特許 7479362 コルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-25

(45)【発行日】2024-05-08

(54)【発明の名称】コルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/58 20060101AFI20240426BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240426BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240426BHJP

【ＦＩ】

A61K31/58

A61P1/04

A61K47/10

A61K47/36

A61K47/12

A61K47/26

A61K9/107

A61K9/08

【請求項の数】 21

(21)【出願番号】P 2021521814

(86)(22)【出願日】2019-10-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-01-14

(86)【国際出願番号】 IB2019059079

(87)【国際公開番号】W WO2020084530

(87)【国際公開日】2020-04-30

【審査請求日】2022-10-21

(31)【優先権主張番号】62/749,878

(32)【優先日】2018-10-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】19150077.6

(32)【優先日】2019-01-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】500297535

【氏名又は名称】フェリング ベスローテン フェンノートシャップ

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100154988

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 真知

(72)【発明者】

【氏名】グルニエ アルノー

(72)【発明者】

【氏名】カラーラ ダリオ

【審査官】伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１１－５０３０７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５０３１１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０１６４０８０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００７－５２２０７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００７／０１１１９７８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１５－５３６９９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５１５５１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５３９２２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５３３０４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５２８８８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５１４８４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５２９８５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００３－１２８５８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】Pharm Technol Hosp Pharm，2018年，3(2)，pp.91-99

【文献】Pharm Technol Hosp Pharm，2018年，3(2)，pp.71-77

【文献】JPGN，2017年，64(2)，pp.218-224

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

コルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物であって、
（ａ）ブデソニドを前記組成物の０．０２～０．０６％ｗ／ｗの量で、
（ｂ）グリセリンを前記組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で、
（ｃ）キサンタンガムを前記組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗの量で、
含み、ｐHが約４．５～約７である、コルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物。

【請求項2】

さらに、酸性緩衝水溶液を含む、請求項１記載の組成物。

【請求項3】

スクラロースを前記組成物の０．０５～０．５％ｗ／ｗの量でさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

プロピレングリコールを前記組成物の２０％ｗ／ｗまでの量でさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

（ａ）ブデソニドを前記組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で、
（ｂ）グリセリンを前記組成物の約５０％ｗ／ｗの量で、及び
（ｃ）キサンタンガムを前記組成物の約１％ｗ／ｗの量で
含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

スクラロースを前記組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で含む、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

香味剤、保存剤、及び抗酸化剤の１つ又は複数をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物が懸濁液である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記組成物が溶液である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記組成物が保存剤を実質的に含まない、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

酸性緩衝水溶液が、クエン酸緩衝液および酢酸緩衝液から選ばれる、請求項２～１０のいずれか一項記載の組成物。

【請求項12】

酸性緩衝水溶液がクエン酸緩衝液である、請求項１１記載の組成物。

【請求項13】

組成物が約４．８～約５．８のｐＨを有する請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

前記組成物が１５０～３５０ｇ／ｓの付着仕事量を示す、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

経口投与用に製剤化されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

１～１０ｍＬの前記組成物を含有する単位用量包装で提供される、請求項１５に記載の組成物。

【請求項17】

経直腸投与用に製剤化されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

食道の炎症状態を処置するための、請求項１５又は１６に記載の組成物。

【請求項19】

好酸球性食道炎を処置するための、請求項１５又は１６に記載の組成物。

【請求項20】

炎症性腸疾患を処置するための、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項21】

請求項１～１７のいずれか一項に記載のコルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物を調製する方法であって、ブデソニド、グリセリン、キサンタンガム、及び任意選択により酸性緩衝水溶液を含む溶液又は懸濁液を調製するステップを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１月２日に出願された欧州特許出願公開第１９１５００７７．６号明細書、及び２０１８年１０月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／７４９，８７８号明細書の優先権の利益を主張するものであり、これらの内容の全体を参照により本明細書に援用する。

【0002】

コルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物、並びにそのような組成物を作製する方法、及びそれらを使用する治療方法が本明細書に記載される。

【背景技術】

【0003】

好酸球性食道炎（ＥｏＥ）は、上部腸管の症状、及び食道上皮に１５個又は２０個を超える好酸球が見つかることを特徴とする、プロトンポンプ阻害薬処置に不応性の、臨床病理学的な疾患である。ＥｏＥの発病機序は未だ明らかではないが、この病態は、食道における好酸球の蓄積を制御することが知られている幾つかの前炎症性メディエーター及び走化性因子、例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－３、エオタキシン－１、エオタキシン－２及びエオタキシン－３などを要するＴ細胞媒介性の免疫応答をもたらすことを立証するエビデンスが増えてきている。

【0004】

ＥｏＥは世界中で見られるようである（有病率は推定４３／１００，０００人；発生率は推定７．４／１００，０００人）が、好酸球性食道炎と診断された患者集団は増加しているようである。食物の食道嵌頓（food impaction）及び嚥下障害が、年長小児及び成人に最もよく生じる症状である。ＥｏＥの発病機序は、罹患の素因のある個体においてアレルゲン感作と関連していると見られる。増加する臨床文献に基づくと、ＥｏＥは家族性パターンが強い。ＥｏＥの小児患者のおよそ８％に、やはりＥｏＥを有する少なくとも１人のきょうだい又は親がいる。加えて、嚥下障害を有する成人兄弟３人がＥｏＥを有していると判明したことが最近報告された。まとめると、ＥｏＥは、きょうだいにおいて有病率が極めて高い、強い家族性パターンを示すようである。

【0005】

ＥｏＥに利用可能な特定の処置はないが、一部の医師は、ブデソニド及びフルチカゾンの、嚥下用のポンプ及び／又は乾燥粉末を処方している。ＥｏＥの適切な処置を見出すには幾つか問題がある。例えば、投与量の標準化がなされていないため、処置の有効性が疑われる。加えて、製品の味の悪さ、並びに空気摂取に起因する胃痛及びガスが原因で、患者は処置（例えば、ブデソニド及びフルチカゾンのポンプ及び／又は乾燥粉末）を遵守することが困難である。さらには、ブデソニド及びフルチカゾンのポンプ及び／又は乾燥粉末は、空洞及び口腔モニリア症を引き起こす可能性もある。

【0006】

したがって、ＥｏＥの処置における使用に適したコルチコステロイドの経口医薬組成物が依然として必要である。

【0007】

腸壁の多くの炎症性疾患は、腸内微生物叢の変化及び／又は腸内微生物叢と腸との間の相互作用障害に起因し、又はそれらに影響される。そのような腸炎症には潰瘍性大腸炎及びクローン病が含まれ、これらは現在「炎症性腸疾患」（ＩＢＤ）と命名されている。潰瘍性大腸炎は病因が不明の結腸の慢性炎症性疾患である。潰瘍性大腸炎は、その急性期においては感染症に似ているが、どの微生物も、その原因として明確に立証されていない。この疾患は結腸の粘膜の炎症を引き起こし、重度の症例では粘膜下に伸展する。通常、結腸だけではなく直腸も冒されるが、回腸にも関与することはごく稀である。潰瘍の形成及びその広がりは、疾患の発達段階で変化するが、巨視的に（Ｓ状結腸内視鏡検査及び大腸内視鏡検査）確定できることが多い。

【0008】

関連する疾患であるクローン病、別名で限局性腸炎又は肉芽腫性大腸炎は、小腸（small intestine）（小腸（small bowel））、特に回腸に最もよく見られるが、空腸、及び直腸を含む結腸の任意の部分を冒す場合もある。後者の場合、クローン病と潰瘍性大腸炎の鑑別が診断上の大きな問題となる。一般に、クローン病の炎症は、粘膜より深い層まで進展し、上皮を冒す程度はより小さいことで、潰瘍性大腸炎の炎症とは異なる。

【0009】

両疾患とも、特に先進国においてますます頻繁に見られるようになってきている。米国では、潰瘍性大腸炎の発生率は１００，０００人当たり５～１５例であり、クローン病の症例においては発生率が１００，０００人当たりおよそ５例であり、その数字は増え続けている。したがって、ＩＢＤの処置は現代医療の重要な課題となっている。

【0010】

このため、ＩＢＤの処置における使用に適したコルチコステロイドの経口及び経直腸の医薬組成物が依然として必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

粘膜付着性医薬組成物であって、粘膜付着性システム中に溶解している及び／又は懸濁しているコルチコステロイドを含み、当該粘膜付着性システムは、コルチコステロイド用のビヒクル、レオロジー変性剤、及び任意選択により酸性緩衝水溶液を含み、当該組成物は、本明細書の実施例２に記載しているｉｎ ｖｉｔｒｏテクスチャー分析によって査定した場合、１５０～３５０ｇ／ｓの付着仕事量を示し、及び／又は当該組成物は、食道又は直腸の粘膜組織に、投与後少なくとも０．５分間、例えば、少なくとも０．５分間から４時間、６時間、８時間、又は１２時間まで、又は少なくとも５分間から４時間、６時間、８時間、又は１２時間まで付着する、粘膜付着性医薬組成物が、本明細書において提供される。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本明細書に記載される組成物の任意の実施形態では、コルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、及びシクレソニドのうち１つ又は複数から選択することができる。一部の実施形態では、コルチコステロイドはブデソニドである。一部の実施形態では、コルチコステロイドはフルチカゾンである。一部の実施形態では、コルチコステロイドはシクレソニドである。

【0013】

本明細書に記載される組成物の任意の実施形態では、コルチコステロイドは、組成物の０．０１～１％ｗ／ｗ、例えば０．０１～０．１％ｗ／ｗの量で存在することができる。コルチコステロイドはブデソニドとすることができ、組成物の０．０１～０．１％ｗ／ｗ、組成物の０．０２～０．０６％ｗ／ｗ、又は組成物の０．０２５％ｗ／ｗ、又は組成物の０．０５％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0014】

本明細書に記載される組成物の任意の実施形態では、ビヒクルは、グリセリンを含んでいてもよく、又はグリセリンからなっていてもよく、又はグリセリン、及びプロピレングリコールなどの別の成分を含んでいてもよい。任意の実施形態では、ビヒクルは、組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で存在することができる。ビヒクルは、組成物の５０％ｗ／ｗの量で存在することができる。ビヒクルは、組成物の５０％ｗ／ｗの量で存在するグリセリンを含むことができる。プロピレングリコールを含む任意の実施形態では、プロピレングリコールは、組成物の２０％ｗ／ｗまで、例えば、組成物の約０．５％～２０％ｗ／ｗ、又は組成物の約１０％～２０％ｗ／ｗ、例えば、組成物の０．５％、１％、５％、１０％、１５％、又は２０％ｗ／ｗの量で存在することができる。ビヒクルは、グリセリンを組成物の５０％ｗ／ｗで、及びプロピレングリコールを組成物の０．５％～２０％ｗ／ｗで、又は組成物の１０～２０％ｗ／ｗで含むことができる。ビヒクルは、グリセリンを組成物の５０％ｗ／ｗで、及びプロピレングリコールを組成物の０．５％ｗ／ｗで含むことができる。ビヒクルは、グリセリンを組成物の５０％ｗ／ｗで、及びプロピレングリコールを組成物の１０％ｗ／ｗで含むことができる。ビヒクルは、グリセリンを組成物の５０％ｗ／ｗで、及びプロピレングリコールを組成物の１５％ｗ／ｗで含むことができる。ビヒクルは、グリセリンを組成物の５０％ｗ／ｗで、及びプロピレングリコールを組成物の２０％ｗ／ｗで含むことができる。

【0015】

本明細書に記載される組成物の任意の実施形態では、レオロジー変性剤は、組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗの量で存在することができる。レオロジー変性剤は、組成物の１．０％ｗ／ｗの量で存在してもよい。

【0016】

本明細書に記載される組成物の任意の実施形態では、レオロジー変性剤はキサンタンガムを含んでいていてもよく、又はキサンタンガムからなっていてもよく、又はキサンタンガム及び別のレオロジー変性剤を含んでいてもよい。レオロジー変性剤は、組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗの量で存在するキサンタンガムを含むことができる。レオロジー変性剤は、組成物の１．０％ｗ／ｗのキサンタンガムを含んでもよい。

【0017】

本明細書に記載される組成物の任意の実施形態では、組成物は、酸性緩衝水溶液をさらに含むことができる。一部の実施形態では、酸性緩衝水溶液はクエン酸緩衝液又は酢酸緩衝液である。一部の実施形態では、酸性緩衝水溶液はｐＨ４．５～５．５のクエン酸緩衝液である。一部の実施形態では、酸性緩衝水溶液はｐＨ５．０のクエン酸緩衝液である。

【0018】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、任意選択により、１種又は複数種の追加の薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。

【0019】

組成物は、１種又は複数種の保存剤、例えば、メチル－ｐ－ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸カリウム、安息香酸Ｃ１２～Ｃ１５アルキル、アルキルｐ－ヒドロキシベンゾエート、プロピル及びブチルｐ－ヒドロキシベンゾエート、アロエベラ抽出物、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、Ｃ９～Ｃ１５アルコールの安息香酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒマシ油、セチルアルコール、クロロクレゾール、クエン酸、カカオ脂、ヤシ油、ジアゾリジニル尿素、アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルポリシロキサン、ＤＭＤＭヒダントイン、エタノール、脂肪酸、脂肪アルコール、ヘキサデシルアルコール、ヒドロキシベンゾエートエステル、ブチルカルバミン酸ヨードプロピニル、イソノナン酸イソノニル、ホホバ油、ラノリン油、メチルパラベン、鉱油、オレイン酸、オリーブ油、ポリエーテル、ポリオキシプロピレンブチルエーテル、ポリオキシプロピレンセチルエーテル、シリコーン油、プロピオン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸二ナトリウム、ソルビン酸、ステアリン脂肪酸、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、並びにこれらの誘導体、エステル、塩及び混合物のうち１つ又は複数を含むことができる。１種又は複数種の保存剤は、ビタミンＣ源、ポリアミノカルボン酸、及び亜硫酸塩から選択される１つ又は複数を含むことができる。一部の実施形態では、１種又は複数種の保存剤は、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ又はエデト酸ナトリウム、及び重亜硫酸ナトリウムから選択される１つ又は複数を含む。保存剤を含む任意の実施形態では、保存剤は、組成物の約０．０１％～約１．０％ｗ／ｗ、例えば、０．０１％～１．０％、０．０１％～０．５％及び０．０５％～０．２５％の量で存在することができる。しかしながら、ある特定の実施形態では、組成物は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）などの保存剤を実質的に含まないか、又は含まず、即ち、組成物は自己保存されている。

