7479485 化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-04-25

(45)【発行日】2024-05-08

(54)【発明の名称】化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20240426BHJP

   A61K 31/255 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/4164 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/502 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/5365 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/537 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/662 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 31/663 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 33/243 20190101ALI20240426BHJP

   A61K 38/43 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240426BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20240426BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240426BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240426BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240426BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240426BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240426BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20240426BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20240426BHJP

   C07D 491/052 20060101ALI20240426BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20240426BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240426BHJP

   C12Q 1/02 20060101ALN20240426BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12 CSP

A61K31/255

A61K31/4164

A61K31/4188

A61K31/437

A61K31/4375

A61K31/4427

A61K31/443

A61K31/4433

A61K31/4439

A61K31/444

A61K31/4545

A61K31/4709

A61K31/4725

A61K31/496

A61K31/497

A61K31/4985

A61K31/501

A61K31/502

A61K31/5025

A61K31/506

A61K31/513

A61K31/517

A61K31/519

A61K31/5365

A61K31/537

A61K31/5377

A61K31/5383

A61K31/55

A61K31/662

A61K31/663

A61K33/243

A61K38/43

A61K39/395 L

A61K39/395 T

A61K45/00

A61K47/68

A61P31/12

A61P31/14

A61P31/20

A61P31/22

A61P35/00

A61P35/02

A61P35/04

A61P43/00 105

A61P43/00 111

A61P43/00 121

C07D405/14

C07D413/14

C07D471/04 106H

C07D471/04 112

C07D487/04 141

C07D487/10

C07D491/052

C07D513/04

C07D519/00 301

C07D519/00 311

C12Q1/02

【請求項の数】 43

(21)【出願番号】P 2022546434

(86)(22)【出願日】2021-01-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-28

(86)【国際出願番号】 US2021015943

(87)【国際公開番号】W WO2021155320

(87)【国際公開日】2021-08-05

【審査請求日】2022-12-27

(31)【優先権主張番号】62/967,208

(32)【優先日】2020-01-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/967,206

(32)【優先日】2020-01-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】520281789

【氏名又は名称】フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦＯＧＨＯＲＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】ウィルソン，ケビン ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】シラー，ショーン イー アール

(72)【発明者】

【氏名】ネグレッティ，ソリマール

【審査官】藤代 亮

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５０４９０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／０８７６０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０７５０８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０２２－５４２３２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２１－５１２１６６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ａ６１Ｋ ３１／２５５

Ａ６１Ｋ ３１／４１６４

Ａ６１Ｋ ３１／４１８８

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／４３７５

Ａ６１Ｋ ３１／４４２７

Ａ６１Ｋ ３１／４４３

Ａ６１Ｋ ３１／４４３３

Ａ６１Ｋ ３１／４４３９

Ａ６１Ｋ ３１／４４４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ３１／４７０９

Ａ６１Ｋ ３１／４７２５

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／４９７

Ａ６１Ｋ ３１／４９８５

Ａ６１Ｋ ３１／５０１

Ａ６１Ｋ ３１／５０２

Ａ６１Ｋ ３１／５０２５

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／５１３

Ａ６１Ｋ ３１／５１７

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３６５

Ａ６１Ｋ ３１／５３７

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／５３８３

Ａ６１Ｋ ３１／５５

Ａ６１Ｋ ３１／６６２

Ａ６１Ｋ ３１／６６３

Ａ６１Ｋ ３３／２４３

Ａ６１Ｋ ３８／４３

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ４７／６８

Ａ６１Ｐ ３１／１２

Ａ６１Ｐ ３１／１４

Ａ６１Ｐ ３１／２０

Ａ６１Ｐ ３１／２２

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ３５／０４

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／１０

Ｃ０７Ｄ ４９１／０５２

Ｃ０７Ｄ ５１３／０４

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

Ｃ１２Ｑ １／０２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造

【化1】

を有する化合物であって、式中、
Ａが、

【化2】

であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、１または２であり、
ｏが、０または１であり、
Ｘが、Ｏ、ＣＨ_２、またはＮＲ^７であり、
Ｘ’が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^Ｘであり、Ｒ^Ｘが、ハロゲンであり、
Ｂが、任意に置換された６員の単環式ヘテロアリーレン、または任意に置換された９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリーレンであり、
Ｌが、共有結合、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２アルキニレン、任意に置換されたＣ_２アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_３ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５シクロアルキレン、または任意に置換された４～１０員のヘテロシクリレンであり、
Ｃが、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または任意に置換された５～１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ^１及びＲ^７が、独立して、水素、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
各Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^４が、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、または－ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^５が、１、２、３、４、５、６、または７個のフルオロ基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６が、１、２、３、４、５、６、または７個のフルオロ基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、化合物もしくはその同位体標識された化合物、
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、水素である、請求項１に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

ｍが、１である、請求項１または２に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^３が、水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２が、水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ａが、

【化3】

である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^５が、メチルまたは－ＣＨＦ_２である、請求項８に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｘが、Ｏである、請求項８または９に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^４が、シアノである、請求項８～１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ａが、

【化4】

である、請求項８に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｃが、任意に置換された３～１０員のシクロアルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｃが、任意に置換された６～１０員のアリールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｃが、フェニル、３－ジフルオロメチル－フェニル、４－ジフルオロメチルフェニル、２－メトキシ－フェニル、３－メトキシ－フェニル、４－メトキシ－フェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－ジフルオロメチルフェニル、２－メトキシ－５－メチル－フェニル、２－メトキシ－４－クロロ－フェニル、３－シアノ－フェニル、３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル、３－フルオロ－５－アジチジニル－フェニル、３－アゼチジル－フェニル、４－アゼチジル－２－メトキシ－フェニル、４－モルホリン－４－イル－２－メトキシ－フェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－フェニル、４－アゼチジル－フェニル、２－メトキシ－４－オキセタン－３－イル－フェニル、２－アゼチジン－２－オン－１－イル－フェニル、３－（３－ジフルオロメチルオキセタン－３－イル）－フェニル、３－（３－メトキシオキセタン－３－イル）－フェニル、３－（Ｎ－メチル－Ｎ－アセトアミド）－フェニル、３－シクロプロピルフェニル、３－（Ｎ－メチルアゼチジン－３－イル）－フェニル、３－（Ｎ－メチル－Ｎ’－ピペラジニル）－フェニル、３－フルオロ－５－アゼチジル－フェニル、３－メチルエステル－フェニル、

【化5】

である、請求項１４に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｃが、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｃが、

【化6-1】

【化6-2】

【化6-3】

【化6-4】

である、請求項１６に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｃが、

【化7】

である、請求項１６に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｃが、任意に置換された５～１０員のヘテロシクリルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｃが、

【化8】

またはＮ－ピロリジニルである、請求項１９に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｃが、

【化9】

である、請求項１９に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｂが、任意に置換された６員の単環式ヘテロアリーレンである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｂが、以下の構造

【化10】

を有し、
式中、Ｒ^ａが、水素またはフルオロであり、
Ｒ^ｂが、水素、フルオロ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｘ^ａが、ＮまたはＣＨである、請求項２２に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｂが、

【化11】

である、請求項２３に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｂが、任意に置換された９員または１０員の二環式ヘテロアリーレンである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

Ｂが、以下の構造

【化12】

を有し、
式中、Ｄが、任意に置換された５員もしくは６員のヘテロアリール、または任意に置換された５員もしくは６員のヘテロシクリルである、請求項２５に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

Ｂが、

【化13】

である、請求項２６に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

Ｌが、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

Ｌが、任意に置換されたＣ_２アルケニレンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

Ｌが、

【化14】

である、請求項２９に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

Ｌが、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_３ヘテロアルキレンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

Ｌが、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５シクロアルキレンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

Ｌが、

【化15】

である、請求項３２に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

Ｌが、任意に置換された４～１０員のヘテロシクリレンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

Ｌが、

【化16】

である、請求項３４に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその同位体標識された化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。

【請求項37】

がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための、請求項３６に記載の薬学的組成物。

【請求項38】

前記がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、または陰茎がんである、請求項３７に記載の薬学的組成物。

【請求項39】

前記がんが、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、軟部組織肉腫、または陰茎がんである、請求項３８に記載の薬学的組成物。

【請求項40】

前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項３９に記載の薬学的組成物。

【請求項41】

前記がんが、軟部組織肉腫である、請求項３９に記載の薬学的組成物。

【請求項42】

前記がんが、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんである、請求項３７に記載の薬学的組成物。

【請求項43】

前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、転移性である、請求項４２に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

【背景技術】

【0002】

本発明は、ＢＲＧ１またはＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体を調節するのに有用な化合物に関する。特に、本発明は、ＢＡＦ複合体機能に関連する障害の治療に有用な化合物に関する。

【0003】

クロマチン調節は、遺伝子発現に不可欠であり、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリングは、かかる遺伝子発現が生じる機序である。ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体は、ＢＡＦ複合体としても知られており、ＢＲＧ１（Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子－１）及びＢＲＭ（Ｂｒａｈｍａ）として知られている２つのＳＷＩ２様ＡＴＰアーゼを有する。転写活性化因子ＢＲＧ１は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ４としても知られ、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされる。ＢＲＧ１は、一部のがん腫瘍で過剰発現され、がん細胞の増殖に必要である。ＢＲＭは、可能性の高いグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２及び／またはＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ２としても知られており、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１の機能喪失変異を特徴とする細胞における腫瘍細胞の増殖に不可欠であることが示されている。ＢＲＧ及び／またはＢＲＭの脱活性化は、細胞周期停止及び腫瘍抑制を含む、細胞における下流効果をもたらす。

【発明の概要】

【0004】

本発明は、ＢＡＦ複合体を調節するのに有用な化合物を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物は、ＢＡＦ複合体の変化に関連する障害、例えば、ＢＲＧ１及びＢＲＭタンパク質の一方または両方の変化に関連する障害の治療に有用である。本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、そのような障害を治療するために使用することができる。

【0005】

一態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物であって、

【化1】

式中、
Ａが、

【化2】

であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、１または２であり、
ｏが、０または１であり、
Ｘが、Ｏ、ＣＨ_２、またはＮＲ^７であり、
Ｘ’が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^Ｘであり、Ｒ^Ｘが、ハロゲンであり、
Ｂが、任意に置換された６員の単環式ヘテロアリーレン、または任意に置換された９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリーレンであり、
Ｌが、共有結合、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２アルキニレン、任意に置換されたＣ_２アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_３ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５シクロアルキレン、または任意に置換された４～１０員のヘテロシクリレンであり、
Ｃが、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または任意に置換された５～１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ^１及びＲ^７が、独立して、水素、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
各Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^４が、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、または－ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^５が、１、２、３、４、５、６、または７個のフルオロ基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６が、１、２、３、４、５、６、または７個のフルオロ基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。

【0006】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、水素である。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル（例えば、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３）である。

【0007】

いくつかの実施形態において、Ａは、

【化3】

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、－ＣＨＦ_２である。

【0008】

いくつかの実施形態において、Ａは、

【化4】

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、メチルまたは－ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｏである。いくつかの他の実施形態において、Ｘは、ＣＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｘは、ＮＲ^７である。いくつかの実施形態において、Ｘ’は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ’は、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｘ’は、ＣＲ^Ｘである（例えば、Ｒ^Ｘは、フルオロである）。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、メチルである。いくつかの実施形態において、ｏは、０である。いくつかの実施形態において、ｏは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、シアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、－ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ａは、

【化5】

である。

【0009】

いくつかの実施形態において、Ｃは、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。

【0010】

いくつかの実施形態において、Ｃは、任意に置換された６～１０員のアリール（例えば、フェニル、３－ジフルオロメチル－フェニル、４－ジフルオロメチルフェニル、２－メトキシ－フェニル、３－メトキシ－フェニル、４－メトキシ－フェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－ジフルオロメチルフェニル、２－メトキシ－５－メチル－フェニル、２－メトキシ－４－クロロ－フェニル、３－シアノ－フェニル、３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル、３－フルオロ－５－アジチジニル－フェニル、３－アゼチジル－フェニル、４－アゼチジル－２－メトキシ－フェニル、４－モルホリン－４－イル－２－メトキシ－フェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－フェニル、４－アゼチジル－フェニル、２－メトキシ－４－オキセタン－３－イル－フェニル、２－アゼチジン－２－オン－１－イル－フェニル、３－（３－ジフルオロメチルオキセタン－３－イル）－フェニル、３－（３－メトキシオキセタン－３－イル）－フェニル、３－（Ｎ－メチル－Ｎ－アセトアミド）－フェニル、３－シクロプロピルフェニル、３－（Ｎ－メチルアゼチジン－３－イル）－フェニル、３－（Ｎ－メチル－Ｎ’－ピペラジニル）－フェニル、３－フルオロ－５－アゼチジル－フェニル、３－メチルエステル－フェニル、

【化6】

である）。

【0011】

いくつかの実施形態において、Ｃは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール

【化7-1】

【化7-2】

【化7-3】

【化7-4】

である。いくつかの実施形態において、Ｃは、

【化8】

である。

【0012】

いくつかの実施形態において、Ｃは、任意に置換された５～１０員のヘテロシクリル

【化9】

である。いくつかの実施形態において、Ｃは、

【化10】

である。

【0013】

いくつかの実施形態において、Ｂは、任意に置換された６員の単環式ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の構造を有し、

【化11】

式中、Ｒ^ａが、水素またはフルオロであり、
Ｒ^ｂが、水素、フルオロ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｘ^ａが、ＮまたはＣＨである。

【0014】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ａは、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｂは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｂは、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）。いくつかの実施形態において、Ｘ^ａは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｘ^ａは、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｂは、

【化12】

である。いくつかの実施形態において、Ｂは、

【化13】

である。

【0015】

いくつかの実施形態において、Ｂは、任意に置換された９員または１０員の二環式ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｂは、以下の構造を有し、

【化14】

式中、Ｄは、任意に置換された５員もしくは６員のヘテロアリール、または任意に置換された５員もしくは６員のヘテロシクリル

【化15】

である。

【0016】

いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２アルキニレン、任意に置換されたＣ_２アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_３ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５シクロアルキレン、または任意に置換された４～１０員のヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合であり、例えば、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物、

【化16】

またはその薬学的に許容される塩であり、変数はすべて、本明細書に記載されているとおりである。

【0017】

いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレン（例えば、エチレン）である。いくつかの実施形態において、Ｃ_２アルキニレン。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_２アルケニレン

【化17】

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_３ヘテロアルキレン

【化18】

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５シクロアルキレン

【化19】

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換された４～１０員のヘテロシクリレン

【化20】

である。

【0018】

いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物１～４８のうちのいずれか１つである。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0019】

いくつかの実施形態において、化合物は、表２の化合物４９～８４のうちのいずれか１つである。

【表2-1】

【表2-2】

【0020】

いくつかの実施形態において、化合物は、表３の化合物８５～１２６のうちのいずれか１つである。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【0021】

いくつかの実施形態において、化合物は、表３ａの化合物１２７～５２５のうちのいずれか１つである。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表4-4】

【表4-5】

【表4-6】

【表4-7】

【表4-8】

【表4-9】

【表4-10】

【表4-11】

【表4-12】

【表4-13】

【表4-14】

【表4-15】

【表4-16】

【表4-17】

【表4-18】

【表4-19】

【表4-20】

【表4-21】

【表4-22】

【表4-23】

【表4-24】

【表4-25】

【表4-26】

【表4-27】

【表4-28】

【表4-29】

【表4-30】

【表4-31】

【表4-32】

【表4-33】

【表4-34】

【表4-35】

【表4-36】

【表4-37】

【表4-38】

【表4-39】

【0022】

別の態様では、本発明は、上記の化合物のうちのいずれか１つと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特徴とする。

【0023】

別の態様では、本発明は、細胞内のＢＡＦ複合体の活性を低減させる方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0024】

いくつかの実施形態において、細胞は、がん細胞である。

【0025】

別の態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療を必要とする対象におけるＢＡＦ複合体関連障害を治療する方法であって、対象に、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0026】

いくつかの実施形態において、ＢＡＦ複合体関連障害は、がんである。

【0027】

さらなる態様では、本発明は、ＢＲＭを阻害する方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞は、がん細胞である。

【0028】

別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１を阻害する方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞は、がん細胞である。

【0029】

さらなる態様では、本発明は、ＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞は、がん細胞である。

【0030】

別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療を必要とする対象におけるＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害を治療する方法であって、対象に、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0031】

いくつかの実施形態において、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害は、がんである。他の実施形態において、対象は、ＢＲＧ１の機能喪失変異障害を有すると決定され、例えば、ＢＲＧ１の機能喪失がんを有すると決定される（例えば、がんは、ＢＲＧ１の機能喪失を伴うがん細胞を含むと決定された）。

【0032】

別の態様では、本発明は、細胞にアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、細胞は、がん細胞である。

【0033】

さらなる態様では、本発明は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0034】

前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、または陰茎がんである。

【0035】

前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、軟部組織肉腫、または陰茎がんである。

【0036】

前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、薬剤耐性がんであるか、またはこれまでの治療剤（例えば、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン治療剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾリミド、イリノテカン、ＣＡＲ－Ｔ療法、ハーセプチン、パージェタ、タモキシフェン、ゼローダ、ドセタキソール、カルボプラチンなどのプラチナ製剤、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アリムタ、アブラキサン、アドリアマイシン（登録商標）、ゲムシタビン、アバスチン、ハラベン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＲＮ８１０、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、ゲムザール、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体拮抗薬、デムシズマブ、フォスブレタブリン、もしくはＰＤＬ１阻害剤）に応答しなかった。

【0037】

前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、ＢＲＧ１変異を有するか、またはそれを有することが決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＢＲＧ１突然変異は、ホモ接合性である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有さないか、またはそれを有さないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ドライバー変異を有さないか、またはそれを有さないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、ＫＲＡＳ変異を有するか、またはそれを有することが決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＢＲＧ１変異は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒ドメインにある。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、ＢＲＧ１突然変異は、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である。

【0038】

別の態様では、本開示は、ＢＡＦ関連障害の治療を必要とする対象におけるＢＡＦ関連障害（例えば、がんまたはウイルス感染症）を治療する方法を提供する。この方法は、細胞を、有効量の、前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩または前述の薬学的組成物のうちのいずれかを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、障害は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症であるウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、障害は、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、もしくは神経鞘腫）、または多発性髄膜腫である。

【0039】

別の態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療を必要とする対象におけるウイルス感染症を治療するための方法を提供する。この方法は、対象に、有効量の、前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩または前述の薬学的組成物のうちのいずれかを投与することを含む。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症であるウイルス感染症である。

【0040】

別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんの治療を必要とする対象における黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんを治療する方法であって、対象に、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0041】

別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、血液がん、または食道がんの腫瘍成長の低減を必要とする対象における黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、血液がん、または食道がんの腫瘍成長を低減する方法であって、対象に、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0042】

別の態様では、本発明は、対象における黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんの転移進行を抑制する方法であって、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0043】

別の態様では、本発明は、対象における黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんの転移性コロニー形成を抑制する方法であって、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0044】

別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、血液がん細胞、または食道がん細胞におけるＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低減する方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0045】

上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液細胞は、対象内にある。

【0046】

上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態において、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態において、有効量の化合物は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低減する。

【0047】

いくつかの実施形態において、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上）低減する。いくつかの実施形態において、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、またはそれ以上）低減する。

【0048】

上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態において、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態において、有効量の化合物は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低減する。

【0049】

いくつかの実施形態において、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上）低減する。いくつかの実施形態において、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、またはそれ以上）低減する。

【0050】

いくつかの実施形態において、対象は、がんを有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞または対象は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態において、がんは、ＢＲＧ１タンパク質を発現し、及び／または細胞または対象は、ＢＲＧ１を発現していると同定されている。いくつかの実施形態において、がんは、ＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞または対象は、ＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態において、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、血液がんであり、例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合型組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病またはＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、がんは、乳がん（例えば、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、トリプルポジティブ乳がん、またはトリプルネガティブ乳がん）である。いくつかの実施形態において、がんは、骨がん（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞がん（例えば、小眼球転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がん（ｔＲＣＣ））である。いくつかの実施形態において、がんは、転移性である（例えば、がんは、肝臓に広がっている）。転移性がんは、遊走細胞の遊走及び／または浸潤を示す細胞、及び／または内皮動員及び／または血管新生を示す細胞を含み得る。他の実施形態において、遊走がんは、細胞遊走がんである。さらに他の実施形態において、細胞遊走がんは、非転移性の細胞遊走がんである。転移性がんは、腹膜、胸膜、心膜、またはくも膜下の空間の表面を播種することを介して広がるがんであり得る。代替的に、転移性がんは、リンパ系を介して広がるがん、または血行的に広がるがんであり得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の有効量は、肝臓へのがんの転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。

【0051】

いくつかの実施形態において、がんは、ＧＮＡＱに変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＧＮＡ１１に変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＰＬＣＢ４に変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＣＹＳＬＴＲ２に変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＢＡＰ１に変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＳＦ３Ｂ１に変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＥＩＦ１ＡＸに変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＴＦＥ３転移を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＴＦＥＢ転座を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＭＩＴＦ転座を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＥＺＨ２変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＳＵＺ１２変異を有する。いくつかの実施形態において、がんは、ＥＥＤ変異を有する。

【0052】

前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、本方法は、対象に抗がん療法を投与すること、または細胞を、抗がん療法、例えば、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、もしくは光凝固、またはこれらの組み合わせと接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、抗がん療法は、化学療法剤または細胞傷害性剤であり、例えば、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤、抗生剤、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、もしくはチロシンキナーゼ阻害剤、またはこれらの組み合わせである。

【0053】

前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、またはこれらの組み合わせなど、ブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態において、本方法は、本発明の化合物の投与前、投与後、または投与と同時に手術を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、本発明の化合物の投与前、投与後、または投与と同時に、ＭＥＫ阻害剤及び／またはＰＫＣ阻害剤を投与することをさらに含む。

【0054】

いくつかの実施形態において、抗がん療法及び本発明の化合物は、互いに２８日以内に、及びそれぞれが一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。

【0055】

いくつかの実施形態において、対象またはがんは、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、かつ／またはそれを有すると同定されている。いくつかの実施形態において、対象またはがんは、ＢＲＭの機能喪失変異を有する、かつ／またはそれを有すると同定されている。

【0056】

いくつかの実施形態において、がんは、１つ以上の化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性である（例えば、がんは、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性であると判断されているか（遺伝子マーカーによってなど）、または化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性である可能性が高いと判断されている（化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に応答しなかったがんなど））。いくつかの実施形態において、がんは、１つ以上の化学療法剤または細胞傷害性剤に応答しなかった。いくつかの実施形態において、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはトラメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）に耐性であるか、または応答しなかった。

【0057】

いくつかの実施形態において、がんは、ＭＥＫ阻害剤またはＰＫＣ阻害剤などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される、以前に投与された治療薬に耐性であるか、または応答しなかった。例えば、いくつかの実施形態において、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはトラメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）に耐性があるか、または応答しなかった。

【0058】

化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定的であることは意図されない。

【0059】

以下の化学定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、Ｈ原子などの他の原子、または本明細書に記載される置換基は、必要な場合、原子の原子価を満たすために存在し得る。例えば、非置換Ｃ_２アルキル基は、式－ＣＨ_２ＣＨ_３を有する。本明細書で定義される基とともに使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタール及びケタール基における二価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、またはカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、または硫黄原子の数への言及は、複素環式環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。

【0060】

本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合しているＨまたはアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１～６、１～１１、または１～２１個の炭素を含む。

【0061】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子、または１～３個の炭素原子）の分岐または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。

【0062】

アルキレンは、二価のアルキル基である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素－炭素二重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。

【0063】

本明細書で使用される場合、「アルキルスルフィンイミド」という用語は、式－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ_２（式中、各Ｒは、独立して、アルキルである）の基を指す。

【0064】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素－炭素三重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。

【0065】

本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－Ｎ（Ｒ^Ｎ１）_２を表し、式中、各Ｒ^Ｎ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｎ（Ｒ^Ｎ２）_２、ＳＯ_２ＯＲ^Ｎ２、ＳＯ_２Ｒ^Ｎ２、ＳＯＲ^Ｎ２、Ｎ保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載される他のもの）であり、これらの示されるＲ^Ｎ１基の各々は、任意に置換され得るか、または２つのＲ^Ｎ１は、一緒になってアルキレンもしくはヘテロアルキレンを形成し、各Ｒ^Ｎ２は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ_２）または置換アミノ（すなわち、－Ｎ（Ｒ^Ｎ１）_２）であり得る。

【0066】

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。そのような基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ－インデニルが挙げられる。

【0067】

本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルなどの、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリール、またはＣ_１－Ｃ_２０アルキルＣ_６－Ｃ_１０アリールなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。

【0068】

本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ_３基を表す。

【0069】

本明細書で使用される場合、「架橋ポリシクロアルキル」という用語は、１～３個の架橋を含む、５～２０個の炭素の架橋多環式基を指す。

【0070】

本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。

【0071】

本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ_３－Ｃ_１２単環式、二環式、または三環式の構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルが含まれる。

【0072】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは３～６個の炭素原子の飽和非芳香族一価単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによってさらに例示される。

【0073】

本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。

【0074】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルケニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。

【0075】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、または３個の環原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの芳香環を有する５～１２個の原子の芳香族単環式または多環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の１または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられ得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。ヘテロアリーレンは、二価のヘテロアリールである。

