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特許7482873ＩＬ－１７調節剤としてのベンズイミダゾロン誘導体及びその類似体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-05-02
(45)【発行日】2024-05-14
(54)【発明の名称】ＩＬ－１７調節剤としてのベンズイミダゾロン誘導体及びその類似体
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20240507BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20240507BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240507BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20240507BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
A61K31/422
A61P29/00
A61P37/04
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2021533176
(86)(22)【出願日】2019-11-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-31
(86)【国際出願番号】 EP2019082774
(87)【国際公開番号】W WO2020120140
(87)【国際公開日】2020-06-18
【審査請求日】2022-11-07
(31)【優先権主張番号】1820165.7
(32)【優先日】2018-12-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】514232085
【氏名又は名称】ユーシービー バイオファルマ エスアールエル
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ルコント、ファビアン クロード
(72)【発明者】
【氏名】セルビー、マシュー ダンカン
【審査官】土橋 敬介
(56)【参考文献】
【文献】特表２００３－５１３０８８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００７－５０７４７０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００６－５０３０３３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１１／０２１６７８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０２１－５３５１０４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５１－１４３６９６（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／１０３６７０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／０６０６９３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０２０－５２３４１８（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＡ）【化1】
（式中、
Ａは、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、Ｃ１～６アルキル、オキソ及びイミノからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されてもよく、
Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表し、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ０は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、又はハロゲンを表し、
Ｒ３は、水素、又はハロゲンを表し、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、Ｃ３～９シクロアルキルを表し、この基が、任意選択で、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されてもよく、並びに
Ｒ６は、ヘテロアリールを表し、この基が、任意選択で、Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されてもよい）の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項2】
式（ＩＩＡ）【化2】
（式中、
Ｗが、Ｏを表し、
Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、請求項１で定義されている通りである）により表される請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項3】
式（ＩＩＢ）【化3】
（式中、
Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が、請求項１で定義されている通りであり、かつ
Ｗが、請求項２で定義されている通りである）により表される請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項4】
次のＮ－（１－シクロオクチル－２－｛［１－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド、及び
Ｎ－（１－シクロオクチル－２－オキソ－２－｛［２－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－アミノ｝エチル）－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩を、医薬として許容できる担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項6】
追加の医薬活性成分をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
炎症又は自己免疫障害の処置及び／又は予防に使用するための、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヘテロ環式化合物、及び治療におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性なベンズイミダゾール誘導体、及びその類似体に関わる。これらの化合物は、ＩＬ－１７活性の調節剤として作用し、したがって、有害な炎症及び自己免疫障害を含む、病理学的状態を処置及び／又は予防する医薬品として利益になる。
【背景技術】
【0002】
ＩＬ－１７Ａ（元々ＣＴＬＡ－８と名付けられ、ＩＬ－１７としても公知）は、炎症性サイトカインであり、ＩＬ－１７ファミリー規定時のメンバーである（Ｒｏｕｖｉｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９３年、１５０、５４４５～５４５６頁）。続いて、ファミリーの追加メンバー５種（ＩＬ－１７ＢからＩＬ－１７Ｆ）が同定されており、これには、ＩＬ－１７Ａとおよそ５５％のアミノ酸配列相同性を共有する、最も近縁なＩＬ－１７Ｆ（ＭＬ－１）が含まれる（Ｍｏｓｅｌｅｙら、サイトカイン成長因子Ｒｅｖ．（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．）、２００３年、１４、１５５～１７４頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆは、Ｔヘルパー細胞の最近定義された自己免疫関連サブセットであるＴｈ１７によって発現され、これは、ＩＬ－２１及びＩＬ－２２といったシグネチャーサイトカインも発現する（Ｋｏｒｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９年、２７、４８５～５１７頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆは、ホモ二量体として発現するが、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロ二量体としても発現し得る（Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８年、１８１、２７９９～２８０５頁）。ＩＬ－１７Ａ及びＦは、受容体ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１７ＲＣ又はＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナル伝達する（Ｇａｆｆｅｎ、サイトカイン（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、２００８年、４３、４０２～４０７）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆのいずれも、いくつかの自己免疫性疾患に関連している。
【0003】
ヒトＩＬ－１７活性の有力な調節剤である本発明による化合物は、したがって、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。
【0004】
さらに、本発明による化合物は、新たな生物学的テストの開発、及び新たな薬剤の調査に使用する薬理学的標準として有益になり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理活性化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用になり得る。
【0005】