【0020】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、１種又は複数種の抗酸化剤、例えば、グルタチオン、キノリン、ポリフェノール、カロテノイド、メタ重亜硫酸ナトリウム、コハク酸トコフェロール、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、フラボノイド、ビタミンＣ源、ポリアミノカルボン酸、亜硫酸塩、及びこれらの誘導体を、追加として又は代替としてさらに含むことができる。１種又は複数種の抗酸化剤は、ビタミンＣ源、ポリアミノカルボン酸、及び亜硫酸塩から選択される１つ又は複数を含むことができる。一部の実施形態では、１種又は複数種の抗酸化剤は、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ又はエデト酸ナトリウム、及び重亜硫酸ナトリウムから選択される１つ又は複数を含む。抗酸化剤を含む任意の実施形態では、抗酸化剤は、組成物の約０．０１％～約１．０％ｗ／ｗ、例えば、０．０１％～０．５％及び０．０５％～０．２５％の量で存在することができる。一部の実施形態では、組成物は、保存剤と抗酸化剤との両方として作用する成分を含む。

【0021】

追加として又は代替として、組成物は、１種又は複数種の香味剤、例えば、ベリー風味剤、トゥッティフルッティ風味剤、カラメル風味剤、ルートビア風味剤、クリーム風味剤、チョコレート風味剤、ペパーミント風味剤、スペアミント風味剤、バタースコッチ風味剤、及びウィンターグリーン風味剤のうち１つ又は複数を含むことができる。

【0022】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、甘味剤をさらに含むことができる。甘味剤は、スクラロースを含んでいてもよく、又はスクラロースからなっていてもよい。スクラロースを含む任意の実施形態では、スクラロースは、組成物の０．００１％～０．５０％ｗ／ｗ、例えば、組成物の０．００５％～０．１％ｗ／ｗ、組成物の０．０５～０．５０％ｗ／ｗ、及び組成物の０．０１％～０．０５％ｗ／ｗの量で存在することができる。例えば、スクラロースは、組成物の０．００５％、０．０１％、０．０５％、又は０．１０％ｗ／ｗ、例えば０．０５％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0023】

本明細書に記載される組成物の実施形態のうちいずれかでは、組成物は、２０～４０℃の温度範囲にわたって実質的に類似の付着仕事量を示すことができる。

【0024】

本明細書に記載される組成物の実施形態のうちいずれかでは、組成物は、室温で流動性であってもよい。一部の実施形態では、組成物は、室温で約３０００～９０００ｃｐｓの粘度を有する。

【0025】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、（ａ）ブデソニドを組成物の０．０２～０．０６％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で、（ｃ）キサンタンガムを組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗの量で、（ｄ）ｐＨ４．５～５．５のクエン酸緩衝水溶液を、（ｅ）任意選択により、スクラロースを組成物の０．００１～０．５％ｗ／ｗの量で、及び（ｆ）任意選択により、プロピレングリコールを組成物の２０％ｗ／ｗまで（例えば、０．５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、又は１０％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ）の量で、含むことができる。一部の実施形態では、組成物は、スクラロースを組成物の０．０５～０．５％ｗ／ｗの量で含む。

【0026】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、（ａ）ブデソニドを組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の約５０％ｗ／ｗの量で、及び（ｃ）キサンタンガムを組成物の約１％ｗ／ｗの量で含むことができる。

【0027】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、懸濁液又は溶液とすることができる。

【0028】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、粘膜組織に付着することができる。本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、食道の粘膜組織に付着することができる。一部の実施形態では、組成物の少なくとも治療有効量は、食道の粘膜組織に、少なくとも０．５分間、少なくとも５分間、少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、少なくとも３０分間、又は少なくとも４５分間、又は少なくとも６０分間、付着する。本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、直腸の粘膜組織に付着することができる。一部の実施形態では、少なくとも治療有効量組成物は、直腸の粘膜組織に、少なくとも０．５分間、少なくとも５分間、少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、少なくとも３０分間、又は少なくとも４５分間、又は少なくとも６０分間、４時間、６時間、８時間、又は１２時間までのように付着する。

【0029】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、本明細書の実施例２に記載しているｉｎ ｖｉｔｒｏテクスチャー分析によって査定した場合、１５０～３５０ｇ／ｓ、又は１５０～３００ｇ／ｓの付着仕事量を示すことができる。

【0030】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化されてもよい。本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、任意の実施形態では、組成物は、直腸投与用に製剤化されてもよい。

【0031】

任意の実施形態では、組成物は、１～１０ｍＬの組成物を含有する単位用量包装で提供されてもよい。一部の実施形態では、組成物は、２～５ｍＬの組成物を含有する単位用量包装で提供される。

【0032】

任意の実施形態では、組成物は、複数回用量包装で提供されてもよい。一部の実施形態では、複数回用量包装は、１週間の処置用、２週間の処置用、３週間の処置用、４週間の処置用、１カ月間の処置用、２カ月間の処置用、又は３カ月間の処置用の用量を含有する。

【0033】

また、本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物を経口投与するステップを含む、好酸球性食道炎などの食道の炎症状態を処置する方法も提供される。

【0034】

また、本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物を経口又は経直腸で投与するステップを含む、ＩＢＤを処置する方法も提供される。

【0035】

任意の実施形態では、組成物は、１日当たり１ｍｇ～２ｍｇの用量のコルチコステロイドを提供するために投与され得る。一部の実施形態では、用量は、好酸球性食道炎などの食道の炎症状態を処置するために有効である。一部の実施形態では、用量は、炎症性腸疾患を処置するために有効である。

【0036】

また、本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物を含む、好酸球性食道炎などの食道の炎症状態を処置するための薬剤の製造におけるコルチコステロイドの使用も提供される。

【0037】

また、本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物を含む、ＩＢＤを処置するための薬剤の製造におけるコルチコステロイドの使用も提供される。

【0038】

また、コルチコステロイド、ビヒクル、レオロジー変性剤、及び任意選択により酸性緩衝水溶液を含む溶液又は懸濁液を調製するステップを含む、本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物を調製する方法も提供される。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】本明細書に記載される組成物を調製するために使用される例示的な製造工程の概略図である。

【図2】付着仕事量がどのように付着能の測定値になるかを示す概略図である。

【図3】ｉｎ ｖｉｔｒｏで査定した以下の組成物：（ａ）グリセリン；（ｂ）グリセリン及び水（５０：５０）；並びに（ｃ）水についての付着仕事量を示す。

【図4】以下の組成物：（ａ）液体ハチミツ；（ｂ）グリセリン及び水（８５：１５）中キサンタンガム（１％ｗ／ｗ）；（ｃ）グリセリン及び水（５０：５０）中キサンタンガム（１％ｗ／ｗ）；及び（ｃ）水が、全長３０ｃｍの切除したブタの食道を覆うのに要した時間（単位：秒）を示す。

【図5A-B】図５Ａは、ｉｎ ｖｉｖｏラット試験（ラットの食道内）中において、５分後及び１０分後に査定した組成物の染色及び付着を示す。図５Ｂは、１５分後及び２０分後の結果を示す。

【図6A-B】図６Ａは、本明細書に記載される組成物とムチンとの２２℃での相対的レオロジー相乗作用を示す。図６Ｂは、本明細書に記載される組成物とムチンとの３７℃での相対的レオロジー相乗作用を示す。

【発明を実施するための形態】

【0040】

コルチコステロイドを含む粘膜付着性医薬組成物（複数）、そのような粘膜付着性医薬組成物を作製する方法、及びそれらを使用する治療方法が、本明細書に記載される。

【0041】

本組成物は、粘膜組織（食道又は直腸の粘膜組織など）へのコルチコステロイドの局所送達を提供する。本組成物は、粘膜表面（食道又は直腸の粘膜組織の粘膜表面など）に付着し、そのため、食道又は直腸へのコルチコステロイドの持続送達を提供することができる。このような組成物は、ＥｏＥ又はＩＢＤを処置する状況において、病変部位へのコルチコステロイドの局所送達及び持続送達を提供することにより、特定の利点を供与することができる。

【0042】

定義
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段定義されない限り、本開示が属する医薬組成物の技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論が引用される。本開示を実行する上で、当業者に既知の好適な材料及び／又は方法を使用することができる。しかしながら、特定の材料及び方法が説明される。以下の説明及び実施例で言及される材料及び試薬などは、別段の注記がない限り、商業的供給源から入手可能である。

【0043】

本明細書で使用する場合、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、単数のみを示すという明確な定めのない限り、単数及び複数の両方を示す。

【0044】

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、数又は範囲が用いられる文脈に応じて当業者に理解されるとおり、数又は範囲が、明記された厳密な数又は範囲に限定されず、列挙された数又は範囲の前後の値を包含することを意味する。文脈又は当技術分野の慣例から別段明らかでない限り、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。

【0045】

本明細書で使用する場合、「対象」とは、ヒトを含む任意の哺乳動物を指す。例えば、対象は、コルチコステロイドを用いて診断、処置若しくは予防することができる病態に罹患している、若しくはそれを発症するリスクがある場合があるか、又は他の目的でコルチコステロイドを摂取している場合がある。

【0046】

「投与する」、「投与」又は「投与すること」という用語は、本明細書で使用する場合、（１）医療従事者若しくはその委任代理人、又はその監督下のいずれかによるなどして提供、付与、投薬及び／又は処方すること、及び（２）医療従事者又は対象などにより、注入、摂取又は消費することを指す。

【0047】

本明細書で使用する場合、「自己保存されている」又は「自己保存性の」とは、追加の抗菌剤、抗酸化剤、又は保存剤を添加せずとも、薬学的に許容されるのに十分な抗菌活性を有する組成物を意味する。例えば、自己保存されている組成物は、追加の抗菌剤、抗酸化剤、又は保存剤を添加せずとも、米国薬局方（「ＵＳＰ」）（ＵＳＰ４１、第＜５１＞項など）及び他の国々における類似のガイドラインの保存効力の要求事項を満たすことができる。

【0048】

本明細書で使用する場合、「実質的に含まない」とは、除外された成分を用いずに組成物が作製されているが、不純物又は副生成物としてわずかな量又は微量が存在する場合があることを意味する。

【0049】

「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、疾患又は病態が「治療」又は「治癒」されたと判断されるか否かにかかわらず、且つ全ての症状が回復するか否かにかかわらず、疾患若しくは病態又はそれらの１つ若しくは複数の症状を緩和、軽減又は改善させることを含む。これらの用語はまた、疾患若しくは病態又はそれらの１つ若しくは複数の症状の進行を緩める又は防止すること、疾患若しくは病態又はそれらの１つ若しくは複数の症状の発症機序を阻害又は防止すること、及び任意の治療的効果及び／又は予防的効果を達成することも含む。

【0050】

本明細書で使用する場合、「治療有効量」という語句は、特定の薬理的効果（これを得るために、そのような処置を必要とする対象に薬物が投与される）をもたらす用量を指す。強調しておくが、治療有効量は、たとえ当業者がそのような用量を治療有効量であるとみなしていても、本明細書に記載される病態の処置に必ずしも有効であるとは限らない。便宜上でのみ、ヒト対象に関して例示的な用量及び治療有効量を以下に記載する。当業者は、特定の対象及び／又は病態／疾患を処置する必要に応じ、標準的技法に従ってそのような量を調節することができる。

【0051】

組成物
上で述べたように、本明細書に記載される組成物は、典型的にはコルチコステロイドを、例えば粘膜付着性システム中に溶解している及び／又は懸濁しているコルチコステロイドのように、粘膜付着性システム中に含む。

【0052】

コルチコステロイド
本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物は、任意の１種又は複数種の薬学的に許容されるコルチコステロイド、例えば、経口投与用又は経直腸投与用として薬学的に許容される任意の１種又は複数種のコルチコステロイド、例えば局所的に活性なステロイドを含むことができる。

【0053】

好適なコルチコステロイドの非限定的な例としては、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニド、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アムシノニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド、シクレソニド、及びフルドロコルチゾン、並びにこれらの各々の薬学的に許容される塩及びエステルから選択される１つ又は複数が挙げられる。

【0054】

コルチコステロイドの薬学的に許容される塩及びエステルは、当技術分野において公知である。例示的な薬学的に許容される塩には、酸付加塩、例えば塩酸塩が含まれる。任意の薬学的に許容される塩、例えばナトリウム塩及びカルシウム塩などを使用することができる。他の非限定的で例示的な塩には、カルボン酸基とともに形成される塩、アルカリ金属塩、及びアルカリ土類金属塩が含まれる。薬学的に許容されるエステルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル、及びステアリルなどを含む直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１８アルキルエステル；ビニル、アリル、ウンデセニル、オレイル、及びリノレニルなどを含む直鎖又は分岐鎖のＣ２～Ｃ１８アルケニルエステル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを含むＣ３～Ｃ８シクロアルキルエステル；フェニル、トルオイル、キシリル、及びナフチルなどを含むアリールエステル；メンチルなどを含む脂環式エステル；又はベンジル及びフェネチルなどを含むアラルキルエステルが挙げられる。

【0055】

一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物はブデソニドを含む。ブデソニドは、分子式Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｏ₆、分子量４３０．５３、及び化学名１６，１７－ブチリデンビス（オキシ）－１１，２１－ジヒドロキシ－，（１１β，１６α）－プレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオンを有する。これは、ＣＡＳ登録番号５１３３３－２２－３及びＥｉｎｅｃｓ２５７－１３９－７で登録されている。

【0056】

一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物はフルチカゾンを含む。フルチカゾンは、分子式Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｆ₃Ｏ₄Ｓ、分子量４４４．５１、及び化学名６α，９α－ジフルオロ－１１β，１７α－ジヒドロキシ－１６α－メチル－２１－チア－２１－フルオロメチルプレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオンを有する。フルチカゾンは、ＣＡＳ登録番号９０５６６－５３－３で登録されている。

【0057】

一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物はシクレソニドを含む。シクレソニドは、分子式Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｏ₇、分子量５４０．６９ｇ／ｍｏｌ、及び化学名（１１β，１６α）－１６，１７－［［（Ｒ）－シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］－１１－ヒドロキシ－２１－（２－メチル－１－オキソプロポキシ）－プレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオンを有する。シクレソニドは、ＣＡＳ登録番号１２６５４４－４７－６で登録されている。

