▶ アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-11
(45)【発行日】2024-04-19
(54)【発明の名称】補体介在性疾患を治療するための的を絞った投与
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240412BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240412BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240412BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20240412BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240412BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240412BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20240412BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240412BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240412BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240412BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240412BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P1/16
A61P3/06
A61P7/00
A61P13/12
A61P19/02
A61P21/04
A61P27/02
A61P29/00 101
A61P37/02
A61P43/00 111
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2021534700
(86)(22)【出願日】2019-12-17
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-10
(86)【国際出願番号】 US2019066999
(87)【国際公開番号】W WO2020131974
(87)【国際公開日】2020-06-25
【審査請求日】2022-12-14
(31)【優先権主張番号】62/877,193
(32)【優先日】2019-07-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/780,573
(32)【優先日】2018-12-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】521096371
【氏名又は名称】アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ファン， ミンジュン
(72)【発明者】
【氏名】ポドス， スティーブン ディー．
【審査官】春日 淳一
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５２６３６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／１６０８９１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１６０８８９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／０２８２８４（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者における補体Ｄ因子関連疾患を治療するための方法における使用のための、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、化合物１が、経口投与用に製剤化され、かつ１日２回（ＢＩＤ）投与されるものであり、前記組成物の各投与が、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の用量である、組成物。
【請求項2】
前記補体Ｄ因子関連疾患が、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記補体Ｄ因子関連疾患が、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記Ｃ３Ｇが、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項5】
前記Ｃ３Ｇが、デンスデポジット病（ＤＤＤ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項6】
前記補体Ｄ因子関連疾患が、補体副経路（ＡＰ）関連腎症である、請求項１に記載の組成物。
【請求項7】
前記補体Ｄ因子関連疾患が、ループス腎炎である、請求項１に記載の組成物。
【請求項8】
前記補体Ｄ因子関連疾患が、重症筋無力症である、請求項１に記載の組成物。
【請求項9】
前記補体Ｄ因子関連疾患が、急性呼吸促迫症候群、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、関節炎、喘息、アルツハイマー痴呆、筋萎縮性側索硬化症、移植拒絶反応、抗リン脂質症候群、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、クローン病、皮膚筋炎、脂肪肝、地図状萎縮、糸球体腎炎、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、ギランバレー症候群、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、虚血／再灌流障害、肝不全、肝炎、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、眼疾患、網膜変性、関節リウマチ、敗血症の炎症性作用および外傷性脳損傷から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項10】
前記投与が、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬの前記患者の血漿中における、化合物１またはその薬学的に許容される塩の２つの異なる日内Ｃｔｒｏｕｇｈレベルのうちのより低い方をもたらす、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項11】
前記投与が、約６５ｎｇ／ｍＬ～約９５ｎｇ／ｍＬの前記患者の血漿中における、化合物１またはその薬学的に許容される塩の２つの異なる日内Ｃｔｒｏｕｇｈレベルのうちのより低い方をもたらす、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項12】
前記投与が、約９０ｎｇ／ｍＬ±１０％の前記患者の血漿中における、化合物１またはその薬学的に許容される塩の２つの異なる日内Ｃｔｒｏｕｇｈレベルのうちのより低い方をもたらす、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項13】
前記投与が、約１００ｎｇ／ｍＬ±１０％の前記患者の血漿中における、化合物１またはその薬学的に許容される塩の２つの異なる日内Ｃｔｒｏｕｇｈレベルのうちのより低い方をもたらす、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項14】
前記用量は約１２０ｍｇ～約１８０ｍｇである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項15】
前記用量が約１２０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項16】
前記用量が約１８０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項17】
前記用量が約２００ｍｇである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項18】
１ヶ月間以上にわたる投与のために製剤化される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項19】
前記投与が、約２０００ｎｇ／ｍＬ未満の前記患者の血漿中におけるＣｍａｘをもたらす、請求項１～１８のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月１７日出願の米国仮出願第６２／７８０，５７３号、及び２０１９年７月２２日出願の米国仮出願第６２／８７７，１９３号の利益を主張する。これらの出願の全体は参照により組み込まれる。
本出願は、２０１８年１２月１７日出願の米国仮出願第６２／７８０，５７３号、及び２０１９年７月２２日出願の米国仮出願第６２／８７７，１９３号の利益を主張する。これらの出願の全体は参照により組み込まれる。
【0002】
本発明は、ヒト臨床試験に基づく補体介在性疾患の治療のためのヒトにおける特定の薬物動態プロファイル及び薬力学プロファイルをもたらす、低分子補体Ｄ因子（ｆＤ）阻害剤である（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドの有利な剤形、及びそれを投与するための方法の分野に属する。一態様では、Ｃｔｒｏｕｇｈを含む所望の薬物動態特性及び薬力学特性をもたらす剤形を開示する。
【背景技術】
【0003】
免疫疾患は、免疫系が正常に機能しない場合に生じる。炎症は、免疫細胞、免疫系、一般的に、血管、及び分子メディエーターが関与する防御応答である。多種多様な医学的疾患は、有害な免疫応答もしくは炎症反応、または正常な免疫プロセスまたは炎症プロセスに細胞が応答できないことによって引き起こされる。
【0004】
補体系は、宿主の生涯にわたる変化には適応しないが適応免疫系によって動員されて利用される自然免疫系の一部である。例えば、補体系は、抗体及び食細胞が病原体を排除する機能を補助または補完する。この精巧な調節経路により、宿主細胞を破壊から保護しつつ病原性微生物に対して迅速に反応することが可能となる。３０種を超えるタンパク質及びタンパク質フラグメントが補体系を構成している。これらのタンパク質は、オプソニン化（抗原の貪食を促進すること）、走化作用（マクロファージ及び好中球を誘引すること）、細胞溶解（外来細胞の膜を破壊すること）、及び凝集（病原体を共に密集させて結合させること）を介して機能する。
【0005】
補体系には３つの経路、古典的経路、副経路、及びレクチン経路がある。補体Ｄ因子は、補体カスケードにおける副経路の活性化において早期かつ中心的な役割を果たしている。補体副経路の活性化は、Ｃ３内のチオエステル結合が自然加水分解してＣ３（Ｈ２Ｏ）を生成することによって開始されるが、そのＣ３（Ｈ２Ｏ）はＢ因子に結合してＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体を形成する。補体Ｄ因子は、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体内のＢ因子を開裂させてＢａ及びＢｂを形成するように作用する。Ｂｂフラグメントは、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）との結合を維持して副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを形成する。更に、Ｃ３転換酵素のいずれかによって生成されたＣ３ｂはまた、Ｂ因子に結合してＣ３ｂＢを形成し、Ｄ因子は、Ｃ３ｂＢを開裂させて後期副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３ｂＢｂを生成する。この後者の形態の副経路Ｃ３転換酵素は、３つ全ての規定の補体経路内における重要な下流増幅をもたらすことができ、最終的には、Ｃ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の開裂を含む、補体カスケード経路における別の因子の動員及び集合がもたらされる。Ｃ５ｂは、因子Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９を集合させて膜侵襲複合体とするように作用し、その膜侵襲複合体は、細胞を溶解させることにより病原性細胞を破壊することができる。
【0006】
補体の機能不全または過剰活性化は、特定の自己免疫疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患に加えて、虚血再灌流障害及びがんと関連している。例えば、補体カスケードにおける副経路の活性化は、Ｃ３ａ及びＣ５ａ（その両方は強力なアナフィラトキシンである）の生成に寄与しており、Ｃ３ａ及びＣ５ａはまた、多くの炎症性疾患において役割を有している。それゆえ、一部の例では、補体副経路を含む補体経路の反応を低下させることが望ましい。
【0007】
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）は、一部の表面タンパク質を欠損した造血幹細胞及び子孫成熟血液細胞の増殖を特徴とする非悪性の血液疾患である。ＰＮＨ赤血球はその表面補体活性化を調節することができず、それにより、ＰＮＨの典型的な特徴である補体介在性血管内貧血の慢性的な活性化が引き起こされる。現時点において、１つの製品、抗Ｃ５モノクローナル抗体エクリズマブのみがＰＮＨの治療用に米国で承認されている。しかしながら、エクリズマブで治療を行っている患者の多くは貧血状態のままであり、多くの患者は引き続き輸血を必要としている。加えて、エクリズマブを用いた治療では生涯にわたる静脈内注射が必要となる。それゆえ、補体経路の新規阻害剤を開発するというアンメットニーズが存在している。
【0008】
補体カスケードと関連しているその他の疾患としては、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）またはＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、または血液透析、神経脊髄炎（ＮＭＯ）、重症筋無力症（ＭＧ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、多発性硬化症、関節リウマチ、及び、バイオ療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）に対するサイトカイン反応または炎症反応が挙げられるがこれらに限定されない。
【0009】
Ｄ因子は、補体副経路におけるその早期かつ不可欠な役割、及び古典的補体経路内及びレクチン補体経路内のシグナル増幅におけるその潜在的な役割ゆえに、補体カスケードを阻害または調節するための魅力的なターゲットである。Ｄ因子を効果的に阻害すると、経路が遮断されて、膜侵襲複合体の形成が減少する。Ｄ因子の阻害剤を開発するための初期の試みが行われているとはいえ、現時点において、臨床的に承認されている低分子Ｄ因子阻害剤は存在していない。Ｄ因子阻害剤化合物の例については、以下の開示に記載されている。
【0010】
「Ｉｎｄｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｒ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」と題されたＮｏｖａｒｔｉｓ ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２／０９３１０１号は、特定のＤ因子阻害剤について記載している。別のＤ因子阻害剤については、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１２０９３１０１号、第ＷＯ２０１３／１６４８０２号、第ＷＯ２０１３／１９２３４５号、第ＷＯ２０１４／００２０５１号、第ＷＯ２０１４／００２０５２号、第ＷＯ２０１４／００２０５３号、第ＷＯ２０１４／００２０５４号、第ＷＯ２０１４／００２０５７号、第ＷＯ２０１４／００２０５８号、第ＷＯ２０１４／００２０５９号、第ＷＯ２０１４／００５１５０号、第ＷＯ２０１４／００９８３３号、第ＷＯ２０１４／１４３６３８号、第ＷＯ２０１５／００９６１６号、第ＷＯ２０１５／００９９７７号、第ＷＯ２０１５／０６６２４１号、及び第ＷＯ２０１６０８８０８２号に記載されている。
【0011】
別の補体Ｄ因子阻害剤については、Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃが所有する特許出願、米国特許第９，５９８，４４６号、第９，６４３，９８６号、第９，６６３，５４３号、第９，６９５，２０５号、第９，７３２，１０３号、第９，７３２，１０４号、第９，７５８，５３７号、第９，７９６，７４１号、第９，８２８，３９６号、第１０，０００，５１６号、第１０，００５，８０２号、第１０，０１１，６１２号、第１０，０８１，６４５号、第１０，０８７，２０３号、第１０，０９２，５８４号、第１０，１００，０７２号、第１０，１３８，２２５号、第１０，１８９，８６９号、第１０，１０６，５６３号、第１０，３０１，３３６号、及び第１０，２８７，３０１号、国際公開第ＷＯ２０１９／０２８２８４号、第ＷＯ２０１８／１６０８８９号、第ＷＯ２０１８／１６０８９１号、第ＷＯ２０１８／１６０８９２号、第ＷＯ２０１７／０３５３４８号、第ＷＯ２０１７／０３５３４９号、第ＷＯ２０１７／０３５３５１号、第ＷＯ２０１７／０３５３５２号、第ＷＯ２０１７／０３５３５３号、第ＷＯ２０１７／０３５３５５号、第ＷＯ２０１７／０３５３５７号、第ＷＯ２０１７／０３５３６０号、第ＷＯ２０１７／０３５３６１号、第ＷＯ２０１７／／０３５３６２号、第ＷＯ２０１７／０３５４１５号、第ＷＯ２０１７／０３５４０１号、第ＷＯ２０１７／０３５４０５号、第ＷＯ２０１７／０３５４１３号、第ＷＯ２０１７／０３５４０９号、第ＷＯ２０１７／０３５４１１号、第ＷＯ２０１７／０３５４１７号、第ＷＯ２０１７／０３５４０８号、第ＷＯ２０１５／１３０７８４号、第ＷＯ２０１５／１３０７９５号、第ＷＯ２０１５／１３０８０６号、第ＷＯ２０１５／１３０８３０号、第ＷＯ２０１５／１３０８３８号、第ＷＯ２０１５／１３０８４２号、第ＷＯ２０１５／１３０８４５号、及び第ＷＯ２０１５／１３０８５４号、ならびに米国特許公開第ＵＳ２０１６－０３６１３２９号、第ＵＳ２０１６－０３６２４３２号、第ＵＳ２０１６－０３６２４３３号、第ＵＳ２０１６－０３６２３９９号、第ＵＳ２０１７－００５６４２８号、第ＵＳ２０１７－００５７９５０号、第ＵＳ２０１７－００５７９９３号、第ＵＳ２０１７－０１８９４１０号、第ＵＳ２０１７－０２２６１４２号、第ＵＳ２０１７－０２６０２１９号、第ＵＳ２０１７－０２９８０８４号、第ＵＳ２０１７－０２９８０８５号、第ＵＳ２０１８－００２２７６６号、第ＵＳ２０１８－００２２７６７号、第ＵＳ２０１８－００７２７６２号、第ＵＳ２０１８－００３００７５号、第ＵＳ２０１８－０１６９１０９号、第ＵＳ２０１８－０１７７７６１号、第ＵＳ２０１８－０１７９１８５号、第ＵＳ２０１８－０１７９１８６号、第ＵＳ２０１８－０１７９２３６号、第ＵＳ２０１８－０１８６７８２号、第ＵＳ２０１８－０２０１５８０号、第ＵＳ２０１９－００３１６９２号、第ＵＳ２０１９－００４８０３３号、第ＵＳ２０１９－０１４４４７３号、及び第ＵＳ２０１９－０２１１０３３号に記載されている。
【0012】
「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題されたＬｉｆｅｓｃｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１７／０９８３２８号は、中心コア複素環にバリエーションを有する様々なＤ因子阻害剤について記載している。ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１８／０１５８１８号はまた、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題されており、環式中心コアを有さないＤ因子阻害剤について記載している。
【0013】
「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ， ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」と題されたＢｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ米国特許第６６５３３４０号は、Ｄ因子の阻害剤である縮合二環式環化合物について記載している。Ｄ因子阻害剤ＢＣＸ１４７０の開発は、化合物の特異性の欠如及び半減期の短さにより中断された。
【0014】
「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ」と題されたＡｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＰＣＴ特許公開第ＷＯ１９９５／０２９６９７号は、補体系の異常活性化を伴う糸球体腎炎及び炎症性症状を治療するための、補体経路のＣ５に向かう抗体について開示している。Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌの抗Ｃ５抗体エクリズマブ（ソリリス（登録商標））及びラブリズマブ－ｃｗｖｚ（ユルトミリス（登録商標））は、現時点において市販されている唯一の補体特異的抗体であり、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）用の唯一の承認済み治療薬である。
補体介在性疾患の治療に関する１つの特定の問題は、投与間隔中における抗補体活性の持続期間、及び次のクールの治療薬を投与する前におけるブレイクスルー溶血の発現の可能性である。例えば、１７日間よりも長いエクリズマブの投与間隔は、ＰＮＨを有する患者において、より高いブレイクスルー溶血のリスクを伴い得る。Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１８；３９（２），２８５－２８８。
有害な免疫応答または炎症反応によって引き起こされる多種多様な医学的疾患を考慮すると、本発明の目的は、治療用量の投与間において持続する、補体副経路を阻害するための所望の薬物動態特性及び薬力学特性をもたらす、補体介在性疾患を有する患者を治療するための用量及び方法を提供することである。
補体介在性疾患の治療に関する１つの特定の問題は、投与間隔中における抗補体活性の持続期間、及び次のクールの治療薬を投与する前におけるブレイクスルー溶血の発現の可能性である。例えば、１７日間よりも長いエクリズマブの投与間隔は、ＰＮＨを有する患者において、より高いブレイクスルー溶血のリスクを伴い得る。Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１８；３９（２），２８５－２８８。
有害な免疫応答または炎症反応によって引き起こされる多種多様な医学的疾患を考慮すると、本発明の目的は、治療用量の投与間において持続する、補体副経路を阻害するための所望の薬物動態特性及び薬力学特性をもたらす、補体介在性疾患を有する患者を治療するための用量及び方法を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0015】
【文献】国際公開第２０１２／０９３１０１号
【文献】国際公開第２０１３／１６４８０２号
【文献】国際公開第２０１３／１９２３４５号
【文献】国際公開第２０１４／００２０５１号
【文献】国際公開第２０１４／００２０５２号
【文献】国際公開第２０１４／００２０５３号
【文献】国際公開第２０１４／００２０５４号
【文献】国際公開第２０１４／００２０５７号
【文献】国際公開第２０１４／００２０５８号
【文献】国際公開第２０１４／００２０５９号
【文献】国際公開第２０１４／００５１５０号
【文献】国際公開第２０１４／００９８３３号
【文献】国際公開第２０１４／１４３６３８号
【文献】国際公開第２０１５／００９６１６号
【文献】国際公開第２０１５／００９９７７号
【文献】国際公開第２０１５／０６６２４１号
【文献】国際公開第２０１６／０８８０８２号
【文献】米国特許第９，５９８，４４６号明細書
【文献】米国特許第９，６４３，９８６号明細書
【文献】米国特許第９，６６３，５４３号明細書
【文献】米国特許第９，６９５，２０５号明細書
【文献】米国特許第９，７３２，１０３号明細書
【文献】米国特許第９，７３２，１０４号明細書
【文献】米国特許第９，７５８，５３７号明細書
【文献】米国特許第９，７９６，７４１号明細書
【文献】米国特許第９，８２８，３９６号明細書
【文献】米国特許第１０，０００，５１６号明細書
【文献】米国特許第１０，００５，８０２号明細書
【文献】米国特許第１０，０１１，６１２号明細書
【文献】米国特許第１０，０８１，６４５号明細書
【文献】米国特許第１０，０８７，２０３号明細書
【文献】米国特許第１０，０９２，５８４号明細書
【文献】米国特許第１０，１００，０７２号明細書
【文献】米国特許第１０，１３８，２２５号明細書
【文献】米国特許第１０，１８９，８６９号明細書
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【文献】米国特許第１０，３０１，３３６号明細書
【文献】米国特許第１０，２８７，３０１号明細書
【文献】国際公開第２０１９／０２８２８４号
【文献】国際公開第２０１８／１６０８８９号
【文献】国際公開第２０１８／１６０８９１号
【文献】国際公開第２０１８／１６０８９２号
【文献】国際公開第２０１７／０３５３４８号
【文献】国際公開第２０１７／０３５３４９号
【文献】国際公開第２０１７／０３５３５１号
【文献】国際公開第２０１７／０３５３５２号
【文献】国際公開第２０１７／０３５３５３号
【文献】国際公開第２０１７／０３５３５５号
【文献】国際公開第２０１７／０３５３５７号
【文献】国際公開第２０１７／０３５３６０号
【文献】国際公開第２０１７／０３５３６１号
【文献】国際公開第２０１７／０３５３６２号
【文献】国際公開第２０１７／０３５４１５号
【文献】国際公開第２０１７／０３５４０１号
【文献】国際公開第２０１７／０３５４０５号
【文献】国際公開第２０１７／０３５４１３号
【文献】国際公開第２０１７／０３５４０９号
【文献】国際公開第２０１７／０３５４１１号
【文献】国際公開第２０１７／０３５４１７号
【文献】国際公開第２０１７／０３５４０８号
【文献】国際公開第２０１５／１３０７８４号
【文献】国際公開第２０１５／１３０７９５号
【文献】国際公開第２０１５／１３０８０６号
【文献】国際公開第２０１５／１３０８３０号
【文献】国際公開第２０１５／１３０８３８号
【文献】国際公開第２０１５／１３０８４２号
【文献】国際公開第２０１５／１３０８４５号
【文献】国際公開第２０１５／１３０８５４号
