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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-24
(45)【発行日】2024-05-07
(54)【発明の名称】固形医薬製剤、並びにその製造方法及び使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240425BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240425BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20240425BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240425BHJP
A61K 9/28 20060101ALI20240425BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240425BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20240425BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240425BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240425BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240425BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240425BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240425BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240425BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240425BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240425BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240425BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20240425BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240425BHJP
A61P 25/26 20060101ALI20240425BHJP
A61P 25/34 20060101ALI20240425BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K9/14
A61K9/16
A61K9/20
A61K9/28
A61K9/48
A61K9/70
A61K47/02
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/38
A61P11/00
A61P25/18
A61P25/20
A61P25/22
A61P25/26
A61P25/34
【請求項の数】
20
(21)【出願番号】P 2022562168
(86)(22)【出願日】2021-04-14
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-23
(86)【国際出願番号】 CN2021087262
(87)【国際公開番号】W WO2021208976
(87)【国際公開日】2021-10-21
【審査請求日】2022-10-11
(31)【優先権主張番号】202010304917.6
(32)【優先日】2020-04-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202011594757.X
(32)【優先日】2020-12-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】519157967
【氏名又は名称】上海海雁醫藥科技有限公司
(73)【特許権者】
【識別番号】517202157
【氏名又は名称】ヤンツェー リバー ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【住所又は居所原語表記】１ Ｓｏｕｔｈ Ｙａｎｇｔｚｅ Ｒｉｖｅｒ Ｒｏａｄ Ｔａｉｚｈｏｕ，Ｊｉａｎｇｓｕ，２２５３２１ ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】江 濤濤
(72)【発明者】
【氏名】王 吉標
(72)【発明者】
【氏名】楊 ▲ハン▼
(72)【発明者】
【氏名】李 利
(72)【発明者】
【氏名】但 招陵
(72)【発明者】
【氏名】朱 科屹
(72)【発明者】
【氏名】曽 振亜
(72)【発明者】
【氏名】蘇 波
(72)【発明者】
【氏名】陳 曦
【審査官】工藤 友紀
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５２５３９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５０７１８５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５４３８０３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００ －３１／８０
Ａ６１Ｋ ９／００ － ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００ －４７／６９
Ａ６１Ｐ １／００ －４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効成分を含む固形医薬製剤であって、前記有効成分が式（Ｉ）で示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
【化1】
ＺがＮ又はＣＲ０であり、
Ｒ０が水素、ハロゲン又はＣ１－３アルキル基であり、
ｎが０、１又は２であり、
且つ前記有効成分の粒子径がＤ９０≦５０μｍを満たすことを特徴とする、
固形医薬製剤。
【請求項2】
式（Ｉ）で示される化合物が式（ＩＩ）で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の固形医薬製剤。【化2】
【請求項3】
前記有効成分の粒子径がＤ９０≦３５μｍを満たすことを特徴とする、請求項１に記載の固形医薬製剤。
【請求項4】
前記有効成分の粒子径がＤ９０≦２０μｍを満たすことを特徴とする、請求項１に記載の固形医薬製剤。
【請求項5】
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量は、１％～１５％であることを特徴とする、請求項１に記載の固形医薬製剤。
【請求項6】
前記固形医薬製剤はさらに結合剤を含み、前記結合剤がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記結合剤の含有量が０．５％～１０％であり、および／または
前記固形医薬製剤はさらに充填剤を含み、前記充填剤が微結晶性セルロース、ラクトース、セルロースラクトース複合体、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムから選択される一種又は複数種であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対す
る前記充填剤の含有量が６０％～９０％であり、および／または
前記固形医薬製剤はさらに崩壊剤を含み、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムから選択される一種又は複数種であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記崩壊剤の含有量が５％～１５％であり、および／または
前記固形医薬製剤はさらに滑沢剤を含み、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される一種又は複数種であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記滑沢剤の含有量が０．１％～１％であることを特徴とする、請求項１に記載の固形医薬製剤。
【請求項7】
前記固形医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滴丸剤又はフィルム製剤であることを特徴とする、請求項１に記載の固形医薬製剤。
【請求項8】
ａ）有効成分と、ｂ）充填剤と、ｃ）結合剤と、ｄ）崩壊剤と、ｅ）滑沢剤とを含む固形医薬製剤であって、前記有効成分は（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が１％～１５％であり、
前記充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロースラクトース複合体、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記充填剤の含有量が６０％～９０％であり、
前記結合剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記結合剤の含有量が０．５％～１０％であり、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記崩壊剤の含有量が５％～１５％であり、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記滑沢剤の含有量が０．１％～１％であり、
前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦３５μｍ、Ｄ９０≦３０μｍ、Ｄ９０≦２０μｍ、Ｄ９０≦１０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～３０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ、Ｄ９０＝１０μｍ～２０μｍのうちのいずれか一つを満たすことを特徴とする、請求項１に記載の固形医薬製剤。
【請求項9】
ａ）有効成分と、ｂ）微結晶性セルロースと、ｃ）ラクトースと、ｄ）ヒプロメロース－Ｅ５と、ｅ）クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍと、ｆ）ステアリン酸マグネシウムとを含む固形医薬製剤であって、前記有効成分は（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が４％～１０％であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対して、前記微結晶性セルロースの含有量が２４％～２７．５％であり、
前記ラクトースの含有量が４８．５％～５６．５％であり、
前記ヒプロメロース－Ｅ５の含有量が１．５％～３％であり、
前記クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍの含有量が５％～１５％であり、
前記ステアリン酸マグネシウムの含有量が０．４％～０．５％であり、
前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦３５μｍ、Ｄ９０≦３０μｍ、Ｄ９０≦２０μｍ、Ｄ９０≦１０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～３０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ、Ｄ９０＝１０μｍ～２０μｍのうちのいずれか一つを満たすことを特徴とする、請求項１に記載の固形医薬製剤。
【請求項10】
ａ）有効成分と、ｂ）微結晶性セルロースと、ｃ）ラクトースと、ｄ）ヒプロメロース－Ｅ５と、ｅ）クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍと、ｆ）ステアリン酸マグネシウムとを含む固形医薬製剤であって、前記有効成分は（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が９．５％～１０％であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対して、前記微結晶性セルロースの含有量が２４％～２７．５％であり、
前記ラクトースの含有量が４８．５％～５６．５％であり、
前記ヒプロメロース－Ｅ５の含有量が１．５％～３％であり、
前記クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍの含有量が５％～１５％であり、
前記ステアリン酸マグネシウムの含有量が０．４８％～０．５％であり、
前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～３０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ、Ｄ９０＝１０μｍ～２０μｍのうちのいずれか一つを満たし、
前記固形医薬製剤が錠剤であることを特徴とする、請求項１に記載の固形医薬製剤。
【請求項11】
有効成分の粒子と、充填剤と、結合剤と、第１の崩壊剤とを混合した後に湿式造粒を行うステップ（ａ）、ステップ（ａ）で得られた生成物を乾燥させるステップ（ｂ）、
ステップ（ｂ）で得られた生成物と、第２の崩壊剤と、滑沢剤とを乾式混合するステップ（ｃ）、及び
