特許 7479278 ＡＣＣ阻害剤を含む併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-25

(45)【発行日】2024-05-08

(54)【発明の名称】ＡＣＣ阻害剤を含む併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240426BHJP

   A61K 31/202 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/575 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/192 20060101ALN20240426BHJP

   A61K 35/57 20150101ALN20240426BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61K31/202

A61K31/216

A61K31/341

A61K31/575

A61P1/16

A61P3/06

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61K31/192

A61K35/57

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2020519118

(86)(22)【出願日】2018-10-05

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-12-17

(86)【国際出願番号】 US2018054738

(87)【国際公開番号】W WO2019071216

(87)【国際公開日】2019-04-11

【審査請求日】2020-05-28

【審判番号】

【審判請求日】2022-09-05

(31)【優先権主張番号】62/569,375

(32)【優先日】2017-10-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/593,806

(32)【優先日】2017-12-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/655,704

(32)【優先日】2018-04-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ベイツ， ジェイミー ゲイアー

(72)【発明者】

【氏名】レイ， エードリアン エス．

【合議体】

【審判長】原田 隆興

【審判官】渕野 留香

【審判官】吉田 佳代子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／１１２３０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０７１１６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０１３６１３８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】ＰＮＡＳ，２０１６，Ｖｏｌ．１１３，Ｎｏ．１３，ｐ．Ｅ１７９６－Ｅ１８０５

【文献】Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１７．０８．０１，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．２，ｐ．３９４－４０６

【文献】岡山医学会雑誌，２０１０，Ｖｏｌ．１２２，Ｎｏ．１，ｐ．７３－７６

【文献】Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１５，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．３， ｐ．４７１－４７９

【文献】ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ診療ガイドライン２０１４版（全体）（ｈｔｔｐ：／／ｓａｉｇａｉｉｎ．ｓａｋｕｒａ．ｎｅ．ｊｐ／ｓｂｌｏ＿ｆｉｌｅｓ／ｓａｉｇａｉｉｎ／ｉｍａｇｅ／ＮＡＦＬＤ＿ＮＡＳＨＥ３８２ＡＣＥ３８２Ａ４Ｅ３８３８９Ｅ３８３Ａ９Ｅ３８２Ａ４Ｅ３８３Ｂ３．ｐｄｆ）

【文献】Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１８，Ｖｏｌ．１５５，ｐ．４４３－４５７

【文献】Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０２０，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．７，ｐ．９９８－１０１１

【文献】ＡＡＳＬＤ：Ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ Ｍｅｅｔｉｎｇ，２０１９，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ８－１２，２０１９，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＬＰ５

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

A61K31/00-47/69,A61P1/00-43/00

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、（ｉ）化合物１：

【化1A】

またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）フェノフィブレートまたはその塩を含み、前記組み合わせ物を必要とする患者がヒト患者であり、前記ヒト患者がＦ３－Ｆ４ ＮＡＳＨ線維症を有する、組み合わせ物。

【請求項2】

高トリグリセリド血症の重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、（ｉ）化合物１：

【化1B】

またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）フェノフィブレートまたはその塩を含み、前記組み合わせ物を必要とする患者がヒト患者であり、前記ヒト患者がＦ３－Ｆ４ ＮＡＳＨ線維症を有する、組み合わせ物。

【請求項3】

前記ヒト患者が、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する、請求項１から２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項4】

前記ヒト患者が、ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項5】

毎日１回約２０ｍｇの化合物１が投与されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。

【請求項6】

非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための組成物であって、前記組成物は、化合物１：

【化1C】

またはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物は、それを必要とする患者に、フェノフィブレートまたはその塩と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記組成物を必要とする患者がヒト患者であり、前記ヒト患者がＦ３－Ｆ４ ＮＡＳＨ線維症を有する、組成物。

【請求項7】

非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための組成物であって、前記組成物は、フェノフィブレートまたはその塩を含み、前記組成物は、それを必要とする患者に、化合物１：

【化1D】

またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記組成物を必要とする患者がヒト患者であり、前記ヒト患者がＦ３－Ｆ４ ＮＡＳＨ線維症を有する、組成物。

【請求項8】

高トリグリセリド血症の重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための組成物であって、前記組成物は、化合物１：

【化1E】

またはその薬学的に許容される塩を含み、前記組成物は、それを必要とする患者に、フェノフィブレートまたはその塩と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記組成物を必要とする患者がヒト患者であり、前記ヒト患者がＦ３－Ｆ４ ＮＡＳＨ線維症を有する、組成物。

【請求項9】

高トリグリセリド血症の重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減するための組成物であって、前記組成物は、フェノフィブレートまたはその塩を含み、前記組成物は、それを必要とする患者に、化合物１：

【化1F】

またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記組成物を必要とする患者がヒト患者であり、前記ヒト患者がＦ３－Ｆ４ ＮＡＳＨ線維症を有する、組成物。

【請求項10】

１日当たり約４８ｍｇのフェノフィブレートが投与されることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の組み合わせ物。

【請求項11】

１日当たり約１４５ｍｇのフェノフィブレートが投与されることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の組み合わせ物。

【請求項12】

前記組み合わせ物が、ＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与されることを特徴とし、前記ＦＸＲアゴニストがオベチコール酸またはＰＸ－１０２である、請求項１０または請求項１１に記載の組み合わせ物。

【請求項13】

フェノフィブレートの投与が、化合物１の投与前に開始され、必要に応じて、前記化合物１の投与の少なくとも一部の間継続されることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の組み合わせ物。

【請求項14】

フェノフィブレートの投与と化合物１の投与が同時である、請求項１または請求項２に記載の組み合わせ物。

【請求項15】

１日当たり約３０ｍｇの前記ＦＸＲアゴニストが投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組み合わせ物。

【請求項16】

１日当たり約３０ｍｇ～約２００ｍｇのフェノフィブレートが投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の組み合わせ物。

【請求項17】

前記ヒト患者が、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する、請求項６から９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

前記組成物が約２０ｍｇの化合物１を含む、請求項６から９のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）下で、その全体が本明細書に参照により組み込まれる、２０１７年１０月６日に出願した米国仮特許出願第６２／５６９，３７５号、２０１７年１２月１日に出願した米国仮特許出願第６２／５９３，８０６号、および２０１８年４月１０日に出願した米国仮特許出願第６２／６５５，７０４号に対する利益を主張する。

【0002】

分野
本明細書では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する、薬物の組合せおよび方法が提供される。

【背景技術】

【0003】

背景
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、比較的良性の脂肪症からより重症の非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）までの範囲にわたる状態からなり、後者は、未処置である場合、線維症、肝硬変症、肝不全、または肝細胞癌をもたらす可能性がある。ＮＡＦＬＤは、米国において慢性肝疾患の最も一般的な原因であり、肥満、２型糖尿病、およびメタボリックシンドロームに密接に関連している。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

概要
一部の態様では、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤を、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0005】

一部の態様では、ＡＣＣ阻害剤は、式：

【化1】

を有する（Ｒ）－２－（１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは共結晶である（総合的におよび個々に「化合物１」と呼ぶ）。

【0006】

一部の態様では、ＡＣＣ阻害剤は、式：

【化2】

を有する２－［１－［（２Ｒ）－２－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］－２－（２－メトキシフェニル）エチル］－５－メチル－６－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは共結晶である（総合的におよび個々に「化合物２」と呼ぶ）。

【0007】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0008】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0009】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0010】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0011】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0012】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0013】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0014】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0015】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0016】

一部の態様では、本発明は、化合物１または化合物２およびＰＰＡＲαアゴニスト、ならびに薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。

【0017】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎を有する非肝硬変患者において非アルコール性脂肪肝炎を処置する方法であって、それを必要とする患者に、毎日１回約２０ｍｇの化合物１を投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0018】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に起因する代償性肝硬変を有する患者においてＮＡＳＨを処置する方法であって、それを必要とする患者に、毎日１回約２０ｍｇの化合物１を投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0019】

提供された組合せを利用する方法について記載している追加の実施形態が本明細書で以下に詳細に記載されている。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１または化合物２を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含み、前記ＰＰＡＲαアゴニストが、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、およびムラグリタザルからなる群から選択される、方法。
（項目２）
高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１または化合物２をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法。
（項目３）
前記ＮＡＦＬＤが、脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝炎によって引き起こされる肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎によって引き起こされる肝硬変、および非アルコール性脂肪肝炎によって引き起こされる肝細胞癌からなる群から選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１または化合物２を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含み、前記ＰＰＡＲαアゴニストが、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、およびムラグリタザルからなる群から選択される、方法。
（項目５）
高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、非アルコール性脂肪肝炎を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１または化合物２をＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて投与することを含む方法。
（項目６）
前記患者が非肝硬変である、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者がステージ１～４の線維症を有する、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記患者が、ベースラインにおいて少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記患者が、ベースラインにおいて少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記患者が、ベースラインにおいて少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
処置が、前記患者の前記ＭＲＩ－ＰＤＦＦをベースラインと比較して少なくとも約２０％低減させる、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記処置した患者の少なくとも約３人に１人が、ベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記処置が、前記患者の組織メタロプロテイナーゼ阻害物質－１（ＴＩＭＰ－１）の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約５％低減させる、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記処置が、前記患者のＮ末端プロコラーゲンＩＩＩ－ペプチド（ＰＩＩＩ－ＮＰ）の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約９％低減させる、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記処置した患者の前記血漿トリグリセリドレベルが、前記処置中に有意に増加しない、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記処置した患者が、グレード３または４のトリグリセリド上昇を経験しない、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＰＰＡＲαアゴニストが選択的ＰＰＡＲαアゴニストである、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記ＰＰＡＲαアゴニストが、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリタザルおよびサログリタザルからなる群から選択される、項目２、３、５から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記ＰＰＡＲαアゴニストが、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリタザル、サログリタザル、およびエラフィブラノールからなる群から選択される、項目２、３、５から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記ＰＰＡＲαアゴニストがフィブレートである、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記ＰＰＡＲαアゴニストがフェノフィブレートである、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
化合物１が投与される、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
化合物１が毎日１回約２０ｍｇの量で投与される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
化合物２が投与される、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
非アルコール性脂肪肝炎を有する非肝硬変患者において、非アルコール性脂肪肝炎を処置する方法であって、それを必要とする前記患者に、毎日１回約２０ｍｇの化合物１を投与することを含む方法。
（項目２６）
前記患者がステージ１～３の線維症を有する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記患者が、ベースラインにおいて少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
前記患者が、ベースラインにおいて少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する、項目２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記患者が、約２５０ｍｇ／ｄＬ未満のベースライン血漿トリグリセリドレベルを有する、項目２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記処置が、前記患者のＭＲＩ－ＰＤＦＦをベースラインと比較して少なくとも約２０％低減させる、項目２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
化合物１で処置した前記患者の少なくとも約３人に１人が、ベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する、項目２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記処置が、前記患者の組織メタロプロテイナーゼ阻害物質－１（ＴＩＭＰ－１）の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約５％低減させる、項目２５から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記処置が、前記患者のＮ末端プロコラーゲンＩＩＩ－ペプチド（ＰＩＩＩ－ＮＰ）の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約９％低減させる、項目２５から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
化合物１または化合物２が毎晩１回投与される、項目１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に起因する代償性肝硬変を有する患者において、ＮＡＳＨを処置する方法であって、それを必要とする前記患者に、毎日１回約２０ｍｇの化合物１を投与することを含む方法。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】図１は、線維症のマーカー（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、ＴＩＭＰ－１、ＰＩＩ－ＮＰ、およびＨＡ）に対する第１２週におけるメジアン相対変化（ＩＱＲ）のパーセンテージを例示している。各マーカーに対して、３つの柱が示されており、左の柱は化合物１、２０ｍｇに対応し、中央の柱は化合物１、５ｍｇに対応し、右の柱はプラセボに対応する。

【0021】

【図2】図２は、ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変を有する被験体における化合物１での処置中のＭＲＩ－ＰＤＦＦおよびＡＬＴの変化を例示している。ＢＬはベースラインを指し、Ｗ４は第４週を指し、Ｗ１２は第１２週を指す。

【0022】

【図3】図３は、ベースラインと第１２週との間の実施例１に記載されているようなＭＲＩ－ＰＤＦＦ応答による肝臓生化学および線維症の血清マーカーの変化を例示している。データはメジアン（ＩＱＲ）である。各マーカーに対して、２つの柱が示されており、左の柱は≧３０％の減少（ｎ＝３３）に対応し、右の柱は＜３０％の減少（ｎ＝６０）に対応している。

【0023】

【図4】図４は、試験した動物における血漿トリグリセリドの相対変化を示している。値は、ビヒクル、化合物２（「Ｃ２」）、および化合物２のフェノフィブレートとの組合せ（「Ｃ２＋フェノ（C2＋feno）」）での処置翌日の同じ時間に収集されたビヒクル処置した動物のパーセントとして表現されている。^＊ｐ≦０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊＊ｐ≦０．０００１およびｎ＝２７～３８（１つの処置群当たり８～１３匹の動物からサンプリング）。データは平均値±ＳＥＭとして提示されている。

【0024】

【図5A】図５Ａ、図５Ｂ、および図５Ｃは、ビヒクル（「Ｖｅｈ」）、化合物２（「Ｃ２」）、および化合物２のフェノフィブレートとの組合せ（「Ｃ２＋フェノ」）で処置した動物における、投与の２時間または２４時間後における肝臓トリグリセリド、肝臓コレステロール、および血漿ケトン体のレベルをそれぞれ示している。ｎｓ＝有意でない。^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊ｐ≦０．００１、^＊＊＊＊ｐ≦０．０００１（ビヒクル処置マウスと比較）、＃ｐ≦０．０５、＃＃＃ｐ≦０．００１、＃＃＃ｐ≦０．０００１（対応のないスチューデントｔ検定により、化合物２処置マウスと比較）；ｎ＝７～２０、１つの処置群当たり７～１０匹の動物からサンプリング。データは平均値±ＳＥＭとして提示されている。

【図5B】図５Ａ、図５Ｂ、および図５Ｃは、ビヒクル（「Ｖｅｈ」）、化合物２（「Ｃ２」）、および化合物２のフェノフィブレートとの組合せ（「Ｃ２＋フェノ」）で処置した動物における、投与の２時間または２４時間後における肝臓トリグリセリド、肝臓コレステロール、および血漿ケトン体のレベルをそれぞれ示している。ｎｓ＝有意でない。^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊ｐ≦０．００１、^＊＊＊＊ｐ≦０．０００１（ビヒクル処置マウスと比較）、＃ｐ≦０．０５、＃＃＃ｐ≦０．００１、＃＃＃ｐ≦０．０００１（対応のないスチューデントｔ検定により、化合物２処置マウスと比較）；ｎ＝７～２０、１つの処置群当たり７～１０匹の動物からサンプリング。データは平均値±ＳＥＭとして提示されている。

