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特許7475848細胞解析方法、細胞解析装置、細胞解析システム、及び細胞解析プログラム、並びに訓練された人工知能アルゴリズムの生成方法、生成装置、及び生成プログラム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-19
(45)【発行日】2024-04-30
(54)【発明の名称】細胞解析方法、細胞解析装置、細胞解析システム、及び細胞解析プログラム、並びに訓練された人工知能アルゴリズムの生成方法、生成装置、及び生成プログラム
(51)【国際特許分類】
G01N 33/483 20060101AFI20240422BHJP
G06T 7/00 20170101ALI20240422BHJP
G01N 33/53 20060101ALI20240422BHJP
G01N 33/533 20060101ALI20240422BHJP
G01N 37/00 20060101ALI20240422BHJP
G01N 21/64 20060101ALI20240422BHJP
G01N 15/14 20240101ALI20240422BHJP
【ＦＩ】
G01N33/483 C
G06T7/00 350C
G06T7/00 630
G01N33/53 M
G01N33/53 Y
G01N33/533
G01N37/00 101
G01N21/64 F
G01N15/14 C
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2019217159
(22)【出願日】2019-11-29
(65)【公開番号】P2021085849
(43)【公開日】2021-06-03
【審査請求日】2022-10-14
(73)【特許権者】
【識別番号】390014960
【氏名又は名称】シスメックス株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】白井 健太郎
(72)【発明者】
【氏名】勝俣 恵理
(72)【発明者】
【氏名】岡本 有司
(72)【発明者】
【氏名】今久保 桃子
(72)【発明者】
【氏名】陸 建銀
【審査官】草川 貴史
(56)【参考文献】
【文献】特開平１０－０４８１２０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１９－５１３２２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１９－０８６５２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】JAKKRICH Laosai 外１名，Deep-Learning-Based Acute Leukemia Classification Using Imaging Flow Cytometry and Morphology，International Symposium on Intelligent Signal Processing and Communication Systems (ISPACS)，2018年，Page.427-430
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ３３／４８－３３／９８
Ｇ０１Ｎ １５／００－１５／１４
Ｇ０１Ｎ ３５／００－３７／００
Ｇ０６Ｔ ７／００－ ７／９０
Ｇ０６Ｖ １０／００－２０／９０
Ｇ０１Ｎ ２１／６４
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
人工知能アルゴリズムを用いて、細胞を解析する細胞解析方法であって、標的部位が標識されている細胞を含む試料を流路に流し、
前記流路内を通過する細胞を撮像して解析対象画像を生成し、
生成した前記解析対象画像から解析用データを生成し、
生成した前記解析用データを前記人工知能アルゴリズムに入力し、
前記人工知能アルゴリズムによって、前記解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータを生成する、
前記細胞解析方法。
【請求項2】
前記細胞の性状を示すデータは、染色体異常を有する細胞であるか否かを示すデータ、又は末梢循環腫瘍細胞であるか否かを示すデータである、請求項１に記載の細胞解析方法。
【請求項3】
前記標的部位は、核、細胞質、及び細胞表面から選択される少なくとも１つに存在する、請求項１又は２に記載の細胞解析方法。
【請求項4】
前記標的部位は、ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ法、免疫染色法又は細胞内小器官染色により標識されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項5】
前記標識は、蛍光色素による標識である、請求項１から４のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項6】
前記解析対象画像は、１つの細胞を複数回撮像して得られた複数の画像を含み、前記解析用データは、各画像からそれぞれ生成される、請求項１から５のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項7】
前記複数の画像は、同じ視野の異なる光の波長領域を撮像した画像である、請求項６に記載の細胞解析方法。
【請求項8】
前記複数の画像が、核に存在する第１の蛍光標識を撮像した第１の蛍光画像と、核に存在する第２の蛍光標識を撮像した第２の蛍光画像を含む、請求項７に記載の細胞解析方法。
【請求項9】
前記複数の画像が、前記細胞の明視野画像と、前記細胞の蛍光標識を撮像した蛍光画像を含む、請求項７に記載の細胞解析方法。
【請求項10】
前記解析対象画像を生成することは、細胞を撮像して得られた画像から細胞領域を抽出するトリミング処理を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項11】
前記人工知能アルゴリズムが、ニューラルネットワーク構造を有する深層学習アルゴリズムである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項12】
前記解析用データが、前記解析対象画像の各画素の明るさを示すデータである、請求項１１に記載の細胞解析方法。
【請求項13】
前記解析用データが、前記解析対象画像における特徴量を示すデータである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の細胞解析方法。
【請求項14】
前記特徴量が、前記解析対象画像における前記細胞の面積を含む、請求項１３に記載の細胞解析方法。
【請求項15】
人工知能アルゴリズムを用いて、細胞を解析する細胞解析装置であって、標的部位が標識されている細胞を含む試料を流路に流し、前記流路内を通過する細胞を撮像した解析対象画像から生成した解析用データを前記人工知能アルゴリズムに入力し、
前記人工知能アルゴリズムによって、前記解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータを生成する、ように構成された、
制御部を備える、前記細胞解析装置。
【請求項16】
細胞を含む試料が流れるフローセルと、前記フローセルを流れる試料に光を照射するための光源と、
前記光が照射された前記試料中の細胞を撮像する撮像部と、
制御部と、
を備えた、細胞解析システムであって
前記制御部は、
前記撮像部が撮像した流路内を通過する細胞の画像を解析対象画像として取得し、前記細胞は標的部位が標識されており、
前記解析対象画像から解析用データを生成し、
前記解析用データを人工知能アルゴリズムに入力し、
前記人工知能アルゴリズムによって、前記解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータを生成する、ように構成された、
前記細胞解析システム。
【請求項17】
コンピュータに、標的部位が標識されている細胞を含む試料を流路に流し、前記流路内を通過する細胞を撮像した解析対象画像から生成した解析用データを人工知能アルゴリズムに入力するステップと、
前記人工知能アルゴリズムによって、前記解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータを生成するステップと、
を、含む処理を実行させる、細胞を解析する細胞解析プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、細胞を解析する細胞解析方法、細胞解析装置、細胞解析システム、及び細胞解析プログラム、並びに細胞を解析するための訓練された人工知能アルゴリズムの生成方法、生成装置、及び生成プログラムに関する。
【背景技術】
【0002】
特許文献１には、フィルタ処理をした顕微鏡画像を、訓練された機械学習モデルに適用し、特定のタイプの細胞の中心及び境界を決定し、決定された細胞を計数すると共に、その細胞の画像を出力する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】国際公開第２０１５／０６５６９７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
腫瘍を有する可能性のある患者の検査では、腫瘍の有無、抗がん療法の効果、再発の有無等を判定するため、複数種の細胞を含む検体中に、どのくらいの割合で染色体異常を有する細胞や末梢循環腫瘍細胞などの異常細胞が存在しているか把握する必要がある。
【0005】
検体に含まれる異常細胞は、本来その検体中に存在すべき正常細胞の数と比較すると非常に少ない場合もある。このため検体に含まれる異常細胞を検出するためには、より多くの細胞を解析する必要がある。しかし、特許文献１に記載の方法は、顕微鏡画像を用いているため、判定する細胞の数を増やすと、顕微鏡画像の取得に要する時間が増大してしまう。
【0006】
本発明は、検体に含まれるより多くの細胞について、高い精度かつ高速での解析を容易にする、細胞解析方法、細胞解析装置、細胞解析システム、及び細胞解析プログラム、並びに訓練された人工知能アルゴリズムの生成方法、生成装置、及び生成プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の一実施形態は、人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）を用いて、細胞を解析する細胞解析方法に関する。前記細胞解析方法は、細胞を含む試料（１０）を流路（１１１）に流し、流路（１１１）内を通過する細胞を撮像して解析対象画像（８０，８５，９５）を生成し、生成した前記解析対象画像（８０，８５，９５）から解析用データ（８２，８７，９６）を生成し、生成した前記解析用データを前記人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）に入力し、前記人工知能アルゴリズムによって、前記解析対象画像（８０，８５，９５）に含まれる細胞の性状を示すデータ（８４，８８，９８）を生成する。
【0008】
本発明の一実施形態は、人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）を用いて、細胞を解析する細胞解析装置（４００Ａ，２００Ｂ，２００Ｃ）に関する。細胞解析装置（４００Ａ，２００Ｂ，２００Ｃ）は、細胞を含む試料（１０）を流路（１１１）に流し、前記流路（１１１）内を通過する細胞を撮像した解析対象画像（８０，８５，９５）から生成した解析用データ（８２，８７，９６）を前記人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）に入力し、前記人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）によって、前記解析対象画像（８０，８５，９５）に含まれる細胞の性状を示すデータ（８４，８８，９８）を生成する、ように構成された、制御部（４０Ａ，２０Ｂ，２０Ｃ）を備える。
【0009】
本発明の一実施形態は、細胞解析システム（１０００，２０００，３０００）に関する。細胞解析システム（１０００，２０００，３０００）細胞を含む試料（１０）が流れるフローセル（１１０）と、フローセル（１１０）を流れる試料（１０）に光を照射するための光源（１２０，１２１，１２２，１２３）と、前記光が照射された試料（１０）中の細胞を撮像する撮像部（１６０）と、制御部（４０Ａ，２０Ｂ，２０Ｃ）と、を備える。制御部（４０Ａ，２０Ｂ，２０Ｃ）は、撮像部（１６０）が撮像した流路（１１１）内を通過する細胞の画像を解析対象画像（８０，８５，９５）として取得し、解析対象画像（８０，８５，９５）から解析用データ（８２，８７，９６）を生成し、解析用データ（８２，８７，９６）を人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）に入力し、前記人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）によって、前記解析対象画像（８０，８５，９５）に含まれる細胞の性状を示すデータ（８４，８８，９８）を生成するように構成される。
【0010】
本発明の一実施形態は、細胞を解析する細胞解析プログラムに関する。前記細胞解析プログラムは、コンピュータに、細胞を含む試料（１０）を流路（１１１）に流し、前記流路（１１１）内を通過する細胞を撮像した解析対象画像（８０，８５，９５）から生成した解析用データ（８２，８７，９６）を人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）に入力するステップ（Ｓ２２）と、人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）によって、解析対象画像（８０，８５，９５）に含まれる細胞の性状を示すデータ（８４，８８，９８）を生成するステップ（Ｓ３２）と、を含む処理を実行させる。
【0011】
細胞解析装置（４００Ａ，２００Ｂ，２００Ｃ）、細胞解析システム（１０００，２０００，３０００）、及び細胞解析プログラムは、検体に含まれるより多くの細胞について、高い精度かつ高速での解析を容易にする。
【0012】
本発明の一実施形態は、細胞を解析するための訓練された人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）の生成方法に関する。前記生成方法は、細胞を含む試料（１０）を流路（１１１）に流し、前記流路（１１１）内を通過する細胞を撮像した訓練画像（７０，７５，９０）から生成した訓練用データ（７３，７８，９２）と、訓練画像（７０，７５，９０）に含まれる細胞の性状を示すラベル（７４Ｐ，７４Ｎ，７９Ｐ、７９Ｎ，９３Ｐ，９３Ｎ）とを人工知能アルゴリズム（５０，５３，９４）に入力し、人工知能アルゴリズム（５０，５３，９４）を訓練することを含む。
【0013】
本発明の一実施形態は、細胞を解析するための訓練された人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）の生成装置（２００Ａ，２００Ｂ，２００Ｃ）に関する。生成装置（２００Ａ，２００Ｂ，２００Ｃ）は、細胞を含む試料（１０）を流路（１１１）に流し、流路（１１１）内を通過する細胞を撮像した訓練画像（７０，７５，９０）から生成した訓練用データ（７３，７８，９２）と、前記訓練画像（７０，７５，９０）に含まれる細胞の性状を示すラベル（７４Ｐ，７４Ｎ，７９Ｐ、７９Ｎ，９３Ｐ，９３Ｎ）と、を人工知能アルゴリズム（５０，５３，９４）に入力し、人工知能アルゴリズム（５０，５３，９４）を訓練する、制御部（２０Ａ，２０Ｂ，２０Ｃ）を備える。
【0014】
本発明の一実施形態は、細胞を解析するための訓練された人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）の生成プログラムに関する。前記生成プログラムは、コンピュータに、細胞を含む試料（１０）を流路（１１１）に流し、前記流路（１１１）内を通過する細胞を撮像した訓練画像（７０，７５，９０）から生成された訓練用データ（７３，７８，９２）と、訓練画像（７０，７５，９０）に含まれる細胞の性状を示すラベル（７４Ｐ，７４Ｎ，７９Ｐ、７９Ｎ，９３Ｐ，９３Ｎ）と、を人工知能アルゴリズム（５０，５３，９４）に入力するステップ（Ｓ１２）と、人工知能アルゴリズム（５０，５３，９４）を訓練するステップ（Ｓ１２）と、を備える処理を実行させる。
【0015】
訓練された人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）の生成方法、生成装置（２００Ａ，２００Ｂ，２００Ｃ）、及び生成プログラムによれば、検体に含まれるより多くの細胞について、高い精度かつ高速での解析を容易にする人工知能アルゴリズム（６０，６３，９７）を生成することができる。
【発明の効果】
【0016】
検体に含まれるより多くの細胞について、高い精度かつ高速での解析を容易にすることができる。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】染色体異常を解析するための第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練する訓練データの生成方法を示す。（Ａ）は、陽性訓練データの生成方法を示す。（Ｂ）は、陰性訓練データの生成方法を示す。
【図2】染色体異常を解析するための第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練する訓練データの生成方法を示す。
【図3】染色体異常を解析するため解析データの生成方法と、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０による細胞の解析方法を示す。
【図4】イメージングフローサイトメータによるＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子陽性細胞の染色パターンを示す。（Ａ）の左は、チャンネル２の画像を、右は、チャンネル２の画像を示す。（Ｂ）は、（Ａ）とは異なる細胞であり、左は、チャンネル２の画像を、右は、チャンネル２の画像を示す。
【図5】蛍光標識のパターン例を示す。
【図6】蛍光標識のパターン例を示す。
【図7】蛍光標識のパターン例を示す。
【図8】末梢循環腫瘍細胞を解析するための第１の人工知能アルゴリズム５３を訓練する訓練データの生成方法を示す。
【図9】末梢循環腫瘍細胞を解析するための第１の人工知能アルゴリズム５３を訓練する訓練データの生成方法を示す。（Ａ）は、陽性訓練データの生成方法を示す。（Ｂ）は、陰性訓練データの生成方法を示す。
【図10】末梢循環腫瘍細胞を解析するための第１の人工知能アルゴリズム５３を訓練する訓練データの生成方法を示す。