【文献】米国特許出願公開第２０１６／０３６１３２９号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１６／０３６２４３２号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１６／０３６２４３３号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１６／０３６２３９９号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１７／００５６４２８号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１７／００５７９５０号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１７／００５７９９３号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１７／０１８９４１０号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１７／０２２６１４２号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１７／０２６０２１９号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１７／０２９８０８４号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１７／０２９８０８５号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／００２２７６６号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／００２２７６７号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／００７２７６２号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／００３００７５号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０１６９１０９号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０１７７７６１号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０１７９１８５号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０１７９１８６号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０１７９２３６号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０１８６７８２号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０２０１５８０号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１９／００３１６９２号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１９／００４８０３３号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１９／０１４４４７３号明細書
【文献】米国特許出願公開第２０１９／０２１１０３３号明細書
【文献】国際公開第２０１７／０９８３２８号
【文献】国際公開第２０１８／０１５８１８号
【文献】米国特許第６６５３３４０号明細書
【文献】国際公開第１９９５／０２９６９７号
【非特許文献】
【0016】
【文献】Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１８；３９（２），２８５－２８８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明は、副作用を最小限としつつ薬物の効果を維持する薬物動態Ｃｔｒｏｕｇｈを経時的にもたらす、低分子補体Ｄ因子（ｆＤ）阻害剤である（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１、以下の構造を参照のこと）の有利な経口剤形、及びそれを投与するための方法の分野に属する。Ｃｔｒｏｕｇｈは、投与間隔の終了時における平均血漿中濃度、すなわち、最低平均血漿中濃度と定義される。投与間隔は、用量を反復する直前の時点と定義される。例えば、用量が１日２回（ＢＩＤ）である場合、投与間隔は、第１の用量投与とその当日の第２の用量投与の間の期間、または第２の用量投与とその翌日の第１の用量投与の間の期間である。
【化1】
【0018】
外来であると認識された、異常となった、または感染した細胞を攻撃して破壊する役割を考慮した際における補体カスケードの臨界性及び感受性ゆえに、本発明は重要である。用量が高すぎると、感染症と戦う能力を阻害するまたは器官毒性を引き起こすなどの望ましくない副作用を招く可能性がある。用量が低すぎると、薬物は、補体副経路系の活性過剰または活性機能不全を平衡状態とすることができなくなる。
【0019】
驚くべきことに、化合物１がヒトにおいて日内代謝パターンを示すこと（化合物１が夜間と比較して日中に有意により多く代謝されることを意味している）が発見された。このことは、薬物のヒト投与を行う前には予測不能であった。例えば、表６は、４種の用量（１４日間にわたる４０、８０、１２０、及び２００ｍｇ ＢＩＤ）のＣ（０）及びＣ（１２）における平均値（ｎｇ／ｍＬ）を提供している。４種の用量レジメンのそれぞれにおいて、朝に測定したＣ（０）は、晩に測定したＣ（１２）と比較して有意により高く、実際、ほぼ２倍である。驚くべきことにまた予想外に、このことは、極めて似た構造の補体Ｄ因子阻害剤である化合物２（以下）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの場合とは対照的であり、化合物２は、ヒトに投与した際に日内代謝パターンを示さない。
【化2】
【0020】
１日２回の約１００ｍｇ～２００ｍｇ、より具体的には、１日２回の約１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、また更により具体的には、１日２回の約１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、または１日２回の約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、また一実施形態では、１日２回の約１２０ｍｇの化合物１の経口用量では、用量が日中の任意の時点においてそのＥＣ９０効果未満に低下しないように、投与間隔の終了時における最適な最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）がもたらされることが発見された。具体的には、２つの日内最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）のうちのより低い方を得られたＥＣ９０超に維持する用量レジメンが発見された。６７～８８ｎｇ／ｍＬのＥＣ９０を示すモデル化（以下で更に記載する）は、約９０％のＡＰ活性阻害をもたらす。ｅｘ ｖｉｖｏ副経路活性アッセイを用いた健康対象血清の複数回漸増用量試験（ＭＡＤ、以下で更に記載する）に由来するデータは、約９０％のＡＰ活性阻害が約８０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）において達成可能（表６及び表７を参照のこと）であり、９５％超のＡＰ活性阻害が約１５０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）において達成可能（表６及び表７を参照のこと）であることを証明している。驚くべきことに、約８０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）は、１２０ｍｇ ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベルにおいて達成されている。
【0021】
それゆえ、以下で詳細に記載するヒト臨床試験の結果により、経口用量レジメンが、補体Ｄ因子（ｆＤ）阻害剤化合物１またはその薬学的に許容される塩の安全かつ効果的な長期間投与を誘導可能であり、補体の機能不全または過剰活性、例えば、限定するわけではないが、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）、例えば、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）など、ならびに免疫複合体型膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）を有する対象を治療するのに使用可能であることが驚くべきことに確認された。本明細書に記載の用量及び方法は、副経路補体活性を阻害する所望の薬物動態（ＰＫ）特性及び薬力学（ＰＤ）特性、例えば、補体ブレイクスルーを回避するのに十分に高い、約６５～４５０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす１２０ｍｇ～２００ｍｇ ＢＩＤ用量における少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、またはそれ以上のｉｎ ｖｉｖｏ ＡＰ活性阻害をもたらす。
【0022】
一部の実施形態では、約５０～４５０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす用量を提供する。一部の実施形態では、約７５～１６０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす用量を提供する。一部の実施形態では、約８０～１５０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす用量を提供する。
【0023】
一部の実施形態では、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベルにおいて少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす用量を提供する。一部の実施形態では、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベルにおいて少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす用量を提供する。一部の実施形態では、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベルにおいて少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす用量を提供する。一部の実施形態では、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベルにおいて少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす用量を提供する。一部の実施形態では、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベルにおいて少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす用量を提供する。一部の実施形態では、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベルにおいて少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす用量を提供する。一部の実施形態では、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベルにおいて約６５ｎｇ／ｍＬ～１５０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす用量レジメンを提供する。
【0024】
更に、１２０ｍｇ ＢＩＤ及びより高い用量（例えば、２００ｍｇ ＢＩＤ）で投与した際、化合物１は、ＡＰ溶血アッセイ及びＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイで測定した最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）における、１２０ｍｇ ＢＩＤにおける＞９０％、及び２００ｍｇ ＢＩＤにおける約＞９５％の平均値で、ほぼ完全かつ持続的な副経路（ＡＰ）阻害を達成した（表７を参照のこと）。比較的低い化合物１曝露でＣｔｒｏｕｇｈが効果的に達成され、１２０ｍｇ ＢＩＤで約１０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘが認められ、２０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘは２００ｍｇ ＢＩＤと対応付いた。投与間におけるＡＰ阻害維持能により、患者にとって安全かつ簡便な有利な投与レジメンが可能となり、効果のないＣｔｒｏｕｇｈに関連するブレイクスルー溶血及び過剰Ｃｍａｘに関連する毒性のリスクが低下する。
【0025】
一態様では、治療中に約５０～２００ｎｇ／ｍｌの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす、補体介在性疾患を治療するための経口剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、治療中に約７０ｎｇ／ｍＬ～１７０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、治療中に約７５ｎｇ／ｍＬ～１６０ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、Ｃｔｒｏｕｇｈは、少なくとも約５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、Ｃｔｒｏｕｇｈは少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｔｒｏｕｇｈは、約１７０ｎｇ／ｍｌ未満、約１５０ｎｇ／ｍｌ未満、約１２５ｎｇ／ｍＬ未満、約１１５ｎｇ／ｍＬ未満、約１１０ｎｇ／ｍＬ未満、約１０５ｎｇ／ｍＬ未満、約１００ｎｇ／ｍＬ未満、約９５ｎｇ／ｍＬ未満、または約９０ｎｇ／ｍＬ未満である。約５０ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ濃度を維持することによりその濃度における８５％のＡＰ阻害がもたらされる一方、約６７～８８ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈにより９０％超のＡＰ阻害がもたらされることが判明した。一部の実施形態では、約５０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ濃度及び約１０００ｎｇ／ｍｌ未満の最高平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を治療中にもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、約７０ｎｇ／ｍＬ～約１７０ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ濃度及び約１０００ｎｇ／ｍｌ未満の最高平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を治療中にもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、約１００ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ濃度及び約１０００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを治療中にもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、約１２５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｔｒｏｕｇｈ濃度及び約１０００ｎｇ／ｍｌ未満の最高平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を治療中にもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、約１５０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｔｒｏｕｇｈ濃度及び約１０００ｎｇ／ｍｌ未満の最高平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を治療中にもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、約１７５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｔｒｏｕｇｈ濃度及び約１０００ｎｇ／ｍｌ未満の最高平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を治療中にもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一実施形態では、１２０ｍｇの剤形で化合物１をＢＩＤ投与する。一実施形態では、補体介在性疾患はＰＮＨである。一実施形態では、補体介在性疾患はＣ３ＧまたはＩＣ－ＭＰＧＮである。
【0026】
一態様では、治療中に約２２５～４５０ｎｇ／ｍｌの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす、補体介在性疾患を治療するための経口剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、治療中に約２４０ｎｇ／ｍＬ～４００ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、Ｃｔｒｏｕｇｈは、少なくとも約２２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４２５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、Ｃｔｒｏｕｇｈは少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｔｒｏｕｇｈは、約４５０ｎｇ／ｍｌ未満、約４２５ｎｇ／ｍｌ未満、約４００ｎｇ／ｍＬ未満、約３７５ｎｇ／ｍＬ未満、約３５０ｎｇ／ｍＬ未満、約３２５ｎｇ／ｍＬ未満、約３００ｎｇ／ｍＬ未満、約２７５ｎｇ／ｍＬ未満、または約２５０ｎｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、約２２５ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ濃度及び約２０００ｎｇ／ｍｌ未満の最高平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を治療中にもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、約２４０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ濃度及び約２０００ｎｇ／ｍｌ未満の最高平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を治療中にもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、約３２０ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ濃度及び約２０００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを治療中にもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一部の実施形態では、約４００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｔｒｏｕｇｈ濃度及び約２０００ｎｇ／ｍｌ未満の最高平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を治療中にもたらす剤形及び投与スケジュールで化合物１を提供する。一実施形態では、２００ｍｇ ＢＩＤで化合物１を投与する。一実施形態では、補体介在性疾患はＰＮＨである。一実施形態では、補体介在性疾患はＣ３ＧまたはＩＣ－ＭＰＧＮである。
【0027】
一態様では、本明細書に記載の特定の用量で化合物１を投与する。一部の実施形態では、単回用量が本明細書に記載の特定の血中ＰＫプロファイルをもたらすように化合物１を投与する。一部の実施形態では、対象に投与する用量は約２５ｍｇ～約２７５ｍｇである。一部の実施形態では、投与する用量は約４０ｍｇ～約１６０ｍｇである。一部の実施形態では、投与する用量は、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１９０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２１０ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２３０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、または少なくとも約２７５ｍｇである。一部の実施形態では、治療中、１２０ｍｇ用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中、１５０ｍｇ用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中、１７５ｍｇ用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中、２００ｍｇ用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中、２２０ｍｇ用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中、２４０ｍｇ用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中、２４０ｍｇ用量で１日１回化合物１を投与する。
【0028】
それゆえ、本明細書で提供する特定の実施形態としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。
【0029】
Ａ）約６５ｎｇ／ｍＬ～９５ｎｇ／ｍＬのヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃｔｒｏｕｇｈレベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
【0030】
Ｂ）約９０ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃｔｒｏｕｇｈレベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
【0031】
Ｃ）約６５ｎｇ／ｍＬ～９５ｎｇ／ｍＬのヒト血漿中におけるＣｔｒｏｕｇｈレベルをもたらす、補体Ｄ副経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形。
【0032】
Ｄ）約９０ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中におけるＣｔｒｏｕｇｈレベルをもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形。
【0033】
Ｅ）少なくとも６５ｎｇ／ｍＬのヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃｔｒｏｕｇｈレベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
【0034】
Ｆ）少なくとも６５ｎｇ／ｍＬのヒトにおけるヒト血漿中Ｃｔｒｏｕｇｈをもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形。
【0035】
Ｇ）約１００ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃｔｒｏｕｇｈレベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
【0036】
Ｈ）少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中におけるＣｔｒｏｕｇｈをもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口用量レジメン。
【0037】
Ｉ）前記剤形は約１００ｍｇ～２００ｍｇを含む、Ａ）からＨ）のいずれか１つに記載の経口用量レジメン。
【0038】
Ｊ）約１２０ｍｇを含む、上記Ｉ）に記載の経口用量。
【0039】
Ｋ）約２００ｍｇを含む、上記Ｉ）に記載の経口用量。
【0040】
Ｌ）ヒト血漿中における前記Ｃｔｒｏｕｇｈレベルは、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者において測定される、上記Ａ）からＫ）のいずれか１つに記載の経口剤形。
【0041】
Ｍ）ヒト血漿中における前記Ｃｔｒｏｕｇｈレベルは、脂肪肝、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、または肝不全などから選択される疾患を有する患者において測定される、上記Ａ）からＫ）のいずれか１つに記載の経口剤形。
【0042】
Ｎ）ヒト血漿中における前記Ｃｔｒｏｕｇｈレベルは、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、成分３糸球体症（Ｃ３Ｇ）疾患、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、及び免疫複合体型膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）から選択される疾患を有する患者において測定される、上記Ａ）からＫ）のいずれか１つに記載の経口剤形。
【0043】
Ｏ）ヒト血漿中における前記Ｃｔｒｏｕｇｈレベルは、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、及び糸球体症から選択される疾患を有する患者において測定される、上記Ａ）からＫ）のいずれか１つに記載の経口剤形。
【0044】
Ｐ）ヒト血漿中における前記Ｃｔｒｏｕｇｈレベルは、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、地図状萎縮、早期または血管新生の加齢関連黄斑変性症、自己免疫性ドライアイ疾患、及び環境性ドライアイ疾患から選択される疾患を有する患者において測定される、上記Ａ）からＫ）のいずれか１つに記載の経口剤形。
【0045】
Ｑ）有効量の上記Ａ）からＫ）のいずれか１つに記載の経口剤形を投与することを含む、補体Ｄ関連疾患を有する患者を治療するための方法。
【0046】
Ｒ）前記患者は発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する、上記Ｑ）に記載の方法。
【0047】
Ｓ）前記患者は、脂肪肝、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、または肝不全などから選択される疾患を有する、上記Ｑ）に記載の方法。
【0048】