【0058】

本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物は、治療有効量のコルチコステロイドを含むことができる。治療有効量は、使用される特定のコルチコステロイド、処置される病態、投与経路、処置される対象、所望の効果、及び組成物の治療効果の目的とする持続時間によって決まる場合がある。２種以上のコルチコステロイドを含む組成物は、各コルチコステロイドの治療有効量、又は単独では治療的に有効でないコルチコステロイドのうち１種又は複数種の所定量を含むことができるが、存在する全てのコルチコステロイドの量は治療的に有効である。

【0059】

任意の実施形態では、コルチコステロイドは、組成物の約０．００１％～約１０％ｗ／ｗ、例えば、組成物の約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％ｗ／ｗの量で存在することができる。コルチコステロイドは、組成物の約０．０１％から、約０．５％、又は約１．０％、又は約１．５％、又は約２．０％、又は約２．５％、又は約３．０％、又は約３．５％、又は約４．０％、又は約４．５％、又は約５．０％、又は約６．０％、又は約７．０％、又は約８．０％、又は約９．０％、又は約１０％ｗ／ｗまでの量で存在することができる。コルチコステロイドは、組成物の約０．０１％から、約０．０３％、又は約０．０４％、又は約０．０５％、又は約０．０６％、又は約０．０７％、又は約０．０８％、又は約０．０９％、又は約０．１％、又は約０．２％、又は約０．３％、又は約０．４％ｗ／ｗまでの量で存在することができる。コルチコステロイドは、組成物の約０．０１～約１％ｗ／ｗの量で存在することができる。コルチコステロイドは、組成物の約０．０１～約０．１％ｗ／ｗの量で存在することができる。コルチコステロイドは、組成物の約０．０２５％ｗ／ｗの量で存在することができる。コルチコステロイドは、組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0060】

２種以上のコルチコステロイドを含む組成物の任意の実施形態では、各々の量は、他方から独立して選択することができる。一部のそのような実施形態では、組成物は、各コルチコステロイドの、前述の量のうち１つを含むことができる。２種以上のコルチコステロイドを含む組成物の他の実施形態では、各々の量は、他方を補完するように選択される。任意のそのような実施形態では、組成物は、前述の量のうち１つに相当する総含量のコルチコステロイドを有することができる。２種以上又は３種以上のコルチコステロイドを含む組成物の実施形態もまた、企図される。

【0061】

コルチコステロイドがブデソニドを含む実施形態では、ブデソニドは、組成物の約０．００１％～約１０％ｗ／ｗ、又は組成物の約０．０１％から、約０．５％、若しくは約１．０％、若しくは約１．５％、若しくは約２．０％ｗ／ｗまでの量で存在することができる。ブデソニドは、組成物の約０．０１％から、約０．０３％、又は約０．０４％、又は約０．０５％、又は約０．０６％、又は約０．０７％、又は約０．０８％、又は約０．０９％、又は約０．１％ｗ／ｗまでの量で存在することができる。ブデソニドは、組成物の約０．００１％～約１０％ｗ／ｗ、例えば、組成物の約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％のように、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％ｗ／ｗの量で存在することができる。ブデソニドは、組成物の約０．０１～１．０％ｗ／ｗの量で存在することができる。ブデソニドは、組成物の約０．０１～０．１％ｗ／ｗの量で存在することができる。ブデソニドは、組成物の約０．０２５％ｗ／ｗの量で存在することができる。ブデソニドは、組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0062】

一部の実施形態では、コルチコステロイドはフルチカゾンを含む。一部の実施形態では、フルチカゾンは、組成物の約０．００１％～約１０％ｗ／ｗ、又は組成物の約０．０１％から、約０．５％、若しくは約１．０％、若しくは約１．５％、若しくは約２．０％ｗ／ｗまでの量で存在する。フルチカゾンは、組成物の約０．０１％から、約０．０３％、又は約０．０４％、又は約０．０５％、又は約０．０６％、又は約０．０７％、又は約０．０８％、又は約０．０９％、又は約０．１％ｗ／ｗまでの量で存在することができる。フルチカゾンは、組成物の約０．００１％～約１０％ｗ／ｗ、例えば、組成物の約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％のように、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％ｗ／ｗの量で存在することができる。フルチカゾンは、組成物の約０．０１～１．０％ｗ／ｗの量で存在することができる。フルチカゾンは、組成物の約０．０１～０．１％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0063】

一部の実施形態では、コルチコステロイドはシクレソニドを含む。一部の実施形態では、シクレソニドは、組成物の約０．００１％～約１０％ｗ／ｗ、又は組成物の約０．０１％から、約０．５％、若しくは約１．０％、若しくは約１．５％、若しくは約２．０％ｗ／ｗまでの量で存在する。シクレソニドは、組成物の約０．０１％から、約０．０３％、又は約０．０４％、又は約０．０５％、又は約０．０６％、又は約０．０７％、又は約０．０８％、又は約０．０９％、又は約０．１％ｗ／ｗまでの量で存在することができる。シクレソニドは、組成物の約０．００１％～約１０％ｗ／ｗ、例えば、組成物の約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％のように、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％ｗ／ｗの量で存在することができる。シクレソニドは、組成物の約０．０１～１．０％ｗ／ｗの量で存在することができる。シクレソニドは、組成物の約０．０１～０．１％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0064】

任意の実施形態では、コルチコステロイドは、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、又は約１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。コルチコステロイドは、約０．１から、約０．２ｍｇ／ｍｌ、又は約０．３ｍｇ／ｍｌ、又は約０．４ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５ｍｇ／ｍｌ、又は約０．６ｍｇ／ｍｌ、又は約０．７ｍｇ／ｍｌ、又は約０．８ｍｇ／ｍｌ、又は約０．９ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在することができる。コルチコステロイドは、約０．２ｍｇ／ｍｌ～約０．８ｍｇ／ｍｌ、又は約０．３ｍｇ／ｍｌ～約０．７ｍｇ／ｍｌ、又は約０．４ｍｇ／ｍｌ～約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。コルチコステロイドは、約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。

【0065】

２種以上のコルチコステロイドを含む実施形態では、各々の量は、他方から独立して選択することができる。任意のそのような実施形態では、組成物は、各コルチコステロイドの、前述の濃度のうち１つを含むことができる。２種以上のコルチコステロイドを含む組成物の他の実施形態では、各々の量は、他方を補完するように選択される。任意のそのような実施形態では、組成物は、前述の濃度のうち１つに相当する総濃度のコルチコステロイドを有することができる。２種以上又は３種以上のコルチコステロイドを含む組成物の他の実施形態もまた、企図される。

【0066】

コルチコステロイドがブデソニドを含む任意の実施形態では、ブデソニドは、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、又は約１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。ブデソニドは、約０．１から、約０．２ｍｇ／ｍｌ、又は約０．３ｍｇ／ｍｌ、又は約０．４ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５ｍｇ／ｍｌ、又は約０．６ｍｇ／ｍｌ、又は約０．７ｍｇ／ｍｌ、又は約０．８ｍｇ／ｍｌ、又は約０．９ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在することができる。ブデソニドは、約０．２ｍｇ／ｍｌ～約０．８ｍｇ／ｍｌ、又は約０．３ｍｇ／ｍｌ～約０．７ｍｇ／ｍｌ、又は約０．４ｍｇ／ｍｌ～約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。ブデソニドは、約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。

【0067】

コルチコステロイドがフルチカゾンを含む実施形態では、フルチカゾンは、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、又は約１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。フルチカゾンは、約０．１から、約０．２ｍｇ／ｍｌ、又は約０．３ｍｇ／ｍｌ、又は約０．４ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５ｍｇ／ｍｌ、又は約０．６ｍｇ／ｍｌ、又は約０．７ｍｇ／ｍｌ、又は約０．８ｍｇ／ｍｌ、又は約０．９ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在することができる。フルチカゾンは、約０．２ｍｇ／ｍｌ～約０．８ｍｇ／ｍｌ、又は約０．３ｍｇ／ｍｌ～約０．７ｍｇ／ｍｌ、又は約０．４ｍｇ／ｍｌ～約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。フルチカゾンは、約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。

【0068】

コルチコステロイドがシクレソニドを含む任意の実施形態では、シクレソニドは、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１ｍｇ／ｍｌ、約０．２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約０．６ｍｇ／ｍｌ、約０．７ｍｇ／ｍｌ、約０．８ｍｇ／ｍｌ、約０．９ｍｇ／ｍｌ、又は約１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。シクレソニドは、約０．１から、約０．２ｍｇ／ｍｌ、又は約０．３ｍｇ／ｍｌ、又は約０．４ｍｇ／ｍｌ、又は約０．５ｍｇ／ｍｌ、又は約０．６ｍｇ／ｍｌ、又は約０．７ｍｇ／ｍｌ、又は約０．８ｍｇ／ｍｌ、又は約０．９ｍｇ／ｍｌまでの濃度で存在することができる。シクレソニドは、約０．２ｍｇ／ｍｌ～約０．８ｍｇ／ｍｌ、又は約０．３ｍｇ／ｍｌ～約０．７ｍｇ／ｍｌ、又は約０．４ｍｇ／ｍｌ～約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。シクレソニドは、約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在することができる。

【0069】

粘膜付着性システム
上で述べたように、本明細書に記載される組成物は、食道又は直腸の粘膜組織などの粘膜表面に付着することができる粘膜付着性システムを含む。

【0070】

粘膜付着性システムは、典型的には、レオロジー変性剤、コルチコステロイド用のビヒクル、及び任意選択により酸性緩衝水溶液を含むか、又はそれらからなる。

【0071】

本明細書に記載される組成物中に使用するのに適切なレオロジー変性剤の非限定的な例としては、キサンタンガム、アラビアガム、シラーズガム、カラヤガム、グアーガム、ジェランガム、及びアルギン酸塩（例えばアルギン酸ナトリウム）が挙げられる。他の非限定的な例としては、カルボマー、カルボキシエチレンポリマー、及び／又はポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９８０又は９４０ＮＦ、９８１又は９４１ＮＦ、１３８２又は１３４２ＮＦ、５９８４又は９３４ＮＦ、ＥＴＤ２０２０、２０５０、９３４Ｐ ＮＦ、９７１Ｐ ＮＦ、９７４Ｐ ＮＦ、Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ－１ ＵＳＰ）；ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（メタクリル酸）、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースの塩、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロースなど、ポリビニルピロリドン、キトサン（例えば、キトサン及びチオール化キトサン）、ペクチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、並びにｖｅｅｇｕｍが挙げられる。

【0072】

本明細書に記載される組成物の任意の実施形態では、レオロジー変性剤は、キサンタンガムを含んでいてもよく、又はキサンタンガムからなっていてもよく、又はキサンタンガム、及び本明細書に記載される又は当技術分野において公知の１種又は複数種などの別のレオロジー変性剤を含んでいてもよい。

【0073】

本明細書に記載される組成物の任意の実施形態では、レオロジー変性剤は、組成物の０．０１～１０％ｗ／ｗ、例えば、組成物の約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％ｗ／ｗの量で存在することができる。レオロジー変性剤は、組成物の約０．０１％～約５％、又は約０．０５％～約４％、又は約０．１％～約３％、又は約０．２％～約２％、又は約０．２５％～約１．５％、又は約０．３％～約１．２％、又は約０．５％～約１．０％ｗ／ｗの量で存在することができる。レオロジー変性剤は、組成物の約０．２５％～約１．５％ｗ／ｗの量で存在することができる。レオロジー変性剤は、組成物の１．０％ｗ／ｗの量で存在することができる。レオロジー変性剤は、組成物の約３％まで、又は約１．５％まで、又は約０．２５％まで、又は約０．１％ｗ／ｗまでの量で存在することができる。

【0074】

一部の実施形態では、レオロジー変性剤は、組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗの量で存在するキサンタンガムを含む。レオロジー変性剤は、組成物の１．０％ｗ／ｗのキサンタンガムを含んでもよい。

【0075】

ビヒクル
上で述べたように、本明細書に記載される組成物はまた、コルチコステロイド用のビヒクルも含む。本明細書で使用する場合、「ビヒクル」とは、目的とする投与経路（例えば、経口又は経直腸）に適した薬学的に許容されるビヒクル（その中にコルチコステロイドが部分的に又は完全に溶解又は懸濁し得る）を指し、ビヒクル成分は、組成物が投与される病態に対して（例えば、必要な処置としての使用に対して）直接的な治療効果をもたない。一部の実施形態では、コルチコステロイドはビヒクル中に懸濁する。一部の実施形態では、ビヒクルはコルチコステロイドの溶媒である。一部の実施形態では、コルチコステロイドはビヒクル中に溶解する。一部の実施形態では、コルチコステロイドは、ビヒクル中に一部が懸濁し、一部が溶解する。

【0076】

好適なビヒクル成分の例としては、以下に限定されないが、グリセリン及びプロピレングリコールが挙げられる。さらなる例としては、以下に限定されないが、ＰＥＣＥＯＬ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、タイプ４０）、ＬＡＢＲＡＦＡＣ（商標）ＰＧ（プロピレングリコールジカプリロカプレート）、ＰＬＵＲＯＬ（登録商標）ＯＬＥＩＱＵＥ ＣＣ４９７（ジオレイン酸ポリグリセリル－３）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）ＣＳ１９４４（オレオイルポリオキシル－６グリセリド）、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが挙げられる。前述のうち任意の２つ以上の混合物を使用してもよい。一部の実施形態では、ビヒクルは、グリセリンを含むか、グリセリンからなるか、又はグリセリン、及びプロピレングリコールなどの別のビヒクルを含む。一部の実施形態では、組成物はポリプロピレングリコールを含まない。一部の実施形態では、組成物はポリエチレングリコールを含まない。一部の実施形態では、組成物はポリプロピレングリコールを含まず、且つポリエチレングリコールを含まない。

【0077】

組成物中に存在するビヒクルの量は、コルチコステロイド及び／又は存在してもよい他の成分を部分的に又は完全に可溶化させるために、並びに組成物の所望の性質、例えば粘膜表面への付着を実現するために、選択及び調節することができる。例示的な量は、以下にさらに詳細に説明される。例えば、ビヒクルの総量は、組成物の約１～約９０％ｗ／ｗ、例えば、組成物の約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％ｗ／ｗとすることができる。ビヒクルの総量は、組成物の約２５％～約８５％、又は約３０％～約８０％、又は約３５％～約７５％、又は約４０％～約７０％、又は約４５％～約６０％ｗ／ｗとすることができる。ビヒクルの総量は、組成物の約５０％ｗ／ｗとすることができる。

