特許 7478252 ＳＡＲＭ１の阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-23

(45)【発行日】2024-05-02

(54)【発明の名称】ＳＡＲＭ１の阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20240424BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20240424BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20240424BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20240424BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20240424BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20240424BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240424BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20240424BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20240424BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20240424BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240424BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20240424BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20240424BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240424BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20240424BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240424BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240424BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240424BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

C07D401/14

C07D403/04

C07D409/14

C07D413/04

C07D417/04

C07D471/04 106H

C07D471/04 106Z

A61K31/4178

A61K31/422

A61K31/427

A61K31/4439

A61K31/444

A61K31/501

A61P25/00

A61P25/02 ZNA

A61P25/16

A61P25/28

A61P43/00 111

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2022561466

(86)(22)【出願日】2021-04-07

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-22

(86)【国際出願番号】 US2021026102

(87)【国際公開番号】W WO2021207302

(87)【国際公開日】2021-10-14

【審査請求日】2022-12-06

(31)【優先権主張番号】63/007,773

(32)【優先日】2020-04-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519102288

【氏名又は名称】ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100103182

【弁理士】

【氏名又は名称】日野 真美

(74)【代理人】

【識別番号】100139310

【弁理士】

【氏名又は名称】吉光 真紀

(72)【発明者】

【氏名】ベントレイ，ジョナサン

(72)【発明者】

【氏名】ボサナック，トッド

(72)【発明者】

【氏名】ブレアリー，アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】デヴラ，ラジェッシュ

(72)【発明者】

【氏名】ヒューズ，ロバート，オーウェン

(72)【発明者】

【氏名】パロット，シェリー，アン

【審査官】鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１９－５３５８０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／２３６８７９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下式の化合物：

【化1】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、前記５～６員のヘテロアリール環が、フッ素又はメチルで置換されていてもよく、
Ｒ^２が、窒素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、又はフェニルであり、前記５～６員ヘテロアリール環又はフェニルが、フッ素及び塩素から選択される１～２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ^４が、水素又はメチルであり、
Ｑが、Ｎであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、独立して、ＣＲ^５又は窒素原子であるが、但し、２個以下のＸ、Ｙ、及びＺが、窒素原子であり、
Ｒ^５が、水素又はメチルである、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

【化2】

又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。

【請求項4】

（ｉ）軸索変性を特徴とする状態、又は（ｉｉ）軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクを低減するのに用いられる、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。

【請求項5】

軸索変性を治療又は予防するための、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。

【請求項6】

ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、生物学的試料を請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

軸索変性は、末梢神経障害、外傷性脳損傷、及び神経変性疾患を含む、いくつかの神経学的障害の特質である（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，ＳＡＲＭ１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ａｘｏｎ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｌｏｃａｌｌｙ ｖｉａ ＮＡＤ（＋）ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８ ２０１６，ｐｐ．４５３－４５７、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者の両方に壊滅的な打撃を与えている。これらの疾患に関連する費用は、現在、米国だけで年間数千億ドルを超えている。これらの疾患及び障害の多くの発生率は年齢とともに増加するため、それらの発生率は人口統計の変化につれて急速に増加している。

【発明の概要】

【0002】

本開示は、とりわけ、神経変性を治療及び／又は予防するために（例えば、軸索変性を低減するために）有用な技術を提供する。いくつかの実施形態において、提供される技術は、ＳＡＲＭ１を阻害する。

【0003】

いくつかの実施形態において、本開示は、医学において、また、特に、神経変性を治療するために（例えば、軸索変性を低減するために）有用である、特定の化合物及び／又は組成物を提供する。

【0004】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉに記載されるような構造を有する化合物、

【化1】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、それが縮合している炭素原子と一緒になって、６員アリール環、又は１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環であり、
Ｘが、Ｃ－Ｒ^ｘ及びＮから選択され、
Ｌが、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から独立して選択される基によって任意に置き換えられており、
Ｒ^１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環から選択される任意に置換された基、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒ′）_２、ＯＲ′、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、８～１０員の二環式飽和、部分的不飽和、若しくはアリール炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ^３が、独立して、水素、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ″、ＳＲ″、Ｎ（Ｒ″）_２、及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から独立して選択され、
Ｒ、Ｒ′、及びＲ″の各々が、独立して、水素、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは
Ｒ及びＲ^２が、それらが結合している介在原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成するか、あるいは
２つのＲ′基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成するか、あるいは
２つのＲ″基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成し、
ｎが、０、１、又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0005】

いくつかの実施形態において、提供される化合物は、以下に示されるような式Ｉ－ａ、Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｖ、Ｉ－ａ－ｖ、Ｉ－ａ－ｖｉ、Ｉ－ａ－ｖｉｉ、Ｉ－ａ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｘ、Ｉ－ａ－ｘ、Ｉ－ａ－ｘｉ、Ｉ－ａ－ｘｉｉ、Ｉ－ａ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｘｉｖ、Ｉ－ａ－ｘｖ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｖ、Ｉ－ｂ－ｖｉ、Ｉ－ｂ－ｖｉｉ、Ｉ－ｂ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｘ、Ｉ－ｂ－ｘ、Ｉ－ｂ－ｘｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｖ、Ｉ－ｂ－ｘｖ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｖ、Ｉ－ｃ－ｖ、Ｉ－ｃ－ｖｉ、Ｉ－ｃ－ｖｉｉ、Ｉ－ｃ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｘ、Ｉ－ｃ－ｘ、Ｉ－ｃ－ｘｉ、Ｉ－ｃ－ｘｉｉ、Ｉ－ｃ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｘｉｖ、Ｉ－ｃ－ｘｖ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｖ、Ｉ－ｄ－ｖ、Ｉ－ｄ－ｖｉ、Ｉ－ｄ－ｖｉｉ、Ｉ－ｄ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｘ、Ｉ－ｄ－ｘ、Ｉ－ｄ－ｘｉ、Ｉ－ｄ－ｘｉｉ、Ｉ－ｄ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｘｉｖ、Ｉ－ｄ－ｘｖ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｖ、Ｉ－ｅ－ｖ、Ｉ－ｅ－ｖｉ、Ｉ－ｅ－ｖｉｉ、Ｉ－ｅ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｘ、Ｉ－ｅ－ｘ、Ｉ－ｅ－ｘｉ、Ｉ－ｅ－ｘｉｉ、Ｉ－ｅ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｘｉｖ、Ｉ－ｅ－ｘｖ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｆ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｖ、Ｉ－ｆ－ｖ、Ｉ－ｆ－ｖｉ、Ｉ－ｆ－ｖｉｉ、Ｉ－ｆ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｘ、Ｉ－ｆ－ｘ、Ｉ－ｆ－ｘｉ、Ｉ－ｆ－ｘｉｉ、Ｉ－ｆ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｘｉｖ、Ｉ－ｆ－ｘｖ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｇ－ｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｖ、Ｉ－ｇ－ｖ、Ｉ－ｇ－ｖｉ、Ｉ－ｇ－ｖｉｉ、Ｉ－ｇ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｘ、Ｉ－ｇ－ｘ、Ｉ－ｇ－ｘｉ、Ｉ－ｇ－ｘｉｉ、Ｉ－ｇ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｘｉｖ、及びＩ－ｇ－ｘｖの構造を有する。

【0006】

式いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ：

【化2】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、５～６員のヘテロアリール環が、フッ素又はメチルで任意に置換され、
Ｒ^２が、窒素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、又はフェニルであり、５～６員ヘテロアリール環又はフェニルが、フッ素及び塩素から選択される１～２個の基で任意に置換され、
Ｒ^４が、水素又はメチルであり、
Ｑが、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、独立して、ＣＲ^５又は窒素原子であるが、但し、２個以下のＸ、Ｙ、及びＺが、窒素原子であり、
Ｒ^５が、水素又はメチルである、化合物又はその薬学的に許容される塩の構造を有する。

【0007】

さらなる実施形態において、化合物は、

【化3】

又はその薬学的に許容される塩から選択される。

【0008】

いくつかの実施形態において、式Ｉ／ＩＩの１つ以上の化合物は、固体形態（例えば、結晶形態ま又はアモルファス形態）で提供及び／又は利用される。

【0009】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ／ＩＩの化合物（例えば、本明細書に記載される形態）、そのプロドラッグ、又は活性代謝物を含む、及び／又は送達する組成物を提供する。

【0010】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物を含む、及び／又は送達する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、薬学的組成物である。

【0011】

いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の結合を低減又は阻害する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、１つ以上の触媒性残基（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒的間隙）を含むポケット内でＳＡＲＭ１に結合する。

【0012】

いくつかの実施形態において、提供される化合物及び／又は組成物は、ＳＡＲＭ１の活性を阻害する。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、提供される化合物は、神経変性の１つ以上の属性を軽減する。いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経変性疾患又は障害を治療する方法を提供する。

【0013】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、医学の実践において有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索変性（例えば、その１つ以上の特性又は特徴）を治療、予防、又は改善するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、ＮＡＤ＋の低減又は枯渇から生じる軸索変性を含む、軸索変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索損傷の遠位にある軸索が変性することを予防するために有用である。

【0014】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、神経障害及び軸索障害からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患、障害、又は状態を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索変性に関連する神経障害又は軸索障害を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性又は先天性の神経障害又は軸索障害である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、新生又は体細胞の変異から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、本明細書に含有されるリストから選択される。いくつかの実施形態において、神経障害又は軸索障害は、パーキンソン病、パーキンソン症候群、又はパーキンソンプラス症候群、例えば、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、及び大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症、虚血又は脳卒中、化学的損傷、熱損傷、及びＡＩＤＳが含まれるが、これらに限定されない、軸索変性に関連する。

【0015】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物又は組成物が投与される対象は、神経変性疾患、障害、又は状態に罹患しているか、若しくは罹患しやすい対象であるか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、又は状態は、外傷性神経損傷であり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、鈍力外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃及び／又は爆発力への曝露、脳腔若しくは身体の神経支配領域におけるか、又はそれらへの貫通損傷である。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、軸索を変形、伸張、挫滅、又は回転させる力である。

【0016】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態を有する。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態と診断されている。

【0017】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような組成物を、それを必要とする患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、集団は、外傷性神経損傷の可能性が高い活動に従事する個体から採取される。いくつかの実施形態において、集団は、コンタクトスポーツ又は他の高リスク活動に従事する運動選手から採取される。

【0018】

いくつかの実施形態において、患者は、神経変性障害を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、高齢である。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の遺伝的リスク因子を有することが知られている。

【0019】

特定の実施形態において、本開示は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本開示による治療薬として有用である化合物を提供する。本開示によって提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＳＡＲＭ１機能の試験、並びにインビトロ又はインビボでの新規ＳＡＲＭ１活性阻害剤の比較評価のために有用である。

【0020】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、対象に由来するニューロンの分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロで培養されたニューロン又はその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロニューロンの生存を促進するための安定剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】ＳＡＲＭ１タンパク質の構造を示す。

【0022】

定義
脂肪族：「脂肪族」という用語は、完全に飽和しているか、若しくは１つ以上の不飽和の単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐）若しくは分岐、置換若しくは非置換の炭化水素鎖、又は完全に飽和しているか、若しくは１つ以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではなく（本明細書において「「炭化水素」又は「脂環式」」とも呼ばれる）、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、単環式炭化水素又は二環式炭化水素を指す。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」）は、完全に飽和しているか、又は１つ以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではない、単環式Ｃ３～Ｃ８炭化水素又は二環式Ｃ_７～Ｃ_１０炭化水素を指す。好適な脂肪族基は、直鎖又は分岐鎖、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン基、及びそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。

【0023】

アルキル：「アルキル」という用語は、単独で、又はより大きな部分の一部として使用され、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～４、１～３、若しくは１～２個の炭素原子を有する、飽和、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖、又は環式炭化水素基を指す。「シクロアルキル」という用語は、約３～約１０個の環炭素原子の任意に置換された飽和環系を指す。例示的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。

【0024】

アルキレン：「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、「アルキレン」は、二価の直鎖又は分岐アルキル基である。いくつかの実施形態において、「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、式中、ｎは、例えば、１～６、１～４、１～３、１～２、又は２～３の正の整数である。任意に置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で任意に置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられ、本明細書に記載されるものも挙げられる。アルキレン基の２つの置換基が一緒になって環系を形成し得ることが理解されよう。特定の実施形態において、２つの置換基が一緒になって、３～７員の環を形成し得る。置換基は、同じ原子又は異なる原子上にあり得る。

【0025】

アルケニル：「アルケニル」という用語は、単独で、又はより大きな部分の一部として使用され、少なくとも１つの二重結合を有し、２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、若しくは２～３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖、又は環式炭化水素基を指す。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、約３～約１０個の炭素原子を有する任意に置換された非芳香族単環式又は多環式環系を指す。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンチル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。

【0026】

アルキニル：「アルキニル」という用語は、単独で、又はより大きな部分の一部として使用され、少なくとも１つの三重結合を有し、２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～４、若しくは２～３個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。

【0027】

アリール：「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式及び二環式環系を指し、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の各環は、３～７個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用されてもよい。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、１つ以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが含まれるが、これらに限定されない芳香族環系を指す。本明細書で使用される「アリール」という用語の範囲内には、芳香環が、インダニル、フタルイミジル、ナフタイミジル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オンなどの１つ以上の非芳香族炭素環式環又は複素環式環に縮合している基も含まれる。

【0028】

結合：本明細書で使用される「結合」という用語は、典型的には、２つ以上の実体間又はそれらの中での非共有結合会合を指すものとして理解される。「直接的な」結合には、実体又は部分の間の物理的接触が含まれ、間接的な結合には、１つ以上の中間実体との物理的な接触による物理的な相互作用が含まれる。２つ以上の実体間の結合は、通常、様々な関連のいずれかで評価することができ、相互作用する実体又は部分が孤立して、又はより複雑な系の関連で研究される場合が含まれる（例えば、担体実体と共有的又は他の関連で、かつ／又は生物学的な系若しくは細胞において）。

【0029】

生物学的試料：本明細書で使用される場合、「生物学的試料」という用語は、典型的には、本明細書に記載されるように、目的の生物学的供給源（例えば、組織又は生物又は細胞培養物）から得られるか又は由来する試料を指す。いくつかの実施形態において、目的の供給源は、動物又はヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、生物学的な組織若しくは流体であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、骨髄、血液、血球、腹水、組織又は細針生検試料、細胞を含有する体液、浮遊核酸、喀痰、唾液、尿、脳脊髄液、腹腔液、胸水、糞便、リンパ、婦人科流体、皮膚スワブ、膣スワブ、口腔スワブ、鼻腔スワブ、管灌流又は気管支肺胞灌流などの洗浄又は灌流、吸引物、掻把物、骨髄標本、組織生検標本、手術標本、糞便、他の体液、分泌物、及び／若しくは排泄物、並びに／又はそれらに由来する細胞などであり得るか、又はそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、個体から得られた細胞であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態において、得られた細胞は、試料が得られる個体からの細胞であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態において、試料は、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態において、一次生物学的試料は、生検（例えば、細針吸引又は組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態において、文脈から明らかなように、「試料」という用語は、一次試料を処理することによって（例えば、１つ以上の成分を除去することによって、及び／又は１つ以上の薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用したフィルタリング。そのような「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されるか、又は一次試料をｍＲＮＡの増幅又は逆転写、特定の成分の単離及び／又は精製などの技術に供することによって得られる、核酸若しくはタンパク質を含み得る。

【0030】

バイオマーカー：「バイオマーカー」という用語は、存在、レベル、程度、タイプ、及び／又は形態が、目的の特定の生物学的事象又は状態と相関する実体、事象、又は特性を指すために本明細書で使用され、そのため、その事象又は状態の「マーカー」とみなされる。ほんの数例を挙げると、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、特定の病状における、あるいは特定の疾患、障害、若しくは状態が発症、発生、又は再発する可能性における、マーカーであり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、特定の疾患若しくは治療結果、又はその可能性のためのマーカーであり得るか、又はそれを含み得る。したがって、目的の関連する生物学的事象又は状態について、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは診断的である。バイオマーカーは、任意の化学クラスの実体であり得るか、又はそれを含み得、かつ実体の組み合わせであり得るか、又はそれを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、核酸、ポリペプチド、脂質、炭水化物、小分子、無機物質（例えば、金属又はイオン）、若しくはそれらの組み合わせであり得るか、又はそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞表面マーカーである。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞内にある。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、細胞の外側で検出される（例えば、分泌されるか、又はそうでなければ、例えば、血液、尿、涙、唾液、脳脊髄液などの体液における細胞の外側で生成されるか、若しくは存在する。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝子発現シグネチャーであり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝子発現シグネチャーであり得るか、又はそれを含み得る。

