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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-04-30
(45)【発行日】2024-05-10
(54)【発明の名称】レベチラセタム含有製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4015 20060101AFI20240501BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240501BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240501BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240501BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240501BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240501BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20240501BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240501BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4015
A61K47/38
A61K47/26
A61K47/18
A61K47/04
A61K9/14
A61K9/16
A61P25/08
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2020027974
(22)【出願日】2020-02-21
(65)【公開番号】P2021130643
(43)【公開日】2021-09-09
【審査請求日】2023-01-13
(73)【特許権者】
【識別番号】592073695
【氏名又は名称】日医工株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】杉浦 大介
【審査官】榎本 佳予子
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１８－１７７６５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１２－１１６８１１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１２／０７４０４２（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
Ａ６１Ｋ ９／００－９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
レベチラセタム及びヒドロキシプロピルセルロースを含み、顆粒剤又は散剤から選択される医薬製剤。
【請求項2】
１．０～３．０質量％のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
さらに賦形剤を含む、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
賦形剤が糖又は糖アルコールである、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項5】
賦形剤がＤ－マンニトールである、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項6】
さらに矯味剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項7】
矯味剤がアスパルテームである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項8】
さらに流動化剤を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項9】
流動化剤が軽質無水ケイ酸である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項10】
さらに香料を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項11】
４０～６０質量％のレベチラセタム、１．０～３．０質量％のヒドロキシプロピルセルロース、３０～６０質量％のＤ－マンニトール、２．０～４．０質量％のアスパルテーム、及び０．２～１．０質量％の軽質無水ケイ酸を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項12】
２５０質量部のレベチラセタム、１０質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２２０～２３０質量部のＤ－マンニトール、１５質量部のアスパルテーム、２．５質量部の軽質無水ケイ酸、及び微量の香料を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項13】
ドライシロップ剤である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項14】
（ａ）所定量のレベチラセタム原薬、賦形剤及び矯味剤を攪拌造粒機に入れ、ヒドロキシプロピルセルロースを適当な溶媒に溶解させたヒドロキシプロピルセルロース溶液の所定量を加えながら造粒する工程、（ｂ）工程（ａ）にて造粒された造粒品を整粒機にて解砕する工程、
（ｃ）工程（ｂ）にて解砕された顆粒を乾燥させた後、流動層造粒機を使用して水を噴霧しながら再造粒する工程、及び
（ｄ）工程（ｃ）にて再造粒した顆粒を、適度な目開きの篩で整粒した後、整粒品に対して所定量の流動化剤を添加して混合する工程
を含む、レベチラセタム含有製剤の製造方法。
【請求項15】
レベチラセタム含有製剤の結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用することを含む、レベチラセタム含有製剤の加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングを低減又は抑制するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、レベチラセタムを含有する医薬製剤及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有製剤の加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングの低減又は抑制方法に関する。
【背景技術】
【0002】
レベチラセタム（化学名：（２Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブチルアミド）は、以下の式：
【0003】
【化1】
【0004】
固形製剤、特に、ドライシロップ剤に代表される顆粒剤又は散剤においては、その製造時及び製造後の保管時における流動性を担保することが肝要である。特に、ドライシロップ剤のような顆粒剤又は散剤を長期間保管した場合、環境中の水分を吸湿することにより、顆粒又は粉末同士の凝集が生じることがあり、その場合、用時調製時に適切に顆粒又は粉末を分配することが困難になる等といった問題が生じる。
【0005】
レベチラセタムは、常温で白色から淡灰白色の結晶性の粉末であり、極めて高い水溶性を示すことが知られている。そのため、レベチラセタム製剤、特に、ドライシロップ剤に代表されるレベチラセタム顆粒剤又は散剤については、長期間にわたってその流動性を担保することが特に重要である。
【0006】
特開２０１０－０２４１５６号公報（特許文献１）では、賦形剤として平均粒子径が７５～５２０μｍの比較的大きな粒子のマンニトール（造粒済みマンニトール）を用いることによって、均一な顆粒粒子を得やすくし、結果的にドライシロップ剤の流動性を改善し得ることが報告されている。しかしながら、当該文献には、ドライシロップ剤の加湿条件下での保管中又は保管後における流動性を担保することは示されていない。
【0007】
一方、特開２０１８－１７７６５７号公報（特許文献２）では、レベチラセタム原薬の粒子径を大きくする（具体的には、賦形剤の粒子径（Ｄ５０）に対するレベチラセタム原薬の粒子径（Ｄ５０）の比率を２．０以上とする）ことによって、レベチラセタム含有医薬製剤の加湿後の凝集性を改善できることが報告されている。しかしながら、レベチラセタム原薬の大きすぎる粒子径は、含量均一性の観点からは不利になることがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【文献】特開２０１０－０２４１５６号公報
