特許 7474319 ヘテロ環式アミド化合物及びその製造方法並びに使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-16

(45)【発行日】2024-04-24

(54)【発明の名称】ヘテロ環式アミド化合物及びその製造方法並びに使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/14 20060101AFI20240417BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20240417BHJP

   C07H 15/26 20060101ALI20240417BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALI20240417BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20240417BHJP

   C07H 17/04 20060101ALI20240417BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240417BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20240417BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20240417BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20240417BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20240417BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240417BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240417BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20240417BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240417BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20240417BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240417BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240417BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240417BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240417BHJP

【ＦＩ】

C07D403/14

A61K31/4184

C07H15/26

A61K31/7056

C07D491/107

C07H17/04 CSP

A61K31/5377

C07D471/10 101

A61K31/438

C07D487/04 136

A61P1/02

C07D471/04 105P

C07D487/04 141

A61K31/4985

C07D417/14

A61P29/00

A61P31/00

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/02

A61P43/00 105

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2022505379

(86)(22)【出願日】2020-07-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-29

(86)【国際出願番号】 CN2020104506

(87)【国際公開番号】W WO2021013250

(87)【国際公開日】2021-01-28

【審査請求日】2022-03-09

(31)【優先権主張番号】201910676596.X

(32)【優先日】2019-07-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010695694.0

(32)【優先日】2020-07-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】521155852

【氏名又は名称】シャンハイ ジェミンケア ファーマシューティカル カンパニー，リミティド

(73)【特許権者】

【識別番号】521155863

【氏名又は名称】チアンシー ジェミンケア グループ カンパニー、リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ポン、チエンピャオ

(72)【発明者】

【氏名】クオ、シューチュン

(72)【発明者】

【氏名】リウ、ヤン

(72)【発明者】

【氏名】クオ、ハイピン

【審査官】伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２０－５３６１０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１９－５１０７９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１３４７０５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｈ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＡ）に示される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、
Ｌ_１は、－Ｏ－、－ＮＨ－及び単結合から選ばれ、
Ｒ_１は、ＨとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、

【化2】

Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員のヘテロシクロアルキル基及び５～６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員のヘテロシクロアルキル基又は５～６員のヘテロアリール基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｌ_２は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－から選ばれ、
Ｒ_４は、

【化3】

及びＣ_１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－は、１つ、２つ又は３つのＲ”で置換され、Ｒ”はＯＨ、ＮＨ_２、又は

【化4】

であり、
環Ａはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基又はテトラヒドロフラニル基であってｎは３又は４であるか、又は、環Ａは２，７－ジアザスピロ［４．５］デシル基又は２－オキサ６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル基であってｎは０であり、
ｍは、１、２、３、４、５及び６から選ばれ、
Ｒ_５は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、

【化5】

から選ばれ、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【化6】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基及びＣ_１－６アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基又はＣ_１－６アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_８は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【化7】

及びＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
もしくは、Ｒ_３はＲ_８に連結され、一つの５～６員のヘテロ環を形成し、
Ｒ_９、Ｒ_１２は、それぞれ独立して、ＨとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
もしくは、Ｒ_９はＲ_１３に結連結され、一つの３～７個の炭素原子を含む炭素鎖を形成し、
Ｔは、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【化8】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、５～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～１０員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、５～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基又は５～１０員のヘテロアリール基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲ’で置換され、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_３から選ばれ、
前記５～６員のヘテロシクロアルキル基、５～６員のヘテロアリール基、４～１０員のヘテロシクロアルキル基又は５～１０員のヘテロアリール基は、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれた１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）

【請求項2】

下記から選ばれる請求項１に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化9】

（ただし、
Ｌ_１は、－Ｏ－、－ＮＨ－及び単結合から選ばれ、
Ｒ_１は、ＨとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、

【化10】

Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員のヘテロシクロアルキル基及び５～６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員のヘテロシクロアルキル基又は５～６員のヘテロアリール基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｌ_２は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－から選ばれ、
Ｒ_４は、

【化11】

及びＣ_１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－は、１つ、２つ又は３つのＲ”で置換され、Ｒ”はＯＨ、ＮＨ_２、又は

【化12】

であり、
環Ａはテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基又はテトラヒドロフラニル基であってｎは３又は４であるか、又は、環Ａは２，７－ジアザスピロ［４．５］デシル基又は２－オキサ６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル基であってｎは０であり、
ｍは、１、２、３、４、５及び６から選ばれ、
Ｒ_５は、それぞれ独立して、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、

【化13】

から選ばれ、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【化14】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基及びＣ_１－６アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基又はＣ_１－６アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_９は、それぞれ独立して、ＨとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_１３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
もしくは、Ｒ_９はＲ_１３に連結され、一つの３～７個の炭素原子を含む炭素鎖を形成し、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【化15】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、５～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～１０員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、５～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基又は５～１０員のヘテロアリール基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲ’で置換され、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_３から選ばれ、
前記５～６員のヘテロシクロアルキル基、５～６員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロシクロアルキル基又は５～１０員のヘテロアリール基は、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれた１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）

【請求項3】

Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【化16】

Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、モルホリニル基、フェニル基、イミダゾリル基及びインドリル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、モルホリニル基、フェニル基、イミダゾリル基又はインドリル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲ’で置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、

【化17】

から選ばれる、請求項３に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ_１は、Ｈ、Ｍｅ、

【化18】

から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

構造単位

【化19】

は、Ｈ、

【化20】

から選ばれる、請求項５に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

構造単位

【化21】

から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

構造単位

【化22】

から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ_４は、

【化23】

【化24】

から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【化25】

Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基及びＣ_１－３アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基又はＣ_１－３アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、

【化26】

から選ばれる、請求項１０に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

構造単位

【化27】

は、－ＣＨ_２－、

【化28】

から選ばれる、請求項１又は１０に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

以下から選ばれる下記式の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬物組成物。

【請求項15】

ＳＴＩＮＧ媒介性疾患又はＳＴＩＮＧ媒介性腫瘍合併症の予防又は治療において使用するための、請求項１４に記載の薬物組成物、ここで前記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、癌、炎症、感染性疾患又は免疫関連疾患からなる群より選択される疾患を含む、前記薬物組成物。

【請求項16】

前記癌は、副腎皮質癌、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、骨関節癌、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視覚経路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、頭頸部癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、膵島細胞腫瘍、カポシ肉腫、腎臓癌、喉癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、毛細胞白血病、唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、黒色腫瘍、中皮腫、転移性扁平上皮癌、舌癌、多発性内分泌腺腫症候群、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体腫瘍、下垂体腫、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎骨盤及び尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイングファミリー肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫、子宮癌、子宮肉腫、小腸癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、喉癌、胸腺腫、尿道癌、子宮内膜症、膣癌、外陰癌、又はウィルムス腫瘍から選ばれる、請求項１５に記載の薬物組成物。

【請求項17】

前記ＳＴＩＮＧ媒介性腫瘍合併症は、悪性胸水から選ばれる、請求項１５に記載の薬物組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、ＣＮ２０１９１０６７６５９６．Ｘ（出願日：２０１９年０７月２５日）及びＣＮ２０２０１０６９５６９４．０（出願日：２０２０年０７月１７日）の優先権を主張する。

【0002】

本発明は、式（ＩＡ）に示される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩並びに該化合物をＳＴＩＮＧ作動剤とする使用に関する。

【背景技術】

【0003】

長い間、研究者らは患者の免疫系を活性化することによって、彼ら自体の免疫系が効果的に腫瘍と戦い、腫瘍細胞を完全に排除できるように試みた。しかし、腫瘍が自然に寛解する確率は非常に低いため、大部分の患者はそれから利益を得ることができない。前世紀の６０年代と７０年代に、ＢＣＧの注射、免疫系機能を非特異的強化させるなどの治療方法が現れた。８０年代に、Ｔ細胞とＮＫ細胞を活性化できるインターフェロン及びＩＬ－２も癌の治療に試みられたが、これらの方法は依然として、多くの制限があり、例えば、外因性サイトカインの血中半減期は非常に短いため、頻繁な投与と高用量で補う必要があることである。免疫系の非特異的活性化は、サイトカインストームなどの正常組織の炎症反応を引き起こすため、多くの治療法の毒性と副作用は非常に強い。体内で特異的治療効果がある有益なサイトカインの生成を誘発する免疫調節剤として、ＳＴＩＮＧを標的とする治療法は、この難点を解決するために希望をもたらした。

【0004】

現在、次の３つの方法でヒトＳＴＩＮＧが活性化されることが知られている。１）侵入中の細菌又は古細菌によって放出される外因性（３’，３’）環状ジヌクレオチド（ｃ－ｄｉＧＭＰ、ｃ－ｄｉＡＭＰ及びｃ－ＧＡＭＰ）に結合することによって活性化され、ＳＴＩＮＧが抗感染症における自然免疫活性化効果を有することが示されている。２）外因性二本鎖ＤＮＡ（例えば、侵入中の細菌、ウィルス又は原性動物によって放出される）又は哺乳動物における自己ＤＮＡが存在する時に誘発して生成された内因性環状ジヌクレオチドである（２’３’）環状グアノシン一リン酸アデニル酸一リン酸（２’，３’ｃ－ＧＡＭＰ）に結合することによって活性化され、ＳＴＩＮＧが内因性又は外因性ＤＮＡによって誘発される自然免疫活性化効果を有することが示されている。３）合成リガンドに結合することによって活性化される。

