特許 7474331 センサ組立体および多孔質膜センサ素子

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-16

(45)【発行日】2024-04-24

(54)【発明の名称】センサ組立体および多孔質膜センサ素子

(51)【国際特許分類】

   G01N 15/00 20240101AFI20240417BHJP

   G01N 21/05 20060101ALI20240417BHJP

   G01N 21/47 20060101ALI20240417BHJP

【ＦＩ】

G01N15/00 C

G01N21/05

G01N21/47 Z

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2022538309

(86)(22)【出願日】2020-12-21

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-02

(86)【国際出願番号】 EP2020087497

(87)【国際公開番号】W WO2021123441

(87)【国際公開日】2021-06-24

【審査請求日】2022-06-20

(31)【優先権主張番号】PA201901513

(32)【優先日】2019-12-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK

(73)【特許権者】

【識別番号】500554782

【氏名又は名称】ラジオメーター・メディカル・アー・ペー・エス

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(72)【発明者】

【氏名】ケーア，トマス

(72)【発明者】

【氏名】ブラインホルト，ニゴライ

(72)【発明者】

【氏名】アナスン，ヴィリ・リネゴー

(72)【発明者】

【氏名】スィーヤ，ヘンレク

【審査官】遠藤 直恵

(56)【参考文献】

【文献】特表２００８－５０５３２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１９７３０８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ １５／００－１５／１４、２１／００－２１／８３、３３／４８－３３／９８、３５／００－３７／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

複合流体試料中の分析物を検出するための多孔質膜センサ素子であって、
軸方向を画定する流れチャンネルによって貫かれる多孔質膜センサハウジングであって、前記流れチャンネルは、試料空間を備える、多孔質膜センサハウジングと、
前記流体試料に接触するセンサ面を画定する前面を有する多孔質膜であって、前記センサ面は、前記試料空間の方を向いており、前記多孔質膜は、前記センサ面にある各開口部から前記多孔質膜の中に延びる細孔を備え、前記細孔は、前記分析物に関して、前記試料空間との拡散性流体連通のために構成される、多孔質膜と、
光ガイドコアを備える光学サブ組立体であって、前記光ガイドコアは、入力ブランチ、出力ブランチ、および前記前面とは反対側で前記試料空間に背を向けた前記多孔質膜の後面に接触するように配置された結合インタフェースを備え、前記入力ブランチおよび前記出力ブランチは、前記結合インタフェースの方へ向けられる、光学サブ組立体と、
を備え、
前記入力ブランチおよび前記出力ブランチは、前記センサ面に直交配置された共通の光ガイド平面内に配置され、
前記入力ブランチ、前記出力ブランチ、および前記結合インタフェースは、単一部品で一体形成される、多孔質膜センサ素子。

【請求項2】

前記入力ブランチおよび前記出力ブランチは、少なくとも前記結合インタフェースにおいて鋭角を囲む、請求項１に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項3】

前記入力ブランチおよび前記出力ブランチは、直線である、請求項１または２に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項4】

前記入力ブランチおよび前記出力ブランチは、後方散乱構成で配置される、請求項１から３のいずれか一項に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項5】

前記センサ面は、前記軸方向に平行に配置される、請求項１から４のいずれか一項に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項6】

前記共通の光ガイド平面は、前記軸方向に直交配置される、請求項１から５のいずれか一項に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項7】

前記光ガイドコアは、前記結合インタフェースの方へ向けられる検査ポートをさらに備える、請求項１から６のいずれか一項に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項8】

前記検査ポートは、前記入力ブランチおよび前記出力ブランチと同一平面上にある、請求項７に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項9】

前記検査ポートは、前記入力ブランチに対して前方散乱構成で配置される、請求項７または８に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項10】

前記検査ポートは、前記入力ブランチ、前記出力ブランチ、および前記結合インタフェースと単一部品で一体形成される、請求項７から９のいずれか一項に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項11】

前記単一部品は、機械的ブリッジをさらに備える、請求項１０に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項12】

前記光学サブ組立体は、前記光ガイドコアを取り巻く光ガイドシェルをさらに備える、請求項１から１１のいずれか一項に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項13】

前記光ガイドシェルは、前記多孔質膜センサハウジング上の対応するガイド手段に係合するように構成された係合手段をさらに備え、前記係合手段および協働するガイド手段は、前記多孔質膜センサハウジングに対して前記光ガイドコアを固定するようになされている、請求項１２に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項14】

前記光ガイドシェルは、単一部品シェルを備え、空洞の深さは、光ガイドを中に完全に受け入れるように寸法決めされている、請求項１２または１３に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項15】

前記光ガイドシェルは、不透明な材料を含んでいる、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の多孔質膜センサ素子。

【請求項16】

複合流体試料を分析するセンサ組立体であって、
入口から出口へ延びる試料チャンバを備え、前記入口から前記出口への方向は、前記試料チャンバにおける流体処理のための流れの方向を画定し、
前記センサ組立体は、請求項１から１５のいずれか一項に記載の多孔質膜センサ素子をさらに備え、前記多孔質膜センサ素子の前記流れチャンネルは、前記試料チャンバに一体化されている、センサ組立体。

【請求項17】

前記多孔質膜センサ素子の前記流れチャンネルは、第１の試料空間と前記出口との間で、前記試料チャンバの下流部分において前記試料チャンバに一体化されている、請求項１６に記載のセンサ組立体。

【請求項18】

前記第１の試料空間は、前記流体試料中のさらなる分析物を検出するためのさらなるセンサを備える、請求項１７に記載のセンサ組立体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、複合流体試料中の分析物を検出するための多孔質膜センサ素子に関する。さらなる態様によれば、本発明は、そのような多孔質膜センサ素子の試料チャンバに一体化されている、多孔質膜センサ素子を備えるセンサ組立体に関する。特定の態様によれば、本発明は、再利用可能な多孔質膜センサ素子、およびそのような再利用可能な多孔質膜センサ素子を備える再利用可能なセンサ組立体に関する。さらなる態様によれば、再利用可能な多孔質膜センサ素子は、体液試料中の複数のパラメータを分析する分析機器などの複数のパラメータ分析機器において使用するようになされている。またさらなる態様によれば、そのような再利用可能な多孔質膜センサ素子を備える再利用可能なセンサ組立体は、体液試料中の複数のパラメータを分析する分析機器などの複数のパラメータ分析機器に使用するようになされている。

【背景技術】

【0002】

連続的な部分および不連続的な部分を含む複合流体中の分析物の検出は、難しいが頻繁に遭遇する測定問題である。典型的には、測定は、例えば濾過、沈殿、および／または遠心分離による分離を含む試料調製の各ステップ、ならびに問題になっている分析物に対して感度がよい化学的な指示反応および／または物理的相互作用を用いた続く検出測定ステップを含む。この文脈における難解な課題は、しばしば、特に、利用可能な試料の体積が小さい場合、および分析される流体が非常に複雑である場合、測定を損なうことなく、適切な試料の検出のための調製および提示にある。その上、そのような状況においては非常に頻繁に、複数のパラメータが同じ試料に対して決定され、これは、分析物の検出のための所与の測定と他のパラメータの測定とを統合することに関するさらなる制約を課す。

【0003】

したがって、同じ試料の複数のパラメータを決定するための他の測定技法との簡単な統合にさらに適合している複合流体中の分析物の選択的検出を可能にする非常に感度がよいが単純で高速の技法が必要とされている。さらに、所望の技法は、検出測定のための分析物の穏やかな分離、抽出、および／または隔離を、すなわち、分析される流体の残りの部分を損なうことなく、提供するために必要とされる。

【0004】

そのような検出技法は、食品産業から廃水処理にわたって製薬応用および医療装置までに及ぶ様々な産業に関連し、そこでは、知られている技法は、しばしば大きい試料体積と時間がかかる分析手順を必要とする。

【0005】

そのような測定技法の応用についての一例は、患者の血液試料などの体液中の分析物の検出に関連している。分析物は、光、例えば、分光測光法によって検出可能である体液分析のための研究室の試験パラメータのいずれかであり得る。血液の分析における干渉源の１つとして、溶血は、血液パラメータ分析装置において決定されるようないくつかの血液パラメータの測定に影響を及ぼし得る。したがって、血液試料中の遊離ヘモグロビンのレベルを無視することは、気づかない人を誤った方向に導く可能性があり、結果として、影響を受けた血液パラメータ値に基づいて間違った診断を与える。しかしながら今までのところ全血試料の血漿部分中に存在する遊離ヘモグロビンのレベルを確実に決定することは、血漿部分を細胞成分から分離し、続いて分離された血漿部分を分析することを必要とする複雑なプロセスを伴った。そのような手順は、時間がかかり、幼児における血液パラメータの連続しているモニタリングを用いて新生児ケアなどにおけるとても小さい試料だけが一度に利用可能である場合に法外に高いものであり得る。全血中の血漿部分に存在する成分を測定する他の手法は、マイクロ流体デバイス内の専用測定における血漿部分の分析前に、例えばマイクロ流体デバイス内で、マイクロ濾過技法により細胞成分から血漿部分の分離することを伴う。例えば、Ａｒｃｈｉｂｏｎｇらによる、Ｓｅｎｓｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏ－Ｓｅｎｓｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３（２０１５），ｐ．１～６に刊行された最近の科学記事は、全血試料から分離された血漿部分を光学的に分析する小型測定チャンバを開示する。このタイプのデバイスでは、小型マイクロ流体チャンバが、光ファイバのインタフェースに取り付けられる。マイクロ流体チャンバの底部は、流体および化学化合物がデバイスの内側に流れると同時に、望まない粒子を濾過して除去することを可能にする多孔質膜からなる。濾過液を受け入れるマイクロ流体チャンバの内側は、直角入射反射ジオメトリの単一光ファイバによって光学的にプローブすることができる。しかしながら、詰まりの問題により、開示されたデバイスは、測定後の試料の完全な洗い落としが、難しくまたは少なくともとても時間がかかり、後の試料間の相互汚染というさらなる危険を冒す信頼できないものであり得るので、連続および反復する使用にではなく使い捨て用品として最も役立つ。さらに、この特定のタイプのデバイスでは、濾過液をプローブするための光路の変更という結果になる濾過膜の圧力により引き起こされる変形により、光プローブから定量的な結果を得るためのさらなる課題が生じ得る。

【0006】

さらなる例、すなわち、乳業などの食品産業における用途では、濾過および検出の大部分の伝統的な方法は、試料にとって有害であるとともに同じ試料に対して実行される統合された複数パラメータの測定に不適合である比較的大きい試料体積を必要とするとともに時間がかかる測定手順を伴うという上述した欠点を有する残留物の目視検査、分光測定、または細菌計数のために濾紙、漉し器などを含む。同様の課題は、廃水分析および処理などの環境技術の分野でも遭遇し、そこでは、濾過および検出の最も伝統的な方法は、残留物の分光測定および細菌計数のために濾紙、漉し器などを含む。

【0007】

濾過に基づく手法は、例えば全血試料を分析するために使用されるときに、いくつかの欠点を有する。濾過装置は、濾過器の細孔を通じて試料フィードから濾過液分析／測定チャンバへの少なくとも濾過液の流体の流れに本来的に頼る。通過流の幾何学的形状において、残余分（ここでは、赤血球細胞）は、徐々に濾過細孔を詰まらせる。交差流の幾何学的形状では、残余分は、濾過膜の表面に沿ってもたらされ、特にシステムが反復使用（１０～１００回を超えるサンプル）を意図する場合、これによって詰まりに関する問題を軽減するが、除去することはない。交差流の幾何学的形状は、残余分と濾過装置の表面との間に摩擦および剪断相互作用も引き起こす。

