特許 7478975 チカグレロル活性を逆転させる方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-25

(45)【発行日】2024-05-08

(54)【発明の名称】チカグレロル活性を逆転させる方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240426BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/616 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240426BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61P7/04

A61K47/22

A61K47/26

A61K31/616

A61P43/00 121

【請求項の数】 43

(21)【出願番号】P 2021515473

(86)(22)【出願日】2019-09-20

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-06

(86)【国際出願番号】 US2019052173

(87)【国際公開番号】W WO2020061465

(87)【国際公開日】2020-03-26

【審査請求日】2022-09-15

(31)【優先権主張番号】62/733,892

(32)【優先日】2018-09-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/806,225

(32)【優先日】2019-02-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/836,373

(32)【優先日】2019-04-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】523362652

【氏名又は名称】エスエフジェイ ファーマ エックス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】リー，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】バランス，デイヴィット ジェームス

【審査官】濱田 光浩

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５３５２５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平３－１５４８６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】BUCHANAN A; NEWTON P; PEHRSSON S; ET AL，STRUCTURAL AND FUNCTIONAL CHARACTERIZATION OF A SPECIFIC ANTIDOTE FOR TICAGRELOR，BLOOD，米国，AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY，2015年05月28日，VOL:125, NR:22，PAGE(S):3484 - 3490，http://dx.doi.org/10.1182/blood-2015-01-622928

【文献】Thomas MEYER and Helmuth HILZ，Eur. J. Biochem.，1986年，Vol.155，p.157-165

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｐ ７／０４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

チカグレロル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［７－｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］－５－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール）に関連した出血又は前記出血のリスクを逆転させる方法を、それを必要としている患者において使用するための、チカグレロルに結合する抗体又はその断片を含む医薬組成物であって、前記方法が、前記患者に対し、９ｇ～３６ｇの前記医薬組成物を投与すること、を含み、
前記抗体又はその断片が、
ａ）配列番号５３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号５４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号５５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号５８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号５９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号６０（ＶＬ ＣＤＲ３）；
ｂ）配列番号６３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号６４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号６５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号６８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号６９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号７０（ＶＬ ＣＤＲ３）；並びに
ｃ）配列番号７３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号７４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号７５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号７８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号７９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号８０（ＶＬ ＣＤＲ３）
からなる群から選択される相補性決定領域（ＣＤＲ）の組み合わせを含む医薬組成物。

【請求項2】

配列番号７３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号７４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号７５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号７８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号７９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号８０（ＶＬ ＣＤＲ３）を含む、相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記抗体又はその断片は、配列番号５２及び配列番号５７、配列番号６２及び配列番号６７、並びに配列番号７２及び配列番号７７からなる群より選択される重鎖可変領域（ＶＨ）配列及び軽鎖可変領域（ＶＬ）配列の組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記抗体又はその断片が、配列番号７２及び配列番号７７の重鎖可変領域（ＶＨ）配列及び軽鎖可変領域（ＶＬ）配列の組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記患者は、前記抗チカグレロル抗体又はその断片の投与前にチカグレロルを投与されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記抗体又はその断片はＦａｂである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記用量は約９ｇ～約１８ｇのＦａｂである、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記患者は、前記Ｆａｂを、約９ｇ、約１８ｇ、約２４ｇ、約３０ｇ又は約３６ｇ投与される、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記医薬組成物は前記患者に静脈内投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記医薬組成物は、約１０分から約３６時間かけて静脈内投与される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記医薬組成物は２つ以上のセグメントで投与される、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記第１のセグメントはボーラスである、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記セグメントそれぞれの投与速度は異なる、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記セグメントそれぞれの投与速度は、前記注入の連続するセグメントによって異なる、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記医薬組成物は３つ以上のセグメントで投与され、前記セグメントそれぞれの投与速度は、前記注入の連続するセグメントによって異なる、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記医薬組成物は、以下のスケジュール：１２ｇを１０分かけて注入、続いて１２ｇを６時間かけて注入、続いて１２ｇを１８時間かけて注入、で投与される、請求項６～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗チカグレロル抗体又はその断片、約５ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、約１００ｍＭ～約３００ｍＭのスクロース、及び約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１．０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ｐＨ５．５～６．５）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍＬの抗チカグレロル抗体又はその断片、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、２９０ｍＭのスクロース、及び０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ｐＨ６．０）を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記医薬組成物は、投与のために生理食塩水で希釈される、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記チカグレロル関連出血は、大出血である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記大出血は生命を脅かすものであり、臨床的に重大な障害につながる可能性があり、出血を制御するための手術を必要とし、血液製剤による処置を必要とすることを特徴とするか、又は臨床的に重要なヘモグロビンの低下と関連する急性出血である、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記患者は緊急の手術又は介入を必要とする、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記緊急の手術又は介入は、周術期イベントを経験するリスクと関連した、出血が注意深く制御されない場合に有害手術転帰のある冠動脈バイパス手術、神経外科手術、眼科手術若しくは関節置換手術などの出血の重大なリスク、又は２剤抗血小板療法が術前に行われない場合に血栓症のリスクが高い患者における出血の重大なリスクと関連していることが知られている、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記患者は急性冠症候群（ＡＣＳ）を発症するリスクがあるか、又はそれと診断されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記患者は、心筋梗塞（ＭＩ）、不安定狭心症、安定虚血性心疾患、鎌状赤血球症（小児患者を含む）、心房細動、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、虚血性脳卒中、１つ以上の冠動脈ステント、頸動脈ステント、頭蓋内動脈瘤後のステント、及び血液透析のために作成された動静脈瘻からなる群から選択される疾患を発症するリスクがあるか、又はそれと診断されている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記患者は小児患者である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記小児患者は１８歳未満である、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記小児患者は２歳未満である、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記患者は成人患者である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項30】

前記成人患者は１８～６４歳（両端を含む）である、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

前記患者は６５歳を超えている、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項32】

前記患者は６５～８０歳（両端を含む）である、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項33】

前記患者は、アスピリン（アセチルサリチル酸を投与されている、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記抗体又はその断片の投与は、チカグレロル活性を逆転させる、請求項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項35】

前記抗体又はその断片の投与は、血小板機能を回復させる、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記抗体又はその断片の投与は、血小板凝集能を回復させる、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

前記抗体又はその断片の投与は、血小板凝集能をベースラインの少なくとも８０％まで回復させる、請求項３６に記載の医薬組成物。

【請求項38】

前記抗体又はその断片の投与は、投与後１分～６０分以内に血小板凝集能を回復させる、請求項３６又は３７に記載の医薬組成物。

【請求項39】

前記抗体又はその断片の投与は、投与後５分以内に血小板凝集能を回復させる、請求項３８に記載の医薬組成物。

【請求項40】

前記抗体又はその断片の投与は、血小板凝集能の持続的な回復を提供する、請求項３６又は３７に記載の医薬組成物。

【請求項41】

前記血小板凝集能の回復は、投与後少なくとも１２時間持続する、請求項４０に記載の医薬組成物。

【請求項42】

前記血小板凝集能の回復は、投与後少なくとも１６時間持続する、請求項４１に記載の医薬組成物。

【請求項43】

血小板凝集能の回復は、投与後少なくとも２４時間持続する、請求項４２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、米国仮特許出願第６２／７３３，８９２号（２０１８年９月２０日出願）、米国仮特許出願第６２／８０６，２２５号（２０１９年２月１５日出願）及び米国仮特許出願第６２／８３６，３７３号（２０１９年４月１９日出願）の利益を主張する。これらの各文献の全内容があらゆる目的のために参照により組み込まれる。

【0002】

電子的に提出されたテキストファイルの説明
[0002] 本明細書と共に電子的に提出されたテキストファイルすなわち、配列リストのコンピュータ可読のフォーマットの写し（ファイル名：PHAS_037_01WO_SeqList_ST25.txt、記録日：２０１９年９月２０日、ファイルサイズ：４４キロバイト）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

背景
[0003] 急性冠症候群（ＡＣＳ）は、不安定狭心症及び心筋梗塞、又は心臓発作を含む、心臓への血流の突然の低下に関連する様々な病態をいう。ＡＣＳは、冠動脈に血栓が不適切に形成されることによって起こる。これらの血栓は、血液中にみられる小さなレンズ形の細胞であり、通常、損傷を受けた部位で凝集して出血を止めるのに役立っている血小板で主に構成されている。米疾病予防管理センター（Centers for Disease Control and Prevention）によると、米国では毎年約７９０，０００人が心臓発作を起こしており、先進国では心臓発作が主な死因となっている。

【0004】

[0004] ＡＣＳの主な治療は、既存の血栓の悪化の防止、又はさらなる血栓の形成の抑制のために、抗血小板薬を使用することである。これらの血栓は、心臓で、又は閉塞した冠状動脈に配置して血管を開いたままにするステントで、又は身体の他のどこかで生じ得る。抗血小板薬がなければ、患者は心臓発作の再発、脳卒中及び死亡のリスクが大きく上昇する。ＡＣＳ患者の標準治療は、アスピリンとＰ２Ｙ_１２受容体として知られる血小板上にある特異的受容体の阻害薬を組み合わせる、抗血小板薬２剤併用療法、すなわちＤＡＰＴである。この併用療法は、患者が心臓発作又はＡＣＳの他の症状を発現した後に開始され、血小板凝集及び血栓形成を大きく減少させ、心臓発作の再発、脳卒中及び死亡の頻度を減少させることが示されている。

【0005】

[0005] ＤＡＰＴ療法に使用される抗血小板薬は、ＡＣＳ患者の転帰全般の改善に有効であることが証明されている一方で、血液凝固の抑制は患者の大出血リスクを増大させる。抗血小板療法を受けている患者の出血イベントは自然発生的に、又は損傷や手術の結果として起こり得るが、それらは小出血と大出血に分類される。AstraZenecaが実施した１８，０００人の患者を対象とした臨床試験「血小板阻害と患者転帰（Platelet Inhibition and Patient Outcomes）」、すなわちＰＬＡＴＯ試験では、チカグレロルが、商標名Plavixで市販されている抗血小板薬クロピドグレルよりも、ＡＣＳ患者の心臓発作の再発、脳卒中及び死亡を減少させる効果が優れていることが示された（Wallentin et al. 2009）。しかし、両治療群とも、試験に参加した患者の１１％～１２％が大出血イベントを起こし、患者の５．８％で、これらの大出血イベントは致死的又は生命を脅かすものであった。出血の原因は、治験対象集団において異なっていた。チカグレロル投与患者の約３％では、大出血イベントは自然発生的であり、いかなる医療処置にも関連していなかったが、チカグレロル投与患者の約９％では、冠動脈バイパス手術、すなわちＣＡＢＧなどの処置に関連した大出血が発現した（Wallentin et al. 2009）。治験プロトコルでは、ＣＡＢＧを必要とする患者は手術前の１～３日間チカグレロルの服用を中止することを推奨していたが、チカグレロルを服用した患者のほぼ半数が緊急に手術を必要とし、チカグレロルの効果が消え、正常な血液凝固が回復するまでの最大３日間を待つことができなかった。全体として、治験に参加したＣＡＢＧ患者の最大８０％が手術に関連した大出血又は生命を脅かす出血イベントを経験し、緊急手術を必要とし、チカグレロルのウォッシュアウトまで３日間待つことができなかった患者では、約５０％が致死的又は生命を脅かす出血イベントを経験した（Held et al., 2011）。このリスクの一部は患者の基礎疾患と関連している可能性が高いものの、全体的な出血リスクは抗血小板薬により有意に増加し、チカグレロルに関する現在の米国の処方情報は、手術前５日間のチカグレロル治療の中断を示唆している。

【0006】

[0006] 出血リスクの増加にもかかわらず、抗血小板薬は、静脈内の凝血を防止するために使用される抗凝固薬と共に、その救命効果のために米国で最も広く処方されている薬物のいくつかを示している。これらの部類の薬物はいずれも出血リスクを増大させるが、抗凝固薬については拮抗薬が開発されている。しかし、抗血小板薬については今日まで拮抗薬は存在しない。拮抗薬がない場合、医師の治療の選択肢は限られており、ときに血小板輸血を行うが、この状況での有効性は実証されていない。チカグレロルの抗血小板活性を速やかに逆転させ、正常な凝固を回復させることができれば、大出血の場合のほか、出血に伴う外科的又は他の医学的介入が緊急に必要とされる状況においても、その安全性が高まるであろう。

【0007】

[0007] ＤＡＰＴ療法で処方される３つの経口抗血小板Ｐ２Ｙ_１２受容体拮抗薬は、商標名Plavixで市販されているクロピドグレル、商標名Effientで市販されているプラスグレル、及び商標名Brilinta及びBriliqueで市販されているチカグレロルである。血小板上の標的受容体に永久的に結合して阻害するクロピドグレルやプラスグレルとは異なり、チカグレロルは一過性でＰ２Ｙ_１２受容体に結合し、受容体への速やかなオン・オフを繰り返す。チカグレロルのこの一過性の結合は、チカグレロルに特異的な拮抗薬を開発する無比の機会を提示するが、他の薬物の受容体への永続的な結合は、拮抗薬の開発を妨げる。

【0008】

[0008] チカグレロルはクロピドグレルと比較してより優れた有効性を示していることから、ベストインクラスのＰ２Ｙ_１２抗血小板薬と考えられている。しかし、チカグレロル治療の副作用は、自然出血を引き起こす可能性がある。さらに、その抗血小板活性のために、チカグレロル治療は緊急手術を必要とする患者には危険であり、血液損失の増加につながる可能性がある。

【0009】

[0009] チカグレロルはまた、不安定狭心症患者、安定虚血性心疾患患者、小児患者を含む鎌状赤血球症患者、心房細動患者、冠動脈疾患患者、末梢動脈疾患患者、虚血性脳卒中患者、１つ以上の冠動脈ステントを有する患者、頸動脈ステントを有する患者、頭蓋内動脈瘤後のステントを有する患者、血液透析のために作成された動静脈瘻を有する患者において使用され得る。チカグレロルはまた２型糖尿病患者に使用されることがある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

発明の概要
[0010] 本開示は、高親和性及び特異性でチカグレロルに結合するヒトＦａｂ断片を使用して、チカグレロルの抗血小板活性を逆転させる、チカグレロル活性を逆転させる方法を提供する。

【0011】

[0011] いくつかの態様では、本開示は、それを必要としている患者における、チカグレロルに関連した出血又は前記出血のリスクを逆転させる方法であって、チカグレロル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［７－｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］－５－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール）又はその代謝産物若しくは誘導体に結合する抗体又はその断片を含む医薬組成物の有効量を含む組成物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。

【0012】

[0012] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、以下からなる群から選択される相補性決定領域（ＣＤＲ）の組み合わせを含む：
[0013] ａ）配列番号５３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号５４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号５５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号５８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号５９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号６０（ＶＬ ＣＤＲ３）；
[0014] ａ）配列番号６３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号６４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号６５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号６８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号６９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号７０（ＶＬ ＣＤＲ３）；並びに
[0015] ｃ）配列番号７３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号７４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号７５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号７８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号７９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号８０（ＶＬ ＣＤＲ３）。

【0013】

[0016] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号５２及び配列番号５７、配列番号６２及び配列番号６７、並びに配列番号７２及び配列番号７７からなる群から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）配列及び軽鎖可変領域（ＶＬ）配列の組み合わせを含む。

【0014】

[0017] いくつかの実施形態では、患者は、抗チカグレロル抗体又はその断片の投与の前にチカグレロルが投与されている。

【0015】

[0018] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片はＦａｂであり、患者に約１ｇ～約４８ｇ投与される。いくつかの実施形態では、Ｆａｂの用量は約９ｇ～約１８ｇである。いくつかの実施形態では、患者は、Ｆａｂを約１ｇ、約３ｇ、約９ｇ、約１８ｇ、約２４ｇ、約３０ｇ、約３６ｇ又は約４８ｇ投与される。

【0016】

[0019] いくつかの実施形態では、医薬組成物は患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約１５分から約３６時間かけて静脈内投与される。

【0017】

[0020] いくつかの実施形態では、医薬組成物は２つ以上のセグメントで投与される。いくつかの実施形態では、第１のセグメントはボーラスである。いくつかの実施形態では、セグメントそれぞれの投与速度は異なる。いくつかの実施形態では、セグメントそれぞれの投与速度は、注入の連続するセグメントによって異なる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は３つ以上のセグメントで投与され、セグメントそれぞれの投与速度は、注入の連続するセグメントによって異なる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下のスケジュールで投与される：１２ｇを１０分かけて注入、続いて１２ｇを６時間かけて注入、続いて１２ｇを１８時間かけて注入。

【0018】

[0021] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗チカグレロル抗体又はその断片、約５ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、約１００ｍＭ～約３００ｍＭのスクロース、及び約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１．０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ｐＨ５．５～６．５）を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、１００ｍｇ／ｍＬの抗チカグレロル抗体又はその断片、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、２９０ｍＭのスクロース、及び０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ｐＨ６．０）を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、投与のために等張生理食塩水で希釈される。

【0019】

[0022] いくつかの実施形態では、チカグレロル関連出血は大出血である。いくつかの実施形態では、大出血は生命を脅かすものであり、臨床的に重大な障害につながる可能性があり、出血を制御するための手術を必要とし、血液製剤による処置を必要とすることを特徴とするか、又は臨床的に重要なヘモグロビンの低下と関連する急性出血である。いくつかの実施形態では、患者は手術又は介入を必要とする。いくつかの実施形態では、患者は緊急の手術又は介入を必要とする。いくつかの実施形態では、緊急の手術又は介入は、周術期イベントを経験するリスクと関連した、出血が注意深く制御されない場合に有害手術転帰のある冠動脈バイパス手術、神経外科手術、眼科手術若しくは関節置換手術などの出血の重大なリスク、又は２剤抗血小板療法が術前に行われない場合に血栓症のリスクが高い患者における出血の重大なリスクと関連していることが知られている。いくつかの実施形態では、患者は、出血の重大なリスクに関連することが知られている待機的手術又は介入を必要としている。いくつかの実施形態では、患者は急性冠症候群（ＡＣＳ）を発症するリスクがあるか、又はそれと診断されている。いくつかの実施形態では、患者は、心筋梗塞（ＭＩ）、不安定狭心症、安定虚血性心疾患、鎌状赤血球症（小児患者を含む）、心房細動、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、虚血性脳卒中、１つ以上の冠動脈ステント、頸動脈ステント、頭蓋内動脈瘤後のステント、及び血液透析のために作成された動静脈瘻からなる群から選択される疾患を発症するリスクがあるか、又はそれと診断されている。

