特許 7476431 二環性ピペラジン環を有するベンゾオキサゾール誘導体又はその塩の製造方法、並びに、その原料の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-19

(45)【発行日】2024-04-30

(54)【発明の名称】二環性ピペラジン環を有するベンゾオキサゾール誘導体又はその塩の製造方法、並びに、その原料の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/08 20060101AFI20240422BHJP

   C07D 263/58 20060101ALI20240422BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20240422BHJP

【ＦＩ】

C07D487/08

C07D263/58 CSP

C07D417/04

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2023532045

(86)(22)【出願日】2022-06-30

(86)【国際出願番号】 JP2022026168

(87)【国際公開番号】W WO2023277120

(87)【国際公開日】2023-01-05

【審査請求日】2023-08-18

(31)【優先権主張番号】P 2021108230

(32)【優先日】2021-06-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000006091

【氏名又は名称】Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001047

【氏名又は名称】弁理士法人セントクレスト国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】津村 武史

(72)【発明者】

【氏名】一色 聡志

(72)【発明者】

【氏名】奥江 雅之

(72)【発明者】

【氏名】佐々木 鋭郎

(72)【発明者】

【氏名】節原 謙一

(72)【発明者】

【氏名】毛利 伸介

【審査官】早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／１２４０６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／００４５１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／００４５２１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／００５４２９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８７／０８

Ｃ０７Ｄ ４１７／０４

Ｃ０７Ｄ ２６３／５８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１０）：

【化1】

［式（１０）中、
Ｒ ^１ は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ ^２ は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ ^３ は、水素原子を示す。］
で表される化合物とベンジルアルコールとを反応させ、式（１０－１１）：

【化2】

［式（１０－１１）中、Ｒ ^２ はハロゲン原子であり、Ｂｎはベンジル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（１０－１１）で表される化合物と臭素化剤とを反応させ、式（１０－１２）：

【化3】

［式（１０－１２）中、Ｒ ^２ はハロゲン原子であり、Ｂｎはベンジル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（１０－１２）で表される化合物とアルカリ水溶液とを反応させ、式（１０－１３）：

【化4】

［式（１０－１３）中、Ｂｎはベンジル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（１０－１３）で表される化合物と還元剤とを反応させ、式（１４）：

【化5】

［式（１４）中、Ｂｎはベンジル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（１４）で表される化合物とテトラアルコキシメタンとを酸触媒存在下で反応させることにより、下記式（２）で表される化合物又はその塩を製造する工程Ａと、
式（２）：

【化6】

［式（２）中、
Ｒ^ａは、ベンジル基を示し、
Ｒ^ｂは、置換されていてもよいアルキル基を示し、
Ｒ^３は、ハロゲン原子を示し、
Ｘ^ａは、水素原子を示す。］
で表される化合物又はその塩を用いて、式（３）：

【化7】

［式（３）中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程Ｂと、
前記式（３）で表される化合物又はその塩を用いて、式（１）：

【化8】

で表される化合物又はその塩を製造する工程Ｃと、
を含む、前記式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法。

【請求項2】

前記工程Ｂが、
前記式（２）で表される化合物のＯＲ^ｂを、ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートで置換して式（４）：

【化9】

［式（４）中、Ｒ^ａはベンジル基であり、Ｒ^３はハロゲン原子であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（４）で表される化合物に、金属触媒存在下で交差カップリング反応によりチアゾール－２－イル基を導入して式（５）：

【化10】

［式（５）中、Ｒ^ａはベンジル基であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（５）で表される化合物と有機酸とを反応させることにより、前記式（３）で表される化合物又はその塩を製造する工程である、
請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

前記工程Ｂが、
前記式（２）で表される化合物に、金属触媒存在下で交差カップリング反応によりチアゾール－２－イル基を導入して、前記式（２）のＲ^３がチアゾール－２－イル基である化合物（２－１１）とし、
化合物（２－１１）のＯＲ^ｂを、ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートで置換して式（５）：

【化11】

［式（５）中、Ｒ^ａはベンジル基であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（５）で表される化合物と有機酸とを反応させることにより、前記式（３）で表される化合物又はその塩を製造する工程である、
請求項１に記載の製造方法。

【請求項4】

式（１５）：

【化12】

［式（１５）中、Ｂｎはベンジル基であり、Ｅｔはエチル基である。］
で表される化合物又はその塩。

【請求項5】

式（６）：

【化13】

［式（６）中、Ｂｎはベンジル基であり、Ｅｔはエチル基である。］
で表される化合物又はその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、二環性ピペラジン環を有するベンゾオキサゾール誘導体又はその塩の製造方法、並びに、その原料の製造方法に関し、より詳しくは、１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール又はその塩の製造方法、並びに、その原料の２－アルコキシベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体又はその塩の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

二環性ピペラジン環を有するベンゾオキサゾール誘導体である１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール（後述する式（１）で表される化合物）は、優れたホスホジエステラーゼ４型（ＰＤＥ４）選択的阻害活性を有する化合物である（特許文献１）。

【0003】

１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール及びその塩は、例えば、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－チオールから、イミノ化反応、交差カップリング反応、及び脱保護反応（脱－Ｏ－ベンジル化）等を経て、中間製造体：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（後述する式（３）で表される化合物）とし、さらに、官能基変換及び脱保護反応等を経て製造されることが知られている（特許文献１）。

【0004】

また、上記の製造方法に用いられる４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－チオールは、例えば、２－ニトロレゾルシノールからジ－Ｏ－ベンジルエーテル化反応（保護基の形成）、部分脱保護反応（部分脱－Ｏ－ベンジル化）、臭素化反応、還元反応、及び脱離基（チオール基）を伴った環化反応の５段階の工程を経て製造されることが知られている（特許文献１）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】国際公開第２０１８／１２４０６０号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

既存の４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－チオールを用いる製造方法では、当該４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－チオールの製造及びこれを用いた前記中間製造体の製造において、(ｉ）保護基の形成の際に催涙性があり毒性を有する臭化ベンジルを使用する、（ｉｉ）前記保護基の形成の際に毒性の強い三塩化ホウ素を使用する、（ｉｉｉ）チオール基を伴った環化反応の際に毒性が強く日本の消防法で特殊引火物に分類されている二硫化炭素を使用し、また、反応の際に猛毒性の硫化水素が発生する、（ｉｖ）チオール基を伴った環化反応の際にチオール基の位置をイミノ基に置換すると猛毒性の硫化水素が発生する、等の複数の改善点を有する工程が見受けられ、毒性が強い試薬の使用、危険性の高い操作性等において課題を有する。

【0007】

本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、安全性、操作性により優れ、工業的製造に適した１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール又はその塩の新規の製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の式（２）で表される２－アルコキシベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体又はその塩を１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール又はその塩の原料として用いることを見出した。すなわち、式（２）で表される化合物及びその塩は、毒性が強く取り扱い難い試薬や危険性が高い操作を要さず、さらに、有毒な物質も反応中に発生しない方法で製造することができる。

【0009】

さらに、これを用いた製造中間体、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート又はその塩の製造、並びに、これを用いた１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール又はその塩の製造においても、毒性が強く取り扱い難い試薬や危険性が高い操作を要さない。加えて、本発明者らは、前記式（２）で表される化合物又はその塩を用いた製造方法によれば、既存の製造方法よりも工程数を少なくすることも可能であって、また、既存の製造方法と同等の高い収率で１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール又はその塩を得られることも見出した。

【0010】

したがって、前記式（２）で表される化合物又はその塩を用いることにより、安全性、操作性に極めて優れた新規の工業的製造方法を提供することが可能となることを本発明者らは見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下に示す発明を提供するものである。
［１］
式（２）：

【0011】

【化1】

【0012】

［式（２）中、
Ｒ^ａは、水素原子又は置換されていてもよいアリールメチル基を示し、
Ｒ^ｂは、置換されていてもよいアルキル基又は環状アルキル基を示し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子又はチアゾール－２－イル基を示し、
Ｘ^ａは、水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩を用いて、式（３）：

【0013】

【化2】

【0014】

［式（３）中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。］
で表される化合物又はその塩を製造する工程Ｂと、
前記式（３）で表される化合物又はその塩を用いて、式（１）：

【0015】

【化3】

【0016】

で表される化合物又はその塩を製造する工程Ｃと、
を含む、前記式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法。
［２］
前記工程Ｂが、
前記式（２）中、Ｒ^ａが置換されていてもよいアリールメチル基であり、Ｒ^ｂが置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ^３がハロゲン原子であり、Ｘ^ａが水素原子である化合物（２－１）のＯＲ^ｂを、ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートで置換して式（４）：

【0017】

【化4】

【0018】

［式（４）中、Ｒ^ａは置換されていてもよいアリールメチル基であり、Ｒ^３はハロゲン原子であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（４）で表される化合物に、金属触媒存在下で交差カップリング反応によりチアゾール－２－イル基を導入して式（５）：

【0019】

【化5】

【0020】

［式（５）中、Ｒ^ａは置換されていてもよいアリールメチル基であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（５）で表される化合物と有機酸とを反応させることにより、前記式（３）で表される化合物又はその塩を製造する工程である、［１］に記載の製造方法。
［３］
前記工程Ｂが、
前記式（２）中、Ｒ^ａが置換されていてもよいアリールメチル基であり、Ｒ^ｂが置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ^３がハロゲン原子であり、Ｘ^ａが水素原子である化合物（２－１）に、金属触媒存在下で交差カップリング反応によりチアゾール－２－イル基を導入して、前記式（２）中、Ｒ^ａが置換されていてもよいアリールメチル基であり、Ｒ^ｂが置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ^３がチアゾール－２－イル基であり、Ｘ^ａが水素原子である化合物（２－１１）とし、
化合物（２－１１）のＯＲ^ｂを、ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートで置換して式（５）：