Ｔ）前記患者は、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、成分３糸球体症（Ｃ３Ｇ）疾患、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、及び免疫複合体型膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）から選択される疾患を有する、上記Ｑ）に記載の方法。
【0049】
Ｕ）前記患者は、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、及び糸球体症から選択される疾患を有する、上記Ｑ）に記載の方法。
【0050】
Ｖ）前記患者は、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、地図状萎縮、早期または血管新生の加齢関連黄斑変性症、自己免疫性ドライアイ疾患、及び環境性ドライアイ疾患から選択される疾患を有する、上記Ｑ）に記載の方法。
【0051】
Ｗ）前記剤形は１ヶ月間以上にわたり投与される、上記Ｑ）からＶ）のいずれか１つに記載の方法。
【0052】
Ｘ）前記剤形は少なくとも６ヶ月間にわたり投与される、上記Ｑ）からＶ）のいずれか１つに記載の方法。
【0053】
Ｙ）約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘをもたらす、上記Ａ）からＫ）のいずれか１つに記載の経口剤形。
【0054】
Ｚ）約１０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘをもたらす、上記Ａ）からＫ）のいずれか１つに記載の経口剤形。
【0055】
ＡＡ）補体Ｄ関連疾患を有する患者を治療するのに使用する、上記Ａ）からＫ）のいずれか１つに記載の経口剤形。
【0056】
ＢＢ）上記Ａ）からＫ）のいずれか１つに記載の経口剤形を調製することを含む、補体Ｄ関連疾患を有する患者を治療するための医薬品を製造するための方法。
【0057】
ＣＣ）上記Ｒ）からＶ）のいずれか１つに記載の疾患のいずれかを治療するのに使用する、上記ＢＢ）に記載の経口剤形。
【0058】
ＤＤ）上記Ｒ）からＶ）に記載の疾患のいずれかを治療するための、上記ＣＣ）に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【0059】
【図1】４０、８０、及び１２０ｍｇの化合物１、またはプラセボの単回用量後におけるＡＰ溶血により測定したＡＰ活性率を表すグラフである。１日目の０時間に、群１から群３までに化合物１を単回用量で投与した。ｙ軸は対照を基準としたＡＰ活性の％阻害を表す。ｘ軸は最初の化合物１投与からの時間を表す。
【図2】化合物１の血漿中濃度とＡＰ溶血アッセイで評価した血清中ＡＰ活性の阻害の間の相関のＰＫ－ＰＤ解析を表すグラフである。ｙ軸はＡＰ活性の阻害率を表す。ｘ軸は化合物１の血漿中濃度を表す。
【図3】２エンドポイント間のＡＰ活性率の線形回帰を表すグラフである。
【図4】Ａは、４０ｍｇ化合物１用量の０時間から１４４時間（７日目）までの平均血漿中化合物１濃度－時間プロファイルを表すグラフ（線形スケール）である。Ｂは、４０ｍｇ化合物１用量の０時間から１４４時間（７日目）までの平均血漿中化合物１濃度－時間プロファイルを表すグラフ（片対数スケール）である。
【図5】Ａは、８０ｍｇ化合物１用量の０時間から１４４時間（７日目）までの平均血漿中化合物１濃度－時間プロファイルを表すグラフ（線形スケール）である。Ｂは、８０ｍｇ化合物１用量の０時間から１４４時間（７日目）までの平均血漿中化合物１濃度－時間プロファイルを表すグラフ（片対数スケール）である。
【図6】Ａは、１２０ｍｇ化合物１用量の０時間から１４４時間（７日目）までの平均血漿中化合物１濃度－時間プロファイルを表すグラフ（線形スケール）である。Ｂは、１２０ｍｇ化合物１用量の０時間から１４４時間（７日目）までの平均血漿中化合物１濃度－時間プロファイルを表すグラフ（片対数スケール）である。
【図7】Ａは、用量比例解析用の０時間から２４時間までの平均血漿中化合物１濃度－時間プロファイルを表すグラフ（線形スケール）である。Ｂは、用量比例解析用の０時間から２４時間までの平均血漿中化合物１濃度－時間プロファイルを表すグラフ（片対数スケール）である。
【図8】Ａは、ＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイで評価した無作為化治療群による、投与の２４時間以内における平均副経路機能活性（陽性対照を基準とした％）を表すグラフである。Ｂは、ＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイで評価した無作為化治療群による、経時的な平均副経路機能活性（陽性対照を基準とした％）を表すグラフである。
【図9】Ａは、無作為化治療群による、投与の２４時間以内における血漿中Ｂｂ濃度のベースラインからの平均変化を表すグラフである。Ｂは、無作為化治療群による、経時的な血漿中Ｂｂ濃度のベースラインからの平均変化を表すグラフである。
【図10】約６７ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈでＡＰ活性の９０％阻害（ＩＣ９０）が達成されたことを示す定常状態モデルのグラフ表示を表す。
【図11】１２０ｍｇで１日２回投与された化合物１の予測定常状態のグラフ表示を表す。
【図12】化合物１及びダニコパンの複数回漸増用量阻害をシグモイドモデルにフィッティングさせたグラフ表示である。ｙ軸は副経路の％阻害である。ｘ軸は血漿中薬物濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。化合物１のモデル化９０％阻害レベルは８８ｎｇ／ｍＬである。ダニコパンのモデル化９０％阻害レベルは２３５ｎｇ／ｍＬである。
【図13】４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、または２００ｍｇの化合物１を１４日間にわたり投与された患者における副経路溶血の平均低下のグラフ表示である。ｙ軸はベースラインを基準とした％ＡＰ溶血である。ｘ軸は治療を行った日の数（１日目は投与初日である）である。データ点はそれぞれの日の０時間に収集した。４０ｍｇ ＢＩＤ試験の２名の対象は安全性に関連しない理由により中止し、３番目の対象は７日目の投与ミスにより解析から除外した。
【図14】空腹対象（ｎ＝６）に２４０ｍｇ、摂取対象（ｎ＝６）に１２０ｍｇの単回用量で投与した化合物１、及びプラセボ（ｎ＝４）の平均血清副経路溶血のグラフ表示である。１日目（投与前）から７日目までの所定の時点に採取した試料を用いて、血清ＡＰ溶血を評価した。ｘ軸は時間（時間）であり、ｙ軸は％ＡＰ活性である。
【図15】空腹対象（ｎ＝６）への２４０ｍｇ、摂取対象（ｎ＝６）への１２０ｍｇの単回用量の化合物１、及びプラセボ（ｎ＝４）の投与後最初の２４時間における、全ての対象のＥＬＩＳＡアッセイで測定した平均血漿中Ｂｂ濃度のグラフ表示である。水平の破線グリッド線は、基準上限値（１．４２μｇ／ｍｌ）、基準下限値（０．４８μｇ／ｍｌ）、及び定量下限値（ＬＬＯＱ）（０．３３μｇ／ｍｌ）を表す。ｘ軸は時間（時間）であり、ｙ軸はμｇ／ｍＬで測定した平均血漿中Ｂｂ濃度である。
【図16】４０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）、８０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝７）、１２０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）、２００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）で投与した化合物１、及びＢＩＤで投与したプラセボ（ｎ＝１４）の平均血漿中濃度のグラフ表示である。１日目（投与前）から１６日目までの所定の時点に採取した試料を用いて、それぞれのコホートの血漿中濃度を評価した。ｘ軸は時間（時間）であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬで測定した平均血漿中濃度である。
【図17】４０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）、８０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝７）、１２０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）、２００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）で投与した化合物１、及びＢＩＤで投与したプラセボ（ｎ＝１４）の平均血清中副経路溶血活性のグラフ表示である。それぞれのコホートの活性を２１日間の完全な時間経過で示している。１日目（０時間～１２時間）、７日目（０時間～１２時間）、及び１４日目（０時間～１６時間）に集中的なサンプリングを行い、その他全ての血清試料については、それら指定日の０時間（朝のＰＫトラフ）に採取した。ｘ軸は時間（日）であり、ｙ軸は％ＡＰ活性である。
【図18】４０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）、８０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝７）、１２０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）、２００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）で投与した化合物１、及びＢＩＤで投与したプラセボ（ｎ＝１４）の平均血清中副経路溶血活性のグラフ表示である。１日目（０時間～１２時間）に集中的なサンプリングを行った。ｘ軸は時間（時間）であり、ｙ軸は％ＡＰ活性である。
【図19】４０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）、８０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝７）、１２０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）、２００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）で投与した化合物１、及びＢＩＤで投与したプラセボ（ｎ＝１４）の平均血清中副経路溶血活性のグラフ表示である。７日目（０時間～１２時間）に集中的なサンプリングを行った。ｘ軸は時間（時間）であり、ｙ軸は％ＡＰ活性である。
【図20】４０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）、８０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝７）、１２０ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）、２００ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝８）で投与した化合物１、及びＢＩＤで投与したプラセボ（ｎ＝１４）の平均血清中副経路溶血活性のグラフ表示である。１４日目（０時間～１２時間）に集中的なサンプリングを行った。ｘ軸は時間（時間）であり、ｙ軸は％ＡＰ活性である。
【図21A】血漿中化合物１濃度及び対応する血清試料中におけるＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂ活性の阻害率のＰＫ－ＰＤ評価のグラフ表示である。単純Ｅｍａｘモデルを用いて非線形回帰分析を実施した。最良適合値及び９５％信頼区間はｎｇ／ｍＬである。ｘ軸はｎｇ／ｍＬで測定した血漿中化合物１濃度であり、ｙ軸はパーセンテージとして測定したＡＰ活性の％阻害である。
【図21B】血漿中化合物１濃度及び対応する血清試料中におけるＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂ活性の阻害率のＰＫ－ＰＤ評価のグラフ表示である。４パラメータシグモイドモデルを用いて非線形回帰分析を実施した。最良適合値及び９５％信頼区間はｎｇ／ｍＬである。ｘ軸はｎｇ／ｍＬで測定した血漿中化合物１濃度であり、ｙ軸はパーセンテージとして測定したＡＰ活性の％阻害である。
【発明を実施するための形態】
【0060】
補体の機能不全または過剰活性化は、特定の自己免疫疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患に加えて、虚血再灌流障害及びがんと関連している。例えば、補体カスケードにおける副経路の活性化は、Ｃ３ａ及びＣ５ａ（その両方は強力なアナフィラトキシンである）の生成に寄与しており、Ｃ３ａ及びＣ５ａはまた、多くの炎症性疾患において役割を有している。それゆえ、一部の例では、補体副経路を含む補体経路の反応を低下させることが望ましい。１日２回の約１００ｍｇ～２００ｍｇ、より具体的には、１日２回の約１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、また更により具体的には、１日２回の約１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、または１日２回の約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、また一実施形態では、１日２回の約１２０ｍｇの化合物１の経口用量では、用量が日中の任意の時点においてそのＥＣ９０効果未満に低下しないように、投与間隔の終了時における最適な最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）がもたらされることが発見された。具体的には、２つの日内最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）のうちのより低い方を得られたＥＣ９０超に維持する用量レジメンが発見された。６７～８８ｎｇ／ｍＬのＥＣ９０を示すモデル化（以下で更に記載する）は、約９０％のＡＰ活性阻害をもたらす。本明細書に記載の投与プロファイルによる化合物１の投与により、ちょうど６５ｎｇ／ｍＬ～９５ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈにおける、ＡＰ活性の強力な阻害、８５％超の阻害がもたらされる。具体的には、本発明は、本明細書に記載の特定の血中ＰＫプロファイル及び／または血中ＰＤプロファイルが達成されるような、対象、好ましくは、ヒトに対する、補体の機能不全または過剰活性化が介在する疾患（「補体介在性疾患」）を治療するための、構造、
、を有する化合物１、またはその薬学的に許容される組成物、塩、同位体類似体、もしくはプロドラッグを含む経口剤形、例えば、固体剤形または液体ゲル状剤形を含む。約６５ｎｇ／ｍＬ～９５ｎｇ／ｍＬの平均血漿中濃度レベルとなるように化合物１をヒト対象に投与すると、強力なＡＰ阻害がもたらされることが発見された。化合物１を調製するための方法については、ＰＣＴ公開第２０１７／０３５３５３号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【化3】
【0061】
定義
「ＡＵＣ」（量＊時間／容積）とは、本明細書で使用する場合、血漿中濃度－時間曲線下面積のことを意味する。
「ＡＵＣ」（量＊時間／容積）とは、本明細書で使用する場合、血漿中濃度－時間曲線下面積のことを意味する。
【0062】
「ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）」（量＊時間／容積）とは、本明細書で使用する場合、０時間から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積のことを意味する。
【0063】
「ＡＵＣ（０－２４）」（量＊時間／容積）とは、本明細書で使用する場合、投与後０時間から２４時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積のことを意味する。
【0064】
「ＡＵＥＣ」とは、本明細書で使用する場合、薬力学的（ＰＤ）効果曲線下面積のことを意味する。
【0065】
「ＡＵＥＣ０－１２」とは、本明細書で使用する場合、０時間から１２時間までのＡＵＥＣのことを意味する。
【0066】
「％ＡＵＥＣ０－１２」とは、本明細書で使用する場合、その最高値のパーセントとしてのＡＵＥＣ０－１２のことを意味する。
【0067】
「Ａ４０５」とは、本明細書で使用する場合、４０５ｎＭにおける光学的吸収のことを意味する。
【0068】
「ＢＩＤ」とは、本明細書で使用する場合、「１日２回（ｂｉｓ ｅｎ ｄｉｅ）」すなわち１日２回のことを意味する。
【0069】
「Ｃｍａｘ」（量／容積）とは、本明細書で使用する場合、最高（ピーク）血漿中薬物濃度のことを意味する。
【0070】
「Ｃｔｒｏｕｇｈ」（量／容積）とは、本明細書で使用する場合、投与間隔の終了時における平均血漿中濃度、すなわち、最低平均血漿中濃度のことを意味する。
【0071】
「ＣＳＲ」とは、本明細書で使用する場合、臨床試験報告書のことを意味する。
【0072】
「ＤＵＲＡＴＩＯＮ０－１２」とは、本明細書で使用する場合、０時間から１２時間までにおける薬力学的（ＰＤ）効果の持続期間のことを意味する。
【0073】
「ＥＣ５０（またはＥＣ９０）」とは、本明細書で使用する場合、５０％（または９０％）効果濃度のことを意味する。
【0074】
「最低平均血漿中濃度」とは、本明細書で使用する場合、Ｃｔｒｏｕｇｈのことを意味する。
【0075】
「ｔｍａｘ」（時間）とは、本明細書で使用する場合、薬物投与後に最高（ピーク）血漿中濃度に達するまでの時間のことを意味する。
【0076】
「％ＣＶ」とは、本明細書で使用する場合、変動係数のことを意味する。
【0077】
「ＡＰ」とは、本明細書で使用する場合、補体副経路のことを意味する。
【0078】
「Ｂｂ」とは、本明細書で使用する場合、補体Ｂ因子のＢｂフラグメントのことを意味する。
【0079】
「ＥＬＩＳＡ」とは、本明細書で使用する場合、酵素免疫測定法のことを意味する。
【0080】
「ＦＤ」とは、本明細書で使用する場合、補体Ｄ因子のことを意味する。
【0081】
「ＭＡＤ」とは、本明細書で使用する場合、複数回漸増用量のことを意味する。
【0082】
「Ｎ」とは、本明細書で使用する場合、患者の総数のことを意味する。
【0083】
「ＰＤ」とは、本明細書で使用する場合、薬力学のことを意味する。
【0084】
「ＰＫ」とは、本明細書で使用する場合、薬物動態のことを意味する。
【0085】
「ＳＡＤ」とは、本明細書で使用する場合、単回漸増用量のことを意味する。
【0086】
「ＳＤ」とは、本明細書で使用する場合、標準偏差のことを意味する。
【0087】
本発明の医薬組成物／医薬組み合わせに適用される用語「担体」とは、化合物１と共に提供される希釈剤、賦形剤、または溶媒のことを意味する。
【0088】
「剤形」とは、活性剤の投与の単位のことを意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、エマルション剤、粒子剤、球体剤、頬側剤、舌下剤、ゲル剤、粘膜剤などが挙げられる。
【0089】
「患者」または「宿主」もしくは「対象」は、補体Ｄ因子経路の調節による疾患を含むがこれらに限定されない本明細書において具体的に記載する疾患のいずれかの治療または予防を必要とするヒトまたは非ヒト動物である。通常、宿主はヒトである。「患者」または「宿主」もしくは「対象」はまた、例えば、哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリなどのことを意味する。
【0090】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書で使用する場合、適切な医学的良識の範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合い、かつその使用目的において有効な、対象（例えば、ヒト対象）との接触に用いるのに好適な塩のことを意味し、可能であれば、本明細書で開示する材料の化合物の双性イオン形態である。
【0091】
それゆえ、用語「塩」とは、比較的非毒性の、本明細書で開示する材料の化合物の無機酸付加塩及び有機酸付加塩のことを意味する。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または別々に、遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸または無機酸と反応させてから、そのように形成された塩を単離することにより、調製することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物などを用いて形成してもよく、または、有機アミンの塩基付加塩であってもよい。カチオンとして用いる金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられるがこれらに限定されない。好適なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、及びプロカインが挙げられるがこれらに限定されない。
【0092】
塩は、無機酸である硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、硝酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、メタリン酸、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リンなどから調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、及びイセチオン酸塩などが挙げられる。塩はまた、有機酸、例えば、脂肪族のモノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などから調製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどをベースとしたカチオンに加えて、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、及びアミンカチオンを挙げることができる。アミノ酸、例えば、アルギニン酸、グルコン酸、ガラクツロン酸などの塩もまた考えられる。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【0093】
「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性剤、及び少なくとも１種のその他の物質、例えば、担体などを含む組成物である。「医薬組み合わせ」は、単一剤形として混合されていてもよい、または活性剤を共に使用するための取扱説明書と共に別々の剤形として共に提供されていてもよい、本明細書に記載の任意の疾患を治療するための、少なくとも２種の活性剤の組み合わせである。
【0094】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、宿主、通常はヒトに投与する上で、概ね安全、非毒性であり、生物学的にも他の点においても不適切ではない医薬組成物／医薬組み合わせを調製するのに有用な賦形剤のことを意味する。一部の実施形態では、獣医学的な用途に許容される賦形剤を使用する。
【0095】
本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたり、任意の化学式または化学名は、特に明記しない限り、異性体及び混合物が存在する場合、全てのこのような光学異性体及び立体異性体に加えて、ラセミ混合物を包含するものとする。
【0096】
以下の記載及び本明細書においては通常、化合物１を指す用語のいずれかを使用する場合は常に、特に明記しない限りまたは本文に相反しない限り、薬学的に許容される塩または組成物が含まれるとみなされると理解すべきである。
【0097】
本明細書で検討する場合、また本明細書の開示範囲の目的において、本明細書に記載の全ての範囲は、明示した範囲内に存在する全ての数値を含む。例えば、本明細書で検討する１～１０すなわち１と１０の間の範囲は、数値１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０に加えて、その小数部を含み得る。
【0098】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドの剤形
本発明は、血中プロファイル範囲をもたらす、補体介在性疾患を有する対象を治療するための補体Ｄ因子（ｆＤ）阻害剤（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）の特定の剤形、及び上記剤形を用いた方法を提供する。
本発明は、血中プロファイル範囲をもたらす、補体介在性疾患を有する対象を治療するための補体Ｄ因子（ｆＤ）阻害剤（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）の特定の剤形、及び上記剤形を用いた方法を提供する。
【0099】
一態様では、単回用量の化合物１が本明細書に記載の特定の血中ＰＫプロファイル及び／または血中ＰＤプロファイルをもたらすように、補体介在性疾患を有する対象に化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、約５０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）が、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、約７５ｎｇ／ｍＬ～約１２５ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）が、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、Ｃｔｒｏｕｇｈは、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、治療中において、約１５０ｎｇ／ｍＬ未満の最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）が、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、Ｃｔｒｏｕｇｈは、約５０ｎｇ／ｍＬ未満、約５５ｎｇ／ｍＬ未満、約６０ｎｇ／ｍＬ未満、約６５ｎｇ／ｍＬ未満、約７０ｎｇ／ｍＬ未満、約７５ｎｇ／ｍＬ未満、約８０ｎｇ／ｍＬ未満、約８５ｎｇ／ｍＬ未満、約９０ｎｇ／ｍＬ未満、約９５ｎｇ／ｍＬ未満、約１００ｎｇ／ｍＬ未満、約１１０ｎｇ／ｍＬ未満、約１２０ｎｇ／ｍＬ未満、約１３０ｎｇ／ｍＬ未満、約１４０ｎｇ／ｍＬ未満、約１５０ｎｇ／ｍＬ未満、約１６０ｎｇ／ｍＬ未満、約１７５ｎｇ／ｍＬ未満、約１９０ｎｇ／ｍＬ未満、または約２００ｎｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも約１２５ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも約６７ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも６７ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも８５ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、１００ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。約５０ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ濃度を維持することにより＞８５％のＡＰ阻害がもたらされ、約８８ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈにより＞９０％のＡＰ阻害がもたらされることが判明した。