【0020】

[0023] いくつかの実施形態では、患者は小児患者である。いくつかの実施形態では、小児患者は１８歳未満である。いくつかの実施形態では、小児患者は２歳未満である。

【0021】

[0024] いくつかの実施形態では、患者は成人患者である。いくつかの実施形態では、成人患者は１８～６４歳（両端を含む）である。いくつかの実施形態では、患者は６４歳を超えている。いくつかの実施形態では、患者は６５～８０歳（両端を含む）である。

【0022】

[0025] いくつかの実施形態では、患者は、アスピリン（アセチルサリチル酸）を投与されている。

【0023】

[0026] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片の投与は、チカグレロル活性を逆転させる。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片の投与は、血小板機能を回復させる。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片の投与は、血小板凝集能を回復させる。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片の投与は、血小板凝集能をベースラインの少なくとも８０％まで回復させる。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片の投与は、投与後１分～６０分以内に血小板凝集能を回復させる。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片の投与は、投与後５分以内に血小板凝集能を回復させる。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片の投与は、血小板凝集能の持続的な回復を提供する。いくつかの実施形態では、血小板凝集能の回復は投与後少なくとも１２時間持続する。いくつかの実施形態では、血小板凝集能の回復は投与後少なくとも１６時間持続する。いくつかの実施形態では、血小板凝集能の回復は投与後少なくとも２４時間持続する。

【0024】

[0027] いくつかの実施形態では、患者は、チカグレロル、及び患者のチカグレロル曝露に影響を及ぼす１つ以上の追加の薬物が投与されている。いくつかの実施形態では、患者は、チカグレロル、及びシトクロムＰ４５０アイソフォーム３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）の活性を阻害し、チカグレロルへの曝露の増加に導く１つ以上の追加の薬物が投与されている。いくつかの実施形態では、患者は、チカグレロル、及びＣＹＰ３Ａの活性を誘導し、チカグレロルへの曝露の減少に導く１つ以上の追加の薬物が投与されている。

【0025】

[0028] いくつかの実施形態では、患者はチカグレロルを過量摂取している。

【図面の簡単な説明】

【0026】

図面の簡単な説明

【図1】[0029]チカグレロル及びチカグレロルの代謝産物の構造を示す。

【図2】[0030]コホート４における平均血小板凝集抑制率（ＩＰＡ）を示す。１ｇのＰＢ２４５２の静脈内投与はチカグレロル作用を逆転させない。

【図3】[0031]コホート４及び６における平均血小板凝集抑制率（ＩＰＡ）を示す。３ｇ又は９ｇのＰＢ２４５２を３０分かけて静脈内投与すると、３０分までに血小板機能は完全回復する。

【図4】[0032]コホート７における血小板凝集抑制率（ＩＰＡ）を示す。ＰＢ２４５２の投与は、１６時間のチカグレロル逆転を引き起こす。

【図5】[0033]コホート８，９及び１０における血小板凝集抑制率（ＩＰＡ）を示す。ＰＢ２４５２の投与は、約２４時間のチカグレロル逆転を引き起こす。

【図6A】[0034]例示的な登録のフローチャートを示す。健常な被験者をスクリーニングし、示されたフロー図に従って無作為化した。各用量コホートに対して全コホートが無作為化されていることを保証するため、各コホート登録前に過剰な被験者をスクリーニングした（Ａ）。

【図6B】[0034]例示的な試験のフローチャートを示す。健常な被験者をスクリーニングし、示されたフロー図に従って無作為化した。被験者の入院、無作為化及び退院スケジュールを示す（Ｂ）。

【図7A】[0035]チカグレロル逆転の開始及び持続時間を示す。ＰＢ２４５２を漸増用量で３０分間静脈内投与したＰＢ２４５２群及びプラセボ群（コホート４～６）においてＬＴＡによる測定で観察された血小板凝集の増加を示す（Ａ）。－４８時間の時点は、チカグレロルの投与前の血小板凝集率を示す。

【図7B】[0035]チカグレロル逆転の開始及び持続時間を示す。コホート７～１０の被験者には、固定用量の１８ｇのＰＢ２４５２を、コホート７、８及び９／１０でそれぞれ８時間、１２時間及び１６時間の注入時間で投与した（Ｂ）。－４８時間の時点は、チカグレロルの投与前の血小板凝集率を示す。

【図8A】[0036]VerifyNowによるチカグレロル逆転の開始及び持続時間を示す。ＰＢ２４５２（白抜きマーカー）又はプラセボ（黒丸）を投与したコホート７～１０の被験者について、ＰＢ２４５２（又はプラセボ）注入前後の複数の時点で測定した平均血小板機能分析を示す。時間０は、チカグレロルによる前処置の４８時間後で、ＰＢ２４５２の注入前の平均血小板機能を示す。VerifyNowにより測定された平均血小板凝集（ＰＲＵ）を（Ａ）に示す。

【図8B】[0036]ＶＡＳＰ ＥＬＩＳＡによるチカグレロル逆転の開始及び持続時間を示す。ＰＢ２４５２（白抜きマーカー）又はプラセボ（黒丸）を投与したコホート７～１０の被験者について、ＰＢ２４５２（又はプラセボ）注入前後の複数の時点で測定した平均血小板機能分析を示す。時間０は、チカグレロルによる前処置の４８時間後で、ＰＢ２４５２の注入前の平均血小板機能を示す。平均ＶＡＳＰ ＥＬＩＳＡ ＰＲＩを（Ｂ）に示す。

【図9A】[0037]ＬＴＡ及びVerifyNowにより測定された血小板機能アッセイ間の相関分析を示す。（Ａ）では、ＬＴＡで測定された凝集とVerifyNow ＰＲＵとの間でピアソン及びスピアマンの相関分析を行った（Ａ）。全ての時点を含めた。ｒ値は相関係数を示す。すべての解析でＰ＜０．０００１。

【図9B】[0037]ＬＴＡ及びＶＡＳＰ ＥＬＩＳＡにより測定された血小板機能アッセイ間の相関分析を示す。ＬＴＡで測定された凝集とＶＡＳＰ ＥＬＩＳＡ ＰＲＩとの間でピアソン及びスピアマンの相関分析を行った（Ｂ）。全ての時点を含めた。ｒ値は相関係数を示す。すべての解析でＰ＜０．０００１。

【図9C】[0037] VerifyNow及びＶＡＳＰ ＥＬＩＳＡにより測定された血小板機能アッセイ間の相関分析を示す。VerifyNow ＰＲＵとＶＡＳＰ ＥＬＩＳＡ ＰＲＩとの間でピアソン及びスピアマンの相関分析を行った（Ｃ）。全ての時点を含めた。ｒ値は相関係数を示す。すべての解析でＰ＜０．０００１。

【図10A】[0038]ＰＢ２４５２投与後の正常な血小板機能の正常化を示す。ＰＢ２４５２によって得られた逆転の程度を、ＰＢ２４５２後の複数の時点での血小板機能を、チカグレロルによる前処置前（－４８時間）の全被験者で評価したベースライン血小板機能と比較することによって評価した。ＬＴＡで評価した血小板凝集では、逆転後の正常な血小板機能は、点線で示すように、ベースライン血小板凝集能の８０％以上であると認められた（Ａ）。

【図10B】[0038]ＰＢ２４５２投与後の正常な血小板機能の正常化を示す。ＰＢ２４５２によって得られた逆転の程度を、ＰＢ２４５２後の複数の時点での血小板機能を、チカグレロルによる前処置前（－４８時間）の全被験者で評価したベースラインの血小板機能と比較することによって評価した。VerifyNow血小板反応度ユニット（ＰＲＵ）では、逆転後の正常な血小板機能は、点線で示すように、１８０ＰＲＵ以上であると認められた（Ｂ）。

【図10C】[0038]ＰＢ２４５２投与後の正常な血小板機能の正常化を示す。ＰＢ２４５２によって得られた逆転の程度を、ＰＢ２４５２後の複数の時点での血小板機能をチカグレロルによる前処置前（－４８時間）の全被験者で評価したベースラインの血小板機能と比較することによって評価した。ＶＡＳＰ血小板反応性指標（ＰＲＩ）で測定したＰ２Ｙ１２受容体シグナル伝達では、逆転後の正常な血小板機能は、点線で示すように、ベースラインＰＲＩの８０％以上であると認められた（Ｃ）。

【図11A】[0039]ＰＢ２４５２の薬物動態を示す。コホート４、５及び６におけるＰＢ２４５２の漸増用量の経時的な血中薬物濃度を示す（Ａ）。

【図11B】[0039]チカグレロルの薬物動態を示す。コホート４、５及び６における総チカグレロルの経時的な血中薬物濃度を示す（Ｂ）。

【図11C】[0039]ＰＢ２４５２の薬物動態を示す。コホート７～１０におけるＰＢ２４５２の固定用量１８ｇの経時的な血中薬物濃度を示す（Ｃ）。

【図11D】[0039]チカグレロルの薬物動態を示す。コホート７～１０における総チカグレロルの経時的な血中薬物濃度を示す（Ｄ）。

【図12A】[0040]低用量ＡＤＰによる血小板凝集率を示す。５μＭのＡＤＰをＰ２Ｙ_１２アゴニストとして用いてＬＴＡにより測定したコホート７～１０の平均血小板凝集率データを示す（Ａ）。

【図12B】[0040]低用量ＡＤＰによる血小板凝集率を示す。２０μＭのＡＤＰをＰ２Ｙ_１２アゴニストとして用いたコホート７～１０の平均血小板凝集率データを示す（Ｂ）。

【発明を実施するための形態】

【0027】

詳細な説明
[0041] チカグレロルは、血小板上のＰ２Ｙ_１２受容体に結合し、それによって、アデノシン二リン酸、すなわちＡＤＰが、血小板凝集を引き起こすのを妨げることで作用する。チカグレロルは、Ｐ２Ｙ_１２受容体に一時的に結合し、オン・オフを繰り返し、チカグレロルに結合するヒトＦａｂ断片であるＰＢ２４５２などの抗チカグレロル剤を、遊離チカグレロルに結合させ、それによって受容体に対するチカグレロルの作用を妨げ、血液循環からチカグレロルが除去されるのを可能にする。チカグレロルがＰＢ２４５２に結合するか又は除去されると、ＡＤＰは再びＰ２Ｙ_１２受容体に結合し、血小板凝集を誘導することができる。

【0028】

抗チカグレロル剤
[0042] いくつかの態様では、本開示は、チカグレロル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［７－｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］－５－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール）又はその代謝産物若しくは誘導体に結合する薬剤を提供する。

【0029】

[0043] いくつかの実施形態では、チカグレロル及び／又はその代謝産物は図１に示されている。いくつかの実施形態では、チカグレロル代謝産物は活性代謝産物である。

【0030】

[0044] いくつかの態様では、チカグレロル及び／又はその代謝産物に結合する薬剤は、抗体又はその断片である。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、シングルドメイン抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、一本鎖ダイアボディ、抗体ミメティック、抗体可変ドメイン、ラクダ科動物抗体（Ｖ_ＨＨ又はナノボディとしても知られる）から選択されるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体はｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片はＦａｂを含む。いくつかの実施形態では、抗体ミメティックは、アドネクチン分子、アフィボディ分子、アフィリン分子、アフィマー分子、アフィチン分子、アルファボディ分子、アンチカリン分子、アプタマー分子、アルマジロリピートタンパク質分子、アトリマー分子、アビマー分子、設計アンキリンリピートタンパク質分子（ＤＡＲＰｉｎ）分子、フィノマー分子、ノッティン分子、ノッティン分子、クニッツドメインインヒビター分子、モノボディ、ナノクランプ（nanoCLAMP）分子、又はナノフィチン分子である。

【0031】

[0045] 上記態様及び実施形態のさらなる実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号２、配列番号１２、配列番号２２、配列番号３２、配列番号４２、配列番号５２、配列番号６２及び配列番号７２からなる群から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）配列；並びに配列番号７、配列番号１７、配列番号２７、配列番号３７、配列番号４７、配列番号５７、配列番号６７及び配列番号７７からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２及び配列番号７、配列番号１２及び配列番号１７、配列番号２２及び配列番号２７、配列番号３２及び配列番号３７、配列番号４２及び配列番号４７、配列番号５２及び配列番号５７、配列番号６２及び配列番号６７、並びに配列番号７２及び配列番号７７からなる群から選択されるＶＨ配列及びＶＬ配列の組み合わせを含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号５２及び配列番号５７、配列番号６２及び配列番号６７、並びに配列番号７２及び配列番号７７からなる群から選択されるＶＨ及びＶＬの組み合わせを含む。

【0032】

[0046] 上記態様及び実施形態のさらなる実施形態では、抗体又はその断片は、重鎖可変領域並びに軽鎖可変領域のフレームワーク領域（ＦＲ）並びに相補性決定領域（ＣＤＲ）１、２及び３を含む。ここで、重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列は、配列番号３（ＣＤＲ１）、配列番号４（ＣＤＲ２）及び配列番号５（ＣＤＲ３）；配列番号１３（ＣＤＲ１）、配列番号１４（ＣＤＲ２）及び配列番号１５（ＣＤＲ３）；配列番号２３（ＣＤＲ１）、配列番号２４（ＣＤＲ２）及び配列番号２５（ＣＤＲ３）；配列番号３３（ＣＤＲ１）、配列番号３４（ＣＤＲ２）及び配列番号３５（ＣＤＲ３）；配列番号４３（ＣＤＲ１）、配列番号４４（ＣＤＲ２）及び配列番号４５（ＣＤＲ３）；配列番号５３（ＣＤＲ１）、配列番号５４（ＣＤＲ２）及び配列番号５５（ＣＤＲ３）；配列番号６３（ＣＤＲ１）、配列番号６４（ＣＤＲ２）及び配列番号６５（ＣＤＲ３）、又は配列番号７３（ＣＤＲ１）、配列番号７４（ＣＤＲ２）及び配列番号７５（ＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列は、配列番号８（ＣＤＲ１）、配列番号９（ＣＤＲ２）及び配列番号１０（ＣＤＲ３）；配列番号１８（ＣＤＲ１）、配列番号１９（ＣＤＲ２）及び配列番号２０（ＣＤＲ３）；配列番号２８（ＣＤＲ１）、配列番号２９（ＣＤＲ２）及び配列番号３０（ＣＤＲ３）；配列番号３８（ＣＤＲ１）、配列番号３９（ＣＤＲ２）及び配列番号４０（ＣＤＲ３）；配列番号４８（ＣＤＲ１）、配列番号４９（ＣＤＲ２）及び配列番号５０（ＣＤＲ３）；配列番号５８（ＣＤＲ１）、配列番号５９（ＣＤＲ２）及び配列番号６０（ＣＤＲ３）；配列番号６８（ＣＤＲ１）、配列番号６９（ＣＤＲ２）及び配列番号７０（ＣＤＲ３）、又は配列番号７８（ＣＤＲ１）、配列番号７９（ＣＤＲ２）及び配列番号８０（ＣＤＲ３）を含む。さらなる実施形態では、抗体は、配列番号５３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号５４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号５５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号５８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号５９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号６０（ＶＬ ＣＤＲ３）；配列番号６３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号６４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号６５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号６８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号６９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号７０（ＶＬ ＣＤＲ３）；並びに配列番号７３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号７４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号７５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号７８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号７９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号８０（ＶＬ ＣＤＲ３）からなる群から選択されるＣＤＲ領域の組み合わせを含む。

【0033】

[0047] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号７３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号７４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号７５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号７８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号７９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号８０（ＶＬ ＣＤＲ３）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号７２及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、配列番号７２及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む抗体又はその断片は、ＰＢ２４５２（ＭＥＤＩ２４５２）である。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号８１を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、ＶＨ領域及びＣＨ領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、ＶＨ領域及びＣＨ１領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号７２及びＣＨ１領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号８４の核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、ＶＬ及びＣＬ領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号７７及びＣＬ領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号８６の核酸配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、配列番号８３及び配列番号８５のアミノ酸配列を含む抗体又はその断片は、ＰＢ２４５２（ＭＥＤＩ２４５２）である。

【0034】

[0048] いくつかの実施形態では、本開示の抗体又はその断片は、天然変異又はヒト操作による１つ以上のアミノ酸の置換、欠失又は付加を含む。示されているように、変化は、抗体又はその断片のフォールディング又は活性に有意に影響しない保存的アミノ酸置換などの軽微な性質のものであることが好ましい。

