特許 7474738 高血圧症の処置のための組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-17

(45)【発行日】2024-04-25

(54)【発明の名称】高血圧症の処置のための組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/505 20060101AFI20240418BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20240418BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20240418BHJP

   A61K 31/4422 20060101ALI20240418BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20240418BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240418BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240418BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240418BHJP

【ＦＩ】

A61K31/505

A61K31/4184

A61K31/404

A61K31/4422

A61K31/397

A61P9/12

A61P3/06

A61P43/00 121

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2021504441

(86)(22)【出願日】2019-07-26

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-02-01

(86)【国際出願番号】 IB2019000923

(87)【国際公開番号】W WO2020021341

(87)【国際公開日】2020-01-30

【審査請求日】2022-07-25

(31)【優先権主張番号】62/703,802

(32)【優先日】2018-07-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519173222

【氏名又は名称】ザ ジョージ インスティテュート フォー グローバル ヘルス

(74)【復代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】マクマホン，ステファン

(72)【発明者】

【氏名】ロジャース，アンソニー

【審査官】新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／０９１９６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０１０－２０９１２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】Study NCT02278471, The SCCS Polypill Pilot Trial，ClinicalTrials.gov archive，2017年10月31日，URL:<https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02278471?V_7=View#StudyPageTop>

【文献】OHIRA T. et al.，Dokkyo Journal of Medical Sciences，2017年，44(3)，pp.209-216

【文献】WALD D. S. et al.，PLoS ONE，2012年，Volume 7 Issue 7，e41297

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ４５／００－４５／０８

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｐ ３／００

Ａ６１Ｐ ７／００

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

高血圧症の処置のための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
（ａ）テルミサルタンと、
（ｂ）インダパミドと、
（ｃ）ベシル酸アムロジピンと、を含み、
ここで、前記テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、前記インダパミドの用量は約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇであり、前記ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇであり、ならびに、前記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤をさらに含み、ここで、当該コレステロール低下活性剤は、エゼチミブ、ロスバスタチン、又はエゼチミブとロスバスタチンの組み合わせである、医薬組成物。

【請求項2】

前記インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記テルミサルタンの用量は約１０ｍｇである、請求項１－３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項5】

高血圧症の処置のための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
（ａ）テルミサルタンと、
（ｂ）インダパミドと、
（ｃ）ベシル酸アムロジピンと、を含み、
ここで、前記テルミサルタンの用量は約１６ｍｇ～約２４ｍｇであり、前記インダパミドの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇであり、前記ベシル酸アムロジピンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇであり、ならびに、前記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤をさらに含み、ここで、当該コレステロール低下活性剤は、エゼチミブ、ロスバスタチン、又はエゼチミブとロスバスタチンの組み合わせである、医薬組成物。

【請求項6】

前記インダパミドの用量は約１．２５ｍｇである、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである、請求項５又は６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記テルミサルタンの用量は約２０ｍｇである、請求項５－７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記エゼチミブの用量は約１０ｍｇであり、前記ロスバスタチンの用量は約１０ｍｇである、請求項５又は８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

高血圧症および脂質異常症の少なくとも１つを処置する際に使用するための、請求項１－９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【請求項11】

高血圧症および脂質異常症の組み合わせを処置する際に使用するための、請求項１－１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／７０３，８０２号の利益を主張し、当該文献は参照により本出願の開示に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

高血圧症（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）としても知られる高血圧（Ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）は、予防可能な病的状態および死亡の主な原因であり、血圧（ＢＰ）を低下させる処置が有益であることは十分に確立されている。しかし、手に余るほどの降圧剤が利用可能であるにもかかわらず、複数の大規模な集団研究によって明らかなように、多くの患者は血圧調節が不十分なままである。不十分な血圧調節の要因としては、不十分なアドヒアランス、複数の漸増工程を推奨する複雑なガイドライン、および処置惰性（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎｅｒｔｉａ）が挙げられる。さらに、大半の処置される患者は単独療法のみを受けるが、単独療法は、副作用が増大し、かつ認容性が低減する高用量でさえ効力を制限する。したがって、効果的かつ容認可能な、高血圧を低下させるための新しい処置が必要とされる。

【発明の概要】

【0003】

一態様では、医薬組成物が本明細書で開示され、上記医薬組成物は：
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；
（ｂ）利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と、を含み、
ここで、各（ａ）（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ｌｏｗｅｓｔ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ）（ＬＨＴＤ）の約４０％～約８０％であり、ここで、上記医薬組成物は、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ－ｌｏｗｅｒｉｎｇ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、β－遮断薬あるいはその薬学的に許容可能な塩、血小板機能変更剤（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ－ａｌｔｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、血清ホモシステイン低下剤、またはこれらの組み合わせを本質的に含まない。

【0004】

いくつかの実施形態では、利尿剤はチアジド様利尿剤（ｔｈｉａｚｉｄｅ－ｌｉｋｅ ｄｉｕｒｅｔｉｃ）である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドまたはその水和物である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドである。

【0005】

いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン（ｄｏｔａｒｉｚｉｎｅ）、ジプロテベリン（ｄｉｐｒｏｔｅｖｅｒｉｎｅ）、あるいはこれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである。

【0006】

いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである。

【0007】

いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤はチアジド様利尿剤であり、チアジド様利尿剤の用量は、チアジド様利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドであり、インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、テルミサルタンの用量は約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿剤はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１０ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである。

【0008】

一態様では、医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は：
（ａ）テルミサルタンと；
（ｂ）チアジド様利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と、を含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％であり、ここで、上記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤を含む。

【0009】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、β－遮断薬あるいはその薬学的に許容可能な塩、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはこれらの組み合わせを本質的に含まない。

【0010】

いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドまたはその水和物である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドである。

【0011】

いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである。

【0012】

いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、チアジド系利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドである。また、インダパミドの用量は約１．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は、テルミサルタンの最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１６ｍｇ～約２４ｍｇであり、インダパミドの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約２０ｍｇであり、インダパミドの用量は約１．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである。

【0013】

本明細書で開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ、別個の製剤で提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち２つが１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。

【0014】

本明細書で開示される医薬組成物のいずれか１つを投与する工程を含む、被験体の高血圧症を処置する方法も提供される。いくつかの実施形態では、処置は、約１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約１０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約９０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧（ＤＢＰ）を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約５ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のいずれか１つの全最低高血圧症治療用量で得られる低下よりも大きい、収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のいずれか１つの全最低高血圧症治療用量で得られる低下よりも大きい、拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のいずれか１つの全最低高血圧症治療用量による処置と比較して、より長期間の容認性および副作用のリスク低減を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、高血圧症の初期または一次の処置である。いくつかの実施形態では、被験体は処置前にいかなる高血圧症の前治療も受けていない。

【0015】

他の態様では、医薬組成物が本明細書で提供され、上記医薬組成物は：
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；
（ｂ）利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬とから本質的になり、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約８０％であり、ここで、上記医薬組成物は、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤を含む。

【0016】

他の態様では、医薬組成物が本明細書で提供され、上記医薬組成物は：
（ａ）テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；
（ｂ）チアジド様利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬とから本質的になり、ここで、
各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％であり、ここで、医薬組成物は、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤を含む。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約９０％～約１１０％である。

【0017】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤、スタチン、またはそれらの組み合わせから選択される。

【0018】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤、スタチン、またはそれらの組み合わせから選択される。

【0019】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤とスタチンの組み合わせである。

【0020】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブ、ロスバスタチンあるいはその組み合わせである。

【0021】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブとロスバスタチンの組み合わせである。

【0022】

いくつかの実施形態では、エゼチミブの用量は約１０ｍｇであり、ロスバスタチンの用量は約１０ｍｇである。

【0023】

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は単一の製剤で提供される。

【0024】

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、単一の製剤で提供される。

【0025】

他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物を投与する工程を含む、被験体の高血圧症および脂質異常症の少なくとも１つを処置する方法が本明細書で提供される。詳細には、上記方法は一次治療である。

【0026】

他の態様では、本明細書で開示される医薬組成物を投与する工程を含む、被験体の高血圧症と脂質異常症の組み合わせを処置する方法が本明細書で提供される。詳細には、上記方法は一次治療である。

【0027】

引用による組み込み
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0028】

本開示の新規な特徴は、とりわけ、添付の請求項において説明される。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる：

【0029】

【図1】処置による期間にわたる平均収縮期血圧（ｍｍＨｇ）を示す。

【図2】処置による期間にわたる平均拡張期血圧（ｍｍＨｇ）を示す。

【図3】処置による期間にわたる平均心拍数を示す。

【発明を実施するための形態】

【0030】

アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またカルシウムチャネル遮断薬を含む、高血圧症の処置のための医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、各成分の用量は、高血圧症の処置のために承認された低用量未満である。本開示は、本明細書に記載される低用量併用療法の技術的な効果を認識し、それには、限定されないが、利点を保持または改善しながら副作用を回避または改善する低用量の使用、ある複合薬の相乗的な治療効果、治療効果を改善する併用療法の初期導入などが含まれる。一態様では、高血圧症の処置のための低用量の組み合わせ組成物が本明細書に記載され、上記処置は高血圧症の初期または一次の処置を含む。

【0031】

特定の用語
本明細書と添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のことを指定していない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「組成物」への言及は１以上の組成物（または、複数の組成物）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用される場合、範囲の組み合わせと下位の組み合わせ、および範囲内の具体的な実施形態がすべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲を言及する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、言及される数値または数値範囲が実験的な可変性の範囲内（あるいは、統計実験誤差内）の近似値であり、したがって、いくつかの実施形態では、その数値または数値範囲は記載される数値または数値範囲の１％～１０％の間で変動することを指す。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」または「から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。

【0032】

定義
本明細書と添付の請求項で使用されるように、異なる意味が明記されていない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。

【0033】

本明細書で使用される場合「薬学的に許容可能な塩」とは、酸と塩基の付加塩の両方を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、米国食品医薬品局によって使用が承認された形態である。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0034】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これらの塩は、生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で作られる。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等の有機酸で形成され、および、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルフォン酸、サリチル酸などを含む、塩も含まれる。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルフォン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１－１９ （１９９７）」を参照。この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。

【0035】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これらの塩は生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンにより形成されてもよい。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基由来の塩としては、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。

【0036】

本明細書で使用される場合、「水和物」とは、化学量論的または非化学量論的な量の水を含有する化合物であり、いくつかの実施形態では、水による結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、米国食品医薬品局によって使用が承認されている、本明細書に記載される化合物のいずれか１つの水和物を含むことが意図される。

【0037】

本明細書で使用される製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。

【0038】

本明細書で使用される「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法には、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与が含まれる。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法とともに使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口投与される。

【0039】

「被験体」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーが挙げられる：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウス、およびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。

【0040】

本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「軽減する」は、本明細書において交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益な結果あるいは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」とは、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に苦しむにもかかわらず、改善が患者において観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果の場合、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させるリスクのある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。

【0041】

三重の組成物（Ｔｒｉｐｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；（ｂ）利尿剤と；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と；を含む医薬組成物が本明細書に記載され、ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約６０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約６６％である。

【0042】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、血圧低下活性剤の血圧低下の組み合わせを含み、ここで、上記血圧低下活性剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と、利尿剤と、カルシウムチャネル遮断薬とからなる。

【0043】

他の態様では、（ａ）テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；（ｂ）チアジド様利尿剤と；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と；を含む医薬組成物が本明細書に記載され、ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約９０％～約１１０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約９５％～約１０５％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。

【0044】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）またはその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、限定されないが、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物を含む。

【0045】

さらに、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；（ｂ）利尿剤と；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と；から本質的になる医薬組成物が本明細書に記載され、ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約６０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約６６％である。

【0046】

さらに、（ａ）テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；（ｂ）チアジド様利尿剤と；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と；から本質的になる医薬組成物が本明細書に記載され、ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約９０％～約１１０％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約９５％～約１０５％である。いくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。

【0047】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、血圧が適度に上昇した被験体において有意な血圧低下を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、血圧が適度に上昇した被験体において、最小限のまたはわずかな副作用を伴って、あるいは副作用を伴わずに有意な血圧低下を達成する。

【0048】

β遮断薬
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、β遮断薬またはその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、交感神経系の、アドレナリンベータ受容体上の内因性カテコールアミンエピネフリン（アドレナリン）およびノルエピネフリン（ノルアドレナリン）の受容体部位を阻害する化合物である。いくつかの実施形態では、β遮断薬としては、限定されないが、βアドレナリン遮断薬、β拮抗薬、βアドレナリン拮抗薬、βアドレナリン受容体拮抗薬、またはβアドレナリン受容体拮抗薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、すべてのタイプのβアドレナリン受容体の活性化を阻害する。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、βアドレナリン受容体とαアドレナリン受容体の両方を阻害する。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、以下のβ受容体のうちの１つに選択的である：β１、β２、およびβ３受容体。

【0049】

いくつかの実施形態では、β遮断薬は、非選択的βアドレナリン受容体拮抗薬である。非選択的βアドレナリン受容体拮抗薬の例としては、限定されないが、ピンドロール、プロプラノロール、オクスプレノロール、ソタロール、チモロール、カルテオロール、ペンブトロール、およびナドロールが挙げられる。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、βアドレナリン受容体遮断作用およびαアドレナリン受容体遮断作用を組み合わせた化合物である。好適例としては、限定されないが、カルベジロール、ブシンドロール、およびラベタロールが挙げられる。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、β１選択的アドレナリン受容体拮抗薬である。β１選択的アドレナリン受容体拮抗薬の例としては、限定されないが、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール、セリプロロール、エスモロール、ネビボロール、およびアセブトロールが挙げられる。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、ブタキサミン（ブタキサミン）などのβ２選択的アドレナリン受容体拮抗薬である。

【0050】

いくつかの実施形態では、β遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ペンブトロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、チモロール、エスモロール、セリプロロール、オクスプレノロール、レボブノロール、プラクトロール、メチプラノロール、ランジオロール、ボピンドロール、プロネタロール、ブタキサミン、ベバントロール、テルタトロール、アロチノロール、レボブノロール、ベフノロール、アモスラロール、チリソロール、またはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ペンブトロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、β遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、オクスプレノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、チモロール、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、β遮断薬はアテノロールである。いくつかの実施形態では、β遮断薬はビソプロロールまたは薬学的に許容可能な塩である。

【0051】

血小板機能変更剤
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、血小板機能変更剤が本質的にない。いくつかの実施形態では、血小板機能変更剤は、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、またはクロピドグレルである。いくつかの実施形態では、血小板機能変更剤は、アブシキシマブなどの糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、血小板機能変更剤は、イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬である。いくつかの実施形態では、血小板機能変更剤は、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、アブシキシマブ、またはイブプロフェンである。いくつかの実施形態では、血小板機能変更剤はアスピリンである。