【文献】特開２０１８－１７７６５７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明が解決しようとする課題は、加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングを低減又は抑制させたレベチラセタム含有医薬製剤、特に、レベチラセタム原薬粒子径を比較的大きくしなければならないという制約に縛られることなく、加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングを低減又は抑制させたレベチラセタム含有医薬製剤及びその製造方法を提供することである。本発明が解決しようとするさらなる別の課題は、レベチラセタム含有製剤の加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングの低減又は抑制方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、レベチラセタム含有製剤の結合剤として、市販のレベチラセタム製剤「イーケプラ（登録商標）ドライシロップ」、並びに特許文献１及び２のいずれの実施例製剤においても使用されてきたポリビニルピロリドンに代え、ヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、レベチラセタム含有製剤の加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングが低減又は抑制されることを見いだし、本発明を完成させたものである。
【0011】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］ レベチラセタム及びヒドロキシプロピルセルロースを含み、顆粒剤又は散剤から選択される医薬製剤。
［２］ １．０～３．０質量％のヒドロキシプロピルセルロースを含む、［１］に記載の医薬製剤。
［３］ さらに賦形剤を含む、［１］又は［２］に記載の医薬製剤。
［４］ 賦形剤が糖又は糖アルコールである、［３］に記載の医薬製剤。
［５］ 賦形剤がＤ－マンニトールである、［４］に記載の医薬製剤。
［６］ さらに矯味剤を含む、［１］～［５］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［７］ 矯味剤がアスパルテームである、［６］に記載の医薬製剤。
［８］ さらに流動化剤を含む、［１］～［７］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［９］ 流動化剤が軽質無水ケイ酸である、［８］に記載の医薬製剤。
［１０］ さらに香料を含む、［１］～［９］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［１１］ ４０～６０質量％のレベチラセタム、１．０～３．０質量％のヒドロキシプロピルセルロース、３０～６０質量％のＤ－マンニトール、２．０～４．０質量％のアスパルテーム、及び０．２～１．０質量％の軽質無水ケイ酸を含む、［１］～［１０］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［１２］ ２５０質量部のレベチラセタム、１０質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２２０～２３０質量部のＤ－マンニトール、１５質量部のアスパルテーム、２．５質量部の軽質無水ケイ酸、及び微量の香料を含む、［１］～［１１］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［１３］ ドライシロップ剤である、［１］～［１２］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［１４］ （ａ）所定量のレベチラセタム原薬、賦形剤及び矯味剤を攪拌造粒機に入れ、ヒドロキシプロピルセルロースを適当な溶媒に溶解させたヒドロキシプロピルセルロース溶液の所定量を加えながら造粒する工程、
（ｂ）工程（ａ）にて造粒された造粒品を整粒機にて解砕する工程、
（ｃ）工程（ｂ）にて解砕された顆粒を乾燥させた後、流動層造粒機を使用して水を噴霧しながら再造粒する工程、及び
（ｄ）工程（ｃ）にて再造粒した顆粒を、適度な目開きの篩で整粒した後、整粒品に対して所定量の流動化剤を添加して混合する工程
を含む、レベチラセタム含有製剤の製造方法。
［１５］ レベチラセタム含有製剤の結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用することを含む、レベチラセタム含有製剤の加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングを低減又は抑制するための方法。
［１］ レベチラセタム及びヒドロキシプロピルセルロースを含み、顆粒剤又は散剤から選択される医薬製剤。
［２］ １．０～３．０質量％のヒドロキシプロピルセルロースを含む、［１］に記載の医薬製剤。
［３］ さらに賦形剤を含む、［１］又は［２］に記載の医薬製剤。
［４］ 賦形剤が糖又は糖アルコールである、［３］に記載の医薬製剤。
［５］ 賦形剤がＤ－マンニトールである、［４］に記載の医薬製剤。
［６］ さらに矯味剤を含む、［１］～［５］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［７］ 矯味剤がアスパルテームである、［６］に記載の医薬製剤。
［８］ さらに流動化剤を含む、［１］～［７］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［９］ 流動化剤が軽質無水ケイ酸である、［８］に記載の医薬製剤。
［１０］ さらに香料を含む、［１］～［９］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［１１］ ４０～６０質量％のレベチラセタム、１．０～３．０質量％のヒドロキシプロピルセルロース、３０～６０質量％のＤ－マンニトール、２．０～４．０質量％のアスパルテーム、及び０．２～１．０質量％の軽質無水ケイ酸を含む、［１］～［１０］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［１２］ ２５０質量部のレベチラセタム、１０質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２２０～２３０質量部のＤ－マンニトール、１５質量部のアスパルテーム、２．５質量部の軽質無水ケイ酸、及び微量の香料を含む、［１］～［１１］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［１３］ ドライシロップ剤である、［１］～［１２］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［１４］ （ａ）所定量のレベチラセタム原薬、賦形剤及び矯味剤を攪拌造粒機に入れ、ヒドロキシプロピルセルロースを適当な溶媒に溶解させたヒドロキシプロピルセルロース溶液の所定量を加えながら造粒する工程、
（ｂ）工程（ａ）にて造粒された造粒品を整粒機にて解砕する工程、
（ｃ）工程（ｂ）にて解砕された顆粒を乾燥させた後、流動層造粒機を使用して水を噴霧しながら再造粒する工程、及び
（ｄ）工程（ｃ）にて再造粒した顆粒を、適度な目開きの篩で整粒した後、整粒品に対して所定量の流動化剤を添加して混合する工程
を含む、レベチラセタム含有製剤の製造方法。
［１５］ レベチラセタム含有製剤の結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用することを含む、レベチラセタム含有製剤の加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングを低減又は抑制するための方法。
【発明の効果】
【0012】
本発明によれば、加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングを低減又は抑制させたレベチラセタム含有医薬製剤、特に、レベチラセタム原薬粒子径を比較的大きくしなければならないという制約に縛られることなく、加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングを低減又は抑制させたレベチラセタム含有医薬製剤及びその製造方法を提供することが可能となる。さらに、本発明によれば、レベチラセタム含有製剤の加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングの低減又は抑制方法を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【0013】
