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特許7475049アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物およびその医薬用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-18
(45)【発行日】2024-04-26
(54)【発明の名称】アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物およびその医薬用途
(51)【国際特許分類】
C07D 413/12 20060101AFI20240419BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20240419BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20240419BHJP
C07D 261/20 20060101ALI20240419BHJP
C07D 231/54 20060101ALI20240419BHJP
C07D 275/04 20060101ALI20240419BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240419BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20240419BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240419BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20240419BHJP
A61K 31/4725 20060101ALI20240419BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240419BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240419BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240419BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240419BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20240419BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20240419BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240419BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240419BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240419BHJP
A61P 39/02 20060101ALI20240419BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240419BHJP
【ＦＩ】
C07D413/12 CSP
C07D401/12
C07D417/12
C07D261/20
C07D231/54
C07D275/04
A61K31/4439
A61K31/444
A61K31/454
A61K31/4545
A61K31/4725
A61K31/506
A61K31/5377
A61P1/04
A61P1/16
A61P3/00
A61P3/04
A61P3/10
A61P9/10 101
A61P29/00
A61P39/02
A61P43/00 111
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2020542775
(86)(22)【出願日】2019-01-21
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-05-20
(86)【国際出願番号】 CN2019072468
(87)【国際公開番号】W WO2019154047
(87)【国際公開日】2019-08-15
【審査請求日】2021-10-13
(31)【優先権主張番号】201810124854.9
(32)【優先日】2018-02-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】516022770
【氏名又は名称】フダン ユニバーシティ
(74)【代理人】
【識別番号】110000671
【氏名又は名称】ＩＢＣ一番町弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】イェ，デヨン
(72)【発明者】
【氏名】モ，ミングァン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン，ジントン
(72)【発明者】
【氏名】ヂョウ，ルー
(72)【発明者】
【氏名】チュ，ヨン
(72)【発明者】
【氏名】フェイ，ジンユ
(72)【発明者】
【氏名】キ，シャンユー
【審査官】柳本 航佑
(56)【参考文献】
【文献】特表平１１－５０６７２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１０－１１１６２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５４３９５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１１－５０２９５８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００５－５３０７１１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００８／０８９３１０（ＷＯ，Ａ２）
【文献】特表２００７－５２３９３７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００８／０８９３０７（ＷＯ，Ａ２）
【文献】特表２０１７－５２９３３３（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０１９９３３８２（ＣＮ，Ａ）
【文献】CAS Registry No.2186218-29-9，DATABASE REGISTRY [online]，Entered STN，2018年03月07日
【文献】MO, Mingguang et al.，J.Med.Chem.，2018年，61，8241-8254
【文献】QI, Xiang-Yu et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2017年，27，3511-3515
【文献】DENG, Xiaodong et al.，Eur.J.Med.Chem.，2014年，73，1-7
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４１３／００ー４１３／１４
Ｃ０７Ｄ ４０１／００－４０１／１４
Ｃ０７Ｄ ４１７／００ー４１７／１４
Ｃ０７Ｄ ２６１／００ー２６１／２０
Ａ６１Ｋ ３１／４４３９
Ａ６１Ｋ ３１／４４４
Ａ６１Ｋ ３１／４５４
Ａ６１Ｋ ３１／４５４５
Ａ６１Ｋ ３１／４７２５
Ａ６１Ｋ ３１／５０６
Ａ６１Ｋ ３１／５３７７
Ａ６１Ｐ １／０４
Ａ６１Ｐ １／１６
Ａ６１Ｐ ３／００
Ａ６１Ｐ ３／０４
Ａ６１Ｐ ３／１０
Ａ６１Ｐ ９／１０
Ａ６１Ｐ ２９／００
Ａ６１Ｐ ３９／０２
Ａ６１Ｐ ４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記いずれかの構造で表されるアルコキシベンゾ五員複素環式アミン化合物またはその薬学的に許容される塩：【化1】
式の中、
Ｒ１は以下の構造から選択され、
【化2】
＊は連結位置を表し、
Ｒ２は、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される任意の一つ、
Ｒ３構造は、
【化3】
であり、Ｒはｏ－Ｆ、ｍ－Ｆ、ｐ－Ｆ、ｏ－Ｃｌ、ｍ－Ｃｌ、ｐ－Ｃｌ、ｏ－Ｍｅ、ｍ－Ｍｅ、ｐ－Ｍｅ、ｏ－ＣＦ３、ｍ－ＣＦ３、ｐ－ＣＦ３、ｏ－ＯＣＦ３、ｍ－ＯＣＦ３、ｐ－ＯＣＦ３、ｏ－ＯＭｅ、ｍ－ＯＭｅ、ｐ－ＯＭｅ、ｏ－ＣＮ、ｍ－ＣＮ、ｐ－ＣＮ、ｏ－Ｅｔまたはフェニル基から選択される１つまたは２つの置換基である。
【請求項2】
前記アルコキシベンゾ五員複素環式アミン化合物の構造は、以下のいずれかの構造であることを特徴とする、請求項１に記載のアルコキシベンゾ五員複素環式アミン化合物またはその薬学的に許容される塩：【化4A】
【化4B】
【請求項3】
前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項１または２に記載のアルコキシベンゾ五員複素環式アミン化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか一項に記載のアルコキシベンゾ五員複素環式アミン化合物またはその薬学的に許容される塩と、医学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項5】
請求項１～３のいずれか一項に記載のアルコキシベンゾ五員複素環式アミン化合物またはその薬学的に許容される塩の、スフィンゴミエリンレベルの異常な増加によって引き起こされる疾患の予防および治療のための薬物の製造における使用。
【請求項6】
請求項４に記載の医薬組成物の、スフィンゴミエリンレベルの異常な増加によって引き起こされる疾患の予防および治療のための薬物の製造における使用。
【請求項7】
前記スフィンゴミエリンレベルの異常な増加により引き起こされる疾患が、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝、肥満および炎症性腸疾患を含む、請求項５または６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品化学の分野に属し、アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物およびそれらの医薬用途に関し、特にアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物またはその薬学的に許容される塩、およびそれらのスフィンゴミエリン合成酵素阻害剤の調製における使用、ならびにアテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝および肥満とそれらのメタボリックシンドローム、および腸炎を含む炎症性疾患を予防または治療のための薬物の製造における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
報告によると、中国では、心血管疾患と脳血管疾患の罹患率と死亡率が近年大幅に増加しており、腫瘍以外の２番目に大きな死因となっており、人間の健康を脅かす主要な疾患の１つになっている。研究により、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、ＡＳ）は多くの心血管疾患および脳血管疾患の主要な病理学的基盤の１つであることが示されているため、抗アテローム性動脈硬化症薬の研究は医薬品の研究開発のホットスポットになった。研究はまた、アテローム性動脈硬化症はコレステロールや脂肪の様なものなどを含む黄色の物質が大動脈および中動脈の内膜に現れ、これによって血栓症および血液供給障害を引き起こすことを示している。その分子病理学は完全には解明されていないが、業界の一般認識として知られている多くの要因の中で、異脂肪血症はアテローム性動脈硬化症の最も重要な誘発因子であり、アテロームと動脈硬化症の形成は脂質成分の異常な発現と密接に関連している。一般的に、脂質異常症は、血漿中の正常な脂質よりも高く、血液粘度の増加につながる異常な脂質代謝または輸送を指し、主に低密度リポタンパク質（ｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ｖｅｒｙ ｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、ＶＬＤＬ）レベルが増加し、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルが減少した。したがって、ＬＤＬの低下および／またはＨＤＬの増加は、血中脂質を調節することにおいて役割を果たすことができ、血中脂質調節薬はまた、臨床的に抗アテローム性動脈硬化症の主要な薬物となっている。
【0003】
一般的に使用される臨床の脂質低下薬には、主にスタチン、フィブラート、コール酸結合樹脂、およびナイアシンが含まれる。その中でも、スタチンは、コレステロール生合成の過程で重要な酵素－３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ Ｃｏ－Ａレダクターゼ）を阻害し、血漿中のＬＤＬコレステロールのレベルを低下させることにより、冠状動脈性心臓病の発生率を減少させることができる（Ｌｉｎｓｅｌ－Ｎｉｔｓｃｈｋｅ Ｐ、Ｔａｌｌ ＡＲ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ． Ｄｉｓｃｏｖ、 ２００５、 ４、１９３ －２０６）。ただし、プラバスタチンまたはアトルバスタチンによる冠状動脈性心臓病患者の集中治療後、ＬＤＬコレステロールレベルはさまざまな程度に減少したが、心血管疾患の発生率はまだ高い（Ｃａｎｎｏｎ ＣＰ、Ｂｒａｕｎｗａｌｄ Ｅ、ｅｔ ａ１． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、 ２００４、 ３５０： ｌ４９５－ｌ５０４）。したがって、ＬＤＬコレステロール値を単独で低下させることによってもたらされる治療効果には一定の制限がある。スタチンには横紋筋融解症などの重篤な副作用があることを示す研究もある。
【0004】
研究の深化に伴い、スフィンゴミエリン合成酵素阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、アポリポタンパク質の注入、肝臓Ｘ受容体活性化因子、およびリン脂質輸送タンパク質（ＰＬＴＰ）阻害剤などの、抗アテローム性動脈硬化症のさまざまな潜在的な薬物標的がいくつかの研究で提案されている。特にスフィンゴミエリン（ＳＭ）とその代謝酵素は、一連の細胞プロセスを媒介しながらリポタンパク質の変化を引き起こし、アテローム性動脈硬化症の発症に重要な役割を果たすことを示している。
【0005】
研究により、スフィンゴミエリンは複数の経路を通じてアテローム性動脈硬化症を誘発する可能性があることが示されている：（１）トリグリセリド（ＴＧ）の脂肪分解を阻害する（Ｐａｒｋ ＴＳ、 Ｐａｎｅｋ ＲＬ、 ｅｔ ａｌ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． ２００６、１８９（２）：２６４－７２．）；（２）ＡＳによって引き起こされるリポタンパク質残基のクリアランスを遅らせる（Ｓｃｈｌｉｔｔ Ａ、 Ｈｏｊｊａｔｉ ＭＲ、 ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ２００５、４６（２）：１９６－２００．）；（３）ＨＤＬを介した影響 コレステロール輸送を逆転させ、コレステロールクリアランスの障害につながる（Ｓａｎｏ Ｏ、 Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ａ、 ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００７、４８（１１）：２３７７－８４； Ｍａｒｍｉｌｌｏｔ Ｐ、 Ｐａｔｅｌ Ｓ、 ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． ２００７、５６（２）：２５１－９．）；（４）セラミドとＳＭの合成または分解の関連生成物は、アテローム斑の成長と安定性に影響する細胞増殖、活性化、およびアポトーシスの調節因子である（Ｐａｒｋ、 Ｔ．－Ｓ．； Ｐａｎｅｋ、 Ｒ． Ｌ．； ｅｔ ａｌ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００４、 １１０、 ３４６５－３４７１．）。（５）ＳＭリッチＬＤＬは強い凝集力と接着力を持ち、マクロファージが動脈壁に蓄積し、泡沫細胞を形成してＡＳを促進する（Ｆａｎ Ｙ、 Ｓｈｉ Ｓ、ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ、２０１０、３０：２１１４－２０．）。
【0006】
疫学調査では、ヒトＳＭレベルとアテローム性動脈硬化（ＡＳ）の間に独立した相関があることも示されている。血漿ＳＭ濃度は、アテローム性動脈硬化の独立した危険因子であり、アテローム性動脈硬化の発症を評価する上で指標の重要性がある（Ｊｉａｎｇ、 Ｘ．－Ｃ．； Ｐａｕｌｔｒｅ、 Ｆ．；ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ．２０００、 ２０、 ２６１４－２６１８； Ｚｈｉｑｉａｎｇ Ｌｉ； Ｍａｒｉａ Ｊ． Ｂａｓｔｅｒｒ；ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ．２００５、１７３５、 １３０-１３４．）；動物実験では、ＳＭのｄｅ ｎｏｖｏ生合成を阻害すると、ａｐｏＥ－ＫＯマウスの血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルが効果的に低下し、ＨＤＬコレステロール含有量が増加するため、ＡＳを防止できることが示されている 病変の発生（Ｐａｒｋ、 Ｔ．－Ｓ．； Ｐａｎｅｋ、 Ｒ． Ｌ．； ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００４、 １１０、 ３４６５－３４７１．）；したがって、業界では、血漿中のスフィンゴミエリンのレベルを低下させるか、ＳＭの合成を阻害すると、アテローム性動脈硬化の発症を予防する目的になる。
【0007】
さらに、スフィンゴミエリン合成酵素（ＳＭＳ）がセラミドとレシチン（ＰＣ）の間のＳＭの合成を調節できることを発見した。これは、スフィンゴミエリンのｄｅ ｎｏｖｏ合成の最終段階で重要な酵素である。スフィンゴミエリン合成酵素には、スフィンゴミエリン合成酵素１（ＳＭＳ１）、スフィンゴミエリン合成酵素２（ＳＭＳ２）、およびスフィンゴミエリン合成酵素関連タンパク質（ＳＭＳｒ）の３つの主要なサブタイプがある。体内では、ＳＭＳ１とＳＭＳ２が主に関連機能を制御している。ＳＭＳ１は主にゴルジ体に分布しており、ＳＭ合成の６０％～８０％を担っている。ＳＭＳ２は主に細胞膜に分布しており、生体内のＳＭ合成の２０％－４０％を担当している（Ｔａｆｅｓｓｅ ＦＧ、 ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００７；２８２（２４）：１７５３－１７４７）。ＳＭＳｒには酵素触媒機能はない。矢野のような研究者は、マウスのＳＭＳ１ノックアウトがミトコンドリアの機能障害を引き起こし、それが活性酸化物を増加させ、インスリン分泌を障害したことを発見した（Ｍ．Ｙａｎｏ、Ｋ．、 ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２０１１；２８６（５）： ３９９２－４００２）、そして酸化ストレスも白い脂肪組織（ＷＡＴ）に深刻な損傷を与える可能性がある（Ｍ．Ｙａｎｏ、 ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１３；８（４）： ｅ６１３８０）；およびＳＭＳ１ノックアウト生殖などに影響する（Ｗｉｔｔｍａｎｎ Ａ、 ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６；１１（１０）： ｅ０１６４２９８）。ＳＭＳ１を完全にノックアウトすると、難聴などの副作用が発生する（Ｌｕ ＭＨ、 ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１２； ５９０：４０２９-４０４４）。したがって、ＳＭＳ１は理想的な薬物ターゲットではない可能性がある。ただし、ＳＭＳ２ノックアウトはＳＭＳ１ノックアウトとは異なり、深刻な生理的損傷がないだけでなく、アテローム性動脈硬化症の予防とインスリン抵抗性の改善にもつながる（Ｌｉ Ｚ、 Ｚｈａｎｇ Ｈ、ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ． ２０１１、 ３１（２０）： ４２０５－４２１８）。
【0008】