ＷＯ２０１３／１１６６８２及びＷＯ２０１４／０６６７２６は、ＩＬ－１７の活性を調節し、炎症性疾患を含む医学的状態の処置に有用であると述べられている、別の分類の化合物に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０６５５５８（２０１８年１２月２０日にＷＯ２０１８／２２９０７９として公開された）は、ヒトＩＬ－１７活性の強力な調節剤であり、したがって、炎症及び自己免疫障害を含むヒトの病気の処置に有益であるスピロ環式オキソインドリン誘導体及びその類似体について記載している。
【0007】
同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５０５９４（２０１９年７月１８日にＷＯ２０１９／１３８０１７として公開された）は、ヒトＩＬ－１７活性の強力な調節剤であり、したがって、炎症及び自己免疫障害を含むヒトの病気の処置に有効なベンズイミダゾール誘導体及びその類似体を含む置換縮合二環式イミダゾール誘導体について記載している。
【0008】
しかし、今日利用できる従来技術に、本発明により提供されるベンズイミダゾール誘導体及びその類似体と全く同じ構造分類を開示又は示唆するものはない。
【0009】
本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ａは、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はＣ４～９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｂは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ４又はＮを表し、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し
Ｒ０は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ１は、－ＣＯＲａ若しくは－ＳＯ２Ｒｂを表し、又はＲ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル又はＣ１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル又はＣ１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル又はＣ１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒａは、水素を表し、又はＲａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～７アルケニル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～９シクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ９～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～７アルケニル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～９シクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ９～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
【化1】
（式中、
Ａは、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はＣ４～９ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｂは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ３又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ４又はＮを表し、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し
Ｒ０は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ１は、－ＣＯＲａ若しくは－ＳＯ２Ｒｂを表し、又はＲ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル又はＣ１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル又はＣ１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル又はＣ１～６アルキルスルホニルを表し、
Ｒａは、水素を表し、又はＲａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～７アルケニル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～９シクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ９～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～７アルケニル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～９シクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ９～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
【0010】
本発明は、治療に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩も提供する。
【0011】
本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は予防に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩も提供する。
【0012】
本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩の使用も提供する。
【0013】
本発明は、ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む方法も提供する。
【0014】
上記式（Ｉ）の化合物における基のいずれかが、任意選択で置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であり得る、又は１個若しくは複数の置換基により置換され得る。典型的には、そのような基は、非置換である、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されている。適切には、そのような基は、非置換である、又は１、若しくは２個の置換基により置換されている。
【0015】
薬における使用では、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬として許容できる塩である。しかし、他の塩も、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容できる塩の調製に有用になり得る。医薬として許容できる塩の選択及び調製の基礎をなす標準的原理は、例えば、医薬塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２年に記載されている。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬として許容できる塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液と医薬として許容できる酸の溶液を混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。
【0016】
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の共結晶もその範囲内に含む。技術用語「共結晶」は、中性分子成分が結晶性化合物内に、限定的な理論混合比で存在する状況を説明するために使用される。医薬的共結晶を調製することで、結晶形態の有効成分の修飾が可能になり、続いて、意図されている生物学的活性を損なわずに、その物理化学的性質を変えることができる（医薬塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。
【0017】
本発明における使用の、化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ１～６アルキル基、例えばＣ１～４アルキル基を含む。典型的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分岐鎖プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。詳細なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル及び３－メチルブチルを含む。派生表現、例えば「Ｃ１～６アルコキシ」、「Ｃ１～６アルキルチオ」、「Ｃ１～６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１～６アルキルアミノ」は、それに応じて解釈すべきである。
【0018】
本発明における使用の、化合物に存在し得る適切なアルケニル基は、直鎖及び分岐鎖Ｃ２～７アルケニル基、例えばＣ２～４アルケニル基を含む。典型的な例は、ビニル、アリル及びブテン－１－イルを含む。
【0019】
本明細書で使用されている「Ｃ３～９シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３から９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なＣ３～９シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル及びシクロノナニルを含む。
【0020】