【0100】
一態様では、最高平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす剤形、例えば、経口剤形、例えば、固体剤形または液体ゲル状剤形などで化合物１を提供する。一部の実施形態では、３００ｎｇ／ｍＬ～少なくとも約３０００ｎｇ／ｍＬの最高平均血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす剤形で化合物１を提供する。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２９５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３０００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは約２５００ｎｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは約２０００ｎｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは約１５００ｎｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは約１０００ｎｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは約５００ｎｇ／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは約２５００ｎｇ／ｍＬ±１０％未満である。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは約２０００ｎｇ／ｍＬ±１０％未満である。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは約１５００ｎｇ／ｍＬ±１０％未満である。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは約１０００ｎｇ／ｍＬ±１０％未満である。一部の実施形態では、Ｃｍａｘは約５００ｎｇ／ｍＬ±１０％未満である。
【0101】
一態様では、本明細書に記載のＡＵＣ（０－２４）をもたらす剤形、例えば、経口剤形、例えば、固体剤形または液体ゲル状剤形などで化合物１を提供する。一部の実施形態では、約６０００ｎｇ＊時間／ｍＬ～約２００００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ（０－２４）をもたらす剤形で化合物１を提供する。一部の実施形態では、少なくとも約６０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約６５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約７０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約７５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約８０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約８５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約９０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約９５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１００００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１０５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１１０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１１５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１２０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１２５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１３０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１３５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１４０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１４５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１５０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１５５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１６０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１６５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１７０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１７５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１８０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１８５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１９０００ｎｇ＊時間／ｍＬ、少なくとも約１９５００ｎｇ＊時間／ｍＬ、または少なくとも約２００００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ（０－２４）をもたらす剤形で化合物１を提供する。一部の実施形態では、ＡＵＣ（０－２４）は少なくとも約１４５０ｎｇ＊時間／ｍＬである。一部の実施形態では、ＡＵＣ（０－２４）は約８０００ｎｇ＊時間／ｍＬ未満である。一部の実施形態では、ＡＵＣ（０－２４）は少なくとも約８０００ｎｇ＊時間／ｍＬ±１０％である。一部の実施形態では、ＡＵＣ（０－２４）は約８０００ｎｇ＊時間／ｍＬ±１０％未満である。
【0102】
それぞれサンプリングした１２時間投与間隔について、薬力学的活性の２種の更なる指標、Ｄｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）及びＡＵＥＣ（０－１２）（効果曲線下面積）を算出した。Ｄｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）は、ＡＰ阻害が９０％以上である間の１２時間投与間隔中の期間を表し、１２時間の最高値は、間隔にわたる継続的な９０％またはそれ以上の阻害を示す。ＡＵＥＣ（０－１２）は間隔中における経時的なＡＰ阻害の積分量を表す。更に、％ＡＵＥＣ（０－１２）は、間隔にわたる最高ＡＰ阻害のパーセントとしてのＡＵＥＣ（０－１２）を表す（１００％阻害×１２時間）。
【0103】
一態様では、本明細書に記載の最高血漿中濃度Ｄｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）の期間をもたらす剤形、例えば、経口剤形、例えば、固体剤形もしくは液剤充填カプセル剤またはゲル状剤形などで化合物１を提供する。一態様では、１０～１２時間の最低平均Ｄｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）がもたらされるように、補体介在性疾患を有する対象に化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約１０時間、少なくとも約１０．２５時間、少なくとも約１０．５時間、少なくとも約１０．７５時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１１．２５時間、少なくとも約１１．５時間、少なくとも約１１．７５時間、少なくとも約１２時間のＤｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）をもたらす剤形で化合物１を提供する。一部の実施形態では、少なくとも約１２時間のＤｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）をもたらす剤形で化合物１を提供する。
【0104】
一態様では、本明細書に記載の最高血漿中濃度％ＡＵＥＣ（０－１２）の期間をもたらす剤形、例えば、経口剤形、例えば、固体剤形もしくは液剤充填カプセル剤またはゲル状剤形などで化合物１を提供する。一態様では、８０％～１００％の最低平均％ＡＵＥＣ（０－１２）がもたらされるように、補体介在性疾患を有する対象に化合物１を投与する。一態様では、９０％～１００％の最低平均％ＡＵＥＣ（０－１２）がもたらされるように、補体介在性疾患を有する対象に化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％の％ＡＵＥＣ（０－１２）をもたらす剤形で化合物１を提供する。
【0105】
一態様では、本明細書に記載の最高血漿中濃度（ｔｍａｘ）の期間をもたらす剤形、例えば、経口剤形、例えば、固体剤形もしくは液剤充填カプセル剤またはゲル状剤形などで化合物１を提供する。一部の実施形態では、約０．５時間～３時間のｔｍａｘをもたらす剤形で化合物１を提供する。一部の実施形態では、少なくとも約３時間、少なくとも約２．７５時間、少なくとも約２．５時間、少なくとも約２．２５時間、少なくとも約２．０時間、少なくとも約１．７５時間、少なくとも約１．５時間、少なくとも約１．２５時間、少なくとも約１時間、少なくとも約０．７５時間、または少なくとも約０．５時間のｔｍａｘをもたらす剤形で化合物１を提供する。一部の実施形態では、少なくとも約２時間のｔｍａｘをもたらす剤形で化合物１を提供する。一部の実施形態では、少なくとも約１時間のｔｍａｘをもたらす剤形で化合物１を提供する。
【0106】
一部の実施形態では、単回用量が本明細書に記載の特定の血中ＰＫプロファイル及び／または血中ＰＤプロファイルをもたらすように化合物１を投与する。一部の実施形態では、対象に投与する用量は約２５ｍｇ～約２７５ｍｇである。一部の実施形態では、投与する用量は、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１９０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２１０ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２３０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２７０ｍｇ、または少なくとも約２７５ｍｇである。一部の実施形態では、少なくとも約１２０ｍｇの単回用量で化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約２４０ｍｇの単回用量で化合物１を投与する。一部の実施形態では、１２０ｍｇ±１０％の単回用量で化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中、１日１回化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中、１日２回化合物１を投与する（ＢＩＤ）。一部の実施形態では、治療中、少なくとも１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中、３回以上化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約１２０ｍｇの単回用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約１５０ｍｇの単回用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約１７５ｍｇの単回用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約２００ｍｇの単回用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約２１０ｍｇの単回用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約２２５ｍｇの単回用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約２５０ｍｇの単回用量で１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、それぞれの用量間の間隔を約１２時間あけて、１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、２８日間にわたり、それぞれの用量間の間隔を約１２時間あけて、１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、または少なくとも約１２週間にわたり、１日２回化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、または少なくとも約９ヶ月間にわたり、１日２回化合物１を投与する。
【0107】
医薬品製剤
無溶媒化学薬品として化合物１を投与してもよい。代替的に、そのような化合物１の治療を必要とする宿主、通常はヒトにとって有効量の本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物として化合物１を投与してもよい。それゆえ、本開示は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に、本明細書に記載の血中プロファイル範囲を達成する化合物または薬学的に許容される塩の量で、化合物１の剤形を含む、無溶媒組成物及び医薬組成物を提供する。医薬組成物は、唯一の活性剤として化合物または塩を含有していてもよく、または、代替実施形態では、その化合物及び少なくとも１種の別の活性剤を含有していてもよい。医薬組成物はまた、モル比率の活性化合物及び別の活性剤を含んでいてもよい。
無溶媒化学薬品として化合物１を投与してもよい。代替的に、そのような化合物１の治療を必要とする宿主、通常はヒトにとって有効量の本明細書に記載の化合物１を含む医薬組成物として化合物１を投与してもよい。それゆえ、本開示は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に、本明細書に記載の血中プロファイル範囲を達成する化合物または薬学的に許容される塩の量で、化合物１の剤形を含む、無溶媒組成物及び医薬組成物を提供する。医薬組成物は、唯一の活性剤として化合物または塩を含有していてもよく、または、代替実施形態では、その化合物及び少なくとも１種の別の活性剤を含有していてもよい。医薬組成物はまた、モル比率の活性化合物及び別の活性剤を含んでいてもよい。
【0108】
担体としては賦形剤及び希釈剤が挙げられ、それらは、治療する患者への投与に好適とするために十分に高純度かつ十分に低毒性なものである必要がある。担体は、不活性であってもよく、または、それ自体の薬学的利点を有していてもよい。化合物１と共に用いる担体の量は、単位用量の化合物あたりの投与に実用的な量の物質を提供するのに十分な量である。
【0109】
担体の部類としては、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、風味剤、流動促進剤、滑沢剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤、錠剤化剤、及び湿潤剤が挙げられるがこれらに限定されない。一部の担体は、２種以上の部類に分類され得、例えば、植物油は、ある製剤においては滑沢剤として使用されてもよく、その他の製剤においては希釈剤として使用されてもよい。例示的な薬学的に許容される担体としては、糖、デンプン、セルロース、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意選択的な活性剤を医薬組成物中に含ませてもよい。
【0110】
医薬組成物／医薬組み合わせは経口投与用に製剤化されていてもよい。これらの組成物は、所望の効果を達成する任意量の活性化合物を含有していてもよく、例えば、０．１～９９重量％（ｗｔ．％）の化合物、通常は、少なくとも約５ｗｔ．％の化合物である。一部の実施形態は、少なくとも約２５ｗｔ．％～少なくとも約５０ｗｔ．％、または少なくとも約５ｗｔ．％～少なくとも約７５ｗｔ．％の化合物を含有する。
【0111】
治療方法
本明細書で検討するとおり、本明細書に記載の血中ＰＫプロファイル及び／または血中ＰＤプロファイルをもたらす剤形を使用して補体介在性疾患を治療してもよい。本明細書に記載の特定の血中プロファイルを達成及び／または維持することにより、補体副経路を阻害することが可能となり、異常または過剰な補体反応によりもたらされる疾患を治療するのに有用な投与レジメンがもたらされる。
本明細書で検討するとおり、本明細書に記載の血中ＰＫプロファイル及び／または血中ＰＤプロファイルをもたらす剤形を使用して補体介在性疾患を治療してもよい。本明細書に記載の特定の血中プロファイルを達成及び／または維持することにより、補体副経路を阻害することが可能となり、異常または過剰な補体反応によりもたらされる疾患を治療するのに有用な投与レジメンがもたらされる。
【0112】
一部の実施形態では、治療中において、約５０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）が、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、約７５ｎｇ／ｍＬ～約１２５ｎｇ／ｍＬの最低平均血漿中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）が、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、約６７ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、約８５ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、約１００ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、約１２５ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも６７ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも８５ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、少なくとも１２５ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、５０ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、６７ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、８５ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、治療中において、１００ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｔｒｏｕｇｈが、ＢＩＤ投与レジメンの日内サイクルにおけるより低い方のＣｔｒｏｕｇｈレベル超に維持されるように、化合物１を投与する。
【0113】
一部の実施形態では、約１０～約１２時間のＤｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、約１１～約１２時間のＤｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも１０時間のＤｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも１１時間のＤｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも１２時間のＤｕｒａｔｉｏｎ（０－１２）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。
【0114】
一部の実施形態では、約８０％～約１００％の％ＡＵＥＣ（０－１２）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、約９０％～約１００％の％ＡＵＥＣ（０－１２）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも８０％の％ＡＵＥＣ（０－１２）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも９０％の％ＡＵＥＣ（０－１２）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも１００％の％ＡＵＥＣ（０－１２）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。
【0115】
一部の実施形態では、約３０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘが治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘが治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、約１０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘが治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、約６００ｎｇ／ｍＬ～約１７００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、３０００ｎｇ／ｍＬ±１０％未満のＣｍａｘが治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、２０００ｎｇ／ｍＬ±１０％未満のＣｍａｘが治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、１０００ｎｇ／ｍＬ±１０％未満のＣｍａｘが治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、６００ｎｇ／ｍＬ±１０％未満のＣｍａｘが治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、８００ｎｇ／ｍＬ±１０％～１５００ｎｇ／ｍＬ±１０％のＣｍａｘが治療中に達成されるように、化合物１を投与する。
【0116】
一部の実施形態では、約６０００ｎｇ＊時間／ｍＬ～２００００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ（０－２４）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、少なくとも約６０００ｎｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣ（０－２４）が治療中に達成されるように、化合物１を投与する。
【0117】
一部の実施形態では、本明細書に記載の特定の血中ＰＫプロファイル及び／または血中ＰＤプロファイルを達成するために化合物１を投与することを含む投与を含む、宿主における補体カスケードの機能不全を伴う疾患を治療するための方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載の特定の血中ＰＫプロファイル及び／または血中ＰＤプロファイルを達成するために化合物１を投与することを含む投与を含む、対象における補体副経路の活性化を阻害するための方法を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載の特定の血中ＰＫプロファイル及び／または血中ＰＤプロファイルを達成するために化合物１を投与することを含む投与を含む、対象におけるＤ因子活性を調節するための方法を提供する。
【0118】
一部の実施形態では、疾患は発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である。一態様では、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベル（血管内溶血のバイオマーカー）が、治療期間中に、投与前に測定したベースラインＬＤＨレベルから少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または８０％超低下するのに十分な量で、ＰＮＨを有する対象に化合物１を投与する。一態様では、ヘモグロビンレベルが、治療期間中に、投与前に測定したベースラインレベルから少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または２５％超上昇するのに十分な量で、ＰＮＨを有する対象に化合物１を投与する。
【0119】
一部の実施形態では、疾患は膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）である。ＭＰＧＮは、腎臓の糸球体すなわちフィルターに影響を及ぼす疾患である。膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）は近頃まで、一次性、特発性ＭＰＧＮ、または根本的な病因が特定可能である場合の二次性ＭＰＧＮのいずれかに臨床的に分類されていた。一次性ＭＰＧＮは更に、主に超微細構造の外観及び高電子密度沈着物の位置に基づいて、３つのタイプ、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型に分類されていた。しかしながら、臨床分類と組織病理学的分類の両方には、そのいずれもが疾患の病因に基づいていないことによる問題が提起されていた。ＭＰＧＮの病因における補体の役割に関する理解が進むことによって、免疫グロブリン介在性疾患（古典的補体経路が駆動する）及び非免疫グロブリン介在性疾患（補体副経路が駆動する）への再分類が提案されている。この再分類によって、診断的臨床アルゴリズムが改善し、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）に最も代表されるＣ３糸球体症として知られている疾患の新しいグルーピングが発生することになった。
【0120】
一部の実施形態では、疾患はＣ３糸球体症である。Ｃ３糸球体症は、腎臓に機能不全を引き起こす関連症状のグループである。Ｃ３糸球体症の主な特徴としては、尿中の高レベルタンパク質（タンパク尿）、尿中の血液（血尿）、尿量の減少、血液中の低レベルタンパク質、及び身体の多くの領域における腫脹が挙げられる。罹患者は、血液中の特に低レベルの補体成分３（すなわちＣ３）を示し得る。Ｃ３糸球体症と関連する腎臓障害は徐々に悪化する傾向がある。罹患者の約半数は、その診断後１０年以内に末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を発症する。ＥＳＲＤは、腎臓が効果的に体液を濾過して排泄物を体内から排出するのを妨げる生命を脅かす症状である。