【図11】末梢循環腫瘍細胞を解析するため解析データの生成方法と、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３による細胞の解析方法を示す。
【図12】（Ａ）は、末梢循環腫瘍細胞を解析するための第２の人工知能アルゴリズム９４を訓練する訓練データの生成方法を示す。（Ｂ）は、解析データの生成方法と、第２の人工知能アルゴリズム９７による細胞の解析方法を示す。
【図13】第２の人工知能アルゴリズム９４を訓練するための特徴量を示す。
【図14】第２の人工知能アルゴリズム９４を訓練するための特徴量の定義を示す。（Ａ）ＨｅｇｈｔとＷｉｄｔｈを示す。（Ｂ）Ｍａｊｏｒ ＡｘｉｓとＭｉｎｏｒ Ａｘｉｓを示す。（Ｃ）Ｌｅｎｇｔｈ、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ Ｍａｘ、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｍｉｎを示す。（Ｄ）Ａｓｐｅｃｔ Ｒａｔｉｏ、Ｅｌｏｎｇａｔｅｄｎｅｓｓ、Ｓｈａｐｅ Ｒａｔｉｏを示す。（Ｅ）Ｌｏｂｅ Ｓｙｍｍｅｔｒｙパターンを示す。
【図15】細胞解析システム１０００のハードウエア構成を示す。
【図16】訓練装置２００Ａ、２００Ｂ、２００Ｃのハードウエア構成を示す。
【図17】訓練装置２００Ａの機能ブロックを示す。
【図18】（Ａ）第１の人工知能アルゴリズムの訓練処理のフローチャートを示す。（Ｂ）第２の人工知能アルゴリズムの訓練処理のフローチャートを示す。
【図19】細胞撮像装置１００Ａと細胞解析装置４００Ａのハードウエア構成を示す。
【図20】細胞解析装置４００Ａの機能ブロックを示す。
【図21】細胞解析処理のフローチャートを示す。
【図22】細胞解析システム２０００のハードウエア構成を示す。
【図23】訓練／解析装置２００Ｂの機能ブロックを示す。
【図24】細胞解析システム３０００のハードウエア構成を示す。
【図25】訓練２００Ｃの機能ブロックを示す。
【図26】（Ａ）末梢循環腫瘍細胞を解析する人工知能アルゴリズム（ＣＮＮ）を検討するためのデータセットを示す。（Ｂ）訓練された人工知能アルゴリズムの正答率を示す。（Ｃ）正解画像の例を示す。
【図27】末梢循環腫瘍細胞を解析する人工知能アルゴリズム（ランダムフォレスト、勾配ブースティング）を検討するためのデータセットを示す。
【図28】（Ａ）染色体異常を解析するＣＮＮの損失関数を示す。（Ｂ）染色体異常を解析するＣＮＮの正答率を示す。
【図29】（Ａ）は検体番号０４－７８５の推論結果を示す。（Ｂ）は検体番号０３－３５２の推論結果を示す。（Ｃ）は検体番号１１－５６３の推論結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0018】
以下、本発明の概要及び実施の形態を、添付の図面を参照して詳細に説明する。なお、以下の説明及び図面において、同じ符号は同じ又は類似の構成要素を示すこととし、よって、同じ又は類似の構成要素に関する説明を省略する場合がある。
【0019】
Ｉ．細胞の解析方法
１．細胞解析方法の概要
本実施形態は、人工知能アルゴリズムを用いて細胞を解析する細胞解析方法に関する。細胞解析方法において、解析対象となる細胞を撮像した解析対象画像は、細胞を含む試料を流路に流し、前記流路内を通過する細胞を撮像して取得される。人工知能アルゴリズムに入力するための解析用データは、取得した前記解析対象画像から生成される。解析用データを人工知能アルゴリズムに入力すると、人工知能アルゴリズムによって、解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータが生成される。解析対象画像は、流路内を通過する細胞を個々に撮像したものであることが好ましい。
１．細胞解析方法の概要
本実施形態は、人工知能アルゴリズムを用いて細胞を解析する細胞解析方法に関する。細胞解析方法において、解析対象となる細胞を撮像した解析対象画像は、細胞を含む試料を流路に流し、前記流路内を通過する細胞を撮像して取得される。人工知能アルゴリズムに入力するための解析用データは、取得した前記解析対象画像から生成される。解析用データを人工知能アルゴリズムに入力すると、人工知能アルゴリズムによって、解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータが生成される。解析対象画像は、流路内を通過する細胞を個々に撮像したものであることが好ましい。
【0020】
本実施形態において、試料は、被検者から採取された検体から調製された試料を挙げることができる。検体は、例えば、末梢血、静脈血、動脈血等の血液検体、尿検体、血液及び尿以外の体液検体を含み得る。血液及び尿以外の体液として、骨髄、腹水、胸水、髄液等を含みうる。血液及び尿以外の体液を単に「体液」という場合がある。血液は、好ましくは末梢血である。例えば、血液は、エチレンジアミン四酢酸塩ナトリウム塩又はカリウム塩）、ヘパリンナトリウム等の抗凝固剤を使用して採血された末梢血を挙げることができる。
【0021】
検体からの試料の調製は、公知の方法にしたがって行うことができる。例えば、検査者が、被検者から採取した血液検体に対してフィコール等の細胞分離用媒体を用いて遠心分離等を行って有核細胞を回収する。有核細胞の回収にあたっては、遠心分離による有核細胞の回収に代えて溶血剤を用いて赤血球等を溶血させることにより有核細胞を残してもよい。回収された有核細胞の標的部位に、後述するＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ＦＩＳＨ）法、免疫染色法、及び細胞内小器官染色法等から選択される少なくとも１つによって標識、好ましくは蛍光標識を行い、標識された細胞の浮遊液を試料として、例えばイメージングフローサイトメータに供し、解析対象となり得る細胞の撮像を行う。
【0022】
試料には、複数の細胞が含まれ得る。試料に含まれる細胞数は、特に制限されないが、少なくとも１０２個以上、好ましくは１０３個以上、より好ましくは１０４個以上、さらに好ましくは１０５個以上、さらにより好ましくは１０６個以上である。また、複数の細胞は、異なる種類の細胞を含み得る。
【0023】
本実施形態において、解析対象となり得る細胞を解析対象細胞とも呼ぶ。解析対象細胞は、被検者から採取された検体中に含まれる細胞であり得る。好ましくは、前記細胞は、有核細胞であり得る。細胞には、正常細胞と異常細胞とが含まれ得る。
【0024】
正常細胞は、検体を採取した体の部位に応じて本来前記検体に含まれるべき細胞を意図する。異常細胞は、正常細胞以外の細胞を意図する。異常細胞には、染色体異常を有する細胞、及び／又は腫瘍細胞が含まれ得る。ここで、前記腫瘍細胞は、好ましくは末梢循環腫瘍細胞である。より好ましくは、末梢循環腫瘍細胞は、通常の病態において血液中に腫瘍細胞が存在する造血系腫瘍細胞を意図せず、造血系細胞系統以外の細胞系列を起源とする腫瘍細胞が、血液中を循環していることを意図する。本明細書において、末梢を循環している腫瘍細胞をｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ（ＣＴＣ）とも呼ぶ。
【0025】
染色体異常を検出する場合の標的部位は解析対象細胞の核である。染色体異常として、例えは、染色体の転座、欠失、逆位、重複等を挙げることができる。このような染色体異常を有する細胞として、例えば、骨髄異形成症候群、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病等の白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等の悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される疾患に罹患した際に出現する細胞を挙げることができる。
【0026】
染色体異常は、ＦＩＳＨ法等の公知の方法により検出することができる。一般に、染色体異常を検出するための検査項目は、検出したい異常細胞の種類に応じて設定されている。検体についてどのような検査項目を行うかに応じて、解析対象となる遺伝子、又は遺伝子座が解析項目として設定されている。ＦＩＳＨ法による染色体異常の検出では、解析対象となる細胞の核内に存在する遺伝子、又は遺伝子座に対して特異的に結合するプローブをハイブリダイズさせることにより、染色体の位置の異常、又は数の異常を検出することができる。プローブは、標識物質で標識されている。標識物質は、蛍光色素であることが好ましい。標識物質は、プローブに応じて異なっており、標識物質が蛍光色素である場合には、異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素を組み合わせて、１つの細胞に対して、複数の遺伝子、又は遺伝子座を検出することが可能である。
【0027】
異常細胞は、所定の疾患に罹患した際に出現する細胞であり、例えば、癌細胞、白血病細胞等の腫瘍細胞等を含み得る。造血系器官の場合、所定の疾患は、骨髄異形成症候群、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病等の白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等の悪性リンパ腫、及び多発性骨髄腫よりなる群から選択される疾患であり得る。また、造血系器官以外の器官の場合、所定の疾患は、上咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、虫垂、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸、直腸又は肛門部等から発生する消化管系悪性腫瘍；肝臓癌；胆嚢癌胆管癌；膵臓癌；膵管癌；膀胱、尿管又は腎臓から発生する泌尿器系悪性腫瘍；卵巣、卵管及び子宮等のから発生する女性生殖器系悪性腫瘍；乳癌；前立腺癌；皮膚癌；視床下部、下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎、膵臓等の内分泌系悪性腫瘍；中枢神経系悪性腫瘍；骨軟部組織から発生する悪性腫瘍等の固形腫瘍であり得る。
【0028】
異常細胞の検出は、明視野画像、種々の抗原に対する免疫染色画像、及び細胞内小器官を特異的に染色する細胞内小器官染色画像から選択される少なくとも１つを用いて行うことができる。
【0029】
明視野画像は、細胞に光を照射し、細胞からの透過光又は反射光を撮像することにより取得することができる。好ましくは、明視野画像は、透過光を使用し細胞の位相差を撮像した画像であることが好ましい。
【0030】
免疫染色画像は、核、細胞質、及び細胞表面から選択される少なくとも１つの細胞内又は細胞上の標的部位に存在する抗原に結合可能な抗体を使って標識物質を標識することによって免疫染色を施した細胞を撮像することにより取得することができる。標識物質は、ＦＩＳＨ法と同様に蛍光色素を使用することが好ましい。標識物質は、抗原に応じて異なっており、標識物質が蛍光色素である場合には、異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素を組み合わせて、１つの細胞に対して、複数の抗原を検出することが可能である。
【0031】
細胞内小器官染色画像は、核、細胞質、及び細胞膜から選択される少なくとも１つの細胞内又は細胞膜の標的部位に存在するタンパク質、糖鎖、脂質又は核酸等に選択的に結合可能な色素を用いて染色を施した細胞を撮像することにより取得することができる。例えば、核に特異的な染色色素として、Ｈｏｅｃｈｓｔ（商標）３３３４２、Ｈｏｅｃｈｓｔ（商標）３３２５８、４’，６－ｄｉａｍｉｄｉｎｏ－２－ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｅ（ＤＡＰＩ）、Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ Ｉｏｄｉｄｅ（ＰＩ）、ＲｅａｄｙＰｒｏｂｅｓ（商標）核染色試薬等のＤＮＡ結合色素、ＣｅｌｌＬｉｇｈｔ（商標）試薬等のヒストンタンパク質結合試薬等を挙げることができる。核小体、及びＲＮＡに特異的な染色試薬として、ＲＮＡと特異的に結合するＳＹＴＯ（登録商標）ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ（商標）等を挙げることができる。細胞骨格に特異的な染色試薬として、例えば蛍光標識ファロイジン等を挙げることができる。その他の細胞内小器官である、ライソソーム、小胞体、ゴルジ体、ミトコンドリア等を染色する色素として、例えは、アブカム社（Ａｂｃａｍ ｐｌｃ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）のＣｙｔｏＰａｉｎｔｅｒシリーズを使用することができる。これらの染色色素、又は染色試薬は、蛍光色素であるか、蛍光色素を含む試薬であり、細胞内小器官や、１つの細胞に対して共に施される別の染色に用いる蛍光色素の蛍光の波長領域に応じて、異なる蛍光の波長領域を選択することができる。
【0032】
異常細胞を検出する場合、どのような異常細胞を検出するかに応じて検査項目が設定されている。検査項目には、異常細胞を検出するために必要な解析項目が含まれ得る。解析項目は、上述した明視野画像、各抗原、各細胞内小器官に対応して設定され得る。明視野を除く各解析項目には、それぞれ異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素が対応しており、１つの細胞において異なる解析項目を検出可能である。
【0033】
人工知能アルゴリズムに入力するための解析用データは、後述する方法により取得される。人工知能アルゴリズムによって生成される、解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータは、例えば、解析対象細胞が、正常であるか異常であるかを示すデータである。より具体的には、解析対象画像に含まれる細胞の性状を示すデータは、解析対象細胞が、染色体異常を有する細胞であるか否か、あるいは末梢循環腫瘍細胞であるか否かを示すデータである。
【0034】
本明細書において、記載の便宜上「解析対象画像」を「解析画像」と、「解析用データ」を「解析データ」と、「訓練用画像」を「訓練画像」と、「訓練用データ」を「訓練データ」と称する場合がある。また、「蛍光画像」は、蛍光標識を撮像した訓練画像又は蛍光標識を撮像した解析画像を意図する。
【0035】
２．第１の人工知能アルゴリズムを使った細胞解析方法
第１の人工知能アルゴリズム５０，５３の訓練方法と訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０，６３を使った細胞の解析方法について図１から図１１を用いて説明する。第１の人工知能アルゴリズム６０，６３は、ニューラルネットワーク構造を有する深層学習アルゴリズムであり得る。前記ニューラルネットワーク構造は、フルコネクトのディープニューラルネットワーク（ＦＣ－ＤＮＮ）、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、自己回帰ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、及びこれらの組み合わせから選択することができる。好ましくは、畳み込みニューラルネットワークである。
第１の人工知能アルゴリズム５０，５３の訓練方法と訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０，６３を使った細胞の解析方法について図１から図１１を用いて説明する。第１の人工知能アルゴリズム６０，６３は、ニューラルネットワーク構造を有する深層学習アルゴリズムであり得る。前記ニューラルネットワーク構造は、フルコネクトのディープニューラルネットワーク（ＦＣ－ＤＮＮ）、畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、自己回帰ニューラルネットワーク（ＲＮＮ）、及びこれらの組み合わせから選択することができる。好ましくは、畳み込みニューラルネットワークである。
【0036】
人工知能アルゴリズムは、例えば、Ｐｙｔｈｏｎ社から提供されるものを使用することができる。
【0037】
２－１．染色体異常を検出するための人工知能アルゴリズム
本実施形態は、染色体異常を検出するための第１の人工知能アルゴリズム６０の訓練方法と、染色体異常を検出するための第１の人工知能アルゴリズム６０を用いた細胞の解析方法に関する。ここで「訓練」又は「訓練する」という用語は、「生成」又は「生成する」という用語に置き換えて使用される場合がある。
本実施形態は、染色体異常を検出するための第１の人工知能アルゴリズム６０の訓練方法と、染色体異常を検出するための第１の人工知能アルゴリズム６０を用いた細胞の解析方法に関する。ここで「訓練」又は「訓練する」という用語は、「生成」又は「生成する」という用語に置き換えて使用される場合がある。
【0038】
（１）訓練データの生成
図１及び図２を用いて染色体異常を検出するための第１の人工知能アルゴリズム５０の訓練方法について説明する。図１には、１５番染色体長腕（１５ｑ２４．１）に座位する転写制御因子であるＰＭＬ遺伝子と１７番染色体長腕（１７ｑ２１．２）に座位するレチノイン酸レセプターα（ＲＡＲＡ）遺伝子が相互転座して形成されるＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子のＦＩＳＨ染色の画像を用いた例を示す。
図１及び図２を用いて染色体異常を検出するための第１の人工知能アルゴリズム５０の訓練方法について説明する。図１には、１５番染色体長腕（１５ｑ２４．１）に座位する転写制御因子であるＰＭＬ遺伝子と１７番染色体長腕（１７ｑ２１．２）に座位するレチノイン酸レセプターα（ＲＡＲＡ）遺伝子が相互転座して形成されるＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子のＦＩＳＨ染色の画像を用いた例を示す。
【0039】
図１に示すように、染色体異常が陽性である細胞（以下、「第１の陽性コントロール細胞」と呼ぶ）を撮像した陽性訓練画像７０Ｐと、染色体異常が陰性である細胞（以下、「第１の陰性コントロール細胞」と呼ぶ）を撮像した陰性訓練画像７０Ｎから、それぞれ陽性訓練データ７３Ｐと、陰性訓練データ７３Ｎを生成する。陽性訓練画像７０Ｐと陰性訓練画像７０Ｎを併せて、訓練画像７０と呼ぶ場合がある。また、陽性訓練データ７３Ｐと、陰性訓練データ７３Ｎとを併せて訓練データ７３と呼ぶことがある。
【0040】