【0008】

これらの問題に対処する改善された分離および測定技法は、出願人によって同時係属の国際特許出願ＷＯ２０１７／０８５１６２Ａ１、ＷＯ２０１７／０８５１８０Ａ１、およびＷＯ２０１９／１９７３０８Ａ１に開示されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。

【0009】

やはり、特に難しい応用分野は、ポイントオブケア構成における体液の分析である。動脈血または静脈血の分析などのために体液試料中の複数のパラメータを分析する現代のポイントオブケア分析装置は、ほんの数例を挙げると、患者の安全性の厳しい要件および制約、使用者の使いやすさ、１分以下の範囲内の短い測定時間、信頼性／再現性、定量的出力の精度、ならびに品質管理システムおよび医療測定機器向けの安全性の指令の遵守の対象となる。正確で適合した結果が、上述した要件および制約と一致するとても少量の試料流体（典型的には、１００μｌ未満、またはさらに５０μｌ未満）について得られなければならない。したがって、最も先進のポイントオブケア分析システムは、コンパクトなセンサ組立体をそのコアに有する自動化流体処理および測定インフラのまわりで設計されている。そのようなセンサ組立体は、反復使用のためであり、典型的には、壁の少なくとも１つに直接一体化された小型化高精度センサを有する試料チャンバ壁によって画定された試料空間を有する。そのような体液用のセンサ組立体の一例は、例えば、欧州特許明細書ＥＰ２１４７３０７Ｂ１に開示されている。ＥＰ２１４７３０７Ｂ１のセンサ組立体は、血液パラメータなどの体液試料中の複数の異なるパラメータを同時に測定するのに特に適している電気化学センサ素子および光学センサ素子を備える。したがって、複合流体中の分析物に関する非常に感度がよく、単純で、選択的な検出についての上述した必要性を満たす新しい測定技法が、ミリメートル範囲の試料チャンネル幅、およびサブミリメートル範囲の試料チャンネル高さを有するそのようなセンサ組立体と統合するのに適しているべきであることが望ましい。

【0010】

光プローブにより流体試料中の分析物を検出するデバイスは、本出願人による上述した出願ＷＯ２０１９／１９７３０８Ａ１に説明されており、多孔質センサ素子は、流体試料を保持するために備える試料チャンバのチャンバ壁に配置される。センサ面は、開いた細孔を有し、流体試料に接触するように試料チャンバの方を向き、拡散によって複合流体試料の少なくとも連続的な部分から細孔内で分析物を受け入れる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

しかしながら、小型化された手法で実施できる、高速かつ信頼できる応答を用いて流体中の分析物を検出するための、改善された装置および方法が依然として必要とされている。さらに、光プローブに適合しているとともに、センサ組立体内の緊密な統合を助ける多孔質膜センサ素子、および体液のための自動化されたポイントオブケア分析装置システム内などの、流体試料を分析するためのデバイスを提供する特定の必要がある。より一般的には、流体分析システムにおける、特に、同じ流体試料に関する複数のパラメータを測定するための分析システムにおける、小型化および統合に対して適合された、高速かつ信頼できる応答を用いて、全血試料などの複合流体の一部における物質を検出するための、改善された装置および方法が依然として必要とされている。

【0012】

したがって、一態様によれば、本発明の目的は、複合流体の連続的な部分中の分析物を特に検出するための、例えば、全血試料の血漿部分中の分析物を検出するための、知られている装置、センサ、システム、および／または方法の欠点のうちの少なくともいくつかを克服する、改善された検出装置および／または方法を提供することである。さらなる態様によれば、本発明の目的は、センサ組立体内に統合するために小型化することができる、そのような検出装置を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0013】

一態様によれば、目的は、請求項１に記載の多孔質膜センサ素子、ならびに、それを参照する従属請求項に定められるような、かつ、本出願においてさらに開示されるような有利な実施形態によって実現される。さらなる態様によれば、目的は、そのような多孔質膜センサ素子を備えるセンサ組立体によっても実現される。１つまたは複数の態様では、目的は、１つまたは複数の態様によれば、体液試料中の複数のパラメータを分析する分析機器などの複数のパラメータ分析機器に使用するようになされている、本明細書中に開示されるような再利用可能な多孔質膜センサ素子、およびそのような再利用可能な多孔質膜センサ素子を備える再利用可能なセンサ組立体によってさらに実現される。また、各態様は、必ずしも個々の態様として解釈されるべきではなく、すなわち、異なる態様が、用意に組合せ可能であり得る。

【0014】

（当技術分野で『ベッドサイト（ｂｅｄｓｉｔｅ）』システムとも呼ばれる）ポイントオブケア測定システム、および同様に研究室環境の文脈において、血液ガス分析は、血液ガス分析装置の使用において訓練を受けた使用者ではない可能性がある、看護師などの使用者によってしばしば引き受けられる。詳細には、血液ガス分析の入口構造に注射器または毛細管などの手持ち式血液試料容器を使用者が正しく配置することが、血液ガス分析装置の中への血液試料の吸い出しにおいて困難な状況を構成することが分かっている。入口構造に対する血液試料容器の不正確な配置および位置合わせは、使用者の日常のワークフローにおける悩ましい遅延および／またはフラストレーションをもたらし得るだけでなく、血液試料の損失、または血液ガス分析装置もしくはその周囲の汚染という結果にもなり得る。

【0015】

本発明の特定の態様によれば、体液中、および特に全血試料中の分析物パラメータに関するポイントオブケア（ＰＯＣ）測定のために、本明細書中の実施形態のいずれかによるシステム／方法を使用することが提示される。

【0016】

ＰＯＣ測定は、当技術分野において『ベッドサイト』測定とも呼ばれる。本文脈において、用語『ポイントオブケア測定』は、患者のすぐ近くで実行される測定、すなわち、研究室において実行されない測定を意味すると理解されたい。したがって、本実施形態によれば、血液ガス分析装置の使用者は、例えば、患者のベッドを収容する病室内または病棟内、あるいは同じ病院部門の近くの部屋内で、血液試料を取り出す患者の近くで手持ち式血液試料容器中の全血試料の測定を行う。そのような使用では、使用者の専門知識のレベルは、初心者からベテランまでしばしば様々であり、センサ入力に基づいてそれぞれの個々の使用者のスキルに合った命令を自動的に出力する血液ガス分析装置の能力は、したがって、そのような環境において特に有益である。

【0017】

一態様によれば、本発明は、複合流体試料中の分析物を検出するための多孔質膜センサ素子であって、軸方向を画定する流れチャンネルによって貫かれる多孔質膜センサハウジングであって、流れチャンネルは、試料空間を備える、多孔質膜センサハウジングと、流体試料に接触するセンサ面を画定する前面を有する多孔質膜であって、センサ面は、試料空間の方を向いており、多孔質膜は、センサ面にある各開口部から多孔質膜の中に延びる細孔を備え、細孔は、分析物に関して、試料空間との拡散性流体連通のために構成される、多孔質膜と、光ガイドコアを備える光学サブ組立体であって、光ガイドコアは、入力ブランチ、出力ブランチ、および前面とは反対側で試料空間に背を向けた多孔質膜の後面に接触するように配置された結合インタフェースを備え、入力ブランチおよび出力ブランチは、結合インタフェースの方へ向けられる、光学サブ組立体と、を備え、入力ブランチおよび出力ブランチは、センサ面に直交配置された共通の光ガイド平面内に配置される、多孔質膜センサ素子に関する。

【0018】

多孔質膜センサ素子は、連続的な部分および不連続的な部分を含む複合流体を分析するのに役立ち、詳細には、複合流体の連続的な部分中の分析物を選択的に検出するのに役立つ。以下さらに詳細に説明されるように、多孔質膜センサ素子は、センサ組立体における小型化および／または統合に特に役立ち、詳細には、例えば、最新の血液分析装置において、複数の分析物パラメータを測定する流体分析装置構成に使用するのに特に役立つ。

【0019】

いくつかの実施形態では、試料空間は、入口と出口との間で流れチャンネルに形成される。さらに、多孔質膜は、試料空間の壁に配置され、センサ面上の細孔開口部は、試料空間の方を向いている。したがって、試料空間は、入口から導入される複合流体の流体試料が試料空間の方を向いている多孔質膜のセンサ面で提示されるように配置され得る。以下さらに詳細に説明されるように、複合流体の少なくとも一部は、代表的なサブ試料を細孔に導入する多孔質膜の行き止まりの細孔などの細孔と拡散連通している。次いで、本明細書中の他の箇所でも論じられるように、多孔質膜の後面に結合された光学サブ組立体は、多孔質膜の後面から細孔中のサブ試料に対する選択的な光学測定を実行することを可能にする。測定が実行された後、流体試料は、試料空間から出口へ除去され、水洗流体を用いて水洗されることが可能である。試料空間の水洗は、試料空間中の水洗流体を用いる拡散輸送によって分析物のための細孔も水洗する。次いで、多孔質膜センサ素子は、先の流体試料とは異なるさらなる流体試料に対する新たな測定に再利用することができる。

【0020】

いくつかの実施形態では、行き止まりの細孔を有する多孔質膜は、入口から出口へ延びる流れチャンネルに形成された試料空間と拡散連通して配置される。それによって、それぞれの測定サイクル中の複数の流体試料に対する測定を可能にする再利用可能なデバイスが提供される。典型的には、各測定サイクルは、試料空間中の流体試料を提示することと、本明細書の他の箇所でもさらに詳述される多孔質膜の細孔と拡散連通している流体試料のサブ試料に対する測定を実行することと、試料空間から試料を除去することと、水洗流体を用いて試料空間を水洗することと、を含む。流れチャンネルに形成された試料空間と拡散連通している多孔質膜のこの構成は、それによって、複数のパラメータを測定する分析装置に使用するようになされている再利用可能な試料組立体における光学測定を統合することを可能にする。

【0021】

分析物は、拡散によって流体試料から多孔質膜の中に抽出される。次いで、分析物は、光学サブ組立体を使用して光プローブによって検出され得る。用語「検出」は、本明細書中で使用されるとき、所与の分析物の存在の単なる定常的な検出、および／または複合流体試料中の分析物の濃度を決定するための測定などの定量的な測定を含むと考えられる。多孔質膜の細孔は、試料チャンバと拡散性流体連通している。細孔は、分析物に関して、細孔中の流体と多孔質膜センサ素子の試料空間中の流体試料との間の拡散流体連通のために構成される。したがって、細孔は、複合流体試料の不連続相のよりずっと大きい粒子が細孔に入るのを防ぎつつ、拡散輸送を通じて分析物を試料チャンバ内の複合流体試料の連続的な部分と交換するように構成される。