【0031】

いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、神経変性における、あるいは神経変性疾患、障害、若しくは状態が発症、発生、又は再発する可能性における、マーカーであり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、神経変性治療結果、若しくはその可能性のマーカーであり得るか、又はそれを含み得る。したがって、神経変性疾患、障害、又は状態について、いつかの実施形態において、バイオマーカーは予測的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは予後的であり、いくつかの実施形態において、バイオマーカーは診断的である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーレベルの変化は、脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、及び／又は血清を介して検出することができる。

【0032】

いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象の脳脊髄液に含有されるニューロフィラメントタンパク質軽鎖（ＮＦ－Ｌ）及び／又はニューロフィラメントタンパク質重鎖（ＮＦ－Ｈ）（若しくはそのリン酸化形態（ｐＮＦ－Ｈ））の濃度の増加及び／又は減少を検出することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性の発生率及び／又は進行は、シナプス小胞糖タンパク質２ａ（ＳＶ２Ａ）リガンドを用いた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を介して評価することができる。いくつかの実施形態において、ニューロンにおける構成的ＮＡＤ及び／又はｃＡＤＰＲレベルにおける検出可能な変化を使用して、神経変性を評価することができる。

【0033】

いくつかの実施形態において、対象における１つ以上の神経変性関連タンパク質での検出可能な変化を、健常な参照集団と比較して、神経変性のバイオマーカーとして使用することができる。そのようなタンパク質には、アルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホ－タウ、及び／又は総タウが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、及び／又はＩｌ６を含むがこれらに限定されないサイトカイン及び／又はケモカインの増加は、神経変性のバイオマーカーとして使用することができる。

【0034】

担体：本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、組成物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを指す。いくつかの例示的な実施形態において、担体は、例えば、水及び油などの無菌液体を含むことができ、石油、動物、植物、又は合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。いくつかの実施形態において、担体は、１つ以上の固体成分であるか、又はそれらを含む。

【0035】

併用療法：本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、対象が２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の治療薬）に同時に曝露される状況を指す。いくつかの実施形態において、２つ以上のレジメンは同時に投与され得、いくつかの実施形態において、そのようなレジメンは、連続して投与され得（例えば、第１のレジメンのすべての「用量」が、第２のレジメンの任意の用量の投与の前に投与される）、いくつかの実施形態において、そのような薬剤は、重複する投薬レジメンで投与される。いくつかの実施形態において、併用療法の「投与」は、組み合わせで他の薬剤又はモダリティを受ける対象への１つ以上の薬剤又はモダリティの投与を含み得る。明確にするために、併用療法は、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に（又は必然的に同時にさえ）投与されることを必要としないが、いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤又はその活性部分が組み合わせ組成物で一緒に、又は組み合わせ化合物（例えば、単一の化学複合体又は共有結合体の一部として）においてさえ、投与され得る。

【0036】

組成物：当業者は、「組成物」という用語が、１つ以上の特定の成分を含む個別の物理的実体を指すために使用され得ることを理解するであろう。概して、特に明記しない限り、組成物は、任意の形態－例えば、気体、ゲル、液体、固体などであり得る。

【0037】

ドメイン：本明細書で使用される「ドメイン」という用語は、実体のセクション又は部分を指す。いくつかの実施形態において、「ドメイン」は、実体の特定の構造的及び／又は機能的特性に関連付けられ、その結果、ドメインがその親実体の残りの部分から物理的に分離されるとき、それは、特定の構造的及び／又は機能的な特性を完全に保持する。代替的又は追加的に、ドメインは、その（親）実体から分離され、異なる（レシピエント）実体と結合されるとき、親実体でそれを特徴付ける１つ以上の構造的及び／又は機能的特性を、レシピエント実体に実質的に維持及び／又は付与する実体の一部であり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、ドメインは、分子（例えば、小分子、炭水化物、脂質、核酸、又はポリペプチド）のセクション又は部分である。いくつかの実施形態において、ドメインは、ポリペプチドのセクションであり、いくつかのそのような実施形態において、ドメインは、特定の構造要素（例えば、特定のアミノ酸配列又は配列モチーフ、αヘリックス性状、βシート性状、コイルドコイル性状、ランダムコイル性状など）、及び／又は特定の機能的特性（例えば、結合活性、酵素活性、フォルディング活性、シグナル伝達活性など）を特徴とする。

【0038】

剤形又は単位剤形：当業者は、「剤形」という用語が、対象への投与のための活性剤（例えば、治療薬又は診断薬）の物理的な個別の単位を指すために使用され得ることを理解するであろう。典型的には、そのような各単位は、活性剤の所定量を含有する。いくつかの実施形態において、そのような量は、関連する集団に投与されたときに望ましい又は有益な結果と相関することが決定されている投薬レジメン（すなわち、治療的投薬レジメン）に従った投与に適切な単位投薬量（又はその全部分）である。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物又は薬剤の総量が、１人以上の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を含み得ることを理解している。

【0039】

投薬レジメン又は治療レジメン：当業者は、「投薬レジメン」及び「治療レジメン」という用語が、対象に、典型的には期間で分けられて、個別に投与される一連の単位用量（典型的には１回を超える）を指すために使用され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、所与の治療薬は、推奨される投薬レジメンを有し、これは、１回以上の用量を含み得る。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、各々が他の用量から時間的に分けられる複数回の用量を含む。いくつかの実施形態において、個々の用量は、同じ長さの期間によって互いに分けられており、いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、複数回の用量及び個々の用量を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内のすべての用量は、同じ単位用量の量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量を第１の用量の量で、続いて、１回以上の追加の用量を、第１の用量の量とは異なる第２の用量の量で含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第１の用量を第１の用量の量で、続いて、１回以上の追加の用量を、第１の用量の量と同じ第２の用量の量で含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、関連する集団にわたって投与されたときの所望の又は有益な結果と相関している（すなわち、治療的投薬レジメンである）。

【0040】

賦形剤：本明細書で使用される場合、例えば、所望の粘稠度又は安定化効果を提供又はそれに寄与するために、薬学的組成物に含まれ得る非治療薬を指す。好適な薬学的賦形剤には、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。

【0041】

ヘテロアリール：「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－」という用語は、単独で、又はより大きな部分の一部として使用され、例えば、「ヘテロアルアルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、９、又は１０個の環原子を有し、環状アレイで共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、窒素又は硫黄の酸化型、及び塩基性窒素の四級化型を含む。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－」という用語としてはまた、ヘテロ芳香族の環が１つ以上のアリール、脂環式、又はヘテロシクリル環に縮合する基が挙げられる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用されてもよく、これらの用語のいずれも、任意に置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換されている。

【0042】

複素環：複素環：本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和又は部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、上記で定義したように、１～４つなどの１つ以上のヘテロ原子を有する安定な３～８員の単環式又は７～１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄、及び窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルのように）、ＮＨ（ピロリジニルのように）、又はＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルのように）であり得る。複素環式環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のうちのいずれかを任意に置換することができる。そのような飽和又は部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びチアモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式、好ましくは単環式、二環式、又は三環式、より好ましくは単環式又は二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、アルキル部分及びヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換されている。追加的に、複素環式環としては、複素環式環が１つ以上のアリール環に縮合している基（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシンなど）も挙げられる。

【0043】

阻害剤：本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、存在、レベル、又は程度が標的のレベル又は活性の低下と相関する実体、状態、又は事象を指す。いくつかの実施形態において、阻害剤は、直接的に作用し得（その場合、それは、例えば、標的に結合することによって、その標的に直接的にその影響を及ぼす）、いくつかの実施形態において、阻害剤は、間接的に作用し得る（その場合、それは、標的の調節因子と相互作用し、かつ／又はそうでなければそれを変化させることによってその影響を及ぼし、その結果、標的のレベル及び／又は活性が低減される）。いくつかの実施形態において、阻害剤は、存在又はレベルが、特定の参照レベル又は活性（例えば、既知の阻害剤の存在、又は問題となる阻害剤の非存在などの適切な参照条件下で観察される）と比較して低減する標的レベル又は活性と相関するものである。

【0044】

神経変性：本明細書で使用される場合、「神経変性」という用語は、ニューロン又は神経組織の１つ以上の特性、構造、機能、又は特徴の低減を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、生物における病理学的低減として観察される。当業者は、神経変性が、ヒトに影響を与えるものを含む特定の疾患、障害、及び状態に関連していることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、神経変性は一過性であり得（例えば、特定の感染症及び／又は化学的若しくは機械的破壊に関連して時々発生する）、いくつかの実施形態において、神経変性は、慢性及び／又は進行性であり得る（例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、又はアルツハイマー病などであるがこれらに限定されない特定の疾患、障害、又は状態にしばしば関連する）。いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象において、神経変性に関連するバイオマーカーの増加を検出することによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性は、例えば、対象において、神経変性に関連するバイオマーカーの減少を検出することによって評価され得る。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、神経変性は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、脳脊髄液を含有するバイオマーカー、又は患者で観察される他のバイオマーカーによって評価され得る。いくつかの実施形態において、神経変性は、ミニメンタルステート検査で２４未満のスコアとして定義される。いくつかの実施形態において、神経変性は、シナプスの喪失を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、外傷性損傷（例えば、神経組織の完全性を破壊する外力への曝露）に関連する神経組織の低減を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、末梢神経組織の低減を指す。いくつかの実施形態において、神経変性は、中枢神経組織の減少を指す。

【0045】

経口：本明細書で使用される「経口投与」及び「経口によって投与される」という句は、化合物又は組成物の口による投与を指すことを意味するそれらの当該技術分野の理解を有する。

【0046】

非経口：本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口によって投与される」という句は、経腸及び局所投与以外の、通常、注射による投与方式を指すことを意味するそれらの当該技術分野の理解を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内の注射及び注入を含むが、これらに限定されない。

【0047】

部分的に不飽和：本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されるような芳香族（例えば、アリール又はヘテロアリール）部分を含むことを意図していない。

【0048】

患者：本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容、及び／又は治療の目的で投与される、又は投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及び／又はヒトなどの哺乳動物）が含まれる。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の障害又は状態に罹患しているか、又は罹患しやすい。いくつかの実施形態において、患者は、障害又は状態の１つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の障害又は状態を有すると診断されている。いくつかの実施形態において、患者は、疾患、障害、又は状態を診断及び／又は治療するために、特定の治療を受けているか、又は受けていた。

【0049】

薬学的組成物：本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された活性剤を指す。いくつかの実施形態において、活性剤は、関連する集団に投与されたときに所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す、治療又は投薬レジメンでの投与のために適した単位用量の量で存在する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、投与のために固体又は液体形態で具体的に製剤化され得、経口投与、例えば、水薬（水性若しくは非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身の吸収のために標的化されたもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペーストなど、非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、又は硬膜外注射による、例えば、無菌溶液若しくは懸濁液、又は徐放性製剤など、局所塗布、例えば、皮膚、肺、又は口腔に適用されるクリーム、軟膏、又は徐放性パッチ若しくはスプレーなど、膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、又はフォームなど、舌下による、眼による、経皮的に、又は鼻、肺、及び他の粘膜表面のために適応されものが含まれる。

【0050】

薬学的に許容される：「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を伴わずに、妥当なリスク対効果比に見合い、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である、それらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。

【0051】

薬学的に許容される担体：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、対象化合物をある器官又は身体の一部から別の器官又は身体の一部へ運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、又は溶媒封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、あるいはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に害を及ぼさないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として供することができる材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、コーンスターチ及びポテトスターチなどのデンプン、セルロース及びその誘導体であるカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなど、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝化溶液、ポリエステル、ポリカーボネート、及び／又はポリ無水物、並びに医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質が含まれる。

【0052】

薬学的に許容される塩：本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、製薬の文脈での使用に適しているような化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク対効果比に見合っている塩、を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１～１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸によって生成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である非毒性の酸付加塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、及びスルホン酸アリールなどの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。

【0053】

予防する又は予防：本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防」という用語は、疾患、障害、及び／又は状態の発生に関連して使用されるとき、疾患、障害、及び／又は状態を発症するリスクを低減すること、及び／又は疾患、障害、又は状態のうちの１つ以上の特徴又は症状の発症を遅延させることを指す。疾患、障害、又は状態の発症が所定の期間遅延している場合、予防は完了したとみなされ得る。

【0054】

特異的：「特異的」という用語は、活性を有する薬剤に関して本明細書で使用される場合、当業者によって、薬剤が潜在的な標的実体又は状態間を区別することを意味すると理解される。例えば、いくつかの実施形態において、薬剤は、１つ以上の競合する代替標的の存在下でその標的と優先的に結合する場合、その標的に「特異的に」結合すると言われる。多くの実施形態において、特異的相互作用は、標的実体の特定の構造的特性（例えば、エピトープ、間隙、結合部位）の存在に依存する。特異性は絶対的である必要はないことを理解されたい。いくつかの実施形態において、特異性は、１つ以上の他の潜在的な標的実体（例えば、競合物質）に対する結合剤のものと比較して評価され得る。いくつかの実施形態において、特異性は、参照特異的結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態において、特異性は、参照非特異的結合剤のものと比較して評価される。いくつかの実施形態において、薬剤又は実体は、その標的実体に結合する条件下で、競合する代替標的に検出可能には結合しない。いくつかの実施形態において、結合剤は、競合する代替標的と比較して、その標的実体に高い結合速度、低い解離速度、増加した親和性、減少した解離、及び／又は増加した安定性でその標的実体に結合する。

【0055】

対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、生物、典型的には哺乳動物（例えば、ヒト、いくつかの実施形態において出生前のヒト形態を含む）を指す。いくつかの実施形態において、対象は、関連する疾患、障害、又は状態に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態に罹患しやすい。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態の１つ以上の症状又は特徴を示す。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態のいかなる症状又は特徴も示さない。いくつかの実施形態において、対象は、疾患、障害、又は状態に対する感受性又はリスクに特徴的な１つ以上の特性を有するものである。いくつかの実施形態において、対象は患者である。いくつかの実施形態において、対象は、診断及び／又は治療が行われる、及び／又は行われている個体である。

【0056】

置換された又は任意に置換された：本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含み得る。概して、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。「置換された」は、構造から明示的又は暗黙的に存在する１つ以上の水素に適用する（例えば、

【化4】

は、少なくとも

【化5】

を指し、

【化6】

は、少なくとも

【化7】

を指す）。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各置換可能位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置で同じか又は異なるかのいずれかであり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの生成、検出、及び特定の実施形態において、それらの回収、精製、及び１つ以上の本明細書に開示される目的のための使用を可能にする条件にさらされたときに実質的に変化しない化合物を指す。

【0057】

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－４Ｒ^ｏ、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＣＨ（ＯＲ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－４ＳＲ°、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ_２）_０－４Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ_２）_０－４Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、Ｒ°で置換され得る－ＣＨ＝ＣＨＰｈ、Ｒ°で置換され得る－（ＣＨ_２）_０－４Ｏ（ＣＨ_２）_０－１－ピリジル、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２、－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２、ＳｉＲ°_３、－（Ｃ_１－４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２、又は－（Ｃ_１－４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２であり、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して水素、Ｃ_１－６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的不飽和、若しくはアリール環；又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ°の出現が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的不飽和、又はアリールの単環式若しくは二環式の環を形成し、以下に定義されるように置換され得る。

【0058】

Ｒ°上の好適な一価置換基（又は２つの独立したＲ°の出現がそれらの介在原子と一緒になることにより形成される環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－２Ｒ^λ、－（ハロＲ^λ）、－（ＣＨ_２）_０－２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－２ＯＲ^λ、－（ＣＨ_２）_０－２ＣＨ（ＯＲ^λ）_２、－Ｏ（ハロＲ^λ）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ^λ、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^λ、（ＣＨ_２）_０－２ＳＲ^λ、－（ＣＨ_２）_０－２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＨＲ^λ、－（ＣＨ_２）_０－２ＮＲ^λ _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^λ _３、－ＯＳｉＲ^λ _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^λ、－（Ｃ_１－４直鎖又は分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^λ、又は－ＳＳＲ^λであり、各Ｒ^λは、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合は１つ以上のハロゲンでのみ置換され、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～６員の飽和、部分的不飽和、若しくはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

【0059】

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－３Ｏ－、又は－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－３Ｓ－が含まれ、Ｒ^＊の各々独立した出現は、水素、以下で定義されるように置換されてもよいＣ_１－６脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、若しくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基には、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－３Ｏ－が含まれ、Ｒ^＊の各々独立した出現は、水素、以下で定義されるように置換されてもよいＣ_１－６脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分的不飽和、若しくはアリール環から選択される。