一態様において、本発明は、レベチラセタム及びヒドロキシプロピルセルロースを含む医薬製剤に関する。
【0014】
＜レベチラセタム＞
レベチラセタム（化学名：（２Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブチルアミド）は、以下の式：
レベチラセタム（化学名：（２Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブチルアミド）は、以下の式：
【0015】
【化2】
【0016】
本発明のレベチラセタム含有医薬製剤におけるレベチラセタムの含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、レベチラセタム含有医薬製剤におけるレベチラセタムの含有量は、１質量％、２質量％、３質量％、４質量％、５質量％、６質量％、７質量％、８質量％、９質量％、１０質量％、１１質量％、１２質量％、１３質量％、１４質量％、１５質量％、１６質量％、１７質量％、１８質量％、１９質量％、２０質量％、２１質量％、２２質量％、２３質量％、２４質量％、２５質量％、２６質量％、２７質量％、２８質量％、２９質量％、３０質量％、３１質量％、３２質量％、３３質量％、３４質量％、３５質量％、３６質量％、３７質量％、３８質量％、３９質量％、４０質量％、４１質量％、４２質量％、４３質量％、４４質量％、４５質量％、４６質量％、４７質量％、４８質量％、４９質量％、５０質量％、５１質量％、５２質量％、５３質量％、５４質量％、５５質量％、５６質量％、５７質量％、５８質量％、５９質量％、６０質量％、６１質量％、６２質量％、６３質量％、６４質量％、６５質量％、６６質量％、６７質量％、６８質量％、６９質量％、７０質量％、７１質量％、７２質量％、７３質量％、７４質量％、７５質量％、７６質量％、７７質量％、７８質量％、７９質量％、８０質量％、８１質量％、８２質量％、８３質量％、８４質量％、８５質量％、８６質量％、８７質量％、８８質量％、８９質量％、９０質量％、９１質量％、９２質量％、９３質量％、９４質量％、９５質量％、９６質量％、９７質量％、９８質量％又は９９質量％である。レベチラセタム含有医薬製剤におけるレベチラセタムの含有量は、上記の質量％の数値のいずれかを下限値及び上限値とした数値範囲として規定することもできる。レベチラセタム含有医薬製剤におけるレベチラセタムの含有量は、好ましくは３０質量％～７０質量％、より好ましくは４０質量％～６０質量％、さらに好ましくは４５質量％～５５質量％、特に好ましくは４７質量％～５３質量％、さらに特に好ましくは４８質量％～５２質量％、最も好ましくは約５０質量％である。
【0017】
＜ヒドロキシプロピルセルロース＞
ヒドロキシプロピルセルロースはセルロースの水酸基の一部をヒドロキシプロピルエーテル化したものであり、食品や医薬品の添加剤として広く利用されている。本発明に係るヒドロキシプロピルセルロースは、市販品を使用してもよく、又は公知の方法により製造されたものを使用してもよい。レベチラセタム含有医薬製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、レベチラセタム含有医薬製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、０．１質量％、０．２質量％、０．３質量％、０．４質量％、０．５質量％、０．６質量％、０．７質量％、０．８質量％、０．９質量％、１．０質量％、１．１質量％、１．２質量％、１．３質量％、１．４質量％、１．５質量％、１．６質量％、１．７質量％、１．８質量％、１．９質量％、２．０質量％、２．１質量％、２．２質量％、２．３質量％、２．４質量％、２．５質量％、２．６質量％、２．７質量％、２．８質量％、２．９質量％、３．０質量％、３．１質量％、３．２質量％、３．３質量％、３．４質量％、３．５質量％、３．６質量％、３．７質量％、３．８質量％、３．９質量％、４．０質量％、４．１質量％、４．２質量％、４．３質量％、４．４質量％、４．５質量％、４．６質量％、４．７質量％、４．８質量％、４．９質量％又は５．０質量％である。レベチラセタム含有医薬製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、上記の質量％の数値のいずれかを下限値及び上限値とした数値範囲として規定することもできる。レベチラセタム含有医薬製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、好ましくは０．５質量％～４．０質量％、より好ましくは１．０質量％～３．０質量％、さらに好ましくは１．５質量％～２．５質量％、特に好ましくは１．８質量％～２．２質量％、さらに特に好ましくは１．９質量％～２．１質量％、最も好ましくは約２質量％である。
ヒドロキシプロピルセルロースはセルロースの水酸基の一部をヒドロキシプロピルエーテル化したものであり、食品や医薬品の添加剤として広く利用されている。本発明に係るヒドロキシプロピルセルロースは、市販品を使用してもよく、又は公知の方法により製造されたものを使用してもよい。レベチラセタム含有医薬製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、レベチラセタム含有医薬製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、０．１質量％、０．２質量％、０．３質量％、０．４質量％、０．５質量％、０．６質量％、０．７質量％、０．８質量％、０．９質量％、１．０質量％、１．１質量％、１．２質量％、１．３質量％、１．４質量％、１．５質量％、１．６質量％、１．７質量％、１．８質量％、１．９質量％、２．０質量％、２．１質量％、２．２質量％、２．３質量％、２．４質量％、２．５質量％、２．６質量％、２．７質量％、２．８質量％、２．９質量％、３．０質量％、３．１質量％、３．２質量％、３．３質量％、３．４質量％、３．５質量％、３．６質量％、３．７質量％、３．８質量％、３．９質量％、４．０質量％、４．１質量％、４．２質量％、４．３質量％、４．４質量％、４．５質量％、４．６質量％、４．７質量％、４．８質量％、４．９質量％又は５．０質量％である。レベチラセタム含有医薬製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、上記の質量％の数値のいずれかを下限値及び上限値とした数値範囲として規定することもできる。レベチラセタム含有医薬製剤におけるヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、好ましくは０．５質量％～４．０質量％、より好ましくは１．０質量％～３．０質量％、さらに好ましくは１．５質量％～２．５質量％、特に好ましくは１．８質量％～２．２質量％、さらに特に好ましくは１．９質量％～２．１質量％、最も好ましくは約２質量％である。
【0018】
ヒドロキシプロピルセルロースは、その基本単位の繰り返し数やヒドロキシプロピル基への置換度に応じて異なる物性を示すことがあるが、本発明においては、所期の効果を達成できる限り、あらゆる種類のヒドロキシプロピルセルロースを使用することができる。用時調製時における水への速やかな溶解性を確保する観点からは、本発明のヒドロキシプロピルセルロースの２％水溶液における２０℃での粘度は、好ましくは２０ｍＰａ・ｓ未満、より好ましくは１２ｍＰａ・ｓ未満、特に好ましくは６ｍＰａ・ｓ未満、最も好ましくは３ｍＰａ・ｓ未満である。また、本発明のヒドロキシプロピルセルロースの２％水溶液における２０℃での粘度は、好ましくは１．０～２０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．２～１２ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１．５～６ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１．８～３ｍＰａ・ｓである。本発明のヒドロキシプロピルセルロースの質量平均分子量（ＧＰＣ法）は、好ましくは２００，０００未満、より好ましくは１５０，０００未満、特に好ましくは１１０，０００未満、最も好ましくは５０，０００未満である。また、本発明のヒドロキシプロピルセルロースの質量平均分子量は、好ましくは１０，０００～２００，０００、より好ましくは２０，０００～１５０，０００、特に好ましくは３０，０００～１１０，０００、最も好ましくは３５，０００～５０，０００である。
【0019】
＜その他の添加剤＞