【0022】

用語「光学的」および「光」、ならびに関連した用語は、一般に、可視スペクトル範囲、赤外スペクトル範囲、および紫外スペクトル範囲内の電磁放射を指し、用語「可視の」は、典型的には、４００ｎｍ～７００ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射を指し、用語「赤外」は、７００ｎｍ～１ｍｍの範囲内の波長を有する電磁放射、「近赤外」の約７００ｎｍ～３μｍ、「中赤外」の３μｍ～５０μｍ、および「遠赤外」の５０μｍ～１ｍｍの典型的な部分範囲を有する電磁放射を幅広く指し、用語「紫外」または「ＵＶ」は、１０ｎｍ～４００ｎｍの範囲内の波長を有する電磁放射、「近紫外」の３００ｎｍ～４００ｎｍ、「中紫外」の２００ｎｍ～３００ｎｍ、および「遠紫外」の１２２ｎｍ～２００ｎｍの典型的な部分範囲を有する電磁放射を幅広く指す。当業者は、所与のセンサ素子について、および特に所与の半透明膜材料について述べたスペクトル範囲の有用性が、これらの材料を通じて入出力光を伝播させるスペクトル範囲および材料の適合性次第であると理解するであろう。

【0023】

多孔質膜は、半透明膜である。用語「半透明」は、光が通過することを可能にする材料の特性を指す。用語「透明」は、光が散乱されることなく材料を通過することを可能にする材料の特性を指す。したがって、用語「透明」は、用語「半透明」のサブセットとみなされる。典型的には、半透明膜の後面は、前面に平行であり、さらなる透明な裏張りが、後面から半透明膜を補強する／強化する機械的支持を与えるために後面に施されてもよい。裏張りは、半透明膜と入力ポートおよび／または出力ポートなどのセンサ素子のさらなる光学構成要素との間の空所を満たす透明なパッドであってもよく、あるいは少なくともこれを含むことができる。半透明膜の後面とさらなる光学構成要素のいずれかとの間の任意の空所は、透明パッドの構成要素ですっかり満たされてもよい。

【0024】

入力ブランチは、半透明膜の後面に接続される光入力ポートを形成し、この後面は、前面に背を向けている。光入力ポートは、後面で結合インタフェースを通じてプローブ光を半透明膜のプローブ領域へ送ることに適合している。出力ブランチは、半透明膜の後面に接続された光出力ポートを形成する。光出力ポートは、後面で結合インタフェースを通じて半透明膜から光応答を集めるのに適合している。光入力ポートは、後面を通じて半透明膜の中にプローブ光を送るように構成されている。光出力ポートは、後面を通じて半透明膜からのプローブ光に対する光応答を集めるように構成される。プローブ光を注入することと、半透明膜の後面からの光応答を集めることとの両方によって、非常に少量の試料流体を分析するために設計される、非常に小さい試料チャンバを備えた小型化された試料組立体内へのセンサ素子を統合することを可能にするコンパクトな設計が実現される。

【0025】

用語「流体」は、粒子相などの連続相および不連続相を含む複合流体を含む液体および／または気体を指す。本発明の実施形態を用いて分析される関連流体の例は、体液、特に、全血試料、全血の血漿部分、脊髄液、尿、肋膜、腹水を含むが、これらに限定されない。関連流体のさらなる例は、廃水、任意の種類の注入のために予め用意された流体、分光学によって検出することが可能な成分を有する流体、または空気、二酸化炭素含有ガス、一酸化炭素含有ガスなどの気体を含む。用語「試料」は、本発明の多孔質膜を用いた分析に使用され、または必要とされる流体の一部を指す。

【0026】

用語「複合流体」は、本明細書中で使用されるとき、液体部分および粒子状の部分などの連続的な部分および不連続的な部分を有する流体を指す。典型的には、分析物は、複合流体試料の連続的な部分の成分である。したがって、分析される流体は、分析物を含む連続的な部分を少なくとも含む。分析される流体は、不連続的な部分、すなわち、粒子状の部分をさらに含むことができる。粒子状の部分は、例えば、固体粒子、破片および他の汚染物質、（赤血球細胞などの）生体細胞または微生物、液滴、気泡、ならびにそれらの組合せを含むことができる。分析される流体は、全血試料、全血の血漿部分、脊髄液、尿、肋膜、腹水、廃水、任意の種類の注入のために予め用意された流体、分光学などの光プローブによって検出することが可能な成分を有する流体、または空気、二酸化炭素含有ガス、一酸化炭素含有ガスなどの気体であり得る。

【0027】

用語「全血」は、血液血漿および細胞成分で構成される血液を指す。血漿は、体積の約５０％～６０％を表し、細胞成分は、体積の約４０％～５０％を表す。細胞成分とは、赤血球（赤血球細胞）、白血球（白血球細胞）、および血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅ）（血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔ））である。好ましくは、用語「全血」は、人間被験者の全血を指すが、動物の全血も指し得る。赤血球は、全血液細胞の総数の約９０％～９９％を構成する。それらは、形が崩れていない状態で直径約７μｍおよび厚さ約２μｍの両凹の円板として成形される。赤血球は、非常に柔軟であり、これは、それらがとても狭い毛細管を通過し、その直径を約１．５μｍまで減少させることを可能にする。赤血球のコア成分の１つは、組織へ輸送するために酸素を結合し、次いで酸素を解放するとともに、老廃物として肺に送達されるように二酸化炭素を結合するヘモグロビンである。ヘモグロビンは、赤血球が赤色である原因であり、したがって全体で血液が赤色である原因である。白血球は、全血液細胞の総数の約１％未満を構成する。それらは、約６μｍから約２０μｍの直径を有する。白血球粒子は、例えば、細菌またはウイルスの侵入に対する身体の免疫システムに関与する。血小板は、約２μｍから約４μｍの長さおよび約０．９μｍから約１．３μｍの厚さを有する最小の血液細胞である。それらは、凝固にとって重要な酵素および他の物質を含む細胞片である。特に、それらは、血管の破れを封止するのを助ける一時的な血小板血栓を形成する。

【0028】

用語「血液血漿」または「血漿」は、血液およびリンパ液の液体部分を指し、これは、血液の体積の約半分（例えば、約５０体積％～６０体積％）を構成する。血漿は、細胞を持たない。それは、全ての凝固因子、特にフィブリノゲンを含み、体積で約９０％～９５％の水を含む。血漿成分は、電解質、脂質代謝物質、例えば感染または腫瘍のためのマーカ、酵素、基質、タンパク質、およびさらなる分子成分を含む。

【0029】

用語「廃水」は、洗浄について、流しについて、または製造プロセスにおいて使用された水を指し、したがって老廃物および／または粒子を含み、よって飲食の用意には適していない。

【0030】

以下にさらに説明されるように、分析物は、光プローブなどの適切なプローブ技法によって検出可能な任意の物質であり得る。例えば、分析物は、分析される流体の連続相に存在し得る分子のサブセットであり得る。例えば、全血試料を分析するときに、分析物は、特定の薬物とすることができ、測定は、例えば、薬物摂取量を決定し、それに応じて薬物の投薬を調整するために、血漿相中の薬物含有量を決定するためのものであり得る。全血試料を分析する別の例では、分析物は、溶血の程度を決定するためにヘモグロビンであり得る。より一般的には、多孔質膜センサ素子は、高分子量分析物を検出するために構成され得る。本出願の文脈において、用語「高分子量」は、１．６６×１０^－２０ｇ（１０，０００Ｄａ）以上、例えば、４．９８×１０^－２０ｇ（３０，０００Ｄａ）以上、または例えば８．３０×１０^－２０ｇ（５０，０００Ｄａ）以上の分子量を指す。複合流体の連続的な部分中の高分子量分析物を検出する一例は、全血試料中の溶血を検出している。

【0031】

上述したように、多孔質膜センサ素子は、分析される流体に接触するセンサ面を有する。センサ面は半透明膜の前面に形成され、反射層は前面に施される。半透明膜は、前面から反射層を通じて半透明膜の中に延びる小さい細孔、好ましくは行き止まりの細孔を含む。各小さい細孔は開口部を有し、この開口部を通じて半透明膜の前面にある流体空間と連通することができる。したがって、細孔は、反射層を貫いて細孔と流体空間との間で流体連通を可能にする。細孔は、後面の方の方向に前面にあるそれぞれの開口部から半透明膜の中に延びる。好ましくは、細孔は、細孔の端部が半透明膜内にあることを意味する「行き止まり」である。行き止まりの細孔は、半透明膜を通じて後面まで、あるいは膜内部の任意の共通の槽または受容部まで、ずっとは続かない。細孔は、半透明膜の前面で流体空間と流体連通しているに過ぎない。いくつかの実施形態では、行き止まりの細孔は、縦横に延びてもよく、したがって、少なくとも一部の細孔は、互い接続されてもよく、Ｘ形、Ｙ形、Ｖ形、または同様の相互接続された形を形成することに留意されたい。そのような構成は、細孔は前面からのみ満たされ、細孔が互いに交差する場合でも、細孔を通過するかなり大きい正味の物質移動が動作下で生じないので、行き止まりと同様にみなされる。

【0032】

半透明膜は、透明な高分子膜から作製することができ、細孔は、例えば、同時係属の国際特許出願ＷＯ２０１７／０８５１６２Ａ１、およびＷＯ２０１７／０８５１８０Ａ１（これらは、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるようないわゆるトラックエッチング技法を用いてそこに製造される。

【0033】

細孔は、特に拡散／拡散輸送によって、流体の第１の部分から分析物を選択的に受け入れるバイアル（ｖｉａｌ）／キュベットを形成する一方、粒子状の部分は、細孔に入るのを効果的に防がれる。これらのバイアル／キュベットは、プローブ光と分析物の効率的な相互作用のために、少なくともプローブ領域内に配置される。細孔の開口部は、さらなる部分、例えば連続的な部分からの分析物が細孔を通じて半透明膜の中に入ることを可能にしつつ、分析される流体の粒子状の部分が細孔の外側で維持されるように寸法決めされ、そのため、入力ポートから注入されたプローブ光は、分析物と相互作用し、したがって光プローブによって分析物を検出することができる。前面で細孔の開口部を適切に寸法決めすることによって、例えば、全血試料の血漿部分中の関連成分が細孔に入ることを可能にしつつ、センサ面における全血試料の赤血球細胞が細孔に入るのを防ぐことを可能にし、関連成分は、全血試料の血漿部分中（またはより一般には流体試料の関連部分中）に存在する物質であり、これは、センサを用いて測定／検出されることになる。

【0034】

この構成によって、小さいが代表的な分析物部分が、複合流体から穏やかに抽出され、高度の重ね合わせでプローブ領域内のプローブ光に効率的に曝されることが実現される。半透明膜の中に直接貫く細孔を有するとともにセンサ面にあるそれらの各開口部から検知位置まで比較的短い距離を有する半透明膜の表面にプローブ領域が直接配置されるので、この分離は、特に単純で高速の手法で実現され、したがって、特に試料の迅速な拡散交換を容易にする。

【0035】

細孔の典型的な断面寸法は、約１００ｎｍまでのミクロンおよびサブミクロン範囲内にある。細孔の中へのおよび細孔からの分析物輸送は、拡散によって実現される。効率的な動作について、細孔は、下塗り流体で満たされ、これは、好ましくは、例えば、第１の検出測定を実行する前に下塗りステップ中に細孔の中に満たされる。下塗り流体は、分析される流体に影響を及ぼし得ない。したがって、下塗り流体は、分析される流体に適合しなければならない。有利には、下塗り流体は、緩衝水溶液などの水洗流体とすることができ、これは、分析される流体の試料を置き換えるために、満たす、空にする、および再び満たす手順の間に、試料チャンバを水洗するのに使用することもできる。水洗流体は、基準流体または較正流体とすることもできる。