【0052】

血清ホモシステイン低下剤
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は、血清ホモシステイン低下剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、血清ホモシステイン低下剤は、葉酸、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２であるか、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、血清ホモシステイン低下剤は葉酸である。

【0053】

アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬／遮断薬
本明細書で使用されるように、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬あるいは遮断薬（ＡＲＢ）は、血管を囲んでいる筋肉上のアンギオテンシンＩＩ受容体にアンジオテンシンＩＩが結合するのを防ぐことにより、アンジオテンシンＩＩの作用を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はロサルタンである。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はバルサルタンである。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はカンデサルタンである。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬エプロサルタンである。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンである。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである。

【0054】

利尿剤
本明細書で使用される場合、利尿剤とは、尿流量を増大させる化合物を指す。利尿剤は、化学構造（チアジド系利尿剤およびチアジド様利尿剤）、作用部位（ループ利尿剤など）、または薬理効果（浸透圧性利尿剤、炭酸脱水酵素阻害剤、ならびにカリウム保持性利尿剤など）によって分類される。

【0055】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物はチアジド系利尿剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物はチアジド様利尿剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物はループ利尿剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は浸透圧性利尿剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物は炭酸脱水酵素阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物はカリウム保持性利尿剤を含む。

【0056】

チアジド系利尿剤
本明細書で使用されるように、チアジド系利尿剤とは、ベンゾチアジアジン分子構造を含有している化合物を指す。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤は、腎臓の遠位尿細管においてナトリウムおよび塩化物の再吸収を阻害し、このことは、ナトリウムと水の尿中排泄の増加を結果としてもたらす。チアジド系利尿剤の例としては、限定されないが、アルチジド、ベンドロフルメサイアザイド、クロロサイアザイド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド（ｅｐｉｔｉｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、およびトリクロルメチアジドが挙げられる。

【0057】

いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤は、アルチジド、ベンドロフルメサイアザイド、クロロサイアザイド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はアルチジドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はベンドロフルメサイアザイドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はクロロチアジドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はシクロペンチアジドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はシクロチアジドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はエピチジドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はヒドロクロロチアジドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はヒドロフルメチアジドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はメブチジドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はメチクロチアジドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はポリチアジドである。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤はトリクロルメチアジドである。

【0058】

チアジド様利尿剤
本明細書で使用される場合、チアジド様利尿剤は、チアジド系利尿剤と同様の生理学的性質を有しているが、チアジドの化学的性質を有していない（つまり、ベンゾチアジアジンコアを有していない）スルホンアミド利尿剤である。チアジド様利尿剤の例としては、限定されないが、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、およびフェンキゾンが挙げられる。

【0059】

いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はキネサゾンである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はクロパミドである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はクロルサリドンである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はメフルシドである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はクロフェナミドである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はメトラゾンである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はメチクランである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はキシパミドである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドまたはその水和物である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はクロレキソロンである。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はフェンキゾンである。

【0060】

ループ利尿剤
本明細書で使用される場合、ループ利尿剤は、ナトリウム、塩化物、およびカリウムの再吸収を阻害するために、太い上行性ヘンレ係蹄中のＮａ^＋／Ｋ^＋／２Ｃｌ^－共輸送体に作用する化合物である。ループ利尿剤の例としては、限定されないが、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、およびトラセミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤は、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、トラセミド、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。

【0061】

他の利尿剤
浸透圧性利尿剤は、近位尿細管およびヘンレ係蹄の下行脚内に水を保持する化合物である。いくつかの実施形態では、浸透圧性利尿剤は、体液と血漿量を増やし、腎臓への血流を増加させる。その例としては、限定されないが、マンニトールおよびグリセロールが挙げられる。

【0062】

炭酸脱水酵素阻害剤
本明細書で使用される場合、炭酸脱水酵素阻害剤は炭酸脱水酵素の阻害剤である化合物である。いくつかの実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、付随的なナトリウム、カリウム、および水を含む重炭酸塩の排泄を増大させ、このことにより、アルカリ性尿の流れを増加させる。いくつかの実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、近位尿細管曲部の間質内への重炭酸塩の輸送を阻害し、このことにより、再吸収されるナトリウムをより少なくし、尿中においてより多くのナトリウム、重炭酸塩、および水分の損失をもたらす。そのような化合物の例としては、限定されないが、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、およびメタゾルアミドが挙げられる。

【0063】

カリウム保持性利尿剤
カリウム保持性利尿剤は、細胞内細胞質受容体部位についてアルドステロンと競合するか、または、ナトリウムチャネル、特に、上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を直接遮断する、化合物である。カリウム保持性利尿剤の例としては、限定されないが、アミロライド、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウムが挙げられる。

【0064】

使用が企図される他の利尿剤はさらに、限定されないが、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、トルバプタン、コニバプタン、ドーパミン、およびパマブロムを含む。

【0065】

いくつかの実施形態では、利尿剤はジクロルフェナミド、アミロライド、パマブロム、マンニトール、アセタゾラミド、メタゾラミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、利尿剤はジクロルフェナミドである。いくつかの実施形態では、利尿剤はアミロライドである。いくつかの実施形態では、利尿剤はパマブロムである。いくつかの実施形態では、利尿剤はマンニトールである。いくつかの実施形態では、利尿剤はアセタゾラミドである。いくつかの実施形態では、利尿剤はメタゾルアミドである。いくつかの実施形態では、利尿剤はスピロノラクトンである。いくつかの実施形態では、利尿剤はトリアムテレンである。

【0066】

カルシウムチャネル遮断薬
本明細書で使用される場合、カルシウムチャネル遮断薬は、血管平滑筋細胞内へのカルシウム流入を減少させることにより、血管拡張作用を促進する化合物である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はニフェジピンである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はジルチアゼムである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はニモジピンである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はベラパミルである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はイスラジピンである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はフェロジピンである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はニカルジビンである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はニソルジピンである。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はクレビジピンである。

【0067】

最低高血圧症治療用量
本明細書で使用される場合、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）とは、米国食品医薬品局によって承認された高血圧症の単剤のための最低強度の用量を指し、本出願の出願日の時点で、ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ ｄａｔａｂａｓｅ （「＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／＞」）によって「中断された」とは示されていない量である。最低高血圧症治療用量は、最低製造用量（ｌｏｗｅｓｔ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｄ ｄｏｓｅ）と同じでない場合、最低製造用量を含まない。さらに、最低高血圧症治療用量は、医師により推奨される用量と同じでない場合、医師により推奨される用量を含まない。さらに、本明細書に記載されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またはカルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症用量は、米国食品医薬品局により使用が承認されたアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またはカルシウムチャネル遮断薬の形態の用量を指し、その形態は、その遊離塩基、薬学的に許容可能な塩あるいは水和物を含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約７０％～約８０％である。

【0069】

いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、または約７１％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約６６％である。

【0070】

いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約７０％～約８０％である。

【0071】

いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は最低高血圧症治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、または約７１％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は最低高血圧症治療用量の約６６％である。

【0072】

いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約７０％～約８０％である。

【0073】

いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は最低高血圧症治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、または約７１％である。いくつかの実施形態では、チアジド系利尿剤の用量は最低高血圧症治療用量の約６６％である。

【0074】

いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約７０％～約８０％である。

【0075】

いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は最低高血圧症治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、または約７１％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は最低高血圧症治療用量の約６６％である。

【0076】

いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約７０％～約８０％である。

【0077】

いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は最低高血圧症治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、または約７１％である。いくつかの実施形態では、ループ利尿剤の用量は最低高血圧症治療用量の約６６％である。

【0078】

いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約７０％～約８０％である。

【0079】

いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は最低高血圧症治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、または約７１％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は最低高血圧症治療用量の約６６％である。

【0080】

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）および対応する提案される用量ならびに提案される用量範囲は、下の表に記載される通りである：

【0081】

【表1】

【0082】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタンと；（ｂ）チアジド系利尿剤としてのヒドロクロロチアジドと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約３０ｍｇ～約４５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約３７．５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は約６．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである。

【0083】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタンと；（ｂ）チアジド系利尿剤としてのヒドロクロロチアジドと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１０ｍｇあり、ヒドロクロロチアジドの用量は約６．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである。

【0084】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタンと；（ｂ）チアジド様利尿剤としてのインダパミドと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約３０ｍｇ～約４５ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約３７．５ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである。

【0085】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタンと；（ｂ）チアジド様利尿剤としてのインダパミドと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１０ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである。

【0086】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタンと；（ｂ）チアジド様利尿剤としてのクロルサリドンと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１０ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである。

【0087】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタンと；（ｂ）チアジド様利尿剤としてのクロルサリドンと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約３０ｍｇ～約４５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約３７．５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである。

【0088】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタンと；（ｂ）チアジド系利尿剤としてのヒドロクロロチアジドと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約４５ｍｇ～約６０ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約４９．５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は約８．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである。

【0089】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタンと；（ｂ）チアジド系利尿剤としてのヒドロクロロチアジドと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１２ｍｇ～約１６ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１３．２ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの用量は約８．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである。

【0090】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタンと；（ｂ）チアジド様利尿剤としてのインダパミドと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約４５ｍｇ～約６０ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．７５ｍｇ～約１．０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約４９．５ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．８２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである。

【0091】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタンと；（ｂ）チアジド様利尿剤としてのインダパミドと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１２ｍｇ～約１６ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．７５ｍｇ～約１．０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１３．２ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．８２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである。

【0092】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタンと；（ｂ）チアジド様利尿剤としてのクロルサリドンと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１２ｍｇ～約１６ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約１５ｍｇ～約２０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１３．２ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約１６．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである。

【0093】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタンと；（ｂ）チアジド様利尿剤としてのクロルサリドンと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約４５ｍｇ～約６０ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約１５ｍｇ～約２０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである。いくつかの実施形態では、イルベサルタンの用量は約４９．５ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約１６．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである。

【0094】

いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１４０％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１３０％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１１０％である。

【0095】

いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１４５％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１３５％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１２５％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１１５％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１０５％である。

【0096】

いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１４０％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１３０％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１１０％である。

【0097】

いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１３５％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１２５％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１１５％である。いくつかの実施形態では、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１０５％である。

【0098】

いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１１１％、約１１２％、約１１３％、約１１４％、約１１５％、約１１６％、約１１７％、約１１８％、約１１９％、または約１２０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、または約１１０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、または約１０５％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約１００％である。

【0099】

いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１４０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１３０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１１０％である。

【0100】

いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１４５％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１３５％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１２５％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１１５％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１０５％である。

【0101】

いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１４０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１３０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１１０％である。

【0102】

いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１３５％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１２５％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１１５％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１０５％である。

【0103】

いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１１１％、約１１２％、約１１３％、約１１４％、約１１５％、約１１６％、約１１７％、約１１８％、約１１９％、または約１２０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、または約１１０％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、または約１０５％である。いくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤遮断薬の用量は最低高血圧症治療用量の約１００％である。

【0104】

いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１４０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１３０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１１０％である。

【0105】

いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１４５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１３５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１２５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１１５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８５％～約１０５％である。

【0106】

いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１４０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１３０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１１０％である。

【0107】

いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１３５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１２５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１１５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％～約１０５％である。

【0108】

いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１１１％、約１１２％、約１１３％、約１１４％、約１１５％、約１１６％、約１１７％、約１１８％、約１１９％、または約１２０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、または約１１０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、または約１０５％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約１００％である。

【0109】

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）および対応する提案される用量ならびに提案される用量範囲は、下の表に記載される通りである：

【0110】

【表2】

【0111】

いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬のいずれか１つの用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またはカルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬のいずれか１つの用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬のいずれか１つの用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またはカルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。

【0112】

いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬の任意の２つの用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またはカルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬の任意の２つの用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またはカルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬の任意の２つの用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またはカルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。

【0113】

いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤（例えば、チアジド系利尿剤あるいはチアジド様利尿剤）、およびカルシウムチャネル遮断薬の用量はそれぞれ独立して、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またはカルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の約８０％から最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬の用量はそれぞれ独立して、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またはカルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬の用量はそれぞれ独立して、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、またはカルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約９０％～約１１０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約９０％～約１１０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約９０％～約１１０％である。いくつかの実施形態では、利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約９０％～約１１０％である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。

【0114】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタンと；（ｂ）チアジド様利尿剤としてのインダパミドと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１６ｍｇ～約３０ｍｇであり、インダパミドの用量は約１ｍｇ～約１．８７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２ｍｇ～約３．７５ｍｇである。

【0115】

いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１６ｍｇ～約２４ｍｇであり、インダパミドの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇである。

【0116】

いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１８ｍｇ～約２２ｍｇであり、インダパミドの用量は約１．１２５ｍｇ～約１．３７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２．２５ｍｇ～約２．７５ｍｇである。

【0117】

いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約２０ｍｇであり、インダパミドの用量は約１．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである。

【0118】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は：（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタンと；（ｂ）チアジド様利尿剤としてのクロルサリドンと；（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンと、を含む。いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１６ｍｇ～約３０ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約２０ｍｇ～約３７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２ｍｇ～約３．７５ｍｇである。

【0119】

いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１６ｍｇ～約２４ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約２０ｍｇ～約３０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇである。

【0120】

いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１８ｍｇ～約２２ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約２２．５ｍｇ～約２７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２．２５ｍｇ～約２．７５ｍｇである。

【0121】

いくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約２０ｍｇであり、クロルサリドンの用量は約２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである。

【0122】

製剤
いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬はそれぞれ、別個の製剤で提供される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬のうちの２つは、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、アンギオテンシンＩＩ受容体および利尿剤は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、利尿剤とカルシウムチャネル遮断薬は１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は丸剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセル剤の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。

【0123】

他の適切な製剤としては、限定されないが、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾルの投与に適した製剤を含むが、いかなる場合でも、投与の最も適切な形態は、処置されている疾病の程度と重症度、および使用されている特別な化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤されてもよい。

【0124】

典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用されてもよく、これは、外部、腸内、または非経口の用途に適した有機あるいは無機の担体または賦形剤と混ぜ合わせて、活性成分として開示される化合物の１つ以上を含んでいる。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態のために、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と配合され得る。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量で医薬組成物に含まれている。

【0125】

錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させて、開示された化合物またはその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成することができる。こうした予備処方組成物を均質と呼ぶとき、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、活性成分が組成物全体に均等に分散することを意味する。

【0126】

経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの、充填剤あるいは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質；（７）例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ）などの吸収性物質；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、組成物は緩衝剤も含むことがある。同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトースまたは乳糖としてそのような賦形剤を使用した、軟ゼラチンカプセル剤または硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用されてもよい。

【0127】

錠剤は、随意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製されてもよい。成形された錠剤は、適切な機械で、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を成形することによって作られてもよい。いくつかの実施形態では、カプセル剤は、硬カプセルに錠剤を封入すること（例えば、ｏｖｅｒｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）により調製されてもよい。錠剤と、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固体剤形は、腸溶コーティングや製剤処方の分野で周知の他のコーティングといったコーティングおよびシェルを用いて、随意にスコア化または調製されてもよい。