本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、本発明の効果を損なわない限り、薬学的に許容されるその他の任意の添加剤を１種又は２種以上含んでいてもよい。その他の添加剤としては、日本薬局方、医薬品添加物規格及び日本薬局方外医薬品規格に収載されているような、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、安定（化）剤、界面活性剤、改良剤、可塑剤、滑沢（化）剤、カプセル皮膜、可溶（化）剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、揮散補助剤、吸収促進剤、吸着剤、矯味剤、共力剤、結合剤、懸濁（化）剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢化剤、効力増強剤、コーティング剤、剤皮、支持体、持続化剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼（化）剤、摂食促進剤、接着剤、増強剤、咀嚼剤、帯電防止剤、着香剤・香料、着色剤、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、燃焼剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠（化）剤、炎症抑制剤、発熱剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ調節剤、皮膚保護剤、賦形剤、浮遊剤、分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防錆剤、防湿剤、放出制御膜、防腐剤、捕捉剤、保存剤、無痛化剤、誘引剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、ライナー、離形剤、流動化剤等を挙げることができるが、これらに限定されない。本発明に係るその他の添加剤は、市販品を使用してもよく、又は公知の方法により製造されたものを使用してもよい。
本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、本発明の効果を損なわない限り、薬学的に許容されるその他の任意の添加剤を１種又は２種以上含んでいてもよい。その他の添加剤としては、日本薬局方、医薬品添加物規格及び日本薬局方外医薬品規格に収載されているような、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、安定（化）剤、界面活性剤、改良剤、可塑剤、滑沢（化）剤、カプセル皮膜、可溶（化）剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、揮散補助剤、吸収促進剤、吸着剤、矯味剤、共力剤、結合剤、懸濁（化）剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢化剤、効力増強剤、コーティング剤、剤皮、支持体、持続化剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼（化）剤、摂食促進剤、接着剤、増強剤、咀嚼剤、帯電防止剤、着香剤・香料、着色剤、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、燃焼剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠（化）剤、炎症抑制剤、発熱剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ調節剤、皮膚保護剤、賦形剤、浮遊剤、分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防錆剤、防湿剤、放出制御膜、防腐剤、捕捉剤、保存剤、無痛化剤、誘引剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、ライナー、離形剤、流動化剤等を挙げることができるが、これらに限定されない。本発明に係るその他の添加剤は、市販品を使用してもよく、又は公知の方法により製造されたものを使用してもよい。
【0020】
一態様において、本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、１種又は２種以上の賦形剤を含有する。前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、
・糖及び糖アルコール（無水物又は水和物であってもよい乳糖、砂糖、白糖（ショ糖）、粉糖、ブドウ糖、トレハロース、デキストラン、デキストリン、マンニトール（特に、Ｄ－マンニトール）、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等）、
・デンプン及びデンプン誘導体（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、αデンプン、カルボキシメチルデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等）、
・セルロース及びセルロース誘導体（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、
・無機塩類（軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウム等）、
・その他、アラビアゴム、プルラン、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
・糖及び糖アルコール（無水物又は水和物であってもよい乳糖、砂糖、白糖（ショ糖）、粉糖、ブドウ糖、トレハロース、デキストラン、デキストリン、マンニトール（特に、Ｄ－マンニトール）、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等）、
・デンプン及びデンプン誘導体（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、αデンプン、カルボキシメチルデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等）、
・セルロース及びセルロース誘導体（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、
・無機塩類（軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウム等）、
・その他、アラビアゴム、プルラン、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【0021】
本発明に係る好ましい賦形剤は、糖及び糖アルコールであり、特に好ましい賦形剤はＤ－マンニトールである。レベチラセタム含有医薬製剤における賦形剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、レベチラセタム含有医薬製剤における賦形剤の含有量は、１質量％、２質量％、３質量％、４質量％、５質量％、６質量％、７質量％、８質量％、９質量％、１０質量％、１１質量％、１２質量％、１３質量％、１４質量％、１５質量％、１６質量％、１７質量％、１８質量％、１９質量％、２０質量％、２１質量％、２２質量％、２３質量％、２４質量％、２５質量％、２６質量％、２７質量％、２８質量％、２９質量％、３０質量％、３１質量％、３２質量％、３３質量％、３４質量％、３５質量％、３６質量％、３７質量％、３８質量％、３９質量％、４０質量％、４１質量％、４２質量％、４３質量％、４４質量％、４５質量％、４６質量％、４７質量％、４８質量％、４９質量％、５０質量％、５１質量％、５２質量％、５３質量％、５４質量％、５５質量％、５６質量％、５７質量％、５８質量％、５９質量％、６０質量％、６１質量％、６２質量％、６３質量％、６４質量％、６５質量％、６６質量％、６７質量％、６８質量％、６９質量％、７０質量％、７１質量％、７２質量％、７３質量％、７４質量％、７５質量％、７６質量％、７７質量％、７８質量％、７９質量％、８０質量％、８１質量％、８２質量％、８３質量％、８４質量％、８５質量％、８６質量％、８７質量％、８８質量％、８９質量％、９０質量％、９１質量％、９２質量％、９３質量％、９４質量％、９５質量％、９６質量％、９７質量％、９８質量％又は９９質量％である。レベチラセタム含有医薬製剤における賦形剤の含有量は、上記の質量％の数値のいずれかを下限値及び上限値とした数値範囲として規定することもできる。レベチラセタム含有医薬製剤における賦形剤の含有量は、好ましくは２０質量％～７０質量％、より好ましくは３０質量％～６０質量％、さらに好ましくは４０質量％～５０質量％、特に好ましくは４３質量％～４７質量％、さらに特に好ましくは４４質量％～４６質量％、最も好ましくは約４５質量％である。
【0022】