【0005】

ＳＴＩＮＧは細胞質内のＤＮＡセンサとして機能し、その活性化により、２つの下流経路であるＩＲＦ３とＮＦ－κＢが活性化され、それにより免疫系が活性化される。ＮＦ－κＢ経路の活性化は一連の下流炎症誘発性サイトカインの活性化を引き起こし、ＩＲＦ３経路の活性化はＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－α／β）の活性化、樹状細胞、細胞毒性細胞及びＮＫ細胞などの活性化を引き起こすことにより、抗腫瘍効果を果たす。

【0006】

ＤＮＡは通常、細胞核内にのみ存在するため（ミトコンドリアＤＮＡを除く）、人体のＤＮＡは通常、ＳＴＩＮＧタンパク質を活性化することができない。ただし、ＤＮＡが細胞質に漏出されると、ＳＴＩＮＧを活性化し、免疫応答を引き起こす。最近、放射線療法と化学療法もＳＴＩＮＧを活性化することができることが分かり、これは、死んだ腫瘍細胞内のＤＮＡ漏出によってＳＴＩＮＧの活性化を引き起こすからである可能性がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明の一態様において、本発明は、式（ＩＡ）に示される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供しており、

【0008】

【化1】

【0009】

ただし、
Ｌ_１は、－Ｏ－、－ＮＨ－及び単結合から選ばれ、
Ｒ_１は、ＨとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、

【0010】

【化2】

【0011】

Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員のヘテロシクロアルキル基及び５～６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員のヘテロシクロアルキル基又は５～６員のヘテロアリール基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｌ_２は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－から選ばれ、
Ｒ_４は、

【0012】

【化3】

【0013】

及びＣ_１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
環Ａは、４～１０員のヘテロシクロアルキル基及びＣ_３－１０シクロアルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれ、
ｍは、１、２、３、４、５及び６から選ばれ、
Ｒ_５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0014】

【化4】

【0015】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基及び５～６員のヘテロシクロアルキル－Ｌ_３－から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基又はＣ_１－６アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、前記５～６員のヘテロシクロアルキル－Ｌ_３－は、任意選択で１つ、２つ、３つ又は４つのＲで置換され、
Ｌ_３は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－及び－ＣＨ_２－から選ばれ、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0016】

【化5】

【0017】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基及びＣ_１－６アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基又はＣ_１－６アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、

【0018】

Ｒ_８は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【化6】

【0019】

及びＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、

【0020】

もしくは、Ｒ_３はＲ_８に結合され、５～６員のヘテロ環が形成され、
Ｒ_９、Ｒ_１２は、それぞれ独立して、ＨとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、Ｒ_１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
もしくは、Ｒ_９はＲ_１３に結合され、３～７個の炭素原子を含む炭素鎖が形成され、
Ｔは、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0021】

【化7】

【0022】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、５～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～１０員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、５～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基又は５～１０員のヘテロアリール基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲ’で置換され、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_３から選ばれ、
前記５～６員のヘテロシクロアルキル基、５～６員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロシクロアルキル基又は５～１０員のヘテロアリール基は、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれた１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

【0023】

本発明のいくつかの形態において、上記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩は、

【0024】

【化8】

【0025】

から選ばれ、ただし、
Ｌ_１は、－Ｏ－、－ＮＨ－及び単結合から選ばれ、
Ｒ_１は、ＨとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、

【0026】

【化9】

【0027】

Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員のヘテロシクロアルキル基及び５～６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員のヘテロシクロアルキル基又は５～６員のヘテロアリール基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｌ_２は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－から選ばれ、
Ｒ_４は、

【0028】

【化10】

【0029】

及びＣ_１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
環Ａは、５～１０員のヘテロシクロアルキル基及びＣ_３－１０シクロアルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれ、
ｍは、１、２、３、４、５及び６から選ばれ、
Ｒ_５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0030】

【化11】

【0031】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基及び５～６員のヘテロシクロアルキル－Ｌ_３－から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、前記５～６員のヘテロシクロアルキル－Ｌ_３－は、任意選択で１つ、２つ、３つ又は４つのＲで置換され、
Ｌ_３は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－及び－ＣＨ_２－から選ばれ、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0032】

【化12】

【0033】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基及びＣ_１－６アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基又はＣ_１－６アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_９は、それぞれ独立して、ＨとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_１３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
もしくは、Ｒ_９はＲ_１３に結合され、３～７個の炭素原子を含む炭素鎖が形成され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0034】

【化13】

【0035】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、５～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～１０員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、５～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基又は５～１０員のヘテロアリール基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲ’で置換され、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_３から選ばれ、
前記５～６員のヘテロシクロアルキル基、５～６員のヘテロアリール基、４～１０員のヘテロシクロアルキル基又は５～１０員のヘテロアリール基は、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれた１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

【0036】

本発明のいくつかの形態において、上記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩は、

【0037】

【化14】

【0038】

から選ばれ、ただし、
Ｌ_１は、－Ｏ－、－ＮＨ－及び単結合から選ばれ、
Ｒ_１は、ＨとＣ_１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、

【0039】

【化15】

【0040】

Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員のヘテロシクロアルキル基及び５～６員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_３－６シクロアルキル基、５～６員のヘテロシクロアルキル基又は５～６員のヘテロアリール基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｌ_２は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）－から選ばれ、
Ｒ_４は、

【0041】

【化16】

【0042】

及びＣ_１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
環Ａは、５～１０員のヘテロシクロアルキル基及びＣ_３－１０シクロアルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれ、
ｍは、１、２、３、４、５及び６から選ばれ、
Ｒ_５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0043】

【化17】

【0044】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基及び５～６員のヘテロシクロアルキル－Ｌ_３－から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、前記５～６員のヘテロシクロアルキル－Ｌ_３－は、任意選択で１つ、２つ、３つ又は４つのＲで置換され、
Ｌ_３は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－及び－ＣＨ_２－から選ばれ、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0045】

【化18】

【0046】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基及びＣ_１－６アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基又はＣ_１－６アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0047】

【化19】

【0048】

Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、５～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～１０員のヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルチオ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、５～６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基又は５～１０員のヘテロアリール基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲ’で置換され、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＨ_３から選ばれ、
前記５～６員のヘテロシクロアルキル基、５～６員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロシクロアルキル基又は５～１０員のヘテロアリール基は、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－及びＮから選ばれた１つ、２つ又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

【0049】

本発明のいくつかの形態において、上記Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0050】

【化20】

【0051】

Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、モルホリニル基、フェニル基、イミダゾリル基及びインドリル基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、モルホリニル基、フェニル基、イミダゾリル基又はインドリル基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲ’で置換され、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0052】

本発明のいくつかの形態において、上記Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、

【0053】

【化21】

【0054】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0055】

本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ_１は、Ｈ、Ｍｅ、

【0056】

【化22】

【0057】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0058】

本発明のいくつかの形態において、上記構造単位

【0059】

【化23】

【0060】

は、Ｈ、

【0061】

【化24】

【0062】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0063】

本発明のいくつかの形態において、上記環Ａは、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、テトラヒドロフラニル基、モルホリニル基、２，７－ジアザスピロ［４．５］デシル基及び２－オキサ６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル基から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0064】

本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ_５は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0065】

【化25】

【0066】

Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基、Ｃ_１－３アルキルアミノ基、モルホリニル－Ｌ_３－及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－Ｌ_３－から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基又はＣ_１－３アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、前記モルホリニル－Ｌ_３－又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－Ｌ_３－は、任意選択で１つ、２つ、３つ又は４つのＲで置換され、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0067】

本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ_５は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、

【0068】

【化26】

【0069】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0070】

本発明のいくつかの形態において、上記構造単位

【0071】

【化27】

【0072】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0073】

本発明のいくつかの形態において、上記構造単位

【0074】

【化28】

【0075】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0076】

本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ_４は、

【0077】

【化29】

【0078】

【化30】

【0079】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0080】

本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、

【0081】

【化31】

【0082】

Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基及びＣ_１－３アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、Ｃ_１－３アルキルチオ基又はＣ_１－３アルキルアミノ基は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲで置換され、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0083】

本発明のいくつかの形態において、上記Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ_３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｍｅ、

【0084】

【化32】

【0085】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0086】

本発明のいくつかの形態において、上記構造単位

【0087】

【化33】

【0088】

は、－ＣＨ_２－、

【0089】

【化34】

【0090】

から選ばれ、他の変数は、本発明で定義されたとおりである。

【0091】

本発明の別の態様において、本発明は、下記式化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩をさらに提供しており、

【0092】

【化35】

【0093】

【化36】

【0094】

【化37】

【0095】

【化38】

【0096】

【化39】

【0097】

から選ばれる。

【0098】

本発明のさらなる態様において、本発明は、薬物組成物をさらに提供する。

【0099】

本発明のいくつかの形態において、上記薬物組成物は、上記に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0100】

本発明のいくつかの形態において、上記薬物組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。

【0101】

本発明のさらなる態様において、本発明は、上記に記載の化合物又は薬学的に許容される塩、もしくは、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患の予防又は治療のための薬物の製造における上記に記載の薬物組成物の使用をさらに提供する。

【0102】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、癌、炎症、感染性疾患又は免疫関連疾患を含む。