【0121】
一部の実施形態では、疾患はデンスデポジット病（ＤＤＤ）である。一部の実施形態では、疾患はＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）である。
【0122】
一部の実施形態では、疾患は免疫複合体型膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）である。ＩＣ－ＭＰＧＮは、多くの臨床的特徴、病理学的特徴、遺伝学的特徴、及び実験的特徴をＣ３Ｇと共有する腎疾患である。ＩＣ－ＭＰＧＮを有する患者の最大４０％は特定可能な根本的病因を有しておらず、特発性ＩＣ－ＭＰＧＮを有するとみなされる。特発性ＩＣ－ＭＰＧＮを有する対象は、Ｃ３Ｇにおいて認められるものに類似した低Ｃ３レベル及び正常Ｃ４レベルに加えて、副経路活性異常と関連した同一の遺伝的要因または後天的要因のうちの多くを有し得る。低Ｃ３及び正常Ｃ４を有するそれら対象は、副経路の有意な過剰活性を有する可能性がある。Ｃ３Ｎｅｆの存在は、Ｃ３ＧＮを有する患者におけるものと同じくらい頻繁にＭＰＧＮ１型を有する患者において同定されている。ｆＨ及びｆＩを含む副経路タンパク質をコードする遺伝子の変異は、ＩＣ－ＭＰＧＮ患者において見つかっている。腎生検におけるＩｇＧ、ＩｇＭ、及びＣ１ｑに対する免疫陽性蛍光染色（症例の一部）にもかかわらず、約４６％のＩＣ－ＭＰＧＮ症例は低Ｃ３レベル及び正常Ｃ４を示した。これらのデータは、ＩＣ－ＭＰＧＮにおいて副経路が調節不全になっていることを示している。
【0123】
一部の実施形態では、ＬＤＨレベルが治療中に基準値上限（ＵＬＮ）の１．５×以上のレベルから低下するように、化合物１を投与する。一部の実施形態では、Ｈｇｂレベルが治療中に上昇するように、化合物１を投与する。
【0124】
本明細書に記載の化合物１またはその塩もしくは組成物を用いて治療または予防することができる別の疾患としてはまた、
（ｉ）腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、または血液透析、神経脊髄炎（ＮＭＯ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、関節リウマチ、及び、バイオ療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）に対するサイトカイン反応または炎症反応、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、遺伝性血管性浮腫、毛細血管漏出症候群、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、または血液透析、
（ｉｉ）重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症、神経性疾患、ギランバレー症候群、中枢神経系の疾患及びその他の神経変性症状、糸球体腎炎（膜性増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、またはＢａｒｒａｑｕｅｒ－Ｓｉｍｏｎｓ症候群、
（ｉｉｉ）敗血症の炎症性作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切または望ましくない補体活性化の疾患、ＩＬ－２療法中におけるインターロイキン－２誘発毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体疾患及び自己免疫疾患、全身性狼瘡、または紅斑性狼瘡、
（ｉｖ）虚血／再灌流障害（Ｉ／Ｒ障害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血再灌流後の症状、バルーン血管形成、アテローム性動脈硬化症、人工心肺または人工腎臓における体外循環後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質症候群、自己免疫性心疾患、虚血再灌流障害、肥満症、または糖尿病、
（ｖ）アルツハイマー痴呆、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、てんかん、移植拒絶反応、胎児死亡の予防、バイオマテリアル反応（例えば、血液透析、インプラント）、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、移植、乾癬、熱傷、熱傷または凍傷を含む熱損傷、
（ｖｉ）喘息、アレルギー、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓及び肺梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、不活性粉塵及び不活性鉱物（例えば、シリコン、石炭粉塵、ベリリウム、及びアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガス及び刺激性化学物質、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、及び塩酸による）、煙害、熱損傷（例えば、熱傷、凍結）、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫病、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、寡免疫性の血管炎、または免疫複合体関連炎症、
が挙げられるがこれらに限定されない。
（ｉ）腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、または血液透析、神経脊髄炎（ＮＭＯ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、関節リウマチ、及び、バイオ療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）に対するサイトカイン反応または炎症反応、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、遺伝性血管性浮腫、毛細血管漏出症候群、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、または血液透析、
（ｉｉ）重症筋無力症（ＭＧ）、多発性硬化症、神経性疾患、ギランバレー症候群、中枢神経系の疾患及びその他の神経変性症状、糸球体腎炎（膜性増殖性糸球体腎炎を含む）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、またはＢａｒｒａｑｕｅｒ－Ｓｉｍｏｎｓ症候群、
（ｉｉｉ）敗血症の炎症性作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切または望ましくない補体活性化の疾患、ＩＬ－２療法中におけるインターロイキン－２誘発毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体疾患及び自己免疫疾患、全身性狼瘡、または紅斑性狼瘡、
（ｉｖ）虚血／再灌流障害（Ｉ／Ｒ障害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血再灌流後の症状、バルーン血管形成、アテローム性動脈硬化症、人工心肺または人工腎臓における体外循環後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質症候群、自己免疫性心疾患、虚血再灌流障害、肥満症、または糖尿病、
（ｖ）アルツハイマー痴呆、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、てんかん、移植拒絶反応、胎児死亡の予防、バイオマテリアル反応（例えば、血液透析、インプラント）、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、移植、乾癬、熱傷、熱傷または凍傷を含む熱損傷、
（ｖｉ）喘息、アレルギー、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸促迫症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓及び肺梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、不活性粉塵及び不活性鉱物（例えば、シリコン、石炭粉塵、ベリリウム、及びアスベスト）、肺線維症、有機粉塵疾患、化学損傷（刺激性ガス及び刺激性化学物質、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、及び塩酸による）、煙害、熱損傷（例えば、熱傷、凍結）、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫病、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、寡免疫性の血管炎、または免疫複合体関連炎症、
が挙げられるがこれらに限定されない。
【0125】
組み合わせ療法
一部の実施形態では、例えば、本明細書で列挙する疾患を治療するために、少なくとも１種の別の治療薬と組み合わせてまたは交互に、化合物１を提供してもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の特定の血中ＰＫプロファイル及び／または血中ＰＤプロファイルを達成するために、少なくとも１種の別の補体系阻害剤、または異なる生物学的作用機序を有する第２の活性化合物、例えば、Ｃ５阻害剤、Ｃ３阻害剤、補体Ｂ因子阻害剤、または汎補体阻害剤と組み合わせてまたは交互に、化合物１を投与してもよい。
一部の実施形態では、例えば、本明細書で列挙する疾患を治療するために、少なくとも１種の別の治療薬と組み合わせてまたは交互に、化合物１を提供してもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の特定の血中ＰＫプロファイル及び／または血中ＰＤプロファイルを達成するために、少なくとも１種の別の補体系阻害剤、または異なる生物学的作用機序を有する第２の活性化合物、例えば、Ｃ５阻害剤、Ｃ３阻害剤、補体Ｂ因子阻害剤、または汎補体阻害剤と組み合わせてまたは交互に、化合物１を投与してもよい。
【0126】
Ｃ５阻害剤
Ｃ５阻害剤は当技術分野において周知である。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＣ５を標的とするモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はエクリズマブ（ソリリス（商標）Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ、例えば、米国特許第９，３５２，０３５号を参照のこと）である。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はラブリズマブ－ｃｗｖｚ（ユルトミリス（商標）Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）である。
Ｃ５阻害剤は当技術分野において周知である。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＣ５を標的とするモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はエクリズマブ（ソリリス（商標）Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ、例えば、米国特許第９，３５２，０３５号を参照のこと）である。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はラブリズマブ－ｃｗｖｚ（ユルトミリス（商標）Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）である。
【0127】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、組換えヒトミニボディ、例えば、ムボディナ（登録商標）（モノクローナル抗体、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｅｒｇａｍｏ，Ｉｔａｌｙ、米国特許第７，９９９，０８１号を参照のこと）、コバーシン（小型動物のタンパク質、Ｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、例えば、Ｐｅｎａｂａｄ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ，２０１２，２３（１２）：１３２４－６を参照のこと）、ＬＦＧ３１６（モノクローナル抗体、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，及びＭｏｒｐｈｏｓｙｓ，Ｐｌａｎｅｇｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ、米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号を参照のこと）、ＡＲＣ－１９０５（ＰＥＧ化ＲＮＡアプタマー、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９，５３７－５５０を参照のこと）、ＲＡ１０１３４８及びＲＡ１０１４９５（大環状ペプチド、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、ＳＯＢＩ００２（アフィボディ、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）、ＡＬＮ－ＣＣ５（Ｓｉ－ＲＮＡ、Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、ＡＲＣ１００５（アプタマー、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｂａｇｓｖａｅｒｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＳＯＭＡｍｅｒ（アプタマー、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏ）、ＳＳＬ７（細菌タンパク質毒素、例えば、Ｌａｕｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０７（８）：３６８１－６を参照のこと）、ＭＥＤＩ７８１４（モノクローナル抗体、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体（Ａｕｒｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，米国特許出願公開２０１３／００３５９２を参照のこと）、ＲＧ６１０７（抗Ｃ５リサイクリング抗体、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＡＬＸＮ１２１０及びＡＬＸＮ５５００（モノクローナル抗体、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）、ＴＴ３０（融合タンパク質、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）、ＲＥＧＮ３９１８（モノクローナル抗体、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）、ＡＢＰ９５９（エクリズマブバイオシミラー、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、またはこれらの組み合わせであってもよいがこれらに限定されない。
【0128】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、組換えヒトミニボディ、例えば、ムボディナ（登録商標）である。ムボディナ（登録商標）は、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈが開発した完全ヒト組換え抗体Ｃ５である。ムボディナ（登録商標）については、米国特許第７，９９９，０８１号に記載されている。
【0129】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はコバーシンである。コバーシンは、最近Ａｋａｒｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが組換えタンパク質として開発した、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ ｍｏｕｂａｔａダニの唾液中に発見されたタンパク質に由来する組換えタンパク質である。コバーシンについては、Ｐｅｎａｂａｄ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ ２０１２，２３（１２）：１３２４－６に記載されている。
【0130】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はテシドルマブ／ＬＦＧ３１６である。テシドルマブは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＭｏｒｐｈｏｓｙｓが開発したモノクローナル抗体である。テシドルマブについては、米国特許第８，２４１，６２８号及び第８，８８３，１５８号に記載されている。
【0131】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＡＲＣ－１９０５である。ＡＲＣ－１９０５は、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈが開発したＰＥＧ化ＲＮＡアプタマーである。ＡＲＣ－１９０５については、Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９：５３７－５５０に記載されている。
【0132】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＲＡ１０１３４８である。ＲＡ１０１３４８は、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発した大環状ペプチドである。
【0133】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＲＡ１０１４９５である。ＲＡ１０１４９５は、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発した大環状ペプチドである。
【0134】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＳＯＢＩ００２である。ＳＯＢＩ００２は、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍが開発したアフィボディである。
【0135】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＡＲＣ１００５である。ＡＲＣ１００５は、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋが開発したアプタマーである。
【0136】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＣ５に対するＳＯＭＡｍｅｒである。ＳＯＭＡｍｅｒは、ＳｏｍａＬｏｇｉｃが開発したアプタマーである。
【0137】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＳＳＬ７である。ＳＳＬ７は、Ｌａｕｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０７（８）：３６８１－６に記載されている細菌タンパク質毒素である。
【0138】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＭＥＤＩ７８１４である。ＭＥＤＩ７８１４は、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅが開発したモノクローナル抗体である。
【0139】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はアウリントリカルボン酸である。別の実施形態では、Ｃ５阻害剤はアウリントリカルボン酸誘導体である。これらのアウリン誘導体はＡｕｒｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈが開発したが、それらについては、米国特許出願公開第２０１３／００３５９２号に更に記載されている。
【0140】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９である。ＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９は、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発した抗Ｃ５リサイクリング抗体である。
【0141】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＡＬＸＮ１２１０である。別の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＡＬＸＮ５５００である。ＡＬＸＮ１２１０及びＡＬＸＮ５５００は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発したモノクローナル抗体である。
【0142】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＴＴ３０である。ＴＴ３０は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発した融合タンパク質である。
【0143】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＡＢＰ９５９である。ＡＢＰ９５９は、Ａｍｇｅｎが開発したエクリズマブバイオシミラーモノクローナル抗体である。
【0144】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は抗Ｃ５ ｓｉＲＮＡである。抗Ｃ５ ｓｉＲＮＡはＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発した。
【0145】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＥｒｄｉｇｎａ（登録商標）である。Ｅｒｄｉｇｎａ（登録商標）は、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａが開発した抗体である。
【0146】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はアバシンカプタドペゴル／Ｚｉｍｕｒａ（登録商標）である。アバシンカプタドペゴルは、Ｏｐｔｈｏｔｅｃｈが開発したアプタマーである。
【0147】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＳＯＢＩ００５である。ＳＯＢＩ００５は、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍが開発したタンパク質である。
【0148】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＩＳＵ３０５である。ＩＳＵ３０５は、ＩＳＵ ＡＢＸＩＳが開発したモノクローナル抗体である。
【0149】
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤はＲＥＧＮ３９１８である。ＲＥＧＮ３９１８は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎが開発したモノクローナル抗体である。
【0150】
Ｃ３阻害剤
本明細書では、式Ｉまたは式ＩＩから選択される有効量のＣＦＤ阻害剤と組み合わせてまたは交互に、有効量のＣ３阻害剤を対象に投与することを含む、対象におけるＰＮＨを治療するための方法を提供する。
本明細書では、式Ｉまたは式ＩＩから選択される有効量のＣＦＤ阻害剤と組み合わせてまたは交互に、有効量のＣ３阻害剤を対象に投与することを含む、対象におけるＰＮＨを治療するための方法を提供する。
【0151】
Ｃ３阻害剤は当技術分野において周知である。一部の実施形態では、コンプスタチン及び／またはコンプスタチン類似体と組み合わせてまたは交互に、化合物１を投与する。コンプスタチン及びコンプスタチン類似体は周知であり有用なＣ３の阻害剤であることが判明しているが、米国特許第９，０５６，０７６号、第８，１６８，５８４号、第９，４２１，２４０号、第９，２９１，６２２号、第８，５８０，７３５号、第９３７１３６５号、第９，１６９，３０７号、第８，９４６，１４５号、第７，９８９，５８９号、第７，８８８，３２３号、第６，３１９，８９７号、ならびに米国特許出願公開第２０１６／００６０２９７号、第２０１６／００１５８１０号、第２０１６／０２１５０２２号、第２０１６／０２１５０２０号、第２０１６／０１９４３５９号、第２０１４／０３７１１３３号、第２０１４／０３２３４０７号、第２０１４／００５０７３９号、第２０１３／０３２４４８２号、及び第２０１５／０１５８９１５号を参照されたい。更に別の実施形態では、コンプスタチン類似体は４（１ＭｅＷ）ＰＯＴ－４である。４（１ＭｅＷ）ＰＯＴ－４はＰｏｔｅｎｔｉａが開発した。更に別の実施形態では、コンプスタチン類似体はＡＭＹ－２０１である。ＡＭＹ－２０１はＡｍｙｎｄａｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発した。
【0152】
一部の実施形態では、Ｈ１７（モノクローナル抗体、ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｉｎｅ Ｂｒｏｏｋ，ＮＪ）、ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ（ＣＲ１ベースタンパク質）、ｓＣＲ１（ＣＲ１ベースタンパク質、Ｃｅｌｌｄｅｘ，Ｈａｍｐｔｏｎ，ＮＪ）、ＴＴ３２（ＣＲ－１ベースタンパク質、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）、ＨＣ－１４９６（組換えペプチド）、ＣＢ ２７８２（酵素、Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、ＡＰＬ－２（ＰＥＧ化合成環状ペプチド、Ａｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｒｅｓｔｗｏｏｄ，ＫＹ）、またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないＣ３阻害剤と、化合物１を組み合わせてもよい。
【0153】