【0036】

有利には、いくつかの実施形態によれば、細孔は、液体で満たされる。知られている液体で細孔を下塗りすることにより、分析される流体中の関連成分を表すサブ試料を単独で拡散により細孔の中に抽出することを可能にする。これは、細孔を介して光プローブ領域の中へおよびそこからの高速、効率的、およびよく制御された分析物の交換を可能にする。有利には、いくつかの実施形態によれば、液体は、水溶液である。これは、水溶性分析物を検出するのに特に役立つ。代替として、細孔は非水性液体で満たされることが考えられ、これは、例えば、分析される流体が非水性液体でもあるときに特に役立つ。

【0037】

動作下で、半透明膜の前面は、例えば、全血試料または流体と接触することができる。半透明膜内の小さい細孔は、前面における開口部を通じて全血試料または流体と連通する。細孔開口部は、全血試料の血漿相のサブ試料を選択的に抽出するように、または分析物を含む流体のサブ試料を抽出するように寸法決めされる。赤血球細胞は、半透明膜の前面上にある開口部を通じて細孔に入ることはできない。細孔直径よりも大きいものは、細孔に入ることができず、これは、例えば、流体中に含まれる何らかの破片を除く。述べたように、好ましくは、細孔は、半透明膜の前面と連通するだけの行き止まりであり、すなわち、サブ試料は、細孔の内側の光プローブのために抽出され、測定後、半透明膜の前面における同じ開口部を通じて再び排出される。サブ試料体積は、細孔の総内容積に対応する。任意の濾過液の濾過および正味の物質移動は、任意の共通の濾過液の受容部の中にも任意の濾過液出口にも、細孔含有層を通じて行われない。次いで、光学検出は、細孔内に含まれるサブ試料に関してのみ実行される。反射層は、半透明膜内の光プローブ領域を全血試料または流体を収容する流体空間から光学的に分離する。プローブ領域を流体空間から光学的に分離することによって、プローブされた信号に対する全血試料の無傷の赤血球細胞または流体中の破片の任意の寄与は、有効に抑制され得る。したがって、測定は、流体中の分析物の内容に特有のものである。

【0038】

関連成分の代表的な内容を有する小さいサブ試料は、任意の適切な手法で細孔へ移送することができる。小さい行き止まりの細孔は、毛管力および／または拡散により前面の開口部を通る全血試料または流体からの光プローブのためにサブ試料のとても効率的で高速の抽出を可能にする。典型的な動作モードでは、半透明膜の前面表面は、分析される全血試料または流体に前面が接触する前に、水洗流体によって接触される。これによって、血液分析装置内の水洗、較正、および／または品質管理の目的に一般に使用される水溶液などの流体が全血である場合、細孔は、全血試料または流体に適合する液体、および詳細には、血漿相と適合する液体のプリフィルで「下塗り」される。例えば、全血分析システム内の洗い落としに使用される典型的な水洗液は、そのような液体として使用することができる。水洗液は、人間の血漿に対応する濃度のＫ^＋、Ｎａ^＋、Ｃｌ^－、Ｃａ^２＋、Ｏ_２、ｐＨ、ＣＯ_２、およびＨＣＯ^３－を含む水溶液である。次いで、全血試料または流体が血漿適合液体／流体適合液体で下塗りされる前面表面に接触させられるとき、全血試料または流体の血漿相中の成分の代表的なサブ試料は、関連成分の拡散によってとても効率的で穏やかな手法で事前に満たされた細孔の中に抽出および移送される。特に、細孔内の流体と基準液体との間の分析物の内容物の任意の濃度勾配は、拡散移送を駆動し、これによって細孔内でサブ試料を流体中の分析物濃度を表す分析物濃度で製造する。

【0039】

サブ試料体積は、細孔の総内容積に対応する。任意の濾過液の濾過および正味の物質移動は、任意の共通の濾過液受容部の中にも任意の濾過液出口にも、測定中には細孔含有層を通じて行われない。次いで、光学検出が、細孔内に含まれたサブ試料のみに基づいて実行される。半透明膜への入力光の閉じ込めは、全血試料または流体を含む流体空間から光プローブを光学的に分離する。流体空間から光プローブを光学的に分離することによって、検知信号に対する流体中の全血試料または破片の無傷の赤血球細胞の寄与は、有効に抑制することができる。したがって、測定は、流体中の分析物の内容に特有である。

【0040】

以下の実施形態は、特に体液を光学的にプローブする内容におけるセンサ素子に使用するために、細孔を寸法決めするための有利なルールおよび範囲を開示する。
さらに、センサ素子のいくつかの実施形態によれば、細孔の開口部の断面寸法は、約１μｍ以下、約８００ｎｍ以下、好ましくは約５００ｎｍ以下、またはさらに約４００ｎｍ以下である。細孔開口部の断面寸法は、用途に応じて、好ましくは、サイズ選択性（より小さい細孔開口部の直径）とサブ試料／分析物の迅速な交換（より大きい細孔開口部の直径）とのバランスをとるようになされる。所与の値は、例えば、特に、血漿部分中の分析物を有する全血などの体液の分析に役立つ。

【0041】

さらに、センサ素子のいくつかの実施形態によれば、細孔の開口部の断面寸法は、少なくとも２００ｎｍである。細孔開口部の断面寸法は、好ましくは、用途に応じて、サイズ選択性（より小さい細孔開口部の直径）とサブ試料／分析物の迅速な交換（より大きい細孔開口部の直径）とのバランスをとるようになされる。挙げられた範囲の値は、例えば、特に、血漿部分中の分析物を有する全血などの体液の分析に役立つ。

【0042】

さらに、センサ素子のいくつかの実施形態によれば、細孔に沿った軸方向の細孔の長さは、１００μｍ未満、５０μｍ未満、好ましくは３０μｍ未満である。好ましくは、細孔の長さは、用途に応じて、プローブ領域内の光プローブ場と相互作用するために増加した試料体積（より長い細孔の長さ）を与える所望のものと、試料／分析物の迅速な交換（より短い細孔の長さ）とのバランスをとるようになされている。所与の値は、全血試料の血漿部分中の分析物を有する全血などの体液の分析に特に役立つ。

【0043】

さらに、センサ素子のいくつかの実施形態によれば、細孔に沿った軸方向の細孔の長さは、少なくとも１μｍ、少なくとも２μｍ、少なくとも５μｍ、および好ましくは少なくとも１０μｍである。好ましくは、細孔の長さは、用途に応じて、プローブ領域内の光プローブ場と相互作用するために増加した試料体積（より長い細孔の長さ）を与える所望のものと、試料／分析物の迅速な交換（より短い細孔の長さ）とのバランスをとるようになされている。所与の値は、全血試料の血漿部分中の分析物を有する全血などの体液の分析に特に役立つ。

【0044】

さらに、センサ素子のいくつかの実施形態によれば、細孔は直線である。直線状の細孔は細孔の長さを通じての有効な輸送を容易にし、これによって高速のサブ試料／分析物交換を実現する。

【0045】

さらに、センサ素子のいくつかの実施形態によれば、細孔は、半透明膜を指向性イオン衝撃に曝し、その後に化学エッチングを行うことで形成されるトラックエッチングされた細孔である。トラックエッチングは、例えば、上述の寸法の直線状で狭いが深い細孔を形成するのに特によく適している。細孔は、例えば、単一指向性イオン衝撃の露出から生じる単方向配置に形成することができる。代替として、細孔は、異なる方向から複数の指向性イオン衝撃の露出を与えることによって多方向配置に形成されてもよい。したがって、細孔の配置は、例えば、エッチングステップを実行する前に１つまたは複数の指向性イオン衝撃の露出によって生成／規定することができる。

【0046】

適切な半透明膜は、例えば、細孔が一端で閉じられているという修正を伴うが、企業ＩＴ４ＩＰ（ＩＴ４ＩＰ Ｓ．Ａ．／ａｖｅｎｕｅ Ｊｅａｎ－Ｅｔｉｅｎｎｅ Ｌｅｎｏｉｒ １／１３４８ Ｌｏｕｖａｉｎ－ｌａ－Ｎｅｕｖｅ／Ｂｅｌｇｉｕｍ）から市販されているものに類似するいわゆるトラックエッチングされた細孔を有する透明な高分子膜から製造することができる。膜内の通り抜ける細孔は、例えば、イオン衝撃のトラック、およびしたがってこれらのトラックに従ってエッチングされた細孔が、透明な高分子膜内で行き止まりの細孔を形成するように止まるように、裏張りシートを多孔質膜の後面に積層することによって、またはイオンを減速させることによって閉じることができる。典型的には、膜は、堅い透明な要素によって裏打ちされて、半透明膜に十分な機械的強度を与えるようになっている。

【0047】

好ましくは、半透明膜は、光を吸収しない材料で作製されるべきであり、同時に、例えば、材料をトラックエッチングすることによって材料中に行き止まりの細孔を製造することが可能であるべきである。これに適している材料は、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴまたはＰＥＴＥ）、またはＰＥＴの類似物（ポリエチレンテレフタレートポリエステル（ＰＥＴＰまたはＰＥＴ－Ｐ））、またはポリカーボネート（ＰＣ）である。半透明膜は、細孔の中への拡散を増大させるために、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の親水性コーティングを含むことができる。親水性コーティングは、ある動作モードのセンサ素子のためにセンサ素子を構成するように選ばれ得る。いくつかの動作モードでは、センサ素子は、それが使用中であると、決して完全に乾燥せず、したがってそれが始動時に親水性でありさえすればよい。センサ素子の他の動作モードについては、センサ素子の寿命全体にわたって親水性を永久に維持するコーティングが施される。これは、センサ面に提示された液体試料からの高速サブ試料抽出をまだ維持しつつ、センサ素子が続く使用の間に完全に乾燥することを可能にする動作モードを可能にする。したがって、センサ素子が使用の間に完全に乾燥することができるにしても、液体試料にセンサ面が接触してから光プローブ結果を得るまで高速測定のターンアラウンドが実現され得る。

【0048】

有利には、センサ素子のいくつかの実施形態によれば、少なくともプローブ領域内に細孔を備える所与の体積の半透明膜の多孔性は、５０体積％から５体積％の間、３０体積％から１０体積％の間、または約１５体積％である。多孔性は、細孔による半透明膜内に生成された空所の体積、すなわち、細孔の体積について特徴とすることができ、細孔の体積は、細孔によって貫かれる半透明膜の体積が参照される。ここで、この体積は、細孔が分布する前面エリアと、センサ面に直交する垂直方向から見て半透明膜の中への細孔の貫通の最大深さによって半透明膜の中にシフトされた同一の平行なエリアとの間の体積として画定される。

【0049】

それに加えて、多孔性は、集積された細孔の体積についてさらに特徴付けることができ、これは、光プローブに利用可能であるサブ試料体積に等しい。好都合なことに、細孔の体積は、等価な細孔の体積の深さＤＥＬＴＡとして表すことができ、これは、細孔開口部が分布している対応する前面エリアが参照される細孔の体積である。したがって、半透明膜の多孔性は、以下の通り、等価な細孔の体積の深さＤＥＬＴＡに変換することができる。所与の前面エリアＡ内に開口部を有する細孔は、細孔の総体積Ｖを有する。次いで、等価な細孔の体積の深さは、細孔の総体積を所与の前面エリアで除算すると、ＤＥＬＴＡ＝Ｖ／Ａとして計算される。