本明細書で使用されている「Ｃ３～９シクロアルキリデニル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３から９個の炭素原子の一価基を指し、任意選択で、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合したそのベンゾ－縮合類似体を含む。典型的には、そのような基は、シクロブチリデニル、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロヘプチリデニル、シクロオクチリデニル及びシクロノナニリデニルを含む。
【0021】
本明細書で使用されている「Ｃ４～９ビシクロアルキル」という用語は、飽和二環式炭化水素に由来する４から９個の炭素原子の一価基を指す。典型的なビシクロアルキル基は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルを含む。
【0022】
本明細書で使用されている「Ｃ４～９ビシクロアルキリデニル」という用語は、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合した飽和二環式炭化水素に由来する４から９個の炭素原子の一価基を指す。典型的には、そのような基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニリデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニリデニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニリデニルを含む。
【0023】
本明細書で使用されている「Ｃ５～９スピロシクロアルキル」という用語は、５から９個の炭素原子を含有し、２つの環が共通の原子により連結している飽和二環式環系を指す。適切なスピロシクロアルキル基は、スピロ［２．３］ヘキサニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニル及びスピロ［４．４］ノナニルを含む。
【0024】
本明細書で使用されている「Ｃ９～１１トリシクロアルキル」という用語は、飽和三環式炭化水素に由来する９から１１個の炭素原子の一価基を指す。典型的なトリシクロアルキル基は、アダマンタニルを含む。
【0025】
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、単一の芳香族環又は複数の縮合芳香族環に由来する一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。
【0026】
適切なアリール（Ｃ１～６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。
【0027】
本明細書で使用されている「Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和単環式環を指し、そのベンゾ－縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ－［１，２，５］チアジアゾロ［２，３－α］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルを含む。
【0028】
本明細書で使用されている「Ｃ３～７ヘテロシクロアルキリデニル」という用語は、３から７個の炭素原子、並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、Ｃ＝Ｃ二重結合を介して分子の残りに結合した飽和単環式環を指す。典型的には、そのような基は、テトラヒドロピラニリデニル及びピペリジニリデニルを含む。
【0029】
本明細書で使用されている「Ｃ４～９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられているＣ４～９ビシクロアルキルに相当する。典型的なヘテロビシクロアルキル基は、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナニル及び３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニルを含む。
【0030】
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単環又は複数の縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含有し、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置き換えられている一価芳香族基を指す。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－α］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－α］ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－α］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－α］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－α］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－α］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。
【0031】
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を含むよう意図されている。
【0032】
式（Ｉ）の化合物が、１つ又は複数の不斉中心を有する場合、これらは、それに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物が、２つ以上の不斉中心を所有する場合、これらは、ジアステレオ異性体としてさらに存在し得る。本発明が、そのような鏡像異性体及びジアステレオ異性体すべて、並びに、ラセミ化合物を含む、ある比率のそれらの混合物の使用にまで及ぶことは理解されるべきである。式（Ｉ）及び以後に描写されている式は、特に規定されていない限り、又は示されていない限り、個々の立体異性体すべて及び考えられるそれらの混合物すべてを表すよう意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体、又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び以後に描写されている式は、特に規定されていない限り、又は示されていない限り、個々の互変異性体すべて及び考えられるそれらの混合物すべてを表すよう意図されている。
【0033】
式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の原子それぞれは、実際に、天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在し得、最も多量の同位体（複数可）が好ましいことは理解されるべきである。したがって、例として、式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の水素原子それぞれは、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）に、又は以後に描写されている式に存在する個々の炭素原子それぞれは、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
【0034】
第１の実施形態では、Ａは、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ａは、任意選択で置換されているＣ４～７シクロアルキルを表す。
【0035】
第２の実施形態では、Ａは、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロ－シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ａは、任意選択で置換されているＣ４～６ヘテロシクロアルキルを表す。
【0036】
第３の実施形態では、Ａは、任意選択で置換されているＣ４～９ヘテロ－ビシクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、Ａは、任意選択で置換されているＣ５～７ヘテロビシクロアルキルを表す。
【0037】
典型的には、Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノナニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタニル又は８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0038】
適切には、Ａは、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はピペリジニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0039】
適切には、Ａは、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0040】
Ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、アミノ、イミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0041】
Ａ上における任意選択の置換基の適切な例は、Ｃ１～６アルキル、オキソ及びイミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0042】
Ａ上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、イミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0043】
Ａ上における特定の置換基の適切な例は、メチル、オキソ及びイミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0044】
Ａの典型的な意義は、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、（メチル）テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、（オキソ）テトラヒドロチオピラニル、（ジオキソ）－テトラヒドロチオピラニル、（イミノ）（オキソ）テトラヒドロチオピラニル及びピペリジニルを含む。
