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特許7482180癌のための併用療法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-01

(45)【発行日】2024-05-13

(54)【発明の名称】癌のための併用療法

(51)【国際特許分類】

A61K 39/395 20060101AFI20240502BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20240502BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240502BHJP

A61K 9/08 20060101ALI20240502BHJP

A61K 47/04 20060101ALI20240502BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20240502BHJP

A61K 47/18 20170101ALI20240502BHJP

A61K 47/22 20060101ALI20240502BHJP

A61K 47/26 20060101ALI20240502BHJP

C12N 15/13 20060101ALI20240502BHJP

C07K 16/28 20060101ALI20240502BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K9/08

A61K47/04

A61K47/12

A61K47/18

A61K47/22

A61K47/26

C12N15/13

C07K16/28

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2022147624

(22)【出願日】2022-09-16

(62)【分割の表示】P 2020074575の分割

【原出願日】2017-09-07

(65)【公開番号】P2022180472

(43)【公開日】2022-12-06

【審査請求日】2022-10-14

(31)【優先権主張番号】62/399,715

(32)【優先日】2016-09-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508188662

【氏名又は名称】イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＩｍｃｌｏｎｅＬＬＣ

(73)【特許権者】

【識別番号】522423765

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫＳＨＡＲＰ＆ＤＯＨＭＥＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100122301

【弁理士】

【氏名又は名称】冨田憲史

(74)【代理人】

【識別番号】100157956

【弁理士】

【氏名又は名称】稲井史生

(74)【代理人】

【識別番号】100170520

【弁理士】

【氏名又は名称】笹倉真奈美

(72)【発明者】

【氏名】マチェイ・ヴォイチェフ・ギル

(72)【発明者】

【氏名】ラファエル・クーレク

【審査官】渡邉潤也

(56)【参考文献】

【文献】特許第６６９５００３（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】OncoTargets and Therapy，2016年08月31日，9，pp.5427-5437

【文献】Expert Rev Anticancer Ther.，2015年12月10日，2016,16(1)，pp.13-20

【文献】Ann Transl Med.，2016年06月，4(11)，215,pp.1-9

【文献】OncoTargets and Therapy，2016年09月23日，9，pp.5855-5866

【文献】History of Changes for Study: NCT02451930，ClinicalTrials.gov archive[online](retrieved on 2019 Dec 5)，2016年09月22日，version 21，retrieved from the Internet<URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02451930?V_21=View>

【文献】"PORTRAZZA(necitumumab) injection, for intravenous use"の添付文書，Eli Lilly and Company，2015年11月

【文献】"KEYTRUDA(R)(pembrolizumab) for injection, for intravenous use"の添付文書，Merck Sharp & Dohme Corp.，2016年08月

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者の非小細胞肺癌の治療において、抗体２と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための、抗体１を含む組成物であって、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記軽鎖は配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、前記軽鎖は配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体１は４００ｍｇ～８００ｍｇの用量で投与され、抗体２は２００ｍｇの用量で投与され、前記非小細胞肺癌の組織がＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを有し、前記ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の１～４９％である、非小細胞肺癌を治療するための組成物。

【請求項2】

抗体１が８００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

抗体１が各３週間サイクルの１日目および８日目に８００ｍｇの用量で投与される、請求項１～２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項4】

抗体２が各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記非小細胞肺癌が非扁平上皮性である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記非小細胞肺癌が扁平上皮性である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

患者の非小細胞肺癌の治療のために、抗体１と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための、抗体２を含む組成物であって、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、前記軽鎖は配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、前記軽鎖は配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体２は２００ｍｇの用量で投与され、抗体１は４００ｍｇ～８００ｍｇの用量で投与され、前記非小細胞肺癌の組織がＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを有し、前記ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の１～４９％である、非小細胞肺癌を治療するための組成物。

【請求項8】

抗体１が８００ｍｇの用量で投与される、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

各３週間サイクルの１日目に抗体２が２００ｍｇの用量で投与され、各３週間サイクルの１日目および８日目に抗体１が８００ｍｇの用量で投与される、請求項７～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記非小細胞肺癌が非扁平上皮性である、請求項７～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記非小細胞肺癌が扁平上皮性である、請求項７～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

患者の非小細胞肺癌の治療において、抗体２と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための、抗体１を含む組成物であって、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルについて前記患者の腫瘍組織のサンプルをインビトロアッセイし、前記ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の１～４９％である場合に使用される、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

患者の非小細胞肺癌の治療において、抗体１と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための、抗体２を含む組成物であって、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルについて前記患者の腫瘍組織のサンプルをインビトロアッセイし、前記ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の１～４９％である場合に使用される、請求項７～１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

有効量の抗体２と組み合わせて使用するための、患者の非小細胞肺癌を治療するための有効量の抗体１を含む組成物であって、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、前記軽鎖は配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体１の用量は８００ｍｇであり、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、前記重鎖は配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、前記軽鎖は配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体２の用量は２００ｍｇであり、但し、前記患者から採取した腫瘍組織サンプル中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを測定し、前記ＰＤ－Ｌ１発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の１～４９％である場合に使用される、組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の分野に関する。本発明は、ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に対する抗体とヒトプログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体に対する抗体との組み合わせ、例えばネシツムマブとペムブロリズマブとの組み合わせ、および癌、特に肺癌、より具体的には非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、具体的には扁平上皮性癌および非扁平上皮性癌を治療するためのその組み合わせの使用方法に関する。

【0002】

ＥＧＦＲの過剰発現は、膀胱癌、脳腫瘍、頭頸部癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、および腎臓癌を含む、多数のヒト悪性疾患において報告されてきた。これらの病態の多くにおいて、ＥＧＦＲの過剰発現は患者の予後不良と相関または関連している。ＥＧＦＲシグナル伝達経路の阻害は癌の治療に使用されてきた。

【0003】

ネシツムマブ（ＩＭＣ－１１Ｆ８）は、ヒトＥＧＦＲの細胞外ドメインＩＩＩに結合し、ＥＧＦＲとそのリガンドの間の相互作用を遮断する組換えヒトモノクローナル抗体である。その配列を含むネシツムマブならびに、固形腫瘍および非固形腫瘍などの腫瘍性疾患の治療を含むこの抗体を作製および使用する方法は、ＷＯ２００５／０９０４０７に開示されている。

【0004】

ネシツムマブは、ゲムシタビンおよびシスプラチンとの組み合わせで転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣを治療用に承認されているＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（登録商標）中の医薬品有効成分である。非扁平上皮性の組織像のＮＳＣＬＣ患者を登録した、ネシツムマブを併用または併用しないペメトレキセドとシスプラチンのＩＮＳＰＩＲＥ試験は、全生存期間の主要評価項目を満たすことができなかった。Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）（ネシツムマブ）の米国および欧州のラベルを参照されたい（それぞれ「使用制限」および「警告および注意事項」のセクション）。

【0005】

免疫系は、まとめて免疫チェックポイントと呼ばれる、自己抗原に対する耐性を維持する多くの阻害経路によって調節されている。癌耐性のメカニズムの１つは、腫瘍細胞が免疫チェックポイント経路を利用する能力である。ＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１の適応的アップレギュレーションは、免疫媒介組織損傷からの正常細胞保護の自然な生理学的過程を反映している。ＮＳＣＬＣを含む固形腫瘍で最も一般的なこのプロセスは、免疫系による死滅を回避するために癌細胞によって使用される。

【0006】

Ｔ細胞上に発現されたＰＤ－１受容体へのＰＤ－１リガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の結合は、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン産生を阻害する。ＰＤ－１リガンドのアップレギュレーションはいくつかの腫瘍で起こり、この経路を介するシグナル伝達は腫瘍の活発なＴ細胞免疫監視の抑制に寄与する。