【0128】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）と交換することができる。適切なアンジオテンシン変換酵素阻害剤の例としては、限定されないが、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物が挙げられる。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１５０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約８０％～約１２０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約９０％～約１１０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約１００％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約７０％～約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、である、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、または約５５％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、または約８０％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、または約７１％である。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の用量は、最低高血圧症治療用量の約６６％である。

【0129】

処置の方法
本明細書に記載される医薬組成物は、それを必要とする被験体の高血圧症の処置に有用である。いくつかの実施形態では、処置は、約１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約１３５ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約１０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約１０ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約１０ｍｍＨｇ～約３０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇ、または約２０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ、約２１ｍｍＨｇ、約２２ｍｍＨｇ、約２３ｍｍＨｇ、約２４ｍｍＨｇ、約２５ｍｍＨｇ、約２６ｍｍＨｇ、約２７ｍｍＨｇ、約２８ｍｍＨｇ、約２９ｍｍＨｇ、または約３０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約９０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧（ＤＢＰ）を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約８５ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧（ＤＢＰ）を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約５ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約５ｍｍＨｇ～約１０ｍｍＨｇの拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、約５ｍｍＨｇ～約１５ｍｍＨｇの拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、約５ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、または約１０ｍｍＨｇの拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、約５ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、または約１５ｍｍＨｇの拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。

【0130】

いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬のいずれか１つの全最低高血圧症治療用量で得られる低下よりも大きい、収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の全最低高血圧症治療用量で得られる低下よりも大きい、収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中の利尿剤の全最低高血圧症治療用量で得られる低下よりも大きい、収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中のカルシウムチャネル遮断薬の全最低高血圧症治療用量で得られる低下よりも大きい、収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす。

【0131】

いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、カルシウムチャネル遮断薬のいずれか１つの全最低高血圧症治療用量で得られる減少よりも大きい、拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の全最低高血圧症治療用量で得られる減少よりも大きい、拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中の利尿剤の完全な最低高血圧症治療用量で得られる減少よりも大きい、拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中のカルシウムチャネル遮断薬の全最低高血圧症治療用量で得られる減少よりも大きい、拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす。

【0132】

いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬のいずれか１つの全最低高血圧症治療用量による処置と比較して、より長期間の容認性および副作用のリスク低減を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の全最低高血圧症治療用量による処置と比較して、より長期間の容認性および副作用のリスク低減を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中の利尿剤の全最低高血圧症治療用量による処置と比較して、より長期間の容認性および副作用のリスク低減を結果としてもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、医薬組成物中のカルシウムチャネル遮断薬の全最低高血圧症治療用量による処置と比較して、より長期間の容認性および副作用のリスク低減を結果としてもたらす。

【0133】

いくつかの実施形態では、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬のいずれか２つの組み合わせで得られる低下以上の収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらし、ここで、各アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬のいずれか２つの組み合わせで得られる低下以上の拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらし、ここで、各アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬のいずれか２つの組み合わせによる処置と比較して、より長期間の容認性および副作用のリスク低減を結果としてもたらし、ここで、各アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬の用量は、最低高血圧症治療用量の約５０％である。

【0134】

いくつかの実施形態では、処置は、高血圧症の初期または一次の処置である。いくつかの実施形態では、被験体は、処置前に非常に軽度の血圧上昇を有する。いくつかの実施形態では、被験体は、処置前にいかなる高血圧症の前治療も受けていない。いくつかの実施形態では、被験体は、処置前に非常に軽度の血圧上昇を有しており、かつ、処置前にいかなる高血圧症の前治療も受けていない。

【0135】

この本開示は、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の使用により、有益な治療効果がもたらされることを認識し、その治療効果には、限定されないが、血圧の有意な低下、血圧が軽度に上昇した被験体の血圧の有意な低下、より長期間の容認性、および副作用のリスクの低減が含まれる。この本開示は、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される医薬組成物中の血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、あるいはそれらの組み合わせの除外により、有益な治療効果がもたらされることを認識し、その治療効果には、限定されないが、血圧の有意な低下、血圧が軽度に上昇した被験体の血圧の有意な低下、より長期間の容認性、および副作用のリスクの低減が含まれる。

【0136】

さらに、いくつかの実施形態では、各成分が最低高血圧症治療用量の約４０％～約８０％であるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬を含む、本明細書に記載される三重の組み合わせが、各成分が最低高血圧症治療用量の１００％であるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ロサルタンなど）、利尿剤（ヒドロクロロチアジドなど）、およびカルシウムチャネル遮断薬（ベシル酸アムロジピン）を含む三重の組み合わせと比べて、血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、あるいはその両方など）の大幅な低下をもたらすことが、本明細書において認識される。いくつかの実施形態では、各成分が最低高血圧症治療用量の約４０％～約６０％であるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬を含む、本明細書に記載される三重の組み合わせが、各成分が最低高血圧症治療用量の１００％であるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ロサルタンなど）、利尿剤（ヒドロクロロチアジドなど）、およびカルシウムチャネル遮断薬（ベシル酸アムロジピン）を含む三重の組み合わせと比べて、血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、あるいはその両方など）の大幅な低下をもたらす。

【0137】

さらに、いくつかの実施形態では、各成分が最低高血圧症治療用量の約８０％～約１５０％であるテルミサルタン、チアジド様利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬を含む、本明細書に記載される三重の組み合わせが、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのロサルタン、チアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジドなど）、およびカルシウムチャネル遮断薬（ベシル酸アムロジピン）を含む三重の組み合わせと比べて、血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、あるいはその両方など）の大幅な低下をもたらすことが、本明細書において認識される。いくつかの実施形態では、各成分が最低高血圧症治療用量の約８０％～約１２０％であるテルミサルタン、チアジド様利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬を含む、本明細書に記載される三重の組み合わせが、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのロサルタン、チアジド系利尿剤（ヒドロクロロチアジドなど）、およびカルシウムチャネル遮断薬（ベシル酸アムロジピン）を含む三重の組み合わせと比べて、血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、あるいはその両方など）の大幅な低下をもたらす。

【0138】

一態様では、被験体の高血圧症および／または脂質異常症を処置する方法が提供され、上記方法は：
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；
（ｂ）利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬とを、上記被験体に投与する工程を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の各々は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約８０％であり、および、上記方法は、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤をさらに含む。

【0139】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、方法は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、β－遮断薬あるいはその薬学的に許容可能な塩、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはそれらの組み合わせを本質的に含まない。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、方法は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、β－遮断薬あるいはその薬学的に許容可能な塩、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはそれらの組み合わせの投与を、含まないか、またはその投与からならない。

【0140】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。

【0141】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである。

【0142】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約６０％である。

【0143】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、利尿剤はチアジド様利尿剤であり、チアジド様利尿剤の用量は、チアジド様利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。

【0144】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドであり、インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇである。

【0145】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。

【0146】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである。

【0147】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。

【0148】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、テルミサルタンの用量は約１０ｍｇである。

【0149】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿剤はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである。

【0150】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである。

【0151】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１０ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである。

【0152】

被験体の高血圧症および／または脂質異常症を処置する方法が本明細書で提供され、上記方法は：
（ａ）テルミサルタンと；
（ｂ）チアジド様利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬とを、被験体に投与する工程を含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％であり、および、上記方法は、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤をさらに含む。

【0153】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、方法は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、β－遮断薬あるいはその薬学的に許容可能な塩、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはそれらの組み合わせを本質的に含まない。

【0154】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、利尿剤はチアジド様利尿剤である。

【0155】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。

【0156】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドまたはその水和物である。

【0157】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドである。

【0158】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。

【0159】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である。

【0160】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、ベシル酸アムロジピンである。

【0161】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である。

【0162】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤の用量は、チアジド様利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。

【0163】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドであり、インダパミドの用量は約１．２５ｍｇである。

【0164】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。

【0165】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである。

【0166】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、テルミサルタンの用量はテルミサルタンの最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。

【0167】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、テルミサルタンの用量は約２０ｍｇである。

【0168】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、チアジド様利尿剤はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである。

【0169】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約１６ｍｇ～約２４ｍｇであり、インダパミドの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇである。

【0170】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、テルミサルタンの用量は約２０ｍｇであり、インダパミドの用量は約１．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである。

【0171】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤、スタチン、またはそれらの組み合わせから選択される。

【0172】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤とスタチンの組み合わせである。

【0173】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤はエゼチミブ、ロスバスタチン、またはそれらの組み合わせである。

【0174】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブとロスバスタチンの組み合わせである。

【0175】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、エゼチミブの用量は約１０ｍｇであり、ロスバスタチンの用量は約１０ｍｇである。

【0176】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、単一の製剤で提供される。

【0177】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、少なくとも２つの別個の製剤で提供される。

【0178】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および少なくとも１つのコレステロール低下活性剤のうち少なくとも２つが、単一の製剤で提供される。

【0179】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および少なくとも１つのコレステロール低下活性剤のうち少なくとも３つが、単一の製剤で提供される。

【0180】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブとロスバスタチンの組み合わせである。

【0181】

本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）が単一の製剤で提供され、エゼチミブとロスバスタチンの組み合わせが別の製剤で提供される。

【実施例】

【0182】

実施例１：降圧剤の組み合わせを受けている高血圧自然発症ラットの心血管測定

【0183】

要約
この試験の目的は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、および利尿剤（チアジド系利尿剤あるいはチアジド様利尿剤）の３つの様々な組み合わせの、血圧に対する比較効果を評価することである。主な目標は、同じクラスの異なる薬物を使用する組み合わせの効果に差があるか否か、および異なる用量の同じ薬物を使用する組み合わせ間に差があるか否かを評価することであり、上記用量は、低用量（つまり、承認および製造された最低用量未満の用量、例えば、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の５０％の用量）を含む。

【0184】

試験された特定の組み合わせは次のとおりであった：
・組み合わせ１：テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、およびインダパミド（すべてが最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の５０％、またはＦＤＡ推奨の通常維持量の４分の１である（テルミサルタン１０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン１．２５ｍｇ、およびインダパミド０．６２５ｍｇに相当））；
・組み合わせ２：テルミサルタン、アムロジピン、およびインダパミド（すべてが最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の１００％、またはＦＤＡ推奨の通常維持量の２分の１である（テルミサルタン２０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン２．５ｍｇ、およびインダパミド１．２５ｍｇに相当））；および、
・組み合わせ３：ロサルタン、ベシル酸アムロジピン、およびヒドロクロロチアジド（すべてが最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の１００％、あるいはＦＤＡ推奨の通常維持量の２分の１である（ロサルタン２５ｍｇ、ベシル酸アムロジピン２．５ｍｇ、およびヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇに相当）。

【0185】

この試験を、高血圧症の試験で最もよく使用される動物モデル、高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）において実施した（Ｐｉｎｔｏ ＹＭ， Ｐａｕｌ Ｍ， Ｇａｎｔｅｎ Ｄ． “Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ： ｆｒｏｍ Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ ｔｏ ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ”． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ３９ （１）： ７７－８８．）。標準の相対成長スケーリング法（ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ ｓｃａｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ）および６つの降圧剤の各々のＣ_ｍａｘとＡＵＣについての既刊文献からのデータを使用して、薬物用量を計算した。各動物を、ラテン方格法ですべての複合薬の単一用量に曝露させた。

【0186】

方法
下記のものをビヒクルとして以下の試験に使用した：ｐＨ８＋／－０．２の２５ｍＭのリン酸塩緩衝液中の０．５％のメチルセルロース（ｗ／ｖ）および０．２５％のポリソルベート８０（ｖ／ｖ）。

【0187】

以下の動物を試験で使用した：高血圧自然発生ラット（株：ＳＨＲ／ＮＣｒｌ）。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｋｉｎｇｓｔｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋからラットを得た。投与の開始年齢はおよそ１２週齢であった。１３匹のオスのラットを順化に使用した。８匹のオスのラットを試験に使用した。ケージカードおよび入れ墨（ｔａｔｔｏｏ）によって動物を識別した。

【0188】

テレメトリー移植（Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）：血圧と心拍数のデータを集めるために、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのトランスミッター（ＨＤ－Ｓ１０）を動物に埋め込んだ。手術後少なくとも１０日まで、その動物に用量製剤を投与しなかった。

【0189】

収容：給水瓶を備えたしっかりとした底のケージに、動物を個別に収容した。

【0190】

飼料：別段の定めがない限り、Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｄｉｅｔ－Ｒｏｄｅｎｔ ２０１４（Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ， Ｉｎｃ．）を適宜与えた。いくつかの例では、健康状態によって示される場合、動物にこの飼料の食形態（ｍｅａｌ－ｆｏｒｍ）を与えた。

【0191】

水：未開発地域の水道水を自由に与えた。

【0192】

汚染物質：既知の汚染物質は、この試験に干渉するレベルで飼料、水、または床敷（適用可能な場合）中に存在しなかった。

【0193】

環境：動物飼育室の環境管理は、以下の室内条件を維持するように設定された：２０～２６°Ｃの温度範囲、３０～７０％の相対湿度、および１２時間の明暗サイクル。

【0194】

順化（投与前段階）：順応期は最大１週間であった。

【0195】

環境および飼料の充実：様々なケージ充実デバイス（ｃａｇｅ－ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｄｅｖｉｃｅｓ）および飼料の充実（ｄｉｅｔａｒｙ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）（分析を必要としない）を動物に与えた。

【0196】

無作為化：動物を、投与前段階の平均動脈圧値に基づいて任意に選択した。

【0197】

以下の表は、試験で使用されるラットのグループ指定を示す：

【0198】

【表3】

【0199】

以下の表は、試験で投与された用量レベルを示す：

【0200】

【表4】

【0201】

投与手順：組み合わせ１、２、および３について、各試験用組み合わせ製剤を、それぞれの投与日に新たに調製した。ビヒクルの一部（およそ８０％）を試験用組み合わせ製剤に添加し、調製物が均質になるまで混合した。均質な懸濁液または溶液が得られなかった場合、１ＮのＮａＯＨおよび／または１ＮのＨＣｌを添加して、ｐＨ９＋０．２に調節した。残りのビヒクルを添加し、撹拌棒で混合した。試験用組み合わせ製剤を室温で連続的に撹拌し、投与前のおよそ３０分間および投与にわたって遮光した。試験用組み合わせ製剤を遮光して保存し、２～８°Ｃに維持するように設定された冷却装置で撹拌した。

【0202】

投与手順：投与前の取扱いのために、試験用組み合わせ製剤を、投与前の少なくとも３０分間、ほぼ室温に平衡化した。動物に１０ｍＬ／ｋｇの量で投与し、実際の投与量は直近の体重に基づいていた。強制経口投与を使用して用量を投与した。投与間隔は、１日目、８日目、１５日目、および２２日目に、１日１回であった。用量投与の後、残りの試験用組み合わせ製剤を標準処理手順に従って廃棄した。