【図5C】図５Ａ、図５Ｂ、および図５Ｃは、ビヒクル（「Ｖｅｈ」）、化合物２（「Ｃ２」）、および化合物２のフェノフィブレートとの組合せ（「Ｃ２＋フェノ」）で処置した動物における、投与の２時間または２４時間後における肝臓トリグリセリド、肝臓コレステロール、および血漿ケトン体のレベルをそれぞれ示している。ｎｓ＝有意でない。^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊ｐ≦０．００１、^＊＊＊＊ｐ≦０．０００１（ビヒクル処置マウスと比較）、＃ｐ≦０．０５、＃＃＃ｐ≦０．００１、＃＃＃ｐ≦０．０００１（対応のないスチューデントｔ検定により、化合物２処置マウスと比較）；ｎ＝７～２０、１つの処置群当たり７～１０匹の動物からサンプリング。データは平均値±ＳＥＭとして提示されている。

【0025】

【図6A】図６Ａおよび図６Ｂは、ビヒクル、化合物２（「Ｃ２」）または化合物２のフェノフィブレートとの組合せ（「Ｃ２＋フェノ」）で処置した動物におけるＬＸＲα標的およびＳＲＥＢＰ１ｃ標的をそれぞれ示している。

【図6B】図６Ａおよび図６Ｂは、ビヒクル、化合物２（「Ｃ２」）または化合物２のフェノフィブレートとの組合せ（「Ｃ２＋フェノ」）で処置した動物におけるＬＸＲα標的およびＳＲＥＢＰ１ｃ標的をそれぞれ示している。

【0026】

【図7】図７は、実施例４に記載されているように、２０ｍｇの化合物１単独（右の柱）と比較した、２０ｍｇの化合物１およびフィブレート／魚油（左の柱）を投与した被験体のイメージング、肝臓生化学、線維症の血清マーカー、およびトリグリセリドレベルの第１２週でのメジアン相対変化（％）を示している。

【0027】

【図8A】図８Ａは、第１週においてグレード３の高トリグリセリド血症を有した後１４５ｍｇのフェノフィブレートを投与した患者のトリグリセリド（triglyercide）およびＡｐｏＢ４８を示している。

【0028】

【図8B】図８Ｂは、第１週においてグレード３の高トリグリセリド血症を有した後１４５ｍｇのフェノフィブレートを投与した患者のＶＬＤＬ粒子レベルおよびＡｐｏＣ３を示している。

【0029】

【図9】図９は、ビヒクル、単剤フェノフィブレート（「フェノ（２５ｍｇ／ｋｇ）」および「フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）および化合物２（「Ｃ２（５ｍｇ／ｋｇ）」）、ならびに化合物２のフェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）との組合せ（「Ｃ２＋フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）で１５日間処置した、ファストフード食餌（ＦＦＤ）を不断給餌したマウスにおける、投与の２時間後における血漿トリグリセリドの変化を示している。^＊ｐ≦０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊ｐ≦０．００１、^＊＊＊＊ｐ≦０．０００１およびｎ＝１１～１５（１つの処置群当たりの動物）。データは平均値±ＳＤとして提示されている。

【0030】

【図10A-10B】図１０Ａおよび図１０Ｂは、ビヒクル、単剤フェノフィブレート（「フェノ（２５ｍｇ／ｋｇ）」および「フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）および化合物２（「Ｃ２（５ｍｇ／ｋｇ）」）、ならびに化合物２のフェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）との組合せ（「Ｃ２＋フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）で１５日間処置した動物におけるＰＰＡＲα標的およびＬＸＲα標的の肝臓ｍＲＮＡ発現をそれぞれ示している。^＊ｐ≦０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊ｐ≦０．００１、^＊＊＊＊ｐ≦０．０００１およびｎ＝１１～１５（１つの処置群当たりの動物）。データは平均値±ＳＤとして提示されている。

【0031】

【図11A-11B】図１１Ａおよび図１１Ｂは、ビヒクル、単剤フェノフィブレート（「フェノ（２５ｍｇ／ｋｇ）」および「フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）および化合物２（「Ｃ２（５ｍｇ／ｋｇ）」）、ならびに化合物２のフェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）との組合せ（「Ｃ２＋フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）で１５日間処置した、標準的食餌（固形飼料）またはＦＦＤを給餌した、動物における血漿のＡＬＴレベルおよびＡＳＴレベルをそれぞれ示している。^＊ｐ≦０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊ｐ≦０．００１、^＊＊＊＊ｐ≦０．０００１およびｎ＝１０～１５（１つの処置群当たりの動物）。データは平均値±ＳＥＭとして提示されている。

【0032】

【図12A-12B】図１２Ａおよび図１２Ｂは、ビヒクル、単剤フェノフィブレート（「フェノ（２５ｍｇ／ｋｇ）」および「フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）および化合物２（「Ｃ２（５ｍｇ／ｋｇ）」）、ならびに化合物２のフェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）との組合せ（「Ｃ２＋フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）で１５日間処置した動物における、投与の２時間後における肝臓トリグリセリドレベルおよび肝臓ケトン体（βＯＨＢ）レベルをそれぞれ示している。^＊ｐ≦０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊ｐ≦０．００１、^＊＊＊＊ｐ≦０．０００１、ｎｓ＝有意ではない、およびｎ＝１１～１５（１つの処置群当たりの動物）。データは平均値±ＳＤとして提示されている。

【0033】

【図13】図１３は、ビヒクル、単剤フェノフィブレート（「フェノ（２５ｍｇ／ｋｇ）」および「フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）および化合物２（「Ｃ２（５ｍｇ／ｋｇ）」）、ならびに化合物２のフェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）との組合せ（「Ｃ２＋フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）で１５日間処置した動物の肝臓内のマロンジアルデヒドの量として定量化した酸化ストレスを示している。^＊ｐ≦０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊ｐ≦０．００１、^＊＊＊＊ｐ≦０．０００１およびｎ＝１１～１５（１つの処置群当たりの動物）。データは平均値±ＳＤとして提示されている。

【0034】

【図14A-14B】図１４Ａおよび図１４Ｂは、ビヒクル、単剤フェノフィブレート（「フェノ（２５ｍｇ／ｋｇ）」および「フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）および化合物２（「Ｃ２（５ｍｇ／ｋｇ）」）、ならびに化合物２のフェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）との組合せ（「Ｃ２＋フェノ（５０ｍｇ／ｋｇ）」）で１５日間処置した動物の肝臓における、線維化促進遺伝子ｃｏｌ１ａ１およびｔｉｍｐ１のｍＲＮＡ発現をそれぞれ示している。^＊ｐ≦０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊ｐ≦０．００１、^＊＊＊＊ｐ≦０．０００１およびｎ＝１１～１５（１つの処置群当たりの動物）。データは平均値±ＳＤとして提示されている。

【発明を実施するための形態】

【0035】

詳細な説明
本明細書に記載されているように、一部の実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。

【0036】

定義
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびその変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンの、包括的な意味、すなわち、「～を含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。さらに、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で明確に他であると指示されていない限り、複数の指示対象を含む。したがって、「薬剤」についての言及は複数のこのような薬剤を含む。

【0037】

本明細書で使用される場合、定量的測定の文脈において使用される「約」という用語は、示された量±１０％、または±５％、または±１％を意味する。例えば、「約３０％」とは、３３％～２７％、または３１．５％～２８．５％、または３０．３％～２９．７％を意味し得る。

【0038】

本明細書で使用される場合一般的に、「ＡＣＣ阻害剤」とは、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ酵素の活性を低減させる任意の治療剤を意味する。

【0039】

本明細書で使用される場合、「非アルコール性脂肪肝疾患」または「ＮＡＦＬＤ」とは、これらに限定されないが、脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、ＮＡＳＨによって引き起こされる肝線維症、ＮＡＳＨによって引き起こされる肝硬変、またはＮＡＳＨによって引き起こされる肝細胞癌（ＨＣＣ）を含めた、肝臓の過剰脂肪蓄積によって特徴付けられる、および／またはこれによって引き起こされる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。

【0040】

本明細書で使用される場合、「高トリグリセリド血症」とは、血中トリグリセリドレベルが異常なレベルにまで上昇する状態を指す。

【0041】

「被験体」または「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を意味し、ヒトおよび動物被験体、例えば、飼育動物（例えば、ウマ、イヌ、ネコなど）を含む。

【0042】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発する、物質（例えば、治療剤、組成物、および／または製剤）の、または２種もしくはそれよりも多くの薬剤もしくは化合物の組合せの量、あるいは２種もしくはそれよりも多くの薬剤もしくは化合物の組合せ中の個々の薬剤もしくは化合物の十分な量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量とは、ＮＡＦＬＤに罹患したまたは罹りやすい被験体への投薬レジメンの一部として投与された場合、ＮＡＦＬＤを処置する、診断する、予防する、および／またはその発現を遅延させるのに十分な量である。当業者であれば理解しているように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞または組織などの因子に応じて異なり得る。例えば、ＮＡＦＬＤを処置するための製剤中の化合物の有効量は、ＮＡＦＬＤの１つもしくは複数の症状または特徴を緩和する、回復させる、和らげる、阻害する、予防する、その発現を遅延させる、その重症度を低減させるおよび／またはその発生率を低減させる量である。一部の実施形態では、「治療有効量」とは、少なくとも、ＮＡＳＨの１つまたは複数の症状を処置するために十分な化合物、または化合物を含有する組成物の最小量である。

【0043】

「処置する」または「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状を部分的または完全に緩和する、阻害する、その発現を遅延させる、予防する、回復させるおよび／または和らげることを指す。本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、および「処置すること」という用語は、ＮＡＦＬＤ、またはＮＡＦＬＤの１つもしくは複数の症状を部分的または完全に緩和する、阻害する、その発現を遅延させる、予防する、回復させるおよび／または和らげることを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施行することができる。一部の実施形態では、「処置すること」という用語は、ＮＡＦＬＤを予防するまたはその進行を停止することを含む。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施行され得る。例えば、処置は、症状の発現以前に罹りやすい個体に施行され得る（例えば、症状の履歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消えた後、例えば、これらの再発を予防するまたは遅延させるために継続することもできる。したがって、一部の実施形態では、「処置すること」という用語は、ＮＡＦＬＤの再燃または再発を予防することを含む。

【0044】

「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、処置すべき被験体に対して適当な治療用製剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の組成物の毎日の総使用量は、確かな医学的判断の範囲内で主治医により決定されることを理解されたい。任意の特定の被験体または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置している障害および障害の重症度；用いる具体的な活性剤の活性；用いる具体的な組成物；被験体の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活；投与時間、および用いる具体的な活性剤の排出速度；処置期間；用いる具体的な化合物（複数可）と組み合わせてもしくは同時に使用される薬物ならびに／またはさらなる治療法など、医学的技術分野において周知の因子を含む様々な因子に依存する。

【0045】

処置の方法
一部の態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含み、ＰＰＡＲαアゴニストが、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（icosapent ethyl）（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸（pirinixic acid）、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、およびムラグリタザル（muraglitzar）からなる群から選択される、方法が提供される。

【0046】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

【0047】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、ドコサヘキサエン酸、α－リノレン酸、ヘキサデカトリエン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペナエン酸（ｈｅｎｅｉｃｏｓａｐｅｎａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸など）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリタザルおよびサログリタザルからなる群から選択される。

【0048】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0049】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含み、ＰＰＡＲαアゴニストが、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、およびムラグリタザルからなる群から選択される、方法が提供される。

【0050】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１を魚油と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

【0051】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））またはドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリタザルおよびサログリタザルからなる群から選択される。

【0052】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0053】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含み、ＰＰＡＲαアゴニストが、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、およびムラグリタザルからなる群から選択される、方法が提供される。

【0054】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２を魚油と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

【0055】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））またはドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリタザルおよびサログリタザルからなる群から選択される。

【0056】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＦＬＤを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0057】

一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤは脂肪症である。一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤは非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）である。一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤはＮＡＳＨによって引き起こされる肝線維症である。一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤはＮＡＳＨによって引き起こされる肝硬変である。一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤはＮＡＳＨによって引き起こされる肝細胞癌（ＨＣＣ）である。

【0058】

一部の態様では、ＮＡＳＨによって引き起こされる肝線維症を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は化合物１または化合物２である。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、魚油、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザルおよびムラグリタザルからなる群から選択される。

【0059】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含み、ＰＰＡＲαアゴニストが、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザルおよびムラグリタザルからなる群から選択される、方法が本明細書に提供されている。

【0060】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0061】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含み、ＰＰＡＲαアゴニストが、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザルおよびムラグリタザルからなる群から選択される、方法が本明細書に提供されている。

【0062】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0063】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含み、ＰＰＡＲαアゴニストが、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザルおよびムラグリタザルからなる群から選択される、方法が本明細書に提供されている。

【0064】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0065】

一部の実施形態では、患者は非肝硬変である。

【0066】

一部の実施形態では、患者は、過去の肝生検によりステージ１～４の線維症を有する。
・ステージ１：線維症による門脈域の拡大；
・ステージ２：門脈域間に稀に架橋を有する門脈域から伸びる線維症；
・ステージ３：肝臓の門脈域と中心静脈域（central area）を連結する線維症の多くの架橋
・ステージ４：＜５０％の生検の線維症を有する明らかな肝硬変。

【0067】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（ＡＣＣ阻害剤による処置前）において少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１１％のＭＲＩ－ＰＤＦＦを有する。

【0068】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物１による処置前）において少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１１％のＭＲＩ－ＰＤＦＦを有する。

【0069】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物２による処置前）において少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１１％のＭＲＩ－ＰＤＦＦを有する。

【0070】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（ＡＣＣ阻害剤による処置前）において少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２．９ｋＰａの肝硬度を有する。

【0071】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物１による処置前）において少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２．９ｋＰａの肝硬度を有する。

【0072】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物２による処置前）において少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２．９ｋＰａの肝硬度を有する。

【0073】

一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて、正常と比較して、ＡＬＴ、ＴＩＭＰ－１および／またはＰＩＩＩ－ＮＰの上昇した血清レベルを有する。

【0074】

一部の実施形態では、処置は、患者のＭＲＩ－ＰＤＦＦをベースラインと比較して少なくとも約２０％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＭＲＩ－ＰＤＦＦをベースラインと比較して少なくとも約２５％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＭＲＩ－ＰＤＦＦをベースラインと比較して少なくとも約３０％低減させる。