ステップ（ｃ）で得られた生成物を錠剤状に圧縮するステップ（ｄ）を含み、
前記有効成分が（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０≦５０μｍを満たし、
前記充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロースラクトース複合体、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムから選択される一種又は複数種であり、
前記結合剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種であり、
前記第１の崩壊剤と前記第２の崩壊剤は、それぞれ独立してクロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される一種又は複数種である、
錠剤の製造方法。
【請求項12】
ステップ（ｃ）で得られた混合物の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が４％～１０％であることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項13】
ステップ（ｃ）で得られた混合物の総乾燥重量に対する前記充填剤の含有量が７３％～８２．５％であり、および／または
ステップ（ｃ）で得られた混合物の総乾燥重量に対する前記結合剤の含有量が１．５％～３％であり、および／または
ステップ（ｃ）におけるすべての成分の総乾燥重量に対する前記滑沢剤の含有量が０．１％～１％であることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項14】
ステップ（ａ）におけるすべての成分の乾燥重量に対する前記第１の崩壊剤の含有量が２％～１０％であり、
ステップ（ｃ）におけるすべての成分の総乾燥重量に対する前記第２の崩壊剤の含有量が５％～１０％であることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項15】
ステップ（ｄ）で得られた生成物をコーティングするステップ（ｅ）をさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項16】
単位剤形であって、前記単位剤形の総重量に対して、１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物と、
【化3】
リウムと、０．５ｍｇ～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含み、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍを満たすことを特徴とする、または、
前記単位剤形の総重量に対して、８ｍｇ～１２ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物、
【化4】
前記単位剤形の総重量に対して、１８ｍｇ～２２ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物と、
【化5】
前記単位剤形の総重量に対して、３８ｍｇ～４２ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物と、
【化6】
【請求項17】
有効成分としての式（ＩＩ）で示される化合物が結晶形Ａ又は結晶形Ｂで存在し、
前記結晶形ＡのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤパターンは、
【表1】
前記結晶形ＢのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤパターンは、
【表2】
【請求項18】
前記単位剤形が錠剤又はカプセルであることを特徴とする、請求項１６に記載の単位剤形。
【請求項19】
オレキシン関連疾患を治療する薬物の製造のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の固形医薬製剤又は請求項１６に記載の単位剤形の使用。
【請求項20】
前記オレキシン関連疾患は、不眠症、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸症、過眠症、不安症、強迫性障害、パニック障害、ニコチン依存症又は摂食障害を含む、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は薬物製剤分野に属し、具体的には、オレキシン受容体のアンタゴニストである化合物を含む固形医薬製剤、並びにその製造方法及びオレキシン関連疾患を治療する薬物の調製における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
オレキシン（ハイポクレチン）は、視床下部にて産生される２種類の神経ペプチド、即ち、オレキシンＡ（ＯＸ－Ａ）（３３個のアミノ酸のペプチド）及びオレキシンＢ（ＯＸ－Ｂ）（２８個のアミノ酸のペプチド）を含む（非特許文献１）。オレキシンはラットにおいて食餌消費を刺激することが判明している。このことから、これらのペプチドが、摂食挙動を制御する中枢フィードバックメカニズムにおいて、メディエーターとしての生理的役割をもつことがわかる（非特許文献１）。オレキシンは睡眠と不眠の状態を制御することができ、特発性過眠症又は不眠症患者を治療する新しい方法に潜在的に道を開くものである（非特許文献２）。オレキシンはまた、覚醒、報い（ｒｅｗａｒｄ）、学習及び記憶において役割を果たすことが示されている（非特許文献３）。哺乳動物では、既に、オレキシン－１受容体及びオレキシン－２受容体という２種類のオレキシン受容体がクローンされ、キャラクタライズされた。前記２種類のオレキシン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属しておる（非特許文献１）。オレキシン－１受容体（ＯＸ又はＯＸ１Ｒ）がＯＸ－Ａに対して選択的であり、オレキシン－２受容体（ＯＸ２又はＯＸ２Ｒ）がＯＸ－Ａ及びＯＸ－Ｂに結合することができる。オレキシンが関与する生理学的役割は、オレキシン受容体の２つのサブタイプとしてのＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体の一方又は両方を介して発現すると考えられる。
【0003】
オレキシン受容体は、温血動物の脳中に見出すことができ、且つ以下の病変に関与している。前記病変は、例えば、うつ病；不安症；依存症；強迫反応性障害；情動性神経症；抑うつ性神経症；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性欲機能不全；性同一性障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；痴呆；重度精神遅滞及び運動障害、例えば、ハンチントンダンス病及びツゥレット症候群；摂食障害、例えば、拒食症、過食症、悪疫質及び肥満症、耽溺性摂食行動、過食排出型摂食行動；心血管疾患；糖尿病；食欲・味覚障害；嘔吐、吐く事、吐き気；喘息；がん；パーキンソン病；クッシング症候群・疾患；好塩基球腺腫；プロラクチン腫瘍；高プロラクチン血症；脳下垂体腫瘍・腺腫；視床下部障害；炎症性腸疾患；胃機能障害；胃潰瘍；脂肪性器性ジストロフィー；副腎下垂体障害；脳下垂体障害；副腎下垂体機能低下症；副腎下垂体機能亢進症；視床下部の性機能低下症；カルマン症候群（無臭覚症、嗅覚低下）；機能的又は精神的無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部性副腎機能障害；特発性高プロラクチン血症、視床下部障害による成長ホルモン欠乏症；特発性成長ホルモン欠乏症；小人症；巨人症；先端巨大症；概日リズムの乱れ；疾患（例えば、神経障害、神経障害性疼痛及び下肢不安症候群）に関連する睡眠障害；心臓及び肺の疾患；急性及びうっ血性心不全；低血圧；高血圧症；尿うっ滞；骨粗鬆症；狭心症；急性心筋梗塞；虚血性又は出血性脳卒中；くも膜出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能障害；片頭痛；痛覚過敏症；疼痛；疼痛閾値の低下、例えば、痛覚過敏症、灼痛及び触覚異痛症（ｔａｃｔｉｌｅ ａｌｌｏｄｙｎｉａ）；急性疼痛；灼熱痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎疼痛；スポーツ外傷性疼痛；ＨＩＶなどの感染に関連する疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；嘔吐；嘔；嘔気；内臓痛に関連する疾患（例えば、過敏性腸症候群及び狭心症）；片頭痛；膀胱失禁、例えば、切迫性尿失禁；麻酔又は麻酔からの離脱に対する耐性；睡眠障碍；睡眠時無呼吸症；ナルコレプシー；不眠症；錯睡眠；時差ぼけ症候群
；及び疾患分類実体を含む神経変性障害、例えば、脱抑制－痴呆－チャタリング性麻痺－筋萎縮症症候群；てんかん；てんかん発作症及び他の一般的なオレキシンシステムの機能障害に関連する疾患を含む。
；及び疾患分類実体を含む神経変性障害、例えば、脱抑制－痴呆－チャタリング性麻痺－筋萎縮症症候群；てんかん；てんかん発作症及び他の一般的なオレキシンシステムの機能障害に関連する疾患を含む。
【0004】
ＣＮ１０６４１４４３９Ａは、オレキシン受容体のアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体を開示しており、それはＯＸ１及びＯＸ２ ＧＰＣＲ受容体に対して顕著な阻害作用を有する。研究において、それを固形医薬組成物に調製する時、溶出速度及び溶出率が低く、生物学的利用能が低く、及び生体内半減期が長いという欠点が存在する。しかし、不眠症を治療する薬物にとって比較的長い半減期は明らかに不利な影響が存在し、例えば、翌日の残留効果が発生し、それにより患者に悪影響を与える可能性がある。したがって、より広い臨床投与の要求を満たすために、比較的高い溶出速度及び溶出率、及び比較的高い生物学的利用能及び比較的低い半減期を有する固形医薬剤形を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】中国特許出願公開第１０６４１４４３９号明細書
【文献】中国特許出願公開第１０７７０９３１８号明細書
【非特許文献】
【0006】
【文献】ＳａｋｕｒａｉＴ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３－５８５
【文献】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７－４５１
【文献】Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１－５７７
【文献】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）
【発明の概要】
【0007】
本発明の目的は、安定性に優れ、溶出效果に優れ、且つ良好な生物学的利用能を有する固形医薬製剤であって、式Ｉで示される化合物を含む固形医薬製剤を提供することである。
【0008】
本発明の第１の態様は、有効成分を含む固形医薬製剤であって、当該有効成分が式（Ｉ）で示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
【0009】
【化1】
【0010】
ここで、Ｒａが水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、
ＺがＮ又はＣＲ０であり、Ｒ０が水素、ハロゲン又はＣ１－３アルキル基であり、
ｎが０、１又は２であり、
且つ前記有効成分の粒子径がＤ９０≦５０μｍを満たす固形医薬製剤を提供する。
ＺがＮ又はＣＲ０であり、Ｒ０が水素、ハロゲン又はＣ１－３アルキル基であり、
ｎが０、１又は２であり、
且つ前記有効成分の粒子径がＤ９０≦５０μｍを満たす固形医薬製剤を提供する。
【0011】
別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦３５μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦３０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦２０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦１０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～３０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ又はＤ９０＝１０μｍ～２０μｍを満たす。
【0012】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物が式（ＩＩ）で示される化合物、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノンである。特許文献１に記載されているように、ＦＬＩＰＲによって細胞内カルシウムシグナルの変化を検出し、化合物のＩＣ５０値を指標として、式（ＩＩ）で示される化合物のＯＸ１及びＯＸ２ＧＰＣＲ受容体に対する阻害作用を評価し、その活性はそれぞれ２０ｎＭ（ｈＯＸ１Ｒ）及び３６ｎＭ（ｈＯＸ２Ｒ）である。
【0013】
【化2】
【0014】