【0021】

【化6】

【0022】

［式（５）中、Ｒ^ａは置換されていてもよいアリールメチル基であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（５）で表される化合物と有機酸とを反応させることにより、前記式（３）で表される化合物又はその塩を製造する工程である、［１］に記載の製造方法。
［４］
前記工程Ｂが、
前記式（２）中、Ｒ^ａが水素原子であり、Ｒ^ｂが置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ^３が水素原子であり、Ｘ^ａが水素原子である化合物（２－２）と臭素化剤とを反応させ、前記式（２）中、Ｒ^ａが水素原子であり、Ｒ^ｂが置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ^３が臭素原子であり、Ｘ^ａが臭素原子である化合物（２－２１）とし、
化合物（２－２１）のＯＲ^ｂを、ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートで置換して、式（８）：

【0023】

【化7】

【0024】

［式（８）中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（８）で表される化合物に、金属触媒存在下で交差カップリング反応によりチアゾール－２－イル基を導入して、式（９）：

【0025】

【化8】

【0026】

［式（９）中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（９）で表される化合物と金属類とを反応させることにより、前記式（３）で表される化合物又はその塩を製造する工程である、［１］に記載の製造方法。
［５］
式（１０）：

【0027】

【化9】

【0028】

［式（１０）中、
Ｒ^１は、水酸基又はハロゲン原子又はアリールメチルオキシ基を示し、
Ｒ^２は、水酸基又はハロゲン原子を示し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子又はチアゾール－２－イル基を示す。］
で表される化合物又はその塩を用いて、前記式（２）で表される化合物又はその塩を製造する工程Ａを含む、［１］～［４］のうちのいずれか一項に記載の製造方法。
［６］
前記工程Ａが、
前記式（１０）中、Ｒ^１がハロゲン原子であり、Ｒ^２がハロゲン原子でありＲ^３が水素原子である化合物（１０－１）とベンジルアルコールとを反応させ、式（１０－１１）：

【0029】

【化10】

【0030】

［式（１０－１１）中、Ｒ^２はハロゲン原子であり、Ｂｎはベンジル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（１０－１１）で表される化合物と臭素化剤とを反応させ、式（１０－１２）：

【0031】

【化11】

【0032】

［式（１０－１２）中、Ｒ^２はハロゲン原子であり、Ｂｎはベンジル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（１０－１２）で表される化合物とアルカリ水溶液とを反応させ、式（１０－１３）：

【0033】

【化12】

【0034】

［式（１０－１３）中、Ｂｎはベンジル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（１０－１３）で表される化合物と還元剤とを反応させ、式（１４）：

【0035】

【化13】

【0036】

［式（１４）中、Ｂｎはベンジル基である。］
で表される化合物とし、
前記式（１４）で表される化合物とテトラアルコキシメタンとを酸触媒存在下で反応させることにより、前記式（２）で表される化合物又はその塩を製造する工程である、［５］に記載の製造方法。
［７］
前記工程Ａが、
前記式（１０）中、Ｒ^１が水酸基であり、Ｒ^２が水酸基であり、Ｒ^３が水素原子である化合物（１０－２）を還元した後に酸触媒存在下でテトラアルコキシメタンと反応させ、次いで、臭素化剤と反応させることにより、前記式（２）で表される化合物又はその塩を製造する工程である、［５］に記載の製造方法。
［８］
式（１５）：

【0037】

【化14】

【0038】

［式（１５）中、Ｂｎはベンジル基であり、Ｅｔはエチル基である。］
で表される化合物又はその塩。
［９］
式（６）：

【0039】

【化15】

【0040】

［式（６）中、Ｂｎはベンジル基であり、Ｅｔはエチル基である。］
で表される化合物又はその塩。
［１０］
式（７）：

【0041】

【化16】

【0042】

［式（７）中、Ｅｔはエチル基である。］
で表される化合物又はその塩。
［１１］
式（８）：

【0043】

【化17】

【0044】

［式（８）中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。］
で表される化合物又はその塩。

【発明の効果】

【0045】

本発明によれば、安全性、操作性に優れ、工業的製造に適した１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール（式（１）で表される化合物）又はその塩の新規の製造方法を提供することが可能となる。さらに本発明によれば、前記製造方法に好適に用いることができる原料として、２－アルコキシベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体（式（２）で表される化合物）又はその塩、並びに、その製造方法を提供することも可能となる。

【発明を実施するための形態】

【0046】

以下に、本発明の式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法、並びに、式（１）で表される化合物の製造方法に用いる式（２）で表される化合物又はその塩の製造方法について例を挙げて詳細に説明するが、本発明は提示した具体例の範囲に限定されるものではない。

【0047】

本発明の式（１）で表される化合物の製造方法は、式（２）で表される化合物又はその塩を用いて、式（３）で表される化合物又はその塩を製造する工程Ｂと、式（３）で表される化合物又はその塩を用いて、式（１）で表される化合物又はその塩を製造する工程Ｃと、を含む方法（以下、場合により単に「本発明の製造方法」という）である。

【0048】

本発明の製造方法で得られる化合物は、次式（１）：

【0049】

【化18】

【0050】

で表される、１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オールである。この化合物は、優れたＰＤＥ４（４型ホスホジエステラーゼ）阻害活性を有し、かつ、代謝安定性にも優れた化合物である（特許文献１）。

【0051】

本発明の製造方法で得られる化合物としては、本発明に係る式（１）で表される化合物（以下、場合により「化合物（１）」という）の塩であってもよく、前記塩としては、薬理的に許容される塩であることが好ましい。前記薬理的に許容される塩としては、酸付加塩の形態であることが好ましく、前記酸付加塩の酸としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸；硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、炭酸等の無機酸；酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ギ酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸；メタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸；ｐ－トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸が挙げられる。

【0052】

化合物（１）及びその塩は、次式（３）：

【0053】

【化19】

【0054】

［式（３）中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。］
で表されるｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（以下、場合により「化合物（３）」という）又はその塩を用いて得ることができる。このような化合物（３）から化合物（１）を得る方法としては、適宜公知の方法又はそれに準じた方法を採用することができ、例えば、特許文献１に記載の方法を用いることができる。化合物（３）の塩としては、その好ましい形態も含めて、化合物（１）の塩として挙げたものと同様のものが挙げられる。

【0055】

本発明の製造方法においては、化合物（３）又はその塩を、本発明に係る式（２）で表される化合物（以下、場合により「化合物（２）」という）又はその塩を用いて得る（工程Ｂ）。化合物（２）は、次式（２）：

【0056】

【化20】

【0057】

で表される化合物である。式（２）中、Ｒ^ａは、水素原子又は置換されていてもよいアリールメチル基を示し、Ｒ^ｂは、置換されていてもよいアルキル基又は環状アルキル基を示し、Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子又はチアゾール－２－イル基を示し、Ｘ^ａは、水素原子又はハロゲン原子を示す。

【0058】

本明細書中、「アリールメチル基」としては、例えば、フェニルメチル基（ベンジル基）、ジフェニルメチル基（ベンズヒドリル基）及びトリフェニルメチル基（トリチル基）等が挙げられ、ベンジル基が特に好ましい。本発明に係るＲ^ａが示すアリールメチル基としては、１種又は２種以上の互いに同一若しくは異なっていてもよい置換基で置換されていてもよい。

【0059】

本明細書中、「アリールメチルオキシ基」とは、次式：－ＯＡで示され、かつ、Ａがアリールメチル基を示す基である。前記アリールメチル基としては、例えば、上記に挙げた基が挙げられ、ベンジル基が特に好ましい。本発明に係る下記のＲ^１が示すアリールメチルオキシ基としては、前記アリールメチル基が１種又は２種以上の互いに同一若しくは異なっていてもよい置換基で置換されていてもよい。

【0060】

本明細書中、「アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、炭素数が１～６であることが好ましく、炭素数が１～３であることがより好ましい。本発明に係るＲ^ｂが示すアルキル基としては、１種又は２種以上の互いに同一若しくは異なっていてもよい置換基で置換されていてもよい。前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。

【0061】

本明細書中、「環状アルキル基」とは、環状のアルキル基を示し、炭素数、すなわち環の員数が３～８であることが好ましく、３～６であることがより好ましい。本発明に係るＲ^ｂが示す環状アルキル基としては、１種又は２種以上の互いに同一若しくは異なっていてもよい置換基で置換されていてもよい。前記環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。

【0062】

本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。

【0063】

また、本明細書中、「置換されていてもよい」とは、任意の１つ又は２つ以上の水素原子が、他の原子又は基（置換基）で置換されてよいことを示し、２つ以上の水素原子が置換される場合、前記置換基（原子、基）は互いに同一であっても異なっていてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、カルボニル基、カルボキシ基、アルキル基、アルコキシ基、環状アルコキシ基、アルキルアミノ基、環状アルキルアミノ基、及びアジド基等が挙げられる。

【0064】

本発明に係る化合物（２）としては、例えば、次の化合物：
２－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－プロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－イソプロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－ブトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－イソブトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－（ｓｅｃ－ブトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－ペントキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－（ペンタン－２－イルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－［（３－メチルブタン－２－イル）オキシ］ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－（ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－（ヘキシルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－シクロプロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－シクロブトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－（シクロペンチルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－（シクロヘキシルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、２－ベンジルオキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－プロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－ブトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－イソブトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－（ｓｅｃ－ブトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－ペントキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－（ペンタン－２－イルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－［（３－メチルブタン－２－イル）オキシ］ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－（ヘキシルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－シクロプロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－シクロブトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－シクロブトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－（シクロペンチルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－（シクロヘキシルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、５，７－ジブロモ－２－ベンジルオキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－プロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－イソプロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－ブトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－イソブトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－（ｓｅｃ－ブトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－ペントキシベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－（ペンタン－２－イルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－［（３－メチルブタン－２－イル）オキシ］ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－（ヘキシルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－シクロプロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－シクロブトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－（シクロペンチルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－（シクロヘキシルオキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，４－ジ（ベンジルオキシ）－７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－エトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－プロポキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロポキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－ブトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－イソブトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－（ｓｅｃ－ブトキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－ペントキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－（ペンタン－２－イルオキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－［（３－メチルブタン－２－イル）オキシ］－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－（ヘキシルオキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロポキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－シクロブトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－（シクロペンチルオキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、４－（ベンジルオキシ）－２－（シクロヘキシルオキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール及び２，４－ジ（ベンジルオキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
が挙げられるが、本発明はこれらの特定の例に限定されるものではない。