【0035】

[0049] 本開示は、本明細書に記載されるＶＨドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメイン及びＶＬ ＣＤＲの変異体（誘導体を含む）を含むか、或いはそれらからなる抗体又はその断片を提供し、これらの抗体は、チカグレロル又はその誘導体若しくは代謝産物に免疫特異的に結合する。当業者に知られている標準的な技術を使用して、本開示の分子をコードするヌクレオチド配列に、例えば、アミノ酸置換を生じる部位特異的変異誘発及びＰＣＲ媒介変異誘発を含む変異を導入することができる。好ましくは、変異体（誘導体を含む）は、参照ＶＨドメイン、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬドメイン、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、又はＶＬＣＤＲ３に対して、５０未満のアミノ酸置換、４０未満のアミノ酸置換、３０未満のアミノ酸置換、２５未満のアミノ酸置換、２０未満のアミノ酸置換、１５未満のアミノ酸置換、１０未満のアミノ酸置換、５未満のアミノ酸置換、４未満のアミノ酸置換、３未満のアミノ酸置換、又は２未満のアミノ酸置換をコードする。特定の実施形態では、変異体はＶＨＣＤＲ３の置換をコードする。好ましい実施形態では、変異体は、１つ以上の予測される非必須アミノ酸残基に保存的アミノ酸置換を有する。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。類似の電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。或いは、変異は、例えば、飽和変異誘発によって、コード配列の全部又は一部に沿って無作為に導入され得、及び得られた変異体は、活性（例えば、チカグレロル又はその誘導体又は代謝産物に結合する能力）を保持する変異体を同定するために、生物学的活性についてスクリーニングすることができる。変異誘発に続いて、コードされたタンパク質をルーチン的に発現させることができ、コードされたタンパク質の機能的及び／又は生物学的活性（例えば、チカグレロル又はその誘導体若しくは代謝産物に免疫特異的に結合する能力）を、本明細書に記載の技術を使用して、又は当該技術分野で知られるルーチン的な改変技術によって決定することができる。

【0036】

[0050] 別の実施形態では、チカグレロル、誘導体、又はその代謝産物に免疫特異的に結合する本開示の抗体又はその断片は、ＶＬドメインのいずれか１つに対し少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、又はそれからなる。別の実施形態では、チカグレロル、誘導体、又はその代謝産物に免疫特異的に結合する本開示の抗体は、ＶＬ ＣＤＲのいずれか１つに対し少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、又はそれからなる。別の実施形態では、チカグレロル、誘導体、又はその代謝産物に免疫特異的に結合する本開示の抗体は、ＶＬ ＣＤＲ３のいずれか１つに対し少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、又はそれからなる。これらの抗体をコードする核酸分子もまた、本開示に包含される。

【0037】

[0051] 別の実施形態では、チカグレロル、誘導体、又はその代謝産物に免疫特異的に結合する本開示の抗体又はその断片は、ＶＨドメインのいずれか１つに対し少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、又はそれからなる。別の実施形態では、チカグレロル、誘導体、又はその代謝産物に免疫特異的に結合する本開示の抗体は、ＶＨ ＣＤＲのいずれか１つに対し少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、又はそれからなる。別の実施形態では、チカグレロル、誘導体、又はその代謝産物に免疫特異的に結合する本開示の抗体は、ＶＨ ＣＤＲ３のいずれか１つに対し少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、又はそれからなる。これらの抗体をコードする核酸分子もまた、本開示に包含される。

【0038】

[0052] ＰＢ２４５２は、チカグレロル及びＴＡＭに特異的に結合する組換えヒトＩｇＧ１λモノクローナルＦａｂ抗体断片である。ＰＢ２４５２は、可変重鎖又は可変軽鎖の相補性決定領域３中のアミノ酸を無作為化し、続いてアフィニティー選択及びスクリーニングすることによって作製したライブラリーから、ファージディスプレイを用いてヒト抗チカグレロル抗体を最適化することによって得られた。米国特許出願公開第２０１６／０１３０３６６号を参照されたい。この文献は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＰＢ２４５２は大腸菌（E.coli）細胞において産生され、大腸菌（E.coli）細胞を、４段階クロマトグラフィープロセスを用いて精製される。

【0039】

[0053] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、チカグレロルに結合し、チカグレロル及びＴＡＭの抗血小板凝集活性を中和し、その結果として、チカグレロル及びＴＡＭの存在下でＡＤＰ誘導性血小板凝集を回復させる。

【0040】

[0054] いくつかの実施形態では、対象における抗体又はその断片の終末相半減期は、チカグレロル及びＴＡＭの終末相半減期とほぼ同じである。いくつかの実施形態では、抗体の終末相半減期は約４～２４時間（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４時間）である。いくつかの実施形態では、終末相半減期は約４～１２時間（例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間）である。いくつかの実施形態では、対象における終末相半減期は約６～９時間である。いくつかの実施形態では、対象における終末相半減期は約６～７時間である。いくつかの実施形態では、終末相半減期は約６．９時間である。

【0041】

[0055] いくつかの実施形態では、対象における抗体又はその断片の分布相半減期は、チカグレロル及びＴＡＭの分布相半減期とほぼ同じである。いくつかの実施形態では、分布相半減期は約０．１～２時間（例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９又は２時間）である。いくつかの実施形態では、分布相半減期は約０．１～１時間（例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９又は１．０時間）である。いくつかの実施形態では、分布相半減期は約０．８９時間である。

【0042】

[0056] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、活性の迅速な開始を提供する。例えば、実施形態において、抗体の開始までの時間、又はチカグレロル及びＴＡＭ媒介血小板抑制を中和する時間は、約５～１２０分、又は約５～６０分である。いくつかの実施形態では、開始までの時間は６０分未満である。いくつかの実施形態では、開始までの時間は約３０分である。いくつかの実施形態では、開始までの時間は約３０分未満である。いくつかの実施形態では、開始までの時間は約１０分未満である。いくつかの実施形態では、開始までの時間は約５分未満である。

【0043】

[0057] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、チカグレロル及びＴＡＭ活性の持続的な阻害を提供する。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片によるチカグレロル及びＴＡＭ活性の阻害は、約２～約４８時間（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７又は４８時間）持続する。いくつかの実施形態では、チカグレロル及びＴＡＭ活性の持続的な阻害は、用量依存性である。いくつかの実施形態では、チカグレロル及びＴＡＭ活性の持続的な抑制は、ＩＶ注入前のボーラスで投与される用量に依存する。いくつかの実施形態では、チカグレロル及びＴＡＭ活性の持続的な抑制は、ＩＶ注入で投与される用量に依存する。

【0044】

[0058] いくつかの実施形態では、本開示の抗体又はその断片は、チカグレロル及びＴＡＭ活性の迅速な阻害（例えば、投与の５分以内）及び持続的な阻害（例えば、２４又は４８時間まで）の両方を示す。

【0045】

[0059] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、最後のチカグレロル投与の直後に、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、最後のチカグレロル投与から約１時間～１２０時間以内に、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、最後のチカグレロル投与から約１時間～７２時間以内に、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、約１時間～２４時間（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４時間）以内に、それを必要とする対象に投与される。

【0046】

[0060] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、例えば、抗体を投与された対象が処方されたチカグレロル療法を再開し得るように、活性の迅速な消失を提供するＰＫ／ＰＤプロファイルを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体を（例えば、ｉ．ｖ．注入によって）投与された対象は、抗体の投与後６時間以内にチカグレロル療法を受けるか、又は再開し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体又はその断片を（例えば、ｉ．ｖ．注入によって）投与された対象は、抗体の投与後１２時間以内にチカグレロル療法を受けるか、又は再開し得る。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される抗体を（例えば、ｉ．ｖ．注入によって）投与された対象は、抗体の投与後２４時間以内にチカグレロル療法を受けるか、又は再開し得る。

【0047】

ＰＢ２４５２活性
[0061] 理論に束縛されるものではないが、ＰＢ２４５２はＰ２Ｙ_１２受容体に対するチカグレロルの親和性よりも１００倍強い親和性でチカグレロルに結合する。この高い親和性によって、ＰＢ２４５２は遊離チカグレロルに結合することが可能になり、チカグレロルの作用の迅速な逆転及び血小板活性の回復をもたらす。

【0048】

[0062] チカグレロル開発の化学的出発点はアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）であり、チカグレロルはアデノシン様コアを保持している。チカグレロル及びチカグレロル活性代謝産物（ＴＡＭ）に対するＰＢ２４５２の特異性を確認するため、ＡＴＰ、ＡＤＰ、及びアデノシンへの結合を評価した。ＰＢ２４５２特異性をさらに確認するために、市販の薬物の構造データベースを、チカグレロルと構造的類似性を有する分子について調べた。このインシリコ解析から、１２種の化合物のパネルを選択した（フェノフィブラート、ニルバジピン、シロスタゾール、ブクラデシン、レガデノソン、シクロチアジド、シフルトリン、ロバスタチン、リネゾリド、シンバスタチン、カングレロール及びパントプラゾール）。ＰＢ２４５２の選択性は、ビオチン化チカグレロルへのＰＢ２４５２の競合結合によって決定した。ビオチン化チカグレロルへのＰＢ２４５２結合の阻害は、ＡＴＰでも、ＡＤＰでも、アデノシンでも、１２の構造的に関連する化合物でも認められなかった。したがって、ＰＢ２４５２は、チカグレロル及びＴＡＭに対して高い親和性と選択性で結合する。

【0049】

[0063] いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片は、チカグレロル又はＴＡＭ活性を逆転し、予防し、阻害し、又は低下させる。いくつかの実施形態では、このチカグレロル又はＴＡＭの活性は、ＡＤＰ誘発血小板凝集の減少及び／又はＰ２Ｙ_１２受容体への結合から選択されるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片の投与は、ＡＤＰ誘発血小板凝集及び／又はＰ２Ｙ_１２受容体への結合を回復させる。いくつかの実施形態では、ＡＤＰ誘発血小板凝集及び／又はＰ２Ｙ_１２受容体への結合を回復させる抗チカグレロル抗体は、ＰＢ２４５２である。米国特許出願公開第２０１６／０１３０３６６号を参照されたい。この文献は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0050】

治療方法
[0064] いくつかの態様では、本開示は、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物を、必要とする対象に投与することを含む、チカグレロル又はＴＡＭ活性を逆転し、阻害し、低下させ、又は予防する方法を提供する。チカグレロル又はＴＡＭ活性の逆転、阻害、低下、又は予防は、例えば、血液サンプル中の遊離又は全チカグレロルを測定することを含む、当該技術分野で知られる任意の方法によって測定され得る。

【0051】

[0065] いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の投与は、血小板凝集能を回復させる。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の投与は、Ｐ２Ｙ_１２受容体へのチカグレロル又はＴＡＭの結合を阻害する。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片は、ＰＢ２４５２である。

【0052】

[0066] いくつかの態様では、本開示は、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物を、必要とする対象に投与することを含む、血小板凝集能を回復させる方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物を、必要とする対象に投与することを含む、チカグレロル投与患者における失血を減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物の投与により患者のチカグレロル関連出血が抑制される。

【0053】

[0067] いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、患者の身体からチカグレロル及び／又はＴＡＭが除去される。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、患者の血液中のチカグレロル及び／又はＴＡＭが減少する。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、チカグレロル及び／又はＴＡＭのベースライン量と比較して、患者の血液中のチカグレロルの量が約１００％～約５％減少する。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、チカグレロル及び／又はＴＡＭのベースライン量と比較して、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％又は約５％、患者の血清中のチカグレロルの量が減少する。

【0054】

[0068] いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、患者の身体中の遊離チカグレロル及び／又はＴＡＭの量が減少する。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、患者の血液中の遊離チカグレロル及び／又はＴＡＭの量が減少する。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、チカグレロル及び／又はＴＡＭのベースライン量と比較して、患者の血液中の遊離チカグレロル及び／又はＴＡＭの量が約１００％～約１５％減少する。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、チカグレロル及び／又はＴＡＭのベースライン量と比較して、患者の血液中の遊離チカグレロル及び／又はＴＡＭの量が、約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％又は約５％減少する。いくつかの実施形態では、チカグレロル又はＴＡＭ活性は、約１時間～約２日間、逆転、阻害、低下又は予防される。いくつかの実施形態では、チカグレロル又はＴＡＭの活性は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約３６時間又は約４８時間にわたって逆転、阻害、低下又は予防される。いくつかの実施形態では、この逆転、阻害、低下又は予防は、本明細書に開示される時点で観察される。

【0055】

[0069] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の投与により、対象におけるチカグレロル又はＴＡＭの活性が、未投与の対象と比較して、逆転、阻害、低下又は予防される。いくつかの実施形態では、チカグレロル又はＴＡＭの活性は、未投与の対象における活性と比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％、又は約１００％、逆転、阻害、低下又は予防される。いくつかの実施形態では、この逆転、阻害、低下又は予防は、本明細書中に開示される時点で観察される。

【0056】

[0070] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の投与により、対象の血小板凝集の抑制が、チカグレロルに対する処置がなされていない対象と比較して、逆転する。いくつかの実施形態では、血小板凝集抑制率は、チカグレロルに対する処置がなされていない対象における血小板凝集抑制率と比較して、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％、又は約１００％逆転する。いくつかの実施形態では、この血小板凝集抑制率の逆転は、本明細書中に開示される時点で観察される。

【0057】

[0071] いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の対象への投与により、患者の血液における血小板凝集能が回復する。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、正常な血小板凝集のベースラインレベルと比較して、患者の血液における血小板凝集能が約１００％～約１５％まで回復する。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、患者の血液における血小板凝集能が、正常な血小板凝集能のベースラインレベルの約１００％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％又は約５％まで回復する。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与により、正常な血小板凝集能のベースラインレベルと比較して、患者の血液における血小板凝集能が、約８０％以上にまで回復する。いくつかの実施形態では、血小板凝集能は、投与後約１時間～約２日で、正常な血小板凝集能のベースラインレベルの少なくとも８０％まで回復する。いくつかの実施形態では、血小板凝集能は、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約３６時間又は約４８時間で回復する。いくつかの実施形態では、この回復は、本明細書中に開示される時点で観察される。

【0058】

[0072] いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の対象への投与は、VerifyNow Ｐ２Ｙ_１２（VerifyNow PRUTestとしても知られる）アッセイ法（Accriva/Instrumentation Laboratory、San Diego CA）により測定される患者の血液の血小板凝集能を回復させる。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与は、患者の血液の血小板凝集能を、VerifyNowによる測定で、約５０～約２５０の血小板反応度ユニット（ＰＲＵ）にまで回復させる。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与は、患者の血液の血小板凝集能を、VerifyNowによる測定で、約２５０血小板反応度ユニット（ＰＲＵ）にまで、約２４０ＰＲＵにまで、約２３０ＰＲＵにまで、約２２０ＰＲＵにまで、約２１０ＰＲＵにまで、約２００ＰＲＵにまで、約１９０ＰＲＵにまで、約１８０ＰＲＵにまで、約１７０ＰＲＵにまで、約１６０ＰＲＵにまで、約１５０ＰＲＵにまで、約１４０ＰＵにまで、約１３０ＰＲＵにまで、約１２０ＰＲＵにまで、約１１０ＰＲＵにまで、約１００ＰＲＵにまで、約９０ＰＲＵにまで、約８０ＰＲＵにまで、約７０ＰＲＵにまで、約６０ＰＲＵにまで、約５０ＰＲＵにまで回復させる。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与は、患者の血液の血小板凝集能を少なくとも１８０ＰＲＵにまで回復させる。いくつかの実施形態では、血小板凝集能は、投与後約１時間～約２日で少なくとも１８０ＰＲＵにまで回復する。いくつかの実施形態では、血小板凝集能は、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約３６時間又は約４８時間で、少なくとも１８０ＰＲＵにまで回復する。いくつかの実施形態では、この回復は、本明細書中に開示される時点で観察される。

【0059】

[0073] いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の対象への投与は、血管拡張因子刺激リン酸化タンパク質（ＶＡＳＰ）法により測定される患者の血液の血小板凝集能を回復させる。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与は、患者の血液の血小板凝集能を、ＶＡＳＰによる測定で、約５０～約１５０％のベースライン血小板反応性指標（ＰＲＩ）にまで回復させる。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の必要とする対象への投与は、患者の血液の血小板凝集能を、ＶＡＳＰによる測定で、約１５０％のベースライン血小板反応性指数（ＰＲＩ）にまで、約１４０％のベースラインＰＲＩにまで、約１３０％のベースラインＰＲＩにまで、約１２０％のベースラインＰＲＩにまで、約１１０％のベースラインＰＲＩにまで、約１００％のベースラインＰＲＩにまで、約９０％のベースラインＰＲＩにまで、約８０％のベースラインＰＲＩにまで、約７０％のベースラインＰＲＩにまで、約６０％のベースラインＰＲＩにまで、約５０％のベースラインＰＲＩにまで回復させる。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片を含む医薬組成物の、必要とする対象への投与は、患者の血液の血小板凝集能を少なくとも１００％のベースラインＰＲＩにまで回復させる。いくつかの実施形態では、血小板凝集能は、投与後約１時間～約２日で少なくとも１００％のベースラインＰＲＩにまで回復する。いくつかの実施形態では、血小板凝集能は、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約３６時間又は約４８時間で、少なくとも１００％のベースラインＰＲＩにまで回復する。いくつかの実施形態では、この回復は、本明細書中に開示される時点で観察される。

【0060】

患者集団
[0074] 本開示の抗チカグレロル抗体又はその断片は、必要とするいかなる患者にも投与することができる。いくつかの実施形態では、患者は急性冠症候群（ＡＣＳ）のリスクがあるか、又はそれと診断されている。いくつかの実施形態では、患者は心筋梗塞（ＭＩ）のリスクがあるか、又はそれと診断されている。いくつかの実施形態では、患者はＭＩの既往がある。いくつかの実施形態では、患者は、チカグレロルを投与されているか、又は投与されたことがある。いくつかの実施形態では、患者は、アスピリンなどの別の抗血小板療法と共にチカグレロルを投与されているか、又は投与されたことがある。

【0061】

[0075] いくつかの実施形態では、患者は、不安定狭心症、安定虚血性心疾患、鎌状赤血球症（小児患者を含む）、心房細動、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、虚血性脳卒中、１つ以上の冠動脈ステント、頸動脈ステント、頭蓋内動脈瘤後のステント、又は血液透析のために作成された動静脈瘻を有する。