【0007】

ペムブロリズマブは、ヒトＰＤ－１受容体に結合してそのＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２との相互作用を遮断し、それによって抗腫瘍免疫応答を含むＰＤ－１経路媒介性の免疫応答の阻害を放出するモノクローナル抗体である。ＰＤ－１経路を介する免疫応答の活性を増大させることを含む、ペムブロリズマブ、その配列、ならびにこの抗体を作製および使用する方法は、ＷＯ２００８／１５６７１２に開示されている。

【0008】

ペムブロリズマブは、黒色腫、ＰＤ－Ｌ１陽性患者集団のＮＳＣＬＣ、および頭頸部の扁平上皮癌の治療用にＦＤＡによって承認されているキイトルーダ（登録商標）の医薬品有効成分である。ＮＳＣＬＣに関してより具体的には、キイトルーダ（登録商標）（ペムブロリズマブ）は、「ＦＤＡ承認試験により決定されるように、腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現し、プラチナ含有化学療法以降に疾患進行を有する転移性ＮＳＣＬＣ患者」に対して米国で承認されている。（「使用適応」）。キイトルーダ（登録商標）のＦＤＡ承認ＰＤ－Ｌ１検査である、ＩＨＣＰＤ－Ｌ１ＩＨＣ２２Ｃ３ｐｈａｒｍＤｘに承認された指標は、「ＴＰＳ５０％以上の生存腫瘍細胞がいかなる強度でも膜染色を示せば、検体はＰＤ－Ｌ１陽性とみなされるべきである」ことを定めている。

【0009】

肺癌は、世界中の男性と女性の両方で癌による死亡の最も一般的な原因の１つとしてランクしている。肺癌の２つの主な種類は、小細胞肺癌とＮＳＣＬＣである。ＮＳＣＬＣは肺癌症例の約８５％以上を占める。治療は、外科手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、標的療法、および免疫療法、ならびにこれらの治療の選択された組み合わせを含み得る。免疫療法は最近、ＮＳＣＬＣを含むいくつかの固形腫瘍における主要な治療法として浮上してきたが、これらの薬剤に対する特定の組み合わせの有効性、投与、配列決定、バイオマーカー／バイオマーカーレベル、突然変異、および様々な病状における有効性は依然として不明である。

【0010】

ＰＤ－１阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤の組み合わせが論じられてきた。ＷＯ２０１５／１７６０３３は、ＮＳＣＬＣの治療のための、ニボルマブと、エルロチニブを含むＥＧＦＲ標的化チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）とを論じている。ＲｉｚｖｉＮ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ３２：５ｓ，２０１４（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ８０２２）は、「上皮増殖因子受容体変異（ＥＧＦＲＭＴ）進行性ＮＳＣＬＣを有する患者（ｐｔｓ）にニボルマブ（抗ＰＤ－１、ＢＭＳ－９３６５５８、ＯＮＯ－４５３８）＋エルロチニブを用いた安全性と反応」を研究したＮＣＴ０１４５４１０２の結果を論じている。ＮＣＴ０１４５４１０２は、ＥＧＦＲに変異を有する患者において、ＥＧＦＲＴＫＩであるエルロチニブを用いて実施された。Ｂａｓｔｏｓ，Ｂ．ｅｔａｌ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐｈｙｓｉｃｓ，２０１６；９４（４），９２９は、再発性頭頸部癌を治療するために提案された第１相臨床試験のためのニボルマブ＋セツキシマブの使用を論じている。

【0011】

残念なことに、ＮＳＣＬＣの治療法は依然としてとらえどころのないままであり、治療選択肢さえ患者の予後不良により制限されたままである。ＮＳＣＬＣの治療は、引き続き満たされていない臨床的ニーズとして残っている。ＮＳＣＬＣを治療するのに有効であると判明し得る多くの異なる治療法が必要とされている。

【0012】

扁平上皮ＮＳＣＬＣおよび非扁平上皮ＮＳＣＬＣを治療するための、ネシツムマブとペムブロリズマブとの組み合わせの新規使用方法を本明細書に提示する。扁平上皮ＮＳＣＬＣおよび非扁平上皮ＮＳＣＬＣを治療するための抗体１と抗体２の組み合わせの新規使用方法を本明細書に提示する。したがって、いくつかの態様では、本発明は、非小細胞肺癌の治療において、抗体２と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための抗体１を提供し、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、軽鎖が配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体１は４００ｍｇ～８００ｍｇの用量で投与され、抗体２は２００ｍｇの用量で投与される。

【0013】

より具体的には、抗体１は、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、抗体２は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、２本の重鎖および２本の軽鎖を含む。

【0014】

より具体的には、抗体１は４００ｍｇの用量で投与される。より具体的には、抗体１は６００ｍｇの用量で投与される。より具体的には、抗体１は８００ｍｇの用量で投与される。

【0015】

好ましい態様において、抗体１は静脈内注入により投与される。好ましい態様において、抗体２は静脈内注入によって投与される。

【0016】

より具体的には、非小細胞肺癌は非扁平上皮性である。より具体的には、非小細胞肺癌は扁平上皮性である。

【0017】

より具体的には、抗体１を各３週間サイクルの１日目および８日目に４００ｍｇの用量で投与し、抗体２を各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与する。より具体的には、抗体１を各３週間サイクルの１日目および８日目に６００ｍｇの用量で投与し、抗体２を各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与する。より具体的には、抗体１は各３週間サイクルの１日目および８日目に８００ｍｇの用量で投与され、抗体２を各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与される。

【0018】

好ましい態様において、抗体１は静脈内注入により投与される。好ましい態様において、抗体２は静脈内注入によって投与される。

【0019】

より具体的には、非小細胞肺癌は非扁平上皮性である。より具体的には、非小細胞肺癌は扁平上皮性である。

【0020】

より具体的には、本発明は、患者由来の腫瘍組織がＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを有し、ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である、使用のための抗体１および抗体２を提供する。

【0021】

より具体的には、本発明は、患者の非小細胞肺癌の治療において、抗体２と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための抗体１を提供し、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルについて患者の腫瘍組織のサンプルをインビトロアッセイすることと、ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である場合に、治療有効量の抗体１および抗体２を投与することとを含む。

【0022】

より具体的には、本発明は、患者の非小細胞肺癌の治療において、抗体２と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための抗体１を提供し、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルについて患者の腫瘍組織のサンプルをインビトロでアッセイすることと、ＰＤ－Ｌ１のレベルの決定することと、ＰＤ－Ｌ１のレベルが部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満の場合に、治療有効量の抗体１および抗体２の投与することとを含む。

【0023】

本発明はまた、非小細胞肺癌の治療のために、抗体１と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための抗体２を提供し、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体２は２００ｍｇの用量で投与され、抗体１は４００ｍｇ～８００ｍｇの用量で投与される。

【0024】

【0025】

【0026】

より具体的には、抗体２は各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与され、抗体１は各３週間サイクルの１日目および８日目に４００ｍｇの用量で投与される。より具体的には、抗体２は各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与され、抗体１は各３週間サイクルの１日目および８日目に６００ｍｇの用量で投与される。より具体的には、抗体２は各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与され、抗体１は各３週間サイクルの１日目および８日目に８００ｍｇの用量で投与される。

【0027】

好ましい態様において、抗体１は静脈内注入により投与される。好ましい態様において、抗体２は静脈内注入によって投与される。

【0028】

より具体的には、非小細胞肺癌は非扁平上皮性である。より具体的には、非小細胞肺癌は扁平上皮性である。

【0029】

より具体的には、本発明は、ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である場合に、患者由来の腫瘍組織がＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを有する、使用のための抗体２を提供する。