【0078】

一部の実施形態では、ビヒクルはグリセリンを含む。グリセリンは、組成物の約１～約９０％ｗ／ｗ、約２５％～約８５％、又は約３０％～約８０％、又は約３５％～約７５％、又は約４０％～約７０％、又は約４５％～約６０％ｗ／ｗの量で存在することができる。グリセリンは、組成物の約３０％～約８０％ｗ／ｗの量で存在することができる。グリセリンは、組成物の約４０％～約７０％ｗ／ｗの量で存在することができる。グリセリンは、組成物の約４５％～約６０％ｗ／ｗの量で存在することができる。グリセリンは、組成物の約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％ｗ／ｗの量で存在することができる。グリセリンは、組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0079】

一部の実施形態では、ビヒクルはプロピレングリコールを含み、これは透過促進剤として作用することもできる。一部の実施形態では、プロピレングリコールは、組成物の約４０％まで、又は約３０％まで、又は約２０％まで、又は約１５％ｗ／ｗまでの量で存在する。プロピレングリコールは、組成物の約３０％ｗ／ｗまでの量で存在することができる。プロピレングリコールは、組成物の約２０％ｗ／ｗまでの量で存在することができる。プロピレングリコールは、組成物の約０．５％～約４０％、約０．５％～約３０％、約０．５％、約２５％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約１５％、又は約０．５％～約１０％ｗ／ｗの量で存在することができる。プロピレングリコールは、組成物の約０．５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、又は約４０％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0080】

プロピレングリコールを含む特定の実施形態では、プロピレングリコールは、組成物の２０％ｗ／ｗまで、例えば、組成物の約０．５％～２０％ｗ／ｗ、又は組成物の約１０％～２０％ｗ／ｗ、例えば、組成物の０．５％、１％、５％、１０％、１５％、又は２０％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0081】

一部の実施形態では、組成物は、約４０～７０％ｗ／ｗのグリセリン、及び約２０％ｗ／ｗまでの、例えば約０．５％～２０％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。例えば、組成物は、約５０％ｗ／ｗのグリセリン及び約２０％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含むことができる。

【0082】

使用されるビヒクルの種類及び量に応じて、本明細書に記載される組成物は、溶液又は懸濁液として得ることができる。したがって、一部の実施形態では、組成物は懸濁液である（例えば、コルチコステロイドはビヒクル中にせいぜい部分的にしか溶解していない）が、一部の実施形態では、組成物は溶液である（例えば、コルチコステロイドはビヒクル中にほぼ完全に溶解している）。

【0083】

ｐＨ調整剤
本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物は、典型的には、水、及び任意選択によりｐＨ調整剤をさらに含む。ｐＨ調整剤は、酸性緩衝水溶液などの緩衝水溶液として提供されてもよい。

【0084】

酸性緩衝水溶液の非限定的な例としては、クエン酸緩衝液（citric acid buffers）、酢酸緩衝液、安息香酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液（citrate buffers）、炭酸緩衝液、塩酸、乳酸緩衝液、過塩素酸、タルトル酸（tartric acid）、プロプリオン酸（proprionate）緩衝液、及びこれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態では、酸性緩衝水溶液はクエン酸緩衝液である。

【0085】

酸性緩衝水溶液のｐＨは、所望のｐＨを有する最終組成物をもたらすように選択及び調節することができ、所望のｐＨはコルチコステロイドの化学的安定性を促進するように選択することができる。

【0086】

一部の実施形態では、酸性緩衝水溶液は、約１～約６、又は約１．５～約５．５、又は約２～約５、又は約２．５～約４．５、約３～約４、又は約４．５～約５．５のｐＨを有することができる。一部の実施形態では、酸性緩衝水溶液はクエン酸緩衝液又は酢酸緩衝液である。一部の実施形態では、酸性緩衝水溶液はｐＨ４．５～５．５のクエン酸緩衝液である。一部の実施形態では、酸性緩衝水溶液は、約ｐＨ５．０、例えばｐＨ５±０．１のクエン酸緩衝液である。一部の実施形態では、酸性緩衝水溶液はｐＨ４．７の酢酸緩衝液である。例えば、ｐＨ４．５～５．５の酸性緩衝水溶液、例えばクエン酸緩衝水溶液は、本明細書に記載されるブデソニド組成物に適している。

【0087】

本明細書に記載される組成物のｐＨは、食道の生理的ｐＨに近いように（即ち弱酸性から中性、例えば約４．５～約７）選択及び調節することができる。一部の実施形態では、組成物は、約４．５、又は約５、又は約５．５、又は約６、又は約６．５、又は約７のｐＨ、及びこれらの値のいずれかの間のｐＨ値を有することができる。

【0088】

他の成分
本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物は、任意選択により、１種又は複数種の任意選択の薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。本明細書に記載される組成物の任意の実施形態では、１種又は複数種の任意選択の薬学的に許容される添加剤は、本明細書に記載される又は当技術分野において公知の（例えば、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ （Ｐｈａｒｍ．Ｐｒｅｓｓ ７ｔｈ ｅｄ．２０１２）に記載されているような、任意の１種又は複数種とすることができる。一部の実施形態では、存在する任意選択の薬学的に許容される添加剤はいずれも、組成物の治療有効性に実質的に影響を及ぼさない。一部の実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、コルチコステロイドの慢性使用に関連する疾患又は病態、例えばモニリア症などのリスクを低減する。追加として又は代替として、一部の実施形態では、存在する任意選択の薬学的に許容される添加剤はいずれも、組成物の粘膜付着性に実質的に影響を及ぼさない。任意選択の薬学的に許容される添加剤は、存在する場合、組成物の粘膜付着性、薬物送達性及び治療的性質など、組成物の望ましい性質を実質的に妨げることなく、その成分の目的とする効果を有するのに十分な任意の好適な量で、組成物中に組み入れることができる。

【0089】

任意選択の薬学的に許容される添加剤の例としては、以下に限定されないが、保存剤、甘味剤、抗酸化剤、キレート剤、着色剤、透過促進剤、及び／又は香味剤が挙げられる。一部の薬剤は保存剤と抗酸化剤との両方として作用することができるため、保存剤と抗酸化剤のカテゴリーは相互排他的なものではない。

【0090】

保存剤の非限定的な例としては、メチル－ｐ－ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸カリウム、安息香酸Ｃ１２～Ｃ１５アルキル、アルキルｐ－ヒドロキシベンゾエート、プロピル及びブチルｐ－ヒドロキシベンゾエート、アロエベラ抽出物、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、Ｃ９～Ｃ１５アルコールの安息香酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒマシ油、セチルアルコール、クロロクレゾール、クエン酸、カカオ脂、ヤシ油、ジアゾリジニル尿素、アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルポリシロキサン、ＤＭＤＭヒダントイン、エタノール、脂肪酸、脂肪アルコール、ヘキサデシルアルコール、ヒドロキシベンゾエートエステル、ブチルカルバミン酸ヨードプロピニル、イソノナン酸イソノニル、ホホバ油、ラノリン油、メチルパラベン、鉱油、オレイン酸、オリーブ油、ポリエーテル、ポリオキシプロピレンブチルエーテル、ポリオキシプロピレンセチルエーテル、シリコーン油、プロピオン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸二ナトリウム、ソルビン酸、ステアリン脂肪酸、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、並びにこれらの誘導体、エステル、塩及び混合物が挙げられる。一部の実施形態では、保存剤は、メチル－ｐ－ヒドロキシベンゾエートであるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、保存剤は、ビタミンＣ源、例えば、アスコルビン酸、又はその塩を含む誘導体であるか、又はそれらを含む。一部の実施形態では、保存剤は、重亜硫酸塩であるか、又はそれを含む。亜硫酸塩の非限定的な例としては、以下に限定されないが、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、及びメタ重亜硫酸カリウムが挙げられる。一部の実施形態では、保存剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムであるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、保存剤は、ポリアミノカルボン酸、例えばエデト酸（エチレンジアミン四酢酸／ＥＤＴＡ）などであるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、保存剤は、エデト酸又はその塩などの誘導体であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、保存剤は、エデト酸二ナトリウムであるか、又はそれを含む。

【0091】

保存剤は、組成物の約０．０１％～約１．０％、約０．０１％～約０．５％、及び約０．０５％～０．２５％ｗ／ｗなどの任意の好適な量で存在することができる。保存剤は、組成物の約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１５％、０．２０％、０．２５％、０．３０％、０．３５％、０．４０％、０．４５％、０．５０％、０．５５％、０．６０％、０．６５％、０．７０％、０．７５％、０．８０％、０．８５％、０．９０％、０．９５％、又は１．０％ｗ／ｗの量で存在することができる。一部の実施形態では、保存剤は、アスコルビン酸又はその塩であるか、又はそれを含み、組成物の約０．０１％～約１．０％ｗ／ｗ（その間の任意の量を含む）、例えば、組成物の０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１５％、０．２０％、０．２５％、０．３０％、０．３５％、０．４０％、０．４５％、０．５０％、０．５５％、０．６０％、０．６５％、０．７０％、０．７５％、０．８０％、０．８５％、０．９０％、０．９５％、又は１．０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、保存剤は、重亜硫酸塩、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムなどであるか、又はそれを含み、組成物の約０．０５％～約０．２５％ｗ／ｗ（その間の任意の量を含む）、例えば、組成物の０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１５％、０．２０％、０．２５％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、保存剤は、エデト酸又はその塩、例えばエデト酸二ナトリウムなどであるか、又はそれを含み、組成物の約０．０１％～約０．５％ｗ／ｗ（その間の任意の量を含む）、例えば、組成物の０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１５％、０．２０％、０．２５％、０．３０％、０．３５％、０．４０％、０．４５％、又は０．５０％ｗ／ｗの量で存在する。

【0092】

抗酸化剤の非限定的な例としては、グルタチオン、キノリン、ポリフェノール、カロテノイド、メタ重亜硫酸ナトリウム、コハク酸トコフェロール、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、フラボノイド、ビタミンＣ源、ポリアミノカルボン酸、亜硫酸塩、及びこれらの誘導体が挙げられる。保存剤及び／又は抗酸化剤として使用するためのビタミンＣ源の非限定的な例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、Ｌ－アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ－アスコルビン酸－２－硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、又はアスコルビン酸カルシウムなど、及びこれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態では、抗酸化剤はビタミンＣ源である。一部の実施形態では、抗酸化剤はアスコルビン酸又はその塩を含む誘導体である。ポリアミノカルボン酸の非限定的な例はエデト酸（エチレンジアミン四酢酸／ＥＤＴＡ）である。一部の実施形態では、抗酸化剤は、エデト酸又はその塩などの誘導体である。一部の実施形態では、抗酸化剤はエデト酸二ナトリウムである。亜硫酸塩の非限定的な例としては、以下に限定されないが、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、及びメタ重亜硫酸カリウムが挙げられる。一部の実施形態では、抗酸化剤は亜硫酸塩である。一部の実施形態では、保存剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムであるか、又はそれを含む。

【0093】

抗酸化剤は、組成物の約０．０１％～約１．０％、約０．０１％～約０．５％、及び約０．０５％～０．２５％ｗ／ｗなどの任意の好適な量で存在することができる。抗酸化剤は、組成物の約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１５％、０．２０％、０．２５％、０．３０％、０．３５％、０．４０％、０．４５％、０．５０％、０．５５％、０．６０％、０．６５％、０．７０％、０．７５％、０．８０％、０．８５％、０．９０％、０．９５％、又は１．０％ｗ／ｗの量で存在することができる。一部の実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸又はその塩であるか、又はそれを含み、組成物の約０．０１％～約１．０％ｗ／ｗ（その間の任意の量を含む）、例えば、組成物の０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１５％、０．２０％、０．２５％、０．３０％、０．３５％、０．４０％、０．４５％、０．５０％、０．５５％、０．６０％、０．６５％、０．７０％、０．７５％、０．８０％、０．８５％、０．９０％、０．９５％、又は１．０％ｗ／ｗの量で存在する。一部の実施形態では、抗酸化剤は、重亜硫酸塩、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムなどであるか、又はそれを含み、組成物の約０．０５％～約０．２５％ｗ／ｗ（その間の任意の量を含む）、例えば、組成物の０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１５％、０．２０％、０．２５％の量で存在する。一部の実施形態では、抗酸化剤は、エデト酸又はその塩、例えばエデト酸二ナトリウムなどであるか、又はそれを含み、組成物の約０．０１％～約０．５％ｗ／ｗ（その間の任意の量を含む）、例えば、組成物の０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１５％、０．２０％、０．２５％、０．３０％、０．３５％、０．４０％、０．４５％、又は０．５０％ｗ／ｗの量で存在する。

【0094】

上で述べたように、一部の保存剤は抗酸化剤であり、その逆も同様である。抗酸化剤としても作用する保存剤の例としては、上記の亜硫酸塩、ポリアミノカルボン酸、及びビタミンＣ源が挙げられる。これらの作用剤は上で説明した量を含む任意の好適な量で存在することができる。

【0095】

ある特定の実施形態では（例えば、組成物が自己保存性である場合）、組成物は、保存剤、抗酸化剤、又は両方を、実質的に含まないか又は含まない。例えば、組成物は、上記の１種若しくは複数種若しくは全ての保存剤を含まないか若しくは実質的に含まず、及び／又は上記の１種若しくは複数種若しくは全ての抗酸化剤を含まないか若しくは実質的に含まない。これらの実施形態では、組成物は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、又は両方を、実質的に含まない場合があるか、又は含まない場合がある。

【0096】

一部の実施形態では、組成物は、透過促進剤をさらに含むことができる。一部の実施形態では、透過促進剤は、プロピレングリコールであるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、透過促進剤は、プロピレングリコールＰＥＣＥＯＬ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、タイプ４０）、ＬＡＢＲＡＦＡＣ（商標）ＰＧ（プロピレングリコールジカプリロカプレート）、ＰＬＵＲＯＬ（登録商標）ＯＬＥＩＱＵＥ ＣＣ４９７（ジオレイン酸ポリグリセリル－３）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）ＣＳ１９４４（オレオイルポリオキシル－６グリセリド）、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルのうち１つ又は複数であるか、又はそれらを含む。