【0065】

これらの中でも、本発明に係る化合物（２）として好ましくは、２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、次式（７）：

【0066】

【化21】

【0067】

［式（７）中、Ｅｔはエチル基である。］
で表される５，７－ジブロモ－２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール、次式（１５）：

【0068】

【化22】

【0069】

［式（１５）中、Ｂｎはベンジル基であり、Ｅｔはエチル基である。］
で表される４－（ベンジルオキシ）－７－ブロモ－２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール、及び次式（６）：

【0070】

【化23】

【0071】

［式（６）中、Ｂｎはベンジル基であり、Ｅｔはエチル基である。］
で表される４－（ベンジルオキシ）－２－エトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールである。

【0072】

本発明に係る化合物（２）の塩としては、その好ましい形態も含めて、化合物（１）の塩として挙げたものと同様のものが挙げられる。

【0073】

本発明に係る化合物（２）又はその塩は、下記の式（１０）で表される化合物（以下、場合により「化合物（１０）」という）又はその塩を用いて、化合物（２）又はその塩を製造する工程Ａにより得られることが好ましい。

【0074】

本発明に係る化合物（１）又はその塩は、以下のスキーム１に示す代表的な方法により製造することができる。
スキーム１：

【0075】

【化24】

【0076】

上記スキーム１の各式中、Ｒ^１は、水酸基又はハロゲン原子又はアリールメチルオキシ基を示し、Ｒ^２は、水酸基又はハロゲン原子を示し、Ｒ^ａは、それぞれ独立に水素原子又は置換されていてもよいアリールメチル基を示し、Ｒ^ｂは、置換されていてもよいアルキル基又は環状アルキル基を示し、Ｒ^３は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子又はチアゾール－２－イル基を示し、Ｘ^ａは、それぞれ独立に水素原子又はハロゲン原子を示す。

【0077】

上記スキーム１では、先ず、工程Ａの好ましい態様として、式（１０）で表される化合物のニトロ基を還元反応で還元して式Ａで表される化合物（以下、場合により「化合物Ａ」という）とし、次いで、化合物Ａの環化反応によって化合物（２）を得る。

【0078】

次いで、スキーム１では、工程Ｂの好ましい態様として、得られた化合物（２）の２－アルコキシ基（ＯＲ^ｂ）をｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートで置換して（置換反応）、式Ｂで表される化合物（以下、場合により「化合物Ｂ」という）又は化合物（３）を得る。また、化合物Ｂは、必要に応じて、交差カップリング反応によるチアゾール－２－イル基の導入、脱保護反応によるＲ^ａの保護基の除去、水素原子以外のＸ^ａの水素原子への変換をすることによって、化合物（３）を得る。

【0079】

その後、工程Ｃの好ましい態様として、化合物（３）のＯ－アルキル化を経て式Ｃで表される化合物（以下、場合により「化合物Ｃ」という）とした後、脱保護反応にてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（以下、場合により「Ｂｏｃ」と示す）を除去して、化合物（１）を得る。

【0080】

本発明の製造方法としては、工程Ａとして、好ましくは、化合物（１０）として、Ｒ^１及びＲ^２がハロゲン原子であり、Ｒ^３が水素原子である化合物（１０－１）、より好ましくは、Ｒ^１及びＲ^２がフッ素原子でありＲ^３が水素原子である２，６－ジフルオロニトロベンゼンから、又は、化合物（１０）として、Ｒ^１及びＲ^２が水酸基であり、Ｒ^３が水素原子である化合物（１０－２）、すなわち２－ニトロレゾルシノールから、それぞれ、化合物（２）又はその塩を製造する工程を含むことが好ましい。

【0081】

化合物（１０）として、化合物（１０－１）、より好ましくは２，６－ジフルオロニトロベンゼンを用いる場合には、例えば、先ず、化合物（１０－１）（好ましくは２，６－ジフルオロニトロベンゼン）をベンジルアルコールと反応させ（部分置換反応）、次式（１０－１１）：

【0082】

【化25】

【0083】

で表される化合物（化合物（１０－１１））とする。式（１０－１１）中、Ｂｎはベンジル基であり（以下同じ）、Ｒ^２はハロゲン原子であり、Ｒ^２としては、フッ素原子がより好ましい。次いで、化合物（１０－１１）と臭素化剤とを反応させ（臭素化反応）、次式（１０－１２）：

【0084】

【化26】

【0085】

で表される化合物（化合物（１０－１２））とする。式（１０－１２）中、Ｒ^２はハロゲン原子であり、Ｒ^２としてはフッ素原子がより好ましい。次いで、化合物（１０－１２）とアルカリ水溶液とを反応させ（水和反応）、次式（１０－１３）：

【0086】

【化27】

【0087】

で表される化合物（化合物（１０－１３））とする。さらに、化合物（１０－１３）と還元剤とを反応させ（還元反応）、化合物Ａとして、次式（１４）：

【0088】

【化28】

【0089】

で表される化合物（化合物（１４））を得る。次いで、化合物（１４）とテトラアルコキシメタンとを反応させる（アルコキシ基を伴った環化反応）ことにより、化合物（２）（例えば、前記式（１５）で表される化合物）又はその塩を製造することができる。

【0090】

また、化合物（１０）として、化合物（１０－２）（２－ニトロレゾルシノール）を用いる場合には、例えば、先ず、化合物（１０－２）と還元剤とを反応させ（還元反応）、化合物（１０－２１）（２－アミノレゾルシノール）とし、化合物（１０－２１）とテトラアルコキシメタンとを反応させ（アルコキシ基を伴った環化反応）、化合物（１０－２２）（２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール）とする。次いで、化合物（１０－２２）と臭素化剤とを反応させる（臭素化反応）ことにより、化合物（２）（例えば、前記式（７）で表される化合物）又はその塩を製造することができる。

【0091】

また、本発明の製造方法としては、工程Ｂとして、好ましくは、化合物（２）として、Ｒ^ａが置換されていてもよいアリールメチル基であり、Ｒ^ｂが置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ^３がハロゲン原子であり、Ｘ^ａが水素原子である化合物（２－１）（より好ましくは、Ｒ^ａがベンジル基である化合物）から、又は、化合物（２）として、Ｒ^ａが水素原子であり、Ｒ^ｂが置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ^３が水素原子であり、Ｘ^ａが水素原子である化合物（２－２）（より好ましくは、Ｒ^ｂがエチル基である化合物）から、それぞれ、化合物（３）又はその塩を製造する工程を含むことが好ましい。

【0092】

化合物（２）として、化合物（２－１）を用いる場合には、例えば、先ず、化合物（２－１）（より好ましくは、Ｒ^ａがベンジル基であり、Ｒ^３が臭素原子である化合物）のＯＲ^ｂをｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートで置換して（置換反応）次式（４）：

【0093】

【化29】

【0094】

で表される化合物（化合物（４）、化合物Ｂ）とする。式（４）中、Ｒ^ａは置換されていてもよいアリールメチル基であり、Ｒ^３はハロゲン原子である。式（４）中のＲ^ａとしてはベンジル基が好ましく、Ｒ^３としては臭素原子が好ましい。次いで、化合物（４）に、金属触媒存在下で交差カップリング反応によりチアゾール－２－イル基を導入して、次式（５）：

【0095】

【化30】

【0096】

で表される化合物（化合物（５）、化合物Ｂ）とする。式（５）中、Ｒ^ａは置換されていてもよいアリールメチル基である。式（５）中のＲ^ａとしては、ベンジル基が好ましい。次いで、化合物（５）と有機酸とを反応させる（脱保護反応）ことにより、化合物（３）又はその塩を製造することができる。

【0097】

また、化合物（２）として、化合物（２－１）を用いる場合の他の方法としては、例えば、先ず、化合物（２－１）（より好ましくは、Ｒ^ａがベンジル基であり、Ｒ^ｂがエチル基である化合物）に、金属触媒存在下で交差カップリング反応によりチアゾール－２－イル基を導入して、前記式（２）中、Ｒ^ａが置換されていてもよいアリールメチル基であり、Ｒ^ｂが置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ^３がチアゾール－２－イル基であり、Ｘ^ａが水素原子である化合物（２－１１）とする。化合物（２－１１）としては、次式（６）：

【0098】

【化31】

【0099】

で表される化合物（化合物（６））が好ましい。式（６）中、Ｅｔはエチル基である（以下同じ）。次いで、化合物（２－１１）のＯＲ^ｂを、ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートで置換して（置換反応）、化合物（５）（Ｒ^ａはベンジル基）とする。次いで、化合物（５）と有機酸とを反応させる（脱保護反応）ことにより、化合物（３）又はその塩を製造することができる。

【0100】

また、化合物（２）として、化合物（２－２）を用いる場合には、例えば、先ず、化合物（２－２）（より好ましくは、Ｒ^ｂがエチル基である化合物）と臭素化剤とを反応させ、前記式（２）中、Ｒ^ａが水素原子であり、Ｒ^ｂが置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ^３が臭素原子であり、Ｘ^ａが臭素原子である化合物（２－２１）とする。化合物（２－２１）としては、次式（７）：