【0050】

有利には、いくつかの実施形態によれば、等価な細孔の体積の深さＤＥＬＴＡは、２０μｍ未満、または１５μｍ未満、または１０μｍ未満、あるいは３μｍから５μｍまでの範囲内であり、等価な細孔の体積の深さＤＥＬＴＡは、細孔の総体積Ｖを細孔の開口部が分布している前面エリアＡで除算したものとして画定される。これによって、関連成分の代表的な濃度を有する小さいサブ試料が得られる。小さいサブ試料体積は、高速サブ試料交換を促進するのに望ましく、これによってセンサ素子の応答時間、およびセンサ素子を用いる測定のサイクル時間を減少させる。小さいサブ試料体積は、半透明膜の前面に近い全血試料中の血漿部分の境界層の減少の影響を防ぐためにさらに望ましい。さもなければ、そのような減少の影響が、小さいまだ持続している試料に生じ得、例えば、等価な細孔の体積の深さが臨界値を超える場合、赤血球細胞は、全血試料体積から半透明膜の前面における境界層の方への関連成分の効率的な拡散交換を妨げ得る。

【0051】

好ましくは、等価な細孔の体積の深さＤＥＬＴＡは、少なくとも１μｍ、代替として少なくとも２μｍ、または３μｍから５μｍの範囲内であり、等価な細孔の体積の深さは、上述したように画定される。より大きいサブ試料体積は血漿中の関連成分に関する光学的にプローブされた情報に貢献するので、より大きいサブ試料体積は、よりよい信号対ノイズレベルを実現するために望ましい。

【0052】

さらに、いくつかの実施形態によれば、応答時間を減少させること、サイクル時間を減少させること、および／または一方で小さいまだ持続している全血試料または流体における減少の影響を防ぐこと、他方で必要なもしくは所望の信号対ノイズ比の間の有用な妥協は、１μｍから２０μｍの範囲内、好ましくは２μｍから１０μｍ、または約４μｍ～５μｍの範囲内で、等価な細孔の体積の深さＤＥＬＴＡについて見つけられる。

【0053】

さらに、センサ素子のいくつかの実施形態によれば、細孔の内壁表面は、例えば、親水性のコーティングでコートされている親水性である。これによって、乾燥した細孔を液体で効率的に毛細管駆動により満たすことが実現される。さらに、親水性のコーティングは、さもなければ、疎水性染料、ヘモグロビン、および他のタンパク質などのある種の疎水性物質が、細孔の内側に堆積し、これによりセンサに付着物が徐々にもたらされることになり、これによって水溶液で洗い落とすのが難しくなるのを防ぐ。

【0054】

多孔質膜センサは、半透明膜の前面に配置された反射層をさらに備える。細孔の内容物は、好都合には、半透明膜の後面から、またはより一般には半透明膜の方を向いている反射層の側から、光学的にプローブすることができ、前面における反射層は、細孔を備える光プローブ領域を半透明膜の前面に接触する流体から光学的に分離する。反射層は、半透明膜の後面からの方向から反射層に到達する光を反射させるようになされ、これによってプローブ光が半透明膜の前面における流体に到達し、これと相互作用することが防がれる。したがって、光プローブは、細孔内部のサブ試料に対してのみ選択的に実行される。

【0055】

有利には、いくつかの実施形態によれば、反射層は、金属で作製される。そのような金属コーティングは、比較的経済的だが、十分な反射率を有するよく制御された手法で施すことができる。

【0056】

有利には、いくつかの実施形態によれば、反射層は、白金、パラジウム、または主成分として白金もしくはパラジウムを含む合金で作製される。これらの材料は、例えば、吸光度プローブによって、ある種の物質、例えば、遊離ヘモグロビンの検出に関連する電磁スペクトル（深紫から青）のスペクトル範囲内で良好な反射率を示す。さらに、これらの材料は、生体適合性であり、例えば、人為的な溶血をもたらさない。さらに、これらの材料は、概して化学的に安定であり、特に全血試料などの生体液、または前述した体液のいずれかの化学的環境において化学的に安定である。

【0057】

代替として、いくつかの実施形態によれば、反射層は、銀またはアルミニウムで作製することができる。さらに有利には、いくつかの実施形態によれば、試料体積の方を向いている反射層の表面は、さらなるパッシベーション層によって包まれ、特に反射層の材料として銀またはアルミニウムを用いるときに、これによって装置の寿命を強化する。適切なパッシベーションは、例えば、ＳｉＯ_２の薄層で作製することができ、好ましくは、ＳｉＯ_２の薄層は、透明とされ、細孔の開口部を妨げないように十分に薄くなければならない。これらの材料は、関連するスペクトル範囲（赤）内で良好な反射率を与えることもでき、環境において生体適合性および化学的安定である。

【0058】

有利には、いくつかの実施形態によれば、反射層の厚さは、使用される金属に応じて１０ｎｍ～１００ｎｍの間である。そのような層厚は、センサ面にある細孔の開口部を詰まらせることなく蒸着技法によって反射層を施すことを可能にする。同時に、層厚は、プローブ領域と、分析される流体、例えば、全血試料を含む試料体積との間の強化された光学的分離を確実にするために、試料体積へ伝播する光の十分な減衰を与えるのに十分でなければならない。好ましくは、伝達される光は、スペクトルの検出範囲内、すなわち、関連成分を表す信号が現れるスペクトル範囲内の５％未満、１％未満、またはさらに０．１％未満である。例えば、全血試料の血漿部分中のヘモグロビンを測定するために、適切なスペクトル範囲は、３８０ｎｍから７００ｎｍまで、３８０ｎｍから４５０ｎｍまで、４００ｎｍから４３０ｎｍまで、または約４１６ｎｍである。

【0059】

有利には、センサ面は平面であり、それにより、信頼できる光プローブについての条件を助けるまたは少なくとも改善する。
有利には、いくつかの実施形態によれば、多孔質膜センサ素子の試料空間は、上壁、上壁とは反対側の底壁、ならびに上壁および底壁を接続する周壁によって画定された円筒形状を有し、送り穴は、すなわち、入口に向かう方向に見られるように試料空間の上流端に配置され、排出穴は、すなわち、出口に向かう方向に見られるように試料空間の下流端に配置される。好ましくは、多孔質膜センサ素子は、上壁に配置される。いくつかの実施形態によれば、円筒形状は、センサ面に平行な切断面に見られるような円形断面または楕円断面を有することができる。さらに、いくつかの実施形態によれば、円筒形状は、センサ面に平行な切断面に見られるように、多角形断面を有することができる。

【0060】

有利には、送り穴および排出穴は、周壁に配置される。好ましくは、送り穴および排出穴は、互いに対向して配置される。それによって、流体処理動作を実行するときに、多孔質膜センサ素子の試料空間を通じた流れについての単純な流れパターンが実現される。したがって、流体処理動作中にセンサ面に接触する流体のさらにスムーズで効率的な交換が実現される。さらに、これによって、相互汚染を減じることができる。

【0061】

有利には、上壁から底壁への方向に見られるような多孔質膜センサ素子の試料空間の高さは、半分未満、または３分の１未満、または５分の１未満、あるいはさらには多孔質膜センサ素子の試料空間の横断寸法の１０分の１未満である。これによって、多孔質膜センサ素子において行われる測定の品質に妥協することなく、より小さい体積の流体試料が必要とされる。この特徴は、多孔質膜センサ素子の測定が、特に高分子量分析物に関して、センサ面に接触する複合流体試料の比較的薄いボーダー層との分析物の拡散交換に依拠するという本発明の知見からさらに利益を得る。

【0062】

有利には、底壁は、その周辺部分と比較して、多孔質膜センサ素子の試料空間の中央部で上壁からの底壁の距離を減少させるように湾曲している。好ましくは、多孔質膜は上壁に配置される。好ましくは、本実施形態では、多孔質膜は平面である。底壁は、少なくとも底壁が送り／排出穴におけるよりも中央部において上壁に近くなるように、送り穴から排出穴へ上壁に向かう方向に沿って膨れるように曲がっていてもよい。

【0063】

さらに有利な実施形態は、以下に定められており、それによって類似物およびさらなる利点が、本出願において開示されるように実現される。
さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、入力ブランチおよび出力ブランチは、少なくとも結合インタフェースにおいて鋭角を囲む。

【0064】

さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、入力ブランチおよび出力ブランチは、直線である。
さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、入力ブランチおよび出力ブランチは、後方散乱構成で配置される。

【0065】

さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、センサ面は、軸方向に平行に配置される。
さらに、センサ組立体のいくつかの実施形態によれば、センサ面は、多孔質膜センサ素子の試料空間中の流体処理のために入口から出口への流れの方向に平行に配置される。それによって、流体試料とのセンサ面の効率的な接触が実現される。さらに、流体処理動作中にセンサ面に接触する流体のスムーズで効率的な交換が実現される。さらに、これによって、相互汚染を減じることができる。

【0066】

さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、共通の光ガイド平面は、軸方向に直交配置される。
さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、入力ブランチ、出力ブランチ、および結合インタフェースは、単一部品で一体形成される。

【0067】

さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、光ガイドコアは、結合インタフェースの方へ向けられる検査ポートをさらに備える。以下さらに詳細に説明されるように、検査ポートは、例えば、光ガイドコアの結合インタフェースと多孔質膜の適切な位置合わせのための多孔質膜センサ素子の製造中、および／または結合インタフェースと多孔質膜との間に施されるパッド組成物中の気泡形成を検査するのに、特に役立つ。検査は、さもなければ出力ブランチに到達し、望ましくないバックグラウンドノイズを引き起こし得る過度の入力光を集め、抽出するオプティカルダンプとしてさらに構成され得る。細孔中のサブ試料との光相互作用からの信号の検出に関する信号対ノイズ比は、このようにして強化されることが可能である。

【0068】

さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、検査ポートは、入力ブランチおよび出力ブランチと同一平面上にある。それによって、検査は、さもなければ出力ブランチに到達し、望ましくないバックグラウンドノイズを引き起こし得る過度の入力光を集め、抽出する特に効率的なオプティカルダンプとして構成され得る。細孔中のサブ試料との光相互作用からの信号の検出に関する信号対ノイズ比は、このようにして強化され得る。

【0069】

さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、検査ポートは、入力ブランチに対して前方散乱構成で配置される。本実施形態では、検査ポートは、さもなければ出力ブランチに到達し、望ましくないバックグラウンドノイズを引き起こし得る過度の入力光を集め、抽出するもっとさらに効率的なオプティカルダンプとして構成される。それによって、詳細には、入力光の鏡面反射が抽出され得る。したがって、細孔中のサブ試料との光相互作用からの信号の検出に関する信号対ノイズ比は、このようにして強化され得る。

【0070】

有利には、いくつかの実施形態によれば、検査ポートは、特に多孔質膜センサ素子の組立後、黒くされた端面、吸収表面処理、または任意の均等な光終端などの吸収要素で終了することができる。それによって、過度の入力光は、光ガイドコアから効率的に除去することができる。したがって、細孔中のサブ試料との光相互作用からの信号の検出に関する信号対ノイズ比は、このようにしてまたさらに強化され得る。

【0071】

さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、検査ポートは、入力ブランチ、出力ブランチ、および結合インタフェースと単一部品で一体形成される。この実施形態は、光ガイドコアにおける悩ましい光干渉を抑圧することを可能にする。細孔中のサブ試料との光相互作用からの信号の検出に関する信号対ノイズ比は、このようにしてさらに強化され得る。

