(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-12
(45)【発行日】2024-04-22
(54)【発明の名称】胆管がんのバイオマーカー
(51)【国際特許分類】
G01N 33/68 20060101AFI20240415BHJP
G01N 33/574 20060101ALI20240415BHJP
C07K 14/54 20060101ALN20240415BHJP
C07K 14/745 20060101ALN20240415BHJP
C07K 14/705 20060101ALN20240415BHJP
C12N 9/12 20060101ALN20240415BHJP
C12N 9/16 20060101ALN20240415BHJP
C12N 9/90 20060101ALN20240415BHJP
C07K 14/78 20060101ALN20240415BHJP
C12N 5/09 20100101ALN20240415BHJP
C07K 16/30 20060101ALN20240415BHJP
C12N 9/64 20060101ALN20240415BHJP
【ＦＩ】
G01N33/68
G01N33/574 A
C07K14/54
C07K14/745
C07K14/705
C12N9/12
C12N9/16 B
C12N9/90
C12N9/16 Z
C07K14/78
C12N5/09
C07K16/30
C12N9/64
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2020074425
(22)【出願日】2020-04-17
(65)【公開番号】P2021173529
(43)【公開日】2021-11-01
【審査請求日】2023-03-28
(73)【特許権者】
【識別番号】517448489
【氏名又は名称】合同会社Ｈ．Ｕ．グループ中央研究所
(74)【代理人】
【識別番号】110002147
【氏名又は名称】弁理士法人酒井国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】芳賀 弘明
(72)【発明者】
【氏名】池田 千咲
(72)【発明者】
【氏名】犬塚 達俊
(72)【発明者】
【氏名】栗本 綾子
(72)【発明者】
【氏名】植田 俊樹
【審査官】海野 佳子
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１６／０１９５５３７（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５１９３４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５３８５４５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１５－００７６５４（ＪＰ，Ａ）
【文献】Suman Dutta et al，Proteomics profiling of cholangiocarcinoma exosomes: A potential role of oncogenic protein transferring in cancer progression，Biochimica et Biophysica Acta，2015年，1852，1989-1999
【文献】C. Rupp et al，Pathological features of primary sclerosing cholangitis identified by bile proteomic analysis，BBA - Molecular Basis of Disease，2018年，1864，1380-1389
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ３３／４８－３３／９８
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記１）のタンパク質からなる、胆汁における胆管がんのバイオマーカー：１）クローディン－３。
【請求項2】
前記バイオマーカーが、胆汁の細胞外小胞における胆管がんのバイオマーカーである、請求項１記載のバイオマーカー。
【請求項3】
請求項１に記載の胆汁における胆管がんのバイオマーカーと、さらに下記２）～１６５）のタンパク質からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である胆汁における胆管がんのバイオマーカーとを含む、胆汁における胆管がんのバイオマーカーセット：
２）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－２０；
３）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－５Ａ；
４）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－３Ｂ；
５）ロイシン－ｔＲＮＡリガーゼ（細胞質性）；
６）第Ｘ凝固因子；
７）クローディン－７；
８）クローディン－１０；
９）ＷＤリピート及びＳＯＣＳボックス含有タンパク質２；
１０）フォン・ウィルブランド因子Ａドメイン含有タンパク質１；
１１）バーシカンコアタンパク質；
１２）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質ＶＴＡ１ホモログ；
１３）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質４Ｂ；
１４）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３７Ｄ；
１５）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３７Ｂ；
１６）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質２８ホモログ；
１７）ウリジン ５’－モノホスフェートシンターゼ；
１８）アンコンベンショナルミオシン－Ｉｄ；
１９）アンコンベンショナルミオシン－Ｉｃ；
２０）ＵＭＰ－ＣＭＰキナーゼ；
２１）ＵＤＰ－グルコース ４－エピメラーゼ；
２２）チロシン－プロテインホスファターゼ 非レセプター型１２；
２３）腫瘍感受性遺伝子１０１タンパク質；
２４）尿細管間質性腎炎抗原様；
２５）チューブリン重合促進タンパク質ファミリーメンバー３；
２６）チューブリンβ－６鎖；
２７）チューブリンβ－４Ｂ鎖；
２８）チューブリンβ－２Ｂ鎖；
２９）チューブリンβ鎖；
３０）チューブリンα－１Ｃ鎖；
３１）チューブリンα－１Ａ鎖；
３２）トランスメンブラン９スーパーファミリーメンバー２；
３３）トランスフェリンレセプタータンパク質２；
３４）Ｔｏｌｌ相互作用タンパク質；
３５）組織因子経路インヒビター；
３６）チオレドキシン様タンパク質１；
３７）Ｔ－ボックス脳タンパク質１；
３８）ＳＴＥ２０関連キナーゼアダプタータンパク質β；
３９）スタフィロコッカルヌクレアーゼドメイン含有タンパク質１；
４０）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットβ－１；
４１）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットα－１；
４２）ナトリウム／グルコース コトランスポーター４；
４３）ナトリウム／グルコース コトランスポーター１；
４４）ＳＨ３ドメイン結合タンパク質４；
４５）セリン／アルギニン－リッチ スプライシング因子７；
４６）セプチン－９；
４７）セプチン－８；
４８）ＲＮＡ転写，翻訳及び輸送因子タンパク質；
４９）リボヌクレアーゼ４；
５０）Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１；
５１）レチナルデヒドロゲナーゼ１；
５２）レセプター型チロシン－プロテインホスファターゼＨ；
５３）キノンオキシドレダクターゼ；
５４）タンパク質Ｓ１００－Ａ１０；
５５）タンパク質ＭＡＬ２；
５６）タンパク質ＡＭＢＰ；
５７）プロスタミド／プロスタグランジンＦシンターゼ；
５８）プログラム細胞死６－相互作用タンパク質；
５９）推定リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＨ；
６０）推定カチオン輸送ＡＴＰアーゼ１３Ａ４；
６１）ポリペプチド Ｎ－アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ３；
６２）ポリ（ｒＣ）結合タンパク質２；
６３）血小板由来増殖因子Ｄ；
６４）プラスチン－１；
６５）色素上皮由来因子；
６６）リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＣ；
６７）ホスホリパーゼＤ１；
６８）結腸がん過剰発現１タンパク質；
６９）ニバン様タンパク質１；
７０）Ｎ－アセチルラクトサミニドβ－１，３－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ３；
７１）ミオシン調節軽鎖１２Ｂ；
７２）多剤耐性タンパク質１；
７３）マザーズアゲンストデカペンタプレジックホモログ２；
７４）ミトコンドリア性輸入レセプターサブユニットＴＯＭ７０；
７５）リンゴ酸デヒドロゲナーゼ（細胞質性）；
７６）リソソーム膜タンパク質２；
７７）脂肪腫好性パートナー；
７８）分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体のリポアミドアセチルトランスフェラーゼ成分（ミトコンドリア性）；
７９）ケラチン，ＩＩ型細胞骨格８；
８０）ＩＳＴ１ホモログ；
８１）インターロイキン－１８；
８２）インター－α－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ２；
８３）インテグリン結合プロテインキナーゼ；
８４）無機ピロホスファターゼ；
８５）ヒアルロンナン結合タンパク質２；
８６）高アフィニティーｃＡＭＰ－特異的かつＩＢＭＸ－非感受性３’，５’－サイクリックホスホジエステラーゼ８Ａ；
８７）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＬ；
８８）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＨ；
８９）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＤ様；
９０）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｋ）サブユニットα；
９１）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ） サブユニットβ－２；
９２）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｏ） サブユニットγ－１２；
９３）グアニンデアミナーゼ；
９４）増殖因子レセプター結合タンパク質７；
９５）グリピカン－６；
９６）グルタチオン Ｓ－トランスフェラーゼ ω－１；
９７）グルタミン－フルクトース－６－ホスフェートアミノトランスフェラーゼ［異性化］１；
９８）グルタメート－リッチタンパク質５；
９９）γ－可溶性ＮＳＦ付着タンパク質；
１００）ガレクチン－９Ｂ；
１０１）ガレクチン－２；
１０２）フェルミチンファミリーホモログ１；
１０３）ＦＡＳ－関連因子２；
１０４）エストラジオール １７－β－デヒドロゲナーゼ２；
１０５）上皮細胞接着分子；
１０６）上皮成長因子レセプターキナーゼ基質８様タンパク質１；
１０７）小胞体シャペロンＢｉＰ；
１０８）伸長因子Ｔｕ（ミトコンドリア性）
１０９）ダブルコルチンドメイン含有タンパク質２；
１１０）ジスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１０；
１１１）ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２；
１１２）細胞質性ダイニン１重鎖１；
１１３）シスチン－１；
１１４）サイクリン－Ｙ；
１１５）コピン－８；
１１６）補体Ｃ１ｑサブ成分サブユニットＣ；
１１７）コラーゲンα－１（ＸＶＩＩＩ）鎖；
１１８）コアトマーサブユニットγ－１；
１１９）コアトマーサブユニットα；
１２０）クラステリン；
１２１）クラスリン重鎖１；
１２２）荷電多胞体タンパク質５；
１２３）荷電多胞体タンパク質２ａ；
１２４）荷電多胞体タンパク質１ａ；
１２５）カルボキシ末端ドメインＲＮＡポリメラーゼＩＩ ポリペプチドＡ スモールホスファターゼ１；
１２６）胆管側多選択性有機アニオントランスポーター２；
１２７）ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニットβ；
１２８）カルパイン－７；
１２９）カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ型サブユニットδ；
１３０）Ｃ－１－テトラヒドロ葉酸シンターゼ（細胞質性）；
１３１）ＢＲＯ１ドメイン含有タンパク質ＢＲＯＸ；
１３２）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼ４；
１３３）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼ１；
１３４）基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質；
１３５）バンド４．１様タンパク質１；
１３６）ＡＴＰ依存性６－ホスホフルクトキナーゼ（血小板型）；
１３７）アスパルチル／アスパラギニルβ－ヒドロキシラーゼ；
１３８）アポリポタンパク質Ｅ；
１３９）アポリポタンパク質Ｃ－ＩＶ；
１４０）アポリポタンパク質Ｂ－１００；
１４１）アノクタミン－１；
１４２）アネキシンＡ４；
１４３）アネキシンＡ１３；
１４４）α－１，３－マンノシル－糖タンパク質２－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ；
１４５）アルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ３；
１４６）アルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ２；
１４７）ＡＤＰ－リボシル化因子様タンパク質３；
１４８）ＡＤＰ－リボシル化因子１；
１４９）ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ３；
１５０）アシル－タンパク質チオエステラーゼ１；
１５１）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ７ａ；
１５２）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ７；
１５３）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ３；
１５４）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２７ａ；
１５５）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２４；
１５６）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２３；
１５７）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１４；
１５８）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１１；
１５９）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１０；
１６０）４０Ｓリボソーマルタンパク質ＳＡ；
１６１）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ８；
１６２）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２５；
１６３）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２４；
１６４）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２３；および
１６５）１－ホスファチジルイノシトール ４，５－ビホスフェート ホスホジエステラーゼδ－１。
【請求項4】
前記２）～１６５）のタンパク質からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質が、２）～２３）、２５）～４０）、４２）～１０４）、１０６）～１３３）、１３５）～１３９）、および１４１）～１６５）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、請求項３記載のバイオマーカーセット。
【請求項5】
前記２）～１６５）のタンパク質からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質が、２）、５）、８）～１０）、１３）～１７）、２３）、２４）、２８）、３２）、３７）、３８）、４２）、４４）、４５）、４７）、４８）、５７）、５９）、６０）、６６）、６８）、７０）、７３）、７４）、８０）、８１）、８３）、８６）、８７）、８９）、９４）、９８）、１００）、１０２）、１０３）、１０９）、１１２）～１１４）、１１８）、１２３）～１２６）、１２８）、１２９）、１３１）、１３２）、１３９）、１４１）、１４４）、１４７）、１５３）、１５５）、１５６）、１５９）、１６３）、および１６４）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、請求項３記載のバイオマーカーセット。
【請求項6】
前記２）～１６５）のタンパク質からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質が、２）、６）、２８）、３１）、４２）、４５）、６１）、６８）、７５）、９３）、９８）、１０５）、１０７）、１２５）、１３２）、１５５）、１６０）、および１６２）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、請求項３記載のバイオマーカーセット。
【請求項7】
前記２）～１６５）のタンパク質からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質が、２）、５）、６）、８）、１１）、１６）、２３）、２５）、２７）、４２）、４６）、４９）、５２）、５４）～５６）、５８）～６０）、６３）、６４）、６７）、６９）、７３）、７９）、８２）、９４）、９７）、９８）、１０３）、１０４）、１０７）、１１３）、１１５）、１１８）、１２２）、１２４）、１２７）、１３０）、１３４）、１４０）、１４２）、１５４）、１５８）、および１６０）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、請求項３記載のバイオマーカーセット。
【請求項8】
前記２）～１６５）のタンパク質からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質が、２）、６）、４２）、９８）、１０７）、および１６０）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、請求項３記載のバイオマーカーセット。
【請求項9】
被験体から得られた胆汁含有サンプルにおいて、下記１）のタンパク質の量、又は、
下記１）のタンパク質の量と下記２）～１６５）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質の量
を解析することを含む、胆管がんの検査方法：
１）クローディン－３；
２）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－２０；
３）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－５Ａ；
４）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－３Ｂ；
５）ロイシン－ｔＲＮＡリガーゼ（細胞質性）；
６）第Ｘ凝固因子；
７）クローディン－７；
８）クローディン－１０；
９）ＷＤリピート及びＳＯＣＳボックス含有タンパク質２；
１０）フォン・ウィルブランド因子Ａドメイン含有タンパク質１；
１１）バーシカンコアタンパク質；
１２）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質ＶＴＡ１ホモログ；
１３）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質４Ｂ；
１４）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３７Ｄ；
１５）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３７Ｂ；
１６）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質２８ホモログ；
１７）ウリジン ５’－モノホスフェートシンターゼ；
１８）アンコンベンショナルミオシン－Ｉｄ；
１９）アンコンベンショナルミオシン－Ｉｃ；
２０）ＵＭＰ－ＣＭＰキナーゼ；
２１）ＵＤＰ－グルコース ４－エピメラーゼ；
２２）チロシン－プロテインホスファターゼ 非レセプター型１２；
２３）腫瘍感受性遺伝子１０１タンパク質；
２４）尿細管間質性腎炎抗原様；
２５）チューブリン重合促進タンパク質ファミリーメンバー３；
２６）チューブリンβ－６鎖；
２７）チューブリンβ－４Ｂ鎖；
２８）チューブリンβ－２Ｂ鎖；
２９）チューブリンβ鎖；
３０）チューブリンα－１Ｃ鎖；
３１）チューブリンα－１Ａ鎖；
３２）トランスメンブラン９スーパーファミリーメンバー２；
３３）トランスフェリンレセプタータンパク質２；
３４）Ｔｏｌｌ相互作用タンパク質；
３５）組織因子経路インヒビター；
３６）チオレドキシン様タンパク質１；
３７）Ｔ－ボックス脳タンパク質１；
３８）ＳＴＥ２０関連キナーゼアダプタータンパク質β；
３９）スタフィロコッカルヌクレアーゼドメイン含有タンパク質１；
４０）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットβ－１；