【0203】

テレメトリー収集：動物は、テレメトリーデータ収集の直前およびそのデータ収集中に、事前の許可なしに妨害されたり操作されたりしなかった。そのような妨害には、限定されないが、ケージの変更、床敷の変更、モップ掛け、衛生設備、あるいは心血管テレメトリーデータの収集にとって重要である自然の静かな環境を妨害するものすべてが含まれる。

【0204】

動物観察：各ラットを毎朝１回観察した。いかなる異常所見も記録した。死亡、異常、および痛みまたは苦痛の兆候について、ラットを観察した。予定外の観察期間に観察された、いかなる異常所見も記述した。

【0205】

体重：投与前段階中および各スケジュールされた投与前に、体重を少なくとも１回測定した。動物の健康をモニタリングするために、必要に応じて、さらに体重を記録した。動物にトランスミッターを装着した：用量計算のために体重を計測する前に、代表的なトランスミッターおよびリード（ｌｅａｄｓ）を使用して、はかりの風袋の重さを測った。

【0206】

テレメトリーデータ収集：動脈圧の生信号を５００Ｈｚのサンプリングレートでデジタル化した。投与前段階および投与段階の導出パラメータは同じであった。投与前のデータ収集のために、すべての埋め込まれたテレメトリーデバイスを信号の一貫性についてチェックし、テレメトリー信号が分析に容認できるものであることを確認した。信号のチェックは、試験対象の各ラットから得られた少なくとも１つのテレメトリー記録で構成されていた。テレメトリーデータをおよそ２４時間連続して記録した。テレメトリーデータを確認して、ラットが試験に適格であるか否かを決定した。データを試験記録において保持し、そのデータを使用して、無作為化動物選択を支援するための名目上の２４時間の平均動脈圧の平均を計算した。投与段階のデータ収集のために、連続的なテレメトリーデータを、投与の少なくとも９０分前から投与後およそ４８時間にわたって、投与段階中に収集した。

【0207】

名目上の投与時間：テレメトリー収集時点は、すべての動物の単一の名目上の投与時間に基づいていた。投与段階の毎日の名目上の投与時間は、その計算上のすべての動物についての各コンピューターに記録されたその日に投与された動物の第１の半分のための投与の終わりであった。

【0208】

テレメトリーデータ評価：心拍数（拍動／分）、収縮期血圧（ｍｍＨｇ）、拡張期血圧（ｍｍＨｇ）、平均動脈圧（ｍｍＨｇ）、および動脈圧（ｍｍＨｇ）を含むテレメトリーパラメータを、分析および報告した。投与段階中にＰｏｎｅｍａｈによって生成されたテレメトリーデータを、１分間のサンプルで分析した。データを１５分間の平均で処理し、データのレビューに提供した。１５分間の平均データを、以下の分析期間にビニングする（ｂｉｎｎｉｎｇ）ことにより、さらに平均した：
・期間１：投与後０．５～２時間；
・期間２：投与後２～４時間；
・期間３：投与後４～８時間；
・期間４：投与後８～１２時間；
・期間５：投与後１２～２０時間；
・期間６：投与後２０～３２時間（第２の明サイクル）；および、
・期間７：投与後３２～４４時間（第２の暗サイクル）。

【0209】

分析
埋め込まれたテレメトリーデバイスを使用して、４４時間の期間にわたって血圧を測定した。主要アウトカムは収縮期血圧であった。

【0210】

測定の非一定のタイミングを反映するように重みづけし、利用可能なデータポイントをすべて使用して統計的分析を行った。経時的な個体内での反復された測定値を考慮するために、治療効果の推定値は、直積自己回帰相関構造（ｄｉｒｅｃｔ ｐｒｏｄｕｃｔ ａｕｔｏｒｅｇｒｅｓｓｉｖｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を用いた混合モデル（ＳＡＳ ９．４， ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｃａｒｙ， ＮＣ）を使用して、処置間の推定差を使用して計算された。

【0211】

結果
８匹の動物で試験を開始した；しかし、テレメトリートランスミッターは１匹の動物において機能しなかった。その結果、完全なデータは７匹の動物から利用可能であった。

【0212】

以下の表は、処置間の収縮期ＢＰ（ｍｍＨｇ）における差を示す：

【0213】

【表5】

【0214】

図１は、処置による期間にわたる平均の収縮期血圧（ｍｍＨｇ）を示す。図２は、処置による期間にわたる平均の拡張期血圧（ｍｍＨｇ）を示す。図３は、処置による期間にわたる平均の心拍数を示す。

【0215】

この非限定的な例では、組み合わせ１が、組み合わせ３と比べて、収縮期血圧の大幅な低下をもたらし、および、組み合わせ２が、組み合わせ３または１のいずれかと比べて、収縮期血圧の大幅な低下をもたらしたことが、結果により実証された。これらの差は、全４４時間の観察期間にわたって存続した。組み合わせ１と組み合わせ２の両方が、組み合わせ３と比べて、収縮期血圧の大幅な低下をもたらしたことが、結果により実証された。これらの差は、全４４時間の観察期間にわたって存続した。３つの組み合わせ間でＤＰＢの低下における同様の差があり、その組み合わせ間で心拍数の差はなかった。

【0216】

この非限定的な例では、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、インダパミドの組み合わせと、ロサルタン、ベシル酸アムロジピン、ヒドロクロロチアジドの組み合わせの間の予期しない差が、これらの結果により実証される。具体的には、同等以下の用量で、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、およびインダパミドの組み合わせは、ロサルタン、ベシル酸アムロジピン、およびヒドロクロロチアジドの組み合わせと比べて、血圧の大幅な低下をもたらした。ベシル酸アムロジピンの用量が組み合わせ２および３で同じであるため、結果は、ベシル酸アムロジピンと平行して提供される場合の、特定のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と特定の利尿剤（チアジド系利尿剤対チアジド様利尿剤など）の有効性のこれまでに知られていない差を実証する。

【0217】

実施例２：高血圧症の処置のための三重の組み合わせ組成物治療
方法
この試験は、無作為化、プラセボ対照、二重盲検のクロスオーバー試験である。試験は３つの段階に分かれる。第１段階（４週間）中に、参加者を、三重の組み合わせ組成物治療を受ける群、またはプラセボを受ける群のいずれかに無作為化する（１：１）。その後２週間のウォッシュアウト（プラセボ）が続き、その後、参加者は反対の群に割り付けられ、４週間にわたってもう一方の処置を受ける。参加者は、主にオーストラリアのシドニー西部でのコミュニティの一般診療を通じて、コミュニティから募集される。

【0218】

参加者
参加者は、以下の包含基準を満たす場合に適格である：１）１８歳以上の成人、２）別々の日の２回の読み取りで、オフィスＳＢＰ＞１４０ｍｍＨｇ、および／またはＤＢＰ＞９０ｍｍＨｇ；および、ベースラインの自由行動下ＳＢＰ＞１３５、および／またはＤＢＰ＞８５；３）高血圧症の医学的処置を受けていない。除外基準には以下が含まれる：三重の組み合わせ組成物中の１つ以上の成分薬物に対する明確な禁忌がない；担当医は、現在の治療の変更が患者を危険にさらすと感じた；重度または加速型高血圧；妊娠；インフォームドコンセントを提供できない；および、予想される平均寿命が３ヶ月未満の医学的疾病。

【0219】

介在
これらの研究のために、各成分が最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の５０％である三重の組み合わせ、または各成分が最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の１００％である三重の組み合わせのいずれかを試験する。

【0220】

各成分が最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の５０％である三重の組み合わせを試験する研究の場合、試験組成物は以下のとおりである。三重の組み合わせ組成物は、所定量で３つの下記成分を含有する単一の封入された丸剤である：テルミサルタン１０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン１．２５ｍｇ、およびインダパミド０．６２５ｍｇ。プラセボカプセル剤は同一のように見え、かつ三重の組み合わせ組成物中の錠剤と同様の重量のプラセボ錠剤を含有している。

【0221】

各成分が最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の１００％である三重の組み合わせを試験する研究の場合、試験組成物は以下のとおりである。三重の組み合わせ組成物は、所定量で３つの下記成分を含有する単一の封入された丸剤である：テルミサルタン２０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン２．５ｍｇ、およびインダパミド１．２５ｍｇ。プラセボカプセル剤は同一ように見え、かつ三重の組み合わせ組成物中の錠剤と同様の重量のプラセボ錠剤を含有している。

【0222】

治験全体を通して、三重の組み合わせ組成物またはプラセボである単一の丸剤を、参加者に投与する。患者は、毎日同じ時間に錠剤を服用するように指示され、および、午前中にその錠剤を服用するように奨励されるが、時間帯（午前または午後）については患者の好みである。

【0223】

治験薬はすべて、ＴＧＡ－ｃＧＭＰ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｇｏｏｄｓ Ａｕｓｔｒａｌｉａ－ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ ｏｆ Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）の認可を受けた製造施設によって調製される。適切な場合、丸剤分割デバイスを使用して、粉砕することなく、半分の強度の用量を半減することにより、低強度の用量を得て、これを、用量半減の精度を保証するために計量する。その後、その低強度の用量を、ゼラチンカプセル剤（ＤＢＣａｐｓ－Ｃａｐｓｕｇｅｌ）を使用して封入する。そのカプセル剤を涼しく乾燥した場所に保存し、調剤されるまで、温度ロガーを使用してモニタリングした。

【0224】

処置の割り付けは、試験スタッフと参加者の両方に知らされていない。参加者全員には、治験薬に加えて、高血圧症管理のガイドラインによって推奨される健康なライフスタイルオプションについての教育が提供される。

【0225】

無作為化
コンピューター支援の無作為化の順序が統計学者によって生成され、医薬品包装会社に供給される。この順序は、研究助手、リクルートチーム（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｔｅａｍ）、調査者には知らされていない。各患者、つまり、割り付けられた無作為化番号のために、丸剤を、試験の３つの段階に対応する３つのチャイルドレジスタント包装に封入する。包装は同一の外観を有し、すべての患者と研究スタッフの盲検化を確実にする。その後、薬物包装を組織化された順序で処方する。

【0226】

アウトカムおよびデータ収集
主要アウトカムは、自由行動下血圧記録（ＡＢＰ）を使用した、４週間での平均２４時間収縮期血圧の低下である。副次アウトカムは以下のものを含む：
ａ．４週間での平均２４時間拡張期血圧および昼間と夜間のＳＢＰならびにＤＢＰの低下
ｂ．標準化された自動血液測定用カフによって測定されるオフィスＳＢＰとＤＢＰの低下
ｃ．４週間でのコントロールされた血圧を有する割合、＜１３５／８５ｍｍＨｇの２４時間のＢＰおよび＜１４０／９０ｍｍＨｇのオフィスＢＰとして定義される。
ｄ．検査パラメータによる、有害事象およびあらかじめ指定された有害事象：正常上限の３倍を超えるトランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＡＳＴ）の上昇、または、ベースラインが上昇していることが分かっている場合は２倍の上昇；血清中クレアチニン；ナトリウム、カリウム、および尿酸のレベルから推定される、糸球体濾過率の＞２０％の低下；
ｅ．許容性および容認性の評価

【0227】

患者は、２４時間のＡＢＰモニタリングを４回受ける－ベースライン（治験薬を服用していない）、４週間（第１相薬物を服用）、６週間（プラセボを服用）、および１０週間（第３相薬物を服用）。不便さを最小限に抑えるために、患者はＡＢＰのために研究所を紹介される。ＡＢＰユニットは、メーカーの仕様に従って、研究所によって一定間隔でキャリブレーションされる。変動を最小限に抑えるために、同じブランドのデバイスを使用して、同じ収集センターからフォローアップの読み取りが繰り返される。参加者には、旅費および駐車費用をカバーするためにわずかな金額が払い戻される。試験薬物および調査は、無料で参加者に提供される。ＯＭＲＯＮ Ｔ９Ｐ（ＨＥＭ－７５９－Ｃ１）を使用して、各来院ごとにオフィスＢＰを３回記録する。第２回目と第３回目の読み取り値を、試験分析のために平均化する。加えて、４週目および１０週目に、患者に生化学物質副作用を評価するための血液検査を行い、臨床的副作用についてアンケートを実施し、および、自己報告および丸剤の数によってコンプライアンスを評価する。このアンケートに回答する時、患者は処置の割り付けを知らされていないままである。

【0228】

薬物許容性および容認性も、試験の終わりに評価する。有害事象をすべて記録する。加えて、降圧剤と関連する可能性がある臨床的有害事象：めまい、視力障害、失神／虚脱、胸痛／狭心症、息切れ、咳、喘鳴、足の浮腫（ｐｅｄａｌ ｏｅｄｅｍａ）、発疹、かゆみについて、具体的に質問する。

【0229】

本治験は、臨床医学、治験、および統計学の専門知識を有する２人のコアメンバーからなる、単純化されたデータの安全性と管理の委員会を有する。１０人の患者が無作為化される時に、治験の安全性を検討するために１回の会議が開かれ、試験を継続するように助言される。

【0230】

統計考察
５０人の患者の被験者数は、フォローアップに対する１０％の損失の可能性を考慮に入れ、患者内差のＳＤが１２ｍｍＨｇであると仮定すると、介入と対照との間の１２ｍｍＨｇのＳＢＰ差を検出するために、ｐ＝０．０５で９０％の検出力を提供するように計画される。

【0231】

統計的手法
分析は、治療を企図して行なわれる。すべての検定は両側であり、αの名義尺度は５％である。すべての統計的分析は、予後共変量（ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｃｏｖａｒｉａｔｅｓ）で未調整である。期間中に服用された丸剤（薬）および飲み忘れた薬に関するデータを使用して、治験薬に対するコンプライアンスを報告する。

【0232】

ＫｅｎｗａｒｄとＲｏｇｅｒのアプローチ（Ｋｅｎｗａｒｄ ＭＧ， Ｒｏｇｅｒ ＪＨ． Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｃｏｖａｒｉａｔｅｓ ｉｎ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２０１０； １１（１）： １－１７）に従って、線形混合モデルを使用して、各処置期間のベースラインからの血圧の変化に対する処置の効果を推定する。各処置期間（週０、週６）の初めに集められたベースラインレベルを適切に調節するために、この方法は、すべての測定値（両方の期間のベースラインおよびフォローアップ）をアウトカムとして使用するが、個体内の測定値間の共分散を考慮する（Ｌｉｕ ＧＦ， Ｌｕ Ｋ， Ｍｏｇｇ Ｒ， Ｍａｌｌｉｃｋ Ｍ， Ｍｅｈｒｏｔｒａ ＤＶ． Ｓｈｏｕｌｄ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｂｅ ａ ｃｏｖａｒｉａｔｅ ｏｒ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅ ｉｎ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｃｈａｎｇｅ ｆｒｏｍ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ？ Ｓｔａｔ Ｍｅｄ ２００９； ２８（２０）： ２５０９－３０）。期間（第１／第２）、測定のタイプ（ベースライン／最終）、および、受けた処置（プラセボ／三重の組み合わせ組成物）を示す変数間の線型対比は、プラセボと比較して、血圧の変化に対する三重の組み合わせ組成物の効果の不偏推定値を生成する。利用可能なすべてのデータがモデルに含まれ、欠測データは補完されない。患者がある時期のデータを欠いている場合、利用可能な期間からのデータが使用される。治療効果が変化するか否かを確かめるために、両方の期間から利用可能なデータを有する患者だけを含んだ感度分析を実施する。さらに、より少ない被験者数に最適なＫｅｎｗａｒｄおよびＲｏｇｅｒの分母の自由度を調整する（Ｋｅｎｗａｒｄ ＭＧ， Ｒｏｇｅｒ ＪＨ． Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ｆｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｍａｘｉｍｕｍ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ． Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ＆ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２００９； ５３（７）： ２５８３－９５）。