ここでは、ＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子を検出する場合を例示する。ＰＭＬ遺伝子座を検出するプローブには、緑色の波長領域の蛍光を発する第１の蛍光色素を結合させ、ＲＡＲＡ遺伝子座を検出するプローブには、第１の蛍光色素とは異なる赤色の波長領域の蛍光を発する第２の蛍光色素を結合させた例を示す。第１の蛍光色素を結合したプローブと、第２の蛍光色素を結合したプローブを使って、ＦＩＳＨ法により第１の陽性コントロール細胞と、第１の陰性コントロール細胞のそれぞれの核に第１の蛍光色素と第２の蛍光色素の標識を施すことができる。標的部位における第１の蛍光色素による標識を第１の蛍光標識と呼び、標的部位における第２の蛍光色素による標識を第２の蛍光標識と呼ぶことがある。
【0041】
第１の蛍光標識と、第２の蛍光標識を有する細胞を含む試料をイメージングフローサイトメータ等の細胞撮像装置における解析に供し、細胞の画像を撮像することができる。細胞の撮像画像は、同じ細胞の同じ視野について複数の画像を含み得る。第１の蛍光標識と、第２の蛍光標識は、それぞれの蛍光色素が有する蛍光の波長領域が異なるため、第１の蛍光色素から発せられる光を透過するための第１のフィルタと、第２の蛍光色素から発せられる光を透過するための第２のフィルタとは異なっている。このため、第１のフィルタを透過した光と第２のフィルタを透過した光は、それぞれに対応する第１のチャンネル及び第２のチャンネルを介して後述する撮像部１６０に取り込まれ、同一細胞の同一視野の別画像として撮像される。すなわち、撮像部１６０において、同一細胞の同一視野について、細胞を標識した標識物質の数に応じた画像が複数取得される。
【0042】
したがって、図１の例では、図１（Ａ）に示すように、陽性訓練画像７０Ｐには、第１の陽性コントロール細胞について、第１のチャンネルを介して緑色の第１の蛍光標識を撮像した第１の陽性訓練画像７０ＰＡと、第２のチャンネルを介して赤色の第２の蛍光標識を撮像した第２の陽性訓練画像７０ＰＢとが含まれ得る。第１の陽性訓練画像７０ＰＡと第２の陽性訓練画像７０ＰＢとは、同一細胞の同一視野の画像として対応付けられている。第１の陽性訓練画像７０ＰＡと第２の陽性訓練画像７０ＰＢは、次に画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡと第２の陽性数値訓練データ７１ＰＢに変換される。
【0043】
第１の陽性訓練画像７０ＰＡを用いて、第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡの生成方法について説明する。撮像部１６０において撮像された各画像を、細胞領域を抽出するために、例えば、所定数の画素数、例えば縦１００ピクセル×横１００ピクセルの画素数にトリミング処理し訓練画像７０を生成する。このとき、１つの細胞について各チャンネルから取得した画像が同じ視野となるようにトリミング処理する。トリミング処理は、細胞の重心を決定し、重心を中心とした所定数の画素数の範囲で細胞領域を切り出すことを例示できる。フローセルを流れる細胞を撮像した画像は、画像における細胞の位置が画像間で異なる場合があるが、トリミングをすることにより、より精度の高い訓練が可能となる。第１の陽性訓練画像７０ＰＡは、例えば１６ビットのグレースケール画像として表される。したがって、各画素においてその画素の明るさが、１から６５，５３６までの６５，５３６階調の明るさの数値で示され得る。図１（Ａ）に示すように、第１の陽性訓練画像７０ＰＡの各画素における明るさの階調を示す値が第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡであり、各画素に対応した数字の行列で表される。
【0044】
第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡと同様に、第２の陽性訓練画像７０ＰＢから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の陽性数値訓練データ７１ＰＢを生成することができる。
【0045】
次に、第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡと第２の陽性数値訓練データ７１ＰＢとを、画素ごとに統合し、陽性統合訓練データ７２Ｐを生成する。図１（Ａ）に示すように、陽性統合訓練データ７２Ｐは、第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡの各画素における数値が、第２の陽性数値訓練データ７１ＰＢの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0046】
次に陽性統合訓練データ７２Ｐに、この陽性統合訓練データ７２Ｐが第１の陽性コントロール細胞に由来することを示すラベル値７４Ｐを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐを生成する。第１の陽性コントロール細胞であることを示すラベルとして、図１（Ａ）では「２」を付している。
【0047】
陰性訓練画像７０Ｎからも、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐを生成する場合と同様にしてラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを生成する。
【0048】
図１（Ｂ）に示すように、陰性訓練画像７０Ｎは、第１の陰性コントロール細胞について、第１のチャンネルを介して緑色の第１の蛍光標識を撮像した第１の陰性訓練画像７０ＮＡと、第２のチャンネルを介して赤色の第２の蛍光標識を撮像した第２の陰性訓練画像７０ＮＢとを含む。撮像及びトリミング、各画素における光の明るさの数値化は、第１の陽性訓練画像７０ＰＡから第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡを取得する場合と同様である。第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡと同じ手法により、第１の陰性訓練画像７０ＮＡから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の陰性数値訓練データ７１ＮＡを生成することができる。
【0049】
同様に、第２の陰性訓練画像７０ＮＢから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の陰性数値訓練データ７１ＮＢを生成することができる。
【0050】
図１（Ｂ）に示すように、陽性統合訓練データ７２Ｐを生成した方法にしたがって、第１の陰性数値訓練データ７１ＮＡと第２の陰性数値訓練データ７１ＮＢとを、画素ごとに統合し、陰性統合訓練データ７２Ｎを生成する。図１（Ｂ）に示すように、陰性統合訓練データ７２Ｎは、第１の陰性数値訓練データ７１ＮＡの各画素における数値が、第２の陰性数値訓練データ７１ＮＢの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0051】
次に陰性統合訓練データ７２Ｎに、この陰性統合訓練データ７２Ｎが第１の陰性コントロール細胞に由来することを示すラベル値７４Ｎを付し、ラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを生成する。第１の陰性コントロール細胞であることを示すラベルとして、図１（Ｂ）では「１」を付している。
【0052】
図２には、第１の人工知能アルゴリズム５０に生成したラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐと、ラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを入力する方法を示す。ニューラルネットワーク構造を有する第１の人工知能アルゴリズム５０における入力層５０ａのノード数は、訓練画像７０のピクセル数（上記例では１００×１００＝１０，０００）と１つの細胞に対するチャンネル数（上記例では、緑色チャンネルと赤色チャンネルの２チャンネル）の積に対応している。ニューラルネットワークの入力層５０ａには、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐの陽性統合訓練データ７２Ｐに相当するデータを入力する。ニューラルネットワークの出力層５０ｂには、入力層５０ａに入力されたデータに対応するラベル値７４Ｐを入力する。また、ニューラルネットワークの入力層５０ａには、ラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎの陰性統合訓練データ７２Ｎに対応するデータを入力する。ニューラルネットワークの出力層５０ｂには、入力層５０ａに入力されたデータに対応するラベル値７４Ｎを入力する。これらの入力により、ニューラルネットワークの中間層５０ｃにおける各重みを計算し、第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練し、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０を生成する。
【0053】
（２）解析用データの生成と細胞解析
図３を用いて、フローセル１１０を流れる細胞を撮像し、生成した解析画像８０から、統合解析データ８２を生成し、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０を使用する細胞解析方法について説明する。解析画像８０は、訓練画像７０を撮像した方法と同様に撮像され得る。
図３を用いて、フローセル１１０を流れる細胞を撮像し、生成した解析画像８０から、統合解析データ８２を生成し、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０を使用する細胞解析方法について説明する。解析画像８０は、訓練画像７０を撮像した方法と同様に撮像され得る。
【0054】
図３に示すように、フローセル１１０を流れる細胞を撮像部１６０で撮像し、解析画像８０を生成する。フローセル１１０を流れる細胞を撮像することにより、短時間で多数の解析画像８０を生成することができ、多数の細胞について短時間での解析が可能となる。検体に含まれる異常細胞は、本来その検体中に存在すべき正常細胞の数と比較すると非常に少ない場合があるが、多数の細胞について短時間での解析が可能な本解析方法によれば、異常細胞の見落としを抑制することができる。解析画像８０は、解析対象細胞について、第１のチャンネルを介して緑色の第１の蛍光標識を撮像した第１の解析画像８０Ａと、第２のチャンネルを介して赤色の第２の蛍光標識を撮像した第２の解析画像８０Ｂとを含む。撮像及びトリミング、各画素における光の明るさの数値化は、第１の陽性蛍光標識画像７０ＰＡから第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡを取得する場合と同様である。上述したとおり、フローセルを流れる細胞を撮像した画像は、画像における細胞の位置が画像間で異なる場合があるが、トリミングをすることにより、より精度の高い解析が可能となる。第１の陽性数値訓練データ７１ＰＡと同じ手法により、第１の解析画像８０Ａから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の数値解析データ８１Ａを生成することができる。
【0055】
同様に、第２の解析画像８０Ｂから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の数値解析データ８１Ｂを生成することができる。
【0056】
図３に示すように、陽性統合訓練データ７２Ｐを生成した方法にしたがって、第１の数値解析データ８１Ａと第２の数値解析データ８１Ｂとを、画素ごとに統合し統合解析データ８２を生成する。図３に示すように、統合解析データ８２は、第１の数値解析データ８１Ａの各画素における数値が、第２の数値解析データ８１Ｂの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0057】
図３に示すように、生成された統合解析データ８２を訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０内のニューラルネットワークの入力層６０ａに入力する。入力された統合解析データ８２に含まれる値は、ニューラルネットワークの中間層６０ｃを経て、ニューラルネットワークの出力層６０ｂから、解析対象細胞が染色体異常を有するかいなかを示すラベル値８４を出力する。図３に示す例では、解析対象細胞が、染色体異常を有さないと判定した場合には、ラベル値として「１」を出力し、染色体異常を有すると判定した場合には、ラベル値として「２」を出力する。ラベル値に替えて、「無」、「有」や「正常」、「異常」等のラベルを出力してもよい。
【0058】
（３）その他の構成
ｉ．本実施形態において、イメージングフローサイトメータでは、細胞を撮像する際に被写界の深度を拡大するためのＥｘｔｅｎｄｅｄ Ｄｅｐｔｈ ｏｆ Ｆｉｅｌｄ（ＥＤＦ）フィルタを使用し、撮像後の画像の焦点深度に復元処理を行い検査者に細胞画像を提供する場合がある。しかし、本実施形態で使用される訓練画像７０及び解析画像８０は、ＥＤＦフィルタを使用して撮像した画像に対し、復元処理を行っていない画像であることが好ましい。復元処理を行っていない画像の例を図４に示す。図４は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子が陽性である細胞を示す。（Ａ）と（Ｂ）は異なる細胞の画像である。図４（Ａ）及び図４（Ｂ）の左側の画像は第１の蛍光標識を撮像した画像を示す。図４（Ａ）及び図４（Ｂ）の右側の画像は、左側の細胞と同一細胞であって、左側の画像と同一視野において第２の蛍光標識を撮像した画像を示す。
ｉ．本実施形態において、イメージングフローサイトメータでは、細胞を撮像する際に被写界の深度を拡大するためのＥｘｔｅｎｄｅｄ Ｄｅｐｔｈ ｏｆ Ｆｉｅｌｄ（ＥＤＦ）フィルタを使用し、撮像後の画像の焦点深度に復元処理を行い検査者に細胞画像を提供する場合がある。しかし、本実施形態で使用される訓練画像７０及び解析画像８０は、ＥＤＦフィルタを使用して撮像した画像に対し、復元処理を行っていない画像であることが好ましい。復元処理を行っていない画像の例を図４に示す。図４は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子が陽性である細胞を示す。（Ａ）と（Ｂ）は異なる細胞の画像である。図４（Ａ）及び図４（Ｂ）の左側の画像は第１の蛍光標識を撮像した画像を示す。図４（Ａ）及び図４（Ｂ）の右側の画像は、左側の細胞と同一細胞であって、左側の画像と同一視野において第２の蛍光標識を撮像した画像を示す。
【0059】
ｉｉ．訓練画像７０及び解析画像８０からは、撮像の際、焦点の合っていない画像は除かれ得る。画像の焦点が合っているか否かは、各画素について、隣接する画素との明るさの差分を求めた時に、画像全体において差分の勾配が極端に変わる部分が含まれていない場合、その画像は焦点が合っていないと判定することができる。
【0060】
ｉｉｉ．本実施形態で使用される訓練画像７０及び解析画像８０は、例示的に画素数を縦１００ピクセル×横１００ピクセルとなるようにトリミングしているが、画像の大きさはこれに限定されない。画素数は、縦５０から５００ピクセル、横５０から５００ピクセルの間で適宜設定することができる。画像の縦方向の画素数と、横方向の画素数は、必ずしも同じである必要はない。しかし、第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練するための訓練画像７０と、前記訓練画像７０を用いて訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０に入力する統合解析データ８２を生成するための解析画像８０は、同じ画素数であって、縦方向と横方向の画素数も同じであることが好ましい。
【0061】
ｉｖ．本実施形態では、訓練画像７０及び解析画像８０は、１６ビットのグレースケール画像を使用している。しかし、明るさの階調は１６ビットの他、８ビット、３２ビット等であってもよい。また、本実施形態では、各数値訓練データ７１ＰＡ，７１ＰＢ，７１ＮＡ，７１ＮＢについて、１６ビット（６５，５３６階調）で表された明るさの数値をそのまま使用しているが、これらの数値を、一定幅の階調でまとめる低次元化処理を行い、低次元化後の数値を各数値訓練データ７１ＰＡ，７１ＰＢ，７１ＮＡ，７１ＮＢとして使用してもよい。この場合、訓練画像７０及び解析画像８０に対して同じ処理を行うことが好ましい。
【0062】
ｖ．本実施形態において検出できる染色体異常は、ＰＭＬ－ＲＡＲＡキメラ遺伝子に限定されない。例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ融合遺伝子、ＡＭＬ１／ＥＴＯ（ＭＴＧ８）融合遺伝子（ｔ（８；２１））、ＰＭＬ／ＲＡＲα融合遺伝子（ｔ（１５；１７））、ＡＭＬ１（２１ｑ２２）転座、ＭＬＬ（１１ｑ２３）転座、ＴＥＬ（１２ｐ１３）転座、ＴＥＬ／ＡＭＬ１融合遺伝子（ｔ（１２；２１））、ＩｇＨ（１４ｑ３２）転座、ＣＣＮＤ１（ＢＣＬ１）／ＩｇＨ融合遺伝子（ｔ（１１；１４））、ＢＣＬ２（１８ｑ２１）転座、ＩｇＨ／ＭＡＦ融合遺伝子（ｔ（１４；１６））、ＩｇＨ／ＢＣＬ２融合遺伝子（ｔ（１４；１８））、ｃ－ｍｙｃ／ＩｇＨ融合遺伝子（ｔ（８；１４））、ＦＧＦＲ３／ＩｇＨ融合遺伝子（ｔ（４；１４））、ＢＣＬ６（３ｑ２７）転座、ｃ－ｍｙｃ（８ｑ２４）転座、ＭＡＬＴ１（１８ｑ２１）転座、ＡＰＩ２／ＭＡＬＴ１融合遺伝子（ｔ（１１；１８）転座）、ＴＣＦ３／ＰＢＸ１融合遺伝子（ｔ（１；１９）転座）、ＥＷＳＲ１（２２ｑ１２）転座、ＰＤＧＦＲβ（５ｑ３２）転座等を検出することができる。
【0063】
また、転座には様々なバリエーションが含まれ得る。図５及び図６にＢＣＲ／ＡＢＬ融合遺伝子の典型陽性パターン（メジャーパターン）の蛍光標識の例を示す。第１の蛍光標識画像及び第２の蛍光標識画像を重ねた状態では、ＥＳプローブを用いた場合、陰性例は第１の蛍光標識の数が２個であり、第２の蛍光標識の数が２個であり、融合蛍光標識画像の数は０個である。ＥＳプローブを用いた典型陽性パターンは、第１の蛍光標識の数が１個であり、第２の蛍光標識の数が２個であり、融合蛍光標識の数は１個である。ＤＦプローブを用いた場合、第１の蛍光標識画像及び第２の蛍光標識画像を重ねた状態では、陰性パターンは第１の蛍光標識の数が２個であり、第２の蛍光標識の数が２個であり、融合蛍光標識の数は０個である。ＤＦプローブを用いた典型陽性パターン例は、第１の蛍光標識の数が１個であり、第２の蛍光標識の数が１個であり、融合蛍光標識の数は２個である。
【0064】