本発明の前記薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。ここで、薬学的に許容される酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的活性を保持し他の副作用がなく、無機酸又は有機酸と形成された塩である。無機酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されず、有機酸塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩及びサリチル酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの塩は、当該技術分野で周知の方法により調製することができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩等の無機塩基の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基の塩としては、例えば、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リジン塩、アルギニン塩等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩は、当該技術分野で周知の方法により調製することができる。
【0015】
本発明の前記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は任意の形態であってもよく、具体的な形態はアモルファス、任意の結晶型、水和物、溶媒和物等を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で示される化合物は、結晶形Ａとして存在し、そのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトル解析は以下のとおりであり、その構造は図６に示すとおりである。
【0016】
【表1】
【0017】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で示される化合物は、結晶形Ｂとして存在し、そのＣｕ－Ｋα放射のＸＲＰＤスペクトル解析は以下のとおりであり、その構造は図７に示すとおりである。
【0018】
【表2】
【0019】
本発明で言及された結晶形Ａと結晶形Ｂは特許文献２に記載された方法を参照して調製及びキャラクタライズすることができる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で示される化合物は、結晶形で存在し、その単結晶Ｘ線回折は、式（ＩＩ）で示される化合物が図１０に示されるような立体構造ＯＲＴＥＰ図を有することを示す。
【0020】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が１％～１５％であり、より好ましくは４％～１０％であり、さらに好ましくは９．５％～１０％である。
【0021】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤はさらに結合剤を含み、前記結合剤がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記結合剤の含有量が０．５％～１０％であり、より好ましくは１．５％～３％である。
【0022】
別の好ましい実施形態では、前記結合剤は、ヒプロメロース－Ｅ５、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ、ヒプロメロース－Ｅ５０、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される
一種又は複数種である。
一種又は複数種である。
【0023】
別の好ましい実施形態では、前記結合剤はヒプロメロース－Ｅ５から選択される。
【0024】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤はさらに充填剤を含み、前記充填剤が微結晶性セルロース、ラクトース、セルロースラクトース複合体、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムから選択される一種又は複数種であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記充填剤の含有量が６０％～９０％であり、より好ましくは７３％～８５％であり、より好ましくは７３％～８２．５％である。
【0025】
別の好ましい実施形態では、前記充填剤が微結晶性セルロース及びラクトースである。
【0026】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤はさらに崩壊剤を含み、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムから選択される一種又は複数種であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記崩壊剤の含有量が５％～１５％である。
【0027】
別の好ましい実施形態では、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム及びヒプロメロース－Ｋ４Ｍから選択される。
【0028】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤はさらに滑沢剤を含み、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される一種又は複数種であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記滑沢剤の含有量が０．１％～１％であり、より好ましくは０．４％～０．５％であり、さらに好ましくは０．４８％～０．５％である。
【0029】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滴丸剤（ｄｒｉｐｐｉｎｇ ｐｉｌｌｓ）又はフィルム製剤であり、好ましくは錠剤である。
【0030】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤は、ａ）有効成分と、ｂ）充填剤と、ｃ）結合剤と、ｄ）崩壊剤と、ｅ）滑沢剤とを含み、
前記有効成分は（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が１％～１５％であり、より好ましくは４％～１０％であり、さらに好ましくは９．５％～１０％であり、
前記充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロースラクトース複合体、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記充填剤の含有量が６０％～９０％であり、より好ましくは７３％～８５％であり、さらに好ましくは７３％～８２．５％であり、
前記結合剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記結合剤の含有量が０．５％～１０％であり、より好ましくは１．５％～３％であり、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記崩壊剤の含有量が５％～１５％であり、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記滑沢剤の含有量が０．１％～１％であり、より好ましくは０．４％～０．５％であり、さらに好ましくは０．４８％～０．５％であり、
前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦３５μｍを満たす。
前記有効成分は（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が１％～１５％であり、より好ましくは４％～１０％であり、さらに好ましくは９．５％～１０％であり、
前記充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロースラクトース複合体、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記充填剤の含有量が６０％～９０％であり、より好ましくは７３％～８５％であり、さらに好ましくは７３％～８２．５％であり、
前記結合剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記結合剤の含有量が０．５％～１０％であり、より好ましくは１．５％～３％であり、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記崩壊剤の含有量が５％～１５％であり、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される一種又は複数種であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記滑沢剤の含有量が０．１％～１％であり、より好ましくは０．４％～０．５％であり、さらに好ましくは０．４８％～０．５％であり、
前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦３５μｍを満たす。
【0031】
別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦３０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦２０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦１０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～３０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ又はＤ９０＝１０μｍ～２０μｍを満たす。
【0032】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤が錠剤である。
【0033】
別の好ましい実施形態では、前記有効成分の含有量が５ｍｇ～１００ｍｇである。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の含有量が１０ｍｇ～５０ｍｇである。別の好ましい実施形態では、前記有効成分の含有量が１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇである。
【0034】
別の好ましい実施形態では、前記結合剤は、ヒプロメロース－Ｅ５、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ、ヒプロメロース－Ｅ５０、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種である。
【0035】
別の好ましい実施形態では、前記結合剤はヒプロメロース－Ｅ５から選択される。
【0036】
別の好ましい実施形態では、前記充填剤が微結晶性セルロース及びラクトースである。
【0037】
別の好ましい実施形態では、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム及びヒプロメロース－Ｋ４Ｍから選択される。
【0038】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤はａ）有効成分と、ｂ）微結晶性セルロースと、ｃ）ラクトースと、ｄ）ヒプロメロース－Ｅ５と、ｅ）クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍと、ｆ）ステアリン酸マグネシウムとを含み、
前記有効成分は（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が４％～１０％であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対して、前記微結晶性セルロースの含有量が２４％～２７．５％であり、前記ラクトースの含有量が４８．５％～５６．５％であり、前記ヒプロメロース－Ｅ５の含有量が１．５％～３％であり、前記クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍの含有量が５％～１５％であり、前記ステアリン酸マグネシウムの含有量が０．４％～０．５％であり、
前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦３５μｍ、Ｄ９０≦３０μｍ、Ｄ９０≦２０μｍ、Ｄ９０≦１０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～３０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ、Ｄ９０＝１０μｍ～２０μｍのうちのいずれか一つを満たす。
前記有効成分は（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が４％～１０％であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対して、前記微結晶性セルロースの含有量が２４％～２７．５％であり、前記ラクトースの含有量が４８．５％～５６．５％であり、前記ヒプロメロース－Ｅ５の含有量が１．５％～３％であり、前記クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍの含有量が５％～１５％であり、前記ステアリン酸マグネシウムの含有量が０．４％～０．５％であり、
前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０≦３５μｍ、Ｄ９０≦３０μｍ、Ｄ９０≦２０μｍ、Ｄ９０≦１０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～３０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ、Ｄ９０＝１０μｍ～２０μｍのうちのいずれか一つを満たす。