一態様において、本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、１種又は２種以上の矯味剤を含有する。前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、白糖（ショ糖）、スクラロース、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール等）、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、ソーマチン、クエン酸、アスコルビン酸などが挙げられる。本発明に係る好ましい矯味剤は、アスパルテームである。レベチラセタム含有医薬製剤における矯味剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、０．１質量％、０．２質量％、０．３質量％、０．４質量％、０．５質量％、０．６質量％、０．７質量％、０．８質量％、０．９質量％、１．０質量％、１．１質量％、１．２質量％、１．３質量％、１．４質量％、１．５質量％、１．６質量％、１．７質量％、１．８質量％、１．９質量％、２．０質量％、２．１質量％、２．２質量％、２．３質量％、２．４質量％、２．５質量％、２．６質量％、２．７質量％、２．８質量％、２．９質量％、３．０質量％、３．１質量％、３．２質量％、３．３質量％、３．４質量％、３．５質量％、３．６質量％、３．７質量％、３．８質量％、３．９質量％、４．０質量％、４．１質量％、４．２質量％、４．３質量％、４．４質量％、４．５質量％、４．６質量％、４．７質量％、４．８質量％、４．９質量％又は５．０質量％である。レベチラセタム含有医薬製剤における矯味剤の含有量は、上記の質量％の数値のいずれかを下限値及び上限値とした数値範囲として規定することもできる。レベチラセタム含有医薬製剤における矯味剤の含有量は、好ましくは１．０質量％～５．０質量％、より好ましくは２．０質量％～４．０質量％、さらに好ましくは２．５質量％～３．５質量％、特に好ましくは２．７質量％～３．３質量％、さらに特に好ましくは２．９質量％～３．１質量％、最も好ましくは約３質量％である。
【0023】
一態様において、本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、１種又は２種以上の流動化剤を含有する。前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。本発明に係る好ましい流動化剤は、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、タルク及び含水二酸化ケイ素であり、特に好ましい流動化剤は軽質無水ケイ酸である。レベチラセタム含有医薬製剤における流動化剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、０．１質量％、０．２質量％、０．３質量％、０．４質量％、０．５質量％、０．６質量％、０．７質量％、０．８質量％、０．９質量％、１．０質量％、１．１質量％、１．２質量％、１．３質量％、１．４質量％、１．５質量％、１．６質量％、１．７質量％、１．８質量％、１．９質量％又は２．０質量％である。レベチラセタム含有医薬製剤における流動化剤の含有量は、上記の質量％の数値のいずれかを下限値及び上限値とした数値範囲として規定することもできる。レベチラセタム含有医薬製剤における流動化剤の含有量は、好ましくは０．１質量％～２．０質量％、より好ましくは０．２質量％～１．０質量％、さらに好ましくは０．３質量％～０．８質量％、特に好ましくは０．４質量％～０．６質量％、最も好ましくは約０．５質量％である。
【0024】
一態様において、本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、１種又は２種以上の香料を含有する。前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、柑橘系香料、レモン、レモンパウダー、レモン油、レモンライム、オレンジ、オレンジエッセンス、オレンジ油、スペアミント油、ペパーミントエッセンス、ミントフレーバー、メントール、カンフル、ケイヒ油、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、ミックスフレーバーローズ油、乳製品系香料、バニリン、バニラフレーバー、コーヒー香料、チョコレートエッセンス、ヨーグルトミクロン、茶系香料、チェリーフレーバー、フルーツフレーバー、カラメル、ストロベリーエッセンス、ストロベリーミクロン、りんご系香料、トロピカルフルーツ系香料、チェリー香料、ビターエッセンスなどが挙げられる。本発明に係る好ましい香料は、ストロベリーミクロン及びヨーグルトミクロンである。レベチラセタム含有医薬製剤における香料の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、好ましくは、微量である。例えば、レベチラセタム含有医薬製剤における香料の含有量は、０．０１質量％、０．０２質量％、０．０３質量％、０．０４質量％、０．０５質量％、０．０６質量％、０．０７質量％、０．０８質量％、０．０９質量％、０．１０質量％、０．１１質量％、０．１２質量％、０．１３質量％、０．１４質量％、０．１５質量％、０．１６質量％、０．１７質量％、０．１８質量％、０．１９質量％又は０．２０質量％である。レベチラセタム含有医薬製剤における香料の含有量は、上記の質量％の数値のいずれかを下限値及び上限値とした数値範囲として規定することもできる。
【0025】
本発明の一態様において、本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、３０～７０質量％のレベチラセタム、０．５～４．０質量％のヒドロキシプロピルセルロース、２０～７０質量％の賦形剤、１．０～５．０質量％の矯味剤、及び０．１～２．０質量％の流動化剤を含み、好ましくは、４０～６０質量％のレベチラセタム、１．０～３．０質量％のヒドロキシプロピルセルロース、３０～６０質量％の賦形剤、２．０～４．０質量％の矯味剤、及び０．２～１．０質量％の流動化剤を含み、より好ましくは、４５～５５質量％のレベチラセタム、１．５～２．５質量％のヒドロキシプロピルセルロース、４０～５０質量％の賦形剤、２．５～３．５質量％の矯味剤、及び０．３～０．８質量％の流動化剤を含み、さらに好ましくは、４７～５３質量％のレベチラセタム、１．８～２．２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、４３～４７質量％の賦形剤、２．７～３．３質量％の矯味剤、及び０．４～０．６質量％の流動化剤を含み、特に好ましくは、４８～５２質量％のレベチラセタム、１．９～２．１質量％のヒドロキシプロピルセルロース、４４～４６質量％の賦形剤、２．９～３．１質量％の矯味剤、及び０．４～０．６質量％の流動化剤を含み、最も好ましくは、約５０質量％のレベチラセタム、約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、約４５質量％の賦形剤、約３質量％の矯味剤、及び約０．５質量％の流動化剤を含む。本発明の一態様において、上記の本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、それぞれ微量の香料を含んでいてもよい。
【0026】
本発明のさらなる一態様において、本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、３０～７０質量％のレベチラセタム、０．５～４．０質量％のヒドロキシプロピルセルロース、２０～７０質量％のＤ－マンニトール、１．０～５．０質量％のアスパルテーム、及び０．１～２．０質量％の軽質無水ケイ酸を含み、好ましくは、４０～６０質量％のレベチラセタム、１．０～３．０質量％のヒドロキシプロピルセルロース、３０～６０質量％のＤ－マンニトール、２．０～４．０質量％のアスパルテーム、及び０．２～１．０質量％の軽質無水ケイ酸を含み、より好ましくは、４５～５５質量％のレベチラセタム、１．５～２．５質量％のヒドロキシプロピルセルロース、４０～５０質量％のＤ－マンニトール、２．５～３．５質量％のアスパルテーム、及び０．３～０．８質量％の軽質無水ケイ酸を含み、さらに好ましくは、４７～５３質量％のレベチラセタム、１．８～２．２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、４３～４７質量％のＤ－マンニトール、２．７～３．３質量％のアスパルテーム、及び０．４～０．６質量％の軽質無水ケイ酸を含み、特に好ましくは、４８～５２質量％のレベチラセタム、１．９～２．１質量％のヒドロキシプロピルセルロース、４４～４６質量％のＤ－マンニトール、２．９～３．１質量％のアスパルテーム、及び０．４～０．６質量％の軽質無水ケイ酸を含み、最も好ましくは、約５０質量％のレベチラセタム、約２質量％のヒドロキシプロピルセルロース、約４５質量％のＤ－マンニトール、約３質量％のアスパルテーム、及び約０．５質量％の軽質無水ケイ酸を含む。本発明の一態様において、上記の本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、それぞれ微量の香料を含んでいてもよい。