【0072】

さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、単一部品は、機械的ブリッジをさらに備える。機械的ブリッジは、その遠位部で入力ブランチおよび出力ブランチを機械的に接続し、入力ブランチおよび出力ブランチの近位部は、結合インタフェースの方を向いている。

【0073】

さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、光学サブ組立体は、光ガイドコアを取り巻く光ガイドシェルをさらに備える。光ガイドシェルは、センサ素子の生産中に光ガイド部分の簡単な取り扱い、位置合わせ、および／または検査を可能にする機械的支持を光ガイドに与えるようになされている。それによって、センサ素子製品の強化された品質が実現される。好ましくは、光ガイドシェルは、光ガイドコアを光学的に外装するように構成されている。それによって、出力ブランチに直接シャントされる入力ブランチからのクロストークを回避することが実現される。好ましくは、ガイドシェルは、光ガイドから発し得る何らかの迷光を阻止するように不透明な材料で作製される。したがって、光ガイドシェルは、さもなければ多孔質膜センサにおけるプローブ相互作用から生じる所望の信号をシャントする入力ブランチおよび出力ブランチ間でクロストークを効率的に抑圧する。それによって、信号対ノイズ比は、かなり強化され得る。

【0074】

有利には、いくつかの実施形態によれば、光ガイドシェルは、光ガイドコアを中に受け入れるそれぞれの空洞を備える２つの半シェルとして形成される。有利には、２つの半シェルは、ガイドされた光の伝播の方向を横断する方向に光ガイドを完全に封入するように成形される。したがって、２つの半シェルで光ガイドシェルを用意することにより、センサ素子の生産中に光ガイド部分の簡単な取り扱い、位置合わせ、および／または検査のために光ガイドを保護することを可能にする。さらに、完全な封入は、迷光に対する保護も与え、それにより多孔質膜をプローブする信号の信号対ノイズ比を改善する。

【0075】

有利には、いくつかの実施形態によれば、光ガイドシェルは、上部で開いた単一部品シェルとして形成され、空洞の深さは、光ガイドを中に完全に受け入れるように寸法決めされている。それによって、迷光またはシャント光は、阻止され得るおよび／または閉じ込められ得る。したがって、入力ブランチから出力ブランチへのクロストークは、抑圧される。有利には、光ガイドは、関連した波長範囲内で光学屈折率を有するパッド材料に空洞内で埋め込まれ、これにより、入力ブランチおよび出力ブランチに沿って進行する光のための光ガイドを確実にするようになされている。パッド材料は、透明なＵＶ硬化性組成などの任意の適切な組成であることができる。関連した波長範囲は、入力光および出力光のための波長範囲によって決定され、センサ素子はこのために設計される。単一部品シェルを光ガイドシェルとして用意することは、埋め込みステップ中および／または後に光ガイドと光ガイドシェルとの間の空所をパッド材料で満たす品質の簡単な検査をそれが可能にするので、センサ素子の生産がより精密で信頼できるものになるという予期しない利点を有する。意外なことに、それにもかかわらず、特に、多孔質膜センサ素子が取り付けられるセンサポートおよび／またはフレーム構造の協働する壁部に当接するセンサ素子の光ガイドシェルの「開いた」上部を有するセンサ組立体にセンサ素子が一体化されているときに、良好なシャント光抑圧が実現される。

【0076】

さらに、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、光ガイドシェルは、多孔質膜センサハウジング上の対応するガイド手段に係合するように構成された係合手段をさらに備え、係合手段および協働するガイド手段は、多孔質膜センサハウジングに対して光ガイドコアを固定するようになされている。それによって、センサ素子の容易な組立が促進され、同時に、多孔質膜センサハウジング中の多孔質膜および試料チャンバに対する光学サブ組立体の位置合わせのために強化された精度が実現される。

【0077】

有利には、多孔質膜センサ素子のいくつかの実施形態によれば、光ガイドコアは、１つまたは複数の垂直に突出するノーズなどの垂直に突出する距離要素を有し、それによって、例えば、センサポートの協働する面および／またはセンサ組立体のフレーム構造と当接状態で取り付けられるとき、多孔質膜に対しての光ガイドコアの簡単な垂直位置合わせを助ける。

【0078】

さらなる態様によれば、複合流体試料を分析するセンサ組立体は、入口から出口へ延びる試料チャンバを備え、入口から出口への方向は、試料チャンバにおける流体処理のための流れの方向を画定し、センサ組立体は、本明細書中に開示された実施形態のいずれかに記載の多孔質膜センサ素子をさらに備え、多孔質膜センサ素子の流れチャンネルは、試料チャンバに一体化されている。

【0079】

センサ組立体の動作は、典型的には、入口から試料チャンバを通じて出口へある量の流体を流すことによって試料チャンバを流体で満たすステップと、満たすことが完了すると流れを停止するステップと、試料チャンバ内でこのようにして提示される流体試料に関する測定を行うステップと、を含む。例えば、流体処理のステップは、任意の先に提示された流体試料、および、例えば先に提示された流体試料から生じる、任意の汚染物質を、試料チャンバから除去するように、水洗するステップ、すなわち、入口から出口への流れの方向に試料チャンバを通じて水洗流体を流すステップを含むことができる。さらに、センサ組立体を用いる測定デバイスの動作は、典型的には、試料チャンバ内に存在する較正流体に対して行われる測定によってデバイスを較正するステップを含む。したがって、試料組立体の動作は、入口から出口へ流れの方向に試料チャンバを通じて異なる流体を流すことによって試料チャンバを満たすこと、排出すること、および再び満たすことなどの頻繁な流体処理動作を含む。

【0080】

有利には、いくつかの実施形態によれば、第１の試料空間は、上壁と底壁を接続する上壁、底壁、および側壁を有するチャンネルとして形成され、それによって、入口から出口への第１の試料空間の主方向に直交する切断面に見られるような実質的長方形断面を画定する。有利には、第１の試料空間の長方形断面は、数ミリメートル、例えば、１０ｍｍまで、５ｍｍまで、または３ｍｍまで、および少なくとも１ｍｍ、または少なくとも２ｍｍ、例えば、約２．４ｍｍの範囲内の上壁および底壁に平行な横断方向に見られるような幅と、サブミリメートル、例えば、１ｍｍ未満、０．８ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、および少なくとも０．１ｍｍ、または少なくとも０．２ｍｍ、または少なくとも０．３ｍｍ、例えば、約０．４ｍｍの範囲内の上壁および底壁に直交する方向に見られるような高さと、を有する。

【0081】

さらに、センサ組立体のいくつかの実施形態によれば、多孔質膜センサ素子の流れチャンネルは、第１の試料空間と出口との間で、試料チャンバの下流部分において試料チャンバに一体化されている。

【0082】

さらに、センサ組立体のいくつかの実施形態によれば、第１の試料空間は、流体試料中のさらなる分析物を検出するためのさらなるセンサを備える。
さらに、センサ組立体のいくつかの実施形態によれば、第１の試料空間は、それぞれのさらなる分析物を検出する１つまたは複数のさらなるセンサ素子を備える。それによって、センサ組立体は、多孔質膜センサ素子によって検出可能な分析物と、第１の試料空間内に配置された１つまたは複数のさらなるセンサ素子によって検出可能なさらなる分析物と、の両方を含む複数の分析物に関する同時分析に適合している。

【0083】

さらに、いくつかの実施形態によれば、センサ組立体、またはセンサ組立体を受け入れるように構成された測定構成は、光入力ポートに接続された光源をさらに備え、光源は、プローブ放射を発するように構成される。さらに、いくつかの実施形態によれば、センサ組立体は、光出力ポートに接続された検出器をさらに備え、検出器は、光源による入力ポートを通じたプローブ領域の照明に応答して、プローブ領域から出現する光を検出するように構成され、検出器は、検出された光を表す信号を生成するようになされている。光源は、システムが働くために、細孔内の分析物が光を吸収し、または光学的に刺激された応答を他の方法で与える領域内で光を伝達する任意の光源であってもよい。サイズ、重さ、効率などに関するその特性により、発光ダイオードは、組立体内の小型化および／または統合を意図する実施形態にとって好ましい。検出器は、検出される分析物を示す出力信号を生成するために、光出力ポートから受信した光応答を検出し、光応答を分析するのに適した任意の光学検出構成であり得る。有利には、一実施形態によれば、検出器は、分光光度計を含むことができ、光プローブ装置は、プローブ領域から出現する光を分光光度分析するように構成されている。これは、プローブ領域内のサブ試料から出現する光の１つまたは複数の関連成分の分光シグネチャを解決することを可能にする。小型化およびコンパクトさの目的のために、例えば、ポイントオブケア構成の内容において、検出器は、スペクトル全体の吸収を検出することができるフォトダイオードまたは分光計を備えることができる。代替として、アレイまたはダイオードが使用されてもよく、各ダイオードは異なる波長で光を発し、フォトダイオードは検出器として使用される。ダイオードは、異なる間隔で光を発するように多重化され得る。次いで、吸収は、特定の間隔がフォトダイオードによって検出された光と比較されることで、ダイオードから発せられた光を比較することによって見つけられる。

【0084】

本発明またさらなる態様によれば、流体中のヘモグロビンなどの分析物を光学的に検出する方法が提供される。方法は、多孔質膜センサ素子およびセンサ組立体の本開示において本明細書において論じられるように、試料チャンバ中に流体試料を用意するステップと、分析物および任意のさらなる分析物について上記流体試料を光学的にプローブするステップと、を実施し、それぞれの実施形態に関して論じられるのと同じ利点を少なくとも実現する。

【0085】

いくつかの実施形態によれば、複合流体中の分析物試料を検出する方法は、上で開示したようなセンサ組立体を用意するステップと、細孔を基準液体で満たすように多孔質膜センサ素子のセンサ面を基準液体に接触させるステップと、センサ面を分析される複合流体の試料と接触させるステップと、安定化するために複合流体中の分析物が細孔の中に拡散することを可能にする拡散時間だけ待機するステップと、多孔質膜の後面からプローブ領域に入力光を注入するステップと、入力光に応答して細孔から多孔質膜の後面の方へ発せられる光を集め、これによって細孔内部の流体を光学的にプローブするステップと、光プローブの結果に基づいて、複合流体の分析物レベルを確立するステップとを含む。好ましくは、基準液体は、流体に適合している、および特に、水洗、較正、および／または品質管理のための液体などの細孔に入り得るその部分と適合している水溶液である。有利には、分析物は、抽出されたサブ試料において代表的な量で分析物が存在することによる色変化によって細孔内で光学的に検出される。有利には、いくつかの実施形態によれば、光プローブは、プローブ用入力光に対する光応答として細孔から出現する光の分光光度分析を実行するステップを含む。有利には、いくつかの実施形態によれば、光プローブは、吸光度を測定している。これは、比較的単純だが有効な構成の利点を有する。詳細には、方法は、多孔質膜センサ素子のセンサ面を分析される複合流体試料と接触させるための流体処理のステップを含む。その下流部分に一体化されている多孔質膜センサ素子を備えるセンサ組立体を使用して実行されるとき、流体処理のこれらのステップは、試料チャンバが満たされていることを決定するための所定の基準が満たされるまで、試料チャンバの入口を通じて、第１の試料空間を通じて、第１の試料空間と第２の試料空間を接続する接続送りチャンネルを通じて、多孔質膜センサ素子の試料空間を備える流れチャンネルを通じて、および出口を通じて、分析される複合流体を流すことを含む。基準は、例えば、試料チャンバの入口および出口に配置された適切な流体界面検出器によって判定されることが可能である。