【0101】

【化32】

【0102】

で表される化合物（化合物（７））が好ましい。次いで、化合物（２－２１）のＯＲ^ｂを、ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートで置換して（置換反応）、次式（８）：

【0103】

【化33】

【0104】

で表される化合物（化合物（８）、化合物Ｂ）とする。次いで、化合物（８）に、金属触媒存在下で交差カップリング反応によりチアゾール－２－イル基を導入して、次式（９）：

【0105】

【化34】

【0106】

で表される化合物（化合物（９）、化合物Ｂ）とする。次いで、化合物（９）と金属類とを反応させる（変換反応）ことにより、化合物（３）又はその塩を製造することができる。

【0107】

上記のスキーム１で示す工程において、中間体となる各化合物は、それぞれ単離しても、単離しなくてもよく、単離しない場合には、連続して各反応を行うことができる。

【0108】

以下、スキーム１における各反応をさらに詳細に説明する。なお、下記の各説明において、「当量」とは、化学当量であって、各反応で反応する官能基について、同反応で基質の官能基が全て反応するのに必要な分子の量（物質量）を１当量として示す。

【0109】

（部分置換反応）
本発明の製造方法では、好ましくは、化合物（１０－１）をベンジルアルコールと反応させることにより、部分置換反応によって化合物（１０－１１）を得る。前記部分置換反応として好ましくは、基質（ここでは、化合物（１０－１））を、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、ベンジルアルコールと反応させて行われ、その好ましい条件は以下のとおりである。

【0110】

前記溶媒としては、例えば、石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系有機溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン及びクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系有機溶媒；並びに；アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0111】

前記溶媒として好ましくは、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0112】

前記塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウム等の塩類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２－（ジメチルアミノ）エタノール、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルピペラジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、ピリジン、ピコリン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、２、６－ルチジン及び２，４，６－コリジン等のアミン類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化バリウム及び水素化カルシウム等の金属水素化物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム－２，２，６，６－テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド及びカリウムビストリメチルシリルアミド等の金属アミド類；並びに；カリウムトリメチルシロキシド等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0113】

前記塩基として好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、炭酸カリウム及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。前記部分置換反応における前記塩基の使用量としては、前記基質に対して０．０１～２０当量であり、好ましくは０．１～１０当量であり、より好ましくは１～５当量である。

【0114】

前記部分置換反応におけるベンジルアルコールの使用量としては、前記基質に対して０．８～５当量であり、好ましくは０．９～２当量である。

【0115】

前記部分置換反応の反応温度は、０～２００℃の範囲であり、好ましくは、５０～１５０℃の範囲であり、より好ましくは、８０～１２０℃の範囲である。

【0116】

前記部分置換反応の反応時間は、１～１００時間の範囲であり、好ましくは、５～５０時間の範囲であり、より好ましくは、１０～３０時間の範囲である。

【0117】

（臭素化反応）
本発明の製造方法では、好ましくは、化合物（２－２）と臭素化剤とを反応させることにより、臭素化反応によって化合物（２－２１）を得る。また、化合物（１０－１１）と臭素化剤とを反応させることにより、臭素化反応によって化合物（１０－１２）を得る。さらに、化合物（１０－２２）と臭素化剤とを反応させることにより、臭素化反応によって化合物（２）を得る。前記臭素化反応として好ましくは、基質（ここでは、化合物（２－２）、化合物（１０－１１）又は化合物（１０－２２））に、適当な溶媒中、酸触媒の存在下又は非存在下で、臭素化剤を反応させて行われ、その好ましい条件は以下のとおりである。

【0118】

前記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノール等のプロトン性溶媒；石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系有機溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン及びクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系有機溶媒；並びに；アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0119】

前記溶媒として好ましくは、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びＮ－メチル－２－ピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、アセトニトリル及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0120】

前記酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０－カンファ－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、１２モリブド（ＶＩ）リン酸水和物及び１２タングスト（ＶＩ）リン酸水和物等の無機酸類；並びに；テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化第二スズ、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、四塩化チタン及び四塩化ジルコニウム等のルイス酸等が挙げられる。また、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリイソプロピルシラン、クロロイソプロピルジメチルシラン、クロロジエチルイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン、トリベンジルシリルクロリド、クロロトリフェニルシラン、クロロメチルジフェニルシラン及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルシラン等のクロロシラン等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いてもよい。

【0121】

これらの中でも、前記酸触媒としては、毒性が低い観点から、好ましくは、酢酸、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体及びクロロトリメチルシランからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくは、酢酸及びクロロトリメチルシランからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられる。

【0122】

前記臭素化反応において、前記酸触媒の使用量としては、前記基質に対して０～１当量であり、好ましくは０～０．７当量である。

【0123】

前記臭素化剤としては、例えば、臭素、臭素１，４－ジオキサン錯体、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムトリブロミド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンハイドロゲントリブロミド、ピリジニウムブロミドペルブロミド、４－ジメチルアミノピリジニウムブロミドペルブロミド、Ｎ－ブロモアセトアミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－ブロモフタル酸イミド、Ｎ－ブロモサッカリン、ジブロモシアヌル酸、ブロモシアヌル酸モノナトリウム、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモトリメチルシラン、四臭化炭素、ブロモトリクロロメタン、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン、５，５－ジブロモメルドラム酸、２，４，４，６－テトラブロモ－２，５－シクロヘキサジエノン、三臭化ホウ素及び三臭化りん等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0124】

前記臭素化剤として好ましくは、臭素、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－ブロモサッカリン及び１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくは、Ｎ－ブロモコハク酸イミドからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられる。

【0125】

前記臭素化反応において、前記臭素化剤の使用量としては、前記基質１分子に臭素原子１原子を導入する場合には、前記基質に対して０．８～５当量であり、好ましくは１～２当量である。また、前記基質１分子に臭素原子２原子を導入する場合には、前記基質に対して１．８～５当量であり、好ましくは２～３当量である。

【0126】

前記臭素化反応の反応温度は、－５０～１００℃の範囲であり、好ましくは、－２５～５０℃の範囲であり、より好ましくは、－１０～３０℃の範囲である。

【0127】

前記臭素化反応の反応時間は、１０分間～１２時間の範囲であり、好ましくは、２０分間～６時間の範囲であり、より好ましくは、３０分間～４時間の範囲である。

【0128】

（水和反応）
本発明の製造方法では、好ましくは、化合物（１０－１２）とアルカリ溶液とを反応させることにより、水和反応によって化合物（１０－１３）を得る。前記水和反応として好ましくは、基質（ここでは、化合物（１０－１２））に、適当な溶媒中、アルカリ水溶液を反応させて行われ、その好ましい条件は以下のとおりである。

【0129】

前記溶媒としては、例えば、石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系有機溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン及びクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系有機溶媒；並びに；アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0130】

前記溶媒として好ましくは、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0131】

前記アルカリ水溶液としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウム等の水溶液のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0132】

前記アルカリ水溶液として好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）の水溶液が挙げれられ、より好ましくは、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）の水溶液が挙げられる。前記水和反応において、前記アルカリ水溶液の濃度としては、特に限定されず、適宜調整可能である。

【0133】

前記水和反応の反応温度は、０～２００℃の範囲であり、好ましくは、２５～１５０℃の範囲であり、より好ましくは、５０～１００℃の範囲である。

【0134】

前記水和反応の反応時間は、１０分間～２０時間の範囲であり、好ましくは、２０分間～１０時間の範囲であり、より好ましくは、３０分間～５時間の範囲である。

【0135】

（還元反応）
本発明の製造方法では、好ましくは、化合物（１０－１３）と還元剤とを反応させることにより、還元反応によって化合物（１４）を得る。また、化合物（１０－２）と還元剤とを反応させることにより、還元反応によって化合物（１０－２１）を得る。前記還元反応として好ましくは、基質（ここでは、化合物（１０－１３）、化合物（１０－２））に、適当な溶媒中、還元剤を反応させて行われ、その好ましい条件は以下のとおりである。

【0136】

前記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノール等のプロトン性溶媒；石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン及びクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系有機溶媒；並びに；アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0137】

前記溶媒として好ましくは、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル及び酢酸ｎ－ブチルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、水、エタノール及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。また、前記溶媒には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の酸、又は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の塩基を適宜添加してもよい。

【0138】

前記還元剤としては、例えば、亜鉛、アルミニウム、スズ、塩化第一スズ及び鉄等の金属類；水素源とともに用いられ、適宜担体とともに用いられても良いパラジウム、白金、ロジウム及びニッケル等の水素添加触媒類；並びに；亜ジチオン酸ナトリウム等の無機塩類等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0139】

前記還元剤として好ましくは、亜鉛、鉄、活性炭担持パラジウム及び亜ジチオン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくは、活性炭担持パラジウム及び亜ジチオン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられる。

【0140】

前記還元反応において、前記還元剤が前記金属類及び／又は前記無機塩類である場合、これらは大過剰用いられるが、その量としては、両者を含有させる場合には合計で、前記基質に対して、好ましくは２０当量以下であり、より好ましくは１０当量以下である。前記還元剤が前記水素添加触媒類である場合、これは触媒量用いられ、その量としては、仕込み原料の全重量（ｗｔ）に対して、好ましくは１０ｗｔ％以下であり、より好ましくは５ｗｔ％以下である。

【0141】

前記還元反応の反応温度は、－１０～１００℃の範囲であり、好ましくは、－５～８０℃の範囲であり、より好ましくは、０～５０℃の範囲である。

【0142】

前記還元反応の反応時間は、１０分間～２４時間の範囲であり、好ましくは、２０分間～１２時間の範囲であり、より好ましくは、３０分間～６時間の範囲である。

【0143】

（アルコキシ基を伴った環化反応）
本発明の製造方法では、好ましくは、化合物（１４）とテトラアルコキシメタンとを反応させることにより、アルコキシ基を伴った環化反応により、化合物（２）を得る。また、化合物（１０－２１）とテトラアルコキシメタンとを反応させることにより、アルコキシ基を伴った環化反応により、化合物（１０－２２）を得る。