【0076】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、またはＣ_１－Ｃ_２０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。

【0077】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、または４個の環原子を含有する少なくとも１つの非芳香族環を有する３～１２個の原子を有する単環式または多環式ラジカルを指し、芳香族環は、いかなるＮ、Ｏ、またはＳ環原子も含有しない。ヘテロシクリル基の例には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３－ジオキサニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリレンは、二価のヘテロシクリルである。

【0078】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリル、またはＣ_１－Ｃ_２０アルキルＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクリルなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態において、アルキル及びヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。

【0079】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。

【0080】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。

【0081】

本明細書で使用される場合、「Ｎ－保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図している基を表す。一般的に使用されているＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ－保護基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、ならびにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニンなどの保護もしくは非保護Ｄ、Ｌ、またはＤ、Ｌ－アミノ酸などのキラル補助基などのアシル、アリーロイル、またはカルバミル基；ベンゼンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＮ－保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。

【0082】

本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２基を表す。

【0083】

本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を表す。

【0084】

本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。

【0085】

アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、一般に１～４個の置換基が存在する。置換基には、例えば、アルキル（例えば、非置換及び置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アルキニル（例えば、非置換及び置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ_２またはモノもしくはジアルキルアミノ）、アルキルスルフィンイミド、アジド、シアノ、ニトロ、オキソ、またはチオールが含まれる。いくつかの実施形態（例えば、式Ｉａの化合物について）において、置換基には、例えば：アルキル（例えば、非置換及び置換、置換基は、本明細書に記載の任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ_２またはモノもしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、またはチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル（非置換及び置換、例えば、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換ベンジル））で任意に置換され得る。

【0086】

本明細書の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。すなわち、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含有するため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。エナンチオマーは、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／または方法は、当業者により容易に決定され得る。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含有する化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を呈さず、すなわち、それらは、偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にあり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により、または異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去）、または様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、またはエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量またはすべてのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、またはエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、またはジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、化合物の混合物、またはその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、その名前または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他方のジアステレオマーと比較して濃縮されているジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーと比較して濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。

【0087】

本開示の化合物はまた、中間化合物または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体も含む。「同位体」は、核内の異なる数の中性子から生じる、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。

【0088】

特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの水素同位体、炭素同位体、窒素同位体、酸素同位体、リン同位体、硫黄同位体、フッ素同位体、塩素同位体、及びヨード同位体が含まれる。同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）同位体及び炭素－１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利益（例えば、増加したインビボ半減期または低減した必要用量）を与え得る。いくつかの実施形態において、１個以上の水素原子は、^２Ｈもしくは^３Ｈによって置き換えられるか、または１個以上の炭素原子は、^１３Ｃ－または^１４Ｃ－濃縮炭素によって置き換えられる。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、一般に、本明細書に記載される本発明の化合物について開示されるものに類似する手順に従って、同位体で標識された試薬を非同位体標識試薬に置換することによって調製され得る。

【0089】

特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料もまた使用され得る。それらの材料、方法、及び例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。

【0090】

定義
この出願では、文脈から特に明記されていない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解され得、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解され得、（ｉｉｉ）「からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で表されるか、または１つ以上の追加の構成要素もしくはステップとともに表されるかにかかわらず、項目化された構成要素またはステップを包含すると理解され得る。

【0091】

本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、説明されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。

【0092】

本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象または系への組成物（例えば、化合物または本明細書に記載されるような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。

【0093】

本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１またはＨＢＲＭ関連因子複合体を指す。

【0094】

本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体の活性レベルによって引き起こされるか、または影響される障害を指す。

【0095】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失変異」という用語は、活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低減）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１における変異を指す。例示的なＢＲＧ１の機能喪失変異には、ＢＲＧ１のＣ末端におけるホモ接合性ＢＲＧ１の変異及び欠失が含まれるが、これらに限定されない。

【0096】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失障害」という用語は、ＢＲＧ１活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低減）を示す障害（例えば、がん）を指す。

【0097】

「がん」という用語は、腫瘍、新生物、がん腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。

【0098】

本明細書で使用される場合、「併用療法」または「組み合わせて投与される」は、２つ（またはそれ以上）の異なる薬剤または治療が、特定の疾患または状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤の送達は、同時または併用であり、薬剤は共製剤化されてもよい。いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤は、共製剤化されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次的様式で投与される。いくつかの実施形態において、２つ以上の薬剤または組み合わせた治療の投与は、症状、または障害に関連する他のパラメータの低減が、単独でまたは一方の非存在下で送達される１つの薬剤または治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的を超える（例えば、相乗的）であり得る。各治療剤の連続または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含むが、これらに限定されない、任意の適切な経路によって影響され得る。治療剤は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよいが、一方で、組み合わせの第２の治療剤が経口投与されてもよい。

【0099】

タンパク質またはＲＮＡの「レベルを決定する」とは、直接または間接的のいずれかで、当該技術分野で既知である方法による、タンパク質またはＲＮＡの検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体または値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイもしくは試験を実行すること、またはその用語が本明細書で定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」は、別の団体または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第３者の研究室）から物理的実体または値を受領することを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、これらに限定されないが、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリー、ならびにこれらに限定されないが、酵素活性または他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイが含まれる。ＲＮＡレベルを測定する方法は、当該技術分野で知られており、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）及びノーザンブロット分析が含まれるが、これらに限定されない。

【0100】

タンパク質またはＲＮＡの「減少したレベル」または「増加したレベル」とは、基準物質と比較した場合、それぞれ、タンパク質またはＲＮＡレベルの減少または増加（例えば、基準物質と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、もしくはそれ以上の減少または増加、基準物質と比較して、約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、もしくは約２００％超の減少または増加、約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、またはそれ未満の減少または増加、あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、またはそれ以上の増加）を意味する。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）または試料中の総タンパク質に対する百分率で表され得る。

【0101】

「ＢＡＦ複合体の活性を低減させる」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性、または関連する下流効果のレベルを低減させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を低減させる非限定的な例は、Ｓｏｘ２活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１－８５に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。

【0102】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＭを阻害する」という用語は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒結合ドメインまたはブロモドメインのレベルまたは活性を、遮断または低減することを指す。ＢＲＭ阻害は、当該技術分野で既知の方法（例えば、ＢＲＭのＡＴＰアーゼアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、またはＢＲＭのルシフェラーゼ細胞アッセイ）を使用して決定され得る。

【0103】

本明細書で使用される場合、ＩＤＥ１９６としても知られている、「ＬＸＳ１９６」という用語は、以下の構造を有するＰＫＣ阻害剤、

【化21】

、またはその薬学的に許容される塩、を指す。

【0104】

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適した本明細書に記載の化合物を含有する組成物を表す。典型的には、薬学的組成物は、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府規制機関の承認によって製造または販売される。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ）での経口投与のため、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）のため、静脈内投与（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）のため、または任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。

【0105】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書に記載されており（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）、かつ患者において実質的に非毒性及び非炎症性であるという特性を有する化合物以下の任意の成分を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水が含まれ得る。

【0106】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の任意の薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉの任意の化合物を意味する。本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に釣り合った塩を含み得る。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、または遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。

【0107】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸または有機酸を含む酸付加塩であってもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機または有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、ならびに適切な塩の調製方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。

【0108】

「基準物質」とは、タンパク質またはＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な基準物質を意味する。基準物質は、比較目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。基準物質は、通常の基準試料または基準標準もしくはレベルであり得る。「基準試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、または同じ対象から採取された以前の試料；正常な細胞もしくは正常な組織などの正常な健康な対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞または組織）；疾患があると診断されているが、本発明の化合物でまだ治療されていない対象からの試料；本発明の化合物によって治療されている対象からの試料；または既知の正常濃度の精製されたタンパク質またはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載される任意のもの）の試料であり得る。「基準標準またはレベル」とは、参照試料に由来する値または数値を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象で期待される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸとＹとの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、または低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称される。正常な基準標準またはレベルは、疾患または障害（例えば、がん）を有していない正常な対象；本発明の化合物で治療されている対象に由来する値または数であり得る。好ましい実施形態において、基準試料、標準、またはレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料対象試料と一致する。正常な基準範囲内の精製されたタンパク質またはＲＮＡ、例えば、本明細書に記載される任意のもののレベルの標準曲線もまた基準として使用することができる。

【0109】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／または治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めている、または必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けている、または特定の疾患もしくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒトもしくは動物であり得る。

【0110】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療した」、または「治療すること」という用語は、治療的処置または任意の手段を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、もしくは疾患を減速（軽減）すること、または有益なもしくは望ましい臨床結果を得ることである。有益なまたは望ましい臨床結果には、症状の軽減；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態（ｓｔａｔｅ）；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の進行の発症の遅延または減速；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）の改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）または寛解（部分的または完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理学的パラメータの改善；または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の増強または改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）が含まれるが、これらに限定されない。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。本発明の化合物はまた、例えば、障害を発症するリスクが高い対象において、障害を「予防的に治療する」または「予防する」ためにも使用され得る。

【0111】

本明細書で使用される場合、「バリアント」及び「誘導体」という用語は互換的に使用され、本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質の天然発生型、合成、及び半合成類似体を指す。本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質のバリアントまたは誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持または改善し得る。

【0112】

本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0113】

【図1】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）による、いくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図2A】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図2B】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図3】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による、いくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図4】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤で処理されたがん細胞株の用量応答曲線から計算された曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。

【図5】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による、ブドウ膜黒色腫及び非小細胞肺がん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図6A】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図6B】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図7A】ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、親細胞株及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図7B】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による、親細胞株及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。

【図8A】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）による、ブドウ膜黒色腫細胞株を移植したマウスにおける腫瘍増殖の阻害を示すグラフである。

【図8B】ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）を投与したマウス由来の腫瘍のサイズの図である。

【図8C】ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）を投与したマウスの体重変化を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0114】

本開示は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの阻害に有用な化合物を特徴とする。これらの化合物は、例えば、がんなどのＢＡＦ関連障害の治療のために、ＢＡＦ複合体の活性を調節するために使用され得る。本明細書に記載の例示的な化合物には、式Ｉによる構造を有する化合物であって、

【化22】

式中、
Ａが、

【化23】

であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、１または２であり、
ｏが、０または１であり、
Ｘが、Ｏ、ＣＨ_２、またはＮＲ^７であり、
Ｘ’が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^Ｘであり、Ｒ^Ｘが、ハロゲンであり、
Ｂが、任意に置換された６員の二環式ヘテロアリーレン、または任意に置換された９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリーレンであり、
Ｌが、共有結合、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２アルキニレン、任意に置換されたＣ_２アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_３ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５シクロアルキレン、または任意に置換された４～１０員ヘテロシクリレンであり、
Ｃが、任意に置換された３～１０員シクロアルキル、任意に置換された６～１０員アリール、任意に置換された５～１０員ヘテロアリール、または任意に置換された５～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１及びＲ^７が、独立して、水素、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
各Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^４が、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、または－ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^５が、１、２、３、４、５、６、または７個のフルオロ基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６が、１、２、３、４、５、６、または７個のフルオロ基で任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、が含まれる。

【0115】

好ましくは、Ｂが、任意に置換された６員の二環式ヘテロアリーレンである場合、Ｌが、共有結合、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２アルキニレン、任意に置換されたＣ_２アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_３ヘテロアルキレン、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_５シクロアルキレン、または任意に置換された４～１０員のヘテロシクリレンである。また好ましくは、Ｂが、任意に置換された９員または１０員の二環式ヘテロアリーレンである場合、Ｌが、共有結合であり、例えば、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物、

【化24】

またはその薬学的に許容される塩であり、変数はすべて、本明細書に記載されているとおりである。

【0116】

いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、表１の化合物１～４８、表２の化合物４９～８４、または表３の化合物８５～１２６のうちのいずれか１つの構造を有する。

【0117】

他の実施形態、ならびにこれらの化合物の生成の合成のための例示的な方法は、本明細書に記載される。

【0118】

薬学的使用
本明細書に記載の化合物は、本発明の方法において有用であり、理論に束縛されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節する、すなわち、哺乳動物におけるＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質の活性を阻害することによって、それらの能力を発揮すると考えられている。ＢＡＦ複合体関連障害には、ＢＲＧ１の機能喪失変異関連障害が含まれるが、これらに限定されない。

【0119】

本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、軟部組織肉腫、または陰茎がん）などのＢＲＧ１の機能喪失変異関連障害の治療を必要とする対象において、それを治療する方法に関する。いくつかの実施形態において、化合物は、（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍成長率の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移率の低減、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の増加、（ｉ）対象の無増悪生存期間の増加のうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的である量及び時間で投与される。

【0120】

がんの治療により、腫瘍のサイズまたは体積の低減がもたらされ得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。

【0121】

がんの治療は、腫瘍の数の減少をさらにもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で見える腫瘍をカウントすることにより測定され得る。

【0122】

がんの治療により、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官の転移性結節の数の減少がもたらされ得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。転移性結節の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、または５０倍）で見える転移性結節をカウントすることにより測定され得る。

【0123】

がんを治療することにより、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされ得る。例えば、平均生存時間が３０日超（６０日、９０日、または１２０日超）増加される。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現可能な手段で測定され得る。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本発明の化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することにより測定され得る。

【0124】

がんを治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少もまたもたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、または２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現可能な手段で、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。

【0125】

本発明によって治療され得る例示的ながんには、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸直腸がん、膀胱がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、及び陰茎がんが含まれるが、これらに限定されない。

【0126】

組み合わせ製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療剤と組み合わせることができる。特に、治療剤は、本明細書に記載の任意のがんを治療または予防的に治療するものであり得る。

【0127】

併用療法
本発明の化合物は、単独で、または追加の治療剤、例えば、がんもしくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフ分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）によって推定され得る。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するはずである。

【0128】

いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、細胞傷害性薬剤またはがんの治療に有用な他の化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、アドレノコルチカン抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ならびに性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルもまた含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルアメルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えば、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンリン酸アミド、トリエチレンチオリン酸アミド及びトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン酸化物、メルファラン、ノベンビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアミシン、特にカリケアミシンガンマＩＩ及びカリケアミシンオメガＩＩ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む、ドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝物、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）、発色団不含の、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。本明細書に記載される第１の治療剤と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。併用化学療法の好適な投与レジメンは、当該技術分野で知られており、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａ及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１－７に記載されている。

【0129】

いくつかの実施形態において、第２の治療剤は、がん治療で使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態において、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態において、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、標的をアゴナイズして抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはその機能的断片）である。そのような薬剤には、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガミシン）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ－Ｉ－１３１）、Ｒａｐｔｉｖａ（エファリズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブペゴル）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、Ｉｌａｒｉｓ（カナキヌマブ）、Ｓｔｅｌａｒａ（ウステキヌマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｐｒｏｌｉａ（デノスマブ）、Ｎｕｍａｘ（モタビズマブ）、ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ）（ベリムマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（ブレンツキシマブベドチン）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、及びＧａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）が含まれる。また、抗体薬物コンジュゲートも含まれる。

【0130】

第２の薬剤は、非薬物治療である治療剤であり得る。例えば、第２の治療剤は、腫瘍組織の放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／または外科的切除である。

【0131】

第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態において、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態において、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態において、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／Ｙｅｒｖｏｙまたはトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態において、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ペムブロリズマブ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、ピディリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態において、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態において、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態において、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはこれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。

【0132】

本明細書に記載される組み合わせの実施形態のいずれにおいても、第１及び第２の治療剤は、同時にまたは逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前、直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日前または後に投与され得る。

【0133】

薬学的組成物
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態で、哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤との混合において、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。

【0134】

本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用され得る。すべての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与により投与され得、薬学的組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。

【0135】

本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性可食担体とともに経口投与することができるか、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、または錠剤に圧縮することができるか、または食事の食べ物とともに直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は、賦形剤とともに組み込まれてもよく、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、及びウエハースの形態で使用されてもよい。本発明の化合物はまた、非経口的に投与され得る。本発明の化合物の溶液は、界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の成長を防止するための保存剤を含有し得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄ．）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。注射可能用途に好適な薬学的形態には、注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液または分散液及び滅菌粉末が含まれる。すべての場合で、形態は減菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、及び粉末として好都合に製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置とともに使用するためカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密閉容器内に滅菌形態で、単回または複数回投与量で提供される。代替的に、密封容器は、使用後の廃棄を意図した、計量弁が取り付けられた単回用量の鼻腔吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単一分配装置であり得る。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガスまたは有機推進剤であり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。頬側または舌下投与に好適な組成物には、有効成分が、担体とともに製剤化される、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が含まれる。直腸投与用の組成物は、好都合に、従来の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与され得る。腫瘍内注射は、腫瘍血管への直接注射であり、個別の固形の接近可能な腫瘍に対して特に企図される。局所、領域、または全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、およそ１ｃｍ間隔で間隔をあけて、腫瘍に注射または複数回注射を投与することにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するためなど、手術前に使用することができる。連続投与はまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍または腫瘍血管に埋め込むことにより適用され得る。

【0136】

本発明の化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学的実務によって決定される。

【0137】

投薬量
本発明の化合物、及び／または本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床応答に応じて、必要な場合に調整され得る好適な投与量で最初に投与され得る。一般に、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇの毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。０．０５ｍｇから３０００ｍｇの間の１日用量でヒトに投与される場合、用量範囲には、例えば、１０～１０００ｍｇが含まれる。

【0138】

代替的に、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物またはその薬学的組成物の用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

【実施例】

【0139】

【表5-1】

【表5-2】

【0140】

材料
特に明記しない限り、すべての材料は、商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。空気または湿気に敏感な試薬を含むすべての反応は、窒素雰囲気下で行われた。

【0141】

実施例１．中間体の調製
中間体１及び２：（４Ｓ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸

【化25】

ステップ１．メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート及びメチル５－ブロモ－２－（ジブロモメチル）ベンゾエート
Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３０．５ｇ、７３３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１１．４７ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ_４（１．６Ｌ）中のメチル５－ブロモ－２－メチル－ベンゾエート（１６０ｇ、６９８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を８０℃で８時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物の混合物（２１５ｇ、粗製）を黄色の油として得、これを次のステップに直接使用した。

【0142】

ステップ２．メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート
ジイソプロピルエチルアミン（４８．６ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）及び１－エトキシホスホノイルオキシエタン（３６．０ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）中のメチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート及びメチル５－ブロモ－２－（ジブロモメチル）ベンゾエートの混合物（２１５ｇ、粗製）に０℃で加えた。混合物を２５℃で８時間撹拌した。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＥＡ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１（１Ｌ）で溶解した。混合物を短いシリカゲルカラムを通して濾過し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（２１０ｇ、６８２ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0143】

ステップ３．メチル６－ブロモ－４－オキソ－イソクロマン－３－カルボキシレート
水素化ナトリウム（３９ｇ、９７４ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＤＭＦ（１．５Ｌ）中のメチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（１５０ｇ、４８７ｍｍｏｌ）及びメチル２－ヒドロキシアセテート（７５ｍＬ、９７４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、６Ｌ）に注ぎ、次いでＭＴＢＥ（３Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０ｇ、粗製）を褐色の油として得、これを次のステップに直接使用した。

【0144】

ステップ４．６－ブロモイソクロマン－４－オン
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）及びＨＣｌ（１２Ｍ、１Ｌ）中のメチル６－ブロモ－４－オキソ－イソクロマン－３－カルボキシレート（１４０ｇ、４８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２５℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを、保存した。濾液を水（２Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。褐色の油をフィルターケーキと合わせ、次いでＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で０℃で０．５時間粉砕した。固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（５０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0145】

ステップ５．６－ブロモ－４－メチル－イソクロマン－４－オール
臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、４４０ｍＬ）を、ＴＨＦ（２Ｌ）中の６－ブロモイソクロマン－４－オン（１００ｇ、４４０ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ_３（５４．３ｇ、２２０ｍｍｏｌ、マッフル炉で３００℃で乾燥）の混合物に－５０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、次いで珪藻土を通して濾過した。次いで、珪藻土をＥＡ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を分離し、水層をＥＡ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮して、残渣を得た。粗残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（１０５ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を淡い黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0146】

ステップ６．６－ブロモ－４－メチル－イソクロマン－４－カルボニトリル
ＴＭＳＣＮ（１０２．９ｍＬ、８２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２Ｌ）中の６－ブロモ－４－メチル－イソクロマン－４－オール（１００ｇ、４１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。次いで、ＩｎＢｒ_３（２９．２ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を温め、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。粗残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（５５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0147】

ステップ７．（４Ｓ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸
酢酸パラジウム（４９０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（９．０５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５．５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メチル－イソクロマン－４－カルボニトリル（１１ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＰＰ－２ＨＢＦ_４（２．６７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を脱気し、ＣＯ（ｇ）で３回パージし、次いで混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で４時間撹拌した。次いで、水層をＥＡ（１Ｌ×２）で抽出した。ｐＨ＝３が達成されるまで、水相をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。次いで、水層をＥＡ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥＡ（１００ｍＬ）で２０℃で１５分間粉砕し、次いで固体を濾過によって収集し、ＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。立体異性体の混合物を、ＳＦＣ分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、３．５２分；５１４分分）によって精製した。ピーク１を減圧下で濃縮して、油を得た。油を水（２００ｍＬ）中に溶解した。混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体１（４．１５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。ピーク２を減圧下で濃縮して、油を得た。油を水（２００ｍＬ）中に溶解した。混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体２（４．１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。

【0148】

中間体１：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ；ＲＴ＝０．８９分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．３．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0149】

中間体２：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ；ＲＴ＝１．０３分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0150】

中間体３及び４：（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸及び（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸

【化26】

（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸及び（４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メチル－イソクロマン－４－オール（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ｄｃｃｐ^．２ＢＦ_４（２５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８５３ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９２．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（１．４８ｍＬ、８２．３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、ＣＯ（ｇ）で３回パージした。混合物を、ＣＯ雰囲気下で、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、黒色の固体を除去し、次いで水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を廃棄し、水相を、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に調整した。次いで、水溶液を、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物の混合物（５５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を淡い黄色の固体として得た。立体異性体を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：４０％～４０％，４．０分；６０分分）によって分離した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮した。生成物を水で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４になるまで調整し、次いで、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３（２６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を黄色の固体として、中間体４（２４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

【0151】

中間体３：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ；ＲＴ＝１．５３７分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－１８＋Ｈ］＋＝１９１．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．１９－１２．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．６８（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0152】

中間体４：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ；ＲＴ＝１．９２６分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－１７＋Ｈ］＋＝１９１．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．６７（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0153】

中間体５及び６：（Ｓ）－４－シアノ－４－メチルクロマン－６－カルボン酸及び（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルクロマン－６－カルボン酸

【化27】

ステップ１．６－ブロモクロマン－４－カルボニトリル
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５４．４ｇ、４８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２．５Ｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６－ブロモクロマン－４－オン（５０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメチルスルホニル）－４－メチル－ベンゼン（６４．５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を温め、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、ＮＨ_４Ｃｌ（５６．９ｇ）でｐＨ＝６～７に調整した。有機溶媒を真空中で除去した。水相をＥＡ（１．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製した。精製された残渣を、同じ条件下で実行された別のバッチと合わせ、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0154】

ステップ２．６－ブロモ－４－メチル－クロマン－４－カルボニトリル
水素化ナトリウム（８．４０ｇ、２１０ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６－ブロモクロマン－４－カルボニトリル（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（３２．７ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、８００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１：０～５：１）によって精製して、表題化合物（１８ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を淡い黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0155】

ステップ３．（Ｓ）－４－シアノ－４－メチルクロマン－６－カルボン酸及び（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルクロマン－６－カルボン酸
ＤＭＳＯ（８５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メチル－クロマン－４－カルボニトリル（８．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、ｄｃｃｐ－２ＨＢＦ_４（２．０６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．９９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７５７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（１．２２ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、ＣＯ（ｇ）で３回パージした。次いで、混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を第２のバッチと合わせ、濾過して、黒色の固体を除去した。得られた混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を廃棄し、水相のｐＨを、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４になるまで調整して、沈殿物を得た。混合物を濾過し、白色の固体を水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物の混合物（１２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。中間体５及び６を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、４．７分；６００分）により分離した。画分を減圧下で濃縮して、中間体５（５．３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得、中間体６（５．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。

【0156】

中間体５：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ、ＲＴ＝０．９５８分
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0157】

中間体６：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ、ＲＴ＝１．２９４
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0158】

中間体７及び８：（４Ｒ）－４－フルオロ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸及び（４Ｓ）－４－フルオロ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸

【化28】

ステップ１．６－ブロモ－４－フルオロ－４－メチル－イソクロマン
ＤＡＳＴ（５２．２ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中の中間体８（３２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加した。混合物を温め、２５℃で２０分間撹拌した。混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（２４．５ｇ、９９．９６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－１８＋Ｈ］＋＝２２６．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0159】

ステップ２．（４Ｒ）－４－フルオロ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸及び（４Ｓ）－４－フルオロ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸
酢酸パラジウム（６８７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ｄｃｃｐ－２ＨＢＦ_４（１．８７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（６．３４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（７．５０ｍＬ）を、ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－フルオロ－４－メチル－イソクロマン（７．５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で加えた。混合物をＣＯ（ｇ）で３回パージした。混合物を加熱し、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１．２Ｌ）に注ぎ、ＥＡ（４００ｍＬ×２）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物の混合物（２．６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．４２－１２．６７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0160】