【0086】

本発明を、主に、血液分析の分析の文脈における使用を参照して本明細書において説明してきたが、当業者は、本発明の範囲を離れることなく、本発明が同等の手法で他の内容においても役立つことを理解するであろう。

【0087】

例えば、センサ素子は、発色／消費アッセイのための読取装置に使用されてもよい。そのような装置は、アッセイの前に血漿を製造するために、分離ステップを実行する必要がないという利点を有する。例として、以下のタイプのアッセイは、本発明の実施形態によるセンサ素子を含む装置を用いて実行することができる。受容体リガンドが膜チャンネル内側に結合することができるサンドウィッチアッセイがある。一部が細孔内に結合されるアッセイ、例えば、ブロモクレゾール・グリーン（ＢＣＧ）を用い、これによってアルブミンと特異的に有色錯体を形成するブロモクレゾール・グリーン・アルブミン・アッセイがある。６２０ｎｍで測定される色の強度は、流体中のアルブミン濃度に正比例し、例えば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ：ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）活性アッセイキットのような酵素活性アッセイであり、アスパラギン酸塩からα－ケトグルタル酸へのアミノ基の転移によりグルタメートが発生し、ＡＳＴ酵素活性の存在に比例して比色（４５０ｎｍ）生成物が生成される結果となる。

【0088】

センサ素子は、ビール醸造、廃水分析、食品検査、および染料生産のモニタリング作業などの非医療用途に使用することもできる。ビール醸造では、正確な色が求められる。センサ素子は、液体を測定し、読取値を正しい色の液体と比較することによって、ビールが所望の色を有するかどうか決定するために使用することができる。廃水は、成分の有無について分析することができる。牛乳、ジュース、および他のスラリーなどの液体の食品検査では、センサ素子は、成分または分析物の有無について分析するために使用することができる。センサ素子は、例えば、染物業において、所望の色、所望の内容物、または製品の他の化学特性の生成中に測定基準を得るために、ある種の化学製品の生産にさらに役立ち得る。

【0089】

有利には、いくつかの実施形態によれば、そのようなセンサ素子を備えるセンサ素子、または血液分析システムは、流体中の分析物レベルの定量的測度を生じさせるために、検出器によって発生された信号と予め画定された較正基準を比較するために構成されたプロセッサをさらに備える。さらに、有利には、いくつかの実施形態によれば、較正基準は、タートラジン染料を含む水溶液などの染色ベースの較正解決策に基づいて得られる。好ましくは、染色ベースの水溶液が、タートラジンなどの較正染料を添加した典型的な水洗液から用意される。

【0090】

本発明の好ましい実施形態を添付図面に関してより詳細に説明する。

【図面の簡単な説明】

【0091】

【図1】一実施形態による、光プローブによる流体中の分析物を検出する多孔質膜センサ素子の分解組立図である。

【図2】軸方向Ｓに直交する切断面において見られるような、組立状態における、図１の多孔質膜センサの断面図である。

【図3】図１の多孔質膜センサ素子の個々の構成要素の図である。

【図4】図１の多孔質膜センサ素子の個々の構成要素の図である。

【図5】図１の多孔質膜センサ素子の個々の構成要素の図である。

【図6】一実施形態による、流体試料中の複数の分析物を検出するためのセンサ組立体の入口部分の断面詳細図である。

【図7】多孔質膜センサ素子を含む、図６のセンサ組立体の出口部分の断面詳細図である。

【図8】多孔質膜センサ素子を含む、図６および図７のセンサ組立体の入口部分および出口部分を示す、図６および図７のセンサ組立体の斜視図である。

【図9】多孔質膜センサ素子の軸方向Ｓに直交する切断面において見られるような、図８に示されるようなセンサ組立体を有する液体試料分析装置の断面詳細図である。

【図10】一実施形態による液体試料分析装置の図である。

【図11】さらなる実施形態による、光プローブによる流体中の分析物を検出する多孔質膜センサ素子の分解組立図である。

【図12】図１１の多孔質膜センサ素子と共に、その入口部分および出口部分を示すセンサ組立体の協働するフレーム構造部の分解組立図である。

【発明を実施するための形態】

【0092】

次に、図１～図５を参照して、一実施形態による多孔質膜センサ素子１００を説明する。図１は、多孔質膜センサ素子１００の構成要素を有する分解組立図を示す。多孔質膜センサ素子１００は、図１の破線によって示されるような軸方向Ｓを画定する流れチャンネル１０２によって貫かれる多孔質膜センサハウジング１０１を備える。流れチャンネル１０２は、試料空間１０３を封止する平面の多孔質膜１１０を受け入れるようになされた開口部を有する試料空間１０３を備える。多孔質膜１１０は、半透明材料で作製され、分析される流体試料に接触する試料空間１０３の中に向いているセンサ面を画定する前面を有する。本明細書中の他の箇所で論じられるようにセンサ面から半透明材料の中に延びる細孔が設けられる。適切な多孔質膜は、例えば、出願人による国際特許出願ＷＯ２０１７／０８５１６２Ａ１、ＷＯ２０１７／０８５１８０Ａ１、およびＷＯ２０１９／１９７３０８Ａ１に説明されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。センサ面は、これらの参考文献においても説明されるように、典型的には金属材料で作製される反射層をさらに備える。

【0093】

多孔質膜センサ素子１００は、光ガイドコア構成要素１２０を有する光プローブサブ組立体をさらに備える。光ガイドコア構成要素１２０は、互いに対して鋭角で共通の光ガイド平面内に配置された入力ブランチ１２１および出力ブランチ１２２を有し、入力ブランチおよび出力ブランチ１２１、１２２はともに、光結合インタフェース１２３の方へ向けられる。結合インタフェース部１２３は、多孔質膜の後面への光プローブサブ組立体の光結合用である。光ガイドコア１２０は、本明細書では２つの協働する半シェル１３０Ａ、１３０Ｂとして見られる光プローブサブ組立体の光ガイドシェル内に対応する空洞に保持される。光ガイドシェル１３０Ａ／Ｂは、多孔質膜センサハウジング１０１上の協働するガイド手段に係合するように成形および寸法決めされ、それによって容易な組立を促進し、続いて、光ガイドコア１２０を多孔質膜センサハウジング１０１に機械的に支持し、確実に固定する。多孔質膜センサ素子の組立中、詳細には試料空間１０３に対して、結合インタフェース１２３と多孔質膜１１０のプローブ領域との間の位置合わせの精度を改善するために、結合インタフェース１２３の上記位置合わせを検査するために直接光アクセスを行う検査ポート１２４が設けられる。特に有利な実施形態では、本明細書において示されるように、検査ポート１２４は、入力ブランチおよび出力ブランチと同一平面上に配置され、前方向に傾斜させられる。それによって、検査ポートは、いわゆるシャント光、すなわち、別の方法で出力ブランチ１２２に到達し得る光を受け入れ、抽出する代わりにもなる。したがって、検査ポート１２４は、例えば本明細書に見られるように構成されるとき、光信号対ノイズ信号を改善するのにも寄与する。

【0094】

光ガイドコア構成要素１２０は、入力ブランチおよび出力ブランチ１２１および１２２の遠位端を互いに機械的に接続するブリッジ１２５をさらに備えることができる。これは、例えば、組立中に構成要素を取り扱うときに、光コア構成要素の脆いブランチに損傷を与えるリスクを減少させる。より重要なことには、機械的ブリッジ１２５は、補強要素としても働き、それによって動作下で、例えば、振動および／または他の機械的干渉に対する多孔質膜センサ素子の感度を低下させる。

【0095】

図２は、通り抜ける流れチャンネル１０２によって画定されるような上述した軸方向Ｓに実質的に直交する切断面に見られるような組立状態の多孔質センサ素子１００の断面図を示す。詳細には、図２は、多孔質膜１１０および試料空間１０３に対しての結合インタフェース１２３の配置を示す。結合インタフェース１２３は、半透明多孔質膜１１０の後面に接触して、入力ブランチ１２１から注入されるプローブ光が半透明多孔質膜１１０に結合することを可能にし、そこでプローブ光は、細孔中に存在する分析物と相互作用することができる。結合インタフェースは、半透明多孔質膜１１０の後面から発する光、詳細には、細孔によって散乱された光が出力ブランチ１２２によって集められることを可能にするようにさらに配置され、したがって光学的にプローブされる細孔の内側の流体についての情報を信号として伝える。光ガイドコア１２０および光ガイドシェル１３０によって形成された光学サブ組立体は、多孔質膜センサハウジング１０１に取り付けられ、光ガイドシェル１３０Ａ／Ｂの側面および凹所１３９は、多孔質膜センサハウジング１０１上の協働するガイド手段１０６、１０７、１０９に係合する。多孔質膜センサ素子１００の構成要素のそのようなさらなる詳細は、光ガイドシェル１３０Ｂ、光ガイドコア１２０、および（多孔質膜１１０を有さない）多孔質膜センサハウジング１０１をそれぞれ示す図３～図５に最もよく見られる。光ガイドシェル１３０Ｂは、光ガイドコア１２０の入力ブランチ１２１、出力ブランチ１２２、検査ポート１２４、および機械的ブリッジ１２５をそれぞれ中に受け入れる空洞１３１、１３２、１３４、１３５を有し、光ガイドコア１２０の入力ブランチ１２１、出力ブランチ１２２、検査ポート１２４、および機械的ブリッジ１２５に対応して成形される。凹所１３９内に配置された開口部１３３は、光ガイドコア１２０の光結合インタフェース１２３を受け入れるためのものである。空洞の中に突出する歯１３６などの位置合わせ特徴は、光ガイドコアと空洞壁との所望の間隙を維持することを可能にする。間隙は、空隙として維持することができる。しかしながら、間隙は、光ガイドコアへの被覆として機能し得る透明なパッド材料によって満たされることが好ましい。好ましくは、光ガイドシェルは、多孔質膜１１０の細孔と相互作用させることなく入力ブランチ１２１から出力ブランチ１２２への光を分路する光クロストークを抑圧するために吸収材で作製される。光結合インタフェースは、本明細書で「格子」とも呼ばれる１つまたは複数のステップ１２６をさらに備えることができる。１つまたは複数のステップ１２６は、入力ブランチの方向に実質的に直交して向けられる端面を与え、したがって、結合インタフェース１２３と多孔質膜１１０の後面との間にくさび状の間隙を残し、好ましくは、これは、透明なパッド材料で満たされる。ステップ状インタフェース１２３、１２６は、多孔質膜１１０の中への入力光の改善された結合を促進する。図２および図４に最もよく見られるように、本明細書において示される特定の実施形態は、光結合インタフェース１２３に２つのステップ１２６を有する。

【0096】

入力ブランチおよび出力ブランチ１２１、１２２、および適用可能な限りにおいて、検査ポート１２４は、シャント光チムニとして構成されるとき、平面の多孔質膜１１０のセンサ面に直交配置された光ガイドコア１２０の共通平面内に配置される。したがって、光ガイドコアの平面は、「Ｏ」と名付けられた破線によって図５に示されるようにセンサ面に垂直な面を含む。光ガイドコア１２０の入力ブランチおよび出力ブランチ１２１、１２２は、後方散乱構成で配置され、すなわち、それらは、多孔質膜センサ面の垂直面Ｏの同じ側で光ガイドコアの共通平面の同じ四分円に備えられる。それによって、膜中の細孔と相互作用することなく、入力から生じ、出力に到達する光の鏡面反射のアーチファクトは、有効に抑圧される。