【0103】

本発明のいくつかの形態において、上記癌は、副腎皮質癌、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、骨関節癌、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、視覚経路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、頭頸部癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、膵島細胞腫瘍、カポシ肉腫、腎臓癌、喉癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、毛細胞白血病、唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、黒色腫瘍、中皮腫、転移性扁平上皮癌、舌癌、多発性内分泌腺腫症候群、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体腫瘍、下垂体腫、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎骨盤及び尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイングファミリー肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫、子宮癌、子宮肉腫、小腸癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、喉癌、胸腺腫、尿道癌、子宮内膜症、膣癌、外陰癌、悪性胸水又はウィルムス腫瘍から選ばれる。

【0104】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、頭頸部癌から選ばれる。

【0105】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、乳癌から選ばれる。

【0106】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、結腸直腸癌から選ばれる。

【0107】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、黒色腫から選ばれる。

【0108】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、リンパ癌から選ばれる。

【0109】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、膀胱癌から選ばれる。

【0110】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、皮膚扁平上皮癌から選ばれる。

【0111】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、卵巣癌から選ばれる。

【0112】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、胃癌から選ばれる。

【0113】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、食道癌から選ばれる。

【0114】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性疾患は、前立腺癌から選ばれる。

【0115】

本発明のさらなる態様において、本発明は、上記に記載の化合物又は薬学的に許容される塩、もしくは、ＳＴＩＮＧ媒介性腫瘍合併症の予防又は治療のための薬物の製造における上記に記載の薬物組成物の使用をさらに提供する。

【0116】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性腫瘍合併症は、悪性胸水から選ばれる。

【0117】

本発明のいくつかの形態において、上記ＳＴＩＮＧ媒介性腫瘍合併症は、腹水から選ばれる。

【0118】

本発明のさらなる態様において、本発明は、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患の治療方法をさらに提供する。

【0119】

本発明のいくつかの形態において、上記方法は、ＳＴＩＮＧ媒介性疾患に罹患した患者への治療有効量の前記化合物又は薬学的に許容される塩、もしくは、治療有効量の前記的薬物組成物の投与を含む。

【0120】

定義及び説明
特に明記されていない限り、本明細書で使用される以下の用語及びフレーズは、以下の意味を持つことを意図する。特定の用語又はフレーズは、特定の定義なしに不確定又は不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。

【0121】

ここで使用される「薬学的に許容可能」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に適用され、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。

【0122】

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明によって発見された特定の置換基を有する化合物及び比較的毒性のない酸又は塩基で製造された、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基と化合物の中性形態との接触によって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸とこのような化合物の中性形態との接触によって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸塩、及び、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む有機酸塩を含み、アミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩及びグルクロン酸などの有機酸の塩をさらに含む。本発明のいくつかの特定の化合物は塩基性と酸性の官能基を含むため、任意の塩基又は酸付加塩に変換できる。

【0123】

本発明の薬学的に許容される塩は、酸又は塩基を含む親化合物から従来の化学方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、水又は有機溶媒又は両方の混合物において、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物と化学量論の適切な塩基又は酸との反応によって製造される。

【0124】

本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、シス異性体とトランス異性体、（－）－と（＋）－鏡像体、（Ｒ）－と（Ｓ）－鏡像体、非鏡像異性体、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体及びそのラセミ混合物、及び、鏡像異性体又は非鏡像体に富んだ混合物などの他の混合物を含むすべてのこのような化合物が想定され、これらの混合物はすべて、本発明の範囲内に属する。アルキル基などの置換基には別の不斉炭素原子が存在する場合もある。これらの異性体及びそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。

【0125】

特に明記されていない限り、実線の楔状結合

【0126】

【化40】

【0127】

本発明の化合物は、特に存在することができる。特に明記されていない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温下で、異なる官能基異性体が動的平衡であり、急速に相互変換できることを指す。互変異性体が可能である場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、ケト－エノール異性化やイミン－エンアミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。ヴァランス異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、結合電子の一部の再結合による相互変換を含む。その中で、ケト－エノール異性化の具体的な例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの２つの互変異性体の間の相互変換である。

【0128】

特に明記されていない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つの鏡像体に富む」又は「鏡像体に富む」という用語は、異性体又は鏡像体の含有量が１００％未満、そして、該異性体又は鏡像体の含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。

【0129】

特に明記されていない限り、「異性体過剰率」又は「鏡像体過剰率」という用語は、２つの異性体又は２つの鏡像体の相対的なパーセンテージの間の差を指す。例えば、一方の異性体又は鏡像体の含有量が９０％で、もう一方の異性体又は鏡像体の含有量が１０％である場合、異性体又は鏡像体の過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

【0130】

キラル合成又はキラル試薬又は他の従来技術によって光学活性（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を製造することができる。本発明の特定の化合物の鏡像体を得るために、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用によって製造することができ、その中で得られた非鏡像体混合物を分離し、純粋な所望の鏡像異性体を提供するために補助基を切断する。もしくは、分子に塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、適切な光学活性の酸又は塩基と非鏡像異性体の塩が形成され、次に当該分野で知られている従来の方法によって非鏡像異性体を分割し、続いて得られた純粋な鏡像体を回収する。さらに、鏡像異性体と非鏡像異性体の分離は通常、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーにより完成され、任意選択で化学的誘導体化の方法と組み合わせる（例えば、アミンからのカルバメートの形成）。本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な比率の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で化合物を標識することができる。また、例えば、重水素で水素を置換することによって重水化薬物を形成することができ、重水素と炭素によって形成された結合は通常の水素と炭素によって形成された結合よりも頑丈であり、重水素化されていない薬物に比べて、重水化薬物は毒性と副作用を減らし、薬物の安定性を高め、治療効果を向上させ、薬物の生物学的半減期を延長するなどの優位性がある。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性の有無に関係なく、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意選択」又は「任意選択で」という用語は、後述のイベント又は状況の発生が可能であるが、必ず発生することではなく、当該説明には前述のイベント又は状況が発生する場合や前述のイベント又は状況が発生しない場合が含まれる。

【0131】

「置換される」という用語は、特定の原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が置換基によって置換されることを指し、特定の原子価が正常であり、置換後の化合物が安定している限り、重水素と水素の変異体を含むことができる。置換基が酸素である（即ち、＝Ｏ）場合、２つの水素原子が置換されることを意味する。アリール基では酸素置換が発生しない。「任意選択で置換される」という用語は、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを指す。特に指定しない限り、置換基のタイプと数は、化学的に達成可能な基準で任意であってもよい。

【0132】

任意の変数（例えばＲ）が化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、それぞれの場合での定義はいずれも、独立している。したがって、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換される場合、前記基は、任意選択で最大２つのＲで置換可能であり、それぞれの場合でのＲはいずれも、独立したオプションがある。さらに、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定的な化合物を形成する場合にのみ許容される。

【0133】

－（ＣＲＲ）０－など、結合基の数が０である場合、該結合基が単結合であることを表す。

【0134】

変数の１つが単結合から選ばれる場合、結合された２つの基が直接結合されていることを表す。例えば、Ａ－Ｌ－Ｚにおいて、Ｌが単結合を表す場合、該構造が実際にはＡ－Ｚである。

【0135】

列挙された結合基がその結合方向を示さない場合、その結合方向は任意である。例えば、

【0136】

【化41】

【0137】

の結合基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は、左から右と同じ読み取り順序の方向に沿ってベンゼン環及びシクロペンタンに結合して

【0138】

【化42】

【0139】

を形成してもよく、左から右と反対の読み取り順序の方向に沿ってベンゼン環及びシクロペンタンに結合して

【0140】

【化43】

【0141】

を形成してもよい。前記結合基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定的な化合物を形成する場合にのみ許容される。

【0142】

特に指定しない限り、環内の原子の数は通常、環員の数として定義される。例えば、「５～６員環」とは、その周りに５～６個の原子が並べ替えられた「環」を指す。

【0143】

特に指定しない限り、「５～６員のヘテロ環」は、５～６個の環原子からなる飽和又は不飽和の環状基を指し、１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子であり、その中で窒素原子は任意選択で四級化され、窒素と硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。単環式と二環式環系を含み、二環式環系はスピロ環、パラ環式環及び架橋環を含む。さらに、該「５～６員のヘテロ環」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基と分子の残りの部分との結合位置を占めることができる。前記５～６員のヘテロ環は５員と６員のヘテロ環を含む。５～６員のヘテロ環の例は、

【0144】

【化44】

【0145】

などを含むが、これらに限定されない。

【0146】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－６アルキル基」という用語は、１～６個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ_１－６アルキル基は、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６及びＣ_５アルキル基などを含み、一価（メチル基など）、二価（メチレン基など）又は多価（メチン基など）であってもよい。Ｃ_１－６アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基とイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔ－ブチル基を含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。

【0147】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－３アルキル基」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ_１－３アルキル基は、Ｃ_１－２とＣ_２－３アルキル基などを含み、一価（メチル基など）、二価（メチレン基など）又は多価（メチン基など）であってもよい。Ｃ_１－３アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基とイソプロピル基を含む）などを含むが、これらに限定されない。

【0148】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－６アルコキシ基」という用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－６アルコキシ基は、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４及びＣ_３アルコキシ基などを含む。Ｃ_１－６アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基とイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）、ペンチルオキシ基（ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びネオペンチルオキシ基を含む）、ヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0149】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－３アルコキシ基」という用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－３アルコキシ基は、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシ基などを含む。Ｃ_１－３アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基とイソプロポキシ基を含む）などを含むが、これらに限定されない。