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤はＨ１７である。Ｈ１７は、ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓが開発したヒト化モノクローナル抗体である。Ｈ１７については、Ｐａｉｘａｏ－Ｃａｖａｌｃａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１９２（１０）：４８４４－４８５１に記載されている。
【0154】
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤はｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔである。ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔは、Ｉｎｆｌａｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発したＣＲ１ベースタンパク質である。
【0155】
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤はｓＣＲ１である。ｓＣＲ１は、Ｃｅｌｌｄｅｘが開発した可溶性形態のＣＲ１タンパク質である。
【0156】
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤はＴＴ３２である。ＴＴ３２は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発したＣＲ－１ベースタンパク質である。
【0157】
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤はＨＣ－１４９６である。ＨＣ－１４９６は、ＩｎＣｏｄｅが開発した組換えペプチドである。
【0158】
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤はＣＢ ２７８２である。ＣＢ ２７８２は、Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓが開発した、ヒト膜型セリンプロテアーゼ１（ＭＴＳＰ－１）に由来する新規のプロテアーゼである。
【0159】
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤はＡＰＬ－２である。ＡＰＬ－２は、Ａｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発した、ＡＰＬ－１のＰＥＧ化バージョンである。
【0160】
補体Ｂ因子（ＣＦＢ）阻害剤
ＣＦＢ阻害剤は当技術分野において周知である。一部の実施形態では、抗ＦＢ ＳｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、ＴＡ１０６（モノクローナル抗体、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）、ＬＮＰ０２３（低分子、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＳＯＭＡｍｅｒ（アプタマー、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）、ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）、ｃｏｍｐｌｉｎ（Ｋａｄａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，ＤＯＩ：１０．４０９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００００２００を参照のこと）、Ｉｏｎｉｓ－ＦＢ－ＬＲｘ（リガンドコンジュゲート型アンチセンス薬、Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないＣＦＢ阻害剤と、化合物１を組み合わせてもよい。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１と組み合わせることができるＣＦＢ阻害剤としては、ＰＣＴ／ＵＳ１７／３９５８７に開示されているＣＦＢ阻害剤が挙げられる。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１と組み合わせることができるＣＦＢ阻害剤としては、ＰＣＴ／ＵＳ１７／０１４４５８に開示されているＣＦＢ阻害剤が挙げられる。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１と組み合わせることができるＣＦＢ阻害剤としては、米国特許出願公開第２０１６／００２４０７９号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧに与えられた）に開示されているＣＦＢ阻害剤が挙げられる。一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は
である。
ＣＦＢ阻害剤は当技術分野において周知である。一部の実施形態では、抗ＦＢ ＳｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、ＴＡ１０６（モノクローナル抗体、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）、ＬＮＰ０２３（低分子、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＳＯＭＡｍｅｒ（アプタマー、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）、ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）、ｃｏｍｐｌｉｎ（Ｋａｄａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，ＤＯＩ：１０．４０９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００００２００を参照のこと）、Ｉｏｎｉｓ－ＦＢ－ＬＲｘ（リガンドコンジュゲート型アンチセンス薬、Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないＣＦＢ阻害剤と、化合物１を組み合わせてもよい。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１と組み合わせることができるＣＦＢ阻害剤としては、ＰＣＴ／ＵＳ１７／３９５８７に開示されているＣＦＢ阻害剤が挙げられる。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１と組み合わせることができるＣＦＢ阻害剤としては、ＰＣＴ／ＵＳ１７／０１４４５８に開示されているＣＦＢ阻害剤が挙げられる。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１と組み合わせることができるＣＦＢ阻害剤としては、米国特許出願公開第２０１６／００２４０７９号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧに与えられた）に開示されているＣＦＢ阻害剤が挙げられる。一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は
【化4】
【0161】
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は抗ＦＢ ｓｉＲＮＡである。抗ＦＢ ｓｉＲＮＡはＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発した。
【0162】
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤はＴＡ１０６である。ＴＡ１０６は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発したモノクローナル抗体である。
【0163】
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤はＬＮＰ０２３である。ＬＮＰ０２３は、Ｎｏｖａｒｔｉｓが開発した、ＣＦＢの低分子阻害剤である。ＬＮＰ０２３及び関連阻害剤については、Ｍａｉｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１６，１２：１１０５－１１１０に記載されている。
【0164】
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤はｃｏｍｐｌｉｎである。ｃｏｍｐｌｉｎは、Ｋａｄａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０ １８４（１２）：７１１６－２４に記載されているペプチド阻害剤である。
【0165】
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤はＩｏｎｉｓ－ＦＢ－ＬＲｘである。Ｉｏｎｉｓ－ＦＢ－ＬＲｘは、Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発したリガンドコンジュゲート型アンチセンス薬である。
【0166】
補体成分の汎阻害剤
補体成分の汎阻害剤は当該技術分野において周知である。一部の実施形態では、阻害剤はＦＵＴ－１７５である。
補体成分の汎阻害剤は当該技術分野において周知である。一部の実施形態では、阻害剤はＦＵＴ－１７５である。
【実施例】
【0167】
第Ｉ相単回漸増用量試験
単回漸増用量（ＳＡＤ）試験は、化合物１のファーストインヒューマン試験であった。第１の目的は、健康なボランティアにおける、単回漸増経口用量の化合物１（経口投与された補体Ｄ因子阻害剤）の安全性及び忍容性を実証することであった。第２の目的は、薬物動態（ＰＫ）プロファイルの評価、及び、化合物１のＰＫ特性と薬力学（ＰＤ）特性の間の相関、すなわち、補体副経路（ＡＰ）活性（ＰＫ／ＰＤ）の阻害の評価を含んでいた。
単回漸増用量（ＳＡＤ）試験は、化合物１のファーストインヒューマン試験であった。第１の目的は、健康なボランティアにおける、単回漸増経口用量の化合物１（経口投与された補体Ｄ因子阻害剤）の安全性及び忍容性を実証することであった。第２の目的は、薬物動態（ＰＫ）プロファイルの評価、及び、化合物１のＰＫ特性と薬力学（ＰＤ）特性の間の相関、すなわち、補体副経路（ＡＰ）活性（ＰＫ／ＰＤ）の阻害の評価を含んでいた。
【0168】
１８名の健康なボランティアに投与して４用量群で評価を行ったが、１０名の対象にはプラセボを投与した（表１）。第１の用量群には６名の活性剤対象及び６名のプラセボ対象がおり、それに続く群にはそれぞれ６名の活性剤対象及び２名のプラセボ対象がいた。それぞれの群に対して投与後２８日間にわたり経過観察を行った。２８日目の最終定期来院日まで、全ての対象の安全性についてモニタリングを行った。１日目から４日目までの所定の時点に血液試料及び尿試料を採取して化合物１の血漿中濃度及び尿中濃度を測定し、１日目から７日目までの所定の時点に血液試料及び尿試料を採取して補体関連活性を測定した。血清中ＡＰ活性の効果をＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイで測定し、それに加え、血漿中Ｂｂレベル、血漿中Ｄ因子レベル、及びいくつかのその他のＰＤバイオマーカーを測定した。
【表1】
【0169】
物質及び方法
物質
ウサギ赤血球（ＲＢＣ）、Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋を含まないゼラチンベロナールバッファー（ＧＶＢ０）、及び１００ｍＭ ＭｇＣｌ２－１００ｍＭ ＥＧＴＡ（ＭｇＥＧＴＡ）をＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ，（Ｔｙｌｅｒ，ＴＸ）から購入した。ＧＶＢ０及び１００ｍＭ ＭｇＥＧＴＡを９：１の比率で混合することにより、ＧＶＢ０－ＭｇＥＧＴＡバッファーを調製した。ＲＢＣは購入の２週間以内に使用し、それらの細胞については、それぞれのアッセイの前日に８００×ｇ、４℃、３分間の遠心分離で回収してから、５×１０８細胞／ｍＬの密度となるように等容量の新鮮な冷却ＧＶＢ０・ＭｇＥＧＴＡ中に再懸濁した。本試験に使用した市販ＥＬＩＳＡキットの情報は、以下のそれぞれ個々のアッセイに含まれている。
物質
ウサギ赤血球（ＲＢＣ）、Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋を含まないゼラチンベロナールバッファー（ＧＶＢ０）、及び１００ｍＭ ＭｇＣｌ２－１００ｍＭ ＥＧＴＡ（ＭｇＥＧＴＡ）をＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ，（Ｔｙｌｅｒ，ＴＸ）から購入した。ＧＶＢ０及び１００ｍＭ ＭｇＥＧＴＡを９：１の比率で混合することにより、ＧＶＢ０－ＭｇＥＧＴＡバッファーを調製した。ＲＢＣは購入の２週間以内に使用し、それらの細胞については、それぞれのアッセイの前日に８００×ｇ、４℃、３分間の遠心分離で回収してから、５×１０８細胞／ｍＬの密度となるように等容量の新鮮な冷却ＧＶＢ０・ＭｇＥＧＴＡ中に再懸濁した。本試験に使用した市販ＥＬＩＳＡキットの情報は、以下のそれぞれ個々のアッセイに含まれている。
【0170】
ヒト血清／血漿の調製、保存、及び輸送
ヒト血清の調製用に、静脈血を標準的な臨床手順でＧｏｌｄ Ｔｏｐ，ＳＳＴバキュテイナ（ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）に採取した。室温で３０分間またはそれ以上凝固させた後、チューブを約１，３００×ｇ、４℃、１５分間の遠心分離にかけて、血餅から血清を分離した。次に、－８０℃の保存用に、予備冷却したクライオバイアルに血清をアリコートした（５０～２００μｌ／バイアル）。それぞれのバイアルを一度だけ解凍してから、それぞれの補体関連アッセイ用に使用し、残った試料については更に使用することなく廃棄した。血漿の調製用に、静脈血をＬａｖｅｎｄｅｒ Ｔｏｐ，Ｋ２ＥＤＴＡバキュテイナに採取してから、ゆっくりと数回ひっくり返して、血液試料を抗凝固剤と完全に混合させた。チューブを３０分間氷浴内に置いてから、約１３００×ｇ、４℃、１５分間の遠心分離にかけて、血球から血漿を分離した。血液試料の採取後１時間以内に、予備冷却した凍結保存用チューブ内へと血漿をアリコートに分割して－８０℃のフリーザーに保存した。輸送については、血清または血漿のいずれかを含有するチューブを、更に凍結解凍サイクルを行うことなく、ドライアイスを入れた状態で発送した。
ヒト血清の調製用に、静脈血を標準的な臨床手順でＧｏｌｄ Ｔｏｐ，ＳＳＴバキュテイナ（ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）に採取した。室温で３０分間またはそれ以上凝固させた後、チューブを約１，３００×ｇ、４℃、１５分間の遠心分離にかけて、血餅から血清を分離した。次に、－８０℃の保存用に、予備冷却したクライオバイアルに血清をアリコートした（５０～２００μｌ／バイアル）。それぞれのバイアルを一度だけ解凍してから、それぞれの補体関連アッセイ用に使用し、残った試料については更に使用することなく廃棄した。血漿の調製用に、静脈血をＬａｖｅｎｄｅｒ Ｔｏｐ，Ｋ２ＥＤＴＡバキュテイナに採取してから、ゆっくりと数回ひっくり返して、血液試料を抗凝固剤と完全に混合させた。チューブを３０分間氷浴内に置いてから、約１３００×ｇ、４℃、１５分間の遠心分離にかけて、血球から血漿を分離した。血液試料の採取後１時間以内に、予備冷却した凍結保存用チューブ内へと血漿をアリコートに分割して－８０℃のフリーザーに保存した。輸送については、血清または血漿のいずれかを含有するチューブを、更に凍結解凍サイクルを行うことなく、ドライアイスを入れた状態で発送した。
【0171】
血清ＡＰ溶血アッセイ
２つのパート（一方は溶血用、もう一方は血清バックグラウンド色の除去用）に分割した９６ウェルマイクロタイタープレートを用いて、ｅｘ ｖｉｖｏ血清ＡＰ溶血アッセイを実施した。簡潔に説明すると、ＲＢＣデブリを取り除くために、ウサギ赤血球（ＲＢＣ）の懸濁液を８００×ｇ、４℃、３分間の遠心分離にかけて、上清を除去した。５×１０８細胞／ｍＬの密度となるように、１０ｍＭ ＭｇＥＧＴＡを含有する予備冷却ゼラチンベロナールバッファー（ＧＶＢ０）にＲＢＣ細胞ペレットをゆっくりと再懸濁させた。バッファーを含むその他の対照、自然ウサギＲＢＣ溶解物、１００％ＲＢＣ溶解物（水中）、及び正常血清対照を、試験試料と共に同様に準備した。血清を概ね解凍されるまで３７℃の水浴内に置いてからすぐに氷浴に移した。試験前、ＧＶＢ０－ＭｇＥＧＴＡバッファーを含む２０％血清を調製してから氷浴に保管した。５０μｌの２０％血清を等容量のＧＶＢ０－ＭｇＥＧＴＡバッファーと混合してから２０μｌのＲＢＣ懸濁液を素早く加えることにより、９６ウェルプレート内で反応を実施した。マイクロタイタープレート振盪器上でプレートを５秒間振盪してから、３７℃で３０分間培養した。培養期間中の中間において、プレートを上記のように更に５秒間振盪した。培養の最後において、プレートを８００×ｇ、４℃、３分間の遠心分離にかけて未溶解ウサギＲＢＣを沈殿させた。全てのウェルから８０μｌの上清を慎重に除去してから、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーで４０５ｎｍにおける吸光度（Ａ４０５）を測定するために、透明平底マイクロタイタープレートに移した。以下の式を用い、ＮＨＳ参照試料の活性を基準としたそれぞれのウェル内のＡＰ溶血を計算した。
溶血（％）＝（（Ｈｍ－Ｂｋ）－（Ｓｐ－Ｂｆ））／（（ＮＨ－ＢｋＮＨ）－（Ｓｐ－Ｂｆ））×１００％
（式中、Ｈｍ＝溶血ウェルのＡ４０５、Ｂｋ＝対応するバックグラウンドウェルのＡ４０５、Ｓｐ＝自然溶血ウェルの平均Ａ４０５、Ｂｆ＝バッファーのみのウェルの平均Ａ４０５、ＮＨ＝参照ＮＨＳウェルの平均Ａ４０５、ＢｋＮＨ＝対応するバックグラウンドウェルの平均Ａ４０５）
２つのパート（一方は溶血用、もう一方は血清バックグラウンド色の除去用）に分割した９６ウェルマイクロタイタープレートを用いて、ｅｘ ｖｉｖｏ血清ＡＰ溶血アッセイを実施した。簡潔に説明すると、ＲＢＣデブリを取り除くために、ウサギ赤血球（ＲＢＣ）の懸濁液を８００×ｇ、４℃、３分間の遠心分離にかけて、上清を除去した。５×１０８細胞／ｍＬの密度となるように、１０ｍＭ ＭｇＥＧＴＡを含有する予備冷却ゼラチンベロナールバッファー（ＧＶＢ０）にＲＢＣ細胞ペレットをゆっくりと再懸濁させた。バッファーを含むその他の対照、自然ウサギＲＢＣ溶解物、１００％ＲＢＣ溶解物（水中）、及び正常血清対照を、試験試料と共に同様に準備した。血清を概ね解凍されるまで３７℃の水浴内に置いてからすぐに氷浴に移した。試験前、ＧＶＢ０－ＭｇＥＧＴＡバッファーを含む２０％血清を調製してから氷浴に保管した。５０μｌの２０％血清を等容量のＧＶＢ０－ＭｇＥＧＴＡバッファーと混合してから２０μｌのＲＢＣ懸濁液を素早く加えることにより、９６ウェルプレート内で反応を実施した。マイクロタイタープレート振盪器上でプレートを５秒間振盪してから、３７℃で３０分間培養した。培養期間中の中間において、プレートを上記のように更に５秒間振盪した。培養の最後において、プレートを８００×ｇ、４℃、３分間の遠心分離にかけて未溶解ウサギＲＢＣを沈殿させた。全てのウェルから８０μｌの上清を慎重に除去してから、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーで４０５ｎｍにおける吸光度（Ａ４０５）を測定するために、透明平底マイクロタイタープレートに移した。以下の式を用い、ＮＨＳ参照試料の活性を基準としたそれぞれのウェル内のＡＰ溶血を計算した。
溶血（％）＝（（Ｈｍ－Ｂｋ）－（Ｓｐ－Ｂｆ））／（（ＮＨ－ＢｋＮＨ）－（Ｓｐ－Ｂｆ））×１００％
（式中、Ｈｍ＝溶血ウェルのＡ４０５、Ｂｋ＝対応するバックグラウンドウェルのＡ４０５、Ｓｐ＝自然溶血ウェルの平均Ａ４０５、Ｂｆ＝バッファーのみのウェルの平均Ａ４０５、ＮＨ＝参照ＮＨＳウェルの平均Ａ４０５、ＢｋＮＨ＝対応するバックグラウンドウェルの平均Ａ４０５）
【0172】
ＰＫ－ＰＤ解析
以下の２つのモデルを用いたＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）による非線形回帰で、時間を一致させた血漿中化合物１濃度及び血清ＡＰ阻害値を使用し、ＰＫ－ＰＤ相関を評価した。
１．５０％効果濃度（ＥＣ５０）を求めるための単純Ｅｍａｘモデル
Ｙ＝Ｅ０＋Ｅｍａｘ×Ｘ／（ＥＣ５０＋Ｘ）
（式中、Ｘ＝血漿中化合物１濃度、Ｙ＝対応する血清試料中における阻害率、Ｅ０＝０％阻害（投与前ＡＰ活性）、及びＥｍａｘ＝１００％阻害）
２．ＥＣ５０及び９０％効果濃度（ＥＣ９０）を求めるための４パラメータシグモイドモデル
Ｙ＝Ｅ０＋（Ｅｍａｘ－Ｅ０）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｅ０、及びＥｍａｘは上（Ｅｍａｘモデル）で定義したとおり、ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ＝勾配係数またはヒルスロープ）
以下の２つのモデルを用いたＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）による非線形回帰で、時間を一致させた血漿中化合物１濃度及び血清ＡＰ阻害値を使用し、ＰＫ－ＰＤ相関を評価した。
１．５０％効果濃度（ＥＣ５０）を求めるための単純Ｅｍａｘモデル
Ｙ＝Ｅ０＋Ｅｍａｘ×Ｘ／（ＥＣ５０＋Ｘ）
（式中、Ｘ＝血漿中化合物１濃度、Ｙ＝対応する血清試料中における阻害率、Ｅ０＝０％阻害（投与前ＡＰ活性）、及びＥｍａｘ＝１００％阻害）
２．ＥＣ５０及び９０％効果濃度（ＥＣ９０）を求めるための４パラメータシグモイドモデル
Ｙ＝Ｅ０＋（Ｅｍａｘ－Ｅ０）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｅ０、及びＥｍａｘは上（Ｅｍａｘモデル）で定義したとおり、ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ＝勾配係数またはヒルスロープ）
【0173】
薬力学効果及び薬物動態効果
ＡＰ溶血を用いて測定したＡＰ活性
全ての対象について、１日目から７日目までにおけるプロトコルで定めた特定の時点で血液試料を採取してから、ＡＰ溶血アッセイ及びＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイを用いてｅｘ ｖｉｖｏ血清中ＡＰ活性を測定した。
ＡＰ溶血を用いて測定したＡＰ活性
全ての対象について、１日目から７日目までにおけるプロトコルで定めた特定の時点で血液試料を採取してから、ＡＰ溶血アッセイ及びＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイを用いてｅｘ ｖｉｖｏ血清中ＡＰ活性を測定した。
【0174】
４０、８０、または１２０ｍｇで単回用量の化合物１を投与した全ての対象において、ＡＰ活性の強力な阻害が認められた（図１）。具体的には、全ての群の対象が化合物１投与後にＡＰ活性の完全な阻害を達成した。群１では、ＡＰ溶血アッセイに基づき、投与後少なくとも４時間にわたり約９０％以上の阻害が維持された。群２及び群３では、投与後少なくとも８時間にわたり約９０％以上の阻害が維持された。対照的に、プラセボ対象では、ＡＰ活性における有意な変化は認められなかった（図１）。全ての対象における溶血アッセイで測定した血漿中化合物１濃度（ＰＫ）と血清中ＡＰ活性の間の相関について、単純Ｅｍａｘモデルを用いて解析を行った（図２）。この解析に基づくと、化合物１のＥＣ５０値は１１．１ｎｇ／ｍＬであった。
【0175】
加えて、本明細書に記載のＡＰ溶血アッセイで測定した全血清試料中におけるＡＰ活性は、群３の化合物１治療対象及びプラセボ対象におけるＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂデータ（図３）と相関していた（相関係数、ｒ＝０．８３）。ＳＡＤ試験に登録した全投与対象について、以下の単純Ｅｍａｘ用量反応モデル、Ｙ＝Ｅ０＋Ｅｍａｘ・Ｘ／（ＥＣ５０＋Ｘ）（式中、Ｅ０＝非阻害ＡＰ活性（０％阻害）、Ｅｍａｘ＝完全阻害ＡＰ活性（１００％））を用い、溶血アッセイによる血漿中化合物１濃度と血清ＡＰ阻害の間の相関を解析した。総試料数は３０６であった。投与後の特定の時点に血清試料を採取してから、ＡＰ活性を測定するためのＡＰ ＷｉｅｓｌａｂアッセイとＡＰ溶血アッセイの両方を用いて評価を行った。それぞれの時点におけるＡＰ活性を、同一対象の投与前ＡＰ活性（１００％）に正規化した。２エンドポイント間の相関を線形回帰（Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）で解析した。
【0176】
群１～群３のＳＡＤ ＰＫ集団を含む１８名の対象について、合計３０６の血漿試料（投与前、ならびに投与後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２４時間［２日目］、４８時間［３日目］、７２時間［４日目］、及び１４４時間［７日目］に採取した、それぞれの対象に由来する１７の試料）が血漿中のＰＫ測定に利用可能であった。
【0177】
ＰＫ集団を含む全１８名の対象における投与前の血漿中化合物１濃度は、ＬＬＯＱ未満（すなわち、＜０．１００ｎｇ／ｍＬ）であった。化合物１は投与後速やかに吸収され、全１８名の対象は、評価を行った最初の投与後サンプリング時点（すなわち、投与後０．５時間）において測定可能な血漿中化合物１濃度を有していた。無作為化治療群による時間に対する平均血漿中化合物１濃度曲線のプロットをそれぞれ、図４Ａ（４０ｍｇ）、図５Ａ（８０ｍｇ）、図６Ａ（１２０ｍｇ）（線形スケール）、ならびに図４Ｂ（４０ｍｇ）、図５Ｂ（８０ｍｇ）、及び図６Ｂ（１２０ｍｇ）（片対数スケール）に示し、統計一覧を表２に示している。最高平均血漿中濃度（４０ｍｇ群における７８．０３±１９．６５ｎｇ／ｍＬ、８０ｍｇ群における２２４．０５±１０８．２７ｎｇ／ｍＬ、及び１２０ｍｇ群における２８２．８３±８９．１５ｎｇ／ｍＬ）は投与後１～３時間に生じた。平均濃度プロファイルを基準とすると、血漿中化合物１濃度は、最大１２０ｍｇの単回用量投与後、用量比例的に上昇するようであった。全ての用量群において、血漿中化合物１濃度は、投与後７２時間の時点において最後に検出された。
【0178】
化合物１の単回漸増用量を評価して、試験を行った４０ｍｇ～１２０ｍｇの用量範囲にわたる血漿中ＰＫパラメータ及び尿中ＰＫパラメータを測定した。それぞれの公称サンプリング時点における血漿中化合物１濃度及び尿中化合物１濃度の統計一覧は、表２における無作為化治療群により示している。
【0179】
血漿中の化合物１のＣｍａｘ及びＡＵＣは、投与した化合物１の用量（すなわち、４０ｍｇ、８０ｍｇ及び１２０ｍｇ）増加に比例して上昇した。４０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群では、血漿中化合物１ＰＫパラメータＣｍａｘ及びＡＵＣのばらつきは概ね小さく類似しており、Ｃｍａｘの幾何ＣＶは３０％（４０ｍｇ群）または３１％（１２０ｍｇ群）であり、ＡＵＣの幾何ＣＶは２３％～３２％の範囲であった。８０ｍｇ用量群では、４０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群と比較して、Ｃｍａｘ（５１％の幾何ＣＶ）及びＡＵＣ（５０％～５３％の幾何ＣＶ範囲）に非常により大きなばらつきがあった。化合物１の速やかな吸収が認められ、試験を行った４０ｍｇ～１２０ｍｇの用量範囲にわたる中央ｔｍａｘ（１．５０時間～２．７５時間）値は類似していた。平均終末相消失半減期（ｔ１／２ ｔｅｒｍ）値は、試験を行った用量範囲にわたり約９．９２時間～１３．９０時間の範囲であった。