【0039】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤はａ）有効成分と、ｂ）微結晶性セルロースと、ｃ）ラクトースと、ｄ）ヒプロメロース－Ｅ５と、ｅ）クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍと、ｆ）ステアリン酸マグネシウムとを含み、
前記有効成分は（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が９．５％～１０％であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対して、前記微結晶性セルロースの含有量が２４％～２７．５％であり、前記ラクトースの含有量が４８．５％～５６．５％であり、前記ヒプロメロース－Ｅ５の含有量が１．５％～３％であり、前記クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍの含有量が５％～１５％であり、前記ステアリン酸マグネシウムの含有量が０．４８％～０．５％であり、
前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～３０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ、Ｄ９０＝１０μｍ～２０μｍのうちのいずれか一つを満たし、
前記固形医薬製剤が錠剤である。
前記有効成分は（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対する前記有効成分の含有量が９．５％～１０％であり、
前記固形医薬製剤の総乾燥重量に対して、前記微結晶性セルロースの含有量が２４％～２７．５％であり、前記ラクトースの含有量が４８．５％～５６．５％であり、前記ヒプロメロース－Ｅ５の含有量が１．５％～３％であり、前記クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍの含有量が５％～１５％であり、前記ステアリン酸マグネシウムの含有量が０．４８％～０．５％であり、
前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～３０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍ、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ、Ｄ９０＝１０μｍ～２０μｍのうちのいずれか一つを満たし、
前記固形医薬製剤が錠剤である。
【0040】
別の好ましい実施形態では、前記ラクトースが２００メッシュ、１００メッシュ、５０メッシュ等である。より好ましくは、ラクトースが２００メッシュである。
【0041】
別の好ましい実施形態では、前記充填剤は微結晶性セルロース及びラクトースであり、微結晶性セルロースとラクトースとの重量比が（２４～２７．５）：（４８．５～５６．５）である。
【0042】
別の好ましい実施形態では、前記固形医薬製剤は、調製例のいずれかの錠剤を含む。
【0043】
別の態様において、本発明は、単位剤形を提供し、該単位剤形は、該単位剤形の総重量に対して、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ又は約４０ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物と、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇの微結晶性セルロース（例えば、微結晶性セルロースＰＨ１０１）と、約５０ｍｇ～約３００ｍｇのラクトース（例えば、Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００）と、約１ｍｇ～約１５ｍｇのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースＥ５）と、約１０ｍｇ～約５０ｍｇクロスカルメロースナトリウム（例えば、クロスカルメロースナトリウムＳＤ７１１）又はヒプロメロース（例えば、ＨＰＭＣ－Ｋ４Ｍ）と、約０．５ｍｇ～約３ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含み、ここで、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍを満たし、いくつかの実施形態において、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ又はＤ９０＝１０μｍ～２０μｍを満たす。
【0044】
別の態様において、本発明は、単位剤形を提供し、該単位剤形は、該単位剤形の総重量に対して、約１０ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物と、約２５ｍｇ～約２６ｍｇの微結晶性セルロース（例えば、微結晶性セルロースＰＨ１０１）と、約５１ｍｇのラクトース（例えば、Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００）と、約３ｍｇのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースＥ５）と、約１０ｍｇクロスカルメロースナトリウム（例えば、クロスカルメロースナトリウムＳＤ７１１）と、約０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含み、ここで、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍを満たし、いくつかの実施形態において、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ又はＤ９０＝１０μｍ～２０μｍを満たす。
【0045】
別の態様において、本発明は、単位剤形を提供し、該単位剤形は、該単位剤形の総重量に対して、約２０ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物と、約５１ｍｇの微
結晶性セルロース（例えば、微結晶性セルロースＰＨ１０１）と、約１０２ｍｇのラクトース（例えば、Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００）と、約６ｍｇのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースＥ５）と、約２０ｍｇクロスカルメロースナトリウム（例えば、クロスカルメロースナトリウムＳＤ７１１）と、約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含み、ここで、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍを満たし、いくつかの実施形態において、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ又はＤ９０＝１０μｍ～２０μｍを満たす。
結晶性セルロース（例えば、微結晶性セルロースＰＨ１０１）と、約１０２ｍｇのラクトース（例えば、Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００）と、約６ｍｇのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースＥ５）と、約２０ｍｇクロスカルメロースナトリウム（例えば、クロスカルメロースナトリウムＳＤ７１１）と、約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含み、ここで、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍを満たし、いくつかの実施形態において、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ又はＤ９０＝１０μｍ～２０μｍを満たす。
【0046】
別の態様において、本発明は、単位剤形を提供し、該単位剤形は、該単位剤形の総重量に対して、約４０ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物と、約１０２ｍｇの微結晶性セルロース（例えば、微結晶性セルロースＰＨ１０１）と、約２０４ｍｇのラクトース（例えば、Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００）と、約１２ｍｇのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースＥ５）と、約４０ｍｇクロスカルメロースナトリウム（例えば、クロスカルメロースナトリウムＳＤ７１１）と、約２ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含み、ここで、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍであり、いくつかの実施形態において、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ又はＤ９０＝１０μｍ～２０μｍである。
【0047】
別の態様において、本発明は、単位剤形を提供し、該単位剤形は、該単位剤形の総重量に対して、８ｍｇ～１２ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物と、２０ｍｇ～３０ｍｇの微結晶性セルロース（例えば、微結晶性セルロースＰＨ１０１）と、４６ｍｇ～５６ｍｇのラクトース（例えば、Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００）と、２ｍｇ～４ｍｇのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースＥ５）と、５ｍｇ～１５ｍｇクロスカルメロースナトリウム（例えば、クロスカルメロースナトリウムＳＤ７１１）と、０．３ｍｇ～０．７ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含み、ここで、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍであり、いくつかの実施形態において、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ又はＤ９０＝１０μｍ～２０μｍである。
【0048】
別の態様において、本発明は、単位剤形を提供し、該単位剤形は、該単位剤形の総重量に対して、１８ｍｇ～２２ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物と、４６ｍｇ～５６ｍｇの微結晶性セルロース（例えば、微結晶性セルロースＰＨ１０１）と、９７ｍｇ～１０７ｍｇのラクトース（例えば、Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００）と、５ｍｇ～７ｍｇのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースＥ５）と、１５ｍｇ～２５ｍｇクロスカルメロースナトリウム（例えば、クロスカルメロースナトリウムＳＤ７１１）と、０．８ｍｇ～１．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含み、ここで、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍであり、いくつかの実施形態において、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ又はＤ９０＝１０μｍ～２０μｍである。
【0049】
別の態様において、本発明は、単位剤形を提供し、該単位剤形は、該単位剤形の総重量に対して、３８ｍｇ～４２ｍｇの有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物と、９７ｍｇ～１０７ｍｇの微結晶性セルロース（例えば、微結晶性セルロースＰＨ１０１）と、１９９ｍｇ～２０９ｍｇのラクトース（例えば、Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００）と、１１ｍｇ～１３ｍｇのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースＥ５）と、３５ｍｇ～４５ｍｇクロスカルメロースナトリウム（例えば、クロスカルメロースナトリウムＳＤ７１１）と、１．８ｍｇ～２．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含み、ここで、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍであり、いくつかの実施形態において、前記有効成分の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍ又はＤ９０＝１０μｍ～２０μｍである。
【0050】
いくつかの実施形態において、本発明で提供される前記の単位剤形のいずれかにおいて
、有効成分としての式（ＩＩ）で示される化合物はアモルファス、任意結晶形、水和物、溶媒和物等を含む任意の形態で存在し得る。いくつかの実施形態において、有効成分としての式（ＩＩ）で示される化合物は、アモルファス形式、結晶形Ａ又は結晶形Ｂで存在する。いくつかの実施形態において、有効成分としての式（ＩＩ）で示される化合物は、結晶形Ａで存在する。