【0030】

より具体的には、本発明は、患者の非小細胞肺癌の治療において、抗体１と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための抗体２を提供し、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルについて患者の腫瘍組織のサンプルをインビトロアッセイすることと、ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である場合に、治療有効量の抗体２および抗体１を投与することとを含む。

【0031】

より具体的には、本発明は、患者の非小細胞肺癌の治療において、抗体１と同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するための抗体２を提供し、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルについて患者の腫瘍組織のサンプルをインビトロでアッセイすることと、ＰＤ－Ｌ１のレベルの決定することと、ＰＤ－Ｌ１のレベルが部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満の場合に、治療有効量の抗体２および抗体１を投与することとを含む。

【0032】

本発明はまた、非小細胞肺癌の治療用の医薬の製造における抗体１の使用を提供し、抗体１は抗体２と同時に、別々に、または順次組み合わせて４００ｍｇ～８００ｍｇの用量で投与され、抗体２は２００ｍｇの用量で投与され、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。

【0033】

【0034】

【0035】

【0036】

好ましい態様において、抗体１は静脈内注入により投与される。好ましい態様において、抗体２は静脈内注入によって投与される。

【0037】

より具体的には、非小細胞肺癌は非扁平上皮性である。より具体的には、非小細胞肺癌は扁平上皮性である。

【0038】

本発明はまた、非小細胞肺癌の治療用の医薬の製造における抗体２の使用を提供し、抗体２は抗体１と同時に、別々に、または順次組み合わせて２００ｍｇの用量で投与され、抗体１は４００ｍｇ～８００ｍｇの用量で投与され、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。

【0039】

【0040】

【0041】

【0042】

好ましい態様において、抗体１は静脈内注入により投与される。好ましい態様において、抗体２は静脈内注入によって投与される。

【0043】

より具体的には、非小細胞肺癌は非扁平上皮性である。より具体的には、非小細胞肺癌は扁平上皮性である。

【0044】

本発明は、非小細胞肺癌の治療に使用のための抗体１および抗体２を含むキットを提供し、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体１は４００ｍｇ～８００ｍｇの用量で投与され、抗体２は２００ｍｇの用量で投与される。

【0045】

【0046】

より具体的には、抗体１の量は４００ｍｇである。より具体的には、抗体１の量は６００ｍｇである。より具体的には、抗体１の量は８００ｍｇである。

【0047】

好ましい態様において、抗体１は静脈内注入により投与される。好ましい態様において、抗体２は静脈内注入によって投与される。

【0048】

より具体的には、非小細胞肺癌は非扁平上皮性である。より具体的には、非小細胞肺癌は扁平上皮性である。

【0049】

本発明は、非小細胞肺癌の治療に使用するための、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に抗体１を含む薬学的組成物を含む第１の容器、および１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に抗体２を含む薬学的組成物を含む第２の容器を含むキットを提供し、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体１は４００ｍｇ～８００ｍｇの用量で投与され、抗体２は２００ｍｇの用量で投与される。

【0050】

【0051】

【0052】

より具体的には、非小細胞肺癌は非扁平上皮性である。より具体的には、非小細胞肺癌は扁平上皮性である。

【0053】

本発明はまた、抗体１を含む薬学的組成物を含む第１の容器であって、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖は配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体１は、１０ｍＭのクエン酸塩、４０ｍＭの塩化ナトリウム、１３３ｍＭのグリシン、５０ｍＭのマンニトール、０．０１％のポリソルベート－８０、ｐＨ６．０で１６ｍｇ／ｍＬの最終濃度に製剤化される、第１の容器と、抗体２を含む薬学的組成物を含む第２の容器であって、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖は配列番号５アミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体２は、９．９９ｍＭのＬ－ヒスチジン、０．１５ｍＭのポリソルベート８０、および２０４．６８ｍＭのスクロースで２５ｍｇ／ｍＬの最終濃度に製剤化される、第２の容器と、を含むキットを提供する。

【0054】

より具体的には、抗体１の量は４００ｍｇ～８００ｍｇであり、抗体２の量は２００ｍｇである。より具体的には、抗体１の量は４００ｍｇである。より具体的には、抗体１の量は６００ｍｇである。より具体的には、抗体１の量は８００ｍｇである。

【0055】

好ましい態様において、抗体１は静脈内注入により投与される。好ましい態様において、抗体２は静脈内注入によって投与される。

【0056】

より具体的には、非小細胞肺癌は非扁平上皮性である。より具体的には、非小細胞肺癌は扁平上皮性である。

【0057】

したがって、いくつかの態様では、本発明は、患者の非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に、有効量の抗体２と組み合わせて有効量の抗体１を投与することを含み、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、軽鎖が配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖は配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、抗体１は４００ｍｇ～８００ｍｇの用量で投与され、抗体２は２００ｍｇの用量で投与される。

【0058】

【0059】

より具体的には、抗体１の量は４００ｍｇである。より具体的には、抗体１の量は６００ｍｇである。より具体的には、抗体１の量は８００ｍｇである。より具体的には、抗体２の量は２００ｍｇである。

【0060】

より具体的には、抗体１は、各３週間サイクルの１日目および８日目に４００ｍｇの用量で投与される。より具体的には、抗体１は、各３週間サイクルの１日目および８日目に６００ｍｇの用量で投与される。より具体的には、抗体１は、各３週間サイクルの１日目および８日目に８００ｍｇの用量で投与される。さらにより具体的には、抗体２は各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与される。

【0061】

好ましい態様において、抗体１は静脈内注入により投与される。好ましい態様において、抗体２は静脈内注入によって投与される。

【0062】

より具体的には、非小細胞肺癌は非扁平上皮性である。より具体的には、非小細胞肺癌は扁平上皮性である。

【0063】

好ましくは、抗体１と抗体２の組み合わせは同時に、別々に、または順次投与される。

【0064】

本発明はまた、患者の非小細胞肺癌の治療方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に有効量の抗体１を有効量の抗体２と組み合わせて投与することを含み、抗体１は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号３のアミノ酸配列を含み、軽鎖が配列番号４のアミノ酸配列を含み、抗体２は２本の重鎖および２本の軽鎖を含み、重鎖が配列番号７のアミノ酸配列を含み、軽鎖が配列番号８のアミノ酸配列を含み、抗体１は４００ｍｇ～８００ｍｇの用量で投与され、抗体２は２００ｍｇの用量で投与される。

【0065】

【0066】

【0067】

好ましい態様において、抗体１は静脈内注入により投与される。好ましい態様において、抗体２は静脈内注入によって投与される。

【0068】

より具体的には、非小細胞肺癌は非扁平上皮性である。より具体的には、非小細胞肺癌は扁平上皮性である。

【0069】

好ましくは、抗体１と抗体２の組み合わせは同時に、別々に、または順次投与される。

【0070】

より具体的には、患者由来の腫瘍組織がＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを有し、ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である。

【0071】

より具体的には、患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、（１）患者から採取した腫瘍組織サンプル中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを測定する工程と、（２）ＰＤ－Ｌ１発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である場合、そのような治療を必要としている患者に有効量の抗体２と組み合わせて有効量の抗体１を投与する工程とを含む。

【0072】

本発明はまた、患者の非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、この方法は、２本の重鎖および２本の軽鎖を含む８００ｍｇの用量の抗体１であって、重鎖は配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、抗体１と、２本の重鎖および２本の軽鎖を含む２００ｍｇの用量の抗体２であって、重鎖は配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、抗体２とを、患者に投与することを含み、但し、患者の腫瘍組織のサンプルは、部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満であるＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを含む。

【0073】

本発明はまた、患者の非小細胞肺癌の治療において、ペムブロリズマブと同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するためのネシツムマブを提供し、ネシツムマブは各３週間サイクルの１日目および８日目に８００ｍｇの用量で投与され、ペムブロリズマブは各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与される。