【0075】

一部の実施形態では、処置した患者の少なくとも約３人に１人がベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する。一部の実施形態では、処置した患者の約２人に１人がベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する。

【0076】

一部の実施形態では、処置は、患者の組織メタロプロテイナーゼ阻害物質－１（ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ－１）（ＴＩＭＰ－１）の血清レベルをベースライン（ＡＣＣ阻害剤による処置前のＴＩＭＰ－１の血清レベル）と比較して少なくとも約５％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約６％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約７％低減させる。

【0077】

一部の実施形態では、処置は、患者の組織メタロプロテイナーゼ阻害物質－１（ＴＩＭＰ－１）の血清レベルをベースライン（化合物１による処置前のＴＩＭＰ－１の血清レベル）と比較して少なくとも約５％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約６％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約７％低減させる。

【0078】

一部の実施形態では、処置は、患者の組織メタロプロテイナーゼ阻害物質－１（ＴＩＭＰ－１）の血清レベルをベースライン（化合物２による処置前のＴＩＭＰ－１の血清レベル）と比較して少なくとも約５％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約６％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約７％低減させる。

【0079】

一部の実施形態では、処置は、患者のＮ末端プロコラーゲンＩＩＩ－ペプチド（ＰＩＩＩ－ＮＰ）の血清レベルをベースライン（ＡＣＣ阻害剤による処置前のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベル）と比較して少なくとも約９％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１０％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１３％低減させる。

【0080】

一部の実施形態では、処置は、患者のＮ末端プロコラーゲンＩＩＩ－ペプチド（ＰＩＩＩ－ＮＰ）の血清レベルをベースライン（化合物１による処置前のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベル）と比較して少なくとも約９％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１０％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１３％低減させる。

【0081】

一部の実施形態では、処置は、患者のＮ末端プロコラーゲンＩＩＩ－ペプチド（ＰＩＩＩ－ＮＰ）の血清レベルをベースライン（化合物２による処置前のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベル）と比較して少なくとも約９％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１０％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１３％低減させる。

【0082】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリタザルおよびサログリタザルからなる群から選択される。

【0083】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0084】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリタザルおよびサログリタザルからなる群から選択される。

【0085】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0086】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリタザルおよびサログリタザルからなる群から選択される。

【0087】

一部の態様では、高トリグリセリド血症の出現を低減もしくは除外、またはその重症度を軽減しながら、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、患者の血漿トリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0088】

一部の実施形態では、患者は非肝硬変である。一部の実施形態では、患者は、ベースライン（ＡＣＣ阻害剤による処置前）において少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１１％のＭＲＩ－ＰＤＦＦを有する。

【0089】

一部の実施形態では、患者は非肝硬変である。一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物１による処置前）において少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１１％のＭＲＩ－ＰＤＦＦを有する。

【0090】

一部の実施形態では、患者は非肝硬変である。一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物２による処置前）において少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１１％のＭＲＩ－ＰＤＦＦを有する。

【0091】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（ＡＣＣ阻害剤による処置前）において少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２．９ｋＰａの肝硬度を有する。

【0092】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物１による処置前）において少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２．９ｋＰａの肝硬度を有する。

【0093】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物２による処置前）において少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２．９ｋＰａの肝硬度を有する。

【0094】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（ＡＣＣ阻害剤による処置前）において１デシリットル当たり約１５０ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）未満の正常な血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくともボーダーラインの高さの血漿トリグリセリドレベル（約１５０ｍｇ／ｄＬまたはそれよりも高い）を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて、少なくとも約５００ｍｇ／ｄＬまたはそれよりも高い、高血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、１５０ｍｇ／ｄＬ～１９９ｍｇ／ｄＬのボーダーラインの高さの血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、２００ｍｇ／ｄＬ～４９９ｍｇ／ｄＬの高血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は５００ｍｇ／ｄＬより上の非常に高い血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて約２５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。

【0095】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物１による処置前）において約１５０ｍｇ／ｄＬ未満の血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。

【0096】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物２による処置前）において約１００ｍｇ／ｄＬ未満の血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。

【0097】

一部の実施形態では、ＮＡＳＨおよび約１５０ｍｇ／ｄＬ未満の血漿トリグリセリドレベルを有する患者において、患者のトリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、ＮＡＳＨおよび約１５０ｍｇ／ｄＬ未満の血漿トリグリセリドレベルを有する患者において、患者のトリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。

【0098】

一部の実施形態では、ＮＡＳＨおよび少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する患者において、患者のトリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、ＮＡＳＨおよび少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する患者において、患者のトリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。

【0099】

一部の実施形態では、ＮＡＳＨおよび少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する患者において、患者のトリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２をＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、ＮＡＳＨおよび少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する患者において、患者のトリグリセリドレベルを実質的に増加させることなく、ＮＡＳＨを処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２を魚油、例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２５０ｍｇ／ｄＬの血漿トリグリセリドレベルを有する。

【0100】

一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて、正常と比較してＡＬＴ、ＴＩＭＰ－１および／またはＰＩＩＩ－ＮＰの上昇した血清レベルを有する。

【0101】

一部の実施形態では、処置は、患者のＭＲＩ－ＰＤＦＦをベースラインと比較して少なくとも約２０％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＭＲＩ－ＰＤＦＦをベースラインと比較して少なくとも約２５％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＭＲＩ－ＰＤＦＦをベースラインと比較して少なくとも約３０％低減させる。

【0102】

一部の実施形態では、処置した患者の少なくとも約３人に１人がベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する。一部の実施形態では、処置した患者の約２人に１人がベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する。

【0103】

一部の実施形態では、処置は、患者の組織メタロプロテイナーゼ阻害物質－１（ＴＩＭＰ－１）の血清レベルをベースライン（ＡＣＣ阻害剤による処置前のＴＩＭＰ－１の血清レベル）と比較して少なくとも約５％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約６％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約７％低減させる。

【0104】

一部の実施形態では、処置は、患者の組織メタロプロテイナーゼ阻害物質－１（ＴＩＭＰ－１）の血清レベルをベースライン（化合物１による処置前のＴＩＭＰ－１の血清レベル）と比較して少なくとも約５％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約６％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約７％低減させる。

【0105】

一部の実施形態では、処置は、患者の組織メタロプロテイナーゼ阻害物質－１（ＴＩＭＰ－１）の血清レベルをベースライン（化合物２による処置前のＴＩＭＰ－１の血清レベル）と比較して少なくとも約５％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約６％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約７％低減させる。

【0106】

一部の実施形態では、処置は、患者のＮ末端プロコラーゲンＩＩＩ－ペプチド（ＰＩＩＩ－ＮＰ）の血清レベルをベースライン（ＡＣＣ阻害剤による処置前のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベル）と比較して少なくとも約９％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１０％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１３％低減させる。

【0107】

一部の実施形態では、処置は、患者のＮ末端プロコラーゲンＩＩＩ－ペプチド（ＰＩＩＩ－ＮＰ）の血清レベルをベースライン（化合物１による処置前ＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベル）と比較して少なくとも約９％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１０％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１３％低減させる。

【0108】

一部の実施形態では、処置は、患者のＮ末端プロコラーゲンＩＩＩ－ペプチド（ＰＩＩＩ－ＮＰ）の血清レベルをベースライン（化合物２による処置前のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベル）と比較して少なくとも約９％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１０％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１３％低減させる。

【0109】

一部の実施形態では、処置した患者のトリグリセリドレベルは、処置中に有意に増加しない。一部の実施形態では、処置した患者のトリグリセリドレベルは、処置中ベースラインから約１０％より多く増加しない。一部の実施形態では、処置した患者のトリグリセリドレベルは、処置中ベースラインから約５％より多く増加しない。一部の実施形態では、処置した患者のトリグリセリドレベルは、処置中ベースラインから約１％より多く増加しない。一部の実施形態では、処置した患者のトリグリセリドレベルは、処置後も実質的に同じままであり、例えば、ベースラインの約±１０％またはベースラインの約±５％のままである。

【0110】

一部の実施形態では、処置した患者は、グレード３または４のトリグリセリド上昇を経験しない。

【0111】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、シンフィブレート、オメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、またはドコサヘキサエン酸）、ピリニクス酸、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４、ＮＳ－２２０、ＡＶＥ８１３４、ＢＭＳ－７１１９３９、アレグリタザル、ムラグリタザルおよびサログリタザルからなる群から選択される。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはフェノフィブレートである。

【0112】

一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤（例えば、化合物１または化合物２）は治療有効量で投与される。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油は治療有効量で投与される。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤（例えば、化合物１または化合物２）およびＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油は治療有効量で投与される。

【0113】

ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２と、ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、魚油）の組合せは、これらに限定されないが（例えば、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＥＬＦ、ヒアルロン酸、ＴＩＭＰ１、ＰＩＩＩＮＰ、ＴＧ、ＭＲＩ－ＰＤＦＦ、ＭＲＥ、およびＦｉｂｒｏｓｃａｎ）を含むＮＡＳＨのマーカーを改善することが想定される。ベースラインにおいてＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、魚油）で処置中の患者は、ＡＣＣ阻害剤が投与された場合、代謝パラメータの改善（例えば、トリグリセリドの減少）を示すことがさらに想定される。

【0114】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎を有する非肝硬変患者において非アルコール性脂肪肝炎を処置する方法であって、それを必要とする患者に、毎日１回約２０ｍｇのＡＣＣ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0115】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎を有する非肝硬変患者において非アルコール性脂肪肝炎を処置する方法であって、それを必要とする患者に、毎日１回約２０ｍｇの化合物１を投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0116】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎を有する非肝硬変患者において非アルコール性脂肪肝炎を処置する方法であって、それを必要とする患者に、毎日１回約２０ｍｇの化合物２を投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0117】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に起因する代償性肝硬変を有する患者においてＮＡＳＨを処置する方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、このような方法は、限定ではないものの、化合物１および化合物２を含むＡＣＣ阻害剤の投与を含む。投与は、毎日１回であり得、１日量は、限定ではないものの、２０ｍｇであってよい。

【0118】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に起因する代償性肝硬変を有する患者においてＮＡＳＨを処置する方法であって、それを必要とする患者に、毎日１回約２０ｍｇのＡＣＣ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0119】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に起因する代償性肝硬変を有する患者においてＮＡＳＨを処置する方法であって、それを必要とする患者に、毎日１回約２０ｍｇの化合物１を投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0120】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に起因する代償性肝硬変を有する患者においてＮＡＳＨを処置する方法であって、それを必要とする患者に、毎日１回約２０ｍｇの化合物２を投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0121】

一部の態様では、ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変を有する患者において肝臓脂肪症を改善する方法が本明細書に提供されている。一部の態様では、ＮＡＳＨを有する非肝硬変患者において肝臓脂肪症を改善する方法が本明細書に提供されている。

【0122】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物およびＡＣＣ阻害剤による処置前）において少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１１％のＭＲＩ－ＰＤＦＦを有する。

【0123】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物１による処置前）において少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１１％のＭＲＩ－ＰＤＦＦを有する。

【0124】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物２による処置前）において少なくとも約８％の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約１１％のＭＲＩ－ＰＤＦＦを有する。

【0125】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（ＡＣＣ阻害剤による処置前）において少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２．９ｋＰａの肝硬度を有する。

【0126】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物１による処置前）において少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２．９ｋＰａの肝硬度を有する。

【0127】

一部の実施形態では、患者は、ベースライン（化合物２による処置前）において少なくとも約２．５ｋＰａの肝硬度を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて少なくとも約２．９ｋＰａの肝硬度を有する。

【0128】

一部の実施形態では、患者は、約２５０ｍｇ／ｄＬ未満のベースライン血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、約２００ｍｇ／ｄＬ未満のベースライン血漿トリグリセリドレベルを有する。一部の実施形態では、患者は、約１５０ｍｇ／ｄＬ未満のベースライン血漿トリグリセリドレベルを有する。

【0129】

一部の実施形態では、処置は、患者の磁気共鳴画像法プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）をベースラインと比較して少なくとも約２０％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＭＲＩ－ＰＤＦＦをベースラインと比較して少なくとも約２５％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＭＲＩ－ＰＤＦＦをベースラインと比較して少なくとも約３０％低減させる。

【0130】

一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤で処置した患者の少なくとも約３人に１人がベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤で処置した患者の約２人に１人がベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する。

【0131】

一部の実施形態では、化合物１で処置した患者の少なくとも約３人に１人がベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する。一部の実施形態では、化合物１で処置した患者の約２人に１人がベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する。

【0132】

一部の実施形態では、化合物２で処置した患者の少なくとも約３人に１人がベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する。一部の実施形態では、化合物２で処置した患者の約２人に１人がベースラインと比較してＭＲＩ－ＰＤＦＦの約３０％の低減を達成する。

【0133】

一部の実施形態では、処置は、患者の組織メタロプロテイナーゼ阻害物質－１（ＴＩＭＰ－１）の血清レベルをベースライン（処置前のＴＩＭＰ－１の血清レベル）と比較して少なくとも約５％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約６％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＴＩＭＰ－１の血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約７％低減させる。

【0134】

一部の実施形態では、処置は、患者のＮ末端プロコラーゲンＩＩＩ－ペプチド（ＰＩＩＩ－ＮＰ）の血清レベルをベースライン（処置前のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベル）と比較して少なくとも約９％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１０％低減させる。一部の実施形態では、処置は、患者のＰＩＩＩ－ＮＰの血清レベルをベースラインと比較して少なくとも約１３％低減させる。

【0135】

一部の実施形態では、方法は、患者にＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油を投与することをさらに含む。

【0136】

一部の実施形態では、肝臓ジアシルグリセリドレベルが上昇している、肝臓ジアシルグリセリドレベルを低減させることを必要とする患者において肝臓ジアシルグリセリドレベルを低減させる方法であって、治療有効量のＡＣＣ阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。

【0137】

一部の実施形態では、肝臓膜脂質を回復させることを必要とする患者において肝臓膜脂質を回復させる方法であって、治療有効量のＡＣＣ阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。

【0138】

一部の実施形態では、肝臓ホスファチジルエタノールアミンレベルが低減している、肝臓ホスファチジルエタノールアミンを増加させることを必要とする患者において肝臓ホスファチジルエタノールアミンを増加させる方法であって、治療有効量のＡＣＣ阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。

【0139】

一部の実施形態では、肝臓ホスファチジルコリン（phosphatidylcoline）レベルが低減している、肝臓ホスファチジルコリンを増加させることを必要とする患者において肝臓ホスファチジルコリンを増加させる方法であって、治療有効量のＡＣＣ阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。