４１）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットα－１；
４２）ナトリウム／グルコース コトランスポーター４；
４３）ナトリウム／グルコース コトランスポーター１；
４４）ＳＨ３ドメイン結合タンパク質４；
４５）セリン／アルギニン－リッチ スプライシング因子７；
４６）セプチン－９；
４７）セプチン－８；
４８）ＲＮＡ転写，翻訳及び輸送因子タンパク質；
４９）リボヌクレアーゼ４；
５０）Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１；
５１）レチナルデヒドロゲナーゼ１；
５２）レセプター型チロシン－プロテインホスファターゼＨ；
５３）キノンオキシドレダクターゼ；
５４）タンパク質Ｓ１００－Ａ１０；
５５）タンパク質ＭＡＬ２；
５６）タンパク質ＡＭＢＰ；
５７）プロスタミド／プロスタグランジンＦシンターゼ；
５８）プログラム細胞死６－相互作用タンパク質；
５９）推定リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＨ；
６０）推定カチオン輸送ＡＴＰアーゼ１３Ａ４；
６１）ポリペプチド Ｎ－アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ３；
６２）ポリ（ｒＣ）結合タンパク質２；
６３）血小板由来増殖因子Ｄ；
６４）プラスチン－１；
６５）色素上皮由来因子；
６６）リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＣ；
６７）ホスホリパーゼＤ１；
６８）結腸がん過剰発現１タンパク質；
６９）ニバン様タンパク質１；
７０）Ｎ－アセチルラクトサミニドβ－１，３－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ３；
７１）ミオシン調節軽鎖１２Ｂ；
７２）多剤耐性タンパク質１；
７３）マザーズアゲンストデカペンタプレジックホモログ２；
７４）ミトコンドリア性輸入レセプターサブユニットＴＯＭ７０；
７５）リンゴ酸デヒドロゲナーゼ（細胞質性）；
７６）リソソーム膜タンパク質２；
７７）脂肪腫好性パートナー；
７８）分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体のリポアミドアセチルトランスフェラーゼ成分（ミトコンドリア性）；
７９）ケラチン，ＩＩ型細胞骨格８；
８０）ＩＳＴ１ホモログ；
８１）インターロイキン－１８；
８２）インター－α－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ２；
８３）インテグリン結合プロテインキナーゼ；
８４）無機ピロホスファターゼ；
８５）ヒアルロンナン結合タンパク質２；
８６）高アフィニティーｃＡＭＰ－特異的かつＩＢＭＸ－非感受性３’，５’－サイクリックホスホジエステラーゼ８Ａ；
８７）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＬ；
８８）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＨ；
８９）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＤ様；
９０）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｋ）サブユニットα；
９１）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ） サブユニットβ－２；
９２）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｏ） サブユニットγ－１２；
９３）グアニンデアミナーゼ；
９４）増殖因子レセプター結合タンパク質７；
９５）グリピカン－６；
９６）グルタチオン Ｓ－トランスフェラーゼ ω－１；
９７）グルタミン－フルクトース－６－ホスフェートアミノトランスフェラーゼ［異性化］１；
９８）グルタメート－リッチタンパク質５；
９９）γ－可溶性ＮＳＦ付着タンパク質；
１００）ガレクチン－９Ｂ；
１０１）ガレクチン－２；
１０２）フェルミチンファミリーホモログ１；
１０３）ＦＡＳ－関連因子２；
１０４）エストラジオール １７－β－デヒドロゲナーゼ２；
１０５）上皮細胞接着分子；
１０６）上皮成長因子レセプターキナーゼ基質８様タンパク質１；
１０７）小胞体シャペロンＢｉＰ；
１０８）伸長因子Ｔｕ（ミトコンドリア性）
１０９）ダブルコルチンドメイン含有タンパク質２；
１１０）ジスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１０；
１１１）ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２；
１１２）細胞質性ダイニン１重鎖１；
１１３）シスチン－１；
１１４）サイクリン－Ｙ；
１１５）コピン－８；
１１６）補体Ｃ１ｑサブ成分サブユニットＣ；
１１７）コラーゲンα－１（ＸＶＩＩＩ）鎖；
１１８）コアトマーサブユニットγ－１；
１１９）コアトマーサブユニットα；
１２０）クラステリン；
１２１）クラスリン重鎖１；
１２２）荷電多胞体タンパク質５；
１２３）荷電多胞体タンパク質２ａ；
１２４）荷電多胞体タンパク質１ａ；
１２５）カルボキシ末端ドメインＲＮＡポリメラーゼＩＩ ポリペプチドＡ スモールホスファターゼ１；
１２６）胆管側多選択性有機アニオントランスポーター２；
１２７）ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニットβ；
１２８）カルパイン－７；
１２９）カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ型サブユニットδ；
１３０）Ｃ－１－テトラヒドロ葉酸シンターゼ（細胞質性）；
１３１）ＢＲＯ１ドメイン含有タンパク質ＢＲＯＸ；
１３２）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼ４；
１３３）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼ１；
１３４）基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質；
１３５）バンド４．１様タンパク質１；
１３６）ＡＴＰ依存性６－ホスホフルクトキナーゼ（血小板型）；
１３７）アスパルチル／アスパラギニルβ－ヒドロキシラーゼ；
１３８）アポリポタンパク質Ｅ；
１３９）アポリポタンパク質Ｃ－ＩＶ；
１４０）アポリポタンパク質Ｂ－１００；
１４１）アノクタミン－１；
１４２）アネキシンＡ４；
１４３）アネキシンＡ１３；
１４４）α－１，３－マンノシル－糖タンパク質２－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ；
１４５）アルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ３；
１４６）アルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ２；
１４７）ＡＤＰ－リボシル化因子様タンパク質３；
１４８）ＡＤＰ－リボシル化因子１；
１４９）ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ３；
１５０）アシル－タンパク質チオエステラーゼ１；
１５１）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ７ａ；
１５２）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ７；
１５３）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ３；
１５４）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２７ａ；
１５５）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２４；
１５６）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２３；
１５７）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１４；
１５８）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１１；
１５９）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１０；
１６０）４０Ｓリボソーマルタンパク質ＳＡ；
１６１）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ８；
１６２）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２５；
１６３）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２４；
１６４）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２３；および
１６５）１－ホスファチジルイノシトール ４，５－ビホスフェート ホスホジエステラーゼδ－１。
【請求項10】
下記（ａ）および（ｂ）を含む、請求項９記載の方法：（ａ）被験体から得られた胆汁含有サンプルから細胞外小胞を回収すること；および
（ｂ）回収された細胞外小胞において、前記タンパク質の量を解析すること。
【請求項11】
被験体が胆管がん患者である、請求項９または１０記載の方法。
【請求項12】
下記１）のタンパク質の量、又は、
下記１）のタンパク質の量と下記２）～１６５）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質の量の解析手段を含む、胆管がんの診断試薬：
１）クローディン－３；
２）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－２０；
３）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－５Ａ；
４）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－３Ｂ；
５）ロイシン－ｔＲＮＡリガーゼ（細胞質性）；
６）第Ｘ凝固因子；
７）クローディン－７；
８）クローディン－１０；
９）ＷＤリピート及びＳＯＣＳボックス含有タンパク質２；
１０）フォン・ウィルブランド因子Ａドメイン含有タンパク質１；
１１）バーシカンコアタンパク質；
１２）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質ＶＴＡ１ホモログ；
１３）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質４Ｂ；
１４）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３７Ｄ；
１５）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３７Ｂ；
１６）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質２８ホモログ；
１７）ウリジン ５’－モノホスフェートシンターゼ；
１８）アンコンベンショナルミオシン－Ｉｄ；
１９）アンコンベンショナルミオシン－Ｉｃ；
２０）ＵＭＰ－ＣＭＰキナーゼ；
２１）ＵＤＰ－グルコース ４－エピメラーゼ；
２２）チロシン－プロテインホスファターゼ 非レセプター型１２；
２３）腫瘍感受性遺伝子１０１タンパク質；
２４）尿細管間質性腎炎抗原様；
２５）チューブリン重合促進タンパク質ファミリーメンバー３；
２６）チューブリンβ－６鎖；
２７）チューブリンβ－４Ｂ鎖；
２８）チューブリンβ－２Ｂ鎖；
２９）チューブリンβ鎖；
３０）チューブリンα－１Ｃ鎖；
３１）チューブリンα－１Ａ鎖；
３２）トランスメンブラン９スーパーファミリーメンバー２；
３３）トランスフェリンレセプタータンパク質２；
３４）Ｔｏｌｌ相互作用タンパク質；
３５）組織因子経路インヒビター；
３６）チオレドキシン様タンパク質１；
３７）Ｔ－ボックス脳タンパク質１；
３８）ＳＴＥ２０関連キナーゼアダプタータンパク質β；
３９）スタフィロコッカルヌクレアーゼドメイン含有タンパク質１；
４０）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットβ－１；
４１）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットα－１；
４２）ナトリウム／グルコース コトランスポーター４；
４３）ナトリウム／グルコース コトランスポーター１；
４４）ＳＨ３ドメイン結合タンパク質４；
４５）セリン／アルギニン－リッチ スプライシング因子７；
４６）セプチン－９；
４７）セプチン－８；
４８）ＲＮＡ転写，翻訳及び輸送因子タンパク質；
４９）リボヌクレアーゼ４；
５０）Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１；
５１）レチナルデヒドロゲナーゼ１；
５２）レセプター型チロシン－プロテインホスファターゼＨ；
５３）キノンオキシドレダクターゼ；
５４）タンパク質Ｓ１００－Ａ１０；
５５）タンパク質ＭＡＬ２；
５６）タンパク質ＡＭＢＰ；
５７）プロスタミド／プロスタグランジンＦシンターゼ；
５８）プログラム細胞死６－相互作用タンパク質；
５９）推定リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＨ；
６０）推定カチオン輸送ＡＴＰアーゼ１３Ａ４；
６１）ポリペプチド Ｎ－アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ３；
６２）ポリ（ｒＣ）結合タンパク質２；
６３）血小板由来増殖因子Ｄ；
６４）プラスチン－１；
６５）色素上皮由来因子；
６６）リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＣ；
６７）ホスホリパーゼＤ１；
６８）結腸がん過剰発現１タンパク質；
６９）ニバン様タンパク質１；
７０）Ｎ－アセチルラクトサミニドβ－１，３－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ３；
７１）ミオシン調節軽鎖１２Ｂ；
７２）多剤耐性タンパク質１；
７３）マザーズアゲンストデカペンタプレジックホモログ２；
７４）ミトコンドリア性輸入レセプターサブユニットＴＯＭ７０；
７５）リンゴ酸デヒドロゲナーゼ（細胞質性）；
７６）リソソーム膜タンパク質２；
７７）脂肪腫好性パートナー；
７８）分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体のリポアミドアセチルトランスフェラーゼ成分（ミトコンドリア性）；
７９）ケラチン，ＩＩ型細胞骨格８；
８０）ＩＳＴ１ホモログ；
８１）インターロイキン－１８；
８２）インター－α－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ２；
８３）インテグリン結合プロテインキナーゼ；
８４）無機ピロホスファターゼ；
８５）ヒアルロンナン結合タンパク質２；
８６）高アフィニティーｃＡＭＰ－特異的かつＩＢＭＸ－非感受性３’，５’－サイクリックホスホジエステラーゼ８Ａ；
８７）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＬ；
８８）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＨ；
８９）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＤ様；
９０）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｋ）サブユニットα；
９１）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ） サブユニットβ－２；
９２）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｏ） サブユニットγ－１２；
９３）グアニンデアミナーゼ；
９４）増殖因子レセプター結合タンパク質７；
９５）グリピカン－６；
９６）グルタチオン Ｓ－トランスフェラーゼ ω－１；
９７）グルタミン－フルクトース－６－ホスフェートアミノトランスフェラーゼ［異性化］１；
９８）グルタメート－リッチタンパク質５；
９９）γ－可溶性ＮＳＦ付着タンパク質；
１００）ガレクチン－９Ｂ；
１０１）ガレクチン－２；
１０２）フェルミチンファミリーホモログ１；
１０３）ＦＡＳ－関連因子２；
１０４）エストラジオール １７－β－デヒドロゲナーゼ２；
１０５）上皮細胞接着分子；
１０６）上皮成長因子レセプターキナーゼ基質８様タンパク質１；
１０７）小胞体シャペロンＢｉＰ；
１０８）伸長因子Ｔｕ（ミトコンドリア性）
１０９）ダブルコルチンドメイン含有タンパク質２；
１１０）ジスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１０；
１１１）ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２；
１１２）細胞質性ダイニン１重鎖１；
１１３）シスチン－１；
１１４）サイクリン－Ｙ；
１１５）コピン－８；
１１６）補体Ｃ１ｑサブ成分サブユニットＣ；
１１７）コラーゲンα－１（ＸＶＩＩＩ）鎖；
１１８）コアトマーサブユニットγ－１；
１１９）コアトマーサブユニットα；
１２０）クラステリン；
１２１）クラスリン重鎖１；
１２２）荷電多胞体タンパク質５；
１２３）荷電多胞体タンパク質２ａ；
１２４）荷電多胞体タンパク質１ａ；
１２５）カルボキシ末端ドメインＲＮＡポリメラーゼＩＩ ポリペプチドＡ スモールホスファターゼ１；
１２６）胆管側多選択性有機アニオントランスポーター２；
１２７）ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニットβ；
１２８）カルパイン－７；
１２９）カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ型サブユニットδ；
１３０）Ｃ－１－テトラヒドロ葉酸シンターゼ（細胞質性）；
１３１）ＢＲＯ１ドメイン含有タンパク質ＢＲＯＸ；
１３２）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼ４；
１３３）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼ１；
１３４）基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質；
１３５）バンド４．１様タンパク質１；
１３６）ＡＴＰ依存性６－ホスホフルクトキナーゼ（血小板型）；
１３７）アスパルチル／アスパラギニルβ－ヒドロキシラーゼ；
１３８）アポリポタンパク質Ｅ；
１３９）アポリポタンパク質Ｃ－ＩＶ；
１４０）アポリポタンパク質Ｂ－１００；
１４１）アノクタミン－１；
１４２）アネキシンＡ４；
１４３）アネキシンＡ１３；
１４４）α－１，３－マンノシル－糖タンパク質２－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ；
１４５）アルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ３；
１４６）アルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ２；
１４７）ＡＤＰ－リボシル化因子様タンパク質３；
１４８）ＡＤＰ－リボシル化因子１；
１４９）ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ３；
１５０）アシル－タンパク質チオエステラーゼ１；
１５１）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ７ａ；
１５２）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ７；
１５３）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ３；
１５４）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２７ａ；
１５５）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２４；
１５６）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２３；
１５７）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１４；
１５８）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１１；
１５９）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１０；
１６０）４０Ｓリボソーマルタンパク質ＳＡ；
１６１）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ８；
１６２）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２５；
１６３）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２４；
１６４）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２３；および
１６５）１－ホスファチジルイノシトール ４，５－ビホスフェート ホスホジエステラーゼδ－１。
【請求項13】
前記解析手段が抗体である、請求項１２記載の診断試薬。
【請求項14】
細胞外小胞の回収手段をさらに含む、請求項１２または１３記載の診断試薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、胆管がんのバイオマーカー、胆管がんの検査方法、および胆管がんの診断試薬に関する。
【背景技術】
【0002】