【0150】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－６アルキルアミノ基」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－６アルキルアミノ基は、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４、Ｃ_３及びＣ_２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ_１－６アルキルアミノ基の例は、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３などを含むが、これらに限定されない。

【0151】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－３アルキルアミノ基」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－３アルキルアミノ基は、Ｃ_１－２、Ｃ_３及びＣ_２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ_１－３アルキルアミノ基の例は、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されない。

【0152】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－６アルキルチオ基」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－６アルキルチオ基は、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４、Ｃ_３及びＣ_２アルキルチオ基などを含む。Ｃ_１－６アルキルチオ基の例は、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されない。

【0153】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－３アルキルチオ基」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－３アルキルチオ基は、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２及びＣ_３アルキルチオ基などを含む。Ｃ_１－３アルキルチオ基の例は、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されない。

【0154】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－６アルキルアミノ基」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－６アルキルアミノ基は、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４、Ｃ_３及びＣ_２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ_１－６アルキルアミノ基の例は、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３などを含むが、これらに限定されない。

【0155】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－４アルキルアミノ基」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～４個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－４アルキルアミノ基は、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－４、Ｃ_４、Ｃ_３及びＣ_２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ_１－４アルキルアミノ基の例は、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３などを含むが、これらに限定されない。

【0156】

特に指定しない限り、「Ｃ_１－３アルキルアミノ基」という用語は、アミノ基を介して分子の残りの部分に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－３アルキルアミノ基は、Ｃ_１－２、Ｃ_３及びＣ_２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ_１－３アルキルアミノ基の例は、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されない。

【0157】

特に指定しない限り、「５～６員のヘテロシクロアルキル基」という用語、それ自体又は他の用語との組み合わせはそれぞれ、５～６個の環原子からなる飽和環状基を表し、１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子であり、その中で窒素原子は任意選択で四級化され、窒素と硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。単環式と二環式環系を含み、二環式環系はスピロ環、パラ環式環及び架橋環を含む。さらに、該「５～６員のヘテロシクロアルキル基」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基と分子の残りの部分との結合位置を占めることができる。前記５～６員のヘテロシクロアルキル基は、５員と６員のヘテロシクロアルキル基を含む。５～６員のヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基又はホモピペリジニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0158】

特に指定しない限り、本発明の「Ｃ_６－１０アリール環」及び「Ｃ_６－１０アリール基」という用語は、交換可能に使用することができる。「Ｃ_６－１０アリール環」又は「Ｃ_６－１０アリール基」という用語は、６～１０個の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基を表し、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、その中で各環はいずれも芳香族である。一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_６－１０アリール基は、Ｃ_６－９、Ｃ_９、Ｃ_１０及びＣ_６アリール基などを含む。Ｃ_６－１０アリール基の例は、フェニル基、ナフチル基（１－ナフチルと２－ナフチルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

【0159】

特に指定しない限り、本発明の「５～１０員のヘテロアリール環」及び「５～１０員のヘテロアリール基」という用語は、交換可能に使用することができる。「５～１０員のヘテロアリール基」という用語は、５～１０個の環原子からなる共役π電子系を有する環状基を表し、１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、その中で各環はいずれも芳香族である。窒素原子は任意選択で四級化され、窒素と硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である）。５～１０員のヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記５～１０員のヘテロアリール基は、５～８員、５～７員、５～６員、５員及び６員のヘテロアリール基などを含む。前記５～１０員のヘテロアリール基の例は、ピロリル基（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリルと３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリルなどを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フリル基（２－フリルと３－フリルなどを含む）、チエニル基（２－チエニルと３－チエニルなどを含む）、ピリジル基（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル基、ピリミジル基（２－ピリミジルと４－ピリミジルなどを含む）、ベンゾチアゾリル基（５－ベンゾチアゾリルなどを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２－ベンゾイミダゾリルなどを含む）、ベンゾオキサゾリル、インドリル基（５－インドリルなどを含む）、イソキノリニル基（１－イソキノリニル及び５－イソキノリニルなどを含む）、キノキサリニル基（２－キノキサリニル及び５－キノキサリニルなどを含む）又はキノリニル基（３－キノリニルと６－キノリニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

【0160】

特に指定しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の特定のケースを含む。例えば、Ｃ_１－６は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５及びＣ_６を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の範囲も含む。例えば、Ｃ_１－６は、Ｃ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－４、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_２－５及びＣ_１－５などを含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環内の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、５～６員環は５員環と６員環を含む。

【0161】

本発明で使用される「治療」という用語は、疾患又は疾患の症状を治癒、緩和、軽減、改変、治療、改善、改進又は影響するために、前記疾患に罹患している又は前記疾患の症状を有する個体に、１つ又は複数の薬物、特に本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を投与することを指す。本明細書で使用される「予防」という用語は、個体が疾患に罹患することを防止するために、前記疾患に罹患しやすい体質を有する個体に、１つ又は複数の薬物、特に本明細書に記載の式（ＩＡ）又は式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を投与することを指す。化学反応に関与する場合、「処理」、「接触」及び「反応」という用語は、示された及び／又は所望の生成物を生成するために、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加・混合することを指す。理解すべきであることは、示された及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加した２つの試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、即ち、混合物には、生成された１つ又は複数の、最後に示された及び／又は所望の生成物を形成させる中間体が存在する可能性がある。

【0162】

本発明で使用される「有効量」という用語は、個体に有益な効果を生み出すための通常の十分な量を指す。従来の方法（例えば、モデリング、用量漸増研究又は臨床試験など）を従来の影響因子（例えば、投与方法、化合物の薬物動態、疾患の重症度及び経過、個体の病歴、個体の健康状態、薬物に対する個体の反応程度など）と組み合わせることによって、本発明の化合物の有効量を決定することができる。

【0163】

本発明の化合物は、以下に列挙された具体的な実施形態、他の化学合成方法と組み合わせて形成された実施形態及び当業者に周知の同等の置換方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができる。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0164】

本発明は、以下の略語を使用する。ａｑは水を表し、ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルムを表し、ＣＤ_３ＯＤは重水素化メタノールを表し、ＤＭＳＯ－ｄ_６は重水素化ジメチルスルホキシドを表し、Ｂｚはベンゾイル基を表し、ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を表す。

【図面の簡単な説明】

【0165】

【図1】ＣＴ－２６結腸癌同系マウスモデルに対する化合物１の有効性評価の結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0166】

以下、実施例によって本願を詳しく説明するが、本願に不利な制限があることを意味するものではない。本明細書では本願を詳しく説明したが、その具体的な実施形態も開示している。当業者にとって、本願の精神及び範囲から逸脱することなく、本願の具体的な実施形態に対する様々な変更及び改善を行うことは、明らかなことである。

【実施例】

【0167】

実施例１：化合物１の製造
ステップ１：化合物１－２の製造

【0168】

【化45】

【0169】

化合物１－１（８ｇ、３２．５７ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、７０．００ｍＬ）に溶解し、反応系を密閉管内で５０℃に加熱し、撹拌して２０ｈ反応させる。反応液を濾過し、得られた固体を石油エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、粗生成物１－２を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0170】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。

【0171】

ステップ２：化合物１－３の製造

【0172】

【化46】

【0173】

１５℃、窒素ガス保護の条件下で、化合物１－２（７．５ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、反応系に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（４０．７４ｇ、１６２．６２ｍｍｏｌ、１５．６７ｍＬ）（１．０Ｍのジクロロメタン溶液）を滴下し、加えた後、撹拌して２４ｈ反応させる。反応系を氷水（１２００ｍＬ）に注入し、３０ｍｉｎ撹拌し、濾過し、固体を真空で乾燥し、粗生成物１－３を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0174】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）。

【0175】

ステップ３：化合物１－４の製造

【0176】

【化47】

【0177】

化合物１－３（１．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及び（３－ブロモプロポキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（２．２８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．９１ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を加える。反応を１００℃に昇温し、２ｈ撹拌する。反応系を水（１５０ｍＬ）に注入し、濾過して固体を収集し、固体粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～１／１）、化合物１－４を得た。

【0178】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ １Ｈ）、７．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３１～４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８１～３．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９９～１．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）。

【0179】

ステップ４：化合物１－５の製造

【0180】

【化48】

【0181】

化合物１－２（２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、順にｔｅｒｔ－ブチルトランス－（４－アミノ－２－ブテニル）カルバメート（１．９４ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ、４．５３ｍＬ）を加える。反応を密閉管内で１００℃に昇温し、２４ｈ撹拌する。反応系を濾過し、固体を真空で乾燥し、粗生成物１－５を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0182】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６７６．２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７３～７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。

【0183】

ステップ５：化合物１－６の製造

【0184】

【化49】

【0185】

化合物１－５（２．８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｍ、２０ｍＬ）を加える。反応を１５℃で２ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮し、粗生成物１－６を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0186】

ステップ６：化合物１－８の製造

【0187】

【化50】

【0188】

化合物１－７（５ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（７．０５ｇ、４６．３５ｍｍｏｌ、６．９８ｍＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（６４４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応を４５℃で２ｈ撹拌する。トリエチルアミンを加えて溶液のｐＨ＝８に調節し、反応系を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、固体粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～０／１）、化合物１－８を得た。

【0189】

ステップ７：化合物１－９の製造

【0190】

【化51】

【0191】

０℃の条件下で、化合物１－８（５．６ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、順にイミダゾール（１．６２ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．８７ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を加える。１５℃に昇温し、１６ｈ撹拌する。水（２００ｍＬ）を加えて反応を急冷し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、固体粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～４／１）、化合物１－９を得た。