【0060】

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、－Ｒ^λ、－（ハロＲ^λ）、－ＯＨ、－ＯＲ^λ、－Ｏ（ハロＲ^λ）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^λ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^λ、－ＮＲ^λ _２、又は－ＮＯ_２が含まれ、各Ｒ^λは、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合は１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的不飽和、若しくはアリール環である。

【0061】

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、又は－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が含まれ、各Ｒ^†は、独立して、水素、以下で定義されるように置換されてもよいＣ_１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和、部分的不飽和、若しくはアリール環が含まれ、上記の定義にもかかわらず、Ｒ^†の２つの独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３～１２員の飽和、部分的不飽和、又はアリールの単環式又は二環式環を形成する。

【0062】

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、Ｒ^λ、－（ハロＲ^λ）、－ＯＨ、－ＯＲ^λ、－Ｏ（ハロＲ^λ）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^λ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^λ、－ＮＲ^λ _２、又は－ＮＯ_２であり、各Ｒ^λは、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合は１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的不飽和、若しくはアリール環である。

【0063】

治療薬：本明細書で使用される場合、「治療薬」という句は、概して、生物に投与されたときに所望の薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態において、薬剤は、それが適切な集団にわたって統計学的に有意な効果を示す場合、治療薬であるとみなされる。いくつかの実施形態において、適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。いくつかの実施形態において、適切な集団は、ある特定の年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床的状態などなどの様々な基準によって定義され得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状又は特性の発症を緩和、改善、軽減、阻害、予防、遅延させ、それらの重症度を低減させ、かつ／又はそれらの発生率を低下させるために使用することができる物質である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、それがヒトへの投与のために販売されることができる前に、政府機関によって承認されているか、又は承認される必要がある薬剤である。いくつかの実施形態において、「治療薬」は、ヒトへの投与のために処方箋が必要とされる薬剤である。

【0064】

治療する：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、又は「治療すること」という用語は、部分的又は完全に、疾患、障害、及び／又は状態の１つ以上の症状又は特性の発症を緩和、改善、軽減、阻害、防止、遅延させ、それらの重症度を低減させ、かつ／又はそれらの発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、及び／又は状態の兆候を示さない対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、治療は、疾患、障害、及び／又は状態の初期の兆候のみを示す対象に、例えば、疾患、障害、及び／又は状態に関連する病状を発症するリスクを低減する目的のために、投与され得る。

【0065】

ある特定の実施形態の詳細な説明
プログラムされた軸索変性及びＳＡＲＭ１
軸索変性は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、化学療法誘発性末梢神経障害、遺伝性神経障害、外傷性脳損傷、及び／又は緑内障などの神経疾患の主要な病理学的特性である。損傷した軸索又は不健康な軸索は、ウォーラー変性として知られるアポトーシスのような従来の細胞死経路とは異なる固有の自己破壊プログラムによって排除される。（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０；Ｗｈｉｔｍｏｒｅ，Ａ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．，２００３，１０，２６０－２６１）。ウォーラー変性の際、末梢神経は損傷の遠位にある軸索セグメントの選択的分解を受けるが、一方、近位軸索セグメント及び細胞体は無傷のままである。この変性は、最初にニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）の枯渇、続いてニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の喪失、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の喪失、ニューロフィラメントタンパク質分解、及び損傷の約８～２４時間後の軸索分解を特徴とする。（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１６，８９，４４９－４６０）。

【0066】

ＮＡＤ＋は、エネルギー代謝及び細胞シグナル伝達に重要な役割を果たす遍在する代謝物である（Ｂｅｌｅｎｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００７，３２，１２－１９、Ｃｈｉａｒｕｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，７４１－７５２）。ＮＡＤ＋レベルのホメオスタシス調節はまた、軸索の安定性及び完全性を維持することに関与する。したがって、ＮＭＮＡＴ１の軸索局在を増加させる操作は、軸索保護を付与する（Ｂａｂｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１０，３，１４２２－１４２９、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００９）。

【0067】

初代マウスニューロンのゲノムワイドＲＮＡｉスクリーニングではステライルアルファ及びＴＩＲモチーフ含有１（ＳＡＲＭ１）が同定され、ＳＡＲＭ１をノックダウンすると、損傷誘発性軸索変性に対する感覚ニューロンの長期的な保護につながった（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１３，３３，１３５６９－１３５８０）。ＳＡＲＭ１は、細胞基質アダプタータンパク質のメンバーに属するが、最も進化した古代アダプターであり、逆説的にＴＬＲシグナル伝達を阻害し、損傷誘発性軸索死経路の中心的な実行役として同定されているため、このメンバーの中でもユニークである（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４、Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３７，４８１－４８４、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３３，２０１３，１３５６９－１３５８０）。軸索損傷又はＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの強制された二量体化を介したＳＡＲＭ１の活性化は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の急速かつ壊滅的な枯渇を促進し、その後すぐに軸索分解が起こり、そのため軸索の完全性におけるＮＡＤ＋ホメオスタシスの中心的な役割が強調される。（Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８，４５３－４５７）。ＳＡＲＭ１はインビトロ及びインビボの両方でこの損傷誘発性ＮＡＤ＋枯渇に必要とされ、ＳＡＲＭ１活性化はＮＡＤ（＋）破壊を介して局所的に軸索変性を引き起こす（Ｇｅｒｄｔｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５ ３４８，４５２－４５７、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０，１７２２８－１７２３８、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0068】

遺伝的機能喪失研究から、ＳＡＲＭ１が損傷後の軸索変性経路の中心的な切断実行役として機能することは明らかである。ＳＡＲＭ１の遺伝子ノックアウトは、神経切断後１４日以上の間軸索の保存を可能にし（Ｏｓｔｅｒｌｏｈ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，３３７，４８１－４８４、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１３，３３，１３５６９－１３５８０）、また外傷性脳損傷後のマウスの機能的転帰を改善する（Ｈｅｎｎｉｎｇｅｒ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ １３９，２０１６，１０９４－１１０５）。ＳＡＲＭ１が直接的な軸索損傷で有している役割に加えて、ＳＡＲＭ１はまた、化学療法誘発性末梢神経障害で観察される軸索変性にも必要とされる。ＳＡＲＭ１の喪失は、化学療法誘発性末梢神経障害を遮断し、化学療法ビンクリスチン治療後に発症する軸索変性及び疼痛感受性の増加の両方を阻害する（Ｇｅｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ，２０１６，１３９，３０９２－３１０８）。

【0069】

ＳＡＲＭ１には、ＳＡＭドメイン、ＡＲＭ／ＨＥＡＴモチーフ、及びオリゴマー化とタンパク質－タンパク質相互作用を仲介するＴＩＲドメイン（図１）を含む複数の保存モチーフが含有される（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４、Ｔｅｗａｒｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１０，２０，４７０－４８１、Ｑｉａｏ，Ｆ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ｊ．Ｕ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ ２００５，ｒｅ７，２００５）。ＴＩＲドメインは、自然免疫経路で機能するシグナル伝達タンパク質に一般的に認められ、それらはタンパク質複合体のスキャホルドとして機能する（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｌ．Ａ．＆Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，７，３５３－３６４）。興味深いことに、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの二量体化は、軸索変性を誘導することに、及びＮＡＤ＋切断酵素として作用することによってＮＡＤ＋の分解を素早く引き起こすのに適、十分である（Ｍｉｌｂｒａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１８／０５７９８９、Ｇｅｒｄｔｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８，４５３－４５７）。軸索変性経路におけるＳＡＲＭ１の中心的な役割、及びその同定されたＮＡＤアーゼ活性を考慮して、ＳＡＲＭ１を調節することができ、有用な治療薬として、例えば、末梢神経障害、外傷性脳損傷、及び／又は神経変性疾患を含む神経変性疾患から保護するように潜在的に機能することができる薬剤を同定する試みが行われている。

【0070】

とりわけ、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害剤として（例えば、ＳＡＲＭ１阻害剤として）作用する特定の化合物及び／又は組成物、並びにそれらに関連する技術を提供する。

【0071】

化合物
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、

【化8】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、それが縮合している炭素原子と一緒になって、６員アリール環、又は１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環であり、
Ｘが、Ｃ－Ｒ^ｘ及びＮから選択され、
Ｌが、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から独立して選択される基によって任意に置き換えられており、
Ｒ^１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環から選択される任意に置換された基、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒ′）_２、ＯＲ′、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、８～１０員の二環式飽和、部分的不飽和、若しくはアリール炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ^３が、独立して、水素、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ″、ＳＲ″、Ｎ（Ｒ″）_２、及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から独立して選択され、
Ｒ、Ｒ′、及びＲ″の各々が、独立して、水素、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは
Ｒ及びＲ^２が、それらが結合している介在原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成するか、あるいは
２つのＲ′基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成するか、あるいは
２つのＲ″基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成し、
ｎが、０、１、又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0072】

上記で概して定義されるように、環Ａは、それが縮合している炭素原子と一緒になって、６員アリール環、又は１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、６員アリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。いくつかのそのような実施形態において、環Ａは、ピリミジニル及びピリダジニルから選択される。

【0073】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、及びＩ－ｇの化合物、

【化9】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｙ、及びｎの各々が、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0074】

上記で概して定義されるように、Ｘは、Ｃ－Ｒ^ｘ及びＮから選択される。式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、及びＩ－ｇのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ－Ｒ^ｘである。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、及びＩ－ｇ－ｉの化合物、

【化10】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びｎの各々が、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0075】

式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、及びＩ－ｇのいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉ、及びＩ－ｇ－ｉｉの化合物：

【化11】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｙ、及びｎの各々が、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0076】

上記で概して定義されるように、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から独立して選択される基によって任意に置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から独立して選択される基によって任意に置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－２脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－から選択される基によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－２脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）－、及び－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２－から選択される基によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－２脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－２脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－及び－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基によって置き換えられている。

【0077】

いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から独立して選択される基によって任意に置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、及び－Ｃ（Ｏ）－から独立して選択される基によって任意に置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、及び－Ｃ（Ｏ）－から独立して選択される基によって任意に置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－及び－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基によって置き換えられている。

【0078】

いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられており、１個の追加の炭素原子は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から選択される基によって任意に置き換えられている。

【0079】

いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられており、１個の追加の炭素原子は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から選択される基によって任意に置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられており、１個の追加の炭素原子は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から選択される基によって任意に置き換えられている。

【0080】

いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられており、１個の追加の炭素原子は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から選択される基によって任意に置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子は、－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられており、１個の追加の炭素原子は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から選択される基によって任意に置き換えられている。

【0081】

いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の２個の炭素原子は、－Ｎ（Ｒ）－及び
－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられている。

【0082】

いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の少なくとも１個の炭素原子は、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、

【化12】

から選択される。

【0083】

いくつかの実施形態において、Ｌは、

【化13】

から選択される。

【0084】

上記で概して定義されるように、Ｒ^１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環から選択される任意に置換された基、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。

【0085】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルから選択される任意に置換された基である。

【0086】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員のヘテロアリール環である。

【0087】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びチオフェニル環から選択される任意に置換された基である。

【0088】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、１～３個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルから選択される任意に置換された基である。

【0089】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、以下から選択される。

【化14】

【0090】

ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ^１は、

【化15】

から選択される。

【0091】

上記で概して定義されるように、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒ′）_２、ＯＲ′、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、８～１０員の二環式飽和、部分的不飽和、若しくはアリール炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。

【0092】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲン、Ｎ（Ｒ′）_２、ＯＲ′、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、８～１０員の二環式飽和、部分的不飽和、若しくはアリール炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。

【0093】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｎ（Ｒ′）_２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ＯＲ′である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、ＯＨである。

【0094】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、シクロヘキシルである。

【0095】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、任意に置換されたフェニルである。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された３員飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された４員飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルから選択される任意に置換された基である。

【0097】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、チオフェニル、ピラゾリル、及びイミダゾリルから選択される任意に置換された基である。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、１～３個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ピリジニル及びピリミジニルから選択される任意に置換された基である。

【0099】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、任意に置換された８～１０員の二環式飽和、部分的不飽和、又はアリール炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、任意に置換された９員の二環式飽和、部分的不飽和、又はアリール炭素環式環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、任意に置換された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、任意に置換された１０員の二環式飽和、部分的不飽和、又はアリール炭素環式環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル及びナフタレニルから選択される任意に置換された基である。

【0100】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された８～１０員の二環式飽和又は部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９員の二環式飽和又は部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された１０員の二環式飽和又は部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、クロマニル、イソクロマニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、及び２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オニルから選択される任意に置換された基である。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された９員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンズイミダゾリル、及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルから選択される任意に置換された基である。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、以下からなる群から選択される。

【化16】

【0103】

上記で概して定義されるように、Ｒ^３は、独立して、水素、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル、エチル、又はイソプロピルである。

【0104】

上記で概して定義されるように、Ｒ^ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ″、ＳＲ″、Ｎ（Ｒ″）_２、及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から選択される。式Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、及びＩ－ｇ－ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、水素である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、及びＩ－ｇ－ｉｉｉの化合物、

【化17】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｙ、及びｎの各々が、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ″、ＳＲ″、Ｎ（Ｒ″）_２、及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ハロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、クロロ又はブロモである。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、シアノである。

【0108】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ＯＲ″である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、ＯＲ″であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、ＯＲ″であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ＯＨ、ＯＣＨ_３、及びＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

【0109】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ＳＲ″である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、ＳＲ″であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、ＳＲ″であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ＳＨ、ＳＣＨ_３、及びＳＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

【0110】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、Ｎ（Ｒ″）_２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、Ｎ（Ｒ″）_２であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、Ｎ（Ｒ″）_２であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、及びＮ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２から選択される。

【0111】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、メチル、エチル、又はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、ｔｅｒｔ－ブチル、

【化18】

から選択される。

【0112】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２から選択される基で任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ°は、水素、Ｃ_１－６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的不飽和、若しくはアリール環、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環から選択される、あるいは２つの独立したＲ°の出現は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的不飽和、又はアリールの単環式若しくは二環式の環を形成する。

【0113】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ハロゲン、－Ｒ°、－ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２から選択される基で任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、及びＣＨ_２Ｆから選択される。

【0114】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＨ_２Ｒ°、－ＣＨ_２ＯＲ°、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ°）_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）_２から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｘは、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及び－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される。

【0115】

上記で概して定義されるように、Ｒ^ｙは、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ″、ＳＲ″、Ｎ（Ｒ″）_２、及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、水素である。

【0116】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ″、ＳＲ″、Ｎ（Ｒ″）_２、及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である。

【0117】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ハロゲンである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｙは、クロロ又はブロモである。

【0118】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、シアノである。

【0119】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ＯＲ″である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｙは、ＯＲ″であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｙは、ＯＲ″であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ＯＨ、ＯＣＨ_３、及びＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

【0120】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ＳＲ″である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｙは、ＳＲ″であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｙは、ＳＲ″であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ＳＨ、ＳＣＨ_３、及びＳＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

【0121】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、Ｎ（Ｒ″）_２である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｙは、Ｎ（Ｒ″）_２であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｙは、Ｎ（Ｒ″）_２であり、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、及びＮ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２から選択される。

【0122】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、メチル、エチル、又はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｙは、ｔｅｒｔ－ブチル、

【化19】

から選択される。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２から選択される基で任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ°は、水素、Ｃ_１－６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的不飽和、若しくはアリール環、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環から選択される、あるいは２つの独立したＲ°の出現は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的不飽和、又はアリールの単環式若しくは二環式の環を形成する。

【0124】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ハロゲン、－Ｒ°、－ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２から選択される基で任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｙは、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、及びＣＨ_２Ｆから選択される。

【0125】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、－ＣＨ_２Ｒ°、－ＣＨ_２ＯＲ°、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ°）_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）_２から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^ｙは、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及び－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される。

【0126】

上記で概して定義されるように、Ｒは、水素、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいはＲ及びＲ^２は、それらが結合している介在原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいはＲ及びＲ^２は、それらが結合している介在原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成する。

【0127】

いくつかの実施形態において、Ｒは、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、オキソ及びＯＲ°で任意に置換されたＣ_１－６脂肪族であり、Ｒ°は、Ｃ_１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。

【0128】

いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ_１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、メチル又はエチルである。

【0129】

いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒは、水素、メチル、及びエチルから選択される。

【0130】

上記で概して定義されるように、Ｒ′は、水素、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは２つのＲ′基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ′は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ′は、Ｃ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは２つのＲ′基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成する。