【0074】

本発明はまた、患者の非小細胞肺癌の治療のために、ネシツムマブと同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するためのペムブロリズマブを提供し、ペムブロリズマブは各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与され、ネシツムマブは各３週間サイクルの１日目および８日目に８００ｍｇの用量で投与される。

【0075】

本発明はまた、非小細胞肺癌の治療用の医薬の製造におけるネシツムマブの使用を提供し、ネシツムマブは、ペムブロリズマブと同時に、別々に、または順次組み合わせて８００ｍｇの用量で投与され、ペムブロリズマブは２００ｍｇの用量で投与される。

【0076】

本発明はまた、非小細胞肺癌の治療用の医薬の製造におけるペムブロリズマブの使用を提供し、ペムブロリズマブは、ネシツムマブと同時に、別々に、または順次組み合わせて２００ｍｇの用量で投与され、８００ｍｇの用量で投与される。

【0077】

本発明はまた、非小細胞肺癌の治療に使用するための、ネシツムマブおよびペムブロリズマブを含むキットを提供し、ネシツムマブの量は８００ｍｇであり、ペムブロリズマブの量は２００ｍｇである。

【0078】

本発明はまた、非小細胞肺癌の治療に使用するための、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共にネシツムマブを含む薬学的組成物を含む第１の容器、および１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共にペムブロリズマブを含む薬学的組成物を含む第２の容器を含むキットを提供し、ネシツムマブの量は８００ｍｇであり、ペムブロリズマブの量は２００ｍｇである。

【0079】

本発明はまた、１０ｍＭのクエン酸塩、４０ｍＭの塩化ナトリウム、１３３ｍＭのグリシン、５０ｍＭのマンニトール、０．０１％のポリソルベート－８０、ｐＨ６．０で１６ｍｇ／ｍＬの最終濃度に製剤化されるネシツムマブを含む薬学的組成物を含む第１の容器と、９．９９ｍＭのＬ－ヒスチジン、０．１５ｍＭのポリソルベート８０、および２０４．６８ｍＭのスクロースで２５ｍｇ／ｍＬの最終濃度に製剤化されるペムブロリズマブを含む薬学的組成物を含む第２の容器と、を含むキットを提供する。より具体的には、ネシツムマブの量は８００ｍｇであり、ペムブロリズマブは２００ｍｇである。

【0080】

本発明はまた、患者の非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、この方法は、有効量のペムブロリズマブと組み合わせて有効量のネシツムマブをそのような治療を必要とする患者に投与することを含み、ネシツムマブは８００ｍｇの用量で投与され、ペムブロリズマブは２００ｍｇの用量で投与される。

【0081】

本発明はまた、患者の非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、この方法は、有効量のペムブロリズマブと組み合わせて有効量のネシツムマブをそのような治療を必要とする患者に投与することを含み、ネシツムマブは各３週間サイクルの１日目および８日目に８００ｍｇの用量で投与され、ペムブロリズマブは各３週間サイクルの１日目に２００ｍｇの用量で投与される。

【0082】

本発明はまた、患者の非小細胞肺癌の治療において、ペムブロリズマブと同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するためのネシツムマブを提供し、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルについて患者の腫瘍組織のサンプルをインビトロアッセイすることと、治療有効量のネシツムマブおよびペムブロリズマブを投与することとを含み、ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である場合に、８００ｍｇの用量のネシツムマブおよび２００ｍｇの用量のペムブロリズマブを投与することを含む。

【0083】

本発明はまた、患者の非小細胞肺癌の治療において、ネシツムマブと同時に、別々に、または順次組み合わせて使用するためのペムブロリズマブを提供し、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルについて患者の腫瘍組織のサンプルをインビトロアッセイすることと、治療有効量のペムブロリズマブおよびネシツムマブを投与することを含み、ＰＤ－Ｌ１の発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である場合に、８００ｍｇの用量のネシツムマブおよび２００ｍｇの用量のペムブロリズマブを投与することを含む。

【0084】

本発明はまた、患者の非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、この方法は、（１）患者から採取した腫瘍組織サンプル中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを測定する工程と、（２）ＰＤ－Ｌ１発現が部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％である場合に、そのような治療を必要としている患者に、８００ｍｇの用量のネシツムマブおよび２００ｍｇの用量のペムブロリズマブを投与することを含む、有効量のペムブロリズマブと組み合わせて有効量のネシツムマブを投与する工程とを含む。

【0085】

本発明はまた、患者の非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、この方法は、８００ｍｇの用量のネシツムマブおよび２００ｍｇの用量のペムブロリズマブを患者に投与することを含み、但し、患者の腫瘍組織のサンプルは、部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満であるＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを含む。

【0086】

抗体または全長抗体は、ジスルフィド結合によって相互に接続される２つの重鎖と２つの軽鎖とを含む、免疫グロブリン分子である。各鎖のアミノ末端部分は、その中に含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した抗原認識を主に担う約１００～１１０アミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を画定する。

【0087】

本明細書で使用される場合、用語「抗体１」とは、以下のアミノ酸配列を含む任意の抗体を指す。
重鎖可変領域

【化1】

（配列番号１）
軽鎖可変領域

【化2】

（配列番号２）

【0088】

以下の重鎖および軽鎖配列を有する抗体は、本明細書中で使用される抗体１の定義を満たすであろう。
重鎖

【化3】

（配列番号３）
軽鎖

【化4】

（配列番号４）

【0089】

本発明の一態様では、「ネシツムマブ」とは、ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＶｏｌ．２３、Ｎｏ．３、２００９、ｐｐ．２５３－２５４にある国際一般名（ＩＮＮ）で定義されるネシツムマブである任意の抗体を指す。上記のように、ネシツムマブはＰｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）の医薬品有効成分である。それはまたＩＭＣ－１１Ｆ８およびＣＡＳ登録番号９０６８０５－０６－９として識別されてきた。ネシツムマブは抗体１の一例である。

【0090】

本明細書で使用される場合、用語「抗体２」とは、以下のアミノ酸配列を含む任意の抗体をいう。
重鎖可変領域

【化5】

（配列番号５）
軽鎖可変領域

【化6】

（配列番号６）

【0091】

以下の重鎖および軽鎖配列を有する抗体は、本明細書中で使用される抗体２の定義を満たすであろう。
重鎖

【化7】

（配列番号７）
軽鎖

【化8】

（配列番号８）

【0092】

本発明の一態様では、「ペムブロリズマブ」は、ＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＶｏｌ．２８、Ｎｏ．３、２０１４、ｐ．４０７にある国際一般名（ＩＮＮ）で定義されるペムブロリズマブである任意の抗体を指す。上記のように、ペムブロリズマブはキイトルーダ（登録商標）の医薬品有効成分である。それはまたＭＫ－３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、ランブロリズマブ、ランブロリズマブ、およびＣＡＳ登録番号１３７４８５３－９１－４としても識別されてきた。ペムブロリズマブは抗体２の一例である。

【0093】

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療するため」、または「治療」という用語は、既存の症状、障害、病態、疾患または癌の進行または重症度を抑制、減速、停止、軽減、または逆転させることを指す。

【0094】

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳類動物、好ましくはヒトを指す。

【0095】

本明細書で使用される場合、用語「癌」および「癌性」は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的状態を指し、または記載する。この定義には、良性および悪性の癌が含まれる。癌の例には、とりわけＮＳＣＬＣが含まれる。