さらなる研究により、ＳＭＳはＳＭレベルを直接調節し、ＳＭＳの過剰発現はアテローム性動脈硬化病変における一般的な現象であり、アテローム性動脈硬化病変の主要な指標の１つであることがわかった（Ｘｉａｎ－ｃｈｅｎｇ Ｊｉａｎｇ； Ｆｕｒｃｙ Ｐａｕｌｔｒｅ；ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ． ２０００、 ２０、 ２６１４－２６１８；Ｚｈｉｑｉａｎｇ Ｌｉ； Ｔｉｒｕｎｅｈ Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ 、２００７、 １７７１、 １１８６-１１９４．）。動物実験では、ＳＭＳ２とａｐｏＥのダブルノックアウトマウスモデルの大動脈弓の動脈硬化性プラークが大幅に減少し、腕頭動脈のＳＭと他の脂質のレベルが大幅に減少し、マウスの正常な生理機能に影響がないことが示されている（Ｆａｎ Ｙ、 Ｓｈｉ Ｓ、 ｅｔ ａｌ． Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ、 ２０１０、３０：２１１４－２０．）、ＳＭのＳＭＳ触媒による合成がスフィンゴミエリン生合成サイクルの最終段階にあり、その活性を阻害し、潜在的な有毒な副反応を引き起こすことを示すより小さい；研究結果と業界の見通しに基づいて、スフィンゴミエリン合成酵素２を阻害することによりスフィンゴミエリン合成酵素２を減少させることは、アテローム性動脈硬化症を治療するための新しい方法になり得、スフィンゴミエリン合成酵素２は抗アテローム性動脈硬化症の新しい標的として潜在的な利点がある。スフィンゴミエリン合成酵素２の選択的阻害剤は、新しい抗アテローム性動脈硬化治療薬になる可能性がある。
【0009】
さらに、研究により、ＳＭＳ２欠乏症は高脂肪食による肥満とインスリン抵抗性を防ぐことができることがわかっている。同時に、ＳＭＳ２ノックアウトマウスの肝臓では、大きな成熟脂肪プラークを観察することは困難であり、ＳＭＳ２が肝臓に関与していることを示している脂肪性プラークの形成は、肥満と２型糖尿病を誘発する可能性がある（Ｓｕｓｕｍｕ Ｍｉｔｓｕｔａｋｅ、 Ｋｏｔａ Ｚａｍａ、 ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ２０１１、 ２８６（３２）、 ２８５４４－２８５５５）。ＳＭＳ２欠乏症によって引き起こされる血漿中のＳＭの減少は、動物組織および全身のインスリン感受性を改善する（Ｌｉ Ｚ、 Ｚｈａｎｇ Ｈ、ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ． ２０１１、 ３１（２０）： ４２０５－４２１８）。遺伝子ノックアウトＳＭＳ２は、マウスの骨や筋肉などのインスリンを標的とした組織にグルコース吸収を改善させ、それによって血糖値を低下させることができる（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ、 Ｍａｓａｙｕｋｉ、ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８６１ ２０１６、６８８-７０２）。スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／１６）は、糖尿病患者と糸球体に蓄積することが判明し、ブランクグループと比較して高脂肪食のマウスでも確認された；ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞実験では、追加のＳＭ（ｄ１８ ：１／１６）ＡＴＰレベルについて言及し、ＡＭＰＫを低下させることができる。阻害剤スフィンゴミエリン合成酵素の活性により、この現象が逆転する可能性がある。これは、規制因子としてのＳＭ（ｄ１８：１／１６）が糖尿病性腎症と肥満を調節できることを意味する培地中のＡＭＰに対するＡＴＰの比率；スフィンゴミエリン合成酵素の阻害は、糖尿病性腎症および肥満におけるＡＭＰに対するＡＴＰの高い比率を低下させる可能性がある（Ｓ． Ｍｉｙａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ． ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６、（７） １２１-１３４）。スフィンゴミエリン合成酵素小分子阻害剤は、２型糖尿病、肥満、脂肪肝、その他のメタボリックシンドロームの予防と治療に使用できる。
【0010】
ＳＭＳ２遺伝子ノックアウトが高脂肪を与えられたマウスの炎症およびインスリン抵抗性と他のメタボリックシンドロームを大幅に改善できることが文献で報告されている（Ｓｕｓｕｍｕ Ｍｉｔｓｕｔａｋｅ、 Ｋｏｔａ Ｚａｍａ、 ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ２０１１、 ２８６（３２）、 ２８５４４－２８５５５）。スフィンゴミエリンの種類が炎症に及ぼす影響を調べたところ、ｉｎ ｖｉｔｒｏで非常に長いスフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２４：０）の鎖を追加すると、マクロファージを直接活性化できることがわかった（ＳＭＳ２遺伝子ノックアウトや野生型スモールと比較して）ラットは、ＳＭＳ２ノックアウトマウスの長鎖スフィンゴミエリン（ｄ１８：１／２４：０）が大幅に減少したことを発見したため、分子メカニズムの表現型から、ＳＭＳ２活性の阻害には抗炎症作用があると結論付けることもできる（Ｈｉｄｅａｋｉ Ｓａｋａｍｏｔｏ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、 ２０１６、 １－６）。最新の文献によると、ＳＭＳ２遺伝子の削除は、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）によって誘発されるマウス大腸炎を大幅に改善し、ジアゾメタン／デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）によって誘発される腸癌の発生を減らすことができる（Ｏｈｎｉｓｈｉ、 Ｔ ｅｔ ａｌ、 ＦＡＳＥＢ Ｊ、 ２０１７、 ３１（９）、 ３８１６－３８３０）。スフィンゴミエリン合成酵素２小分子阻害剤は、腸炎や腸癌などの炎症関連疾患の予防と治療に使用できる。
【0011】
現在文献で報告されているスフィンゴミエリン合成酵素阻害剤の１つはＤ６０９である（Ａｉｍｉｎ Ｍｅｎｇ； Ｃｈｉａｒａ Ｌｕｂｅｒｔｏ； ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４、 ２９２、 ３８５- ３９２．）。弱く（ＩＣ５０＝３７５ μＭ）、その化学構造にはオルトスルホン酸塩が含まれているため、構造が非常に不安定になる（Ｂａｉ、 Ａ．ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、 ３０９、 １０５１－１０５９）、半減期Ｓｈｏｒｔ；ホモロジーモデリングに基づくスフィンゴミエリン合成酵素の三次元構造モデルの仮想スクリーニングに基づいて、スフィンゴミエリン合成酵素の小分子阻害剤である化合物Ｄ２が見つかった（Ｘｉａｏｄｏｎｇ Ｄｅｎｇ、 Ｆｕ Ｌｉｎ、 ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ２０１４、７３、 １－７）、ＳＭＳ２に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性はＤ６０９と比較して強化されているが、ＳＭＳ２に対する阻害活性を改善する必要があり、潜在的な毒性のリスクが高いシアノ基を含み、水溶性で安定している物理的および化学的性質が悪い。公に報告された２－アルコキシベンゾイルアリールアミン化合物は高活性スフィンゴミエリナーゼ阻害剤のクラスであるが、その活性はマイクロモルレベルであり、ＳＭＳ１およびＳＭＳ２サブタイプの選択性に関する報告はない（ＷＯ２０１６０２９７６７Ａ１）。日本の武田薬品工業は、あるクラスの２－キノリノン誘導体が非常に選択的なスフィンゴミエリナーゼ２阻害効果を有すると発表した。２９３細胞株を使用してヒト由来のＳＭＳ２を高発現させた後、細胞ホモジネートの上清を酵素源として使用し、２－キノリノン誘導体の阻害活性ＩＣ５０値を６．５ ｎＭと測定した（Ｒ． Ａｄａｃｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ２０１７、 １３６、 ２８３－２９３）；その活性と選択性は高いが、分子量が比較的大きく、ｃＬｏｇＰ（ＭＷ ６２５．５７；ｃＬｏｇＰ ６．４７）が高いため、特定の薬効の問題がある可能性がある。２－ベンジルオキシフェニルオキサゾロピリジンはマイクロモルのＳＭＳ２活性と優れた選択性を有することが文献で報告されており、純粋なＳＭＳ１およびＳＭＳ２に対する阻害剤活性が最初に報告された（Ｑｉ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、 ２０１７、 ２７（１５）、 ３５１１－３５１５）、しかしその活動はさらに改善する必要がある。日本の北海道大学は、ヒトタンパク質発現細胞の相同阻害活性についてＩＣ５０値１３０ ｎＭのＳＭＳ２阻害剤を発表したが、そのヒト由来のＳＭＳ１活性は報告されていない（ＪＰ２０１７１２８５１８Ａ）。
【0012】
現在の技術水準に基づいて、本出願の発明者は、新しいアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物およびそれらの医薬用途を提供することを意図している。
【発明の概要】
【0013】
本発明の目的は、先行技術の欠点および欠陥を克服し、アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物およびそれらの医薬用途に関し、特にアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物またはその薬学的に許容される塩、およびそれらのスフィンゴミエリン合成酵素阻害剤の調製における使用、ならびにアテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝および肥満とおよびそれらのメタボリックシンドローム、および腸炎を含む炎症性疾患を予防または治療のための薬物における使用に関する。
【0014】
本発明の第１の目的は、アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物は、式（Ｉ）の構造で表されるを有する遊離塩基または塩である。
【0015】
【化1】
【0016】
式の中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃから選択される任意の１つまたは２つであり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃから選択される任意の１つまたは２つであり；
その中、ＸとＹの組み合わせによって以下の構造が得られ：
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃから選択される任意の１つまたは２つであり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｃから選択される任意の１つまたは２つであり；
その中、ＸとＹの組み合わせによって以下の構造が得られ：
【0017】
【化2】
【0018】
ここで、Ｒ４はメチルまたは水素、エチルであり、
Ｒ１はベンゼン環、複素環またはアシル基から選択され、
ここで、複素環の構造は、以下の構造に限定されない：
Ｒ１はベンゼン環、複素環またはアシル基から選択され、
ここで、複素環の構造は、以下の構造に限定されない：
【0019】
【化3】
【0020】
アシル構造は、以下の構造に限定されない：
【0021】
【化4】
【0022】
であり、
Ｒ２は、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される任意の一つ、
Ｒ３は、アルコキシ、フェニルシクロメチレンおよび複素環式メチレンから選択され、ここで、ベンジルオキシ、ピリジンメチレン、Ｃ１－Ｃ８のアルカンまたはＣ１－Ｃ８のアルカンアンモニアを含み。
Ｒ３構造は、次の構造に限定されない。
Ｒ２は、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される任意の一つ、
Ｒ３は、アルコキシ、フェニルシクロメチレンおよび複素環式メチレンから選択され、ここで、ベンジルオキシ、ピリジンメチレン、Ｃ１－Ｃ８のアルカンまたはＣ１－Ｃ８のアルカンアンモニアを含み。
Ｒ３構造は、次の構造に限定されない。
【0023】
【化5】
【0024】
であり、Ｒはｏ－Ｆ、ｍ－Ｆ、ｐ－Ｆ、ｏ－Ｃｌ、ｍ－Ｃｌ、ｐ－Ｃｌ、ｏ－Ｍｅ、ｍ－Ｍｅ、ｐ－Ｍｅ、ｏ－ＣＦ３、ｍ－ＣＦ３、ｐ－ＣＦ３、ｏ－ＯＣＦ３、ｍ－ＯＣＦ３、ｐ－ＯＣＦ３、ｏ－ＯＭｅ、ｍ－ＯＭｅ、ｐ－ＯＭｅ、ｏ－ＣＮ、ｍ－ＣＮ、ｐ－ＣＮ、ｏ－Ｅｔまたはフェニル基から選択される１つまたは２つの置換基であり、
ｍは０－５である。
ｍは０－５である。
【0025】
さらに具体的には、式Ｉ－１～式Ｉ－４０で表される化合物である：
【0026】
【化6A】
【0027】
【化6B】
【0028】
【化6C】
【0029】
本発明の化合物は、塩基性基を含み、通常の方法で塩を形成することができ、誘導体の塩は、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、カンファースルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などの有機酸塩；ハロゲン化水素酸（フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸）塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩。または、グルタミン酸やアスパラギン酸などのアミノ酸を使用すると、グルタミン酸塩やアスパラギン酸塩を形成できる。好ましい塩は、塩酸塩および臭化水素酸塩である。
【0030】
本発明のアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物がさらに溶剤化合物を含み、ここで、溶剤が水、エタノールまたはメタノールである。
【0031】
本発明の第２の目的は、式（Ｉ）の構造で表されるアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物は、スフィンゴミエリン合成酵素２阻害剤の調製における使用。本発明は、文献で報告されている高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）蛍光定量検出法を使用して、式（Ｉ）の構造で表されるアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物はスフィンゴミエリン合成酵素の阻害活性を決定する（Ｘｉａｏｄｏｎｇ Ｄｅｎｇ； Ｈｏｎｇ Ｓｕｎ； ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ、 ２０１２、 ４５：１２、 １５８１－１５８９）。これにより、ＮＢＤ－セラミドおよびＮＢＤ－スフィンゴミエリンの含有量が計算され、スフィンゴミエリン合成酵素が触媒するセラミドからスフィンゴミエリンへの活性の変化の阻害活性が計算された。
【0032】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）蛍光定量法に基づく活性テスト実験は、式（Ｉ）の構造で表されるアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物がサブマイクロモルのスフィンゴミエリン合成酵素を持っていることを示している阻害活性、および優れたサブタイプ選択性があり、ＳＭＳ２サブタイプを選択的に阻害できる。ＳＭＳ１とＳＭＳ２の効果的な濃度差は数百倍で、スフィンゴミエリン合成酵素２を阻害する効果的な化合物である。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）蛍光定量法を使用して、スフィンゴミエリン合成酵素２（ＳＭＳ２）に対する化合物の阻害活性を検出した。
【0033】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の構造で表されるアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物がさらに塩と溶剤化合物が、スフィンゴミエリンレベルの異常な増加によって引き起こされる疾患の予防および治療のための医薬品における使用。前記スフィンゴミエリンレベルの異常な増加により引き起こされる疾患が、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝または肥満およびそれらのメタボリックシンドローム、ならびに腸炎を含む炎症性疾患を含む。
【0034】
本発明は、開示された化合物がＳＭＳ２に対して有意な阻害活性を有すること、実験により確認された；安定性および水溶性などの物理化学的特性は理想的であり；それらは潜在的毒性基を含まず、潜在的毒性副作用は小さく、スフィンゴミエリンレベルの異常な増加によって引き起こされるアテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝、肥満および炎症性疾患の治療として使用できる。
【0035】
上記の薬剤はまた、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含んでもよく、担体には、従来の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、製薬分野における吸収促進剤が含まれる。必要に応じて、薬剤、界面活性剤、吸着担体、滑沢剤など、香料、甘味料などを添加することもできる。
【0036】
本発明の有益な効果は、提供されたアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物が、マイクロモル以下の分子レベルの阻害活性を有する新規構造を有する新規スフィンゴミエリン合成酵素阻害剤であることである。サブタイプＳＭＳ２の選択性には優れた可能性と応用の展望があり、さらにアテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝と肥満およびそのメタボリックシンドローム、および腸炎を含む炎症性疾患の治療薬にできる。
【発明を実施するための形態】
【0037】
実施例１：４－（２－エチルベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－１）の合成
１）２－ベンジルオキシ－６－フルオロベンゾニトリル（化合物１）の合成
１）２－ベンジルオキシ－６－フルオロベンゾニトリル（化合物１）の合成
【0038】
【化7】
【0039】
２－シアノ－３－フルオロフェノール５．０ ｇ（３６．５ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）、炭酸カリウム１０．０ ｇ（７３ ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑ）、ヨウ化カリウム２００ ｍｇを１００ ｍＬのアセトニトリルに溶解し、６．５５ ｇ（３８．３ ｍｍｏｌ、１．０５ ｅｑ）臭化ベンジル、添加後、室温で１２時間反応させ、その後、溶媒のほとんどを減圧下で留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルを伴った 試料をクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で分離して、化合物４、８．０ ｇの白色固体を得た。収率は９６％であった。
【0040】
テスト後の構造は正しく、結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２２８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７３ - ７．６２ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．４３ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３８ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３２ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．０３ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．２７ （ｓ、 ２Ｈ）．
２）３－アミノ－４－ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール（化合物６）の合成
２）３－アミノ－４－ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール（化合物６）の合成
【0041】
【化8】
【0042】
アセトヒドロキサム酸４．０ ｇ（５３．３ ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ １５０ ｍＬに溶解し、窒素下でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド６．０ ｇ（５３．３ ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑ）を加え、室温で３０分間反応させ、８．０をバッチで加える ｇ（３５．２ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）２－ベンジルオキシ－６－フルオロベンゾニトリル、添加後、室温で６時間反応させる。その後、ほとんどの溶媒を減圧下で留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタンと石油エーテルで再結晶して２．０ ｇの化合物６を得た。収率は２４％であった。
【0043】