、有効成分としての式（ＩＩ）で示される化合物はアモルファス、任意結晶形、水和物、溶媒和物等を含む任意の形態で存在し得る。いくつかの実施形態において、有効成分としての式（ＩＩ）で示される化合物は、アモルファス形式、結晶形Ａ又は結晶形Ｂで存在する。いくつかの実施形態において、有効成分としての式（ＩＩ）で示される化合物は、結晶形Ａで存在する。
【0051】
いくつかの実施形態において、前記単位剤形は、錠剤又はカプセル剤である。いくつかの実施形態において、前記単位剤形は、錠剤である。いくつかの実施形態において、前記単位剤形は、錠剤であり、コーティングをさらに含む。
【0052】
錠剤は、従来のプレス、湿式造粒又は乾式造粒法によって調製することができる。いくつかの実施形態において、本発明の剤形は湿式造粒法により調製された錠剤である。また、錠剤は一種以上の表面コーティング、例えば、透明コーティング及び／又は着色コーティングを含んでいてもよい。非特許文献４に開示されているように、種々のコーティング及びその使用方法が知られている。適切な量のコーティングが存在する場合、錠剤の重量は通常２％～３％増加し、そのため錠剤は通常約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの間にあり、いくつかの実施形態において、錠剤の重量が約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ等であり、錠剤の重量が治療に必要な用量に依存する。
【0053】
本発明の前記単位剤形における重量数値の前に使用される「約」は、±１０ｍｇ、又は±５ｍｇ、又は±２ｍｇ、又は±１ｍｇ、又は±０．５ｍｇ、又は±０．２ｍｇ、又は±０．１ｍｇの範囲の値を意味する。
【0054】
本発明における有効成分の粒子径Ｄ９０は、１つのサンプルの累積粒度分布百分率が９０％に達したときに対応する粒子径を示す。
【0055】
本発明の製剤に有用なフィルムコーティングは、当分野で周知のものであり、且つ通常、重合体（通常、セルロース系重合体）、着色剤及び可塑剤を含む。糖、矯正剤、油及び滑沢剤などの他の成分をフィルムコーティング配合物に含めて、フィルムコーティングに特定の特性を付与することができる。また、本明細書の組成物と製剤とは、組み合わされて、固形に加工され、次いでカプセル形態、例えば、ゼラチンカプセルに入れられてもよい。
【0056】
本発明の製剤のいくつかの成分は、複数の機能を有し得ることを理解すべきである。例えば、特定の成分は、充填剤及び崩壊剤の両方として機能することができる。いくつかのこのような場合において、特定の成分の性質が多機能性を可能にし得るが、この成分の機能は、単一であるとみなされ得る。
【0057】
本発明において、ラクトースは、Ｆｌｏｗ１００、Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００、Ｔａｂｌｅｆｆｏｓｅ １００、Ｓｐｈｅｒｏｌａｃ １００等を含む薬学分野に適用する市販のラクトースから選択することができる。微結晶性セルロースは、ｐＨ１０１、ｐＨ１０２、ｐＨ３０１、ｐＨ３０２、ＫＧ１０００、ＫＧ８０２、ＵＦ７０２、ＵＦ７１１等を含む薬学分野に適用する市販の微結晶性セルロースから選択することができる。アルファー化デンプン（変性デンプンとも呼ばれる）はＳｔａｒｃｈ １５００、ＰＣ１０等を含む薬学分野に適用する市販のアルファー化デンプンから選択することができる。ヒプロメロースは、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ
Ｅ１５等を含む薬学分野に適用する市販のヒプロメロースから選択することができる。ポビドンは、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０を含む薬学分野に適用する市販のポビドンから選択することができる。クロスポビドンは、ＰＶＰＰ ＸＬ－１０、ＰＶＰＰ ＶＬ
－１０、ＰＶＰＰ ＸＬを含む薬学分野に適用する市販のクロスポビドンから選択することができる。クロスカルメロースナトリウムは、ＲＣ－Ａ５９１ＮＦ、ＳＤ－７１１等を含む薬学分野に適用する市販のクロスカルメロースナトリウムから選択することができる。
Ｅ１５等を含む薬学分野に適用する市販のヒプロメロースから選択することができる。ポビドンは、ポビドンＫ３０、ポビドンＫ９０を含む薬学分野に適用する市販のポビドンから選択することができる。クロスポビドンは、ＰＶＰＰ ＸＬ－１０、ＰＶＰＰ ＶＬ
－１０、ＰＶＰＰ ＸＬを含む薬学分野に適用する市販のクロスポビドンから選択することができる。クロスカルメロースナトリウムは、ＲＣ－Ａ５９１ＮＦ、ＳＤ－７１１等を含む薬学分野に適用する市販のクロスカルメロースナトリウムから選択することができる。
【0058】
本発明の第２の態様は錠剤の製造方法を提供し、前記方法は、
有効成分の粒子、充填剤、結合剤及び第１の崩壊剤を混合した後に湿式造粒を行うステップ（ａ）、
ステップ（ａ）で得られた生成物を乾燥させるステップ（ｂ）、
ステップ（ｂ）で得られた生成物、第２の崩壊剤及び滑沢剤を乾式混合するステップ（ｃ）、及び
ステップ（ｃ）で得られた生成物を錠剤状に圧縮するステップ（ｄ）、を含み、
ここで、有効成分が（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０≦５０μｍを満たす。
有効成分の粒子、充填剤、結合剤及び第１の崩壊剤を混合した後に湿式造粒を行うステップ（ａ）、
ステップ（ａ）で得られた生成物を乾燥させるステップ（ｂ）、
ステップ（ｂ）で得られた生成物、第２の崩壊剤及び滑沢剤を乾式混合するステップ（ｃ）、及び
ステップ（ｃ）で得られた生成物を錠剤状に圧縮するステップ（ｄ）、を含み、
ここで、有効成分が（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（５－メチル－２－（ピリミジン－２－イル）フェニル）メタノン若しくはその薬学的に許容される塩、又は両者の混合物であり、
有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０≦５０μｍを満たす。
【0059】
第１の崩壊剤及び第２の崩壊剤は同様でも相違でもよい。
【0060】
別の好ましい実施形態では、有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０≦３５μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０≦３０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０≦２０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０≦１０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～３０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～２０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０＝１μｍ～１０μｍを満たす。別の好ましい実施形態では、有効成分の粒子の粒子径は、Ｄ９０＝１０μｍ～２０μｍを満たす。
【0061】
別の好ましい実施形態では、前記充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロースラクトース複合体、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムから選択される一種又は複数種である。
【0062】
別の好ましい実施形態では、前記結合剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カーボポール、ポリビニルアルコールから選択される一種又は複数種である。
【0063】
別の好ましい実施形態では、前記第１の崩壊剤及び第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムから選択される一種又は複数種である。
【0064】
別の好ましい実施形態では、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される一種又は複数種である。
【0065】
別の好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）で得られた混合物の総乾燥重量に対して、有効成分の含有量が４％～１０％である。
【0066】
別の好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）で得られた混合物の総乾燥重量に対して、
充填剤の含有量が７３％～８２．５％である。
充填剤の含有量が７３％～８２．５％である。
【0067】
別の好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）で得られた混合物の総乾燥重量に対して、結合剤の含有量が１．５％～３％である。
【0068】
別の好ましい実施形態では、ステップ（ａ）におけるすべての成分の乾燥重量に対して、第１の崩壊剤の含有量が２％～１０％であり、より好ましくは５％～６％であり、ステップ（ｃ）におけるすべての成分の総乾燥重量に対して、第２の崩壊剤の含有量が５％～１０％である。
【0069】
別の好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）におけるすべての成分の総乾燥重量に対して、滑沢剤の含有量は０．１％～１％であり、より好ましくは０．４％～０．５％であり、より好ましくは０．４８％～０．５％である。
【0070】
別の好ましい実施形態では、前記方法は、ステップ（ｄ）の生成物をコーティングするステップ（ｅ）をさらに含む。
【0071】
別の好ましい実施形態では、前記ステップ（ｅ）におけるコーティング材料は胃溶性フィルムコーティングプレミックスであり、コーティング液の濃度が１０％～２０％である。
【0072】
別の態様において、本発明はまた、本明細書に記載の方法の生成物を提供する。
【0073】
本発明の第３の態様は、オレキシン関連疾患を治療する薬物の製造のための、本発明の第１の態様に記載の固形医薬製剤の使用を提供する。
【0074】
より好ましくは、前記オレキシン関連疾患は、不眠症、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性睡眠時無呼吸症、過眠症、不安症、強迫性障害、パニック障害、ニコチン依存症又は摂食障害を含む。
【0075】
本明細書に記載される材料、方法及び実例は、例示的であることが意図され、本発明の範囲を限定することは意図されない。本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参考として援用される。
【0076】
本発明の範囲内において、本発明の前記各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間はいずれも互いに組み合わせることができ、それにより新たな又は好ましい技術的解決策を構成することを理解すべきである。紙面が限られているため、ここでは一々の説明は省略する。
【図面の簡単な説明】
【0077】
【0078】
製造方法
本発明の前記の固形医薬製剤は、本分野で周知の方法により調製することができる。例えば、固形医薬製剤が顆粒剤である場合、必要に応じて、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤等を混合し、攪拌造粒、押出造粒、転動造粒、噴霧一段造粒等を行うことにより製造することができ、直接的に、乾式造粒を行うことにより製造してもよい。また、ペレットを用いて薬物を投与する方式で調製することもできる。また、必要に応じて、整粒、粉砕してもよい。さらに、前記顆粒剤の中に賦形剤、崩壊剤、結合剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて打錠してもよい。
本発明の前記の固形医薬製剤は、本分野で周知の方法により調製することができる。例えば、固形医薬製剤が顆粒剤である場合、必要に応じて、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤等を混合し、攪拌造粒、押出造粒、転動造粒、噴霧一段造粒等を行うことにより製造することができ、直接的に、乾式造粒を行うことにより製造してもよい。また、ペレットを用いて薬物を投与する方式で調製することもできる。また、必要に応じて、整粒、粉砕してもよい。さらに、前記顆粒剤の中に賦形剤、崩壊剤、結合剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて打錠してもよい。
【0079】
さらに説明すると、本発明のコーティングされていない錠剤（素錠）又はコーティング錠剤は処方に応じて、添加量又は対応する成分を変えて以下の調製プロセスを用いて調製することができる。前記調製プロセスは、原薬の粉砕、添加剤のふるい分け、秤量、混合造粒、湿式整粒、乾燥、乾式整粒、最終混合、打錠、コーティング（コーティング錠剤を調製する時に必要である）を含む。
【0080】
原薬の粉砕：合格の原薬（式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、又は両者の混合物）自体の粒子径が１２０～１５０μｍであり、粉砕装置の異なるパラメータの調整によって原料の粒子径の要求を達成する。（１）粒子径をＤ９０≦１０μｍ、Ｄ９０≦２０μｍ又はＤ９０≦３０μｍに制御する：合格の原薬（式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、又は両者の混合物）を篩にかけた後に気流粉砕機で粉砕し、供給機の回転数を１００～５００ｒｐｍに制御し、供給圧力を３～７ｂａｒに調整し、粉砕圧力を２～７ｂａｒに調整することにより、粉砕後に測定された原薬の粒子径を制御して、レーザー粒度分布計で測定した粒子径分布は粒子径Ｄ９０≦１０μｍ、Ｄ９０≦２０μｍ、Ｄ９０≦３０μｍを満たすべきである。（２）粒子径をＤ９０≦５０μｍに制御する：合格の原薬（式（Ｉ）又は式（ＩＩ））を実験室用せん断粉砕機で粉砕し、５ｍｉｎごとに３ｍｉｎ粉砕し、一定時間粉砕した後、サンプリングして原薬の粒子径を検出する。レーザー粒度分布計で測定した粒子径分布はＤ９０≦５０μｍを満たすべきである。