【0233】

キャリーオーバーについての試験は、効果として順序を用いる主要アウトカムの対応のないｔ検定を使用する。同じ患者の期間１の主要アウトカムを期間２の主要アウトカムと比較する、対応のあるｔ検定を使用して、時期効果を試験する。通常の対応のあるｔ検定を使用して感度分析も実施し、各期間のベースラインレベルを無視して、同じ患者からの異なる期間（異なる処置）の間の主要アウトカムを比較する。

【0234】

ベースライン値を有する連続的な副次評価項目（例えば、昼間／夜間の自由行動下ＳＢＰ／ＤＢＰ）を、主要評価項目と同様に分析する。各期間のベースライン値がない他の連続変数を、対応のあるｔ検定を用いて分析する。すべての有害事象の回数および割合が報告される。感度分析として、分析は、完全ケース（つまり、各測定期間の完全なデータ）で繰り返される。

【0235】

年齢（＜＝６０歳ｖｓ．＞６０歳）、性別、およびＢＭＩ（＜＝３０ｋｇ／ｍ^２ｖｓ．＜３０ｋｇ／ｍ^２）と、治療効果との相互作用についての試験。各変数のサブグループ解析も行う。すべての分析は、ソフトウェア上でＳＡＳ ９．４（Ｃａｒｙ、ＮＣ、ＵＳＡ）を使用して実施される。

【0236】

実施例３：高血圧症の処置のための低用量組み合わせ組成物ｖｓ．標準用量単独療法の比較試験
目標
この試験の主目標は、低用量併用療法による処置を始めることが、高血圧症患者において現在のガイドラインに従って標準用量単独療法を始めることと比較して、血圧をより有効に、かつより少ない副作用を伴って低下させるか否かを、二重盲目の無作為対照比較試験で調査することである。第２の目標は、このアプローチが安全であり、かつ標準治療と比較して副作用が少ないか否かを評価することである。

【0237】

研究設計
これは、グレード１と２の本態性高血圧の６５０人の患者を対象とした１２週間の二重盲検無作為化比較試験（１：１）になる。被験体を、現行のオーストラリアの高血圧症ガイドラインに従って、中央のコンピューターベース無作為化サービスによって、三重の組み合わせ組成物による初期治療またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）に無作為化した（追加オプションとして、必要に応じてカルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）を含める）。主要アウトカムは、１２週間での、標準化された自動ＢＰカフを使用した平均収縮期血圧の低下である。副次アウトカムは以下のものを含む：６週間、１２週間でのコントロールされた血圧を有する割合、自由行動下血圧（ＡＢＰ）測定値、および容認性／有害事象の発生

【0238】

適格基準
包含基準は以下のとおりである：
－成人（≧１８歳）
－処置未経験、または現在処置中ではない（すなわち、直近４週間は服用していない）、１つのＢＰ低下薬（アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、β－遮断薬、アルドステロン拮抗薬、α－遮断薬）を服用している
－１週間以上あけて２回文書で記録されたＳＢＰ１４０－１７９ｍｍＨｇおよび／またはＤＢＰ９０－１０９ｍｍＨｇ
－上記測定値の少なくとも１つは、自動ＢＰデバイスを用いて試験スタッフにより文書で記録されるか、または、２４時間自由行動下ＢＰモニタリングで昼間の平均ＳＢＰ≧１３５ｍｍＨｇおよび／またはＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇとして記録されるべきである
－これらの測定値の少なくとも１つは最新（直近１２週間）のものであるべきである
－無作為化の１２週間以内に文書で記録された、２４時間自由行動下ＢＰモニタリングの昼間の平均ＳＢＰ≧１３５ｍｍＨｇおよび／またはＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ。
除外基準は以下のとおりである：
－テルミサルタン、アムロジピン、またはインダパミドへの禁忌
－高血圧症、例えば、腎動脈狭窄症に関する二次的要因の証拠；有意な腎臓機能障害（ｅＧＲＦ＜５０）、血清カリウムの上昇（研究所の正常範囲）
－妊娠中の女性、授乳中の女性、および／または妊娠可能であり、試験の間、医学的に許容可能な形態の避妊を使用していない女性（薬理学的または障害式避妊法）
－試験チーム／かかりつけ医の意見では、アウトカム評価を含む試験の実施を妨げる可能性がある併発疾患、物理的な損傷、または精神状態
－同時介入医学的調査あるいは臨床試験への参加。介入を伴わない観察研究、自然歴研究、および／または疫学研究の患者が適格である
－参加者の責任のあるかかりつけ医あるいは他の責任のある医師は、参加者が現在の単独療法を切り替えることが適切ではないと考えている
－書面によるインフォームドコンセントを提供できないか、または提供することを望まない
－２４時間自由行動下ＢＰを含む試験手順を完了することができない
－併用療法への明確な適応

【0239】

試験処置
これらの研究のために、各成分が最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の５０％である三重の組み合わせ、または各成分が最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の１００％である三重の組み合わせのいずれかを試験する。

【0240】

各成分が最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の５０％である三重の組み合わせを試験する研究の場合、試験組成物は以下のとおりである。包含基準を満たす患者は以下に無作為化される：１）以下の３つの成分を含む組み合わせ丸剤－テルミサルタン１０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン１．２５ｍｇ、およびインダパミド０．６２５ｍｇ；または、２）テルミサルタン４０ｍｇ。

【0241】

各成分が最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の１００％である三重の組み合わせを試験する研究の場合、試験組成物は以下のとおりである。包含基準を満たす患者は以下に無作為化される：１）以下の３つの成分を含む組み合わせ丸剤－テルミサルタン２０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン２．５ｍｇ、およびインダパミド１．２５ｍｇ；または、２）テルミサルタン４０ｍｇ。

【0242】

現在単独療法を受けている患者は、本試験処置を受けている間は、その療法を中止するように求められる。６週間で、ＢＰがいずれかの群で１４０／９０ｍｍＨｇを超える場合、ベシル酸アムロジピン（５ｍｇ）が試験スタッフにより加えられる。

【0243】

アウトカム
主要アウトカムは、ベースライン値で調整された１２週間での平均の自動オフィス収縮期血圧における群間の差である。

【0244】

副次アウトカムは下記を含む：
－２４時間自由行動下血圧測定値
１２週間での平均２４時間ＳＢＰおよびＤＢＰにおける群間差
０～１２週間の２４時間ＳＢＰおよびＤＢＰにおける平均変化における群間差
１２週間での平均の昼間ＳＢＰおよびＤＢＰにおける群間差
１２週間での平均の夜間のＳＢＰおよびＤＢＰにおける群間差
昼間、夜間、および２４時間のＢＰ負荷（ｌｏａｄ）における群間の差（ＮＨＦＡ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００８に従った、普通の昼間、夜間、および２４時間の値より上の血圧曲線下面積のパーセンテージ）
夜間血圧非下降例（ｎｏｎ－ｄｉｐｐｅｒｓ）の割合（夜間ＢＰは、ＮＨＦＡ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００８に従って、平均昼間ＢＰより１０％以下低い）と、ＢＰの変動係数（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ， Ｅ．， Ｇ． Ｐａｒａｔｉ， ａｎｄ Ｇ． Ｓｔｅｒｇｉｏｕ， Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ２０１３． ６２（６）： ｐ． ９８８－９４）における群間差
－三重の群対ｖｓ対照群における他の血圧測定値：
ベースライン～１２週間までの平均拡張期血圧の変化
６週間および１２週間での高血圧症の制御（ＳＢＰ＜１４０ｍｍＨｇおよびＤＢＰ＜９０ｍｍＨｇを有する％）
６週間でステップアップ処置（ｓｔｅｐ－ｕｐ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を必要としない割合、両方のＢＰ制御（上に定義される）があり、有害事象がない割合。
ＳＢＰおよびＤＢＰの変動性における群間差
－容認性
関連する可能性のある副作用（めまい、視力障害、失神／虚脱／転倒、胸痛／狭心症、息切れ、咳、喘鳴、足首浮腫、発疹、かゆみ、痛風、高カリウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、その他）における群間差
平均のカリウム、尿酸、血糖、コレステロールと分画、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＵＡＣＲ（尿中アルブミン対クレアチニンの比）、およびクレアチニンレベルにおける群間差。
処置を中止した患者における群間差。

【0245】

統計法
試験結果の分析はすべて、治療企図の原則に従って行われる。１２週間での収縮期血圧（ＳＢＰ）の変化の主要分析を、共変量として処置群とベースラインＳＢＰとを含む共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して実施する。連続的な副次アウトカムを同様に分析する。さらなる分析は、ベースライン測定と同様に、処置群、来院、および来院相互作用による処置を含む、長期モデルの６週間と１２週間の測定値の両方を含む。一般化推定方程式を使用して、患者内相関をモデル化する。同様のアプローチを、直線回帰の代わりに使用される対数二項回帰を用いて、二値エンドポイント（例えば、高血圧症制御）に適用する。ベースライン血圧、性別、年齢、および高血圧症治療歴を含む、事前に定義されたサブ群の分析も行う。非盲解除前に、詳細な分析計画を作成する。

【0246】

実施例４：医薬組成物１
以下の医薬組成物は、以下の表に示されるように、指定された成分および用量で調製される。

【0247】

【表6】

【0248】

実施例５：医薬組成物２
以下の医薬組成物は、以下の表に示されるように、指定された成分および用量で調製される。

【0249】

【表7-1】

【0250】

【表7-2】

【0251】

実施例６：医薬組成物３
以下の医薬組成物は、以下の表に示されるように、指定された成分および用量で調製される。

【0252】

【表8-1】

【0253】

【表8-2】

【0254】

実施例７：片頭痛を有する被験者の血圧およびコレステロールに対する効果を評価するための、低用量の組み合わせ組成物ｖｓ標準用量の単独療法とプラセボの比較試験
目標
二重盲検無作為化要因試験（ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｆａｃｔｏｒｉａｌ ｔｒｉａｌ）で、低用量組み合わせのＢＰおよびコレステロール低下処置が、ＢＰおよびＬＤＬのレベルを下げるか否かを調査すること、ならびに、参加する被験体の間で介入の安全性を判定すること。
研究設計：片頭痛を有する参加者における、１２週間の二重盲検無作為化比較３ｘ３要因試験：参加者を、ＢＰ群（低用量のテルミサルタン、アムロジピン、インダパミドｖｓ．標準用量のプロプラノロールｖｓ．プラセボ）と、コレステロール低下群（低用量のロスバスタチンおよびエゼチミブｖｓシンバスタチンｖｓ．プラセボ）とに無作為化した。４週間のスクリーニング期間と、試験後さらに４週間の観察期間があった。

【0255】

適格基準
包含基準は以下のとおりであった：
・ＩＨＳ ＩＣＨＤ－３診断基準ＩＣＨＤ ３ｂによる片頭痛（典型的な前兆の有無に関わらず）
・被験体によって自己報告される、過去３ヶ月（９０日）にわたって平均して、片頭痛がある日が１か月で２～１４日であること
・片頭痛の症状が、試験の登録前の≧１年間に存在していなければならない
・片頭痛の症状の発症が５０歳以前に起こらなければならない。
・１８～６５歳の間の成人
・オフィスＳＢＰ≧１２０ｍｍＨｇおよび／またはＤＢＰ≧７５ｍｍＨｇ（第２回と第３回の読み取り値の平均）
・この治験で使用される投与量での試験薬物のいずれにも明確な禁忌がない（試験薬物に対して禁忌を示さない限り、被験体は他の予防用および治療用薬物を服用してもよい。患者は、試験処置と同じクラスの薬物を服用している場合、適格である。）
・試験責任医師によって決定されるように医学的に安定している。
・同時に片頭痛予防薬を服用している場合、試験責任医師の裁量で安定した用量を服用している
・試験期間中、現在の片頭痛予防薬を継続する意思がある
・経口薬を服用し、薬物投与計画を順守し、試験期間にわたって試験手順を実施することができる。

【0256】

除外基準は以下のとおりであった：
・テルミサルタン、アムロジピン、インダパミド、ロスバスタチン、エゼチミブ、シンバスタチン、またはプロプラノロールのうちいずれかに対する禁忌
・アンギオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、またはスタチンを同時に服用すること
・試験薬物の任意の１つ以上への明確な適応
・被験体は群発性頭痛の既往歴を有する。
・頭痛のない片頭痛前兆、脳幹性前兆を伴う片頭痛、片麻痺性片頭痛、または慢性片頭痛をもっぱら有する被験体
・ＩＨＳ基準による薬物乱用頭痛
・妊娠中の女性患者、授乳中の女性患者、または、子どもを産むことできる場合、適切な避妊を行っていない女性患者
・試験責任医師によって決定される、影響を与える可能性のある慢性の医学的疾患（例えば、ループス）
・昨年内のアルコールまたは薬物乱用
・責任医師の判断で試験の実施を妨げる可能性があるか、または参加に対して禁忌を示す、任意の現在の病状あるいは精神状態
・スクリーニングでの異常なクレアチニンまたは電解質。
・インフォームドコンセントを提供できない。
・過去３ヶ月にボツリヌス毒素注射または神経刺激を用いた片頭痛の処置。
・現在または過去３ヶ月内の介入医学的調査あるいは臨床試験への参加。介入を伴わない観察研究、自然歴研究、および／または疫学研究の被験者が適格である。

【0257】

研究設計：１２週間の二重盲検無作為化比較３ｘ３要因試験：参加者を、ＢＰ群（低用量のテルミサルタン、アムロジピン、インダパミドｖｓ標準用量のプロプラノロールｖｓプラセボ）と、コレステロール低下群（低用量のロスバスタチンおよびエゼチミブｖｓシンバスタチンｖｓプラセボ）とに無作為化した。４週間のスクリーニング期間、および試験後さらに４週間の観察期間があった。