テスト後の構造は正しく、結果は次のとおりである。ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５０ （ｄ、 Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．４２ - ７．３４ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．３４ - ７．２８ （ｍ、 １Ｈ）、 ６．９６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．７６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．８６ （ｓ、 ２Ｈ）、 ５．２９ （ｓ、 ２Ｈ）．
３）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール（化合物８）の合成
３）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール（化合物８）の合成
【0044】
【化9】
【0045】
３．０ ｇ（１２．５ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）３－アミノ－４－ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３．０ ｇ（１８．７５ ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑ）３－ブロモピリジン、１．１４ ｇ（１．２５ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑ）を組み合わせる）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１．４４ ｇ（２．５０ ｍｍｏｌ、０．２ ｅｑ）Ｘａｎｔｐｈｏｓおよび３．４５ ｇ（２５．０ ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑ）の無水炭酸カリウムを混合し、５０ ｍＬのジオキサンを添加した。窒素置換を３回行った後、窒素保護下で、１２５°Ｃに加熱し、１２時間還流した後、ほとんどの溶媒を減圧下で留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルサンプルとクロマトグラフィーカラム分離（ 石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）７８％の収率で、３．１ｇのベージュ色の固体である化合物８が得られた。
【0046】
テスト後の構造は正しく、結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３１８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２８ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１８ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ４．７、 １．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０９ - ８．０１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．５４ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．４７ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４３ - ７．３４ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．３１ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４１ （ｓ、 ２Ｈ）．
４）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール（化合物９）の合成
４）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール（化合物９）の合成
【0047】
【化10】
【0048】
３．１ ｇ（９．８ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）の３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソキサゾールを２０ ｍＬの４０％臭化水素酸と２０ ｍＬの氷酢酸に溶解し、加熱する６５℃で１２時間反応させた後、減圧下でほとんどの溶媒を留去し、水を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に中和し、適量の酢酸エチルを加えて抽出し、懸濁液を得、灰色固体の一部をろ過した。生成物である母液を酢酸エチルで連続的に抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで分離し、クロマトグラフィーカラム分離（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）して化合物９を得た合計１．３ｇの灰色の固体が６３％の収率で得られた。
【0049】
テスト後の構造は正しく、結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ２２８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．９０ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２０ - ８．１３ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．４０ - ７．３２ （ｍ、 ２Ｈ）、 ６．９７ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．６５ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、 １Ｈ）．
５）２－エチルベンジルブロミド（化合物１１）の合成
５）２－エチルベンジルブロミド（化合物１１）の合成
【0050】
【化11】
【0051】
２５０ ｍｇ（１．８４ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）の２－エチルベンジルアルコールを１０ ｍＬの無水エーテルに溶解し、氷水浴で０°Ｃに冷却し、１９１ ｍｇ（０．７２ ｍｍｏｌ、０．５ ｅｑ）の三臭化リンを加えてから、０°Ｃで１５分間反応させた後、氷水浴を外し、２時間で室温まで昇温した。氷水浴で０°Ｃに冷却し、有機相を酢酸エチルで洗い、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濃縮して２５０ ｍｇを得た。油状物質１１粗生成物は精製せずに次のステップで使用できる。収率は８９％であった。
【0052】
６）４－（２－エチルベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－１）の合成
【0053】
【化12】
【0054】
５０ ｍｇ（０．２２ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール、４４ ｍｇ（０．２２ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）２－エチルベンジルブロミドおよび６１ ｍｇ（０．４４ ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑ）無水炭酸カリウムを混合し、５ ｍＬのアセトンを加え、反応を室温で３時間完了させ、水を加え、酢酸エチルを抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、サンプルのシリカゲル 、化合物Ｉ－１を得るためのクロマトグラフィーカラム分離（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、３０ ｍｇの白色固体が得られ、収率は３９％であった。
【0055】
テスト後の構造は正しく、結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１５ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．００ （ｄｔ、 Ｊ ＝ ８．６、 ２．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４８ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３５ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２８ - ７．２１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．２２ - ７．１５ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．１１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４４ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．７３ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 １．１１ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、 ３Ｈ）．
実施例２：化合物式Ｉ－２、Ｉ－４～Ｉ－２７の合成
実施例２：化合物式Ｉ－２、Ｉ－４～Ｉ－２７の合成
【0056】
【化13】
【0057】
【表1】
【0058】
実施例１のスッテプ５の化合物Ｉ－１の合成条件を参照し、３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾールと対応する市販のベンジル臭化物の誘導体とを反応させて、式Ｉ－２と式Ｉ－４からＩ－２７の化合物を得た。具体的には４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２）；４－（２－フルオロベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－４）；４－（３－フルオロベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－５）；４－（４－フルオロベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－６）；４－（２－クロロベンジルオキシ）３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－７）；４－（３－クロロベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－８）；４－（４－クロロベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－９）；４－（２－メチルベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－１０）；４－（３－メチルベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（式Ｉ－１１）；４－（４－メチルベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－１２）；４－（２－トリフルオロメチルベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－１３）；４－（３－トリフルオロメチルベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－１４）；４－（４－トリフルオロメチルベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－１５）；４－（２－メトキシベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（式Ｉ－１６）；４－（３－メトキシベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（式Ｉ－１７）；４－（４－メトキシベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－１８）；４－（２－トリフルオロメトキシベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－１９）；４－（３－トリフルオロメトキシベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２０）；４－（４－トリフルオロメトキシベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２１）；４－（２－シアノベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２２）；４－（３－シアノベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２３）；４－（４－シアノベンジルオキシＹｌ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２４）；４－（２、６－ジメチルベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イラミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２５）；４－（２、６－ジクロロベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２６）；４－（２、６－ジフルオロベンジルオキシ）－３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２７）。
【0059】
検測してから構造は正しいである。検測結果は以下の通り：
式Ｉ－２ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１８ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ４．７、 １．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６４ - ７．５１ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．３８ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２９ （ｄｔ、 Ｊ ＝ ８．７、 ４．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２０ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．９０ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４６ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－４ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１５ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．００ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６０ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４８ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３５ （ｔｄ、 Ｊ ＝ ９．２、 ８．７、 ５．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．２１ （ｄｔ、 Ｊ ＝ １５．３、 ８．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４４ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－５ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ４．７、 １．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０６ （ｄｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ３．０、 １．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４８ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４６ - ７．３９ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．７、 ３．９ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．８２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４１ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－６ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１４ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６５ - ７．５１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．４３ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３３ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．３、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１８ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．０８ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３５ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－７ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６０ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．４９ （ｑ、 Ｊ ＝ ８．９、 ７．５ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３４ （ｓ、 ３Ｈ）、 ７．１４ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４６ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－８ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）：３５２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２１ - ８．１４ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．１１ - ８．０３ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．６７ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．４８ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ９．４、 ７．２ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３７ （ｔｄ、 Ｊ ＝ １０．２、 ８．７、 ５．８ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．１３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４１ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－９ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１９ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１１ - ８．０２ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．５８ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．４５ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．１、 ６．２ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．