【0097】

次に、図６～図９を見ると、その出口部分に一体化されている多孔質膜センサ素子１００を備えるセンサ組立体２００は、以下に説明される。
センサ組立体２００は、図１０を参照して以下にさらに説明される液体試料分析装置１などの流体試料分析装置デバイスに使用するためのものである。センサ組立体は、本体２０１と、本体２０１の内側で入口２１０から出口２２０へ延びる試料チャンバとを有する。試料チャンバは、入口２１０と流体連通する上流端から出口２２０と流体連通する下流端まで延びる第１の試料空間２０２を有する。第１の試料空間は、それぞれの分析物を検出するのに適合している少なくとも１つおよび典型的には複数のさらなるセンサを備える。したがって、センサ組立体２００は、複数の分析物に関して複合流体試料を分析するのに適合しており、全血試料または他の体液などの複合流体試料中の複数の分析物を検出する、知られているセンサ組立体に類似し、またはそれに適合もしている。

【0098】

しかしながら、センサ組立体２００は、本明細書中に開示されるように、センサ組立体２００が多孔質膜センサ素子１００を備えるという点でこのタイプの知られているセンサ組立体とは異なる。好ましくは、図６～図８に示されるように、多孔質膜センサ素子１００は、第１の試料チャンバ２０２と出口２２０との間で第１の試料空間２０２の下流で試料チャンバの出口部分に一体化されている。それにもかかわらず、入口２１０と第１の試料空間２０２との間第１の試料空間２０２の上流で、試料チャンバの入口部分に、類似するやり方で本明細書中に開示されるような多孔質膜センサ素子１００を一体化することも考えられる。

【0099】

後方散乱構成における入力ブランチおよび出力ブランチ１２１、１２２の同一平面上の配置によって、難解な低プロファイル一体化（ｌｏｗ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）が、多孔質センサ素子１００のために実現され、さらに、これは、同じ側に配置された入力および出力を有する光プローブのために動作することができる。平らなプロファイルにより、図８に最もよく見られるように、多孔質膜センサ素子１００は、センサ組立体２００が、多孔質膜センサ素子が装備されていない既存のセンサ組立体に対応するやり方で成形されるように一体化されることもできる。すなわち、例えば、多孔質膜センサを光学的にプローブする選択肢を有さない流体分析装置デバイスを有するセンサ組立体２００の下位互換性（ｄｏｗｎ－ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）に役立つ。

【0100】

図９は、多孔質膜センサ素子１００の軸方向Ｓに直交する切断面に見られるような、上述したようなセンサ組立体２００を有する液体試料分析装置ポート３００の断面詳細図を示す。液体分析装置ポート３００は、流体処理動作を行い、光プローブ測定を実行するセンサ組立体２００を受け入れるように構成されている。分析装置ポート３００は、プローブ光を入力ブランチ１２１に注入するようになされた光源３０１を備える。プローブ光は、結合インタフェース１２３に到達し、多孔質膜１１０の細孔中の分析物と相互作用することができる。散乱光は、出力ブランチ１２２によってインタフェース１２３を通じて集められ、光検出器３０２へ伝達されることが可能である。次いで、光検出器３０２は、多孔質膜１１０の細孔中の分析物、したがって試料空間１０３内の複合流体試料中の分析物を示す検出器信号を生成することができる。

【0101】

図１０は、シグナルプロセッサ８を有する分析部を有する液体試料分析装置１と、１つまたは複数の分析物センサ３（ａ～ｉ）、４と、測定チャンバ２と、流体処理インフラ２０とを概略的に示す。測定を実行するために、使用者は、分析装置１の入力ポート１２ａ／ｂに液体試料を与えることができる。液体試料は、試料チャンバの第１の試料空間２へ入口ポート６を通じて移送され、この第１の試料空間２は、複数の分析物センサ３、４を備える。分析物センサ３、４は、複合液体試料、例えば全血試料中の分析物パラメータに関する実質的に同時の測定を行うように配置される。好ましくは、正確で信頼できるデータを得るために必要な試料量は、できるだけ小さい。体液中、特に全血中の複数の異なるパラメータを同時に測定するのに特に適しているセンサ組立体設計、および血液分析装置内のその使用の詳細な例は、例えば、ＥＰ２１４７３０７Ｂ１に見つけられる。事前にプログラムされた命令がシグナルプロセッサ８に読み込まれた後、および／またはユーザ入力の後、分析物センサ３、４を用いて測定が実行される。分析物センサ３、４は、それぞれの分析物についての物理的パラメータを表す信号を生成し、この信号を分析部のシグナルプロセッサ８へ供給する。シグナルプロセッサ８は、分析物センサ３、４から信号を受け取り、これを処理し、処理された信号を使用者または続く／さらなるデータ分析への出力として示すようになされている。測定後、液体試料は排出され、試料チャンバは次の測定のために準備される。

【0102】

図１０に示された分析装置の実施形態は、血液パラメータの測定に特に適合しており、試料組立体の下流に任意の酸素化測定装置９をさらに備える。したがって、典型的には、測定、較正作業、および品質管理の手順を実行することは、流体処理インフラ２０によってなされ得る異なる液体の装填、取り出し、水洗、清浄、および再装填を伴う。流体処理は、事前にプログラムされた命令および／またはユーザ入力に従ってシグナルプロセッサ８によって自動化された手法で制御することができる。流体処理インフラ２０は、水洗／洗い落とし、較正、および品質管理の作業のために処理液（ＲＩＮＳＥ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、ＱＣ３）で事前に満たされたいくつかの槽２１を含む。処理液（ＲＩＮＳＥ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、ＱＣ３）は、知られている組成を有する。所与のバッチの正確な組成は、槽２１を備えるカセットに取り付けることができるチップ２５に記憶することができ、チップ２５は、シグナルプロセッサ８によって読むことができる。所与の処理ステップのための処理液（ＲＩＮＳＥ／ＣＡＬ１、ＣＡＬ２、ＱＣ１、ＱＣ２、ＱＣ３）は、流体切換弁２２によって選択され、供給ライン１２ｃを介して入口ポート６を通じて試料チャンバへ移送され得る。試料チャンバを正しく満たすことは、例えばそれぞれ入口６（「ＬＳ入口」１０ａ）で、出口７（「ＬＳ ＢＧ」１０ｂ）で、および酸素化測定装置９（「ＬＳ ＯＸＩ」１０ｃ）の直後で、試料チャンバの上流および下流に位置する液体センサ１０ａ、１０ｂ、１０ｃによってシステムを通じて、液界面の伝播を観察することにより目視検査によってまたは知られている手順に従って監視および検証することができる。分析装置を通じての流体の流れは、試料チャンバおよび酸素化測定装置９の下流に配置され、そこに流体ライン１３を介して接続されたポンプ２３、ここでは蠕動ホースポンプによって駆動される。排出された流体は、最終的に流体ライン１４を通じて廃棄物槽２４へ輸送される。

【0103】

始動すると、進行中の手法で、稼働時間中に、分析装置１は、自己制御ルーチンを実行する。何らかの異常が検出される場合、分析装置１は、使用者に偏差を示し、誤差状態を克服する手法をさらに示すことができる。他方で、分析装置が正常動作を示すとき、測定は、直ちに実行され得る。有利には、いくつかの実施形態によれば、自己制御ルーチンは、アイドル時間中に、すなわち、使用者の試料に対して実際の測定を実行するために使用されていない分析装置がアイドル状態にあるときに実行することができる。自己制御ルーチンは、例えば、チップ２５に記憶されているような正確に知られている組成を用いて、較正グレード処理液上で実行される連続する反復測定を含むことができる。次いで、よく知られている組成に対して異なる分析物センサ３、４ごとに得られる信号は、それぞれの分析物測定のための基準を継続的に更新するために使用することができる。

【0104】

第２の試料空間１０２を有する多孔質膜センサ素子１００は、第１の試料空間２と出口７との間で試料チャンバの下流部分に一体化されている。第２の試料空間は、図７を参照して上述したように、短い送りチャンネルを通じて第１の試料空間に接続される。

【0105】

次に、図１１および図１２を参照して、さらなる実施形態による多孔質膜センサ素子１００を説明する。図１１は、多孔質膜センサ素子１００の構成要素に関する分解組立図を示す。図１２は、入口および出口部分２１０、２２０を有するセンサ組立体２００の協働するフレーム構造部と一緒に、逆さまに図１１の多孔質膜センサ素子の分解組立図を示す。多孔質膜センサ素子１００は、図１～図５を参照してすでに上述したように、多孔質膜センサハウジング１０１、および平面の多孔質膜１１０を備える。

【0106】

多孔質膜センサ素子１００は、図１～図５を参照して、やはり上述したように、光ガイドコア構成要素１２０を有する光プローブサブ組立体をさらに備える。また、光ガイドコア１２０は、光プローブサブ組立体の光ガイドシェル１３０における対応する空洞内に保持される。しかしながら、図１～図５の実施形態に示された２つの協働する半シェル１３０Ａ、１３０Ｂの代わりに、図１１および図１２に示された実施形態の光ガイドシェル１３０は、その上側で開いている単一部品シェルとして形成される。図１１～図１２の光ガイドシェル１３０の空洞の深さは、光ガイドコアを中に完全に受け入れるように寸法決めされる。それによって、迷光またはシャント光は、阻止され得るおよび／または閉じ込められ得る。したがって、入力ブランチから出力ブランチへのクロストークが抑圧される。光ガイドシェル１３０は、図１～図５を参照して上述したように、ここでも多孔質膜センサハウジング１０１上の協働するガイド手段に係合するように成形および寸法決めされ、それによって、容易な組立を促進し、続いて、光ガイドコア１２０を多孔質膜センサハウジング１０１に機械的に支持し、確実に固定する。

【0107】

空洞の中に突出する歯などの位置合わせ特徴は、光ガイドコアと空洞壁との間で所望の間隙を維持することを可能にする。間隙は、空隙として維持されることができる。しかしながら、間隙は、光ガイドコアへの被覆として機能することができる透明なパッド材料によって満たされることが好ましい。有利には、光ガイドコアは、パッド材料に完全に埋め込まれる。例として、パッドは、ＵＶ硬化性組成であり得る。さらに、有利には、光ガイドコア１２０は、図１２に示されるように、センサ組立体２００のセンサポートおよび／またはフレーム構造の協働する面と当接状態で取り付けられるとき、垂直に突出するノーズ１２９などの垂直に突出する距離要素を有し、多孔質膜に対しての光ガイドコアの簡単な垂直位置合わせを容易にする。光ガイドシェルは、多孔質膜１１０の細孔と相互作用させることなく入力ブランチ１２１から出力ブランチ１２２への光をシャントする光クロストークを抑圧するために、吸収材で作成されることが好ましい。さらに、有利には、光ガイドシェル１３０は、スナップフィット締め具１３８などのスナップフィット係合手段を備えることができ、それによって、図１２に最もよく見られるように、センサ組立体２００のフレーム構造上の協働するフランジ２３８への精密で信頼でき、簡単な取付けを助ける。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】