【0192】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５８～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４１～７．３２（ｍ、３Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８２～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄｔ、Ｊ＝４．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０～３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ｓ、３Ｈ）

【0193】

ステップ８：化合物１－１１の製造

【0194】

【化52】

【0195】

化合物１－１０（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、順にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）及び塩化オキサリル（９０６ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ、６２４μＬ）を加える。反応を１５℃で１ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮し、粗生成物１－１１を得た。さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0196】

ステップ９：化合物１－１２の製造

【0197】

【化53】

【0198】

０℃の条件下で、化合物１－１１（１．１２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（６９３ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液を加え、該温度下で１ｈ撹拌する。石油エーテル（３０ｍＬ）を加え、減圧下で体積の１／３に濃縮する。このプロセスを３回繰り返し、濾過して溶媒を除去し、固体を石油エーテルで洗浄し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物１－１２を得た。

【0199】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０～４．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４０ －１．３６（ｍ、３Ｈ）。

【0200】

ステップ１０：化合物１－１３の製造

【0201】

【化54】

【0202】

化合物１－４（３００ｍｇ、７７１．３７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、１．５４ｍＬ）を加える。反応を１５℃で１ｈ撹拌する。反応系に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物１－１３を得た。

【0203】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、４．６５～４６．２（ｍ、１Ｈ）、４．３２～４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６３～３．５９（ｍ、２Ｈ）、１．９６～１．９３（ｍ、２Ｈ）。

【0204】

ステップ１１：化合物１－１４の製造

【0205】

【化55】

【0206】

化合物１－１３（０．２ｇ、７２８．１８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（２２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３０４．０６μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（２０９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１４１μＬ）を加える。反応を１５℃で０．５ｈ撹拌する。反応系に水（１ｍＬ）を加えて反応を急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物１－１４を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0207】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、４．４２～４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．３５～４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）、２．２４～２．２１（ｍ、２Ｈ）。

【0208】

ステップ１２：化合物１－１５の製造

【0209】

【化56】

【0210】

化合物１－１４（１．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、順に水素化ナトリウム（７５６．４６ｍｇ、１８．９１ｍｍｏｌ、純度６０％）、化合物１－９（１．４０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加える。反応を１５℃で２ｈ撹拌する。反応系にメタノール（１０ｍＬ）を加えて反応を急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～５０／３）、化合物１－１５を得た。

【0211】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６７５．１。

【0212】

ステップ１３：化合物１－１６の製造

【0213】

【化57】

【0214】

化合物１－１５（２４０ｍｇ、３６７μｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、順に化合物１－６（２０６ｍｇ、７３５μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４７５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、６１０μＬ）及び炭酸水素ナトリウム（６２ｍｇ、７３４．８５μｍｏｌ）を加える。反応を１５０℃のマイクロ波条件下で３ｈ撹拌する。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～５／１）、化合物１－１６を得た。

【0215】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８９７．４。

【0216】

ステップ１４：化合物１－１７の製造

【0217】

【化58】

【0218】

０℃の条件下で、化合物１－１６（２２０ｍｇ、２４５．２６μｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム（４２７．０１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、次にアンモニア水（９１０．００ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２７％の水溶液）を加え、反応を１５℃に昇温し、１ｈ撹拌する。反応系にメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈する。飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物１－１７を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0219】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８３７．３。

【0220】

ステップ１５：化合物１－１８の製造

【0221】

【化59】

【0222】

０℃の条件下で、化合物１－１７（４０８ｍｇ、２５０．８８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、化合物１－１２（０．４Ｍの１，４－ジオキサン溶液、１．５７ｍＬ）を滴下し、次に１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、６２７．２１μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１５℃に昇温し、１６ｈ撹拌する。反応系に水（２ｍＬ）を加えて急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈する。飽和食塩水（３０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速分取シリカゲルプレートクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１）、化合物１－１８を得た。

【0223】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８０．５。

【0224】

ステップ１６：化合物１の製造

【0225】

【化60】

【0226】

０℃の条件下で、化合物１－１８（１２０ｍｇ、１０３．５１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．２３ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、８００μＬ）（８０％水溶液）を加え、反応を１５℃に昇温し、２ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速分取液相により分離し（分離条件：クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、流動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル］、アセトニトリル％：１８％～４８％）、化合物１（ＨＰＬＣ保持時間８．５３ｍｉｎ）を得た。

【0227】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝９５７．１。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．８３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５～６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、２Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、４Ｈ）、３．１１～２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、６Ｈ）。

【0228】

実施例２：化合物２の製造

【0229】

ステップ１：化合物２－１の製造

【0230】

【化61】

【0231】

化合物１－６（１．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び化合物１－４（２．０３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を加え、反応を密閉管内で１２０℃に昇温し、２４ｈ撹拌する。反応液を濾過し、濾過ケーキを乾燥し、粗生成物は高速分取シリカゲルプレートクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～１０／１）、化合物２－１を得た。

【0232】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）^＋＝６５５．１。

【0233】

ステップ２：化合物２－２の製造

【0234】

【化62】

【0235】

０℃の条件下で、化合物２－１（６８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ジチオン酸ナトリウム（１．８７ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、次にアンモニア水（３．３６ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ、２８％の水溶液）を加え、反応系を１５℃に昇温し、１ｈ撹拌する。反応液の固体を除去し、濾液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物２－２を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0236】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７３．１。

【0237】

ステップ３：化合物２－３の製造

【0238】

【化63】

【0239】

０℃の条件下で、化合物２－２（６００ｍｇ、９６３．４１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、３０ｍｉｎ以内で化合物１－１２（０．４Ｍの１，４－ジオキサン溶液、６．０２ｍＬ）を滴下し、次に１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミド塩酸塩（４６１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、６７０μＬ）を加え、反応を１５℃に昇温し、１６ｈ撹拌する。反応系に水（１０ｍＬ）を加えて急冷し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１８０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速分取シリカゲルプレートクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）、化合物２－３を得た。

【0240】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８９５．４。

【0241】

ステップ４：化合物２－４の製造

【0242】

【化64】

【0243】

化合物２－３（５５０ｍｇ、６１４．４６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、順に酢酸（５５４ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ、５２７．１４μＬ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、３．６９ｍＬ）を加える。反応を２０℃に昇温し、２０ｈ撹拌する。濾過して固体を除去し、濾液に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン及びメタノール混合溶液（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１、６０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～１０／１）、化合物２－４を得た。

【0244】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７８１．３。

【0245】

ステップ５：化合物２－５の製造

【0246】

【化65】

【0247】

０℃の条件下で、化合物２－４（３６ｍｇ、１６６．４９μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、順にＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（６５ｍｇ、８３．２４μｍｏｌ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボニルジイミド塩酸塩（２４ｍｇ、１２４．８７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、１６．６５μｍｏｌ）を加え、反応を１５℃に昇温し、２０ｈ撹拌する。反応系に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～５／１）、化合物２－５を得た。

【0248】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝９８０．６。

【0249】

ステップ６：化合物２の製造

【0250】

【化66】

【0251】

化合物２－５（８５ｍｇ、４２．２５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４．０Ｍ、５２８．１７μＬ）を加え、反応を１５℃で１ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速分取液相により分離し（分離条件：クロマトグラフィーカラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０μｍ、流動相：［水（０．２％のトリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル］、アセトニトリル％：２０％～５０％）、化合物２（ＨＰＬＣ保持時間６．９８ｍｉｎ）を得た。

【0252】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８８０．２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５１（ｓ、０．３Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．８６～５．８３（ｍ、２Ｈ）、５．０４～５．００（ｍ、４Ｈ）、４．６２～４．５６（ｍ、４Ｈ）、４．２１～４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０５～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．５２～３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０７～２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９７～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３６～１．３１（ｍ、６Ｈ）、０．９６～０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．９２～０．９０（ｍ、３Ｈ）。

【0253】

実施例３：化合物３の製造

【0254】

ステップ１：化合物３－３の製造

【0255】

【化67】

【0256】

化合物３－１（１０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、３－２（２３ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３ｈ撹拌する。反応系に酢酸エチル（８００ｍＬ）を加えて希釈し、有機相を飽和食塩水（４００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～１／９）、化合物３－３を得た。

【0257】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９～３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、１Ｈ）、１．０９～１．０２（ｍ、２８Ｈ）。

【0258】

ステップ２：化合物３－４の製造

【0259】

【化68】

【0260】

窒素ガス保護の条件下で、化合物３－３（１１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、順にアリルメチルカーボネート（４．７２ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．２４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．３１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃に昇温し、３ｈ撹拌し、反応系を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物３－４を得た。

【0261】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ５．９２（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．６、１０．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５～５．２４（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７～３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１３～０．９９（ｍ、２８Ｈ）。

【0262】

ステップ３：化合物３－５の製造

【0263】

【化69】

【0264】

窒素ガス保護の条件下で、化合物３－４（２．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（２６．９ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加える。室温下で１６ｈ撹拌し、０℃に降温し、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍＬ）を加え、過酸化水素溶液（２８ｍＬ、３０％の水溶液）を徐々に滴下し、反応系を室温に昇温し、３ｈ撹拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて反応を急冷し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～３／２）、化合物３－５を得た。

【0265】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１～３．７２（ｍ、８Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９５～１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７８～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．１０～１．０３（ｍ、２８Ｈ）。