３７ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４１ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－１０ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ - ７．９８ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．８９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３４ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．２９ - ７．１７ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．０９ （ｓ、 ３Ｈ）、 ６．９９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．７５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．２８ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．２４ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１１ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２８ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１６ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４６ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３５ （ｑ、 Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３０ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２５ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１０ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．８２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３５ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．２６ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１２ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４４ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．３７ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．１０ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８３ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３６ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．２５ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１３ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１９ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１５ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０８ - ７．９５ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．７９ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．６９ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５２ （ｄｔ、 Ｊ ＝ ２９．６、 ７．９ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３４ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．５、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．７６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５５ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－１４ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１９ - ８．１２ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．０８ - ８．０１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．９７ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．８２ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６６ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６０ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４８ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３４ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４８ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－１５ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７９ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．４０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０８ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７４ （ｓ、 ４Ｈ）、 ７．４６ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．７９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５２ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－１６ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１８ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ８．０１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５３ - ７．４３ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３９ - ７．３０ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．１０ （ｄｄ、 Ｊ ＝ １９．３、 ８．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．９４ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３８ （ｓ、 ２Ｈ）、 ３．８１ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１７ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４６ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４０ - ７．３２ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．２８ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１１ （ｄｄ、 Ｊ ＝ １４．６、 ６．４ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ６．８５ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ５．３７ （ｓ、 ２Ｈ）、 ３．６９ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１８ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０７ - ８．０１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．４７ （ｄｄ、 Ｊ ＝ １２．７、 ８．１ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．３６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．０９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．９２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．８７ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３２ （ｓ、 ２Ｈ）、 ３．７０ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１９ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０２ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７３ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５５ - ７．４７ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．４４ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４８ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２０ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４０２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０９ - ８．０１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．５７ （ｄ、 Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．５０ （ｄｔ、 Ｊ ＝ １２．３、 ８．１ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３９ - ７．２７ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．１３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４５ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２１ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４０２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１８ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６７ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．４８ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３８ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８４ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４４ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２２ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ８．０４ （ｄｄｄ、 Ｊ ＝ ８．３、 ２．８、 １．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９６ - ７．８８ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．８３ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７９ - ７．７１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．６１ - ７．４７ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．９５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．６０ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２３ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１４ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０４ （ｄ、 Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７６ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５８ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４５ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３９ - ７．２９ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．１１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８０ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４２ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２４ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２１ - ８．１０ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．０６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８３ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．６９ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．４４ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３５ （ｔ、 Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．７６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４９ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２５ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１１ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７９ （ｄ、 Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．５６ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２９ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．５、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ７．８、 ５．８ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．０８ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．０１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３４ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．３６ （ｓ、 ６Ｈ）．
式Ｉ－２６ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１５ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９４ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．８９ （ｄ、 Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６０ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．５０ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．９、 ７．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３４ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５４ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２７ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１９ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１１ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．９７ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６６ - ７．４８ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３７ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．３、 ４．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２６ - ７．１４ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．０７ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４９ （ｓ、 ２Ｈ）．
実施例３：３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－（２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンジルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３）の合成
１）２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンズアルデヒド（化合物１３）の合成