【0131】

いくつかの実施形態において、Ｒ′は、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ′は、オキソ及びＯＲ°で任意に置換されたＣ_１－６脂肪族であり、Ｒ°は、Ｃ_１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ′は、－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。

【0132】

いくつかのそのような実施形態において、Ｒ′は、水素及び－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕから選択される。

【0133】

いくつかの実施形態において、Ｒ′は、Ｃ_１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ′は、メチル又はエチルである。

【0134】

いくつかのそのような実施形態において、Ｒ′は、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ′は、水素、メチル、及びエチルから選択される。

【0135】

上記で概して定義されるように、Ｒ″は、水素、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは２つのＲ″基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ″は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ″は、Ｃ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは２つのＲ″基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成する。

【0136】

いくつかの実施形態において、Ｒ″は、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ″は、オキソ及びＯＲ°で任意に置換されたＣ_１－６脂肪族であり、Ｒ°は、Ｃ_１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ″は、－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。

【0137】

いくつかのそのような実施形態において、Ｒ″は、水素及び－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕから選択される。

【0138】

いくつかの実施形態において、Ｒ″は、Ｃ_１－６脂肪族である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ″は、メチル又はエチルである。

【0139】

いくつかのそのような実施形態において、Ｒ″は、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ″は、水素、メチル、及びエチルから選択される。

【0140】

式Ｉ－ａ、Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｆ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｇ－ｉ、Ｉ－ｇ－ｉｉ、及びＩ－ｇ－ｉｉｉのいくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｈである。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｉｖ、Ｉ－ａ－ｖ、Ｉ－ａ－ｖｉ、Ｉ－ａ－ｖｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｖ、Ｉ－ｂ－ｖｉ、Ｉ－ｂ－ｖｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｖ、Ｉ－ｃ－ｖ、Ｉ－ｃ－ｖｉ、Ｉ－ｃ－ｖｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｖ、Ｉ－ｄ－ｖ、Ｉ－ｄ－ｖｉ、Ｉ－ｄ－ｖｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｖ、Ｉ－ｅ－ｖ、Ｉ－ｅ－ｖｉ、Ｉ－ｅ－ｖｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｖ、Ｉ－ｆ－ｖ、Ｉ－ｆ－ｖｉ、Ｉ－ｆ－ｖｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｖ、Ｉ－ｇ－ｖ，Ｉ－ｇ－ｖｉ、及びＩ－ｇ－ｖｉｉの化合物：

【化20】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びｎの各々が、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0141】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｘ、Ｉ－ａ－ｘ、Ｉ－ａ－ｘｉ、Ｉ－ｂ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｘ、Ｉ－ｂ－ｘ、Ｉ－ｂ－ｘｉ、Ｉ－ｃ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｘ、Ｉ－ｃ－ｘ、Ｉ－ｃ－ｘｉ、Ｉ－ｄ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｘ、Ｉ－ｄ－ｘ、Ｉ－ｄ－ｘｉ、Ｉ－ｅ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｘ、Ｉ－ｅ－ｘ、Ｉ－ｅ－ｘｉ、Ｉ－ｆ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｘ、Ｉ－ｆ－ｘ、Ｉ－ｆ－ｘｉ、Ｉ－ｇ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｘ、Ｉ－ｇ－ｘ、及びＩ－ｇ－ｘｉの化合物：

【化21-1】

【化21-2】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びｎの各々が、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0142】

いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｘ、Ｉ－ａ－ｘ、Ｉ－ａ－ｘｉ、Ｉ－ｂ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｘ、Ｉ－ｂ－ｘ、Ｉ－ｂ－ｘｉ、Ｉ－ｃ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｘ、Ｉ－ｃ－ｘ、Ｉ－ｃ－ｘｉ、Ｉ－ｄ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｘ、Ｉ－ｄ－ｘ、Ｉ－ｄ－ｘｉ、Ｉ－ｅ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｘ、Ｉ－ｅ－ｘ、Ｉ－ｅ－ｘｉ、Ｉ－ｆ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｘ、Ｉ－ｆ－ｘ、Ｉ－ｆ－ｘｉ、Ｉ－ｇ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｘ、Ｉ－ｇ－ｘ、及びＩ－ｇ－ｘｉのいくつかの実施形態において、Ｒ^３は、水素である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ａ－ｘｉｉ、Ｉ－ａ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｘｉｖ、Ｉ－ａ－ｘｖ、Ｉ－ｂ－ｘｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｖ、Ｉ－ｂ－ｘｖ、Ｉ－ｃ－ｘｉｉ、Ｉ－ｃ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｘｉｖ、Ｉ－ｃ－ｘｖ、Ｉ－ｄ－ｘｉｉ、Ｉ－ｄ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｘｉｖ、Ｉ－ｄ－ｘｖ、Ｉ－ｅ－ｘｉｉ、Ｉ－ｅ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｘｉｖ、Ｉ－ｅ－ｘｖ、Ｉ－ｆ－ｘｉｉ、Ｉ－ｆ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｘｉｖ、Ｉ－ｆ－ｘｖ、Ｉ－ｇ－ｘｉｉ、Ｉ－ｇ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｘｉｖ、及びＩ－ｇ－ｘｖの化合物：

【化22-1】

【化22-2】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、及びｎの各々が、上記で定義され、本明細書に記載されているとおりである、化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0143】

式いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩ：

【化23】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、５～６員のヘテロアリール環が、フッ素又はメチルで任意に置換され、
Ｒ^２が、窒素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、又はフェニルであり、５～６員ヘテロアリール環又はフェニルが、フッ素及び塩素から選択される１～２個の基で任意に置換され、
Ｒ^４が、水素又はメチルであり、
Ｑが、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、独立して、ＣＲ^５又は窒素原子であるが、但し、２個以下のＸ、Ｙ、及びＺが、窒素原子であり、
Ｒ^５が、水素又はメチルである、化合物又はその薬学的に許容される塩の構造を有する。

【0144】

さらなる実施形態において、化合物は、

【化24】

又はその薬学的に許容される塩から選択される。

【0145】

いくつかの実施形態において、本開示は、以下から選択される化合物：

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0146】

いくつかの態様において、本開示は、以下の実施形態による化合物を提供する。

【0147】

実施形態１．式Ｉの化合物：

【化25】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ａが、それが縮合している炭素原子と一緒になって、６員アリール環、又は１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環であり、
Ｘが、Ｃ－Ｒ^ｘ及びＮから選択され、
Ｌが、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、及び二価の３～５員の単環式、二環式、又は架橋二環式炭素環式環から独立して選択される基によって任意に置き換えられており、
Ｒ^１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環から選択される任意に置換された基、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ^２が、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒ′）_２、ＯＲ′、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、８～１０員の二環式飽和、部分的不飽和、若しくはアリール炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ^３が、独立して、水素、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
各Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ″、ＳＲ″、Ｎ（Ｒ″）_２、及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から独立して選択され、
Ｒ、Ｒ′、及びＲ″の各々が、独立して、水素、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であるか、あるいは
Ｒ及びＲ^２が、それらが結合している介在原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成するか、あるいは
２つのＲ′基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成するか、あるいは
２つのＲ″基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の単環式複素環式環を形成し、
ｎが、０、１、又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0148】

実施形態２．環Ａが、６員アリール環である、実施形態１に記載の化合物。

【0149】

実施形態３．環Ａが、１～２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である、実施形態１に記載の化合物。

【0150】

実施形態４．環Ａが、１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である、実施形態１に記載の化合物。

【0151】

実施形態５．環Ａが、２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である、実施形態１に記載の化合物。

【0152】

実施形態６．化合物が、式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、及びＩ－ｇの化合物、

【化26】

又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。

【0153】

実施形態７．Ｘが、Ｃ－Ｒ^ｘである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。

【0154】

実施形態８．Ｘが、Ｎである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。

【0155】

実施形態９．Ｒ^ｘが、水素である、実施形態７に記載の化合物。

【0156】

実施形態１０．Ｒ^ｘが、ハロゲンである、実施形態７に記載の化合物。

【0157】

実施形態１１．Ｒ^ｘが、シアノである、実施形態７に記載の化合物。

【0158】

実施形態１２．Ｒ^ｘが、ＯＲ″である、実施形態７に記載の化合物。

【0159】

実施形態１３．Ｒ^ｘが、ＳＲ″である、実施形態７に記載の化合物。

【0160】

実施形態１４．Ｒ^ｘが、Ｎ（Ｒ″）_２である、実施形態７に記載の化合物。

【0161】

実施形態１５．Ｒ″が、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される、実施形態１２～１４のいずれか１つに記載の化合物。

【0162】

実施形態１６．Ｒ″が、水素及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から選択される、実施形態１５に記載の化合物。

【0163】

実施形態１７．Ｒ^ｘが、ＯＨ、ＯＣＨ_３、及びＯＣＨ_２ＣＨ_３である、実施形態１２、１５、及び１６のいずれか１つに記載の化合物。

【0164】

実施形態１８．Ｒ^ｘが、ＳＨ、ＳＣＨ_３、及びＳＣＨ_２ＣＨ_３である、実施形態１３、１５、及び１６のいずれか１つに記載の化合物。

【0165】

実施形態１９．Ｒ^ｘが、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、及びＮ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２から選択される、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の化合物。

【0166】

実施形態２０．Ｒ^ｘが、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である、実施形態７に記載の化合物。

【0167】

実施形態２１．Ｒ^ｘが、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族である、実施形態２０に記載の化合物。

【0168】

実施形態２２．Ｒ^ｘが、ｔｅｒｔ－ブチル、

【化27】

から選択される、実施形態２１に記載の化合物。

【0169】

実施形態２３．Ｒ^ｘが、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２から選択される基で任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である、実施形態２０に記載の化合物。

【0170】

実施形態２４．Ｒ°が、水素、Ｃ_１－６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的不飽和、若しくはアリール環、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環から選択される、あるいは２つの独立したＲ°の出現が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的不飽和、又はアリールの単環式若しくは二環式の環を形成する、実施形態２３に記載の化合物。

【0171】

実施形態２５．Ｒ^ｘが、ハロゲン、－Ｒ°、－ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２から選択される基で任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である、実施形態２０に記載の化合物。

【0172】

実施形態２６．Ｒ^ｘが、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である、実施形態２０に記載の化合物。

【0173】

実施形態２７．Ｒ^ｘが、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、及びＣＨ_２Ｆから選択される、実施形態２６に記載の化合物。

【0174】

実施形態２８．Ｒ^ｘが、－ＣＨ_２Ｒ°、－ＣＨ_２ＯＲ°、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ°）_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）_２から選択される、実施形態２５に記載の化合物。

【0175】

実施形態２９．Ｒ^ｘが、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及び－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される、実施形態２８に記載の化合物。

【0176】

実施形態３０．Ｒ^１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員ヘテロアリール環である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物。

【0177】

実施形態３１．Ｒ^１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である、実施形態３０に記載の化合物。

【0178】

実施形態３２．Ｒ^１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である、実施形態３１に記載の化合物。

【0179】

実施形態３３．Ｒ^１が、１～３個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である、実施形態３０に記載の化合物。

【0180】

実施形態３４．Ｒ^１が、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である、実施形態３３に記載の化合物。

【0181】

実施形態３５．Ｒ^１が、以下から選択される、実施形態３０に記載の化合物。

【化28】

【0182】

実施形態３６．Ｒ^１が、

【化29】

から選択される、実施形態３５に記載の化合物。

【0183】

実施形態３７．Ｌが、任意に置換されたＣ_１－２脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－から独立して選択される基、及び二価の３～５員の単環式、二環式、若しくは架橋二環式炭素環式環によって任意に置き換えられている、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物。

【0184】

実施形態３８．Ｌが、任意に置換されたＣ_１－２脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、及び－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－から選択される基によって置き換えられている、実施形態３７に記載の化合物。

【0185】

実施形態３９．Ｌが、任意に置換されたＣ_１－２脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）－、及び－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２－から選択される基によって置き換えられている、実施形態３７又は３８に記載の化合物。

【0186】

実施形態４０．Ｌが、任意に置換されたＣ_１－２脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基によって置き換えられている、実施形態３７又は３８に記載の化合物。

【0187】

実施形態４１．Ｌが、任意に置換されたＣ_１－２脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－及び－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基によって置き換えられている、実施形態４０に記載の化合物。

【0188】

実施形態４２．Ｌが、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－から独立して選択される基、及び二価の３～５員の単環式、二環式、若しくは架橋二環式炭素環式環によって任意に置き換えられている、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物。

【0189】

実施形態４３．Ｌが、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、及び－Ｃ（Ｏ）－から独立して選択される基によって任意に置き換えられている、実施形態４２に記載の化合物。

【0190】

実施形態４４．Ｌが、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個又は２個の炭素原子が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、及び－Ｃ（Ｏ）－から独立して選択される基によって任意に置き換えられている、実施形態４２又は４３に記載の化合物。

【0191】

実施形態４５．Ｌが、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－及び－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基によって置き換えられている、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物。

【0192】

実施形態４６．Ｌが、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の１個の炭素原子が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－及び－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－から選択される基によって置き換えられている、実施形態４５に記載の化合物。

【0193】

実施形態４７．Ｌが、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の２個の炭素原子が、－Ｎ（Ｒ）－及び－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられている、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物。

【0194】

実施形態４８．Ｌが、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族鎖であり、脂肪族鎖中の少なくとも１個の炭素原子が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－によって置き換えられている、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物。

【0195】

実施形態４９．Ｌが、

【化30】

から選択される、実施形態４８に記載の化合物。

【0196】

実施形態５０．Ｌが、

【化31】

から選択される、実施形態４９に記載の化合物。

【0197】

実施形態５１．Ｒが、水素である、実施形態１～３８、４０、４２、４３、４５、４７、４８、及び４９のいずれか１つに記載の化合物。

【0198】

実施形態５２．Ｒが、－ＣＨ_３である、実施形態１～３８、４０、４２、４３、４５、４７、４８、及び４９のいずれか１つに記載の化合物。

【0199】

実施形態５３．Ｒが、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である、実施形態１～３８、４０、４２、４３、４５、４７、４８、及び４９のいずれか１つに記載の化合物。

【0200】

実施形態５４．Ｒが、オキソ及びＯＲ°で任意に置換された脂肪族である、実施形態５３に記載の化合物。

【0201】

実施形態５５．Ｒ°が、Ｃ_１－６脂肪族である、実施形態５４に記載の化合物。

【0202】

実施形態５６．Ｒが、メチル又はエチルである、実施形態５３に記載の化合物。

【0203】

実施形態５７．Ｒ^２が、水素である、実施形態１～５６のいずれか１つに記載の化合物。

【0204】

実施形態５８．Ｒ^２が、ハロゲン、Ｎ（Ｒ′）_２、ＯＲ′、又はＣ_１－６脂肪族から選択される任意に置換された基、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、８～１０員の二環式飽和、部分的不飽和、若しくはアリール炭素環式環、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環、並びに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である、実施形態１～５６のいずれか１つに記載の化合物。

【0205】

実施形態５９．Ｒ^２が、任意に置換されたＣ_１－６脂肪族である、実施形態５８に記載の化合物。

【0206】

実施形態６０．Ｒ^２が、メチル又はエチルである、実施形態５９に記載の化合物。

【0207】

実施形態６１．Ｒ^２が、任意に置換されたシクロヘキシルである、実施形態５９に記載の化合物。

【0208】

実施形態６２．Ｒ^２が、任意に置換されたフェニルである、実施形態５８に記載の化合物。

【0209】

実施形態６３．Ｒ^２が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員のヘテロアリール環である、実施形態５８に記載の化合物。

【0210】

実施形態６４．Ｒ^２が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員ヘテロアリール環である、実施形態６３に記載の化合物。

【0211】

実施形態６５．Ｒ^２が、チオフェニル、ピラゾリル、及びイミダゾリルから選択される任意に置換された基である、実施形態６３又は６４に記載の化合物。

【0212】

実施形態６６．Ｒ^２が、１～３個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である、実施形態６３に記載の化合物。

【0213】

実施形態６７．Ｒ^２が、１～２個の窒素原子を有する任意に置換された６員ヘテロアリール環である、実施形態６６に記載の化合物。

【0214】

実施形態６８．Ｒ^２が、ピリジニル又はピリミジニルから選択される任意に置換された基である、実施形態６７に記載の化合物。

【0215】

実施形態６９．Ｒ^２が、以下からなる群から選択される、実施形態５８に記載の化合物。

【化32】

【0216】

実施形態７０．Ｒ^３が、水素である、実施形態１～６９のいずれか１つに記載の化合物。

【0217】

実施形態７１．Ｒ^３が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、実施形態７０のいずれか１つに記載の化合物。

