Thr Leu Asn Leu Arg Glu Val Thr Lys Asp Gln Ser Gly Lys Tyr
275 280 285
Cys Cys Gln Val Ser Asn Asp Val Gly Pro Gly Arg Ser Glu Glu Val
290 295 300
Phe Leu Gln Val Gln Tyr Ala Pro Glu Pro Ser Thr Val Gln Ile Leu
305 310 315 320
His Ser Pro Ala Val Glu Gly Ser Gln Val Glu Phe Leu Cys Met Ser
325 330 335
Leu Ala Asn Pro Leu Pro Thr Asn Tyr Thr Trp Tyr His Asn Gly Lys
340 345 350
Glu Met Gln Gly Arg Thr Glu Glu Lys Val His Ile Pro Lys Ile Leu
355 360 365
Pro Trp His Ala Gly Thr Tyr Ser Cys Val Ala Glu Asn Ile Leu Gly
370 375 380
Thr Gly Gln Arg Gly Pro Gly Ala Glu Leu Asp Val Gln Tyr Pro Pro
385 390 395 400
Lys Lys Val Thr Thr Val Ile Gln Asn Pro Met Pro Ile Arg Glu Gly
405 410 415
Asp Thr Val Thr Leu Ser Cys Asn Tyr Asn Ser Ser Asn Pro Ser Val
420 425 430
Thr Arg Tyr Glu Trp Lys Pro His Gly Ala Trp Glu Glu Pro Ser Leu
435 440 445
Gly Val Leu Lys Ile Gln Asn Val Gly Trp Asp Asn Thr Thr Ile Ala
450 455 460
Cys Ala Ala Cys Asn Ser Trp Cys Ser Trp Ala Ser Pro Val Ala Leu
465 470 475 480
Asn Val Gln Tyr Ala Pro Arg Asp Val Arg Val Arg Lys Ile Lys Pro
485 490 495
Leu Ser Glu Ile His Ser Gly Asn Ser Val Ser Leu Gln Cys Asp Phe
500 505 510
Ser Ser Ser His Pro Lys Glu Val Gln Phe Phe Trp Glu Lys Asn Gly
515 520 525
Arg Leu Leu Gly Lys Glu Ser Gln Leu Asn Phe Asp Ser Ile Ser Pro
530 535 540
Glu Asp Ala Gly Ser Tyr Ser Cys Trp Val Asn Asn Ser Ile Gly Gln
545 550 555 560
Thr Ala Ser Lys Ala Trp Thr Leu Glu Val Leu Tyr Ala Pro Arg Arg
565 570 575
Leu Arg Val Ser Met Ser Pro Gly Asp Gln Val Met Glu Gly Lys Ser
580 585 590
Ala Thr Leu Thr Cys Glu Ser Asp Ala Asn Pro Pro Val Ser His Tyr
595 600 605
Thr Trp Phe Asp Trp Asn Asn Gln Ser Leu Pro Tyr His Ser Gln Lys
610 615 620
Leu Arg Leu Glu Pro Val Lys Val Gln His Ser Gly Ala Tyr Trp Cys
625 630 635 640
Gln Gly Thr Asn Ser Val Gly Lys Gly Arg Ser Pro Leu Ser Thr Leu
645 650 655
Thr Val Tyr Tyr Ser Pro Glu Thr Ile Gly Arg Arg
660 665

<210> 964
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 964
Met Ala Gly Ser Pro Thr Cys Leu Thr Leu Ile Tyr Ile Leu Trp Gln
1 5 10 15
Leu Thr Gly Ser Ala Ala
20

<210> 965
<211> 204
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 965
Ser Gly Pro Val Lys Glu Leu Val Gly Ser Val Gly Gly Ala Val Thr
1 5 10 15
Phe Pro Leu Lys Ser Lys Val Lys Gln Val Asp Ser Ile Val Trp Thr
20 25 30
Phe Asn Thr Thr Pro Leu Val Thr Ile Gln Pro Glu Gly Gly Thr Ile
35 40 45
Ile Val Thr Gln Asn Arg Asn Arg Glu Arg Val Asp Phe Pro Asp Gly
50 55 60
Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys Lys Asn Asp Ser Gly Ile
65 70 75 80
Tyr Tyr Val Gly Ile Tyr Ser Ser Ser Leu Gln Gln Pro Ser Thr Gln
85 90 95
Glu Tyr Val Leu His Val Tyr Glu His Leu Ser Lys Pro Lys Val Thr
100 105 110
Met Gly Leu Gln Ser Asn Lys Asn Gly Thr Cys Val Thr Asn Leu Thr
115 120 125
Cys Cys Met Glu His Gly Glu Glu Asp Val Ile Tyr Thr Trp Lys Ala
130 135 140
Leu Gly Gln Ala Ala Asn Glu Ser His Asn Gly Ser Ile Leu Pro Ile
145 150 155 160
Ser Trp Arg Trp Gly Glu Ser Asp Met Thr Phe Ile Cys Val Ala Arg
165 170 175
Asn Pro Val Ser Arg Asn Phe Ser Ser Pro Ile Leu Ala Arg Lys Leu
180 185 190
Cys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Asp Ser Ser Met
195 200