式Ｉ－２ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１８ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ４．７、 １．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６４ - ７．５１ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．３８ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２９ （ｄｔ、 Ｊ ＝ ８．７、 ４．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２０ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．９０ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４６ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－４ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１５ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．００ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６０ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４８ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３５ （ｔｄ、 Ｊ ＝ ９．２、 ８．７、 ５．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．２１ （ｄｔ、 Ｊ ＝ １５．３、 ８．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４４ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－５ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ４．７、 １．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０６ （ｄｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ３．０、 １．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４８ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４６ - ７．３９ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．７、 ３．９ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．８２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４１ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－６ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１４ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６５ - ７．５１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．４３ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３３ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．３、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１８ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．０８ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３５ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－７ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１５ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６０ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．４９ （ｑ、 Ｊ ＝ ８．９、 ７．５ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３４ （ｓ、 ３Ｈ）、 ７．１４ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４６ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－８ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）：３５２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２１ - ８．１４ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．１１ - ８．０３ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．６７ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．４８ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ９．４、 ７．２ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３７ （ｔｄ、 Ｊ ＝ １０．２、 ８．７、 ５．８ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．１３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４１ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－９ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１９ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１１ - ８．０２ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．５８ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．４５ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．１、 ６．２ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．３７ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４１ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－１０ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ - ７．９８ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．８９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３４ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．２９ - ７．１７ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．０９ （ｓ、 ３Ｈ）、 ６．９９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．７５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．２８ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．２４ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１１ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２８ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１６ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４６ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３５ （ｑ、 Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３０ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２５ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１０ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．８２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３５ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．２６ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１２ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３３２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４４ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．３７ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．１０ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８３ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３６ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．２５ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１３ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１９ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１５ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０８ - ７．９５ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．７９ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．６９ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５２ （ｄｔ、 Ｊ ＝ ２９．６、 ７．９ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３４ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．５、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．７６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５５ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－１４ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１９ - ８．１２ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．０８ - ８．０１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．９７ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．８２ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６６ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６０ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４８ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３４ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４８ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－１５ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７９ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．４０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０８ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７４ （ｓ、 ４Ｈ）、 ７．４６ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．７９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５２ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－１６ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１８ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ８．０１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５３ - ７．４３ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３９ - ７．３０ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．１０ （ｄｄ、 Ｊ ＝ １９．３、 ８．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．９４ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３８ （ｓ、 ２Ｈ）、 ３．８１ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１７ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４６ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４０ - ７．３２ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．２８ （ｔ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１１ （ｄｄ、 Ｊ ＝ １４．６、 ６．４ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ６．８５ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ５．３７ （ｓ、 ２Ｈ）、 ３．６９ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１８ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２２ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０７ - ８．０１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．４７ （ｄｄ、 Ｊ ＝ １２．７、 ８．１ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．３６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．０９ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．９２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．８７ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３２ （ｓ、 ２Ｈ）、 ３．７０ （ｓ、 ３Ｈ）．
式Ｉ－１９ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．２１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０２ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７３ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５５ - ７．４７ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．４４ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４８ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２０ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４０２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０９ - ８．０１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．５７ （ｄ、 Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．５０ （ｄｔ、 Ｊ ＝ １２．３、 ８．１ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．３９ - ７．２７ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．１３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４５ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２１ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ４０２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．３１ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１８ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６７ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．４８ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３８ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．１２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８４ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４４ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２２ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ８．０４ （ｄｄｄ、 Ｊ ＝ ８．３、 ２．８、 １．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９６ - ７．８８ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．８３ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７９ - ７．７１ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．６１ - ７．４７ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１７ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．９５ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．