【0140】

一部の実施形態では、胆汁酸合成の基質を低減させることを必要とする患者において胆汁酸合成の基質を低減させる方法であって、治療有効量のＡＣＣ阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。

【0141】

一部の実施形態では、１種もしくは複数種のＣｏｌ１ａ１、パルミトレエート、イソブチリルカルニチン、３－ヒドロキシブチレート、または３－ヒドロキシブチリルカルニチンのレベルの上昇を有する患者においてＮＡＳＨを処置する方法であって、治療有効量のＡＣＣ阻害剤を患者に投与することを含む方法が提供される。

【0142】

一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、毎日約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約３５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、１日１回、２回または３回投与される。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、毎日１回約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約３５ｍｇの量で投与される。

【0143】

一部の実施形態では、化合物１は、毎日約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約３５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物１は、１日１回、２回または３回投与される。一部の実施形態では、化合物１は、毎日１回約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約３５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物１は、毎日１回約２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物１は、遊離酸（Ｒ）－２－（１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸として毎日１回約２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物１は、（Ｒ）－２－（１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または共結晶として、約２０ｍｇの（Ｒ）－２－（１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸の遊離酸と等価な量で毎日１回投与される。

【0144】

一部の実施形態では、化合物２は、毎日約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約３５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物２は、１日１回、２回または３回投与される。一部の実施形態では、化合物２は、毎日１回約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約３５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物２は、毎日１回約２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物２は、遊離酸２－［１－［（２Ｒ）－２－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］－２－（２－メトキシフェニル）エチル］－５－メチル－６－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸として、毎日１回約２０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物２は、２－［１－［（２Ｒ）－２－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］－２－（２－メトキシフェニル）エチル］－５－メチル－６－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または共結晶として、約２０ｍｇの２－［１－［（２Ｒ）－２－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］－２－（２－メトキシフェニル）エチル］－５－メチル－６－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸の遊離酸と等価な量で毎日１回投与される。

【0145】

一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、または３０ｍｇのＡＣＣ阻害剤の遊離酸と等価な量でＡＣＣ阻害剤を含む単位投与量製剤で投与される。ある特定の実施形態では、カプセル製剤は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約３５ｍｇのＡＣＣ阻害剤の遊離酸と等価な量でＡＣＣ阻害剤を提供する。

【0146】

一部の実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、または３０ｍｇの化合物１の遊離酸と等価な量で化合物１を含む単位投与量製剤で投与される。ある特定の実施形態では、カプセル製剤は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約３５ｍｇの化合物１の遊離酸と等価な量で化合物１を提供する。

【0147】

一部の実施形態では、化合物２は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、または３０ｍｇの化合物２の遊離酸と等価な量で化合物２を含む単位投与量製剤で投与される。ある特定の実施形態では、カプセル製剤は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約３５ｍｇの化合物２の遊離酸と等価な量で化合物２を提供する。

【0148】

一部の実施形態では、毎日１回のＡＣＣ阻害剤は、晩において、例えば、およそ６ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に、およそ７ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に、およそ８ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に、またはおよそ９ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に投与される。

【0149】

一部の実施形態では、毎日１回の化合物１は、晩において、例えば、およそ６ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に、およそ７ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に、およそ８ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に、またはおよそ９ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に投与される。

【0150】

一部の実施形態では、毎日１回の化合物２は、晩において、例えば、およそ６ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に、およそ７ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に、およそ８ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に、またはおよそ９ｐ．ｍ．の現地時間もしくはその後に投与される。

【0151】

一部の実施形態では、１つまたは複数の症状が発症した後に処置が施行される。他の実施形態では、症状の非存在下で、処置が施行される。例えば、症状の発現以前に（例えば、症状の履歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）罹りやすい個体に処置が施行される。処置はまた、症状が消えた後に、例えば、これらの再発を予防する、遅延させるまたはその重症度を軽減するために継続される。

【0152】

化合物１
化合物１は、化学名（Ｒ）－２－（１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸および以下の構造：

【化3】

を有するＡＣＣ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、もしくは水和物である。一部の実施形態では、化合物１は、（Ｒ）－２－（１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸であり、これはまた化合物１の遊離酸とも呼ばれる。一部の実施形態では、化合物１は、（Ｒ）－２－（１－（２－（２－メトキシフェニル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－メチル－６－（オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物１の重水素化類似体は、本明細書に記載されている方法に使用することができる。

【0153】

薬学的に許容される塩の例として、金属イオン（例えば、アルミニウム、亜鉛、アルカリ金属、アルカリ土類金属）塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩を含む適当な塩基由来の塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適当な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、および第一級、第二級または第三級アミンカチオン由来のものが挙げられ、これらに限定されないが、天然アミノ酸または天然に存在しないアミノ酸由来のものが含まれる。代表的なアミンまたはアンモニウムベースの塩として、これらに限定されないが、アルギニン、ベタイン、ヒドラバミン、コリン、ジエチルアミン、リシン、ベンザチン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、ジエタノールアミン、アンモニア、デアノール、Ｎ－メチル－グルカミン、トロメタミン、トリエタノールアミン、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、１Ｈ－イミダゾール、エチレンジアミン、ピペラジン、プロカイン、およびベネタミン由来のものが挙げられる。

【0154】

一部の実施形態では、化合物１は結晶形態である。化合物１のある特定の結晶形態は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／０２６７６９０Ａ１号に記載されている（are decribed）。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は、ＵＳ２０１７／０２６７６９０Ａ１に記載されている「化合物１形態Ｉ」、「化合物１形態ＩＩ」、「化合物１形態ＩＩＩ」、「化合物１形態ＩＶ」、「化合物１形態Ｖ」、「化合物１形態ＶＩ」、「化合物１形態ＶＩＩ」、「化合物１形態ＶＩＩＩ」である。

【0155】

一部の実施形態では、化合物１は、ＵＳ２０１７／０２６７６９０Ａ１に記載されている「化合物１ナトリウム形態Ｉ」、「化合物１ナトリウム形態ＩＩ」、「化合物１カルシウム形態Ｉ」、「化合物１マグネシウム形態Ｉ」、「化合物１ジエタノールアミン形態Ｉ」、または「化合物１ピペラジン形態Ｉ」である。

【0156】

一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は、Ｃｕ－Ｋα照射を１．５４Åの波長で使用する回折計で決定した場合、以下のピーク：９．３、１５．０、および１９．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末回折図により特徴付けられる化合物１形態Ｉである。

【0157】

一部の実施形態では、化合物１形態Ｉは、１６．０、２４．０、２５．８、および２７．３°２θ±０．２°２θにおいて１つまたは複数の追加のピークを含む回折図により特徴付けられる。

【0158】

一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は、約９．２、約１５．８、約１９．６、約２４．０、約２５．６、約２８．６、および約８．７度２θにおけるピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。

【0159】

一部の実施形態では、化合物１形態１は、約１８９℃～約１９３℃の間の吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線により特徴付けられる。

【0160】

一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は少なくとも約８５％の形態Ｉである。

【0161】

一部の実施形態では、化合物１の結晶形態またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、化合物１形態ＩＩ、化合物１形態ＩＩＩ、化合物１形態ＩＶ、化合物１形態Ｖ、化合物１形態ＶＩ、化合物１形態ＶＩＩ、化合物１形態ＶＩＩＩ、化合物１ナトリウム形態Ｉ、化合物１ナトリウム形態ＩＩ、化合物１カルシウム形態Ｉ、化合物１マグネシウム形態Ｉ、化合物１ジエタノールアミン形態Ｉ、および化合物１ピペラジン形態Ｉから選択される。

【0162】

一部の実施形態では、化合物１は非晶質形態である。一部の実施形態では、化合物１は結晶性化合物１を実質的に含まない。
化合物２

【0163】

化合物２は、化学名２－［１－［（２Ｒ）－２－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］－２－（２－メトキシフェニル）エチル］－５－メチル－６－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸および以下の構造：

【化4】

を有するＡＣＣ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、もしくは水和物である。一部の実施形態では、化合物２は、２－［１－［（２Ｒ）－２－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］－２－（２－メトキシフェニル）エチル］－５－メチル－６－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸であり、これはまた化合物２の遊離酸とも呼ばれる。一部の実施形態では、化合物２は、２－［１－［（２Ｒ）－２－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］－２－（２－メトキシフェニル）エチル］－５－メチル－６－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル］－２－メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物２の重水素化類似体は本明細書に記載されている方法に使用することができる。

【0164】

ＰＰＡＲαアゴニスト
上に全般的に記載されているように、提供される方法は、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）アゴニストを含む組合せを含む。

【0165】

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、マウスおよびヒトからクローニングした３種のサブタイプ：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδを含むリガンド－活性化転写因子の核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδ配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）配列データベースから公的に入手可能である。ＰＰＡＲαはまた、ＮＲ１Ｃ１（核内受容体サブファミリー１、Ｃ群、メンバー１）としても公知である。ＰＰＡＲαアゴニストはＰＰＡＲαを活性化する。

【0166】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、混合ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、ＧＦＴ５０５ではない。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、サログリタザルではない。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは選択的ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδに対して、ＰＰＡＲαに対する少なくとも約１０倍、約２０倍、約５０倍、または約１００倍の選択性を有するＰＰＡＲαアゴニストである。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、ヒトＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδを活性化するその活性と比較して、少なくとも約１０倍、約２０倍、約５０倍、または約１００倍高いヒトＰＰＡＲαを活性化する活性を有する選択的ＰＰＡＲαアゴニストである。

【0167】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは以下から選択される：

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【0168】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、フィブレート、カルボゾール（carbozole）ベースの化合物、またはピペリジンベースの化合物である。

【0169】

フィブレートは、例えば、アルミニウムクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、コリンフェノフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリド、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ペマフィブレート、ロニフィブレート、およびシンフィブレートを含めた両親媒性カルボン酸である化合物のクラスである。カルボゾールベースのＰＰＡＲαアゴニストとして、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２８６２１０号に記載されている化合物、例えば、

【化5】

が挙げられる。米国特許出願公開第２０１０／０２８６２１０号はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0170】

ピペリジンベースの化合物として、Christopher D. Kane et al., Molecular Pharmacology, 2009, 75(2):296-306（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているもの、例えば、

【化6】

が挙げられる。

【0171】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、国際特許出願ＷＯ２０１７０４４５５１（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物、例えば、

【化7】

である。

【0172】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはオメガ－３脂肪酸（例えば、イコサペント酸エチル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））、ドコサヘキサエン酸）である。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはイコサペント酸エチルである。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、オメガ－３脂肪酸を含む組成物、例えば、魚油で投与される。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはイコサペント酸エチルである。一部の実施形態では、ドコサヘキサエン酸は、ドコサヘキサエン酸を含む組成物、例えば、魚油で投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２を、魚油と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む。

【0173】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、米国特許出願公開第２００７０１９７６１５号（その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されている化合物、例えば、ＮＳ－２２０である。

【0174】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはフェノフィブレートである。一部の実施形態では、フェノフィブレートは、１日当たり約３０ｍｇ～約２００ｍｇの投与量で投与される。一部の実施形態では、フェノフィブレートは、毎日１回約３０ｍｇ～約２００ｍｇの投与量で投与される。一部の実施形態では、フェノフィブレートは、毎日１回約３０～約６７ｍｇ、約４０～約５４ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０～約１５０ｍｇ、約９０～約２００ｍｇ、約１２０～約１６０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１５０ｍｇの投与量で投与される。一部の実施形態では、フェノフィブレートは経口投与される。一部の実施形態では、フェノフィブレートの毎日の投与量は、それぞれ約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４３ｍｇ、約４８ｍｇ、約５０ｍｇ、約５４ｍｇ、約６７ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、または約２００ｍｇのフェノフィブレートを含有する１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤として投与される。

【0175】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはベザフィブレートである。一部の実施形態では、ベザフィブレートは１日当たり約６００ｍｇの投与量で投与される。一部の実施形態では、ベザフィブレートは、２００ｍｇのベザフィブレートを含む１個の錠剤で１日当たり３回投与される。

【0176】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはシプロフィブレートである。一部の実施形態では、シプロフィブレートは、１日当たり約１００ｍｇの投与量で投与される。一部の実施形態では、シプロフィブレートは、１日当たり１００ｍｇのシプロフィブレートを含む１個の錠剤で投与される。

【0177】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはクロフィブレートである。一部の実施形態では、クロフィブレートは、１日４回約５００ｍｇの投与量で経口投与される。

【0178】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはゲムフィブロジルである。一部の実施形態では、ゲムフィブロジルは、１日２回約６００ｍｇの投与量で経口投与される。一部の実施形態では、ゲムフィブロジルは朝および晩の食事の３０分前に投与される。

【0179】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはペマフィブレートである。一部の実施形態では、ペマフィブレートは、１日２回約０．１ｍｇ～約０．２ｍｇの投与量で投与される。

【0180】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストは、ＧＷ４０９５４４、ＡＺ２４２、ＬＹ５１８６７４およびグリタザール、例えば、アレグリタザル、ムラグリタザルおよびサログリタザルを含むＰＰＡＲα／γ二重アゴニストである。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストはサログリタザルである。一部の実施形態では、サログリタザルは、１日１回約４ｍｇの量で経口投与される。

【0181】

追加の治療剤
一部の実施形態では、本明細書に提供されている処置の方法は、患者に、１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、独立して、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、カスパーゼ阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、コレステロール溶解剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤 ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニスト、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、グルタチオン前駆体、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、ＩＬ－１βアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、レプチン類似体、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＰＬ遺伝子刺激物質、リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）リガンド阻害剤、ケトヘキソキナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、血管接着タンパク質（ＶＡＰ－１）、血小板由来成長因子アンタゴニスト、結合（cynnective）組織成長因子アンタゴニスト、ＰＴＰ１ｂ阻害剤、およびＡＳＫ１阻害剤からなる群から選択される。

【0182】

一部の実施形態では、追加の治療剤はアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。

【0183】

一部の実施形態では、追加の治療剤はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤はエナラプリルである。

【0184】

一部の実施形態では、追加の治療剤はカスパーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、カスパーゼ阻害剤はエムリカサンである。

【0185】

一部の実施形態では、追加の治療剤はカテプシンＢ阻害剤である。一部の実施形態では、カテプシンＢ阻害剤は混合したカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、混合したカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤はＶＢＹ－３７６である。

【0186】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストである。一部の実施形態では、追加の治療剤は混合したＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニストである。一部の実施形態では，混合したＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニストはセニクリビロックである。