胆管がんの診断には多くの課題がある。例えば、胆管がんの確定診断のために胆汁細胞診または胆管生検が実施されているが、胆汁細胞診は診断感度が低く、胆管生検は極めて侵襲性が高いという課題がある。また、硬化性胆管炎や慢性膵炎などの炎症（良性疾患）や、胆管がん（悪性疾患）によって胆管壁が肥厚して胆管狭窄を生じるが、胆道狭窄が良性疾患又は悪性疾患に起因するのかを画像的に高精度で鑑別することは現時点では非常に困難である。このような炎症による胆管壁肥厚や胆管狭窄は一時的であり、炎症の消退により狭窄が改善することがあり、結果的に良性胆管狭窄であったと推測できる場合もあるが、これにはある程度の時間を要し、悪性胆管狭窄であった場合、早期診断の機会を逸してしまうことになる。
【0003】
ところで、近年、がん等の疾患の診断のため、様々な技術が開発されている。特に、被験体の負担を減らすため、できる限り低侵襲性で疾患を簡便に診断できる技術の開発が所望されており、このような技術の開発のため、バイオマーカーが探索されている。
【0004】
例えば、非特許文献１には、炎症性疾患の一種である原発性硬化性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ：ＰＳＣ）の患者から採取された胆汁のプロテオミクス解析により、ＰＳＣに特異的な複数の胆汁タンパク質が同定されたことが記載されている（表２～５）。例えば、非特許文献１には、このような胆汁タンパク質として、ＰＳＣで過剰発現するキノンオキシドレダクターゼ（Ｑｕｉｎｏｎｅ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ）、およびアネキシンＡ４（Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ４）が記載されている（表４、５）。
【0005】
非特許文献２には、胆管細胞株であるＨ６９および胆管がん（Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＣＣＡ）細胞株であるＫＫＵ－Ｍ２１３の培養上清の細胞外小胞（ＥＶ）中のタンパク質含量をプロテオミクス解析により比較した結果、含量に差異が認められたことが記載されている。例えば、非特許文献２の表１には、クラスリン重鎖１（Ｃｌａｔｈｒｉｎ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ １）が、ＫＫＵ－Ｍ２１３に比しＨ６９の培養上清のＥＶ中の含量が多いタンパク質として同定されたこと、プログラム細胞死６－相互作用タンパク質（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ６－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）が、Ｈ６９およびＫＫＵ－Ｍ２１３の培養上清のＥＶ中のどちらにも検出されたこと、ならびに腫瘍感受性遺伝子１０１タンパク質（Ｔｕｍｏｒ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｇｅｎｅ １０１ ｐｒｏｔｅｉｎ）が、Ｈ６９の培養上清のＥＶ中では検出されたのに対して、ＫＫＵ－Ｍ２１３の培養上清のＥＶ中では検出されなかったタンパク質として同定されたことが報告されている。
【0006】
非特許文献３には、胆汁中に含まれる複数のタンパク質が包括的に記載されている。
【0007】
しかしながら、上記非特許文献１～３には、胆管がん患者の胆汁（特に、胆汁のＥＶ）において高い含量を示す、胆管がんのバイオマーカーとして使用できるタンパク質が記載されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0008】
【文献】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ－Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１８；１８６４；ｐｐ．１３８０－１３８９
【文献】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ２０１５；１８５２；ｐｐ．１９８９－１９９９
【文献】Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２０１４；４（１）；ｐｐ．９１－１０８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の目的は、胆汁細胞診よりも診断感度に優れる可能性があり、かつ胆管生検よりも侵襲性が低い胆管がんの診断に有用な技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは、鋭意検討した結果、胆管がん患者の胆汁（特に、胆汁のＥＶ）において高い含量を示す、胆管がんのバイオマーカーとして使用できるタンパク質を同定することに成功し、本発明を完成するに至った。
【0011】
すなわち、本発明は、胆汁（特に、胆汁のＥＶ）における、下記１）～１６５）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質（括弧内のアクセッション番号の記載は、ヒトタンパク質に対応する）に関連する発明を提供する：
１）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－２０（Ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒａｂ－２０）（例、Ｑ９ＮＸ５７）；
２）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－５Ａ（Ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒａｂ－５Ａ）（例、Ｐ２０３３９）；
３）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－３Ｂ（Ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒａｂ－３Ｂ）（例、Ｐ２０３３７）；
４）ロイシン－ｔＲＮＡリガーゼ（細胞質性）（Ｌｅｕｃｉｎｅ－－ｔＲＮＡ ｌｉｇａｓｅ， ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）（例、Ｑ９Ｐ２Ｊ５）；
５）第Ｘ凝固因子（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ Ｘ）（例、Ｐ００７４２）；
６）クローディン－３（Ｃｌａｕｄｉｎ－３）（例、Ｏ１５５５１）；
７）クローディン－７（Ｃｌａｕｄｉｎ－７）（例、Ｏ９５４７１）；
８）クローディン－１０（Ｃｌａｕｄｉｎ－１０）（例、Ｐ７８３６９）；
９）ＷＤリピート及びＳＯＣＳボックス含有タンパク質２（ＷＤ ｒｅｐｅａｔ ａｎｄ ＳＯＣＳ ｂｏｘ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ９ＮＹＳ７）；
１０）フォン・ウィルブランド因子Ａドメイン含有タンパク質１（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ Ａ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ６ＰＣＢ０）；
１１）バーシカンコアタンパク質（Ｖｅｒｓｉｃａｎ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｐ１３６１１）；
１２）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質ＶＴＡ１ホモログ（Ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ＶＴＡ１ ｈｏｍｏｌｏｇ）（例、Ｑ９ＮＰ７９）；
１３）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質４Ｂ（Ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ４Ｂ）（例、Ｏ７５３５１）；
１４）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３７Ｄ（Ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ３７Ｄ）（例、Ｑ８６ＸＴ２）；
１５）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３７Ｂ（Ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ３７Ｂ）（例、Ｑ９Ｈ９Ｈ４）；
１６）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質２８ホモログ（Ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ２８ ｈｏｍｏｌｏｇ）（例、Ｑ９ＵＫ４１）；
１７）ウリジン ５’－モノホスフェートシンターゼ（Ｕｒｉｄｉｎｅ ５’－ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）（例、Ｐ１１１７２）；
１８）アンコンベンショナルミオシン－Ｉｄ（Ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｍｙｏｓｉｎ－Ｉｄ）（例、Ｏ９４８３２）；
１９）アンコンベンショナルミオシン－Ｉｃ（Ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｍｙｏｓｉｎ－Ｉｃ）（例、Ｏ００１５９）；
２０）ＵＭＰ－ＣＭＰキナーゼ（ＵＭＰ－ＣＭＰ ｋｉｎａｓｅ）（例、Ｐ３００８５）
２１）ＵＤＰ－グルコース ４－エピメラーゼ（ＵＤＰ－ｇｌｕｃｏｓｅ ４－ｅｐｉｍｅｒａｓｅ）（例、Ｑ１４３７６）；
２２）チロシン－プロテインホスファターゼ 非レセプター型１２（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｎｏｎ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ １２）（例、Ｑ０５２０９）；
２３）腫瘍感受性遺伝子１０１タンパク質（Ｔｕｍｏｒ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｇｅｎｅ １０１ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ９９８１６）；
２４）尿細管間質性腎炎抗原様（Ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎｔｉｇｅｎ－ｌｉｋｅ）（例、Ｑ９ＧＺＭ７）；
２５）チューブリン重合促進タンパク質ファミリーメンバー３（Ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ－ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ３）（例、Ｑ９ＢＷ３０）；
２６）チューブリンβ－６鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ｂｅｔａ－６ ｃｈａｉｎ）（例、Ｑ９ＢＵＦ５）；
２７）チューブリンβ－４Ｂ鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ｂｅｔａ－４Ｂ ｃｈａｉｎ）（例、Ｐ６８３７１）；
２８）チューブリンβ－２Ｂ鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ｂｅｔａ－２Ｂ ｃｈａｉｎ）（例、Ｑ９ＢＶＡ１）；
２９）チューブリンβ鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ｂｅｔａ ｃｈａｉｎ）（例、Ｐ０７４３７）；
３０）チューブリンα－１Ｃ鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ａｌｐｈａ－１Ｃ ｃｈａｉｎ）（例、Ｑ９ＢＱＥ３）；
３１）チューブリンα－１Ａ鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ａｌｐｈａ－１Ａ ｃｈａｉｎ）（例、Ｑ７１Ｕ３６）；
３２）トランスメンブラン９スーパーファミリーメンバー２（Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ９ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ２）（例、Ｑ９９８０５）；
３３）トランスフェリンレセプタータンパク質２（Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ９ＵＰ５２）；
３４）Ｔｏｌｌ相互作用タンパク質（Ｔｏｌｌ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ９Ｈ０Ｅ２）；
３５）組織因子経路インヒビター（Ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例、Ｐ１０６４６）；
３６）チオレドキシン様タンパク質１（Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｏ４３３９６）；
３７）Ｔ－ボックス脳タンパク質１（Ｔ－ｂｏｘ ｂｒａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ１６６５０）；
３８）ＳＴＥ２０関連キナーゼアダプタータンパク質β（ＳＴＥ２０－ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｄａｐｔｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｅｔａ）（例、Ｑ９Ｃ０Ｋ７）；
３９）スタフィロコッカルヌクレアーゼドメイン含有タンパク質１（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ｎｕｃｌｅａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ７ＫＺＦ４）；
４０）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットβ－１（Ｓｏｄｉｕｍ／ｐｏｔａｓｓｉｕｍ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ｂｅｔａ－１）（例、Ｐ０５０２６）；
４１）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットα－１（Ｓｏｄｉｕｍ／ｐｏｔａｓｓｉｕｍ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｌｐｈａ－１）（例、Ｐ０５０２３）；
４２）ナトリウム／グルコース コトランスポーター４（Ｓｏｄｉｕｍ／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ４）（例、Ｑ２Ｍ３Ｍ２）；
４３）ナトリウム／グルコース コトランスポーター１（Ｓｏｄｉｕｍ／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １）（例、Ｐ１３８６６）；
４４）ＳＨ３ドメイン結合タンパク質４（ＳＨ３ ｄｏｍａｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ４）（例、Ｑ９Ｐ０Ｖ３）；
４５）セリン／アルギニン－リッチ スプライシング因子７（Ｓｅｒｉｎｅ／ａｒｇｉｎｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ７）（例、Ｑ１６６２９）；
４６）セプチン－９（Ｓｅｐｔｉｎ－９）（例、Ｑ９ＵＨＤ８）；
４７）セプチン－８（Ｓｅｐｔｉｎ－８）（例、Ｑ９２５９９）；
４８）ＲＮＡ転写，翻訳及び輸送因子タンパク質（ＲＮＡ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ， ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ９Ｙ２２４）；
４９）リボヌクレアーゼ４（Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ ４）（例、Ｐ３４０９６）；
５０）Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１（Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ０７９６０）；
５１）レチナルデヒドロゲナーゼ１（Ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ １）（例、Ｐ００３５２）；
５２）レセプター型チロシン－プロテインホスファターゼＨ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔｙｐｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｈ）（例、Ｑ９ＨＤ４３）；
５３）キノンオキシドレダクターゼ（Ｑｕｉｎｏｎｅ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ）（例、Ｑ０８２５７）；
５４）タンパク質Ｓ１００－Ａ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ１００－Ａ１０）（例、Ｐ６０９０３）；
５５）タンパク質ＭＡＬ２（Ｐｒｏｔｅｉｎ ＭＡＬ２）（例、Ｑ９６９Ｌ２）；
５６）タンパク質ＡＭＢＰ（Ｐｒｏｔｅｉｎ ＡＭＢＰ）（例、Ｐ０２７６０）；
５７）プロスタミド／プロスタグランジンＦシンターゼ（Ｐｒｏｓｔａｍｉｄｅ／ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ ｓｙｎｔｈａｓｅ）（例、Ｑ８ＴＢＦ２）；
５８）プログラム細胞死６－相互作用タンパク質（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ６－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ８ＷＵＭ４）；
５９）推定リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＨ（Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ ＩＨ）（例、Ｐ９８１９６）；
６０）推定カチオン輸送ＡＴＰアーゼ１３Ａ４（Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｃａｔｉｏｎ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ １３Ａ４）（例、Ｑ４ＶＮＣ１）；
６１）ポリペプチド Ｎ－アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ３（Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ３）（例、Ｑ１４４３５）；
６２）ポリ（ｒＣ）結合タンパク質２（Ｐｏｌｙ（ｒＣ）－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ１５３６６）；
６３）血小板由来増殖因子Ｄ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ｄ）（例、Ｑ９ＧＺＰ０）；
６４）プラスチン－１（Ｐｌａｓｔｉｎ－１）（例、Ｑ１４６５１）；
６５）色素上皮由来因子（Ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ）（例、Ｐ３６９５５）；
６６）リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＣ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ ＩＣ）（例、Ｏ４３５２０）；
６７）ホスホリパーゼＤ１（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｄ１）（例、Ｑ１３３９３）；
６８）結腸がん過剰発現１タンパク質（Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ １ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ８ＴＡＤ７）；
６９）ニバン様タンパク質１（Ｎｉｂａｎ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ９６ＴＡ１）；
７０）Ｎ－アセチルラクトサミニドβ－１，３－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ３（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｌａｃｔｏｓａｍｉｎｉｄｅ ｂｅｔａ－１，３－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ３）（例、Ｑ９Ｙ２Ａ９）；
７１）ミオシン調節軽鎖１２Ｂ（Ｍｙｏｓｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ １２Ｂ）（例、Ｏ１４９５０）；
７２）多剤耐性タンパク質１（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｐ０８１８３）；
７３）マザーズアゲンストデカペンタプレジックホモログ２（Ｍｏｔｈｅｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）（例、Ｑ１５７９６）；
７４）ミトコンドリア性輸入レセプターサブユニットＴＯＭ７０（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｉｍｐｏｒｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔ ＴＯＭ７０）（例、Ｏ９４８２６）；
７５）リンゴ酸デヒドロゲナーゼ（細胞質性）（Ｍａｌａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ， ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）（例、Ｐ４０９２５）；