【0266】

ステップ４：化合物３－６の製造

【0267】

【化70】

【0268】

窒素ガス保護の条件下で、化合物３－５（８５９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１－３（４４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を室温で２ｈ撹拌する。反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えて急冷し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝１／０～７／３）、化合物３－６を得た。

【0269】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－３１）^＋＝６３１．４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔｄ、Ｊ＝６．２、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９～３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．８７～３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１８～２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）、１．５１～１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．４０～１．２１（ｍ、４Ｈ）、１．１１～０．９６（ｍ、２８Ｈ）。

【0270】

ステップ５：化合物３－７の製造

【0271】

【化71】

【0272】

窒素ガス保護の条件下で、化合物３－６（５１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、化合物１－６（４１４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（６ｍＬ）に溶解し、順に炭酸水素ナトリウム（１２３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９９５ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応をマイクロ波管内で１４０℃に加熱し、マイクロ波で４ｈ反応させる。反応系を室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物３－７を得た。

【0273】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝９０７．６

【0274】

ステップ６：化合物３－８の製造

【0275】

【化72】

【0276】

０℃の条件下で、化合物３－７（２２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶液（１６ｍＬ、５／１のｖ／ｖ）に溶解し、順に亜ジチオン酸ナトリウム（１．０６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の水（４．０ｍＬ）溶液及び２８％のアンモニア水溶液（１．５８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、該温度下で３ｍｉｎ撹拌し、２２℃に昇温し、２ｈ撹拌する。反応系に飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物３－８を得た。

【0277】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８４７．４。

【0278】

ステップ７：化合物３－９の製造

【0279】

【化73】

【0280】

化合物３－８（８０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１６ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮し、粗生成物３－９を得た。

【0281】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８９７．４。

【0282】

ステップ８：化合物３－１０の製造

【0283】

【化74】

【0284】

化合物３－９（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解し、順に１－エチル－３－メチルピラゾリル－５－カルボン酸（８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５３．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で６５ｈ撹拌する。反応系に水（２０ｍＬ）を加えて反応を急冷し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物３－１０を得た。

【0285】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１１６９。

【0286】

ステップ９：化合物３の製造

【0287】

【化75】

【0288】

化合物３－１０（７３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌのテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温下で２ｈ撹拌する。反応系を減圧下で乾燥するまで濃縮し、粗生成物は高速液体クロマトグラフィーにより精製し（分離条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ^（Ｒ）Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ １０μｍ、流動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）、化合物３（ＨＰＬＣ保持時間：３．７６ｍｉｎ）を得た。

【0289】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝９２７．４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．７９（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９～７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｓ、２Ｈ）、５．８７～５．７６（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、４．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７～３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６７～３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．８２～１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。

【0290】

実施例４：化合物４の製造

【0291】

ステップ１：化合物４－１の製造

【0292】

【化76】

【0293】

０℃の条件下で、化合物１－３（２．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、３－（４－モルホリニル）－１－プロパノール（２．４４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．７２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．６４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を室温に昇温し、４ｈ撹拌。反応系に水（１００ｍＬ）を加えて急冷し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物３－１０を得た。

【0294】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４４．０

【0295】

ステップ２：化合物４－２の製造

【0296】

【化77】

【0297】

化合物４－１（１．６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、（４－アミノブト－２－エン－１－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．０６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、反応を密閉管内で１２０℃に加熱し、４２ｈ撹拌する。反応系を室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物３－１０を得た。

【0298】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９４．２

【0299】

ステップ３：化合物４－３の製造

【0300】

【化78】

【0301】

化合物４－２（１．６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（５ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加え、反応を室温下で２ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、順にメタノール（１０ｍＬ）、石油エーテル（１００ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ撹拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥し、化合物４－３を得た。

【0302】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９４．０

【0303】

ステップ４：化合物４－４の製造

【0304】

【化79】

【0305】

窒素ガス保護の条件下で、化合物１－８（４０ｇ、１４１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（２００ｍＬ、１．４２ｍｏｌ）及びトリメチルクロロシラン（５０ｍＬ、３９４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３ｈ撹拌する。反応系を濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、ｎ－ヘプタン（８００ｍＬ）を加え、３０ｍｉｎ撹拌し、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮し、粗生成物４－４を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0306】

ステップ５：化合物４－５の製造

【0307】

【化80】

【0308】

化合物４－４（５．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、順に４Ａ分子ふるい（５．０ｇ）、ｐ－アニスアルデヒド（１．９１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１．６４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０ｍｉｎ撹拌し、次に反応を－７８℃に降温し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（０．７８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、６ｈ撹拌し、１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１４．１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を室温下で８ｈ撹拌する。反応系を濾過し、濾液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物はメタノール（３５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合溶媒により叩解して精製し、化合物４－５を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0309】

ステップ６：化合物４－６の製造

【0310】

【化81】

【0311】

０℃、窒素ガス保護の条件下で、化合物４－５（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１４９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、６０％）を加え、０．５ｈ撹拌し、（３－ブロモプロポキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１．８８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、８ｈ撹拌し続ける。反応系に水（２０ｍＬ）を加えて急冷し、ｎ－ヘプタン（３０ｍＬ）を加えて希釈し、液体を分離し、有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物４－６を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0312】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）^＋＝５９７．３

【0313】

ステップ７：化合物４－７の製造

【0314】

【化82】

【0315】

窒素ガス保護の条件下で、化合物４－６（１．９２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に溶解し、室温下で１ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を加え、濾過し、濾過ケーキをメタノール（８ｍＬ）と水（１６ｍＬ）の混合溶媒に加えて叩解し、濾過し、濾過ケーキを乾燥し、４－７を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0316】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）^＋＝４８３．３

【0317】

ステップ８：化合物４－８の製造

【0318】

【化83】

【0319】

化合物４－７（２．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、順にトリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、メチルスルホニルクロリド（９９５ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２ｈ撹拌する。反応系に（２０ｍＬ）を加えて急冷し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物４－８を得た。

【0320】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１８）^＋＝５５６．０

【0321】

ステップ９：化合物４－９の製造

【0322】

【化84】

【0323】

化合物４－８（２．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及び化合物１－３（１．０８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃に昇温し、２ｈ撹拌する。反応系を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて急冷し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～４／１）、化合物４－９を得た。

【0324】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５９．０

【0325】

ステップ１０：化合物４－１０の製造

【0326】

【化85】

【0327】

窒素ガス保護の条件下で、化合物４－９（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び化合物４－３（４９５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（７ｍＬ）に溶解し、順にを炭酸水素ナトリウム（１０７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８４ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）加え、反応をマイクロ波で１４０℃に加熱し、４ｈ撹拌する。反応系を室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物４－１０を得た。

【0328】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１０１６．４

【0329】

ステップ１１：化合物４－１１の製造

【0330】

【化86】

【0331】

０℃の条件下で、化合物４－１０（１９５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及び２８％のアンモニア水（９９７ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール溶液（１２ｍＬ、４／１のｖ／ｖ）に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム（６６９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、０℃下で３０ｍｉｎ撹拌する。室温に昇温し、２ｈ撹拌し続ける。反応系に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～４／１）、化合物４－１１を得た。

【0332】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝９５６．４

【0333】

ステップ１２：化合物４－１２の製造

【0334】

【化87】

【0335】

化合物４－１１（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（４．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３ｈ撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物４－１２を得た。

【0336】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１００６．４

【0337】

ステップ１３：化合物４－１３の製造

【0338】

【化88】

【0339】

化合物４－１２（５３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶解し、順に１－エチル－３－メチルピラゾリル－５－カルボン酸（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で４２ｈ撹拌する。反応系に水（２０ｍＬ）を加えて急冷し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～１７／３）、化合物４－１３を得た。

【0340】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１２７８．６

【0341】

ステップ１４：化合物４の製造

【0342】

【化89】

【0343】

化合物４－１３（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温下で２ｈ撹拌する。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物は高速液体クロマトグラフィーにより精製し（分離条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ^（Ｒ）Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ １０μｍ、流動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）、化合物４（ＨＰＬＣ保持時間：３．５３ｍｉｎ）を得た。

【0344】

ＨＰＬＣ分析：クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６＊１００ｍｍ、３．５μｍ、流動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５％～９５％、７ｍｉｎ）

【0345】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１０７０．４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．８１（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．６６～７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．９４～４．９１（ｓ、６Ｈ）、４．６２～４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５８～４．４３（ｍ、５Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４６～３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．１７～３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１５～２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．５４～２．１１（ｍ、１１Ｈ）、１．７３～１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ、６Ｈ）。

【0346】

実施例５：化合物５の製造

【0347】

ステップ１：化合物５－１の製造

【0348】

【化90】

【0349】

化合物１－１０（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、順に塩化オキサリル（１６．５ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ）及び２滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、室温下で２ｈ撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物をエタノール（８０ｇ、１．７５ｍｏｌ、１０３ｍＬ）に溶解し、室温下で１ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて溶解し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物５－１を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0350】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１８３．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．５３～４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．３９～４．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．４７～１．２８（ｍ、６Ｈ）。

【0351】

ステップ２：化合物５－２の製造

【0352】

【化91】

【0353】

窒素ガス保護の条件下で、化合物５－１（１０．９ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、ヨードスクシンイミド（１６．０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃に昇温し、７２ｈ撹拌する。反応系を室温に冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて希釈し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～７／３）、化合物５－２を得た。