【0187】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＣＣＲ５ケモカインアンタゴニストである。

【0188】

一部の実施形態では、追加の治療剤はクロライドチャネル刺激物質である。一部の実施形態では、クロライドチャネル刺激物質はコビプロストンである。

【0189】

一部の実施形態では、追加の治療剤コレステロール溶解剤である。

【0190】

一部の実施形態では、追加の治療剤はジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤である。一部の実施形態では、ＤＧＡＴ１阻害剤はＬＣＱ９０８である。

【0191】

一部の実施形態では、追加の治療剤はジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤はリナグリプチンである。

【0192】

一部の実施形態では、追加の治療剤はファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）アゴニストである。一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニストはＩＮＴ－７４７（オベチコール酸）である。一部の実施形態では、ＦＸＲアゴニストはＰＸ－１０２である。

【0193】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニストである。一部の実施形態では、ＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニストはＩＮＴ－７６７である。

【0194】

一部の実施形態では、追加の治療剤はガレクチン－３阻害剤である。一部の実施形態では、ガレクチン－３阻害剤はＧＲ－ＭＤ－０２である。

【0195】

一部の実施形態では、追加の治療剤はグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニストである。一部の実施形態では、ＧＬＰ１アゴニストはリラグルチドである。一部の実施形態では、ＧＬＰ１アゴニストはエキセナチドである。

【0196】

一部の実施形態では、追加の治療剤はグルタチオン前駆体である。

【0197】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤は混合したカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、混合したカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤はＶＢＹ－３７６である。

【0198】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンである。一部の実施形態では、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤はアトルバスタチンである。

【0199】

一部の実施形態では、追加の治療剤は１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤である。一部の実施形態では、１１β－ＨＳＤ１阻害剤はＲＯ５０９３１５１である。

【0200】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＩＬ－１βアンタゴニストである。

【0201】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＩＬ－６アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＬ－６アンタゴニストは混合したＩＬ－６／ＩＬ－１β／ＴＮＦαリガンド阻害剤である。一部の実施形態では、混合したＩＬ－６／ＩＬ－１β／ＴＮＦαリガンド阻害剤はＢＬＸ－１００２である。

【0202】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＩＬ－１０アゴニストである。一部の実施形態では、ＩＬ－１０アゴニストはペグ－イロデカキンである。

【0203】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＩＬ－１７アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＬ－１７アンタゴニストはＫＤ－０２５である。

【0204】

一部の実施形態では、追加の治療剤は回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤である。一部の実施形態では、回腸の胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤はＳＨＰ－６２６である。

【0205】

一部の実施形態では、追加の治療剤はレプチン類似体である。一部の実施形態では、レプチン類似体はメトレレプチンである。

【0206】

一部の実施形態では、追加の治療剤は５－リポキシゲナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、５－リポキシゲナーゼ阻害剤は混合した５－リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤である。一部の実施形態では、混合した５－リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤はタイペルカストである。

【0207】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＬＰＬ遺伝子刺激物質である。一部の実施形態では、ＬＰＬ遺伝子刺激物質はアリポジーンチパルボベックである。

【0208】

一部の実施形態では、追加の治療剤はリシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤である。一部の実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は抗ＬＯＸＬ２抗体である。一部の実施形態では、抗ＬＯＸＬ２抗体はＧＳ－６６２４（シムツズマブ）である。

【0209】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＰＤＥ３阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＤＥ３阻害剤は混合した５－リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤である。一部の実施形態では、混合した５－リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤はタイペルカストである。

【0210】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＰＤＥ４阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＤＥ４阻害剤はＡＳＰ－９８３１である。一部の実施形態では、ＰＤＥ４阻害剤は混合した５－リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤である。一部の実施形態では、混合した５－リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤はタイペルカストである。

【0211】

一部の実施形態では、追加の治療剤はホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＬＣ阻害剤は混合した５－リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤である。一部の実施形態では、混合した５－リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤はタイペルカストである。

【0212】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤である。一部の実施形態では、ＲＯＣＫ２阻害剤はＫＤ－０２５である。

【0213】

一部の実施形態では、追加の治療剤はナトリウムグルコーストランスポーター－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤である。一部の実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤はレモグリフロジンエタボネートである。

【0214】

一部の実施形態では、追加の治療剤はステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤である。一部の実施形態では、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤はアラムコール（aramchol）である。一部の実施形態では、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤はＣＶＴ－１２８０５である。

【0215】

一部の実施形態では、追加の治療剤は甲状腺ホルモン受容体βアゴニストである。一部の実施形態では、甲状腺ホルモン受容体βアゴニストはＭＧＬ－３１９６である。

【0216】

一部の実施形態では、追加の治療剤は腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）リガンド阻害剤である。

【0217】

一部の実施形態では、追加の治療剤はトランスグルタミナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、トランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体はメルカプタミンである。

【0218】

一部の実施形態では、追加の治療剤はトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体である。

【0219】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＰＴＰ１ｂ阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＴＰ１ｂ阻害剤は、Ａ１１９５０５、Ａ２２０４３５、Ａ３２１８４２、ＣＰＴ６３３、ＩＳＩＳ－４０４１７３、ＪＴＴ－５５１、ＭＸ－７０１４、ＭＸ－７０９１、ＭＸ－７１０２、ＮＮＣ－５２１２４６、ＯＴＸ－００１、ＯＴＸ－００２、またはＴＴＰ８１４である。

【0220】

一部の実施形態では、追加の治療剤はＡＳＫ１阻害剤である。一部の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤はＧＳ４９７７である。一部の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤はセロンセルチブ（ＧＳ－４９９７）である。

【0221】

一部の実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤は、独立して、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１００２、セニクリビロック、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＫＤ－０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ＰＸ－１０２、レモグリフロジンエタボネート、ＳＨＰ－６２６、ソリスロマイシン、タイペルカスト、ＴＲＸ－３１８、ウルソデオキシコール酸、およびＶＢＹ－３７６から選択される。

【0222】

一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はアセチルサリチル酸である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はアリポジーンチパルボベックである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はアラムコールである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はアトルバスタチンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＢＬＸ－１００２である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はセニクリビロックである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はコビプロストンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はコレセベラムである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はエムリカサンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はエナラプリルである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＧＲ－ＭＤ－０２である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はヒドロクロロチアジドである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はイコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＩＭＭ－１２４Ｅである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＫＤ－０２５である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はリナグリプチンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はリラグルチドである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はメルカプタミンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＭＧＬ－３１９６である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はオベチコール酸である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はオレソキシムである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はペグ－イロデカキンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はピオグリタゾンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＰＸ－１０２である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種は である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はレモグリフロジンエタボネートである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＳＨＰ－６２６である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はソリスロマイシンである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はタイペルカストである。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＴＲＸ－３１８である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はウルソデオキシコール酸である。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の１種はＶＢＹ－３７６である。

【0223】

一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は抗糖尿病剤である。一部の実施形態では、前記抗糖尿病剤は、アデノシンＡ_１受容体アゴニスト（例えばアデノシン、ＣＣＰＡ、ＣＶＴ－３６１９、ＧＲ－１９０７１８）、アデノシンＡ_２受容体アンタゴニスト（イストラデフィリン、ＳＣＨ－５８２６１）、アルドース還元酵素阻害剤、α－アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレアスタチン（treastatin）、ＡＬ－３６８８）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、カミグリボース、ジポシン（diposine）、エミグリテート、ミグリトール、プラジミシン－Ｑ、サルボスタチン、ボグリボース）、アミリン類似体（例えば、ＡＣ１６４２０９およびプラムリンチド）、ＡＭＰＫ活性化剤、β３－アドレナリン作用アゴニスト（例えば、アミベグロン、ＡＺ－４０１４０、ＣＬ－３１６，２４３、ＫＲＰ－２０４、Ｌ－７４２，７９１、Ｌ－７９６，５６８、ＬＹ－３６８，８４２、ＬＹ－３７７，６０４、ミラベグロン、Ｒｏ４０－２１４８、ソラベグロン、ＳＷＲ－０３４２ＳＡ）、β－ケトアシル－アシルキャリアタンパク質シンターゼ阻害剤、ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＤＧＡＴ－２阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤（例えば、アログリプチン、アナグリプチン、デュトグリプチン、ジェミグリプチン、リナグリプチン、オマリグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、およびビルダグリプチン）、ＥＲＮ１阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤、ＦＧＦ２１誘導体、フルクトース１，６－ジホスファターゼ阻害剤、ＧＬＰ１アゴニスト（例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド）、グルカゴン受容体モジュレーター、混合したグルカゴン受容体／ＧＬＰ－１アゴニスト（例えば、ＭＡＲ－７０１、ＺＰ２９２９）、グルコキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＴＰ－３９９、ＴＴＰ－３５５、ＴＴＰ－５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ－０５９９、ＴＡＫ－３２９、ＡＺＤ５６５８、およびＧＫＭ－００１）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＧＳＫ－３阻害剤、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、ＭＢＸ－２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＧＰＢＡＲ１（ＴＧＲ５）アゴニスト（例えば、ＩＮＴ－７７７、ＸＬ－４７５）、ＧＰＲ３９モジュレーター、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＴＡＫ－８７５）、ＧＰＲ４１モジュレーター、ＧＰＲ４３モジュレーター、ＧＰＲ８１モジュレーター、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＨＳＬ阻害剤、ＩκＢ阻害剤、ＩＬＩ－ベータモジュレーター、インスリンもしくはインスリン類似体（これらに限定されないが、その経口製剤、吸入製剤または注射用製剤を含む）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ－１）もしくはその類似体、インスリン分泌促進物質、ＪＮＫ阻害剤（例えば、ＣＣ－３５９）、カッパオピオイド受容体モジュレーター、ＬＹ３０８４０７７、Ｋｖｌ．３阻害剤（例えば、ＣｈＴＸ、クロファズミン（clofazmine）、ＷＩＮ－１７３１７３）、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＭＣ_１もしくはＭＣ_４アゴニスト（例えば、アファメラノチド、ＢＭＳ－４７０５３９、ブレメラノチド、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ、ＰＦ－００４４６６８７、ＰＬ－６９８３、セトメラノチド、およびＴＨＩＱ）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド）、ミネラロコルチコイド受容体阻害剤、モノアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＮＦ－κＢ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化剤、ＰＤＥ－１０阻害剤、ＰＤＨＫ２阻害剤、ＰＤＨＫ４阻害剤、ＰＫＣ（ＰＫＣ－アルファ、ＰＫＣ－ベータ、およびＰＫＣ－ガンマを含む）阻害剤、ＰＴＰ１ｂ阻害剤（例えば、トロズスクエミン）、レチノール結合タンパク質４阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ１６１４２３５）、ＳＩＲＴ－１阻害剤（例えば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、ＧＳＫ１８４０７２）、ソマトスタチン受容体阻害剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、ブリミピリド（blimipiride）、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ロベグリタゾン、ＭＳＤＣ－０６０２、ネトグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン）、ＴＯＲＣ２阻害剤、ウロテンシンＩＩ受容体アゴニスト、バゾプレシンアゴニスト（例えば、ＤＤＡＶＰ、ＷＡＹ－１４１６０８）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニストまたはケトヘキソキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＦ－０６８３５９１９）である。

【0224】

一部の実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は抗抗肥満剤（anti-antiobesity agent）である。一部の実施形態では、前記抗肥満剤（anti-obesity）は、ａｐｏＢ－ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ＪＴＴ１３０、ＳＬＸ４０９０、ユシスタピド）、β３－アドレナリン作用アゴニスト（例えば、アミベグロン、ＡＺ－４０１４０、ＣＬ－３１６，２４３、ＫＲＰ－２０４、Ｌ－７４２，７９１、Ｌ－７９６，５６８、ＬＹ－３６８，８４２、ＬＹ－３７７，６０４、ミラベグロン、Ｒｏ４０－２１４８、ソラベグロン、ＳＷＲ－０３４２ＳＡ）、ボンベシン受容体アゴニスト、ＢＲＳ３モジュレーター、ＣＢ１受容体アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ＣＣＫ_Ａアゴニスト、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）もしくはその類似体（例えば、アキソキン、ＮＴ－５０１）、Ｃｏｎｔｒａｖｅ^ＴＭ（ブプロプリオン／ナルトレキソン）、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、Ｅｍｐａｔｉｃ^ＴＭ（プラムリンチド／メトレレプチン）、５－ＨＴ_２Ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ガラニンアンタゴニスト、グレリンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ＧＬＰ１アゴニスト（例えば、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド）、混合したグルカゴン受容体／ＧＬＰ－１アゴニスト（例えば、ＭＡＲ－７０１、ＺＰ２９２９）、Ｈ３アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、レプチンもしくはその類似体（例えば、メトレレプチン）、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン）、ＭＣ_１もしくはＭＣ_４アゴニスト（例えば、アファメラチド、ＢＭＳ－４７０５３９、ブレメラノチド、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ、ＰＦ－００４４６６８７、ＰＬ－６９８３、セトメラノチド、およびＴＨＩＱ）、メラニン形成細胞刺激ホルモンもしくはその類似体、ＭｅｔＡｐ２阻害剤（例えば、ＺＧＮ－４３３）、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン、シブトラミン、フェンテルミン、テソフェンシン）、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ＮＰＹアンタゴニスト（例えば、ベルネペリット）、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば、アルモレキサント、レンボレキサント、ＳＢ－３３４，８６７、ＳＢ－４０８，１２４、ＳＢ－６４９，８６８、スボレキサント）、オキシントモジュリンもしくはその類似体、ＰＹＹもしくはその類似体（例えば、ＰＹＹ_１－３６、ＰＹＹ_３－３６）、Ｑｓｙｍｉａ^ＴＭ（フェンテルミン／トピラメート）、ＲＸＲ－アルファモジュレーター、ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ－１）阻害剤、または交感神経様作用剤である。

【0225】

一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は脂質低下剤である。一部の実施形態では、脂質低下剤は、アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、５－ＬＯＸ阻害剤（例えばＢＡＹ Ｘ １００５）、ＦＬＡＰ阻害剤（例えばＡＭ－６７９）、ＨＭＧ ＣｏＡシンターゼ阻害剤、リポタンパク質合成阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導剤、ＬＸＲ受容体モジュレーター、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、ナイアシン、血小板凝集阻害剤、レニン－アンジオテンシン系阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、またはトリグリセリド合成阻害剤である。