６０ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２３ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１４ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．０４ （ｄ、 Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．８５ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７６ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．５８ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４５ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３９ - ７．２９ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．１１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．８０ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４２ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２４ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．３７ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．２１ - ８．１０ （ｍ、 １Ｈ）、 ８．０６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．８３ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．６９ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．４４ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３５ （ｔ、 Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．７６ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４９ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２５ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３４６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１１ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．７９ （ｄ、 Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．５６ （ｔ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２９ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．５、 ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１６ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ７．８、 ５．８ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．０８ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．０１ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．３４ （ｓ、 ２Ｈ）、 ２．３６ （ｓ、 ６Ｈ）．
式Ｉ－２６ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３８６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４６ （ｄ、 Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１５ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．９４ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．８９ （ｄ、 Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６０ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 ３Ｈ）、 ７．５０ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．９、 ７．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．３４ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．４、 ４．６ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．１３ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．５４ （ｓ、 ２Ｈ）．
式Ｉ－２７ ＭＳ（ＥＳＩ） （ｍ／ｚ）： ３５４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．１９ （ｄ、 Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ８．１１ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．９７ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．６６ - ７．４８ （ｍ、 ２Ｈ）、 ７．３７ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ８．３、 ４．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．２６ - ７．１４ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．０７ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ５．４９ （ｓ、 ２Ｈ）．
実施例３：３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－（２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンジルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３）の合成
１）２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンズアルデヒド（化合物１３）の合成
【0060】
【化14】
【0061】
１．０ ｇ（５．１ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）の４－トリフルオロメトキシクロロベンゼンを２０ ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、窒素で保護し、－８０°Ｃに冷却し、３．１ ｍＬ（６．１ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）の２Ｍ ＬＤＡを滴下する。１５分間滴下した後、－８０°Ｃで２０分間保持し、０．４７ ｍＬのＤＭＦを加え、ゆっくりと－５０°Ｃまで４０分間温め、１．２２ ｇ（２０．４ ｍｍｏｌ、４．０ ｅｑ）の酢酸を加えて反応を停止させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和させる。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルをサンプルとしてクロマトグラフィーカラム分離（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）して、化合物１３、８００ ｍｇの淡黄色油、収率は７０％であった。
【0062】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．７ Ｈｚ、１Ｈ）．
２）２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンジルアルコール（化合物１４）の合成
２）２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンジルアルコール（化合物１４）の合成
【0063】
【化15】
【0064】
反応フラスコに８００ ｍｇ（３．５７ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）の２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンズアルデヒドと１０ ｍＬエタノールを加え、氷浴下で上記のシステムに１６０ ｍｇ（４．２１ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）を加える 水素化ホウ素ナトリウム。その後、反応物を氷浴で３０分間撹拌した後、室温まで３時間加熱した。その後、溶媒のほとんどを減圧下で留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルサンプルを使用して、クロマトグラフィーカラム分離（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）すると、６００ ｍｇの化合物１４が白色固体として７５％の収率で得られる。
【0065】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．９ Ｈｚ、２Ｈ）．
３）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－（２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンジルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－４－（２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンジルオキシの合成）（式Ｉ－３）
３）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－（２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンジルオキシ）－ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－４－（２－トリフルオロメトキシ－５－クロロベンジルオキシの合成）（式Ｉ－３）
【0066】
【化16】
【0067】
実施例１の化合物Ｉ－１の第５および６段階合成の条件に従って、置換ベンジルアルコールを使用して、３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ヒドロキシベンゾで置換された置換臭化ベンジルを調製する［ｄ］イソキサゾール反応により、対応する標的化合物が生成される。
【0068】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：式Ｉ－１３ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝４．５ Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５３-７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３５-７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）．
実施例４：３－（メチル（ピリジン－３－イル）アミノ）－４－（２、６－ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２８）の合成
実施例４：３－（メチル（ピリジン－３－イル）アミノ）－４－（２、６－ジフルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－２８）の合成
【0069】
【化17】
【0070】
４０ ｍｇ（０．１０ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）Ｉ－２６と５ ｍＬ ＤＭＦを反応フラスコに追加し、氷浴下で５ ｍｇ（０．１４ ｍｍｏｌ、１．３ ｅｑ）の水素化ナトリウムを上記のシステムに追加し、１５ ｍｇ（０．１０４ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）ヨウ化メチル。反応を氷浴で１５分間撹拌した後、温度を１時間で室温まで上げ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーカラムを用いてシリカゲルでサンプルを分離した（ 石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で化合物Ｉ－２８が得られ、２０ｍｇの白色固体、収率は５０％であった。
【0071】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｄ、Ｊ＝２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６-７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．３ Ｈｚ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、３．０、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）．
実施例５：３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール（式Ｉ－２９）の合成
１）４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１６）の合成
実施例５：３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール（式Ｉ－２９）の合成
１）４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１６）の合成
【0072】
【化18】
【0073】
１．０ ｇ（４．４ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）化合物４と４ ｍＬの８５％ヒドラジン水和物、１０ ｍＬのエタノールを反応フラスコに加え、温度を１００°Ｃに上げて一晩反応させる。反応が完了したら、溶媒を蒸発させ、５ ｍＬの水を加えてかき混ぜ懸濁液を濾過して、化合物１６で８４０ ｍｇの白色固体を得た。収率は８０％であった。
【0074】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）．
２）２－（４－ベンジルオキシ－１Ｈ－３－インダゾリル）－イソインドリン－１、３－ジオン（１７）の合成
２）２－（４－ベンジルオキシ－１Ｈ－３－インダゾリル）－イソインドリン－１、３－ジオン（１７）の合成
【0075】
【化19】
【0076】
２４０ ｍｇ（１．０ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）１５および１４８ ｍｇ（１．０ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）の無水フタル酸を反応フラスコに加え、温度を１７０°Ｃに上げて３０分間反応させる。反応が完了したら、室温に冷却して５ｍＬを加える。酢酸エチルを撹拌して懸濁液を得、これを濾過して、化合物１７、１８５ｍｇの白色固体を５０％の収率で得た。
【0077】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９３-７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８-６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）．
２）２－（１－タートブトキシカルボニル－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－３－インダゾリル）－イソインドリン－１、３－ジオン（１８）の合成
２）２－（１－タートブトキシカルボニル－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－３－インダゾリル）－イソインドリン－１、３－ジオン（１８）の合成
【0078】
【化20】
【0079】
２００ ｍｇ（０．５４ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）１７および１９８ ｍｇ（１．６３ ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑ）ＤＭＡＰを反応フラスコに追加し、５ ｍＬ ＤＣＭに溶解してから、１４２ ｍｇ（０．６５ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、室温で一晩反応させた後、水を加え、ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで分離し、クロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）で分離して、化合物１８の８０ ｍｇの白色固体を取得する。収率は３１％であった。
【0080】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｓ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２-６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）．
３）１－タートブトキシカルボニル－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１９）の合成
３）１－タートブトキシカルボニル－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１９）の合成
【0081】
【化21】
【0082】
５０ ｍｇ（０．１１ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）化合物１８および６．９ ｍｇ（０．１４ ｍｍｏｌ、１．４ ｅｑ）の８５％ヒドラジン水和物、３ ｍＬのエタノールを反応フラスコに加え、室温で５時間反応させる。反応が完了したら、溶媒を蒸発させ、水を加えて使用する。ＤＣＭで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで分離し、クロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で化合物１９、２０ ｍｇの白色固体、収率は５６％であった。
【0083】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５１-７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４０-７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３３-７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）．
４）１－タートブトキシカルボニル－３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール（２０）の合成
４）１－タートブトキシカルボニル－３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール（２０）の合成
【0084】
【化22】
【0085】
実施例１のスッテプ３の化合物８の合成条件を参照し、３－ブロモピリジン（化合物７）と対応するのアミノ化合物１９とを反応させて、ターゲット化合物２０を得た。
【0086】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４-８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２-７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７-７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）．
５）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール（式Ｉ－２９）の合成