【0027】
本発明の一態様において、本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、２００～３００質量部のレベチラセタム、８～１２質量部のヒドロキシプロピルセルロース、１８０～２７０質量部の賦形剤、１２～１８質量部の矯味剤、及び２～３質量部の流動化剤を含み、好ましくは、２２５～２７５質量部のレベチラセタム、９～１１質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２０２～２４８質量部の賦形剤、１３～１７質量部の矯味剤、及び２．２～２．８質量部の流動化剤を含み、より好ましくは、２３７～２６３質量部のレベチラセタム、９．５～１０．５質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２１３～２３７質量部の賦形剤、１４～１６質量部の矯味剤、及び２．３～２．７質量部の流動化剤を含み、特に好ましくは、２４５～２５５質量部のレベチラセタム、９．８～１０．２質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２２０～２３０質量部の賦形剤、１４～１６質量部の矯味剤、及び２．４～２．６質量部の流動化剤を含み、最も好ましくは、２５０質量部のレベチラセタム、１０質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２２０～２３０質量部の賦形剤、１５質量部の矯味剤、及び２．５質量部の流動化剤を含む。本発明の一態様において、上記の本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、それぞれ微量の香料を含んでいてもよい。
【0028】
本発明のさらなる一態様において、本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、２００～３００質量部のレベチラセタム、８～１２質量部のヒドロキシプロピルセルロース、１８０～２７０質量部のＤ－マンニトール、１２～１８質量部のアスパルテーム、及び２～３質量部の軽質無水ケイ酸を含み、好ましくは、２２５～２７５質量部のレベチラセタム、９～１１質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２０２～２４８質量部のＤ－マンニトール、１３～１７質量部のアスパルテーム、及び２．２～２．８質量部の軽質無水ケイ酸を含み、より好ましくは、２３７～２６３質量部のレベチラセタム、９．５～１０．５質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２１３～２３７質量部のＤ－マンニトール、１４～１６質量部のアスパルテーム、及び２．３～２．７質量部の軽質無水ケイ酸を含み、特に好ましくは、２４５～２５５質量部のレベチラセタム、９．８～１０．２質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２２０～２３０質量部のＤ－マンニトール、１４～１６質量部のアスパルテーム、及び２．４～２．６質量部の軽質無水ケイ酸を含み、最も好ましくは、２５０質量部のレベチラセタム、１０質量部のヒドロキシプロピルセルロース、２２０～２３０質量部のＤ－マンニトール、１５質量部のアスパルテーム、及び２．５質量部の軽質無水ケイ酸を含む。本発明の一態様において、上記の本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は、それぞれ微量の香料を含んでいてもよい。
【0029】
＜製剤＞
本発明に係るレベチラセタム含有製剤は、顆粒剤又は散剤から選択される。本発明において、「顆粒剤」は、経口投与する粒状に造粒した製剤を意味するものであり、「散剤」は、経口投与する粉末状の製剤を意味するものである。本発明において、顆粒剤のうち、第十七改正日本薬局方の＜６．０３＞において記述されている製剤の粒度の試験法を行うとき、１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものが全量の１０％以下のものを特に「細粒剤」と呼ぶこともある。また、第十七改正日本薬局方に従い、微粒状に造粒したものであって、第十七改正日本薬局方の＜６．０３＞において記述されている製剤の粒度の試験法を行うとき、１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下のものを「散剤」と呼ぶこともある。
本発明に係るレベチラセタム含有製剤は、顆粒剤又は散剤から選択される。本発明において、「顆粒剤」は、経口投与する粒状に造粒した製剤を意味するものであり、「散剤」は、経口投与する粉末状の製剤を意味するものである。本発明において、顆粒剤のうち、第十七改正日本薬局方の＜６．０３＞において記述されている製剤の粒度の試験法を行うとき、１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものが全量の１０％以下のものを特に「細粒剤」と呼ぶこともある。また、第十七改正日本薬局方に従い、微粒状に造粒したものであって、第十七改正日本薬局方の＜６．０３＞において記述されている製剤の粒度の試験法を行うとき、１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下のものを「散剤」と呼ぶこともある。
【0030】
本発明の一態様において、本発明に係るレベチラセタム含有製剤はドライシロップ剤である。本発明において、「ドライシロップ剤」は、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状又は粉末状の製剤を意味するものである。ドライシロップ剤は、通例、用時溶解又は用時懸濁して用いられる。本発明に係る医薬製剤としては顆粒剤又は散剤であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、レベチラセタムが本邦においてドライシロップ剤の剤形にて市販されていることを考慮すれば、本発明に係るレベチラセタム含有医薬製剤は典型的にはドライシロップ剤である。しかしながら、本発明によりもたらされる効果が、ヒドロキシプロピルセルロースを使用することに伴う加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングの低減又は抑制であることに鑑みれば、その性質上、ドライシロップ剤以外の顆粒剤又は散剤であっても、本発明による有利な効果を享受できることは明白である。
【0031】
本発明に係るレベチラセタム含有製剤のうち、直接治療の用に供されるものを特にレベチラセタム含有医薬製剤と呼ぶこともあるが、特段の言及がない限り、本明細書において、レベチラセタム含有製剤とレベチラセタム含有医薬製剤は交換可能に用いられる。レベチラセタム含有製剤は、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない即放性製剤とすることもできるし、適切な方法により、放出性を調節した徐放性製剤、腸溶性製剤等とすることもできる。
【0032】
＜製造方法＞
本発明のレベチラセタム含有製剤は、常法に従って製造できる。例えば、（ア）粉末状のレベチラセタム原薬にヒドロキシプロピルセルロース等の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする、（イ）あらかじめ粒状に製したレベチラセタム原薬にヒドロキシプロピルセルロース等の添加剤を加えて混和し均質とする、又は、（ウ）あらかじめ粒状に製したレベチラセタム原薬にヒドロキシプロピルセルロース等の添加剤を加えて混和し適切な方法により粒状とする等の方法により本発明のレベチラセタム含有製剤を製造することできる。本発明のレベチラセタム含有製剤の造粒方法としては、例えば、攪拌造粒、押出造粒、転動造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の湿式造粒法、乾式造粒機や破砕造粒機等を利用する乾式造粒法を挙げることができる。