【0258】

【表9】

【0259】

参加者を、コンピューターで生成された無作為化スケジュールによる割り付けを用いて、ＢＰ群（低用量のテルミサルタン、アムロジピン、インダパミドｖｓ標準用量のプロプラノロールｖｓプラセボ）と、コレステロール群（低用量のロスバスタチンおよびエゼチミブｖｓシンバスタチンｖｓプラセボ）とに無作為に割り付けた。群１は、低用量ＢＰ低下の組み合わせと低用量コレステロール低下の組み合わせを受けた（つまり、テルミサルタン２０ｍｇ＋アムロジピン２．５ｍｇ＋インダパミド１．２５ｍｇ＋ロスバスタチン１０ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ（組成物Ｎ））。群２は、低用量ＢＰ低下の組み合わせとシンバスタチンを受けた（つまり、テルミサルタン２０ｍｇ＋アムロジピン２．５ｍｇ＋シンバスタチン）。群３は、低用量ＢＰ低下の組み合わせとプラセボを受けた（つまり、テルミサルタン２０ｍｇ＋アムロジピン２．５ｍｇ＋プラセボ）。群４は、低用量コレステロール低下の組み合わせとプロプラノロールを受けた（つまり、ロスバスタチン１０ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ＋プロプラノロール）。群５は、プロプラノロール＋シンバスタチンを受けた。群６は、プロプラノロール＋プラセボを受けた。群７は、低用量コレステロール低下の組み合わせとプラセボを受けた（つまり、ロスバスタチン１０ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ＋プラセボ）。群８は、プラセボ＋シンバスタチンを受けた。群９は、２重のプラセボを受けた。

【0260】

無作為化の割り付けは、主要な研究統計学者および治験薬のメーカー以外のすべての参加者ならびに試験チームメンバーには知らされなかった。すべての個々の薬物を過剰に包み、同一のパッケージング、ラベル、投与スケジュールでは分からないようにした。

【0261】

試験処置

【0262】

低用量ＢＰ低下の組み合わせ＝テルミサルタン２０ｍｇ＋アムロジピン２．５ｍｇ＋インダパミド１．２５ｍｇ、１日１回

【0263】

低用量コレステロール低下の組み合わせ＝ロスバスタチン１０ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ、１日１回

【0264】

プロプラノロール用量＝１６０ｍｇ／日、１日１回

【0265】

シンバスタチン用量＝２０ｍｇ／日、１日１回

【0266】

アウトカム
血圧とコレステロールのアウトカム：
１．ＤＢＰとＳＢＰの変化
２．ＬＤＬの変化

【0267】

副次アウトカム：
１．容認性：
ａ．関連する可能性のある副作用（めまい、視力障害、失神／虚脱／転倒、足首浮腫、発疹、かゆみ、痛風、高カリウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、筋痛、不眠症、悪夢、リバウンド高血圧）における群間差
ｂ．処置を中止した患者における群間差
２．安全性：任意の重度の有害事象（ＳＡＥ）を有する割合
３．服薬アドヒアランス：自己報告された測定値、丸剤数。

【0268】

ＢＰ測定：
Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの推奨に従って、オフィスＢＰを測定した。参加者を着席した姿勢で５分間休ませ、適切なカフサイズを選択し、Ｏｍｒｏｎ ＨＥＭ９０７モニターまたは同等の検証済みの自動デジタルＢＰモニターを使用して、ＢＰの３つの測定値を記録した。自動オフィスＢＰ測定の原則が適用され、それにより、患者はＢＰ記録中に一人にされた。

【0269】

実験室試験：
カリウム（Ｋ＋）、ナトリウム（Ｎａ＋）、血清中クレアチニン、およびＬＤＬを、スクリーニング時と、１２週間の処置の終わりのフォローアップ来院時に測定した。

【0270】

安全性：
参加者全員は、インフォームドコンセント時からフォローアップ期間の終わりまでＳＡＥおよび特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）を報告し、症例報告で報告した。含まれるＡＥＳＩは以下である：
・めまい
・低血圧症
・足浮腫
・頭痛
・筋痙攣
・徐脈
・潮紅
・過敏性反応（発疹、かゆみ）
・胃腸の病気
・筋痛
・失神／虚脱／転倒
・痛風
・不眠症
・悪夢
・リバウンド高血圧
・胸部絞扼感／胸痛
・振戦／ふるえ
・不整脈／頻脈

【0271】

統計法
統計的および分析的な計画

【0272】

試験結果のすべての分析は、治療企図の原則に従って行われた。共変量として処置群とベースライン値を含むＡＮＣＯＶＡを使用して、１２週間でのＳＢＰとＬＤＬ－コレステロールなどの連続的な結果の分析を実施した。さらなる分析は、ベースライン測定値だけでなく、処置群、来院、および来院相互作用による処置を含む長期モデルにおける中間測定値を含んでいた。一般化推定方程式を使用して、患者内相関をモデル化した。同様のアプローチを、直線回帰の代わりに使用される対数二項回帰を用いて、二値エンドポイントに適用した。事前に定義されたサブ群の分析、ベースラインＢＰ、ベースラインＬＤＬ、性別、および年齢もあった。

【0273】

被験者数の決定

【0274】

６０人の参加者を各ＢＰ低下群に、６０人の参加者を各ＬＤＬ低下群に無作為化し、試験は、ＳＤが１３であると仮定して、各群間の７ｍｍＨｇのＳＢＰ差を検出するために、ｐ＝０．０５で８０％の検出力と；ＳＤが０．７ｍｍｏｌ／ｌであると仮定して、０．５ｍｍｏｌ／ｌのＬＤＬ差を検出するために、ｐ＝０．０５で８０％の検出力とを有していた。リクルートに関する課題を考慮すると、十分な被験者数は達成されなかった。

【0275】

【表10】

【0276】

結果

【0277】

【表11-1】

【0278】

【表11-2】

【0279】

【表11-3】

【0280】

【表11-4】

【0281】

【表12】

【0282】

【表13-1】

【0283】

【表13-2】

【0284】

【表14】

【0285】

【表15】

【0286】

【表16】

【0287】

【表17-1】

【0288】

【表17-2】

【0289】

【表18-1】

【0290】

【表18-2】

【0291】

【表18-3】

【0292】

【表18-4】

【0293】

【表18-5】

【0294】

【表18-6】

【0295】

【表18-7】

【0296】

【表18-8】

【0297】

追加の実施形態

【0298】

実施形態は以下の実施形態１－１６１を含む。

【0299】

実施形態１．医薬組成物であって、前記医薬組成物は：
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；
（ｂ）利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と、を含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の各々の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約８０％であり、および、上記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤をさらに含む、医薬組成物。

【0300】

実施形態２．上記医薬組成物は、血圧低下活性薬剤の血圧低下の組み合わせを含み、ここで、上記血圧低下活性薬剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬を含む、実施形態１に記載の医薬組成物。

【0301】

実施形態３．上記医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない、実施形態１または２に記載の医薬組成物。

【0302】

実施形態４．上記医薬組成物はβ－遮断薬、またはその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない、実施形態１－３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0303】

実施形態５．上記医薬組成物は、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはそれらの組み合わせを本質的に含まない、実施形態１－４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0304】

実施形態９．上記医薬組成物は血小板機能変更剤を本質的に含まない、実施形態５に記載の医薬組成物。

【0305】

実施形態１０．上記血小板機能変更剤は、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、アブシキシマブ、またはイブプロフェンである、実施形態９に記載の医薬組成物。

【0306】

実施形態１１．上記血小板機能変更剤はアスピリンである、実施形態９または１０に記載の医薬組成物。

【0307】

実施形態１２．上記医薬組成物は血清ホモシステイン低下剤を本質的に含まない、実施形態５に記載の医薬組成物。

【0308】

実施形態１３．上記血清ホモシステイン低下剤は、葉酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、またはそれらの組み合わせである、実施形態１２に記載の医薬組成物。

【0309】

実施形態１４．上記血清ホモシステイン低下剤は葉酸である、実施形態１２または１３に記載の医薬組成物。

【0310】

実施形態１５．上記利尿剤はアジド系利尿剤である、実施形態１－１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0311】

実施形態１６．上記チアジド系利尿剤は、アルチジド、ベンドロフルメサイアザイド、クロロサイアザイド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態１５に記載の医薬組成物。

【0312】

実施形態１７．上記チアジド系利尿剤はヒドロクロロチアジドである、実施形態１６に記載の医薬組成物。

【0313】

実施形態１８．上記利尿剤はチアジド様利尿剤である、実施形態１－１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0314】

実施形態１９．上記チアジド様利尿剤は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態１８に記載の医薬組成物。

【0315】

実施形態２０．上記チアジド様利尿剤は、インダパミドまたはその水和物である、実施形態１９に記載の医薬組成物。

【0316】

実施形態２１．上記チアジド様利尿剤はインダパミドである、実施形態２０に記載の医薬組成物。

【0317】

実施形態２２．上記チアジド様利尿剤はクロルサリドンである、実施形態１９に記載の医薬組成物。

【0318】

実施形態２３．上記利尿剤はループ利尿剤である、実施形態１－１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0319】

実施形態２４．上記ループ利尿剤は、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、トラセミド、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態２３に記載の医薬組成物。

【0320】

実施形態２５．上記利尿剤は、ジクロルフェナミド、アミロライド、パマブロム、マンニトール、アセタゾラミド、メタゾラミド、スピロノラクトン、トリアムテレンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態１－１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0321】

実施形態２６．上記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態１－２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0322】

実施形態２７．上記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２６に記載の医薬組成物。

【0323】

実施形態２８．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態２７に記載の医薬組成物。

【0324】

実施形態２９．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態１－２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0325】

実施形態３０．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンである、実施形態２９に記載の医薬組成物。

【0326】

実施形態３１．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである、実施形態２９に記載の医薬組成物。

【0327】

実施形態３２．上記各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約６０％である、実施形態１－３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0328】

実施形態３３．上記利尿剤はチアジド系利尿剤であり、上記チアジド系利尿剤の用量は、上記チアジド系利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0329】

実施形態３４．上記チアジド系利尿剤はヒドロクロロチアジドであり、上記ヒドロクロロチアジドの用量は約６．２５ｍｇである、実施形態３３に記載の医薬組成物。

【0330】

実施形態３５．上記利尿剤はチアジド様利尿剤であり、上記チアジド様利尿剤の用量は、上記チアジド様利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0331】

実施形態３６．上記チアジド様利尿剤はインダパミドであり、上記インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇである、実施形態３５に記載の医薬組成物。

【0332】

実施形態３７．上記チアジド様利尿剤はクロルサリドンである、上記クロルサリドンの用量は約１２．５ｍｇである、実施形態３５に記載の医薬組成物。

【0333】

実施形態３８．上記利尿剤はループ利尿剤であり、上記ループ利尿剤の用量は、上記ループ利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0334】

実施形態３９．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態１－３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0335】

実施形態４０．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態３９に記載の医薬組成物。

【0336】

実施形態４１．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態１－４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0337】

実施形態４２．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、上記イルベサルタンの用量は約３７．５ｍｇである、実施形態４１に記載の医薬組成物。

【0338】

実施形態４３．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記テルミサルタンの用量は約１０ｍｇである、実施形態４１に記載の医薬組成物。

【0339】

実施形態４４．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、上記利尿剤はヒドロクロロチアジドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0340】

実施形態４５．上記イルベサルタンの用量は約３０ｍｇ～約４５ｍｇであり、上記ヒドロクロロチアジドの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである、実施形態４４に記載の医薬組成物。

【0341】

実施形態４６．上記イルベサルタンの用量は約３７．５ｍｇであり、上記ヒドロクロロチアジドの用量は約６．２５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態４５に記載の医薬組成物。

【0342】

実施形態４７．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記利尿剤はヒドロクロロチアジドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0343】

実施形態４８．上記テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、上記ヒドロクロロチアジドの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである、実施形態４７に記載の医薬組成物。

【0344】

実施形態４９．上記テルミサルタンの用量は約１０ｍｇであり、上記ヒドロクロロチアジドの用量は約６．２５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態４８に記載の医薬組成物。

【0345】

実施形態５０．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、上記利尿剤はインダパミドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0346】

実施形態５１．上記イルベサルタンの用量は約３０ｍｇ～約４５ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである、実施形態５０に記載の医薬組成物。

【0347】

実施形態５２．上記イルベサルタンの用量は約３７．５ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇであり、上記アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態５１に記載の医薬組成物。

【0348】

実施形態５３．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記利尿剤はインダパミドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0349】

実施形態５４．上記テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである、実施形態５３に記載の医薬組成物。

【0350】

実施形態５５．上記テルミサルタンの用量は約１０ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態５４に記載の医薬組成物。

【0351】

実施形態５６．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記利尿剤はクロルサリドンであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0352】

実施形態５７．上記テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、上記クロルサリドンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである、実施形態５６に記載医薬組成物。

【0353】

実施形態５８．上記テルミサルタンの用量は約１０ｍｇであり、上記クロルサリドンの用量は約１２．５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態５７に記載の医薬組成物。

【0354】

実施形態５９．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、上記利尿剤はクロルサリドンであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0355】

実施形態６０．上記イルベサルタンの用量は約３０ｍｇ～約４５ｍｇであり、上記クロルサリドンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである、実施形態５９に記載の医薬組成物。

【0356】

実施形態６１．上記イルベサルタンの用量は約３７．５ｍｇであり、上記クロルサリドンの用量は約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態６０に記載の医薬組成物。

【0357】

実施形態６２．上記各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約６０％～約８０％である、実施形態１－３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0358】

実施形態６３．上記利尿剤はチアジド系利尿剤であり、上記チアジド系利尿剤の用量は、上記チアジド系利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約６６％である、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0359】

実施形態６４．上記チアジド系利尿剤はヒドロクロロチアジドであり、上記ヒドロクロロチアジドの用量は約８．２５ｍｇである、実施形態６３に記載の医薬組成物。

【0360】

実施形態６５．上記利尿剤はチアジド様利尿剤であり、上記チアジド様利尿の用量は、上記チアジド様利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約６６％である、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0361】

実施形態６６．上記チアジド様利尿剤はインダパミドであり、上記インダパミドの用量は約０．８２５ｍｇである、実施形態６５に記載の医薬組成物。

【0362】

実施形態６７．上記チアジド様利尿剤はクロルサリドンであり、上記クロルサリドンの用量は約１６．５ｍｇである、実施形態６５に記載の医薬組成物。

【0363】

実施形態６８．上記利尿剤はループ利尿剤であり、上記ループ利尿剤の用量は、上記ループ利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約６６％である、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0364】

実施形態６９．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約６６％である、実施形態６２－６８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0365】

実施形態７０．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである、実施形態６９に記載の医薬組成物。

【0366】

実施形態７１．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約６６％である、実施形態６２－７０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0367】

実施形態７２．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、上記イルベサルタンの用量は約４９．５ｍｇである、実施形態７１に記載の医薬組成物。