７６）リソソーム膜タンパク質２（Ｌｙｓｏｓｏｍｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ１４１０８）；
７７）脂肪腫好性パートナー（Ｌｉｐｏｍａ－ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｐａｒｔｎｅｒ）（例、Ｑ９３０５２）；
７８）分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体のリポアミドアセチルトランスフェラーゼ成分（ミトコンドリア性）（Ｌｉｐｏａｍｉｄｅ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｌｐｈａ－ｋｅｔｏ ａｃｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ， ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ）（例、Ｐ１１１８２）；
７９）ケラチン，ＩＩ型細胞骨格８（Ｋｅｒａｔｉｎ， ｔｙｐｅ ＩＩ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ８）（例、Ｐ０５７８７）；
８０）ＩＳＴ１ホモログ（ＩＳＴ１ ｈｏｍｏｌｏｇ）（例、Ｐ５３９９０）；
８１）インターロイキン－１８（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８）（例、Ｑ１４１１６）；
８２）インター－α－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ２（Ｉｎｔｅｒ－ａｌｐｈａ－ｔｒｙｐｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ Ｈ２）（例、Ｐ１９８２３）；
８３）インテグリン結合プロテインキナーゼ（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）（例、Ｑ１３４１８）；
８４）無機ピロホスファターゼ（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）（例、Ｑ１５１８１）；
８５）ヒアルロンナン結合タンパク質２（Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ１４５２０）；
８６）高アフィニティーｃＡＭＰ－特異的かつＩＢＭＸ－非感受性３’，５’－サイクリックホスホジエステラーゼ８Ａ（Ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃＡＭＰ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ＩＢＭＸ－ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ３’，５’－ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ８Ａ）（例、Ｏ６０６５８）；
８７）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＬ（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ）（例、Ｐ１４８６６）；
８８）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＨ（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｈ）（例、Ｐ３１９４３）；
８９）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＤ様（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｄ－ｌｉｋｅ）（例、Ｏ１４９７９）；
９０）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｋ）サブユニットα（Ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ（ｋ） ｓｕｂｕｎｉｔ ａｌｐｈａ）（例、Ｐ０８７５４）；
９１）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ） サブユニットβ－２（Ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ） ｓｕｂｕｎｉｔ ｂｅｔａ－２）（例、Ｐ６２８７９）；
９２）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｏ） サブユニットγ－１２（Ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｏ） ｓｕｂｕｎｉｔ ｇａｍｍａ－１２）（例、Ｑ９ＵＢＩ６）；
９３）グアニンデアミナーゼ（Ｇｕａｎｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ）（例、Ｑ９Ｙ２Ｔ３）；
９４）増殖因子レセプター結合タンパク質７（Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｏｕｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ７）（例、Ｑ１４４５１）；
９５）グリピカン－６（Ｇｌｙｐｉｃａｎ－６）（例、Ｑ９Ｙ６２５）；
９６）グルタチオン Ｓ－トランスフェラーゼ ω－１（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｏｍｅｇａ－１）（例、Ｐ７８４１７）；
９７）グルタミン－フルクトース－６－ホスフェートアミノトランスフェラーゼ［異性化］１（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ－－ｆｒｕｃｔｏｓｅ－６－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ［ｉｓｏｍｅｒｉｚｉｎｇ］ １）（例、Ｑ０６２１０）；
９８）グルタメート－リッチタンパク質５（Ｇｌｕｔａｍａｔｅ－ｒｉｃｈ ｐｒｏｔｅｉｎ ５）（例、Ｑ６Ｐ６Ｂ１）；
９９）γ－可溶性ＮＳＦ付着タンパク質（Ｇａｍｍａ－ｓｏｌｕｂｌｅ ＮＳＦ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ９９７４７）；
１００）ガレクチン－９Ｂ（Ｇａｌｅｃｔｉｎ－９Ｂ）（例、Ｑ３Ｂ８Ｎ２）；
１０１）ガレクチン－２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ－２）（例、Ｐ０５１６２）；
１０２）フェルミチンファミリーホモログ１（Ｆｅｒｍｉｔｉｎ ｆａｍｉｌｙ ｈｏｍｏｌｏｇ １）（例、Ｑ９ＢＱＬ６）；
１０３）ＦＡＳ－関連因子２（ＦＡＳ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ２）（例、Ｑ９６ＣＳ３）；
１０４）エストラジオール １７－β－デヒドロゲナーゼ２（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ １７－ｂｅｔａ－ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ２）（例、Ｐ３７０５９）；
１０５）上皮細胞接着分子（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（例、Ｐ１６４２２）；
１０６）上皮成長因子レセプターキナーゼ基質８様タンパク質１（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ８－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ８ＴＥ６８）；
１０７）小胞体シャペロンＢｉＰ（Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ＢｉＰ）（例、Ｐ１１０２１）；
１０８）伸長因子Ｔｕ（ミトコンドリア性）（Ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ Ｔｕ， ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ）（例、Ｐ４９４１１）；
１０９）ダブルコルチンドメイン含有タンパク質２（Ｄｏｕｂｌｅｃｏｒｔｉｎ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ９ＵＨＧ０）；
１１０）ジスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１０（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １０）（例、Ｏ１４６７２）；
１１１）ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２（Ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ１６５５５）；
１１２）細胞質性ダイニン１重鎖１（Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｄｙｎｅｉｎ １ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ １）（例、Ｑ１４２０４）；
１１３）シスチン－１（Ｃｙｓｔｉｎ－１）（例、Ｑ７１７Ｒ９）；
１１４）サイクリン－Ｙ（Ｃｙｃｌｉｎ－Ｙ）（例、Ｑ８ＮＤ７６）；
１１５）コピン－８（Ｃｏｐｉｎｅ－８）（例、Ｑ８６ＹＱ８）；
１１６）補体Ｃ１ｑサブ成分サブユニットＣ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃ１ｑ ｓｕｂｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｓｕｂｕｎｉｔ Ｃ）（例、Ｐ０２７４７）；
１１７）コラーゲンα－１（ＸＶＩＩＩ）鎖（Ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｌｐｈａ－１（ＸＶＩＩＩ） ｃｈａｉｎ）（例、Ｐ３９０６０）；
１１８）コアトマーサブユニットγ－１（Ｃｏａｔｏｍｅｒ ｓｕｂｕｎｉｔ ｇａｍｍａ－１）（例、Ｑ９Ｙ６７８）；
１１９）コアトマーサブユニットα（Ｃｏａｔｏｍｅｒ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｌｐｈａ）（例、Ｐ５３６２１）；
１２０）クラステリン（Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）（例、Ｐ１０９０９）；
１２１）クラスリン重鎖１（Ｃｌａｔｈｒｉｎ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ １）（例、Ｑ００６１０）；
１２２）荷電多胞体タンパク質５（Ｃｈａｒｇｅｄ ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｂｏｄｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ５）（例、Ｑ９ＮＺＺ３）；
１２３）荷電多胞体タンパク質２ａ（Ｃｈａｒｇｅｄ ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｂｏｄｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ２ａ）（例、Ｏ４３６３３）；
１２４）荷電多胞体タンパク質１ａ（Ｃｈａｒｇｅｄ ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｂｏｄｙ ｐｒｏｔｅｉｎ １ａ）（例、Ｑ９ＨＤ４２）；
１２５）カルボキシ末端ドメインＲＮＡポリメラーゼＩＩ ポリペプチドＡ スモールホスファターゼ１（Ｃａｒｂｏｘｙ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ａ ｓｍａｌｌ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ １）（例、Ｑ９ＧＺＵ７）；
１２６）胆管側多選択性有機アニオントランスポーター２（Ｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）（例、Ｏ１５４３８）；
１２７）ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニットβ（ｃＡＭＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ ｂｅｔａ）（例、Ｐ２２６９４）；
１２８）カルパイン－７（Ｃａｌｐａｉｎ－７）（例、Ｑ９Ｙ６Ｗ３）；
１２９）カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ型サブユニットδ（Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｔｙｐｅ ＩＩ ｓｕｂｕｎｉｔ ｄｅｌｔａ）（例、Ｑ１３５５７）；
１３０）Ｃ－１－テトラヒドロ葉酸シンターゼ（細胞質性）（Ｃ－１－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ， ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）（例、Ｐ１１５８６）；
１３１）ＢＲＯ１ドメイン含有タンパク質ＢＲＯＸ（ＢＲＯ１ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＲＯＸ）（例、Ｑ５ＶＷ３２）；
１３２）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼ４（Ｂｅｔａ－１，４－ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ４）（例、Ｏ６０５１３）；
１３３）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼ１（Ｂｅｔａ－１，４－ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ １）（例、Ｐ１５２９１）；
１３４）基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質（Ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｐ９８１６０）；
１３５）バンド４．１様タンパク質１（Ｂａｎｄ ４．１－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ９Ｈ４Ｇ０）；
１３６）ＡＴＰ依存性６－ホスホフルクトキナーゼ（血小板型）（ＡＴＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ６－ｐｈｏｓｐｈｏｆｒｕｃｔｏｋｉｎａｓｅ， ｐｌａｔｅｌｅｔ ｔｙｐｅ）（例、Ｑ０１８１３）；
１３７）アスパルチル／アスパラギニルβ－ヒドロキシラーゼ（Ａｓｐａｒｔｙｌ／ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ ｂｅｔａ－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）（例、Ｑ１２７９７）；
１３８）アポリポタンパク質Ｅ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ）（例、Ｐ０２６４９）；
１３９）アポリポタンパク質Ｃ－ＩＶ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ－ＩＶ）（例、Ｐ５５０５６）；
１４０）アポリポタンパク質Ｂ－１００（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ－１００）（例、Ｐ０４１１４）；
１４１）アノクタミン－１（Ａｎｏｃｔａｍｉｎ－１）（例、Ｑ５ＸＸＡ６）；
１４２）アネキシンＡ４（Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ４）（例、Ｐ０９５２５）；
１４３）アネキシンＡ１３（Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ１３）（例、Ｐ２７２１６）；
１４４）α－１，３－マンノシル－糖タンパク質２－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（Ａｌｐｈａ－１，３－ｍａｎｎｏｓｙｌ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ２－ｂｅｔａ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（例、Ｐ２６５７２）；
１４５）アルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ３（Ａｌｄｏ－ｋｅｔｏ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｆａｍｉｌｙ １ ｍｅｍｂｅｒ Ｃ３）（例、Ｐ４２３３０）；
１４６）アルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ２（Ａｌｄｏ－ｋｅｔｏ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｆａｍｉｌｙ １ ｍｅｍｂｅｒ Ｃ２）（例、Ｐ５２８９５）；
１４７）ＡＤＰ－リボシル化因子様タンパク質３（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ３）（例、Ｐ３６４０５）；
１４８）ＡＤＰ－リボシル化因子１（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ １）（例、Ｐ８４０７７）；
１４９）ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ３（ＡＤＰ／ＡＴＰ ｔｒａｎｓｌｏｃａｓｅ ３）（例、Ｐ１２２３６）；
１５０）アシル－タンパク質チオエステラーゼ１（Ａｃｙｌ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈｉｏｅｓｔｅｒａｓｅ １）（例、Ｏ７５６０８）；
１５１）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ７ａ（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ７ａ）（例、Ｐ６２４２４）；
１５２）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ７（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ７）（例、Ｐ１８１２４）；
１５３）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ３（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ３）（例、Ｐ３９０２３）；
１５４）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２７ａ（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ２７ａ）（例、Ｐ４６７７６）；
１５５）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２４（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ２４）（例、Ｐ８３７３１）；
１５６）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２３（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ２３）（例、Ｐ６２８２９）；
１５７）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１４（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ１４）（例、Ｐ５０９１４）；
１５８）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１１（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ１１）（例、Ｐ６２９１３）；
１５９）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１０（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ１０）（例、Ｐ２７６３５）；
１６０）４０Ｓリボソーマルタンパク質ＳＡ（４０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ＳＡ）（例、Ｐ０８８６５）；
１６１）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ８（４０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ８）（例、Ｐ６２２４１）；
１６２）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２５（４０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ２５）（例、Ｐ６２８５１）；
１６３）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２４（４０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ２４）（例、Ｐ６２８４７）；
１６４）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２３（４０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ２３）（例、Ｐ６２２６６）；および