中間体７及び８を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、３．４分；２３００分分）により分離して、２つのピークを得た。ピーク１を減圧下で濃縮して、９５％ＭｅＯＨを除去し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注いだ。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体７（１．０６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ピーク２を減圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注いだ。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体８（１．０７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

【0161】

中間体７：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ、ＲＴ＝０．８１９分。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0162】

中間体８：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ、ＲＴ＝０．９０３分。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．３１－１２．８８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0163】

中間体９及び１０：（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－シアノ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸及び（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－シアノ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸

【化29】

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－４－オン（２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．８６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３．１ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（５ｍＬ）に注いだ。次いで、水溶液を、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ中０～１２％ＥＡ）によって精製して、表題化合物（１．７５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８９－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0164】

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－４－シアノ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３８ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメチルスルホニル）－４－メチル－ベンゼン（１．８０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ中０～２０％ＥＡ）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－５５］＋＝２８１．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0165】

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－４－シアノ－４－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
水素化ナトリウム（８９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－４－シアノ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．１４ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ中０～５０％ＥＡ）によって精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－５５］＋＝２９５．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0166】

ステップ４．（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－シアノ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸及び（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－シアノ－４－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸
酢酸パラジウム（１１．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びｄｃｃｐ^．２ＨＢＦ_４（６４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－４－シアノ－４－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で加えた。混合物を脱気し、ＣＯ（ｇ、１５ｐｓｉ）で３回パージし、次いで混合物を１００℃でＣＯ（ｇ）下で１２時間撹拌しながら温めた。反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物の混合物（１９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。立体異性体を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、１．７５分；７５分）によって分離して、中間体９（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を淡い黄色の固体として得、中間体１０（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を淡い黄色の固体として得た。

【0167】

中間体９：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ａ：［Ｍ－５５］＋＝２６１．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ、Ｒｔ＝０．７６６分、ｅｅ値＝９８．８２％。

【0168】

中間体１０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ａ：［Ｍ－５５］＋＝２６１．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ．Ｒｔ＝０．９１６分、ｅｅ値＝９３．８２％。

【0169】

中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エチル］カルバメート

【化30】

ステップ１．１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エタノン
ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１６．９ｍＬ）を、トルエン（４００ｍＬ）中の２，４－ジブロモピリジン（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液に－６０℃で加えた。混合物を、－６０℃で１時間撹拌し、次いで、メチル２－メトキシアセテート（７．５３ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を－６０℃で１時間撹拌した。水（１Ｌ）を加えることにより反応混合物をクエンチし、次いでＥＡ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、表題化合物（５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0170】

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エチル］カルバメート
酢酸アンモニウム（１３．４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１０．９３ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メトキシ－エタノン（４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。Ｂｏｃ_２Ｏ（２２．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）を、反応混合物に加え、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。次いで、白色の固体をＲＰＣによって再精製した。表題化合物を含む画分を収集し、濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。ｐＨ＝９．０が達成されるまで、水層を炭酸ナトリウム（固体）で塩基性化した。水溶液を、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ８１Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0171】

中間体１２及び１３：（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－４－フルオロイソクロマン－６－カルボン酸及び（Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－４－フルオロイソクロマン－６－カルボン酸

【化31】

ステップ１．６－ブロモ－４－（ジフルオロ（フェニルスルホニル）メチル）イソクロマン－４－オール
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２６．４ｍＬ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－ブロモイソクロマン－４－オン（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ジフルオロメチルスルホニルベンゼン（２．８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝４３５．８，４３７．８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ）．

【0172】

ステップ２．６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）イソクロマン－４－オール
マグネシウム（２．６１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（ジフルオロ（フェニルスルホニル）メチル）イソクロマン－４－オール（３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ／ＨＯＡｃ（水溶液、８Ｍ、４４．７ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ－Ｈ_２Ｏ］＋＝２６０．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．２５－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，１Ｈ）．

【0173】

ステップ３．６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－４－フルオロイソクロマン
ＤＡＳＴ（１．３３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）イソクロマン－４－オール（１．４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，１Ｈ）．

【0174】

ステップ４．（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－４－フルオロイソクロマン－６－カルボン酸及び（Ｒ）－４－（ジフルオロメチル）－４－フルオロイソクロマン－６－カルボン酸
酢酸パラジウム（３４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６２７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及びｄｃｃｐ－^。２ＨＢＦ_４（１８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２Ｏ（０．１１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－４－フルオロイソクロマン（８５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、ＣＯ（ｇ、１５ｐｓｉ）下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（４５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。立体異性体の混合物をＳＦＣ分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、３分；３６分分）によって精製して、中間体１２（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を無色の油として、中間体１３（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を無色の油として得る。

【0175】

中間体１２：キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０×４．６ｍｍ ＩＤ、ＲＴ＝０．９２８分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝２４７．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０１（ｍ，１Ｈ）．

【0176】

中間体１３：キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，ＲＴ＝１．１１５分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝２４７．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０１（ｍ，１Ｈ）．

【0177】

中間体１４及び１５：（Ｒ）－３－シアノ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボン酸及び（Ｓ）－３－シアノ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボン酸

【化32】

ステップ１．メチル５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボキシレート
マグネシウム（９．５３ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中のメチル５－ブロモベンゾフラン－３－カルボキシレート（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応溶液を、２５℃で６時間撹拌した。４Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を、溶液に注意深く加えた。マグネシウム金属が完全に溶解した後、溶液を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られた混合物をＥＡ（２００ｍＬ×３）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。次いで、水層をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を赤色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0178】

ステップ２．メチル５－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボキシレート
水素化ナトリウム（３５０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．５４ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２５℃まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、黄色の油を得た。油をＦＣＣ（溶離液：０～４０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、表題化合物（６７０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２７１．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0179】

ステップ３．５－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２４０ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１Ｍ）を加えて、ｐＨを４に調整し、次いで溶液をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0180】

ステップ４．５－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボキサミド
塩化アンモニウム（１．２５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボン酸（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で加えた。混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２５７．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0181】

ステップ５．５－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボニトリル
トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボキサミド（５８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。次いで、ＴＦＡＡ（０．７９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、黄色の油を得た。油を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ中０～２０％ＥＡ）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0182】

ステップ６．（Ｒ）－３－シアノ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボン酸及び（Ｓ）－３－シアノ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－カルボン酸
酢酸パラジウム（１８．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びｄｃｃｐ^．２ＨＢＦ_４（１０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．８ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で加えた。混合物を脱気し、ＣＯ（ｇ）で３回パージした。混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物の混合物（２１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。立体異性体を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、３．９分）によって分離した。溶離液を濃縮して、中間体１４（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を赤色の固体として、中間体１５（１００ｍｇ、０．４９ｍｏｌ）を淡い黄色の固体として得た。

【0183】

中間体１４：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ、ＲＴ＝０．９２４分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．１．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0184】

中間体１５：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ、ＲＴ＝１．０７８分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0185】

中間体１６：３－［３－（ジフルオロメチル）オキセタン－３－イル］安息香酸

【化33】

ステップ１．３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－カルバルデヒド
ＤＭＰ（１．６６ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－イル］メタノール（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。残渣をＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～１：１００）によって精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２５９．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．７１（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0186】

ステップ２．３－（３－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）オキセタン
ＤＡＳＴ（１．１５ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３－（３－ブロモフェニル）オキセタン－３－カルバルデヒド（７００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で加えた。混合物を温め、０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）に注いだ。有機層を収集し、真空中で濃縮した。残渣をＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～１：１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４３－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0187】

ステップ３．３－［３－（ジフルオロメチル）オキセタン－３－イル］安息香酸
酢酸パラジウム（６．４０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ｄｃｃｐ^．２ＨＢＦ_４（３４．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）中の３－（３－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）オキセタン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で加えた。混合物を脱気し、ＣＯ（ｇ）で３回パージし、次いで混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＥＡ（５ｍｌ）で抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨを５～６に調整し、ＥＡ（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．１．

【0188】

中間体１７：４－（３－オキソシクロブチル）ピコリノニトリル

【化34】

ステップ１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－２－カルボニトリル（２５ｇ、１３６．６１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４１．６３ｇ、１６３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（４０．２２ｇ、４０９．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、溶液をＥＡ（１０００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製して、表題化合物（２４ｇ、１０４．３２ｍｍｏｌ、収率７６．３６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３１．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ

【0189】

ステップ２：Ｎ’－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）－４－メチルベンゼンスルホンヒドラジド
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタノン（１５ｇ、８５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１５．８５ｇ、８５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空乾燥させて、表題化合物（２３ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ、収率７８．４５％）を白色の固体として得た。

【0190】

ステップ３：４－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）ピコリノニトリル
ジオキサン（４５０ｍＬ）中のＮ’－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）－４－メチルベンゼンスルホンヒドラジド（２３ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル（２３．０５ｇ、１００．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５．２７ｇ、２００．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で４８時間還流した。反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＥＡ＝１／０～１０／１）によって精製して、表題化合物（３．７ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、収率１９．９０％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６５．１

【0191】

ステップ４：４－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピコリノニトリル
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）中の４－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）ピコリノニトリル（３．７ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１７．４８ｇ、７６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２下で、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＳＯ_３溶液（５００ｍＬ）で抽出し、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～０：１）によって精製して、表題化合物（１．４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、収率５７．４１％）を黄色の油として得た。

【0192】

ステップ５：４－（３－オキソシクロブチル）ピコリノニトリル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピコリノニトリル（１．４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチン（６．９２ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ_２ＳＯ_３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～０：１）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率９１．６２％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７３．１

【0193】

中間体１８：２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン

【化35】

ステップ１：２－メチル－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６６８．８２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２９１．３６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１２７．７９ｕＬ）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、９４６．７２ｕｍｏｌ、収率６９．１８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６１．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0194】

ステップ２：２－ベンジル－６－メチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－イウムブロマイド
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－メチル－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、３１２．１６ｕｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１０分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（７２０．００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で処理し、濾過した。フィルターケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物（１３０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８７（ｓ，１Ｈ），８．９８－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４２（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0195】

ステップ３：６－ベンジル－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－ベンジル－６－メチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－イウムブロマイド（７０ｍｇ、２１１．３５ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ_４（３９．９８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をいくつかに分けて０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３５ｍｇ、１３７．６２ｕｍｏｌ、収率６５．１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５５．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0196】

ステップ４：２－メチル－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６－ベンジル－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、１３７．６２ｕｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３１．３８ｍｇ、２７５．２４ｕｍｏｌ、２０．３８ｕＬ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ_２で３回パージし、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、１０７．８３ｕｍｏｌ、収率７８．４％、ＴＦＡ塩）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６５．１．

【0197】

中間体１９：７－フルオロ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩

【化36】

ステップ１：（Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）メタンイミン
トルエン（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド（２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２－ジメトキシエタンアミン（１．５０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（３ｇ、粗製）を黄色の油として得た。

【0198】

ステップ２：Ｎ－（３－フルオロ－５－メトキシベンジル）－２，２－ジメトキシエタン－１－アミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－１－（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）メタンイミン（３ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（５６４．５３ｍｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、収率７２．７３％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝６．６６－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0199】

ステップ３：７－フルオロ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール
ＨＣｌ（１０ｍＬ）中のＮ－（３－フルオロ－５－メトキシベンジル）－２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（８１０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。

【0200】

ステップ４：７－フルオロ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の７－フルオロ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－オール（８１０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１．４３ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）及びＴＦＡ（５．３９ｇ、４７．２７ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（７４４ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８２．３

【0201】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－５－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７－フルオロ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（７４４ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．０８ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ、２．８６ｍＬ）及びＢｏｃ_２Ｏ（１．０８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、４９４．２２ｕｍｏｌ、収率１２．０４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２６．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝６．４５－６．４２（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0202】

ステップ６：７－フルオロ－５－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－フルオロ－５－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５３３．２０ｕｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（６０ｍｇ、２６３．７１ｕｍｏｌ、収率４９．４６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８２．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝６．５３－６．４３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ

【0203】

中間体２０：３－メトキシ－３－フェニルピロリジン塩酸塩

【化37】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－３－フェニルピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－フェニルピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、７５９．５０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４２．５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１６１．７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、７０．９２ｕＬ）を混合物に加え、２５℃で１６時間撹拌し続けた。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０から６０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６４８．９８ｕｍｏｌ、収率８５．４５％）を無色の油として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0204】

ステップ２：３－メトキシ－３－フェニルピロリジン塩酸塩
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－３－フェニルピロリジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、６１２．９３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0205】

中間体２１：１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－インドール

【化38】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１Ｈ－インドール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のインドール（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２５６．０６ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（１．３３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を２５℃で１２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＦＡ条件）によって精製した。分画を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、ＥＡ（２５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率４１．４１％）を赤色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７３．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）

【0206】

ステップ２：１－（アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－インドール
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１Ｈ－インドール－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、８０７．８１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９２．１１ｍｇ、８０７．８１ｕｍｏｌ、５９．８１ｕＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（ＦＡ条件）によって精製した。画分を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物（１１０ｍｇ、５０４．０１ｕｍｏｌ、収率６２．３９％、ＦＡ）を赤色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７３．１

【0207】

中間体２２：７－（ジフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩

【化39】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－ホルミル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Ｎ_２下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．５６ｍＬ）を－７８℃で滴加した。反応物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（４６８．２５ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ、４９２．８９ｕＬ）を－７８℃で滴加し、－７８℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率３１．４６％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋＝２０６．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0208】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ホルミル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５７４．０２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１５７．２９ｍｇ、９７５．８３ｕｍｏｌ、１２８．９３ｕＬ）及びＥｔＯＨ（５．２９ｍｇ、１１４．８０ｕｍｏｌ、６．７１ｕＬ）を加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。追加のＤＡＳＴ（９２．５３ｍｇ、５７４．０２ｕｍｏｌ、７５．８４ｕＬ）を０℃で加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、３８８．１１ｕｍｏｌ、収率６７．６１％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋＝２２８．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0209】

ステップ３：７－（ジフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（ジフルオロメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、４２３．５６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７５６．３４ｕＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、３７８．２６ｕｍｏｌ、収率８９．３０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８４．０．

【0210】

中間体２３：７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン

【化40】

ステップ１．３－ブロモ－１，５－ナフチリジン
ホウ酸（５．７２ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）、ＦｅＳＯ_４ ^．７Ｈ_２Ｏ（２．０９ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、及び３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物（２８．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を濃Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）の溶液に加え、混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。グリセロール（２０．３ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）、５－ブロモピリジン－３－アミン（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物を１３５℃で１８時間撹拌した。混合物を３０℃に冷却し、ｐＨをＮａＯＨでｐＨ＝１４に調整した。水層をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～２：１）によって精製して、表題化合物（４．５０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ７９Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９８－８．９７（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ １．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ）．

【0211】

ステップ２．７－ブロモ－１，５－ナフチリジン１－オキシド
ｍ－ＣＰＢＡ（５．２４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、純度８５％）を、ＤＣＭ（４５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－１，５－ナフチリジン（４．５０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過した。固体を収集し、真空乾燥させて、表題化合物（３．３ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２３－９．２２（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ）．

【0212】

ステップ３．７－ブロモ－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
水（２５ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．８９ｇ、４９．８６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ_３（６０ｍＬ）中の７－ブロモ－１，５－ナフチリジン１－オキシド（３．３０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＣｌ（３．３５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを真空乾燥させて、表題化合物（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ７９Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．２１－１１．７８（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，１Ｈ）．

【0213】

中間体２４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）エチル］カルバメート

【化41】

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）エチル］カルバメート
臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、１．７３ｍＬ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間加温撹拌した。反応混合物を乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次いでＮＨ_４ＯＡｃ（１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（８１５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｂｏｃ_２Ｏ（１．７０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を淡い黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２４（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ．

【0214】

中間体２５及び２６：（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－インダン－５－カルボン酸及び（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－インダン－５－カルボン酸

【化42】

ステップ１．６－ブロモインダン－１－カルボニトリル
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５３．２ｇ、４７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２．５Ｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６－ブロモインダン－１－オン（５０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメチルスルホニル）－４－メチル－ベンゼン（６９．４ｇ、３５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、ＥＡ（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗生成物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で濃縮した。次いで、固体をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（２９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0215】

ステップ２．６－ブロモ－１－メチル－インダン－１－カルボニトリル
水素化ナトリウム（１０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６－ブロモインダン－１－カルボニトリル（３０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を温め、１０℃で０．５時間撹拌した。ＣＨ_３Ｉ（４２．１ｍＬ、６７５．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を温め、２５℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、８００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）によって精製して、表題化合物（２７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0216】

ステップ３．３－シアノ－３－メチル－インダン－５－カルボン酸
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－インダン－１－カルボニトリル（６．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ｄｃｃｐ^．２ＨＢＦ４（１．６９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．７１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６１８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、及び水（０．９９ｍＬ）の混合物を脱気し、ＣＯ（ｇ）で３回パージした。混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、黒色の固体を除去し、次いで水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を廃棄し、水相をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調整した。次いで、水溶液を、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0217】

ステップ４．３－ホルミル－３－メチル－インダン－５－カルボン酸
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、１５９．０３ｍＬ）を、トルエン（１６０ｍＬ）中の３－シアノ－３－メチル－インダン－５－カルボン酸（１６ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）の溶液に－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で２時間撹拌した。反応物を、ＨＣｌ（２Ｍ、３２３ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を温め、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２Ｌ）で希釈し、ＥＡ（１．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１４ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0218】

ステップ５．（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－インダン－５－カルボン酸及び（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－インダン－５－カルボン酸
水素化ホウ素ナトリウム（２．４９ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３－ホルミル－３－メチル－インダン－５－カルボン酸（１４ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を温め、２５℃で３時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を廃棄し、水相をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調整した。次いで、水溶液を、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：５）によって精製した。所望の画分を収集し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。次いで、固体をＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。この固体を濾過した固体と合わせ、真空乾燥させて、表題化合物の混合物（９．５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。立体異性体は、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３－Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％、５分；５４０分）によって分離され、純粋な表題化合物を得た。

【0219】

中間体２５：（４．０ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、白色の固体）
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ、Ｒｔ＝１．５７５分、ｅｅ％＝１００％．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0220】

中間体２６：（（４．３ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ、淡い黄色の固体）
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ、Ｒｔ＝１．７９９分、ｅｅ％＝９７．９３％．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７３－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0221】

中間体２７及び２８：（Ｓ）－３－シアノ－１，３－ジメチルインドリン－５－カルボン酸及び（Ｒ）－３－シアノ－１，３－ジメチルインドリン－５－カルボン酸

【化43】

ステップ１．メチル３－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパノエート
ＴＣＦＨ（２２．６ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（１２．５ｍＬ、１６１．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－Ｎ－メチル－アニリン（１０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）及び３－エトキシ－３－オキソ－プロパン酸（８．５２ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、水溶液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝５：１～３：１）によって精製して、表題化合物（１３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0222】

ステップ２．メチル３－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート
炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３．７ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のメチル３－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパノエート（６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝５：１～３：１）によって精製して、表題化合物（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0223】

ステップ３．エチル５－ブロモ－１，３－ジメチル－２－オキソインドリン－３－カルボキシレート
ｔ－ＢｕＯＫ（２．８６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）一水和物（５．０８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のメチル３－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝５：１～３：１）によって精製して、表題化合物（２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0224】

ステップ４．エチル５－ブロモ－１，３－ジメチルインドリン－３－カルボキシレート
ＢＨ_３ ^．ＴＨＦ（１Ｍ、９．６１ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－１，３－ジメチル－２－オキソインドリン－３－カルボキシレート（２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で０℃でゆっくりクエンチし、次いで濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0225】

ステップ５．５－ブロモ－１，３－ジメチルインドリン－３－カルボン酸
ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１２６．６６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－１，３－ジメチルインドリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、溶液を水（１ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調整し、溶液をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．０．

【0226】

ステップ６．５－ブロモ－１，３－ジメチルインドリン－３－カルボキサミド
塩化アンモニウム（４３６ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ジメチルインドリン－３－カルボン酸（２２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で加えた。混合物を１５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0227】

ステップ７．５－ブロモ－１，３－ジメチルインドリン－３－カルボニトリル
トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ジメチルインドリン－３－カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。ＴＦＡＡ（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、０．３９ｍｏｌ）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0228】

ステップ８．３－シアノ－１，３－ジメチルインドリン－５－カルボン酸
酢酸パラジウム（２．２ｍｇ、０．０１０ｍｏｌ）、ｄｃｃｐ^．２ＨＢＦ_４（１２．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４１．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）及び水（０．００７ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ジメチルインドリン－３－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を脱気し、ＣＯ（ｇ）で３回洗い流した。次いで、混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で１５時間撹拌した。水（３ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＥＡ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を収集し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物の混合物（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。立体異性体は、ＳＦＣ条件（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２０％～２０％、５分；８５分分）によって分離され、中間体２７（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を白色の固体として、中間体２８（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

【0229】

中間体２７：キラルＳＦＣ：ＩＣ－３－ＩＰＡ（ＤＥＡ）－５－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ；ＲＴ＝１．５１７分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ２８ ３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0230】

中間体２８：キラルＳＦＣ：ＩＣ－３－ＩＰＡ（ＤＥＡ）－５－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ；ＲＴ＝１．６０８分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．１．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0231】

中間体２９及び３０：（Ｒ）－５－シアノ－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸及び（Ｓ）－５－シアノ－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸

【化44】

ステップ１．５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルニコチンアミド
塩化オキサリル（１２．２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボン酸（１０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ－メトキシメタンアミン（６．７７ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＤＩＥＡ（４０．３ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）によって精製して、表題化合物（１１．５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２５９．０．

【0232】

ステップ２．１－（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）エテノン
臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、２１．２ｍＬ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルニコチンアミド（１１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）によって精製して、表題化合物（９ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２１４．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0233】

ステップ３．２－（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）プロパンニトリル
ｔＢｕＯＫ（９．２３ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）エテノン（８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメチルスルホニル）－４－メチルベンゼン（１１．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。混合物を真空中で濃縮して、ＤＭＥ及びＥｔＯＨを除去した。水相をＥＡ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）によって精製して、表題化合物（７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２２５．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0234】

ステップ４．２－（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル
パラホルムアルデヒド（１．１２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）プロパンニトリル（７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２６１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）によって精製して、表題化合物（７．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２５５．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0235】

ステップ５．２－（５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル
ＮＢＳ（１．４０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（６４．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）によって精製して、表題化合物（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝３３５．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0236】

ステップ６．３－ブロモ－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル
炭酸カリウム（１．６１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（１．３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２５３．０．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0237】

ステップ７．（Ｒ）－５－シアノ－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸及び（Ｓ）－５－シアノ－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（２７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ｄｃｃｐ^．２ＨＢＦ_４（６５．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２３．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（０．０３８ｍＬ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、ＣＯ（ｇ）で３回パージした。混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。ＥＡ相を、破棄した。水相を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝５に調整した。水相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物の混合物（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。立体異性体は、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、４．２分；５５分分）によって分離され、中間体２９（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を黄色の固体として、中間体３０（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

【0238】

中間体２９：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ；ＲＴ＝１．０５５分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．

【0239】

中間体３０：キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ；ＲＴ＝１．６６６分。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．

【0240】

中間体３１及び３２：（４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸及び（４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸

【化45】

ステップ１．６－ブロモ－４－メチル－イソクロマン－４－カルボン酸
水酸化カリウム（水溶液、９Ｍ、５．２９ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メチル－イソクロマン－４－カルボニトリル（１．２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を廃棄し、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。水層をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．１１－１２．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．

【0241】

ステップ２．（６－ブロモ－４－メチル－イソクロマン－４－イル）メタノール
６－ブロモ－４－メチル－イソクロマン－４－カルボン酸（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をＢＨ_３ ^。ＴＨＦ（１Ｍ、８．８５）中に０℃で溶解し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を２０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、３０分間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６ ｚ，１Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．

【0242】

ステップ３．４－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸
水（１ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０．１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、及びｄｃｃｐ^．２ＨＢＦ_４（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（６－ブロモ－４－メチル－イソクロマン－４－イル）メタノール（２３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をＣＯ（ｇ）で３回パージし、得られた混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を廃棄し、水層をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝４に調整した。水層をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物の混合物（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。立体異性体を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：２５％～２５％、６．６５分；６６分）によって分離した。移動相を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去した。水（４０ｍＬ）を加え、所望の各化合物混合物を凍結乾燥させて、中間体３１（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として、中間体３２（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。

【0243】

中間体３１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．０２－１２．７７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．

【0244】

中間体３２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．０２－１２．７７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．

【0245】

中間体３３：２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン

【化46】

ステップ１：２－メチル－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６６８．８２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２９１．３６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１２７．７９ｕＬ）を３０℃で加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、９４６．７２ｕｍｏｌ、収率６９．１８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６１．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0246】

ステップ２：２－ベンジル－６－メチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－イウムブロマイド
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－メチル－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、３１２．１６ｕｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１０分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（７２０．００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で処理し、濾過した。フィルターケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物（１３０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．８７（ｓ，１Ｈ），８．９８－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４２（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0247】

ステップ３：６－ベンジル－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－ベンジル－６－メチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－２－イウムブロマイド（７０ｍｇ、２１１．３５ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ_４（３９．９８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をいくつかに分けて０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３５ｍｇ、１３７．６２ｕｍｏｌ、収率６５．１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５５．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0248】

ステップ４：２－メチル－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６－ベンジル－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、１３７．６２ｕｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３１．３８ｍｇ、２７５．２４ｕｍｏｌ、２０．３８ｕＬ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物をＨ_２で３回パージし、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、１０７．８３ｕｍｏｌ、収率７８．４％、ＴＦＡ塩）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６５．１．