【0218】

実施形態７２．Ｒ^ｙが、水素である、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。

【0219】

実施形態７３．Ｒ^ｙが、ハロゲンである、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。

【0220】

実施形態７４．Ｒ^ｙが、シアノである、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。

【0221】

実施形態７５．Ｒ^ｙが、ＯＲ″である、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。

【0222】

実施形態７６．Ｒ^ｙが、ＳＲ″である、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。

【0223】

実施形態７７．Ｒ^ｙが、Ｎ（Ｒ″）_２である、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。

【0224】

実施形態７８．Ｒ″が、水素及び任意に置換されたＣ_１－６脂肪族から選択される、実施形態７５～７７のいずれか１つに記載の化合物。

【0225】

実施形態７９．Ｒ″が、水素及び任意に置換されたＣ_１－４脂肪族から選択される、実施形態７８に記載の化合物。

【0226】

実施形態８０．Ｒ^ｘが、ＯＨ、ＯＣＨ_３、及びＯＣＨ_２ＣＨ_３である、実施形態７５、７８、及び７９のいずれか１つに記載の化合物。

【0227】

実施形態８１．Ｒ^ｙが、ＳＨ、ＳＣＨ_３、及びＳＣＨ_２ＣＨ_３である、実施形態７６、７８、及び７９のいずれか１つに記載の化合物。

【0228】

実施形態８２．Ｒ^ｙが、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、及びＮ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２から選択される、実施形態７７～７９のいずれか１つに記載の化合物。

【0229】

実施形態８３．Ｒ^ｙが、任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。

【0230】

実施形態８４．Ｒ^ｙが、任意に置換されたＣ_３－４脂肪族である、実施形態８３に記載の化合物。

【0231】

実施形態８５．Ｒ^ｙが、ｔｅｒｔ－ブチル、

【化33】

から選択される、実施形態８４に記載の化合物。

【0232】

実施形態８６．Ｒ^ｙが、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－４ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－（ＣＨ_２）_０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２から選択される基で任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である、実施形態８３に記載の化合物。

【0233】

実施形態８７．Ｒ°が、水素、Ｃ_１－６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的不飽和、若しくはアリール環、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択された０～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式アリール環から選択される、あるいは２つの独立したＲ°の出現が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的不飽和、又はアリールの単環式若しくは二環式の環を形成する、実施形態８６に記載の化合物。

【0234】

実施形態８８．Ｒ^ｙが、ハロゲン、－Ｒ°、－ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２から選択される基で任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である、実施形態８３に記載の化合物。

【0235】

実施形態８９．Ｒ^ｙが、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－４脂肪族である、実施形態８３に記載の化合物。

【0236】

実施形態９０．Ｒ^ｙが、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、及びＣＨ_２Ｆから選択される、実施形態８９に記載の化合物。

【0237】

実施形態９１．Ｒ^ｙが、－ＣＨ_２Ｒ°、－ＣＨ_２ＯＲ°、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ°）_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）_２から選択される、実施形態８８に記載の化合物。

【0238】

実施形態９２．Ｒ^ｙが、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及び－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される、実施形態９１に記載の化合物。

【0239】

実施形態９３．化合物が、式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、及びＩ－ｇの化合物、

【化34】

又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。

【0240】

実施形態９４．化合物が、式Ｉ－ａ－ｉ、Ｉ－ｂ－ｉ、Ｉ－ｃ－ｉ、Ｉ－ｄ－ｉ、Ｉ－ｅ－ｉ、Ｉ－ｆ－ｉ、及びＩ－ｇ－ｉの化合物：

【化35】

又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１、実施形態７、又は実施形態９３に記載の化合物。

【0241】

実施形態９５．化合物が、式Ｉ－ａ－ｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉ、及びＩ－ｇ－ｉｉの化合物：

【化36】

又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１、実施形態８、又は実施形態９３に記載の化合物。

【0242】

実施形態９６．化合物が、式Ｉ－ａ－ｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｉｉ、及びＩ－ｇ－ｉｉｉの化合物：

【化37】

又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１、実施形態９、又は実施形態９３に記載の化合物。

【0243】

実施形態９７．化合物が、式Ｉ－ａ－ｉｖ、Ｉ－ａ－ｖ、Ｉ－ａ－ｖｉ、Ｉ－ａ－ｖｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｖ、Ｉ－ｂ－ｖ、Ｉ－ｂ－ｖｉ、Ｉ－ｂ－ｖｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｖ、Ｉ－ｃ－ｖ、Ｉ－ｃ－ｖｉ、Ｉ－ｃ－ｖｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｖ、Ｉ－ｄ－ｖ、Ｉ－ｄ－ｖｉ、Ｉ－ｄ－ｖｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｖ、Ｉ－ｅ－ｖ、Ｉ－ｅ－ｖｉ、Ｉ－ｅ－ｖｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｖ、Ｉ－ｆ－ｖ、Ｉ－ｆ－ｖｉ、Ｉ－ｆ－ｖｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｖ、Ｉ－ｇ－ｖ、Ｉ－ｇ－ｖｉ、及びＩ－ｇ－ｖｉｉの化合物：

【化38】

又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。

【0244】

実施形態９８．化合物が、式Ｉ－ａ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｉｘ、Ｉ－ａ－ｘ、Ｉ－ａ－ｘｉ、Ｉ－ｂ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｉｘ、Ｉ－ｂ－ｘ、Ｉ－ｂ－ｘｉ、Ｉ－ｃ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｉｘ、Ｉ－ｃ－ｘ、Ｉ－ｃ－ｘｉ、Ｉ－ｄ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｉｘ、Ｉ－ｄ－ｘ、Ｉ－ｄ－ｘｉ、Ｉ－ｅ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｉｘ、Ｉ－ｅ－ｘ、Ｉ－ｅ－ｘｉ、Ｉ－ｆ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｉｘ、Ｉ－ｆ－ｘ、Ｉ－ｆ－ｘｉ、Ｉ－ｇ－ｖｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｉｘ、Ｉ－ｇ－ｘ、及びＩ－ｇ－ｘｉの化合物：

【化39-1】

【化39-2】

又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。

【0245】

実施形態９９．化合物が、式Ｉ－ａ－ｘｉｉ、Ｉ－ａ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ａ－ｘｉｖ、Ｉ－ａ－ｘｖ、Ｉ－ｂ－ｘｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｂ－ｘｉｖ、Ｉ－ｂ－ｘｖ、Ｉ－ｃ－ｘｉｉ、Ｉ－ｃ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｃ－ｘｉｖ、Ｉ－ｃ－ｘｖ、Ｉ－ｄ－ｘｉｉ、Ｉ－ｄ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｄ－ｘｉｖ、Ｉ－ｄ－ｘｖ、Ｉ－ｅ－ｘｉｉ、Ｉ－ｅ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｅ－ｘｉｖ、Ｉ－ｅ－ｘｖ、Ｉ－ｆ－ｘｉｉ、Ｉ－ｆ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｆ－ｘｉｖ、Ｉ－ｆ－ｘｖ、Ｉ－ｇ－ｘｉｉ、Ｉ－ｇ－ｘｉｉｉ、Ｉ－ｇ－ｘｉｖ、及びＩ－ｇ－ｘｖの化合物：

【化40-1】

【化40-2】

又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。

【0246】

実施形態１００．実施形態１～９９のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。

【0247】

実施形態１０１．方法であって、
（ｉ）軸索変性を特徴とする状態を有するか、又は（ｉｉ）軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある対象に、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の化合物を投与するステップを含む、方法。

【0248】

実施形態１０２．軸索変性を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。

【0249】

実施形態１０３．ＳＡＲＭ１を阻害する方法であって、生物学的試料を実施形態１～９９のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。

【0250】

実施形態１０４． 式ＩＩの化合物：

【化41】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環であり、５～６員のヘテロアリール環が、フッ素又はメチルで任意に置換され、
Ｒ^２が、窒素及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール環、又はフェニルであり、５～６員ヘテロアリール環又はフェニルが、フッ素及び塩素から選択される１～２個の基で任意に置換され、
Ｒ^４が、水素又はメチルであり、
Ｑが、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、独立して、ＣＲ^５又は窒素原子であるが、但し、２個以下のＸ、Ｙ、及びＺが、窒素原子であり、
Ｒ^５が、水素又はメチルである、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0251】

さらなる実施形態において、化合物は、

【化42】

又はその薬学的に許容される塩から選択される。

【0252】

組成物
いくつかの実施形態において、式Ｉ／ＩＩの化合物は、組成物において、例えば、１つ以上の他の成分との組み合わせ（例えば、混合物）で提供され得る。

【0253】

いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、システム又は環境と接触するか、そうでなければ投与される場合、例えば、このシステム又は環境がＳＡＲＭ１ ＮＡＤアーゼ活性を含んでもよく、式Ｉ／ＩＩの化合物又はその活性代謝物を含むかつ／又は送達する組成物を提供し、いくつかの実施形態において、システム又は環境へのそのような組成物の投与は、本明細書に記載されるように、ＳＡＲＭ１活性の阻害を達成する。

【0254】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の提供される組成物は、それが活性剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むという点で薬学的組成物であり得、いくつかのそのような実施形態において、提供される薬学的組成物は、式Ｉ／ＩＩの化合物又はその活性代謝物を含み、かつ／又は本明細書に記載されるような関連するシステム又は環境（例えば、それを必要とする対象）に送達する。

【0255】

いくつかの実施形態において、式Ｉ／ＩＩの１つ以上の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で提供及び／又は利用される。

【0256】

とりわけ、本開示は、式Ｉ／ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、並びに薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む組成物を提供する。提供される組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者における軸索変性を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。特定の実施形態において、提供される化合物又は組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。本開示の方法による化合物及び組成物は、本明細書に記載の任意の疾患又は障害の重症度を治療又は軽減するために有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。提供される化合物は、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、好ましくは投薬量単位形態で処方される。本明細書で使用される「投薬量単位形態」という表現は、治療される患者のために適切である薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、提供した化合物及び組成物の１日全使用量は、主治医によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物における特定の有効な用量レベルは、様々な要因に依存しており、治療される障害及び障害の重症度、使用される特定化合物の活性、使用される特定の組成物及びその投与経路、患者の種、年齢、体重、性別、及び食事、対象の全般的な状態、投与の時期、使用される特定化合物の排泄率、治療期間、使用される特定化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物などが挙げられる。

【0257】

提供される組成物は、経口、非経口、吸入又は鼻スプレーによって、局所的に（例えば、粉末、軟膏、又は点滴によって）、直腸、頬側、膣内、腹腔内、槽内、又は移植されたリザーバーを介して、治療中の状態の重症度に応じて投与され得る。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの対象体重の用量レベルで１日１回以上経口又は非経口的に投与される。

【0258】

本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。提供される組成物の無菌の注射可能な形態は、水性又は油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で知られている技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁培地として従来用いられている。

【0259】

この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の固定油を用いることができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の処方に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含み得る。薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用される、トゥイーン、スパン及び他の乳化剤又は生物学的利用能増強剤などの他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤の目的で使用され得る。

【0260】

注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体に溶解又は分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

【0261】

場合によっては、提供される化合物の効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質又は非結晶質材料の液状懸濁液を使用することによって達成し得る。次いで、化合物の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、同様に結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射可能なデポー剤は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤はまた、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによっても調製される。

【0262】

本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、潤滑剤並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含み得る。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、有効成分は、乳化及び懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味料、香料、又は着色剤が添加され得る。

【0263】

経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの吸湿剤、ｄ）寒天などの崩壊剤－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びに／又はｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。活性化合物はまた、上記のように、１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態であり得る。

【0264】

同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング（すなわち、緩衝剤）及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらの組成物はまた、任意に不透明化剤を含有してもよく、活性成分のみを又はそれを優先的に、消化管の特定の部分で、任意に、遅延様式で放出する組成物のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質及びワックスが挙げられる。

【0265】

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、並びに芳香剤などのアジュバントを含むことができる。

【0266】

代替的に、本明細書に記載の薬学的に許容される組成物は、直腸又は膣内投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、本開示の化合物を、室温では固体であるが体温（直腸又は膣）では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融して活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる。そのような材料としては、カカオバター、坐剤ワックス（例えば、蜜蝋）及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0267】

本明細書に記載の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合、局所投与され得る。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）又は好適な浣腸製剤で実施され得る。

【0268】

提供される化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要に応じて必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本開示の範囲内であると考えられる。追加的に、本開示は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図している。そのような剤形は、適切な培地中で化合物を溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収促進剤は、皮膚を横切る化合物の流束を増加させるためにも使用することができる。この割合は、流量制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることのいずれかによって制御することができる。

【0269】

局所適用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に処方され得る。本開示の化合物の局所投与用の担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション又はクリームに処方することができる。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。

【0270】

眼科用の場合、薬学的に許容される組成物は、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含む又は含まない等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得る。代替的に、眼科用途の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方され得る。

【0271】

本開示の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与され得る。そのような組成物は、製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

【0272】

最も好ましくは、本開示の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。

【0273】

化合物及び／又は組成物の同定及び／又は特性評価
とりわけ、本開示は、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物の同定及び／又は特性評価のための様々な技術を提供する。例えば、本開示は、ＳＡＲＭ１阻害活性を評価するための、特に、ＳＡＲＭ１阻害活性を評価するための様々なアッセイを提供する。

【0274】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるようなアッセイにおける１つ以上の目的の化合物又は組成物の性能は、適切な参照の性能と比較される。例えば、いくつかの実施形態において、参照は、関連する化合物又は組成物の不在であり得る。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、参照は、代替化合物又は組成物の存在であり得、例えば、その代替化合物又は組成物は、関連するアッセイにおいて（例えば、当該技術分野で理解されるように、陽性対照又は陰性対照として）既知の性能を有する。いくつかの実施形態において、参照は、代替であるが同等の条件のセット（例えば、温度、ｐＨ、塩濃度など）であり得る。いくつかの実施形態において、参照は、ＳＡＲＭ１変異体に関する化合物又は組成物の性能であり得る。

【0275】

さらに代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のアッセイにおける１つ以上の目的の化合物又は組成物の性能は、例えば、適切な参照化合物又は組成物の存在下で評価され得、その結果、参照と競合する化合物又は組成物の能力が決定される。

【0276】

いくつかの実施形態において、目的の複数の化合物又は組成物は、特定のアッセイにおける分析に供され得、かつ／又は同じ参照と比較され得る。いくつかの実施形態において、そのような複数の化合物又は組成物は、複数のメンバーが１つ以上の特徴（例えば、構造要素、供給源の同一性、合成類似性など）を共有するため、「ライブラリ」であると考えられる化合物又は組成物のセットであってもよく、又はそれらを含んでもよい。

【0277】

本開示の実施に有用であり得る特定の例示的なアッセイは、以下の実施例に例示されている。本開示を読む当業者は、本開示に従って化合物及び／又は組成物を同定及び／又は特徴付けるための有用又は関連するシステムが、実施例に含まれるもの、又は以下で考察されるものに限定されないことを認識するであろう。

【0278】

いくつかの実施形態において、化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索の完全性、細胞骨格の安定性、及び／又はニューロンの生存の促進などの１つ以上の活性又は特徴に基づいて同定される、かつ／又はそれによって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の異化作用を阻害する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＮＡＤ＋異化作用の速度を減速させる。

【0279】

いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１によるＮＡＤ＋の結合を低減又は阻害する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、１つ以上の触媒性残基（例えば、ＳＡＲＭ１の触媒的間隙）を含むポケット内でＳＡＲＭ１に結合する。そのような触媒性残基の例としては、位置６４２（Ｅ６４２）のグルタミン酸が挙げられる。

【0280】

いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１のＴＩＲ１ドメインの多量体化を破壊及び／又は予防する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＭドメインの多量体化を破壊する。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＮＡＤ＋の枯渇につながる軸索シグナル伝達カスケードを破壊する。

【0281】

いくつかの実施形態において、本開示は、目的の化合物及び／又は組成物の１つ以上の活性及び／又は特徴を同定及び／又は特徴付けるために有用なアッセイを提供する。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、１つ以上のそのような活性及び／又は特徴を評価するためのインビトロ、細胞性、及び／又はインビボシステムを提供する。