【0180】
ＰＫ集団に含まれた全ての対象（ｎ＝１８、それぞれ６名の対象を４０ｍｇ、８０ｍｇ、及び１２０ｍｇ化合物１投与に無作為化した）を用量比例解析に含ませた。血漿中化合物１のＣｍａｘ値及びＡＵＣ０－ｉｎｆ値の幾何平均を表２に示す。用量比例関係を評価するための時間に対する平均血漿中化合物１プロファイル（０～２４時間）を図７Ａ（線形スケール）及び図７Ｂ（片対数スケール）に示す。
【0181】
化合物１の腎排泄は少なく、未変化化合物１として回収された幾何平均用量は、投与用量のうちの０．１７％～０．２６％の範囲であった。腎クリアランス値はまた、用量群間で類似しており、幾何平均値は０．１６Ｌ／時間～０．１９Ｌ／時間の範囲であった。
略語：Ａｅｕ＝尿中に排泄された化合物１の総量、Ａｅｕ（％）＝用量のパーセンテージとして表される尿中に排泄された化合物１の総量、ＡＵＣ０－１２＝投与時点から投与後１２時間までにおける定量可能濃度の血漿中濃度－時間曲線下面積、ＡＵＣ０－２４＝投与時点から投与後２４時間までにおける定量可能濃度の血漿中濃度－時間曲線下面積、ＡＵＣ０－ｉｎｆ＝無限大時間まで外挿した血漿中濃度－時間曲線下面積、ＡＵＣｌａｓｔ＝投与時点から投与後最終時間までにおける定量可能濃度の血漿中濃度－時間曲線下面積、ＣＬ／Ｆ＝見かけの経口薬物クリアランス、ＣＬｒ＝総化合物１の腎クリアランス、Ｃｍａｘ＝最高血漿中濃度、ＧＣＶ％＝幾何変動係数率、ＧＭ＝幾何平均、ｈ＝時間、Ｌ＝リットル、ｍＬ＝ミリリットル、ｎｇ＝ナノグラム、ＳＤ＝標準偏差、ｔ１／２ ｔｅｒｍ＝見かけの終末相消失半減期、ｔｍａｘ＝最高血漿中濃度に到達するまでの時間、Ｖｚ／Ｆ＝見かけの分布容積、λｚ＝終末相消失速度定数。
【表2-1】
【表2-2】
【0182】
ＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイによる副経路機能活性
投与から７日目まで（日にちで記録）及び投与の２４時間以内（無作為化治療群及び全体による）における平均補体ＡＰ機能活性（陽性対照を基準とした％）のグラフ表示はそれぞれ、図８Ｂ及び図８Ａ中に見出すことができる。Ｗｉｅｓｌａｂアッセイで評価を行ったところ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、または１２０ｍｇの単回用量の化合物１を投与した全ての対象において、ＡＰ機能活性の強力な阻害が認められた。
投与から７日目まで（日にちで記録）及び投与の２４時間以内（無作為化治療群及び全体による）における平均補体ＡＰ機能活性（陽性対照を基準とした％）のグラフ表示はそれぞれ、図８Ｂ及び図８Ａ中に見出すことができる。Ｗｉｅｓｌａｂアッセイで評価を行ったところ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、または１２０ｍｇの単回用量の化合物１を投与した全ての対象において、ＡＰ機能活性の強力な阻害が認められた。
【0183】
全ての化合物１治療対象において、早くも投与後０．５時間に＞８０％のＡＰ機能活性の阻害（または陽性対照を基準とした≦２０％のＡＰ機能活性効果）が認められ、全ての対象は、投与後２時間までに＞９０％のＡＰ機能活性の阻害を達成した。ＡＰ機能活性の最下点には投与後１．５時間（４０ｍｇ用量群）～３時間（８０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群）に到達し、平均（±ＳＤ）ＡＰ機能活性は、４０ｍｇ用量群、８０ｍｇ用量群、及び１２０ｍｇ用量群においてそれぞれ、１．２５（±１．１５３）％、０．１３（±０．０９７）％、及び０．０９（±０．１０２）％の最低レベルにまで低下した。４０ｍｇ用量群では、投与後少なくとも６時間にわたり９０％以上の平均阻害が維持された。試験を行ったより高い用量群（すなわち、１２０ｍｇ及び２４０ｍｇ）では、より長い期間にわたり（すなわち、投与後少なくとも１０時間にわたり）９０％以上の平均阻害が維持された。
【0184】
血漿中Ｂｂ濃度
投与から７日目まで（日にちで記録）及び投与の２４時間以内（無作為化治療群及び全体による）における平均血漿中Ｂｂ濃度のグラフ表示はそれぞれ、図９Ｂ及び図９Ａ中に見出すことができる。図９Ａ及び図９Ｂに示すとおり、評価を行った全ての化合物１用量群は、ベースライン及びプラセボ治療群と比較して、単回用量投与後に血漿中Ｂｂ濃度の有意な低下を示した。個々の用量群で評価を行った対象の数は比較的少なかった（ｎ＝６）が、認められた変化量は用量依存的であるようであった。ベースラインにおいて、４０ｍｇ用量群、８０ｍｇ用量群、及び１２０ｍｇ用量群は、アッセイの標準的な基準範囲内の血漿中Ｂｂ濃度（すなわち、０．４９～１．４２μｇ／ｍＬ）を示し、４０ｍｇ用量群、８０ｍｇ用量群、及び１２０ｍｇ用量群はそれぞれ、０．８０（±０．１９５）μｇ／ｍＬ、０．７８（±０．１２８）μｇ／ｍＬ、及び０．７０（±０．０９５）μｇ／ｍＬの平均（±ＳＤ）ベースライン値を示した。血漿中Ｂｂ濃度は、投与後６時間（４０ｍｇ用量群）～８時間（８０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群）に最下点に到達した。投与後６時間において、４０ｍｇ用量群の平均（±ＳＤ）血漿中Ｂｂ濃度は０．５１（±０．０９１）μｇ／ｍＬに低下した。投与後８時間において、平均血漿中Ｂｂ濃度は、８０ｍｇ用量群において０．４８（±０．０５６）μｇ／ｍＬに、１２０ｍｇ用量群において０．４０（±０．０２９）μｇ／ｍＬに低下した。８０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群では、平均血漿中Ｂｂ濃度はそれぞれ、投与後１０時間（８０ｍｇ用量群）及び投与後２４時間（２日目）（１２０ｍｇ用量群）までに、アッセイのＬＬＮ超に上昇し、投与後４８時間（３日目）までにベースライン値に戻った。試験中に血漿中Ｂｂ濃度の治療下発現異常を示す対象はいなかった。
投与から７日目まで（日にちで記録）及び投与の２４時間以内（無作為化治療群及び全体による）における平均血漿中Ｂｂ濃度のグラフ表示はそれぞれ、図９Ｂ及び図９Ａ中に見出すことができる。図９Ａ及び図９Ｂに示すとおり、評価を行った全ての化合物１用量群は、ベースライン及びプラセボ治療群と比較して、単回用量投与後に血漿中Ｂｂ濃度の有意な低下を示した。個々の用量群で評価を行った対象の数は比較的少なかった（ｎ＝６）が、認められた変化量は用量依存的であるようであった。ベースラインにおいて、４０ｍｇ用量群、８０ｍｇ用量群、及び１２０ｍｇ用量群は、アッセイの標準的な基準範囲内の血漿中Ｂｂ濃度（すなわち、０．４９～１．４２μｇ／ｍＬ）を示し、４０ｍｇ用量群、８０ｍｇ用量群、及び１２０ｍｇ用量群はそれぞれ、０．８０（±０．１９５）μｇ／ｍＬ、０．７８（±０．１２８）μｇ／ｍＬ、及び０．７０（±０．０９５）μｇ／ｍＬの平均（±ＳＤ）ベースライン値を示した。血漿中Ｂｂ濃度は、投与後６時間（４０ｍｇ用量群）～８時間（８０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群）に最下点に到達した。投与後６時間において、４０ｍｇ用量群の平均（±ＳＤ）血漿中Ｂｂ濃度は０．５１（±０．０９１）μｇ／ｍＬに低下した。投与後８時間において、平均血漿中Ｂｂ濃度は、８０ｍｇ用量群において０．４８（±０．０５６）μｇ／ｍＬに、１２０ｍｇ用量群において０．４０（±０．０２９）μｇ／ｍＬに低下した。８０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群では、平均血漿中Ｂｂ濃度はそれぞれ、投与後１０時間（８０ｍｇ用量群）及び投与後２４時間（２日目）（１２０ｍｇ用量群）までに、アッセイのＬＬＮ超に上昇し、投与後４８時間（３日目）までにベースライン値に戻った。試験中に血漿中Ｂｂ濃度の治療下発現異常を示す対象はいなかった。
【0185】
ｅｘ ｖｉｖｏ ＡＰ阻害アッセイを基準として、血漿中薬物濃度に基づくＡＰの％阻害を比較する定常状態モデルを作成した。定常状態モデルのグラフ表示を図１０及び図１１に示す。図１０は、約６７ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈで９０％阻害（ＩＣ９０）が達成されていることを示している。それゆえ、化合物１は、ｉｎ ｖｉｖｏで、標的トラフ濃度において８５％阻害を達成することが予測される。図１１は、１２０ｍｇの化合物１の１日２回の投与による予測定常状態が約５０ｎｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈをもたらし、Ｃｍａｘを約３５０ｎｇ／ｍＬ未満にしつつ８５％超のＡＰ活性阻害を達成することを示している。それゆえ、化合物１が、優れた投与自由度を可能とし得る向上した安全域をなおも有しつつ強力であることが示された。
【0186】
要約
ＡＰ溶血アッセイを用いて本明細書で報告するｅｘ ｖｉｖｏ ＡＰ機能アッセイは、ＳＡＤの全てのコホートにおけるＡＰ経路の完全またはほぼ完全な阻害が化合物１の投与後速やかに達成されたことを示している。単純Ｅｍａｘモデルを用いたＰＫ／ＰＤ解析により、約１０ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０との明確な用量反応相関が明らかとなった。薬力学効果は、ｆＤ阻害剤である化合物１が、４０ｍｇ～１２０ｍｇの範囲の単回用量投与で補体のＡＰの強力な阻害を達成することを示している。血清中ＡＰ活性を評価したｅｘ ｖｉｖｏ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイは、化合物１の単回用量投与のほぼ直後におけるＡＰ活性のほぼ完全な阻害を示した。全ての化合物１治療対象において、早くも投与後０．５時間に＞８０％のＡＰ活性の阻害が認められ、全ての対象は、投与後２時間までに＞９０％のＡＰ活性の阻害を達成した。ＡＰ活性は、投与後１．５時間（４０ｍｇ用量群）～３時間（８０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群）に最下点に到達した。試験を行ったより高い用量群（すなわち、８０ｍｇ及び１２０ｍｇ）では、投与後、試験を行ったより低い４０ｍｇ用量群（少なくとも６時間）と比較して、より長い期間（少なくとも１０時間）にわたり９０％以上の平均阻害が維持された。全用量コホートの時間を一致させた全ての血漿中ＰＫデータ及び血清中ＡＰ活性阻害データによるＥｍａｘモデルを用いた定量解析により、１１ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０がもたらされた。加えて、単回用量投与後、ＡＰ活性のｉｎ ｖｉｖｏバイオマーカーである血漿中Ｂｂ濃度に有意な低下が認められ、ＡＰ活性がｉｎ ｖｉｖｏで阻害されていることが示された。個々の用量群で評価を行った対象の数は比較的少なかった（ｎ＝６）が、認められた変化量は用量依存的であるようであった。血漿中Ｂｂ濃度は、投与後６時間（４０ｍｇ用量群）～８時間（８０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群）に最下点に到達した。血漿中Ｂｂ濃度は最下点から徐々に回復したが、４０ｍｇ用量群ではより早く回復し、全ての用量群は投与後４８時間（３日目）までにベースライン値に回復した。血清中ｆＤ濃度、血清中Ｃ３濃度、血清中Ｃ４濃度、及び血清中総ＣＰ機能を評価するために実施したその他の補体アッセイでは、最大１２０ｍｇの化合物１の単回用量投与後において、ベースライン及びプラセボと比較した有意な経時的変化は認められなかった。
ＡＰ溶血アッセイを用いて本明細書で報告するｅｘ ｖｉｖｏ ＡＰ機能アッセイは、ＳＡＤの全てのコホートにおけるＡＰ経路の完全またはほぼ完全な阻害が化合物１の投与後速やかに達成されたことを示している。単純Ｅｍａｘモデルを用いたＰＫ／ＰＤ解析により、約１０ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０との明確な用量反応相関が明らかとなった。薬力学効果は、ｆＤ阻害剤である化合物１が、４０ｍｇ～１２０ｍｇの範囲の単回用量投与で補体のＡＰの強力な阻害を達成することを示している。血清中ＡＰ活性を評価したｅｘ ｖｉｖｏ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイは、化合物１の単回用量投与のほぼ直後におけるＡＰ活性のほぼ完全な阻害を示した。全ての化合物１治療対象において、早くも投与後０．５時間に＞８０％のＡＰ活性の阻害が認められ、全ての対象は、投与後２時間までに＞９０％のＡＰ活性の阻害を達成した。ＡＰ活性は、投与後１．５時間（４０ｍｇ用量群）～３時間（８０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群）に最下点に到達した。試験を行ったより高い用量群（すなわち、８０ｍｇ及び１２０ｍｇ）では、投与後、試験を行ったより低い４０ｍｇ用量群（少なくとも６時間）と比較して、より長い期間（少なくとも１０時間）にわたり９０％以上の平均阻害が維持された。全用量コホートの時間を一致させた全ての血漿中ＰＫデータ及び血清中ＡＰ活性阻害データによるＥｍａｘモデルを用いた定量解析により、１１ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０がもたらされた。加えて、単回用量投与後、ＡＰ活性のｉｎ ｖｉｖｏバイオマーカーである血漿中Ｂｂ濃度に有意な低下が認められ、ＡＰ活性がｉｎ ｖｉｖｏで阻害されていることが示された。個々の用量群で評価を行った対象の数は比較的少なかった（ｎ＝６）が、認められた変化量は用量依存的であるようであった。血漿中Ｂｂ濃度は、投与後６時間（４０ｍｇ用量群）～８時間（８０ｍｇ用量群及び１２０ｍｇ用量群）に最下点に到達した。血漿中Ｂｂ濃度は最下点から徐々に回復したが、４０ｍｇ用量群ではより早く回復し、全ての用量群は投与後４８時間（３日目）までにベースライン値に回復した。血清中ｆＤ濃度、血清中Ｃ３濃度、血清中Ｃ４濃度、及び血清中総ＣＰ機能を評価するために実施したその他の補体アッセイでは、最大１２０ｍｇの化合物１の単回用量投与後において、ベースライン及びプラセボと比較した有意な経時的変化は認められなかった。
【0187】
２つの追加の単回用量コホートを含む化合物１の複数回漸増用量（ＭＡＤ）試験
２つの追加の単回用量コホートを含む化合物１の複数回漸増用量（ＭＡＤ）試験も完了させた。第１の目的は、健康なボランティアにおける、複数回漸増経口用量の化合物１（経口投与された補体Ｄ因子阻害剤）の安全性及び忍容性を実証することであった。第２の目的は、薬物動態（ＰＫ）プロファイルの評価、及び、化合物１のＰＫ特性と薬力学（ＰＤ）特性の間の相関、すなわち、補体副経路（ＡＰ）活性（ＰＫ／ＰＤ）の阻害の評価を含んでいた。ＭＡＤ試験では、化合物１を投与した空腹状態の４つの用量群（４０、８０、１２０、及び２００ｍｇ ＢＩＤ）における、１４日間にわたる、複数回用量の化合物１の薬物動態及び薬力学を評価した（表３）。それぞれの群の８名の対象に活性薬物を投与し、第１の用量群（４０ｍｇ）の８名の対象にプラセボを投与し、それ以外の３つの用量群のそれぞれにおける２名の対象にプラセボを投与した。２つの追加のコホートには、２４０ｍｇ（空腹対象）及び１２０ｍｇ（摂取対象）の単回用量で化合物１を投与した（表３）。２つの単回用量コホートにはそれぞれ、活性薬物を投与される６名の対象及びプラセボを投与される２名の対象が含まれていた。ＰＫ評価及びＰＤ評価用の血漿試料及び血清試料は、投与前の選択日（局所的なトラフ）、ならびに、より詳細な評価を行うため１日目、７日目、及び１４日目に０．５時間～２時間の間隔をあけて採取した。
２つの追加の単回用量コホートを含む化合物１の複数回漸増用量（ＭＡＤ）試験も完了させた。第１の目的は、健康なボランティアにおける、複数回漸増経口用量の化合物１（経口投与された補体Ｄ因子阻害剤）の安全性及び忍容性を実証することであった。第２の目的は、薬物動態（ＰＫ）プロファイルの評価、及び、化合物１のＰＫ特性と薬力学（ＰＤ）特性の間の相関、すなわち、補体副経路（ＡＰ）活性（ＰＫ／ＰＤ）の阻害の評価を含んでいた。ＭＡＤ試験では、化合物１を投与した空腹状態の４つの用量群（４０、８０、１２０、及び２００ｍｇ ＢＩＤ）における、１４日間にわたる、複数回用量の化合物１の薬物動態及び薬力学を評価した（表３）。それぞれの群の８名の対象に活性薬物を投与し、第１の用量群（４０ｍｇ）の８名の対象にプラセボを投与し、それ以外の３つの用量群のそれぞれにおける２名の対象にプラセボを投与した。２つの追加のコホートには、２４０ｍｇ（空腹対象）及び１２０ｍｇ（摂取対象）の単回用量で化合物１を投与した（表３）。２つの単回用量コホートにはそれぞれ、活性薬物を投与される６名の対象及びプラセボを投与される２名の対象が含まれていた。ＰＫ評価及びＰＤ評価用の血漿試料及び血清試料は、投与前の選択日（局所的なトラフ）、ならびに、より詳細な評価を行うため１日目、７日目、及び１４日目に０．５時間～２時間の間隔をあけて採取した。
【表3】
【0188】
２つの追加の用量コホートにおける化合物１単回用量薬物動態
２４０ｍｇ単回用量の薬物動態効果はＳＡＤ試験のデータと一致し、４０～２４０ｍｇの単回用量範囲における曝露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）の用量比例的な上昇を示した（表４）。適度な脂質の食事と共に投与した単回１２０ｍｇ用量を空腹状態で投与した同一用量と比較すると（ＳＡＤ試験）、摂取状態の平均Ｃｍａｘ値及び平均ＡＵＣ値はそれぞれ、２．２％及び１０．８％、より低かった。この結果は、摂取状態または空腹状態のいずれかで全身曝露における臨床的有意差を伴うことなく化合物１が投与可能であることを示唆している。
２４０ｍｇ単回用量の薬物動態効果はＳＡＤ試験のデータと一致し、４０～２４０ｍｇの単回用量範囲における曝露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）の用量比例的な上昇を示した（表４）。適度な脂質の食事と共に投与した単回１２０ｍｇ用量を空腹状態で投与した同一用量と比較すると（ＳＡＤ試験）、摂取状態の平均Ｃｍａｘ値及び平均ＡＵＣ値はそれぞれ、２．２％及び１０．８％、より低かった。この結果は、摂取状態または空腹状態のいずれかで全身曝露における臨床的有意差を伴うことなく化合物１が投与可能であることを示唆している。
【表4】
【0189】
２つの追加の用量コホートにおける化合物１単回用量薬力学
化合物１のＭＡＤ臨床試験における追加の単回用量コホートの薬力学効果は、補体ＡＰ活性の継続的な用量依存的阻害を示した。１日目（投与前）から７日目までの所定の時点に採取した試料を用いて、血清中ＡＰ溶血活性を評価した。ｅｘ ｖｉｖｏ血清ＡＰ阻害は、最大１２０ｍｇ用量のＳＡＤ試験で以前認められたものと比較して、２４０ｍｇ用量群でより長期間にわたった（図１４）。血清中ＡＰ溶血活性は、単回用量の化合物１の投与後に速やかな抑制を示した。活性剤対象における平均投与前（１日目、０時間）活性は１２３．０２％（２４０ｍｇ）及び１１０．４３％（１２０ｍｇ）であった。活性は、２４０ｍｇ群において１．５時間から１６時間まで、１２０ｍｇ群において２時間から６時間まで、１０％以下に低下した。活性は、４８時間までにほぼ投与前レベルに回復した。対照的に、プラセボ対象におけるＡＰ活性は１０９．５２％の投与前の値からほとんど変化せず、全ての時点における最低値は８１．４６％であった。２４０ｍｇ用量の全ての対象は投与の２時間以内に９０％以上の阻害を達成し、平均阻害は投与後少なくとも１２時間まで９０％以上で持続した。加えて、ｉｎ ｖｉｖｏ ＡＰ阻害の指標として、血漿中Ｂｂは用量依存的な低下を示し、化合物１の阻害効果は、より低い用量と比較して、２４０ｍｇ用量群でより長期間にわたり、投与後少なくとも１６時間にわたりほぼその最下点を維持した（図１５）。プラセボ対象は投与後にＡＰ活性または血漿中Ｂｂ濃度における著しい変化を示さず、活性剤対象は、化合物１投与後の、血清中ＣＰ活性、または血清中Ｄ因子濃度、血清中Ｃ３濃度、もしくは血清中Ｃ４濃度における有意な変化を示さなかった。
化合物１のＭＡＤ臨床試験における追加の単回用量コホートの薬力学効果は、補体ＡＰ活性の継続的な用量依存的阻害を示した。１日目（投与前）から７日目までの所定の時点に採取した試料を用いて、血清中ＡＰ溶血活性を評価した。ｅｘ ｖｉｖｏ血清ＡＰ阻害は、最大１２０ｍｇ用量のＳＡＤ試験で以前認められたものと比較して、２４０ｍｇ用量群でより長期間にわたった（図１４）。血清中ＡＰ溶血活性は、単回用量の化合物１の投与後に速やかな抑制を示した。活性剤対象における平均投与前（１日目、０時間）活性は１２３．０２％（２４０ｍｇ）及び１１０．４３％（１２０ｍｇ）であった。活性は、２４０ｍｇ群において１．５時間から１６時間まで、１２０ｍｇ群において２時間から６時間まで、１０％以下に低下した。活性は、４８時間までにほぼ投与前レベルに回復した。対照的に、プラセボ対象におけるＡＰ活性は１０９．５２％の投与前の値からほとんど変化せず、全ての時点における最低値は８１．４６％であった。２４０ｍｇ用量の全ての対象は投与の２時間以内に９０％以上の阻害を達成し、平均阻害は投与後少なくとも１２時間まで９０％以上で持続した。加えて、ｉｎ ｖｉｖｏ ＡＰ阻害の指標として、血漿中Ｂｂは用量依存的な低下を示し、化合物１の阻害効果は、より低い用量と比較して、２４０ｍｇ用量群でより長期間にわたり、投与後少なくとも１６時間にわたりほぼその最下点を維持した（図１５）。プラセボ対象は投与後にＡＰ活性または血漿中Ｂｂ濃度における著しい変化を示さず、活性剤対象は、化合物１投与後の、血清中ＣＰ活性、または血清中Ｄ因子濃度、血清中Ｃ３濃度、もしくは血清中Ｃ４濃度における有意な変化を示さなかった。
【0190】
化合物１複数回用量の薬物動態
４０、８０、１２０、及び２００ｍｇの複数回用量コホートにおける平均曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆ）は、初回用量後、１日目に、直線的に用量比例的に上昇した。反復１日２回（ＢＩＤ）レジメンでそれぞれの用量を投与した際、定常状態曝露に用量比例を超える上昇が認められた。ＣｍａｘとＡＵＣの両方に対する１日目（初回用量）から７日目／１４日目（定常状態）までの平均滞留は用量が増加するにつれて１．７から４．７まで上昇し、化合物１の非線形ＰＫ挙動を浮き彫りにした。全４用量群における１４日目の最終用量後のウォッシュアウト時の平均ｔ１／２ｔｅｒｍは９．０時間～１１．９時間の範囲であり、単回用量の投与後に認められた平均ｔ１／２ｔｅｒｍと長さが類似していた。この半減期については、用量が増加するにつれて長くなるという観察可能な傾向は認められなかった。
４０、８０、１２０、及び２００ｍｇの複数回用量コホートにおける平均曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆ）は、初回用量後、１日目に、直線的に用量比例的に上昇した。反復１日２回（ＢＩＤ）レジメンでそれぞれの用量を投与した際、定常状態曝露に用量比例を超える上昇が認められた。ＣｍａｘとＡＵＣの両方に対する１日目（初回用量）から７日目／１４日目（定常状態）までの平均滞留は用量が増加するにつれて１．７から４．７まで上昇し、化合物１の非線形ＰＫ挙動を浮き彫りにした。全４用量群における１４日目の最終用量後のウォッシュアウト時の平均ｔ１／２ｔｅｒｍは９．０時間～１１．９時間の範囲であり、単回用量の投与後に認められた平均ｔ１／２ｔｅｒｍと長さが類似していた。この半減期については、用量が増加するにつれて長くなるという観察可能な傾向は認められなかった。
【0191】
図１６は４用量群における平均濃度のプロットであり、表５は全群における平均の複数回用量薬物動態パラメータをまとめたものである。
【0192】
定常状態の投与前血漿中濃度に晩と比較して朝により高いという一貫した傾向が認められ、朝のトラフの一部は晩のトラフの値の約２倍であった。４０ｍｇ ＢＩＤ群、８０ｍｇ ＢＩＤ群、１２０ｍｇ ＢＩＤ群、及び２００ｍｇ ＢＩＤ群の平均投与前濃度はそれぞれ、１５．６～２３．５ｎｇ／ｍＬ、４５．９～８３．７ｎｇ／ｍＬ、８０．６～１５３ｎｇ／ｍＬ、及び２４７～３９２ｎｇ／ｍＬの範囲であった（表６）。
【表5】
【表6】
【0193】
化合物１複数回用量の薬力学
１４日間にわたり化合物１をＢＩＤ投与した患者におけるＡＰ溶血の平均低下
副経路溶血の平均低下を図１３に示す。１２０ｍｇ ＢＩＤ患者群と２００ｍｇ ＢＩＤ患者群の両方は、試験期間中に、ＡＰ溶血の９０％超の低下を示した。この低下は平均で９５％超であった（図１３を参照のこと）。
１４日間にわたり化合物１をＢＩＤ投与した患者におけるＡＰ溶血の平均低下
副経路溶血の平均低下を図１３に示す。１２０ｍｇ ＢＩＤ患者群と２００ｍｇ ＢＩＤ患者群の両方は、試験期間中に、ＡＰ溶血の９０％超の低下を示した。この低下は平均で９５％超であった（図１３を参照のこと）。
【0194】
複数回用量コホートにおける血清中ＡＰ溶血活性
１日目（投与前）から２１日目までの所定の時点に全てのコホートから採取した試料を用いて、血清中ＡＰ溶血活性を評価した。１日目（０時間～１２時間）、７日目（０時間～１２時間）、及び１４日目（０時間～１６時間）に集中的なサンプリングを行い、その他全ての血清試料については、それら指定日の０時間（朝のＰＫトラフ）に採取した。それぞれのコホートの活性を、１日目～２１日目（図１７）、１日目（図１８）、７日目（図１９）、及び１４日目（図２０）の完全な時間経過で示している。ＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイによりｅｘ ｖｉｖｏで測定する血清中補体ＡＰ活性、血清中総補体古典的経路（ＣＰ）活性、血漿中補体Ｂｂ濃度、ならびに血清中ＦＤ濃度、血清中Ｃ３濃度、及び血清中Ｃ４濃度についてもまた、所定の時点に測定した。
１日目（投与前）から２１日目までの所定の時点に全てのコホートから採取した試料を用いて、血清中ＡＰ溶血活性を評価した。１日目（０時間～１２時間）、７日目（０時間～１２時間）、及び１４日目（０時間～１６時間）に集中的なサンプリングを行い、その他全ての血清試料については、それら指定日の０時間（朝のＰＫトラフ）に採取した。それぞれのコホートの活性を、１日目～２１日目（図１７）、１日目（図１８）、７日目（図１９）、及び１４日目（図２０）の完全な時間経過で示している。ＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイによりｅｘ ｖｉｖｏで測定する血清中補体ＡＰ活性、血清中総補体古典的経路（ＣＰ）活性、血漿中補体Ｂｂ濃度、ならびに血清中ＦＤ濃度、血清中Ｃ３濃度、及び血清中Ｃ４濃度についてもまた、所定の時点に測定した。
【0195】
血清中ＡＰ活性は、ＡＣＨ－５２２８の複数回用量投与後に速やかかつ用量依存的な抑制を示した。それぞれのコホートの活性剤対象における平均投与前（１日目、０時間）ＡＰ活性は、６９．４３％（４０ｍｇ）～７３．２９％（８０ｍｇ）の範囲であった。投与後の活性は、７日目及び１４日目（定常状態ＰＫ条件）に、４．００％（４０ｍｇ）及び０．００％（群２～群４）の最低値にまで低下した。しかしながら、４０ｍｇ ＢＩＤ及び８０ｍｇ ＢＩＤでは、このＡＰ抑制は、ＰＫトラフ（０時間時点及び１２時間時点）における実質的な回復を伴っていた。対照的に、１２０ｍｇ ＢＩＤでは、平均ＡＰ活性は、７日目の０時間～１０時間、及び１４日目の０時間～１２時間の全ての時点において、１０％未満を維持した。２００ｍｇ ＢＩＤでは、平均ＡＰ活性は、７日目及び１４日目の０時間～１２時間の全ての時点において、１０％未満を維持した。全ての用量におけるＡＰ活性は、最終投与の３日後である１７日目までに、ほぼ投与前レベルにまで回復した。対照的に、プラセボ対象におけるＡＰ活性は８４．９７％の投与前の値からほとんど変化せず、全ての時点における最低値は７６．８４％であった。