【0226】

一部の実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は、代謝障害を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、代謝障害を処置するための前記薬剤が、ＡＢＣトランスポーター活性化剤、ＡＣＴ－４３４９６４（Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、ＡＮＧ－５阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ＭＣ４２６２）、ＣＣＸ－８７２、ＤＵＲ－９２８（Ｄｕｒｅｃｔ）、ＥＳＰ４１０９１、Ｆ－６５２（Ｇｅｎｅｒｏｎ）、ＦＧＦ２１アゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、ホメピゾール（Ｒａｐｔｏｒ）、ＦＸＲアゴニスト、ＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニスト（例えば、ＩＮＴ－７６７）、グレリンアンタゴニスト（例えば、ＴＺＰ－３０１）、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤、ＧＰＲ１７モジュレーター、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＩＧ－ＭＤ－０１４（Ｉｎｄｉｇｅｎｅ）、ＩＭＭ－１２４Ｅ（Ｉｍｍｕｒｏｎ）、リソソーム経路モジュレーター（例えば、ＣＡＴ５０００）、メラニン－凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト（例えば、ＫＩ－１３６１－１７）、ＭＣＬ１阻害剤（例えば、ＣＭＰＸ－１０２３）、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＮａＣＴ（例えば、ＳＬＣ１３Ａ５）阻害剤、ＮＨＥ３阻害剤（例えば、ＲＤＸ－０１１、ｔｅｎａｐａｎｏｒ）、ＮＰ００３（Ｎｅｕｒａｌｔｕｓ）、ＰＢＩ－４０５０（ＰｒｏＭｅｔｉｃ）、プロテオスタシス制御因子（例えば、ＰＴＩ－１３０、ＰＴＩ－４２８、ＰＴＩ－Ｃ１８１１）、ＰＳ２４８２８８（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｍｅｒｃｋ）、ＰＸ－１０２（Ｐｈｅｎｅｘ）、ＲＧ７４１０、ＲＧ７６５２、ＲＯＣＫ阻害剤、ＳＢＣ－１０４（Ｓｙｎａｇｅｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＳＰＸ－１００（Ｓｐｈｅｒｉｘ）、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤（例えば、ＣＶＴ－１２８０５）、ＴＲＣ１５００９４（Ｔｏｒｒｅｎｔ）、またはＺＹＨ７（Ｚｙｄｕｓ Ｃａｄｉｌａ）である。

【0227】

一部の実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は、脂肪症を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、脂肪症を処置するための前記薬剤が、アディポネクチン類似体（例えば、ＰＸ８１１０１３）、アラムコール（Ｇａｌｍｅｄ）、ＡＳＫ１阻害剤（例えば、ＧＳ４９７７、ＧＳ４９９７）（セロンセルチブとしても公知）、ＡＺＤ４０７６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、胆汁酸封鎖剤（例えば、オベチコール酸）、ＢＬ－１０６０（Ｇａｌｍｅｄ）、ＢＭＳ９８６１７１（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニスト（例えば、セニクリビロック）、カンナビジオール、ＣＥＲ－２０９（Ｃｅｒｅｎｉｓ）、システアミン類似体（例えば、ＲＰ－１０３、ＲＰ－１０４）、ＤＳ１０２（ＤＳ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＥＧＳ２１（Ｅｎｚｏ）、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）（Ｇｅｎｆｉｔ）、エムリカサン（Ｉｄｕｎ）、エチルエイコサペンタエン酸（Ｍｏｃｈｉｄａ）、ＦＸＲアゴニスト、ＧＰＢＡＲ１アゴニスト（例えば、ＲＤＸ００９）、ＧＲ－ＭＤ－０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ロイシン／シルデナフィル／メトホルミン（ＮｕＳｉｒｔ）、ＬＣＱ９０８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＪＮ４５２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ）、ＭＡＴ－８８００（Ｍａｔｉｎａｓ）、ＭＢ－１０８６６（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ）、ｍｉＲ－１０３／１０７阻害剤（例えば、ＲＧ－１２５）、ＭＫ－４０７４（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、ナルメフェン（ＴａｉｗａｎＪ）、ニボカサン（Ｇｉｌｅａｄ）、ＮＧＭ－２８２（ＮＧＭ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、オメガ－３カルボン酸もしくはその混合物（例えば、Ｅｐａｎｏｖａ^ＴＭ）、ＰＸ－１０２（Ｐｈｅｎｅｘ）、ＰＸ－１０４（Ｐｈｅｎｅｘ）、レモグリフロジンエタボネート（Ｋｉｓｓｅｉ）、サログリタザル（Ｚｙｄｕｓ－Ｃａｄｉｌａ）、ＳＡＲ－５４８３０４（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ）、タイペルカスト（Ｋｙｏｒｉｎ）、ウルソデオキシコール酸、ＶＫ２８０９（Ｖｉｋｉｎｇ）、またはＸＬ３３５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）である。

【0228】

一部の実施形態では、追加の治療剤は、セロンセルチブ、ｓａｎ ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せである。

【0229】

一部の実施形態では、前記１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は、炎症を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、炎症を処置するための前記薬剤は、Ｔ_ｈ１７細胞の分化または活性化を低減させる。一部の実施形態では、炎症を処置するための前記薬剤は、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ－１β阻害剤、ＩＬ－６阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、ＩＬ－１７ａ阻害剤、ＩＬ－１７Ｆ阻害剤、ＩＬ－２１阻害剤、ＩＬ－２３阻害剤（例えば、グセルクマブ）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＲＯＲγｔ阻害剤（例えば、ＪＴＥ－１５１）、ＲＯＲα阻害剤、ソリスロマイシン（Ｃｅｍｐｒａ）、または血管接着タンパク質－１阻害剤（例えばＰＸＳ－４７２８Ａ）である。

【0230】

一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤のうちの少なくとも１種は、線維症を処置するための薬剤である。一部の実施形態では、線維症を処置するための薬剤は、セニクリビロック（Ｔｏｂｉｒａ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＮＸ－０１４／０２３／０２４／０２５（Ｃｏｎｎｅｘｉｏｓ）、エンドセリンアンタゴニスト（例えば、Ａ１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン（ａｔｒａｃｅｎｔａｎ）、ボセンタン、ＢＱ－１２３、ＢＱ－７８８、マシテンタン、シタキセンタン、テゾセンタン、ジボテンタン）、エタネルセプト、エビター（ｅｖｉｔａｒ）（ＡｄｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、線維芽細胞増殖因子阻害剤、ガレクチン－３阻害剤、イマチニブ、ＩＶＡ３３７（Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ）、Ｎ－アセチルシステイン、ニンテダニブ、ピルフェニドン、ＲＧ６０６９（Ｒｏｃｈｅ）、ＳＰ２０１０２（Ｓａｒｆｅｚ）、タイペルカスト（Ｋｙｏｒｉｎ）、またはＸＯＭＡ ０８９（Ｘｏｍａ）である。

【0231】

一部の実施形態では、本明細書に提供されている処置の方法は、患者に、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することをさらに含む。

【0232】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物１を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0233】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、化合物２を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0234】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、２０ｍｇの化合物１を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0235】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、２０ｍｇの化合物２を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

【0236】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、
それを必要とする患者に、約２０ｍｇの化合物１を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することを含み、
患者が、投与前に＜２５０ｍｇ／ｄＬの血清トリグリセリドレベルを有する、方法が本明細書に提供されている。

【0237】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、
それを必要とする患者に、約２０ｍｇの化合物２を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することを含み、
患者が、投与前に＜２５０ｍｇ／ｄＬの血清トリグリセリドレベルを有する、方法が本明細書に提供されている。

【0238】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、
それを必要とする患者に、約２０ｍｇの化合物１を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することを含み、
ＰＰＡＲαアゴニストが、フェノフィブレート、ベザフィブレート、エラフィブラノール（elafinbranor）、またはサログリタザルであり、
患者が、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせた化合物１の投与前に、＜２５０ｍｇ／ｄＬの血清トリグリセリドレベルを有する、方法が本明細書に提供されている。

【0239】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、
それを必要とする患者に、約２０ｍｇの化合物２を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することを含み、
ＰＰＡＲαアゴニストが、フェノフィブレート、ベザフィブレート、エラフィブラノール、またはサログリタザルであり、
患者が、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて化合物２を投与する前に、＜２５０ｍｇ／ｄＬの血清トリグリセリドレベルを有する、方法が本明細書に提供されている。

【0240】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、
それを必要とする患者に、約２０ｍｇの化合物１を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することを含み、
ＰＰＡＲαアゴニストが、フェノフィブレート、ベザフィブレート、エラフィブラノール、またはサログリタザルであり、
患者が、化合物１の投与前にＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油を投与される（必要に応じてＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて）、方法が本明細書に提供されている。

【0241】

一部の態様では、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する、安定化させる、またはその重症度もしくは進行を軽減する方法であって、
それを必要とする患者に、約２０ｍｇの化合物２を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて、セロンセルチブ、ＦＸＲアゴニスト、またはこれらの組合せから選択される追加の治療剤と組み合わせて投与することを含み、
ＰＰＡＲαアゴニストが、フェノフィブレート、ベザフィブレート、エラフィブラノール、またはサログリタザルであり、
患者が、化合物２の投与前にＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油を投与される（必要に応じてＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と組み合わせて）、方法が本明細書に提供されている。

【0242】

組合せ投薬
本明細書に記載されているように、提供される方法は、投与を必要とする患者に、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２を、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じて１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。本明細書で使用される場合、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じた１種または複数種の治療剤の投与に関する「組み合わせて」という用語は、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じた１種または複数種の治療剤のそれぞれを、患者に、単一組成物、製剤、または単位剤形で、任意の順序（すなわち、同時にまたは逐次）または一緒に投与することができることを意味する。

【0243】

ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油、および必要に応じた１種または複数種の追加の治療剤は、同じ日または異なる日に、適当な投薬プロトコールに従い、任意の順序で投与することができることを理解されたい。

【0244】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油の投与は、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２の投与が開始する前のある期間（よって少なくとも１日、３日、１週、２週、または１カ月）に開始し、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２の投与期間の少なくとも一部の間必要に応じて継続する。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油の投与は、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２の投与が開始するのと同じ日に開始する。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２は、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２の投与が開始した後少なくともある期間の間（よって少なくとも１日、３日、１週、２週、または１カ月）ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油と共に投与される。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油の投与は、患者がトリグリセリドレベルの上昇、例えば、少なくともボーダーラインの高さのトリグリセリドレベルを示した場合、開始する。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油の投与は、患者が正常なトリグリセリドレベルを示すまで継続する。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油の投与は、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２の全処置過程の間継続する。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２の投与は、患者がＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油を投与されている間、患者がトリグリセリドレベルの上昇、例えば、少なくともボーダーラインの高さのトリグリセリドレベルを示した場合、停止するか、または投与量を低減し、患者が正常なトリグリセリドレベルを示した後に再開し、必要に応じてＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油の投与を継続する。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２の処置過程の間、同じＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油が投与される。一部の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤、例えば、化合物１または化合物２の処置過程の間、異なるＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油が投与される。

【0245】

ＰＰＡＲαアゴニストまたは追加の治療剤の投薬
一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストまたは必要に応じた追加の治療剤は、約０．１ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日の量で投与される。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストまたは１種または複数種の必要に応じた追加の薬剤のそれぞれは、１ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日または約６００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日の量で投与される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている方法は、０．１ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日または８００ｍｇ／日のＰＰＡＲαアゴニストおよび必要に応じて治療剤の、それを必要とする患者への投与を含む。

【0246】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストまたは１種または複数種の追加の治療剤のそれぞれの総１日量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９５０ｍｇ、または約３０００ｍｇから選択される。

【0247】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストまたは１種または複数種の追加の治療剤のそれぞれの総１日量は、独立して、約５ｍｇ～約３０００ｍｇの間、約５ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約５ｍｇ～約５００ｍｇの間、約５ｍｇ～約１００ｍｇの間、約１０ｍｇ～約３０００ｍｇの間、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇの間、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇの間、約３０ｍｇ～約７５０ｍｇの間、約３０ｍｇ～約５００ｍｇの間、約３０ｍｇ～約２５０ｍｇの間、約３０ｍｇ～約１００ｍｇの間、約５０ｍｇ～約５００ｍｇの間、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇの間である。

【0248】

追加の治療剤の単位剤形
一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストおよび１種または複数種の必要に応じた追加の治療剤のそれぞれは、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１ｍｇ～２００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの間のＰＰＡＲαアゴニストまたは治療剤を含む単位投与量製剤で投与される。

【0249】

一部の実施形態では、約０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇのＰＰＡＲαアゴニストまたは追加の治療剤を含む単位投与量製剤が本明細書に提供されている。

【0250】

一部の実施形態では、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１４００ｍｇのＰＰＡＲαアゴニストまたは追加の治療剤を含む単位投与量製剤が本明細書に提供されている。特定の実施形態では、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、および約５０ｍｇのＰＰＡＲαアゴニストまたは追加の治療剤を含む単位投与量製剤が本明細書に提供されている。

【0251】

ＰＰＡＲαアゴニストまたは魚油または追加の治療剤の投与
一部の実施形態では、提供される方法は、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または１種もしくは複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物を１日１回、２回、３回、または４回投与することを含む。

【0252】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または１種もしくは複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、毎日１回（「ＱＤ」）投与される。

【0253】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または１種もしくは複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、毎日２回投与される。一部の実施形態では、毎日２回の投与とは、化合物または組成物が「ＢＩＤ」投与される、または１日の２つの異なる時間に２つの等価な用量が投与されることを指す。

【0254】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または１種もしくは複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、１日３回投与される。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または１種もしくは複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、「ＴＩＤ」投与される、または１日の３つの異なる時間に３つの等価な用量が投与される。

【0255】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または１種もしくは複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、１日４回投与される。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または１種もしくは複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、「ＱＩＤ」投与される、または１日の４つの異なる時間に４つの等価な用量が投与される。一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または１種もしくは複数種の追加の治療剤を含む薬学的に許容される組成物は、様々な日数の間（例えば１４、２１、２８）、処置の間に様々な日数を設けて（０、１４、２１、２８）投与される。

【0256】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または追加の治療剤は患者に空腹条件下で投与され、総１日量は、上記および本明細書内で想定されたもののいずれかである。

【0257】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または追加の治療剤は、患者に摂食条件下で投与され、総１日量は、上記および本明細書内で想定されたもののいずれかである。

【0258】

一部の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または追加の治療剤は、経口的に投与される。一部の実施形態では、経口的に投与される場合、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または追加の治療剤は、食事および水と共に投与される。別の実施形態では、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または追加の治療剤は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）中に分散させて、懸濁液として経口的に投与される。一部の実施形態では、経口的に投与される場合、ＰＰＡＲαアゴニストもしくは魚油または追加の治療剤は空腹状態で投与される。