【0097】

甘味剤の非限定的な例としては、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソルビトール、レバウジオシドＡ、レバウジオシドＢ、レバウジオシドＣ、レバウジオシドＤ、レバウジオシドＥ、レバウジオシドＦ、ズルコシドＡ、ズルコシドＢ、ルブソシド、ステビア、ステビオシド、モグロシドＩＶ、モグロシドＶ、ソルビトール、ラカンカ甘味剤、シアメノシド、モナチン及びその塩（モナチンＳＳ、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲ）、クルクリン、グリチルリチン酸及びその塩、ソーマチン、モネリン、マビンリン、ブラゼイン、ヘルナンズルチン、フィロズルチン、グリシフィリン、フロリジン、トリロバチン、バイユノシド、オスラジン、ポリポドシドＡ、プテロカリオシドＡ、プテロカリオシドＢ、ムクロジオシド、フロミソシドＩ、ペリアンドリンＩ、アブルソシド（ａｂｒｓｏｓｉｄｅ）Ａ、シクロカリオシドＩ、及び他の塩、アスパルテーム、アリテーム、サッカリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、シクラメート、ネオテーム、Ｎ－［Ｎ－［３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）プロピル］－Ｌ－α－アスパルチル］－Ｌ－フェニルアラニン１－メチルエステル、Ｎ－［Ｎ－［３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－メチルブチル］－Ｌ－α－アスパルチル］－Ｌ－フェニルアラニン１－メチルエステル、Ｎ－［Ｎ－［３－（３－メトキシ－４－ヒドロキシフェニル）プロピル］－Ｌ－α－アスパルチル］－Ｌ－フェニルアラニン１－メチルエステル、並びにこれらの塩及び組合せが挙げられる。甘味剤は、組成物の約０．００１％～約０．５％、約０．００５％～約０．５％、約０．０５％～約０．５％、及び約０．０１％～約０．５％ｗ／ｗなどの、任意の好適な量で、例えば、組成物の約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、又は約０．５％ｗ／ｗで存在することができる。一部の実施形態では、甘味剤は、スクラロースであるか、又はそれを含む。スクラロースは、組成物の約０．００１％～約０．５％ｗ／ｗ、又は組成物の約０．０５％～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００５％～約０．５％、又は組成物の約０．０１％～約０．５％ｗ／ｗなどの任意の好適な量で存在することができる。スクラロースの好適な量としては、以下に限定されないが、組成物の約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、又は約０．５％ｗ／ｗが挙げられる。例えば、スクラロースは、組成物の０．００５％、０．０１％、又は０．１０％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0098】

キレート剤の非限定的な例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びクエン酸、それらの水和物、それらの塩、及びそれらの塩の水和物が挙げられる。そのようなキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、及びクエン酸一水和物が挙げられる。所望の場合、キレート剤の様々な組合せを使用することができる。上で述べたように、ＥＤＴＡはまた、保存剤又は抗酸化剤として使用することもできる。

【0099】

着色剤の非限定的な例としては、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色２号、他のＦＤ＆Ｃ青色、二酸化チタン、酸化鉄、及び／又はこれらの組合せなどの、市販の顔料が挙げられる。

【0100】

香味剤の非限定的な例としては、ベリー風味剤、トゥッティフルッティ風味剤、カラメル風味剤、ルートビア風味剤、クリーム風味剤、チョコレート風味剤、ペパーミント風味剤、スペアミント風味剤、バタースコッチ風味剤、及びウィンターグリーン風味剤並びにこれらの組合せが挙げられる。好適なベリー香味剤としては、ブラックチェリー、イチゴ、サクランボ、ブルーベリー、及びラズベリーなどが挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、ラズベリー、トゥッティフルッティ又はカラメルの風味剤を含む。

【0101】

添加剤の素性及び量は、全体として組成物の望ましい性質を維持しながら所望の効果を実現するように選択及び調整することができる。一部の実施形態では、組成物は、約０．０１％～約１０％、又は約０．０３％～約９％、又は約０．０５％～約７％、又は約０．０１％～約３％、又は約０．０２％～約２．５％、又は約０．０３％～約２．５％、又は約０．０５％～約２．５％、又は約０．１％～約２％、又は約０．１％～約１．５％、又は約１％～約１．５％ｗ／ｗの添加剤を含む。組成物は、約０．０１％～約１０％ｗ／ｗの添加剤、例えば、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は約１０％ｗ／ｗの添加剤を含むことができる。組成物は、約０．０１％～約５％ｗ／ｗの添加剤を含むことができる。医薬品は、約０．０１％～約１％ｗ／ｗの添加剤を含むことができる。

【0102】

本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物は、経口投与用又は経直腸投与用に製剤化することができる。例えば、組成物は、経口投与に適した用量及び量で、経口投与に適した添加剤とともに製剤化することにより、経口投与用に製剤化することができ、又は経直腸投与に適した用量及び量で、経直腸投与に適した添加剤とともに製剤化することにより、経直腸投与用に製剤化することができる。

【0103】

また、経口投与用又は経直腸投与用の組成物の単位用量包装、例えば、組成物の単位用量を含有するパウチ又はシリンジなども、本明細書において提供される。一部の実施形態では、単位用量包装は、約１ｍＬ～約２０ｍＬ、約１ｍＬ～約１０ｍＬ、約２ｍＬ～約５ｍＬ、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ｍＬなど、及びこれらの値のうちいずれかの間の量を含む。

【0104】

また、所定量の組成物をそれぞれ含有するパウチ又はシリンジなどの複数回用量包装用に構成されている経口投与用又は経直腸投与用の組成物も本明細書において提供される。一部の実施形態では、複数回用量包装は、約１ｍＬ～約２０ｍＬ、約１ｍＬ～約１０ｍＬ、約２ｍＬ～約５ｍＬ、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ｍＬ及びこれらの値のうちいずれかの間の量を含む。一部の実施形態では、複数回用量包装は、１週間の処置用、２週間の処置用、３週間の処置用、４週間の処置用、１カ月間の処置用、２カ月間の処置用、又は３カ月間の処置用の用量を含有する。

【0105】

粘膜付着性
任意の実施形態では、本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物は、食道又は直腸の粘膜組織などの粘膜表面に付着するような粘度又は付着仕事量を示す。

【0106】

一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、少なくとも０．５分間、例えば、５分から、その次の用量が投与されるべき時間までの間、食道又は直腸の粘膜に付着する。したがって、１日２回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、１０時間まで又は１２時間まで付着することができる。１日３回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、６時間まで又は８時間まで付着することができる。１日４回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、４時間まで又は６時間まで付着することができる。

【0107】

一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、投与後、少なくとも０．５分間、少なくとも５分間、少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、又は少なくとも２０分間、又は少なくとも２５分間、又は少なくとも３０分間、又は少なくとも３５分間、又は少なくとも４０分間、又は少なくとも４５分間、又は少なくとも５０分間、又は少なくとも５５分間、又は少なくとも６０分間、又は少なくとも６５分間、又は少なくとも７５分間、又は少なくとも７５分間、食道又は直腸の粘膜に付着する。一部の実施形態では、組成物は、投与後少なくとも３０分間、食道又は直腸の粘膜組織に付着する。一部の実施形態では、組成物は、投与後少なくとも４５分間、食道又は直腸の粘膜組織に付着する。一部の実施形態では、組成物は、投与後少なくとも６０分間、食道又は直腸の粘膜組織に付着する。一部の実施形態では、組成物は、投与後少なくとも７５分間、食道又は直腸の粘膜組織に付着する。

【0108】

一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、投与後、約０．５分間～約７５分間、例えば、約０．５分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約３５分間、約４０分間、約４５分間、約５０分間、約５５分間、約６０分間、約６５分間、及び約７５分間、食道又は直腸の粘膜に付着する。一部の実施形態では、組成物は、投与後約３０分間、食道又は直腸の粘膜組織に付着する。一部の実施形態では、組成物は、投与後約４５分間、食道又は直腸の粘膜組織に付着する。一部の実施形態では、組成物は、投与後約６０分間、食道又は直腸の粘膜組織に付着する。一部の実施形態では、組成物は、投与後約７５分間、食道又は直腸の粘膜組織に付着する。

【0109】

一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、０．５分間～１２時間、０．５分間～８時間、０．５分間～６時間、又は０．５分間～４時間、食道又は直腸の粘膜に付着する。一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、０．５分間、５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、又は約１２時間、食道又は直腸の粘膜に付着する。一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、５分間～１２時間、５分間～８時間、５分間～６時間、又は５分間～４時間、食道又は直腸の粘膜に付着する。一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、３０分間～１２時間、３０分間～８時間、３０分間～６時間、又は３０分間～４時間、食道又は直腸の粘膜に付着する。一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、４５分間～１２時間、４５分間～８時間、４５分間～６時間、又は４５分間～４時間、食道又は直腸の粘膜に付着する。一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、１～１２時間、１～８時間、１～６時間、又は１～４時間、食道又は直腸の粘膜に付着する。

【0110】

本明細書で使用する場合、「付着仕事量」という用語は、組成物を表面から取り外すのに必要な仕事量（力）を指す。付着仕事量は、目標とする作用部位から組成物を取り外そうとする力（例えば、唾液、食物、液体、及び筋収縮のような力）に耐えるのに必要であり得る、組成物の付着能の測定値となる。付着仕事量は、実施例で説明しているように、当技術分野において公知の方法によって査定することができる。例えば、付着仕事量は、Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＴＡ－ＴＸ２（Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ、英国）を室温で使用し、１ｍＬの組成物をＴＵＦＦＲＹＮ（登録商標）ＨＴ－４５０フィルター０．４５μｍ（親水性ポリスルホン）試験膜（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐ．）に塗布し、組成物を引き離すのに必要とした力を伸びの関数として記録して、査定することができる。

【0111】

一部の実施形態では、本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物は、実施例２に記載しているように査定した場合、約１５０～約３５０ｇ／ｓ、又は１５０～３５０ｇ／ｓの付着仕事量を示す。

【0112】

一部の実施形態では、組成物の粘度性及び／又は粘膜付着性は、図６Ａ及び６Ｂに示しているように、生体関連の２０～４０℃又は３０～４０℃の温度範囲にわたり、実質的に一定である。この温度範囲にわたるこのような性質の一定性により、これらの実施形態は、熱感受性の（例えば熱可逆性の）ゲルとはさらに異なっている。

【0113】

理論に縛られることを望むものではないが、このような粘膜付着性により、例えば、コルチコステロイドの組成物と、標的処置部位（例えば、食道組織又は直腸の粘膜組織）との間の接触の改善及び／又は持続化がもたらされることによって、薬物送達が改善され、及び／又は効果が持続し、組成物の治療効果が増強されると考えられる。

【0114】

一部の実施形態では、本明細書に記載される粘膜付着性を有する組成物はまた、室温及び／又は体温で流動的な粘度も有する。ある種のこれらの実施形態では、粘度は室温及び／又は体温で約１，０００～１０，０００ｃｐｓ、例えば室温及び／又は体温で３０００～９０００ｃｐｓ又は５０００～７０００ｃｐｓである。

【0115】

特定の実施形態に関して、驚くべきことに、キサンタンガム、グリセリン、及び水を（任意選択により酸性緩衝液、例えばクエン酸緩衝液とともに）含む粘膜付着性システム中にコルチコステロイドを含む組成物は、驚くほど良好な粘膜付着を示すこと、及び自己保存性でもあることを含む、望ましい性質の意外な組合せを示すことが見出された。

【0116】

本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物は、良好な保存性を示すことができる。例えば、本組成物は、加速安定性試験条件下で少なくとも１カ月間、又は室内の温度及び湿度の保存条件下で少なくとも１年間、安定であり得る。組成物は、４０℃及び相対湿度７５％で保存した場合、少なくとも１カ月間安定であり得る。組成物は、２５℃及び相対湿度６０％で保存した場合、少なくとも１年間安定であり得る。

【0117】

例示的な組成物
一部の実施形態では、組成物は、（ａ）ブデソニドを組成物の０．０２～０．０６％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で含むビヒクルを、（ｃ）キサンタンガムを組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗ（例えば、０．５～１．５％ｗ／ｗ又は０．７５～１．２５％ｗ／ｗ）の量で含むレオロジー変性剤を、（ｄ）任意選択により、ｐＨ４．５～５．５（例えば、ｐＨ５±０．１）のクエン酸緩衝水溶液を、（ｅ）任意選択により、スクラロースを組成物の０．０５～０．５％ｗ／ｗ、又は組成物の０．０１～０．５％ｗ／ｗの量で、及び（ｆ）任意選択により、プロピレングリコールを組成物の２０％ｗ／ｗまで（例えば、約０．５％～２０％ｗ／ｗ、又は約１０％～２０％ｗ／ｗ）の量で、含むことができる。

【0118】

一部の実施形態では、組成物は、（ａ）ブデソニドを組成物の０．０２～０．０６％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で含むビヒクルを、（ｃ）キサンタンガムを組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗ（例えば、０．５～１．５％ｗ／ｗ又は０．７５～１．２５％ｗ／ｗ）の量で含むレオロジー変性剤を、（ｄ）任意選択により、ｐＨ４．５～５．５（例えば、ｐＨ５±０．１）のクエン酸緩衝水溶液を、（ｅ）任意選択により、スクラロースを組成物の０．００１～０．５％ｗ／ｗの量で、及び（ｆ）任意選択により、プロピレングリコールを組成物の２０％ｗ／ｗまで（例えば、約０．５％～２０％ｗ／ｗ、又は約１０％～２０％ｗ／ｗ）の量で、含むことができる。

【0119】

一部の実施形態では、組成物は、（ａ）ブデソニドを組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の約５０％ｗ／ｗの量で、及び（ｃ）キサンタンガムを組成物の約１％ｗ／ｗの量で含むレオロジー変性剤を、含むことができる。

【0120】

一部の実施形態では、組成物は、（ａ）フルチカゾンを組成物の０．０１～０．１％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で含むビヒクルを、（ｃ）キサンタンガムを組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗ（例えば、０．５～１．５％ｗ／ｗ又は０．７５～１．２５％ｗ／ｗ）の量で含むレオロジー変性剤を、（ｄ）任意選択により、ｐＨ４．５～５．５（例えば、ｐＨ５±０．１）のクエン酸緩衝水溶液を、（ｅ）任意選択により、スクラロースを組成物の０．０５～０．５％ｗ／ｗ、又は組成物の０．０１～０．５％ｗ／ｗの量で、及び（ｆ）任意選択により、プロピレングリコールを組成物の２０％ｗ／ｗまで（例えば、約０．５％～２０％ｗ／ｗ、又は約１０％～２０％ｗ／ｗ）の量で、含むことができる。