【0354】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０８．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．５３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．６６～１．３８（ｍ、６Ｈ）。

【0355】

ステップ３：化合物５－４の製造

【0356】

【化92】

【0357】

化合物５－３（２０ｇ、１５８．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素カリウム（１９．１ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ撹拌し、臭化ベンジル（２７．１ｇ、１５８．６ｍｍｏｌ、１８．８ｍＬ）を加え、４ｈ撹拌し続ける。反応系に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加えて希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ×２）、飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は叩解して精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２０／１、１２０ｍＬ）、化合物５－４を得た。

【0358】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１６．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２３～７．９５（ｍ、５Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）。

【0359】

ステップ４：化合物５－５の製造

【0360】

【化93】

【0361】

０℃条件下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（１４．６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、３０ｍｉｎ撹拌し、４－ペンチン－１－オール（４．６７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｉｎ撹拌し続け、化合物５－４（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に昇温し、１６ｈ撹拌する。反応系を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～７／３）、化合物５－５を得た。

【0362】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８３．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５０～７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２１～２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０８～１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。

【0363】

ステップ５：化合物５－６の製造

【0364】

【化94】

【0365】

窒素ガス保護の条件下で、化合物５－５（６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及び化合物５－２（７．８６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、順に塩化第一銅（１０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリス－ｏ－トリルホスフィンパラジウム（３０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１，１０－ｏ－フェナントロリン（１．１５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３．９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃で１６ｈ撹拌する。反応系を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／０～７／３）、化合物５－６を得た。

【0366】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６３．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５０～７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５～４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０～１．３７（ｍ、６Ｈ）。

【0367】

ステップ６：化合物５－７の製造

【0368】

【化95】

【0369】

化合物５－６（７．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（７４０ｍｇ、湿度１０％）を加え、反応を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で１８ｈ撹拌する。触媒を除去し、減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、粗生成物５－７を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0370】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７７．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８～１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４０～１．３４（ｍ、８Ｈ）。

【0371】

ステップ７：化合物５－８の製造

【0372】

【化96】

【0373】

化合物１－５（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉（３．０１ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を４０℃に昇温し、４ｈ撹拌する。反応系を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、水（５ｍＬ）を加えて溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを７～８に調節し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～２３／２）、化合物５－８を得た。

【0374】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５１．２

【0375】

ステップ８：化合物５－９の製造

【0376】

【化97】

【0377】

化合物５－８（２．０８ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（６２９ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加える。室温下で６２ｈ撹拌する。濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（１００ｍＬ）で叩解して精製し、濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥し、化合物５－９を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0378】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７６．２

【0379】

ステップ９：化合物５－１０の製造

【0380】

【化98】

【0381】

化合物５－９（２．３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（３０ｍＬ）に溶解し、順に化合物５－７（２．１９ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で６０ｈ撹拌する。反応系に酢酸エチル（８００ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９３／７）、化合物５－１０を得た。

【0382】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７３４．６

【0383】

ステップ１０：化合物５－１１の製造

【0384】

【化99】

【0385】

化合物５－１０（３．２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩化水素のメタノール溶液（１０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温下で２ｈ撹拌する。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物５－１１を得た。

【0386】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３４．５

【0387】

ステップ１１：化合物５－１２の製造

【0388】

【化100】

【0389】

窒素ガス保護の条件下で、化合物１－１５（３５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び化合物５－１１（６４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、順に炭酸水素ナトリウム（８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９３ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応を１４０℃に昇温し、マイクロ波で４ｈ反応させる。反応系を室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物５－１２を得た。

【0390】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１２５０．５

【0391】

ステップ１１：化合物５－１３の製造

【0392】

【化101】

【0393】

０℃の条件下で、化合物５－１２（１．０２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、順に亜ジチオン酸ナトリウム（１．７１ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の水（４．０ｍＬ）溶液及び２８％のアンモニア水（３．１８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温下で３ｈ撹拌する。反応系に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物５－１３を得た。

【0394】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１２２０．８

【0395】

ステップ１２：化合物５－１４の製造

【0396】

【化102】

【0397】

化合物５－１３（４４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（３８．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で１６ｈ撹拌する。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物５－１４を得た。

【0398】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１２４５．８

【0399】

ステップ１３：化合物５－１５の製造

【0400】

【化103】

【0401】

化合物５－１４（３３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、室温下で１６ｈ撹拌する。希塩酸（１．０ｍｏｌ／Ｌ）で反応系のｐＨを５．０に調節し、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物５－１５を得た。

【0402】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１２１７．８

【0403】

ステップ１４：化合物５－１６の製造

【0404】

【化104】

【0405】

化合物５－１５（３０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１２ｍＬ）に溶解し、順に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７２．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１．３ｍｇ、０．４５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温下で２４ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～９／１）、化合物５－１６を得た。

【0406】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１２００．２

【0407】

ステップ１５：化合物５の製造

【0408】

【化105】

【0409】

化合物５－１６（２０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温下で２ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物は高速液体クロマトグラフィーにより精製し（分離条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ^（Ｒ）Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ １０μｍ、流動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）、化合物５（ＨＰＬＣ保持時間：３．７４ｍｉｎ）を得た。

【0410】

ＨＰＬＣ分析：クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６＊１００ｍｍ、３．５μｍ、流動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ％：５％～９５％、７ｍｉｎ；

【0411】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝９９６．８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．８９（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５～７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．６８～５．６６（ｍ、２Ｈ）、４．９６～４．８１（ｍ、６Ｈ）、４．６４～４．６３（ｍ、３Ｈ）、４．４６～４．４２（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．４８～３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．０８～２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７１～２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．７６～１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．４９～１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．３３～１．２７（ｍ、６Ｈ）。

【0412】

実施例６：化合物６の製造

【0413】

ステップ１：化合物６－１の製造

【0414】

【化106】

【0415】

窒素ガス保護の条件下で、化合物６－１（２．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、順に（２－ブロモエトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃に昇温し、３ｈ撹拌する。反応系に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０／１～２／５）、化合物６－２を得た。

【0416】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７５．１

【0417】

ステップ２：化合物６－３の製造

【0418】

【化107】

【0419】

化合物１－６（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をブタノール（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２５．８４ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｉｎ撹拌し、次に化合物６－２（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を密閉管内で１２０℃に昇温し、４８ｈ撹拌する。反応系を室温に冷却し、濾過し、濾過残留物をエタノール（３ｍＬ）で洗浄し、粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）内で１０ｍｉｎ撹拌し、濾過し、固体を酢酸エチル（５ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥し、化合物６－３を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0420】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１９．３

【0421】

ステップ３：化合物６－４の製造

【0422】

【化108】

【0423】

０℃の条件下で、化合物６－３（１．９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、順に亜ジチオン酸ナトリウム（４．３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）溶液と２８％のアンモニア水（８．５ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温下で２０ｍｉｎ撹拌する。反応系に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物６－４を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0424】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５９．４

【0425】

ステップ４：化合物６－５の製造

【0426】

【化109】

【0427】

化合物６－４（１．９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（１．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加える。１５℃条件下で２ｈ撹拌する。反応系を濾過し、固体を収集し、メタノール／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１：１、５ｍＬ×４）で洗浄し、粗生成物６－５を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0428】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０９．４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．７２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、８．１３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５６～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４～７．３４（ｍ、４Ｈ）、５．９８～５．６９（ｍ、２Ｈ）、５．０３～４．８１（ｍ、４Ｈ）、４．１７～４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８２～３．７１（ｍ、５Ｈ）、０．８４～０．７６（ｍ、９Ｈ）、－０．０１～－０．０８（ｍ、６Ｈ）。

【0429】

ステップ５：化合物６－６の製造

【0430】

【化110】

【0431】

化合物６－５（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾリル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（２．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ撹拌し、１－エチル－３－メチルピラゾリル－５－カルボン酸（１．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、１２ｈ撹拌し続ける。反応系に水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えて急冷し、３ｈ撹拌し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、固体を除去し、有機相を水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１／０～５／１）、化合物６－６を得た。

【0432】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８８１．４

【0433】

ステップ６：化合物６－７の製造

【0434】

【化111】

【0435】

化合物６－６（０．４ｇ、４５４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加える。１５℃条件下で１８ｈ撹拌する。反応系を濾過し、固体を収集し、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で洗浄し、粗生成物６－７を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0436】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７６７．３

【0437】

ステップ７：化合物６－８の製造

【0438】

【化112】

【0439】

化合物６－７（２６５ｍｇ、３４５．６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｉｎ撹拌し、メタンスルホニルクロリド（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え続け、反応を１５℃で２ｈ撹拌する。反応系に水（８０ｍＬ）を加えて急冷し、ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１、３０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物はアセトニトリル／イソプロピルエーテル（ｖ／ｖ＝１／１、６ｍＬ）により叩解して精製し、化合物６－８を得た。

【0440】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．０５～７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２～７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７～５．７５（ｍ、２Ｈ）、５．１１～４．８６（ｍ、４Ｈ）、４．５５～４．４１（ｍ、８Ｈ）、４．３５～４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．７８～３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１０～２．０７（ｍ、６Ｈ）、１．２８～１．２１（ｍ、６Ｈ）。