【0249】

中間体３４：１－ブロモ－４－シクロブチル－２－メトキシベンゼン

【化47】

ステップ１：１－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）シクロブタン－１－オール
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシ－ベンゼン（２．４ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、５．４１ｍＬ）の混合物に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、６．１９ｍＬ）を－４０℃で滴加した。混合物を－４０℃で０．５時間撹拌し、次いでシクロブタノン（５９１．３０ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を－４０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（１．９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、収率８６．７１％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１１．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ

【0250】

ステップ２：１－ブロモ－４－シクロブチル－２－メトキシベンゼン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）シクロブタン－１－オール（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１．８１ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．７７ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を２５℃で８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ＊２）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６２２．０９ｕｍｏｌ、収率３９．９９％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．６８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ

【0251】

中間体３５：４－ブロモ－７－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール

【化48】

ステップ１：４－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）の混合物に、ブロモ（イソプロペニル）マグネシウム（０．５Ｍ、７２．７３ｍＬ）を、Ｎ_２下で、－４０℃で滴加した。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率２４．１２％）を黄色の油として得た。

【0252】

ステップ２：４－ブロモ－７－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール（８０ｍｇ、３５０．７８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２８．０６ｍｇ、７０１．５７ｕｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１４９．３７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２４７．８４ｕｍｏｌ、収率７０．６５％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．０８－７．０６（ｍ １Ｈ），６．７１－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．２９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0253】

中間体３６：４－ブロモ－２－エチル－１－メチル－１Ｈ－インドール

【化49】

ステップ１：４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－インドール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、６４１．０３ｕＬ）の溶液に、ＮａＨ（２４４．８２ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、０℃で１時間撹拌した。次いで、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．１６ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、収率７８．７３％）をオフホワイト色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９９－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0254】

ステップ２：４－ブロモ－２－エチル－１－トシル－１Ｈ－インドール
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－トシル－１Ｈ－インドール（１．２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下で、－２０℃でＬＤＡ（２Ｍ、２．０６ｍＬ）を加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、－２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（８０１．５８ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５８１．５８ｕｍｏｌ、収率１６．９７％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0255】

ステップ３：４－ブロモ－２－エチル－１Ｈ－インドール
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－エチル－１－トシル－１Ｈ－インドール（２２０．００ｍｇ、５８１．５８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１．６３ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から１０／１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４４６．２４ｕｍｏｌ、収率７６．７３％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０９－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0256】

ステップ４：４－ブロモ－２－エチル－１－メチル－１Ｈ－インドール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－２－エチル－１Ｈ－インドール（１５０ｍｇ、６６９．３５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４０．１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、純度６０％）を、Ｎ_２下で、０℃で加えた。得られた混合物をＮ_２雰囲気下で、０℃で１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１１４．０１ｍｇ、８０３．２２ｕｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６２９．９３ｕｍｏｌ、収率９４．１１％）を無色の油として得た。

【0257】

中間体３７：４－クロロ－２－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール

【化50】

ステップ１：３－クロロ－２－（シクロプロピルエチニル）アニリン
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の３－クロロ－２－ヨード－アニリン（２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）及びエチニルシクロプロパン（５２１．５７ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７．９８ｇ、７８．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５５３．８４ｍｇ、７８９．０６ｕｍｏｌ）及びＣｕＩ（１５０．２８ｍｇ、７８９．０６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物をＮ_２雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率８５．９６％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．９７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），１．６３－１．６１（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0258】

ステップ２：４－クロロ－２－シクロプロピル－１Ｈ－インドール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中３－クロロ－２－（シクロプロピルエチニル）アニリン（１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２．９８ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率５２．０１％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．３７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0259】

ステップ３：４－クロロ－２－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－クロロ－２－シクロプロピル－１Ｈ－インドール（１８０ｍｇ、９３９．１８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５６．３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、純度６０％）を、Ｎ_２下で、０℃で加え、混合物をＮ_２雰囲気下で、０℃で１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１９９．９６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、８６４．１８ｕｍｏｌ、収率９２．０１％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．０．

【0260】

中間体３８：４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール

【化51】

ステップ１：１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１０ｇ、１０４．０７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６７．８２ｇ、２０８．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、３－ヨードオキセタン（２８．７２ｇ、１５６．１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた混合物をＥＡ（４００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって精製して、表題化合物（３．１ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ、収率１９．５８％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0261】

ステップ２：３－（ジフルオロメチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（６００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１．９１ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）を－５０℃で加え、混合物を５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製した。生成物画分をＥＡ（１５０ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、８９８．０９ｕｍｏｌ、収率２２．７７％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７５．１

【0262】

ステップ３：４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の３－（ジフルオロメチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１７０ｍｇ、９７６．１８ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（１９１．１２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７３５．０５ｕｍｏｌ、収率７５．３０％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^８１ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝２５５．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ

【0263】

中間体３９：４－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール

【化52】

ステップ１：３－（２，２－ジフルオロビニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロアセテート（１．５０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２下で、ＰＰｈ_３（２．５９ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率４７．４９％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８７．１

【0264】

ステップ２：３－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥＡ（１０ｍＬ）中の３－（２，２－ジフルオロビニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、純度１０％）をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で加え、次いで混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、粗製）を無色の油として得、次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８９．１

【0265】

ステップ３：４－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の３－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２１８．４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５４４．８０ｕｍｏｌ、収率４８．８２％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^８１ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝２６９．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６１（ｓ，１Ｈ），６．２８０－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．５０－４．９８（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ

【0266】

中間体４０：４－ブロモ－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール

【化53】

ステップ１：４－ブロモ－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ブロモインドリン－２，３－ジオン（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．７８ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、収率９１．１３％）を褐色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．４１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0267】

ステップ２：４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－インドール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（９１．５２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＦ_３ ^．Ｅｔ_２Ｏ（３４３．３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（２００ｍｇ、８０６．３７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２下で、０℃で加え、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１６時間後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（１５２．５４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３ ^．Ｅｔ_２Ｏ（５７２．２３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を前述の反応混合物に０℃で加えた。得られた混合物を２５℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌを加えることによってクエンチし、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４２０．０７ｕｍｏｌ、収率５２．０９％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１８（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0268】

ステップ３：４－ブロモ－３－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インドール
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－インドール（１００ｍｇ、４６７．２２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２８．０３ｍｇ、７００．８２ｕｍｏｌ、純度６０％）を、Ｎ_２下で、０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（７９．５８ｍｇ、５６０．６６ｕｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２６３．０９ｕｍｏｌ、収率５６．３１％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５６－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0269】

中間体４１：４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール

【化54】

ステップ１：（４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（９４８．６５ｍｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏを加えることによってクエンチし、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝２に調整し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、収率５０．８６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0270】

ステップ２：４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチン（６７５．４２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２９７ｍｇ、粗製）を褐色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。

【0271】

ステップ３：４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（２９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６２５．９０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、４０８．１３ｕｍｏｌ、収率３１．５３％）を褐色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0272】

ステップ４：４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－インドール
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール（１１０ｍｇ、４４７．０６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６．８２ｍｇ、６７０．５９ｕｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、Ｎ_２雰囲気下で、０℃で１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（６９．８０ｍｇ、４９１．７７ｕｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、４２２．９５ｕｍｏｌ、収率９４．６１％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0273】

中間体４２：４－ブロモ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール

【化55】

ステップ１：３－メトキシ－１－ビニル－１Ｈ－ピラゾール
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート（１．０２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１．０２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１９ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジル（８７５．６０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｏ_２で３回パージした。混合物を、Ｏ_２雰囲気下で、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率６３．２２％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１２５．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0274】

ステップ２：１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－メトキシ－１－ビニル－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＩ（１６９．０４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＴＭＳＣＦ_３（１．６０ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、８０℃でゆっくりと加えた。反応物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率３５．６４％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７５．０
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝７．３２－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0275】

ステップ３：４－ブロモ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、５７４．２２ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（１１２．４２ｍｇ、６３１．６５ｕｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０～２０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、４７４．２３ｕｍｏｌ、収率８２．５９％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝２５３．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝７．３４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0276】

中間体４３：１－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）アゼチジン

【化56】

ステップ１：１－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）アゼチジン
トルエン（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシ－ベンゼン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（９１．３５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４６．５２ｍｇ、１６０．０ｕｍｏｌ）、キサントホス（１８５．１６ｍｇ、３２０．００ｕｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．５６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）にゆっくりと加え、ＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１～１：１）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６１９．５５ｕｍｏｌ、収率３８．７２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４２．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，７Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0277】

中間体４４：１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシベンゼン

【化57】

ステップ１：２－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（５ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＢｒ_２（５．５９ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）の溶液を０℃で３０分間にわたって加えた。混合物を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（８ｇ、粗製）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．９８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．７４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0278】

ステップ２：１－ブロモ－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシベンゼン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェノール（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４９４．６６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＩ（６３１．９０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率７０．６７％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ

【0279】

中間体４５：４－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール

【化58】

ステップ１：１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン
ピリジン（１５ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－オール（３ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６ｍＬ）中のＡｃ_２Ｏ（３．８２ｇ、３７．４７ｍｍｏｌ、３．５１ｍＬ）の溶液を９５℃で３０分間にわたって加え、次いで混合物を９５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（３．８ｇ、３０．１３ｍｍｏｌ、収率８４．４５％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0280】

ステップ２：３－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（１０００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及びナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロアセテート（１．４５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．２９ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率２５．３９％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１３５．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１２．４９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．９７－５．９６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0281】

ステップ３：３－（ジフルオロメトキシ）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（２７０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、３－ヨードオキセタン（５５５．７０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率５８．５３％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0282】

ステップ４：４－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（２７８．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率７３．８２％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝２６９．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0283】

中間体４６：ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル トリフルオロメタンスルホネート

【化59】

ステップ１：ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル トリフルオロメタンスルホネート
ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中のピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オール（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６５．６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、純度６０％）を、Ｎ_２下で、０℃で加え、次いで、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（６３９．２１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加えた。得られた混合物を、Ｎ_２下で、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次いでＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率７１．０５％）を淡い黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６７．１

【0284】

中間体４７：３－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）オキセタン

【化60】

ステップ１：３－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）オキセタン
ＤＭＡ（４ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシ－ベンゼン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び３－ヨードオキセタン（３５２．７５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル複合体（３５．１１ｍｇ、１５９．７８ｕｍｏｌ）、ピリジン－２－カルボキサミジン塩酸塩（２５．１８ｍｇ、１５９．７８ｕｍｏｌ）、ＴＦＡ（１８．２２ｍｇ、１５９．７８ｕｍｏｌ、１１．８３ｕＬ）、Ｚｎ（２０８．９６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（１１９．７５ｍｇ、７９８．９０μｍｏｌ）を、Ｎ_２下で２５℃で一度に加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。固形分を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を逆相カラム（０．１％ＦＡ）によって精製した。生成物画分を濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、６６８．２１ｕｍｏｌ、収率４１．８２％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４２．８，２４４．９．

【0285】

中間体４８：１－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）エタン－１－オン

【化61】

ステップ１：Ｎ－（３－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－６－ブロモ－フェノール（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ_２Ｏ（６５１．５６ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、５９７．７６ｕＬ）及びＴＥＡ（１．６１ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ）を、Ｎ_２下で、０℃で加えた。混合物を２５℃に加熱し、１時間撹拌した。水を加え（１０ｍＬ）、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率２０．８４％）を淡い褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝２２９．９．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．

【0286】

ステップ２：１－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）エタン－１－オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、４３４．６７ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１８０．２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１６３．３２ｍｇ、８６９．３５ｕｍｏｌ、６５．５９ｕＬ）をＮ_２下で加えた。混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３５１．４３ｕｍｏｌ、収率２６．９５％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝２５５．９
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．７７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）

【0287】

中間体４９：７－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン

【化62】

ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－５－フルオロベンズアミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－安息香酸（５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）、２，２－ジメトキシエタンアミン（２．４０ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８．７５ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．１７ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（７．３８ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、表題化合物（６．１ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ、収率８７．２８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ＯＭｅ］^＋＝２７５．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0288】

ステップ２：７－ブロモ－５－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び５－ブロモ－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Ｈ_２ＳＯ_４（３４ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－５－フルオロベンズアミド（５．６ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた固体を濾過によって収集し、乾燥して、表題化合物の混合物（３．５ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、収率７９．０５％）を白色の固体として得た。

【0289】

ステップ３：７－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－５－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び５－ブロモ－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、７．４４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いでヨードメタン（３．５２ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．３）によって精製し、表題化合物の混合物（７５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率４７．２６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５６．１．

【0290】

ステップ４：７－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
７－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び５－ブロモ－７－フルオロ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＦＣ分離：｛メソッドカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％、４．２５；１０５分｝によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率３５．９５％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５６．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0291】

中間体５０：６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール

【化63】

ステップ１：２－ブロモ－３－（ジメトキシメチル）フェノール
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）及びトリメトキシメタン（５．２８ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ、５．４５ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ（１７１．３３ｍｇ、９９４．９４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～６０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、収率６５．０８％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１４．９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0292】

ステップ２：２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド
ＣＨＣｌ_３（７ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（ジメトキシメチル）フェノール（１．４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨＣｌ_３（７ｍＬ）中のＢｒ_２（１．１８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、３７９．７２ｕＬ）の溶液を０℃で加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（８０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～６０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率８１．９７％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８０．８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0293】

ステップ３：２，４－ジブロモ－３－メトキシベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．２８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（９８８．８０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、４３３．６９ｕＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０～６０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、粗製）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0294】

ステップ４：（Ｅ）－１－（２，４－ジブロモ－３－メトキシベンジリデン）－２－メチルヒドラジン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２，４－ジブロモ－３－メトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（３９１．８４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、４４７．８２ｕＬ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０～５０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、７７６．４１μｍｏｌ、収率４５．６４％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２２．８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0295】

ステップ５：６－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（２，４－ジブロモ－３－メトキシベンジリデン）－２－メチルヒドラジン（２３０ｍｇ、７１４．２９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２９６．１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１３．６０ｍｇ、７１．４３ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、生成物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）に抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０～６０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、４９７．７５ｕｍｏｌ、収率６９．６８％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４２．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0296】

中間体５１：２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート

【化64】

ステップ１：４－（ベンジルオキシ）－２－クロロピリミジン
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のフェニルメタノール（２９．０３ｇ、２６８．５０ｍｍｏｌ、２７．９２ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１５．０６ｇ、１３４．２５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、－７０℃未満に温度を維持しながら、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３４．２５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴加した。０．５時間撹拌した後、反応物を２５℃まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を冷水（１５０ｍＬ）に滴加すると、白色の固体が形成された。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（２２ｇ、８４．７５ｍｍｏｌ、収率６３．１３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２１．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0297】

ステップ２：４－（ベンジルオキシ）－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン
ＤＭＡ（４００ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－２－クロロピリミジン（２０ｇ、９０．６４ｍｍｏｌ）及び３－ヨードオキセタン（２０．０１ｇ、１０８．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル複合体（１．９９ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、ピリジン－２－カルボキサミジン塩酸塩（１．４３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．０３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、６７１．０８ｕＬ）、Ｚｎ（１１．８５ｇ、１８１．２８ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（６．７９ｇ、４５．３２ｍｍｏｌ）を、２５℃で一度に加えた。混合物を、Ｎ_２下で、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（８００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（８００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を水（８００ｍＬ）及びブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥＡ／石油エーテル勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率２．７３％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．６１－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１４－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．３８（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．６６（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0298】

ステップ３：４－（ベンジルオキシ）－２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリミジン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、６．１９ｍＬ）を－６８℃で加えた。混合物を－６８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．９３ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を－６８℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で０℃でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、８５８．３７ｕｍｏｌ、収率２０．８０％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５７．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0299】

ステップ４：２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリミジン－４－オール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリミジン（２００ｍｇ、７８０．３４ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ_２バルーンで３回パージした。混合物を、Ｈ_２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で、２５℃で０．５時間撹拌した。反応物を濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、６６１．９５ｕｍｏｌ、収率８４．８３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６７．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0300】

ステップ５：２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリミジン－４－オール（５０ｍｇ、３００．８８ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１６．６６ｍｇ、９０２．６５ｕｍｏｌ、１５７．２２ｕＬ）の溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（１０１．８７ｍｇ、３６１．０６ｕｍｏｌ、５９．５７ｕＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８８ｍｇ、２９５．０７ｕｍｏｌ、収率９８．０７％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９９．０．

【0301】

中間体５２：４－クロロ－２－（１－フルオロシクロプロピル）ピリミジン

【化65】

ステップ１：メチル１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（４ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、二塩化オキサリル（７．３２ｇ、５７．６５ｍｍｏｌ、５．０５ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。次いで、ＭｅＯＨ（３．６９ｇ、１１５．３０ｍｍｏｌ、４．６７ｍＬ）を０℃で加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を２５℃で濃縮して、表題生成物（２ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0302】

ステップ２：１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシミドアミド
トルエン（３０ｍＬ）中のＮＨ_４Ｃｌ（４．５３ｇ、８４．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｌＭｅ_３（２Ｍ、４２．３３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。メチル１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシレート（２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題生成物（２．１ｇ、粗製）を白色の固体として得た。

【0303】

ステップ３：２－（１－フルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－オール
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキシミドアミド（２．０２ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５．４６ｇ、３９．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル（Ｅ）－３－エトキシプロプ－２－エノエート（０．９５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、９５１．９０ｕＬ）を２５℃で加えた。反応物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、９０８．２６ｕｍｏｌ、収率１３．７８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５５．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝１１．８０－１０．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0304】

ステップ４：４－クロロ－２－（１－フルオロシクロプロピル）ピリミジン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（１－フルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－オール（７０ｍｇ、４５４．１３ｕｍｏｌ）及びＤＭＦ（３．３２ｍｇ、４５．４１ｕｍｏｌ、３．４９ｕＬ）の混合物に、塩化オキサリル（６３．４１ｍｇ、４９９．５４ｕｍｏｌ、４３．７３ｕＬ）を０℃で加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３６ｍＬ／分で０～５０％のＰＥ／ＥＡの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２０２．８０ｕｍｏｌ、収率４４．６６％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝８．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0305】

中間体５３：３－（ジメチルアミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン

【化66】

ステップ１：２－（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のフェニルメタノール（３．３７ｇ、３１．１８ｍｍｏｌ、３．２４ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（１．２５ｇ、３１．１８ｍｍｏｌ、純度６０％）を、Ｎ_２下で、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで混合物に、３－ブロモ－２－クロロ－ピリジン（５ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ、収率７５．７８％）を淡い黄色の油として得た。

【0306】

ステップ２：２－（ベンジルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－アミン
トルエン（１０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（２５５．６２ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ、２８７．２２ｕＬ）の混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８６．５４ｍｇ、９４．５０μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１７．６８ｍｇ、１８９．００ｕｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（９０８．１５ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、８７６．０８ｕｍｏｌ、収率４６．３５％）を黄色の油として得た。

【0307】

ステップ３：３－（ジメチルアミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
２－（ベンジルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－アミン（１００ｍｇ、４３８．０４ｕｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、４３８．０４ｕｍｏｌ、純度１０％）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、３６１．８８ｕｍｏｌ、収率８２．６１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１３９．０

【0308】

中間体５４：１－シクロプロピルイミダゾリジン－２－オン

【化67】

ステップ１：１－（２－クロロエチル）－３－シクロプロピル尿素
ＴＨ（１０ｍＬ）中のシクロプロパンアミン（５４１．０６ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、１－クロロ－２－イソシアナト－エタン（１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物（１．５２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、収率９８．６３％）を白色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．２９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0309】

ステップ２：１－シクロプロピルイミダゾリジン－２－オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（２－クロロエチル）－３－シクロプロピル尿素（１．５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（４４２．７６ｍｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で少しずつ加えた後、混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＰＥ（１０ｍＬ）で２０℃で粉砕し、固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（０．８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、収率６８．７５％）を灰色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１２７．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝６．２８（ｓ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．５１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0310】

中間体５５：２－シクロプロピル－１，２，５－チアジアゾリジン１，１－ジオキシド

【化68】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）カルバメート
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の塩化硫黄イソシアナート（５ｇ、３５．３３ｍｍｏｌ、３．０７ｍＬ）の溶液に、２－メチルプロパン－２－オール（２．６２ｇ、３５．３３ｍｍｏｌ、３．３８ｍＬ）を０℃で加えた。９０分間撹拌した後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の得られた溶液及びＴＥＡ（１０．９１ｇ、１０７．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）及びＴＥＡ（６．５４ｇ、６４．６６ｍｍｏｌ）中のシクロプロパンアミン（２．０２ｇ、３５．３３ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ）の溶液に滴加した。反応混合物を５℃で３時間撹拌し、次いで水２００ｍＬに注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ（１００ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物（２．５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、収率２９．９５％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．７９－０．７２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ

【0311】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－シクロプロピル－１，２，５－チアジアゾリジン－２－カルボキシレート１，１－ジオキシド
アセトン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）カルバメート（２００ｍｇ、８４６．４２ｕｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１８２．２０ｍｇ、９６９．８４ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３４６．３４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、４５７．４５ｕｍｏｌ、収率５４．０４％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．７７－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．８９－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0312】

ステップ３：２－シクロプロピル－１，２，５－チアジアゾリジン１，１－ジオキシド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－シクロプロピル－１，２，５－チアジアゾリジン－２－カルボキシレート１，１－ジオキシド（１２０ｍｇ、４５７．４５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物（７４ｍｇ、４５６．２０ｕｍｏｌ、収率９９．７３％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．５２－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0313】

中間体５６：３－（ジフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩

【化69】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（３０００ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８．３４ｍＬ）をＮ_２下で、－７８℃で加え、－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（７９８．２７ｍｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、８４０．２８ｕＬ）を加え、得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥＡ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率１４．５９％）を淡い黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５２．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．８８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ

【0314】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．２８ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を３０℃で４時間撹拌した。追加のＤＡＳＴ（２．５７ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ）を混合物に加え、３０℃で１２時間撹拌し続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝２：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、８５０．７８μｍｏｌ、収率５３．４５％）を淡い黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７４．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0315】

ステップ３：３－（ジフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン塩酸塩
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメチル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、３６５．９３ｕｍｏｌ）の溶液を、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。

【0316】

中間体５７及び５８：（Ｒ）－５－フルオロ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸及び（Ｓ）－５－フルオロ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸

【化70】

ステップ１：メチル５－ブロモ－２－メチルニコチネート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルニコチン酸（１０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（８．２６ｇ、６９．４３ｍｍｏｌ、５．０４ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に達し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）に取り込み、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（８．８ｇ、３８．２５ｍｍｏｌ、収率８２．６３％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２９．９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３－ｄ）δ＝８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0317】

ステップ２：メチル５－ブロモ－２－（ジブロモメチル）ニコチネート
ＣＣｌ_４（６０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－メチルニコチネート（５．６ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４．７７ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３９９．７１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。

【0318】

ステップ３：メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ニコチネート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－（ジブロモメチル）ニコチネート（１１ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４７ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ）の溶液に、ホスホン酸ジエチル（１．５７ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１２０ｍＬ／分で０～５０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（７．４ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ、収率８４．４６％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９．７

【0319】

ステップ４：メチル３－ブロモ－５－ヒドロキシ－８Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ニコチネート（９．９ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシ酢酸メチル（５．７７ｇ、６４．０９ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（２．５６ｇ、６４．０９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（７．６ｇ、粗製）を白色の固体として得た。

【0320】

ステップ５：３－ブロモ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５（８Ｈ）－オン
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－ヒドロキシ－８Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（７．６ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１５２．００ｍＬ）を加えた。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液でＰＨ＝８に調整し、生成物をＥＡ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、６０ｍＬ／分で０～６０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（３．３ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、収率５４．４７％）を黄色の固体として得た。

【0321】

ステップ６：３－ブロモ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３－ブロモ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５（８Ｈ）－オン（３．３ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ_３（１．７８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１４．４７ｍＬ）を、Ｎ_２下で、－５０℃で加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、生成物をＥＡ（８０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、８０ｍＬ／分で０～６０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（２．９ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、収率８２．１０％）を白色の固体として得た。

【0322】

ステップ７：３－ブロモ－５－フルオロ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール（２．９ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．１１ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０～６０％のＥＡ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（２．４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、収率８２．０９％）を黄色の油として得た。

【0323】

ステップ８：５－フルオロ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン（２．４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（５９７．１４ｍｇ、９７５．３１ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２１８．９７ｍｇ、９７５．３１ｕｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（３５１．５０ｍｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、３５１．５０ｕＬ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．０２ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物をＣＯ雰囲気下（１５Ｐｓｉ）、１００℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（６０ｍＬ＊２）で抽出した。ＥＡ層を、破棄した。水相をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によってＰＨ＝５に調整し、ＥＡ（６０ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、収率７４．５７％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１２．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１４．２９－１２．７５（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），４．９３－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0324】

ステップ９：（Ｒ）－５－フルオロ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸及び（Ｓ）－５－フルオロ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸
５－フルオロ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（１．６ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊）３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、４分；１５０分）及びＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、３．８分；８０分分）によって分離した。生成物画分を真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によってＰＨ＝５に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ＊６）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体５０（６１０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率３７．９６％）を白色の固体として得、中間体５１（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率６２．２１％）を白色の固体として得た。立体化学を、任意に割り当てられた。

【0325】

（Ｒ）－５－フルオロ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１２．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１４．２０－１２．７１（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＩＧ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；Ｒｔ＝１．２５１分、ｅｅ％＝１００％．