【0121】

一部の実施形態では、組成物は、（ａ）フルチカゾンを組成物の０．０１～０．１％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で含むビヒクルを、（ｃ）キサンタンガムを組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗ（例えば、０．５～１．５％ｗ／ｗ又は０．７５～１．２５％ｗ／ｗ）の量で含むレオロジー変性剤を、（ｄ）任意選択により、ｐＨ４．５～５．５（例えば、ｐＨ５±０．１）のクエン酸緩衝水溶液を、（ｅ）任意選択により、スクラロースを組成物の０．００１～０．５％ｗ／ｗの量で、及び（ｆ）任意選択により、プロピレングリコールを組成物の２０％ｗ／ｗまで（例えば、約０．５％～２０％ｗ／ｗ、又は約１０％～２０％ｗ／ｗ）の量で、含むことができる。

【0122】

一部の実施形態では、組成物は、（ａ）フルチカゾンを組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の約５０％ｗ／ｗの量で、及び（ｃ）キサンタンガムを組成物の約１％ｗ／ｗの量で含むレオロジー変性剤を、含むことができる。

【0123】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、一部の実施形態では、組成物は、（ａ）シクレソニドを組成物の０．０１～０．１％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で含むビヒクルを、（ｃ）キサンタンガムを組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗ（例えば、０．５～１．５％ｗ／ｗ又は０．７５～１．２５％ｗ／ｗ）の量で含むレオロジー変性剤を、（ｄ）任意選択により、ｐＨ４．５～５．５（例えば、ｐＨ５±０．１）のクエン酸緩衝水溶液を、（ｅ）任意選択により、スクラロースを組成物の０．０５～０．５％ｗ／ｗ又は組成物の０．０１～０．５％ｗ／ｗの量で、及び（ｆ）任意選択により、プロピレングリコールを組成物の２０％ｗ／ｗまで（例えば、約０．５％～２０％ｗ／ｗ、又は約１０％～２０％ｗ／ｗ）の量で、含むことができる。

【0124】

本明細書に記載される組成物のうちいずれかの、一部の実施形態では、組成物は、（ａ）シクレソニドを組成物の０．０１～０．１％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で含むビヒクルを、（ｃ）キサンタンガムを組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗ（例えば、０．５～１．５％ｗ／ｗ又は０．７５～１．２５％ｗ／ｗ）の量で含むレオロジー変性剤を、（ｄ）任意選択により、ｐＨ４．５～５．５（例えば、ｐＨ５±０．１）のクエン酸緩衝水溶液を、（ｅ）任意選択により、スクラロースを組成物の０．００１～０．５％ｗ／ｗの量で、及び（ｆ）任意選択により、プロピレングリコールを組成物の２０％ｗ／ｗまで（例えば、約０．５％～２０％ｗ／ｗ、又は約１０％～２０％ｗ／ｗ）の量で、含むことができる。

【0125】

一部の実施形態では、組成物は、（ａ）シクレソニドを組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で、（ｂ）グリセリンを組成物の約５０％ｗ／ｗの量で、及び（ｃ）キサンタンガムを組成物の約１％ｗ／ｗの量で含むレオロジー変性剤を、含むことができる。

【0126】

製造方法
また、本明細書に記載される粘膜付着性医薬組成物を作製する方法も、本明細書において提供される。一般に、組成物は、当技術分野において公知の技術により、以下の指針に鑑みて作製することができる。

【0127】

一般に、組成物は、成分を配合し、ブレンド又は混合することによって作製される。任意の実施形態では、混合することは、低速又は高速で高剪断混合することを含み得る。混合することは、マリンタイププロペラ又は遊星式ミキサーを用いて行われる場合もある。

【0128】

成分はどの順序で配合してもよいが、一部の実施形態では、コルチコステロイドは、レオロジー変性剤と混合される前にビヒクル成分とブレンドされる。そのような実施形態では、使用されるビヒクルの量及び素性は、コルチコステロイドがレオロジー変性剤と混合されたときに溶解又は懸濁したままであるように選択することができる。任意の実施形態では、レオロジー変性剤は、室温でコルチコステロイドと混合することができる。

【0129】

一部の実施形態では、コルチコステロイドは、最初にビヒクル成分と混合され、次に、組成物の他の乾燥（例えば粉末）成分、例えば緩衝剤、甘味剤及び他の添加剤が添加され、混合され、その後にレオロジー変性剤が添加される。

【0130】

別の実施形態では、コルチコステロイド及び組成物の他の乾燥成分（例えば、緩衝剤、甘味剤及び他の添加剤）は、ビヒクル成分と一緒に混合され、その後にレオロジー変性剤が添加される。

【0131】

これらの実施形態のうちいずれかでは、コルチコステロイド及び任意選択により他の乾燥成分は、最初に水に添加され、その後にビヒクル成分（例えば、グリセリン）が添加されてもよい。例えば図１を参照されたい。

【0132】

任意の実施形態では、レオロジー変性剤は、追加のビヒクル成分を伴い、又は伴わずに添加されてもよい。水が存在する実施形態では、レオロジー変性剤が添加された後に、追加の水が添加されてもよい。

【0133】

したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物を作製する方法は、（ａ）コルチコステロイドをビヒクル中に溶解又は懸濁するステップ、及び（ｂ）コルチコステロイドの溶液又は懸濁液をレオロジー変性剤と混合するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、水を添加するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、酸性緩衝水溶液を添加するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、１種又は複数種の任意の添加剤を添加するステップをさらに含む。

【0134】

したがって、他の実施形態では、本明細書に記載される組成物を作製する方法は、（ａ）コルチコステロイド及び組成物の他の乾燥成分（例えば、緩衝剤、甘味剤及び他の添加剤）を水に添加し、混合するステップ、（ｂ）ビヒクル（例えばグリセリン）の第１の部分を添加し、混合するステップ、（ｃ）ビヒクルの第２の部分及びレオロジー調整剤を添加し、混合するステップ、及び（ｄ）水を添加し、混合するステップを含む。例えば図１を参照されたい。

【0135】

治療方法
また、コルチコステロイドを、それを必要とする対象に投与する方法であって、当該対象に、本明細書に記載される組成物を経口又は経直腸で投与するステップを含む方法も本明細書において提供される。一部の実施形態では、本方法は、コルチコステロイドを対象の食道に送達するのに有効である。一部の実施形態では、本方法は、コルチコステロイドを対象の直腸粘膜又は結腸粘膜に送達するのに有効である。

【0136】

ＥｏＥ及びＩＢＤの処置のためなどの一部の実施形態では、コルチコステロイドの局所送達は治療的に有効である。つまり、コルチコステロイドは、処置される病態に対して局所的に活性である。そのような実施形態では、全身性送達を回避すること又は最小限にすること、例えば、コルチコステロイドの意図しない又は望ましくない全身作用を回避することが有利であり得る。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は局所送達用に製剤化される。それでもやはり、コルチコステロイドが粘膜組織（例えば、食道、直腸、又は結腸の組織）の中へ、又はそれを通って少なくとも部分的に浸透することが、治療有効性を得るために望ましい場合（ＥｏＥ及びＩＢＤを処置する状況を含む）があり得る。例えば、一部の実施形態では、粘膜下組織の中への少なくとも部分的な浸透が、治療有効性を得るために望ましい場合がある。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、粘膜組織の中への、又はそれを通る少なくとも部分的な浸透を実現するように製剤化される。

【0137】

一部の実施形態では、本方法は、対象の食道へのコルチコステロイドの持続送達、例えば、少なくとも０．５分間、５分間、又は少なくとも１０分間、又は少なくとも１５分間、又は少なくとも２０分間、又は少なくとも２５分間、又は少なくとも３０分間、又は少なくとも３５分間、又は少なくとも４０分間、又は少なくとも４５分間、又は少なくとも５０分間、又は少なくとも５５分間、又は少なくとも６０分間、又は少なくとも６５分間、又は少なくとも７５分間、又は少なくとも７５分間にわたる送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、対象の食道へのコルチコステロイドの持続送達、例えば、約０．５分～約７５分間、例えば、約０．５分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約３５分間、約４０分間、約４５分間、約５０分間、約５５分間、約６０分間、約６５分間、約７０分間、及び約７５分間の送達を提供するために有効である。

【0138】

一部の実施形態では、本方法は、対象の食道へのコルチコステロイドの持続送達、例えば、０．５分間～１２時間、０．５分間～８時間、０．５分間～６時間、又は０．５分間～４時間にわたる送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、５分間～１２時間、５分間～８時間、５分間～６時間、又は５分間～４時間にわたる対象の食道へのコルチコステロイドの持続送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、３０分間～１２時間、３０分間～８時間、３０分間～６時間、又は３０分間～４時間にわたる対象の食道へのコルチコステロイドの持続送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、４５分間～１２時間、４５分間～８時間、４５分間～６時間、又は４５分間～４時間の、対象の食道へのコルチコステロイドの持続送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、１～１２時間、１～８時間、１～６時間、又は１～４時間にわたる対象の食道へのコルチコステロイドの持続送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、対象の食道へのコルチコステロイドの持続送達、例えば、約０．５分間、約１分間、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約４０分間、約５０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、又は約１２時間にわたる送達を提供するために有効である。

【0139】

一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、その次の用量が投与されるべき時間までの間、食道又は直腸の粘膜に付着する。したがって、１日２回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、１０時間まで又は１２時間まで、例えば、約１時間～１０時間、又は約１時間～１２時間、付着することができる。一部の実施形態では、１日２回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、又は約１２時間、付着することができる。１日３回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、６時間まで又は８時間まで、例えば、約１時間～６時間又は約１時間～約８時間、付着することができる。一部の実施形態では、１日３回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、又は約８時間、付着することができる。１日４回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、４時間まで又は６時間まで、例えば、約１時間～約４時間、又は約１時間～６時間、付着することができる。一部の実施形態では、１日４回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、又は約６時間、付着することができる。

【0140】

一部の実施形態では、対象は、上部消化管、特に食道の炎症状態を、患っているか又は発症するリスクがある場合がある。一部の実施形態では、対象は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を、患っているか又は発症するリスクがある場合がある。一部の実施形態では、対象は、小児（例えば１０歳までを含む、１８歳まで）又は成人である場合がある。

【0141】

ＥｏＥの処置に関する実施形態では、ブデソニドの好適な用量は、１０歳より年少の小児では１ｍｇ／日まで、及びそれより年長の患者では２ｍｇ／日とすることができ、フルチカゾンの好適な用量は、成人では４４０μｇ～８８０μｇを１日２回、及び小児では８８μｇ～４４０μｇを１日２～４回（成人の最大用量まで）とすることができ、シクレソニドの好適な用量は、小児では約３２０μｇを１日２回とすることができる。処置は、１日１～４回の反復投与を含むことができ、１日以上、３日以上、７日以上、１週間以上、２週間以上、３週間以上、４週間以上、５週間以上、６週間以上、７週間以上、又は８週間以上、継続することができる。

【0142】

一部の実施形態では、本方法は、対象の直腸又は結腸へのコルチコステロイドの持続送達、例えば、少なくとも０．５分間、少なくとも５分間、少なくとも１０分間、少なくとも１５分間、又は少なくとも２０分間、又は少なくとも２５分間、又は少なくとも３０分間、又は少なくとも３５分間、又は少なくとも４０分間、又は少なくとも４５分間、又は少なくとも５０分間、又は少なくとも５５分間、又は少なくとも６０分間、又は少なくとも６５分間、又は少なくとも７０分間、又は少なくとも７５分間にわたる送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、対象の直腸又は結腸へのコルチコステロイドの持続送達、例えば、約０．５分～約７５分間、例えば、約０．５分間、５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約３５分間、約４０分間、約４５分間、約５０分間、約５５分間、約６０分間、約６５分間、約７０分間、及び約７５分間の送達を提供するために有効である。

【0143】

一部の実施形態では、本方法は、対象の直腸又は結腸へのコルチコステロイドの持続送達、例えば、０．５分間～１２時間、０．５分間～８時間、０．５分間～６時間、又は０．５分間～４時間にわたる送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、５分間～１２時間、５分間～８時間、５分間～６時間、又は５分間～４時間にわたる対象の直腸又は結腸へのコルチコステロイドの持続送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、３０分間～１２時間、３０分間～８時間、３０分間～６時間、又は３０分間～４時間にわたる、対象の対象の直腸又は結腸へのコルチコステロイドの持続送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、４５分間～１２時間、４５分間～８時間、４５分間～６時間、又は４５分間～４時間の、対象の直腸又は結腸へのコルチコステロイドの持続送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、１～１２時間、１～８時間、１～６時間、又は１～４時間にわたる対象の直腸又は結腸へのコルチコステロイドの持続送達を提供するために有効である。一部の実施形態では、本方法は、対象の直腸又は結腸へのコルチコステロイドの持続送達、例えば、約０．５分間、約１分間、約５分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約４０分間、約５０分間、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、又は約１２時間にわたる送達を提供するために有効である。

【0144】

一部の実施形態では、治療有効量の組成物は、その次の用量が投与されるべき時間までの間、食道又は直腸の粘膜に付着する。したがって、１日２回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、１０時間まで又は１２時間まで、例えば、約１時間～１０時間、又は約１時間～１２時間、付着することができる。一部の実施形態では、１日２回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、又は約１２時間、付着することができる。１日３回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、６時間まで又は８時間まで、例えば、約１時間～６時間又は約１時間～約８時間、付着することができる。一部の実施形態では、１日３回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、又は約８時間、付着することができる。１日４回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、４時間まで又は６時間まで、例えば、約１時間～約４時間、又は約１時間～６時間、付着することができる。一部の実施形態では、１日４回の投薬の場合、治療有効量の組成物は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、又は約６時間、付着することができる。一部の実施形態では、対象は、結腸及び／又は直腸の炎症状態を、患っているか又は発症するリスクがある場合がある。一部の実施形態では、対象は、潰瘍性大腸炎及びクローン病などのＩＢＤを、患っているか又は発症するリスクがある場合がある。一部の実施形態では、対象は、小児（例えば１０歳までを含む、１８歳まで）又は成人である場合がある。