【0062】

[0076] いくつかの実施形態では、患者は２型糖尿病を有する。いくつかの実施形態では、患者は２型糖尿病及び冠疾患を有する。いくつかの実施形態では、患者は、経皮的冠動脈形成術の既往と共に２型糖尿病を有する。

【0063】

[0077] いくつかの実施形態では、患者は、チカグレロル治療に関連する出血のより高いリスク又は出血率の上昇がある。いくつかの実施形態では、このチカグレロル関連出血は消化器の出血である。いくつかの実施形態では、このチカグレロル関連出血は頭蓋内出血（intracranial bleeding）又は頭蓋内出血（intracranial hemorrhage）（ＩＣＨ）である。いくつかの実施形態では、このチカグレロル関連出血は交通事故などの外傷性損傷の結果である。いくつかの実施形態では、チカグレロル関連出血は大出血として分類される。大出血は、治療医によって逆転が必要であると判断される出血イベントが含まれる。これには、生命を脅かす出血イベント、臨床的に重大な障害に至る可能性のある出血イベント、出血を制御する手術を要する出血イベント、血液製剤による治療を要する出血イベント、又は臨床的に重要なヘモグロビン値の低下と関連する急性出血が含まれるが、これらに限定されない。

【0064】

[0078] いくつかの実施形態では、患者は緊急の手術又は介入を必要とする。緊急の手術又は介入とは、５日間チカグレロルを投与しないことが医学的に望ましくない状況において、出血リスク又は周術期出血に関連する外科手術又は医療処置を必要とすることと定義される。緊急手術を必要とすることには、以下の臨床状況のいずれかにある患者が含まれるが、これらに限定されない：出血の重大なリスクと関連することが知られている手術又は処置（冠動脈バイパス手術など）を受けている；出血が慎重に制御されない場合に有害な外科的転帰を有する可能性のある手術又は処置（神経学的、眼科的、又は人工関節置換手術など）を受けている；重大な周術期出血が発生した場合にショック、心筋梗塞又は脳卒中などの周術期イベントを経験するリスクがある（特に、高齢患者又は併存症を有する患者）；抗血小板薬２剤併用療法を術前に差し控えた場合に血栓症のリスクが高い（最近冠動脈ステント装着を受けた患者など）。

【0065】

[0079] いくつかの実施形態では、患者は、抗チカグレロル抗体又はその断片の投与前に出血が始まっている。いくつかの実施形態では、患者は、抗チカグレロル抗体又はその断片の投与前に出血が始まっていない。いくつかの実施形態では、患者は手術を必要とし、したがって、チカグレロル治療による出血の危険性が増大している。いくつかの実施形態では、手術は緊急（urgent）手術である。いくつかの実施形態では、手術は緊急（emergent）手術である。

【0066】

[0080] いくつかの実施形態では、患者は成人である。いくつかの実施形態では、３０～１００歳以上の成人患者。いくつかの実施形態では、成人患者は、４０歳超、５０歳超、６０歳超、７０歳超、８０歳超又は９０歳超である。いくつかの実施形態では、成人患者は５０～６４歳である。いくつかの実施形態では、成人患者は６５～７５歳である。いくつかの実施形態では、患者は高齢（例えば、５０～６４歳（両端を含む））と定義される。いくつかの実施形態では、患者は老齢（例えば、６５歳を超える、又は６５～８０歳（両端を含む））と定義される。いくつかの実施形態では、高齢又は老齢の患者がチカグレロル及びアスピリンで前処置されている。いくつかの実施形態では、高齢又は老齢の患者は、より若い被験者と比較して、チカグレロルへのより高い曝露及び／又はチカグレロルへのより低い反応を経験する。

【0067】

[0081] いくつかの実施形態では、患者は若年成人である。いくつかの実施形態では、１８～３０歳以上の若年成人患者。いくつかの実施形態では、患者は１８歳未満の小児患者である。いくつかの実施形態では、患者は２歳未満の小児患者である。いくつかの実施形態では、小児患者又は若年成人患者は鎌状赤血球症を有する。

【0068】

医薬組成物及び投与
[0082] 本開示は、抗チカグレロル抗体又はその断片を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片は、ＰＢ２４５２である。

【0069】

[0083] 本開示の製剤は、当該技術分野で知られる任意の適切な賦形剤を含むことができる。例示的な賦形剤としては、ヒスチジン、グリシン又はアルギニンなどのアミノ酸；グリセロール；スクロースなどの糖；ポリソルベート２０及びポリソルベート８０などの界面活性剤；クエン酸；クエン酸ナトリウム；酸化防止剤；ナトリウム、カリウム及びカルシウムなどのアルカリ土類金属塩を含む塩；塩化物及びリン酸塩などの対イオン；糖アルコール（例えば、マンニトール）；防腐剤；糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）；並びに緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム二塩基性、リン酸ナトリウム一塩基性、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムが挙げられる。

【0070】

[0084] 特定の実施形態では、製剤は、約５ｍＭ～約１００ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、約４０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、約３０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、約２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、約２０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、又は約１５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液を含む。

【0071】

[0085] 特定の実施形態では、製剤は、約１００ｍＭ～約１Ｍのスクロースを含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約１５０ｍＭのスクロース、約２００ｍＭのスクロース、約２５０ｍＭのスクロース、約２９０ｍＭのスクロース、約３００ｍＭのスクロース、約３５０ｍＭのスクロース、約４００ｍＭのスクロース、又は約５００ｍＭのスクロースを含み得る。

【0072】

[0086] 特定の実施形態では、製剤は、界面活性剤を含み得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０である。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１．００％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．０１％ｗ／ｖ、約０．０２％ｗ／ｖ、約０．０３％ｗ／ｖ、約０．０５％ｗ／ｖ、約０．０６％ｗ／ｖ、約０．０７％ｗ／ｖ、約０．０８％ｗ／ｖ、約０．０９％ｗ／ｖ又は約０．１％ｗ／ｖのポリソルベート８０を含み得る。

【0073】

[0087] 特定の実施形態では、製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗チカグレロル抗体又はその断片を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ又は約１５０ｍｇ／ｍＬの抗チカグレロル抗体又はその断片を含み得る。

【0074】

[0088] いくつかの実施形態では、製剤は、１００ｍｇ／ｍＬの抗チカグレロル抗体又はその断片、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、２９０ｍＭのスクロース、及び０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ｐＨ６．０）を含む。

【0075】

[0089] 製剤は、冷凍、冷蔵、又は室温で保存することができる。貯蔵条件は、約－１０℃未満、又は約－２０℃未満、又は約－４０℃未満、又は約－７０℃未満など、氷点下であり得る。貯蔵条件は一般に、室温未満、例えば、約３２℃未満、又は約３０℃未満、又は約２７℃未満、又は約２５℃未満、又は約２０℃未満、又は約１５℃未満である。いくつかの実施形態では、製剤は、２℃～８℃で保存される。例えば、製剤は、血液と等張であってもよいし、生理学的条件を模倣するイオン強度を有してもよい。

【0076】

[0090] いくつかの実施形態では、製剤は、生理学的ｐＨで製剤化される。いくつかの実施形態では、製剤は、約５．５～約８．５の範囲のｐＨで製剤化される。いくつかの実施形態では、製剤は、約６．０～約８．０の範囲のｐＨで製剤化される。いくつかの実施形態では、製剤は、約６．５～約７．５の範囲のｐＨで製剤化される。いくつかの実施形態では、製剤は、７．５のｐＨで製剤化される。いくつかの実施形態では、より低いｐＨを有する製剤は、より高いｐＨの製剤と比較して改善された製剤安定性を示す。いくつかの実施形態では、より高いｐＨを有する製剤は、より低いｐＨの製剤と比較して改善された製剤安定性を示す。

【0077】

[0091] いくつかの実施形態では、製剤は、貯蔵条件で安定である。安定性は、当該技術分野における任意の適切な手段を用いて測定することができる。一般に、安定な製剤は、分解生成物又は不純物の増加が５％未満の製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、貯蔵条件で少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、又は少なくとも約２年以上安定である。いくつかの実施形態では、製剤は、２５℃で少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、又は少なくとも約１年以上安定である。

【0078】

[0092] いくつかの態様では、製剤は、凍結乾燥製品である。いくつかの実施形態では、製剤は、約１ｇ～約３６ｇの抗チカグレロル抗体又はその断片を含む凍結乾燥製品である。いくつかの実施形態では、製剤は、約６ｇの抗チカグレロル抗体又はその断片を含む凍結乾燥製品である。いくつかの態様では、製品は、注射用水で再構成した後、静脈内（ｉｖ）注入用の０．９％生理食塩水にさらに希釈させることができる。いくつかの実施形態では、製品は凍結乾燥されず、静脈内（ｉｖ）注入用の０．９％生理食塩水にさらに希釈される。

【0079】

[0093] 一態様では、本開示の製剤は、エンドトキシン及び／又は関連する発熱物質を実質的に含まない発熱物質非含有製剤である。エンドトキシンには、微生物の内部に閉じ込められており、微生物が破壊されるか又は死滅したときのみ放出される毒素が含まれる。発熱性物質にはまた、細菌及び他の微生物の外膜由来の発熱性で熱に安定な物質（糖タンパク質）が含まれる。これらの物質はいずれも、ヒトに投与された場合、発熱、低血圧及びショックを引き起こす可能性がある。潜在的な有害作用のために、少量のエンドトキシンであっても静脈内投与医薬溶液から除去されなければならない。アメリカ食品医薬品局（Food & Drug Administration）（「ＦＤＡ」）は、静脈内薬物適用で、上限を、１時間に、体重１キログラム当たり、５エンドトキシンユニット（ＥＵ）／用量に設定している（The United States Pharmacopeial Convention, Pharmacopeial Forum 26 (1):223 (2000)）。いくつかの特定の態様では、組成物中のエンドトキシン及び発熱物質レベルは、約１ＥＵ／ｍｇ未満、又は約０．１ＥＵ／ｍｇ未満、又は約０．０１ＥＵ／ｍｇ未満、又は約０．００１ＥＵ／ｍｇ未満である。いくつかの実施形態では、組成物中のエンドトキシン及び発熱物質レベルは、０．０１３８ＥＵ／ｍｇ以下である。

【0080】

[0094] インビボ投与に使用する場合、本開示の製剤は無菌でなければならない。本開示の製剤は、滅菌濾過、放射線などを含む様々な滅菌方法によって滅菌することができる。一態様では、製剤は、予め滅菌された０．２２ミクロンフィルターで濾過滅菌される。注射用の滅菌組成物は、“Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 21^sted., Lippincott Williams & Wilkins, (2005)に記載されているように、従来の医薬実務にしたがって製剤化することができる。

【0081】

[0095] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、製剤は、約５分～４８時間にわたって静脈内投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、任意の適切な容量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、約３０ｍＬ～約２Ｌの総容量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、約３０ｍＬ、約４０ｍＬ、約５０ｍＬ、約１００ｍＬ、約１２５ｍＬ、約１５０ｍＬ、約１７５ｍＬ、約２００ｍＬ、約２２５ｍＬ、約２５０ｍＬ、約２７５ｍＬ、約３００ｍＬ、約４００ｍＬ、約５００ｍＬ、約１Ｌ、約１．５Ｌ、又は約２Ｌの総容量で投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、約２５０ｍＬの総容量で約３０分かけて静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、最初にボーラスとして投与され、続いてより長時間の注入が行われる。いくつかの実施形態では、ボーラス後のより長時間の注入は約４時間である。いくつかの実施形態では、ボーラス後のより長時間の注入は約８時間である。いくつかの実施形態では、ボーラス後のより長時間の注入は約１２時間である。いくつかの実施形態では、ボーラス後のより長時間の注入は約１８時間である。いくつかの実施形態では、ボーラス後のより長時間の注入は約２４時間である。いくつかの実施形態では、ボーラス後のより長時間の注入は約３６時間である。

【0082】

[0096] いくつかの実施形態では、製剤中の抗チカグレロル抗体又はその断片の濃度は、単回ＩＶ注入で０．４ｍｇ／ｍＬから７２ｍｇ／ｍＬまでの間で変動し、０．１ｇ、０．３ｇ、１．０ｇ、３ｇ、９ｇ、１８０ｇ、２４ｇ、３０ｇ、３６ｇ若しくは４８ｇの用量、又は９～４８ｇの間の中間用量で、３０分から１２時間かけて２５０ｍＬが送達される。場合によっては、治療組成物の一部は、注入の最初の５～２０分間に、より速い速度（ボーラスに相当）で（最大約１２ｇまで）注入される。

【0083】

[0097] いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片は、１本以上のガラスバイアルに保存され、その後、投与用の輸液バッグに移される。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片は、１本以上のガラス製の薬瓶で保存され、その後、シリンジポンプを使用して、投与用のシリンジに移される。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片は、シリンジポンプを使用して、投与用のプレフィルドシリンジ中に保存される。いくつかの実施形態では、抗チカグレロル抗体又はその断片は、Baxter Galaxy Liquid Premix System又はBaxter Galaxy Frozen Premix SystemなどのＩＶ容器に保存される。

【0084】

[0098] いくつかの実施形態では、抗体又はその断片は、チカグレロル活性の迅速で且つ長時間持続する逆転をもたらすために投与される。いくつかの実施形態では、注入速度は注入全般にわたって一定である。いくつかの実施形態では、注入速度は注入時間にわたって変化する。いくつかの実施形態では、より多量の医薬組成物が注入の最初に投与され、その量は注入の残りの時間、漸減される。

【0085】

[0099] いくつかの実施形態では、注入は約５分～約３６時間持続する。いくつかの実施形態では、注入レジメンは、約１時間～約２４時間にわたって一定の注入速度で約３ｇ～約３６ｇを注入、約３ｇを約５分間で注入した後、約１５ｇを約８時間で注入、約６ｇを約１５分間で注入し、続いて約６ｇを約３時間で注入した後、約６ｇを約８．７５時間で注入、約６ｇを約１５分で注入し、続いて約６ｇを約４時間で注入した後、約６ｇを約１２時間で注入、約６ｇを約１０分間で注入し、続いて約６ｇを約３時間で注入した後、約６ｇを約１３時間で注入、約１２ｇを約１０分間で注入し、続いて約１２ｇを約６時間で注入した後、約１２ｇを約１８時間で注入、から選択されるが、これらに限定されない。

【0086】

[00100] いくつかの実施形態では、チカグレロル活性の迅速な逆転が所望される場合（例えば、患者に激しい出血が続いている間）、本開示の抗体又はその断片は、以下にしたがって投与され得る：
[00101] １．約５分～約１５分かけて約３ｇ～約６ｇ注入し、続いて約１時間～約３時間かけて約３ｇ～約６ｇ注入した後、約３時間～約８時間かけて約３ｇ～約６ｇ注入する。
[00102] ２．約５分～約１５分かけて約３ｇ～約６ｇ注入し、続いて約１時間～約３時間かけて約６ｇ～約１２ｇ注入した後、約３時間～約８時間かけて約６ｇ～約１２ｇ注入する。
[00103] ３．約５分～約１５分かけて約３ｇ～約６ｇ注入し、続いて約１時間～約３時間かけて約６ｇ～約１２ｇ注入した後、最大で約２４時間～約４８時間にわたって約１ｇ／時で注入する。
[00104] ４．約５～約３０分かけて約９ｇ注入し、続いて約３時間～約８時間にわたって約１ｇ／時～約３ｇ／時で注入する。
[00105] ５．約１時間～約４時間かけて約９ｇ～約２４ｇ注入する。

【0087】

[00106] いくつかの実施形態では、患者が手術を受けようとしている場合、本開示の抗体又はその断片は、以下にしたがって投与され得る：
[00107] １．約５分～約３０分かけて約３ｇ～約６ｇ注入し、続いて約３時間～約６時間かけて約３ｇ～約６ｇ注入した後、最大で約１２時間～約２４時間にわたって約１ｇ／時で注入する。
[00108] ２．約５分～約１５分かけて約３ｇ～約６ｇ注入し、続いて約１時間～約３時間かけて約３ｇ～約６ｇ注入した後、約１２時間～約２４時間にわたって約１ｇ／時で注入する。
[00109] ３．約１時間～約４時間かけて約９ｇ～約２４ｇ注入する。

【0088】

[00110] いくつかの実施形態では、患者がチカグレロル曝露に影響を及ぼす１つ以上のさらなる薬物、例えば、シトクロムＰ４５０アイソフォーム３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）の活性を阻害し、チカグレロルへの曝露の増加をもたらす薬物を摂取している場合、又は患者が過剰のチカグレロルを摂取している場合、本開示の抗体又はその断片は、以下にしたがって投与され得る：
[00111] １．約５分～約３０分かけて約６ｇ～約１２ｇ注入し、続いて約３時間～約６時間かけて約６ｇ～約１２ｇ注入した後、最大で約１２時間～約２４時間かけて約６ｇ～約１２ｇ注入する。
[00112] ２．約５分～約１５分かけて約６ｇ～約１２ｇ注入し、続いて約１時間～約３時間かけて約６ｇ～約１２ｇ注入した後、約１２時間～約２４時間にわたって約０．５～１ｇ／時で注入する。
[00113] ３．約３時間～約６時間かけて約１８ｇ～約３６ｇ注入する。

【0089】

[00114] 製剤は、好都合なことに、単位剤形で提供することができ、薬学分野で知られた任意の方法で調製することができる。本開示の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対し毒性がなく、特定の患者、組成物、及び投与方法で所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量（例えば、「治療有効量」）が得られるように変更することができる。選択される投与量レベルは、使用される特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の期間、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康及び以前の病歴、並びに医学分野でよく知られる周知の同様の因子を含む種々の薬物動態因子に依存する。