【0441】

ステップ８：化合物６－１０の製造

【0442】

【化113】

【0443】

化合物６－８（１１０ｍｇ、１３０．２μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８４．６ｍｇ、６１２．２μｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４２．３ｍｇ、２５４．９μｍｏｌ）及び化合物６－９（１４３．９ｍｇ、５９８．５μｍｏｌ）を加え、反応を６０℃に昇温し、１ｈ撹拌し、次に８０℃に昇温し、８ｈ撹拌する。反応系を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、液体を分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物６－１０を得て、さらに精製することなく次の反応で直接使用された。

【0444】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝９８９．５

【0445】

ステップ９：化合物６の製造

【0446】

【化114】

【0447】

化合物６－１０（０．２ｇ、２０２．２μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１．５ｈ撹拌する。反応系を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物は高速液体クロマトグラフィーにより精製し（分離条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ^（Ｒ）Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ、流動相：［水（０．２２５％トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル］、Ｂ％：１０％～４０％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）、化合物６（ＨＰＬＣ保持時間：８．２２ｍｉｎ）を得た。

【0448】

ＨＰＬＣ分析：クロマトグラフィーカラム：ＹＭＣｐａｃｋ－ＯＤＳ ＡＱ １５０＊４．６ＭＭ ５μｍ、流動相：［水（０．２２５％トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル］、Ｂ％：５％～９５％）

【0449】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８８９．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８９～５．７８（ｍ、２Ｈ）、５．０２～４．９５（ｍ、４Ｈ）、４．６６～４．５１（ｍ、４Ｈ）、４．０３～３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２９～３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１８～３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２～２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．３４～２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１６～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９０～１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６１～１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．３９～１．２７（ｍ、６Ｈ）。

【0450】

実施例６：化合物７の製造

【0451】

ステップ１：化合物７－１の製造

【0452】

【化115】

【0453】

化合物２－４（１００ｍｇ、１２８．０７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２１４μＬ）、メタンスルホニルクロリド（１４７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９９μＬ）を加え、反応を１５℃で１ｈ撹拌する。反応系に水（０．５ｍＬ）を加えて急冷し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１、５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は酢酸エチル（３ｍＬ）により叩解して精製し、化合物７－１を得た。

【0454】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝８５９．４．

【0455】

ステップ２：化合物７－２の製造

【0456】

【化116】

【0457】

化合物７－１（６０ｍｇ、６９．８６μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、化合物７－２（８０ｍｇ、４１９．１３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７ｍｇ、５５８．８４μｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１ｍｇ、６．９９μｍｏｌ）を加え、反応を５０℃に昇温し、１ｈ撹拌し、次に６０℃に昇温し、２ｈ撹拌する。反応系を室温に冷却し、固体を除去し、濾液に水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）及びジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１、５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物は高速液体クロマトグラフィーにより精製し（分離条件：クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ、流動相：［水（０．２％トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル］、Ｂ％：１８％～４８％、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ）、化合物５（ＨＰＬＣ保持時間：７．００ｍｉｎ）を得た。

【0458】

ＨＰＬＣ分析：クロマトグラフィーカラム：ＹＭＣｐａｃｋ－ＯＤＳ ＡＱ １５０＊４．６ＭＭ ５μｍ、流動相：［水（０．２２５％トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル］、Ｂ％：５％～９５％）

【0459】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７８１．３。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、４Ｈ）、４．６８（ｓ、４Ｈ）、４．６６～４．５４（ｍ、４Ｈ）、３．９６～３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、４Ｈ）、２．６３～２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．６４～１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４１～１．２３（ｍ、６Ｈ）。

【0460】

実験例１：ＳＴＩＮＧインビトロ結合アッセイ実験
蛍光偏光アッセイ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ、ＦＰ ａｓｓａｙ）は、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質に対する化合物の親和性を検出するために使用される。反応系にはフルオレセインにより標識された一定量のｃ－ｄｉ－ＧＭＰ及び様々な濃度の試験化合物がある。組換えヒトＳＴＩＮＧのＣ末端タンパク質を加える場合、２つの小分子がタンパク質と競合的に結合される。フルオレセインにより標識された結合状態のｃ－ｄｉ－ＧＭＰは液相でゆっくりと回転し、この時に検出された蛍光偏光度も高くなる。蛍光偏光度は、試験化合物の濃度及び親和性に反比例する。反応系の偏光の大きさを検出することにより、ヒトＳＴＩＮＧに対する試験化合物の親和性を正確に把握することができる。

【0461】

実験で使用された可溶性ヒトＳＴＩＮＧタンパク質配列は、アミノ酸１４０からアミノ酸３７９の範囲で、ヒト野生型小胞体結合タンパク質ＳＴＩＮＧのＣ末端部分から切り取ったものである。ヒトＳＴＩＮＧタンパク質には、配列が異なる様々な対立遺伝子があり、対立遺伝子が異なる場合、ＣＤＮに対する親和性も異なる（Ｙｉ，ｅｔ．ａｌ．，『Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＳＴＩＮＧ ｃａｎ ａｆｆｅｃｔ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ』ＰＬＯＳ ＯＮＥ．２０１３，８（１０）、ｅ７７８４６）。野生型ＳＴＩＮＧ配列（Ｇ２３０，Ｒ２３２，Ｒ２９３）は全体の約５７．９％を占めた。組換えＳＴＩＮＧタンパク質のＮ末端は６Ｈｉｓ－ＳＵＭＯ配列であり、それによりタンパク質の正しい折り畳み及び精製を容易にし、プロテアーゼ切除後、Ｃ末端ＳＴＩＮＧはＦＰアッセイに使用される。

【0462】

ＦＰアッセイは３８４ウェルプレートを使用し、各ウェルの１０μｌ反応系にフルオレセインにより標識された最終濃度３０ｎＭのｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、１０μＭのヒトＳＴＩＮＧタンパク質及び様々な濃度の参照化合物又は試験化合物を加えた。１０００ｇで１分間遠心分離し、室温、暗所で３０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取った。

【0463】

前述のＳＴＩＮＧインビトロ結合アッセイの実験結果は表１に示されている。

【0464】

【表1】

【0465】

結論：ＦＰ親和性アッセイにおいて、本発明の化合物はヒト野生型ＳＴＩＮＧタンパク質に対する内因性２’３’－ｃＧＡＭＰの親和性よりも高いことが示されている。

【0466】

実験例２：ＴＨＰ－ｄｕａｌインビトロ結合アッセイ実験
実験で使用されたＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^ＴＭ細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ目次コード：ｔｈｐｄ－ｎｆｉｓ）は、２つの誘導性レポーター遺伝子をヒト単球細胞株ＴＨＰ１に安定的に結合することによって構築された。分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子のプロモーター配列組成は、１つのＩＦＮ－βの基本プロモーター、上流の５つのＮＦ－κＢ共発現転写応答エレメント（ＮＦ－κＢ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）のコピー及び３つのｃ－Ｒｅｌ結合部位のコピーを含む。分泌されたルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉａ）レポーター遺伝子は、５つのインターフェロン刺激応答エレメント（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（ＩＦＮ）－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）及び１つのＩＳＧ５４の基本プロモーターによって駆動された。それにより、ＳＥＡＰの活性を検出することによってＮＦ ＫＢを研究する経路とＬｕｃｉａルシフェラーゼの活性を評価することによってＩＲＦを研究する経路の、ＳＴＩＮＧの２つの主な下流信号伝達経路を同時に研究することが可能になる。

【0467】

９６ウェルプレートの各ウェルに２０μＬの参照又は試験化合物を添加し、次にＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^ＴＭ細胞を含むが、ＦＢＳを含まない１８０μｌのＲＰＭＩ－１６４０培養液（約９０，０００個の細胞／ウェル）を添加する。プレートを３７℃、５％のＣＯ_２下で３０分間インキュベートした後、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を捨て、２００μｌ／ウェルのＲＰＭＩ－１６４０で２回洗浄し、２００μｌ／ウェルのＲＰＭＩ－１６４０を添加し、１８時間培養した。製造元の指示に従って製造及び使用されたＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ^ＴＭによってＩＦＮ－α／βの活性を定量化した。

【0468】

前述のＴＨＰ－ｄｕａｌインビトロ結合アッセイの実験結果は表２に示されている。

【0469】

【表2】

【0470】

結論：ヒト単球細胞株ＴＨＰ－１において、本発明の化合物は、βインターフェロンの活性化を促進する強力な能力がある。

【0471】

実験例３：有効性評価実験
この実験では、ＣＴ－２６結腸癌同系マウスモデルによって化合物の有効性を評価する。３Ｅ５個のＣＴ－２６結腸癌細胞（ＡＴＣＣ－ＣＲＬ－２６３８）を６～８週齢のＢａｌｂ／Ｃマウス（上海霊暢生物）皮下に接種し、腫瘍体積が１００ｍｍ^３に達した時にランダムに群分けを行い、各群に６匹がある。群分け後の１日目に腫瘍内投与を行った。化合物１の各群の投与量はそれぞれ、マウスあたり１μｇ、マウスあたり０．１μｇ、マウスあたり０．０１μｇである。投与後、週に３回で腫瘍体積を測定した。腫瘍体積の計算式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２、ａとｂはそれぞれ、腫瘍の長径と短径を表す。各点は腫瘍体積の平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）である。対照群（生理食塩水）と投与群との違いは、ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによって統計的に分析した（１５日目の統計的差は、例えば、Ｐｒｉｓｍ８、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。

【0472】

結論：対照群に比べると、投与群のマウスの腫瘍増殖速度は明らかに遅かった。マウスの腫瘍増殖に対する化合物１の阻害効果は用量依存的であった。

【図1】