【0145】

ＩＢＤの処置に関する実施形態では、ブデソニドの好適な用量は、１０歳より年少の小児では１ｍｇ／日まで、及びそれより年長の患者では２ｍｇ／日とすることができ、フルチカゾンの好適な用量は、成人では４４０μｇ～８８０μｇを１日２回、及び小児では８８μｇ～４４０μｇを１日２～４回（成人の最大用量まで）とすることができ、シクレソニドの好適な用量は、小児では約３２０μｇを１日２回とすることができる。処置は、１日１～４回の反復投与を含むことができ、１日以上、３日以上、７日以上、１週間以上、２週間以上、３週間以上、４週間以上、５週間以上、６週間以上、７週間以上、又は８週間以上、継続することができる。

【0146】

また、好酸球性食道炎を含む食道の炎症状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される組成物を経口投与するステップを含む方法も本明細書において提供される。上で述べたように、好適な対象は、好酸球性食道炎を含む、食道の１つ又は複数の炎症状態を患っている場合がある。

【0147】

また、ＩＢＤを含む腸の炎症状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される組成物を経口又は経直腸で投与するステップを含む方法も本明細書において提供される。上で述べたように、好適な対象は、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む、腸の１つ又は複数の炎症状態を患っている場合がある。

【0148】

本方法は、本明細書に記載される組成物を、１日１回以上、例えば、１日に、１回、２回、３回、４回、５回、又はそれより多い回数で投与するステップを含んでもよい。

【0149】

また、コルチコステロイドを、それを必要とする対象の食道に経口投与するための薬剤（当該薬剤は、本明細書に記載される医薬組成物を含む）の調製におけるコルチコステロイドの使用も提供される。また、本明細書に記載される医薬組成物を含む、好酸球性食道炎などの食道の炎症状態を処置するための薬剤の調製におけるコルチコステロイドの使用も提供される。

【0150】

また、コルチコステロイドを、それを必要とする対象の腸に経口又は経直腸で投与するための薬剤（当該薬剤は、本明細書に記載される医薬組成物を含む）の調製におけるコルチコステロイドの使用も提供される。また、本明細書に記載される医薬組成物を含む、ＩＢＤなどの腸の炎症状態を処置するための薬剤の調製におけるコルチコステロイドの使用も提供される。

【0151】

また、コルチコステロイドを、それを必要とする対象の食道に経口投与するための、本明細書に記載される医薬組成物も提供される。また、好酸球性食道炎などの食道の炎症状態を処置するための本明細書に記載される医薬組成物も提供される。

【0152】

また、コルチコステロイドを、それを必要とする対象に経口投与するための、本明細書に記載される医薬組成物も提供される。また、コルチコステロイドを、それを必要とする対象に投与するための、本明細書に記載される直腸用医薬組成物も提供される。また、潰瘍性大腸炎及びクローン病などのＩＢＤなど、腸の炎症状態を処置するための、本明細書に記載される医薬組成物も提供される。

【実施例】

【0153】

以下の特定の実施例は、本明細書に記載される組成物を例証するものとして含まれている。これらの実施例は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の他の態様は、本開示が属する技術分野の当業者には明らかであろう。

【0154】

実施例１：粘膜付着性組成物の調製
ブデソニドの水に対する室温での溶解度を測定すると、約０．０１ｍｇ／ｍｌであり、室温で、グリセリンに対しては約１ｍｇ／ｍｌ、プロピレングリコールに対しては約１０ｍｇ／ｍｌであった。

【0155】

本明細書に記載されるブデソニド組成物をベンチスケール（例えば、１～１０００ｇバッチサイズ）で調製するために、室温にて超音波浴中で、プロピレングリコールを伴い又は伴わずに、ブデソニドをグリセリンと混合した。次いで、キサンタンガムをブデソニド溶液に添加し、肉眼で均質な混合物が得られるまで撹拌した。この液体組成物に、約ｐＨ５のクエン酸緩衝液、及びスクラロースなどの添加剤を、撹拌しながら添加した。得られた組成物は室温で液体であった。プロピレングリコールを含まない組成物は、液体懸濁液として得られ、プロピレングリコールを含む組成物は、プロピレングリコールの量に応じて液体懸濁液又は溶液として得られた。

【0156】

図１は、本明細書に記載される組成物を実験室スケール（例えば、１０ｋｇバッチサイズ）で調製するために使用することができる代替の例示的な製造工程の概略図である。特に、（ａ）ブデソニド及び組成物の他の乾燥成分（例えば、緩衝剤及び甘味剤）が、最終組成物の約４０％ｗ／ｗになる量の水に添加され、混合され、（ｂ）最終組成物の約３０％ｗ／ｗになる量のビヒクル（例えば、グリセリン）が添加され、混合され、（ｃ）最終組成物の約２０％ｗ／ｗになる量のビヒクル（例えば、グリセリン）、及びレオロジー調整剤（例えば、キサンタンガム）が添加され、混合され、及び（ｄ）残量の水が添加され、混合される。

【0157】

実施例２：粘膜付着性組成物のキャラクタリゼーション
以下の成分を有する組成物を、上記の方法により、調製した。

【0158】

【表1】

【0159】

この組成物はコルチコステロイドを含んでいないが、コルチコステロイドを含まないことが、以下で査定する性質に影響を及ぼすとは考えられない。さらに、物理化学的性質に実質的に影響を及ぼさない少量の他の添加剤（例えば、スクラロースなどの甘味剤）を添加してもまた、下記の性質に実質的に影響を及ぼすとは考えられない。

【0160】

付着仕事量
組成物の粘膜付着強度は、組成物を粘膜組織試料から分離するのに必要な付着仕事量によって推定される。図２は、付着仕事量がどのように付着能の尺度になるかを示している。

【0161】

付着仕事量は、Ｓｋｕｌａｓｏｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，２７（２０００）＃６３２６に記載されているように、Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＴＡ－ＴＸ２（Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ、英国）を室温で使用し、及び以下のパラメーターを使用し、組成物を引き離すのに必要とした力を伸びの関数として記録して査定される。
・試験サンプル体積：１ｍＬ
・試験膜：ＨＴ Ｔｕｆｆｒｙｎ（親水性ポリスルホン）、直径２５ｍｍ、孔径０．４５μｍ（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ）
・試験前速度：０．１ｍｍ／ｓ 試験速度：０．１ｍｍ／ｓ
・試験後速度：０．１ｍｍ／ｓ 加えた力：０．２Ｎ
・戻り距離：１０ｍｍ 接触時間：１０ｓ
・トリガータイプ：自動－０．０５Ｎ 風袋モード：自動
・データ収集速度：５００ｐｐｓ

【0162】

図３は、以下の組成物：（ａ）グリセリン；（ｂ）グリセリン及び水（５０：５０）；並びに（ｃ）水についての付着仕事量を示す。組成物（ｂ）（本明細書に記載される組成物）の付着仕事量（力／時間曲線下面積）は約１８５ｇ／ｓであった。

【0163】

粘膜付着－ブタの粘膜
グリセリン、キサンタンガム、及びクエン酸緩衝水溶液を用いて製剤化した上記の組成物の粘膜付着を検証するために、ブタの粘膜でのｅｘ ｖｉｖｏ試験を行った。

【0164】

ブタの食道の組織を処分直後の動物から採取し、長さ方向に開いた。外側の筋肉層を除去して、内側の上皮管を露出させた。露出した組織を１２°の勾配のポリスチレン支持体上に伸ばし広げた。組成物１ｍＬを管の上端（出発点）に塗布し、長さ１０ｃｍ、２０ｃｍ、及び３０ｃｍを覆う時間（室温で実施）を記録した。各測定を３回反復した。ブタの粘膜組織に付着する範囲及び持続時間を観測し、記録した。

【0165】

図４は、以下の組成物：（ａ）液体ハチミツ；（ｂ）グリセリン及び水（８５：１５）中キサンタンガム（１％ｗ／ｗ）；（ｃ）グリセリン及び水（５０：５０）中キサンタンガム（１％ｗ／ｗ）；及び（ｃ）水（対照）が、全長３０ｃｍを覆うのに要した時間（単位：秒）を示す。組成物Ｃ（５０：５０グリセリン／水）については、全長３０ｃｍを覆うのに１８０秒より長い時間を要した。

【0166】

粘膜付着－ラット
ラットでｉｎ ｖｉｖｏ染色試験を行い、本明細書に記載される組成物の、ラットの食道に適用された後の時間依存的な停留／付着及び染色強度を評価した。

【0167】

この試験ではウィスターラットを使用し、以下の４群に分割し、試験組成物１００μＬを投与してから、以下の各時点：５分後、１０分後、１５分後、及び２０分後に各群のラットを処分した。この試験に使用した試験組成物には、以下の成分：５０％ｗ／ｗグリセリン、１％ｗ／ｗキサンタンガム、０．１％ｗ／ｗスクラロース；０．１％ｗ／ｗラズベリー風味剤、及び４８．８％ｗ／ｗのｐＨ５．０のクエン酸緩衝液を含めた。

【0168】

剖検では、組成物は全ての時点で胃に到達していた。したがって、適用したボーラスは食道を通過していた。

【0169】

図５Ａは、５分後及び１０分後のラットの食道内の組成物の染色及び付着を、試験した各ラットについて示す。図５Ｂは、１５分後及び２０分後のラットの食道内の組成物の染色及び付着を、試験した各ラットについて示す。この結果は、ｉｎ ｖｉｖｏ染色が、２０分後にも依然として可視であったことを示す。

【0170】

ｉｎ ｖｉｔｒｏ付着仕事量試験
粘膜付着性をさらに査定するために、組成物を、個別の場合と、調製したムチン溶液と混合した場合とで分析した。貯蔵弾性率を周波数の範囲にわたって定量化し、単一の値を以下の２つの方程式に代入して「レオロジー相乗作用パラメーター」ΔＧ’及びΔＧ’／Ｇ’を求めた。

【数1】

ΔＧ’は、ムチンと混合したサンプルの貯蔵弾性率の実数値と理論値との差であり、理論値は、個別に分析した場合のサンプル及びムチンのＧ’値の合計と定義される。

【0171】

ΔＧ’／Ｇ’＋１は、サンプル及びムチン単独との関係におけるＧ’の相対的増加を表すため、相対的レオロジー相乗作用を示す。相対的レオロジー相乗作用のパラメーター１は、サンプルがムチンと混合された場合に増加が観測されなかったことを示し、これは、ムチン溶液と一緒では観測可能な相互作用がなかったことを意味することになる。一方、１より大きい値はムチンとの何らかの相互作用を示し；例えば２という値は、ムチンと混合されたサンプルの粘度測定値が予想の２倍であることを意味することになる。１より小さい値は、相互作用がごくわずかであり、その値が１であるかのように取り扱われるべきであるか、又はその値が１より大幅に小さい場合、何らかの負の相互作用が起きていることを示す可能性があることを示す。

【0172】

この試験には、以下の試験組成物を使用した。
組成物１：１％ｗ／ｗキサンタンガム、５０％ｗ／ｗグリセリン、０．１％スクラロース及び４８．９％のｐＨ５のクエン酸緩衝液
組成物２：１％ｗ／ｗキサンタンガム、７０％ｗ／ｗグリセリン、０．１％スクラロース及び２８．９％のｐＨ５のクエン酸緩衝液
組成物３：１％ｗ／ｗキサンタンガム、４０％ｗ／ｗグリセリン、０．１％スクラロース及び５８．９％のｐＨ５のクエン酸緩衝液

【0173】

ムチン溶液は、脱イオン水、及びＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入したブタの胃ムチン（ＩＩＩ）を使用して作製した。各溶液を濃度１０％になるように作製し、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液を使用してｐＨを６．２に調整し、その後、脱イオン水に希釈して最終濃度を６％（ｗ／ｗ）にしてから使用した。

【0174】

調製したムチン溶液３ｇを等重量の試験組成物と混合し、最終ムチン濃度３％（ｗ／ｗ）を得た。

【0175】

対照サンプルとして、ムチン溶液及び試験組成物を、脱イオン水を使用して、それらの初期濃度５０％（ｗ／ｗ）に希釈した。

【0176】

試験は、４０ｍｍプレート－プレート測定システムを備えた研究用レオメーター（ＤＨＲ２、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で、試験ギャップを２００μｍに設定して行った。溶媒トラップカバーを使用して、露出端でのサンプルの乾燥を最小限にした。

【0177】

試験は、２種の温度：２２℃及び３７℃で行った。図６Ａは、試験した組成物とムチンとの２２℃での相対的レオロジー相乗作用を示す。図６Ｂは、試験した組成物とムチンとの３７℃での相対的レオロジー相乗作用を示す。

【0178】

これらの結果はまた、組成物の粘膜付着性が、生体関連の２０～４０℃の温度範囲にわたり、実質的に一定であることも示している。

【0179】

実施例３：浸透試験
例えば、食道、直腸又は結腸の組織を通る、コルチコステロイドの少なくとも部分的浸透が所望され得る実施形態を裏付けるために、浸透試験を行った。

【0180】

ヒト経口上皮を通るｉｎ ｖｉｔｒｏ浸透
ヒト経口上皮（ＨＯＥ）を使用する浸透試験を以下のように行った。

【0181】

組成物１００ｍｇをヒト経口上皮（厚さ８５μｍ）に塗布し、浸透性を、室温（通常２０℃～２５℃）にて、１５分、３０分、４５分、及び１時間の各時点で試験した。

【0182】

査定した組成物は以下のとおりであった。

【0183】

【表2】

【0184】

エッペンドルフ（Eppendorf）マルチディスペンサーを使用して、１２ウェルＨＯＥ細胞培養プレートの各ウェルに維持培地１．５ｍＬを充填した。次いで、ＨＯＥインサートを各ウェルの中に導入し、プレートを３５℃の水浴で２時間プレインキュベートした。プレインキュベート後、プラスチックシリンジに取り付けた１．２×４０ｍｍの針を使用して、各組成物約８滴（約１００ｍｇ）を各インサートの上につけた。各条件を三重反復で試験した。１５分後、３０分後、及び４５分後に、各ウェルについて、ピペットマン（Pipetman）を使用し、維持培地を完全に回収してＨＰＬＣアンバーガラスバイアルに入れ、エッペンドルフマルチディスペンサーを使用して新鮮維持培地に置換した。６０分時点で、各ウェルについて最終の回収を行い、補充はしなかった。サンプルの分析をＨＰＬＣで行った。