【0081】
添加剤のふるい分け：検査に合格した添加剤ラクトース（Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００メッシュ）を採取する。
【0082】
秤量：原薬（粉砕済み）、微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）、ラクトース（Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００メッシュ）（ふるい分けたもの）、ヒプロメロース－Ｅ５、クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍ（内添崩壊剤）を秤量する。
【0083】
混合造粒：スラリーの製造、即ち結合剤の調製：精製水３００ｇを秤量し、撹拌しながらヒプロメロース－Ｅ５ ３０ｇを加え、溶解するまで連続的に撹拌し、得られた１０％ヒプロメロース－Ｅ５水溶液を調製し、６０メッシュの篩にかける。混合、即ち：原薬（
粉砕済み）、ラクトース（ふるい分けたもの）を順に湿式混合造粒機に加えて撹拌混合を開始し、撹拌速度が３００～５００ｒｐｍ（例えば、３００ｒｐｍ又は４００ｒｐｍ）であり、せん断速度が３５０～４００ｒｐｍ又は４００～５００ｒｐｍ（例えば、４００ｒｐｍ）であり、撹拌時間が３００秒である。材料鍋の蓋を開け、続いてクロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍ（内添崩壊剤）、微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）を順に鍋内に添加する。撹拌混合を開始し、撹拌速度が３００～５００ｒｐｍ（例えば、３５０ｒｐｍ又は４００ｒｐｍ）であり、せん断速度が４００～５００ｒｐｍ（好ましくは４００ｒｐｍ）であり、撹拌時間が６００秒間である。軟質材料を製造し、軟質材料の製造全体は二つの段階に分けられる。第１段階：湿式混合造粒機を起動してパラメータを予め設定した後、撹拌速度を３５０～５００ｒｐｍ（例えば、３５０ｒｐｍ）、切断速度を１０００～１５００ｒｐｍ（例えば、１０００ｒｐｍ）に設定し、１０Ｓ運転した後に湿式混合造粒機中に全部の１０％（ｗ／ｗ）のヒプロメロース－Ｅ５水溶液結合剤をゆっくりと加え、結合剤溶液を加えた後に撹拌パドルと細断刃を継続的に起動して製造された湿潤粒子を均一にさせ、且つ顕著な塊がなく、造粒時間（スラリー添加時間）が≦３００秒間（例えば、６０ｓ）である。第２段階：撹拌速度を５００ｒｐｍ又は３５０ｒｐｍ、切断速度を１５００ｒｐｍ又は１０００ｒｐｍに設定し、同時に撹拌切断を起動し、６０ｓ撹拌切断し続け、適切な湿潤粒子を製造する。
粉砕済み）、ラクトース（ふるい分けたもの）を順に湿式混合造粒機に加えて撹拌混合を開始し、撹拌速度が３００～５００ｒｐｍ（例えば、３００ｒｐｍ又は４００ｒｐｍ）であり、せん断速度が３５０～４００ｒｐｍ又は４００～５００ｒｐｍ（例えば、４００ｒｐｍ）であり、撹拌時間が３００秒である。材料鍋の蓋を開け、続いてクロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍ（内添崩壊剤）、微結晶性セルロース（ＰＨ１０１）を順に鍋内に添加する。撹拌混合を開始し、撹拌速度が３００～５００ｒｐｍ（例えば、３５０ｒｐｍ又は４００ｒｐｍ）であり、せん断速度が４００～５００ｒｐｍ（好ましくは４００ｒｐｍ）であり、撹拌時間が６００秒間である。軟質材料を製造し、軟質材料の製造全体は二つの段階に分けられる。第１段階：湿式混合造粒機を起動してパラメータを予め設定した後、撹拌速度を３５０～５００ｒｐｍ（例えば、３５０ｒｐｍ）、切断速度を１０００～１５００ｒｐｍ（例えば、１０００ｒｐｍ）に設定し、１０Ｓ運転した後に湿式混合造粒機中に全部の１０％（ｗ／ｗ）のヒプロメロース－Ｅ５水溶液結合剤をゆっくりと加え、結合剤溶液を加えた後に撹拌パドルと細断刃を継続的に起動して製造された湿潤粒子を均一にさせ、且つ顕著な塊がなく、造粒時間（スラリー添加時間）が≦３００秒間（例えば、６０ｓ）である。第２段階：撹拌速度を５００ｒｐｍ又は３５０ｒｐｍ、切断速度を１５００ｒｐｍ又は１０００ｒｐｍに設定し、同時に撹拌切断を起動し、６０ｓ撹拌切断し続け、適切な湿潤粒子を製造する。
【0084】
湿式整粒：得られた湿潤粒子をスイング整粒機を用いて１８メッシュのステンレス篩で整粒、又は２０メッシュの篩で手動で湿式整粒する。
【0085】
乾燥：整粒後の湿潤粒子を乾燥皿に均一にスプレッドし、スプレッドした厚さが１．５ｃｍ±０．５ｃｍであるべきであり、湿潤粒子をスプレッドした乾燥皿をオーブンに入れて乾燥を開始し、乾燥温度を５．０℃±５．０℃にする。３０ｍｉｎ乾燥するごとにそれぞれ、乾燥皿をひっくり返し、粒子の水分を検出する。乾燥終点は乾燥後の粒子水分≦２．０％であるべきである。
【0086】
乾式整粒：乾燥後の粒子をスイング整粒機にて２０メッシュのステンレス篩で整粒する。
【0087】
最終混合：クロスカルメロースナトリウム又はヒプロメロース－Ｋ４Ｍ（外添崩壊剤）、乾式整粒した後の粒子、ステアリン酸マグネシウムを同時に混合機中に投入して３００秒間混合し、混合桶回転数は１６ｒｐｍである。総混合後、総粒子水分が≦３．０％であるべきである。
【0088】
打錠：原薬錠の最終混合粒子を取って回転打錠機で打錠する。
【0089】
コーティング：プレスして得られた素錠をコーティングし、目標のコーティング重量増加が２％～３％である。胃溶性フィルムコーティングプレミックスをコーティング材料として選択し、コーティング液の濃度が１５％である。具体的な製造方法は以下のとおりである。コーティング粉末３０ｇを秤取し、精製水２００ｇに加え、撹拌して均一に分散させて（重量増加３％の２００％に応じて調製する）、そして高効率コーティング機を用いてコーティングする。コーティングは、以下のプロセスパラメータを用いて行うことができる。
【0090】
【表3】
【発明を実施するための形態】
【0091】
以下では、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するために使用され、本発明の範囲を制限するものではないことを理解すべきである。以下の実施例において具体的な条件が記載されていない実験方法は、一般的に通常の条件に従い、又は製造メーカーが提案した条件に従う。特に断りのない限り、百分率及び部は重量百分率及び重量部である。以下の実施例で使用される実験材料及び試薬は特に説明しない限りいずれも市販のものである。
【0092】
単結晶構造はＤ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ単結晶Ｘ線回折装置を用いて測定される。光源：Ｃｕターゲット、Ｘ線：Ｃｕ－Ｋα（＝１．５４１７８Å）、検出器：ＣＭＯＳ面検出器、解像度０．８ Å、電流電圧：５０ｋＶ、１．２ｍＡ、露光時間１０ｓ、面検出器からサンプルまでの距離４０ｍｍ、測定温度１５０（２）Ｋである。
特に断りのない限り、本明細書に開示される固形医薬製剤の有効成分、充填剤成分、結合剤成分、崩壊剤成分及び滑沢剤成分の重量百分率は、各成分の最終的な固形医薬製剤に対する百分率であり、任意の表面被覆物、例えば、錠剤コーティング（例えば、任意の透明、又は着色コーティング）又はカプセルを含まない。以下の特定の実施例におけるコーティング錠剤はコーティング重量が含まれるが、有効成分、充填剤成分、結合剤成分、崩壊剤成分及び滑沢剤成分の重量百分率の計算はわずかに変化されるが、これは本発明を説明するためのもので範囲を限定するものではない。特に断りのない限り、以下の調製例における特定の処方中の有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物は全て結晶形Ａで存在し、微結晶性セルロースは、微結晶性セルロースＰＨ１０１から選択され、ラクトースは、ラクトースＧｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００メッシュから選択され、クロスカルメロースナトリウムはクロスカルメロースナトリウムＳＤ７１１から選択される。
特に断りのない限り、本明細書に開示される固形医薬製剤の有効成分、充填剤成分、結合剤成分、崩壊剤成分及び滑沢剤成分の重量百分率は、各成分の最終的な固形医薬製剤に対する百分率であり、任意の表面被覆物、例えば、錠剤コーティング（例えば、任意の透明、又は着色コーティング）又はカプセルを含まない。以下の特定の実施例におけるコーティング錠剤はコーティング重量が含まれるが、有効成分、充填剤成分、結合剤成分、崩壊剤成分及び滑沢剤成分の重量百分率の計算はわずかに変化されるが、これは本発明を説明するためのもので範囲を限定するものではない。特に断りのない限り、以下の調製例における特定の処方中の有効成分である式（ＩＩ）で示される化合物は全て結晶形Ａで存在し、微結晶性セルロースは、微結晶性セルロースＰＨ１０１から選択され、ラクトースは、ラクトースＧｒａｎｕｌａｃ（登録商標） ２００メッシュから選択され、クロスカルメロースナトリウムはクロスカルメロースナトリウムＳＤ７１１から選択される。
【0093】
調製例１－１ コーティングされていない素錠の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ４％
微結晶性セルロース ２６．１６％
ラクトース ５６．３２％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３．０４％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．４８％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ４％
微結晶性セルロース ２６．１６％
ラクトース ５６．３２％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３．０４％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．４８％
【0094】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を６～７ ｂａｒ、給気圧力を７～８ ｂａｒ、供給圧力を６～７
ｂａｒ、供給回転数を１００～１５０ｒｐｍに設定し、粉砕が終了した後、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦１０μｍ（Ｄ９０＝７．４６１μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦１０μｍ（Ｄ９０＝７．４６１μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）のヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠して規格が５００ｍｇのコーティングされていない素錠錠剤を製造した。
ｂａｒ、供給回転数を１００～１５０ｒｐｍに設定し、粉砕が終了した後、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦１０μｍ（Ｄ９０＝７．４６１μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦１０μｍ（Ｄ９０＝７．４６１μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）のヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠して規格が５００ｍｇのコーティングされていない素錠錠剤を製造した。
【0095】
調製例１－２ コーティングされていない素錠の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ４％
微結晶性セルロース ２６．１６％
ラクトース ５６．３２％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３．０４％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．４８％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ４％
微結晶性セルロース ２６．１６％
ラクトース ５６．３２％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３．０４％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．４８％
【0096】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を４～６ｂａｒ、給気圧力を６～７ｂａｒ、供給圧力を５～６ｂａｒ、供給回転数を２００～３００ｒｐｍに設定し、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）を満たす。Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠して規格が５００ｍｇのコーティングされていない素錠錠剤を製造した。
【0097】
調製例１－３ コーティングされていない素錠の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ４％
微結晶性セルロース ２６．１６％