【0282】

ＳＡＲＭ１活性アッセイ
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤を同定する方法は、ａ）ｉ）ＳＡＲＭ１の変異体又はフラグメント、ｉｉ）ＮＡＤ＋、及びｉｉｉ）候補阻害剤を含む混合物を提供することであって、変異体又はフラグメントは、構成的活性を有する、提供することと、ｂ）混合物をインキュベートすることと、ｃ）インキュベーション後の混合物中のＮＡＤ＋を定量化することと、ｄ）ＮＡＤ＋の量が、候補阻害剤を含有しない対照混合物の量よりも多い場合、候補阻害剤化合物を阻害剤として同定することと、を含む。

【0283】

いくつかの実施形態において、ａ）ｉ）全長ＳＡＲＭ１、ｉｉ）ＮＡＤ＋、及びｉｉｉ）候補阻害剤を含む混合物を提供することであって、全長ＳＡＲＭ１は、構成的活性を有する、提供することと、ｂ）混合物をインキュベートすることと、ｃ）インキュベーション後の混合物中のＮＡＤ＋及びＡＤＰＲ（又はｃＡＤＰＲ）を定量化することと、ｄ）ＮＡＤ＋：ＡＤＰＲ（又はｃＡＤＰＲ）のモル比を決定することと、ｅ）モル比が、候補阻害剤を含有しない対照混合物の比よりも大きい場合、候補阻害剤化合物を阻害剤として同定することと、を含む、ＳＡＲＭ１阻害剤を同定する方法が提供される。

【0284】

いくつかの実施形態において、ａ）ｉ）全長ＳＡＲＭ１及び少なくとも１つのタグ、ｉｉ）ＮＡＤ＋、並びにｉｉｉ）候補阻害剤に結合される固体支持体を含む混合物を提供することと、ｂ）混合物をインキュベートすることと、ｃ）インキュベーション後にＮＡＤ＋を定量化することと、ｄ）ＮＡＤ＋の濃度が、対照の濃度よりも高い場合、候補阻害剤化合物をＳＡＲＭ１阻害剤として同定することと、を含む、ＳＡＲＭ１阻害剤を同定する方法が提供される。

【0285】

ＳＡＲＭ１結合アッセイ
いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤の有効性は、例えば、２０１８年３月２９日に公開されたＷＯ２０１８／０５７９８９に記載されたアッセイに従って決定することができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、ＳＡＲＭ１又はそのフラグメントを含有する溶液に適用することができる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、インビトロシステムに適用することができる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、インビボで適用することができる。いくつかの実施形態において、提供されるＳＡＲＭ１阻害剤は、患者に適用することができる。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤は、エピトープタグで標識されたＳＡＲＭ１又はそのフラグメントと混合することができる。いくつかの実施形態において、結合されたＳＡＲＭ１阻害剤の量は、結合されていないＳＡＲＭ１阻害剤の量と比較され得、ＳＡＲＭ１阻害剤に対する親和性をもたらす。

【0286】

いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１の変異体又はフラグメントは、構成的活性を有するＳＡＭ－ＴＩＲフラグメントである。構成的活性を有するＳＡＲＭ１のフラグメントは、例えば、自己阻害ドメインが削除されたＳＡＲＭ１、自己抑制ドメインを非活性にするＳＡＲＭ１の少なくとも１つの点変異、ＴＩＲドメインを含有するＳＡＲＭ１のフラグメント、又はＳＡＭドメイン及びＴＩＲドメインからなるＳＡＲＭ１のフラグメントが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１ポリペプチドは、Ｈｉｓタグ、ストレプタビジンタグ、又はそれらの組み合わせなどのタグとして作用することができる１つ以上の追加のアミノ酸配列を含むことができる。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１ポリペプチドは、アミノ末端、カルボキシ末端、又はそれらの組み合わせにタグを含むことができる。いくつかの実施形態において、エピトープタグで標識されたＳＡＲＭ１又はそのフラグメントは、提供されたＳＡＲＭ１阻害剤の結合効率を測定するために使用され得る。

【0287】

ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインの精製
いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１－ＴＩＲドメインは、例えば、精製において有用であり得る様々なタンパク質又はエピトープ、タグで操作することができる。いくつかの実施形態において、本開示はまた、ニコチンアミドリボシドキナーゼ１（ＮＲＫ１）で形質転換されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を含むＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞株を提供する。いくつかの実施形態において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、ニコチンアミドリボシドキナーゼ１（ＮＲＫ１）をコードするＤＮＡ配列で形質転換又はトランスフェクトされた。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、ゲノム又はｃＤＮＡであり得る。いくつかの実施形態において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、宿主細胞に対して外因性の供給源からＮＲＫ１をコードするＤＮＡで安定的又は一時的にトランスフェクトされる。いくつかの実施形態において、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、細胞が対照細胞と比較して高いレベルでＮＲＫ１を発現するように、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡで安定的又は一時的にトランスフェクトされる。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、プロモーター、エンハンサー、又はそれらの組み合わせなどの１つ以上の外因性調節ＤＮＡ配列の制御下にある。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡ配列と調節配列との組み合わせは、天然に存在しない組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、ゲノム又はｃＤＮＡのいずれかであり、ＦＣＩＶ発現ベクターなどの発現ベクターを含む。いくつかの実施形態において、ＮＲＫ１をコードするＤＮＡは、脊椎動物又は無脊椎動物種、例えば、これらに限定されないが、ヒト、マウス、ゼブラフィッシュ、又はショウジョウバエからのゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡに由来する。いくつかの構成において、ＮＲＫ１ ＤＮＡは、ヒトＮＲＫ１ ＤＮＡである。

【0288】

用途及び使用
本開示は、例えば、本明細書に記載されるそれらの活性及び／又は特徴の見地から、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物の様々な使用及び用途を提供する。いくつかの実施形態において、そのような使用は、治療的及び／又は診断的使用を含み得る。代替的に、いくつかの実施形態において、そのような使用は、研究、生産、及び／又は他の技術的使用を含み得る。

【0289】

一態様において、本開示は、例えば、軸索変性を特徴とする１つ以上の状態を治療、予防、又はそれを発症するリスクを低減するために、式Ｉ／ＩＩの１つ以上の化合物を対象に投与すること、を含む方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、式Ｉ／ＩＩの化合物は、ＳＡＲＭ１阻害剤である。

【0290】

本開示の別の実施形態は、患者におけるＳＡＲＭ１活性を阻害する方法に関するものであって、提供された化合物、又は上記化合物を含む組成物を上記患者に投与するステップを含む。

【0291】

生物学的試料中の酵素の阻害は、当業者に知られている様々な目的に有用である。そのような目的の例は、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、及び生物学的標的の同定が含まれるが、これらに限定されない。

【0292】

ある特定の実施形態において、本開示は、生物学的試料における軸索変性を治療する方法に関するものであって、上記生物学的試料を式Ｉ／ＩＩの化合物又は組成物と接触させるステップを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、対象に由来するニューロンの分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロで培養されたニューロン又はその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロニューロンの生存を促進するための安定剤として有用である。

【0293】

いくつかの実施形態において、提供される化合物及び／又は組成物は、ＳＡＲＭ１のＮＡＤアーゼ活性を阻害する。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、提供される化合物は、神経変性の１つ以上の属性を軽減する。いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経変性疾患又は障害を治療する方法を提供する。

【0294】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、医学の実践において有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索変性（例えば、その１つ以上の特性又は特徴）を治療、予防、又は改善するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、ＮＡＤ＋の低減又は枯渇から生じる軸索変性を含む、軸索変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索損傷の遠位にある軸索が変性することを予防するために有用である。

【0295】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、末梢神経系ニューロン又はその一部の分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、中枢神経系（ニューロン）又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物又は組成物は、対象の集団に投与されると、神経変性の１つ以上の症状又は特性を低減することを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、関連する症状又は特性は、ニューロン破壊の程度、速度、及び／又はタイミングからなる群から選択され得る。

【0296】

特定の実施形態において、本開示は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本開示による治療薬として有用である化合物を提供する。本開示によって提供される化合物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＳＡＲＭ１活性の試験、並びにインビトロ又はインビボでの新規ＳＡＲＭ１活性阻害剤の比較評価のために有用である。特定の実施形態において、本開示は、本明細書に提供される化合物及び／又は組成物を同定及び／又は特徴付けるためのアッセイを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるアッセイは、ＳＡＲＭ１活性をアッセイするのに有用な特定の試薬及び／又はシステム（例えば、特定のベクター構築物及び／又はポリペプチド）を利用する。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるアッセイは、例えば、ＳＡＲＭ１ Ｎ末端自己抑制ドメインが削除されたＳＡＭ－ＴＩＲ、及び／又はＴＩＲドメインの１つ以上のタグ付けされたバージョンを利用し得る。

【0297】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、対象に由来するニューロンの分解を阻害するための方法として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロで培養されたニューロン又はその一部の変性を阻害するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、インビトロニューロンの生存を促進するための安定剤として有用である。

【0298】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、神経変性に関連するバイオマーカーに影響を与えるのに有用である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの変化は、全身的に、あるいは対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、血清、及び／又は組織の試料を用いて検出することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の化合物及び／又は組成物を使用して、対象の脳脊髄液に含有されるニューロフィラメントタンパク質軽鎖（ＮＦ－Ｌ）及び／又はニューロフィラメントタンパク質重鎖（ＮＦ－Ｈ）の濃度の変化に影響を与えることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、ニューロン及び／又は軸索における構成的ＮＡＤ及び／又はｃＡＤＰＲレベルに影響を与えることができる。

【0299】

いくつかの実施形態において、神経変性の１つ以上のバイオマーカーは、対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、血液試料、及び血漿試料のうちの１つ以上におけるニューロフィラメント軽鎖タンパク質（ＮＦ－Ｌ）の濃度；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、血液試料、及び血漿試料のうちの１つ以上におけるニューロフィラメント重鎖タンパク質（ＮＦ－Ｈ）の濃度；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、血液試料、及び血漿試料のうちの１つ以上におけるユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨ－Ｌ１）の濃度；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、血液試料、及び血漿試料のうちの１つ以上におけるアルファシヌクレインの濃度；対象のニューロン及び／又は軸索における構成的ＮＡＤ＋レベル；対象のニューロン及び／又は軸索における構成的ｃＡＤＰＲレベル；対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、血液試料、血漿試料、皮膚生検試料、神経生検試料、及び脳生検試料のうちの１つ以上におけるアルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞で発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホタウ、又は総タウのレベル；並びに、対象からの脳脊髄液（ＣＳＦ）試料、血液試料、血漿試料、皮膚生検試料、神経生検試料、及び脳生検試料のうちの１つ以上におけるＣ－Ｃ Ｍｏｔｉｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｌｉｇａｎｄ（ＣＣＬ）２、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１２、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）１、又はインターロイキン（ＩＬ）６のレベルを含む。

【0300】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、対象における１つ以上の神経変性関連タンパク質のレベルにおける検出可能な変化に影響を与えることができる。そのようなタンパク質には、アルブミン、アミロイド－β（Ａβ）３８、Ａβ４０、Ａβ４２、グリア線維性酸タンパク質（ＧＦＡＰ）、心臓型脂肪酸結合タンパク質（ｈＦＡＢＰ）、単球ケモアトラクチンタンパク質（ＭＣＰ）－１、ニューログラニン、神経特異的エノライゼ（ＮＳＥ）、可溶性アミロイド前駆体タンパク質（ｓＡＰＰ）α、ｓＡＰＰβ、骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体（ｓＴＲＥＭ）２、ホスホ－タウ、及び／又は総タウが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、Ｃｃｌ２、Ｃｃｌ７、Ｃｃｌ１２、Ｃｓｆ１、及び／又はＩｌ６を含むがこれらに限定されないサイトカイン及び／又はケモカインにおける変化に影響を与えることができる。

【0301】

疾患、障害、及び状態
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物は、１つ以上の疾患、障害、又は状態に罹患している対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の疾患、障害、又は状態は、ＳＡＲＭ１によって媒介される。

【0302】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、末梢神経系（ＰＮＳ）の急性若しくは慢性疾患又は障害、中枢神経系（ＣＮＳ）の急性若しくは慢性疾患又は障害、又は神経変性に関連する疾患を含む。

【0303】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、ＰＮＳの急性疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態において、ＰＮＳの急性疾患又は障害は、機械的損傷、熱的損傷、又は化学剤若しくは化学療法による損傷の結果である。いくつかの実施形態において、機械的損傷は、圧迫性若しくは絞扼性損傷又は圧力損傷を含む。いくつかの実施形態において、圧迫性若しくは絞扼性損傷は、手根管症候群、直接外傷、穿通性損傷、挫傷、骨折又は骨の脱臼を含む。いくつかの実施形態において、圧力損傷は、浅腓骨神経を含む圧力、腫瘍による圧力、又は眼圧の上昇を含む。いくつかの実施形態において、化学剤又は化学療法は、細胞毒性抗がん剤、サリドマイド、エポチロン、タキサン、ビンカアルカロイド、プロテアソーム阻害剤、白金ベースの薬剤又はオーリスタチンを含む。いくつかの実施形態において、エポチロンは、イクサベピロンである。いくつかの実施形態において、タキサンは、パクリタキセル又はドセタキセルである。いくつかの実施形態において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、又はビンデシンである。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。いくつかの実施形態において、白金ベースの薬物は、シスプラチン、オキサリプラチン、又はカルボプラチンである。いくつかの実施形態において、オーリスタチンは、コンジュゲートされたモノメチルオーリスタチンＥである。

【0304】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、ＰＮＳの慢性疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態において、ＰＮＳの慢性疾患又は障害は、全身性障害、疼痛障害、又は代謝性疾患若しくは障害を含む。

【0305】

いくつかの実施形態において、ＰＮＳの慢性疾患又は障害は、遺伝性ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性感覚性及び自律神経性ニューロパシー（ＨＳＡＮ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、特発性ニューロパシー又は他の末梢ニューロパシーを含む。

【0306】

いくつかの実施形態において、全身性障害は、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤＳ、ハンセン病、栄養不足、アテローム性動脈硬化症、腸神経障害、軸索障害、ギランバレー症候群、重度の急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、又は結節性多発動脈炎を含む。

【0307】

いくつかの実施形態において、疼痛障害は、慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、がんによる疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、神経炎症、神経損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯の断裂、又は糖尿病を含む。

【0308】

いくつかの実施形態において、代謝性疾患又は障害は、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質／糖脂質代謝障害、栄養不足、ビタミン不足、又はミトコンドリア障害を含む。

【0309】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、ＣＮＳの急性疾患又は障害を含む。いくつかの実施形態において、ＣＮＳの急性疾患又は障害は、虚血、外傷性ＣＮＳ損傷、化学剤による損傷、熱的損傷、又はウイルス性脳炎を含む。

【0310】

いくつかの実施形態において、虚血は、脳虚血、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、虚血性視神経症、又は非動脈炎性前部虚血性視神経症を含む。

【0311】

いくつかの実施形態において、外傷性ＣＮＳ損傷は、脊髄損傷、ＴＢＩ、頭部及び／又は脊椎への機械的損傷、頭部及び／又は脊椎への外傷性損傷、鈍的外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃的及び／又は爆発的な力への曝露、ＣＮＳへの貫通損傷、眼内圧の上昇、又は軸索を変形、伸展、押しつぶす若しくは薄くする力による損傷を含む。

【0312】

いくつかの実施形態において、ウイルス性脳炎は、エンテロウイルス脳炎、アルボウイルス脳炎、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）脳炎、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、又はＨＩＶ脳症（ＨＩＶ関連認知症）を含む。

【0313】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、ＣＮＳの慢性疾患又は障害を含む。

【0314】

いくつかの実施形態において、ＣＮＳの慢性疾患又は障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、老人性認知症、ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、進行性多巣性白質脳症、アレクサンダー病、先天性大脳白質形成不全症、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症、浸透圧性低ナトリウム血症、テイサックス病、運動ニューロン疾患、運動失調、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ニーマンピック病、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、ペリツェウスメルツバッハ病、脳室周囲白質軟化症、遺伝性運動失調症、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、加齢性難聴、クロイツフェルト・ヤコブ病、伝染性海綿状脳症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパシー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、バッセン・コルンツヴァイク症候群、横断性脊髄炎、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス植民地症、ストランペル・ロレイン病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、副腎脊髄ニューロパシー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、又は脊髄損傷を含む。

【0315】

いくつかの実施形態において、ＣＮＳの慢性疾患又は障害は、視神経障害、外傷性ＣＮＳ損傷、又は代謝性疾患若しくは障害を含む。

【0316】

いくつかの実施形態において、視神経障害は、急性視神経症（ＡＯＮ）、遺伝性若しくは特発性網膜状態、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性閉塞隅角緑内障（ＡＡＣＧ）、常染色体優性視神経萎縮症、網膜神経節変性、網膜色素変性症、外側網膜ニューロパシー、視神経炎、多発性硬化症に関連する視神経変性、ケジェール視神経症、虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸（ビタミンＢ９）欠乏症、ビタミンＥ単独欠乏症候群、非動脈炎性前部虚血性視神経症、エタンブトールへの曝露、又はシアン化物への曝露を含む。