図６は、ＢＣＲ／ＡＢＬ融合遺伝子の非典型陽性パターンの蛍光標識の例である。非典型陽性パターンの１例は、マイナーＢＣＲ／ＡＢＬパターンであり、ＢＣＲ遺伝子の切断点がＢＣＲ遺伝子の比較的上流にあるため、ＥＳプローブでも第１の蛍光標識が３個検出される。非典型陽性パターンの他の例は、９番染色体のＡＢＬ遺伝子を標的とするプローブの結合領域の一部が欠失した例であり、これに依存してＤＦプローブを使用した場合に本来２個検出されるはずの融合蛍光標識が１個のみ検出されている。また、非典型陽性パターンの他の例は、９番染色体のＡＢＬ遺伝子を標的とするプローブの結合領域の一部と２２番染色体のＢＣＲ遺伝子を標的とするプローブの結合領域の一部とが共に欠失した例である。これに依存してＤＦプローブを使用した場合に本来２個検出されるはずの融合蛍光標識が１個のみ検出されている。
【0065】
図７に、ＡＬＫ遺伝子座に関連する染色体異常を検出する場合の陰性パターン及び陽性パターンの参照パターンの例を示す。陰性パターンでは、ＡＬＫ遺伝子が切断されていないため、融合蛍光標識が２個存在する。一方、陽性パターンでは、ＡＬＫ遺伝子が切断されているため、融合蛍光標識が１個のみとなる（対立遺伝子の一方のみが切断された場合）か、融合蛍光標識が認められなくなる（対立遺伝子の両方が切断された場合）。この陰性パターン及び陽性パターンは、ＡＬＫ遺伝子の他、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＥＴ遺伝子でも同じである。
【0066】
さらに、図７に、第５番染色体長腕（５ｑ）が欠失する染色体異常の参照パターンの例を示す。例えば、第１の蛍光標識プローブは第５番染色体長腕に結合し、第２の蛍光標識プローブは第５番染色体のセントロメアと結合するように設計する。陰性パターンでは、第５番染色体のセントロメアの数と第５番染色体長腕の数は同じであるため、第１の蛍光標識と第２の蛍光標識は、相同染色体の数を反映し２個ずつ存在する。陽性パターンでは、第５番染色体の一方又は両方に長腕の欠失が起り、第１の蛍光標識の数が１個のみ又は０個となる。この陰性パターンと陽性パターンは、他の染色体の短腕又は長腕の欠失でも同じである。他の染色体の長腕欠失の例として、第７番染色体、及び第２０番染色体の長腕欠失を挙げることができる。また、この他、同様の陽性パターン及び陰性パターンを示す例として、７ｑ３１（欠失）、ｐ１６（９ｐ２１欠失解析）、ＩＲＦ－１（５ｑ３１）欠失、Ｄ２０Ｓ１０８（２０ｑ１２）欠失、Ｄ１３Ｓ３１９（１３ｑ１４）欠失、４ｑ１２欠失、ＡＴＭ（１１ｑ２２．３）欠失、ｐ５３（１７ｐ１３．１）欠失等を挙げることができる。
【0067】
さらにまた、図７に第８番染色体トリソミーの例を示す。第１の蛍光標識プローブは例えば第８番染色体のセントロメアと結合する。陽性パターンは第１の蛍光標識が３個となる。陰性パターンは、第１の蛍光標識が２個となる。このような蛍光標識パターンは第１２番染色体トリソミーでも同様である。さらに、第７番染色体モノソミーでは、例えば第７番染色体のセントロメアと結合する第１の蛍光標識プローブを用いた場合、陽性パターンは第１の蛍光標識が１個となる。陰性パターンは、第１の蛍光標識が２個となる。
【0068】
２－２．末梢循環腫瘍細胞を検出するための人工知能アルゴリズム
本実施形態は、末梢循環腫瘍細胞を検出するための第１の人工知能アルゴリズム６３の訓練方法と、末梢循環腫瘍細胞を検出するための第１の人工知能アルゴリズム６３を用いた細胞の解析方法に関する。ここで「訓練」又は「訓練する」という用語は、「生成」又は「生成する」という用語に置き換えて使用される場合がある。
本実施形態は、末梢循環腫瘍細胞を検出するための第１の人工知能アルゴリズム６３の訓練方法と、末梢循環腫瘍細胞を検出するための第１の人工知能アルゴリズム６３を用いた細胞の解析方法に関する。ここで「訓練」又は「訓練する」という用語は、「生成」又は「生成する」という用語に置き換えて使用される場合がある。
【0069】
【0070】
図８は、撮像部１６０が撮像した画像に対する前処理方法を示す。図８（Ａ）は前処理前の撮像画像を示す。前処理は、訓練画像７５及び解析画像８５を同じ大きさにするためのトリミング処理であり、訓練画像７５又は解析画像８５として使用される画像全てに対して行われ得る。図８（Ａ）において（ａ）と（ｂ）は同じ細胞の撮像であるが、撮像した際のチャンネルが異なっている。図８（Ａ）において、（ｃ）は、（ａ）とは異なる細胞を撮像した画像である。（ｃ）と（ｄ）は、同じ細胞の撮像であるが、撮像した際のチャンネルが異なっている。図８（Ａ）の（ａ）と（ｃ）に示されるように、細胞を撮像した際の画像のサイズは異なる場合がある。また、細胞自体の大きさも細胞に応じて異なる。したがって、細胞の大きさを反映し、かつ同一の画像サイズとなるように、取得した画像をトリミングすることが好ましい。図８に示す例では、画像内の細胞の核の重心を中心として、前記中心から縦方向及び横方向に１６ピクセルずつ離れた箇所をトリミング位置として設定している。トリミングにとって切り出された画像を図８（Ｂ）に示す。図８（Ｂ）（ａ）は図８（Ａ）（ａ）から切り出された画像であり、図８（Ｂ）（ｂ）は図８（Ａ）（ｂ）から切り出された画像であり、図８（Ｂ）（ｃ）は図８（Ａ）（ｃ）から切り出された画像であり、図８（Ｂ）（ｄ）は図８（Ａ）（ｄ）から切り出された画像である。図８（Ｂ）の各画像は、縦３２ピクセル×横３２ピクセルとなっている。核の重心は、例えば、イメージングフローサイトメータ（ＩｍａｇｅＳｔｒｅａｍ ＭａｒｋＩＩ， ルミネックス）に付属の解析ソフト（ＩＤＥＡＳ）を用いて決定することができる。
【0071】
【0072】
図９に示すように、末梢循環腫瘍細胞（以下、「第２の陽性コントロール細胞」と呼ぶ）を撮像した陽性訓練画像７５Ｐと、末梢循環腫瘍以外の細胞（以下、「第２の陰性コントロール細胞」と呼ぶ）を撮像した陰性訓練画像７５Ｎから、それぞれ陽性統合訓練データ７８Ｐと、陰性統合訓練データ７８Ｎを生成する。陽性訓練画像７５Ｐと陰性訓練画像７５Ｎを併せて、訓練画像７５と呼ぶ場合がある。また、陽性統合訓練データ７８Ｐと、陰性統合訓練データ７８Ｎとを併せて訓練データ７８と呼ぶことがある。
【0073】
末梢循環腫瘍細胞を検出する場合、撮像部１６０によって撮像される画像には、明視野画像と、蛍光画像が含まれ得る。明視野画像は、細胞の位相差を撮像した画像であり得る。この撮像は、例えば第１のチャンネルで撮像され得る。蛍光画像は、免疫染色、又は細胞内小器官染色により細胞内の標的部位に標識された蛍光標識を撮像したものである。蛍光標識は、抗原ごと、及び／又は細胞内小器官ごとに異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素により行われる。
【0074】
例えば、第１の抗原に第１の緑色の波長領域の蛍光を発する第１の蛍光色素を結合させる場合には、第１の抗原に直接又は間接的に結合する抗体に第１の蛍光色素を結合させておくことにより、第１の抗原に第１の蛍光色素を標識することができる。
【0075】
第２の抗原に結合する抗体に第１の蛍光色素とは異なる赤色の波長領域の蛍光を発する第２の蛍光色素を結合させる場合には、第２の抗原に直接又は間接的に結合する抗体に第２の蛍光色素を結合させておくことにより、第２の抗原に第２の蛍光色素を標識することができる。
【0076】
第３の抗原に結合する抗体に第１の蛍光色素及び第２の蛍光色素とは異なる黄色の波長領域の蛍光を発する第３の蛍光色素を結合させる場合には、第３の抗原に直接又は間接的に結合する抗体に第３の蛍光色素を結合させておくことにより、第３の抗原に第３の蛍光色素を標識することができる。
【0077】
このように、抗原ごと及び／又は細胞内小器官ごとに異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素を標識することにより、第１番目の蛍光標識から第Ｘ番目の蛍光標識まで、異なる蛍光の波長領域を有する蛍光色素を標識することができる。
【0078】
第１の蛍光標識から第Ｘの蛍光標識を有する細胞を含む試料をイメージングフローサイトメータ等の細胞撮像装置における撮像に供し、細胞の画像を撮像することができる。細胞の撮像画像は、同じ細胞の同じ視野について複数の画像を含み得る。第１の蛍光標識から第Ｘの蛍光標識は、それぞれの蛍光色素が有する蛍光の波長領域が異なるため、各蛍光色素から発せられる光を透過するためのフィルタは蛍光色素ごとに異なっている。また、明視野画像は、蛍光色素をからの光を透過するフィルタとは異なるフィルタを用いる必要がある。このため、各フィルタを透過した光は、それぞれに対応する各チャンネルを介して後述する撮像部１６０に取り込まれ、同一細胞の同一視野の別画像として撮像される。すなわち、撮像部１６０において、同一細胞の同一視野について、細胞を標識した標識物質の数に明視野画像の数を加えた数に応じた複数の画像が取得される。
【0079】
図９に示す例では、図９（Ａ）及び（Ｂ）において、第１のチャンネル（Ｃｈ１）は、明視野撮像画像を示す。図９（Ａ）及び（Ｂ）において、第２のチャンネル（Ｃｈ２）、第３のチャンネル（Ｃｈ３）、・・・第Ｘのチャンネル（ＣｈＸ）は、異なる複数の標識物質を撮像した各チャンネルを意図する。
【0080】
図９の例では、図９（Ａ）に示すように、陽性訓練画像７５Ｐには、第２の陽性コントロール細胞について、第１のチャンネルを介して撮像した第１の陽性訓練画像７５Ｐ１と、第２のチャンネルを介して第１の蛍光標識を撮像した第２の陽性訓練画像７５Ｐ２と、第３のチャンネルを介して第２の蛍光標識を撮像した第３の陽性訓練画像７５Ｐ３と、第Ｘまでのチャンネルを介して各蛍光標識を撮像した第Ｘの陽性訓練画像７５Ｐｘが含まれ得る。第１の陽性訓練画像７５Ｐ１から第Ｘの陽性訓練画像７５Ｐｘまでは、同一細胞の同一視野の画像として対応付けられている。第１の陽性訓練画像７５Ｐ１から第Ｘの陽性訓練画像７５Ｐは、次に画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１から第Ｘの陽性数値訓練データ７６Ｐｘに変換される。
【0081】
第１の陽性訓練画像７５Ｐ１を用いて、第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１の生成方法について説明する。撮像部１６０において撮像された各画像は、上述した前処理により、例えば、縦３２ピクセル×横３２ピクセルの画素数にトリミングしされ、訓練画像７５となっている。第１の陽性訓練画像７５Ｐ１は、例えば１６ビットのグレースケール画像として表される。したがって、各画素においてその画素の明るさが、１から６５，５３６までの６５，５３６階調の明るさの数値で示され得る。図９（Ａ）に示すように、第１の陽性訓練画像７５Ｐ１の各画素における明るさの階調を示す値が第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１であり、各画素に対応した数字の行列で表される。
【0082】
第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１と同様に、第２の陽性訓練画像７５Ｐ２から第Ｘの陽性訓練画像７５Ｐｘから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の陽性数値訓練データ７６Ｐ２から第Ｘの陽性数値訓練データ７６Ｐｘを生成することができる。
【0083】
次に、第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１から第Ｘの陽性数値訓練データ７６Ｐｘを、画素ごとに統合し、陽性統合訓練データ７７Ｐを生成する。図９（Ａ）に示すように、陽性統合訓練データ７７Ｐは、第１の陽性数値訓練データ７６ＰＡの各画素における数値が、第２の陽性数値訓練データ７６Ｐ２から第Ｘの陽性数値訓練データ７６Ｐｘの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0084】
次に陽性統合訓練データ７７Ｐに、この陽性統合訓練データ７７Ｐが第２の陽性コントロール細胞に由来することを示すラベル値７９Ｐを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐを生成する。第２の陽性コントロール細胞であることを示すラベルとして、図９（Ａ）では「２」を付している。
【0085】
陰性訓練画像７５Ｎからも、ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐを生成する場合と同様にしてラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを生成する。
【0086】
図９（Ｂ）に示すように、陰性訓練画像７５Ｎは、第２の陰性コントロール細胞について、陽性訓練画像７５Ｐと同様に、第１のチャンネルから第Ｘの画像を介して取得した第１の陰性訓練画像７５Ｎ１から第Ｘの陰性訓練画像７５Ｎｘを含む。各画素における光の明るさの数値化は、第１の陽性訓練画像７５ＰＡから第Ｘの陽性訓練画像７５Ｐｘから第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１から第Ｘの陽性数値訓練データ７６Ｐｘを取得する場合と同様である。第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１と同じ手法により、第１の陰性訓練画像７５Ｎ１から、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の陰性数値訓練データ７６Ｎ１を生成することができる。
【0087】
同様に、第２の陰性訓練画像７５Ｎ２から第Ｘの第２の陰性訓練画像７５Ｎｘから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の陰性数値訓練データ７６Ｎ２から第Ｘの陰性数値訓練データ７６Ｎｘを生成することができる。
【0088】
図９（Ｂ）に示すように、陽性統合訓練データ７７Ｐを生成した方法にしたがって、第１の陰性数値訓練データ７６Ｎ１から第Ｘの陰性数値訓練データ７６Ｎｘを、画素ごとに統合し、陰性統合訓練データ７７Ｎを生成する。図９（Ｂ）に示すように、陰性統合訓練データ７７Ｎは、第１の陰性数値訓練データ７６Ｎ１の各画素における数値が、第２の陰性数値訓練データ７６Ｎ２から第Ｘの陰性数値訓練データ７６Ｎｘの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0089】
次に陰性統合訓練データ７７Ｎに、この陰性統合訓練データ７７Ｎが第２の陰性コントロール細胞に由来することを示すラベル値７９Ｎを付し、ラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを生成する。第２の陰性コントロール細胞であることを示すラベルとして、図９（Ｂ）では「１」を付している。
【0090】
図１０には、第１の人工知能アルゴリズム５３に生成したラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐと、ラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを入力する方法を示す。ニューラルネットワーク構造を有する第１の人工知能アルゴリズム５３における入力層５３ａのノード数は、訓練画像７５のピクセル数（上記例では３２×３２＝１０２４）と１つの細胞に対するチャンネル数（上記例では、１からＸまでのＸチャンネル）の積に対応している。ニューラルネットワークの入力層５３ａには、ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐの陽性統合訓練データ７７Ｐに相当するデータを入力する。ニューラルネットワークの出力層５３ｂには、入力層５３ａに入力されたデータに対応するラベル値７９Ｐを入力する。また、ニューラルネットワークの入力層５３ａには、ラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎの陰性統合訓練データ７７Ｎに対応するデータを入力する。ニューラルネットワークの出力層５３ｂには、入力層５３ａに入力されたデータに対応するラベル値７９Ｎを入力する。これらの入力により、ニューラルネットワークの中間層５３ｃにおける各重みを計算し、第１の人工知能アルゴリズム５３を訓練し、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３を生成する。
【0091】
（２）解析用データの生成
図１１を用いて解析画像８５から、統合解析データ７２の生成方法と、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３を使用した細胞解析方法について説明する。解析画像８５は、訓練画像７５を撮像した方法と同様に撮像され、前処理され得る。
図１１を用いて解析画像８５から、統合解析データ７２の生成方法と、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３を使用した細胞解析方法について説明する。解析画像８５は、訓練画像７５を撮像した方法と同様に撮像され、前処理され得る。
【0092】
図１１に示すように、解析画像８５は、解析対象細胞について、第１のチャンネルを介して撮像した明視野画像である第１の解析画像８５Ｔ１と、第２のチャンネルから第Ｘのチャンネルを介して第２から第Ｘの蛍光標識を撮像した第２の解析画像８５Ｔ２から第Ｘの解析画像８５Ｔｘとを含む。撮像及び前処理、各画素における光の明るさの数値化は、第１の陽性訓練画像７５Ｐ１から第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１を取得する場合と同様である。第１の陽性数値訓練データ７６Ｐ１と同じ手法により、第１の解析画像８５Ｔ１から、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第１の数値解析データ８６Ｔ１を生成することができる。
【0093】
同様に、第２の解析画像８５Ｔ２から第Ｘの解析画像８５Ｔｘから、画像内の各画素（ピクセル）における、撮像された光の明るさを数値で示した第２の数値解析データ８６Ｔ２から第Ｘの数値解析データ８６Ｔｘを生成することができる。
【0094】
図１１に示すように、陽性統合訓練データ７７Ｐを生成した方法にしたがって、フローセル１１０を流れる細胞を撮像し、生成した第１の数値解析データ８６Ｔ１から第Ｘの数値解析データ８６Ｔｘを、画素ごとに統合し統合解析データ８７を生成する。図１１に示すように、統合解析データ８７は、第１の数値解析データ８６Ｔ１の各画素における数値が、第２の数値解析データ８６Ｔ２から第Ｘの数値解析データ８６Ｔｘの対応する各画素における値と並べて示された行列データとなっている。
【0095】