【0326】

（Ｓ）－５－フルオロ－５－メチル－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１２．０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１３．９７－１３．０３（ｍ，１Ｈ），９．０４－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．３８（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＩＧ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；Ｒｔ＝１．５９７分、ｅｅ％＝１００％．

【0327】

中間体５９及び６０：（Ｒ）－４－シアノ－８－フルオロ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸及び（Ｓ）－４－シアノ－８－フルオロ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸

【化71】

ステップ１：メチル５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチル３－アミノ－５－ブロモ－２－メチル－ベンゾエート（５０ｇ、２０４．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ニトロソニウムテトラフルオロボレート（３１．１１ｇ、２６６．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ｏ－キシレン（８６９．９０ｇ、８．１９ｍｏｌ、９９０．７８ｍＬ）を加え、混合物を１３０℃までゆっくりと加熱した後、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１～１０／１）によって精製して、表題化合物（４９ｇ、１９８．３３ｍｍｏｌ、収率９６．８２％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0328】

ステップ２：５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル安息香酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（１０ｇ、４０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（５．１０ｇ、１２１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝４に調整した。次いで、混合物をＥＡ（３０．０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（８．５ｇ、３６．４８ｍｍｏｌ、収率９０．１２％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１３．５４－１３．４９（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0329】

ステップ３：５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル安息香酸（１４．７ｇ、６３．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４６．１１ｍｇ、６３０．８１ｕｍｏｌ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）_２（２４．０２ｇ、１８９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ－メトキシメタンアミン（９．２３ｇ、９４．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（３２．６１ｇ、２５２．３２ｍｍｏｌ、４３．９５ｍＬ）の混合物に加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～８：１）によって精製して、表題化合物（１１．５ｇ、４１．６５ｍｍｏｌ、収率６６．０３％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0330】

ステップ４：１－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（１１ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１９．９２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（８０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１）によって精製して、表題化合物（９．１ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ、収率９８．８５％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0331】

ステップ５：２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）プロパンニトリル
ＤＭＥ（５００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５．９５ｇ、３４６．２３ｍｍｏｌ）中の１－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）エタン－１－オン（１０ｇ、４３．２８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１２．６７ｇ、６４．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１０．６８ｇ、９５．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（７．７ｇ、３１．８１ｍｍｏｌ、収率７３．４９％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0332】

ステップ６：２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）プロパンニトリル（７．７ｇ、３１．８１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２６７．２０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、パラホルムアルデヒド（１．１５ｇ、３８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ；ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（８．０ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ、収率９２．４３％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．５８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．８４－５．８１ ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0333】

ステップ７：２－（５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（８ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（１０．９９ｇ、６１．７４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．４５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１－３：１）によって精製して、表題化合物（８．５ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ、収率８２．３７％）を無色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．７４－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７－４．８６（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0334】

ステップ８：６－ブロモ－８－フルオロ－４－メチルイソクロマン－４－カルボニトリル
ＤＭＦ（３２０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（６．３ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（７．４４ｇ、５３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ；ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、収率５１．５７％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0335】

ステップ９：（Ｒ）－４－シアノ－８－フルオロ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸及び（Ｓ）－４－シアノ－８－フルオロ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロ－４－メチルイソクロマン－４－カルボニトリル（２．１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６１ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１７４．５５ｍｇ、７７７．５０ｕｍｏｌ）、及び１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（９５２．０６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で４時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０．０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機物を廃棄し、水性物をＨＣｌ使用液（１Ｍ）でＰＨ＝５に調整し、生成物をＥＡ（５０．０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００．０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、ラセミ４－シアノ－８－フルオロ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸を得た。ラセミ体を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、３．１分；６００分）によって分離した。ピーク１（Ｒｔ＝１．１２０分）の溶離液を真空下で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、次いで混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５７０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率２９．５８％）を黄色の固体として得た。ピーク２（Ｒｔ＝１．２５８分）の溶離液を真空下で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、次いで混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。この生成物を、ＳＦＣ分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、３．２分；７３分）によってさらに精製して、表題化合物（５９０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率３１．８４％）を黄色の固体として得た。立体化学を、任意に割り当てられた。

【0336】

（Ｒ）－４－シアノ－８－フルオロ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１３．８４－１３．８５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＩＣ－３－ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ、Ｒｔ＝１．１２０分、ｅｅ％＝９５．９９％。

【0337】

（Ｓ）－４－シアノ－８－フルオロ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１３．５８－１３．５０（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＩＣ－３－ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ、Ｒｔ＝１．１５９分、ｅｅ％＝９９．１３％。

【0338】

中間体６１：３－ブロモ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５（８Ｈ）－オン－６，６－ｄ_２

【化72】

ステップ１：３－ブロモ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５（８Ｈ）－オン－６，６－ｄ_２
ＴＨＦ（２５０．００ｍＬ）中の３－ブロモ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５（８Ｈ）－オン（３．００ｇ、１３．１５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨＤＭＳ（５２ｍＬ、１Ｍ、５２．６２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を、窒素下で、０℃を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、Ｄ_２Ｏ（１００．００ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で１６時間撹拌し続けた。水層をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、表題化合物（１．１ｇ、３６．３５％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３０．

【0339】

中間体６２：３－クロロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５（８Ｈ）－オン－８，８－ｄ_２

【化73】

ステップ１：（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メタン－ｄ_２－オール
ＣＤ_３ＯＤ（１０．００ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、３．９９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＤ_４（６７０．７１ｍｇ、１５．９６９ｍｍｏｌ、４．００当量）を、Ｎ_２雰囲気下で、０℃で加えた。得られた混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６４４ｍｇ、７１．８６％）を淡い黄色の固体として得た。
（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４．

【0340】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ_２）アセテート
トルエン（３０．００ｍＬ）中の（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メタン－ｄ_２－オール（５．１０ｇ、２２．７１９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（８．８６ｇ、４５．４３８ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｂｕ_４ＮＨＳＯ_４（０．７７ｇ、２．２７２ｍｍｏｌ、０．１０当量）及び１０Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．５ｇ、粗製）を淡い黄色の油として得た。
（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３８．

【0341】

ステップ３：２－（（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ_２）酢酸
ＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ_２）アセテート（６．５０ｇ、１９．１９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（６．４ｇ、粗製）を白色の固体として得た。
（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８２．

【0342】

ステップ４：２－（（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ_２）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド
ＤＭＦ（６０．００ｍＬ）中の２－（（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ_２）酢酸（６．４０ｇ、２２．６５４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（１．６６ｇ、２７．１８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０．３４ｇ、２７．１８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（８．７８ｇ、６７．９６２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４．４５ｇ、６０．３３％）を淡い黄色の油として得た。
（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２５．

【0343】

ステップ５：３－クロロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－５（８Ｈ）－オン－８，８－ｄ_２
ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中の２－（（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ_２）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（３ｇ、９．２１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｎＢｕＬｉ（４．４２ｍＬ、１１．０５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、窒素雰囲気下で、－７８℃で加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、－７８℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、２２．２２％）を淡い黄色の油として得た。
（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８７．

【0344】

中間体６３：エチル２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボキシレート

【化74】

ステップ１．２－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２，４－ジカルボキシレート
２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボン酸（０．２ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２．６ｍＬ）中に溶解した。触媒硫酸（０．２６ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、過剰の溶媒を真空下で除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１４ｇ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋＝１８４．２．

【0345】

ステップ２．エチル２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボキシレート
２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２，４－ジカルボキシレート（０．０６５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をＤＣＭ中に溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．０４ｇ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．２．

【0346】

中間体６４：２－クロロ－８－フルオロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル

【化75】

ステップ１：２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードピリジン－４－アミン
エタノール（１５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－アミン（６．００ｇ、４０．９４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡｇ_２ＳＯ_４（１２．７７ｇ、４０．９５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｉ_２（１０．３９ｇ、４０．９４２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を５５℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（８．８ｇ、７８．８９％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７３．

【0347】

ステップ２：エチル（Ｅ）－３－（４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）アクリレート
ＤＭＥ（９０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（６．００ｇ、２２．０２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル（２Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロプ－２－エノエート（６．４７ｇ、２８．６２９ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．５４ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．６７ｇ、４４．０４５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５．０ｇ、９２．８０％）を淡い黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４５．

【0348】

ステップ３：７－クロロ－８－フルオロ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
エタノール（６０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（４－アミノ－６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）アクリレート（５．００ｇ、２０．４３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＳＭｅ（１７．８８ｇ、５１．０９３ｍｍｏｌ、２．５当量、Ｈ_２Ｏ中の２０％）の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．２３ｇ、５４．９５％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９９．

【0349】

ステップ４：８－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７－クロロ－８－フルオロ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１．００ｇ、５．０３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎ（ＣＮ）_２（１．１８ｇ、１０．０７２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．９２ｇ、１．００７ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＸＰｈｏｓ（０．９６ｇ、２．０１４ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５６１ｍｇ、５８．９０％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９０．

【0350】

ステップ５：２－クロロ－８－フルオロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル
トルエン（１ｍＬ）中のトリクロロイソシアヌル酸（５６８．０１ｍｇ、２．４４４ｍｍｏｌ、０．６７当量）及びＰＰｈ_３（１９１３．５９ｍｇ、７．２９６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。上記の混合物に、８－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（６９０．００ｍｇ、３．６４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃でさらに４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３４６ｍｇ、４５．６９％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０８．

【0351】

中間体６５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－ブロモイソキノリン－３－イル）メチル）カルバメート

【化76】

ステップ１：６－ブロモ－３－メチルイソキノリン
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（４－ブロモフェニル）メタンアミン（３０ｇ、１６１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ジメトキシプロパン－２－オン（２０．９５ｇ、１７７．３７ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（６０．００ｇ、４９８．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１２．１６ｇ、１９３．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で５時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油を得た。クロロスルホン酸（１５７．５０ｇ、１．３５ｍｏｌ）を－１０℃に冷却し、上記の粗生成物を、Ｎ_２下で、３時間滴加した。反応混合物を１２０℃に１０分間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、氷水（２Ｌ）に注いだ。溶液を２Ｍ ＮａＯＨで中和し、ＥＡ（１０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（８．５ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ、収率２３．７４％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．０６（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0352】

ステップ２：６－ブロモ－３－（ブロモメチル）イソキノリン
トリフルオロメチルベンゼン（２００ｍＬ）中の６－ブロモ－３－メチルイソキノリン（８．３ｇ、３７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７．９７ｇ、４４．７７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（９１９．６４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝４０：１～２０：１）によって精製して、表題化合物（３ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、収率２４．６８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝３０１．９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0353】

ステップ３：２－（（６－ブロモイソキノリン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（６５ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（ブロモメチル）イソキノリン（３ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）及び（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（２．０３ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３．６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、収率９８．３６％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0354】

ステップ４：（６－ブロモイソキノリン－３－イル）メタンアミン
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の２－（（６－ブロモイソキノリン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（１．７２ｇ、３４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（２．３２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．２５－９．２３（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0355】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－ブロモイソキノリン－３－イル）メチル）カルバメート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（６－ブロモイソキノリン－３－イル）メタンアミン（２．３２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１．６４ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（２．５６ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～２：１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、収率６３．８７％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝３３９．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0356】

中間体６６：２－（（６－ブロモシンノリン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン

【化77】

ステップ１：ジエチルヒドラジニルホスホネート
ヒドラジン水和物（２１．３２ｇ、３６２．０５ｍｍｏｌ、２０．７０ｍＬ）を、ＣＣｌ_４（１８０ｍＬ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）、無水Ｋ_２ＣＯ_３（７５．０６ｇ、５４３．０８ｍｍｏｌ）、及びベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（８２４．６６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で効率的に撹拌しながら滴加した。２５℃で１５分間撹拌し続け、次いでＤＣＭ（６０ｍＬ）中のホスホン酸ジエチル（５０ｇ、３６２．０５ｍｍｏｌ、４６．７３ｍＬ）の溶液を、時々外部冷却しながら２５℃で加えた。添加が完了した後、２５℃で４時間撹拌し続けた。次いで、炭酸カリウムを濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５６ｇ、３３３．０７ｍｍｏｌ、収率９２．００％）を淡い黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。

【0357】

ステップ２：ジエチル（Ｚ）－（２－（１－（３－ブロモフェニル）プロパン－２－イリデン）ヒドラジニル）ホスホネート
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）プロパン－２－オン（２０．９ｇ、９８．０９ｍｍｏｌ）、ジエチルヒドラジニルホスホネート（１７．３２ｇ、１０２．９９ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（０．６ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、黄色の油を得た。油を水（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加えて、ｐＨを９に調整した。生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、褐色の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製して、表題化合物（２６．６５ｇ、６６．０４ｍｍｏｌ、収率６７．３３％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６２．９／３６４．９

【0358】

ステップ３：（６－ブロモシンノリン－３－イル）メチルアセテート
トルエン（９２ｍＬ）中のジエチル（Ｚ）－（２－（１－（３－ブロモフェニル）プロパン－２－イリデン）ヒドラジニル）ホスホネート（３．６５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２．Ｈ_２Ｏ（２．０１ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ）を、２５℃で加えた。混合物を、Ｏ_２（１５ｐｓｉ）下で、１３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＥＡ＝１／０～０／１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率１７．７０％）を褐色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0359】

ステップ４：（６－ブロモシンノリン－３－イル）メタノール
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ＝２／２／１（１０ｍＬ）中の（６－ブロモシンノリン－３－イル）メチルアセテート（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１３．４４ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で粉砕し、黄色の固体を濾過によって収集して、表題化合物（５８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率６８．２０％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３８．８／２４０．８．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３－８．０１（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0360】

ステップ５：２－（（６－ブロモシンノリン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（６－ブロモシンノリン－３－イル）メタノール（５８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、イソインドリン－１，３－ジオン（３９２．６５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（９５４．５１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＥＡＤ（６３３．７９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、６６１．５８ｕＬ）の溶液を０℃で加えた。混合物を、Ｎ_２下で、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト色の固体を濾過によって収集して、表題化合物（５５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率６１．５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６９．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３９－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８９（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0361】

中間体６７：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－ブロモ－１，７－ナフチリジン－６－イル）メチル）カルバメート

【化78】

ステップ１：５－ブロモ－３－ヨードピコリン酸
１０％Ｈ_２ＳＯ_４（３０ｍＬ）中の３－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－２－カルボン酸（４ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ_２（１．９１ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＫＩ（９．１８ｇ、５５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで８０℃に１時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、氷水（８０ｍＬ）にゆっくり注いだ。得られた黄色の固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（４．５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、収率７４．４６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝３２７．８．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0362】

ステップ２：５－ブロモ－３－ヨード－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヨードピコリン酸（２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．４８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．９４ｇ、３０．５０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（７１３．９５ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率９７．２３％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^８１ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝３７２．８．

【0363】

ステップ３：５－ブロモ－３－ヨードピコリンアルデヒド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヨード－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、５．３９ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、－７０℃で滴加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、表題化合物（０．６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７１．３６％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝３１１．８．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．９８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0364】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－ブロモ－２－ホルミルピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）カルバメート
ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヨードピコリンアルデヒド（１５０ｍｇ、４８０．９２ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－プロプ－２－イニルカルバメート（７４．６４ｍｇ、４８０．９２ｕｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４８６．６４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、６６９．３９ｕＬ）、ＣｕＩ（９．１６ ｍｇ、４８．０９ｕｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３３．７６ｍｇ、４８．０９ｕｍｏｌ）を脱気し、Ｎ_２でパージした後、Ｎ_２下で、２０℃で２時間撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（０．２ｇ、粗製）を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝３３９．０．

【0365】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－ブロモ－１，７－ナフチリジン－６－イル）メチル）カルバメート
ｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－ブロモ－２－ホルミルピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）カルバメート（０．２ｇ、５８９．６５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（６８．１８ｍｇ、８８４．４８ｕｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（３０．３０ｍｇ、１１７．９３ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、３１５．４９μｍｏｌ、収率５３．５１％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝３３８．１．

【0366】

中間体６８：２－（（２－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン

【化79】

ステップ１：６－メチルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－チオン
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリジン－４－アミン（７．５０ｇ、４０．０９８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びカリウムエチルキサンテート（２５．７１ｇ、１６０．３９３ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、１３０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でスラリー化し、２５℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、４７．８９％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８３．

【0367】

ステップ２：２－クロロ－６－メチルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
塩化スルホニル（２０．００ｍＬ）中の６－メチルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２（１Ｈ）－チオン（２．１０ｇ、１１．５２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）に注いだ。水性混合物を、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ９に塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．７２６ｇ、３４．１３％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８５．

【0368】

ステップ３：６－（ブロモメチル）－２－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン及び２－クロロ－６－（ジブロモメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
ＣＣｌ_４（３０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（１．８３ｇ、９．９１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＢＳ（１．７６ｇ、９．９１１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＡＩＢＮ（０．１６ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（１．５７ｇ、６０．１１％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６５．

【0369】

ステップ４：６－（ブロモメチル）－２－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－２－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン及び２－クロロ－６－（ジブロモメチル）チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（１．８７ｇ、５．４６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びホスホン酸ジエチル（４．５３ｇ、３２．７６６ｍｍｏｌ、６当量）の混合物の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４．２３ｇ、３２．７６６ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．４２ｇ、９８．６７％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６５．

【0370】

ステップ５：２－（（２－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－（ブロモメチル）－２－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（１００．００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びカリウムフタルイミド（８４．３４ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを水（５ｍＬ×２）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、表題化合物（１１４ｍｇ、９１．１１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０．

【0371】

中間体６９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－クロロピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）メチル）カルバメート

【化80】

ステップ１：エチル（Ｅ）－３－（４－アミノ－６－クロロピリダジン－３－イル）アクリレート
ＤＭＥ（２７０．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（９０．００ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン－４－アミン（２４．００ｇ、１４６．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル（２Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）－２－イル）プロプ－２－エノエート（３９．７０ｇ、１７５．６２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６．９１ｇ、１４．６３５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（３１．０２ｇ、２９２．７０１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃであるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，６－ジクロロピリダジン－４－アミン及び表題化合物（１５ｇ、粗製）の混合物を黄色の固体として得た。混合物をＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）から再結晶して、表題化合物（１０ｇ、３０．０２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２８．

【0372】

ステップ２：３－クロロピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－６－オール
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（４－アミノ－６－クロロピリダジン－３－イル）アクリレート（１１．８０ｇ、５１．８３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＳＭｅ（９．０８ｇ、１２９．５４８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて、表題化合物（６．３ｇ、６３．５９％）を灰色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８２．

【0373】

ステップ３：６－ヒドロキシピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－クロロピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－６－オール（３５００．００ｍｇ、１９．２７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（４５２７．５３ｍｇ、３８．５５１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５３０．１５ｍｇ、３．８５５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＸＰｈｏｓ（３６７５．５３ｍｇ、７．７１０ｍｍｏｌ、０．４０当量）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（９００ｍｇ、３１．６４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７３．

【0374】

ステップ４：６－クロロピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－３－カルボニトリル
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のＰＰｈ_３（３０４７．２３ｍｇ、１１．６１８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（９０４．５１ｍｇ、３．８９２ｍｍｏｌ、０．６７当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２３時間撹拌した。上記の混合物に、６－ヒドロキシピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１０００．００ｍｇ、５．８０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を１０８℃でさらに４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離勾配がＥｔＯＡｃ中０～１００％のＰＥであるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５８１ｍｇ、５２．４８％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９１．

【0375】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－クロロピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（６－クロロ－１，２－ジヒドロピリド［３，２－ｃ］ピリダジン）－３－イル）メチル）カルバメート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６－クロロピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３００．００ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４（１．９ｍＬ、４．７２２ｍｍｏｌ、３．００当量）の２．５Ｍ溶液を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１０ｍＬ）を添加することによって０℃でクエンチした。上記の混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１０３０．６０ｍｇ、４．７２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物の混合物（２３１ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．

【0376】

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－クロロピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）メチル）カルバメート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（６－クロロピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（６－クロロ－１，２－ジヒドロピリド［３，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）メチル）カルバメート（２３１ｍｇ、粗）の撹拌溶液に、ＤＤＱ（７１４．６４ｍｇ、３．１４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１１２ｍｇ、２４．１４％）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．

【0377】

中間体７０：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート

【化81】

ステップ１：２－ベンジル－７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２，６－ナフチリジン－２－イウムブロミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート（３．６ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（３．５６ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中で粉砕して、表題化合物（４．５ｇ、粗製）を灰色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］^＋＝３５０．３．

【0378】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－ベンジル－５－メチル－５，６－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート
２－ベンジル－７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２，６－ナフチリジン－２－イウムブロミド（２．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、９．３０ｍＬ）の溶液に、Ｎ_２下で、０℃で少しずつ加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６．３．

【0379】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－ベンジル－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びリン酸緩衝液ｐＨ７．０（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（６－ベンジル－５－メチル－５，６－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート（２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（８２８．０９ｍｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を、０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって精製して、表題化合物（１．３ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６８．２．

【0380】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（６－ベンジル－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（６６６．６７ｍｇ、６３４．９２μｍｏｌ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物を、Ｈ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、４０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（０．３５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７８．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，９Ｈ），１．３２－１．２９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0381】

中間体７１：２－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩

【化82】

ステップ１：ベンジル３－オキソ－３，５，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｇ、１０７．１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、及びグリオキシル酸一水和物（１０ｇ、１３５．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。次いで、Ｎ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（５．６７ｇ、９６．１９ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ）を、混合物に９０℃で滴加した後、９０℃でさらに０．５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、２５℃に冷却し、濾過した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１０ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ、収率３２．７０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８６．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４８－７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，２Ｈ）．

【0382】

ステップ２：ベンジル３－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート
ＰＯＣｌ_３（３８．６１ｇ、２５１．８１ｍｍｏｌ、２３．４０ｍＬ）中のベンジル３－オキソ－３，５，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－６（２Ｈ）－カルボキシレート（９ｇ、３１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（６５．４３ｍｇ、６４６．６１ｕｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０００ｍＬ、２５℃）に注ぎ、５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を混合物に加えて、ｐＨ＝７に調整した。水相をＥＡ（１０００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、表題化合物（７．７ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ、収率８０．３６％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０４．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．７５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２３－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，２Ｈ）．

【0383】

ステップ３：６－ベンジル３－メチル７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－３，６（５Ｈ）－ジカルボキシレート
ＤＭＳＯ（２２５ｍＬ）中のベンジル３－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（７．５ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２７７．１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．１２ｇ、３７．０４ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（１．５１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１１．８８ｇ、３７０．６９ｍｍｏｌ、１５．００ｍＬ）を、Ｎ_２下で、２５℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）下で、１００℃で１．５時間撹拌した。合わせた混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）によって精製して、表題化合物（３．３ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、収率４０．１６％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２１－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１７－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，２Ｈ）．

【0384】

ステップ４：６－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－３，６（５Ｈ）－ジカルボキシレート
ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の６－ベンジル３－メチル７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－３，６（５Ｈ）－ジカルボキシレート（３．２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．２０ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ、３．３７ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、純度１０％）をＮ_２下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（２．９ｇ、粗製）を淡い黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．４２（ｍ，９Ｈ）．

【0385】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）／ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の６－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－３，６（５Ｈ）－ジカルボキシレート（２．８ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ_２（４．２４ｇ、３８．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ_４（７２２．２９ｍｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相カラム（ＦＡ）によって精製した。溶離液を濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、収率５１．３３％）を淡い黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６６．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４９（ｍ，９Ｈ）．

【0386】

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１．１５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．７１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、及びイソインドリン－１，３－ジオン（７０１．５３ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（１．１３ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）を、Ｎ_２下で、０℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。合わせた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率７０．１９％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．８５－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，９Ｈ）．

【0387】

ステップ７：２－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を、Ｎ_２下で、２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（３６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率４５．１９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．１１－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８１（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，２Ｈ）．

【0388】

中間体７２：２－ブロモ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピリジン

【化83】

ステップ１：２－ブロモ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビニル）ピリジン
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノン（５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１５．０７ｇ、９９．９８ｍｍｏｌ、１２．２５ｍＬ）、及びＮａＩ（１４．９９ｇ、９９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１１．３８ｇ、１１２．４８ｍｍｏｌ、１５．６６ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（７．５ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ、収率９５．１６％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［８１ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝３１６．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５３（ｓ，２Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0389】

ステップ２：２－ブロモ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）ピリジン
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（１Ｍ、３８．１８ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のクロロ（ヨード）メタン（１３．４７ｇ、７６．３６ｍｍｏｌ、５．５４ｍＬ）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ビニル）ピリジン（４ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率１６．７５％）を無色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝３２８．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0390】

中間体７３：６－フェニル－２，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル

【化84】

ステップ１：２，７－ナフチリジン－１，３，６，８－テトラオール
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のプロパンジニトリル（５．３９ｇ、８１．６０ｍｍｏｌ、５．１３ｍＬ）の溶液に、ジエチル３－オキソペンタンジオエート（１５ｇ、７４．１８ｍｍｏｌ、１３．５１ｍＬ）及びエチルアミン（１６７．２１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、２４２．６８ｕＬ）を加えた。混合物を３０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ_２ＳＯ_４（７０％、２０ｍＬ）に加え、１００℃で１０分間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、氷水（１８０ｍＬ）にゆっくりと注ぐことによってクエンチし、黄色の固体を生成した。固体を収集し、乾燥させて、表題化合物（１４ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ、収率９７．２１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．０．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３８（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0391】