【0317】

いくつかの実施形態において、外傷性ＣＮＳ損傷は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、外傷性軸索損傷、又は慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む。

【0318】

いくつかの実施形態において、代謝性疾患又は障害は、真性糖尿病、低血糖症、バッセン・コルンツヴァイク症候群、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、先端巨大症、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、及びミトコンドリア障害を含む。

【0319】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、神経変性に関連する疾患を含む。いくつかの実施形態において、神経変性疾患又は障害は、血液凝固の問題、炎症、肥満、老化、ストレス、がん、又は糖尿病に起因する。

【0320】

いくつかの実施形態において、状態は、急性末梢神経障害である。化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、急性末梢神経障害の例である。ＣＩＰＮは、様々な薬物に関連し得、限定されないが、サリドマイド、エポチロン（例えば、イキサベピロン）、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、及びビンデシン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、白金ベースの薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）などが挙げられる。

【0321】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、神経障害及び軸索障害からなる群から選択される１つ以上の神経変性疾患、障害、又は状態を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は組成物は、例えば、軸索変性に関連する神経障害又は軸索障害を治療するために有用である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、遺伝性又は先天性の神経障害又は軸索障害である。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、新生又は体細胞の変異から生じる。いくつかの実施形態において、軸索変性に関連する神経障害は、本明細書に含有されるリストから選択される。いくつかの実施形態において、神経障害又は軸索障害は、パーキンソン病、非パーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄性疾患、虚血又は脳卒中、化学的損傷、熱損傷、及びＡＩＤＳが含まれるが、これらに限定されない、軸索変性に関連する。

【0322】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の化合物又は組成物は、対象の集団に投与されると、神経変性の１つ以上の症状又は特性を低減することを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、関連する症状又は特性は、ニューロン破壊の程度、速度、及び／又はタイミングからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、軸索分解、シナプスの喪失、樹状突起の喪失、シナプス密度の喪失、樹状突起分岐の喪失、軸索分岐の喪失、ニューロン密度の喪失、髄鞘形成の喪失、ニューロン細胞体の喪失、シナプス増強の喪失、作用電位増強の喪失、細胞骨格安定性の喪失、軸索輸送の喪失、イオンチャネル合成及び代謝回転の喪失、神経伝達物質合成の喪失、神経伝達物質放出及び再取り込み能力の喪失、軸索電位伝播の喪失、ニューロンの過興奮性、並びに／若しくはニューロンの低興奮性であり得るか、又はそれらを含み得る。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、適切な静止ニューロン膜電位を維持することができないことを特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、封入体、プラーク、及び／又は神経原線維変化の出現を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、ストレス顆粒の出現を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、システイン－アスパラギン酸プロテアーゼ（カスパーゼ）ファミリーのうちの１つ以上のメンバーの細胞内活性化を特徴とする。いくつかの実施形態において、ニューロン破壊は、プログラム化細胞死（例えば、アポトーシス、ピロトーシス、フェロアポトーシス、及び／又は壊死）及び／又は炎症を受けているニューロンを特徴とする。

【0323】

いくつかの実施形態において、神経変性又は神経学的な疾患又は障害は、軸索変性、軸索損傷、軸索障害、脱髄性疾患、中枢橋髄鞘崩壊、神経損傷疾患若しくは障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症若しくは白質ジストロフィーに起因する軸索損傷に関連する。いくつかの実施形態において、神経変性又は神経学的疾患又は障害は、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、進行性多巣性白質脳症、先天性髄鞘形成不全、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊、浸透圧性低ナトリウム血症、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、副腎白質ジストロフィー、アレクサンダー病、ニーマンピック病、ペリツェウスメルツバッハー病、脳室周囲白質軟化症、球形細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、ワーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリック病）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、テイサックス病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、外傷性脳損傷、放射線後損傷、化学療法の神経学的合併症（化学療法誘発性神経障害、ＣＩＰＮ）、神経障害、急性虚血性視神経障害、ビタミンＢ１２欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、緑内障、レーバー遺伝性視神経萎縮症（神経障害）、レーバー先天性黒内障、視神経脊髄炎、異染性白質ジストロフィー、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、外傷性緑内障、熱帯痙性麻痺ヒトＴリンパ球向性ウイルス１（ＨＴＬＶ－１）関連脊髄症、ウェストナイルウイルス脳炎、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、本態性振戦、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、遺伝性感覚性自律神経性神経障害（ＨＳＡＮ）、副腎脊髄神経障害、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードリッヒ運動失調、遺伝性運動失調、騒音誘発性聴力損失、先天性難聴、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、腸神経障害及び軸索障害、ギランバレー症候群、重度急性運動性軸索神経障害（ＡＭＡＮ）、クロイツフェルトヤコブ病、伝染性海綿状脳症、脊髄小脳失調症、子癇前症、遺伝性痙性対麻痺、痙性対麻痺、家族性痙性対麻痺、フランス定住症、ストランペルロレイン病、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。

【0324】

いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性若しくは軸索障害を伴う神経変性若しくは神経学的疾患又は障害の治療のためのＳＡＲＭ１活性の阻害剤を提供する。本開示はまた、軸索変性、軸索障害、並びに軸索変性を伴う神経変性若しくは神経学的疾患又は障害を治療、予防又は改善するために、ＳＡＲＭ１活性の阻害剤を使用する方法を提供する。

【0325】

いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性、軸索損傷、軸索障害、脱髄性疾患、橋中心髄鞘崩壊症、神経損傷疾患又は障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症又は白質ジストロフィーに起因する軸索損傷に関連する神経変性又は神経学的疾患若しくは障害を、治療する方法を提供する。

【0326】

いくつかの実施形態において、神経障害及び軸索障害は、ニューロン及び／又は支持細胞、例えば、グリア、筋細胞、又は線維芽細胞などを含む任意の疾患又は状態、特に、軸索損傷を含むそれらの疾患又は状態を含む。軸索損傷は、外傷性損傷によって、あるいは疾患、状態、又は有毒な分子若しくは薬物への曝露に起因する非機械的損傷によって、引き起こされ得る。そのような損傷の結果は、軸索の変性又は機能不全、及び機能的な神経活動の喪失であり得る。そのような軸索損傷を生じるか、又はそれと関連する疾患及び状態は、大多数の神経障害性疾患及び状態におけるものである。そのような神経障害は、末梢神経障害、中枢神経障害、及びそれらの組み合わせを含み得る。さらに、末梢神経障害の症状は、主に中枢神経系に集中した疾患によって生じる可能性があり、中枢神経系の症状は、本質的に末梢又は全身性の疾患によって生じる可能性がある。

【0327】

いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、末梢神経への損傷を含み得、かつ／又は神経の疾患によって、又は全身性疾患の結果として引き起こされ得る。いくつかのそのような疾患には、糖尿病、尿毒症、ＡＩＤｓ又はらい病などの感染症、栄養欠乏症、アテローム性動脈硬化症などの血管又はコラーゲン障害、並びに全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、関節リウマチ、及び結節性多発動脈炎などの自己免疫疾患が含まれる。いくつかの実施形態において、末梢神経変性は、神経への外傷性（機械的）損傷、並びに神経への化学的又は熱的損傷から生じる。末梢神経を損傷するそのような状態には、緑内障、手根管症候群、直接外傷、穿通性損傷、挫傷、骨折又は骨脱臼などの圧迫又は絞扼損傷、松葉杖の長期使用又は１つの位置での長時間滞留、又は腫瘍から生じ得る浅腓骨神経（尺骨、橈骨、又は腓骨）を含む圧迫、神経内出血、虚血、寒冷若しくは放射線又は特定の医薬品、あるいは除草剤又は農薬などの有毒物質への曝露が含まれる。特に、神経損傷は、例えば、タキソール、シスプラチニン、プロテアソーム阻害剤、又はビンクリスチンなどのビンカアルカロイドなどの細胞毒性抗がん剤に起因する化学的損傷から引き起こされ得る。そのような末梢神経障害の典型的な症状には、脱力感、しびれ、知覚異常（灼熱感、擽感、刺痛、又はうずきなどの異常な感覚）、並びに腕、手、脚、及び／又は足の痛みが含まれる。いくつかの実施形態において、神経障害はミトコンドリア機能障害に関連する。そのような神経障害は、エネルギーレベルの低下、すなわち、ＮＡＤ及びＡＴＰのレベルの低下を示し得る。

【0328】

いくつかの実施形態において、末梢神経障害は、代謝起源の全身性疾患に関連する広範囲の末梢神経障害を含む代謝性及び内分泌性神経障害である。これらの疾患には、とりわけ、例えば、真性糖尿病、低血糖症、尿毒症、甲状腺機能低下症、肝不全、赤血球増加症、アミロイドーシス、アクロメガリー、ポルフィリン症、脂質／糖脂質代謝障害、栄養／ビタミン欠乏症、及びミトコンドリア障害が含まれる。これらの疾患の一般的な特質は、代謝経路の調節不全に起因するミエリン及び軸索の構造又は機能の変化による末梢神経の関与である。

【0329】

いくつかの実施形態において、神経障害としては、緑内障などの視神経障害、網膜色素変性症及び外側の網膜神経障害と関連するものなどの網膜神経節縮退、多発性硬化症と関連するものを含む視神経神経炎及び／又は縮退、例えば、腫瘍除去中の損傷を含むことができる視神経に対する外傷、ケル病及びレーバー遺伝性視神経障害などの遺伝性視神経障害、巨細胞性動脈炎に続発するものなどの虚血性視神経障害、以前に言及されるレーバー神経障害を含む神経変性疾患などの代謝性視神経障害、ビタミンＢ１２又は葉酸の欠乏などの栄養欠乏症、エタンブトール又はシアン化物に起因するなどの毒性、有害な薬物反応によって引き起こされる神経障害、及びビタミン欠乏症によって引き起こされる神経障害が挙げられる。虚血性視神経障害には、非動脈炎性前部虚血性視神経障害も含まれる。

【0330】

いくつかの実施形態において、中枢神経系における神経障害又は軸索障害に関連する神経変性疾患は、様々な疾患を含む。そのような疾患には、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、ピック病、及びハンチントン病などの進行性痴呆を含むもの、例えば、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症などの進行性運動失調などの筋機能に影響を及ぼす中枢神経系疾患、例えば、多発性硬化症などの脱髄性疾患、例えば、腸内ウイルス、アルボウイルス、及び単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどのウイルス脳炎群、並びにプリオン病が含まれる。頭又は脊椎への緑内障などの機械的損傷又は外傷も、脳及び脊髄における神経損傷又は変性を引き起こし得る。加えて、虚血及び脳卒中、並びに栄養欠乏症及び化学療法剤などの化学的毒性などの状態は、中枢神経系神経障害を引き起こし得る。

【0331】

いくつかの実施形態において、本開示は、軸索変性に関連する神経障害又は軸索障害を治療する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、軸索変性に関連する神経障害若しくは軸索障害は、例えば、遺伝性若しくは先天性であるか、又はパーキンソン病、アルツハイマー病、ヘルペス感染症、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症、脱髄性疾患、虚血若しくは脳卒中、化学的損傷、熱損傷、及びＡＩＤＳに関連するものなどのいくつかの神経障害若しくは軸索障害のいずれかであり得る。加えて、上に記載されていない神経変性疾患、並びに上記の疾患のサブセットもまた、本開示の方法で治療することができる。そのような疾患のサブセットには、パーキンソン病又は非パーキンソン病、あるいはアルツハイマー病が含まれ得る。

【0332】

対象
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物は、本明細書に記載の疾患、障害若しくは状態に罹患している、又は罹患しやすい対象に投与される。いくつかの実施形態において、そのような疾患、障害、又は状態は、本明細書で言及される状態の１つなどの軸索変性を特徴とする。

【0333】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるように化合物又は組成物が投与される対象は、軸索変性に関連する１つ以上の兆候又は症状を示す。いくつかの実施形態において、対象は、神経変性の兆候又は症状を示さない。

【0334】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、式Ｉ／ＩＩの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態を有する。いくつかの実施形態において、患者は、軸索変性を特徴とする状態と診断されている。

【0335】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載の組成物を、それを必要とする患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、集団は、外傷性神経損傷の可能性が高い活動に従事する個体から採取される。いくつかの実施形態において、集団は、コンタクトスポーツ又は他の高リスク活動に従事する運動選手から採取される。

【0336】

いくつかの実施形態において、対象は、軸索変性を特徴とする状態を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は、例えば、対象の遺伝子型、軸索変性に関連する状態の診断、並びに／あるいは薬剤への曝露及び／又は軸索変性を誘発する状態に基づいて、軸索変性のリスクがあると同定される。

【0337】

いくつかの実施形態において、患者は、神経変性障害を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、患者は、高齢である。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の遺伝的リスク因子を有することが知られている。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性疾患の家族歴を有する。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の既知の遺伝的リスク因子の１つ以上のコピーを発現する。いくつかの実施形態において、患者は、神経変性の高い発生率を有する集団から採取される。いくつかの実施形態において、患者は、第９染色体のオープンリーディングフレーム７２におけるヘキサヌクレオチド反復伸長を有する。いくつかの実施形態において、患者は、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の１つ以上のコピーを有する。

【0338】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物又は組成物が投与される対象は、神経変性疾患、障害、又は状態に罹患しているか、若しくは罹患しやすい対象であるか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、神経変性疾患、障害、又は状態は、外傷性神経損傷であり得るか、又はそれを含み得る。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、鈍力外傷、閉鎖性頭部損傷、開放性頭部損傷、衝撃及び／若しくは爆発力への曝露、脳腔若しくは身体の神経支配領域におけるか、又はそれらへの貫通損傷である。いくつかの実施形態において、外傷性神経損傷は、軸索を変形、伸張、挫滅、又は回転させる力である。

【0339】

いくつかの実施形態において、対象は、神経分解のリスク因子として同定される活動に従事し、例えば、外傷性神経損傷の高い機会を有するコンタクトスポーツ又は職業に従事する対象である。

【0340】

例えば、対象は、末梢神経障害に関連する化学療法を受けている、又は処方されている患者であり得る。化学療法剤の例は、サリドマイド、エポチロン（例えば、イキサベピロン）、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、及びビンデシン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、白金ベースの薬物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0341】

いくつかの実施形態において、提供される方法は、本明細書に記載されるような組成物を、１つ以上のバイオマーカーの存在又は非存在に基づいて患者又は患者集団に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、患者又は患者集団におけるバイオマーカーのレベルをモニタリングして、それに応じて投薬レジメンを調整することをさらに含む。

【0342】

投与
当業者は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような薬学的組成物若しくはレジメンの投与に含まれる及び／又は投与によって送達される特定の化合物の正確な量が、医師によって選択され得、例えば、対象の１つ以上の種、年齢、及び一般的な状態、及び／又は特定の化合物若しくは組成物の同一性、その投与方法などを考慮して、異なる対象に対して異なっていてもよいことを理解するであろう。代替的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような薬学的組成物又はレジメンの投与に含まれる及び／又は投与される特定の化合物の量は、関連する患者集団（例えば、すべての患者、特定の年齢若しくは疾患のすべての患者、又は特定のバイオマーカーを発現しているすべての患者など）にわたって標準化され得る。

【0343】

本開示の提供される化合物又は組成物は、好ましくは、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬量単位形態で処方される。本明細書で使用される「投薬量単位形態」という表現は、治療される患者のために適切である薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本開示の提供される化合物及び組成物の１日全使用量は、主治医によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物における特定の有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、個々の患者の臨床的状態、障害の原因、使用される特定化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事、使用される特定化合物の投与の時期、薬物の送達部位、投与経路、及び排泄率、治療期間、使用される特定化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、並びに医学の技術分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。投与される化合物の有効量は、そのような考慮事項によって支配され、例えば、神経変性若しくは外傷性神経損傷などの望ましくない疾患若しくは障害を予防又は治療するために必要なＳＡＲＭ１活性を阻害するために必要な最小量である。

【0344】

本開示の薬学的に許容される組成物は、治療される疾患、障害又は感染症の重症度に応じて、経口、直腸、静脈内、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、若しくは点滴によって）、頬側、経口又は鼻スプレーなどとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。１日用量は、特定の実施形態において、１日１回の用量として、又は１日２～６回の分割用量として、又は徐放性の形態で与えられる。この投与レジメンは、最適な治療反応を提供するように調整され得る。化合物は、１日１～４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与され得る。