【0090】

[00115] 好適な用量は、約１０００ｍｇ～約３６ｇ、又は約９ｇ～約２４ｇ、又は約９ｇ～約１５ｇ、又は約１ｇ～約３ｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、用量は、約１０００ｍｇ、約３ｇ、約９ｇ、約１８ｇ、約２４ｇ、約３０ｇ、約３６ｇ、又は約４８ｇであり得る。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗チカグレロル抗体又はその断片の量は、患者が投与されたチカグレロルの量に依存する。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗チカグレロル抗体又はその断片の量は、患者の体重に依存する。

【0091】

[00116] 投与される抗チカグレロル抗体又はその断片の用量は、シミュレートされた患者集団の９５％においてチカグレロルに誘発された血小板脱凝集の逆転を引き起こす用量であり、逆転は、ベースラインの１０％未満への血小板脱凝集の逆転であると解釈される。

【0092】

[00117] いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１８０ｍｇのチカグレロルを投与されている。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１８０ｍｇのチカグレロルの負荷投与量を投与されており、その後、９０ｍｇが１日２回投与されている。いくつかの実施形態では、患者は、抗チカグレロル抗体又はその断片の投与の少なくとも３日前に、チカグレロルを投与されている。いくつかの実施形態では、患者は、抗チカグレロル抗体又はその断片の投与と同時にチカグレロルを投与される。いくつかの実施形態では、患者はチカグレロルを過剰に投与されている。

【0093】

[00118] 本開示は同様に、診断及び研究の使用に適した製剤も作製され得ることを意図していることに留意されたい。そのような製剤中の活性剤の濃度、並びに賦形剤及び／又は発熱物質の有無は、特定の用途及び意図する用途に基づいて選択することができる。

【0094】

[00119] 「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」などの単数形が、便宜上、本出願全体を通して使用されているが、文脈又は明示的な記述が別段の指示をしている場合を除いて、これらの単数形は複数形を含むことが意図されていることを理解されたい。全ての数値範囲は、数値範囲内の全ての数値点を含むと理解されるべきであり、どの数値点も個々に列挙していると解釈されるべきである。同じ成分又は特性に向けられた全ての範囲の端点は包括的であり、独立して組み合わせ可能であることが意図されている。

【0095】

[00120] 参照数値指示と関連して使用されている場合の「約」という用語は、参照数値指示にその参照数値指示の最大１０％まで加算又は減算されることを意味する。例えば、「約５０」という表現は、４５～５５の範囲をカバーする。

【0096】

[00121] 本明細書で使用される場合、「含む（include）」という用語及びその変形は、非限定的であることが意図されており、したがって、リスト中の項目の記述は、本技術の材料、組成物、デバイス及び方法においても有用であり得る他の同様の項目を排除するものではない。同様に、「～できる（can）」及び「～し得る（may）」という用語、並びにそれらの変形は、非限定的であることが意図されており、したがって、実施形態が特定の要素又は特徴を含むことができる、又は含み得るという記述は、それらの要素又は特徴を含まない本技術の他の実施形態を排除しない。本開示を説明し、特許請求するために、本明細書で使用されている、含む（including）、含有する（containing）、又は有する（having）などの用語の同義語として「含む（comprising）」という開放型用語が使用されているが、本技術、又はその実施形態は、代わりに、列挙された成分「からなる（consisting of）」、又は列挙された成分「から実質的になる（consisting essentially of）」などのより限定的な用語を使用して記載されてもよい。

【0097】

[00122] 別段の定義がない限り、本明細書中の全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料はどれも、本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料が本明細書に記載される。

【0098】

本開示の非限定的実施形態の例
[00123] 本明細書に開示される本主題の実施形態は、単独で、又は１つ以上の他の実施形態と組み合わせて有益であり得る。前述の説明を限定することなく、本開示の特定の非限定的な実施形態（番号１～４２）を以下に示す。本開示を読めば当業者には明らかであろうように、個々に番号が付された実施形態のそれぞれは、その前又はその後の個々に番号が付された実施形態のいずれかと使用又は組み合わせることができる。これは、実施形態のそのような組み合わせの全てをサポートすることを意図したものであり、以下に明示的に提供される実施形態の組み合わせに限定されるものではない。

【0099】

[00124] 実施形態１．チカグレロルに関連した出血又は前記出血のリスクの逆転を、それを必要とする患者に施す方法であって、チカグレロル（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［７－｛［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝－５－（プロピルチオ）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－３－イル］－５－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン－１，２－ジオール）又はその代謝産物若しくは誘導体に結合する抗体又はその断片を含む医薬組成物の有効量を含む組成物を前記患者に投与することを含む方法。

【0100】

[00125] 実施形態２．抗体又はその断片は、
ａ）配列番号５３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号５４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号５５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号５８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号５９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号６０（ＶＬ ＣＤＲ３）；
ｂ）配列番号６３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号６４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号６５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号６８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号６９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号７０（ＶＬ ＣＤＲ３）；並びに
ｃ）配列番号７３（ＶＨ ＣＤＲ１）、配列番号７４（ＶＨ ＣＤＲ２）、配列番号７５（ＶＨ ＣＤＲ３）、配列番号７８（ＶＬ ＣＤＲ１）、配列番号７９（ＶＬ ＣＤＲ２）及び配列番号８０（ＶＬ ＣＤＲ３）
からなる群から選択される相補性決定領域（ＣＤＲ）の組合せを含む、実施形態１に記載の方法。

【0101】

[00126] 実施形態３．抗体又はその断片は、
[00127] 配列番号５２及び配列番号５７；配列番号６２及び配列番号６７；並びに配列番号７２及び配列番号７７からなる群から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）配列及び軽鎖可変領域（ＶＬ）配列の組み合わせを含む、実施形態１又は２に記載の方法。

【0102】

[00128] 実施形態４．患者は、抗チカグレロル抗体又はその断片の投与前にチカグレロルを投与されている、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。

【0103】

[00129] 実施形態５．抗体又はその断片はＦａｂであり、患者は約１ｇ～約４８ｇの用量が投与される、実施形態１～５のいずれかに記載の方法。

【0104】

[00130] 実施形態６．用量は約９ｇ～約１８ｇのＦａｂである、実施形態５に記載の方法。

【0105】

[00131] 実施形態７．患者は、Ｆａｂを約１ｇ、約３ｇ、約９ｇ、約１８ｇ、約２４ｇ、約３０ｇ、約３６ｇ又は約４８ｇ投与される、実施形態５又は６に記載の方法。

【0106】

[00132] 実施形態８．医薬組成物は患者に静脈内投与される、実施形態１～７のいずれかに記載の方法。

【0107】

[00133] 実施形態９．医薬組成物は、約１５分から約３６時間かけて静脈内投与される、実施形態８に記載の方法。

【0108】

[00134] 実施形態１０．医薬組成物は２つ以上のセグメントで投与される、実施形態１～９のいずれかに記載の方法。

【0109】

[00135] 実施形態１１．第１のセグメントはボーラスである、実施形態１０に記載の方法。

【0110】

[00136] 実施形態１２．セグメントそれぞれの投与速度は異なる、実施形態１０又は１１に記載の方法。

【0111】

[00137] 実施形態１３．セグメントそれぞれの投与速度は、注入の連続するセグメントによって異なる、実施形態１０～１２のいずれかに記載の方法。

【0112】

[00138] 実施形態１４．医薬組成物は３つ以上のセグメントで投与され、セグメントそれぞれの投与速度は、注入の連続するセグメントによって異なる、実施形態１０～１３のいずれかに記載の方法。

【0113】

[00139] 実施形態１５．医薬組成物は、以下のスケジュール：１２ｇを１０分かけて注入、続いて１２ｇを６時間かけて注入、続いて１２ｇを１８時間かけて注入、で投与される、実施形態５～１４のいずれかに記載の方法。

【0114】

[00140] 実施形態１６．医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗チカグレロル抗体又はその断片、約５ｍＭ～約５０ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、約１００ｍＭ～約３００ｍＭのスクロース、及び約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１．０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ｐＨ５．５～６．５）を含む、実施形態１～１５のいずれかに記載の方法。

【0115】

[00141] 実施形態１７．医薬製剤は、１００ｍｇ／ｍＬの抗チカグレロル抗体又はその断片、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩緩衝液、２９０ｍＭのスクロース、及び０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０（ｐＨ６．０）を含む、実施形態１６に記載の方法。

【0116】

[00142] 実施形態１８．医薬製剤は、投与のために生理食塩水で希釈される、実施形態１６又は１７に記載の方法。

【0117】

[00143] 実施形態１９．チカグレロル関連出血は大出血である、実施形態１～１８のいずれかに記載の方法。

【0118】

[00144] 実施形態２０．大出血は生命を脅かすものであり、臨床的に重大な障害につながる可能性があり、出血を制御するための手術を必要とし、血液製剤による処置を必要とすることを特徴とするか、又は臨床的に重要なヘモグロビンの低下と関連する急性出血である、実施形態１９に記載の方法。

【0119】

[00145] 実施形態２１．患者は緊急の手術又は介入を必要とする、実施形態１～２０のいずれかに記載の方法。

【0120】

[00146] 実施形態２２．緊急の手術又は介入は、周術期イベントを経験するリスクと関連した、出血が注意深く制御されない場合に有害手術転帰のある冠動脈バイパス手術、神経外科手術、眼科手術若しくは関節置換手術などの出血の重大なリスク、又は２剤抗血小板療法が術前に行われない場合に血栓症のリスクが高い患者における出血の重大なリスクと関連していることが知られている、実施形態２１に記載の方法。

【0121】

[00147] 実施形態２３．患者は急性冠症候群（ＡＣＳ）を発症するリスクがあるか、又はそれと診断されている、実施形態１～２２のいずれかに記載の方法。

【0122】

[00148] 実施形態２４．患者は、心筋梗塞（ＭＩ）、不安定狭心症、安定虚血性心疾患、鎌状赤血球症（小児患者を含む）、心房細動、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、虚血性脳卒中、１つ以上の冠動脈ステント、頸動脈ステント、頭蓋内動脈瘤後のステント、及び血液透析のために作成された動静脈瘻からなる群から選択される疾患を発症するリスクがあるか、又はそれと診断されている、実施形態１～２３のいずれかに記載の方法。

【0123】

[00149] 実施形態２５．患者は小児患者である、実施形態１～２４のいずれかに記載の方法。

【0124】

[00150] 実施形態２６．小児患者は１８歳未満である、実施形態２５に記載の方法。

【0125】

[00151] 実施形態２７．小児患者は２歳未満である、実施形態２６に記載の方法。

【0126】

[00152] 実施形態２８．患者は成人患者である、実施形態１～２４のいずれかに記載の方法。

【0127】

[00153] 実施形態２９．成人患者は１８～６４歳（両端を含む）である、実施形態２８に記載の方法。

【0128】

[00154] 実施形態３０．患者は６５歳を超えている、実施形態２８に記載の方法。

【0129】

[00155] 実施形態３１．患者は６５～８０歳（両端を含む）である、実施形態３０記載の方法。

【0130】

[00156] 実施形態３２．患者は、アスピリン（アセチルサリチル酸）を投与されている、実施形態１～３１のいずれかに記載の方法。

【0131】

[00157] 実施形態３３．抗体又はその断片の投与は、チカグレロル活性を逆転させる、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。

【0132】

[00158] 実施形態３４．抗体又はその断片の投与は、血小板機能を回復させる、実施形態３３に記載の方法。

【0133】

[00159] 実施形態３５．抗体又はその断片の投与は、血小板凝集能を回復させる、実施形態３４に記載の方法。

【0134】

[00160] 実施形態３６．抗体又はその断片の投与は、血小板凝集能をベースラインの少なくとも８０％まで回復させる、実施形態３５に記載の方法。

【0135】

[00161] 実施形態３７．抗体又はその断片の投与は、投与後１分～６０分以内に血小板凝集能を回復させる、実施形態３５又は３６に記載の方法。

【0136】

[00162] 実施形態３８．抗体又はその断片の投与は、投与後５分以内に血小板凝集能を回復させる、実施形態３７に記載の方法。

【0137】

[00163] 実施形態３９．抗体又はその断片の投与は、血小板凝集能の持続的な回復を提供する、実施形態３５～３８のいずれかに記載の方法。

【0138】

[00164] 実施形態４０．血小板凝集能の回復は、投与後少なくとも１２時間持続する、実施形態３９に記載の方法。

【0139】

[00165] 実施形態４１．血小板凝集能の回復は、投与後少なくとも１６時間持続する、実施形態４０に記載の方法。

【0140】

[00166] 実施形態４２．血小板凝集能の回復は、投与後少なくとも２４時間持続する、実施形態４１に記載の方法。

【0141】

[00167] 以下の非限定的な実施例によって本開示をさらに説明する。

【実施例】

【0142】

実施例
実施例１－健常なボランティアを対象にチカグレロルの前投与の有無におけるＰＢ２４５２の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価する、第１相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増単回投与試験
[00168] 主要目的：１）経口チカグレロルの有無における、ＰＢ２４５２の用量漸増単回静脈内（ＩＶ）投与の安全性と忍容性を評価する；２）透過光血小板凝集検査法（ＬＴＡ）を用いてチカグレロル抗血小板活性に対するＰＢ２４５２の用量漸増単回投与の効果を評価する。

【0143】

[00169] 副次目的：１）チカグレロルの存在下及び非存在下でのＰＢ２４５２の漸増用量の薬物動態を測定する；２）ＰＢ２４５２の存在下及び非存在下でのチカグレロル及びその活性代謝産物ＴＡＭの薬物動態を測定する；３）VerifyNow（商標）Ｐ２Ｙ_１２アッセイによるＰ２Ｙ_１２反応度ユニット（ＰＲＵ）、及び酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）による血管拡張因子刺激リン酸化タンパク質（ＶＡＳＰ）リン酸化アッセイによる血小板反応性指標（ＰＲＩ）を測定することによって、チカグレロル抗血小板活性を逆転させることにおけるＰＢ２４５２単回ＩＶ投与の有効性を評価する；３）チカグレロルの６回目の用量が与えられた場合、ＰＢ２４５２のＩＶ投与の２４時間後のチカグレロルの単回経口投与再開の薬物動態及び薬力学を評価する；４）ＰＢ２４５２の免疫原性の可能性を評価する。

【0144】

[00170] 探索的目的：非結合チカグレロル及び非結合ＴＡＭの血漿中濃度の薬物動態（ＰＫ）プロファイルに対するＰＢ２４５２の効果を評価する。

【0145】

[00171] 試験デザイン及び方法論：これは、健常な男女被験者に投与した場合のチカグレロル前処置の有無におけるＰＢ２４５２の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価するための、第１相、ヒト初回、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増単回投与、逐次群試験である。プロトコルの内容内の治験薬に関する全ての参考文献は、ＰＢ２４５２又はマッチングプラセボに適用される。

【0146】

[00172] 本試験では、最大１０のコホートを対象とし、最大で合計約８０例の被験者を対象とする。ＰＢ２４５２の開始用量は１００ｍｇとし、その後のコホートの予定用量は３００、１０００、３，０００、９，０００、１８，０００ｍｇとする。他の用量もまた試験され得、１８，０００ｍｇを超え得る。

【0147】

[00173] この試験は、スクリーニング期間（－４５～－４日目）、入院／前処置（－３～－１日目）、施設内処置期間（１～３日目）、及び追跡調査来院（４、７及び２８日目［＋２日］）からなる。被験者には１日目に治験薬をＩＶ投与する。１日目に、選択基準を全て満たし、除外基準のいずれにも該当しない被験者を、全ての処置コホートにおいてＰＢ２４５２投与群又はプラセボ投与群に３：１の割合で無作為に割り付ける：

【0148】

[00174] コホート１～３：最初のコホート（コホート１）に対しては、健常被験者４例を３：１の比率で実薬群とプラセボ群に無作為に割り付け（３Ａ：１Ｐ）、治験薬１００ｍｇを３０分かけて単回ＩＶ投与する。第２のコホート（コホート２）に対しては、健常被験者４例を無作為に割り付け（３Ａ：１Ｐ）、治験薬３００ｍｇを３０分かけて単回ＩＶ投与する。第３のコホート（コホート３）に対しては、健常被験者４例を無作為に割り付け（３Ａ：１Ｐ）、治験薬１，０００ｍｇを３０分かけてＩＶ投与する。

【0149】

[00175] コホート４～６：以前に投与されたコホートに安全性上の懸念が生じなかった場合、コホート４～６の各８例を３：１の比率で無作為に割り付け（６Ａ：２Ｐ）、チカグレロルの５回目の前処置後約２時間以内に治験薬を単回ＩＶ投与する。チカグレロル前処置として、チカグレロル１８０ｍｇを朝（－２日目）に経口負荷投与した後、チカグレロル９０ｍｇを１２時間毎に４回追加経口投与し、５回目のチカグレロル投与（１日目）後約２時間以内に治験薬を単回ＩＶ投与する。コホート４～６のそれぞれの被験者は、上記のようにチカグレロルの前処置を受け、それぞれ１，０００、３，０００、又は９，０００又は１８，０００ｍｇの治験薬を３０分かけて単回ＩＶ投与される。コホート４～６は、先行する各用量コホートの安全性及び用量漸増評価の後に逐次投与される。

【0150】

[00176] コホート７～１０：コホート７では、チカグレロル前処置前に被験者を３：１の比率で無作為に割り付け（６Ａ：２Ｐ）、治験薬を単回ＩＶ内投与する。５回目のチカグレロル投与の２時間後に静脈内注入を開始し、ＰＢ２４５２を継続的に、ただし注入時間中、以下のとおり異なる速度で投与する：３，０００ｍｇを５分かけて投与し、続いて１５，０００ｍｇを７時間５５分間で投与する。