本発明のレベチラセタム含有製剤は、常法に従って製造できる。例えば、（ア）粉末状のレベチラセタム原薬にヒドロキシプロピルセルロース等の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする、（イ）あらかじめ粒状に製したレベチラセタム原薬にヒドロキシプロピルセルロース等の添加剤を加えて混和し均質とする、又は、（ウ）あらかじめ粒状に製したレベチラセタム原薬にヒドロキシプロピルセルロース等の添加剤を加えて混和し適切な方法により粒状とする等の方法により本発明のレベチラセタム含有製剤を製造することできる。本発明のレベチラセタム含有製剤の造粒方法としては、例えば、攪拌造粒、押出造粒、転動造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の湿式造粒法、乾式造粒機や破砕造粒機等を利用する乾式造粒法を挙げることができる。
【0033】
本発明のレベチラセタム含有製剤は、上記のとおり、あらゆる公知の方法に従って製造することが可能であるが、比較的小さな粒径の原薬、賦形剤を用いる場合には、最終品であるレベチラセタム含有製剤の嵩を低くする観点から、攪拌造粒法によって製造することが好ましい。攪拌造粒法では、例えば、以下の（ａ）～（ｄ）：
（ａ）所定量のレベチラセタム原薬、賦形剤及び矯味剤を攪拌造粒機に入れ、ヒドロキシプロピルセルロースを適当な溶媒に溶解させたヒドロキシプロピルセルロース溶液の所定量を加えながら造粒する工程、
（ｂ）工程（ａ）にて造粒された造粒品を整粒機にて解砕する工程、
（ｃ）工程（ｂ）にて解砕された顆粒を乾燥させた後、流動層造粒機を使用して水を噴霧しながら再造粒する工程、及び
（ｄ）工程（ｃ）にて再造粒した顆粒を、適度な目開きの篩で整粒した後、整粒品に対して所定量の流動化剤を添加して混合する工程
を含む方法によって、本発明のレベチラセタム含有製剤を製造することができる。
（ａ）所定量のレベチラセタム原薬、賦形剤及び矯味剤を攪拌造粒機に入れ、ヒドロキシプロピルセルロースを適当な溶媒に溶解させたヒドロキシプロピルセルロース溶液の所定量を加えながら造粒する工程、
（ｂ）工程（ａ）にて造粒された造粒品を整粒機にて解砕する工程、
（ｃ）工程（ｂ）にて解砕された顆粒を乾燥させた後、流動層造粒機を使用して水を噴霧しながら再造粒する工程、及び
（ｄ）工程（ｃ）にて再造粒した顆粒を、適度な目開きの篩で整粒した後、整粒品に対して所定量の流動化剤を添加して混合する工程
を含む方法によって、本発明のレベチラセタム含有製剤を製造することができる。
【0034】
上記方法における工程（ａ）では、レベチラセタム原薬及び賦形剤を攪拌造粒機に入れる前に、適宜篩過する工程を加えることもできる。その場合、例えば、目開き８．６～２２Ｍ、好ましくは１０～１８Ｍ、特に好ましくは１２Ｍ～１６Ｍ、最も好ましくは１４Ｍの篩を使用することができる。また、目的とするレベチラセタム含有製剤の最終組成に応じて、レベチラセタム原薬、賦形剤及び矯味剤を攪拌造粒機に入れる工程においては、適宜、その他の添加剤を加えることも可能である。本工程において、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解させるための溶媒としては、ヒドロキシプロピルセルロースが溶解するものであれば特に制限はないが、揮発性や操作性の高さの観点から、好ましくは、精製水又はエタノール、特に好ましくはエタノール（例えば、９０％エタノール等）を挙げることができる。ヒドロキシプロピルセルロースを溶解させるための溶媒の量に特に制限はないが、例えば、適用対象の粉末の全質量に対して１～２０質量％、好ましくは３～１８質量％、より好ましくは５～１５質量％、特に好ましくは７～１３質量％、最も好ましくは９～１１質量％程度に設定することができる。攪拌造粒における造粒機としては、特に制限はなく、市販されている造粒機であればいずれも使用することができるが、例えば、株式会社奈良機械製作所製の「ＮＭＧ－５」を挙げることができる。
【0035】
上記方法における工程（ｂ）において、造粒品を整粒する際の整粒機としては、特に制限はなく、市販されている整粒機・破砕機であればいずれも使用することができるが、例えば、株式会社パウレック製の「コーミル」（スクリーン径：８００μｍ）を挙げることができる。
【0036】
上記方法における工程（ｃ）において、顆粒を乾燥させる方法には特に制限はないが、工程の単純化の観点からは、再造粒工程において使用する流動層造粒機を使用することが好ましい。顆粒を乾燥及び再造粒するための流動層造粒機としては、特に制限はなく、市販されている流動層造粒機であればいずれも使用することができるが、例えば、株式会社パウレック製の「ＭＰ－０１」を挙げることができる。また、再造粒の際に使用する水は、特に制限はないが、好ましくは精製水である。再造粒の際に使用する水の量にも特に制限はないが、例えば、噴霧対象の顆粒の全質量に対して好ましくは１０～８０質量％、より好ましくは１５～７０質量％、さらに好ましくは１７～６０質量％、特に好ましくは１８～５０質量％、最も好ましくは２０～４０質量％程度に設定することできる。
【0037】
上記方法における工程（ｄ）において、整粒に使用するための「適度な目開きの篩」は、目的に応じて適宜選択可能であるが、例えば、目開き４２５～１，７００μｍ、好ましくは５００～１，４００μｍ、より好ましくは６００～１，１８０μｍ、さらに好ましくは７１０～１，０００μｍ、最も好ましくは８５０μｍの篩を使用することできる。また、整粒品に対して添加するための流動化剤は、事前に篩過することもでき、その際の篩の目開きは特に限定されないが、例えば、１０～４２Ｍ、好ましくは１４～３６Ｍ、より好ましくは１６～３０Ｍ、さらに好ましくは１８～２６Ｍ、最も好ましくは２２Ｍを挙げることができる。また、目的とするレベチラセタム含有製剤の最終組成に応じて、整粒品に対して所定量の流動化剤を添加して混合する工程では、適宜、その他の添加剤、例えば、香料を加えることも可能である。
【0038】
＜使用方法＞
レベチラセタムは抗てんかん剤として知られているため、本発明のレベチラセタム含有医薬製剤は、てんかんを予防又は治療する用途において使用可能であり、特に、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）の治療薬として、及び他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法において使用することができる。本発明のレベチラセタム含有医薬製剤は、成人のみならず、小児にも適用可能である。成人及び小児に適用するに際しては、本発明のレベチラセタム含有医薬製剤は、市販されている「イーケプラ（登録商標）」の用法・用量に準じた用法・用量にて適用することが可能である。
レベチラセタムは抗てんかん剤として知られているため、本発明のレベチラセタム含有医薬製剤は、てんかんを予防又は治療する用途において使用可能であり、特に、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）の治療薬として、及び他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法において使用することができる。本発明のレベチラセタム含有医薬製剤は、成人のみならず、小児にも適用可能である。成人及び小児に適用するに際しては、本発明のレベチラセタム含有医薬製剤は、市販されている「イーケプラ（登録商標）」の用法・用量に準じた用法・用量にて適用することが可能である。
【0039】
＜凝集又はブロッキング＞
本発明のレベチラセタム含有製剤は、加湿条件下での保管中又は保管後において、低減又は抑制された凝集又はブロッキング生成能を示す。したがって、一態様において、本発明は、レベチラセタム含有製剤の結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用することを含む、レベチラセタム含有製剤の加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングを低減又は抑制するための方法に関する。本発明において「凝集」は、各粒子が集まってより大きな粒子になることを意味し、また、このような凝集が生じた場合、粉末又は顆粒がブロック（塊）を形成したという意味において「ブロッキング」が生じたと呼ぶこともある。本発明において、「凝集」又は「ブロッキング」が生じているか否かは、これらの用語の一般的な意味に従い、例えば、粉体又は顆粒検体を一定期間保管した後の状態を目視にて観察すること、又は、粉体又は顆粒検体を一定期間保管した後、当該検体を収容した容器を傾けた際に流動性が損なわれているか否かを確認することによって判断することができる（ただし、以下の実施例においては、用語「ブロッキング」に特別な意味を与えている）。製剤において、加湿条件下での保管中又は保管後に凝集やブロッキングが生じると、流動性が損なわれ、結果として、例えば、用時調製時に適切に粉末又は顆粒を分配することが困難になるといった問題を生じ得ることから、これを低減又は抑制できることは製剤設計上、極めて大きな利点となる。