１６５）１－ホスファチジルイノシトール ４，５－ビホスフェート ホスホジエステラーゼδ－１（１－ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ４，５－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｄｅｌｔａ－１）（例、Ｐ５１１７８）。
１）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－２０（Ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒａｂ－２０）（例、Ｑ９ＮＸ５７）；
２）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－５Ａ（Ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒａｂ－５Ａ）（例、Ｐ２０３３９）；
３）Ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－３Ｂ（Ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒａｂ－３Ｂ）（例、Ｐ２０３３７）；
４）ロイシン－ｔＲＮＡリガーゼ（細胞質性）（Ｌｅｕｃｉｎｅ－－ｔＲＮＡ ｌｉｇａｓｅ， ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）（例、Ｑ９Ｐ２Ｊ５）；
５）第Ｘ凝固因子（Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ Ｘ）（例、Ｐ００７４２）；
６）クローディン－３（Ｃｌａｕｄｉｎ－３）（例、Ｏ１５５５１）；
７）クローディン－７（Ｃｌａｕｄｉｎ－７）（例、Ｏ９５４７１）；
８）クローディン－１０（Ｃｌａｕｄｉｎ－１０）（例、Ｐ７８３６９）；
９）ＷＤリピート及びＳＯＣＳボックス含有タンパク質２（ＷＤ ｒｅｐｅａｔ ａｎｄ ＳＯＣＳ ｂｏｘ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ９ＮＹＳ７）；
１０）フォン・ウィルブランド因子Ａドメイン含有タンパク質１（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ Ａ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ６ＰＣＢ０）；
１１）バーシカンコアタンパク質（Ｖｅｒｓｉｃａｎ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｐ１３６１１）；
１２）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質ＶＴＡ１ホモログ（Ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ＶＴＡ１ ｈｏｍｏｌｏｇ）（例、Ｑ９ＮＰ７９）；
１３）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質４Ｂ（Ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ４Ｂ）（例、Ｏ７５３５１）；
１４）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３７Ｄ（Ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ３７Ｄ）（例、Ｑ８６ＸＴ２）；
１５）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質３７Ｂ（Ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ３７Ｂ）（例、Ｑ９Ｈ９Ｈ４）；
１６）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質２８ホモログ（Ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ２８ ｈｏｍｏｌｏｇ）（例、Ｑ９ＵＫ４１）；
１７）ウリジン ５’－モノホスフェートシンターゼ（Ｕｒｉｄｉｎｅ ５’－ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）（例、Ｐ１１１７２）；
１８）アンコンベンショナルミオシン－Ｉｄ（Ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｍｙｏｓｉｎ－Ｉｄ）（例、Ｏ９４８３２）；
１９）アンコンベンショナルミオシン－Ｉｃ（Ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｍｙｏｓｉｎ－Ｉｃ）（例、Ｏ００１５９）；
２０）ＵＭＰ－ＣＭＰキナーゼ（ＵＭＰ－ＣＭＰ ｋｉｎａｓｅ）（例、Ｐ３００８５）
２１）ＵＤＰ－グルコース ４－エピメラーゼ（ＵＤＰ－ｇｌｕｃｏｓｅ ４－ｅｐｉｍｅｒａｓｅ）（例、Ｑ１４３７６）；
２２）チロシン－プロテインホスファターゼ 非レセプター型１２（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｎｏｎ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ １２）（例、Ｑ０５２０９）；
２３）腫瘍感受性遺伝子１０１タンパク質（Ｔｕｍｏｒ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｇｅｎｅ １０１ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ９９８１６）；
２４）尿細管間質性腎炎抗原様（Ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎｔｉｇｅｎ－ｌｉｋｅ）（例、Ｑ９ＧＺＭ７）；
２５）チューブリン重合促進タンパク質ファミリーメンバー３（Ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ－ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ３）（例、Ｑ９ＢＷ３０）；
２６）チューブリンβ－６鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ｂｅｔａ－６ ｃｈａｉｎ）（例、Ｑ９ＢＵＦ５）；
２７）チューブリンβ－４Ｂ鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ｂｅｔａ－４Ｂ ｃｈａｉｎ）（例、Ｐ６８３７１）；
２８）チューブリンβ－２Ｂ鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ｂｅｔａ－２Ｂ ｃｈａｉｎ）（例、Ｑ９ＢＶＡ１）；
２９）チューブリンβ鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ｂｅｔａ ｃｈａｉｎ）（例、Ｐ０７４３７）；
３０）チューブリンα－１Ｃ鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ａｌｐｈａ－１Ｃ ｃｈａｉｎ）（例、Ｑ９ＢＱＥ３）；
３１）チューブリンα－１Ａ鎖（Ｔｕｂｕｌｉｎ ａｌｐｈａ－１Ａ ｃｈａｉｎ）（例、Ｑ７１Ｕ３６）；
３２）トランスメンブラン９スーパーファミリーメンバー２（Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ９ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ２）（例、Ｑ９９８０５）；
３３）トランスフェリンレセプタータンパク質２（Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ９ＵＰ５２）；
３４）Ｔｏｌｌ相互作用タンパク質（Ｔｏｌｌ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ９Ｈ０Ｅ２）；
３５）組織因子経路インヒビター（Ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例、Ｐ１０６４６）；
３６）チオレドキシン様タンパク質１（Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｏ４３３９６）；
３７）Ｔ－ボックス脳タンパク質１（Ｔ－ｂｏｘ ｂｒａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ１６６５０）；
３８）ＳＴＥ２０関連キナーゼアダプタータンパク質β（ＳＴＥ２０－ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｄａｐｔｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｅｔａ）（例、Ｑ９Ｃ０Ｋ７）；
３９）スタフィロコッカルヌクレアーゼドメイン含有タンパク質１（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ｎｕｃｌｅａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ７ＫＺＦ４）；
４０）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットβ－１（Ｓｏｄｉｕｍ／ｐｏｔａｓｓｉｕｍ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ｂｅｔａ－１）（例、Ｐ０５０２６）；
４１）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットα－１（Ｓｏｄｉｕｍ／ｐｏｔａｓｓｉｕｍ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｌｐｈａ－１）（例、Ｐ０５０２３）；
４２）ナトリウム／グルコース コトランスポーター４（Ｓｏｄｉｕｍ／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ４）（例、Ｑ２Ｍ３Ｍ２）；
４３）ナトリウム／グルコース コトランスポーター１（Ｓｏｄｉｕｍ／ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １）（例、Ｐ１３８６６）；
４４）ＳＨ３ドメイン結合タンパク質４（ＳＨ３ ｄｏｍａｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ４）（例、Ｑ９Ｐ０Ｖ３）；
４５）セリン／アルギニン－リッチ スプライシング因子７（Ｓｅｒｉｎｅ／ａｒｇｉｎｉｎｅ－ｒｉｃｈ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ７）（例、Ｑ１６６２９）；
４６）セプチン－９（Ｓｅｐｔｉｎ－９）（例、Ｑ９ＵＨＤ８）；
４７）セプチン－８（Ｓｅｐｔｉｎ－８）（例、Ｑ９２５９９）；
４８）ＲＮＡ転写，翻訳及び輸送因子タンパク質（ＲＮＡ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ， ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ９Ｙ２２４）；
４９）リボヌクレアーゼ４（Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ ４）（例、Ｐ３４０９６）；
５０）Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質１（Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ０７９６０）；
５１）レチナルデヒドロゲナーゼ１（Ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ １）（例、Ｐ００３５２）；
５２）レセプター型チロシン－プロテインホスファターゼＨ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔｙｐｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｈ）（例、Ｑ９ＨＤ４３）；
５３）キノンオキシドレダクターゼ（Ｑｕｉｎｏｎｅ ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ）（例、Ｑ０８２５７）；
５４）タンパク質Ｓ１００－Ａ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ１００－Ａ１０）（例、Ｐ６０９０３）；
５５）タンパク質ＭＡＬ２（Ｐｒｏｔｅｉｎ ＭＡＬ２）（例、Ｑ９６９Ｌ２）；
５６）タンパク質ＡＭＢＰ（Ｐｒｏｔｅｉｎ ＡＭＢＰ）（例、Ｐ０２７６０）；
５７）プロスタミド／プロスタグランジンＦシンターゼ（Ｐｒｏｓｔａｍｉｄｅ／ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ ｓｙｎｔｈａｓｅ）（例、Ｑ８ＴＢＦ２）；
５８）プログラム細胞死６－相互作用タンパク質（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ６－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ８ＷＵＭ４）；
５９）推定リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＨ（Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ ＩＨ）（例、Ｐ９８１９６）；
６０）推定カチオン輸送ＡＴＰアーゼ１３Ａ４（Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｃａｔｉｏｎ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ １３Ａ４）（例、Ｑ４ＶＮＣ１）；
６１）ポリペプチド Ｎ－アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ３（Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ３）（例、Ｑ１４４３５）；
６２）ポリ（ｒＣ）結合タンパク質２（Ｐｏｌｙ（ｒＣ）－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ１５３６６）；
６３）血小板由来増殖因子Ｄ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ｄ）（例、Ｑ９ＧＺＰ０）；
６４）プラスチン－１（Ｐｌａｓｔｉｎ－１）（例、Ｑ１４６５１）；
６５）色素上皮由来因子（Ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ）（例、Ｐ３６９５５）；
６６）リン脂質輸送ＡＴＰアーゼＩＣ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ＡＴＰａｓｅ ＩＣ）（例、Ｏ４３５２０）；
６７）ホスホリパーゼＤ１（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｄ１）（例、Ｑ１３３９３）；
６８）結腸がん過剰発現１タンパク質（Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ １ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ８ＴＡＤ７）；
６９）ニバン様タンパク質１（Ｎｉｂａｎ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ９６ＴＡ１）；
７０）Ｎ－アセチルラクトサミニドβ－１，３－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ３（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｌａｃｔｏｓａｍｉｎｉｄｅ ｂｅｔａ－１，３－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ３）（例、Ｑ９Ｙ２Ａ９）；
７１）ミオシン調節軽鎖１２Ｂ（Ｍｙｏｓｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ １２Ｂ）（例、Ｏ１４９５０）；
７２）多剤耐性タンパク質１（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｐ０８１８３）；
７３）マザーズアゲンストデカペンタプレジックホモログ２（Ｍｏｔｈｅｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）（例、Ｑ１５７９６）；
７４）ミトコンドリア性輸入レセプターサブユニットＴＯＭ７０（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｉｍｐｏｒｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔ ＴＯＭ７０）（例、Ｏ９４８２６）；
７５）リンゴ酸デヒドロゲナーゼ（細胞質性）（Ｍａｌａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ， ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）（例、Ｐ４０９２５）；
７６）リソソーム膜タンパク質２（Ｌｙｓｏｓｏｍｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ１４１０８）；
７７）脂肪腫好性パートナー（Ｌｉｐｏｍａ－ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｐａｒｔｎｅｒ）（例、Ｑ９３０５２）；
７８）分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体のリポアミドアセチルトランスフェラーゼ成分（ミトコンドリア性）（Ｌｉｐｏａｍｉｄｅ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ ａｌｐｈａ－ｋｅｔｏ ａｃｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ， ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ）（例、Ｐ１１１８２）；
７９）ケラチン，ＩＩ型細胞骨格８（Ｋｅｒａｔｉｎ， ｔｙｐｅ ＩＩ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ８）（例、Ｐ０５７８７）；
８０）ＩＳＴ１ホモログ（ＩＳＴ１ ｈｏｍｏｌｏｇ）（例、Ｐ５３９９０）；
８１）インターロイキン－１８（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８）（例、Ｑ１４１１６）；
８２）インター－α－トリプシンインヒビター重鎖Ｈ２（Ｉｎｔｅｒ－ａｌｐｈａ－ｔｒｙｐｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ Ｈ２）（例、Ｐ１９８２３）；
８３）インテグリン結合プロテインキナーゼ（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）（例、Ｑ１３４１８）；
８４）無機ピロホスファターゼ（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）（例、Ｑ１５１８１）；
８５）ヒアルロンナン結合タンパク質２（Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ１４５２０）；
８６）高アフィニティーｃＡＭＰ－特異的かつＩＢＭＸ－非感受性３’，５’－サイクリックホスホジエステラーゼ８Ａ（Ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃＡＭＰ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ＩＢＭＸ－ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ３’，５’－ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ８Ａ）（例、Ｏ６０６５８）；
８７）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＬ（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ）（例、Ｐ１４８６６）；
８８）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＨ（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｈ）（例、Ｐ３１９４３）；
８９）ヘテロ核リボヌクレオプロテインＤ様（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｄ－ｌｉｋｅ）（例、Ｏ１４９７９）；
９０）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（ｋ）サブユニットα（Ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ（ｋ） ｓｕｂｕｎｉｔ ａｌｐｈａ）（例、Ｐ０８７５４）；
９１）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ） サブユニットβ－２（Ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｔ） ｓｕｂｕｎｉｔ ｂｅｔａ－２）（例、Ｐ６２８７９）；
９２）グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｏ） サブユニットγ－１２（Ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ（Ｉ）／Ｇ（Ｓ）／Ｇ（Ｏ） ｓｕｂｕｎｉｔ ｇａｍｍａ－１２）（例、Ｑ９ＵＢＩ６）；
９３）グアニンデアミナーゼ（Ｇｕａｎｉｎｅ ｄｅａｍｉｎａｓｅ）（例、Ｑ９Ｙ２Ｔ３）；