【0151】

[00177] コホート８では、注入期間中の注入速度を以下のとおりとする：６，０００ｍｇを１５分かけて投与し、続いて６，０００ｍｇを３時間で投与し、続いて６，０００ｍｇを８．７５時間で投与する。コホート９では、注入期間中の注入速度を以下のとおりとする：６，０００ｍｇを１５分かけて投与し、続いて６，０００ｍｇを４時間で投与し、続いて６，０００ｍｇを１２時間で投与する。コホート１０では、注入期間中の注入速度を以下のとおりとする：６，０００ｍｇを１０分かけて投与し、続いて６，０００ｍｇを３時間で投与し、続いて６，０００ｍｇを１３時間で投与する。

【0152】

[00178] コホート１～３の被験者は、－１日目に試験実施医療機関に入院する。１日目の朝に、被験者は治験薬を単回ＩＶ投与される。被験者は３日目に試験実施医療機関から退院し、４、７及び２８日目（＋２日）に追跡調査のために来院する。

【0153】

[00179] コホート４～１０の被験者は、－３日目に試験実施医療機関に入院する。－２日目の朝、被験者はチカグレロルによる前処置を開始する。１日目の朝に、被験者は治験薬を単回ＩＶ投与される。コホート４～８（６回目のチカグレロル投与を受けない場合はさらにコホート９）の被験者は３日目に試験実施医療機関を退院し、４、７及び２８日目（＋２日）に追跡調査のために来院する。コホート１０は７日目に試験実施医療機関を退院し、２８日目（＋２日）に最終追跡調査のために来院する。

【0154】

[00180] ２日目、コホート９の被験者には、治験薬注入開始から２４時間後の朝にチカグレロルを追加投与することができる。この場合、被験者は４日目に試験実施医療機関から退院し、７及び２８日目（＋２日）に追跡調査のために来院する。６回目のチカグレロル投与が行われなかった場合は、３日目に治験実施部署から退院し、４、７及び２８日目に追跡調査のために来院する。この６回目のチカグレロル投与の可否については、事前のコホートのデータを検討した上で判断する。

【0155】

[00181] ＰＢ２４５２、チカグレロル及びその活性代謝物ＴＡＭのＰＫ及び薬力学（ＰＤ）解析用の血漿サンプル、並びにチカグレロル及びＴＡＭのＰＫ解析用の尿サンプルを、投与２８日後まで特定の間隔をおいて採取する。全てのコホートで、０時間を治験薬注入開始日とする。

【0156】

[00182] 試験期間を通して、安全性及び忍容性を注意深くモニターする。ベースライン時及び治験薬投与後最大２８日間、全被験者の免疫原性を測定する。

【0157】

[00183] センチネル投与：コホート１（ヒトにおけるＰＢ２４５２の初回曝露）に対する投与は、最初に無作為に治験薬の単回ＩＶ投与を受けるように割り付けられた２例のセンチネル被験者で進められる。センチネル被験者からの治験薬注入後２４時間までの盲検安全性データが、コホート１の残り２例の被験者に投与される前に、治験責任医師により検討される。残りの被験者には、センチネル被験者の少なくとも２４時間後に投与される。さらに、コホート４（ヒトにおけるＰＢ２４５２とチカグレロルの併用投与の最初の曝露）に対する投与は、実薬とプラセボに１：１の比で無作為に割り付けられ、ＰＢ２４５２の単回ＩＶ投与又はプラセボを受ける前に、チカグレロルによる前治療を受けたセンチネル被験者２例で進める。センチネル被験者からのチカグレロル治験薬注入後２４時間までの盲検安全性データが、コホート４の残り６例の被験者に投与される前に、治験責任医師により検討される。残りの被験者には、センチネル被験者の少なくとも２４時間後に投与される。

【0158】

[00184] 用量漸増：各用量コホートの４日目までの安全性（例えば、臨床検査結果、有害事象［ＡＥ］、１２誘導心電図［ＥＣＧ］、バイタルサイン）及び利用可能なＰＫデータについて盲検下で検討するため、安全性審査委員会（ＳＲＣ）を設置する。連続するコホートに対する用量漸増は、先行するコホートの安全性に基づいて行う。治験責任医師は、次の予め設定された用量レベルに進むか、追加の安全性及び／又はＰＫデータの検討のために投与を中断するか、又は次の用量コホートの用量を調整するかについて勧告を行う。用量の調整若しくは中断、又は次のコホートへの進行の決定はＳＲＣが行う。安全性データは盲検下で検討され、次の高用量群の投与前にＳＲＣに受け入れられると判断されなければならない。

【0159】

[00185] 利用可能であれば、安全性及びＰＫデータの検討に基づき、ＳＲＣは、用量レベルを繰り返すか、前回の用量よりも少ない用量を投与するか、又は次の予定用量よりも低い用量まで増量するかを選択することができる。ＳＲＣは、ＤＬＴに関する利用可能な安全性データを検討した上で、用量漸増を進める決定を下す権限を有する。

【0160】

[00186] 中止基準：各用量コホートの４日目終了後、ＳＲＣは利用可能な全ての安全性（例えば、臨床検査結果、ＡＥ、ＥＣＧ、バイタルサイン）、忍容性、及び利用可能なＰＫデータを検討し評価して、次の用量コホートの用量漸増を決定する。ＰＢ２４５２の投与を確認後、ＳＲＣによる検討を経て、以下のいずれかの状況が発生した場合、用量漸増を中断する：
[00187] ＳＲＣの見解では、ＰＢ２４５２のさらなる被験者への投与が禁忌とされる前臨床事象又は臨床事象；
[00188] 用量コホートにおける何らかの重篤な有害事象（ＳＡＥ）；
[00189] 予期せぬ反応（例えば、臨床検査データ、ＥＣＧ、心電図テレメトリー、バイタルサイン又は身体所見における臨床的に重要な変化）など、より高いレベルで投与される次のコホートでの安全性上の懸念を示す、前の用量コホートのデータ；
[00190] 用量コホート中の２例以上の被験者がいずれかのＤＬＴを経験するか、又は１例の被験者がＳＲＣの見解で用量漸増の停止を保証するグレード２以上のＡＥ（ＤＬＴ）を経験する；
[00191] ２例以上の被験者のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の値が正常値（ＵＬＮ）の上限の３倍超であるか、又はビリルビン若しくはアルカリホスファターゼの値がＵＬＮの２倍超であって、その増加を説明できる他の理由が見出せない；或いは
[00192] １例以上の被験者が注入に伴う反応のために前投薬を受けていたにもかかわらず、グレード２以上の注入に伴う反応を経験する。

【0161】

[00193] ＳＲＣ又は治験依頼者の判断により、被験者にさらに投与される前にさらなる評価が必要となる利用可能なデータの包括的な検討で、他の重要な安全性又は忍容性の問題が確認された場合にも、用量漸増は中断され得る。これには、新たに得られた非臨床データ、臨床的に関連するＡＥ、又は、たとえその事象自体がプロトコルに規定された用量制限毒性の定義に合っていなくても、安全性の懸念を示す他の情報源からの関連データが含まれ得る。ＳＲＣは、ＳＡＥ及び他の中止基準に関する利用可能な安全性データを検討した上で、用量漸増を進める決定を下す権限を有する。

【0162】

[00194] 選択基準：
[00195] １）コホート１～１０の男性又は女性の被験者のための被験者は１８～５０歳（両端を含む）の男性又は女性である。
[00196] ２）被験者は、スクリーニング時に、ボディ・マス・インデックスが１８～３５ｋｇ／ｍ^２であり、体重が５０ｋｇ以上１２０ｋｇ以下（両端を含む）である。
３）被験者は、スクリーニング時に、病歴、臨床検査結果、バイタルサイン測定、１２誘導ＥＣＧの結果、及び身体所見から、治験責任医師により全身の健康状態が良好であると判定される。
[00197] ４）出産の可能性のある女性被験者は、治験薬の最後の投与から３ヶ月の間、妊娠、授乳、又は妊娠の計画をしてはならず、スクリーニング時及び入院時の血清妊娠検査が陰性でなければならない。出産の可能性のある女性被験者は、治験薬投与３０日前から試験終了までに、２種類の有効な避妊方法（すなわち、コンドームと組み合わせた経口、埋め込み式、パッチ式若しくは注射用避妊薬、コンドームと組み合わせた、スクリーニング前の少なくとも２ヵ月間留置させたホルモン含有子宮内器具、二重バリア法［すなわち、殺精子ゲル若しくはクリームを用いたコンドーム、スポンジ、ペッサリー若しくは子宮頚管キャップ］、又は男性被験者若しくは女性被験者の男性パートナーに対する精管切除）を使用しなければならない。以下の基準の１つを満たしている女性は出産の可能性がないとみなされる：不可逆的な不妊手術（すなわち、子宮摘出、若しくは両側卵巣摘出［卵管結紮ではない］）の証拠書類の提出、又は閉経後（全ての外因性ホルモン療法の中止後１２ヶ月間連続して無月経で、卵胞刺激ホルモンの血漿中濃度が４０ＩＵ／ｍＬ超であることが実証されているか、若しくは２４ヶ月間連続して無月経であると定義される）。妊娠する可能性のあるパートナーを有する男性被験者は、試験期間中、及び治験薬最終投与後３０日間、適切で効果的な避妊法（例えば、コンドーム＋殺精子剤付きペッサリー、コンドーム＋殺精子剤）を用いること、並びに治験薬投与前の少なくとも７日間、及び治験薬最終投与後少なくとも９０日間は精子の提供を控えることに同意しなければならない。
[00198] ５）被験者は、全てのプロトコル要件を遵守することに同意する。
[00199] ６）被験者は、文書によるインフォームド・コンセントを提供することができる。

【0163】

[00200] 除外基準
[00201] １．臨床的に重大な急性若しくは慢性疾患又は内科的疾患の既往。
[00202] ２．消化器疾患、肝疾患（ジルベール症候群を除く）若しくは腎疾患、又は腎不全（すなわち、推算糸球体濾過量が６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２未満）、或いは薬物の吸収、分布、代謝、又は排泄を妨げることが知られているその他の病態の既往又は存在。
[00203] ３．治験薬投与から４週間以内の臨床的に重大な疾患、内科的／外科的処置、若しくは外傷、又は治験期間中（スクリーニングから２８日目の追跡調査による来院まで）に実施が予定されている外科的処置。
[00204] ４．スクリーニング又は入院中に確認された身体所見、バイタルサイン、臨床検査による評価、及びＥＣＧパラメータにおける臨床的に重要な異常所見。注：確認のために異常の検査結果を１回繰り返してもよい。

【0164】

[00205] 仰臥位安静１０分後に起こる特定のバイタルサイン除外基準は、以下のいずれかである：
[00206] 収縮期血圧 １５０ｍｍＨｇ超
[00207] 拡張期血圧 ９０ｍｍＨｇ超、又は
[00208] 心拍数 ５０拍／分未満若しくは１００拍／分超。

【0165】

[00209] スクリーニング時又は入院時のＥＣＧパラメータに関する特定の除外基準は、以下のいずれかである：
[00210] Fridericia補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）の延長 ４５０ミリ秒（ｍｓｅｃ）超、ＱＴｃＦの短縮 ３４０ｍｓｅｃ未満、若しくはポーズ ３秒超、又はＱＴ延長症候群の家族歴；
[00211] ＰＲ（ＰＱ）間隔の延長 ２４０ｍｓｅｃ超、間欠的な第２度若しくは第３度房室（ＡＶ）ブロック若しくはＡＶ解離、又はＰＲ間隔の短縮 １２０ｍｓｅｃ未満；
[00212] 不完全脚ブロック、完全脚ブロック、又は間欠的脚ブロック（ＱＲＳが１１０ｍｓｅｃ未満で、ＱＲＳ及びＴ波の形態が正常な場合、左室肥大の所見がなければ許容される；

【0166】

[00213] ５．以下のいずれかを含む、動脈血栓症又は静脈血栓症の既往：
[00214] 一過性脳虚血発作、心血管発作、脳卒中（虚血性又は出血性）、不安定狭心症、心筋梗塞、若しくは末梢動脈疾患の既往；又は
[00215] 深部静脈血栓症、肺塞栓症、血栓性静脈炎、若しくは海綿状奇形の既往。

【0167】

[00216] ６．以下を含む、出血リスクの増大：
[00217] 消化管出血の最近の既往（治験薬の初回投与前３０日以内）；
[00218] 重度の頭部外傷、頭蓋内出血、頭蓋内新生物、動静脈奇形、動脈瘤、又は増殖性網膜症の既往；
[00219] 頭蓋内出血、眼内出血、後腹膜出血、又は脊髄出血の既往；
[00220] 最近（治験薬の初回投与前３０日以内）の重大な外傷；
[00221] 出血の危険性を増大させるおそれのある出血性疾患（例えば、血友病、フォン・ヴィレブランド病）の既往；
[00222] 非ステロイド性抗炎症薬（アスピリン［１日１００ｍｇ超］を含む）、抗凝固剤、又は中止することができない他の抗血小板薬（クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、ジピリダモール若しくはシロスタゾールを含む）による長期治療を受けている。
[00223] スクリーニングから３０日以内に、低分子量ヘパリンを含む経口又は非経口抗凝固剤を摂取したことがある；
[00224] スクリーニングから１４日以内にアスピリンを含む非ステロイド性抗炎症薬を服用したことがある；

【0168】

[00225] ７．対象は、スクリーニング時に、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎ウイルス抗体、又はヒト免疫不全ウイルス１型若しくは２型抗体の検査結果が陽性である。

【0169】

[00226] ８．進行中又は最近（すなわち、スクリーニング期間中）、試験データの解釈に支障を来す可能性があるか、又は治験責任医師による判断で、試験の手順、制限及び要件を遵守する可能性が低いと考えられる、軽微な医学的愁訴が認められる。

【0170】

[00227] ９．徐脈イベント（例えば、既知の洞不全症候群、心房細動、又は第２度若しくは第３度房室ブロック）のリスク。

【0171】

[00228] １０．強力なＣＹＰ３Ａ阻害薬、治療指数の狭いＣＹＰ３Ａ基質、又は強力なＣＹＰ３Ａ誘導薬との併用経口又はＩＶ療法で、無作為化前に少なくとも５半減期（ただし、１０日以上）以内に中止できないもの（例の一覧は、セクション６．２を参照）。

【0172】

[00229] １１．治験薬の初回投与前１４日以内の、処方薬（ホルモンによる避妊を除く）又は市販薬（パラセタモール［１日２ｇまで］を除く、ハーブ又は栄養補助食品を含む）。

【0173】

[00230] １２．被験者は治験薬投与前４８時間以内に、グレープフルーツ若しくはグレープフルーツジュース、セビリアオレンジ又はセビルオレンジ含有製品（例えば、マーマレード）、又はアルコール若しくはキサンチン含有製品を摂取した。

【0174】

[00231] １３．被験者は、試験の結果に支障を来たすおそれがあると治験責任医師が判断した他の試験に参加しているか、又は非薬物試験に参加している。

【0175】

[00232] １４．被験者は、本試験における治験薬投与から３０日以内に、別の新しい化学物質（市販の承認を受けていない化合物と定義される）又は市販若しくは治験用生物学的製剤を投与された。除外期間は、治験薬の最終投与から３０日後、又は治験薬の５半減期が経過した日のいずれか長い方から始まる。

【0176】

[00233] １５．被験者は、治験依頼者若しくは試験実施医療機関の従業員又はその親族（例えば、配偶者、両親、兄弟姉妹、又は子供（生物学的であるか法的であるかを問わない）と関わりがある。

【0177】

[00234] １６．被験者は、以前にＰＢ２４５２を投与されたことがあるか、又は本治験のより早期のコホートで治験薬が投与されるように無作為に割り付けられていた。

【0178】

[00235] １７．被験者は、喫煙者であるか、又は治験薬の注入前３ヶ月以内にニコチン又はニコチン含有製品（例えば、嗅ぎタバコ、ニコチンパッチ、ニコチンチューインガム、模擬タバコ、又は吸入器）を使用したことがある。

【0179】

[00236] １８．被験者は、薬物乱用（アルコールを含む）の既往又は疑いがある、又はスクリーニング若しくは入院時に薬物乱用、アルコール若しくはコチニン（ニコチン濃度３００ｎｇ／ｍＬ超）の検査結果が陽性である。

【0180】

[00237] １９．被験者は、治験薬の注入前２４時間以内、及び試験実施医療機関に滞在中に、激しい運動又はコンタクトスポーツに関わっていた。

【0181】

[00238] ２０．被験者は、スクリーニングから１ヵ月以内に血液若しくは血漿を提供したか、又は治験薬の注入前３ヵ月間に、５００ｍＬを超える血液の提供／喪失があった。

【0182】

[00239] ２１．被験者は、治験責任医師により判断された、重度のアレルギー／過敏症の既往、若しくは進行中のアレルギー／過敏症、又はチカグレロルと類似の化学構造若しくはクラスを有する薬物、生物学的治療薬に対する過敏症の既往、又は試験実施医療機関で標準的な食事を摂取できないような重大な食物アレルギーの既往がある。

【0183】

[00240] ２２．被験者が試験手順及び／又は追跡調査を遵守できないことに対する懸念がある、或いは治験責任医師の判断で、被験者は試験への参加に適していない。

【0184】

[00241] 評価基準：
[00242] 安全性評価：ＡＥのモニタリング及び記録、臨床検査結果（血液学的検査、凝固検査、血清化学的検査及び尿検査）、バイタルサインの測定（収縮期及び拡張期血圧、口腔体温、呼吸数及び心拍数）、１２誘導ＥＣＧの結果、心電図テレメトリーモニタリング、免疫原性及び身体所見により安全性及び忍容性を評価する。

【0185】

[00243] 薬物動態評価
[00244] 血漿採取：以下の時点で、全ての被験者から血漿中のＰＢ２４５２のＰＫ解析のための血液サンプルを採取する：投与前（治験薬の注入開始前１０分以内及び治験薬の注入開始の２８日後まで。各コホートの具体的な採取時間を下表に列挙する：