【0196】
副経路の阻害率用のシグモイドモデル
患者試料を用いたｅｘ ｖｉｖｏＡＰ溶血アッセイで測定した副経路の凝集阻害率をシグモイド用量反応モデルにフィッティングして、化合物１のＩＣ９０を求めた。化合物１のモデル化ＩＣ９０血漿中薬物濃度は８８ｎｇ／ｍＬであった（図１２を参照のこと）。これは、２３５ｎｇ／ｍＬで９０％阻害を達成する第１世代Ｄ因子阻害剤ダニコパンと比較して２．５倍超より強力であった（図１２を参照のこと）。更に、経口１２０ｍｇ ＢＩＤ投与で、定常状態Ｃｔｒｏｕｇｈにおける９５％超の平均副経路阻害が達成された。
患者試料を用いたｅｘ ｖｉｖｏＡＰ溶血アッセイで測定した副経路の凝集阻害率をシグモイド用量反応モデルにフィッティングして、化合物１のＩＣ９０を求めた。化合物１のモデル化ＩＣ９０血漿中薬物濃度は８８ｎｇ／ｍＬであった（図１２を参照のこと）。これは、２３５ｎｇ／ｍＬで９０％阻害を達成する第１世代Ｄ因子阻害剤ダニコパンと比較して２．５倍超より強力であった（図１２を参照のこと）。更に、経口１２０ｍｇ ＢＩＤ投与で、定常状態Ｃｔｒｏｕｇｈにおける９５％超の平均副経路阻害が達成された。
【0197】
ＰＫトラフ（０時間及び１２時間）におけるＡＰ阻害
表７は、７日目及び１４日目の０時間時点及び１２時間時点、ならびに、集合的に６日目から１４日目までの全ての０時間時点及び１２時間時点（定常状態ＰＫの条件下におけるＰＫトラフを表す）におけるＡＰ溶血活性の算出阻害率を示している。４０ｍｇ ＢＩＤ及び８０ｍｇ ＢＩＤでは、０時間時点及び１２時間時点において部分的な阻害が認められた。１２０ｍｇ ＢＩＤでは、阻害は、全ての０時間時点にわたり９０％を超え（９７．２％阻害）、全ての１２時間時点にわたりほぼ９０％を超えた（８７．８％阻害）。２００ｍｇ ＢＩＤでは、阻害は、全ての０時間時点及び１２時間時点にわたり９０％を超えた（それぞれ９７．６％阻害及び９５．１％阻害）。これらの結果はＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイから導いた所見（算出阻害率は、１２０ｍｇ ＢＩＤと２００ｍｇ ＢＩＤの両方において、０時間時点及び１２時間時点にわたり９０％を超えている）と一致している。
表７は、７日目及び１４日目の０時間時点及び１２時間時点、ならびに、集合的に６日目から１４日目までの全ての０時間時点及び１２時間時点（定常状態ＰＫの条件下におけるＰＫトラフを表す）におけるＡＰ溶血活性の算出阻害率を示している。４０ｍｇ ＢＩＤ及び８０ｍｇ ＢＩＤでは、０時間時点及び１２時間時点において部分的な阻害が認められた。１２０ｍｇ ＢＩＤでは、阻害は、全ての０時間時点にわたり９０％を超え（９７．２％阻害）、全ての１２時間時点にわたりほぼ９０％を超えた（８７．８％阻害）。２００ｍｇ ＢＩＤでは、阻害は、全ての０時間時点及び１２時間時点にわたり９０％を超えた（それぞれ９７．６％阻害及び９５．１％阻害）。これらの結果はＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイから導いた所見（算出阻害率は、１２０ｍｇ ＢＩＤと２００ｍｇ ＢＩＤの両方において、０時間時点及び１２時間時点にわたり９０％を超えている）と一致している。
【表7-1】
【表7-2】
【0198】
複数回用量コホートにおけるＡＰ溶血阻害の積分量及び持続期間
それぞれの時点における複数回用量個体の血清中ＡＰ活性を、同一個体の投与前活性（１日目、０時間、１００％と定義）に正規化した。このようなそれぞれの時点における投与前正規化ＡＰ活性の阻害を、投与前活性からの低下として計算した（すなわち、１００％－投与前正規化活性）。これらのＡＰ阻害値を使用して、７日目及び１４日目におけるＡＰ阻害の積分量及び持続期間を定量するための以下の２つのＰＤパラメータを計算した。
それぞれの時点における複数回用量個体の血清中ＡＰ活性を、同一個体の投与前活性（１日目、０時間、１００％と定義）に正規化した。このようなそれぞれの時点における投与前正規化ＡＰ活性の阻害を、投与前活性からの低下として計算した（すなわち、１００％－投与前正規化活性）。これらのＡＰ阻害値を使用して、７日目及び１４日目におけるＡＰ阻害の積分量及び持続期間を定量するための以下の２つのＰＤパラメータを計算した。
【0199】
第１に、０時間から１２時間までのＡＰ阻害の積分量を０時間から１２時間までの効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）（ＡＵＥＣ０－１２）として計算した。０時間から１２時間までの隣接時点間の線形関数下面積を合計する線形台形法を用いて、ＡＵＥＣ０－１２を計算した。更に、％ＡＵＥＣ０－１２を、間隔におけるその最高可能値に正規化したＡＵＥＣ０－１２として計算したが、１００％の最高％ＡＵＥＣ０－１２は、４０ｍｇ ＢＩＤ及び８０ｍｇ ＢＩＤにおいて０時間から１２時間まで持続する完全（１００％）阻害を表し、９０％未満の算出％ＡＵＥＣ０－１２値は、用量間に認められるＡＰ溶血活性の実質的な回復を反映していた。１２０ｍｇ ＢＩＤ及び２００ｍｇ ＢＩＤでは、平均％ＡＵＥＣ０－１２値（７日目及び１４日目、複合解析）はそれぞれ９８．２％及び９９．１％であり、１２時間の全期間にわたるほぼ完全なＡＰ阻害を示した（表８）。これらの値はＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイから導いた所見（１２０ｍｇ ＢＩＤ及び２００ｍｇ ＢＩＤにおける％ＡＵＥＣ０－１２値（７日目及び１４日目、複合解析）はそれぞれ９８．６％及び９９．３％）と一致している。
【表8-1】
【表8-2】
【0200】
第２に、ＡＰ阻害の持続期間を、ＡＰ阻害が９０％以上となる０時間～１２時間の経過期間（ＤＵＲＡＴＩＯＮ０－１２）として計算した。必要に応じて線形補間を用い、９０％以上の阻害を示す開始時点及び終了時点を推定した。１２時間の最高ＤＵＲＡＴＩＯＮ０－１２値は、０時間から１２時間まで持続する９０％以上の阻害を表す。４０ｍｇ ＢＩＤ及び８０ｍｇ ＢＩＤでは、算出ＤＵＲＡＴＩＯＮ０－１２値（７日目及び１４日目、複合解析）はそれぞれ２．３時間及び７．６時間であり、用量間に認められるＡＰ溶血活性の実質的な回復を反映していた。１２０ｍｇ ＢＩＤ及び２００ｍｇ ＢＩＤでは、平均ＤＵＲＡＴＩＯＮ０－１２値（７日目及び１４日目、複合解析）はそれぞれ１１．３時間及び１１．７時間であり、１２時間の最高可能値に近づいていた（表９）。これらの値はＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイから導いた所見（１２０ｍｇ ＢＩＤ及び２００ｍｇ ＢＩＤにおけるＤＵＲＡＴＩＯＮ０－１２値（７日目及び１４日目、複合解析）はそれぞれ１１．６時間及び１１．９時間）と一致している。
【表9-1】
【表9-2】
【0201】
複数回用量コホートにおける血漿中ＡＣＨ－５２２８濃度と血清ＡＰ阻害の間のＰＫ－ＰＤ相関
２つのモデルを使用して、複数回用量コホートにおける全ての時点及び個体にわたる、時間を一致させた血漿中化合物１濃度（ＰＫ）と血清中ＡＰ溶血活性阻害（ＰＤ）の間のＰＫ－ＰＤ相関を評価した（図２１Ａ及び図２１Ｂ）。ＥＣ５０を求めるための単純Ｅｍａｘモデルを使用し、また効果的な活性に必要な濃度をより精度高く推定するため、ＥＣ５０及びＥＣ９０を求めるためのシグモイドモデルを使用し、非線形回帰によりデータを解析した。
２つのモデルを使用して、複数回用量コホートにおける全ての時点及び個体にわたる、時間を一致させた血漿中化合物１濃度（ＰＫ）と血清中ＡＰ溶血活性阻害（ＰＤ）の間のＰＫ－ＰＤ相関を評価した（図２１Ａ及び図２１Ｂ）。ＥＣ５０を求めるための単純Ｅｍａｘモデルを使用し、また効果的な活性に必要な濃度をより精度高く推定するため、ＥＣ５０及びＥＣ９０を求めるためのシグモイドモデルを使用し、非線形回帰によりデータを解析した。
【0202】
両方のモデルを用いた解析により、投与後におけるＡＰ活性の濃度依存的な阻害が示された。Ｅｍａｘモデルを用いた解析により１９．１ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０値がもたらされ、９５％信頼区間（ＣＩ）は１８．１ｎｇ／ｍＬ～２０．１ｎｇ／ｍＬであった。シグモイドモデルを用いた解析により２４．６ｎｇ／ｍＬ及び８８．１ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０値及びＥＣ９０値がもたらされ、ＥＣ９０の９５％ＣＩは８２．５ｎｇ／ｍＬ～９４．０ｎｇ／ｍＬであった。これらの値はＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂアッセイから導いた所見（Ｗｉｅｓｌａｂアッセイは、Ｅｍａｘモデルを用いて１４．３ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０値をもたらし、シグモイドモデルを用いてそれぞれ１９．２ｎｇ／ｍＬ及び６６．９ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０値及びＥＣ９０値をもたらした）と一致している。
【0203】
要約
ＡＰ溶血アッセイを使用したところ、第１相ＳＡＤ試験における単回用量の化合物１の投与後に、速やかかつほぼ完全な血清中ＡＰ活性の抑制が示された。平均投与前活性は、空腹対象における２４０ｍｇの投与後１．５時間から１６時間まで、摂取対象における１２０ｍｇの投与後２時間から６時間まで、１０％以下に低下した。
ＡＰ溶血アッセイを使用したところ、第１相ＳＡＤ試験における単回用量の化合物１の投与後に、速やかかつほぼ完全な血清中ＡＰ活性の抑制が示された。平均投与前活性は、空腹対象における２４０ｍｇの投与後１．５時間から１６時間まで、摂取対象における１２０ｍｇの投与後２時間から６時間まで、１０％以下に低下した。
【0204】
第１相ＭＡＤ試験における４つの複数回用量コホートの結果において、化合物１は、化合物１の投与後に、ＡＰ溶血活性の速やかかつ用量依存的な阻害を示した。４０ｍｇ ＢＩＤ（群１）及び８０ｍｇ ＢＩＤ（群２）の化合物１は、部分的からほぼ完全なＡＰ阻害を達成したが、それぞれの１２時間の投与期間の終了前までに実質的に回復した。１２０ｍｇ ＢＩＤ（群３）及び２００ｍｇ ＢＩＤ（群４）の化合物１は、１２時間の投与期間のほとんどにわたり維持される本質的に完全なＡＰ阻害を達成し、ＡＰ活性は、７日目及び１４日目（定常状態ＰＫ条件を表す）において、１２時間の投与期間のうちの１０時間～１２時間にわたり１０％未満に維持された。本試験用に導いた２つの算出ＰＤパラメータ、ＤＵＲＡＴＩＯＮ０－１２及び％ＡＵＥＣ０－１２は更に、１２０ｍｇ ＢＩＤ及び２００ｍｇ ＢＩＤの化合物１による実質的かつ持続的なＡＰ阻害を示している。
【0205】
複数回用量コホートにわたる、血漿中化合物１濃度（ＰＫ）と血清ＡＰ溶血阻害（ＰＤ）の間のＰＫ－ＰＤ相関を評価した。単純Ｅｍａｘモデルを用いた解析により１９．１ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０値がもたらされた。シグモイドモデルを用いた更なる解析により、それぞれ２４．６ｎｇ／ｍＬ及び８８．１ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０値及びＥＣ９０値がもたらされた。同等の結果が、ｅｘ ｖｉｖｏ ＡＰ Ｗｉｅｓｌａｂ結果（Ｅｍａｘモデルを用いて１４．３ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０値をもたらし、シグモイドモデルを用いてそれぞれ１９．２ｎｇ／ｍＬ及び６６．９ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０値及びＥＣ９０値をもたらした）の並行解析において得られた。
【0206】
本発明の実施形態を参照しながら本明細書について記載してきた。しかしながら、以下の特許請求の範囲に記載する本発明の範囲を逸脱することなく様々な修正及び変更が実施可能であることを当業者は理解する。それゆえ、本明細書は、限定的な意味ではなく例示とみなされるべきであり、全てのこのような修正は本発明の範囲内に含まれることを意図している。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
約６５ｎｇ／ｍＬ～９５ｎｇ／ｍＬのヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
（項目２）
約９０ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
（項目３）
約６５ｎｇ／ｍＬ～９５ｎｇ／ｍＬのヒト血漿中におけるＣ ｔｒｏｕｇｈ レベルをもたらす、補体Ｄ副経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形。
（項目４）
約９０ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中におけるＣ ｔｒｏｕｇｈ レベルをもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形。
（項目５）
少なくとも６５ｎｇ／ｍＬのヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
（項目６）
少なくとも６５ｎｇ／ｍＬのヒトにおけるヒト血漿中Ｃ ｔｒｏｕｇｈ をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形。
（項目７）
約１００ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
（項目８）
少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中におけるＣ ｔｒｏｕｇｈ をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口用量レジメン。
（項目９）
前記剤形は約１００ｍｇ～２００ｍｇを含む、項目１から項目８のいずれか１項に記載の経口用量レジメン。
（項目１０）
約１２０ｍｇを含む、項目９に記載の経口用量。
（項目１１）
約２００ｍｇを含む、項目９に記載の経口用量。
（項目１２）
ヒト血漿中における前記Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルは、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者において測定される、項目１から項目１１に記載の経口剤形。
（項目１３）
ヒト血漿中における前記Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルは、脂肪肝、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、または肝不全などから選択される疾患を有する患者において測定される、項目１から項目１１に記載の経口剤形。
（項目１４）
ヒト血漿中における前記Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルは、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、成分３糸球体症（Ｃ３Ｇ）疾患、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、及び免疫複合体型膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）から選択される疾患を有する患者において測定される、項目１から項目１１に記載の経口剤形。
（項目１５）
ヒト血漿中における前記Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルは、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、及び糸球体症から選択される疾患を有する患者において測定される、項目１から項目１１に記載の経口剤形。
（項目１６）
ヒト血漿中における前記Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルは、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、地図状萎縮、早期または血管新生の加齢関連黄斑変性症、自己免疫性ドライアイ疾患、及び環境性ドライアイ疾患から選択される疾患を有する患者において測定される、項目１から項目１１に記載の経口剤形。
（項目１７）
有効量の項目１から項目１１に記載の経口剤形を投与することを含む、補体Ｄ関連疾患を有する患者を治療するための方法。
（項目１８）
前記患者は発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記患者は、脂肪肝、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、または肝不全などから選択される疾患を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記患者は、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、成分３糸球体症（Ｃ３Ｇ）疾患、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、及び免疫複合体型膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）から選択される疾患を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記患者は、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、及び糸球体症から選択される疾患を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記患者は、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、地図状萎縮、早期または血管新生の加齢関連黄斑変性症、自己免疫性ドライアイ疾患、及び環境性ドライアイ疾患から選択される疾患を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２３）
前記剤形は１ヶ月間以上にわたり投与される、項目１７から項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記剤形は少なくとも６ヶ月間にわたり投与される、項目１７から項目２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣ ｍａｘ をもたらす、項目１から項目１１のいずれか１項に記載の経口剤形。
（項目２６）
約１０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣ ｍａｘ をもたらす、項目１から項目１１のいずれか１項に記載の経口剤形。
（項目２７）
補体Ｄ関連疾患を有する患者を治療するのに使用する、項目１から項目１１のいずれか１項に記載の経口剤形。
（項目２８）
項目１から項目１１のいずれか１項に記載の経口剤形を調製することを含む、補体Ｄ関連疾患を有する患者を治療するための医薬品を製造するための方法。
（項目２９）
項目１８から項目２２に記載の疾患のいずれかを治療するのに使用する、項目２８に記載の経口剤形。
（項目３０）
項目１８から項目２２に記載の疾患のいずれかを治療するための、項目２９に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
約６５ｎｇ／ｍＬ～９５ｎｇ／ｍＬのヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
（項目２）
約９０ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
（項目３）
約６５ｎｇ／ｍＬ～９５ｎｇ／ｍＬのヒト血漿中におけるＣ ｔｒｏｕｇｈ レベルをもたらす、補体Ｄ副経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形。
（項目４）
約９０ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中におけるＣ ｔｒｏｕｇｈ レベルをもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形。
（項目５）
少なくとも６５ｎｇ／ｍＬのヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
（項目６）
少なくとも６５ｎｇ／ｍＬのヒトにおけるヒト血漿中Ｃ ｔｒｏｕｇｈ をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形。
（項目７）
約１００ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中における２つの異なる日内Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルのうちのより低い方をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含むＢＩＤ経口剤形。
（項目８）
少なくとも１００ｎｇ／ｍＬ±１０％のヒト血漿中におけるＣ ｔｒｏｕｇｈ をもたらす、補体Ｄ経路活性を低下させるための有効量の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を含む経口用量レジメン。
（項目９）
前記剤形は約１００ｍｇ～２００ｍｇを含む、項目１から項目８のいずれか１項に記載の経口用量レジメン。
（項目１０）
約１２０ｍｇを含む、項目９に記載の経口用量。
（項目１１）
約２００ｍｇを含む、項目９に記載の経口用量。
（項目１２）
ヒト血漿中における前記Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルは、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者において測定される、項目１から項目１１に記載の経口剤形。
（項目１３）
ヒト血漿中における前記Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルは、脂肪肝、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、または肝不全などから選択される疾患を有する患者において測定される、項目１から項目１１に記載の経口剤形。
（項目１４）
ヒト血漿中における前記Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルは、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、成分３糸球体症（Ｃ３Ｇ）疾患、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、及び免疫複合体型膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）から選択される疾患を有する患者において測定される、項目１から項目１１に記載の経口剤形。
（項目１５）
ヒト血漿中における前記Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルは、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、及び糸球体症から選択される疾患を有する患者において測定される、項目１から項目１１に記載の経口剤形。
（項目１６）
ヒト血漿中における前記Ｃ ｔｒｏｕｇｈ レベルは、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、地図状萎縮、早期または血管新生の加齢関連黄斑変性症、自己免疫性ドライアイ疾患、及び環境性ドライアイ疾患から選択される疾患を有する患者において測定される、項目１から項目１１に記載の経口剤形。
（項目１７）
有効量の項目１から項目１１に記載の経口剤形を投与することを含む、補体Ｄ関連疾患を有する患者を治療するための方法。
（項目１８）
前記患者は発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記患者は、脂肪肝、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、または肝不全などから選択される疾患を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記患者は、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、成分３糸球体症（Ｃ３Ｇ）疾患、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、デンスデポジット病（ＤＤＤ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、及び免疫複合体型膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）から選択される疾患を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記患者は、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、補体副経路（ＡＰ）関連腎症、及び糸球体症から選択される疾患を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記患者は、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜変性、眼疾患、地図状萎縮、早期または血管新生の加齢関連黄斑変性症、自己免疫性ドライアイ疾患、及び環境性ドライアイ疾患から選択される疾患を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２３）
前記剤形は１ヶ月間以上にわたり投与される、項目１７から項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記剤形は少なくとも６ヶ月間にわたり投与される、項目１７から項目２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
約２０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣ ｍａｘ をもたらす、項目１から項目１１のいずれか１項に記載の経口剤形。
（項目２６）
約１０００ｎｇ／ｍＬ未満のＣ ｍａｘ をもたらす、項目１から項目１１のいずれか１項に記載の経口剤形。
（項目２７）
補体Ｄ関連疾患を有する患者を治療するのに使用する、項目１から項目１１のいずれか１項に記載の経口剤形。
（項目２８）
項目１から項目１１のいずれか１項に記載の経口剤形を調製することを含む、補体Ｄ関連疾患を有する患者を治療するための医薬品を製造するための方法。
（項目２９）
項目１８から項目２２に記載の疾患のいずれかを治療するのに使用する、項目２８に記載の経口剤形。
（項目３０）
項目１８から項目２２に記載の疾患のいずれかを治療するための、項目２９に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21A】
【図21B】