【0045】
Ａの特定の意義は、オキセタニル及びテトラヒドロピラニルを含む。
【0046】
一実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表す。別の実施形態では、Ｂは、Ｎを表す。
【0047】
一実施形態では、Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表す。別の実施形態では、Ｄは、Ｎを表す。
【0048】
一実施形態では、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。別の実施形態では、Ｅは、Ｎを表す。
【0049】
第１の実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。
【0050】
第２の実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表し、Ｅは、Ｎを表す。
【0051】
第３の実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。
【0052】
第４の実施形態では、Ｂは、Ｃ－Ｒ２を表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｎを表す。
【0053】
第５の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。
【0054】
第６の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｃ－Ｒ３を表し、Ｅは、Ｎを表す。
【0055】
第７の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｃ－Ｒ４を表す。
【0056】
第８の実施形態では、Ｂは、Ｎを表し、Ｄは、Ｎを表し、Ｅは、Ｎを表す。
【0057】
適切には、本発明は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）若しくは（Ｉ－５）
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている）の化合物又はそのＮ－オキシド、或いは医薬として許容できるその塩を提供する。
【化2】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義されている）の化合物又はそのＮ－オキシド、或いは医薬として許容できるその塩を提供する。
【0058】
適切には、本発明は、上で定義されている式（Ｉ－１）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
【0059】
第１の実施形態では、Ｘは、Ｏを表す。第２の実施形態では、Ｘは、Ｓを表す。
【0060】
第１の実施形態では、Ｒ０は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ０は、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。
【0061】
適切には、Ｒ０は、水素又はメチルを表す。
【0062】
Ｒ１上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0063】
Ｒ１上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0064】
適切には、Ｒ１は－ＣＯＲａを表す。
【0065】
典型的には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表す。
【0066】
第１の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ２はフルオロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ２はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ２はフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ２はジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ２はヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ２はジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ２はトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。
【0067】
適切には、Ｒ２は、水素又はフルオロを表す。
【0068】
典型的には、Ｒ３は、水素又はハロゲンを表す。
【0069】
第１の実施形態では、Ｒ３は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ３はフルオロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ３はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３はフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ３はジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ３はヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３はジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。
【0070】
適切には、Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロを表す。
【0071】
適切には、Ｒ３は、水素又はフルオロを表す。
【0072】
第１の実施形態では、Ｒ４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４はハロゲンを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ４はフルオロを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ４はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ４はシアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ４はフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ４はジフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ４はトリフルオロメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ４はヒドロキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第１０の実施形態では、Ｒ４はジフルオロメトキシを表す。第１１の実施形態では、Ｒ４はトリフルオロメトキシを表す。第１２の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。
【0073】
特定の実施形態では、Ｒａは水素以外である。
【0074】
典型的には、Ｒａは、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0075】
Ｒａの典型的な意義は、シクロヘキシルメチル及びシクロオクチルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0076】
Ｒａの適切な意義は、シクロオクチルメチルを含み、この基が、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0077】
Ｒａ上における任意選択の置換基の好ましい例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニル、－Ｒ５ａ、－ＮＨＣＯＲ６、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｒ７、－ＮＨＲ７及び－ＣＯＮＨＲ７から独立して選択され、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【0078】
Ｒａ上における任意選択の置換基の選択される例は、Ｃ１～６アルキル及び－ＮＨＣＯＲ６から独立して選択され、Ｒ６は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【0079】
Ｒａ上における特定の置換基の好ましい例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、－Ｒ５ａ、－ＮＨＣＯＲ６、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｒ７、－ＮＨＲ７及び－ＣＯＮＨＲ７から独立して選択され、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【0080】
Ｒａ上における特定の置換基の選択される例は、メチル及び－ＮＨＣＯＲ６から独立して選択され、Ｒ６は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【0081】
典型的には、Ｒｂは、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル又はＣ３～９シクロアルキリデニル（Ｃ１～６）－アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0082】
Ｒｂの適切な意義は、シクロヘキシルメチル、シクロオクチルメチル及びベンゾ－シクロブチリデニルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0083】