<210> 966
<211> 335
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 966
Met Ala Gly Ser Pro Thr Cys Leu Thr Leu Ile Tyr Ile Leu Trp Gln
1 5 10 15
Leu Thr Gly Ser Ala Ala Ser Gly Pro Val Lys Glu Leu Val Gly Ser
20 25 30
Val Gly Gly Ala Val Thr Phe Pro Leu Lys Ser Lys Val Lys Gln Val
35 40 45
Asp Ser Ile Val Trp Thr Phe Asn Thr Thr Pro Leu Val Thr Ile Gln
50 55 60
Pro Glu Gly Gly Thr Ile Ile Val Thr Gln Asn Arg Asn Arg Glu Arg
65 70 75 80
Val Asp Phe Pro Asp Gly Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys
85 90 95
Lys Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Tyr Val Gly Ile Tyr Ser Ser Ser Leu
100 105 110
Gln Gln Pro Ser Thr Gln Glu Tyr Val Leu His Val Tyr Glu His Leu
115 120 125
Ser Lys Pro Lys Val Thr Met Gly Leu Gln Ser Asn Lys Asn Gly Thr
130 135 140
Cys Val Thr Asn Leu Thr Cys Cys Met Glu His Gly Glu Glu Asp Val
145 150 155 160
Ile Tyr Thr Trp Lys Ala Leu Gly Gln Ala Ala Asn Glu Ser His Asn
165 170 175
Gly Ser Ile Leu Pro Ile Ser Trp Arg Trp Gly Glu Ser Asp Met Thr
180 185 190
Phe Ile Cys Val Ala Arg Asn Pro Val Ser Arg Asn Phe Ser Ser Pro
195 200 205
Ile Leu Ala Arg Lys Leu Cys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Asp Ser
210 215 220
Ser Met Val Leu Leu Cys Leu Leu Leu Val Pro Leu Leu Leu Ser Leu
225 230 235 240
Phe Val Leu Gly Leu Phe Leu Trp Phe Leu Lys Arg Glu Arg Gln Glu
245 250 255
Glu Tyr Ile Glu Glu Lys Lys Arg Val Asp Ile Cys Arg Glu Thr Pro
260 265 270
Asn Ile Cys Pro His Ser Gly Glu Asn Thr Glu Tyr Asp Thr Ile Pro
275 280 285
His Thr Asn Arg Thr Ile Leu Lys Glu Asp Pro Ala Asn Thr Val Tyr
290 295 300
Ser Thr Val Glu Ile Pro Lys Lys Met Glu Asn Pro His Ser Leu Leu
305 310 315 320
Thr Met Pro Asp Thr Pro Arg Leu Phe Ala Tyr Glu Asn Val Ile
325 330 335

<210> 967
<211> 630
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 967
Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser
1 5 10 15
Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln
20 25 30
Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser
35 40 45
Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile
50 55 60
Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val
65 70 75 80
Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp
85 90 95
Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro
100 105 110
Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys
115 120 125
Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr
130 135 140
Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr
145 150 155 160
Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met
165 170 175
Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser
180 185 190
Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro
195 200 205
Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly
210 215 220
Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly
225 230 235 240
Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr
245 250 255
Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser
260 265 270
Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser
275 280 285
Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp
290 295 300
Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys
305 310 315 320
Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr Ser
325 330 335
Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu
340 345 350
Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala
355 360 365
Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile
370 375 380
Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu
385 390 395 400
Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His Asn
405 410 415
Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly
420 425 430
Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His His
435 440 445
Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe
450 455 460
Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp
465 470 475 480
Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly
485 490 495
His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe
500 505 510
Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu
515 520 525
Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu
530 535 540
Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp
545 550 555 560
Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala
565 570 575
Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp
580 585 590
Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys
595 600 605
Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln
610 615 620
Arg Ala Ser Pro Leu Thr
625 630

<210> 968
<211> 229
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 968
Leu Glu Lys Cys Phe Gln Thr Glu Asn Pro Leu Glu Cys Gln Asp Lys
1 5 10 15
Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala
20 25 30
Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln
35 40 45
Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser
50 55 60
Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr
65 70 75 80
Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala
85 90 95
Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys Ile Arg His Glu Met Thr Pro
100 105 110
Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg
115 120 125
Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro
130 135 140
Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys Gln Ala
145 150 155 160
Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu
165 170 175
Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile
180 185 190
Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln
195 200 205
Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Pro Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg
210 215 220
Ala Ala Leu Gly Val
225

<210> 969
<211> 204
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 969
Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys
1 5 10 15
Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys
20 25 30
Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys
35 40 45
Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu
50 55 60
Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys
65 70 75 80
Ile Arg His Glu Met Thr Pro Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys
85 90 95
Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val
100 105 110
Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe
115 120 125
His Lys Asp Leu Cys Gln Ala Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys
130 135 140
Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu
145 150 155 160
Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys
165 170 175
Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Gln
180 185 190
Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg Ala Ala Leu Gly Val
195 200