【0345】

いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーによって、局所的、直腸的、鼻腔的、頬側、膣内に、又は移植されたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、皮内、眼内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内投与される。

【0346】

いくつかの実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合、局所投与され得る。これらの領域又は器官の各々について、好適な局所製剤が容易に調製される。

【0347】

最も好ましくは、本開示の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。そのような製剤は、食物の有無にかかわらず投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。

【0348】

それらの追加の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、提供される化合物又はその組成物とは別に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単一の剤形の一部であり、単一の組成物で提供される化合物と一緒に混合され得る。複数の投与レジームの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、連続して、又は互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に提出され得る。

【0349】

また、特定の患者に対する特定の投与及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び治療する医師の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存し得ることも理解されるべきである。いくつかの実施形態において、組成物中の本開示の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。

【0350】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＳＡＲＭ１阻害は、関連する疾患、障害、又は状態を治療するために、１つ以上の他の療法と組み合わせて利用され得る。いくつかの実施形態において、ＳＡＲＭ１阻害剤の投与は、単剤療法として投与される場合と比較して、併用療法で利用される場合に変更される。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＳＡＲＭ１阻害と組み合わせて投与される治療は、単独で、又はＳＡＲＭ１阻害以外の１つ以上の療法と組み合わせて投与される場合、そのレジメン又はプロトコルとは異なるレジメン又はプロトコルに従って投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬、その追加の治療薬及び提供される化合物を含む組成物は、相乗的に作用し得る。いくつかの実施形態において、併用レジメンで利用される一方又は両方の療法は、それが単剤療法として利用される場合よりも低いレベルで、又はより少ない頻度で投与される。

【0351】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物は、アルキル化剤、アントラサイクリン、タキサン、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ペプチド抗生物質、白金ベースの薬剤、レチノイド、ビンカアルカロイド及び誘導体を含むがこれらに限定されない化学療法剤とともに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び／又は組成物は、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて投与される。

【実施例】

【0352】

実施例によって提供される記載を含む本教示は、特許請求の範囲を限定することが意図されていない。過去形で具体的に提示されていない限り、実施例に含まれるものは、実験が実際に実行されたことを意味するものではない。以下の非限定的な例は、本教示をさらに説明するために提供される。当業者は、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、それでも本教示の精神及び範囲から逸脱することなく同様又は類似の結果を得ることができることを理解するであろう。

【0353】

方法
本明細書に記載のいくつかの方法及び組成物は、当業者に周知の実験技術を利用し、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ，１９９５、Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９８、及びＨａｒｌｏｗ，Ｅ．，Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの実験マニュアルに認めることができる。医薬品の投与方法及び投与レジメンは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）、Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，１９９６、及びＲｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００３などの標準的な参照テキストによって提供される方法を使用して、薬理学の標準的な原則に従って決定することができる。

【0354】

実施例１：化合物の合成
一般的な合成方法
本発明による化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られており、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得られ得る。好ましくは、化合物は、特に実験のセクションに記載されるように、以下により完全に説明される調製方法に類似した方法で得られる。場合によっては、反応ステップを実行する順序は、変更され得る。当業者には知られているが、ここでは詳細に説明されていない反応方法の変種も使用され得る。

【0355】

本発明による化合物を調製するための一般的なプロセスは、以下のスキームを研究する当業者に明らかになるであろう。出発物質は、文献又は本明細書に記載されている方法によって調製することができるか、又は類似（ａｎａｌｏｇｏｕｓ）若しくは類似（ｓｉｍｉｌａｒ）の方法で調製され得る。出発物質又は中間体中の任意の官能基は、従来の保護基を使用して保護され得る。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を使用して、反応配列内の好適な段階で再び切断され得る。

【0356】

最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて変化し得る。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。特定の手順は、合成例のセクションに提供される。中間体及び生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィー、再結晶及び／又は逆相ＨＰＬＣ（ＲＨＰＬＣ）により精製することができる。離散エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣを使用したラセミ生成物の分離によって得ることができる。ＲＨＰＬＣ精製法では、０．１％のギ酸、０．１～０．０１％のＴＦＡ、１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、又は０．２％の水酸化アンモニウム水溶液を含有する水中の０～１００％のアセトニトリルを使用し、以下のカラムのうちの１つを使用した。
ａ）Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１００ｍｍカラム
ｂ）Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１００ｍｍカラム
ｃ）Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ５０×４．６ｍｍカラム
ｄ）ＨＡＬＯ Ｃ１８ ２．７μｍ ３０×４．６ｍｍカラム
ｅ）Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ ５０×４．６ｍｍカラム

【0357】

合成実施例
インダゾール、アザインダゾール、及びインドール中間体の合成
方法Ａ：中間体Ｉ－１の合成

【化43】

【0358】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＲ－１（３．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（５．３７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、水（４０ｍｌ）を添加した。固体を濾過し、乾燥させて、Ｉ－１（５．０ｇ、８５％）を得た。

【0359】

方法Ｂ：中間体Ｉ－２の合成

【化44】

【0360】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＲ－２（９５０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２２ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）及びＩ_２（４．０８ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、次いで氷冷水を添加し（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １：５０～１：２５）により精製して、Ｉ－２（１．４ｇ、８２％）を得た。

【0361】

方法Ｃ：中間体Ｉ－３の合成

【化45】

【0362】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＲ－３（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＩＳ（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、２等量）を添加した後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１～１：１）により精製して、Ｉ－３（１．５ｇ、８９％）を得た。

【0363】

方法Ｄ：中間体Ｉ－４の合成

【化46】

【0364】

ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＲ－４（９．１ｇ、５５．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５．８５ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）の冷たい（氷槽）混合物に、ヨードメタン（７．８３ｇ、５５．１５ｍｍｏｌ）を滴加した後、室温に温まらせ、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ７０：１～５０：１）により精製して、メチルエステル（６．１ｇ、６２％）を得た。

【0365】

ＡｃＯＨ（４８ｍＬ）中のメチルエステル（６．１ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、水（６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．１ｇ、９４．８８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５０：１～１５：１）により精製して、インダゾール（３．３ｇ、６７％）を得た。

【0366】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のインダゾール（３．３ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（５．９７ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５０：１～１５：１）により精製して、Ｉ－４（４ｇ、７３％）を得た。

【0367】

方法Ｅ：中間体Ｉ－６の合成

【化47】

【0368】

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＲ－５（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の冷たい（氷槽）混合物に、ＳＯＣｌ_２（２．２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した後、混合物を一晩加熱還流させた。混合物を濃縮乾固させた後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中のＥｔｏＡｃ）により精製し、エステルを得て、これをＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）に溶解させ、氷槽で冷却した後、酢酸無水物（１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。添加完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＫＯＡｃ（１４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流させた。混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉ－５（４５０ｍｇ、３６％）を得た。

【0369】

ジオキサン（１０ｍｌ）中のＩ－５（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．６ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（７３３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でフラッシュした後、１００℃で１２時間撹拌した。水（６ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチルインダゾールを得た。メチルインダゾールをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＮＩＳ（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、３０℃で一晩加熱した。水（５ｍｌ）を添加し、固体を濾過して、Ｉ－６（３６５ｍｇ、８８％）を得た。

【0370】

方法Ｆ：中間体Ｉ－７の合成

【化48】

【0371】

ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＲ－６（８３０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（２ｍｌ）を０℃で滴加した。混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で処理し、ｐＨをＮａＨＣＯ_３溶液で９～１０に調整した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、エステルを得て、これをＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＮＩＳ（１．０９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、懸濁液を濾過して、Ｉ－７（１．１３ｇ、９２％）を得た。

【0372】

例示的な化合物の合成
方法Ｇ：実施例１６の合成

【化49】

【0373】

ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍｌ）中のＩ－１（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（９７８ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．７４ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でフラッシュした後、８０℃で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨ、０～４％）により精製し、残留物を得て、これをＴＨＦ／水（２５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（９９６ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間３０℃で撹拌した。混合物を真空濃縮して、Ｉ－８（３８０ｍｇ、４０％）を得た。

【0374】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ－８（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、（４－クロロ－３－フルオロフェニル）メタンアミン（０．０５ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を添加し、固体を濾過により収集した後、分取ＨＰＬＣにより精製した実施例１６（２３ｍｇ、１５％）。

【0375】

以下の実施例は、適切なハロゲン化物、ボロン酸／エステル、及びアミンから同様の方法で調製された。

【表2-1】

【表2-2】

【0376】

方法Ｈ：実施例２０の合成

【化50】

【0377】

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中のＩ－１（７００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＬｉＯＨ（４７５ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５等量）を添加した後、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＨＣｌ希釈によりｐＨ＝５に調整した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、酸（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１等量）を得て、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、（４－クロロフェニル）メタンアミン（６７６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２等量）、プロパンホスホン酸無水物（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２等量）、及びＥｔ_３Ｎ（９２８ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、３等量）で処理した。混合物を３０℃で１６時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、０～５０％）により精製して、Ｉ－９（３８０ｍｇ、３９％）を得た。

【0378】

ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＩ－９（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１等量）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２等量）の混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１等量）及びＫ_２ＣＯ_３（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３等量）を添加した。混合物をＮ_２下１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２０（３５ｍｇ、５６％）を得た。

【0379】

以下の実施例は、適切なハロゲン化物、ボロン酸／エステル、及びアミンから同様の方法で調製された。

【表3】

【0380】

実施例２．化合物の特性評価。
ＬＣＭＳ方法：
分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ａ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１５０－８５０Ｄａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８、品番００Ｄ－４４９８－ＡＮ、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
温度：４０℃
勾配：

【表4】

【0381】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｂ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１５０－８５０Ｄａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、品番００Ｄ－４４５３－Ｂ０、２．０×１００ｍｍ、３．０μｍ
温度：４０℃
勾配：

【表5】

【0382】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｃ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、品番１８６００２３５２、２．１×１００ｍｍ。１．７μｍ
温度：４０℃
勾配：

【表6】

【0383】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｄ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：４０℃
勾配：

【表7】

【0384】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｅ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＳＢ－Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：４０℃
勾配：

【表8】

【0385】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｆ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：５０℃
勾配：

【表9】

【0386】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｇ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８、品番１８６００５２９７、１．７μｍ ２．１×５０ｍｍ
温度：４０℃
勾配：

【表10】

【0387】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｈ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：５０℃
勾配：

【表11】

【0388】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｉ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：４０℃
勾配：

【表12】

【0389】

分析ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｊ：
ＥＳＩ＋／－イオンモード１００－１０００Ｄａ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ ４．６×５０ｍｍ
温度：４５℃
勾配：

【表13】

【0390】

結果を表１に提示する。

【表14】

【0391】

実施例３：実施例３：ＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ ＳＡＲＭ１ ＩＣ５０アッセイ
この実施例は、ＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ ＮＡＤアーゼ活性のアッセイ、及びＳＡＲＭ１媒介ＮＡＤ＋切断をブロックするための式Ｉ／ＩＩの化合物の有効性を測定するためのこのアッセイの使用を説明する。このアッセイは、ＳＡＲＭ１活性を阻害する式Ｉ／ＩＩの化合物の有効性を特徴付け、各化合物のＩＣ５０値を計算するように最適化されている。このアッセイは、ＡＲＭ、ＳＡＭ、及びＴＩＲドメインを含む全長のＳＡＲＭ１を使用する。本明細書に示されるように、自己阻害性Ｎ－末端ドメインなしでのこのフラグメントの発現は、ＮＡＤ＋を切断する構成的に活性な酵素を生成する。

【0392】

ＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ溶解物（ＳＴＬ）の調製
ＮＲＫ１－ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１５０ｃｍ^２のプレート上に２０×１０６細胞／プレートで播種した。翌日、細胞を１５μｇのＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ発現プラスミド、配列番号１でトランスフェクトした。
ＧＣＧＡＴＣＧＣＧＧＣＴＣＣＣＧＡＣＡＴＣＴＴＧＧＡＣＣＡＴＴＡＧＣＴＣＣＡＣＡＧＧＴＡＴＣＴＴＣＴＴＣＣＣＴＣＴＡＧＴＧＧＴＣＡＴＡＡＣＡＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧ
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【0393】

ＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲの過剰発現による毒性を最小限に抑えるために、トランスフェクション時に培養物に１ｍＭのＮＲを補充した。トランスフェクションの４８時間後、細胞を回収し、１，０００ｒｐｍでの遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＴ １６Ｒ遠心分離機、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）によってペレット化し、冷ＰＢＳ（０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水ＮａＣｌ０．１３８Ｍ、ＫＣｌ０．００２７Ｍ、ｐＨ７．４）で１回洗浄した。細胞をプロテアーゼ阻害剤（ｃＯｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤カクテル、Ｒｏｃｈｅ製品番号１１８７３５８０００１）を含むＰＢＳに再懸濁し、超音波処理により細胞溶解物を調製した（Ｂｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｅｒ４５０、出力＝３、２０エピソードのストローク）。溶解物を遠心分離し（１２，０００×ｇ、４℃で１０分間）、細胞破片を除去し、上清（ＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲタンパク質を含む）を－８０℃で保存して、後でインビトロＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ ＮＡＤアーゼアッセイ（下記参照）で使用した。タンパク質濃度は、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）法によって決定され、溶解物濃度を正規化するために使用された。

【0394】

式Ｉ／ＩＩ化合物のＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ ＩＣ５０アッセイ。
酵素アッセイは、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ緩衝液中の３８４ウェルポリプロピレンプレートで、２０μＬの最終アッセイ容量で実施した。最終濃度５μｇ／ｍＬのＡＲＭ－ＳＡＭ－ＴＩＲ溶解物を、室温で２時間にわたって１％ＤＭＳＯ最終アッセイ濃度でそれぞれの化合物とプレインキュベートした。基質として５μＭの最終アッセイ濃度のＮＡＤ＋を添加することにより反応を開始した。２時間の室温インキュベーション後、アセトニトリル中の７．５％トリクロロ酢酸の停止溶液４０μＬで反応を停止させた。ＮＡＤ＋及びＡＤＰＲ濃度は、ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）を使用して、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ高スループット質量分析システム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）によって分析された。

【0395】

結果を表２に提示する。「Ａ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ_５０＜０．１μＭを提供した。「Ｂ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ_５０ ０．１～１μＭを提供した。「Ｃ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ_５０ １．０１～５μＭを提供した。「Ｄ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ_５０ ５．０１～１０μＭを提供し、「Ｅ」として指定された活性を有する化合物は、ＩＣ_５０＞１０μＭを提供した。ｎｄ：未確定。

【表15】

【0396】

実施例４：軸索変性インデックス
この実施例は、式Ｉ／ＩＩの化合物を特徴付けるために使用されるインビトロ軸索変性アッセイを示す。このアッセイを使用して、マウス後根神経節（ＤＲＧ）点滴培養における軸索変性を予防するための式Ｉ／ＩＩの化合物の有効性を試験した。

【0397】

マウスＤＲＧ点滴培養：マウス後根神経節ニューロン（ＤＲＧ）をＥ１２．５ ＣＤ１マウスから切り出し（胚当たり５０神経節）、０．０２％ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）を含有する０．５％トリプシン溶液とともに３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、細胞を穏やかなピペッティングによって粉砕し、ＤＲＧ増殖培地（２％Ｂ２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１００ｎｇ／ｍｌの２．５Ｓ ＮＧＦ（Ｈａｒｌａｎｄ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）、１ｍＭの５－フルオロ－２’デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）、ペニシリン、及びストレプトマイシンを含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ））で３回洗浄する。細胞は、ＤＲＧ増殖培地に懸濁させる。ＤＲＧドロップ培養物は、ポリ－Ｄ－リジン（０．１ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ）及びラミニン（３ｍｇ／ｍｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でコーティングされた９６ウェル組織培養プレートの各ウェルの中央に５０００細胞／ウェルをスポットすることによって作製される。細胞を加湿した組織培養インキュベーター（５％ＣＯ_２）で１５分間プレートに付着後、ＤＲＧ増殖培地を穏やかに添加した（１００ｍｌウェル）。

【0398】

軸索変性アッセイ：軸索変性は、メスの刃を使用した手動の軸索切断、又は化学毒性刺激のいずれかによって刺激される。適切な実験期間の後、ＤＲＧ培養物を１％ＰＦＡ＋スクロースで固定し、イメージング前に冷蔵庫に保管する。Ｐｈｅｎｉｘ自動共焦点顕微鏡（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の２０倍水浸レンズを使用してＤＲＧ軸索及び細胞体の明視野画像が収集され、軸索の定量化が社内開発したスクリプト（Ａｃａｐｅｌｌａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して実施される。

【図1】

【配列表】

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