Ｒｂ上における任意選択の置換基の好ましい例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニル、－Ｒ５ａ、－ＮＨＣＯＲ６、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｒ７、－ＮＨＲ７及び－ＣＯＮＨＲ７から独立して選択される１、２又は３個の置換基を含み、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである。
【0084】
Ｒｂ上における任意選択の置換基の選択される例は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及び－ＮＨＣＯＲ６から独立して選択され、Ｒ６は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【0085】
Ｒｂ上における特定の置換基の好ましい例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、－Ｒ５ａ、－ＮＨＣＯＲ６、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｒ７、－ＮＨＲ７及び－ＣＯＮＨＲ７から独立して選択され、Ｒ５ａ、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【0086】
Ｒｂ上における特定の置換基の選択される例は、クロロ、メチル及び－ＮＨＣＯＲ６から独立して選択され、Ｒ６は、以下で定義されている通りである、１、２又は３個の置換基を含む。
【0087】
本発明による化合物の特定の下位分類は、式（ＩＡ）
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ及びＲ０は、上で定義されている通りであり、
Ｒ５は水素を表し、又は、Ｒ５は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ９～１１トリシクロアルキル、Ｃ９～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６は、－ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくは－ＯＲ６ｃを表し、又は、Ｒ６は、Ｃ１～９アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ａは水素を表し、又は、Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ６ｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【化3】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ及びＲ０は、上で定義されている通りであり、
Ｒ５は水素を表し、又は、Ｒ５は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ９～１１トリシクロアルキル、Ｃ９～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６は、－ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくは－ＯＲ６ｃを表し、又は、Ｒ６は、Ｃ１～９アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ａは水素を表し、又は、Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ６ｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【0088】
本発明による化合物の第２の下位分類は、式（ＩＢ）
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【化4】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【0089】
本発明による化合物の第３の下位分類は、式（ＩＣ）
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ０及びＲ５は、上で定義されている通りであり、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【化5】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ０及びＲ５は、上で定義されている通りであり、
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【0090】
本発明による化合物の第４の下位分類は、式（ＩＤ）
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【化6】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【0091】
本発明による化合物の第５の下位分類は、式（ＩＥ）
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【化7】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【0092】
本発明による化合物の第６の下位分類は、式（ＩＦ）
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ０及びＲ６は、上で定義されている通りであり、
Ｒ５ａは、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ｂは、水素若しくはＣ１～６アルキルを表し、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【化8】
（式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ０及びＲ６は、上で定義されている通りであり、
Ｒ５ａは、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個若しくは複数の置換基により置換され得、
Ｒ５ｂは、水素若しくはＣ１～６アルキルを表し、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル又はＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びに医薬として許容できるその塩により表される。
【0093】
典型的には、Ｒ５は、水素を表し、又は、Ｒ５は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～９シクロアルキル、Ｃ３～９シクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ５～９スピロシクロアルキル、Ｃ９～１１トリシクロアルキル、Ｃ９～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～５）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキル若しくはヘテロアリール（Ｃ１～５）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0094】
適切には、Ｒ５は、Ｃ３～９シクロアルキルを表し、この基は、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0095】
第１の実施形態では、Ｒ５は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１～５アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキル（Ｃ１～５）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ４～９ビシクロアルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ４～９ビシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ５～９スピロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ５～９スピロシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ９～１１トリシクロアルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ９～１１トリシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているアリールを表す。第１２の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１～５）アルキルを表す。第１３の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～５）アルキルを表す。第１５の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第１６の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１～５）アルキルを表す。
【0096】
特定の実施形態では、Ｒ５は水素以外である。
【0097】
Ｒ５の典型的な意義は、メチル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノナニル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、テトラヒドロピラニル、アゾカニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル及びピロリルエチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0098】
Ｒ５の適切な意義は、シクロヘキシル及びシクロオクチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0099】
Ｒ５の適切な意義は、シクロオクチルを含み、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0100】