【0368】

実施形態７３．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記テルミサルタンの用量は約１３．２ｍｇである、実施形態７１に記載の医薬組成物。

【0369】

実施形態７４．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、上記利尿剤はヒドロクロロチアジドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0370】

実施形態７５．上記イルベサルタンの用量は約４５ｍｇ～約６０ｍｇであり、上記ヒドロクロロチアジドの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである、実施形態７４に記載の医薬組成物。

【0371】

実施形態７６．上記イルベサルタンの用量は約４９．５ｍｇであり、上記ヒドロクロロチアジドの用量は約８．２５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである、実施形態７５に記載の医薬組成物。

【0372】

実施形態７７．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記利尿剤はヒドロクロロチアジドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0373】

実施形態７８．上記テルミサルタンの用量は約１２ｍｇ～約１６ｍｇであり、上記ヒドロクロロチアジドの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである、実施形態７７に記載の医薬組成物。

【0374】

実施形態７９．上記テルミサルタンの用量は約１３．２ｍｇであり、上記ヒドロクロロチアジドの用量は約８．２５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである、実施形態７８に記載の医薬組成物。

【0375】

実施形態８０．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、上記利尿剤はインダパミドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0376】

実施形態８１．上記イルベサルタンの用量は約４５ｍｇ～約６０ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約０．７５ｍｇ～約１．０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである、実施形態８０に記載の医薬組成物。

【0377】

実施形態８２．上記イルベサルタンの用量は約４９．５ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約０．８２５ｍｇであり、上記アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである、実施形態８１に記載の医薬組成物。

【0378】

実施形態８３．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記利尿剤はインダパミドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0379】

実施形態８４．上記テルミサルタンの用量は約１２ｍｇ～約１６ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約０．７５ｍｇ～約１．０ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである、実施形態８３に記載の医薬組成物。

【0380】

実施形態８５．上記テルミサルタンの用量は約１３．２ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約０．８２５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである、実施形態８４に記載の医薬組成物。

【0381】

実施形態８６．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記利尿剤はクロルサリドンであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0382】

実施形態８７．上記テルミサルタンの用量は約１２ｍｇ～約１６ｍｇであり、上記クロルサリドンの用量は約１５ｍｇ～約２０ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである、実施形態８６に記載の医薬組成物。

【0383】

実施形態８８．上記テルミサルタンの用量は約１３．２ｍｇであり、上記クロルサリドンの用量は約１６．５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである、実施形態８７に記載の医薬組成物。

【0384】

実施形態８９．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、上記利尿剤はクロルサリドンであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0385】

実施形態９０．上記イルベサルタンの用量は約４５ｍｇ～約６０ｍｇであり、上記クロルサリドンの用量は約１５ｍｇ～約２０ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．５ｍｇ～約２ｍｇである、実施形態８９に記載の医薬組成物。

【0386】

実施形態９１．上記イルベサルタンの用量は約４９．５ｍｇであり、上記クロルサリドンの用量は約１６．５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．６５ｍｇである、実施形態９０の医薬組成物。

【0387】

実施形態９２．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、および上記カルシウムチャネル遮断薬のいずれか１つの用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、または上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される、実施形態１－９１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0388】

実施形態９３．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される、実施形態９２に記載の医薬組成物。

【0389】

実施形態９４．上記利尿剤の用量は、利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される、実施形態９２に記載の医薬組成物。

【0390】

実施形態９５．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される、実施形態９２に記載の医薬組成物。

【0391】

実施形態９６．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿剤、およびカルシウムチャネル遮断薬のいずれか１つの用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、または上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される、実施形態９２－９５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0392】

実施形態９７．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される、実施形態９６に記載の医薬組成物。

【0393】

実施形態９８．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態９７に記載の医薬組成物。

【0394】

実施形態９９．上記利尿剤の用量は、上記利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される、実施形態９８に記載の医薬組成物。

【0395】

実施形態１００．上記利尿剤の用量は、上記利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態９９に記載の医薬組成物。

【0396】

実施形態１０１．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される、実施形態９６に記載の医薬組成物。

【0397】

実施形態１０２．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態１０１に記載の医薬組成物。

【0398】

実施形態１０３．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、および上記カルシウムチャネル遮断薬のいずれか１つの用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、または上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される、実施形態９２－９５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0399】

実施形態１０４．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される、実施形態１０３に記載の医薬組成物。

【0400】

実施形態１０５．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１０４に記載の医薬組成物。

【0401】

実施形態１０６．上記利尿剤の用量は、上記利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される、実施形態１０３に記載の医薬組成物。

【0402】

実施形態１０７．上記利尿剤の用量は、上記利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１０６に記載の医薬組成物。

【0403】

実施形態１０８．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される、実施形態１０３に記載の医薬組成物。

【0404】

実施形態１０９．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１０８に記載の医薬組成物。

【0405】

実施形態１１０．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、および上記カルシウムチャネル遮断薬のいずれか２つの用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、または上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される、実施形態１－９１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0406】

実施形態１１１．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される、実施形態１１０に記載の医薬組成物。

【0407】

実施形態１１２．上記利尿剤の用量は、上記利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される、実施形態１１０に記載の医薬組成物。

【0408】

実施形態１１３．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約２５０％で置換される、実施形態１１０に記載の医薬組成物。

【0409】

実施形態１１４．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、および上記カルシウムチャネル遮断薬のいずれか２つの用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、または上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される、実施形態１１０－１１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0410】

実施形態１１５．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される、実施形態１１４に記載の医薬組成物。

【0411】

実施形態１１６．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態１１５に記載の医薬組成物。

【0412】

実施形態１１７．上記利尿剤の用量は、上記利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される、実施形態１１４に記載の医薬組成物。

【0413】

実施形態１１８．上記利尿剤の用量は、上記利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態１１７に記載の医薬組成物。

【0414】

実施形態１１９．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％で置換される、実施形態１１４に記載の医薬組成物。

【0415】

実施形態１２０．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態１１９に記載の医薬組成物。

【0416】

実施形態１２１．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、および上記カルシウムチャネル遮断薬のいずれか２つの用量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、上記利尿剤、または上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される、実施形態１１０－１１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0417】

実施形態１２２．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される、実施形態１２１に記載の医薬組成物。

【0418】

実施形態１２３．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１２２に記載の医薬組成物。

【0419】

実施形態１２４．上記利尿剤の用量は、上記利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される、実施形態１２１に記載の医薬組成物。

【0420】

実施形態１２５．上記利尿剤の用量は、上記利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１２４に記載の医薬組成物。

【0421】

実施形態１２６．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１５０％～約２５０％で置換される、実施形態１２１に記載の医薬組成物。

【0422】

実施形態１２７．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１２６に記載の医薬組成物。

【0423】

実施形態１２８：医薬組成物であって、前記医薬組成物は：
（ａ）テルミサルタンと；
（ｂ）チアジド様利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と、を含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％であり、ならびに、上記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤をさらに含む、医薬組成物。

【0424】

実施形態１２９：上記医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、β－遮断薬またはその薬学的に許容可能な塩、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはそれらの組み合わせを本質的に含まない、実施形態１２８に記載の医薬組成物。

【0425】

実施形態１３０：上記チアジド様利尿剤は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態１２８または１２９に記載の医薬組成物。

【0426】

実施形態１３１：上記チアジド様利尿剤は、インダパミドまたはその水和物である、実施形態１３０に記載の医薬組成物。

【0427】

実施形態１３２：上記チアジド様利尿剤はインダパミドである、実施形態１３１に記載の医薬組成物。

【0428】

実施形態１３３：上記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態１２８－１３２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0429】

実施形態１３４：上記カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３３に記載の医薬組成物。

【0430】

実施形態１３５：上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態１３４に記載の医薬組成物。

【0431】

実施形態１３６：上記各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である、実施形態１２８－１３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0432】

実施形態１３７：上記チアジド様利尿剤の用量は、上記チアジド様利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態１２８－１３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0433】

実施形態１３８：上記チアジド様利尿剤はインダパミドであり、上記インダパミドの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態１３７に記載の医薬組成物。

【0434】

実施形態１３９：上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態１２８－１３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0435】

実施形態１４０：上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態１３９に記載の医薬組成物。

【0436】

実施形態１４１：上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態１２８－１３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0437】

実施形態１４２：上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記テルミサルタンの用量は、上記テルミサルタンの最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態１２８－１４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0438】

実施形態１４３：上記テルミサルタンの用量は約２０ｍｇである、実施形態１４２に記載の医薬組成物。

【0439】

実施形態１４４：上記チアジド様利尿剤はインダパミドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである、実施形態１３６に記載の医薬組成物。

【0440】

実施形態１４５：上記テルミサルタンの用量は約１６ｍｇ～約２４ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇである、実施形態１４４に記載の医薬組成物。

【0441】

実施形態１４６：上記テルミサルタンの用量は約２０ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約１．２５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態１４５に記載の医薬組成物。

【0442】

実施形態１４７．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は１つの製剤で提供される、実施形態１－１４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0443】

実施形態１４８．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ、別個の製剤で提供される、実施形態１－１４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0444】

実施形態１４９．（ａ）、（ｂ）、（ｃ）のうち２つが１つの製剤で提供される、実施形態１－１４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0445】

実施形態１５０．上記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態である、実施形態１－１４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0446】

実施形態１５１．上記医薬組成物は経口投与に適している、実施形態１－５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0447】

実施形態１５２：実施形態１－１５１のいずれか１つに記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の高血圧症を処置する方法。

【0448】

実施形態１５３．処置は、約１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）を結果としてもたらす、実施形態１５２に記載の方法。

【0449】

実施形態１５４．処置は、約１０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす、実施形態１５１または１５２に記載の方法。

【0450】

実施形態１５５．処置は、約９０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧（ＤＢＰ）を結果としてもたらす、実施形態１５１－１５４のいずれか１つに記載の方法。

【0451】

実施形態１５６．処置は、約５ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす、実施形態１５１－１５５のいずれか１つに記載の方法。

【0452】

実施形態１５７。処置は、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のいずれか１つの全最低高血圧症治療用量で得られる低下よりも大きい、収縮期血圧（ＳＢＰ）の低下を結果としてもたらす、実施形態１５１－１５６のいずれか１つに記載の方法。

【0453】

実施形態１５８．処置は、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のいずれか１つの全最低高血圧症治療用量で得られる低下よりも大きい、拡張期血圧（ＤＢＰ）の低下を結果としてもたらす、実施形態１５１－１５７のいずれか１つに記載の方法。

【0454】

実施形態１５９．処置は、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のいずれか１つの全最低高血圧症治療用量と比較してより大きな、長期容認性と副作用のリスク低減とを結果としてもたらす、実施形態１５１－１５８のいずれか１つに記載の方法。

【0455】

実施形態１６０．処置は、高血圧症の初期または一次の処置である、実施形態１５１－１５９のいずれか１つに記載の方法。

【0456】

実施形態１６１．上記被験体は処置前にいかなる高血圧症の前治療も受けていない、実施形態１５１－１６０のいずれか１つに記載の方法。

【0457】

上記の実施形態のいくつかあるいはいずれか１つでは、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤、スタチン、またはそれらの組み合わせから選択される。

【0458】

上記の実施形態のいくつかあるいはいずれか１つでは、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤、スタチン、またはそれらの組み合わせから選択される。

【0459】

上記の実施形態のいくつかあるいはいずれか１つでは、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤はＮＰＣ１Ｌ１阻害剤およびスタチンの組み合わせである。

【0460】

上記の実施形態のいくつかあるいはいずれか１つでは、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブ、ロスバスタチン、またはそれらの組み合わせから選択される。

【0461】

上記の実施形態のいくつかあるいはいずれか１つでは、少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブとロスバスタチンの組み合わせである。

【0462】

上記の実施形態のいくつかあるいはいずれか１つでは、エゼチミブの用量は約１０ｍｇであり、ロスバスタチンの用量は約１０ｍｇである。

【0463】

上記実施形態のいくつかあるいはいずれか１つでは、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は単一の製剤で提供される。

【0464】

上記実施形態のいくつかあるいはいずれか１つでは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は単一の製剤で提供される。

【0465】

上記実施形態のいくつかあるいはいずれか１つでは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、別個の製剤で提供される。

【0466】

実施形態は、以下の実施形態Ｐ１～Ｐ９９を含む。

【0467】

実施形態Ｐ１．医薬組成物であって、前記医薬組成物は：
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；
（ｂ）利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と、を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の各々の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約８０％であり、ならびに、上記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤をさらに含む、医薬組成物。

【0468】

実施形態Ｐ２．上記医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、β－遮断薬あるいはその薬学的に許容可能な塩、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはそれらの組み合わせである、実施形態Ｐ１に記載の医薬組成物。

【0469】

実施形態Ｐ３．上記利尿剤はチアジド様利尿剤である、実施例Ｐ１またはＰ２に記載の医薬組成物。

【0470】

実施形態Ｐ４．上記チアジド様利尿剤は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態Ｐ３に記載の医薬組成物。

【0471】

実施形態Ｐ５．上記チアジド様利尿剤は、インダパミドまたはその水和物である、実施例Ｐ４に記載の医薬組成物。

【0472】

実施形態Ｐ６．上記チアジド様利尿剤はインダパミドである、実施例Ｐ５に記載の医薬組成物。

【0473】

実施形態Ｐ７．上記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態Ｐ１－Ｐ６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0474】

実施形態Ｐ８．上記カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態Ｐ１－Ｐ７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0475】

実施形態Ｐ９．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施例Ｐ１－Ｐ８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0476】

実施形態Ｐ１０．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態Ｐ１－Ｐ９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0477】

実施形態Ｐ１１．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである、実施例Ｐ１－Ｐ１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0478】

実施形態Ｐ１２．上記各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約６０％である、実施形態Ｐ１－Ｐ１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0479】

実施形態Ｐ１３．上記利尿剤はチアジド様利尿剤であり、上記チアジド様利尿剤の用量は、上記チアジド様利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態Ｐ１－Ｐ１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0480】

実施形態Ｐ１４．上記チアジド様利尿剤はインダパミドであり、上記インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇである、実施形態Ｐ１－Ｐ１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0481】

実施形態Ｐ１５．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態Ｐ１－Ｐ１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0482】

実施形態Ｐ１６．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態Ｐ１－Ｐ１５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0483】

実施形態Ｐ１７．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態Ｐ１－Ｐ１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0484】

実施形態Ｐ１８．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記テルミサルタンの用量は約１０ｍｇである、実施形態Ｐ１－Ｐ１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0485】

実施形態Ｐ１９．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記利尿剤はインダパミドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態Ｐ１－Ｐ１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0486】

実施形態Ｐ２０．上記テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである、実施形態Ｐ１９に記載の医薬組成物。

【0487】

実施形態Ｐ２１．テルミサルタンの用量は約１０ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態Ｐ１９に記載の医薬組成物。