本発明のレベチラセタム含有製剤は、加湿条件下での保管中又は保管後において、低減又は抑制された凝集又はブロッキング生成能を示す。したがって、一態様において、本発明は、レベチラセタム含有製剤の結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用することを含む、レベチラセタム含有製剤の加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングを低減又は抑制するための方法に関する。本発明において「凝集」は、各粒子が集まってより大きな粒子になることを意味し、また、このような凝集が生じた場合、粉末又は顆粒がブロック（塊）を形成したという意味において「ブロッキング」が生じたと呼ぶこともある。本発明において、「凝集」又は「ブロッキング」が生じているか否かは、これらの用語の一般的な意味に従い、例えば、粉体又は顆粒検体を一定期間保管した後の状態を目視にて観察すること、又は、粉体又は顆粒検体を一定期間保管した後、当該検体を収容した容器を傾けた際に流動性が損なわれているか否かを確認することによって判断することができる（ただし、以下の実施例においては、用語「ブロッキング」に特別な意味を与えている）。製剤において、加湿条件下での保管中又は保管後に凝集やブロッキングが生じると、流動性が損なわれ、結果として、例えば、用時調製時に適切に粉末又は顆粒を分配することが困難になるといった問題を生じ得ることから、これを低減又は抑制できることは製剤設計上、極めて大きな利点となる。
【0040】
一態様において、本発明のレベチラセタム含有製剤は、加湿条件下での保管中又は保管後において、従来報告されてきたレベチラセタム含有製剤、特に、結合剤としてポリビニルピロリドン（以下、「ポビドン」又は「ＰＶＰ」とも呼ぶこともある）が配合されているレベチラセタム含有製剤（典型的には、市販されている「イーケプラ（登録商標）ドライシロップ」）と比較して、低減又は抑制された凝集又はブロッキング生成能を示す。顆粒剤や散剤において凝集又はブロッキングが発生するか否かは、各成分の吸湿性のみに基づき機械的に予測できるような単純なものではなく、例えば、各成分の吸湿時の粘着性や有効成分と結合剤との関係性等といったその他の様々な要因に左右され得るものと予想されるところ、レベチラセタム含有製剤の加湿条件下での凝集又はブロッキングの低減又は抑制における、ポリビニルピロリドンに対するヒドロキシプロピルセルロースの優位性を予測させるような報告はこれまでに一切なされていない。特に、レベチラセタム含有製剤における結合剤の質量割合が相対的に小さいことに鑑みても、これまでレベチラセタム含有製剤（特に、レベチラセタム含有ドライシロップ剤）には最適であると考えられてきた結合剤であるポビドンを、ヒドロキシプロピルセルロースに置換することによって、最終製剤の凝集又はブロッキングを低減又は抑制できることは全く予想外のことであった。
【実施例】
【0041】
以下、実施例において、本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【0042】
＜実施例製剤及び比較例製剤の製造＞
実施例製剤及び比較例製剤の処方は以下のとおりであった。
実施例製剤及び比較例製剤の処方は以下のとおりであった。
【0043】
【表1】
【0044】
２５０ｇのレベチラセタム原薬（Ｄ５０＝５５μｍ）と２２５ｇのＤ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス株式会社製、Ｄ５０＝２９μｍ）をそれぞれ目開き１４Ｍの篩にて篩過した後、１５ｇのアスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ株式会社製）と共に攪拌造粒機（ＮＭＧ－５、株式会社奈良機械製作所製）に入れ、各１０ｇの結合剤（実施例：ＨＰＣ－ＳＳＬ、日本曹達株式会社製、比較例：ポビドン（ＰＶＰ－Ｋ３０、Ａｓｈｌａｎｄ社製）を５０ｇのエタノールに溶解させたエタノール溶液を加えながら攪拌造粒した。造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック製）で解砕し、流動層乾燥機（ＭＰ－０１、株式会社パウレック製）を使用して乾燥させた。さらに流動層造粒機（ＭＰ－０１、株式会社パウレック製）を使用して１８０ｇの水を噴霧して造粒した。造粒品を目開き８５０μｍの篩で整粒した。整粒品に対して、目開き２２Ｍの篩にて篩過した２．５ｇの軽質無水ケイ酸（アドソリダ－１０１、フロイント産業株式会社製）を添加して混合した。なお、レベチラセタム原薬及びマンニットＰのＤ５０値は、レーザ回折式粒度分布測定装置（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ、スペクトリス株式会社製）を用いて決定した。
【0045】
＜ブロッキング試験＞
ガラス製デシケーターの中に塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の飽和水溶液を調製し、デシケーター内の相対湿度を７５％に調節した。ガラス製の秤量瓶（直径３０ｍｍ、高さ３０ｍｍ）に、上記実施例製剤、比較例製剤を各１ｇずつ入れ、次いで、秤量瓶の蓋をすることなく、各製剤を入れた秤量瓶を、温度：２５℃、相対湿度（ＲＨ）：７５％に調節したデシケーター内に入れ、２週間保管した。保管後、各検体を入れた秤量瓶を９０度傾け、顆粒が全く流動しない状態を「ブロッキング有り」、保管前と変わりなく顆粒がスムーズに流動する状態を「ブロッキング無し」と判定した。
ガラス製デシケーターの中に塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の飽和水溶液を調製し、デシケーター内の相対湿度を７５％に調節した。ガラス製の秤量瓶（直径３０ｍｍ、高さ３０ｍｍ）に、上記実施例製剤、比較例製剤を各１ｇずつ入れ、次いで、秤量瓶の蓋をすることなく、各製剤を入れた秤量瓶を、温度：２５℃、相対湿度（ＲＨ）：７５％に調節したデシケーター内に入れ、２週間保管した。保管後、各検体を入れた秤量瓶を９０度傾け、顆粒が全く流動しない状態を「ブロッキング有り」、保管前と変わりなく顆粒がスムーズに流動する状態を「ブロッキング無し」と判定した。
【0046】
＜試験結果＞
【0047】
【表2】
【0048】
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ）を使用した実施例製剤では、温度：２５℃、ＲＨ：７５％という苛酷条件下で２週間保管した後でもブロッキングは観察されず、保管前と同程度の流動性が観察された。対照的に、市販のレベチラセタム製剤「イーケプラ（登録商標）ドライシロップ」、並びに特許文献１及び２のいずれの実施例製剤においても結合剤として使用されているポビドンを使用した比較例製剤では、同条件で保管した後にブロッキングが観察され、その流動性が完全に損なわれた。このことから、レベチラセタム製剤の結合剤としてポビドンに代えて、ヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、レベチラセタム原薬や賦形剤の粒子径にかかわらず、加湿条件下での保管中又は保管後における凝集又はブロッキングを抑制できることが確認された。
【0049】
＜製造例＞
本発明のレベチラセタム含有製剤の一態様として、以下の処方のドライシロップ剤を製造した。
本発明のレベチラセタム含有製剤の一態様として、以下の処方のドライシロップ剤を製造した。
【表3】
【0050】
５００質量部のレベチラセタム原薬と４４５質量部のＤ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス株式会社製）をそれぞれ目開き１４Ｍの篩にて篩過した後、３０質量部のアスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ株式会社製）と共に攪拌造粒機（ＮＭＧ－５、株式会社奈良機械製作所製）に入れ、２０質量部のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ）を１００質量部の９０％エタノール（精製水：１０質量部＋エタノール：９０質量部）に溶解させたヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液を加えながら攪拌造粒した。造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック製）で解砕し、流動層乾燥機（ＭＰ－０１、株式会社パウレック製）を使用して乾燥させた。さらに流動層造粒機（ＭＰ－０１、株式会社パウレック製）を使用して２００質量部の精製水を噴霧して造粒した。造粒品をスクリーン径：ヘリンボーン０．８ｍｍの篩で整粒した。整粒品に対して、目開き２２Ｍの篩にて篩過した５質量部の軽質無水ケイ酸（アドソリダ－１０１、フロイント産業株式会社製）及び微量の香料を添加して混合し、レベチラセタムドライシロップ剤を製造した。