図１１に示すように、フローセル１１を流れる細胞を撮像部１６０で撮像し、解析画像８５を生成する。フローセル１１を流れる細胞を撮像することにより、短時間で多数の解析画像８５を生成することができ、多数の細胞について短時間での解析が可能となる。検体に含まれる異常細胞は、本来その検体中に存在すべき正常細胞の数と比較すると非常に少ない場合があるが、多数の細胞について短時間での解析が可能な本解析方法によれば、異常細胞の見落としを抑制することができる。生成された統合解析データ８７を訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３内のニューラルネットワークの入力層６３ａに入力する。入力された統合解析データ８７に含まれる値は、ニューラルネットワークの中間層６３ｃを経て、ニューラルネットワークの出力層６３ｂから、解析対象細胞が末梢循環腫瘍細胞であるか否かを示すラベル値８９を出力する。図１１に示す例では、解析対象細胞が、末梢循環腫瘍細胞でないと判定した場合には、ラベル値として「１」を出力し、末梢循環腫瘍細胞であると判定した場合には、ラベル値として「２」を出力する。ラベル値に替えて、「無」、「有」や「正常」、「異常」等のラベルを出力してもよい。
【0096】
（３）その他の構成
ｉ．本実施形態で使用される訓練画像７５及び解析画像８５は、ＥＤＦフィルタを使用して撮像した画像に対し、復元処理を行っていない画像であることが好ましい。
ｉ．本実施形態で使用される訓練画像７５及び解析画像８５は、ＥＤＦフィルタを使用して撮像した画像に対し、復元処理を行っていない画像であることが好ましい。
【0097】
ｉｉ．訓練画像７５及び解析画像８５からは、撮像の際、焦点の合っていない画像は除かれ得る。
【0098】
ｉｉｉ．本実施形態で使用される訓練画像７５及び解析画像８５は、例示的に画素数を縦３２ピクセル×横３２ピクセルとなるようにトリミングしているが、画像の大きさは細胞全体が画像内に収まる限り限定されない。画像の縦方向の画素数と、横方向の画素数は、必ずしも同じである必要はない。しかし、第１の人工知能アルゴリズム５３を訓練するための訓練画像７５と、前記訓練画像７５を用いて訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３に入力する統合解析データ８７を生成するための解析画像８５は、同じ画素数であって、縦方向と横方向の画素数も同じであることが好ましい。
【0099】
ｉｖ．本実施形態では、訓練画像７０及び解析画像８０は、１６ビットのグレースケール画像を使用している。しかし、明るさの階調は１６ビットの他、８ビット、３２ビット等であってもよい。また、本実施形態では、各数値訓練データ７６Ｐ１から数値訓練データ７６Ｐｘ、数値訓練データ７６Ｎ１から数値訓練データ７６Ｎｘについて、１６ビット（６５，５３６階調）で表された明るさの数値をそのまま使用しているが、これらの数値を、一定幅の階調でまとめる低次元化処理を行い、低次元化後の数値を各数値訓練データ７６Ｐ１から数値訓練データ７６Ｐｘ、数値訓練データ７６Ｎ１から数値訓練データ７６Ｎｘとして使用してもよい。この場合、訓練画像７０及び解析画像８０に対して同じ処理を行うことが好ましい。
【0100】
３．第２の人工知能アルゴリズムを使った細胞解析方法
第２の人工知能アルゴリズム９４の訓練方法と訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７を使った細胞の解析方法について図１２及び図１３を用いて説明する。第２の人工知能アルゴリズム９４，９７は、ニューラルネットワーク構造を有する深層学習アルゴリズム以外のアルゴリズムであり得る。第２の人工知能アルゴリズム９４は、上述した第２の陽性コントロール細胞又は第２の陰性コントロール細胞から、ユーザが定めた特徴量を抽出し、抽出した特徴量と、対応する第２の陽性コントロール細胞又は第２の陰性コントロール細胞の性状を示すラベルとを訓練データとして用いて訓練される。また、訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７は、訓練データを生成する際に抽出された特徴量に対応する特徴量を解析対象画像から抽出し、これを解析データとして細胞の性状を示すデータを生成する。
第２の人工知能アルゴリズム９４の訓練方法と訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７を使った細胞の解析方法について図１２及び図１３を用いて説明する。第２の人工知能アルゴリズム９４，９７は、ニューラルネットワーク構造を有する深層学習アルゴリズム以外のアルゴリズムであり得る。第２の人工知能アルゴリズム９４は、上述した第２の陽性コントロール細胞又は第２の陰性コントロール細胞から、ユーザが定めた特徴量を抽出し、抽出した特徴量と、対応する第２の陽性コントロール細胞又は第２の陰性コントロール細胞の性状を示すラベルとを訓練データとして用いて訓練される。また、訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７は、訓練データを生成する際に抽出された特徴量に対応する特徴量を解析対象画像から抽出し、これを解析データとして細胞の性状を示すデータを生成する。
【0101】
本実施形態において、第２の人工知能アルゴリズム９４，９７として使用され得るアルゴリズムは、ランダムフォレスト、勾配ブースティング、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰、マトリックス フラクトリゼーション、ノンネガティブ マトリックス フラクトリゼーション、カーネル マトリックス フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、協調フィルタリング等を挙げることができる。第２の人工知能アルゴリズム９４，９７として好ましくは、ランダムフォレスト、又は勾配ブースティングである。
【0102】
第２の人工知能アルゴリズム９４，９７としては、例えば、Ｐｙｔｈｏｎ社から提供されるものを使用することができる。
【0103】
ここで「訓練」又は「訓練する」という用語は、「生成」又は「生成する」という用語に置き換えて使用される場合がある。
【0104】
（１）訓練データの生成
図１２（Ａ）に示すように、本実施形態では、上記２－２．において使用した第２の陽性コントロール細胞を撮像した陽性訓練画像９０Ａと、上記２－２．において使用した第２の陰性コントロール細胞を撮像した陰性訓練画像９０Ｂから、それぞれ陽性訓練データ９１Ａと、陰性訓練データ９１Ｂを生成する。陽性訓練画像９０Ａと陰性訓練画像９０Ｂを併せて、訓練画像９０と呼ぶ場合がある。また、陽性訓練データ９１Ａと、陰性訓練データ９１Ｂとを併せて訓練データ９１と呼ぶことがある。
図１２（Ａ）に示すように、本実施形態では、上記２－２．において使用した第２の陽性コントロール細胞を撮像した陽性訓練画像９０Ａと、上記２－２．において使用した第２の陰性コントロール細胞を撮像した陰性訓練画像９０Ｂから、それぞれ陽性訓練データ９１Ａと、陰性訓練データ９１Ｂを生成する。陽性訓練画像９０Ａと陰性訓練画像９０Ｂを併せて、訓練画像９０と呼ぶ場合がある。また、陽性訓練データ９１Ａと、陰性訓練データ９１Ｂとを併せて訓練データ９１と呼ぶことがある。
【0105】
末梢循環腫瘍細胞を検出する場合、訓練画像９０として使用される、後述する撮像部１６０によって撮像される画像は、上記２－２．と同様に明視野画像、及び／又は蛍光画像であり得る。明視野画像は、細胞の位相差を撮像であり得る。訓練画像９０は、上記２－２．（１）と同様に取得することができる。
【0106】
訓練データ９１としては、例えば図１３に示す特徴量を例示することができる。図１３に示す特徴量は、５つのカテゴリに分類し得る。前記カテゴリは、細胞の大きさ（Ｓｉｚｅ）に関する情報、細胞の配置（Ｌｏｃａｔｉｏｎ）に関する情報、細胞の形状（Ｓｈａｐｅ）に関する情報、細胞のテクスチャ（Ｔｅｘｔｕｒｅ）に関する情報、細胞画像から取得される光の強度（Ｓｉｇｎａｌ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）である。各カテゴリに含まれる特徴量の詳細は、図１３に示す通りである。これらの特徴量は、１又は２以上を組み合わせて使用することができる。特徴量には、少なくとも細胞の大きさに関する情報から選択される少なくとも１つの情報が含まれることが好ましい。より好ましくは、特徴量には、少なくとも細胞の面積に関する情報が含まれることが好ましい。これらの特徴量は、例えば上述の解析ソフト（ＩＤＥＡＳ）を使用して決定することができる。
【0107】
図１４には、代表的な特徴量の説明を示す。図１４（Ａ）は、図１３におけるＨｅｉｇｈｔ及びＷｉｄｔｈの説明を示す。Ｈｅｉｇｈｔ（高さ）は、例示的には、画像上で細胞を囲むことができる最小の四角形（好ましくは正長方形、又は正方形）の長辺（正方形の場合は一辺）の長さを意図する。Ｗｉｄｔｈ（幅）は、例示的には、前記四角形の短辺（正方形の場合は一辺）の長さを意図する。図１４（Ｂ）は、図１３におけるＭａｊｏｒ Ａｘｉｓ（長軸）及びＭｉｎoｒ Ａｘｉｓ（短軸）の説明を示す。Ｍａｊｏｒ Ａｘｉｓは、例示的には、画像上で細胞を囲むことができる楕円（正楕円であることが好ましい）であって、前記楕円の重心が細胞の重心と重なり、かつ細胞を囲むことができる最小の楕円の長径を意図する。Ｍｉｎｏｒ Ａｘｉｓは、前記楕円の短径を意図する。Ｍｉｎｏｒ Ａｘｉｓは、例示的には、前記楕円の短径を意図する。
【0108】
図１４（Ｃ）には、細胞のＬｅｎｇｔｈ（長さ）、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ Ｍａｘ（最大厚み）、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｍｉｎ（最小厚み）の説明を示す。細胞のＬｅｎｇｔｈは、図１４（Ａ）に示すＨｅｉｇｈｔとは異なり、画像上で細胞の片側の先端ともう一方の先端とを結ぶ線分を仮定した時に最も長い線の長さを意図する。Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ Ｍａｘは、Ｌｅｎｇｔｈを表す線分と直行する線分であって細胞の輪郭線により区切られる内側の線分を仮定した時に、最も長い線分の長さを意図する。Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｍｉｎは、Ｌｅｎｇｔｈを表す線分と直行する線分であって細胞の輪郭線により区切られる内側の線分を仮定した時に、最も短い線分の長さを意図する。
【0109】
図１４（Ｄ）には、Ａｓｐｅｃｔ Ｒａｔｉｏ（アスペクト比）、Ｅｌｏｎｇａｔｅｄｎｅｓｓ（伸び）、Ｓｈａｐｅ Ｒａｔｉｏ（形状比）の説明を示す。Ａｓｐｅｃｔ Ｒａｔｉｏは、Ｍｉｎｏｒ Ａｘｉｓの長さをＭａｊｏｒ Ａｘｉｓの長さで割った値を意図する。Ｅｌｏｎｇａｔｅｄｎｅｓｓは、Ｈｅｉｇｈｔの値をＷｉｄｔｈの値で割った値を意図する。Ｓｈａｐｅ Ｒａｔｉｏは、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｍｉｎの値をＴｈｉｃｋｎｅｓｓ Ｍａｘの値で割った値を意図する。
【0110】
図１４（Ｅ）には、ｌｏｂｅ ｓｙｍｍｅｔｒｙ（分葉）の説明を示す。図１４（Ｅ）には、２ ｌｏｂｅ ｓｙｍｍｅｔｒｙ（２分葉）、３ ｌｏｂｅ ｓｙｍｍｅｔｒｙ（３分葉）、４ ｌｏｂｅ ｓｙｍｍｅｔｒｙ（４分葉）の例を示す。分葉は、１つの細胞が葉に分かれていることを意図する。
【0111】
図１２（Ａ）に示すように、陽性訓練データ９１Ａは、第２の陽性コントロール細胞に由来することを示すラベル値９３Ａである、例えば「２」と組み合わされて、ラベル付き陽性訓練データ９２Ａとして、第２の人工知能アルゴリズム９４に入力される。陰性訓練データ９１Ｂは、第２の陰性コントロール細胞に由来することを示すラベル値９３Ｂである、例えば「１」と組み合わされて、ラベル付き陰性訓練データ９２Ｂとして、第２の人工知能アルゴリズム９４に入力される。ラベル付き陽性訓練データ９２Ａ及びラベル付き陰性訓練データ９２Ｂにより第２の人工知能アルゴリズム９４が訓練される。
【0112】
ここで、図１２の例では、明視野画像のみ示しているが、上記２－２．において示したように複数のチャンネルを使って、複数の蛍光標識を撮像した場合には、チャンネルごとに、陽性訓練データ９１Ａ及び陰性訓練データ９１Ｂを取得し、それぞれについてラベル付き陽性訓練データ９２Ａ及びラベル付き陰性訓練データ９２Ｂを生成し第２の人工知能アルゴリズム９４に入力する。
【0113】
ここで、ラベル付き陽性訓練データ９２Ａ及びラベル付き陰性訓練データ９２Ｂを併せて訓練データ９２ともいう。
【0114】
訓練データ９２により第２の人工知能アルゴリズム９４が訓練され、訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７が生成される。
【0115】
（２）解析用データの生成と細胞解析
図１２（Ｂ）に、フローセル１１０を流れる細胞を撮像した第３の解析画像９５から、解析データ９６を生成し、訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７を使用する細胞解析方法を示す。訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７は、解析データ９６を使用して、解析対象細胞の性状を示すデータ９８を生成する。図１２（Ｂ）に示すように、フローセル１１０を流れる細胞を撮像部１６０で撮像し、第３の解析画像９５を生成する。解析データ９６は、訓練画像９０と同様の方法で撮像された第３の解析画像９５から生成され得る。解析データ９６は、第３の訓練データに対応する特徴量であることが好ましい。
図１２（Ｂ）に、フローセル１１０を流れる細胞を撮像した第３の解析画像９５から、解析データ９６を生成し、訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７を使用する細胞解析方法を示す。訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７は、解析データ９６を使用して、解析対象細胞の性状を示すデータ９８を生成する。図１２（Ｂ）に示すように、フローセル１１０を流れる細胞を撮像部１６０で撮像し、第３の解析画像９５を生成する。解析データ９６は、訓練画像９０と同様の方法で撮像された第３の解析画像９５から生成され得る。解析データ９６は、第３の訓練データに対応する特徴量であることが好ましい。
【0116】
解析データ９６を訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７に入力することで、細胞の正常又は異常を示すデータとして、解析対象細胞が、末梢循環腫瘍細胞であるかいなかを示すデータ９８を生成する。例えば、解析対象細胞が、末梢循環腫瘍細胞でないと判定した場合には、ラベル値として「１」を出力し、末梢循環腫瘍細胞であると判定した場合には、ラベル値として「２」を出力する。ラベル値に替えて、「無」、「有」や「正常」、「異常」等のラベルを出力してもよい。
【0117】
４．細胞解析システム
以下、図１５から図２５を用いて、第１から第３の実施形態にかかる細胞解析システム１０００，２０００，３０００について説明する。以下の説明において、第１の人工知能アルゴリズム５０，第１の人工知能アルゴリズム５３、及び第２の人工知能アルゴリズム９４は、区別せずに「人工知能アルゴリズム」と称する場合がある。
以下、図１５から図２５を用いて、第１から第３の実施形態にかかる細胞解析システム１０００，２０００，３０００について説明する。以下の説明において、第１の人工知能アルゴリズム５０，第１の人工知能アルゴリズム５３、及び第２の人工知能アルゴリズム９４は、区別せずに「人工知能アルゴリズム」と称する場合がある。
【0118】
４－１．細胞解析システムの第１の実施形態
図１５に、第１の実施形態に係る細胞解析システム１０００のハードウエアの構成を示す。細胞解析システム１０００は、人工知能アルゴリズム９４を訓練するための訓練装置２００Ａと、細胞撮像装置１００Ａと、細胞解析装置４００Ａを備え得る。細胞撮像装置１００Ａと細胞解析装置４００Ａは通信可能に接続されている。また、訓練装置２００Ａと、細胞解析装置４００Ａは、有線又は無線のネットワークで接続されうる。
図１５に、第１の実施形態に係る細胞解析システム１０００のハードウエアの構成を示す。細胞解析システム１０００は、人工知能アルゴリズム９４を訓練するための訓練装置２００Ａと、細胞撮像装置１００Ａと、細胞解析装置４００Ａを備え得る。細胞撮像装置１００Ａと細胞解析装置４００Ａは通信可能に接続されている。また、訓練装置２００Ａと、細胞解析装置４００Ａは、有線又は無線のネットワークで接続されうる。
【0119】
４－１－１．訓練装置
（１）ハードウエアの構成
図１６を用いて訓練装置２００Ａのハードウエアの構成を説明する。訓練装置２００Ａは、制御部２０Ａと、入力部２６と、出力部２７と、メディアドライブＤ９８を備える。また、訓練装置２００Ａはネットワーク９９と接続可能である。
（１）ハードウエアの構成
図１６を用いて訓練装置２００Ａのハードウエアの構成を説明する。訓練装置２００Ａは、制御部２０Ａと、入力部２６と、出力部２７と、メディアドライブＤ９８を備える。また、訓練装置２００Ａはネットワーク９９と接続可能である。
【0120】
制御部２０Ａは、後述するデータ処理を行うＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）２１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ２２と、後述するプログラム及び処理データを記録する記憶部２３と、各部の間でデータを伝送するバス２４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース（Ｉ／Ｆ）部２５と、ＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）２９とを備えている。入力部２６及び出力部２７は、Ｉ／Ｆ部２５を介して制御部２０Ａに接続されている。例示的には、入力部２６はキーボード又はマウス等の入力装置であり、出力部２７は液晶ディスプレイ等の表示装置である。ＧＰＵ２９は、ＣＰＵ２１が行う演算処理（例えば、並列演算処理）を補助するアクセラレータとして機能する。以下の説明においてＣＰＵ２１が行う処理とは、ＣＰＵ２１がＧＰＵ２９をアクセラレータとして用いて行う処理も含むことを意味する。ここで、ＧＰＵ２９に代えて、ニューラルネットワークの計算に好ましい、チップを搭載してもよい。このようなチップとして、例えば、ＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ－Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｇａｔｅ Ａｒｒａｙ）、ＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｃｉｒｃｕｉｔ）、Ｍｙｒｉａｄ Ｘ（Ｉｎｔｅｌ）等を挙げることができる。
【0121】