【0259】

ＰＰＡＲαアゴニストまたは治療剤はまた、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に（percutaneously）、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に（transdermally）、直腸に、粘膜に、吸入により、または耳、鼻、眼、もしくは皮膚に局所的に投与することができる。投与モードは、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位にある程度依存し得る。

【0260】

化合物１または化合物２のいずれか、およびＰＰＡＲαアゴニストの薬学的に許容される組成物
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている方法における使用のための、化合物１もしくは化合物２のいずれか、またはＰＰＡＲαアゴニストの薬学的に許容される組成物を含む薬学的に許容される組成物を提供する。一部の実施形態では、化合物１または化合物２を含む組成物は、ＰＰＡＲαアゴニストを含む組成物とは別々になっている。一部の実施形態では、化合物１または化合物２、およびＰＰＡＲαアゴニストは、同じ組成物中に存在する。

【0261】

例示的なこのような薬学的に許容される組成物は、これより以下および本明細書内に記載されている。

【0262】

経口投与のための液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。ＡＣＣ阻害剤および／または１種もしくは複数種の追加の治療剤に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（emulsifier）、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまたアジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤（emulsifying agent）および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤を含むことができる。

【0263】

注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３－ブタンジオール中溶液としての無菌の注射用液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。中でも、用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられている。この目的のために合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。

【0264】

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌の注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。

【0265】

化合物１もしくは化合物２、および／またはＰＰＡＲαアゴニストの効果を長引かせるためには、皮下または筋肉注射からのゆっくりとした吸収が多くの場合望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。よって、吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された化合物１もしくは化合物２、および／またはＰＰＡＲαアゴニストの遅延吸収は、油ビヒクル中に化合物を溶解するまたは懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物１もしくは化合物２、および／またはＰＰＡＲαアゴニストのマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ酸（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物をエントラップすることによって調製される。

【0266】

直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、周辺温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解して、活性化合物を放出する適切な無刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる。

【0267】

経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤も含み得る。

【0268】

同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤内の充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬製剤化技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、また、活性成分（複数可）のみを、または活性成分（複数可）を優先的に、腸管のある特定の部分において、必要に応じて、遅延した方式で放出する組成物のものであることもできる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤内の充填剤として用いることもできる。

【0269】

化合物１もしくは化合物２、および／またはＰＰＡＲαアゴニストはまた、上述のような１種または複数種の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤化技術分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形の中で、化合物１もしくは化合物２、および／またはＰＰＡＲαアゴニストは、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混和することができる。このような剤形はまた、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤も含み得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、また、活性成分（複数可）のみを、または活性成分（複数可）を優先的に、腸管のある特定の部分において、必要に応じて、遅延した方式で放出する組成物のものであることもできる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

【0270】

化合物１もしくは化合物２、および／またはＰＰＡＲαアゴニストの局所的または経皮的投与のための剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性な構成成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび、必要に応じて任意の必要とされる防腐剤またはバッファと混和する。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤もまた本発明の範囲内であると想定される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する、経皮的パッチの使用を想定している。このような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解するまたは分配することによって作製することができる。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって、制御することができる。

【0271】

一実施形態によれば、本開示は、生物学的試料において、新規の脂肪酸合成を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、化合物１もしくは化合物２、および／またはＰＰＡＲαアゴニストと接触させるステップを含む方法に関する。

【0272】

一実施形態によれば、本開示は、生物学的試料において、脂肪酸酸化を増加させる方法であって、前記生物学的試料を、化合物１もしくは化合物２、および／またはＰＰＡＲαアゴニストと接触させるステップを含む方法に関する。

【0273】

「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、限定ではないものの、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含む。

【実施例】

【0274】

（実施例１）
ＮＡＳＨを有する患者の第２相、無作為化、プラセボ対照試験における化合物１
方法：この二重盲検プラセボ対照試験において、ＭＲＩプロトン密度脂肪画分（ＰＤＦＦ）≧８％およびＭＲエラストグラフィー（ＭＲＥ）による肝硬度≧２．５ｋＰａによってＮＡＳＨを有すると非侵襲性的に診断された、または過去の肝生検がＮＡＳＨおよびステージ１～３の線維症と一致した、１２６名の非肝硬変被験体を２：２：１に無作為化して、化合物１、２０ｍｇ、化合物１、５ｍｇ、またはプラセボを経口的にＱＤで１２週間（Ｗ１２）与えた。中央読影ＭＲＩ－ＰＤＦＦおよびＭＲＥ、ならびにＦｉｂｒｏＳｃａｎおよび線維症の血清マーカーをベースラインおよびＷ１２において測定した。幾人かの被験体において、トランジェントエラストグラフィー（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）；Ｅｃｈｏｓｅｎｓ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、制御減衰パラメータ（ＣＡＰ）による肝硬度および肝臓脂肪含有量をベースライン（すなわち第０週）および第１２週において評価した。

【0275】

標準的脂質試験（血清トリグリセリド（「ＴＧ」、全コレステロール（「ＴＣ」）、低密度リポタンパク質コレステロール（「ＬＤＬ－Ｃ」）、および高密度リポタンパク質コレステロール（「ＨＤＬ－Ｃ」））に加えて、リポタンパク質もまた、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ ＬｉｐｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）、ＬａｂＣｏｒｐ）により、空腹時血清試料においてベースライン（「ＢＬ」）、第１週（Ｗ１）、第４週（Ｗ４）およびＷ１２に測定した。化合物１で処置した被験体におけるＢＬからの変化を、Ｗｉｌｃｏｘｏｎの符号順位検定およびＷｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定（すべてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ調整を用いた）を使用するプラセボとの比較を使用して評価した。

【0276】

超高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（Ｕｌｔｒａｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ－Ｔａｎｄｅｍ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）（ＵＨＰＬＣ－ＭＳ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ ＵＳＡ）およびハイブリッド四重極－オービトラップ型質量分析計（Ｈｙｂｒｉｄ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ－Ｏｒｂｉｔｒａｐ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｏｍｅｔｅｒ）（Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）プラットフォームを用いて、公知のエレクトロスプレーイオン化－ポジティブおよびネガティブモードでアシルカルニチン種の測定を実施した。

【0277】

結果（ＭＲＩ－ＰＤＦＦおよびＭＲＥ）：被験体の大部分は女性（６５％）であり、糖尿病（６０％）であった；ベースラインにおけるメジアンＭＲＩ－ＰＤＦＦおよびＭＲＥ－硬度はそれぞれ１４．４％（ＩＱＲ１１．１～１９．０）および３．４３ｋＰａ（２．９６～４．２０）であった。被験体の４０％はＭＲＥ＞３．６４ｋＰａを有し、これは進行した（≧Ｆ３）線維症に一致した。Ｗ１２において、化合物１、２０ｍｇは、プラセボと比較して、統計的および臨床的に有意なＭＲＩ－ＰＤＦＦの減少をもたらした。化合物１、５ｍｇとプラセボとの間の差異は統計的に有意ではなかった（表１）。Ｗ１２において、化合物１、２０ｍｇ（ｐ＝０．００４、対プラセボ）で処置した被験体の４８％、化合物１、５ｍｇ（ｐ＝０．４３３、対プラセボ）で処置した被験体の２３％、およびプラセボで処置した被験体の１５％において、ＭＲＩ－ＰＤＦＦの≧３０％低下が観察された。

【0278】

幾人かの被験体において、肝臓脂肪症をＣＡＰにより測定した。ＣＡＰにおける用量依存性の低減が化合物１で処置した患者に観察され、これはＭＲＩ－ＰＤＦＦの変化と並行したが、ＣＡＰにおける差異は統計的に有意ではなかった（データは示されていない）。化合物１で処置した患者と、プラセボを受けた患者との間のＣＡＰの変化の差異は、ＸＬプローブ対Ｍプローブを使用して測定した場合、最も明らかであった。

【0279】

ＭＲＥによる肝硬度の変化は群間では異ならなかった。しかし、化合物１、２０ｍｇで処置した被験体はＴＩＭＰ－１の血清レベルに有意な低減を有した（表１）；ＴＩＭＰ－１の変化はＰＩＩＩ－ＮＰ（ｒ＝０．４７；ｐ＝０．００１）およびヒアルロン酸（ｒ＝０．６２；ｐ＜０．００１）の変化と相関した。用量依存性ではあるが、血清ＡＬＴ、ＦｉｂｒｏＳｃａｎによる肝硬度、およびＰＩＩＩ－ＮＰにおいて統計的に有意ではない低減もまた観察された。化合物１は全般的に良好な耐容性を示した。ＦｉｂｒｏＳｃａｎによる肝硬度の変化は、使用したプローブのタイプ、ならびに経時的に同じタイプのプローブの一貫した使用に依存するようにみえた。Ｍプローブを使用した場合、ベースラインから第１２週までの肝硬度の変化の差異は、処置群間で観察されなかった。ＸＬプローブで測定した患者において、プラセボと比較して肝硬度の統計的に有意な減少が、化合物１で処置した患者において観察された。具体的には、ベースラインから第１２週までのメジアン（ＩＱＲ）相対変化は化合物１２０ｍｇで処置した患者（ｐ＝０．０４、対プラセボ）において－７．２％（－３２．６、７．８）、化合物１５ｍｇで処置した患者（ｐ＝０．０２、対プラセボ）において－３．６％（－２３．８、８．２）、およびプラセボで処置した患者において＋３０．６％（４．５、６３．８）であった。測定間での同じプローブの一貫した使用も、化合物１で処置した群における、プラセボと比較した肝硬度の有意な低下と関連した。

【0280】

Ｗ１２におけるＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＡＬＰ、ＴＩＭＰ－１、ＰＩＩＩ－ＮＰ、およびＨＡのメジアン（medium）相対変化（ＩＱＲ）の結果も図１に要約されている。図１で報告されたｐ値はＷｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定による化合物１対プラセボの比較に対するものである。いずれかの用量で化合物１を受けた患者は、プラセボを受けた患者よりも、より大きなＡＬＴ、ＴＩＭＰ－１、およびＰＩＩＩ－ＮＰのメジアン相対的低減があった。ＴＩＭＰ－１は、化合物１、２０ｍｇを受けた患者対プラセボを受けた患者の間で統計的に有意であった（ｐ＝０．０２２）（図１）。メジアンアルカリホスファターゼは、化合物１、２０ｍｇを受けた患者において９％増加したが（ｐ＜０．００１、対プラセボ）、化合物１、５ｍｇおよびプラセボを受けた患者では、それぞれ変化はなしか、または減少した。他の肝臓生化学試験および複合ＥＬＦスコアにおける変化は処置群の間では有意差はなかった。ＰＤＦＦ－非応答者（ｎ＝６０）と比較して、ＭＲＩ－ＰＤＦＦにおいてベースラインからの少なくとも３０％の相対的な低減を示した３３人の患者はまた、肝臓生化学（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ）ならびにＥＬＦスコアおよびその構成成分においても減少を示した（図３）。

【0281】

複数の長鎖および中鎖アシルカルニチン種、脂肪酸のベータ酸化の増加の代用マーカーは、ＰＤＦＦ応答なしの群と比べてＰＤＦＦ応答を示した、化合物１、２０ｍｇで処置した群において、次の１日量（約２４時間）の投与前に有意に低減した（表３）。それどころか、化合物１、５ｍｇまたはプラセボ群の患者は、ＰＤＦＦ応答に従い比較した場合、アシルカルニチン種において最小の変化を示した。これらのデータは、血漿アシルカルニチンの測定が、化合物１による処置中のミトコンドリアのβ酸化の増強の潜在的末梢マーカーとして使用することができる（化合物１によるＡＣＣ阻害を用いた脂肪酸異化の改善）ことを示唆している。

【0282】

結果（脂質パラメータ）：年齢のメジアンは５６才であり、６７％が女性であり、６０％は糖尿病を有し、４５％はＢＬ（スタチン３９％、フィブレート４．８％、その他１７％）での脂質低下療法中にあった。Ｗ１２において、＋１１％、＋１３％、および－４％のトリグリセリド（ＴＧ）のメジアン相対変化が化合物１、２０ｍｇ、化合物１、５ｍｇ、およびプラセボで処置した被験体の間において観察された。無症候性の、グレード３または４のＴＧ上昇（＞５００ｍｇ／ｄＬ）が化合物１、２０ｍｇ（ｎ＝７）または５ｍｇ（ｎ＝９）を受けた１６人の被験体において観察された。これら１６人の被験体のうち、４人がフィブレートまたは魚油療法に応答し、残りの１２人の被験体のうちの７人が処置または化合物１の停止なしで回復した。グレード３または４のＴＧ上昇に関連する主要な要因はベースラインＴＧレベル＞２５０ｍｇ／ｄＬ（ｐ＜０．００１）であった。

【0283】

化合物１を受けた被験体におけるＴＧ上昇は、Ｗ１でピークに達し、その後低下した（表２）。Ｗ１２において、プラセボを受けた被験体での５．５ｍｇ／ｄＬの低減（－２４、２６）（ｐ＝０．１４）と比較して、１４ｍｇ／ｄＬのメジアン（ＩＱＲ）ＴＧ増加（－６、７２）が化合物１で処置した被験体の間で観察された。Ｗ１における超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）粒子およびＶＬＤＬ－ＴＧの統計的に有意な増加は、Ｗ１２ではもはや有意ではなかった。Ｗ１２におけるＨＤＬ－Ｃ、ＴＣ、およびＬＤＬ－Ｃのベースラインからの変化は、化合物１で処置した被験体において有意でなかったが、プラセボを受けた被験体においてＴＣおよびＬＤＬ－Ｃは低下した。全ＨＤＬまたは全ＬＤＬ粒子の有意な変化は、化合物１を受けた被験体には観察されなかった。また、化合物１、２０ｍｇまたは化合物１、５ｍｇでは、プラセボと比較してグルコース、インスリン、またはＨｂＡ１ｃにおける有意な変化はなかった。

【0284】

結論：この無作為化、プラセボ対照研究において、肝臓を標的とした、経口ＡＣＣ阻害剤である化合物１、２０ｍｇ、ＱＤを用いた１２週間の療法は安全であり、ＮＡＳＨを有する患者において、肝臓脂肪症および選択された線維症マーカーの有意な改善をもたらした。さらに、化合物１、２０ｍｇで毎日処置したＮＡＳＨ患者におけるＴＧ上昇はＶＬＤＬ粒子の肝臓放出の一時的な増加に関係し得ることが想定される。血清ＴＧ濃度の増加にもかかわらず、ＨＤＬおよびＬＤＬ粒子は有意に変化しなかった。