【0488】

実施形態Ｐ２２．医薬組成物であって、前記医薬組成物は：
（ａ）テルミサルタンと；
（ｂ）チアジド様利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と、を含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％であり、ならびに、上記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤をさらに含む、医薬組成物。

【0489】

実施形態Ｐ２３．上記医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩、β－遮断薬またはその薬学的に許容可能な塩、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはそれらの組み合わせを本質的に含まない、実施形態Ｐ２２に記載の医薬組成物。

【0490】

実施形態Ｐ２４．上記利尿剤はチアジド様利尿剤である、実施形態Ｐ２２またはＰ２３に記載の医薬組成物。

【0491】

実施形態Ｐ２５．上記チアジド様利尿剤は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態Ｐ２４に記載の医薬組成物。

【0492】

実施形態Ｐ２６．上記チアジド様利尿剤は、インダパミドまたはその水和物である、実施形態Ｐ２５に記載の医薬組成物。

【0493】

実施形態Ｐ２７．上記チアジド様利尿剤はインダパミドである、実施形態Ｐ２６に記載の医薬組成物。

【0494】

実施形態Ｐ２８．上記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態Ｐ２２－Ｐ２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0495】

実施形態Ｐ２９．上記カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態Ｐ２２－Ｐ２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0496】

実施形態Ｐ３０．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態Ｐ２２－Ｐ２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0497】

実施形態Ｐ３１．上記各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である、実施形態Ｐ２２－Ｐ３０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0498】

実施形態Ｐ３２．上記チアジド様利尿剤の用量は、上記チアジド様利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態Ｐ２２－Ｐ３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0499】

実施形態Ｐ３３．上記チアジド様利尿剤はインダパミドであり、上記インダパミドの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態Ｐ２２－Ｐ３２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0500】

実施形態Ｐ３４．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態Ｐ２２－Ｐ３３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0501】

実施形態Ｐ３５．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態Ｐ２２－Ｐ３４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0502】

実施形態Ｐ３６．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記テルミサルタンの用量は、上記テルミサルタンの最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態Ｐ２２－Ｐ３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0503】

実施形態Ｐ３７．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記テルミサルタンの用量は約２０ｍｇである、実施形態Ｐ２２－Ｐ３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0504】

実施形態Ｐ３８．上記チアジド様利尿剤はインダパミドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである、実施形態Ｐ２２－Ｐ３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0505】

実施形態Ｐ３９．上記テルミサルタンの用量は約１６ｍｇ～約２４ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇである、実施形態Ｐ３８に記載の医薬組成物。

【0506】

実施形態Ｐ４０．上記テルミサルタンの用量は約２０ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約１．２５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態Ｐ３９に記載の医薬組成物。

【0507】

実施形態Ｐ４１．上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤、スタチン、またはそれらの組み合わせから選択される、実施形態Ｐ１－４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0508】

実施形態Ｐ４２．上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤とタチンの組み合わせである、実施形態Ｐ１－４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0509】

実施形態Ｐ４３．上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブ、ロスバスタチン、またはそれらの組み合わせである、実施形態Ｐ１－４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0510】

実施形態Ｐ４４．上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブとロスバスタチンの組み合わせである、実施形態Ｐ１－４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0511】

実施形態Ｐ４５．エゼチミブの用量は約１０ｍｇであり、ロスバスタチンの用量は約１０ｍｇである、実施形態Ｐ４３またはＰ４４に記載の医薬組成物。

【0512】

実施形態Ｐ４６。被験体の高血圧症および脂質異常症の少なくとも１つを処置する方法であって、上記方法は、実施形態Ｐ１－Ｐ４５のいずれか１つに記載の医薬組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。

【0513】

実施形態Ｐ４７。被験体の高血圧症と脂質異常症の組み合わせを処置する方法であって、上記方法は、実施形態Ｐ１－Ｐ４５のいずれか１つに記載の医薬組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。

【0514】

実施形態Ｐ４８．上記方法は一次治療である、実施形態４６または４７に記載の方法。

【0515】

実施形態Ｐ４９。被験体の高血圧症および／または脂質異常症を処置する方法であって、上記方法は：
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；
（ｂ）利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と、を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の各々の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約８０％であり、ならびに、上記方法は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤をさらに含む、方法。

【0516】

実施形態Ｐ５０．上記方法は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、β－遮断薬あるいはその薬学的に許容可能な塩、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはそれらの組み合わせを本質的に含まない、実施形態Ｐ４９に記載の方法。

【0517】

実施形態Ｐ５１．上記利尿剤はチアジド様利尿剤である、実施形態Ｐ４９またはＰ５０の方法。

【0518】

実施形態Ｐ５２．上記チアジド様利尿剤は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態Ｐ５１に記載の方法。

【0519】

実施形態Ｐ５３．上記チアジド様利尿剤は、インダパミドまたはその水和物である、実施形態Ｐ５２に記載の方法。

【0520】

実施形態Ｐ５４．上記チアジド様利尿剤はインダパミドである、実施形態Ｐ５３に記載の方法。

【0521】

実施形態Ｐ５５．上記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態Ｐ４９－Ｐ５４のいずれか１つに記載の方法。

【0522】

実施形態Ｐ５６．上記カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態Ｐ４９－Ｐ５５のいずれか１つに記載の方法。

【0523】

実施形態Ｐ５７．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態Ｐ４９－Ｐ５６のいずれか１つに記載の方法。

【0524】

実施形態Ｐ５８．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態Ｐ４９－Ｐ５７のいずれか１つに記載の方法。

【0525】

実施形態Ｐ５９．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである、実施形態Ｐ４９－Ｐ５８のいずれか１つに記載の方法。

【0526】

実施形態Ｐ６０．上記各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約６０％である、実施形態Ｐ４９－Ｐ５９のいずれか１つに記載の方法。

【0527】

実施形態Ｐ６１．上記利尿剤はチアジド様利尿剤であり、上記チアジド様利尿剤の用量は、上記チアジド様利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態Ｐ４９－Ｐ６０のいずれか１つに記載の方法。

【0528】

実施形態Ｐ６２．上記チアジド様利尿剤はインダパミドであり、上記インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇである、実施形態Ｐ４９－Ｐ６１のいずれか１つに記載の方法。

【0529】

実施形態Ｐ６３．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態Ｐ４９－Ｐ６２のいずれか１つに記載の方法。

【0530】

実施形態Ｐ６４．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態Ｐ４９－Ｐ６３のいずれか１つに記載の方法。

【0531】

実施形態Ｐ６５．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の用量は、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態Ｐ４９－Ｐ６４のいずれか１つに記載の方法。

【0532】

実施形態Ｐ６６．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記テルミサルタンの用量は約１０ｍｇである、実施形態Ｐ４９－Ｐ６５のいずれか１つに記載の方法。

【0533】

実施形態Ｐ６７．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記利尿剤はインダパミドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態Ｐ４９－Ｐ６６のいずれか１つに記載の方法。

【0534】

実施形態Ｐ６８．上記テルミサルタンの用量は約８ｍｇ～約１２ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約０．５ｍｇ～約０．７５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇである、実施形態Ｐ６７に記載の方法。

【0535】

実施形態Ｐ６９．テルミサルタンの用量は約１０ｍｇであり、インダパミドの用量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態Ｐ６７に記載の方法。

【0536】

実施形態Ｐ７０．被験体の高血圧症および／または脂質異常症を処置する方法であって、上記方法は：
（ａ）テルミサルタンと；
（ｂ）チアジド様利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬と、を含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％であり、ならびに、上記方法は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤をさらに含む、方法。

【0537】

実施形態Ｐ７１．上記方法は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはその薬学的に許容可能な塩、β－遮断薬あるいはその薬学的に許容可能な塩、血小板機能変更剤、血清ホモシステイン低下剤、またはそれらの組み合わせを本質的に含まない、実施形態Ｐ７０に記載の方法。

【0538】

実施形態Ｐ７２．上記利尿剤はチアジド様利尿剤である、実施形態Ｐ７０またはＰ７１に記載の方法。

【0539】

実施形態Ｐ７３．上記チアジド様利尿剤は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態Ｐ７２に記載の方法。

【0540】

実施形態Ｐ７４．上記チアジド様利尿剤はインダパミドまたはその水和物である、実施形態Ｐ７３に記載の方法。

【0541】

実施形態Ｐ７５．上記チアジド様利尿剤はインダパミドである、実施形態Ｐ７４に記載の方法。

【0542】

実施形態Ｐ７６．上記カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジビン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、実施形態Ｐ７０－Ｐ７５のいずれか１つに記載の方法。

【0543】

実施形態Ｐ７７．上記カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピンまたはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態Ｐ７０－Ｐ７６のいずれか１つに記載の方法。

【0544】

実施形態Ｐ７８．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態Ｐ７０－Ｐ７７のいずれか１つに記載の方法。

【0545】

実施形態Ｐ７９．上記各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１２０％である、実施形態Ｐ７０－Ｐ７８のいずれか１つに記載の方法。

【0546】

実施形態Ｐ８０．上記チアジド様利尿剤の用量は、上記チアジド様利尿剤の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態Ｐ７０－Ｐ７９のいずれか１つの方法。

【0547】

実施形態Ｐ８１．上記チアジド様利尿剤はインダパミドであり、上記インダパミドの用量は約１．２５ｍｇである、実施形態Ｐ７０－Ｐ８０のいずれか１つに記載の方法。

【0548】

実施形態Ｐ８２．上記カルシウムチャネル遮断薬の用量は、上記カルシウムチャネル遮断薬の最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態Ｐ７０－Ｐ８１のいずれか１つに記載の方法。

【0549】

実施形態Ｐ８３．上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態Ｐ７０－Ｐ８２のいずれか１つに記載の方法。

【0550】

実施形態Ｐ８４．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記テルミサルタンの用量は、テルミサルタンのための最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態Ｐ７０－Ｐ８３のいずれか１つに記載の方法。

【0551】

実施形態Ｐ８５．上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、上記テルミサルタンの用量は約２０ｍｇである、実施形態Ｐ７０－Ｐ８４のいずれか１つに記載の方法。

【0552】

実施形態Ｐ８６．上記チアジド様利尿剤はインダパミドであり、上記カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、上記アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである、実施形態Ｐ７０－Ｐ８５のいずれか１つに記載の方法。

【0553】

実施形態Ｐ８７．上記テルミサルタンの用量は約１６ｍｇ～約２４ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約１ｍｇ～約１．５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約２ｍｇ～約３ｍｇである、実施形態Ｐ８６に記載の方法。

【0554】

実施形態Ｐ８８．上記テルミサルタンの用量は約２０ｍｇであり、上記インダパミドの用量は約１．２５ｍｇであり、上記ベシル酸アムロジピンの用量は約２．５ｍｇである、実施形態Ｐ８７に記載の方法。

【0555】

実施形態Ｐ８９．上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤、スタチン、またはそれらの組み合わせから選択される、実施形態Ｐ４９－Ｐ８８のいずれか１つに記載の方法。

【0556】

実施形態Ｐ９０．上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤とタチンの組み合わせである、実施形態Ｐ４９－Ｐ８９のいずれか１つに記載の方法。

【0557】

実施形態Ｐ９１．上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブ、ロスバスタチン、またはそれらの組み合わせである、実施形態Ｐ４９－９０のいずれか１つに記載の方法。

【0558】

実施形態Ｐ９２．上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブとロスバスタチンの組み合わせである、実施形態Ｐ４９－Ｐ９０のいずれか１つに記載の方法。

【0559】

実施形態Ｐ９３．エゼチミブの用量は約１０ｍｇであり、ロスバスタチンの用量は約１０ｍｇである、実施形態Ｐ９１またはＰ９２に記載の方法。

【0560】

実施形態Ｐ９４．（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、単一の製剤で提供される、実施形態Ｐ４９－Ｐ９３のいずれか１つに記載の方法。

【0561】

実施形態Ｐ９５．（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、少なくとも２つの別個の製剤で提供される、実施形態Ｐ４９－Ｐ９３のいずれか１つに記載の方法。

【0562】

実施形態Ｐ９６．（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤のうち少なくとも２つが単一の製剤で提供される、実施形態Ｐ４９－Ｐ９３のいずれか１つに記載の方法。

【0563】

実施形態Ｐ９７．（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤のうち少なくとも３つが単一の製剤で提供される、実施形態Ｐ４９－Ｐ９３のいずれか１つに記載の方法。

【0564】

実施形態Ｐ９８．上記少なくとも１つのコレステロール低下活性剤は、エゼチミブとロスバスタチンの組み合わせである、実施形態Ｐ９７に記載の方法。

【0565】

実施形態Ｐ９９．（ａ）、（ｂ）、（ｃ）が単一の製剤で提供され、エゼチミブとロスバスタチンの組み合わせが別の製剤で提供される、実施形態Ｐ９８に記載の方法。

【0566】

一態様では、医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は：
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；
（ｂ）利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬のうち少なくとも２つを含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約８０％であり、ここで、上記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤を含む。

【0567】

他の態様では、医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は：
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬と；
（ｂ）利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬のうち少なくとも３つを含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約４０％～約８０％であり、ここで、上記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤を含む。他の態様では、医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は：
（ａ）テルミサルタンと；
（ｂ）チアジド様利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬のうち少なくとも２つを含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％であり、ここで、上記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤を含む。

【0568】

他の態様では、医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は：
（ａ）テルミサルタンと；
（ｂ）チアジド様利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬のうち少なくとも２つを含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％であり、ここで、上記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤を含む。

【0569】

他の態様では、医薬組成物が提供され、上記医薬組成物は：
（ａ）テルミサルタンと；
（ｂ）チアジド様利尿剤と；
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬のうち少なくとも３つを含み、
ここで、各（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の用量は、最低高血圧症治療用量（ＬＨＴＤ）の約８０％～約１５０％であり、ここで、上記医薬組成物は少なくとも１つのコレステロール低下活性剤を含む。

【0570】

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）が単一の製剤で提供され、エゼチミブとロスバスタチンの組み合わせが別の製剤で提供される。

【0571】

他の態様では、上記実施形態のいくつかまたはいずれか１つで開示される医薬組成物を投与する工程を含む、被験体の高血圧症および脂質異常症の少なくとも１つを処置する方法も本明細書で提供される。詳細には、上記方法は一次治療である。

【0572】

他の態様では、上記実施形態のいくつかまたはいずれか１つで開示される医薬組成物を投与する工程を含む、被験体の高血圧症および脂質異常症の組み合わせを処置する方法も本明細書で提供される。詳細には、上記方法は一次治療である。

【0573】

本開示の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは、当業者に明らかであろう。多くの変形、変更、および置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって想到されるものである。本明細書に記載される開示の実施形態の様々な代案が、本開示の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を定義するものであり、ならびに、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造はそれによって包含されることが、意図されている。

【図1】

【図2】

【図3】