９４）増殖因子レセプター結合タンパク質７（Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｏｕｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ７）（例、Ｑ１４４５１）；
９５）グリピカン－６（Ｇｌｙｐｉｃａｎ－６）（例、Ｑ９Ｙ６２５）；
９６）グルタチオン Ｓ－トランスフェラーゼ ω－１（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｏｍｅｇａ－１）（例、Ｐ７８４１７）；
９７）グルタミン－フルクトース－６－ホスフェートアミノトランスフェラーゼ［異性化］１（Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ－－ｆｒｕｃｔｏｓｅ－６－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ［ｉｓｏｍｅｒｉｚｉｎｇ］ １）（例、Ｑ０６２１０）；
９８）グルタメート－リッチタンパク質５（Ｇｌｕｔａｍａｔｅ－ｒｉｃｈ ｐｒｏｔｅｉｎ ５）（例、Ｑ６Ｐ６Ｂ１）；
９９）γ－可溶性ＮＳＦ付着タンパク質（Ｇａｍｍａ－ｓｏｌｕｂｌｅ ＮＳＦ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｑ９９７４７）；
１００）ガレクチン－９Ｂ（Ｇａｌｅｃｔｉｎ－９Ｂ）（例、Ｑ３Ｂ８Ｎ２）；
１０１）ガレクチン－２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ－２）（例、Ｐ０５１６２）；
１０２）フェルミチンファミリーホモログ１（Ｆｅｒｍｉｔｉｎ ｆａｍｉｌｙ ｈｏｍｏｌｏｇ １）（例、Ｑ９ＢＱＬ６）；
１０３）ＦＡＳ－関連因子２（ＦＡＳ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ２）（例、Ｑ９６ＣＳ３）；
１０４）エストラジオール １７－β－デヒドロゲナーゼ２（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ １７－ｂｅｔａ－ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ２）（例、Ｐ３７０５９）；
１０５）上皮細胞接着分子（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（例、Ｐ１６４２２）；
１０６）上皮成長因子レセプターキナーゼ基質８様タンパク質１（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ８－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ８ＴＥ６８）；
１０７）小胞体シャペロンＢｉＰ（Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ＢｉＰ）（例、Ｐ１１０２１）；
１０８）伸長因子Ｔｕ（ミトコンドリア性）（Ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ Ｔｕ， ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ）（例、Ｐ４９４１１）；
１０９）ダブルコルチンドメイン含有タンパク質２（Ｄｏｕｂｌｅｃｏｒｔｉｎ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ９ＵＨＧ０）；
１１０）ジスインテグリン及びメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質１０（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｄ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １０）（例、Ｏ１４６７２）；
１１１）ジヒドロピリミジナーゼ関連タンパク質２（Ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）（例、Ｑ１６５５５）；
１１２）細胞質性ダイニン１重鎖１（Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｄｙｎｅｉｎ １ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ １）（例、Ｑ１４２０４）；
１１３）シスチン－１（Ｃｙｓｔｉｎ－１）（例、Ｑ７１７Ｒ９）；
１１４）サイクリン－Ｙ（Ｃｙｃｌｉｎ－Ｙ）（例、Ｑ８ＮＤ７６）；
１１５）コピン－８（Ｃｏｐｉｎｅ－８）（例、Ｑ８６ＹＱ８）；
１１６）補体Ｃ１ｑサブ成分サブユニットＣ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃ１ｑ ｓｕｂｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｓｕｂｕｎｉｔ Ｃ）（例、Ｐ０２７４７）；
１１７）コラーゲンα－１（ＸＶＩＩＩ）鎖（Ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｌｐｈａ－１（ＸＶＩＩＩ） ｃｈａｉｎ）（例、Ｐ３９０６０）；
１１８）コアトマーサブユニットγ－１（Ｃｏａｔｏｍｅｒ ｓｕｂｕｎｉｔ ｇａｍｍａ－１）（例、Ｑ９Ｙ６７８）；
１１９）コアトマーサブユニットα（Ｃｏａｔｏｍｅｒ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｌｐｈａ）（例、Ｐ５３６２１）；
１２０）クラステリン（Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）（例、Ｐ１０９０９）；
１２１）クラスリン重鎖１（Ｃｌａｔｈｒｉｎ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ １）（例、Ｑ００６１０）；
１２２）荷電多胞体タンパク質５（Ｃｈａｒｇｅｄ ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｂｏｄｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ５）（例、Ｑ９ＮＺＺ３）；
１２３）荷電多胞体タンパク質２ａ（Ｃｈａｒｇｅｄ ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｂｏｄｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ２ａ）（例、Ｏ４３６３３）；
１２４）荷電多胞体タンパク質１ａ（Ｃｈａｒｇｅｄ ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｂｏｄｙ ｐｒｏｔｅｉｎ １ａ）（例、Ｑ９ＨＤ４２）；
１２５）カルボキシ末端ドメインＲＮＡポリメラーゼＩＩ ポリペプチドＡ スモールホスファターゼ１（Ｃａｒｂｏｘｙ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ａ ｓｍａｌｌ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ １）（例、Ｑ９ＧＺＵ７）；
１２６）胆管側多選択性有機アニオントランスポーター２（Ｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）（例、Ｏ１５４３８）；
１２７）ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニットβ（ｃＡＭＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ ｂｅｔａ）（例、Ｐ２２６９４）；
１２８）カルパイン－７（Ｃａｌｐａｉｎ－７）（例、Ｑ９Ｙ６Ｗ３）；
１２９）カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ型サブユニットδ（Ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｔｙｐｅ ＩＩ ｓｕｂｕｎｉｔ ｄｅｌｔａ）（例、Ｑ１３５５７）；
１３０）Ｃ－１－テトラヒドロ葉酸シンターゼ（細胞質性）（Ｃ－１－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ， ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）（例、Ｐ１１５８６）；
１３１）ＢＲＯ１ドメイン含有タンパク質ＢＲＯＸ（ＢＲＯ１ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＲＯＸ）（例、Ｑ５ＶＷ３２）；
１３２）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼ４（Ｂｅｔａ－１，４－ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ４）（例、Ｏ６０５１３）；
１３３）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼ１（Ｂｅｔａ－１，４－ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ １）（例、Ｐ１５２９１）；
１３４）基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質（Ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例、Ｐ９８１６０）；
１３５）バンド４．１様タンパク質１（Ｂａｎｄ ４．１－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（例、Ｑ９Ｈ４Ｇ０）；
１３６）ＡＴＰ依存性６－ホスホフルクトキナーゼ（血小板型）（ＡＴＰ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ６－ｐｈｏｓｐｈｏｆｒｕｃｔｏｋｉｎａｓｅ， ｐｌａｔｅｌｅｔ ｔｙｐｅ）（例、Ｑ０１８１３）；
１３７）アスパルチル／アスパラギニルβ－ヒドロキシラーゼ（Ａｓｐａｒｔｙｌ／ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ ｂｅｔａ－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ）（例、Ｑ１２７９７）；
１３８）アポリポタンパク質Ｅ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ）（例、Ｐ０２６４９）；
１３９）アポリポタンパク質Ｃ－ＩＶ（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃ－ＩＶ）（例、Ｐ５５０５６）；
１４０）アポリポタンパク質Ｂ－１００（Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｂ－１００）（例、Ｐ０４１１４）；
１４１）アノクタミン－１（Ａｎｏｃｔａｍｉｎ－１）（例、Ｑ５ＸＸＡ６）；
１４２）アネキシンＡ４（Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ４）（例、Ｐ０９５２５）；
１４３）アネキシンＡ１３（Ａｎｎｅｘｉｎ Ａ１３）（例、Ｐ２７２１６）；
１４４）α－１，３－マンノシル－糖タンパク質２－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（Ａｌｐｈａ－１，３－ｍａｎｎｏｓｙｌ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ２－ｂｅｔａ－Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（例、Ｐ２６５７２）；
１４５）アルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ３（Ａｌｄｏ－ｋｅｔｏ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｆａｍｉｌｙ １ ｍｅｍｂｅｒ Ｃ３）（例、Ｐ４２３３０）；
１４６）アルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ２（Ａｌｄｏ－ｋｅｔｏ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｆａｍｉｌｙ １ ｍｅｍｂｅｒ Ｃ２）（例、Ｐ５２８９５）；
１４７）ＡＤＰ－リボシル化因子様タンパク質３（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ３）（例、Ｐ３６４０５）；
１４８）ＡＤＰ－リボシル化因子１（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ １）（例、Ｐ８４０７７）；
１４９）ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ３（ＡＤＰ／ＡＴＰ ｔｒａｎｓｌｏｃａｓｅ ３）（例、Ｐ１２２３６）；
１５０）アシル－タンパク質チオエステラーゼ１（Ａｃｙｌ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈｉｏｅｓｔｅｒａｓｅ １）（例、Ｏ７５６０８）；
１５１）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ７ａ（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ７ａ）（例、Ｐ６２４２４）；
１５２）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ７（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ７）（例、Ｐ１８１２４）；
１５３）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ３（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ３）（例、Ｐ３９０２３）；
１５４）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２７ａ（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ２７ａ）（例、Ｐ４６７７６）；
１５５）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２４（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ２４）（例、Ｐ８３７３１）；
１５６）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ２３（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ２３）（例、Ｐ６２８２９）；
１５７）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１４（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ１４）（例、Ｐ５０９１４）；
１５８）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１１（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ１１）（例、Ｐ６２９１３）；
１５９）６０Ｓリボソーマルタンパク質Ｌ１０（６０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌ１０）（例、Ｐ２７６３５）；
１６０）４０Ｓリボソーマルタンパク質ＳＡ（４０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ＳＡ）（例、Ｐ０８８６５）；
１６１）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ８（４０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ８）（例、Ｐ６２２４１）；
１６２）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２５（４０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ２５）（例、Ｐ６２８５１）；
１６３）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２４（４０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ２４）（例、Ｐ６２８４７）；
１６４）４０Ｓリボソーマルタンパク質Ｓ２３（４０Ｓ ｒｉｂｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ２３）（例、Ｐ６２２６６）；および
１６５）１－ホスファチジルイノシトール ４，５－ビホスフェート ホスホジエステラーゼδ－１（１－ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ４，５－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｄｅｌｔａ－１）（例、Ｐ５１１７８）。
【0012】
より具体的には、本発明は、以下のとおりである。
〔１〕上記１種以上のタンパク質からなる、胆汁における胆管がんのバイオマーカー。
〔２〕前記バイオマーカーが、胆汁の細胞外小胞における胆管がんのバイオマーカーである、〔１〕のバイオマーカー。
〔３〕前記タンパク質が、１）～２３）、２５）～４０）、４２）～１０４）、１０６）～１３３）、１３５）～１３９）、および１４１）～１６５）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、〔１〕または〔２〕のいずれかのバイオマーカー。
〔４〕前記タンパク質が、１）、４）、８）～１０）、１３）～１７）、２３）、２４）、２８）、３２）、３７）、３８）、４２）、４４）、４５）、４７）、４８）、５７）、５９）、６０）、６６）、６８）、７０）、７３）、７４）、８０）、８１）、８３）、８６）、８７）、８９）、９４）、９８）、１００）、１０２）、１０３）、１０９）、１１２）～１１４）、１１８）、１２３）～１２６）、１２８）、１２９）、１３１）、１３２）、１３９）、１４１）、１４４）、１４７）、１５３）、１５５）、１５６）、１５９）、１６３）、および１６４）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、〔１〕または〔２〕のいずれかのバイオマーカー。
〔５〕前記タンパク質が、１）、５）、２８）、３１）、４２）、４５）、６１）、６８）、７５）、９３）、９８）、１０５）、１０７）、１２５）、１３２）、１５５）、１６０）、および１６２）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、〔１〕または〔２〕のいずれかのバイオマーカー。
〔６〕前記タンパク質が、１）、４）～６）、８）、１１）、１６）、２３）、２５）、２７）、４２）、４６）、４９）、５２）、５４）～５６）、５８）～６０）、６３）、６４）、６７）、６９）、７３）、７９）、８２）、９４）、９７）、９８）、１０３）、１０４）、１０７）、１１３）、１１５）、１１８）、１２２）、１２４）、１２７）、１３０）、１３４）、１４０）、１４２）、１５４）、１５８）、および１６０）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、〔１〕または〔２〕のいずれかのバイオマーカー。
〔７〕前記タンパク質が、１）、５）、４２）、９８）、１０７）、および１６０）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、〔１〕または〔２〕のいずれかのバイオマーカー。
〔８〕被験体から得られた胆汁含有サンプルにおいて、上記１種以上のタンパク質の量を解析することを含む、胆管がんの検査方法（好ましくは、タンパク質は、上記〔３〕～〔７〕に列挙された１種以上のタンパク質であってもよい）。
〔９〕下記（ａ）および（ｂ）を含む、〔８〕の方法：
（ａ）被験体から得られた胆汁含有サンプルから細胞外小胞を回収すること；および
（ｂ）回収された細胞外小胞において、前記１種以上のタンパク質の量を解析すること。
〔１０〕被験体が胆管がん患者である、〔８〕または〔９〕の方法。
〔１１〕上記１種以上のタンパク質の量の解析手段を含む、胆管がんの診断試薬（好ましくは、タンパク質は、上記〔３〕～〔７〕に列挙された１種以上のタンパク質であってもよい）。
〔１２〕前記解析手段が抗体である、〔１１〕の診断試薬。
〔１３〕細胞外小胞の回収手段をさらに含む、〔１１〕または〔１２〕の診断試薬。
〔１〕上記１種以上のタンパク質からなる、胆汁における胆管がんのバイオマーカー。
〔２〕前記バイオマーカーが、胆汁の細胞外小胞における胆管がんのバイオマーカーである、〔１〕のバイオマーカー。
〔３〕前記タンパク質が、１）～２３）、２５）～４０）、４２）～１０４）、１０６）～１３３）、１３５）～１３９）、および１４１）～１６５）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、〔１〕または〔２〕のいずれかのバイオマーカー。
〔４〕前記タンパク質が、１）、４）、８）～１０）、１３）～１７）、２３）、２４）、２８）、３２）、３７）、３８）、４２）、４４）、４５）、４７）、４８）、５７）、５９）、６０）、６６）、６８）、７０）、７３）、７４）、８０）、８１）、８３）、８６）、８７）、８９）、９４）、９８）、１００）、１０２）、１０３）、１０９）、１１２）～１１４）、１１８）、１２３）～１２６）、１２８）、１２９）、１３１）、１３２）、１３９）、１４１）、１４４）、１４７）、１５３）、１５５）、１５６）、１５９）、１６３）、および１６４）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、〔１〕または〔２〕のいずれかのバイオマーカー。
〔５〕前記タンパク質が、１）、５）、２８）、３１）、４２）、４５）、６１）、６８）、７５）、９３）、９８）、１０５）、１０７）、１２５）、１３２）、１５５）、１６０）、および１６２）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、〔１〕または〔２〕のいずれかのバイオマーカー。