また、制御部２０Ａは、以下の図１８で説明する各ステップの処理を行うために、人工知能アルゴリズムを訓練するための訓練プログラム及び訓練前の人工知能アルゴリズムを、例えば実行形式で記憶部２３に予め記録している。実行形式は、例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される形式である。制御部２０Ａは、オペレーティングシステムと、記憶部２３に記録した訓練プログラムを協働させて、訓練前の人工知能アルゴリズムの訓練処理を行う。
【0122】
以下の説明においては、特に断らない限り、制御部２０Ａが行う処理は、記憶部２３又はメモリ２２に格納されたプログラム及び人工知能アルゴリズムに基づいて、ＣＰＵ２１又はＣＰＵ２１及びＧＰＵ２９が行う処理を意味する。ＣＰＵ２１はメモリ２２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を一時記憶し、記憶部２３に演算結果等の長期保存するデータを適宜記録する。
【0123】
（２）訓練装置の機能構成
図１７に、訓練装置２００Ａの機能構成を示す。訓練装置２００Ａは、訓練データ生成部２０１と、訓練データ入力部２０２と、アルゴリズム更新部２０３と、訓練データデータベース（ＤＢ）２０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）２０５とを備える。図１８（Ａ）に示すステップＳ１１及び図１８（Ｂ）に示すステップＳ１１１が訓練データ生成部２０１に該当する。図１８（Ａ）に示すステップＳ１２及び図１８（Ｂ）に示すステップＳ１１２が訓練データ入力部２０２に該当する。図１８（Ａ）に示すステップＳ１４がアルゴリズム更新部２０３に該当する。
図１７に、訓練装置２００Ａの機能構成を示す。訓練装置２００Ａは、訓練データ生成部２０１と、訓練データ入力部２０２と、アルゴリズム更新部２０３と、訓練データデータベース（ＤＢ）２０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）２０５とを備える。図１８（Ａ）に示すステップＳ１１及び図１８（Ｂ）に示すステップＳ１１１が訓練データ生成部２０１に該当する。図１８（Ａ）に示すステップＳ１２及び図１８（Ｂ）に示すステップＳ１１２が訓練データ入力部２０２に該当する。図１８（Ａ）に示すステップＳ１４がアルゴリズム更新部２０３に該当する。
【0124】
訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢ，７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘ，９０Ａ，９０Ｂは、細胞撮像装置１００Ａから細胞解析装置４００Ａによって予め取得され、訓練装置２００Ａの制御部２０Ａの記憶部２３又はメモリ２２に予め記憶されている。訓練装置２００Ａは、訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢ，７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘ，９０Ａ，９０Ｂを細胞解析装置４００Ａからネットワーク経由で取得してもよく、メディアドライブＤ９８を介して取得してもよい。訓練データデータベース（ＤＢ）２０４は、生成された訓練データ７３，７８，９２を格納する。訓練前の人工知能アルゴリズムは、アルゴリズムデータベース２０５に予め格納されている。訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０は、染色体異常を検査するための検査項目及び解析項目と対応付けられて、アルゴリズムデータベース２０５に記録され得る。訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３は、末梢循環腫瘍細胞を検査するための検査項目及び解析項目と対応付けられて、アルゴリズムデータベース２０５に記録され得る。訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７は、入力すべき特徴量の項目と対応付けられて、アルゴリズムデータベース２０５に記録され得る。
【0125】
（３）訓練処理
訓練装置２００Ａの制御部２０Ａは、図１８に示す訓練処理を行う。
訓練装置２００Ａの制御部２０Ａは、図１８に示す訓練処理を行う。
【0126】
はじめに、ユーザからの処理開始の要求に従って、制御部２０ＡのＣＰＵ２１は、記憶部２３又はメモリ２２に記憶された訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢ；訓練画像７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘ、又は訓練画像９０Ａ，９０Ｂを取得する。訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢは第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練するために、訓練画像７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘは第１の人工知能アルゴリズム５３を訓練するために、訓練画像９０Ａ，９０Ｂは第２の人工知能アルゴリズム９４を訓練するために、それぞれ使用され得る。
【0127】
ｉ．第１の人工知能アルゴリズム５０の訓練処理
制御部２０Ａは、図１８（Ａ）のステップＳ１１において、陽性訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢから陽性統合訓練データ７２Ｐを生成し、陰性訓練画像７０ＮＡ，７０ＮＢから陰性統合訓練データ７２Ｎを生成する。制御部２０Ａは、陽性統合訓練データ７２Ｐと陰性統合訓練データ７２Ｎのそれぞれに対応するラベル値７４Ｐ又はラベル値７４Ｎを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを生成する。ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎは、訓練データ７３として記憶部２３に記録される。ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎの生成方法は、上記２－１．で説明した通りである。
制御部２０Ａは、図１８（Ａ）のステップＳ１１において、陽性訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢから陽性統合訓練データ７２Ｐを生成し、陰性訓練画像７０ＮＡ，７０ＮＢから陰性統合訓練データ７２Ｎを生成する。制御部２０Ａは、陽性統合訓練データ７２Ｐと陰性統合訓練データ７２Ｎのそれぞれに対応するラベル値７４Ｐ又はラベル値７４Ｎを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを生成する。ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎは、訓練データ７３として記憶部２３に記録される。ラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎの生成方法は、上記２－１．で説明した通りである。
【0128】
次に、制御部２０Ａは、図１８（Ａ）のステップＳ１２において、生成したラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを第１の人工知能アルゴリズム５０に入力し、第１の人工知能アルゴリズム５０を訓練する。第１の人工知能アルゴリズム５０の訓練結果は複数のラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎを用いて訓練する度に蓄積される。
【0129】
続いて、制御部２０Ａは、図１８（Ａ）のステップＳ１３において、予め定められた所定の試行回数分の訓練結果が蓄積されているか否かを判断する。訓練結果が所定の試行回数分蓄積されている場合（「ＹＥＳ」の場合）、制御部２０ＡはステップＳ１４の処理に進み、訓練結果が所定の試行回数分蓄積されていない場合（「ＮＯ」の場合）、制御部２０ＡはステップＳ１５の処理に進む。
【0130】
訓練結果が所定の試行回数分蓄積されている場合、ステップＳ１４において、制御部２０Ａは、ステップＳ１２において蓄積しておいた訓練結果を用いて、第１の人工知能アルゴリズム５０の重みｗ（結合重みｗ）を更新する。
【0131】
次に、制御部２０Ａは、ステップＳ１５において、第１の人工知能アルゴリズム５０を規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎで訓練したか否かを判断する。規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎで訓練した場合（「ＹＥＳ」の場合）には、訓練処理を終了する。制御部２０Ａは、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０を記憶部２３に格納する。
【0132】
第１の人工知能アルゴリズム５０を規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７３Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７３Ｎで訓練していない場合（「ＮＯ」の場合）には、制御部２０Ａは、ステップＳ１５からステップＳ１６に進み、次の陽性訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ及び陰性訓練画像７０ＮＡ，７０ＮＢについてステップＳ１１からステップＳ１５までの処理を行う。
【0133】
ｉｉ．第１の人工知能アルゴリズム５３の訓練処理
制御部２０Ａは、図１８（Ａ）のステップＳ１１において、陽性訓練画像７５Ｐ１から７５Ｐｘから陽性統合訓練データ７７Ｐを生成し、陰性訓練画像７５Ｎ１から７５Ｎｘから陰性統合訓練データ７７Ｎを生成する。制御部２０Ａは、陽性統合訓練データ７７Ｐと陰性統合訓練データ７７Ｎのそれぞれに対応するラベル値７９Ｐ又はラベル値７９Ｎを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを生成する。ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎは、訓練データ７８として記憶部２３に記録される。ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎの生成方法は、上記２－２．で説明した通りである。
制御部２０Ａは、図１８（Ａ）のステップＳ１１において、陽性訓練画像７５Ｐ１から７５Ｐｘから陽性統合訓練データ７７Ｐを生成し、陰性訓練画像７５Ｎ１から７５Ｎｘから陰性統合訓練データ７７Ｎを生成する。制御部２０Ａは、陽性統合訓練データ７７Ｐと陰性統合訓練データ７７Ｎのそれぞれに対応するラベル値７９Ｐ又はラベル値７９Ｎを付し、ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを生成する。ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ又はラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎは、訓練データ７８として記憶部２３に記録される。ラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎの生成方法は、上記２－２．で説明した通りである。
【0134】
次に、制御部２０Ａは、図１８（Ａ）のステップＳ１２において、生成したラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを第１の人工知能アルゴリズム５３に入力し、第１の人工知能アルゴリズム５３を訓練する。第１の人工知能アルゴリズム５３の訓練結果は複数のラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎを用いて訓練する度に蓄積される。
【0135】
続いて、制御部２０Ａは、図１８のステップＳ１３において、予め定められた所定の試行回数分の訓練結果が蓄積されているか否かを判断する。訓練結果が所定の試行回数分蓄積されている場合（「ＹＥＳ」の場合）、制御部２０ＡはステップＳ１４の処理に進み、訓練結果が所定の試行回数分蓄積されていない場合（「ＮＯ」の場合）、制御部２０ＡはステップＳ１５の処理に進む。
【0136】
訓練結果が所定の試行回数分蓄積されている場合、ステップＳ１４において、制御部２０Ａは、ステップＳ１２において蓄積しておいた訓練結果を用いて、第１の人工知能アルゴリズム５３の重みｗ（結合重みｗ）を更新する。
【0137】
次に、制御部２０Ａは、ステップＳ１５において、第１の人工知能アルゴリズム５３を規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎで訓練したか否かを判断する。規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎで訓練した場合（「ＹＥＳ」の場合）には、訓練処理を終了する。制御部２０Ａは、訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３を記憶部２３に格納する。
【0138】
第１の人工知能アルゴリズム５３を規定数のラベル付き陽性統合訓練データ７８Ｐ及びラベル付き陰性統合訓練データ７８Ｎで訓練していない場合（「ＮＯ」の場合）には、制御部２０Ａは、ステップＳ１５からステップＳ１６に進み、次の陽性訓練画像７５Ｐ１から７５Ｐｘ及び陰性訓練画像７５Ｎ１から７５ＮｘについてステップＳ１１からステップＳ１５までの処理を行う。
【0139】
ｉｉｉ．第２の人工知能アルゴリズム９４の訓練処理
制御部２０Ａは、図１８（Ｂ）のステップＳ１１１において、陽性訓練画像９０Ａから陽性訓練データ９１Ａを生成し、陰性訓練画像９０Ｂから陰性訓練データ９１Ｂを生成する。制御部２０Ａは、陽性訓練データ９１Ａと陰性訓練データ９１Ｂのそれぞれに対応するラベル値９３Ｐ又はラベル値９３Ｎを付し、ラベル付き陽性訓練データ９２Ａ又はラベル付き陰性訓練データ９２Ｂを生成する。ラベル付き陽性訓練データ９２Ａ又はラベル付き陰性訓練データ９２Ｂは、訓練データ９２として記憶部２３に記録される。ラベル付き陽性訓練データ９２Ａ及びラベル付き陰性訓練データ９２Ｂの生成方法は、上記３．で説明した通りである。
制御部２０Ａは、図１８（Ｂ）のステップＳ１１１において、陽性訓練画像９０Ａから陽性訓練データ９１Ａを生成し、陰性訓練画像９０Ｂから陰性訓練データ９１Ｂを生成する。制御部２０Ａは、陽性訓練データ９１Ａと陰性訓練データ９１Ｂのそれぞれに対応するラベル値９３Ｐ又はラベル値９３Ｎを付し、ラベル付き陽性訓練データ９２Ａ又はラベル付き陰性訓練データ９２Ｂを生成する。ラベル付き陽性訓練データ９２Ａ又はラベル付き陰性訓練データ９２Ｂは、訓練データ９２として記憶部２３に記録される。ラベル付き陽性訓練データ９２Ａ及びラベル付き陰性訓練データ９２Ｂの生成方法は、上記３．で説明した通りである。
【0140】
次に、制御部２０Ａは、図１８（Ｂ）のステップＳ１１２において、生成したラベル付き陽性訓練データ９２Ａ及びラベル付き陰性訓練データ９２Ｂを第２の人工知能アルゴリズム９４に入力し、第２の人工知能アルゴリズム９４を訓練する。
【0141】
次に、制御部２０Ａは、ステップＳ１１３において、第２の人工知能アルゴリズム９４を規定数のラベル付き陽性訓練データ９２Ａ及びラベル付き陰性訓練データ９２Ｂで訓練したか否かを判断する。規定数のラベル付き陽性訓練データ９２Ａ及びラベル付き陰性訓練データ９２Ｂで訓練した場合（「ＹＥＳ」の場合）には、訓練処理を終了する。制御部２０Ａは、訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７を記憶部２３に格納する。
【0142】
第２の人工知能アルゴリズム９４を規定数のラベル付き陽性訓練データ９２Ａ及びラベル付き陰性訓練データ９２Ｂで訓練していない場合（「ＮＯ」の場合）には、制御部２０Ａは、ステップＳ１１３からステップＳ１１４に進み、次の陽性訓練画像９０Ａ及び陰性訓練画像９０ＢについてステップＳ１１１からステップＳ１１３までの処理を行う。
【0143】
（４）訓練プログラム
本実施形態は、ステップＳ１１～Ｓ１６又はＳ１１１～Ｓ１１４の処理をコンピュータに実行させる、人工知能アルゴリズムを訓練するためのコンピュータプログラムを含む。
本実施形態は、ステップＳ１１～Ｓ１６又はＳ１１１～Ｓ１１４の処理をコンピュータに実行させる、人工知能アルゴリズムを訓練するためのコンピュータプログラムを含む。
【0144】
さらに、本実施形態のある実施形態は、前記コンピュータプログラムを記憶した、記憶媒体等のプログラム製品に関する。すなわち、前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に格納され得る。記憶媒体へのプログラムの記録形式は、訓練装置２００Ａがプログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記録は、不揮発性であることが好ましい。
【0145】
ここで、「プログラム」とは、ＣＰＵにより、直接実行可能なプログラムだけでなく、ソース形式のプログラム、圧縮処理がされたプログラム、暗号化されたプログラム等を含む概念である。
【0146】
４－１－２．細胞撮像装置
訓練画像７０，７５，９０及び／又は解析画像８０，８５，９５を撮像する細胞撮像装置１００Ａの構成を図１９に示す。図１９に示す細胞撮像装置１００Ａは、イメージングフローサイトメータを例示している。細胞撮像装置１００Ａの撮像装置としての動作は、細胞解析装置４００Ａによって制御される。
訓練画像７０，７５，９０及び／又は解析画像８０，８５，９５を撮像する細胞撮像装置１００Ａの構成を図１９に示す。図１９に示す細胞撮像装置１００Ａは、イメージングフローサイトメータを例示している。細胞撮像装置１００Ａの撮像装置としての動作は、細胞解析装置４００Ａによって制御される。
【0147】
例えば、上述した通り、染色体異常又は末梢循環腫瘍細胞は、１以上の蛍光色素を使用して標的部位を検出する。好ましくはＦＩＳＨ法は、２以上の蛍光色素を使用して第１の染色体上の標的部位と第２の染色体上の標的部位を検出する（「染色体」を修飾する「第１」及び「第２」は染色体番号を意味しない、包括的な数の概念である）。例えば、ＰＭＬ遺伝子座とハイブリダイズするプローブは、ＰＭＬ遺伝子座の塩基配列に相補的な配列を有する核酸が、波長λ１１の光が照射されることにより波長λ２１の第１蛍光を生じる第１蛍光色素によって標識されたものである。このプローブを使うことで、ＰＭＬ遺伝子座が、第１蛍光色素によって標識される。ＲＡＲＡ遺伝子座とハイブリダイズするプローブは、ＲＡＲＡ遺伝子座の塩基配列に相補的な配列を有する核酸が、波長λ１２の光が照射されることにより波長λ２２の第２蛍光を生じる第２蛍光色素によって標識されたものである。このプローブを使うことで、ＲＡＲＡ遺伝子座が、第２蛍光色素によって標識される。核は、波長λ１３の光が照射されることにより波長λ２３の第３蛍光を生じる核染色用色素によって染色される。波長λ１１、波長λ１２及び波長λ１３はいわゆる励起光である。また、波長λ１１４は、明視野観察を行うためのハロゲンランプ等から照射される光である。