Ｒ５上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0101】
Ｒ５上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけＣ１～６アルキルを含む。
【0102】
Ｒ５上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0103】
Ｒ５上における特定の置換基の適切な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基、とりわけメチルを含む。
【0104】
Ｒ５の適切な意義は、水素、ｔｅｒｔ－ブトキシメチルシクロブチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノナニル、シクロブチルメチル、ジフルオロシクロブチルメチル、ジメチルシクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、アダマンタニル、アダマンタニルメチル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、フルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）ベンジル、（ブロモ）（クロロ）ベンジル、（クロロ）（イソプロポキシ）ベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、フェニルプロピル、テトラヒドロピラニル、テトラメチルテトラヒドロピラニル、アゾカニル、ジヒドロベンゾフラニルメチル及びメチルピロリルエチルを含む。
【0105】
Ｒ５の好ましい意義は、４－メチルシクロヘキシル及びシクロオクチルを含む。第１の実施形態では、Ｒ５は４－メチルシクロヘキシルを表す。第２の実施形態では、Ｒ５はシクロオクチルを表す。
【0106】
第１の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているＣ３～７シクロアルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているＣ４～９ビシクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているアリールを表す。第４の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ５ａは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。
【0107】
Ｒ５ａの典型的な意義は、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル及びピロリルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0108】
Ｒ５ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノを含む。
【0109】
Ｒ５ａ上における任意選択の置換基の適切な例は、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンを含む。
【0110】
Ｒ５ａ上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを含む。
【0111】
Ｒ５ａ上における特定の置換基の適切な例は、メチル及びクロロを含む。
【0112】
Ｒ５ａの適切な意義は、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、フェニル、クロロフェニル、ジヒドロベンゾフラニル及びメチルピロリルを含む。
【0113】
適切には、Ｒ５ｂは水素、メチル又はエチルを表す。
【0114】
第１の実施形態では、Ｒ５ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキル、とりわけメチル又はエチルを表す。
【0115】
或いは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ４～９ビシクロアルキル若しくはＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し得、これらの基のいずれかが、非置換であり得、又は１個若しくは複数の置換基、典型的には１若しくは２個の置換基により置換され得る。
【0116】
第１の実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ３～７シクロアルキル表し得る。例は、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル及びシクロノナニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0117】
第２の実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ４～９ビシクロアルキルを表し得る。例は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［３．２．１］オクタニルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0118】
第３の実施形態では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、適切には、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表し得る。例は、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、これらの基のいずれかが、１個又は複数の置換基により任意選択で置換され得る。
【0119】
そのような基上における任意選択の置換基の典型的な例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノを含む。
【0120】
そのような基上における任意選択の置換基の適切な例は、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル及びＣ１～６アルコキシ、とりわけハロゲンを含む。
【0121】
そのような基上における特定の置換基の典型的な例は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノを含む。
【0122】
そのような基上における特定の置換基の適切な例は、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フェニル及びメトキシ、とりわけクロロを含む。
【0123】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂの典型的な意義は、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、フェニルシクロブチル、ベンゾシクロブテニル、メチルベンゾシクロブテニル、クロロベンゾシクロブテニル、メトキシベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、インダニル、クロロインダニル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、トリフルオロメチルシクロヘキシル、テトラヒドロナフタレニル、シクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、シクロオクタニル、シクロノナニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、テトラメチルテトラヒドロピラニル及びトリフルオロエチルピペリジニルを含む。
【0124】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂの適切な意義は、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、クロロベンゾシクロブテニルを含む。
【0125】
典型的には、Ｒ６は、－ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくは－ＯＲ６ｃを表し、又は、Ｒ６は、Ｃ１～９アルキル、アリール、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0126】
適切には、Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0127】
適切には、Ｒ６は、ヘテロアリールを表し、この基が、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0128】
第１の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３～９シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されているスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表す。第１１の実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲ６ａＲ６ｂを表す。第１２の実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲ６ｃを表す。
【0129】
Ｒ６の典型的な意義は、－ＮＲ６ａＲ６ｂ及び－ＯＲ６ｃ、並びにメチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヘプタニル、フェニル、ピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニルメチル又はスピロ［テトラヒドロフラン］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0130】
Ｒ６の適切な意義は、ピラゾリル及びイソオキサゾリルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0131】