５）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール（式Ｉ－２９）の合成
【0087】
【化23】
【0088】
５０ ｍｇ（０．１２ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）２０を反応フラスコに加え、５ ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０．３ ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で２時間反応させ、反応が完了した後、水を加え、ＤＣＭで抽出し、飽和溶液を使用する 有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル、クロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離して、化合物Ｉ－２９、２０ ｍｇの白色固体、収率５３％であった。
【0089】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１６（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝４．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６-７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）．
実施例６：１－メチル－３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール（式Ｉ－３０）の合成
１）２－（１－メチル－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－３－インダゾリル）－イソインドリン－１、３－ジオン（２１）の合成
実施例６：１－メチル－３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール（式Ｉ－３０）の合成
１）２－（１－メチル－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－３－インダゾリル）－イソインドリン－１、３－ジオン（２１）の合成
【0090】
【化24】
【0091】
１５０ ｍｇ（０．４１ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）１７および１１２ ｍｇ（０．８１ ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑ）Ｋ２ＣＯ３を反応フラスコに追加し、５ ｍＬ ＤＭＦに溶解してから、７５ ｍｇ（０．５３ ｍｍｏｌ、１．３ ｅｑ）のヨウ化メチルを室温で追加する。一晩反応させた後、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで分離し、クロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で分離して、化合物を取得する。２１．１００ ｍｇの白色固体、収率は６４％であった。
【0092】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７（ｔ、Ｊ＝１．８ Ｈｚ、４Ｈ）、７．３１-７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５-６．８６（ｍ、３Ｈ）、６．８６-６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）．
２）１－メチル－３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール（式Ｉ－３０）の合成
２）１－メチル－３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－１Ｈ－インダゾール（式Ｉ－３０）の合成
【0093】
【化25】
【0094】
実施例５のスッテプ３と４の化合物２０の合成条件を参照し、対応する化合物２１を化合物１８の代わりに使用して、対応する同様の反応をさせて、対応する標的化合物Ｉ－３０を得た。
【0095】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ、Ｊ＝２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｔ、Ｊ＝８．５、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７-７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）．
実施例７：３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（式Ｉ－３１）の合成
１）４－ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－アミン（２３）の合成
実施例７：３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（式Ｉ－３１）の合成
１）４－ベンジルオキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－アミン（２３）の合成
【0096】
【化26】
【0097】
２２８ ｍｇ（１．０ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）４と７８ ｍｇ（１．０ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）の硫化ナトリウムを反応フラスコに加え、５ ｍＬのＤＭＳＯ窒素に溶解し、７０℃で１２時間反応させる。反応系全体を０℃に冷却し、２５％アンモニア水溶液１．４ｍＬと１５％次亜塩素酸ナトリウム溶液１．４ｍＬを滴下した。反応物をゆっくりと室温に温め、５時間反応させた。反応が完了したら、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで分離し、クロマトグラフィーカラムで分離する（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）。化合物２３、２００ ｍｇの白色固体、収率は７８％であった。
【0098】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４２-７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３６-７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）．
２）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（式Ｉ－３１）の合成
２）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ベンジルオキシ－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（式Ｉ－３１）の合成
【0099】
【化27】
【0100】
実施例１の第３工程における化合物８の合成条件に従い、対応するアミノ化合物２３を３－ブロモピリジン（化合物７）と反応させ、対応する目的化合物Ｉ－３１を得る。
【0101】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３-７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）．
実施例８：１－（ピリジン－３－イルアミノ）－８－ベンジルオキシイソキノリン（式Ｉ－３２）の合成
１）８－ベンジルオキシイソキノリン（２５）の合成
実施例８：１－（ピリジン－３－イルアミノ）－８－ベンジルオキシイソキノリン（式Ｉ－３２）の合成
１）８－ベンジルオキシイソキノリン（２５）の合成
【0102】
【化28】
【0103】
実施例１の第１段階で化合物２を合成するための条件に関して、対応するヒドロキシ化合物２４を臭化ベンジルと反応させて、対応する標的化合物２５を得る。
【0104】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）．
２）８－ベンジルオキシイソキノリン－２－窒素酸化物（２６）の合成
２）８－ベンジルオキシイソキノリン－２－窒素酸化物（２６）の合成
【0105】
【化29】
【0106】
反応フラスコに２９０ ｍｇ（１．２３ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）２６および２２５ ｍｇ（１．４８ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）のｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ）を加え、５ ｍＬ ＤＣＭに溶解し、室温で１２時間反応させる。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで分離し、クロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）化合物２６、２６０ ｍｇの白色固体、収率は８４％であった。
【0107】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｔ、Ｊ＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３-７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２-７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）．
３）１－クロロ－８－ベンジルオキシイソキノリン（２７）の合成
３）１－クロロ－８－ベンジルオキシイソキノリン（２７）の合成
【0108】
【化30】
【0109】
２００ ｍｇ（０．８０ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）２６と１．５ ｍＬのオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を反応フラスコに加え、９０°Ｃで５時間反応させる。反応が完了した後、ほとんどの溶媒を減圧下で留去し、水を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８－９に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物２７を得た。さらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
【0110】
４）１－（ピリジン－３－イルアミノ）－８－ベンジルオキシイソキノリン（式Ｉ－３２）の合成
【0111】
【化31】
【0112】
実施例１の第３工程における化合物８の合成条件を参照して、対応する化合物２７を３－アミノピリジンと反応させ、対応する目的化合物Ｉ－３２を得る。
【0113】
テスト後の構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２-７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４-７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝５．７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）．
実施例９：４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（ピリミジン－５－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３３）の合成
１）２－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－６－フルオロベンゾニトリル（化合物２７）の合成
実施例９：４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（ピリミジン－５－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３３）の合成
１）２－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－６－フルオロベンゾニトリル（化合物２７）の合成
【0114】
【化32】
【0115】
実施例１の化合物４を合成するための第１段階の条件を参照すると、対応する化合物２および２８が反応して、対応する標的化合物２９が得られる。
【0116】
テスト後、構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７-７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３-７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）．
２）３－アミノ－４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（３０）の合成
２）３－アミノ－４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（３０）の合成
【0117】
【化33】
【0118】
実施例１の第２工程における化合物６の合成条件を参照すると、対応する化合物２９を５と反応させて、対応する目的化合物３０を得る。
【0119】
テスト後、構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０-７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５３-７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４３-７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３１-７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０３-６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）．
３）４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（ピリミジン－５－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３３）の合成
３）４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（ピリミジン－５－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３３）の合成
【0120】
【化34】
【0121】
実施例１の第３工程における化合物８の合成条件を参照して、対応する化合物３０および３１を反応させ、対応する目的化合物Ｉ－３３を得る。
【0122】
実施例１０：４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（２－（Ｎ、Ｎ－ジメチル）アセトアミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３４）合成
１）３－（２－クロロアセトアミド）－４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（化合物３３）の合成
１）３－（２－クロロアセトアミド）－４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（化合物３３）の合成
【0123】
【化35】
【0124】
２００ ｍｇ（０．６８ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）３０および１０８ ｍｇ（１．３６ ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑ）ピリジンを反応フラスコに加え、１０ ｍＬ ＤＣＭに溶解してから、１１６ ｍｇ（１．０２ ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑ）のクロロアセチルクロリドをゆっくりと加え、室温で２時間反応させる。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで分離し、クロマトグラフィーカラム分離（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して化合物３３、１３０ ｍｇ白色固体を得る、収率は５２％であった。
【0125】
テスト後、構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６２-７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）．
２）４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（２－（Ｎ、Ｎ－ジメチル）アセトアミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３４）の合成
２）４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（２－（Ｎ、Ｎ－ジメチル）アセトアミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３４）の合成
【0126】
【化36】
【0127】
７０ ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）３３と２ ｍＬ（４ｍｍｏｌ、２０．０ ｅｑ）のテトラヒドロフラン中２Ｍジメチルアミンを反応フラスコに加え、５ ｍＬのアセトニトリルに溶解してから６６ ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、２．５ ｅｑ）を加える）炭酸カリウムおよび１５ｍｇヨウ化カリウム、４５°Ｃで２時間加熱。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで分離し、クロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で化合物Ｉ－３４を得る 、２９ ｍｇの白色固体、収率は４０％であった。
【0128】
テスト後、構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６７-７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４０-７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）．
実施例１１：Ｉ－３５～Ｉ－３８の合成
実施例１１：Ｉ－３５～Ｉ－３８の合成
【0129】
【化37】
【0130】
【表2】
【0131】
実施例１０の第２段階で化合物式Ｉ－３４を合成するための条件に関して、対応するアルキルアミンを中間体３１と反応させ、対応する標的化合物式Ｉ－３５からＩ－３８、具体的には：４－（２－ クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（２－（Ｎ、Ｎ－ジエチル）アセトアミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３５）；４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（２－（１－ピロリジン）アセトアミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３６）；４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（２－（１－ピペリジン）アセトアミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３７）；４－（２－クロロ－５－フルオロベンジルオキシ）－３－（２－（４－モルホリン）アセトアミド）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３８）。
【0132】
テスト後、構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：
式Ｉ－３５ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７１-７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３９-７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、４Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、６Ｈ）．
式Ｉ－３６ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｑ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、４Ｈ）．