ラクトース ５６．３２％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３．０４％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．４８％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ４％
微結晶性セルロース ２６．１６％
ラクトース ５６．３２％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３．０４％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．４８％
【0098】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を２～４ｂａｒ、給気圧力を４～５ｂａｒ、供給圧力を３～４ｂａｒ、供給回転数を３００～４００ｒｐｍに設定し、粉砕が終了した後、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦３５μｍ（Ｄ９０＝３０．７μｍ）を満たす。Ｄ９０≦３５μｍ（Ｄ９０＝３０．７μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして
湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠して規格が５００ｍｇのコーティングされていない素錠錠剤を製造した。
湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠して規格が５００ｍｇのコーティングされていない素錠錠剤を製造した。
【0099】
調製例１－４ コーティングされていない素錠の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ４％
微結晶性セルロース ２６．１６％
ラクトース ５６．３２％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３．０４％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．４８％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ４％
微結晶性セルロース ２６．１６％
ラクトース ５６．３２％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３．０４％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．４８％
【0100】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけた後、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦１５０μｍ（Ｄ９０＝１４４．５μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦１５０μｍ（Ｄ９０＝１４４．５μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠して規格が５００ｍｇのコーティングされていない素錠錠剤を製造した。
【0101】
調製例２－１ コーティング錠剤の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
【0102】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を４～６ｂａｒ、給気圧力を６～７ｂａｒ、供給圧力を５～６ｂａｒ、供給回転数を２００～３００ｒｐｍに設定し、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）のヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠し、胃溶性フィルムコーティングプレミックスでコーティングして規格２０５ｍｇの錠剤を得た。
【0103】
調製例２－２ コーティング錠剤の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
【0104】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を４～６ｂａｒ、給気圧力を６～７ｂａｒ、供給圧力を５～６ｂａｒ、供給回転数を２００～３００ｒｐｍに設定し、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）を満たす。Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠し、胃溶性フィルムコーティングプレミックスでコーティングして規格４１０ｍｇの錠剤を得た。
【0105】
調製例２－３ コーティング錠剤の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
【0106】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を６～７ｂａｒ、給気圧力を７～８ｂａｒ、供給圧力を６～７ｂａｒ、供給回転数を１００～１５０ｒｐｍに設定し、粉砕が終了した後、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦１０μｍ（Ｄ９０＝７．４６１μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦１０μｍ（Ｄ９０＝７．４６１μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）のヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠し、胃溶性フィルムコーティングプレミックスでコーティングして規格２０５ｍｇの錠剤を得た。
【0107】
調製例２－４ コーティング錠剤の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
【0108】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、実験室用せん断粉砕機で粉砕し、５ｍｉｎごとに３ｍｉｎ粉砕し、１０ｍｉｎ粉砕した後レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦５０μｍ（Ｄ９０＝４５．７１μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦５０μｍ（Ｄ９０＝４５．７１μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）のヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠し、胃溶性フィルムコーティングプレミックスでコーティングして規格２０５ｍｇの錠剤を得た。
【0109】
調製例２－５ コーティング錠剤の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
【0110】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけた後、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦１５０μｍ（Ｄ９０＝１４４．５μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦１５０μｍ（Ｄ９０＝１４４．５μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠し、胃溶性フィルムコーティングプレミックスでコーティングして規格２０５ｍｇの錠剤を得た。
【0111】
調製例２－６ コーティングされていない素錠の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 １０％
微結晶性セルロース ２５．５％
ラクトース ５１％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 １０％
微結晶性セルロース ２５．５％
ラクトース ５１％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
【0112】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけた後、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を４～６ｂａｒ、給気圧力を６～７ｂａｒ、供給圧力を５～６ｂａｒ、供給回転数を２００～３００ｒｐｍに設定し、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠して規格２００ｍｇのコーティングされていない錠剤を製造した。
【0113】
調製例２－７ コーティングされていない素錠の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 １０％
微結晶性セルロース ２５．５％
ラクトース ５１％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 １０％
微結晶性セルロース ２５．５％
ラクトース ５１％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
【0114】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけた後、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を４～６ｂａｒ、給気圧力を６～７ｂａｒ、供給圧力を５～６ｂａｒ、供給回転数を２００～３００ｒｐｍに設定し、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠して規格４００ｍｇのコーティングされていない錠剤を製造した。
【0115】
調製例２－８ コーティング錠剤の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
【0116】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を６～７ｂａｒ、給気圧力を７～８ｂａｒ、供給圧力を６～７ｂａｒ、供給回転数を１００～１５０ｒｐｍ粉砕が終了した後、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦１０μｍ
（Ｄ９０＝８．９３μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦１０μｍ（Ｄ９０＝８．９３μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）のヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠し、胃溶性フィルムコーティングプレミックスでコーティングして規格２０５ｍｇの錠剤を得た。
（Ｄ９０＝８．９３μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦１０μｍ（Ｄ９０＝８．９３μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）のヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠し、胃溶性フィルムコーティングプレミックスでコーティングして規格２０５ｍｇの錠剤を得た。
【0117】
調製例３ コーティングされていない素錠の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ４％
微結晶性セルロース ２６．２％
ラクトース ５６．３％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．４８％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ４％
微結晶性セルロース ２６．２％
ラクトース ５６．３％
ヒプロメロース－Ｅ５ ３％
クロスカルメロースナトリウム １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．４８％
【0118】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を６～７ｂａｒ、給気圧力を７～８ｂａｒ、供給圧力を６～７ｂａｒ、供給回転数を１００～１５０ｒｐｍに設定し、粉砕が終了した後、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦１０μｍ（Ｄ９０＝７．４６１μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦１０μｍ（Ｄ９０＝７．４６１μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトース、微結晶性セルロースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であり、そして打錠して規格５００ｍｇの錠剤を製造した。
【0119】
調製例４－１ コーティングされていない素錠の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 １０％
微結晶性セルロース ２４．３％
ラクトース ４８．７％
ヒプロメロース－Ｅ５ １．５％
ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ １５％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 １０％