ステップ２：１，３，６，８－テトラクロロ－２，７－ナフチリジン
２，７－ナフチリジン－１，３，６，８－テトラオール（５ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（４９．５０ｇ、３２２．８３ｍｍｏｌ、３０．００ｍＬ）の混合物を、１６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、収率２３．１９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．９．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．５８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0392】

ステップ３：３，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，３，６，８－テトラクロロ－２，７－ナフチリジン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１．１７ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２７３．１０ｍｇ、３７３．２４ｕｍｏｌ）、及びＴＭＥＤＡ（１．０８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、表題化合物（０．６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率７５．９２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．０．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．３０－９．２０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0393】

ステップ４：３－クロロ－６－フェニル－２，７－ナフチリジン
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（１５０ｍｇ、７５３．６３ｕｍｏｌ）、トリフェニルビスマス（１０９．５０ｍｇ、２４８．７０ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９８２．１９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８７．０９ｍｇ、７５．３６ｕｍｏｌ）を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、９０℃で４時間撹拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、６６４．７６ｕｍｏｌ、収率８８．２１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．１．

【0394】

ステップ５：６－フェニル－２，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル
ＤＭＡ（３ｍＬ）中の３－クロロ－６－フェニル－２，７－ナフチリジン（５０ｍｇ、２０７．７４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．２０ｍｇ、２０．７７ｕｍｏｌ）、Ｚｎ（２．７２ｍｇ、４１．５５ｕｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）_２（４８．７９ｍｇ、４１５．４８ｕｍｏｌ、２６．３７ｕＬ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、１４８．３２ｕｍｏｌ、収率７１．４０％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．１．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．６１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１７（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0395】

実施例２．メチル（Ｒ）－３－（（２－（（４－シアノ－４－メチルクロマン－６－カルボキサミド）メチル）ピリジン－４－イル）エチニル）ベンゾエート

【化85】

ステップ１．メチル３－［２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－ピリジル］エチニル］ベンゾエート
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７３．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びメチル３－エチニルベンゾエート（６６９ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモ－２－ピリジル）メチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過した液体を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。溶離液を濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１．

【0396】

ステップ２．メチル３－［２－［２－（アミノメチル）－４－ピリジル］エチニル］ベンゾエート
ＴＦＡ（０．２４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル３－［２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－ピリジル］エチニル］ベンゾエート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を廃棄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝１０に調整し、ＤＣＭ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１．

【0397】

ステップ３．メチル３－［２－［２－［［［（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－クロマン－６－カルボニル］アミノ］メチル］－４－ピリジル］エチニル］ベンゾエート
ＨＯＢｔ（３０．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のメチル３－［２－［２－（アミノメチル）－４－ピリジル］エチニル］ベンゾエート（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－クロマン－６－カルボン酸（３５．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、７分）によって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、表題化合物（２３．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１５－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．６０－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0398】

表４の以下の実施例は、実施例２の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表6-1】

【表6-2】

【0399】

実施例３．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－（２－フェニル－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド

【化86】

ステップ１．（４Ｒ）－Ｎ－［（４－ブロモ－２－ピリジル）メチル］－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボキサミド
ＥＤＣＩ（１．５４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．６６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）、及び（４－ブロモ－２－ピリジル）メタンアミン（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸（１．２８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１０）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［８１ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝３８８．０．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0400】

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル７－［２－［［［（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボニル］アミノ］メチル］－４－ピリジル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸
［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（４１．１ｍｇ、５１．８μｍｏｌ）及びｔＢｕＯＮａ（１４９．３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の（４Ｒ）－Ｎ－［（４－ブロモ－２－ピリジル）メチル］－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２．

【0401】

ステップ３．（４Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－［［４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－イソクロマン－６－カルボキサミド
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［２－［［［（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボニル］アミノ］メチル］－４－ピリジル］－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を、ＰＥ（２ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１ｍＬ）の混合物で粉砕した。残渣を濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物（７０ｍｇ、ＴＦＡ）を黄色の油として得、これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２．

【0402】

ステップ４．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－（２－フェニル－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－［［４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－イソクロマン－６－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）、ブロモベンゼン（５７．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３９μＬ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（９．７ｍｇ、１２μｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（５８．８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～６６％、１０分）によって精製し、画分を凍結乾燥させて、表題化合物（３．６２ｍｇ、７．１３μｍｏｌ、収率５．８３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１７－９．０７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．３９（ｍ，４Ｈ），４．９２－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0403】

表５の以下の実施例は、実施例３の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表7】

【0404】

実施例４．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－（１－フェニルアゼチジン－３－イル）－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド

【化87】

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－シアノ－４－ピリジル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（８０ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－２－カルボニトリル（４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（７．４３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ジクロロニッケル；１，２－ジメトキシエタン（４８０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ピリジン－２－カルボキサミジン塩酸塩（３４４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．６４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２．８６ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（２４９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１６２μＬ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥＡ＝１／０～０／１）によって精製した。溶離液を濃縮して、表題化合物（３．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0405】

ステップ２．４－（アゼチジン－３－イル）ピリジン－２－カルボニトリル
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－シアノ－４－ピリジル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物（１．６ｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．０．

【0406】

ステップ３．４－（１－フェニルアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－カルボニトリル
ピリジン（１６ｍＬ）中のフェニルボロン酸（３．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）及び４－（アゼチジン－３－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（１．６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１．７１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子篩（１．６ｇ）を加えた。混合物を、酸素雰囲気下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。溶離液を濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0407】

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（１－フェニルアゼチジン－３－イル）－２－ピリジル］メチル］カルバメート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４－（１－フェニルアゼチジン－３－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ_２・６Ｈ２Ｏ（２５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１６１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｂｏｃ_２Ｏ（１．３９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）を混合物に加えた。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製した。溶離液を濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．３．

【0408】

ステップ５．［４－（１－フェニルアゼチジン－３－イル）－２－ピリジル］メタンアミン
ＴＦＡ（１６８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１０９μＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（１－フェニルアゼチジン－３－イル）－２－ピリジル］メチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮ_２気流によって乾燥させた。粗生成物を、ＰＥ／ＭＴＢＥ＝１：１（３ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．０．

【0409】

ステップ６．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－（１－フェニルアゼチジン－３－イル）－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド
ＨＯＢｔ（１７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３２．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４４μＬ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の［４－（１－フェニルアゼチジン－３－イル）－２－ピリジル］メタンアミン（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（２０．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１０分）によって精製して、表題化合物（１２．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を黄色の粘性物質として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．３．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７５－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．５０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0410】

表６の以下の実施例は、実施例４の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表8】

【0411】

実施例５．（Ｒ，Ｅ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（１，２－ジフルオロ－２－フェニルビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化88】

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［（Ｅ）－１，２－ジフルオロ－２－フェニル－ビニル］－２－ピリジル］メチル］カルバメート
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（２９２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｚ）－（２－クロロ－１，２－ジフルオロビニル）ベンゼン（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン－４－イル）ボロン酸（１７３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２下で、２５℃で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥＡ＝３／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．２．

【0412】

ステップ２．［４－［（Ｅ）－１，２－ジフルオロ－２－フェニル－ビニル］－２－ピリジル］メタンアミン
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．２２ｍＬ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［（Ｅ）－１，２－ジフルオロ－２－フェニル－ビニル］－２－ピリジル］メチル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．２．

【0413】

ステップ３．（４Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－［［４－［（Ｅ）－１，２－ジフルオロ－２－フェニル－ビニル］－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－イソクロマン－カルボキサミド
ＨＯＢｔ（２８．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［４－［（Ｅ）－１，２－ジフルオロ－２－フェニル－ビニル］－２－ピリジル］メタンアミン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸（３６．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離液を凍結乾燥させて、表題化合物（２２．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、ＦＡ塩）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．６８－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２０－３．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0414】

表７の以下の実施例は、実施例５の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表9】

【0415】

実施例６．（４Ｒ）－Ｎ－［（４－ベンジルオキシ－２－ピリジル）メチル］－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボキサミド

【化89】

ステップ１．４－ベンジルオキシピリジン－２－カルボニトリル
ｔ－ＢｕＯＫ（２．４３ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロピリジン－２－カルボニトリル（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びフェニルメタノール（０．９０ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（７ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥＡ＝１０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0416】

ステップ２．（４－ベンジルオキシ－２－ピリジル）メタンアミン
ＢＨ_３ ^．ＴＨＦ（１Ｍ、４．７６ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－ベンジルオキシピリジン－２－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を２５℃に温め、４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、次いで２５℃に冷却した。ｐＨ＝１２が達成されるまで、２Ｎ ＮａＯＨを加えた。次いで、反応混合物をＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４８－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0417】

ステップ３．（４Ｒ）－Ｎ－［（４－ベンジルオキシ－２－ピリジル）メチル］－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４－ベンジルオキシ－２－ピリジル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸（１０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、９分）によって精製して、表題化合物（５１．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ＦＡ塩）を黄色の粘性物質として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２１－９．１８（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９５－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0418】

表８の以下の実施例は、実施例６の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表10】

【0419】

実施例７．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピル］－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド

【化90】

ステップ１．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピル］－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド
ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）（３３．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）中の（４Ｒ）－Ｎ－［（４－ブロモ－２－ピリジル）メチル］－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び（２－フェニルシクロプロピル）ボロン酸（８３．９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５２％、１０分）によって精製して、表題化合物の混合物（６０ｍｇ、１３２．２４μｍｏｌ、収率５１．０８％）を褐色の固体として得た。混合物を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４０％～４０％、３．９分；７０分）によって分離し、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。

【0420】

第１の溶出する化合物（１２．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、オフホワイト色の固体）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１８－９．１４（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0421】

第２の溶出する化合物（１１．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、黄色の固体）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２５－９．２１（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，４Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0422】

表９の以下の実施例は、実施例７の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表11】

【0423】

実施例８．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－（２－フェニルエチル）－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド

【化91】

ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［（Ｅ）－スチリル］－２－ピリジル］メチル］カルバメート
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７．８ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、スチレン（３６３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、及びトリス－ｏ－トリルホスファン（２１．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥＡ＝１／０～０／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0424】

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２－フェニルエチル）－２－ピリジル］メチル］カルバメート
Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［（Ｅ）－スチリル］－２－ピリジル］メチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0425】

ステップ３．［４－（２－フェニルエチル）－２－ピリジル］メタンアミン
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２－フェニルエチル）－２－ピリジル］メチル］カルバメート（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．３．

【0426】

ステップ４．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－（２－フェニルエチル）－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（３２．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の［４－（２－フェニルエチル）－２－ピリジル］メタンアミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（３８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥＡ＝１／０～０／１）によって精製して、表題化合物（２３．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0427】

実施例９．メチル３－［（Ｅ）－２－［２－［［［（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボニル］アミノ］メチル］－４－ピリジル］ビニル］ベンゾエート

【化92】

ステップ１．メチル３－［（Ｅ）－２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－ピリジル］ビニル］ベンゾエート
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１５．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリス－ｏ－トリルホスファン（４２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモ－２－ピリジル）メチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びメチル３－ビニルベンゾエート（２２６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝１０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を淡い黄色の油として得た
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0428】

ステップ２．メチル３－［（Ｅ）－２－［２－（アミノメチル）－４－ピリジル］ビニル］ベンゾエート
ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル３－［（Ｅ）－２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－４－ピリジル］ビニル］ベンゾエート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１．

【0429】

ステップ３．メチル３－［（Ｅ）－２－［２－［［［（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボニル］アミノ］メチル］－４－ピリジル］ビニル］ベンゾエート
ＨＯＢｔ（２２．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、及びＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル３－［（Ｅ）－２－［２－（アミノメチル）－４－［ピリジル］ビニル］ベンゾエート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸（２９．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（２５．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を青色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．５２－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２５－３．９０（ｍ，５Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0430】

表１０の以下の実施例は、実施例９の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表12】

【0431】

実施例１０．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－（フェノキシメチル）－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド

【化93】

ステップ１．２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリジン－４－カルボン酸
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６２．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＣＰＰ（１７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）、及びＫ_２ＣＯ_３（５７８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の２ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモ－２－ピリジル）メチル］カルバメート（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をＣＯ（ｇ）で３回パージした。得られた混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を廃棄し、水層を合わせ、ｐＨ＝４が達成されるまで１Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．６３－１３．５６（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．６６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0432】

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（ヒドロキシメチル）－２－ピリジル］メチル］カルバメート
ＢＨ_３ ^．Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、０．１８ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリジン－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を反応混合物に０℃で加えた後、温め、７０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥＡ＝１／０～０／１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0433】

ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（フェノキシメチル）－２－ピリジル］メチル］カルバメート
ＤＩＡＤ（０．０９８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（ヒドロキシメチル）－２－ピリジル］メチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びフェノール（０．０６０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を温め、２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥＡ＝１／０～１／１）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0434】

ステップ４．［４－（フェノキシメチル）－２－ピリジル］メタンアミン
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（フェノキシメチル）－２－ピリジル］メチル］カルバメート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．３。

【0435】

ステップ５．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［４－（フェノキシメチル）－２－ピリジル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３４．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２４．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び［４－（フェノキシメチル）－２－ピリジル］メタンアミン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥＡ＝１／０～０／１）によって精製して、表題化合物（１８．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0436】

実施例１１及び１２：（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（４－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド

【化94】

ステップ１：４－（６－ブロモピリジン－２－イル）モルホリン
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．９４ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ、２．９７ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３．２７ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／酢酸エチル＝５０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、収率７７．９６％）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0437】

ステップ２：４－（３－ヒドロキシ－３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（６－ブロモピリジン－２－イル）モルホリン（１．４１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．３２ｍＬ）を、Ｎ_２下で、－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で０．５時間撹拌し、得られた溶液を、Ｎ_２下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（３－オキソシクロブチル）ピコリノニトリル（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１）によって精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率４３．１４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0438】

ステップ３：Ｏ－（３－（２－シアノピリジン－４－イル）－１－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（５９．４５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、純度６０％）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（３－ヒドロキシ－３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、５９４．５５ｕｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で加えた。混合物を１０℃で０．５時間撹拌し、次いでＣＳ_２（２４２．１９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１９２．２２ｕＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いでＭｅＩ（２１９．４１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、９６．２３ｕＬ）を混合物に０℃で滴加した。得られた混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、５３３．３４ｕｍｏｌ、収率８９．７０％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．１

【0439】

ステップ４：４－（３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリル
トルエン（３ｍＬ）中のＯ－（３－（２－シアノピリジン－４－イル）－１－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート（１２５ｍｇ、２９３．０５ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｂｕ_３ＳｎＨ（２５５．８８ｍｇ、８７９．１４ｕｍｏｌ、２３２．６２ｕＬ）及びＡＩＢＮ（９．６２ｍｇ、５８．６１ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ溶液（５０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、１８７．２７ｕｍｏｌ、収率６３．９１％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．２

【0440】

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥＡ（２ｍＬ）中の４－（３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリル（８０ｍｇ、２４９．７０ｕｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（７５．８０ｍｇ、７４９．０９ｕｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１０８．９９ｍｇ、４９９．４０μｍｏｌ）、及びラネーＮｉ（５０ｍｇ、５８３．６０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で注意深く濾過した。濾液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、１８８．６８ｕｍｏｌ、収率７５．５６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．３．

【0441】

ステップ６：（４－（３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（４－（３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（９０ｍｇ、２１２．００ｕｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（７６ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２５．２

【0442】

ステップ７：（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（４－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（４－（３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（７６ｍｇ、２１０．６０ｕｍｏｌ）、（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸（５４．８９ｍｇ、２５２．７２ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８１．６５ｍｇ、６３１．７９ｕｍｏｌ、１１０．０５ｕＬ）の混合物に、ＥＤＣＩ（６０．５６ｍｇ、３１５．８９ｕｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４２．６８ｍｇ、３１５．８９ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、粗ラセミ生成物（３４ｍｇ）を得た。ラセミ生成物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、４．５分；２５分）によってさらに分離し、ピーク１（Ｒｆ＝０．７４３分）及びピーク２（Ｒｆ＝１．１０２分）を得た。ピーク１（Ｒｆ＝０．７４３分）の画分を真空下で濃縮して、残渣を得、次いで逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド（３．１０ｍｇ、５．９２ｕｍｏｌ、収率２．８１％）をオフホワイト色の固体として得た。ピーク２（Ｒｆ＝１．１０２分）の画分を真空下で濃縮して、残渣を得、次いで逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）によって精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（４－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド（７．５５ｍｇ、１４．４２ｕｍｏｌ、収率６．８５％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0443】

（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２４．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ、Ｒｔ＝０．７４３分、ｅｅ％＝１００％．

【0444】

（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（４－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（６－モルホリノピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２４．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．５３（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，６Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ、Ｒｔ＝１．１００分、ｅｅ％＝１００％．

【0445】

表１１の以下の実施例は、実施例１１及び１２の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表13】

【0446】

実施例１３及び１４：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化95】

ステップ１：４－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－ピリジル）メタノール（３ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．６３ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＳＣｌ（２．８９ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ）を１５℃で加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～５／１）によって精製し、表題化合物（５．４ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^７９ＢｒＭ＋Ｈ］^＋＝３０２．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0447】

ステップ２：１－メトキシ－３－ビニルベンゼン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２５．１９ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（８．５７ｇ、７６．３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、０℃で数回に分けて加えた。混合物を、Ｎ_２下で、０℃で１時間撹拌した。次いで、３－メトキシベンズアルデヒド（８ｇ、５８．７６ｍｍｏｌ、７．１４ｍＬ）を、Ｎ_２下で、０℃で滴加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＰＥ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。母液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ－ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製して、表題化合物（４ｇ、２９．８１ｍｍｏｌ、収率５０．７％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0448】

ステップ３：３－（３－メトキシフェニル）シクロブタン－１－オン
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４．７２ｇ、５２．１７ｍｍｏｌ、８．６１ｍＬ）を、Ｎ_２下で、０℃でＤＭＡ（３．９０ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ、４．１６ｍＬ）及びＤＣＥ（５０ｍＬ）の混合物に滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の１－メトキシ－３－ビニルベンゼン（５ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ、５．１７ｍＬ）及び２，４，６－トリメチルピリジン（６．３２ｇ、５２．１７ｍｍｏｌ、６．８９ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下で、滴加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して、残渣を得、これをＣＣｌ_４（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ－ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、表題化合物（３．２ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、収率４８．７％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0449】

ステップ４：１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブタン－１－オール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（３．２９ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．４５ｍＬ）を－７０℃で滴加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（３－メトキシフェニル）シクロブタン－１－オン（１．６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で滴加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に滴加し、ＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～２／１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0450】

ステップ５：Ｏ－（１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮａＨ（２５０．２３ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ、純度６０％）の混合物に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブタン－１－オール（１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下で、０℃で滴加した。混合物を、Ｎ_２下で、１０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣＳ_２（１．０２ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、８０９．０５ｕＬ）を、混合物に０℃で滴加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（９２３．５３ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、４０５．０６ｕＬ）を、混合物に０℃で滴加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（１．０８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率８８．１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９０．５．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．

【0451】

ステップ６：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン
トルエン（１１ｍＬ）中のＯ－（１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート（１．０８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．９３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ）及びトリエチルボラン（１Ｍ、６．６２ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、１５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物をＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率８５．０％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８４．２．

【0452】

ステップ７：（４－（３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メタノール
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１２．３２ｇ、１０８．０５ｍｍｏｌ、８ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－（３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン（７４０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で７２時間撹拌した。混合物を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３でｐＨを９に調整した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１－ＥＡ）によって精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率９０．５％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７０．０．

【0453】

ステップ８：２－（（４－（３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（４－（３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メタノール（２００ｍｇ、７４２．５６ｕｍｏｌ）、イソインドリン－１，３－ジオン（１６３．８８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ_３（２９２．１５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（２２５．２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２１６．５７ｕＬ）を、Ｎ_２下で、０℃で滴加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、５８２．９６ｕｍｏｌ、収率７８．５％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５０－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２６－６．７０（ｍ，６Ｈ），５．０４－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．１５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0454】

ステップ９：（４－（３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－（（４－（３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２４５ｍｇ、６１４．８８ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（３０７．８１ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、２９８．８４ｕＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６９．２．

【0455】

ステップ１０：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（４－（３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（８０ｍｇ、２９８．１２ｕｍｏｌ）（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボン酸（６４．７６ｍｇ、２９８．１２ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８５．７２ｍｇ、４４７．１７ｕｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６０．４２ｍｇ、４４７．１７ｕｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１１５．５９ｍｇ、８９４．３５ｕｍｏｌ、１５５．７８ｕＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１－ＥＡ）によって精製して、表題化合物（８５ｍｇ、１７５．０４ｕｍｏｌ、収率５８．７％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６８．４．

【0456】

ステップ１１：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（８５ｍｇ、１８１．８０ｕｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、５．０分；３０分）によって分離した。移動相（ピーク１、Ｒｔ＝０．４８７分）を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を逆相カラム（０．１％ＦＡ条件）によって精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（３４．４２ｍｇ、７３．６２ｕｍｏｌ、収率４０．５％、純度１００％）を白色の固体として得た。移動相（ピーク２、Ｒｔ＝０．６７９分）を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を逆相カラム（０．１％ＦＡ条件）によって精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（１４．４６ｍｇ、３０．９３ｕｍｏｌ、収率１７．０１％）を白色の固体として得た。

【0457】

（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ ＯＤ－ｄ４）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿ＡＴ３５．Ｍ、Ｒｔ＝０．４９３分、ｅｅ％＝１００％．

【0458】

（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（１ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６８．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ－ＩＰＡ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－５０－３ｍＬ－３５Ｔ、Ｒｔ＝０．６３９分、ｅｅ％＝１００％．

【0459】

表１２の以下の実施例は、実施例１３及び１４の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表14】

【0460】

実施例１５：（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（４－（６－メチル－５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド

【化96】

ステップ１：（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（４－（６－メチル－５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（４Ｒ）－Ｎ－［（４－ブロモ－２－ピリジル）メチル］－４－シアノ－４－メチル－イソクロマン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、７７．６７ｕｍｏｌ）の混合物に、２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（４３．２２ｍｇ、１５５．３４ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）及びＤＩＥＡ（５０．１９ｍｇ、３８８．３６ｕｍｏｌ、６７．６４ｕＬ）を３０℃で加えた。混合物を１２０℃で４０時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。水相を逆相カラム（０．１％ ＦＡ条件）によって精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物（１０．３３ｍｇ、２０．０４ｕｍｏｌ、収率２５．８％、ＦＡ塩）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７０．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．６５－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－５０－３ｍＬ－３５Ｔ、Ｒｔ＝０．８９３分、ｅｅ％＝１００％．

【0461】

表１３の以下の実施例は、実施例１５の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表15-1】

【表15-2】

【0462】

実施例１６：（４Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（３－フルオロ－３－フェニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化97】

ステップ１：（４Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（３－フルオロ－３－フェニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（３－ヒドロキシ－３－フェニルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（２０ｍｇ、４２．６９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３４．４０ｍｇ、２１３．４３ｕｍｏｌ、２８．２０ｕＬ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ）；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～５８％、８分）によって精製した。生成物画分を真空下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物（３．５５ｍｇ、７．２７ｕｍｏｌ、収率１７．０４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７１．１．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ＝８．１５－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５６－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．５８（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＩＣ－３－ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）－６０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ；Ｒｔ＝１．３８６分、Ｒｔ＝１．８２６分。

【0463】

実施例１７：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（３－シアノベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化98】

ステップ１：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（３－シアノベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、２５８．９１ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６８．７１ｍｇ、５１７．８１ｕｍｏｌ）及び３－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（６８．９４ｍｇ、５１７．８１ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製し、生成物画分を真空下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物（１５．１８ｍｇ、３１．７４ｕｍｏｌ、収率１２．２６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１８－９．１５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ、Ｒｔ＝０．６８０分、ｅｅ値＝１００％．

【0464】

表１４の以下の実施例は、実施例１７の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表16】

【0465】

実施例１８：（Ｒ）－Ｎ－（（４－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化99】

ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（（４－（ベンジルチオ）ピリジン－２－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（２８．９４ｍｇ、２３３．０１ｕｍｏｌ、２７．３０ｕＬ）の溶液に、ＮａＨ（８．７０ｍｇ、２１７．４８ｕｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、７７．６７ｕｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝０／１）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（２３．１９ｍｇ、５３．１６ｕｍｏｌ、収率６８．４５％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．０
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－６０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ；Ｒｔ＝０．５８５分、ｅｅ％＝１００％．

【0466】

実施例１９：（４Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（１－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化100】

ステップ１：２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（４－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（２０ｇ、１０６．３７ｍｍｏｌ）、イソインドリン－１，３－ジオン（２３．４８ｇ、１５９．５６ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ_３（４１．８５ｇ、１５９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（３２．２６ｇ、１５９．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）及びＥＡ（１０００ｍＬ）に注ぎ、溶液を濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥させて、表題化合物（３２ｇ、１００．９０ｍｍｏｌ、収率９４．８６％）を白色の固体として得た。

【0467】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（７００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（９７７．３１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４３．８６ｍｇ、２２０．７２ｕｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（９３７．０６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で、２５℃で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１００）によって精製して、表題化合物（８９０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率９９．４５％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．０．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ＝８．４３－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，２Ｈ），
７．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．５５－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0468】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリジン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（８９０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２２０．３５ｕｍｏｌ、純度１０％）をＨ_２雰囲気下で加え、次いで、混合物を水素（２０Ｐｓｉ）雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（８９０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率９９．５１％）を黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８．０．

【0469】

ステップ４：２－（（４－（ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリジン－４－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５１５．３９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、４６５．３８μｍｏｌ、収率９０．３０％）を黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０８．０．