Ｒ６の適切な意義は、イソオキサゾリルを含み、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0132】
Ｒ６上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシ（Ｃ１～６）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６）アルキルスルホニル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、ピロリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0133】
Ｒ６上における任意選択の置換基の適切な例は、Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0134】
Ｒ６上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ブタン－２－イル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ピロリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びジメチルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0135】
Ｒ６上における特定の置換基の適切な例は、メチル及びエチル、とりわけメチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0136】
Ｒ６の例示的な意義は、－ＮＲ６ａＲ６ｂ、－ＯＲ６ｃ、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ヒドロキシヘプタニル、フェニル、フルオロフェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホニルメチルフェニル、ジオキソイソチアゾリジニルフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ジメチルスルホキシミニルフェニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、メチルピペラジニル、メチルピロリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、エチルピラゾリル、（エチル）（フルオロ）ピラゾリル、（エチル）（メチル）ピラゾリル、ｎ－プロピルピラゾリル、イソプロピルピラゾリル、２－メチルプロピルピラゾリル、ブタン－２－イルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、（ジフルオロメチル）（メチル）ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリル、トリフルオロエチルピラゾリル、トリフルオロプロピルピラゾリル、シクロプロピルピラゾリル、シクロブチルピラゾリル、シクロプロピルメチルピラゾリル、ヒドロキシエチルピラゾリル、メトキシエチルピラゾリル、ジメチルアミノエチルピラゾリル、テトラヒドロピラニルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾリル、オキサゾリル、メチルオキサゾリル、エチルオキサゾリル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、イソプロピルイソオキサゾリル、ｔｅｒｔ－ブチルイソオキサゾリル、トリフルオロメチルイソオキサゾリル、シクロプロピルイソオキサゾリル、シクロブチルイソオキサゾリル、メトキシメチルイソオキサゾリル、アミノメチルイソオキサゾリル、アミノイソプロピルイソオキサゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソチアゾリル、メチルイソチアゾリル、メチルイミダゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル、メチルトリアゾリル、ジメチルトリアゾリル、エチルトリアゾリル、メチルテトラゾリル、ピリジニル、メチルピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、メチルピリミジニル、ピリジニルメチル、アミノピリジニルメチル及びスピロ［テトラヒドロフラン］［オキソインドール］を含む。
【0137】
Ｒ６の適切な意義は、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、メチルイソオキサゾリル及びエチルイソオキサゾリルを含む。
【0138】
Ｒ６の代表的な意義は、メチルイソオキサゾリルを含む。
【0139】
典型的には、Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、アリール（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル又はスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0140】
第１の実施形態では、Ｒ６ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ６ａは、非置換Ｃ１～６アルキル、とりわけメチルを表す。この実施形態の第２の態様では、Ｒ６ａは、一置換、二置換又は三置換Ｃ１～６アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ３～７シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第５の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているアリールを表す。第６の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第１０の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ６ａは、任意選択で置換されているスピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表す。
【0141】
Ｒ６ａの典型的な意義は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２，２－ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びスピロ［テトラヒドロフラン］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0142】
Ｒ６ａ上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0143】
Ｒ６ａ上における任意選択の置換基の選択される例は、トリフルオロメチル、オキソ及びＣ１～６アルコキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0144】
Ｒ６ａ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0145】
Ｒ６ａ上における特定の置換基の選択される例は、トリフルオロメチル、オキソ及びメトキシから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0146】
Ｒ６ａの選択される意義は、メチル、エチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２，２－ジメチルプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキソテトラヒドロチオピラニル及びスピロ［テトラヒドロフラン］［オキソインドール］を含む。
【0147】
適切には、Ｒ６ｂは水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルを表す。
【0148】
典型的には、Ｒ６ｂは、水素又はメチルを表す。
【0149】
第１の実施形態では、Ｒ６ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｃ１～６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ６ｂは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル、とりわけメチルを表す。
【0150】
典型的には、Ｒ６ｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0151】
第１の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているＣ３～７シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているＣ３～７シクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているＣ３～７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ６ｃは、任意選択で置換されているヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルを表す。
【0152】
Ｒ６ｃの典型的な意義は、メチル、エチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル及びピラジニルメチルを含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0153】
Ｒ６ｃ上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0154】
Ｒ６ｃ上における任意の置換基の適切な例は、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１～６アルコキシ及びＣ２～６アルコキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0155】
Ｒ６ｃ上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0156】