【0148】
細胞撮像装置１００Ａは、フローセル１１０と、光源１２０～１２３と、集光レンズ１３０～１３３と、ダイクロイックミラー１４０～１４１と、集光レンズ１５０と、光学ユニット１５１と、集光レンズ１５２と、撮像部１６０と、を備えている。フローセル１１０の流路１１１には、試料１０が流される。
【0149】
光源１２０～１２３は、フローセル１１０を下から上に流れる試料１０に光を照射する。光源１２０～１２３は、例えば半導体レーザー光源により構成される。光源１２０～１２３からは、それぞれ波長λ１１～λ１４の光が出射される。
【0150】
集光レンズ１３０～１３３は、光源１２０～１２３から出射された波長λ１１～λ１４の光をそれぞれ集光する。ダイクロイックミラー１４０は、波長λ１１の光を透過させ、波長λ１２の光を屈折させる。ダイクロイックミラー１４１は、波長λ１１及びλ１２の光を透過させ、波長λ１３の光を屈折させる。こうして、波長λ１１～λ１４の光が、フローセル１１０の流路１１１を流れる試料１０に照射される。なお、細胞撮像装置１００Ａが備える半導体レーザー光源の数は１以上であれば制限されない。半導体レーザー光源の数は、例えば、１、２、３、４、５又は６の中から選択することができる。
【0151】
フローセル１１０を流れる試料１０に波長λ１１～λ１３の光が照射されると、流路１１１を流れる細胞に標識されている蛍光色素から蛍光が生じる。具体的には、波長λ１１の光がＰＭＬ遺伝子座を標識する第１蛍光色素に照射されると、第１蛍光色素から波長λ２１の第１蛍光が生じる。波長λ１２の光がＲＡＲＡ遺伝子座を標識する第２蛍光色素に照射されると、第２蛍光色素から波長λ２２の第２蛍光が生じる。波長λ１３の光が核を染色する核染色用色素に照射されると、核染色用色素から波長λ２３の第３蛍光が生じる。フローセル１１０を流れる試料１０に波長λ１４の光が照射されると、この光は細胞を透過する。細胞を透過した波長λ１４の透過光は、明視野画像の生成に用いられる。例えば、実施形態では、第１蛍光は緑色の光の波長領域であり、第２蛍光は赤色の光の波長領域であり、第３蛍光は青色の光の波長領域である。
【0152】
集光レンズ１５０は、フローセル１１０の流路１１１を流れる試料１０から生じた第１蛍光～第３蛍光と、フローセル１１０の流路１１１を流れる試料１０を透過した透過光とを集光する。光学ユニット１５１は、４枚のダイクロイックミラーが組み合わせられた構成を有する。光学ユニット１５１の４枚のダイクロイックミラーは、第１蛍光から第３蛍光と透過光とを、互いに僅かに異なる角度で反射し、撮像部１６０の受光面上において分離させる。集光レンズ１５２は、第１蛍光～第３蛍光と透過光とを集光する。
【0153】
撮像部１６０は、ＴＤＩ（Ｔｉｍｅ Ｄｅｌａｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）カメラにより構成される。撮像部１６０は、第１蛍光～第３蛍光と透過光とを撮像して第１蛍光～第３蛍光にそれぞれ対応した蛍光画像と、透過光に対応した明視野画像とを、撮像信号として細胞解析装置４００Ａに出力する。撮像される画像は、カラー画像であってもよいし、グレースケール画像であってもよい。
【0154】
また、細胞撮像装置１００Ａは、必要に応じて前処理装置３００を備えていてもよい。前処理装置３００は、検体の一部をサンプリングし、検体に含まれる細胞にＦＩＳＨ、免疫染色、又は細胞内小器官染色等を施し、試料１０を調製する。
【0155】
４－１－３．細胞解析装置
【0156】
（１）ハードウエアの構成
図１９を用いて、細胞解析装置４００Ａのハードウエアの構成を説明する。細胞解析装置４００Ａは、細胞撮像装置１００Ａと通信可能に接続されている。細胞解析装置４００Ａは、制御部４０Ａと、入力部４６と、出力部４７を備える。また、細胞解析装置４００Ａはネットワーク９９と接続可能である。
図１９を用いて、細胞解析装置４００Ａのハードウエアの構成を説明する。細胞解析装置４００Ａは、細胞撮像装置１００Ａと通信可能に接続されている。細胞解析装置４００Ａは、制御部４０Ａと、入力部４６と、出力部４７を備える。また、細胞解析装置４００Ａはネットワーク９９と接続可能である。
【0157】
制御部４０Ａの構成は、訓練装置２００Ａの制御部２０Ａの構成と同様である。ここでは、訓練装置２００Ａの制御部２０ＡにおけるＣＰＵ２１、メモリ２２、記憶部２３、バス２４、Ｉ／Ｆ部２５、ＧＰＵ２９を、ＣＰＵ４１、メモリ４２、記憶部４３、バス４４、Ｉ／Ｆ部４５、ＧＰＵ４９とそれぞれ読み替えるものとする。但し、記憶部４３は、訓練装置２００Ａが生成し、ネットワーク９９を介して、又はメディアドライブＤ９８を介してＩ／Ｆ部４５からＣＰＵ４１が取得した訓練された人工知能アルゴリズム６０，６３，９４を格納する。
【0158】
解析画像８０，８５，９５は、細胞撮像装置１００Ａによって取得され、細胞解析装置４００Ａの制御部４０Ａの記憶部４３又はメモリ４２に記憶され得る。
【0159】
（２）細胞解析装置の機能構成
図２０に、細胞解析装置４００Ａの機能構成を示す。細胞解析装置４００Ａは、解析データ生成部４０１と、解析データ入力部４０２と、解析部４０３と、解析データデータベース（ＤＢ）４０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）４０５とを備える。図２１に示すステップＳ２１が解析データ生成部４０１に該当する。図２１に示すステップＳ２２が解析データ入力部４０２に該当する。図２１に示すステップＳ２３が解析部４０３に該当する。解析データデータベース４０４は、解析データ８２，８８，９６を格納する。
図２０に、細胞解析装置４００Ａの機能構成を示す。細胞解析装置４００Ａは、解析データ生成部４０１と、解析データ入力部４０２と、解析部４０３と、解析データデータベース（ＤＢ）４０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）４０５とを備える。図２１に示すステップＳ２１が解析データ生成部４０１に該当する。図２１に示すステップＳ２２が解析データ入力部４０２に該当する。図２１に示すステップＳ２３が解析部４０３に該当する。解析データデータベース４０４は、解析データ８２，８８，９６を格納する。
【0160】
訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０は、染色体異常を検査するための検査項目及び解析項目と対応付けられて、アルゴリズムデータベース４０５に記録され得る。訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３は、末梢循環腫瘍細胞を検査するための検査項目及び解析項目と対応付けられて、アルゴリズムデータベース４０５に記録され得る。訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７は、入力すべき特徴量の項目と対応付けられて、アルゴリズムデータベース４０５に記録され得る。
【0161】
（３）細胞解析処理
細胞解析装置４００Ａの制御部４０Ａは、図２１に示す細胞解析処理を行う。本実施形態により、高い精度かつ高速での解析を容易にする。
細胞解析装置４００Ａの制御部４０Ａは、図２１に示す細胞解析処理を行う。本実施形態により、高い精度かつ高速での解析を容易にする。
【0162】
ユーザからの処理開始の要求に従って、又は細胞撮像装置１００Ａが解析を開始したことをトリガとして、制御部４０ＡのＣＰＵ４１は、細胞解析処理を開始する。
【0163】
ｉ．第１の人工知能アルゴリズム６０による細胞解析処理
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２１において、解析画像８０Ａ，８０Ｂから統合解析データ８２を生成する。統合解析データ８２の生成方法は、上記２－１．において説明した通りである。制御部４０Ａは、生成した統合解析データ８２を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２１において、解析画像８０Ａ，８０Ｂから統合解析データ８２を生成する。統合解析データ８２の生成方法は、上記２－１．において説明した通りである。制御部４０Ａは、生成した統合解析データ８２を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。
【0164】
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２２において、記憶部４３に格納された訓練された第１の人工知能アルゴリズム６０をメモリ４２に呼び出すことで取得し、ステップＳ２１において生成した統合解析データ８２を第１の人工知能アルゴリズム６０に入力する。
【0165】
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２３において、第１の人工知能アルゴリズム６０を使用し、解析画像８０Ａ，８０Ｂにおける解析対象細胞の性状を判定し、判定結果のラベル値８４を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。判定方法は、上記２－１．において説明した通りである。
【0166】
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２４において、全ての解析画像８０Ａ，８０Ｂを判定したか判断し、全ての解析画像８０Ａ，８０Ｂを判定した場合（「ＹＥＳ」の場合）、ステップＳ２５に進み、判定結果のラベル値８４に対応する判定結果を記憶部４３に記憶すると共に、判定結果を出力部に出力する。ステップＳ２４において、全ての解析画像８０Ａ，８０Ｂを判定していない場合（「ＮＯ」の場合）、制御部４０Ａは、ステップＳ２６において解析画像８０Ａ，８０Ｂを更新し、全ての解析画像８０Ａ，８０Ｂについて判定を行うまで、ステップＳ２１からステップＳ２４を繰り返す。判定結果はラベル値そのものであってもよいが、各ラベル値に対応した「有」、「無」又は「異常」、「正常」等のラベルでもよい。
【0167】
ｉｉ．第１の人工知能アルゴリズム６３による細胞解析処理
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２１において、解析画像８５Ｔ１から８５Ｔｘから統合解析データ８７を生成する。統合解析データ８７の生成方法は、上記２－２．において説明した通りである。制御部４０Ａは、生成した統合解析データ８７を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２１において、解析画像８５Ｔ１から８５Ｔｘから統合解析データ８７を生成する。統合解析データ８７の生成方法は、上記２－２．において説明した通りである。制御部４０Ａは、生成した統合解析データ８７を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。
【0168】
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２２において、記憶部４３に格納された訓練された第１の人工知能アルゴリズム６３をメモリ４２に呼び出すことで取得し、ステップＳ２１において生成した統合解析データ８７を第１の人工知能アルゴリズム６３に入力する。
【0169】
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２３において、第１の人工知能アルゴリズム６３を使用し、解析画像８５Ｔ１から８５Ｔｘにおける解析対象細胞の性状を判定し、判定結果のラベル値８８を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。判定方法は、上記２－２．において説明した通りである。
【0170】
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２４において、全ての解析画像８５Ｔ１から８５Ｔｘを判定したか判断し、全ての解析画像８５Ｔ１から８５Ｔｘを判定した場合（「ＹＥＳ」の場合）、ステップＳ２５に進み、判定結果のラベル値８８に対応する判定結果を記憶部４３に記憶すると共に、判定結果を出力部に出力する。ステップＳ２４において、全ての解析画像８５Ｔ１から８５Ｔｘを判定していない場合（「ＮＯ」の場合）、制御部４０Ａは、ステップＳ２６において解析画像８５Ｔ１から８５Ｔｘを更新し、全ての解析画像８５Ｔ１から８５Ｔｘについて判定を行うまで、ステップＳ２１からステップＳ２４を繰り返す。判定結果はラベル値そのものであってもよいが、各ラベル値に対応した「有」、「無」又は「異常」、「正常」等のラベルでもよい。
【0171】
ｉｉｉ．第２の人工知能アルゴリズム９７による細胞解析処理
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２１において、解析画像９５から解析データ９６を生成する。解析データ９６の生成方法は、上記３．において説明した通りである。制御部４０Ａは、生成した解析データ９６を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２１において、解析画像９５から解析データ９６を生成する。解析データ９６の生成方法は、上記３．において説明した通りである。制御部４０Ａは、生成した解析データ９６を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。
【0172】
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２２において、記憶部４３に格納された訓練された第２の人工知能アルゴリズム９７をメモリ４２に呼び出すことで取得し、ステップＳ２１において生成した解析データ９６を第２の人工知能アルゴリズム９７に入力する。
【0173】
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２３において、第２の人工知能アルゴリズム９７を使用し、解析画像９５における解析対象細胞の性状を判定し、判定結果を記憶部４３又はメモリ４２に記憶する。判定方法は、上記３．において説明した通りである。
【0174】
制御部４０Ａは、図２１に示すステップＳ２４において、全ての解析画像９５を判定したか判断し、全ての解析画像９５を判定した場合（「ＹＥＳ」の場合）、ステップＳ２５に進み、判定結果のラベル値９８を記憶部４３に記憶すると共に、判定結果を出力部に出力する。ステップＳ２４において、全ての解析画像９５を判定していない場合（「ＮＯ」の場合）、制御部４０Ａは、ステップＳ２６において解析画像９５を更新し、全ての解析画像９５について判定を行うまで、ステップＳ２１からステップＳ２４を繰り返す。判定結果はラベル値そのものであってもよいが、各ラベル値に対応した「有」、「無」又は「異常」、「正常」等のラベルでもよい。
【0175】
（４）細胞解析プログラム
本実施形態は、ステップＳ２１～Ｓ２６の処理をコンピュータに実行させる、細胞の解析を行うためのコンピュータプログラムを含む。
本実施形態は、ステップＳ２１～Ｓ２６の処理をコンピュータに実行させる、細胞の解析を行うためのコンピュータプログラムを含む。
【0176】
さらに、本実施形態のある実施形態は、前記コンピュータプログラムを記憶した、記憶媒体等のプログラム製品に関する。すなわち、前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に格納され得る。記憶媒体へのプログラムの記録形式は、訓練装置２００Ａがプログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記録は、不揮発性であることが好ましい。
【0177】
ここで、「プログラム」とは、ＣＰＵにより、直接実行可能なプログラムだけでなく、ソース形式のプログラム、圧縮処理がされたプログラム、暗号化されたプログラム等を含む概念である。
【0178】
４－２．細胞解析システムの第２の実施形態
第２の実施形態にかかる細胞解析システム２０００は、図２２に示す様に、細胞撮像装置１００Ａと、人工知能アルゴリズムを訓練し、かつ細胞の解析を行う、訓練／解析装置２００Ｂとを備える。第１の実施形態にかかる細胞解析システム１０００は、人工知能アルゴリズムの訓練と細胞の解析を異なるコンピュータが行っていた。第２の実施形態では、１台のコンピュータが、人工知能アルゴリズムの訓練と細胞の解析を行う例である。訓練／解析装置２００Ｂは、細胞撮像装置１００Ａから、訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢ，７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘ，９０Ａ，９０Ｂ及び解析画像８０Ａ，８０Ｂ，８５Ｔ１から８５Ｔｘ，９５を取得する。
第２の実施形態にかかる細胞解析システム２０００は、図２２に示す様に、細胞撮像装置１００Ａと、人工知能アルゴリズムを訓練し、かつ細胞の解析を行う、訓練／解析装置２００Ｂとを備える。第１の実施形態にかかる細胞解析システム１０００は、人工知能アルゴリズムの訓練と細胞の解析を異なるコンピュータが行っていた。第２の実施形態では、１台のコンピュータが、人工知能アルゴリズムの訓練と細胞の解析を行う例である。訓練／解析装置２００Ｂは、細胞撮像装置１００Ａから、訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢ，７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘ，９０Ａ，９０Ｂ及び解析画像８０Ａ，８０Ｂ，８５Ｔ１から８５Ｔｘ，９５を取得する。
【0179】
訓練／解析装置２００Ｂのハードウエアの構成は、図１９に示す細胞解析装置４００Ａと同様である。訓練／解析装置２００Ｂの機能を図２３を用いて説明する。訓練／解析装置２００Ｂは、訓練データ生成部２０１と、訓練データ入力部２０２と、アルゴリズム更新部２０３と、解析データ生成部４０１と、解析データ入力部４０２と、解析部４０３と、訓練データデータベース（ＤＢ）２０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）２０５、とを備える。各機能構成は、図１７及び図２０に示す構成と基本的に同様であるが、本実施形態では、訓練データデータベース（ＤＢ）２０４に訓練データ７３，７８，９２及び解析データ８２，８８，９６が格納される。図１８（Ａ）に示すステップＳ１１及び図１８（Ｂ）に示すステップＳ１１１が訓練データ生成部２０１に該当する。図１８（Ａ）に示すステップＳ１２及び図１８（Ｂ）に示すステップＳ１１２が訓練データ入力部２０２に該当する。図１８（Ａ）に示すステップＳ１４がアルゴリズム更新部２０３に該当する。図２１に示すステップＳ２１が解析データ生成部４０１に該当する。図２１に示すステップＳ２２が解析データ入力部４０２に該当する。図２１に示すステップＳ２３が解析部４０３に該当する。