【0470】

ステップ５：２－（（４－（１－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－（（４－（ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩（１６０ｍｇ、４６５．３８ｕｍｏｌ）及び２－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン（３８７．２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６０１．４５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、８１０．５９ｕＬ）を２５℃で加え、次いで混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４６０．３７ｕｍｏｌ、収率９８．９２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５．０．

【0471】

ステップ６：（４－（１－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタンアミン
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－（（４－（１－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０ｍｇ、１１５．０９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（８．８２ｍｇ、１７２．６４ｕｍｏｌ、８．５６ｕＬ、純度９８％）を２５℃で加え、次いで混合物を７５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、９８．５７ｕｍｏｌ、収率８５．６５％）を黄色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０５．０．

【0472】

ステップ７：（４Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（１－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（４－（１－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（２０ｍｇ、６５．７２ｕｍｏｌ）、（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（１４．２７ｍｇ、６５．７２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２５．２０ｍｇ、１３１．４３ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．７６ｍｇ、１３１．４３ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２１．２３ｍｇ、１６４．２９ｕｍｏｌ、２８．６２ｕＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、８．５分）によって精製し、凍結乾燥させて、表題の化合物（８ｍｇ、１５．７７ｕｍｏｌ、収率２４．００％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０４．３．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．３０（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５４（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．１ｃｍ；Ｒｔ＝０．９７４分／Ｒｔ＝１．１３７分。

【0473】

表１５の以下の実施例は、実施例１９の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表17】

【0474】

実施例２０：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（３－（（２－メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化101】

ステップ１：（Ｒ）－３－（（２－（（４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド）メチル）ピリジン－４－イル）エチニル）安息香酸
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－３－（（２－（（４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド）メチル）ピリジン－４－イル）エチニル）ベンゾエート（２２６．００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６１．１２ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２０８ｍｇ、９４．８９％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５２．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １３．２３（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．

【0475】

ステップ２：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（４－（（３－（（２－メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（２－（（４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド）メチル）ピリジン－４－イル）エチニル）安息香酸（２０．００ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－メトキシエタン－１－アミン（３．９９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５．２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（１７．１８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、４４．３９％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０９．１０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２２．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｑ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｔ，Ｊ＝９．６，４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．

【0476】

表１６の以下の実施例は、実施例２０の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表18】

【0477】

実施例２１．（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）クロマン－６－カルボキサミド

【化102】

ステップ１．２－ブロモ－５－ヨード－ピリジン－４－アミン
ＮＩＳ（９３．６ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５Ｌ）中の２－ブロモピリジン－４－アミン（６０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）の溶液に８０℃で加えた。反応混合物を８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１．５Ｌ）で希釈し、ＥＡ（１．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝２０：３）によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を淡い黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0478】

ステップ２．エチル－３－（４－アミノ－６－ブロモ－３－ピリジル）プロプ－２－エノエート
エチルプロプ－２－エン酸（４５．１ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４３．３ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びトリス－ｏ－トリルホスファン（６．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヨード－ピリジン－４－アミン（６２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（４Ｌ）で希釈し、ＥＡ（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝２０：３）によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２７１．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．６７（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0479】

ステップ３．７－ブロモ－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン
ＮａＳＭｅ（２４．２ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル－３－（４－アミノ－６－ブロモ－３－ピリジル）プロプ－２－エノエート（４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７．０に中和した。固体を濾過し、フィルターケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを減圧下で濃縮して、表題化合物（２２ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２２４．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0480】

ステップ４．２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル
Ｚｎ（４０６．８０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１４０ｍＬ）中の７－ブロモ－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－２－オン（７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（３．９５ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^．ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／イソプロパノール（ｖ／ｖ＝３：１）（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0481】

ステップ５．２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル
２－オキソ－１Ｈ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（３．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２Ｌ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７に調整した。溶液をＥＡ（１．５Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0482】

ステップ６．２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル
ジオキサン（３ｍＬ）中の２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２０８．４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（９０７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；
ジクロロパラジウム；鉄（９２．８ｍｇ、１４２μｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（２４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0483】

ステップ７．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバメート
Ｂｏｃ_２Ｏ（３４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｎｉ（３０５ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージした。反応混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（２ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２．

【0484】

ステップ８．（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバメート（１１０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（１１８ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．２．

【0485】

ステップ９．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］クロマン－６－カルボキサミド
ＥＤＣＩ（２７．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－クロマン－６－カルボン酸（２８．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を反応混合物に加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、残渣を凍結乾燥させて、表題化合物（１３．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝９．３４－９．２５（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１４（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，３Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0486】

表１７の以下の実施例は、実施例２１の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表19-1】

【表19-2】

【表19-3】

【表19-4】

【0487】

実施例２２．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［２－（１－ピペリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド

【化103】

ステップ１．２－（１－ピペリジル）－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル
ＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．３１ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で加えた。混合物を加熱し、１００℃で２時間加熱撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。フィルターケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．７．

【0488】

ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（１－ピペリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバメート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）中の２－（１－ピペリジル）－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（２３４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（６１．１ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を窒素に通気し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝５／１）によって精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0489】

ステップ３．［２－（１－ピペリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（１－ピペリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸（１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．０．

【0490】

ステップ４．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［［２－（１－ピペリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の［２－（１－ピペリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（２５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（２１．４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４－ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、９分）によって精製して、表題化合物（２０．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

【0491】

実施例２３．（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（２－フェニル－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）クロマン－６－カルボキサミド

【化104】

ステップ１．３－クロロ－６－フェニルイソキノリン
６－ブロモ－３－クロロイソキノリン（０．５００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４７６ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．５００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及び亜鉛（６．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのバイアルに加え、それを窒素でパージした。１０ｍＬのＤＭＥ／水（１：１）の混合物をバイアルに加え、反応混合物を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中０～６０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0492】

ステップ２．６－フェニルイソキノリン－３－カルボニトリル
３－クロロ－６－フェニルイソキノリン（０．２３ｇ、０．９５９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６３ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２２１ｇ、０．１９１９ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）_２（０．１６７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのバイアルに加え、それを窒素でパージした。ＤＭＦ（４．８ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水を添加することによってクエンチし、粗混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中の０～７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ、収率６４％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．３０（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0493】

ステップ３．（６－フェニルイソキノリン－３－イル）メタンアミン
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４溶液（１．０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－フェニルイソキノリン－３－カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、その時点で室温まで温めた。反応物を、１ｍＬの水、続いて０．５ｍＬの６Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加することによってクエンチした。反応混合物をＤＣＭ溶液中１０％ＭｅＯＨ溶液（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アミン（５１．２ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２２４．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．３９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0494】

ステップ４．（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（６－フェニルイソキノリン－３－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド
ＥＤＣＩ（４９．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６６．１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、８９μＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－クロマン－６－カルボン酸（４６．３ｍｇ、０．２１３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１－（６－フェニルイソキノリン－３－イル）メタンアミン（５０．０ｍｇ、０．２１３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ条件）によって精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、残渣を凍結乾燥させて、表題化合物（３９．４ｍｇ、０．０９０９ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0495】

実施例２４．（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（６－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド

【化105】

ステップ１．７－クロロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン
７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン塩酸塩（０．３００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．４５５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－ＲｕＰｈｏｓ Ｇ３（０．１８３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．９５１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのバイアルに加えた。バイアルを窒素でパージした後、ジオキサン／水（５：１）の混合物（７．３ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、５ｍＬの水を加えた。反応混合物をＤＣＭ溶液中１０％ＭｅＯＨ溶液（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0496】

ステップ２．６－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボニトリル
７－クロロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（０．０２６ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０２４５ｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．０ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）_２（１８．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのバイアルに加え、それを窒素でパージした。ＤＭＦ（４．８ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水を添加することによってクエンチし、粗混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中０～７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５．１ｍｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0497】

ステップ３．（６－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メタンアミン
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の６－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．０１５ｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４溶液（１．０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、その時点で室温まで温めた。反応物を、１ｍＬの水、続いて０．５ｍＬの６Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加することによってクエンチした。反応混合物をＤＣＭ溶液中１０％ＭｅＯＨ溶液（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アミン（１５．０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５５－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．０７－６．７６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ，４．４０（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．８８（ｍ，２Ｈ）．

【0498】

ステップ４．（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（６－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＩＥＡ（１９．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、２６μＬ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の１－（６－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メタンアミン（１５．０ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４．５ｍｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．４ｍｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）、及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－クロマン－６－カルボン酸（１３．６ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６．２ｍｇ、０．０１４１ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，４Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0499】

実施例２５．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド

【化106】

ステップ１．２，５－ジクロロ－４－イソチオシアナト－ピリジン
二塩化チオカルボニル（０．９４ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，５－ジクロロピリジン－４－アミン（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２．６０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で加えた。混合物を１５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥＡ＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0500】

ステップ２．Ｎ－（２，５－ジクロロ－４－ピリジル）ベンゼンカルボチオアミド
臭化フェニルマグネシウム（３Ｍ、１．６ｍＬ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－４－イソチオシアナト－ピリジン（６５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物に－４０℃でゆっくりと加えた。添加後、混合物を－４０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ）で抽出した。有機画分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥＡ＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．５５－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0501】

ステップ３．６－クロロ－２－フェニル－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
Ｎａ_２ＣＯ_３（４１２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（８ｍＬ）中のＮ－（２，５－ジクロロ－４－ピリジル）ベンゼンカルボチオアミド（５５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で加えた。混合物を温め、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥＡ＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．０．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２５（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１６（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0502】

ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル］カルバメート
ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２５．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６－クロロ－２－フェニル－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びカリウム；２－（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）エチル－トリフルオロ－ボラヌイド（１２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で加えた。混合物を温め、１００℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／ＥＡ＝５／１～３／１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４９（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0503】

ステップ５．（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．１

【0504】

ステップ６．（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－［（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル］イソクロマン－６－カルボキサミド
ＥＤＣＩ（２０．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、及び（４Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（１１．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物に２０℃で加えた。混合物を１５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでＥＡ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～６９％、１０分）によって精製して、表題化合物（２０．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を灰色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４１－９．３０（ｍ，２Ｈ），８．２１－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0505】

表１８の以下の実施例は、実施例２５の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表20】

【0506】

実施例２６：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化107】

ステップ１：２－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ジオキサン（２ｍＬ）中の１－ブロモ－４－シクロブチル－２－メトキシベンゼン（８８．４６ｍｇ、３４８．３７ｕｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８８．４６ｍｇ、３４８．３７ｕｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８５．４７ｍｇ、８７０．９２ｕｍｏｌ）の混合物に、［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．７１ｍｇ、２９．０３ｕｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（８３ｍｇ、粗製）を黒色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８９．１．

【0507】

ステップ２：（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン
ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（２５ｇ、１３１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、３２９．６４ｍＬ、２．５当量）を、Ｎ_２下で、－７０℃で滴加した。反応混合物を－７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）及び飽和酒石酸カリウムナトリウム（１５００ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（６０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５１ｇ、粗製）を褐色の固体として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［^３５ＣｌＭ＋Ｈ］^＋＝１９４．２

【0508】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバメート
ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（５１ｇ、２６３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１７２．４５ｇ、７９０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０２．１２ｇ、７９０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液をＤＣＭ（１０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１～１／３）によって精製して、表題化合物（２１ｇ、６４．３４ｍｍｏｌ、収率２４．４３％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．９．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．２５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ

【0509】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバメート
Ｈ_２Ｏ（０．４ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバメート（４５ｍｇ、１５３．１９ｕｍｏｌ）、２－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７９．４７ｍｇ、２７５．７５ｕｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．９８ｍｇ、１５．３２ｕｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（９７．５５ｍｇ、４５９．５８μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１）によって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、１２０．６２ｕｍｏｌ、収率７８．７３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．３

【0510】

ステップ５：（２－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン塩酸塩
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバメート（５５ｍｇ、１３１．１０ｕｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（４６ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２０．３

【0511】

ステップ６：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２－（４－シクロブチル－２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン塩酸塩（４６ｍｇ、１２９．２６ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３７．１７ｍｇ、１９３．９０ｕｍｏｌ）、（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（３３．６９ｍｇ、１５５．１２ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（８３．５３ｍｇ、６４６．３２ｕｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（３７．１７ｍｇ、１９３．９０ｕｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２６．２０ｍｇ、１９３．９０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、２５℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製した。生成物画分を真空下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、次いで凍結乾燥させて、表題化合物（２７．１３ｍｇ、５２．３１ｕｍｏｌ、収率４０．４７％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．３９－９．３６（ｍ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．７９（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９６４（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ

【0512】

実施例２７：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（７－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化108】

ステップ１：７－フルオロ－１，２－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール
ジオキサン（１ｍＬ）中の４－ブロモ－７－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール（６０ｍｇ、２４７．８４ｕｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６９．２３ｍｇ、２７２．６３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（７２．９７ｍｇ、７４３．５３ｕｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．１５ｍｇ、２４．７８ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２下で、８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、粗製）を褐色の油として得、これを次のステップで直接使用した。

【0513】

ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
１－（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（０．０４０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）を含有する４ｍＬの乾燥したバイアルに、（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（０．０４５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（０．０４８ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ、２．４当量）、ＨＯＢｔ（０．０３４ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＣＭ（１．４ｍＬ、０．１５Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、精製のためにシリカゲル（溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）に直接負荷し、（４Ｒ）－Ｎ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］－４－シアノ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾピラン－６－カルボキサミド（６８．４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率８４％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．１７［Μ＋Η］

【0514】

ステップ３：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（７－フルオロ－１，２－ジメチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ジオキサン／Ｈ_２Ｏ＝４／１（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、１０１．８２ｕｍｏｌ）及び７－フルオロ－１，２－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（５８．８８ｍｇ、２０３．６５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（６４．８４ｍｇ、３０５．４７ｕｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．６４ｍｇ、１０．１８ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２下で、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製した。生成物画分を濃縮して、ＡＣＮを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物（１２．０７ｍｇ、２２．８７ｕｍｏｌ、収率２２．４６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２０．２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４０－９．３５（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．８１（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ、Ｒｔ＝１．３８０；ｅｅ％＝１００％．

【0515】

実施例２８：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化109】

ステップ１：３－（トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－ブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＢｕ_３ＳｎＨ（４１１．５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３７４．１４ｕＬ）の溶液に、ＬｉＣｌ（６４．２２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３１．０２ｕＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１６．７１ｍｇ、１０１．００ｕｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、Ｎ_２下で、８０℃で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、生成物をＥＡ（１０ｍＬ＊３）に抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）によって精製し、濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、２４５．００ｕｍｏｌ、収率２４．２６％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．０．

【0516】

ステップ２：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の３－（トリブチルスタニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３７．４１ｍｇ、９１．６４ｕｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、７６．３７ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４．４１ｍｇ、３．８２ｕｍｏｌ）を、Ｎ_２下で、２５℃で加えた。混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ法）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、２０．８９ｕｍｏｌ、収率２７．３５％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）δ＝９．３４－９．２８（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．６２（ｍ，３Ｈ），８．５４－８．４４（ｍ，Ｈ），８．２３－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．９１（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ；Ｒｔ＝１．０３４分、ｅｅ％＝１００％．

【0517】

表１９の以下の実施例は、実施例２１、２６、２７、及び２８の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表21-1】

【表21-2】

【表21-3】

【表21-4】

【表21-5】

【表21-6】

【表21-7】

【表21-8】

【表21-9】

【表21-10】

【表21-11】

【表21-12】

【表21-13】

【表21-14】

【表21-15】

【表21-16】

【表21-17】

【表21-18】

【表21-19】

【表21-20】

【表21-21】

【表21-22】

【表21-23】

【表21-24】

【表21-25】

【表21-26】

【表21-27】

【表21-28】

【表21-29】

【表21-30】

【表21-31】

【表21-32】

【表21-33】

【表21-34】

【表21-35】

【表21-36】

【表21-37】

【表21-38】

【表21-39】

【表21-40】

【表21-41】

【表21-42】

【表21-43】

【表21-44】

【表21-45】

【表21-46】

【表21-47】

【表21-48】

【表21-49】

【表21-50】

【表21-51】

【表21-52】

【表21-53】

【表21-54】

【0518】

実施例２９：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（３－（ジメチルアミノ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化110】

ステップ１：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（３－（ジメチルアミノ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、７６．３７ｕｍｏｌ）及び３－（ジメチルアミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２１．１０ｍｇ、１５２．７３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７４．６５ｍｇ、２２９．１０ｕｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ_３（７．２４ｍｇ、７．６４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ_２下で、１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１２．６６ｍｇ、２２．６１ｕｍｏｌ、収率２９．６１％、ＦＡ塩）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９５．４．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ、Ｒｔ＝０．９０８分、ｅｅ値＝１００％．

【0519】

表２０の以下の実施例は、実施例２９の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表22-1】

【表22-2】

【0520】

実施例３０：（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（２－（６－メチル－５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド

【化111】

ステップ１：（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（２－（６－メチル－５－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（３０ｍｇ、１０７．８３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の混合物に、（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（２８．２４ｍｇ、７１．８８ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４６．４５ｍｇ、３５９．４２ｕｍｏｌ、６２．６０ｕＬ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１（１５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、黄色の固体を得た。黄色の固体を逆相カラム（０．１％ＦＡ条件）によってさらに精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、表題化合物（８．２３ｍｇ、１５．８１ｕｍｏｌ、収率２２．０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２１．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３１－９．２８（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６９－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ、Ｒｔ＝１．１５３分、ｅｅ％＝１００％．

【0521】

表２１の以下の実施例は、実施例３０の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表23-1】

【表23-2】

【表23-3】

【0522】

実施例３１：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（アゼチジン－１－イル）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化112】

ステップ１：１－（６－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－オール
メチルプロプ－２－イノエート（１．２９ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を、ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の（６－クロロ－２－ピリジル）ヒドラジン（２ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で滴加した。次いで、ｔ－ＢｕＯＫ（３．１３ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、２０℃で１６時間撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ９に調整し、黄色の沈殿物を形成した。固体を濾過によって収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、収率５８．７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９６．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３８－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．０６－５．８９（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0523】

ステップ２：２－（３－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－クロロピリジン
ＮａＨ（１７３．２１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（６－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－オール（０．７７ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。（ブロモメチル）ベンゼン（６７３．２７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、４６７．５５ｕＬ）を、０℃で滴加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）に注ぐことによってクエンチし、黄色の沈殿物を形成した。固体を濾過によって収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、表題化合物（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率４４．４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８６．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．３８－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．００－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0524】

ステップ３：３－（ベンジルオキシ）－１－（６－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
ＰＯＣｌ_３（４２９．３０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２６０．１８ｕＬ）を、ＤＭＦ（２０４．６４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２１５．４１ｕＬ）の溶液に－１０℃で滴加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。２－（３－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－クロロピリジン（０．２ｇ、６９９．９７ｕｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。次いで、混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、黄色の沈殿物を形成した。固体を濾過によって収集し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．２１ｇ、６６９．３５ｕｍｏｌ、収率９５．６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１４．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．９２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

【0525】

ステップ４：１－（６－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド
ＴＦＡ（３．３９ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ、２．２０ｍＬ）を、トルエン（２．２ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－１－（６－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１１０ｍｇ、３５０．６１ｕｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（５０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４．０．

【0526】

ステップ５：１－（６－クロロピリジン－２－イル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル トリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－（６－クロロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（４０ｍｇ、１７８．８８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５４．３０ｍｇ、５３６．６４ｕｍｏｌ）及びＴｆ_２Ｏ（７５．７０ｍｇ、２６８．３２ｕｍｏｌ）を滴加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。

【0527】

ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（６－クロロピリジン－２－イル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）カルバメート
ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－イン－１－イルカルバメート（１３．７４ｍｇ、８８．５６ｕｍｏｌ）、１－（６－クロロピリジン－２－イル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル トリフルオロメタンスルホネート（３０ｍｇ、８４．３５ｕｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（８５．３５ｍｇ、８４３．４６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．６１ｍｇ、８．４３ｕｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５．９２ｍｇ、８．４３ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２でパージした。混合物を、Ｎ_２下で、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、（水３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝３８３．１．

【0528】

ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（６－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバメート
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－（６－クロロピリジン－２－イル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）カルバメート（４０ｍｇ、１１０．８７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（１２．８２ｍｇ、１６６．３０ｕｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（５．７０ｍｇ、２２．１７ｕｍｏｌ）を、Ｎ_２下で加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３（０．２ｇ）を添加することによってクエンチし、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６０．１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．２７（ｓ，１Ｈ），９．２４－９．１４（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0529】

ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバメート
アゼチジン（１５．２３ｍｇ、２６６．８１ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１４．９４ｍｇ、８８９．３６ｕｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２－（６－クロロピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバメート（３２ｍｇ、８８．９４ｕｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）に注いだ。生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２２ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．２．

【0530】

ステップ９：（２－（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン
ＴＦＡ（４１０．６７ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、２６６．６７ｕＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２－（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバメート（２０ｍｇ、５２．５７ｕｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒をＮ_２ガス流によって蒸発させて、表題化合物（１２ｍｇ、粗製）を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８１．２．

【0531】

ステップ１０：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２－（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（１２ｍｇ、４２．８１ｕｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（１１．１６ｍｇ、５１．３７ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２７．６６ｍｇ、２１４．０４ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．９４ｍｇ、５１．３７ｕｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（９．８５ｍｇ、５１．３７ｕｍｏｌ）を加えた。水（３０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ条件）によって精製して、表題化合物（４．４４ｍｇ、９．２６ｕｍｏｌ、収率２１．６３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８０．２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．３８（ｓ，１Ｈ），９．３０－９．２２（ｍ，２Ｈ），８．２１－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0532】

表２２の以下の実施例は、実施例３１の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表24】

【0533】

実施例３２：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（６－（２－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化113】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ホルミルピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）カルバメート
ＣＨ_３ＣＮ（１２０ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－４－カルバルデヒド（１５ｇ、８０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－イン－１－イルカルバメート（１３．１４ｇ、８４．６７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（８１．６０ｇ、８０６．４３ｍｍｏｌ、１１２．２５ｍＬ）、ＣｕＩ（１．５４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５．６６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下で、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、表題化合物（１８ｇ、６９．１５ｍｍｏｌ、収率８５．７５％）を褐色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１．１．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．６８（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0534】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート
ｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ホルミルピリジン－３－イル）プロプ－２－イン－１－イル）カルバメート（１７ｇ、６５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（７．５５ｇ、９７．９７ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（３．３６ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３（２２ｇ）を添加することによってクエンチし、反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）によって精製して、表題化合物（８．５ｇ、３２．３９ｍｍｏｌ、収率４９．５９％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６０．１．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．３６－９．２５（ｍ，２Ｈ），８．７５－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７１（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４－４．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0535】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート（８ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ_２（７００．５９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で、２０℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ＊２）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、粗生成物（５ｇ）を黒色の油として得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製した。所望の画分を飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ９に調整し、ＤＣＭ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３．８ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、収率４６．７７％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６４．２．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

【0536】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（（６－（２－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、３７９．７５ｕｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシ－ベンゼン（２１３．０８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１４２．０５ｕＬ）、ＢＩＮＡＰ（４７．２９ｍｇ、７５．９５ｕｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３４．７７ｍｇ、３７．９７ｕｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３７１．１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、１５５．９０ｕｍｏｌ、収率４１．０６％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７０．１

【0537】

ステップ５：（６－（２－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（６－（２－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）カルバメート（３５ｍｇ、９４．７３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物（３０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７０．２．

【0538】

ステップ６：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（６－（２－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（６－（２－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩（３０ｍｇ、９８．１０ｕｍｏｌ）及び（（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（２７．７０ｍｇ、１２７．５３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２８．２１ｍｇ、１４７．１５ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６３．４０ｍｇ、４９０．５１ｕｍｏｌ、８５．４４ｕＬ）及びＨＯＢｔ（１９．８８ｍｇ、１４７．１５ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、８分）によって精製して、表題化合物（１５．６４ｍｇ、３１．７０ｕｍｏｌ、収率３２．３１％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６９．３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0539】

表２３の以下の実施例は、実施例３２の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表25-1】

【表25-2】

【表25-3】

【0540】

実施例３３：（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（６－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン－３－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド

【化114】

ステップ１：３－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－チオン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン－４－アミン（５．００ｇ、３０．４９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びカリウムエチルキサンテート（１４．７８ｇ、１２１．９５７ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物を、１３０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．８ｇ、７９．６７％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０４．

【0541】

ステップ２：３，６－ジクロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン
塩化スルホニル（３．００ｍＬ）中の３－クロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－チオン（２．００ｇ、９．８２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。残渣を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ９に中和した。得られた混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ×３）で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出勾配が石油エーテル中０～１００％ＥｔＯＡｃであるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、中間体３（１．３ｇ、６１．６８％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０６．

【0542】

ステップ３：３－クロロ－６－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン
ジオキサン（４．００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）中の３，６－ジクロロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン（８００．００ｍｇ、３．８８３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２５３０．１５ｍｇ、７．７６５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２８４．１０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、０．１０当量）に加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、２９．９５％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４８．

【0543】

ステップ４：６－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン－３－カルボニトリル
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の３－クロロ－６－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン（３１０．００ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎ（ＣＮ）_２（２９３．９７ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２９．２１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＸＰｈｏｓ（２３８．６５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、０．４０当量）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離勾配が石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃであるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、４８．２９％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３９．