【0186】

【表1】

【0187】

[00245] チカグレロル及びその活性代謝産物ＴＡＭ（又はＡＲＣ－１２４９１０ＸＸ）の総濃度を決定するための血漿サンプルを、コホート４～１０の被験者から投与前に（治験薬の注入開始［０時間］前１０分以内及び治験薬の注入開始の４８時間後まで、採取する。各コホートの具体的な採取時間を下表に列挙する：

【0188】

【表2】

【0189】

[00246] コホート９において、治験薬の注入から２４時間後に６回目のチカグレロルを投与された場合、下表に示すとおり、６回目のチカグレロル投与から２４時間後まで追加のＰＫサンプルを採取する：

【0190】

【表3】

【0191】

[00247] 結合していないチカグレロル及びＴＡＭの濃度を決定するための血漿サンプルを、コホート４～１０の被験者から投与前に（治験薬の注入開始［０時間］前１０分以内及び治験薬の注入開始の４８時間後まで）採取する。各コホートの具体的な採取時間を下表に列挙する：

【0192】

【表4】

【0193】

[00248] ＰＢ２４５２の以下の血漿中ＰＫパラメータを算出する：
[00249] 時間０から最終定量可能濃度までの血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０－ｔ）；
[00250] 最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；
[00251] 最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）；
[00252] ０時間から無限大時間まで外挿されたＡＵＣ（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）（データがあれば）；
[00253] 消失半減期（ｔ_１／２）（データがあれば）；
[00254] 見かけのクリアランス（ＣＬ）（データがあれば）；
[00255] チカグレロル及びＴＡＭについて、以下の血漿中ＰＫパラメータを算出する：
[00256] Ｃｍａｘ；
[00257] Ｔｍａｘ；
[00258] 投与後０時間から１２時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ０－１２）；
[00259] 投与後０時間から２４時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ０－２４）；
[00260] 投与後０時間から４８時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ０－４８）；
[00261] ０時間から最終定量可能濃度（Ｃｌａｓｔ）までのＡＵＣ（ＡＵＣ０－ｔ）；
[00262] ＡＵＣ０－ｉｎｆ（データがあれば）；
[00263] ｔ_１／２（データがあれば）；
[00264] 治験薬投与２４時間後に６回目のチカグレロルを投与されたコホートについては、ＰＫパラメータのＡＵＣ０－２４及びＡＵＣ０－ｉｎｆ（データがあれば）のみを算出する。追加のＰＫパラメータを含めてもよい。

【0194】

[00265] 薬力学的評価：

【0195】

【表5】

【0196】

[00266] 以下のＰＤデータ及びパラメータは、ＬＴＡ、Ｐ２Ｙ_１２反応度ユニット（ｐＲＵ）及び血小板反応性指標（ＰＲＩ）のアッセイから得られる。

【0197】

[00267] ４つまでの血小板アゴニスト［（２０μＭのアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、５μＭのアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、１．６ｍＭのアラキドン酸（ＡＡ）及び１５μＭのトロンビン受容体活性化ペプチド（ＴＲＡＰ）］についての、凝集の最大の最終的な程度及び曲線下面積を、各評価点で記録する。

【0198】

[00268] ベースラインの血小板凝集率；
[00269] 最大血小板凝集率；
[00270] 最大血小板凝集率までの時間；
[00271] ベースラインの血小板凝集率の６０％、８０％、９０％までの時間。
[00272] VerifyNow（商標）Ｐ２Ｙ_１２：１）各評価時点でのＰＲＵ；２）ＰＲＵのベースラインのパーセント；３）最大ＰＲＵ；４）最大ＰＲＵまでの時間；５）ベースラインＰＲＵの６０％、８０％、９０％までの時間
[00273] ＥＬＩＳＡによるＶＡＳＰ：１）各評価時点でのＰＲＵ；２）ＰＲＵのベースラインのパーセント；３）最大ＰＲＵ；４）最大ＰＲＵまでの時間；５）ベースラインＰＲＵの６０％、８０％、９０％までの時間

【0199】

[00274] 治験薬、投与量及び投与経路：
[00275] ＰＢ２４５２：
[00276] 全コホート：ＰＢ２４５２（濃度は０．４ｍｇ／ｍＬから７２ｍｇ／ｍＬまでの間で変動する）単回ＩＶ注入、１００、３００、１，０００、３，０００、９，０００、１８，０００ｍｇ、２４，０００若しくは３６，０００ｍｇの漸増用量、又は９，０００から３６，０００ｍｇの間の中間用量で３０分から１２時間かけて２５０ｍＬを送達。場合によっては、治験依頼者は、注入の最初の５～２０分間、より速い速度（ボーラスと同等）で治験薬の一部（６ｇまで）を注入することを選択することができる。

【0200】

[00277] マッチングプラセボ：
[00278] 全コホート：０．９％塩化ナトリウム単回ＩＶ注入、規定された活性注入持続時間に一致する速度で２５０ｍＬを送達。

【0201】

[00279] チカグレロル：
[00280] コホート４～１０：チカグレロル９０ｍｇ経口錠剤（即効型）；１８０ｍｇ（２×９０ｍｇ錠）負荷用量＋９０ｍｇを１２時間毎に４回追加として投与される
[00281] コホート９：治験薬注入開始の２４時間後に１８０ｍｇ（［２×９０ｍｇ）経口錠剤（即効型）］として１回追加投与することができる。

【0202】

実施例２－ヒト臨床試験データ－ＰＢ２４５２はチカグレロル活性を逆転させる
[00282] チカグレロルは、急性冠症候群患者の虚血性イベントのリスクを低下させるためにアスピリンと併用される経口Ｐ２Ｙ_１２阻害薬である。他の抗血小板薬と同様に、緊急の侵襲的処置に関連する自然大出血及び出血が懸念される。チカグレロルの抗血小板作用は、血小板輸血では逆転させることはできない。迅速に作用する拮抗薬が有用であろう。

【0203】

[00283] ヒト初回、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、健常ボランティア試験で、チカグレロルと高い親和性で結合するモノクローナル抗体断片の静脈内（ＩＶ）ＰＢ２４５２を、チカグレロル拮抗薬として評価した。血小板機能はチカグレロル投与の４８時間前及び後に、光透過凝集測定（ＬＴＡ）、VerifyNow、及び血管拡張因子刺激リン酸化蛋白質（ＶＡＳＰ）アッセイを用いて評価した

【0204】

[00284] 無作為化された６４例の被験者のうち、４８例にＰＢ２４５２が投与され、１６例にプラセボが投与された。チカグレロルの４８時間後、血小板凝集は約８０％抑制された。プラセボと比較して、ＰＢ２４５２を１０分間の静脈内ボーラスとして投与し、続いて１６時間の注入を行ったところ、複数のアッセイによる測定で、血小板機能が有意に回復した。反転の開始は５分以内に起こり、２０時間にわたって持続した（Ｐ＜０．０００１、全てのアッセイで全ての時点にわたってボンフェローニ調整した）。薬物中止後の血小板活性のリバウンドのエビデンスはなかった。治験薬と関連する有害事象は認められなかった。

【0205】

[00285] チカグレロルに特異的な拮抗薬であるＰＢ２４５２は、多重アッセイを用いて安全且つ効果的に、チカグレロルの抗血小板作用の即時且つ持続的な逆転をもたらした。ＰＢ２４５２は、チカグレロル関連出血性合併症を治療又は予防するための有益な手法であり得る。

【0206】

背景
[00286] 抗血小板療法は心血管イベントの二次予防に必須の部分である。（Bhatt(2014)。特に、抗血小板薬２剤併用療法－アスピリンと経口Ｐ２Ｙ１２拮抗薬の併用－は、急性冠症候群患者、冠動脈ステント留置患者及び心筋梗塞の既往のある患者における重要な方法である。(Yusuf 92001)； Mehta (2001)； Bhatt (2006)； Bhatt (2007)； Chen (2005)； Wiviott (2007)；Prasugrel (2012)；Wiviott (2013)。使用されている３種の経口Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗薬は、クロピドグレル、プラスグレル、及びチカグレロルである。（Koski (2018)）。無作為化試験により、急性冠症候群の全スペクトルにわたってチカグレロルがクロピドグレルよりも優れていることが明らかになっている。（Wallentin (2009)；Cannon (2010)；James (2011)。

【0207】

[00287] ３種の経口Ｐ２Ｙ_１２拮抗薬の全ての限界は、それらが出血のリスクを増大させることにあり、それは中止後数日間持続する。（Plavix処方情報、Brilinta処方情報、Effient処方情報）。これにより、頭蓋内出血又は消化管出血などの大出血の患者に課題が生じる。（Ducrocq (2013)；Bhatt (2007)）。さらに、緊急の特に突発的な侵襲的処置を必要とする患者は、術中の出血性合併症のリスクも高い。緊急処置が必要な場合、処置者は、経験的に血小板輸血を行った後にしばしば、出血リスクの増大に応じなければならない。緊急であれば、術者は、処置を継続し出血の危険性が増すことを予期するか、又は臨床的に指示された処置を遅らせるリスクを伴う、処置の数日間の延期を行う。学会のガイドラインは、手術の少なくとも５日前に経口Ｐ２Ｙ_１２受容体拮抗薬を中止することを推奨している。（Capodanno (2013)；Douketis (2012)）。

【0208】

[00288] 現在のところ、Ｐ２Ｙ_１２受容体拮抗薬に対する拮抗薬はない。他のＰ２Ｙ_１２拮抗薬とは異なり、チカグレロルは可逆的阻害剤である。その結果、チカグレロルは輸血された血小板上のＰ２Ｙ_１２に結合し、それによって、それらを無効にする。したがって、チカグレロルに特異的な拮抗薬が望まれる。

【0209】

試験デザイン
本試験は、チカグレロルの前投与が行われた又は行われていない１８～５０歳の健常な被験者を対象に、ＰＢ２４５２の安全性、有効性及び薬物動態を評価する単施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増投与試験であった。表１に示すように、１０の連続用量コホートを評価した。

【0210】

【表6】

【0211】

[00289] 略語：ＢＩＤ、１日２回
[00290] コホート１～３はそれぞれ、４人の被験者を登録し、チカグレロル前処置なしで３０分間注入した０．１、０．３及び１．０グラムのＰＢ２４５２の静脈内用量を評価した。

【0212】

[00291] コホート４～１０の被験者は、１８０ｍｇの経口チカグレロル負荷用量、続いて４８時間、１日２回９０ｍｇで前処置し、その後、１．０～１８グラムの用量のＰＢ２４５２を評価した。コホート４、５、６はそれぞれ、チカグレロル前処置後にＰＢ２４５２を１．０、３．０及び９．０ｇ投与する群とプラセボ投与する群に無作為に割り付けた８例の被験者で構成した。コホート７～１０には、様々な注入レジメンによる１８ｇの固定用量のＰＢ２４５２、又はプラセボを投与した。これらのコホートにおけるＰＢ２４５２の注入は、チカグレロルの最高濃度と一致するように、最後のチカグレロル前処置投与の２時間後に開始した。（Gurbel (2009)。全コホートにおいて、被験者を、ＰＢ２４５２投与群又はプラセボ投与群に３：１の割合で無作為に割り付けた。

【0213】

[00292] 被験者の適格性：適格被験者は、ボディ・マス・インデックスが１８～３５ｋｇ／ｍ^２で、体重が５０ｋｇ以上１２０ｋｇ以下の１８～５０歳の健常な男女であった。チカグレロルの禁忌、出血リスクの増大を示唆する病歴、又は推算糸球体濾過量が６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２未満の被験者は除外した。書面によるインフォームド・コンセントを全ての被験者から得た。

【0214】

[00293] アウトカム
[00294] 有効性の主要評価項目は、チカグレロルで前処置した被験者を対象に、ＰＢ２４５２又はプラセボの投与前後の複数の時点で光透過凝集測定法を用いて血小板凝集能を解析することによる、チカグレロルの抗血小板作用を逆転させるＰＢ２４５２の有効性とした。有効性の副次評価項目は、VerifyNow及び血管拡張薬刺激性リン酸化蛋白質イムノアッセイ（ＶＡＳＰ）を用いて評価したチカグレロル逆転の有効性とした。

【0215】

[00295] 安全性の主要評価項目は、経口チカグレロル前処置の有無にかかわらず、ＰＢ２４５２に関連する治療中の緊急有害事象（ＡＥ）の頻度と重大度とした。臨床検査結果、バイタルサイン測定、１２誘導ＥＣＧ及び連続テレメトリーの結果、並びに身体所見も、スクリーニングから２８日間の安全性追跡調査期間終了までの複数の時点で評価した。免疫原性は、ＰＢ２４５２投与前並びに投与後７日目及び２８日目に評価した。

【0216】

[00296] その他の副次評価項目には、ＰＢ２４５２及びチカグレロルの薬物動態プロファイルの評価、並びに注入後７日目及び２８日目のＰＢ２４５２免疫原性の評価が含まれた。

【0217】

統計的解析
[00297] ６４のサンプルサイズは臨床的及び実用的な考慮に基づくものであり、正規の統計的検出力の計算に基づくものではなかった。サンプルサイズは、ＰＢ２４５２の安全性、有効性及び薬物動態プロファイル、並びにチカグレロルの薬物動態及び薬力学プロファイルを適切に評価するのに十分であると考えられた。抗血小板作用の逆転は、ベースラインの血小板凝集率の平均をＰＢ２４５２とプラセボとの間でウィルコクソンの順位和検定を用いて比較することにより評価した。ボンフェローニの方法を用いて多重度を調整した。血小板機能試験の各対の間の相関は、ピアソンの相関及びスピアマンの順位相関係数を用いて評価した。プラセボを投与された被験者から得られた平均データを、全症状についてコホート全体で統合した。カテゴリー変数はその頻度と割合によって要約し、連続変数は非欠測データ、平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値を有する被験者数と共に示す。各コホート、並びにプラセボ及びＰＢ２４５２の統合データについて、記述統計量を示す。薬力学データについては、血小板凝集率の結果を各コホートとプラセボ統合データ（コホート４～６及びコホート７～１０は別々に統合した）の間で比較した。全ての分析は、ＳＡＳソフトウェア、バージョン９．４（SAS Institute）を用いて行った。

【0218】

結果
[00298] 試験対象集団：合計６４例の被験者を無作為化した。このうち４８例にＰＢ２４５２が投与され、１６例にプラセボが投与された。ＰＢ２４５２を投与された４８例のうち、２１例に１８グラムの最高用量が投与され、３９例にチカグレロル前処置が行われた。最終的な試験デザイン及び被験者のフロー図をそれぞれ表１及び図６に示す。被験者のベースライン特性を表２に示す。

【0219】

【表7】

【0220】

[00299] 安全性：全体的なＰＢ２４５２は安全で忍容性も良好であると認められた。試験下で発現した有害事象は、６４例の被験者のうち、１９例（２９．７％）で計３０件が報告された。ＰＢ２４５２を投与された４８例の被験者のうち、１７例（３５．４％）に２７件の有害事象が報告され、一方、プラセボを投与された１６例の被験者のうち、２例（１２．５％）に３件の有害事象が報告された（表３）。いずれの有害事象も治験薬との関連はないと判定された。治験薬と関連する重篤な有害事象、用量制限毒性及び注入に伴う反応はいずれも認められなかった。死亡も治験薬の投与中止に至る有害事象も認められなかった。試験実施医療機関からの退院後に１例に２件の重篤な有害事象（アルコール中毒及び急性呼吸不全）が認められたが、いずれも治験薬との関連はないと思われた。コホート３の１例の被験者を除き、有害事象が発現した全例の被験者がチカグレロルの前処置を受けていた。平均臨床検査結果、バイタルサイン測定値、及びＥＣＧ値の変化は、処置群間でもプラセボとの比較でも同程度であった。

【0221】

【表8】

【0222】

チカグレロルの逆転
[00300] チカグレロルの逆転をコホート４～１０で評価した。被験者に、ＰＢ２４５２又はプラセボを投与する前の４８時間、チカグレロルで前処置した。プラセボを投与された被験者では、血小板凝集は、チカグレロル前処置の４８時間後に８０～８５％抑制され、チカグレロルを中止した後さらに２４時間抑制が続いた。血小板機能は２４～４８時間で徐々に上昇し（図３～５；図７Ａ及び７Ｂ）、ＰＢ２４５２の１ｇ投与による逆転は認められなかった（図２）。ＰＢ２４５２では、コホート５及び６のそれぞれ３．０グラム及び９．０グラムの用量レベルでチカグレロルに対する最初の有意な逆転が観察された（図７Ａ及び７Ｂ）。３０分間の注入終了直後の最初の測定時点である３０分に、有意ではあるが一過性の平均血小板凝集能の上昇が認められた。逆転の持続時間は用量依存性があり、１～３時間持続した（図７Ａ）。

【0223】

[00301] より迅速で且つ持続的な逆転を達成するために、コホート７～１０ではＰＢ２４５２の総用量を１８グラムに増量し、ＰＢ２４５２の初期ボーラス及び８、１２又は１６時間のより長い注入を調整した。コホート７では、３．０グラムのＰＢ２４５２のボーラスと、それに続く８時間の注入により、２時間までに平均血小板凝集を有意に増加させ、約１２時間持続した（図７Ｂ）。コホート８～１０では、ボーラスを６．０グラムに増加させ、続いて１２又は１６時間注入した。より大きなボーラスでは、逆転は注入開始から５分以内に達成され、１６～２４時間持続した（図７Ｂ）。

【0224】

[00302] 凝集能測定の主要有効性評価を用いて測定した統計的に有意な即時及び持続的逆転を、VerifyNow及びＶＡＳＰで確認した（図８Ａ及び８Ｂ）。３種類の血小板機能検査結果の各々の間の相関分析は、ピアソン及びスピアマンの分析でそれぞれｒ値が０．８１以上及び０．９１以上と、全ての比較で非常に有意な相関を示した（全ての比較でＰ＜０．０００１、図９）。