【0144】

前記アルコキシ基を伴った環化反応として好ましくは、基質（ここでは、化合物（１４）又は化合物（１０－２１））を、適当な溶媒中、酸触媒存在下で、テトラアルコキシメタンと反応させて行われ、その好ましい条件は以下のとおりである。

【0145】

前記溶媒としては、例えば、石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系有機溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン及びクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系有機溶媒；並びに；アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0146】

前記溶媒として好ましくは、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル及び酢酸ｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、トルエン及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0147】

前記酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０－カンファ－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び過塩素酸等の無機酸類；並びに；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化第二スズ、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、四塩化チタン及び四塩化ジルコニウム等のルイス酸等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0148】

前記酸触媒としては、毒性が低い観点から、好ましくは、酢酸及び塩酸からなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくは、酢酸が挙げられる。

【0149】

前記アルコキシ基を伴った環化反応において、前記酸触媒の使用量としては、前記基質に対して０．０１～１当量であり、好ましくは０．１～０．６当量である。

【0150】

前記テトラアルコキシメタンとしては、例えば、テトラメトキシメタン、テトラエトキシメタン、テトラプロポキシメタン、テトライソプロポキシメタン、テトラブトキシメタン、テトライソブトキシメタン、テトラ（ｓｅｃ－ブトキシ）メタン、テトラ（ｔｅｒｔ－ブトキシ）メタン、テトラペントキシメタン、テトラ（ペンタン－２－イルオキシ）メタン、テトラ［（３－メチルブタン－２－イル）オキシ］メタン、テトラ（ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ）メタン、テトラ（ヘキシルオキシ）メタン、テトラシクロプロポキシメタン、テトラシクロブトキシメタン、テトラ（シクロペンチルオキシ）メタン、テトラ（シクロヘキシルオキシ）メタン等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0151】

前記テトラアルコキシメタンとして好ましくは、テトラメトキシメタン、テトラエトキシメタン及びテトラベンジルオキシメタンからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくは、テトラエトキシメタンが挙げられる。

【0152】

前記アルコキシ基を伴った環化反応において、前記テトラアルコキシメタンの使用量としては、前記基質に対して０．９～５当量であり、好ましくは１～２当量である。

【0153】

前記アルコキシ基を伴った環化反応の反応温度は、０～２００℃の範囲であり、好ましくは、５０～１５０℃の範囲であり、より好ましくは、７０～１２０℃の範囲である。

【0154】

前記アルコキシ基を伴った環化反応の反応時間は、５分間～１０時間の範囲であり、好ましくは、１０分間～５時間の範囲であり、より好ましくは、２０分間～３時間の範囲である。

【0155】

（置換反応）
本発明の製造方法では、好ましくは、化合物（２）（例えば、化合物（２－１）、化合物（２－１１）、又は化合物（２－２１））の２－アルコキシ基（ＯＲ^ｂ）を、ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートで置換して、置換反応により化合物Ｂ（例えば、化合物（４）、化合物（５）、化合物（８））を得る。前記置換反応として好ましくは、適当な溶媒中、酸触媒存在下又は非存在下で、基質（ここでは、化合物（２））とｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートとを反応させて行われ、その好ましい条件は以下のとおりである。

【0156】

前記酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０－カンファ－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び過塩素酸等の無機酸類；並びに；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化亜鉛、塩化第二スズ、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、四塩化チタン及び四塩化ジルコニウム等のルイス酸等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0157】

前記酸触媒としては、毒性が低い観点から、好ましくは、酢酸及び塩酸からなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくは、酢酸が挙げられる。

【0158】

前記置換反応において、前記酸触媒の使用量としては、前記基質に対して０．０１～１当量であり、好ましくは０．１～０．６当量である。

【0159】

前記置換反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートの使用量としては、前記基質に対して０．９～３当量であり、好ましくは１～１．５当量である。

【0160】

前記溶媒としては、例えば、石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系有機溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン及びクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系有機溶媒；並びに；アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0161】

前記溶媒として好ましくは、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル及び酢酸ｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、トルエン及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0162】

前記置換反応の反応温度は、０～２００℃の範囲であり、好ましくは、３０～１５０℃の範囲であり、より好ましくは、６０～１３０℃の範囲である。

【0163】

前記置換反応の反応時間は、１０分間～１０時間の範囲であり、好ましくは、２０分間～５時間の範囲であり、より好ましくは、３０分間～３時間の範囲である。

【0164】

（交差カップリング反応）
本発明の製造方法において、化合物（２）又は化合物ＢのＲ^３がチアゾール－２－イル基以外である場合には、必要に応じて、交差カップリング反応により、ここにチアゾール－２－イル基を導入する。好ましくは、化合物（２）又は化合物Ｂ（例えば、化合物（４）、化合物（２－１）、化合物（８））の第７位に、金属触媒存在下で交差カップリング反応によりチアゾール－２－イル基を導入して、Ｒ^３がチアゾール－２－イル基である化合物Ｂ（例えば、化合物（５）、化合物（２－１１）、化合物（９））を得る。

【0165】

前記交差カップリング反応としては、熊田・玉尾・コリューカップリング反応、右田・小杉・スティルカップリング反応、鈴木・宮浦カップリング反応、根岸カップリング反応、バックワルド・ハートウィッグカップリング反応又は檜山カップリング反応等を使用することができ、好ましくは、熊田・玉尾・コリューカップリング反応、鈴木・宮浦カップリング反応又は根岸カップリング反応を使用でき、より好ましくは、根岸カップリング反応を使用できる。

【0166】

前記交差カップリング反応として好ましくは、基質（ここでは、化合物（２）又は化合物Ｂ）を、適当な溶媒中、金属触媒存在下、配位子の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で、２－ハロチアゾール（必要に応じて反応剤と反応させたもの又はそのまま）と反応させて行われ、その好ましい条件は以下のとおりである。

【0167】

前記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノール等のプロトン性溶媒；石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン及びトリフルオロメチルベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系有機溶媒；並びに；アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0168】

前記溶媒として好ましくは、水、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0169】

「２－ハロチアゾール」とは、チアゾールの第２位がハロゲン原子で置換されたものを表し、該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、より好ましくは臭素原子が挙げられる。

【0170】

前記反応剤とは、２－ハロチアゾールのハロゲン原子を他の反応性官能基に置換するためのものであり、トランスメタル化反応等を行うものが挙げられる。前記反応剤として好ましくは、宮浦・石山ホウ素化反応で用いられる後述の触媒及びホウ素化合物、例えば、ピナコールジボラン、ピナコールボラン及びジボロン酸等との組み合わせ、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬又は亜鉛粉末等が挙げられ、より好ましくは、亜鉛粉末等が挙げられる。

【0171】

前記交差カップリング反応において、２－ハロチアゾールの使用量としては、前記基質に対して１～２０当量であり、好ましくは１～１０当量である。

【0172】

前記金属触媒としては、例えば、パラジウム金属、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）、ピバル酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート、パラジウム（ＩＩ）ヘキサフルオロアセチルアセトナート、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（π－シンナミル）クロリドダイマー、パラジウム（ＩＩ）［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ビス（ベンゾニトリル）ビステトラフルオロボラート、ｔｒａｎｓ－ビス（アセタート）ビス［ｏ－（ジ－ｏ－トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ｔｒａｎｓ－ビス（ジシクロヘキシルアミノ）パラジウム（ＩＩ）アセタート、ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、［１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［ジ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（４－トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［トリス－（２－メチルフェニル）ホスフィン］パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）ジブロモパラジウム（ＩＩ）、（２，２’－ビピリジン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（２－ブテニル）クロロパラジウムダイマー、［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート、［１，２－ビス（フェニルスルフィニル）エタン］パラジウム（ＩＩ）アセタート、ジアセトビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ジブロモパラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジブロモパラジウム（ＩＩ）、（１，５－シクロオクタジエン）ジブロモパラジウム（ＩＩ）、［２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）アセトン付加物、ビス（メチルジフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（１，１０－フェナントロリン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、（エチレンジアミン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）メチルパラジウム（ＩＩ）、（１，５－シクロオクタジエン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、２－（２’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセタート、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボラート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0173】

前記金属触媒として好ましくは、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物からなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくは、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物からなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられる。

【0174】

前記配位子としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリオクチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、トリス（ジエチルアミノ）ホスフィン、トリス（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィン、トリス（４－トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６－トリメチルフェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６－トリメトキシフェニル）ホスフィン、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、トリス（４－フルオロフェニル）ホスフィン、トリス（ペンタフルオロフェニル）ホスフィン、トリス（ｏ－メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィンオキシド、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィンテトラフルオロボラート、トリ（ｍ－トリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）エーテル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン、ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［２’，６’－ビス（イソプロポキシ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル］ホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビフェニル、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、トリ－１－ナフチルホスフィン、トリス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン、トリス（４－クロロフェニル）ホスフィン、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－［１，４’］ビピラゾール、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１－（ナフタレン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール、トリアリルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン及びトリイソプロピルホスホニウムテトラフルオロボラートのうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0175】

前記配位子として好ましくは、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン、トリ（ｍ－トリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくはトリ（ｐ－トリル）ホスフィン及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンからなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられる。

【0176】

前記塩基としては、その好ましい形態も含めて、上記の（部分置換反応）で挙げたものが挙げられる。

【0177】

前記交差カップリング反応における前記金属触媒の使用量としては、仕込み原料の全モル数（溶媒を除く）に対して、０．０１～２０ｍｏｌ％であり、好ましくは０．１～１５ｍｏｌ％である。