【0544】

ステップ５：（６－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン－３－イル）メタンアミン
ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の６－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１３０．００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（７７．５９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴加した。混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物を水（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離勾配が石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃであるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２９．０５％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４３．

【0545】

ステップ６：（Ｒ）－４－シアノ－４－メチル－Ｎ－（（６－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン－３－イル）メチル）イソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（１６．１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（６－フェニルチアゾロ［５，４－ｃ］ピリダジン－３－イル）メタンアミン（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（２２．５５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（２４．００ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。いかなる追加の後処理もなく、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量速度：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２７Ｂ～５５Ｂ、１０分で５５Ｂ～Ｂ、分でＢ～Ｂ 、分でＢ～Ｂ、分でＢ～Ｂ、２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ_１：８．４；ＲＴ_２：；注入量：ｍＬ；実行回数：；）によって精製して、表題化合物（６．０ｍｇ、３１．７１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．０５．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．３２－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）．

【0546】

実施例３４：（Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチル）－４－フルオロ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化115】

ステップ１：（４，５－ジアミノピリジン－２－イル）メタノール
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル４，５－ジアミノピリジン－２－カルボキシレート（８．００ｇ、４７．８５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１１９．６４ｍＬ、２３９．２８０ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１～２／１）で溶離する酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６ｇ、９０．１０％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．

【0547】

ステップ２：７－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－オール
ｎ－ＢｕＯＨ（５００．００ｍＬ）中の（４，５－ジアミノピリジン－２－イル）メタノール（５．００ｇ、３５．９３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、グリオキシル酸エチル（７．７０ｇ、３７．７２７ｍｍｏｌ、１．０５当量、５０％）を加えた。得られた混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（３．１ｇ、４８．７０％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．

【0548】

ステップ３：（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチルアセテート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－オール（３．１０ｇ、１７．４９８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＡＰ（１０６８．８５ｍｇ、８．７４９ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＡｃ２Ｏ（５．３６ｇ、５２．５０３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．１ｇ、８０．８２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．

【0549】

ステップ４：（２－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチルアセテート
トルエン（１００．００ｍＬ）中のＰＰｈ_３（５．８０ｇ、２２．１１２ｍｍｏｌ、４．８当量）の溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（１．７１ｇ、７．３７１ｍｍｏｌ、１．６０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。上記の混合物に、（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチルアセテート（１．５３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃でさらに５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、５０／１～８／１のＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、５５．７２％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．

【0550】

ステップ５：（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチルアセテート
ジオキサン（２．００ｍＬ）中の（２－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチルアセテート（２５０．００ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＳｎ_２Ｍｅ_６（４１３．６０ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２１．５７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。上記の混合物に、追加の（２－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチルアセテート（２５０．００ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加え、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２９８ｍｇ、粗製）を淡い黄色の固体として得た。
（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．

【0551】

ステップ６：（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノール
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチルアセテート（２８５．００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４５．１５ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（４８ｍｇ、３０．３２％）を淡い黄色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．

【0552】

ステップ７：（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノール（２７０．００ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（１９５．６４ｍｇ、１．９３４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（１６６．１０ｍｇ、１．４５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、３３．２９％）を淡い黄色の固体として得た。
（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５８．

【0553】

ステップ８：２－（（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチルメタンスルホネート（１０５．００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、カリウム１，３－ジオキソイソインドリン－２－イド（１０８．８４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、沈殿した固体を濾過によって収集し、Ｈ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、表題化合物（６９ｍｇ、５７．５０％）を淡い黄色の固体として得た。
（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９．

【0554】

ステップ９：（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタンアミン
ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）中の２－（（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（６０．００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．００当量）をヒドラジン水和物（０．５０ｍＬ）に室温で加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（７２ｍｇ、粗製）を淡い黄色の固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７９．

【0555】

ステップ１０：（Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メチル）－４－フルオロ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－フルオロ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（２０．００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（４３．４１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３６．８９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、３．００当量）及び（２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタンアミン（２９．１３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。いかなる追加の後処理もなく、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、４４．６８％）を淡い黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８１（ｍ，３Ｈ），４．７９－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９－１．０９（ｍ，４Ｈ）．

【0556】

表２４の以下の実施例は、実施例３４の調製に使用したものと同様の標準的な化学操作及び手順を使用して調製した。

【表26-1】

【表26-2】

【0557】

実施例３５及び３６：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド

【化116】

ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、７６．３７ｕｍｏｌ）、３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（６２．９９ｍｇ、３８１．８５ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９８．７０ｍｇ、７６３．７０ｕｍｏｌ、１３３．０２ｕＬ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。反応物を水（４ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、５６．３８ｕｍｏｌ、収率７３．８３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［８１ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝５２３．１．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４５－９．４２（ｍ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0558】

ステップ２：（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド及び（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（２－（３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、５７．５４ｕｍｏｌ）、メチルボロン酸（４．１３ｍｇ、６９．０５ｕｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３６．６４ｍｇ、１７２．６２ｕｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７．５０ｍｇ、５７．５４μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、６０℃で２時間撹拌した。反応物を、４ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、ＥＡ（４ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）によって精製して、（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（２．８３ｍｇ、５．３５ｕｍｏｌ、収率９．３０％、ＦＡ塩）を黄色の固体として得、（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド（４．７７ｍｇ、９．４４ｕｍｏｌ、収率１６．４１％、ＦＡ塩）を黄色の固体として得た。

【0559】

（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．３．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0560】

（Ｒ）－４－シアノ－Ｎ－（（２－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

【0561】

実施例３７：メチル１－（７－（（（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド）メチル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート

【化117】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（７－シアノ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）中の２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（４００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８４８．０３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３７．５０ｍｇ、２１０．９７ｕｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（１．３４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２で１分間パージし、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中でスラリー化し、沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）によるさらなる精製により、表題化合物（４６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率６４．８２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２．

【0562】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（７－シアノ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（７０．０５ｍｇ、６２４．２８ｕｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１３７．３９ｍｇ、６２４．２８ｕｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル５－（７－シアノ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２１０ｍｇ、６２４．２８ｕｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を４５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、２１５．１７ｕｍｏｌ、収率３４．４７％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．２１（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１８－（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ．

【0563】

ステップ３：２－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（７－シアノ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３４２．４５ｕｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８５ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。

【0564】

ステップ４：メチル１－（７－シアノ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中２－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（８５ｍｇ、３３９．６０ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７１．８２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２３６．３４ｕＬ）の混合物に、クロロギ酸メチル（９６．２７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、７８．９１ｕＬ）を０℃で滴加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）によって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、１７３．７８ｕｍｏｌ、収率５１．１７％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0565】

ステップ５：メチル１－（７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル１－（７－シアノ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（５５ｍｇ、１７８．３８ｕｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（３６．１０ｍｇ、３５６．７６ｕｍｏｌ、４９．６６ｕＬ）及びＢｏｃ_２Ｏ（５８．４０ｍｇ、２６７．５７ｕｍｏｌ、６１．４７ｕＬ）を加えた。混合物をＮ_２でパージし、ラネーＮｉ（７６．４１ｍｇ、８９１．８９ｕｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物をＨ_２で３回パージし、得られた混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、８４．２７ｕｍｏｌ、収率４７．２４％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２．

【0566】

ステップ６：メチル１－（７－（アミノメチル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル１－（７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（３５ｍｇ、８４．８５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２８ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．２．

【0567】

ステップ７：メチル１－（７－（（（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボキサミド）メチル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－４－シアノ－４－メチルイソクロマン－６－カルボン酸（２３．３７ｍｇ、１０７．５７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２２．３４ｍｇ、１１６．５３ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．７５ｍｇ、１１６．５３ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３４．７６ｍｇ、２６８．９２ｕｍｏｌ、４６．８４ｕＬ）を加えた。次いで、メチル１－（７－（アミノメチル）－１，６－ナフチリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（２８ｍｇ、８９．６４ｕｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（５．３０ｍｇ、１０．３６ｕｍｏｌ、収率１１．５６％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４１－９．３２（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．

【0568】

実施例３８．ＢＲＭ及びＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性のアッセイ
ＢＲＭまたはＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｖ９１０２）を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。反応が完了したら、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを２ステップで行う。最初のステップは、反応中に消費されていないＡＴＰを枯渇させることである。第２のステップは、反応生成物であるＡＤＰをＡＴＰに変換することであり、これは、ルシフェラーゼによって発光を生成するために利用され、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどの発光リーダーによって検出される。

【0569】

アッセイ反応混合物（１０μＬ）は、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ－２０、及び１ｍＭの新鮮なＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、カタログ番号２０２９０）からなる、ＡＴＰアーゼアッセイ緩衝液中に、３０ｎＭのＢＲＭまたはＢＲＧ１、２０ｎＭのサケ精子ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵｌｔｒａＰｕｒｅ（商標）サケＤＮＡ溶液、カタログ番号１５６３２０１１から）、及び４００μＭのＡＴＰを含有する。少量の白色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４プラスプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８０）上の２．５μＬのＡＴＰ／ＤＮＡ溶液を添加することによって反応を開始し、室温で１時間インキュベートする。次いで、キットに提供される５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を添加した後、反応物を、室温で４０分間インキュベートする。次いで、キットに提供される１０μＬのキナーゼ検出試薬を添加して、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、反応物を、室温で６０分間インキュベートする。最終的には、発光測定値を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどのプレートリーディングルミノメーターで収集する。

【0570】

ＢＲＭ及びＢＲＧ－１は、上位５つの昆虫細胞株から、９０％超の純度で合成した。本明細書に記載のＡＴＰアーゼ触媒活性アッセイからの化合物１～１２６のＩＣ_５０データを、以下の表２５に示す。

【表27-1】

【表27-2】

【表27-3】

【表27-4】

【表27-5】

【表27-6】

【表27-7】

【表27-8】

【表27-9】

【表27-10】

【表27-11】

【表27-12】

【表27-13】

【表27-14】

【表27-15】

【0571】

実施例３９．化合物Ａの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ａは、以下の構造を有する。

【化118】

【0572】

化合物Ａを、以下のスキーム１に示されるように合成した。

【化119】

化合物Ａの存在下でのＢＲＭまたはＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性を、上記のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｖ９１０２）を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。化合物Ａは、アッセイで、ＢＲＭに対して１０．４ｎＭ、ＢＲＧ１に対して１９．３ｎＭのＩＣ_５０を有することが見出された。

【0573】

実施例４０．ブドウ膜黒色腫細胞株及び血液がん細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼの阻害の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺がん細胞株（ＬＮＣＡＰ）、肺がん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）、及び不死化胚性腎臓株（ＨＥＫ２９３Ｔ）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表５を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物Ａを、ＤＭＳＯ中に溶解し、プレーティング時、０～１０μＭの濃度勾配で、細胞に加えた。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理の３日後、培地を細胞から除去し、３０μＬのＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）を、細胞に１０分間加えた。細胞を、プレートから剥離し、１７０μＬの増殖培地を加えて、再懸濁した。２つのＤＭＳＯで処理された対照ウェルから、細胞をカウントし、実験の開始時にプレーティングされた初期の細胞数を、３７℃でさらに４日間、新鮮な化合物を含有するプレートに再プレーティングした。７日目に、細胞を上記のように採取した。３日目及び７日目に、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えることによって、相対細胞増殖を測定し、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。各細胞株の増殖が５０％阻害される化合物１７の濃度（ＧＩ_５０）は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算され、以下にプロットされている。多発性骨髄腫細胞株（ＯＰＭ２、ＭＭ１Ｓ、ＬＰ１）、ＡＬＬ細胞株（ＴＡＬＬ１、ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４１１）、ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ４、ＤＢ、ＷＳＵＤＬＣＬ２、ＰＦＥＩＦＦＥＲ）、ＡＭＬ細胞株（ＯＣＩＡＭＬ５）、ＭＤＳ細胞株（ＳＫＭ１）、卵巣がん細胞株（ＯＶ７、ＴＹＫＮＵ）、食道がん細胞株（ＫＹＳＥ１５０）、ラブドイド腫瘍株（ＲＤ、Ｇ４０２、Ｇ４０１、ＨＳ７２９、Ａ２０４）、肝臓がん細胞株（ＨＬＦ、ＨＬＥ、ＰＬＣＲＰＦ５）、及び肺がん細胞株（ＳＷ１５７３、ＮＣＩＨ２４４４）について、上記の方法を、以下の変更を用いて行った：細胞を、９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物Ａを、ＤＭＳＯ中に溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に加えた。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、新鮮な化合物を再プレーティングの４時間後に添加した。

【0574】

表２６に、試験した細胞株及び使用した増殖培地を列挙する。

【表28】

【0575】

結果：図１に示されるように、ブドウ膜黒色腫細胞株及び血液がん細胞株は、他の試験された細胞株よりも、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対して感受性が高かった。ブドウ膜黒色腫細胞株及び血液がん細胞株の阻害は、７日目まで維持された。

【0576】

実施例４１．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、増殖培地の存在下、９６ウェルプレートに播種した（表２６を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ａ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、またはＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ；ＳｅｌｌｅｃｋＣｈｅｍｉｃａｌｓ）をＤＭＳＯ中に溶解し、プレーティング時に、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に加えた。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理の３日後、細胞増殖を、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。

【0577】

結果：図２Ａ及び図２Ｂに示されるように、化合物Ａは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤として同等のブドウ膜黒色腫細胞の増殖阻害を示した。さらに、化合物Ａは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤よりも早い阻害の開始をもたらすことが見出された。

【0578】

実施例４２．化合物Ｂの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ｂは、以下の構造を有する。

【化120】

【0579】

化合物Ｂを、以下のスキーム２に示されるように合成した。

【化121】

【0580】

ステップ１：（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（メチルチオ）－１－オキソ－１－（（４－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－）イル）アミノ）ブタン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物Ｂ）の調製

【化122】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルスルファニル－Ｎ－［４－［３－（４－ピリジル）フェニル］チアゾール－２－イル］ブタンアミド（２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（８９８．８１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１．３７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６２．９２ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．４６ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ）に加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過によって収集した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で粉砕し、沈殿物を濾過によって収集した。固体をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に注ぎ、形成された沈殿物を濾過によって収集し、凍結乾燥させて、化合物Ｂ（２．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率７７．０１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５５．９．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，５Ｈ）．ＳＦＣ：ＡＳ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．１ｃｍ、ｔ＝０．９３２分、ｅｅ％＝１００％．

【0581】

実施例４３．ブドウ膜黒色腫細胞株、血液がん細胞株、前立腺がん細胞株、乳がん細胞株、及びユーイング肉腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼの阻害の効果
手順：実施例２８での上記のすべての細胞株も、化合物Ｂを用いて上記のように試験した。さらに、以下の細胞株も以下のように試験した。簡潔には、ユーイング肉腫細胞株（ＣＡＤＯＥＳ１、ＲＤＥＳ、ＳＫＥＳ１）、網膜芽腫細胞株（ＷＥＲＩＲＢ１）、ＡＬＬ細胞株（ＲＥＨ）、ＡＭＬ細胞株（ＫＡＳＵＭＩ１）、前立腺がん細胞株（ＰＣ３、ＤＵ１４５、２２ＲＶ１）、黒色腫細胞株（ＳＨ４、ＳＫＭＥＬ２８、ＷＭ１１５、ＣＯＬＯ８２９、ＳＫＭＥＬ３、Ａ３７５）、乳がん細胞株（ＭＤＡＭＢ４１５、ＣＡＭＡ１、ＭＣＦ７、ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、ＤＵ４４７５、ＢＴ５４９）、Ｂ－ＡＬＬ細胞株（ＳＵＰＢ１５）、ＣＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＭＥＧ０１）、バーキットリンパ腫細胞株（ＲＡＭＯＳ２Ｇ６４Ｃ１０、ＤＡＵＤＩ）、マントル細胞リンパ腫細胞株（ＪＥＫＯ１、ＲＥＣ１）、膀胱がん細胞株（ＨＴ１１９７）、及び肺がん細胞株（ＳＢＣ５）について、上記の方法を、以下の変更を用いて行った：細胞を、９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物Ｂを、ＤＭＳＯ中に溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に加えた。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、新鮮な化合物を再プレーティングの４時間後に添加した。

【0582】

表２７に、試験した細胞株及び使用した増殖培地を列挙する。

【表29】

【0583】

結果：図３に示されるように、ブドウ膜黒色腫細胞株、血液がん細胞株、前立腺がん細胞株、乳がん細胞株、及びユーイング肉腫細胞株は、他の試験された細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対して感受性が高かった。ブドウ膜黒色腫細胞株、血液がん細胞株、前立腺がん細胞株、乳がん細胞株、及びユーイング肉腫細胞株の阻害は、７日目まで維持された。

【0584】

実施例４４．がん細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼの阻害の効果。
手順：前述のように（「バーコード化腫瘍細胞株の混合物における遺伝子型特異的がん脆弱性のハイスループット同定」、Ｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ３４，４１９－４２３，２０１６）、ＰＲＩＳＭ（混合物中の相対阻害の同時プロファイリング）を使用してプールされた細胞生存率アッセイを、以下の改変を用いて行った。細胞株を、がん細胞株エンサイクロペディア（ＣＣＬＥ）収集物から入手し、独自の感染及びプーリングのプロトコルを、かかる細胞株の大きな一覧に適用するために、１０％の非動化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ－１６４０培地に順応させた。ブラストサイジンを選択マーカーとして使用して、すべての細胞株に対して推定感染多重度（ＭＯＩ）が１で、レンチウイルスのスピン感染プロトコルを実行して、２４ヌクレオチドのバーコードを各細胞株に導入した。次いで、安定してバーコード化された７５０超のＰＲＩＳＭがん細胞株を、倍加時間に従って、２５個のプールに一緒にプールした。スクリーニングの実行のために、前述のように各ウェルに２５種類の細胞株のプールを播種する代わりに（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．）、すべての付着細胞株またはすべての浮遊細胞株のプールを、それぞれ、Ｔ２５フラスコ（１００，０００細胞／フラスコ）または６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）を使用して一緒に播種した。細胞を、１０μＭの最高濃度から開始して、８測定点、３倍ごとの用量応答を３重で、ＤＭＳＯまたは化合物のいずれかで処理した。アッセイの堅牢性のための対照として、２．５μＭ及び０．０３９μＭの最高濃度を使用して、細胞を、それぞれ、先の検証された２つの化合物、汎Ｒａｆ阻害剤であるＡＺ－６２８、及びプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブを用いて、並行して処理した。

【0585】

化合物で処理して３日後、細胞を溶解し、ゲノムＤＮＡを抽出し、バーコードをＰＣＲによって増幅し、次世代配列決定で検出した。細胞生存率は、処理試料中の細胞株特異的バーコードのカウントを、ＤＭＳＯ対照及び０日目対照中のものと比較することによって決定した。用量応答曲線を細胞株ごとに適合させ、対応する曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、すべての細胞株のＡＵＣの中央値と比較した（図４）。中央値未満のＡＵＣを有する細胞株は、最も感受性が高いと考えられた。

【0586】

実施例４５．ブドウ膜黒色腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤の効果。
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）及び非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表２７を参照されたい）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物６７を、ＤＭＳＯに溶解し、プレーティング時、０～１０μＭの濃度勾配で、細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理の３日後、細胞増殖を、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。

【0587】

結果：図５に示されるように、化合物Ｂは、ブドウ膜黒色腫細胞株における強力な増殖阻害をもたらした。

【0588】

実施例４６．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、増殖培地の存在下、９６ウェルプレートに播種した（表２７を参照されたい）。ＢＡＦ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ｂ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、及びＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ；ＳｅｌｌｅｃｋＣｈｅｍｉｃａｌｓ）をＤＭＳＯ中に溶解し、プレーティング時に、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理の３日後、細胞増殖を、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。

【0589】

結果：図６Ａ及び図６Ｂに示されるように、化合物Ｂは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤と比較して、ブドウ膜黒色腫細胞の増殖阻害に対するより強力な効果を示した。さらに、化合物Ｂは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤よりも早い増殖阻害の開始をもたらすことが見出された。

【0590】

実施例４７．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤は、ＰＫＣ阻害剤耐性細胞の増殖を阻害するのに有効である。
手順：ＭＰ４１ブドウ膜黒色腫細胞を、最大１μＭの漸増濃度の化合物を含有する増殖培地で長期培養することによって、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）に対して耐性にした（表２７を参照されたい）。３カ月後、親ＭＰ４１細胞、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）またはＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ｂ）に対するＰＫＣ阻害剤（ＰＫＣｉ）耐性細胞の感受性を、上記の実施例９に記載されるように、７日間の増殖阻害アッセイで試験した。

【0591】

結果：ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞株よりも高い濃度のＬＸＳ１９６で増殖に耐え得るが（図７Ａ）、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ｂ）は、依然として、ＰＫＣｉ耐性細胞株及び親細胞株の両方の強力な増殖阻害をもたらした（図７Ｂ）。ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞よりも、化合物Ｂに対してより感受性であった（図７Ｂ）。

【0592】

実施例４８．化合物Ｃの合成

【化123】

ステップ１：６－フルオロピリジン－２－カルボニルクロリド（中間体Ｂ）の調製

【化124】

ジクロロメタン（５００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中の６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（５０．００ｇ、３５４．３６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に、塩化オキサリル（１５５．１０ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリルを完全に添加した後、反応混合物を室温に温め、さらに０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、中間体Ｂ（５６．５０ｇ）を白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0593】

ステップ２：２－クロロ－１－（６－フルオロ－２－ピリジル）エテノン（中間体Ｃ）の調製

【化125】

１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）中の中間体Ｂ（５６．００ｇ、３５１．００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した混合物に、ヘキサン（３５１ｍＬ）中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を滴加した。得られた反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。続いて、反応混合物を、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液でクエンチした。２時間撹拌した後、反応溶液を真空下で濃縮して、油を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｃ（３５．５０ｇ）を白色の固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７３．８．

【0594】

ステップ３：４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｅ）の調製

【化126】

ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）の混合物中の中間体Ｃ（３５．５０ｇ、２０４．５３ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１４．０１ｇ、１８４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＦ（３．５６ｇ、８４．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０．５時間撹拌した後、反応混合物を真空下で部分的に濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、得られた溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。１５分後、溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を廃棄し、水相をＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）でアルカリ化し、３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（３２５ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２２５ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（３００ｍＬ）を用いて粉砕し、２５℃で１０分間撹拌し、濾過した。得られた固体を真空下で乾燥させて、中間体Ｅ（２８．００ｇ、１４３．４３ｍｍｏｌ、収率７０．１３％、純度１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９５．８．；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【0595】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（中間体Ｇ）の調製

【化127】

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－グリシン（５．９２ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．８６ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１５．８９ｇ、１２２．９４ｍｍｏｌ、２１．４１ｍＬ）の溶液に、中間体Ｅ（６．００ｇ、３０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、続いて水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテルとＭｅＯＨの１：１混合物（４０ｍＬ）を用いて粉砕した。２５℃で２０分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、中間体Ｇ（７．７ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ、収率７０．４％、純度９９．０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５３．１．

【0596】

ステップ５：２－（（４－（６－フルオロピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド（中間体Ｈ）の調製

【化128】

１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌ中の中間体Ｇ（５．４０ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、中間体Ｈ（４．４２ｇ）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５２．９．

【0597】

ステップ６：１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［［４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］ピロール－３－カルボキサミド（中間体Ｊ）の調製

【化129】

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の中間体Ｈ（３．００ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（１．７４ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６．７１ｇ、５１．９５ｍｍｏｌ、９．０５ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．６８ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．３９ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）を順次加えた。４時間撹拌した後、混合物を、真空下で濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＭＴＢＥ／酢酸エチルの１：１混合物（４００ｍＬ）を用いて粉砕し、３０分後、懸濁液を濾過した。固体を、ＭＴＢＥ（８５ｍＬ×３）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、中間体Ｊ（３．１０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、収率７３．６％、純度９９．０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０２．３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

【0598】

ステップ７：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物Ｃ）の調製

【化130】

ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体Ｊ（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）及びシス－２，６－ジメチルモルホリン（０．０５７ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を室温まで冷却し、反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ；カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０７５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、２分）によって精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、化合物Ｃ（０．０７９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率５１．９４％、純度１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９７．５．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）．

【0599】

実施例４９．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤は、インビボでブドウ膜黒色腫の腫瘍増殖の阻害を引き起こす。
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）を、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０^６個の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を用いて、腋窩領域に皮下移植した。腫瘍を、平均約２００ｍｍ^３まで増殖させ、この時点で、マウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）または漸増用量の化合物Ｃを強制経口投与によって、１日１回投与した。腫瘍量及び体重を、３週間にわたって測定し、用量を体重によって調整して、適切な用量をｍｇ／ｋｇとして得た。この時点で、動物を安楽殺し、腫瘍を解剖し、画像化した。

【0600】

結果：化合物Ｃを用いた処置は、最高（５０ｍｇ／ｋｇ）用量で観察された用量依存的な様式での腫瘍退縮を伴う腫瘍増殖阻害をもたらした。（図８Ａ及び図８Ｂ）。いずれの処置も体重減少を認めず、良好な忍容性を示した。（図８Ｃ）。

【0601】

他の実施形態
本発明を、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明は、さらなる修正が可能であり、この出願は、一般に、本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する当該技術分野内の既知または慣例的実践の範囲内である本開示からのそのような逸脱を含む本発明の任意の変形例、用途、または適合を包含することを目的としており、本明細書の上に示される本質的な特徴に適用され得、特許請求の範囲内にあるとおりであることが理解されるであろう。

【0602】

他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図8C】