【0225】

[00303] 正常な血小板機能がどの程度回復したかを評価するために、ＰＢ２４５２後の血小板機能を、３種類のアッセイ全てを用いてチカグレロル投与前のベースライン血小板機能と比較した。ＰＢ２４５２は、２０時間までの処置後の全ての時点において、平均血小板凝集をベースラインの８０％以内に回復させた（図１０Ａ）。平均VerifyNow血小板反応性は、２４時間、ＰＲＵが１８０以上であり、血小板機能の迅速且つ持続的な正常化を明らかにした（図１０Ｂ）。Ｐ２Ｙ１２受容体シグナル伝達の回復をＶＡＳＰで評価したところ、ＰＲＩは５分以内にベースラインのほぼ１００％まで回復し、２０～２４時間持続した（図１０Ｃ）。

【0226】

[00304] 急速なチカグレロル逆転が血小板凝集の潜在的プロトロンビンリバウンド増加を引き起こすかどうかを決定するために、低濃度のＡＤＰ（通常の２０μＭの代わりに５μＭ）に応答した血小板凝集を測定した。さらに、アラキドン酸及びトロンビン受容体活性化ペプチドを含む他のアゴニストに応答した血小板凝集も試験した。予想通り、５μＭのＡＤＰは２０μＭのＡＤＰよりも低い反応を誘発し（図１２Ａ及び１２Ｂ）、逆転後のアラキドン酸及びトロンビン受容体活性化ペプチドに対する反応は、チカグレロル又はＰＢ２４２５投与前のベースラインと同様であった（データは示していない）。

【0227】

薬物動態
[00305] ＰＢ２４２５の薬物動態分析は、０．１～９．０グラムの用量範囲にわたる平均曝露の用量線形増加を実証した（図１１Ａ）。推定分布相半減期及び推定終末相半減期はそれぞれ０．８６時間及び６．９時間であり、推定クリアランスは１．８８Ｌ／ｍｉｎであり、分布容積は約２．９Ｌであり、ＰＢ２４５２が血管区画に限られていることが示唆された。チカグレロルのみを投与された被験者では、総チカグレロル濃度が経口投与の約２時間後に９００ｎｇ／ｍＬでピークに達した。ＰＢ２４５２の存在下では、循環チカグレロルの平均濃度は約２～５．６倍増加した（図１１Ｂ）。８～１６時間の注入を含む１８ｇの用量レベルでは、ＰＢ２４５２曝露は１２～２４時間にわたり（図１１Ｃ）、平均チカグレロル濃度はチカグレロル単独を投与された被験者と比較して５．６倍増加した（図１１Ｄ）。チカグレロル曝露のこれらの増加は、ＰＢ２４５２用量に依存し、ＰＢ２４５２とチカグレロルとの間の強固な結合、及びその後の血管外チカグレロルの血管区画への再分布を反映しているようであった。

【0228】

免疫原性
[00306] ＰＢ２４５２を投与された４８例の被験者のうち、抗薬物抗体が検出可能であったのは２１例（４３．８％）であり、そのうち１５例（３１．３％）は既存の（投与前）抗体を有し、６例（１２．５％）は、抗体価が４０（ｎ＝５）又は１６０（ｎ＝１）と低いものであったが、投与後に陽性であった。プラセボに割り付けられた被験者では、１６例中３例（１８．８％）が検査陽性であり、２例が既存の抗体を有していた。いずれの抗体価も低く、ＰＢ２４５２の安全性にも有効性にも影響は認められなかった。

【0229】

考察
[00307] 本試験は、モノクローナル抗体断片ＰＢ２４５２の静脈内注入が、血小板機能の複数の高感度アッセイを用いた測定で、チカグレロルの抗血小板作用を有意に逆転させることを実証した。試験した健常集団内では、ＰＢ２４５２に関連する重篤な有害事象も注入反応も認められなかった。したがって、ＰＢ２４５２は、出血患者又は侵襲的処置中に緊急の止血が必要な患者において、チカグレロルの抗血小板作用を逆転させる有効な手段となる。

【0230】

[00308] 新規経口抗凝固薬の作用を逆転させる能力は、抗血栓症療法において大きな進歩であった。現在のところ、生命を脅かす出血がある患者や血栓症のリスクが高い患者で問題になっている、薬物を保持し、その効果が消失するまで３～５日待つ以外、チカグレロルなどの経口Ｐ２Ｙ_１２拮抗薬の抗血小板作用を逆転させる効果的な方法はない。治療ガイドライン及びチカグレロルの処方情報には、外科的処置まで少なくとも５日待つように記載されている。この長い期間を待つことは、緊急手術を必要とする患者では不可能であり、緊急手術を必要とする患者には勧められないであろう。残念なことに、血小板輸血はチカグレロルを服用している患者には有用ではない。なぜなら、この薬物は新鮮な血小板に結合するからである。（Godier (2015)；Teng (2016)）。したがって、チカグレロル拮抗薬が必要とされている。

【0231】

[00309] ＰＢ２４５２は、チカグレロル、その活性代謝産物ＡＲ－Ｃ１２４９１０ＸＸに高い特異性をもって結合する組換えヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体抗原結合断片である。（Buchanan (2015)）。その高い親和性により、ＰＢ２４５２は遊離チカグレロル及びＰ２Ｙ１２受容体に結合した薬物を中和することができ、理論に拘束されるものではないが、これはＰＢ２４５２で観察された迅速な逆転を説明する。作用機序はチカグレロルにのみ特異的であり、不可逆的Ｐ２Ｙ_１２受容体拮抗薬であるクロピドグレルやプラスグレルには作用せず、他のオフターゲット結合も予想されない。

【0232】

結論
[00310] ＰＢ２４５２の静脈内投与は、チカグレロルの抗血小板作用を逆転させる。ＰＢ２４５２の投与は、重篤な出血を有する患者、又は緊急手術若しくは他の侵襲的処置を必要とする患者におけるチカグレロル逆転の有用な戦略となる可能性がある。

【0233】

実施例３－チカグレロル及びアセチルサリチル酸を前投与した高齢の被験者におけるＰＢ２４５２の安全性、忍容性、ＰＫ及びＰＤを評価する試験
[00311] 無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回投与、群逐次の第２Ａ相試験において、チカグレロル及びアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）で前処置した高齢及び老齢患者を対象に、ＰＢ２４５２の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を、マッチングプラセボと比較する。高齢（５０～６４歳）及び老齢（６５～８０歳）の男女の被験者に、様々な用量レベル及び投与レジメンで投与する。

【0234】

[00312] 最大で５通りの用量及び／又は投与レジメンについて、最大で５つのコホートで評価する。各コホートには、３：１（ＰＢ２４５２：プラセボ）の割合で無作為化された８～１２例の被験者が含まれる。

【0235】

[00313] 最初のコホート（コホート１）には、ＡＳＡ＋チカグレロルで前処置された５０～６４歳の約８例の被験者が含まれ、これらの被験者らは、１８グラム（ｇ）のＰＢ２４５２又はマッチングプラセボが投与されるように無作為に割り付けられる。投与は、最初の６ｇがボーラスとして１０分かけて注入され、続いて１２ｇが次の１５時間５０分かけて注入され、１６時間のレジメンが完了する。この最初のレジメンは、以前の第１相試験で健常な若年成人（１８～５０歳）において安全で且つ忍容性が良好であり、チカグレロルの抗血小板作用の即時且つ持続的な逆転が得られることが示された。

【0236】

[00314] コホート１の完了後、その後のコホートでは、コホート１と同じ集団、又はより高齢の被験者（６５～８０歳）などの異なる集団を対象に、同じ用量、より高い用量、若しくはより低い用量、及び／又は異なる注入レジメンのＰＢ２４５２又はマッチングプラセボを試験することができる。

【0237】

[00315] 本試験は、スクリーニング期間（－４５～－４日目）、入院日（－３日目）及び前処置期間、施設内での無作為化／処置日（１日目）、処置及び安全性モニタリングのための施設内での３日間、追跡調査のための来院（７日目）、及び最終追跡調査のための来院（２８日目［±２日］）から構成される。無作為化（－７日目）の７日前から治験薬を投与する前の１日目の朝の最終投与まで、ＡＳＡ ８１ｍｇを１日１回（ＱＤ）被験者に経口投与する。－２日目の朝にチカグレロル１８０ｍｇの負荷用量を経口投与し、その後、１日目の朝に５回目の投与が行われるまで、１２時間毎に９０ｍｇを投与する。その後のコホートでは、治験薬投与開始から２４時間後にチカグレロルの６回目の投与が行われ得る。

【0238】

[00316] －２日目の朝、被験者は、前段に記載されるように、チカグレロルによる前処置を開始する。１日目に、被験者を３：１（ＰＢ２４５２：プラセボ）の比率で無作為に割り付け、チカグレロル５回目の投与から２時間後に、ＰＢ２４５２又はプラセボのＩＶ投与を行う。被験者は３日目から７日目までの間に試験実施医療機関から退院することができ、７日目（既に退院している場合）及び２８日目（±２日）に、追跡調査のために来院する。

【0239】

[00317] 治験薬、投与量及び投与経路：
[00318] ＰＢ２４５２：ＰＢ２４５２ＩＶ注入は、１日目に最大で４８時間投与される。各被験者の総投与量は３０ｇを超えない。注入速度は３０分間で１８ｇを超えず、濃度は２５０ｍＬ中２４ｇを超えない。被験者への治験薬の注入は１時間に２５０ｍＬを超えることはない。

【0240】

[00319] マッチングプラセボ：０．９％塩化ナトリウム単回ＩＶ注入であり、活性注入と一致する速度及び容量で送達される。

【0241】

[00320] チカグレロル：チカグレロル９０ｍｇ経口錠剤（即効型）を、１８０ｍｇ（２×９０ｍｇ錠）負荷用量＋９０ｍｇを１２時間毎に４回の追加用量として投与される。コホート１に続く１つ以上のその後のコホートでは、治験薬の注入開始の２４時間後に、被験者にチカグレロル９０ｍｇを追加単回経口投与してもよい（６回目のチカグレロル投与）。

【0242】

[00321] アスピリン（アセチルサリチル酸；ＡＳＡ）：アスピリン（ＡＳＡ）８１ｍｇ経口錠（腸溶コーティング）を、－７日目から１日目の治験薬投与前の朝まで毎日投与する。被験者は、試験から退院後にＡＳＡを再開してもよい。試験に参加し、既にＡＳＡを毎日服用している被験者は、－７日目から１日目の間に１日８１ｍｇの用量を進んで記録し、臨床施設から退院するまでさらなるＡＳＡの用量を一時中断しなければならない。

【0243】

[00322] 評価基準：
[00323] 安全性評価：ＡＥ、臨床検査結果（血液学的検査、凝固検査、血清化学的検査及び尿検査）、バイタルサイン測定（ＳＢＰ及びＤＢＰ、経口体温、呼吸数［ＲＲ］並びにＨＲ）、１２誘導ＥＣＧ、免疫原性、バイオマーカー、及び身体所見をモニタリングし記録することにより、安全性及び忍容性を評価する。

【0244】

[00324] 免疫原性：血液／血清サンプルについて、入院時、並びに１、７及び２８（±２日）日目に結合抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有無をスクリーニングする。

【0245】

[00325] 薬力学的評価：
[00326] ＰＤデータ及びパラメータは、ＰＲＵ、ＬＴＡ、及びＰＲＩアッセイから作出される：
[00327] VerifyNow（登録商標）Ｐ２Ｙ_１２：
[00328] ・各評価時点におけるＰＲＵ
[00329] ・各評価時点のＰＲＵによるチカグレロル抗血小板活性の逆転率
[00330] ・最大ＰＲＵ
[00331] ・最大ＰＲＵまでの時間
[00332] ・４時間以内の最大ＰＲＵ
[00333] ・１８０以上のＰＲＵまでの時間
[00334] ・２００以上のＰＲＵまでの時間
[00335] ・２２０以上のＰＲＵまでの時間
[00336] ・３０分又は４時間以内にＰＲＵが６０％、８０％及び９０％回復するまでの時間

【0246】

[00337] ＬＴＡ：
[00338] ・４つまでの血小板アゴニスト（２０μＭアデノシン二リン酸［ＡＤＰ］、５μＭ ＡＤＰ、１．６ｍＭアラキドン酸［ＡＡ］、及び１５μＭトロンビン受容体活性化ペプチド［ＴＲＡＰ］）についての凝集の最大及び最終程度を、各評価時点で記録する。
[00339] ・各評価時点で記録する。
[00340] ・チカグレロル抗血小板凝集における逆転率
[00341] ・最大血小板凝集率
[00342] ・最大血小板凝集率までの時間
[00343] ・４時間以内の最大血小板凝集率
[00344] ・血小板凝集の逆転率が６０％、８０％及び９０％になるまでの時間
[00345] ・３０分以内又は４時間以内に血小板凝集の逆転率が６０％、８０％及び９０％を達成した被験者の数及び割合

【0247】

[00346] ＥＬＩＳＡによるＶＡＳＰ：
[00347] ・各評価時点におけるＰＲＩ；
[00348] ・各評価時点におけるＰＲＩの逆転率；
[00349] ・最大ＰＲＩ；
[00350] ・最大ＰＲＩまでの時間；
[00351] ・４時間以内の最大ＰＲＩ；
[00352] ・ＰＲＩの逆転率が６０％、８０％及び９０％になるまでの時間
[00353] ・３０分以内又は４時間以内にＰＲＩの逆転率が６０％、８０％及び９０％を達成した被験者の数及び割合
[00354] 治験薬投与の２４時間後に６回目のチカグレロルを投与されたコホートについては、ＰＤパラメータを１日目及び２日目で別々に算出する。

【0248】

[00355] 薬物動態評価：
[00356] 血漿のための血液採取：血液サンプルを適切な時点で採取し、各サンプリング時点でのＰＢ２４５２の血漿中濃度を評価する。以下のＰＫパラメータを算出する：
[00357] ・０時間から定量可能な最終濃度時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ^０－τ）；
[00358] ・観測最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）；
[00359] ・観測最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）；
[00360] ・投与後０時間から２４時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ_０－２４）
[00361] ・投与後０時間から４８時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ_０－４８）
[00362] ・０時間から無限大時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ_０－∞；データがあれば）；
[00363] ・消失半減期（ｔ_１／２；データがあれば）
[00364] ・クリアランス（ＣＬ；データがあれば）

【0249】

[00365] 各サンプリング時点におけるチカグレロル及び代謝産物ＴＡＭの血漿中ＰＫ濃度を評価する。以下のＰＫパラメータを算出する：
[00366] ・Ｃ_ｍａｘ
[00367] ・Ｔ_ｍａｘ
[00368] ・ＡＵＣ_０－Τ
[00369] ・投与後０時間から１２時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ_０－１２）
[00370] ・ＡＵＣ_０－２４
[00371] ・ＡＵＣ_０－４８
[00372] ・ＡＵＣ_０－∞；データがあれば
[00373] ・ｔ_１／２；データがあれば
[00374] 治験薬投与開始から２４時間後に６回目のチカグレロルを投与されたコホートについては、血漿中ＰＢ２４５２もチカグレロル／ＴＡＭもＡＵＣ_０－４８は算出しない。残りのＰＫパラメータは、１日目及び２日目を別々に算出してもよい。

【0250】

[00375] ＰＢ２４５２、チカグレロル及びＴＡＭの尿中濃度を評価するための採尿プール尿サンプルは、以下の間隔にわたって採取する：投与前（－２日目の最初のチカグレロル投与前６０分以内）、並びに０～６時間、６～１２時間及び１２～２４時間。チカグレロルの６回目の投与を受けた患者では、チカグレロル及びＴＡＭの尿中濃度を評価するためのプールされた尿サンプルは、６回目のチカグレロル投与から始めて、以下の間隔にわたって採取する：０～６時間、６～１２時間、１２～２４時間。

【0251】

[00376] 算出するＰＫ集団の全被験者のＰＢ２４５２、チカグレロル及びＴＡＭの尿中濃度の薬物動態パラメータは以下のとおりである：
[00377] ・投与の２４時間後（Ａｅ_２４）及び４８時間後（Ａｅ_４８）の尿中に排泄された薬物の総量
[00378] ・ｔ１時からｔ２時までの時間に尿中に排泄された薬物の総量（Ａｅ_{ｔ１－ｔ２}）（ｔ１～ｔ２の値が０～６時間、６～１２時間、１２～２４時間及び２４～４８時間のとき）
[00379] ・投与後１～２４時間（Ｆｅ_２４）及び投与後１～４８時間（Ｆｅ_４８）に尿中に排泄された画分
[00380] ・投与後２４時間の腎クリアランス（ＣＬｒ）
[00381] 治験薬投与開始から２４時間後に６回目のチカグレロル投与を受けたコホートについては、Ｆｅ_４８及びＡｅ_{２４－４８}は算出しない。その他の尿中ＰＫパラメータは、１日目及び２日目を別々に算出してもよい。

【0252】

実施例４－健常被験者における高用量チカグレロル前処置によるＰＢ２４５２の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価する試験
[00382] 経口チカグレロル１８０ｍｇを１日２回４８時間前投与した健康被験者のコホートを、ＰＢ２４５２又はプラセボの用量用法に３：１の比（ＰＢ２４５２：プラセボ）で無作為に割り付けた。ＰＢ２４５２の用法は、１０分かけて１２ｇを注入し、続いて６時間かけて１２ｇを注入し、その後１８時間かけて１２ｇを注入するとした。血小板機能を上記のように測定した。

【0253】

参照による援用
[00383] 引用した全ての刊行物、特許、及び特許刊行物は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0254】

[00384] 本出願は、全ての目的のために以下の刊行物全体を参照により組み込むものとする：米国特許出願公開第２０１６／０１３０３６６号。

【0255】

参考文献
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【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図11D】

【図12A】

【図12B】

【配列表】

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