式Ｉ－３７ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６１-７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３-７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３３-７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、４Ｈ）、１．３７-１．２０（ｍ、６Ｈ）．
式Ｉ－３８ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６２-７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、４Ｈ）．
実施例１２：３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－（（２－フェニルピリジン－４－イル）メトキシ）－ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３９）の合成
１）２－フェニルイソニコチンアルデヒド（化合物３４）の合成
式Ｉ－３５ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７１-７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３９-７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、４Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、６Ｈ）．
式Ｉ－３６ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｑ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、４Ｈ）．
式Ｉ－３７ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６１-７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３-７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３３-７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、４Ｈ）、１．３７-１．２０（ｍ、６Ｈ）．
式Ｉ－３８ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６２-７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、４Ｈ）．
実施例１２：３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－（（２－フェニルピリジン－４－イル）メトキシ）－ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３９）の合成
１）２－フェニルイソニコチンアルデヒド（化合物３４）の合成
【0133】
【化38】
【0134】
５００ ｍｇ（３．５３ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）の２－クロロイソニコチンアルデヒドと５１７ ｍｇ（４．２４ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）のフェニルボロン酸をトルエン（５０ ｍＬ）に溶解し、２０４ ｍｇ（０．１７７ ｍｍｏｌ）のテトラフェニルホスフィンターゲットを追加する。０．０５ ｅｑ）と２Ｎ炭酸ナトリウム（３．５３ ｍＬ）、窒素保護下、９０°Ｃで１２時間加熱、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮、シリカゲル サンプルを使用して、クロマトグラフィーカラム分離（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）により、化合物３４、４５５ ｍｇの白色固体、収率は７０％であった。
【0135】
テスト後、構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、０．９ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１７-８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６-７．４５（ｍ、３Ｈ）．
２）（２－フェニルピリジン－４－イル）メタノール（化合物３５）の合成
２）（２－フェニルピリジン－４－イル）メタノール（化合物３５）の合成
【0136】
【化39】
【0137】
化合物１４の合成を参照のこと。
【0138】
テスト後、構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８-８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２-７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４３-７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３０-７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｔ、Ｊ＝５．８、０．９ Ｈｚ、２Ｈ）．
３）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－（（２－フェニルピリジン－４－イル）メトキシ）－ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３９）の合成
３）３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－（（２－フェニルピリジン－４－イル）メトキシ）－ベンゾ［ｄ］イソキサゾール（式Ｉ－３９）の合成
【0139】
【化40】
【0140】
実施例１の化合物Ｉ－１の第５および６段階合成の条件に従って、置換ベンジルアルコールを使用して置換臭化ベンジルを調製し、続いて３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール反応により、対応する標的化合物Ｉ－３９が得られる。
【0141】
テスト後、構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：式Ｉ－３９ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８-８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０-７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３８-７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）．
実施例１３：４－（３－（（３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－４－イル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ 式Ｉ－４０）合成
１）４－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物３８）の合成
実施例１３：４－（３－（（３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－４－イル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ 式Ｉ－４０）合成
１）４－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（化合物３８）の合成
【0142】
【化41】
【0143】
２５０ ｍｇ（１．０３ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）の化合物３７と１５９ ｍｇ（１．２３ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）のＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を５ ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解し、上記の溶液を氷水浴条件下で加える 塩化メタンスルホニル１．４４ ｍｇ（１．２３ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）を滴下し、氷水浴条件下で１５分間反応させた後、室温まで昇温して一晩反応させた。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。それをさらに精製せずに次の反応に使用した。
【0144】
２）４－（３－（（３－（ピリジン－３－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－４－イル）オキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（式Ｉ－４０）合成
【0145】
【化42】
【0146】
実施例１の第６段階で化合物式Ｉ－１を合成するための条件に関して、化合物３８を置換臭化ベンジルの代わりに使用し、３－（ピリジン－３－イルアミノ）－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソキサゾールを反応させて対応する標的化合物Ｉ－４０。
【0147】
テスト後、構造は正しく、テスト結果は次のとおりである：式Ｉ－４０ ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｔ、Ｊ＝３．３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄｔ、Ｊ＝６．２、３．３、１．５ Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄｄｔ、Ｊ＝８．３、３．０、１．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝２９．６ Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．９９（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、１０．４ Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１４：化合物Ｉ－２の塩酸塩の調製
０．６０ ｇ（１．６３ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）の化合物１－２を１０ ｍＬの乾燥酢酸エチルに溶解し、１．４４ ｍＬ（１．８ ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑ）のＨＣｌ（ｇ）を上記の溶液に氷水浴条件下で滴下する。酢酸エチル溶液（ｃ＝１．２５ ｍｏｌ／Ｌ）、１０分間の反応後に吸引ろ過し、乾燥して、０．５３ｇの白色粉末状固体を８０％の収率で得る。
実施例１４：化合物Ｉ－２の塩酸塩の調製
０．６０ ｇ（１．６３ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）の化合物１－２を１０ ｍＬの乾燥酢酸エチルに溶解し、１．４４ ｍＬ（１．８ ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑ）のＨＣｌ（ｇ）を上記の溶液に氷水浴条件下で滴下する。酢酸エチル溶液（ｃ＝１．２５ ｍｏｌ／Ｌ）、１０分間の反応後に吸引ろ過し、乾燥して、０．５３ｇの白色粉末状固体を８０％の収率で得る。
【0148】
実施例１５：インビトロでのアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物によるスフィンゴミエリン合成酵素２の阻害
実験器具と材料
１．エレクトリックヒートサモスタッチク水浴（上海一恒科技有限公司）
２．渦混合器（上海精科実業有限公司ＸＷ－８０Ａ）
３．高速遠心機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８０４Ｒ）
４．ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、 Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、 ＣＡ、 ＵＳＡ）、四次ポンプ、真空脱気、ＦＬＤ蛍光検出器。
５．ＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８－ＭＳ－ＩＩ（４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５０ ｍｍ）。
６．ＤＭＰＣはＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ （ＵＳＡ）から購入、エタノールで溶解し、濃度は４０ ｍＭである。
Ｃ６－ＮＢＤ－Ｃｅｒａｍｉｄｅ（６－（（Ｎ－（７－ニトロベンズ－２－オキサ－１、３－ジアゾル－４－イル）アミノ）ヘキサノイル）－スフィングシン）はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ （ＵＳＡ）から購入、ＤＭＳＯで溶解し、濃度は１．１６ ｍＭである。
８．使用された有機溶媒はすべて上海国薬試薬公司から購入したものである。メタノールはＨＰＬＣ級で、水はＭｉｌｌｉ－Ｑポンプで濾過し、脱イオン化し、０．２２ μｍ膜で濾過した超純水である。その他の生物サプライは国産公司から購入した。
９．テスト化合物溶液を製法；それぞれのテスト化合物１～２ ｍｇをアキュレイト量り、まずに適当な量のＤＭＳＯを加え、３ ｍＭ的貯蔵溶液をアキュレイト生成した。一定の体積のテスト化合物のＤＭＳＯ貯蔵溶液を取って、適当な体積のＤＭＳＯを加え、テスト化合物はほしい濃度の溶液に希釈した。
実験器具と材料
１．エレクトリックヒートサモスタッチク水浴（上海一恒科技有限公司）
２．渦混合器（上海精科実業有限公司ＸＷ－８０Ａ）
３．高速遠心機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８０４Ｒ）
４．ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、 Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、 ＣＡ、 ＵＳＡ）、四次ポンプ、真空脱気、ＦＬＤ蛍光検出器。
５．ＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８－ＭＳ－ＩＩ（４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５０ ｍｍ）。
６．ＤＭＰＣはＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ （ＵＳＡ）から購入、エタノールで溶解し、濃度は４０ ｍＭである。
Ｃ６－ＮＢＤ－Ｃｅｒａｍｉｄｅ（６－（（Ｎ－（７－ニトロベンズ－２－オキサ－１、３－ジアゾル－４－イル）アミノ）ヘキサノイル）－スフィングシン）はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ （ＵＳＡ）から購入、ＤＭＳＯで溶解し、濃度は１．１６ ｍＭである。
８．使用された有機溶媒はすべて上海国薬試薬公司から購入したものである。メタノールはＨＰＬＣ級で、水はＭｉｌｌｉ－Ｑポンプで濾過し、脱イオン化し、０．２２ μｍ膜で濾過した超純水である。その他の生物サプライは国産公司から購入した。
９．テスト化合物溶液を製法；それぞれのテスト化合物１～２ ｍｇをアキュレイト量り、まずに適当な量のＤＭＳＯを加え、３ ｍＭ的貯蔵溶液をアキュレイト生成した。一定の体積のテスト化合物のＤＭＳＯ貯蔵溶液を取って、適当な体積のＤＭＳＯを加え、テスト化合物はほしい濃度の溶液に希釈した。
【0149】
１０．ＳＭＳ１、ＳＭＳ２純粋酵素ＤＤＭ溶液およびバッファーは、国家蛋白質科学中心（上海）の曹禹研究グループによって提供される。
【0150】
１）スフィンゴミエリン合成酵素２に対するアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物の阻害活性の検出
０．０３ μＬ ＳＭＳ２純粋酵素ＤＤＭ溶液（総タンパク質含有量１．５μｇ／μＬ）、１μＬ試験化合物のＤＭＳＯ溶液またはブランクＤＭＳＯ溶液、７９．７ μＬ ＤＤＭバッファーを１．５ ｍＬエッペンドルフチューブに追加、ボルテックス３０秒間、室温で５分間放置する。次に、１ μＬのＤＭＰＣエタノール溶液（４０ ｍＭ）と１ μＬのＣ６－ＮＢＤ－セラミドＤＭＳＯ（１．１６ ｍＭ）を含む２０ μＬのＤＤＭバッファーを追加する。３０秒間ボルテックスした後３７℃で水浴下で０．５時間インキュベートする。取り除き、２００ μＬの無水エタノールを加え、３０秒間ボルテックスする。混合液２００ μＬを取り出し、４℃で保存して高速液体クロマトグラフィー分析を行う。
０．０３ μＬ ＳＭＳ２純粋酵素ＤＤＭ溶液（総タンパク質含有量１．５μｇ／μＬ）、１μＬ試験化合物のＤＭＳＯ溶液またはブランクＤＭＳＯ溶液、７９．７ μＬ ＤＤＭバッファーを１．５ ｍＬエッペンドルフチューブに追加、ボルテックス３０秒間、室温で５分間放置する。次に、１ μＬのＤＭＰＣエタノール溶液（４０ ｍＭ）と１ μＬのＣ６－ＮＢＤ－セラミドＤＭＳＯ（１．１６ ｍＭ）を含む２０ μＬのＤＤＭバッファーを追加する。３０秒間ボルテックスした後３７℃で水浴下で０．５時間インキュベートする。取り除き、２００ μＬの無水エタノールを加え、３０秒間ボルテックスする。混合液２００ μＬを取り出し、４℃で保存して高速液体クロマトグラフィー分析を行う。
【0151】
２）スフィンゴミエリン合成酵素１に対するアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物の阻害活性の検出
上記のＳＭＳ２阻害活性検出法を参考にして、対応する操作にはＳＭＳ２純粋酵素の代わりにＳＭＳ１純粋酵素を使用する。
上記のＳＭＳ２阻害活性検出法を参考にして、対応する操作にはＳＭＳ２純粋酵素の代わりにＳＭＳ１純粋酵素を使用する。
【0152】
文献（Ｘｉａｏｄｏｎｇ Ｄｅｎｇ； Ｈｏｎｇ Ｓｕｎ； ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ、 ２０１２、 ４５（１２）： １５８１－１５８９．）を参照し、文献と同じのＨＰＬＣ方法を採用し、以上で得たサンプルを蛍光定量分析した。空白グループ、陽性対照グループ（化合物Ｄ２）及びテストする化合物グループサンプルの中のＣ６－ＮＢＤ－ＳＭとＣ６－ＮＢＤ－Ｃｅｒａｍｉｄｅが対応したＨＰＬＣ譜図にのピーク面積のＡｓｍ値とＡｃｅｒ値を分析及び記録する。下の公式でテスト化合物の抑制率を計算した。
【0153】
【数1】
【0154】
以上の方法に従って、インビトロでのスフィンゴミエリン合成酵素２に対する化合物式Ｉ－１～Ｉ－３８の阻害活性が測定された。
【0155】
３）アルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物Ｉ－１～Ｉ－３８のスフィンゴミエリン合成酵素２に対する半数抑制濃度（ＩＣ５０）の測定
試験化合物６ ｍＭ ＤＭＳＯ貯蔵溶液を勾配希釈し、五つの濃度段階の溶液を調製し、それぞれ１ μＬを実施例１５の最初のステップの試験システムに加え、サンプルを実施例１５の最初のステップの方法に従って調製した。五つの異なる濃度での化合物のＡｓｍ値は、高速液体クロマトグラフィーによって決定され（化合物Ｄ２はポジティブコントロール）、五つの異なる濃度での抑制率が計算およびフィッティングされ、各化合物が３グループ並行して半数抑制濃度（ＩＣ５０）を測定した。化合物式Ｉ－１からＩ－３８のＳＭＳ２の半数抑制濃度（ＩＣ５０）とＳＭＳ１の単一濃度（５０ μＭ）の抑制率およびいくつかの化合物のＳＭＳ１の半数抑制濃度（ＩＣ５０）を表１に示す。
試験化合物６ ｍＭ ＤＭＳＯ貯蔵溶液を勾配希釈し、五つの濃度段階の溶液を調製し、それぞれ１ μＬを実施例１５の最初のステップの試験システムに加え、サンプルを実施例１５の最初のステップの方法に従って調製した。五つの異なる濃度での化合物のＡｓｍ値は、高速液体クロマトグラフィーによって決定され（化合物Ｄ２はポジティブコントロール）、五つの異なる濃度での抑制率が計算およびフィッティングされ、各化合物が３グループ並行して半数抑制濃度（ＩＣ５０）を測定した。化合物式Ｉ－１からＩ－３８のＳＭＳ２の半数抑制濃度（ＩＣ５０）とＳＭＳ１の単一濃度（５０ μＭ）の抑制率およびいくつかの化合物のＳＭＳ１の半数抑制濃度（ＩＣ５０）を表１に示す。
【0156】
４）５０ μＭのスフィンゴミエリン合成酵素１に対するアルコキシベンゾ五員（六員）複素環式アミン化合物Ｉ－１～Ｉ－３８の抑制率および半数抑制濃度（ＩＣ５０）の測定
スフィンゴミエリン合成酵素２の半数抑制濃度（ＩＣ５０）の測定と同様の操作により、対応する濃度で実験を行うことができる。
スフィンゴミエリン合成酵素２の半数抑制濃度（ＩＣ５０）の測定と同様の操作により、対応する濃度で実験を行うことができる。
【0157】
【表3】