<210> 970
<211> 204
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 970
Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys
1 5 10 15
Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys
20 25 30
Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys
35 40 45
Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu
50 55 60
Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys
65 70 75 80
Ile Arg His Glu Met Thr Pro Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys
85 90 95
Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val
100 105 110
Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe
115 120 125
His Lys Asp Leu Cys Gln Ala Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys
130 135 140
Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu
145 150 155 160
Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys
165 170 175
Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Pro
180 185 190
Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg Ala Ala Leu Gly Val
195 200

<210> 971
<211> 207
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 971
Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala Lys Arg Ser Cys Gly Leu
1 5 10 15
Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln Asn Ala Phe Leu Val Ala
20 25 30
Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser Ser Glu Leu Met Ala Ile
35 40 45
Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr Cys Cys Gln Leu Ser Glu
50 55 60
Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala Ala Asp Ile Ile Ile Gly
65 70 75 80
His Leu Cys Ile Arg His Glu Met Thr Pro Val Asn Pro Gly Val Gly
85 90 95
Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ser
100 105 110
Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro Ala Phe Ser Asp Asp Lys
115 120 125
Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys Gln Ala Gln Gly Val Ala Leu Gln
130 135 140
Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu Val Lys Gln Lys Pro Gln
145 150 155 160
Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile Ala Asp Phe Ser Gly Leu
165 170 175
Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln Glu Val Cys Phe Ala Glu
180 185 190
Glu Gly Gln Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg Ala Ala Leu Gly Val
195 200 205

<210> 972
<211> 207
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 972
Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala Lys Arg Ser Cys Gly Leu
1 5 10 15
Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln Asn Ala Phe Leu Val Ala
20 25 30
Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser Ser Glu Leu Met Ala Ile
35 40 45
Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr Cys Cys Gln Leu Ser Glu
50 55 60
Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala Ala Asp Ile Ile Ile Gly
65 70 75 80
His Leu Cys Ile Arg His Glu Met Thr Pro Val Asn Pro Gly Val Gly
85 90 95
Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ser
100 105 110
Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro Ala Phe Ser Asp Asp Lys
115 120 125
Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys Gln Ala Gln Gly Val Ala Leu Gln
130 135 140
Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu Val Lys Gln Lys Pro Gln
145 150 155 160
Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile Ala Asp Phe Ser Gly Leu
165 170 175
Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln Glu Val Cys Phe Ala Glu
180 185 190
Glu Gly Pro Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg Ala Ala Leu Gly Val
195 200 205

<210> 973
<211> 213
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 973
Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala
1 5 10 15
Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln
20 25 30
Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser
35 40 45
Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr
50 55 60
Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala
65 70 75 80
Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys Ile Arg His Glu Met Thr Pro
85 90 95
Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg
100 105 110
Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro
115 120 125
Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys Gln Ala
130 135 140
Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu
145 150 155 160
Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile
165 170 175
Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln
180 185 190
Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Gln Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg
195 200 205
Ala Ala Leu Gly Val
210

<210> 974
<211> 213
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 974
Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr Ile Gln Glu Ser Gln Ala Leu Ala
1 5 10 15
Lys Arg Ser Cys Gly Leu Phe Gln Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln
20 25 30
Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr Lys Lys Ala Pro Gln Leu Thr Ser
35 40 45
Ser Glu Leu Met Ala Ile Thr Arg Lys Met Ala Ala Thr Ala Ala Thr
50 55 60
Cys Cys Gln Leu Ser Glu Asp Lys Leu Leu Ala Cys Gly Glu Gly Ala
65 70 75 80
Ala Asp Ile Ile Ile Gly His Leu Cys Ile Arg His Glu Met Thr Pro
85 90 95
Val Asn Pro Gly Val Gly Gln Cys Cys Thr Ser Ser Tyr Ala Asn Arg
100 105 110
Arg Pro Cys Phe Ser Ser Leu Val Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Pro
115 120 125
Ala Phe Ser Asp Asp Lys Phe Ile Phe His Lys Asp Leu Cys Gln Ala
130 135 140
Gln Gly Val Ala Leu Gln Thr Met Lys Gln Glu Phe Leu Ile Asn Leu
145 150 155 160
Val Lys Gln Lys Pro Gln Ile Thr Glu Glu Gln Leu Glu Ala Val Ile
165 170 175
Ala Asp Phe Ser Gly Leu Leu Glu Lys Cys Cys Gln Gly Gln Glu Gln
180 185 190
Glu Val Cys Phe Ala Glu Glu Gly Pro Lys Leu Ile Ser Lys Thr Arg
195 200 205
Ala Ala Leu Gly Val
210

<210> 975
<211> 5
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 975
Gly Gly Gly Gly Gly
1 5

<210> 976
<211> 8
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> synthetic construct
<400> 976
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5

【図1】

【図2-1】

【図2-2】

【図3】

【図4】

【図5-1】

【図5-2】

【図6】

【図7】

【図8】

【配列表】

0007470840000001.xml