【0178】

前記配位子及び／又は前記塩基を用いる場合、前記金属触媒と前記配位子（金属触媒：配位子）、及び、前記金属触媒と前記塩基（金属触媒：塩基）の各比は、モル比で、それぞれ独立に、１：０．２５～２０であり、好ましくは１：１～５である。

【0179】

前記交差カップリング反応の反応温度は、０～２００℃の範囲であり、好ましくは、３０～１５０℃の範囲であり、より好ましくは、６０～１２０℃の範囲である。

【0180】

前記交差カップリング反応の反応時間は、１分間～４８時間の範囲であり、好ましくは、１５分間～１２時間の範囲であり、より好ましくは、３０分間～６時間の範囲である。

【0181】

（脱保護反応）
本発明の製造方法において、脱保護反応としては、加水素分解反応、ルイス酸による脱保護反応又は有機酸等による脱保護反応が使用でき、好ましくは、ルイス酸及び／又は有機酸による脱保護反応が使用でき、より好ましくは、有機酸による脱保護反応が使用できる。

【0182】

本発明の製造方法においては、化合物ＢのＲ^ａに保護基（例えばベンジル基）を有する場合には、これを除去する。好ましくは、化合物Ｂ（例えば、化合物（５））と有機酸とを反応させることにより、Ｒ^ａの保護基を除去して化合物（３）を得る。また、化合物Ｃと有機酸とを反応させることにより、Ｂｏｃを除去して化合物（１）を得る。前記脱保護反応として好ましくは、基質（ここでは、化合物（５）又は化合物Ｃ）を、適当な溶媒中、有機酸と反応させて行われ、その好ましい条件は以下のとおりである。

【0183】

前記溶媒としては、例えば、石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系有機溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン及びクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒；並びに；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0184】

前記溶媒として好ましくは、トルエン、キシレン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、トルエン及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0185】

前記有機酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０－カンファ－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。前記有機酸として好ましくはトリフルオロ酢酸が挙げられる。

【0186】

前記脱保護反応において、前記有機酸の使用量としては、前記基質に対して１～５０当量であり、好ましくは５～２０当量である。

【0187】

前記脱保護反応の反応温度は、０～２００℃の範囲であり、好ましくは、２０～１５０℃の範囲である。

【0188】

前記脱保護反応の反応時間は、５分間～４８時間の範囲であり、好ましくは、２０分間～２４時間の範囲である。

【0189】

（保護反応）
なお、上記のスキーム１の条件では、化合物Ｂに対する前記脱保護反応により、同化合物Ｂの保護基であるＮ－Ｂｏｃも脱落し、化合物（３）の遊離塩基体が生成するので、再度Ｂｏｃをかけなおす（Ｂｏｃで置換して保護する）ことが好ましい。この場合には、化合物（３）の遊離塩基体を単離した後、当業者が知り得る一般的な方法で再度Ｂｏｃをかけなおすことができ、又は、上記脱保護反応が終了した後の反応混合物を中性～塩基性に調整して、これを、適当な補助溶媒の存在下若しくは非存在下、前記反応混合物中の基質（ここでは、化合物（３）の遊離塩基体）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとを反応させて行うことができ、好ましくは、後者の方法である。後者の保護反応の好ましい条件は以下のとおりである。

【0190】

前記補助溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノール等のプロトン性溶媒、石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系有機溶媒；四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン及びクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系有機溶媒；並びに；アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0191】

前記溶媒として好ましくは、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、水、メタノール及びジクロロメタンからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0192】

前記反応混合物を中性～塩基性に調整するためには、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウム等の塩類；アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、アニリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ビストリメチルシリルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２－（ジメチルアミノ）エタノール、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルピペラジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、ピリジン、ピコリン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、２、６－ルチジン及び２，４，６－コリジン等のアミン類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１０－カンファ－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び過塩素酸等の無機酸類；並びに；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化第二スズ、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、四塩化チタン及び四塩化ジルコニウム等のルイス酸等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0193】

毒性が低い観点から、これらの中でも好ましくは、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸及び硝酸等からなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくは、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸及び硫酸からなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられる。このとき、前記反応混合物のｐＨは、６．８～１２．０程度に調整され、好ましくは、７．０～９．５程度に調整される。

【0194】

二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルは、前記基質に対して０．９～５当量使用され、好ましくは、１～２当量使用される。

【0195】

前記保護反応の反応温度は、０～１００℃の範囲であり、好ましくは、１０～８０℃の範囲であり、より好ましくは、２０～６０℃の範囲である。

【0196】

前記保護反応の反応時間は、１０分間～２４時間の範囲であり、好ましくは、２０分間～１２時間の範囲であり、より好ましくは、３０分間～６時間の範囲である。

【0197】

（変換反応）
本発明の製造方法において、ハロゲン原子の水素原子への変換反応としては、トランスメタル化反応又は還元反応等によってハロゲン原子を除去する方法が使用でき、好ましくは、接触水素化又は金属類による還元反応が使用でき、より好ましくは、金属類による還元反応が使用できる。

【0198】

本発明の製造方法においては、化合物ＢのＸ^ａが水素原子ではなくハロゲン原子である場合には、これを水素原子に変換する。好ましくは、化合物Ｂ（例えば、化合物（９））と金属類とを反応させることにより、Ｘ^ａのハロゲン原子を水素原子に変換して化合物（３）を得る。前記変換反応として好ましくは、基質（ここでは、化合物Ｂ）に、適当な溶媒中、酸又は塩基の存在下又は非存在下で、金属類を反応させて行われ、その好ましい条件は以下のとおりである。

【0199】

前記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノール等のプロトン性溶媒；石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系有機溶媒；並びに；アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0200】

前記溶媒として好ましくは、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン及び１，４－ジオキサンからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、水、１，４－ジオキサン及びエタノールからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0201】

前記酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸及びトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；並びに；炭酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等のカルボン酸のアンモニウム塩等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0202】

前記塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウム等の塩類；アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、アニリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ビストリメチルシリルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２－（ジメチルアミノ）エタノール、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルピペラジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、ピリジン、ピコリン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、２，６－ルチジン及び２，４，６－コリジン等のアミン類；並びに；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド類等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0203】

前記塩基として好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ギ酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、水酸化ナトリウム又はギ酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0204】

前記変換反応における前記酸又は塩基の使用量としては、それぞれ、前記基質に対して１０～５０当量であり、好ましくは２０～４０当量であり、より好ましくは２０～３０当量である。

【0205】

前記金属類としては、例えば、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）、ヨウ化イッテルビウム（ＩＩＩ）、アルミニウム、亜鉛、鉄、スズ、サマリウム又はイッテルビウム等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0206】

前記金属類として好ましくは、亜鉛及び鉄からなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくは、亜鉛が挙げられる。

【0207】

前記変換反応における前記金属類の使用量としては、前記基質に対して１０～５０当量であり、好ましくは２０～４０当量であり、より好ましくは２０～３０当量である。

【0208】

前記変換反応の反応温度は、０～２００℃の範囲であり、好ましくは、３０～１５０℃の範囲であり、より好ましくは、６０～１２０℃の範囲である。

【0209】

前記変換反応の反応時間は、３０分間～２４時間の範囲であり、好ましくは、１時間～１２時間の範囲であり、より好ましくは、２時間～６時間の範囲である。

【0210】

（Ｏ－アルキル化反応）
本発明の製造方法では、好ましくは、化合物（３）の第４位の水酸基をＯ－アルキル化反応によってジアルキル化することにより、化合物Ｃを得る。前記Ｏ－アルキル化反応として好ましくは、基質（ここでは、化合物（３））を、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、エチル ２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテートと反応させ、その後、有機金属試薬によってジアルキル化することで行われ、その好ましい条件は以下のとおりである。

【0211】

前記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノール等のプロトン性溶媒；石油エーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びジフェニルエーテル等のエーテル系有機溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸イソブチル及びプロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系有機溶媒；並びに；アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0212】

前記溶媒として好ましくは、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、アセトニトリル及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0213】

前記塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン、カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウム等の塩類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２－（ジメチルアミノ）エタノール、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルピペラジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、ピリジン、ピコリン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、２、６－ルチジン及び２，４，６－コリジン等のアミン類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化バリウム及び水素化カルシウム等の金属水素化物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム－２，２，６，６－テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド及びカリウムビストリメチルシリルアミド等の金属アミド類；並びに；カリウムトリメチルシロキシド等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0214】

前記塩基として好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、水素化ナトリウム及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、より好ましくは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。

【0215】

前記Ｏ－アルキル化反応（エチル ２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテートとの反応）において、前記塩基の使用量としては、前記基質に対して１～２０当量であり、好ましくは２～５当量である。

【0216】

前記Ｏ－アルキル化反応において、エチル ２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテートの使用量としては、前記基質に対して１～１０当量であり、好ましくは２～６当量である。

【0217】

前記Ｏ－アルキル化反応（エチル ２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテートとの反応）の反応温度は、０～１００℃の範囲であり、好ましくは、１０～６０℃の範囲であり、より好ましくは、１５～４０℃の範囲である。

【0218】

前記Ｏ－アルキル化反応（エチル ２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテートとの反応）の反応時間は、５分間～２４時間の範囲であり、好ましくは、１０分間～１２時間の範囲であり、より好ましくは、２０分間～６時間の範囲である。

【0219】

前記有機金属試薬としては、例えば、有機マグネシウム試薬、有機リチウム試薬、有機亜鉛試薬、有機ホウ素試薬、有機スズ試薬、有機ケイ素試薬、有機ビスマス試薬、有機ゲルマニウム試薬、有機水銀試薬等のうちの１種を単独で又は２種以上の複数を適宜の比率で混合して用いることができる。