【0185】

１時間ＨＯＥを通って浸透させた後のブデソニドの累積送達量の結果が下の表に報告されている。

【0186】

【表3】

【0187】

結果は、ブデソニドがプロピレングリコール中に製剤化される場合には浸透が実現するが、グリセリン（又はハチミツ、又はスクラロースのスラリー）中では浸透が実現しないことを示す。理論に縛られるものではないが、ブデソニドはプロピレングリコール中に溶解し（これに対し、グリセリン中では懸濁化される）、浸透が促進されると考えられる。

【0188】

ブデソニド製剤の、ブタの食道を通るｉｎ ｖｉｔｒｏ浸透
ブタの食道を使用する浸透試験を以下のように行った。

【0189】

組成物１０００ｍｇをブタの食道（厚さ１０００μｍ）に塗布し、浸透性を、室温（通常２０℃～２５℃）にて、４時間、５時間、６時間、７時間の各時点で試験した。

【0190】

査定した組成物は以下のとおりであった。

【0191】

【表4】

【0192】

各製剤を、六重反復（３匹の異なるドナー由来）で試験した。全体で、１８個のブタの食道サンプルを使用した。各サンプルの厚さをマイクロメーターで測定した。サンプルを、レセプターコンパートメントが約７．０ｍＬ、ドナーコンパートメントが３．０ｍＬ、及び拡散面積が１．７７ｃｍ２の垂直型ガラス製フランツ拡散セルに載せた。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に２％ｗ／ｖオレス－２０、即ちポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテルをｐＨ７．４で添加して（ＦＧＬＡＧ－Ｓ－０３２）、レセプター溶液として使用し、全試験中３７℃に維持し、６００ＲＰＭで撹拌した。試験は、Ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ（登録商標）Ｐｌｕｓオートサンプラーを使用して行った。皮膚サンプルをレセプター溶液とともに２時間プレインキュベートした後、製剤約１ｇ（５６５ｍｇ／ｃｍ２）をプラスチックシリンジで拡散表面に塗布した。閉塞条件下で７時間薬物を拡散させた。レセプター溶液サンプル（１．０ｍＬ）を、４時間後、５時間後、６時間後、及び７時間後（１．５ｍＬのレセプターコンパートメントのプライミング後）に自動的に除去した。サンプルを、２ｍＬ ＨＰＬＣアンバーガラスバイアルに回収し、セプタム付きクリンプキャップで予備的に閉めた。次いで、サンプルに１０％トリフルオロ酢酸溶液１０μＬを添加して、エッペンドルフマイクロチューブ内に移し、１３５００ＲＰＭ（ＳＩＧＭＡ２－１６Ｐ遠心分離機）で５分間遠心分離した。各上清（０．８ｍＬ）を２ｍＬ ＨＰＬＣアンバーガラスバイアルに移した。サンプルの分析をＨＰＬＣで行った。

【0193】

結果は、ブデソニドがプロピレングリコール中に製剤化される場合には浸透が実現するが、グリセリン中では浸透が実現しないことを示した。

【0194】

【表5】

【0195】

結果は、ブデソニドがプロピレングリコール中に製剤化される場合には浸透が実現するが、グリセリン又はハチミツ中では浸透が実現しないことを示す。

【0196】

実施例４：安定性試験
０．０５％ｗ／ｗブデソニド、５０又は７０％ｗ／ｗグリセリン、１％ｗ／ｗキサンタンガム、及び水又はクエン酸緩衝水溶液、並びに任意選択によりスクラロース又はラズベリー風味剤を含むと記載された組成物の安定性を、２４カ月にわたり、２５℃及び相対湿度６０％、並びに４０℃及び相対湿度７５％で査定する。４０℃及び相対湿度７５％での１カ月後の結果は、生体付着に変化はなく、分解生成物の形成に対する良好な安定性を示す（及びスクラロース又はラズベリー風味剤の影響はない）。

【0197】

実施例５：追加の安定性試験
０．０５％ｗ／ｗブデソニド、５０％ｗ／ｗグリセリン、１％ｗ／ｗキサンタンガム、０．０５％スクラロース及びクエン酸緩衝水溶液を含む、本明細書に記載される組成物の安定性を、６カ月にわたり、２５℃及び相対湿度６０％、３０℃及び相対湿度７５％、並びに４０℃及び相対湿度７５％で評価した。試験した組成物を、複数回用量計量エアレスディスペンサーに保管した。

【0198】

０カ月、３カ月、及び６カ月の各時点で評価した種々のパラメーターの結果が下の表に報告されている。その結果は、組成物が安定していたことを示す。粘度のわずかな下降（＜６％）が、４０℃及び相対湿度７５％で、３カ月後及び６カ月後に認められたが、粘度は他の全ての性質と同様に、目標範囲内に留まっていた。

【0199】

【表6】

【0200】

下の表は、有効期間を短くする大きな一因であることが判明している２種の不純物（ＲＲＴ：０．６６及びＲＲＴ：０．６９）のプロファイル、並びに示された温度及び相対湿度で保管した後の不純物の総量を示す。質量分析により、これらの２種の主な不純物は構造が極めて類似していること、例えば、これらはエピマー、ジアステレオ異性体又は緊密に関連する構造を有する構造異性体であることが示唆されている。これらの不純物の非荷電状態での分子式はＣ₂₅Ｈ₃₄Ｏ₇であり、これはブデソニドの親分子に対して１個の追加の酸素原子を有する分子に相当する。下に示すように、評価した不純物の各々について、不純物の量は、４０℃及び相対湿度７５％で６カ月保管した後に、規格内である。

【0201】

【表7】

【0202】

さらに、保管前の組成物に対して微生物学的試験を行った。総好気性菌数（≦１０２ＣＦＵ／ｇ）、酵母及びカビの量（≦１０１ＣＦＵ／ｇ）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の量（非存在）、及び黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）の量（非存在）は、それぞれ、括弧内に記載の規格内であった。

【0203】

上記の試験結果の外挿によれば、組成物は、２５℃及び相対湿度６０％で２４カ月の最短有効期間を有する。

【0204】

まとめると、これらの試験の結果により、本明細書に記載される組成物は良好な粘膜付着性、安定性及び浸透性を示すことが示されている。
次に、本発明のまた別の好ましい態様を示す。
１． コルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物であって、
前記組成物は、粘膜付着性システム中にコルチコステロイドを含み、前記粘膜付着性システムは、前記コルチコステロイド用のビヒクル、レオロジー変性剤、及び任意選択により酸性緩衝水溶液を含み、
前記組成物は、本明細書の実施例２に記載しているｉｎ ｖｉｔｒｏテクスチャー分析によって査定した場合、１５０～３５０ｇ／ｓの付着仕事量を示し、及び／又は
前記組成物は、食道又は直腸の粘膜組織に、投与後少なくとも０．５分間付着する、
コルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物。
２． 前記コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、及びシクレソニドから選択される１つ又は複数である、上記１に記載の組成物。
３． 前記コルチコステロイドがブデソニドである、上記１に記載の組成物。
４． 前記コルチコステロイドがフルチカゾンである、上記１に記載の組成物。
５． 前記コルチコステロイドがシクレソニドである、上記１に記載の組成物。
６． 前記コルチコステロイドが前記組成物の０．０１～１％ｗ／ｗの量で存在する、上記１～５のいずれか一項に記載の組成物。
７． 前記コルチコステロイドが、ブデソニドであり、前記組成物の約０．０２５％ｗ／ｗの量で存在する、上記１に記載の組成物。
８． 前記コルチコステロイドが、ブデソニドであり、前記組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で存在する、上記１に記載の組成物。
９． 前記ビヒクルが、グリセリンであるか、又はグリセリンを含む、上記１～８のいずれか一項に記載の組成物。
１０． 前記グリセリンが前記組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で存在する、上記９に記載の組成物。
１１． 前記グリセリンが前記組成物の約５０％ｗ／ｗの量で存在する、上記９に記載の組成物。
１２． 前記ビヒクルがプロピレングリコールをさらに含む、上記９～１１のいずれか一項に記載の組成物。
１３． 前記プロピレングリコールが前記組成物の０．５～２０％ｗ／ｗの量で存在する、上記１２に記載の組成物。
１４． 前記プロピレングリコールが前記組成物の約２０％ｗ／ｗの量で存在する、上記１２に記載の組成物。
１５． 前記レオロジー変性剤が、キサンタンガムであるか、又はキサンタンガムを含む、上記１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
１６． 前記キサンタンガムが前記組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗの量で存在する、上記１５に記載の組成物。
１７． 前記キサンタンガムが前記組成物の１％ｗ／ｗの量で存在する、上記１５に記載の組成物。
１８． 前記酸性緩衝水溶液が、ｐＨ４．５～５．５の、クエン酸緩衝液及び酢酸緩衝液から選択される、上記１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
１９． 前記酸性緩衝水溶液がｐＨ５．０±０．１のクエン酸緩衝液である、上記１８に記載の組成物。
２０． １種又は複数種の薬学的に許容される添加剤をさらに含む、上記１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
２１． 甘味剤をさらに含む、上記１～２０のいずれか一項に記載の組成物。
２２． 前記甘味剤が、スクラロースであるか、又はスクラロースを含む、上記２１に記載の組成物。
２３． スクラロースが前記組成物の０．００１％～０．５％の量で存在する、上記２２に記載の組成物。
２４． スクラロースが前記組成物の０．０１％～０．０５％ｗ／ｗの量で存在する、上記２２に記載の組成物。
２５． スクラロースが前記組成物の約０．００５％、０．０１％、０．０５％、又は０．１％ｗ／ｗの量で存在する、上記２２に記載の組成物。
２６． 前記組成物が、２０～４０℃の温度範囲にわたって実質的に類似の粘度性及び／又は粘膜付着性を示す、上記１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
２７． 前記組成物が室温で流動性である、上記１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
２８． 前記組成物が室温で約３０００～９０００ｃｐｓの粘度を有する、上記１～２７のいずれか一項に記載の組成物。
２９． コルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物であって、
（ａ）ブデソニドを前記組成物の０．０２～０．０６％ｗ／ｗの量で、
（ｂ）グリセリンを前記組成物の４０～７０％ｗ／ｗの量で、
（ｃ）キサンタンガムを前記組成物の０．２５～１．５％ｗ／ｗの量で、及び
（ｄ）ｐＨ５．０±０．１のクエン酸緩衝水溶液を
含む、コルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物。
３０． スクラロースを前記組成物の０．０５～０．５％ｗ／ｗの量でさらに含む、上記２９に記載の組成物。
３１． プロピレングリコールを前記組成物の２０％ｗ／ｗまでの量でさらに含む、上記２９又は３０に記載の組成物。
３２． （ａ）ブデソニドを前記組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で、
（ｂ）グリセリンを前記組成物の約５０％ｗ／ｗの量で、及び
（ｃ）キサンタンガムを前記組成物の約１％ｗ／ｗの量で
含む、上記２９～３１のいずれか一項に記載の組成物。
３３． スクラロースを前記組成物の約０．０５％ｗ／ｗの量で含む、上記３２に記載の組成物。
３４． 香味剤をさらに含む、上記１～３３のいずれか一項に記載の組成物。
３５． 前記組成物が懸濁液である、上記１～３４のいずれか一項に記載の組成物。
３６． 前記組成物が溶液である、上記１～３４のいずれか一項に記載の組成物。
３７． 保存剤をさらに含む、上記１～３６のいずれか一項に記載の組成物。
３８． 前記保存剤が前記組成物の約０．０１％～約１．０％ｗ／ｗの量で存在する、上記３７に記載の組成物。
３９． 抗酸化剤をさらに含む、上記１～３８のいずれか一項に記載の組成物。
４０． 前記抗酸化剤が前記組成物の約０．０１％～約１．０％ｗ／ｗの量で存在する、上記３９に記載の組成物。
４１． 前記保存剤又は前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、エデト酸ナトリウム、及び亜硫酸塩から選択される１つ若しくは複数であるか、又はアスコルビン酸、ＥＤＴＡ、エデト酸ナトリウム、及び亜硫酸塩から選択される１つ若しくは複数を含む、上記３７～４０のいずれか一項に記載の組成物。
４２． 前記組成物が保存剤を実質的に含まない、上記１～３６のいずれか一項に記載の組成物。
４３． 前記組成物が１５０～３５０ｇ／ｓの付着仕事量を示す、上記１～４２のいずれか一項に記載の組成物。
４４． 経口投与用に製剤化されている、上記１～４３のいずれか一項に記載の組成物。
４５． １～１０ｍＬの前記組成物を含有する単位用量包装で提供される、上記４４に記載の組成物。
４６． ２～５ｍＬの前記組成物を含有する単位用量包装で提供される、上記４４に記載の組成物。
４７． 経直腸投与用に製剤化されている、上記１～４３のいずれか一項に記載の組成物。
４８． 食道の炎症状態の処置に使用するための、上記４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
４９． 好酸球性食道炎の処置に使用するための、上記４４～４６のいずれか一項に記載の組成物。
５０． 炎症性腸疾患の処置に使用するための、上記４４～４７のいずれか一項に記載の組成物。
５１． 食道の炎症状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、上記４４～４６のいずれか一項に記載の組成物を経口投与するステップを含む方法。
５２． 好酸球性食道炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に、上記４４～４６のいずれか一項に記載の組成物を経口投与するステップを含む方法。
５３． 炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、上記４４～４６のいずれか一項に記載の組成物を経口投与するステップを含む方法。
５４． 炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、上記４７に記載の組成物を経直腸投与するステップを含む方法。
５５． 前記コルチコステロイドが１日当たり１ｍｇ～２ｍｇの用量で投与される、上記４８～５４のいずれか一項に記載の組成物又は方法。
５６． 上記１～４７のいずれか一項に記載の組成物を含む、食道の炎症状態又は炎症性腸疾患を処置するための薬剤の製造におけるコルチコステロイドの使用。
５７． 上記１～５０のいずれか一項に記載のコルチコステロイドの粘膜付着性医薬組成物を調製する方法であって、前記コルチコステロイド、ビヒクル、レオロジー変性剤、及び任意選択により酸性緩衝水溶液を含む溶液又は懸濁液を調製するステップを含む、方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】