【表1】

【表2】

【表3-1】

【表3-2】

【0285】

（実施例２ａ）
化合物２およびフェノフィブレート：雄のＣ５７Ｂ１／６マウスにおける脂肪肝のファストフード食餌モデルを使用した１４日間の経口およびフィード薬理学研究
目的：この研究の目的は、マウスの非アルコール性脂肪症のファストフード食餌誘発性モデルにおける１０～１４日間の化合物２の投与後の血漿および肝臓ＴＧへの重水素取り込みならびに肝臓の分子生物学に対する化合物２の効果を評価することである。この研究に登録したマウスには、研究開始前のほぼ９カ月間ファストフード食餌を給餌した。主要評価項目は、血漿ＴＧへの重水素取り込み、全血漿ＴＧ、ならびに肝臓からのＰＰＡＲα、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）、およびレチノイン酸Ｘ受容体アルファ（ＲＸＲα）のクロマチン免疫沈降（ＩＰ）である。

【0286】

動物ケアおよび使用の記述：このプロトコールにおけるすべての手順は動物福祉法、実験動物の管理と使用に関する指針、および実験動物福祉部門に適合する。依頼者および研究責任者の評価により、研究は任意の以前の作業と不必要に重複することはなく、いかなる他のモデルも研究の必要条件を満たすことはできない。

【0287】

【表8】

【0288】

（実施例２ｂ）
雄のＣ５７Ｂ１／６マウスの脂肪肝のファストフード食餌モデルを使用した、固形飼料で毎日１回投与した化合物２およびフェノフィブレート：１４日間の薬理学研究
目的：この研究の目的は、脂肪、コレステロール、およびフルクトース（ファストフード食餌、ＦＦＤ）の高い食餌を給餌したマウスにおいて、経口投与した化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）、またはフェノフィブレート（固形飼料で０．１％投与）、または組合せの１０～１４日間後の血漿および肝臓ＴＧならびに肝臓の分子生物学に対する化合物２の効果を評価することであった。この研究に登録したマウスには、研究開始前のほぼ９カ月間ファストフード食餌を給餌した。主要評価項目は、血漿トリグリセリド、肝臓トリグリセリド、肝臓コレステロール、および肝臓Ｘレセプターα（ＬＸＲα）の肝臓遺伝子発現、およびｑＰＣＲによるステロール応答エレメント結合タンパク質－１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）標的遺伝子であった。

【0289】

動物ケアおよび使用の記述：このプロトコールにおけるすべての手順は動物福祉法、実験動物の管理と使用に関する指針、および実験動物福祉部門に適合する。依頼者および研究責任者の評価により、研究は任意の以前の作業を不必要に重複することはなく、いかなる他のモデルも研究の必要条件を満たすことはできない。

【表4】

【0290】

このモデルにおける化合物２の投与の２週間後、血漿トリグリセリドは、ビヒクルで処置した動物に比べて１５％有意に増加し、その一方で、固形飼料でのフェノフィブレートの化合物２との共投与は、化合物２で処置した群およびビヒクル対照群の両方に比べて血漿トリグリセリドを有意に低減させた（図４を参照されたい）。化合物２での処置は、標的遺伝子の発現の増加と関連し、化合物２と共にフェノフィブレートの追加は、ＬＸＲαの発現およびＳＲＥＢＰ１標的遺伝子発現の低減を伴った（図６Ａ～Ｂ）。したがってＬＸＲα／ＳＲＥＢＰ１の活性化およびＰＰＡＲαの低減は、ＡＣＣ阻害剤、化合物２（「Ｃ２」）で媒介される高トリグリセリド血症に対して必要とされ得ることが想定される。フェノフィブレートの追加は、Ｃ２誘発性の肝臓トリグリセリドの低減に影響を与えなかったが、肝臓コレステロールをさらに有意に減少させた（図５Ａおよび５Ｂを参照されたい）。このマウスモデルにおける化合物２での１４日間の処置後、血漿βＯＨＢは有意に増加し、フェノフィブレートの添加と共にさらに有意に増加した（図５Ｃを参照されたい）。

【0291】

結論：データは、化合物２のＰＰＡＲαアゴニストとの共投与が、ＡＣＣ阻害により誘発される血漿高トリグリセリド血症を軽減することができることを実証している。

【0292】

（実施例３）
ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変を有する患者における化合物１
方法：概念実証研究において、ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変（Ｃｈｉｌｄ－Ｔｕｒｃｏｔｔｅ－Ｐｕｇｈ［ＣＴＰ］－Ａ）の疑いのある１０人の被験体（生検、磁気共鳴エラストグラフィーによる肝硬度［ＭＲＥ］≧４．６７ｋＰａまたはトランジェントエラストグラフィー≧１４．０ｋＰａ、またはＦｉｂｒｏｔｅｓｔ≧０．７５のいずれか１つにより定義される）には、化合物１、２０ｍｇを経口的に毎日１回１２週間与えた。中央読影磁気共鳴画像法－プロトン密度脂肪画分（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）およびＭＲＥ、ならびに線維症の血清マーカーをベースライン（ＢＬ）、第４週（Ｗ４）、および第１２週（Ｗ１２）において測定した。ＤＮＬ決定のために、重水（^２Ｈ_２Ｏ、３５ｍＬ）を、ベースライン、Ｗ４、およびＷ１２の前に、毎日３回、１週間のサイクルの間投与した。パルミテートへの重水素取り込みをＧＣ／ＭＳにより空腹時血漿試料中において測定し、質量アイソトポマー分布分析を使用して、肝臓のＤＮＬおよび化合物１によるその阻害を計算した。

【0293】

結果：ＢＬと比較して、肝臓ＰＤＦＦ（メジアン：９．２対４．６％；Ｐ＝０．００４）および血清ＡＬＴ（４６対３２Ｕ／Ｌ；Ｐ＝０．００８；図２）における統計的に有意な低減が化合物１での処置の１２週間後に観察された。ＰＤＦＦにおける低減は、Ｗ４まで有意であった。≧３０％の相対的低下がＷ４で５人の被験体に（５０％）、Ｗ１２で７人の被験体に（７０％）見られた。ＭＲＥ硬度または血清線維症マーカーにおける有意な変化は観察されなかった。ＰＤＦＦの減少はＡＬＴ、ＥＬＦスコア、およびＰＩＩＩ－ＮＰにおける変化と相関した。化合物１は耐容性が良好であった。早期に研究薬物治療を中断した被験体はいなかった。メジアン（ＩＱＲ）空腹時トリグリセリドは、ＢＬで１４７ｍｇ／ｄＬ（１０５、２３１）から、Ｗ１２で１５９ｍｇ／ｄＬ（１４２、２４８）まで増加した（Ｐ＝０．００８）が、他の脂質パラメータは変化しなかった。１人の被験体は無症候性グレード３の高トリグリセリド血症を有し、フィブレート療法に応答した。化合物１の空腹時肝臓ＤＮＬに対する影響に関するデータは未決定である。

【0294】

結論：概念実証研究において、ＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変を有する被験体における、肝臓を標的とした、経口の化合物１を用いた１２週間の療法は安全であり、肝臓脂肪症および血清ＡＬＴにおける有意な改善を伴った。

【0295】

（実施例４）
患者における化合物１
脂肪症（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ≧１０％）およびＦ１～Ｆ３線維症（ＭＲＥ≧２．８８ｋＰａであるが、ＦｉｂｒｏＴｅｘｔ＜０．７５、過去のイメージングおよび肝生検に基づく非肝硬変）を有する１０人の被験体を２０ｍｇの化合物１で１２週間処置した。

【0296】

１０人の被験体のうち４人に、ベースラインにおいて魚油またはフェノフィブレートを受けさせ、併用薬物治療を研究期間の間継続した。研究全体にわたり、被験体を、安全性（有害事象、検査異常）、肝臓生化学、線維症の血清マーカー（ＥＬＦおよびその構成成分ＴＩＭＰ－１、ヒアルロン酸、ＰＩＩＩ－ＮＰ）および細胞死（ＣＫ１８ Ｍ３０およびＭ６５）、肝硬度（ＭＲＥ）および脂肪（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）についてモニターし、新規の脂質生成に対する効果を、重水標識化を使用して評価した。

【0297】

４人の被験体を、実施例１に記載の研究からの８人の被験体と併せて分析した。これら１２人の被験体は、少なくとも６週間の研究の間魚油またはフィブレートを受け、これにはベースラインにおいて魚油もしくはフィブレートを受けていた被験体、または高トリグリセリド血症としてグレード分けされ、研究中魚油もしくはフィブレートが与えられた被験体が含まれた。結果は表６および図７に要約されている。

【表6】

連続的データはメジアンである(IQR);フィブレート/魚油を>6週間;*患者は第1週後にフェノフィブレートを開始した;^†実施例1に記載されている第２相研究においてのみ、化合物1+フィブレート/魚油に対してn=6。

【0298】

表６に示されているように、ほぼすべてのイメージング、肝臓生化学、線維症の血清マーカー、および代謝パラメータのデータは、化合物１単独と比較して、ＰＰＡＲαアゴニスト（フェノフィブレートまたは魚油）と組み合わせた化合物１の有効性の改善を実証している；ＰＩＩＩ－ＮＰは３つの処置群の間で同様である。

【0299】

これら１２人の被験体の１人に、第１週においてグレード３の高トリグリセリド血症を有した後１４５ｍｇのフェノフィブレートを投与した。モニターしたすべてのＴＧ関連の測定値（総ＴＧ、アポリポタンパク質Ｂ４８（「ＡＰＯＢ４８」）、ＶＬＤＬ－Ｐおよびアポリタンパク質Ｃ３（「ＡＰＯＣ３」））は、フェノフィブレートによる介入後、ベースライン未満に改善された（図８Ａおよび８Ｂ）。データは、ＰＰＡＲαアゴニストが有効性を増強し、トリグリセリドの増加を打ち消し得ることを示唆している。

【0300】

（実施例５）
ＮＡＳＨを有する患者における化合物１
Ｆ３～Ｆ４ ＮＡＳＨ線維症と共に代償性肝機能（非侵襲性マーカーおよび６カ月以内のスクリーニングによる過去の生検によって決定してもよい）を示す被験体を含めた、既存のフィブレートまたは魚油を受けていない被験体に、２０ｍｇの化合物１および投与量強度で与えられるフェノフィブレート（例えば、１４５ｍｇ）を投与する。トリグリセリド＞２５０ｍｇ／ｄＬを有する被験体が数名（ほぼ７５％）登録されてもよいが、トリグリセリド（trigliceride）＞７５０ｍｇ／ｄＬを有する被験体は除外され得る。肝臓生化学（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ）、線維症の血清マーカー（例えば、ＥＬＦおよびその構成成分）および代謝（例えば、ＨＢＡ１Ｃ、インスリン、グルコース、アシルカルニチン）、およびイメージング（例えば、ＭＲＩ－ＰＤＦＦ、ＭＲＥ、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ）を、様々な時間間隔、例えば、第０週、第４週、第８週、第１２週、および第２４週で測定する。

【0301】

（実施例６）
化合物２およびフェノフィブレートの毎日１回の経口投与：雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて脂肪肝のファストフード食餌モデルを使用した１５日の薬理学研究
目的：この研究の目的は、高脂肪、高コレステロール、および高フルクトース（ファストフード食餌、ＦＦＤ（研究食餌Ｄ１２０７９Ｂ））の食餌を給餌したマウスにおいて、化合物２（５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）、フェノフィブレート（２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）、または組合せ（化合物２（５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）＋フェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ））の１５日間の経口投与（「ＰＯ」）後、化合物２の血漿および肝臓トリグリセリド（ＴＧ）ならびに肝臓の分子生物学に対する効果を評価することであった。この研究に登録したマウスには、研究開始前のほぼ９カ月間ＦＦＤを給餌した。主要評価項目は、血漿ＴＧ、肝臓ＴＧ、肝臓ケトン体、血漿肝臓酵素、肝臓の酸化ストレスならびに肝臓Ｘレセプターα（ＬＸＲα）およびＰＰＡＲα標的の肝臓遺伝子発現、ならびにｑＰＣＲによる線維化促進マーカーであった。

【表7】

【0302】

ＦＦＤモデルにおいて化合物２を１５日間投与後、ビヒクル処置した動物と比べて血漿ＴＧが有意に２９％増加したのに対し、フェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）の化合物２との共投与は、ビヒクル、化合物２、およびフェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）群と比べて血漿ＴＧを有意に低減させた（図９）。化合物２での処置はＰＰＡＲα標的遺伝子の発現の減少をもたらしたが、これは、化合物２およびビヒクルで処置した群と比べて、化合物２のフェノフィブレートとの組合せ処置において増加した（図１０Ａ）。逆に、化合物２での処置は、ＬＸＲα標的遺伝子の発現の増加と関連し、化合物２のフェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）との組合せは発現を正常化した（図１０Ｂ）。化合物２は血漿ＡＬＴおよびＡＳＴレベルを低減させ、これは、フェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）との組合せ処置ではさらに低減した（図１１Ａおよび１１Ｂ）。同様に、肝臓ＴＧは単剤化合物２の処置で低減し、化合物２／フェノフィブレートでの組合せ処置は、さらなる低減をもたらした（図１２Ａ）。さらに、化合物２は、β酸化に対するマーカーである肝臓ケトン体（ベータヒドロキシブチレート（βＯＨＢ））のレベルを増加させ、これは、フェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）との組合せ処置ではさらに増加した（図１２Ｂ）。１５日間の化合物２の投与は肝臓の酸化ストレス（マロンジアルデヒドの量として定量される）を低減させ、フェノフィブレートの共投与はこのパラメータをさらに低減させた（図１３）。フェノフィブレート単独では（２５および５０ｍｇ／ｋｇの両用量）は、上述のパラメータに対して中程度の効果から効果なしであった。しかし、化合物２およびフェノフィブレート（５０ｍｇ／ｋｇ）の単剤処置は両方とも線維化促進遺伝子の肝臓の発現を低減させた。化合物２／フェノフィブレートの組合せ処置は、線維化促進遺伝子の発現に対していずれの単剤よりも大きな効果を有した（図１４Ａおよび１４Ｂ）。

【0303】

結論：データは、化合物２のＰＰＡＲαアゴニストとの共投与はＡＣＣ阻害により誘発される血漿高トリグリセリド血症を軽減させることができ、脂肪症および線維症の評価項目に対してより大きな有効性を有することを実証している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10A-10B】

【図11A-11B】

【図12A-12B】

【図13】

【図14A-14B】