【0096】

本明細書で使用される場合、用語「キット」は、少なくとも２つの別個の容器を含むパッケージであって、第１の容器が抗体１を含む薬学的組成物を含み、第２の容器が抗体２を含む薬学的組成物を含む、パッケージを指す。「キット」はまた、これらの第１および第２の容器の内容物のすべてまたは一部を癌患者に投与するための指示書を含むことができる。

【0097】

本発明の併用治療の潜在的な利点は、許容される忍容性、毒性および／または有害事象を含む許容される安全性プロファイルを用いて患者に著しいおよび／または長期の抗癌効果をもたらす可能性であり、その結果、全体的な併用治療法から患者は恩恵を受けるようになる。本発明の組み合わせ治療の有効性は、癌治療の評価において一般的に使用される様々なエンドポイントによって測定することができ、腫瘍の退縮、腫瘍の重量またはサイズの収縮、進行までの時間、全生存期間、無増悪生存期間、全奏効率、応答の持続時間、および生活の質を含むが、これらに限定されない。本発明で使用される治療剤は、原発腫瘍の収縮を伴わずに転移拡散の阻害を引き起こし得るか、または単に腫瘍抑制効果を発揮し得る。本発明は、抗腫瘍剤の独自の組み合わせの使用に関するものであるため、例えば、細胞周期依存的バイオマーカーの測定／可視化および放射線学的画像による応答の測定を含む、本発明の任意の特定の併用治療の有効性を決定することに関する様々なアプローチを任意に用いることができる。

【0098】

本明細書で使用される場合、完全寛解（ＣＲ）という用語は、すべての標的病変の消失として定義される。いかなる病的リンパ節（標的であるか非標的であるかを問わず）も、短軸は１０ｍｍ未満まで減少しなければならない。腫瘍マーカーの結果は正常化されなければならない。

【0099】

本明細書で使用される場合、用語「部分奏効」（ＰＲ）は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和における少なくとも３０％減少として定義される。

【0100】

本明細書で使用される場合、用語「病勢進行」（ＰＤ）は、試験で最小の径和（ベースライン径和が最小値である場合はベースライン径和を含む）を基準として、標的病変の径和における少なくとも２０％の増加として定義される。２０％の相対的増加に加えて、径和は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も示さなければならない。また、１つ以上の新たな病変の出現は、進行と考えられる。進行のあいまいな所見（例えば、非常に小さく不確実な新しい病変、すなわち嚢胞性変化または既存病変の壊死）については、次に予定された評価まで治療を続けることができる。次に予定された評価で進行が確認された場合、進行の日付は進行が疑われたより早い日付であるべきである。

【0101】

本明細書で使用される場合、用語「病勢安定」（ＳＤ）は、試験で最小の径和を基準として、ＰＲと認めるには縮小が不十分であり、ＰＤと認めるには増加が不十分であることを指す。

【0102】

本明細書で使用される場合、「評価不能」（ＮＥ）という用語は、標的病変の不完全な放射線学的評価が行われる場合、または反応の信頼できる評価を行う能力に影響を及ぼすベースラインからの測定方法に変化がある場合を指す。

【0103】

本明細書で使用される場合、無増悪生存期間（ＰＦＳ）という用語は、任意の試験薬の初回投与の日から、Ｘ線撮影により記録されたＰＤの日または何らかの原因による死亡日のいずれか早い日までの時間として定義される。

【0104】

本明細書で使用される場合、全生存期間（ＯＳ）という用語は、任意の試験薬の試験初回投与の日から何らかの原因による死亡日までの時間として定義される。

【0105】

本明細書で使用される場合、客観的奏効率という用語は、ＰＲまたはＣＲの最良の全奏効を達成する患者の割合として定義される。

【0106】

本明細書で使用される場合、疾患制御率（ＤＣＲ）という用語は、ＳＤ、ＰＲ、またはＣＲの最良の全奏効を達成する患者の割合として定義される。

【0107】

本明細書で使用される場合、用語「全奏効率」は、各患者の最良の客観的奏効に基づいて、固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１基準によって評価可能なすべての患者について決定される。全奏効率（％）は、ＣＲまたはＰＲの最良の客観的奏効を有する患者の数を、ベースラインで測定可能な疾患を有する患者の数で割ったものとして計算される。所与の患者に対する最良の客観的奏効は、進行までに得られたデータ、または進行がない場合の最後の評価可能な評価から決定された客観的全奏効に基づく。客観的奏効が決定できない患者または最良の客観的奏効が決定できない患者は、非応答者とみなされるＮＥを表す。全奏効率は、９５％ＣｌｏｐｐｅｒＰｅａｒｓｏｎの信頼区間と共に要約される。

【0108】

本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、ネシツムマブを含むがこれに限定されない抗体１の量または用量、および／またはペムブロリズマブを含むがこれに限定されない抗体２の量または用量を指し、患者への単回投与または複数回投与の際に、診断または治療下の患者において有効な応答を提供する。本発明の併用療法が、体内に有効量のネシツムマブを含むがこれに限定されない抗体１、および有効量のペムブロリズマブを含むがこれに限定されない抗体２を提供する任意の方法で、ネシツムマブを含むがこれに限定されない抗体１を、ペムブロリズマブを含むがこれに限定されない抗体２と共に投与することによって実施されることも理解される。

【0109】

有効量は、当業者により、既知技法の使用により、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定され得る。患者のための有効量を決定する際には、患者の種、そのサイズ、年齢、および全体的な健康状態、関与する特定の疾患または障害、疾患または障害の程度または関与または重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の様式、投与される製剤の生物学的利用率特性、選択された投与レジメン、付随する薬物の使用、ならびにその他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、多数の要因が担当診断医によって考慮される。

【0110】

本明細書で使用される場合、患者の「有効な応答」または薬剤の組み合わせ治療に対する患者の「応答性」および同様の用語は、ペムブロリズマブを含むがこれに限定されない抗体２とネシツムマブを含むがこれに限定されない抗体１の同時投与の際に、患者に与えられた臨床的または治療的有益性を指す。そのような有益性には、生存期間の延長（ＯＳおよびＰＦＳを含む）、客観的奏効（ＣＲまたはＰＲを含む）をもたらす、または癌の兆候もしくは症状を改善するなどのうちのいずれかの１つ以上が挙げられる。

【0111】

ネシツムマブを含むがこれに限定されない抗体１は、本発明の組み合わせにおける用量範囲にわたって一般に有効である。例えば、２１日サイクル当たりの投薬量は、通常、そのサイクルの２日目に投薬される約４００～８００ｍｇの範囲内にあり、好ましくは各２１日サイクルの１日目および８日目に約４００～８００ｍｇ、より好ましくは各２１日サイクルの１日目および８日目に約６００～８００ｍｇ、および最も好ましくは各２１日サイクルの１日目および８日目に約８００ｍｇである。ペムブロリズマブを含むがこれに限定されない抗体２は、本発明の組み合わせにおける用量範囲にわたって一般に有効である。例えば、２１日サイクル当たりの投与量は、通常、３０分間の静脈内注入として約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは３０分間の静脈内注入として約２ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。あるいは、２１日サイクル当たりの投与量は、通常、３０分間の静脈内注入として約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、より好ましくは３０分間の静脈内注入として約２００ｍｇの範囲内にある。

【0112】

一般に、投薬レジメンは、患者の安全性のために、または最適な所望の反応（例えば、治療反応）を提供するように調整され得る。局所的もしくは全身性またはそれらの組み合わせで、静脈内（ｉ．ｖ．）または非静脈内投与するための、投与スケジュールは、典型的には、単一ボーラス投与もしくは連続注入から、１日当たり複数回の投与（例えば、４～６時間おき）までの範囲であるか、または治療する医師および患者の状態によって示されるとおりである。本明細書で使用される場合、静脈内注入および静脈内注射は互換的に使用され得る。