【0220】

前記有機金属試薬として好ましくは、有機マグネシウム試薬、有機リチウム試薬、有機亜鉛試薬からなる群から選択される少なくとも１種（好ましくはいずれか１種）が挙げられ、より好ましくは、有機マグネシウム試薬が挙げられる。

【0221】

前記Ｏ－アルキル化反応において、前記有機金属試薬の使用量としては、前記基質に対して２～１０当量であり、好ましくは、２．５～５当量である。

【0222】

前記Ｏ－アルキル化反応（有機金属試薬との反応）の反応温度は、０～１００℃の範囲であり、好ましくは、１０～６０℃の範囲であり、より好ましくは、１５～４０℃の範囲である。

【0223】

前記Ｏ－アルキル化反応（有機金属試薬との反応）の反応時間は、５分間～２４時間の範囲であり、好ましくは、１０分間～１２時間の範囲であり、より好ましくは、２０分間～６時間の範囲である。

【実施例】

【0224】

以下に本発明について、実施例を用いてより詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。下記実施例には、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の応用、変形及び修正等が可能である。

【0225】

以下、実施例における略語は、下記の意味である。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
^１Ｈ－ＮＭＲ：得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルの結果
Ｐｄ－Ｃ：活性炭担持パラジウム触媒
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
（Ｂｏｃ）_２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｎ：ベンジル基。

【0226】

（実施例１）
［合成例１］ ３－ベンジルオキシ－６－ブロモ－２－ニトロフェノール

【0227】

【化35】

【0228】

２，６－ジフルオロニトロベンゼン（５２．７５ｇ、３３１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５８ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（３５．８６ｇ、３３１．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９１．６５ｇ、６６３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２４時間撹拌し、前記式（１０－１１）で表され、同式中のＲ^２がフッ素原子である化合物を含む反応液を得た。前記反応液を冷却後、酢酸エチル（４２２ｍＬ）で希釈し、水及び０．１Ｍ塩酸をそれぞれ２１１ｍＬで順次洗浄した。得られた有機層をアセトニトリルに置換しながら濃縮し、２１１ｍＬのアセトニトリル溶液を得た。得られた溶液にアセトニトリル（２１１ｍＬ）、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（８８．５３ｇ、４９７．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（４．７５ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）を加え、１０℃以下に冷却後、クロロトリメチルシラン（１８．０２ｇ、１６５．９ｍｍｏｌ）を加え、１０℃以下で２時間撹拌し、前記式（１０－１２）で表され、同式中のＲ^２がフッ素原子である化合物を含む反応液を得た。前記反応液に水（１６４ｍＬ）及び２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１６４ｍＬ）を加えて撹拌後、トルエン（５２８ｍＬ）を加えて撹拌し、水層を除去した。得られた有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２４９ｍＬ）で２回洗浄し、ＤＭＳＯ（４９２ｍＬ）を加えて濃縮し、トルエンを留去した。得られた溶液に６．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２７ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、トルエン（６３３ｍＬ）及び水（１２６６ｍＬ）を加えて撹拌後、有機層を除去した。得られた水層にトルエン（７９１ｍＬ）及び６Ｍ塩酸（１４６ｍＬ）を加えて撹拌後、水層を除去した。得られた有機層を水で洗浄後、２－プロパノールに置換しながら濃縮し、２－プロパノール（３７０ｍＬ）溶液を得た。溶液に水（２９６ｍＬ）を加えて固体を析出させ、冷却撹拌後、固体を分離し、２－プロパノール／水＝１／２の混液で洗浄、乾燥して表題の化合物８４．０８ｇ（収率７８．２％）を得た。

【0229】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。

【0230】

［合成例２］ ２－アミノ－３－ベンジルオキシ－６－ブロモフェノール

【0231】

【化36】

【0232】

亜ジチオン酸ナトリウム（純度９０．６％）（１１８．５８ｇ、６１７ｍｍｏｌ）を水（４８０ｍＬ）に溶解し、１０℃に冷却した。合成例１で得られた３－ベンジルオキシ－６－ブロモ－２－ニトロフェノール（４０．０ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５６０ｍＬ）に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム水溶液に加え、３～１０℃で１時間撹拌した。反応液に水（１２００ｍＬ）を加えて撹拌した後、生じた固体をろ取し、水で洗浄後、乾燥して表題の化合物２９．９ｇ（収率８２．４％）を得た。

【0233】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４５－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ），５．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

【0234】

［合成例３］ ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ベンジルオキシ－７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート

【0235】

【化37】

【0236】

合成例２で得られた２－アミノ－３－ベンジルオキシ－６－ブロモフェノール（１０．０ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸（０．９８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシメタン（７．８４ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間加熱還流し、前記式（１５）で表される化合物を含む反応液を得た。前記反応液にｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（８．７９ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（６ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却した後、トルエン（４０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で順次洗浄した後、２４ｍＬまで濃縮した。得られた溶液にｎ－ヘプタン（１８０ｍＬ）を加えて固体を析出させ、冷却撹拌後、固体をろ取し、ｎ－ヘプタンで洗浄、乾燥し、表題の化合物１５．９３ｇ（収率９３．７％）を得た。

【0237】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【0238】

［合成例４］ ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ベンジルオキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート

【0239】

【化38】

【0240】

亜鉛粉末（６．４７ｇ，９８．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２．５ｍＬ）に懸濁し、クロロトリメチルシラン（０．６ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に２－ブロモチアゾール（６．７ｍＬ，７５．６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌し、合成例３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ベンジルオキシ－７－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（７．５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液、塩化銅（Ｉ）（０．１５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．６１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１時間撹拌した。反応液を冷却した後、トルエン（２２５ｍＬ）、１Ｍ塩酸（２２５ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、不溶物をろ去した。水層を除去して得られた有機層を水で洗浄後、濃縮した。濃縮残渣に２－プロパノール（７５ｍＬ）を加えて撹拌し、生じた結晶をろ取し、得られた結晶を２－プロパノールで洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物６．６７ｇ（収率８８％）を得た。

【0241】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。

【0242】

［合成例５］ ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート

【0243】

【化39】

【0244】

合成例４で得られたｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ベンジルオキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（５０．０ｇ、９９．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ、１９６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温付近に冷却し、あらかじめ５℃付近に冷却したメタノール（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びジクロロメタン（４８０ｍＬ）を加えた。次いで５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、６Ｍ塩酸でｐＨを８．６付近に調整した。（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２５．０ｍＬ、１０９．０ｍｍｏｌ）を加え、３０℃に加温し、２０分後に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（８３．２ｍＬ、４９．５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分後に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（８３．２ｍＬ、４９．５０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液の水層及び有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を約２５０ｍＬまで減圧濃縮した後、アセトニトリル（３００ｍＬ）を加え、約２５０ｍＬまで減圧濃縮することを２回繰り返した。室温で３０分間晶析・熟成させ、６０℃で１時間撹拌した後、１時間かけて室温に降温して熟成させ、さらに氷浴上で１時間熟成させた。生じた固体をろ取し、冷却したアセトニトリル（７５ｍＬ）で洗浄後、通気乾燥させた。得られた粗表題化合物にアセトニトリル（２５０ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌し、２時間かけて室温に降温し熟成させ、さらに氷浴上で１時間熟成させた。固体をろ取し、冷却したアセトニトリル（７５ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、表題化合物の１アセトニトリル和物４２．２ｇ（収率９３．５％）を得た。

【0245】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

【0246】

［合成例６］ ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート

【0247】

【化40】

【0248】

合成例５で得られたｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（５０．０ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２２５ｍＬ）に溶解し、エチル ２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（４６．７ｍＬ、３６１．９ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（５４．０ｍＬ、３６１．９ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で３時間撹拌した。反応液を０℃付近まで冷却し、あらかじめ冷却したトルエン（７５０ｍＬ）及び０．３Ｍ塩酸を加えて撹拌し、水層を除去した。得られた有機層を水（２５０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム（５ｇ）を加えた後、ろ過した。ろ液を２５０ｍＬまで減圧濃縮し、トルエン（２５０ｍＬ）を加えた後、２５０ｍＬまで減圧濃縮した。得られた溶液を５℃まで冷却し、１．０８ＭメチルマグネシウムブロマイドＴＨＦ溶液（３３６ｍＬ、３６１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を０℃付近まで冷却し、トルエン（５００ｍＬ）及び１Ｍ塩酸（５００ｍ）を加えて撹拌し、水層を除去した。得られた有機層を０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、１０％硫酸水素カリウム水溶液（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で順次洗浄した後、２５０ｍＬまで減圧濃縮を行った。得られた溶液に活性炭（５ｇ）を加え６０℃で１時間撹拌し、セライトろ過を行った。ろ液を２５０ｍＬまで減圧濃縮した後、エタノール（７５０ｍＬ）を加え、２５０ｍＬまで減圧濃縮し、再度同様の操作を行った。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、０℃で１時間撹拌し、結晶を析出させた。生じた結晶をろ取し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。結晶にエタノール（５００ｍＬ）を加え、７０℃に加温し３時間撹拌した後、２時間かけて室温に降温して終夜撹拌した。溶液を０℃以下に冷却後、１時間撹拌した。得られた結晶を１０℃以下のエタノール（２ｖｏｌ）で洗浄後、減圧下にて乾燥して表題化合物の１エタノール和物５０．６９ｇ（収率７３．９％）を得た。

【0249】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：８．０５（ｓ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．３８－３．７０（ｍ，６Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２７（Ｓ，９Ｈ）。

【0250】

［合成例７］ １－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（１，３－チアゾール－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール

【0251】

【化41】

【0252】

合成例６で得られたｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（１０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１８．３ｍＬ、２３８．８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。反応液にメタノール（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（１６５ｍＬ）を加えた後、３０℃以下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて撹拌した。水層及び有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層にメタノール（３０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え撹拌した。水層及び有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬまで濃縮し、トルエン（５０ｍＬ）を加えた後、５０ｍＬまで濃縮した。この濃縮液にトルエン（１００ｍＬ）を加え室温で１時間、５５℃で１時間撹拌後、０℃で１時間以上撹拌した後、生じた固体をろ取した。得られた固体を１０℃以下に冷却したトルエン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥後、表題化合物の粗結晶６．７６ｇ（収率９０．９％）を得た。

【0253】

［合成例８］
合成例７で得られた１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（１，３－チアゾールー２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オールの粗結晶（２０ｇ）を８５％エタノール水溶液（３００ｍＬ）に溶解した。この溶解液を７０℃に加熱し、粗結晶の溶解を確認した後、４０℃に冷却し、ろ過した。このろ液を１００ｍＬまで減圧濃縮し、エタノール（１００ｍＬ）を加えた後、１００ｍＬまで減圧濃縮し、その後同操作を２回行った。この濃縮液を０℃にて終夜撹拌し、固体を析出させた。生じた固体をろ取し、あらかじめ冷却したエタノール（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥後、１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（１，３－チアゾールー２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール再結晶体１７．８ｇ（８９．０％収率）を得た。

【0254】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。

【0255】

（実施例２）
［合成例１］ ４－ベンジルオキシ－７‐ブロモ－２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール

【0256】

【化42】

【0257】

実施例１の合成例２で得られた２－アミノ－３－ベンジルオキシ－６－ブロモフェノール（８．８３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２７ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．８６ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシメタン（６．３４ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。得られた有機層を２－プロパノールで置換しながら濃縮し、７２ｍＬ溶液とし、これを撹拌して固体を析出させた。冷却後、生じた固体をろ取し、２－プロパノールで洗浄後、乾燥して表題の化合物９．８４ｇ（収率９４．３％）を得た。

【0258】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0259】

［合成例２］ ４－ベンジルオキシ－２－エトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール

【0260】

【化43】

【0261】

亜鉛粉末（１．５７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、クロロトリメチルシラン（０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を６０℃に加熱し、２－ブロモチアゾール（１．８ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した後、合成例１で得られた４－ベンジルオキシ－７‐ブロモ－２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた後、８０℃以上で１時間撹拌し、冷却した。反応液にトルエン（３５ｍＬ）、ＤＭＦ（１８ｍＬ）及び２０倍に希釈した硫酸（１８ｍＬ）を加え、１時間撹拌した後、水層を除去した。得られた有機層にＤＭＦ（１８ｍＬ）及び２０倍に希釈した硫酸（１８ｍＬ）を加えて撹拌した後、水層を除去した。得られた有機層を水で洗浄した。再度同様の操作を行い、同量の有機層を得た。得られた有機層を混合し、２－プロパノールで置換しながら濃縮し、７０ｍＬ溶液とした。この溶液を撹拌して固体を析出させ、冷却後、固体をろ取し、２－プロパノールで洗浄後、乾燥して表題化合物６．０６ｇ（収率８６．０％）を得た。

【0262】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0263】

［合成例３］ ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ベンジルオキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート

【0264】

【化44】

【0265】

合成例２で得られた４－ベンジルオキシ－２－エトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（１．８６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液をトルエンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。得られた有機層を２－プロパノールに置換しながら濃縮し、３０ｍＬ溶液とした。この溶液を撹拌して固体を析出させ、冷却後、固体をろ取し、２－プロパノールで洗浄後、乾燥して表題化合物３．９７ｇ（収率９２．５％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲは実施例１の合成例４で得られた化合物と一致した。

【0266】

（実施例３）
［合成例１］ ５，７－ジブロモ－２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール

【0267】

【化45】

【0268】

２－ニトロレゾルシノール（５．０ｇ、３２．２３５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ－Ｃ（ＰＥｔｙｐｅ）（０．２５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１．５時間強く撹拌し、２－アミノレゾルシノールを含む反応液を得た。前記反応液をセライトろ過し、濾滓を酢酸エチル（３０ｍＬを数回に分割して）で洗浄し、ろ液を５０ｍＬまで減圧濃縮した。この溶液に窒素雰囲気下で酢酸エチル（２５ｍＬ）、酢酸（０．９２ｍＬ、１６．０６０ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシメタン（１０．１ｍＬ、４８．３３０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１時間撹拌し、２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オールを含む反応液を得た。前記反応液を冷却後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、５０ｍＬまで減圧濃縮した。得られた溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、氷冷下、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（１２．０５ｇ、６７．７７０ｍｍｏｌ）を分割投入し、室温に昇温し１時間撹拌し、表題化合物を含む反応液を得た。前記反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、順次、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、５％食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層を５０ｍＬまで減圧濃縮し、エタノール（５０ｍＬ）を加え５０ｍＬまで減圧濃縮することを２回繰り返した。溶液に水（１００ｍＬ）を滴下し固体を析出させ、氷冷下１時間熟成した。得られた固体をろ取し、エタノール／水＝１／３（４０ｍＬを数回に分割して）で洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物８．７３ｇ（収率８０．４％）を得た。

【0269】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0270】

［合成例２］ ｔｅｒｔ－ブチル ３－（５，７－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート

【0271】

【化46】

【0272】

合成例１で得られた５，７－ジブロモ－２－エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－オール（７．００ｇ、２０．７７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（４．９４ｇ、２４．９１６ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、１２５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応液を冷却後、３５ｍＬ溶液まで減圧濃縮し、ｎ－ヘキサン（１７５ｍＬ）を滴下し固体を析出させた後、氷冷下１時間熟成させた。得られた固体をろ取し、トルエン／ｎ－ヘキサン＝１／４（３５ｍＬを数回に分割して）で洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、４８ｍＬまで減圧濃縮した。酢酸エチル（６３ｍＬ）を加え４８ｍＬまで減圧濃縮することを３回繰り返した。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌し、室温まで降温後、氷冷で１時間熟成した。得られた固体をろ取し、冷酢酸エチル（１８ｍＬを数回に分割して）で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物７．７７ｇ（収率８４．８％）を得た。

【0273】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。

【0274】

［合成例３］ ｔｅｒｔ－ブチル ３－（５－ブロモ－４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート

【0275】

【化47】

【0276】

塩化リチウム無水（２．２２ｇ、５１．１１ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（５．０１ｇ、７６．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下クロロトリメチルシラン（０．４５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間強撹拌した。２－ブロモチアゾール（４．５３ｍＬ、５１．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、合成例２で得られたｔｅｒｔ－ブチル ３－（５，７－ジブロモ－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（５．００ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２２９ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）及びトリ（ｐ－トリル）ホスフィン（１．２４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を用いて素早く加え、８５℃に昇温し２．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、クロロホルム（５０ｍＬ）、トルエン（２５ｍＬ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び１．８Ｍ硫酸水溶液（５０ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。静置後に水層を分離し、得られた有機層をＤＭＦ（５０ｍＬ）及び１．８Ｍ硫酸水溶液（５０ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。得られた水層を先の水層と合わせ、クロロホルム（４０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合溶液で再抽出した。得られた有機層を先の有機層と合わせ、水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層に活性炭（０．５ｇ）及び２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。冷却後セライトろ過し、濾滓をクロロホルムで洗浄し、ろ液を分液した。得られた有機層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、有機層を３０ｍＬまで減圧濃縮した。得られた溶液にトルエン（１００ｍＬ）を加え３０ｍＬまで減圧濃縮することを２回繰り返した。次いでエタノール（１００ｍＬ）を加え３０ｍＬまで減圧濃縮することを２回繰り返した。得られた溶液を氷冷して晶析熟成させ、ろ取、減圧乾燥し、表題化合物４．８８ｇ（収率９６．８％）を得た。

【0277】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｍ，４Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．８３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

【0278】

［合成例４］ ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート

【0279】

【化48】

【0280】

合成例３で得られたｔｅｒｔ－ブチル ３－（５－ブロモ－４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（０．４６９ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．５０ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（１．５５４ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下２時間還流した。懸濁液を冷却後、酢酸エチル（４．７ｍＬ）を加え撹拌した後、セライトろ過し、濾滓を酢酸エチル（９．４ｍＬを数回に分割して）で洗浄した。ろ液を５％硫酸水素カリウム水溶液（９．４ｍＬ）及び５％食塩水（９．４ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を４．７ｍＬまで減圧濃縮し、アセトニトリル（９．４ｍＬ）を加え、４．７ｍＬまで減圧濃縮することを２回繰り返した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、氷冷で１時間晶析・熟成させ、表題化合物の１アセトニトリル和物３９７ｍｇ（収率９１．７％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲは実施例１の合成例５で得られた化合物と一致した。

【産業上の利用可能性】

【0281】

本発明によれば、安全性、操作性に優れ、工業的製造に適した１－｛［２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－４－イル］オキシ｝－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール（化合物（１））又はその塩の新規の製造方法を提供することか可能となる。さらに本発明によれば、化合物（１）又はその塩の製造方法に用いることができる原料として、２－アルコキシベンゾ［ｄ］オキサゾール誘導体（化合物（２））又はその塩、並びに、その製造方法も提供することが可能となる。

【0282】

本発明に係る化合物（２）は、毒性が強く取り扱い難い試薬や危険性が高い操作を要さず、さらに、有毒な物質も反応中に発生しない方法で製造することができる。さらに、これを用いた化合物（１）又はその塩の製造においても、毒性が強く取り扱い難い試薬や危険性が高い操作を要さない。加えて、本発明によれば、既存の製造方法よりも工程数を少なくすることも可能であって、また、既存の製造方法と同等の高い収率で化合物（１）又はその塩を得ることができる。したがって、本発明の化合物（１）又はその塩の製造方法、及びそれに用いる化合物（２）又はその塩の製造方法は、工業的に極めて有用である。