〔６〕前記タンパク質が、１）、４）～６）、８）、１１）、１６）、２３）、２５）、２７）、４２）、４６）、４９）、５２）、５４）～５６）、５８）～６０）、６３）、６４）、６７）、６９）、７３）、７９）、８２）、９４）、９７）、９８）、１０３）、１０４）、１０７）、１１３）、１１５）、１１８）、１２２）、１２４）、１２７）、１３０）、１３４）、１４０）、１４２）、１５４）、１５８）、および１６０）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、〔１〕または〔２〕のいずれかのバイオマーカー。
〔７〕前記タンパク質が、１）、５）、４２）、９８）、１０７）、および１６０）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である、〔１〕または〔２〕のいずれかのバイオマーカー。
〔８〕被験体から得られた胆汁含有サンプルにおいて、上記１種以上のタンパク質の量を解析することを含む、胆管がんの検査方法（好ましくは、タンパク質は、上記〔３〕～〔７〕に列挙された１種以上のタンパク質であってもよい）。
〔９〕下記（ａ）および（ｂ）を含む、〔８〕の方法：
（ａ）被験体から得られた胆汁含有サンプルから細胞外小胞を回収すること；および
（ｂ）回収された細胞外小胞において、前記１種以上のタンパク質の量を解析すること。
〔１０〕被験体が胆管がん患者である、〔８〕または〔９〕の方法。
〔１１〕上記１種以上のタンパク質の量の解析手段を含む、胆管がんの診断試薬（好ましくは、タンパク質は、上記〔３〕～〔７〕に列挙された１種以上のタンパク質であってもよい）。
〔１２〕前記解析手段が抗体である、〔１１〕の診断試薬。
〔１３〕細胞外小胞の回収手段をさらに含む、〔１１〕または〔１２〕の診断試薬。
【発明の効果】
【0013】
本発明によれば、胆汁細胞診よりも高い診断感度および／または診断特異度で胆管がんを診断でき、しかも、胆管生検よりも低侵襲性で胆管がんを診断できる。例えば、本発明は、胆道狭窄の原因となる悪性疾患（胆管がん）とその他の良性疾患（例、硬化性胆管炎、慢性膵炎、胆石症などの炎症を伴う疾患）との鑑別に有用である。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】図１は、胆管がん患者および胆石患者由来胆汁中のＥＶに含まれるＲａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－２０（Ｑ９ＮＸ５７）の量の差異を示す箱ひげ図である（Ｆｏｌｄ Ｃｈａｎｇｅ：２１．４８；ｐ－ｖａｌｕｅ：０．０００７）。Ｓｔｏｎｅ：胆石患者由来胆汁中のＥＶに含まれるＲａｂ－２０の量（ｎ＝１０）；Ｃａｎｃｅｒ：胆管がん患者由来胆汁中のＥＶに含まれるＲａｂ－２０の量（ｎ＝１０）。箱ひげ図中の各種線は、以下である。ひげの下端の線：最小値（ｍｉｎｉｍｕｍ）；箱の下端の線：第一四分位数（ｌｏｗｅｒ ｑｕａｒｔｉｌｅ）；箱内の線：中央値（ｍｅｄｉａｎ）；箱の上端の線：第三四分位数（ｕｐｐｅｒ ｑｕａｒｔｉｌｅ）；ひげの上端の線：最大値（ｍａｘｉｍｕｍ）（図２～４も同様）。
【図2】図２は、胆管がん患者および胆石患者由来胆汁中のＥＶに含まれるロイシン－ｔＲＮＡリガーゼ（細胞質性）（Ｑ９Ｐ２Ｊ５）の量の差異を示す箱ひげ図である（Ｆｏｌｄ Ｃｈａｎｇｅ：３．２９；ｐ－ｖａｌｕｅ：０．０００２）。Ｓｔｏｎｅ：胆石患者由来胆汁中のＥＶに含まれるロイシン－ｔＲＮＡリガーゼ（細胞質性）の量（ｎ＝１０）；Ｃａｎｃｅｒ：胆管がん患者由来胆汁中のＥＶに含まれるロイシン－ｔＲＮＡリガーゼ（細胞質性）の量（ｎ＝１０）。
【発明を実施するための形態】
【0015】
１．本発明で利用されるタンパク質
本発明で利用されるタンパク質の個数は、１種以上である限り特に限定されないが、例えば、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、６種以上、７種以上、８種以上、９種以上、または１０種以上であってもよい。タンパク質の個数はまた、１６５種以下、１６０種以下、１５０種以下、１４０種以下、１３０種以下、１２０種以下、１１０種以下、１００種以下、９０種以下、８０種以下、７０種以下、６０種以下、５０種以下、４０種以下、３０種以下、２０種以下、１５種以下、または１０種以下であってもよい。さらに、タンパク質の個数は、簡便性の向上等の観点より、少数であってもよく、例えば、１種、２種、３種、４種、５種、または６種であってもよい。
本発明で利用されるタンパク質の個数は、１種以上である限り特に限定されないが、例えば、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、６種以上、７種以上、８種以上、９種以上、または１０種以上であってもよい。タンパク質の個数はまた、１６５種以下、１６０種以下、１５０種以下、１４０種以下、１３０種以下、１２０種以下、１１０種以下、１００種以下、９０種以下、８０種以下、７０種以下、６０種以下、５０種以下、４０種以下、３０種以下、２０種以下、１５種以下、または１０種以下であってもよい。さらに、タンパク質の個数は、簡便性の向上等の観点より、少数であってもよく、例えば、１種、２種、３種、４種、５種、または６種であってもよい。
【0016】
一実施形態では、本発明で利用されるタンパク質は、正常胆管細胞での培養上清のＥＶに含まれず、かつ胆管がん細胞の培養上清のＥＶに含まれることが既知のタンパク質以外のタンパク質であってもよい。このような既知のタンパク質は、２４）尿細管間質性腎炎抗原様、４１）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットα－１、１０５）上皮細胞接着分子、１３４）基底膜特異的ヘパラン硫酸プロテオグリカンコアタンパク質、および１４０）アポリポタンパク質Ｂ－１００である（非特許文献２の表１を参照）。したがって、本発明で利用されるタンパク質は、上記１）～２３）、２５）～４０）、４２）～１０４）、１０６）～１３３）、１３５）～１３９）、および１４１）～１６５）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質であってもよい。あるいは、本発明で測定されるタンパク質は、正常または癌性の胆管細胞での培養上清のＥＶに関する先行知見が存在しないタンパク質であってもよい。正常または癌性の胆管細胞での培養上清のＥＶに関する先行知見が存在するタンパク質は、上記５種の既知のタンパク質に加えて、２３）腫瘍感受性遺伝子１０１タンパク質、５８）プログラム細胞死６－相互作用タンパク質、１２１）クラスリン重鎖１であり得る（非特許文献２の表１、および本願の背景技術を参照）。したがって、本発明で利用されるタンパク質は、上記１）～２２）、２５）～４０）、４２）～５７）、５９）～１０４）、１０６）～１２０）、１２２）～１３３）、１３５）～１３９）、および１４１）～１６５）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質であってもよい。
【0017】
別の実施形態では、本発明で利用されるタンパク質は、胆汁中に含まれることが既知であるタンパク質（非特許文献１、３を参照）以外のタンパク質であってもよい。例えば、胆汁中に含まれることが既知であるタンパク質以外のタンパク質は、上記１）、４）、８）～１０）、１３）～１７）、２３）、２４）、２８）、３２）、３７）、３８）、４２）、４４）、４５）、４７）、４８）、５７）、５９）、６０）、６６）、６８）、７０）、７３）、７４）、８０）、８１）、８３）、８６）、８７）、８９）、９４）、９８）、１００）、１０２）、１０３）、１０９）、１１２）～１１４）、１１８）、１２３）～１２６）、１２８）、１２９）、１３１）、１３２）、１３９）、１４１）、１４４）、１４７）、１５３）、１５５）、１５６）、１５９）、１６３）、および１６４）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質であってもよい。本発明者らが把握する限り、これらのタンパク質は、胆汁中に含まれることが報告されていない。したがって、これらのタンパク質が胆汁のＥＶ中に含まれるという知見のみならず、胆汁中に含まれるという知見もまた新規であり得る。
【0018】
さらに別の実施形態では、本発明で利用されるタンパク質は、胆管がんに罹患していない患者（例えば、胆石症、硬化性胆管炎および慢性膵炎などの胆管において炎症を伴う良性疾患の患者）と比較して胆管がん患者の胆汁（特に、胆汁のＥＶ）中で著しい量の増加が認められるタンパク質であってもよい。このような著しい量の増加は、例えば３倍以上、好ましくは５倍以上、より好ましくは７倍以上、さらにより好ましくは９倍以上、特に好ましくは１０倍以上の増加である。このようなタンパク質は、後述の実施例より理解される。例えば、このような１０倍以上の量の増加が認められるタンパク質は、上記１）、５）、２８）、３１）、４２）、４５）、６１）、６８）、７５）、９３）、９８）、１０５）、１０７）、１２５）、１３２）、１５５）、１６０）、および１６２）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である。
【0019】
さらに別の実施形態では、本発明で利用されるタンパク質は、胆管がんに罹患していない患者（例えば、上述したような胆管において炎症を伴う良性疾患の患者）と比較して胆管がん患者の胆汁（特に、胆汁のＥＶ）中に含まれるタンパク質の量において高度な統計学的有意差が認められるタンパク質であってもよい。このような高度な統計学的有意差は、例えば０．０５未満、好ましくは０．０１未満のｐ値である。このようなタンパク質は、後述の実施例より理解される。例えば、高度な統計学的有意差（０．０１未満のｐ値）が認められるタンパク質は、上記１）、４）～６）、８）、１１）、１６）、２３）、２５）、２７）、４２）、４６）、４９）、５２）、５４）～５６）、５８）～６０）、６３）、６４）、６７）、６９）、７３）、７９）、８２）、９４）、９７）、９８）、１０３）、１０４）、１０７）、１１３）、１１５）、１１８）、１２２）、１２４）、１２７）、１３０）、１３４）、１４０）、１４２）、１５４）、１５８）、および１６０）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である。
【0020】
好ましい実施形態では、本発明で利用されるタンパク質は、胆管がんに罹患していない患者（例えば、上述したような胆管において炎症を伴う良性疾患の患者）と比較して胆管がん患者の胆汁中で１０倍以上の量の増加が高度な統計学的有意差（０．０１未満のｐ値）で認められるタンパク質であってもよい。このようなタンパク質は、後述の実施例より理解される。例えば、このようなタンパク質は、上記１）、５）、４２）、９８）、１０７）、および１６０）からなる群より選ばれる１種以上のタンパク質である。このようなタンパク質の利用は、胆管がんの検査において特に優れた診断感度および診断特異度を実現し得る。
【0021】
特定の実施形態では、本発明で利用されるタンパク質は、特定のタンパク質カテゴリーに属する１種以上のタンパク質であってもよい。このような特定のタンパク質カテゴリーとしては、例えば、酵素、リガンドタンパク質、膜タンパク質（例、レセプター、トランスポーター、細胞外マトリクスタンパク質）、アダプタータンパク質、シャペロンタンパク質、細胞骨格タンパク質、核酸結合タンパク質（例、転写因子）、およびこれらの共役タンパク質が挙げられる。
【0022】
特定の実施形態では、本発明で利用されるタンパク質は、特定のタンパク質ファミリーに属する１種以上のタンパク質であってもよい。このような特定のタンパク質ファミリーとしては、例えば、以下が挙げられる：
１’）Ｒａｓ関連タンパク質ファミリー（例、上記１）～３）のタンパク質）；
２’）クローディンファミリー（例、上記６）～８）のタンパク質）；
３’）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質（例、上記１２）～１６）のタンパク質）；
４’）アンコンベンショナルミオシンファミリー（例、上記１８）、１９）のタンパク質）；
５’）チューブリン関連タンパク質ファミリー（例、上記２５）のタンパク質等のチューブリン重合促進タンパク質ファミリーメンバー、上記２６）～２９）のタンパク質等のチューブリンβファミリー、および上記３０）、３１）のタンパク質等のチューブリンαファミリー）；
６’）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットファミリー（例、上記４０）、４１）のタンパク質）；
７’）ナトリウム／グルコース コトランスポーターファミリー（例、上記４２）、４３）のタンパク質）；
８’）セプチンファミリー（例、上記４６）、４７）のタンパク質）；
９’）ＡＴＰアーゼファミリー（例、上記５９）、６０）、６６）のタンパク質）；
１０’）ヘテロ核リボヌクレオプロテインファミリー（例、上記８７）～８９）のタンパク質）；
１１’）グアニンヌクレオチド結合タンパク質ファミリー（例、上記９０）～９２）のタンパク質）；
１２’）ガレクチンファミリー（例、上記１００）、１０１）のタンパク質）；
１３’）コアトマーサブユニットファミリー（例、上記１１８）、１１９）のタンパク質）；
１４’）荷電多胞体タンパク質ファミリー（例、上記１２２）～１２４）のタンパク質）；
１５’）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼファミリー（例、上記１３２）、１３３）のタンパク質）；
１６’）アポリポタンパク質ファミリー（例、上記１３８）～１４０）のタンパク質）；
１７’）アネキシンファミリー（例、上記１４２）、１４３）のタンパク質）；
１８’）アルド－ケトレダクターゼファミリー（例、上記１４５）、１４６）のタンパク質等のアルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバー）；
１９’）ＡＤＰ－リボシル化因子ファミリー（例、上記１４７）、１４８）のタンパク質）；ならびに
２０’）リボソーマルタンパク質ファミリー（例、上記１５１）～１５９）のタンパク質等の６０Ｓリボソーマルタンパク質、および上記１６０）～１６４）のタンパク質等の４０Ｓリボソーマルタンパク質）。
１’）Ｒａｓ関連タンパク質ファミリー（例、上記１）～３）のタンパク質）；
２’）クローディンファミリー（例、上記６）～８）のタンパク質）；
３’）液胞タンパク質ソーティング関連タンパク質（例、上記１２）～１６）のタンパク質）；
４’）アンコンベンショナルミオシンファミリー（例、上記１８）、１９）のタンパク質）；
５’）チューブリン関連タンパク質ファミリー（例、上記２５）のタンパク質等のチューブリン重合促進タンパク質ファミリーメンバー、上記２６）～２９）のタンパク質等のチューブリンβファミリー、および上記３０）、３１）のタンパク質等のチューブリンαファミリー）；
６’）ナトリウム／カリウム輸送ＡＴＰアーゼサブユニットファミリー（例、上記４０）、４１）のタンパク質）；
７’）ナトリウム／グルコース コトランスポーターファミリー（例、上記４２）、４３）のタンパク質）；
８’）セプチンファミリー（例、上記４６）、４７）のタンパク質）；
９’）ＡＴＰアーゼファミリー（例、上記５９）、６０）、６６）のタンパク質）；
１０’）ヘテロ核リボヌクレオプロテインファミリー（例、上記８７）～８９）のタンパク質）；
１１’）グアニンヌクレオチド結合タンパク質ファミリー（例、上記９０）～９２）のタンパク質）；
１２’）ガレクチンファミリー（例、上記１００）、１０１）のタンパク質）；
１３’）コアトマーサブユニットファミリー（例、上記１１８）、１１９）のタンパク質）；
１４’）荷電多胞体タンパク質ファミリー（例、上記１２２）～１２４）のタンパク質）；
１５’）β－１，４－ガラクトシルトランスフェラーゼファミリー（例、上記１３２）、１３３）のタンパク質）；
１６’）アポリポタンパク質ファミリー（例、上記１３８）～１４０）のタンパク質）；
１７’）アネキシンファミリー（例、上記１４２）、１４３）のタンパク質）；
１８’）アルド－ケトレダクターゼファミリー（例、上記１４５）、１４６）のタンパク質等のアルド－ケトレダクターゼファミリー１メンバー）；
１９’）ＡＤＰ－リボシル化因子ファミリー（例、上記１４７）、１４８）のタンパク質）；ならびに
２０’）リボソーマルタンパク質ファミリー（例、上記１５１）～１５９）のタンパク質等の６０Ｓリボソーマルタンパク質、および上記１６０）～１６４）のタンパク質等の４０Ｓリボソーマルタンパク質）。
【0023】
特定の実施形態では、本発明で利用されるタンパク質は、特定のタンパク質と他のタンパク質との組合せであってもよい。例えば、このような組合せは、１）、５）、４２）、９８）、１０７）、および１６０）からなる群より選ばれる１種以上の特定のタンパク質と、他のタンパク質との組合せであってもよい。
【0024】
２．バイオマーカー
本発明のバイオマーカーは、胆汁における胆管がんのバイオマーカーであり、上記１種以上のタンパク質からなるものである。
本発明のバイオマーカーは、胆汁における胆管がんのバイオマーカーであり、上記１種以上のタンパク質からなるものである。
【0025】
胆管がんは、胆道がんの一種の悪性腫瘍である。胆道がんは、１）肝門部領域胆管がん、および遠位胆管がんを含む胆管がん、２）肝内胆管がん、３）胆のうがん、ならびに４）乳頭部がん（十二指腸乳頭部がん）に分類することができる。本発明の実施例で対象とした胆管がんは、１）の胆管がんであり、２）～４）の胆道がんは除外されている。
【0026】
好ましくは、本発明のバイオマーカーは、胆汁の細胞外小胞における胆管がんのバイオマーカーであってもよい。
【0027】
細胞外小胞（ＥＶ）は、種々の種類の細胞から分泌される、膜構造を有する微小な小胞である。ＥＶとしては、例えば、エクソソーム、エクトソーム、およびアポトーシス胞が挙げられる。好ましくは、ＥＶは、エクソソームである。ＥＶはまた、そのサイズにより規定することができる。ＥＶのサイズは、例えば、３０～１０００ｎｍであり、好ましくは５０～３００ｎｍ、より好ましくは８０～２００ｎｍである。ＥＶのサイズの測定は、ＮａｎｏＳｉｇｈｔ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）により行うことができる。
【0028】
ＥＶはまた、ＥＶマーカーにより規定することができる。このようなＥＶマーカーとしては、例えば、ＥＶの内部マーカーおよび表面マーカーが挙げられる。ＥＶの内部マーカーとしては、例えば、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３、アクチンファミリー、ＴＳＧ１０１、ＡＬＩＸ、Ｃｈａｒｇｅｄ ｍｕｌｔｉｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｂｏｄｙ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＨＭＰ）ファミリー、Ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ ３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＧＡＰＤＨ）、ｐｏｌｙ（ＡＤＰ―ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）ファミリー、ＡＦＰ、ＣＡ１９－９、ＣＡ１２５、Ｆｌｏｔｉｌｌｉｎ－Ｉ、Ｆｌｏｔｉｌｌｉｎ－ＩＩ、Ｒａｂタンパク質、ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ（ＰＤＣＤ）６、ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｓｃｒａｍｂｌａｓｅ（ＰＬＳＣＲ）ファミリー、シトクロムＣオキシダーゼ（ＣＯＸ）ファミリー、ラミンファミリー、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、チューブリンファミリー、ＴＡＴＡ結合タンパク質（ＴＢＰ）、電位依存性アニオンチャネルタンパク質（ＶＤＡＣ）、アミロイドベータ、タウタンパク質が挙げられる。ＥＶの表面マーカーとしては、例えば、テトラスパニン膜タンパク質（ＥＶ膜特異的４回貫通膜タンパク質、例、ＣＤ９、ＣＤ６３、ＣＤ８１）、細胞外マトリクスメタロプロテアーゼ誘導物質（例、ＣＤ１４７）、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）７０、ＨＳＰ９０、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）Ｉ、リソソーム関連膜タンパク質（ＬＡＭＰ）１、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）－１、インテグリン、セラミド、コレステロール、ホスファチジルセリン、Ａｎｎｅｘｉｎｓ、Ｃａｖｅｏｌｉｎ－Ｉ、ＥｐＣＡＭが挙げられる。ＥＶマーカーは、好ましくはＥＶ表面マーカーであり、より好ましくはテトラスパニン膜タンパク質であり、さらにより好ましくはＣＤ９および／またはＣＤ６３である。
【0029】
ＥＶは、被験体の胆汁中に存在するものである限り、特に限定されない。被験体としては、例えば、哺乳動物（例、ヒト、サル等の霊長類；マウス、ラット、ウサギ等の齧歯類；ウシ、ブタ、ヤギ、ウマ、ヒツジ等の有蹄類、イヌ、ネコ等の食肉類）、鳥類（例、ニワトリ）が挙げられる。好ましくは、被験体は、ヒト等の哺乳動物である。臨床応用の観点からは、被験体は、好ましくはヒトである。この場合、本発明で利用されるタンパク質は、ヒトタンパク質である。ヒトタンパク質は、上述のアクセッション番号により特定されるタンパク質である。勿論、本発明で利用されるタンパク質は、人種間および／または個人間において生じ得る１個以上のアミノ酸残基の変異（例、置換、挿入、欠失）を有していてもよい。このような変異におけるアミノ酸残基の個数としては、例えば１～５０個、好ましくは１～３０個、より好ましくは１～２０個、さらにより好ましくは１～１０個、特に好ましくは１個、２個、３個、４個又は５個であってもよい。
【0030】
３．胆管がんの検査方法
本発明の方法は、被験体から得られた胆汁含有サンプルにおいて、上記１種以上のタンパク質の量を解析することを含む、胆管がんの検査方法である。
本発明の方法は、被験体から得られた胆汁含有サンプルにおいて、上記１種以上のタンパク質の量を解析することを含む、胆管がんの検査方法である。
【0031】