【0113】

本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という語句は、抗体１と抗体２の同時投与を指す。本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という語句はまた、抗体１を抗体２と共に任意の順序で連続して投与することも指す。本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という語句はまた、それらの任意の組み合わせでの抗体１と抗体２との投与をいう。抗体２は抗体１の投与前に投与することができる。抗体２は抗体１の投与と同時に投与することができる。抗体２は抗体１の投与に続いて投与することができる。抗体２は、抗体１の投与前、投与と同時に、または投与後に、またはそれらのいくつかの組み合わせで投与することができる。

【0114】

抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１の各投与の前に抗体２を投与することができる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１の各投与と同時に抗体２を投与することができる。抗体１が反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与される場合、抗体１の各投与の後に抗体２を投与することができる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１またはそのいくつかの組み合わせの各投与の前に、同時に、またはその後に、抗体２を投与することができる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１による治療に関して異なる間隔で、抗体２を投与できる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１による治療過程の前、治療過程の間の任意の時点で、または治療過程の後に、抗体２を単回または一連の用量で投与することができる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１による治療過程の前、治療過程の間の任意の時点で、または治療過程の後に、抗体２を単回投与することができる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１による治療過程の前に、抗体２を単回投与することができる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１による治療過程の間の任意の時点で、抗体２を単回投与することができる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１による治療過程の後に、抗体２を単回投与することができる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１による治療過程の前に、抗体２を一連の用量で投与することができる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１による治療過程の後に、抗体２を一連の用量で投与することができる。抗体１を反復間隔で（例えば、標準的な治療過程の間）投与する場合、抗体１による治療過程の後に、抗体２を一連の用量で投与することができる。

【0115】

本発明は、癌がＰＤ－１発現を有する場合に治療に反応する癌患者のためのバイオマーカーとしてＰＤ－１リガンド、より詳細にはＰＤ－Ｌ１を使用することを企図する。本発明はさらに、患者の腫瘍組織中のＰＤ－Ｌ１レベルを測定することによって、抗体２と組み合わせて抗体１を用いた患者の治療の成功を予測する方法を企図する。

【0116】

本発明の一態様は、患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、（１）患者から採取した腫瘍組織サンプル中のＰＤ－Ｌ１のレベルを測定することと、（２）ＰＤ－Ｌ１レベルが部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である場合に、そのような治療を必要とする患者に、有効量の抗体２と組み合わせて有効量の抗体１を投与することと、を含む。

【0117】

本発明はまた、（１）被験体の腫瘍組織サンプル中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルをエクスビボまたはインビトロで決定することを含み、（２）ＰＤ－Ｌ１レベルが部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である場合に被検体が組み合わせの候補であることを示す、癌を有する被験体が抗体２と組み合わせた抗体１の候補であるかどうかを決定するための方法を企図する。

【0118】

本発明はまた、ａ）非小細胞肺癌を有し、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルが部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である患者を選択することと、ｂ）２本の重鎖および２本の軽鎖を含む８００ｍｇの用量の抗体１であって、重鎖が配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、抗体１を各３週間サイクルの１日目および８日目に、ならびに２本の重鎖および２本の軽鎖を含む２００ｍｇの用量の抗体２であって、重鎖が配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖が配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、抗体２を各３週間サイクルの１日目に、患者に投与することを含む、非小細胞肺癌を治療するための治療計画を企図する。

【0119】

本発明は、患者の非小細胞肺癌を治療する方法を企図し、この方法は、２本の重鎖および２本の軽鎖を含む８００ｍｇの用量の抗体１であって、重鎖は配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、抗体１と、２本の重鎖および２本の軽鎖を含む２００ｍｇの用量の抗体２であって、重鎖は配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、抗体２とを、患者に投与することを含み、但し、患者の腫瘍組織のサンプルは、部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルを含む。

【0120】

本発明はまた、２本の重鎖と２本の軽鎖を含む８００ｍｇの用量の抗体１であって、重鎖は配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、抗体１と、２本の重鎖と２本の軽鎖を含む２００ｍｇの用量の抗体２であって、重鎖は配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、抗体２とを用いた治療するための非小細胞肺癌を有する患者を選択するインビトロ方法を企図し、患者由来の腫瘍組織サンプル中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルについて試験することを含み、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルが部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である場合に、その患者は選択される。

【0121】

本発明はまた、２本の重鎖と２本の軽鎖を含む８００ｍｇの用量の抗体１であって、重鎖は配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、抗体１と、２本の重鎖と２本の軽鎖を含む２００ｍｇの用量の抗体２であって、重鎖は配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含み、軽鎖は配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、抗体２とを用いて治療に適格な非小細胞肺癌を有する患者を同定する方法を企図し、患者由来の腫瘍組織サンプル中のＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルについて試験することを含み、ＰＤ－Ｌ１のタンパク質発現レベルが部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％未満である場合に、その患者は抗体１と抗体２の該組み合わせによる治療に適格である。

【0122】

ＰＤ－Ｌ１発現レベルは、キイトルーダ（登録商標）（ペムブロリズマブ）に関してＦＤＡによって承認されたコンパニオン診断薬、ＰＤ－Ｌ１ＩＨＣ２２Ｃ３ｐｈａｒｍＤｘなどの定性的免疫組織化学アッセイを含む様々な方法で測定することができる。ＩＨＣＰＤ－Ｌ１ＩＨＣ２２Ｃ３ｐｈａｒｍＤｘは、キイトルーダ（登録商標）（ペムブロリズマブ）による治療のためのＮＳＣＬＣ患者の同定における補助として示されている。「ＰＤ－Ｌ１ＩＨＣ２２Ｃ３ｐｈａｒｍＤｘは、モノクローナルマウス抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２２Ｃ３を用いた定性的免疫組織化学アッセイであり、ＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ４８のＥｎＶｉｓｉｏｎＦＬＥＸ可視化システムを用いた、ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）組織におけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の検出に使用することを目的とする。ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現は、部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞のパーセンテージである腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を使用して決定される。」（ＩＨＣＰＤ－Ｌ１ＩＨＣ２２Ｃ３ｐｈａｒｍＤｘ，ＡｐｐｒｏｖａｌＯｒｄｅｒＬｅｔｔｅｒｆｏｒＰＭＡＰ１５００１３，２Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１５）

【0123】

以下の実施例および臨床試験結果は本発明をさらに説明する。

【0124】

以下の臨床研究は本発明をさらに説明するが、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0125】

ネシツムマブまたは抗体１は、例えば、ＷＯ２００５／０９０４０７の開示に従って作製することができる。ペムブロリズマブまたは抗体２は、例えば、ＷＯ２００８／１５６７１２の開示に従って作製することができる。

【0126】

ステージＩＶのＮＳＣＬＣ患者に対するペムブロリズマブと組み合わせたネシツムマブの試験
臨床試験計画
扁平上皮ＮＳＣＬＣおよび非扁平上皮ＮＳＣＬＣを含むステージＩＶのＮＳＣＬＣ患者の約６５人を対象としたネシツムマブとペムブロリズマブの併用の有効性、安全性、および忍容性を調査するためのオープンラベル、単群多施設共同第１ｂ相試験（以下「試験」）。ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖで入手可能なＮＣＴ０２４５１９３０を参照のこと。この試験は次のようないくつかのパートで構成される。
●パートＡ：ステージＩＶのＮＳＣＬＣ患者に、漸増用量のネシツムマブ（６００ｍｇおよび８００ｍｇＩＶ）を３週ごとの（Ｑ３Ｗ）１日目および８日目にペムブロリズマブ（２００ｍｇＩＶ）と組み合わせて投与した。
●パートＢ：ステージＩＶのＮＳＣＬＣ患者にＱ３Ｗの１日目にペムブロリズマブ（２００ｍｇＩＶ）の定型レジメンと組み合わせてパートＡで特定された、ネシツムマブの用量による拡大コホート。