【0180】
訓練処理及び細胞解析処理は、上記４－１．に記載の説明をここに援用する。但し、処理の過程で生成される各種データは、訓練／解析装置２００Ｂの記憶部２３又はメモリ２２に記憶される。
【0181】
４－３．細胞解析システムの第３の実施形態
第３の実施形態にかかる細胞解析システム３０００は、図２４に示す様に、細胞撮像装置１００Ｂと、人工知能アルゴリズムを訓練し、かつ細胞の解析を行う訓練装置２００Ｃと、細胞撮像装置１００Ａと、細胞撮像装置１００Ａから画像の取得を行う画像取得装置４００Ｂとを備える。第１の実施形態にかかる細胞解析システム１０００は、人工知能アルゴリズムの訓練と細胞の解析を異なるコンピュータが行っていた。第３の実施形態では、訓練装置２００Ｃが、人工知能アルゴリズムの訓練と細胞の解析を行う例である。訓練装置２００Ｃは、細胞撮像装置１００Ｂから、訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢ，７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘ，９０Ａ，９０Ｂを取得し、画像取得装置４００Ｂから解析画像８０Ａ，８０Ｂ，８５Ｔ１から８５Ｔｘ，９５を取得する。
第３の実施形態にかかる細胞解析システム３０００は、図２４に示す様に、細胞撮像装置１００Ｂと、人工知能アルゴリズムを訓練し、かつ細胞の解析を行う訓練装置２００Ｃと、細胞撮像装置１００Ａと、細胞撮像装置１００Ａから画像の取得を行う画像取得装置４００Ｂとを備える。第１の実施形態にかかる細胞解析システム１０００は、人工知能アルゴリズムの訓練と細胞の解析を異なるコンピュータが行っていた。第３の実施形態では、訓練装置２００Ｃが、人工知能アルゴリズムの訓練と細胞の解析を行う例である。訓練装置２００Ｃは、細胞撮像装置１００Ｂから、訓練画像７０ＰＡ，７０ＰＢ，７０ＮＡ，７０ＮＢ，７５Ｐ１から７５Ｐｘ，７５Ｎ１から７５Ｎｘ，９０Ａ，９０Ｂを取得し、画像取得装置４００Ｂから解析画像８０Ａ，８０Ｂ，８５Ｔ１から８５Ｔｘ，９５を取得する。
【0182】
訓練装置２００Ｃと画像取得装置４００Ｂのハードウエアの構成は、図１９に示す細胞解析装置４００Ａと同様である。訓練装置２００Ｃの機能を図２５を用いて説明する。訓練装置２００Ｃの機能構成は、図２３に示す訓練／解析装置２００Ｂと同様であり、訓練データ生成部２０１と、訓練データ入力部２０２と、アルゴリズム更新部２０３と、解析データ生成部４０１と、解析データ入力部４０２と、解析部４０３と、訓練データデータベース（ＤＢ）２０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）２０５、とを備える。各機能構成は、図１７及び図２０に示す構成と基本的に同様であるが、本実施形態では、訓練データデータベース（ＤＢ）２０４に訓練データ７３，７８，９２及び解析データ８２，８８，９６が格納される。図１８（Ａ）に示すステップＳ１１及び図１８（Ｂ）に示すステップＳ１１１が訓練データ生成部２０１に該当する。図１８（Ａ）に示すステップＳ１２及び図１８（Ｂ）に示すステップＳ１１２が訓練データ入力部２０２に該当する。図１８（Ａ）に示すステップＳ１４がアルゴリズム更新部２０３に該当する。図２１に示すステップＳ２１が解析データ生成部４０１に該当する。図２１に示すステップＳ２２が解析データ入力部４０２に該当する。図２１に示すステップＳ２３が解析部４０３に該当する。
【0183】
訓練処理及び細胞解析処理は、上記４－１．に記載の説明をここに援用する。但し、処理の過程で生成される各種データは、訓練２００Ｃの記憶部２３又はメモリ２２に記憶される。
【0184】
５．その他
本発明は上述した実施形態に限定して解釈されるものではない。
本発明は上述した実施形態に限定して解釈されるものではない。
【0185】
例えば、上述した実施形態においては、訓練データ及び解析用データの生成において、同一細胞の同一視野の別画像を複数用いているが、１枚の細胞画像から１つの訓練データを生成し、１枚の細胞画像から１つの解析用データを生成してもよい。
【0186】
また、上述した実施形態においては、１つの細胞の同じ視野の異なる光の波長領域を撮像した複数の画像から解析用データを生成しているが、他の方法により、１つの細胞を複数回撮像し、複数の画像を取得してもよい。例えば、１つの細胞を異なる角度から撮像して取得した複数の画像から解析用データを生成してもよいし、１つの細胞をタイミングをずらして撮像して取得した複数の画像から解析用データを生成してもよい。
【0187】
また、上述した実施形態においては、細胞の正常又は異常を判定しているが、細胞の種類、細胞の形態を判定してもよい。
【実施例】
【0188】
実施例を用いて、実施形態についてより詳細に説明する。しかし、本発明は、実施例に限定して解釈されるものではない。
【0189】
Ｉ．末梢循環腫瘍細胞の検出
１．データ取得方法
CTCと血球のモデルサンプルとして、乳癌細胞株MCF7と末梢血単核血球PBMC(Peripheral Blood Mononuclear Cells)を用いた。細胞をHoechst試薬で染色後、イメージングフローサイトメータ（ImageStream MarkII, ルミネックス）に供し、明視野画像と核染色画像を取得した。イメージングフローサイトメータの条件は倍率：40倍、流速：Medium、EDFフィルタ有とした。
１．データ取得方法
CTCと血球のモデルサンプルとして、乳癌細胞株MCF7と末梢血単核血球PBMC(Peripheral Blood Mononuclear Cells)を用いた。細胞をHoechst試薬で染色後、イメージングフローサイトメータ（ImageStream MarkII, ルミネックス）に供し、明視野画像と核染色画像を取得した。イメージングフローサイトメータの条件は倍率：40倍、流速：Medium、EDFフィルタ有とした。
【0190】
２．解析
２－１．深層学習アルゴリズムによる解析例
（１）人工知能アルゴリズム
言語及びライブラリは、Python 3.7.3, TensorFlow 2.0 alpha Kerasを使用した。人工知能アルゴリズムとして畳み込みニューラルネットワーク（CNN）を使用した。
２－１．深層学習アルゴリズムによる解析例
（１）人工知能アルゴリズム
言語及びライブラリは、Python 3.7.3, TensorFlow 2.0 alpha Kerasを使用した。人工知能アルゴリズムとして畳み込みニューラルネットワーク（CNN）を使用した。
【0191】
（２）データセット
データセットの詳細を図２６（A）に示す。なお、１個の細胞につき明視野画像と核染色像の２枚の画像を用いたため、解析には細胞数の２倍の画像数を使用した。画像サイズは32×32 pixelとなるようにトリミングした。その際、細胞核の重心が画像の中心となるように細胞を切り出した。明細書本文に記載された第１の人工知能アルゴリズム６３を使用した末梢循環腫瘍細胞の解析方法にしたがって、訓練データと解析データを生成した。
データセットの詳細を図２６（A）に示す。なお、１個の細胞につき明視野画像と核染色像の２枚の画像を用いたため、解析には細胞数の２倍の画像数を使用した。画像サイズは32×32 pixelとなるようにトリミングした。その際、細胞核の重心が画像の中心となるように細胞を切り出した。明細書本文に記載された第１の人工知能アルゴリズム６３を使用した末梢循環腫瘍細胞の解析方法にしたがって、訓練データと解析データを生成した。
【0192】
（３）結果
【0193】
MCF7とPBMCの2クラス判別を実施した。まず、訓練用データセットを用いて判別モデルを作成した。図２６（B）にエポック数（学習回数）とAccuracy（正答率）の関係を示す。エポック数10回未満で正答率がほぼ100%に達した。エポック数50回目のモデルを判別モデルとして正答率を検討した。エポック数50回目のモデルを用いた場合、訓練用データセットの正答率は99.19％であり、検証用データセットの正答率は99.10％であり非常に良好な成績であった。
【0194】
図２６（C）に正答した画像の例を示す。Nucは核染色を示し、BFは位相差画像を示す。
【0195】
２－２．深層学習以外の機械学習による解析例
（１）人工知能アルゴリズム
言語及びライブラリは、Python 3.7.3, scikit-learnを使用した。人工知能アルゴリズムとしてランダムフォレスト及び勾配ブースティングを使用した。
（１）人工知能アルゴリズム
言語及びライブラリは、Python 3.7.3, scikit-learnを使用した。人工知能アルゴリズムとしてランダムフォレスト及び勾配ブースティングを使用した。
【0196】
（２）データセット
図２６（A）に示したデータセットの明視野画像と核染色像それぞれについて、イメージングフローサイトメータに付属の解析ソフト（IDEAS）を用いて、図１３に示す70種類の特徴量（明視野画像と核染色画像を合わせて140種類の特徴量）を定義したデータセットを生成した。
図２６（A）に示したデータセットの明視野画像と核染色像それぞれについて、イメージングフローサイトメータに付属の解析ソフト（IDEAS）を用いて、図１３に示す70種類の特徴量（明視野画像と核染色画像を合わせて140種類の特徴量）を定義したデータセットを生成した。
【0197】
（３）結果
MCF7とPBMCの2クラス判別を実施した。上記のデータセットを用いてランダムフォレスト及び勾配ブースティングにより判別モデルを作成した。それぞれのモデルを用いた場合の正答率を図２７に示す。正答率は全て99.9％以上であり、ランダムフォレスト、勾配ブースティングとも正答率は非常に良好であった。
MCF7とPBMCの2クラス判別を実施した。上記のデータセットを用いてランダムフォレスト及び勾配ブースティングにより判別モデルを作成した。それぞれのモデルを用いた場合の正答率を図２７に示す。正答率は全て99.9％以上であり、ランダムフォレスト、勾配ブースティングとも正答率は非常に良好であった。
【0198】
ＩＩ．染色体異常細胞の検出
１．検討１
（１）．人工知能アルゴリズム
言語及びライブラリは、Python 3.7.3, TensorFlow 2.0 alphaを使用した。人工知能アルゴリズムとして畳み込みニューラルネットワーク（CNN）を使用した。訓練は50回まで行った。
１．検討１
（１）．人工知能アルゴリズム
言語及びライブラリは、Python 3.7.3, TensorFlow 2.0 alphaを使用した。人工知能アルゴリズムとして畳み込みニューラルネットワーク（CNN）を使用した。訓練は50回まで行った。
【0199】
（２）．データ取得方法
PML-RARAキメラ遺伝子陽性細胞をイメージングフローサイトメータMI-1000に供しチャンネル２（緑色）とチャンネル４（赤色）の画像を取得した。倍率は６０倍、EDFフィルタ有で撮像した。
PML-RARAキメラ遺伝子陽性細胞をイメージングフローサイトメータMI-1000に供しチャンネル２（緑色）とチャンネル４（赤色）の画像を取得した。倍率は６０倍、EDFフィルタ有で撮像した。
【0200】
既知の方法により染色体異常がない（G2R2F0）と判定された陰性コントロール細胞のチャンネル２（緑色）及びチャンネル４（赤色）の画像セットから、明細書本文に記載した第１の人工知能アルゴリズム６０を使用した染色体異常細胞の解析方法にしたがって、陰性統合訓練データを生成した。陰性統合訓練データに染色体異常が陰性であることを示す「negaラベル」を付し、ラベル付き陰性統合訓練データを生成した。同様に、既知の方法により染色体異常がある（G3R3F2）と判定された陽性コントロール細胞のチャンネル２及びチャンネル４の画像セットから、陽性統合訓練データを生成した。陽性統合訓練データに染色体異常が陽性であることを示す「posiラベル」を付し、ラベル付き陽性統合訓練データを生成した。ここで、例えば、G2R2F0の「G」及び「R」はチャンネル番号を意味し、「F」は融合シグナルを示す。数字は、１つの細胞におけるシグナルの数を示す。
【0201】
ラベル付き陰性統合訓練データを3741セット、ラベル付き陽性統合訓練データを2052セット準備し、これらの6割にあたる3475セットを訓練データとして使用した。また、３割にあたる1737セットをテストデータ、１割にあたる５８１セットをバリデーションデータとして使用した。
【0202】
（３）結果
正答率は、100％であった。また、図２８(A)にエポック数の増加に伴う損失率の変化を示す。エポック数の増加に伴い損失率の低下が認められた。また、図２８（B）にエポック数の増加に伴う正答率の変化を示す。エポック数の増加に伴い、正答率が向上した。
正答率は、100％であった。また、図２８(A)にエポック数の増加に伴う損失率の変化を示す。エポック数の増加に伴い損失率の低下が認められた。また、図２８（B）にエポック数の増加に伴う正答率の変化を示す。エポック数の増加に伴い、正答率が向上した。
【0203】
２．検討２
（１）人工知能アルゴリズム
言語及びライブラリは、Python 3.7.3, TensorFlow 2.0 alphaを使用した。人工知能アルゴリズムとして畳み込みニューラルネットワーク（CNN）を使用した。訓練は100回まで行った。
（１）人工知能アルゴリズム
言語及びライブラリは、Python 3.7.3, TensorFlow 2.0 alphaを使用した。人工知能アルゴリズムとして畳み込みニューラルネットワーク（CNN）を使用した。訓練は100回まで行った。
【0204】
（２）データ
PML-RARAキメラ遺伝子陽性検体3サンプル(サンプルID : 03-532、04-785、11-563)をイメージングフローサイトメータMI-1000に供しチャンネル２（緑色）とチャンネル４（赤色）の画像を取得した。倍率は60倍、EDFフィルタ有で撮像した。既知の方法により染色体異常がない（G2R2F0）と判定された細胞のチャンネル２及びチャンネル４の画像セットから、明細書本文に記載した方法にしたがって、陰性統合訓練データを生成した。陰性統合訓練データに染色体異常が陰性であることを示す「negaラベル」を付し、ラベル付き陰性統合訓練データを生成した。同様に、既知の方法により染色体異常がある（G3R3F2）と判定された細胞のチャンネル２及びチャンネル４の画像セットから、陽性統合訓練データを生成した。陽性統合訓練データに染色体異常が陽性であることを示す「posiラベル」を付し、ラベル付き陽性統合訓練データを生成した。ここで、例えば、G2R2F0の「G」及び「R」はチャンネル番号を意味し、「F」は融合シグナルを示す。数字は、１つの細胞におけるシグナルの数を示す。
PML-RARAキメラ遺伝子陽性検体3サンプル(サンプルID : 03-532、04-785、11-563)をイメージングフローサイトメータMI-1000に供しチャンネル２（緑色）とチャンネル４（赤色）の画像を取得した。倍率は60倍、EDFフィルタ有で撮像した。既知の方法により染色体異常がない（G2R2F0）と判定された細胞のチャンネル２及びチャンネル４の画像セットから、明細書本文に記載した方法にしたがって、陰性統合訓練データを生成した。陰性統合訓練データに染色体異常が陰性であることを示す「negaラベル」を付し、ラベル付き陰性統合訓練データを生成した。同様に、既知の方法により染色体異常がある（G3R3F2）と判定された細胞のチャンネル２及びチャンネル４の画像セットから、陽性統合訓練データを生成した。陽性統合訓練データに染色体異常が陽性であることを示す「posiラベル」を付し、ラベル付き陽性統合訓練データを生成した。ここで、例えば、G2R2F0の「G」及び「R」はチャンネル番号を意味し、「F」は融合シグナルを示す。数字は、１つの細胞におけるシグナルの数を示す。
【0205】
これらの検体の撮像画像を用いて、深層学習アルゴリズムによるPML-RARAキメラ遺伝子の検出を試みた。訓練データ数を20537、解析データ数を5867として検討を行った。
【0206】
（３）結果
各検体における判定結果を図２９（A）から（C）に示す。（A）は検体番号04-785、（B）は検体番号03-352、（C）は検体番号11-563の推論結果を示す。推論結果は全解析データのうち、正しく陽性あるいは陰性と判定された細胞の割合は92%となった。また、各検体の正答率は、いずれも90%程度で偏りは見られなかった。さらに、偽陽性あるいは偽陰性となる割合も3～6%で偏りは見られなかった。この結果から、検体ごとのバイアス及び陽性あるいは陰性のバイアスがかかっていないモデルを生成できていると考えられた。
各検体における判定結果を図２９（A）から（C）に示す。（A）は検体番号04-785、（B）は検体番号03-352、（C）は検体番号11-563の推論結果を示す。推論結果は全解析データのうち、正しく陽性あるいは陰性と判定された細胞の割合は92%となった。また、各検体の正答率は、いずれも90%程度で偏りは見られなかった。さらに、偽陽性あるいは偽陰性となる割合も3～6%で偏りは見られなかった。この結果から、検体ごとのバイアス及び陽性あるいは陰性のバイアスがかかっていないモデルを生成できていると考えられた。
【符号の説明】
【0207】
１０ 試料
２０Ａ，２０Ｂ，２０Ｃ， 制御部
５０，５３，６０，６３，９４，９７ 人工知能アルゴリズム
７０，７５，９０ 訓練画像
７３，７８，９２ 訓練用データ
７４Ｎ，７４Ｐ ラベル
７９Ｎ，７９Ｐ ラベル
８０，８５，９５ 解析対象画像
８２，８７，９６ 解析用データ
８４ データ
８８ データ
９３Ｎ，９３Ｐ ラベル
９８ データ
１１０ フローセル
１１１ 流路
１２０，１２１，１２２，１２３ 光源
１６０ 撮像部
２００Ａ 生成装置
２００Ｂ，２００Ｃ，４００Ａ 細胞解析装置
１０００，２０００，３０００ 細胞解析システム
２０Ａ，２０Ｂ，２０Ｃ， 制御部
５０，５３，６０，６３，９４，９７ 人工知能アルゴリズム
７０，７５，９０ 訓練画像
７３，７８，９２ 訓練用データ
７４Ｎ，７４Ｐ ラベル
７９Ｎ，７９Ｐ ラベル
８０，８５，９５ 解析対象画像
８２，８７，９６ 解析用データ
８４ データ
８８ データ
９３Ｎ，９３Ｐ ラベル
９８ データ
１１０ フローセル
１１１ 流路
１２０，１２１，１２２，１２３ 光源
１６０ 撮像部
２００Ａ 生成装置
２００Ｂ，２００Ｃ，４００Ａ 細胞解析装置
１０００，２０００，３０００ 細胞解析システム
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】