胆汁含有サンプルは、被験体から得ることができる。胆汁含有サンプルの一例は、胆汁サンプルである。被験体からの胆汁サンプルの入手は、任意の方法（例、非特許文献１、３、およびこれらの文献中で引用されている参考文献を参照）により行うことができる。胆汁含有サンプルの別の例は、糞便サンプルである。好ましくは、胆汁含有サンプルは、胆汁サンプルである。
【0032】
タンパク質の量の解析は、任意の方法により行うことができる。例えば、タンパク質の量の解析は、例えば、目的タンパク質に対する抗体（好ましくは、モノクローナル抗体）を用いたイムノアッセイにより行うことができる。目的タンパク質に対する抗体は、目的のタンパク質に結合する抗体であればよく、好ましくは、目的のタンパク質に特異的に結合する抗体である。イムノアッセイとしては、例えば、直接競合法、間接競合法、およびサンドイッチ法が挙げられる。また、このようなイムノアッセイとしては、化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）〔例、化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ）〕、免疫比濁法（ＴＩＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）（例、直接競合ＥＬＩＳＡ、間接競合ＥＬＩＳＡ、およびサンドイッチＥＬＩＳＡ）、放射イムノアッセイ（ＲＩＡ）、ラテックス凝集反応法、蛍光イムノアッセイ（ＦＩＡ）、およびイムノクロマトグラフィー法、ウェスタンブロッティング、免疫染色が挙げられる。複数タンパク質の量が解析される場合、プロテオーム分析が行われてもよい。あるいは、タンパク質の量の解析は、質量分析により行われてもよい。また、タンパク質の種類に応じて、タンパク質の量を解析することもできる。例えば、タンパク質が酵素である場合には、酵素反応後の当該酵素の基質もしくは生成物、または酵素反応の共役因子の変化量を指標にして、タンパク質の量を解析することができる。また、タンパク質がリガンド、アダプター等の結合性タンパク質である場合には、結合性タンパク質の結合標的に対する結合量を指標にして、タンパク質の量を解析することができる。好ましくは、タンパク質の量の解析は、簡便性、迅速性等の観点より、イムノアッセイにより行われる。
【0033】
本発明の方法は、下記（ａ）および（ｂ）を含んでいてもよい：
（ａ）被験体から得られた胆汁含有サンプルから細胞外小胞（ＥＶ）を回収すること；および
（ｂ）回収された細胞外小胞において、前記１種以上のタンパク質の量を解析すること。
（ａ）被験体から得られた胆汁含有サンプルから細胞外小胞（ＥＶ）を回収すること；および
（ｂ）回収された細胞外小胞において、前記１種以上のタンパク質の量を解析すること。
【0034】
（ａ）における回収は、液体サンプルからＥＶを回収できる任意の方法により行うことができる。このような方法としては、例えば、免疫沈降、超遠心分離（例、グアニジン塩化セシウム超遠心分離法）、ＡＧＰＣ（ＡｃｉｄＧｕａｎｉｄｉｎｉｕｍ－Ｐｈｅｎｏｌ－Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）法が挙げられる。ＥＶ回収後にタンパク質の量の解析をすることで、当該解析を阻害し得る物質の潜在的混入を防止でき、また、サンプル間の差異（例、胆汁含有サンプル中に存在する夾雑物）の影響を軽減できるため、高精度の解析が可能になる。好ましくは、回収は、免疫沈降により行うことができる。回収を免疫沈降により行う場合、上記潜在的混入をより防止でき、また、上記差異の影響をより防止できる。
【0035】
また、（ａ）における回収は、液体サンプルからＥＶを高効率で回収できる方法を用いてもよい。例えば、このような高効率の回収方法としては、ＥＶ含有サンプルをキレート剤で処理し、次いで、キレート剤で処理されたＥＶ含有サンプルからＥＶを分離することを含む方法を利用することができる（例、国際公開第２０１８／０７０４７９号）。
【0036】
キレート剤は、金属イオンとの配位結合が可能である配位部分を有する化合物またはその塩である。配位部分の数は、好ましくは２個以上、より好ましくは３個以上（例、３個または６個）である。配位部分としての配位原子としては、例えば、酸素原子、リン原子、窒素原子、硫黄原子、および塩素原子が挙げられる。配位原子は、好ましくは酸素原子またはリン原子であり、より好ましくは酸素原子である。配位部分としての配位基としては、例えば、上記配位原子を有する基が挙げられる。配位基は、好ましくはカルボン酸基またはリン酸基であり、より好ましくはカルボン酸基である。
【0037】
キレート剤としては、例えば、ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）（ＥＤＴＭＰ）、グリコールエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ）、並びにそれらの塩が挙げられる。塩としては、例えば、金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等の一価の金属塩、およびカルシウム塩、マグネシウム塩等の二価の金属塩）、無機塩（例、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物等のハロゲン化物塩、およびアンモニウム塩）、有機塩（例、アルキル基で置換されたアンモニウム塩）、および酸付加塩（例、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩、および酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等の塩）が挙げられる。
【0038】
キレート剤はまた、臨床検査用の採血管中に含まれる成分として汎用されるキレート剤であってもよい。このようなキレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＮＴＡ、ＨＥＤＴＡ、ＥＤＴＭＰ、ＨＩＤＡ、クエン酸およびそれらの塩が挙げられる。本発明では、このようなキレート剤の使用もまた、臨床応用の観点から望ましい。
【0039】
本発明では、１種のキレート剤を単独で使用してもよいし、複数種（例、２種、３種、４種）のキレート剤を併用してもよい。キレート剤の濃度は、キレート剤と併用される他の成分の種類および濃度等の因子によっても変動するが、例えば、１０ｍＭ～１０００ｍＭである。
【0040】
胆汁含有サンプルからのＥＶの回収が免疫沈降により行われる場合、免疫沈降は、ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質を用いて行うことができる。
【0041】
ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質としては、例えば、上述したＥＶ表面マーカーに対する抗体、アプタマー、ホスファチジルセリン結合タンパク質、セラミド結合タンパク質が挙げられる。本発明では、ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質として、単一の物質、または複数種（例、２種、３種、４種）の物質を用いることができる。
【0042】
好ましくは、ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質は、ＥＶの表面マーカーに対する特異性の確保、および調製の簡便さ等の観点より、ＥＶの表面マーカーに対する抗体であってもよい。抗体としては、例えば、全長抗体（例、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体）およびその抗原結合性断片が挙げられる。抗原結合性断片は、対象とするＥＶ表面マーカーに対する結合性を維持している抗体断片であればよく、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ等が挙げられる。本発明では、単一の抗体、または複数種（例、２種、３種、４種）の抗体を用いることができる。
【0043】
ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質（好ましくは、抗体）は、ＥＶの分離を容易にするための固相に固定されていてもよい。固相としては、例えば、ビーズおよび粒子（例、セファロースビーズ、アガロースビーズ、磁性ビーズ（磁性粒子））、支持体（例、プラスチックプレート等のプレート、メンブレン）が挙げられる。固相への物質の固定は、任意の方法により行うことができる。このように固相に固定された、ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質を、ＥＶを含む混合液と混合し、ＥＶ表面マーカーに結合する物質とＥＶの複合体を形成させ、この複合体を混合液から分離することで、ＥＶを混合液から分離することができる。例えば、固相としてビーズまたは粒子を用いる場合は、複合体の形成後に遠心分離し、上清を除くことで、ＥＶを混合液から分離することができる。固相として磁性ビーズを用いる場合は、複合体の形成後に集磁し上清を除くことで、ＥＶを混合液から分離してもよい。固相として支持体を用いる場合は、複合体の形成後に混合液を除くことで、ＥＶを混合液から分離することができる。
【0044】
ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質は、好ましくは、テトラスパニン膜タンパク質に対する親和性物質であり、さらにより好ましくはＣＤ９および／またはＣＤ６３に対する親和性物質である。
【0045】
胆汁含有サンプルをＥＶの表面マーカーに対する親和性物質と混合する温度は、ＥＶと親和性物質が結合でき、親和性物質を利用してＥＶを回収可能な温度である限り特に限定されない。このような温度は、例えば４～８０℃、好ましくは３５～６０℃であってもよい。ヒト血液サンプルをＥＶの表面マーカーに対する親和性物質で処理する時間は、ＥＶと親和性物質が結合できる十分な時間である限り特に限定されない。
【0046】
胆汁含有サンプルからのＥＶの回収が超遠心分離により行われる場合、超遠心分離は、超遠心分離機を用いて行うことができる。超遠心分離で印加される重力は、例えば、１０，０００×ｇ～２００，０００×ｇであり、好ましくは、７０，０００×ｇ～１５０，０００×ｇであってもよい。超遠心分離の時間は、例えば、０．５～２４時間であり、好ましくは１～５時間である。超遠心分離での温度は、例えば、４～３０℃である。超遠心分離は、１回または複数回（例、２回、３回）行ってもよい。
【0047】
（ｂ）における解析は、上述のタンパク質の量の解析と同様にして行うことができる。
【0048】
本発明の方法では、上述の１種以上のタンパク質の量の解析に基づいて、胆管がんの罹患の可能性が判定される。当該１種以上のタンパク質の解析の結果は、基準値と比較するための指標として利用される。胆管がんに罹患している被験体群は、胆管がんに罹患していない被験体群（例えば、上述したような胆管において炎症を伴う良性疾患の患者）に比し、当該１種以上のタンパク質の量が有意に高い。したがって、本発明の方法によれば、当該１種以上のタンパク質の量が基準値以上のとき、被験体は、胆管がんに罹患している可能性が高いと判定することができる。また、当該１種以上のタンパク質の量が基準値未満のとき、被験体は、胆管がんに罹患している可能性が低いと判定することができる。
【0049】
上記基準値としては、例えば、胆管がんに罹患している群を判別できるように適切に設定されたカットオフ値を利用することができる。カットオフ値は、その値を基準として疾患の判定をした場合に、高い診断感度（有病正診率）および高い診断特異度（無病正診率）の両方を満たす値である。診断感度（または単に感度）は、特定状態を有する被験体のうち、正しく診断される被験体の割合である。特定状態を有する全ての被験体について「陽性」の結果が得られる場合、感度は１００％である。診断特異度（または単に特異度）は、特定状態を有しない被験体のうち、正しく診断される被験体の割合である。特定状態を有しない全ての被験体について「陰性」の結果が得られる場合、特異度は１００％である。カットオフ値の算出方法は、本分野において周知である。
【0050】
本発明の方法はまた、上述の１種以上のタンパク質の量が基準値以上である患者に対して、胆管がんの治療剤（例、胆管がんに対する抗がん剤）を投与することを含んでいてもよい。このような投与をさらに含む本発明の方法は、胆管がんの治療法として有用である。
【0051】
４．胆管がんの診断試薬
本発明の診断試薬は、上記１種以上のタンパク質の量の解析手段を含む、胆管がんの診断試薬である。
本発明の診断試薬は、上記１種以上のタンパク質の量の解析手段を含む、胆管がんの診断試薬である。
【0052】
上記１種以上のタンパク質の量の解析手段としては、例えば、上記１種以上のタンパク質に対して特異的な１種以上の親和性物質が挙げられる。このような親和性物質としては例えば、抗体（例、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、またはこれらの結合性断片）、アプタマーが挙げられる。また、タンパク質の種類に応じた、タンパク質の量の解析手段を利用することもできる。例えば、タンパク質が酵素である場合には、酵素の基質もしくは生成物、またはその共役因子を、タンパク質の量の解析手段として利用することができる。また、タンパク質がリガンド、アダプター等の結合性タンパク質である場合には、結合性タンパク質の結合標的を、タンパク質の量の解析手段として利用することができる。簡便性、迅速性、解析精度等の観点より、タンパク質の量の解析手段は、好ましくは、親和性物質であり、より好ましくは抗体であり、さらにより好ましくはモノクローナル抗体である。解析手段は、上述したような固相に固定されていてもよく、標識物質等の物質と結合体化されていてもよい。本発明の診断試薬は、解析手段が固相に固定されていない場合には、さらに固相を含んでいてもよく、また、標識物質で標識されていない場合には、さらに標識物質を含んでいてもよい。本発明の診断試薬は、解析手段として上記１種以上のタンパク質に対する抗体を含む場合、さらに２次抗体を含んでいてもよい。２次抗体は、上記１種以上のタンパク質に対する抗体と異なるエピトープを標的とする上記１種以上のタンパク質に対する抗体（例、サンドイッチアッセイ用抗体）であってもよい。
【0053】
上記１種以上のタンパク質の量の解析手段の数は、上記１種以上のタンパク質の数に応じて適宜決定することができる。例えば、解析手段の数は、本発明で利用されるべきタンパク質の個数と同じに設定することができる。また、上記１種以上のタンパク質の一つに対し、２種以上の解析手段を用いることもできる。このような解析手段としては、例えば、このような一つのタンパク質中の同一または異なるエピトープに対する異なる２種以上の抗体が挙げられるが、一つのタンパク質中の異なるエピトープに対する異なる２種以上の抗体が好ましい。あるいは、本発明で利用されるべき２種以上の特定タンパク質がその総量としても胆管がんに罹患している被験体群で有意に高く、かつ当該２種以上の特定タンパク質がそれらに特異的な共通エピトープを有する場合（例、当該２種以上のタンパク質が特定ファミリーに属する場合）、共通エピトープに対する抗体を用いてこれらのタンパク質の総量を包括的に解析することによっても本発明の目的を達成できるため、解析手段の数は、本発明で利用されるべきタンパク質の個数よりも少ない数に設定することができる。したがって、本発明の診断試薬に含まれる解析手段の数は、本発明で利用されるべきタンパク質の個数以下の数に設定することができる。
【0054】
本発明の診断試薬は、ＥＶの回収手段をさらに含んでいてもよい。ＥＶの回収手段としては、ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質が挙げられる。ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質は上述のとおりである。ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質は、ＥＶの分離を容易にするための固相に固定されていてもよい。あるいは、ＥＶの表面マーカーに対する親和性物質が固相に固定されていない場合、本発明の診断試薬は、上述したような固相をさらに含んでいてもよい。本発明の診断試薬は、例えば、本発明の方法の迅速かつ簡便な実施に有用である。
【実施例】
【0055】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
【0056】
胆汁の細胞外小胞（ＥＶ）に含有されるタンパク質の量的差異で胆管がんの診断が可能かどうか検証するために、胆管がん患者由来胆汁１０例および良性疾患として胆石患者由来胆汁１０例のＥＶを用いてプロテオミクスを行った。
【0057】
（細胞外小胞の回収）
４００μＬの胆汁検体を、４００μＬのＥＤＴＡおよびＥＧＴＡ入りＰＢＳ（ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡの終濃度は５０ｍＭ、以下ＥＤ／ＥＧ）で希釈し、室温で１０分放置した後、１５，０００ｘｇ、４℃で１５分間遠心した。上清を新しいチューブに移し、６００μＬのＥＤ／ＥＧを加えた。溶液を０．２２μｍのフィルターに通し、その内１．４ｍＬを新しいチューブに移し、１００，０００ｘｇ、４℃で１時間超遠心した。上清を廃棄し、ペレットに１００μＬのＥＤ／ＥＧを加えた。よく懸濁した後、再度１００，０００ｘｇ、４℃で１時間超遠心した。上清を廃棄し、ペレットを回収してＥＶを得た。
４００μＬの胆汁検体を、４００μＬのＥＤＴＡおよびＥＧＴＡ入りＰＢＳ（ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡの終濃度は５０ｍＭ、以下ＥＤ／ＥＧ）で希釈し、室温で１０分放置した後、１５，０００ｘｇ、４℃で１５分間遠心した。上清を新しいチューブに移し、６００μＬのＥＤ／ＥＧを加えた。溶液を０．２２μｍのフィルターに通し、その内１．４ｍＬを新しいチューブに移し、１００，０００ｘｇ、４℃で１時間超遠心した。上清を廃棄し、ペレットに１００μＬのＥＤ／ＥＧを加えた。よく懸濁した後、再度１００，０００ｘｇ、４℃で１時間超遠心した。上清を廃棄し、ペレットを回収してＥＶを得た。
【0058】
（プロテオミクスのための処理および操作）
ペレットに４０μＬのＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ 重炭酸アンモニウム（シグマアルドリッチ社製）、５０ｍＭ ＤＴＴ／５０ｍＭ 重炭酸アンモニウムおよび２％ Ｒａｐｉｇｅｓｔ ＳＦ試薬（Ｗａｔｅｒｓ社製）／５０ｍＭ重炭酸アンモニウムを８：１：１の比率で混合したもの）を加え懸濁した。溶液を新しいチューブに移し、６０℃で３０分還元を行った。室温に戻した後に４μＬの１５０ｍＭ ヨードアセトアミド（和光純薬社製）／５０ｍＭ 重炭酸アンモニウムを添加し、遮光し３０分間室温で反応させた。
ペレットに４０μＬのＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ 重炭酸アンモニウム（シグマアルドリッチ社製）、５０ｍＭ ＤＴＴ／５０ｍＭ 重炭酸アンモニウムおよび２％ Ｒａｐｉｇｅｓｔ ＳＦ試薬（Ｗａｔｅｒｓ社製）／５０ｍＭ重炭酸アンモニウムを８：１：１の比率で混合したもの）を加え懸濁した。溶液を新しいチューブに移し、６０℃で３０分還元を行った。室温に戻した後に４μＬの１５０ｍＭ ヨードアセトアミド（和光純薬社製）／５０ｍＭ 重炭酸アンモニウムを添加し、遮光し３０分間室温で反応させた。
【0059】
反応後、１μｇ／μＬのＴｒｙｐｓｉｎ／Ｌｙｓ－Ｃ Ｍｉｘ， Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ Ｇｒａｄｅ（プロメガ社製）を１μＬ加え３７℃で１８時間インキュベートした。溶液に４μＬの１０％ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（サーモサイエンティフィック社製）を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。白濁していることを確認した後、１３，０００ｘｇ、１０分間室温遠心した。新しいチューブに上清を回収し、遠心エバポレーター（東京理化器械株式会社製）で凍結乾固させた。
【0060】
凍結乾固したサンプルを７０μＬの０．５％ ＴＦＡ／５％ アセトニトリル（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）で再溶解した後、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃ１８－Ｓｐｉｎ Ｃｏｌｕｍｎ，ＰｅｐＣｌｅａｎ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）で脱塩処理した。溶出液を遠心エバポレーターで凍結乾固させた。得られたペプチドに１０μＬの０．１％ギ酸水（サーモサイエンティフィック社製）を加えて溶解したのち、ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｕ３０００、質量分析装置：Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）で測定を行った。タンパク質の同定および定量解析はＰｒｏｔｅｏｍｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒ ２．２（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）で行った。
【0061】
得られたタンパク質ごとの定量値を基に、Ｗｅｌｃｈのｔ検定によるｐ値およびＦｏｌｄ Ｃｈａｎｇｅ（胆管がん／胆石）を算出し、差異が認められるタンパク質を抽出した（ｐ値 ０．０５未満、ＦｏｌｄＣｈａｎｇｅ ２以上）。結果を表１～５に示す。また、差異が認められるタンパク質の例としてＲａｓ関連タンパク質Ｒａｂ－２０（Ｑ９ＮＸ５７）、ロイシン－ｔＲＮＡリガーゼ（細胞質性）（Ｑ９Ｐ２Ｊ５）、第Ｘ凝固因子（Ｐ００７４２）、クローディン－３（Ｏ１５５５１）の結果を、図１～４に示す。
【0062】
その結果、胆管がん患者および良性疾患である胆石患者由来胆汁中のＥＶに含有されるタンパク質の量において統計学的有意差（ｐ＜０．０５）が認められたことから、胆管がんのマーカー候補として１６５種のタンパク質が同定された（表１～５、図１～４）。したがって、胆汁中のＥＶにより、胆管がんの判別が可能であることが示された。
【0063】
【表1】
【0064】
【表2】
【0065】
【表3】
【0066】
【表4】
【0067】
【表5】
【産業上の利用可能性】
【0068】
本発明は、例えば、胆管がんの臨床検査に有用である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】