【0127】

約５４人の患者がパートＢに登録され、扁平上皮性と非扁平上皮性の患者間でほぼ均等に分けられる。

【0128】

患者は、ＰＤ、中止を要する毒性、プロトコルの遵守違反、または同意の取り消しまで治療される。試験終了時に試験療法を受けている患者は、中止基準を満たすまで、継続的なアクセス期間中に試験療法を受け続けることができる。試験の完了は、最後の患者が登録されてから約６～１２ヶ月後に予想される。

【0129】

主な適格基準には以下が含まれる。１回のプラチナベース化学療法後の進行、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０～１、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＰＤ－Ｌ２剤による前治療なし、および症候性脳転移なし。

【0130】

ＰＤ－Ｌ１およびＥＧＦＲのステータスは保管された組織サンプルで評価される。ＰＤ－Ｌ１発現レベルは、キイトルーダ（登録商標）（ペムブロリズマブ）についてＦＤＡによって承認されたコンパニオン診断薬、ＰＤ－Ｌ１ＩＨＣ２２Ｃ３ｐｈａｒｍＤｘを使用して測定される。

【0131】

ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現が、腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を用いて決定されるように部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の１％未満である場合に、ＰＤ－Ｌ１陰性ステータスが患者に割り当てられる。ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現が、腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を用いて決定されるように部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の１～４９％である場合に、ＰＤ－Ｌ１低陽性ステータスが患者に割り当てられる。ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現が、腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を用いて決定されるように部分的または完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞の５０％を超える場合、ＰＤ－Ｌ１高陽性ステータスが患者に割り当てられる。

【0132】

試験目的
本試験のパートＡの主な目的は、サイクル１の間にＤＬＴを有する患者数によって測定されるステージＩＶのＮＳＣＬＣ患者（すべての組織像）において、２１日サイクルの１日目および８日目に６００ｍｇおよび８００ｍｇの用量で投与されたネシツムマブと組み合わせたときのペムブロリズマブ２００ｍｇＱ３Ｗの安全性および忍容性を調べることであり、パートＢでは、扁平上皮性の組織像および非扁平上皮性の組織像のステージＩＶのＮＳＣＬＣ患者において、ＲＥＣＩＳＴ１．１によるＯＲＲに関してペムブロリズマブと組み合わせたネシツムマブの有効性を評価することである。

【0133】

本試験の二次的目的は次のとおりである。パートＡ：（ｉ）ペムブロリズマブと組み合わせたネシツムマブの重大な臨床的および実験的事象によって評価される安全性プロファイルを調べること。（ｉｉ）ＯＲＲを決定すること（ＲＥＣＩＳＴ１．１による）。（ｉｉｉ）ペムブロリズマブ存在下でのネシツムマブのＰＫを決定すること。（ｉｖ）ペムブロリズマブ存在下でのネシツムマブの免疫原性を決定すること。パートＢ：（ｖ）（１）臨床的および実験的に重要な事象によって評価される安全性プロファイル、疾患制御率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、およびＲＥＣＩＳＴ１．１によるＰＦＳ、ならびにＯＳの調査、（２）ペムブロリズマブ存在下でのネシツムマブのＰＫの決定、（３）ペムブロリズマブ存在下でのネシツムマブの免疫原性の測定によって、推奨用量でネシツムマブとペムブロリズマブを併用することの実現可能性を実証すること。潜在的バイオマーカーと臨床転帰との相関もまた評価することができる。

【0134】

治験薬
ネシツムマブは、使い捨てバイアルに入った１０ｍＭのクエン酸、４０ｍＭの塩化ナトリウム、１３３ｍＭのグリシン、５０ｍＭのマンニトール、０．０１％ポリソルベート（ＴＷＥＥＮ（登録商標））－８０、ｐＨ６．０の製剤で、１６ｍｇ／ｍＬ（８００ｍｇ／５０ｍＬ）の最終濃度で供給される無菌の保存料を含まないＩＶ輸液である。

【0135】

ペムブロリズマブは、使い捨てバイアルに入った、滅菌状態の、防腐剤を含まない白からオフホワイトの凍結乾燥粉末である。各バイアルを再構成し、静脈内注入用に希釈する。各２ｍＬの再構成溶液は、５０ｍｇのペムブロリズマブを含有し、Ｌ－ヒスチジン（３．１ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．４ｍｇ）、およびスクロース（１４０ｍｇ）で製剤化される。ｐＨを５．５に調整するために塩酸／水酸化ナトリウムを含んでもよい。

【0136】

試験結果：
パートＡは用量制限毒性なしで完了した（９人の患者、２人の扁平上皮性、７人の非扁平上皮性）。パートＢ（拡大試験）は、ネシツムマブ８００ｍｇを使用して２０１５年１２月に開始した。

【0137】

患者の臨床的特徴は進行した非小細胞肺癌患者の典型的なものであり、特に、予想よりわずかに多い患者がＰＤ－Ｌ１発現を示さなかった（５０％が発現なし）。注目すべきことに、７／３４（２１％）の患者は喫煙者ではなく、３／３４（９％）の患者は第一選択療法としてＥＧＦＲＴＫＩで治療され、ＥＧＦＲ変異の存在を示唆した。従来、これらの患者はＰＤ－１特異的抗体に対してあまり応答しなかった。

【0138】

非扁平上皮ＮＳＣＬＣコホートの主要転帰分析でもある６ヶ月の中間有効性分析に基づいて、３４人の患者（パートＡの７人の非扁平上皮性患者およびパートＢの２７人の非扁平上皮性患者）の全病変（確認および未確認）のデータは、ネシツムマブとペムブロリズマブの併用を受けている患者に対する客観的奏効率２９％および疾患制御率６８％を示す。ＰＦＳの中央値は６．９ヶ月であり（９５％信頼区間［ＣＩ］２．７－ＮＲ）、６ヶ月のＰＦＳ率は５５％（９５％ＣＩ３６－７１）である。最良な全奏効は、ＣＲが０人、ＰＲが１０人（２９％）、ＳＤが１２人（３８％）、ＰＤが７人（２１％）で示され、４人はポストベースラインスキャンがないため評価されなかった（１２％）。

【0139】

したがって、６ヶ月の中間結果は、ペムブロリズマブと組み合わせたネシツムマブが、Ｋｅｙｎｏｔｅ００１試験（ＫＮ００１）で見られたペムブロリズマブの過去の単剤活性よりも改善されたＯＲＲおよびＰＦＳを提供することを示す（ＧａｒｏｎＥｅｔａｌ，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１５；３７２：２０１８－２８）。ＫＮ００１試験で見られたように、ペムブロリズマブ単独の中央値のＰＦＳと６ヶ月のＰＦＳ率とを比較した場合に、ネシツムマブとペムブロリズマブの組み合わせは、過去のデータに基づくペムブロリズマブと比較して数値的な利益を示す。

【0140】

ＰＤ－Ｌ１ステータスに基づいて、全奏効率は、ＫＮ００１の同じカテゴリーの、それぞれ９％、１５％、４１％と比較して、１７人のＰＤ－Ｌ１陰性患者で１８．０％、５人のＰＤ－Ｌ１低陽性患者で６０％、５人のＰＤ－Ｌ１高陽性患者で４０％であった。喫煙したことがない患者および以前のＥＧＦＲＴＫＩを受けた患者を除外した場合、ＯＲＲは３８％であり、ＰＤ－Ｌ１非発現患者における２５％の奏効率、ＰＤ－Ｌ１低発現患者における７５％の奏効率、およびＰＤ－Ｌ１高発現患者における５０％の奏効率が含まれた。