微結晶性セルロース ２４．３％
ラクトース ４８．７％
ヒプロメロース－Ｅ５ １．５％
ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ １５％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
【0120】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を４～６ｂａｒ、給気圧力を６～７ｂａｒ、供給圧力を５～６ｂａｒ、供給回転数を２００～３００ｒｐｍに設定し、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）を満たす。Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトース、微結晶性セルロース、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水
分≦３．０％であり、そして打錠して規格２００ｍｇの錠剤を製造した。
分≦３．０％であり、そして打錠して規格２００ｍｇの錠剤を製造した。
【0121】
調製例４－２ コーティングされていない素錠の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 １０％
微結晶性セルロース ２７．５％
ラクトース ５５％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２％
ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ ５％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 １０％
微結晶性セルロース ２７．５％
ラクトース ５５％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２％
ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ ５％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
【0122】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を４～６ｂａｒ、給気圧力を６～７ｂａｒ、供給圧力を５～６ｂａｒ、供給回転数を２００～３００ｒｐｍに設定し、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）を満たす。Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトース、微結晶性セルロース、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であり、そして打錠して規格２００ｍｇの錠剤を製造した。
【0123】
調製例４－３ コーティングされていない素錠の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 １０％
微結晶性セルロース ２５．８％
ラクトース ５１．７％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２％
ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 １０％
微結晶性セルロース ２５．８％
ラクトース ５１．７％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２％
ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ １０％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
【0124】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を４～６ｂａｒ、給気圧力を６～７ｂａｒ、供給圧力を５～６ｂａｒ、供給回転数を２００～３００ｒｐｍに設定し、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）を満たす。Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトース、微結晶性セルロース、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、ヒプロメロース－Ｋ４Ｍ及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であり、そして打錠して規格２００ｍｇの錠剤を製造した。
【0125】
調製例５ コーティング錠剤の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．８％
微結晶性セルロース ２５％
ラクトース ５０％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９４％
クロスカルメロースナトリウム ９．８％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス １．９６％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．８％
微結晶性セルロース ２５％
ラクトース ５０％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９４％
クロスカルメロースナトリウム ９．８％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス １．９６％
【0126】
式（ＩＩ）で示される化合物を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を４～６ｂａｒ、給気圧力を６～７ｂａｒ、供給圧力を５～６ｂａｒ、供給回転数を２００～３００ｒｐｍに設定し、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）を満たす。Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１７．８９μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）ヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠し、胃溶性フィルムコーティングプレミックスでコーティングして規格１０２ｍｇの錠剤を得た。
【0127】
調製例６ コーティング錠剤の処方
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
式（ＩＩ）で示される化合物を含む錠剤の処方（質量百分率）：
式（ＩＩ）で示される化合物 ９．７６％
微結晶性セルロース ２４．８８％
ラクトース ４９．７６％
ヒプロメロース－Ｅ５ ２．９３％
クロスカルメロースナトリウム ９．７６％
ステアリン酸マグネシウム ０．４９％
フィルムコーティングプレミックス ２．４４％
【0128】
式（ＩＩ）で示される化合物（結晶形Ｂで存在する）を２０メッシュの篩にかけ、篩にかけた後の原薬を気流粉砕機に加え、粉砕圧力を６～７ｂａｒ、給気圧力を７～８ｂａｒ、供給圧力を６～７ｂａｒ、供給回転数を１００～１５０ｒｐｍに設定し、サンプリングして検出し、レーザー粒度分布計で粒子径分布を測定したところ、粒子径分布が粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１０．０９μｍ）を満たす。粒子径Ｄ９０≦２０μｍ（Ｄ９０＝１０．０９μｍ）の式（ＩＩ）で示される化合物、ラクトースを湿式混合造粒機に加えて撹拌混合し、さらに微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムを加えて撹拌混合し、そして湿式混合造粒機に１０％（質量百分率）のヒプロメロース－Ｅ５水溶液をゆっくり加えて湿式造粒を行い、湿式整粒し、オーブンで乾燥させ、乾燥後の粒子水分≦２．０％であった。次に乾式整粒を行い、得られた乾式整粒後の粒子、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合機で最終混合し、最終混合後の総粒子水分≦３．０％であった。打錠し、胃溶性フィルムコーティングプレミックスでコーティングして規格２０５ｍｇの錠剤を得た。
【0129】
測定例１ インビトロ溶出測定
【0130】
中国薬局方２０１５年版四部通則０９３１第２法に基づき、前記調製例で得られた錠剤の処方に対してインビトロ溶出試験を行い、前記錠剤がｐＨ６．８のリン酸緩衝液における溶出挙動を検出し、ここで、溶出装置がパドル法の装置であり、溶出媒体がｐＨ６．８緩衝液であり、水浴温度が３７．０±０．５℃であり、溶出体積が９００ｍｌであり、回転数が毎分５０回転であり、サンプリング時間が５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎであり、サンプリング体積が５ｍｌであ
り、濾過膜がポリエーテルスルホンフィルターであった。試験結果を以下の表１－１～１－５及び図１～図５に示す。
り、濾過膜がポリエーテルスルホンフィルターであった。試験結果を以下の表１－１～１－５及び図１～図５に示す。
【0131】
【表4】
【0132】
【表5】
【0133】
【表6】
【0134】
【表7】
【0135】
【表8】
【0136】
【表9】
【0137】
測定例２ 安定性測定
調製したサンプルを高温６０℃及び加速（４０℃／７５％ＲＨ）条件で一定時間に入れた後、サンプルについては、中国薬局方２０１５年版四部通則０５１２及び０９３１第２法に基づき、含有量、関連物質及び溶出率を検出し、その安定性を考察した。測定結果を表２－１に示す。
調製したサンプルを高温６０℃及び加速（４０℃／７５％ＲＨ）条件で一定時間に入れた後、サンプルについては、中国薬局方２０１５年版四部通則０５１２及び０９３１第２法に基づき、含有量、関連物質及び溶出率を検出し、その安定性を考察した。測定結果を表２－１に示す。
【0138】
【表10】
【0139】
測定例３ イヌの経口生物学的利用能測定
【0140】
調製したサンプルについて、イヌの経口生物学的利用能の研究を行った。元国家食品薬品監督管理局（ＣＦＤＡ）の薬物非臨床薬物動態研究技術指導原則及び ＩＣＨ Ｍ３（Ｒ２）に基づいて設計し、錠剤規格が２０ｍｇで、１錠／１匹の犬で、設計された時点に従ってサンプルを収集し、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法でサンプル中の有効成分の濃度を検出し、薬物動態パラメータを算出した。具体的な試験内容は以下のとおりであった。
【0141】
動物及び投与：普通グレード７－１４月齢のＢｅａｇｌｅ犬であり、体重が９．５１ｋｇ－１１．１４ｋｇであった。経口投与で、各投与日に一回で投与し、投与時間が８：００～１２：００であり、全ての動物は毎回投与前に一晩をおいて絶食し、投与後に２～３時間絶食し続けるが、総絶食時間が２４時間を超えなかった。
【0142】
採血：前肢静脈採血で、採血時間は各投与日（即ち１日、５日、８日、１２日及び１５日）であった。採血時点は、投与前（０ｈ）、投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ及び２４ｈであった。約１ｍＬの血液をＥＤＴＡ二カリウム塩抗凝固真空採血管に収集した。血液を採取した後、血液を抗凝固剤と十分に混合するために軽く振盪した。血液を採取した後に砕氷に置き、かつ採取後の１ｈ以内に遠心分
離した（４℃、２０００ｇ、１０ｍｉｎ）。遠心分離後、約４００μＬの血漿を褐色プラスチック管に収集して直ちドライアイスを入れた容器に一時的に保存し、続いて超低温冷蔵庫（≦－６５℃）に移行し、遮光して保存した。
離した（４℃、２０００ｇ、１０ｍｉｎ）。遠心分離後、約４００μＬの血漿を褐色プラスチック管に収集して直ちドライアイスを入れた容器に一時的に保存し、続いて超低温冷蔵庫（≦－６５℃）に移行し、遮光して保存した。
【0143】
サンプル分析：ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法でサンプル中の有効成分の濃度を検出し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標） Ｅｘｃｅｌ ２０１３を用いてデータ処理して計算した。血漿中のサンプルの濃度を測定して分析し、その後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアを用いて濃度－時間曲線を描き、非房室モデルに基づいて薬物動態パラメータを算出した。対応する処方の薬物動態パラメータの結果はそれぞれ以下の表３－１、表３－２及び表３－３に示され、同一表における結果が同一バッチで測定して得られたものであり、異なる表における結果が異なるバッチで測定して得られたものであった。
【0144】
【表11】
【0145】
【表12】
【0146】
【表13】
【0147】
以上の表から、処方中の有効成分の異なる粒子径がＢｅａｇｌｅ犬の体内の薬物動態パラメータに異なる影響を与え、例えば、半減期を延長し、又は露出量を低減した。
【0148】
本発明に言及された全ての文献は、本発明において参考として援用されており、各文献が単独で参考として援用されているようである。また、本発明の前記説明内容を読んだ後、当業者は本発明に対して様々な変更又は修正を行うことができ、これらの等価形式は本発明の特許請求の範囲に限定された範囲に含まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】