【0141】

したがって、５０％未満のＰＤ－Ｌ１発現は、ペムブロリズマブと比較して、ネシツムマブとペムブロリズマブの組み合わせに対する有効性反応の改善を示す。

【0142】

この組み合わせの安全性プロファイルは、相加的毒性を伴うことなく、両方の薬物の個々のプロファイルに対応する。

【0143】

２０１６年２月１１日データ中断
１８人の患者（ネシツムマブ６００ｍｇｎ＝３、８００ｍｇｎ＝１５）を対象とした。患者は女性４４．４％、年齢中央値６６．５歳［範囲４８～７６］、および腺癌組織像７７．８％であった。すべての患者が１以上の治療下で発現した有害事象（ＡＥ）を経験し、１以上の試験治療に関連していた（表１）。４人の重篤なＡＥが３人（１６．７％）の患者（すべて呼吸器および縦隔）に発生した。治療関連のものはなかった。中止や死亡は有害事象によるものではなかった。１５％を超える頻度で発生しているＡＥを以下の表に列挙する。４人（２２．２％）の患者が８つのグレード２を超えるＡＥを経験した：急性呼吸不全、低カリウム血症、低リン酸血症、注入に伴う反応、肺塞栓症、γ－グルタミルトランスフェラーゼ上昇（各１患者）、および呼吸困難（２患者）

【表1】

【0144】

ネシツムマブとペムブロリズマブの併用は耐容性があると思われる。安全性プロファイルは、相加的毒性を伴うことなく、両剤の個々のプロファイルに対応する。

【0145】

追加の臨床情報開示
ネシツムマブおよびペムブロリズマブに関するこの第１ｂ相多施設共同単群試験では、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０２４５１９３０）の前治療を受けた患者の安全性、有効性、および忍容性を調べた。ＰＤＬ１は、ＩＨＣ２２Ｃ３ｐｈａｒｍＤｘアッセイを用いて遡及的に評価された（１％未満、１～４９％、５０％以上の腫瘍細胞が染色された場合、それぞれ陰性、弱陽性、強陽性）。漸増用量のネシツムマブ６００～８００ｍｇＩＶ（３週ごとに［Ｑ３Ｗ］１日目および８日目に）を、Ｑ３Ｗの１日目に固定用量のペムブロリズマブ（２００ｍｇＩＶ）と共に投与した（パートＡ）。パートＡからの確立用量のネシツムマブを拡大コホートに使用した（パートＢ）。パートＡの試験目的は、用量制限毒性（ＤＬＴ）を決定し、ＲＥＣＩＳＴ１．１によって耐容性および全奏効率（ＯＲＲ）を評価することだった。

【0146】

本試験のパートＡ（標準用量のペムブロリズマブと組み合わせたネシツムマブの用量漸増）は、用量制限毒性（ＤＬＴ）なしで完了し、組み合わせは許容範囲内だった。相加的、新規、または予想外の有害事象（ＡＥ）は見られず、安全性の結果は各薬物のものに相当した。

【0147】

パートＢの主な目的は、１回のプラチナベース化学療法レジメン後に進行したステージＩＶのＮＳＣＬＣ患者において、ペムブロリズマブと組み合わせた場合のネシツムマブのＲＥＣＩＳＴ１．１によるＯＲＲを評価することである。

【0148】

パートＢの第２の目的は、ＲＥＣＩＳＴ１．１による疾患制御率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤｏＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、安全性、およびＯＳを決定することであり、ペムブロリズマブの存在下でのネシツムマブの免疫原性および薬物動態（ＰＫ）を決定することである。

【0149】

扁平上皮性組織像（ｎ＝３０）および非扁平上皮性組織像（ｎ＝３４）の合計６４人の患者が登録された（パートＡおよびＢ）。６４人の患者の結果が報告されている。患者の人口統計および特徴を表２に示す。ＰＤＬ１ステータスおよび組織像による有効性の結果も表２に示す。ＰＤＬ１は、ＩＨＣ２２Ｃ３ｐｈａｒｍＤｘアッセイを用いて遡及的に評価された（１％未満、１～４９％、５０％以上の腫瘍細胞が染色された場合、それぞれ陰性、弱陽性、強陽性）。

【0150】

腫瘍反応を、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従ってＸ線撮影により評価した。初回腫瘍イメージングは、初回投与の治療から２１日以内に行われ、その後の画像評価はその後６週間ごとに行われた。

【0151】

帰無仮説は、ＯＲＲが２０％、ＯＲＲに対する併用治療の代替奏効率が３５％であるという仮定に基づいている。パートＢの５４人の評価可能な患者（２７人の扁平上皮性患者および２７人の非扁平上皮性患者）のサンプルサイズは、８３％の統計的検出力、０．１０のわずかな片側アルファレベルを提供する。

【0152】

全体的および組織像によるベースラインの特徴および有効性の結果を表２に示す。

【0153】

結果は、比較的高い割合のＰＤＬ１陰性腫瘍を有するＮＳＣＬＣ患者集団における組み合わせの中程度の活性を示唆している。

【0154】

組織像またはＰＤＬ１ステータスにかかわらず、すべての評価可能な患者において、ＯＲＲ（確認）は２３．４％（９５％ＣＩ、１３．８％～３５．７％）、ＤＣＲ（確認）は６４．１％（９５％ＣＩ、５１．１％～７５．７％）、ｍＰＦＳは４．１ヶ月（９５％ＣＩ、２．４～６．９）、およびＯＳ比率は６ヶ月で７４．７％（９５％ＣＩ、６１．５％～８３．９％）である。

【0155】

ＯＲＲは扁平上皮性組織像と非扁平上皮性組織像の両方で類似していた（それぞれ２０．０％対２６．５％）。しかしながら、ＰＦＳは扁平上皮コホートよりも非扁平上皮コホートで優れていた（それぞれｍＰＦＳ６．９カ月対２．８カ月）。

【0156】

有効性はそれぞれ強陽性、弱陽性、および陰性のＰＤＬ１ステータスに関連していると思われた。ＯＲＲが、４０．０％、２５．０％、および１２．５％、ならびにｍＰＦＳが、７．６カ月、５．４カ月、および２．７カ月であった。

【表2-1】

【表2-2】

ＥＣＯＧＰＳ：ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐのパフォーマンスステータス、ＰＤＬ１：プログラム死リガンド１、ＯＲＲ：全奏効率、ｍＰＦＳ：無増悪生存期間中央値、ＯＳ：全生存期間、ＣＩ：信頼区間、ＮＲ：達していない、ｍ：ヶ月。

【0157】

この組み合わせの安全性プロファイルは、両方の治療成分の個々のプロファイルに対応し、相加効果は見られなかった。１０％以上の患者での治療により発現した有害事象を表３に示す。安全性の概要を表４に示す。大多数の患者はいずれかのグレードの治療関連ＡＥ（ＴＲＡＥ）を経験したが、患者の１０％未満が少なくとも１つのグレード３以上のＴＲＡＥを経験した。

【表3】

^ａ女性患者のみで分母調整

【表4】

^ｂ２例のグレード５の気道感染症

【0158】

結果は、比較的高い割合のＰＤＬ１陰性患者を有する前治療を受けたＮＳＣＬＣ患者集団におけるネシツムマブとペムブロリズマブの組み合わせの活性を示唆する。安全性プロファイルは、相加的毒性を伴うことなく、両剤の個々のプロファイルに対応した。ＰＤ１とＥＧＦＲの組み合わせの遮断は、治療反応の持続期間を延長し、バイオマーカー選択集団における耐性発現を遅らせるための治療戦略であり得る。
配列
配列番号１、ＰＲＴ１、人工配列
ネシツムマブの重鎖可変領域

【化9】