Ｒ６ｃ上における特定の置換基の適切な例は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0157】
Ｒ６ｃの典型的な意義は、メチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニル、メチルオキセタニル、アゼチジニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、メチルピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、メチルイミダゾリルメチル及びピラジニルメチルを含む。
【0158】
第１の実施形態では、Ｒ７はアリールを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。第２の実施形態では、Ｒ７はヘテロアリールを表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。第３の実施形態では、Ｒ７は、スピロ［（Ｃ３～７）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、この基が任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0159】
Ｒ７の典型的な意義は、フェニル、ピラゾロ［１，５－α］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、ピリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル及びスピロ［テトラヒドロピラニル］［インドール］を含み、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る。
【0160】
Ｒ７上における任意選択の置換基の典型的な例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１～６）アルキル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２～６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１～６）アルキル、Ｃ２～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２～６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２～６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１～６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0161】
Ｒ７上における任意選択の置換基の適切な例は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ１～６アルコキシ、ジフルオロメトキシ及びジ（Ｃ１～６）アルキルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0162】
Ｒ７上における特定の置換基の典型的な例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0163】
Ｒ７上における特定の置換基の適切な例は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ及びジメチルアミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基を含む。
【0164】
Ｒ７の選択される意義は、フェニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、フルオロベンゾオキサゾリル、メチルベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、フルオロベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、メトキシピリジニル、ピリダジニル、クロロピリダジニル、シアノピリダジニル、メチルピリダジニル、エチルピリダジニル、イソプロピルピリダジニル、ジフルオロメチルピリダジニル、トリフルオロメチルピリダジニル、メトキシピリダジニル、イソプロポキシピリダジニル、ジフルオロメトキシピリダジニル、ジメチルアミノピリダジニル、シンノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、メチルピラジニル及びスピロ［テトラヒドロピラニル］［オキソインドール］を含む。
【0165】
上記式（ＩＡ）の化合物のある下位分類は、式（ＩＩＡ）
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）又はＮ－Ｒ１７を表し、
Ｒ１７は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【化9】
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）又はＮ－Ｒ１７を表し、
Ｒ１７は、水素又はＣ１～６アルキルを表し、
Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【0166】
典型的には、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮ－Ｒ１７を表す。
【0167】
適切には、Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮ－Ｒ１７を表す。
【0168】
第１の実施形態では、Ｗは、Ｏを表す。第２の実施形態では、Ｗは、Ｓを表す。第３の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態では、Ｗは、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）を表す。第６の実施形態では、Ｗは、Ｎ－Ｒ１７を表す。
【0169】
適切には、Ｒ１７は、水素又はメチルを表す。
【0170】
第１の実施形態では、Ｒ１７は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１７は、Ｃ１～６アルキルを表す。この実施形態の第１の態様では、Ｒ１７はメチルを表す。
【0171】
上記式（ＩＡ）の化合物の別の下位分類は、式（ＩＩＢ）
（式中、
Ｗ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【化10】
（式中、
Ｗ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
【0172】
本発明による特定の新規な化合物は、調製が添付の実施例に記載されている化合物、及び医薬として許容できるその塩及び溶媒和物のそれぞれを含む。
【0173】
本発明による化合物は、炎症及び自己免疫障害を含む、様々なヒトの病気の処置及び／又は予防に有益である。
【0174】
本発明による化合物は、炎症性ＩＬ－１７サイトカインにより媒介される、又は、炎症性ＩＬ－１７サイトカインレベルの上昇に関連する病理学的障害の処置及び／又は予防に有用である。一般的に、病理学的状態は、感染症（ウイルス、細菌、真菌及び寄生生物）、感染に関連する内毒素性ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、骨盤炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ブドウ膜炎、眼球突出、自己免疫性甲状腺炎、ペーロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、外科的癒着、卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム病関節炎、髄膜脳炎、中枢及び末梢神経系の免疫媒介炎症性障害、例えば多発性硬化症及びギランバレー症候群、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶、肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症又は全身性硬化症を含む線維形成障害、癌（固形腫瘍、例えば黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、卵巣癌並びに血液悪性腫瘍、詳細には急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病の両方、胃癌及び結腸癌）、虚血性疾患、例えば心筋梗塞並びにアテローム性動脈硬化を含む心疾患、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、歯周炎、低塩酸症及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される。
【0175】
ＷＯ２００９／０８９０３６により、ＩＬ－１７活性の調節剤は、眼の炎症性障害、詳細には、ドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含む眼表面の炎症性障害の重症度を阻害する、又は低下させるために投与され得ることが明らかになっている。結果として、本発明による化合物は、ＩＬ－１７に媒介される眼の炎症性障害、詳細には、ドライアイ症候群を含むＩＬ－１７に媒介される眼表面の炎症性障害の処置及び／又は予防に有用である。眼表面の炎症性障害は、ドライアイ症候群、全層角膜移植、角膜移植、層状又は部分層移植、選択的内皮移植、角膜血管新生、人工角膜移植手術、眼表面である角膜の炎症状態、結膜瘢痕障害、眼の自己免疫状態、類天疱瘡症候群、スティーブンス－ジョンソン症候群、眼のアレルギー、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患、結膜炎及び微生物性角膜炎を含む。特定の分野のドライアイ症候群は、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙膜障害、涙液産生の減少、水性涙液欠乏（ＡＴＤ）、マイボーム腺機能不全及び蒸発による喪失を含む。
【0176】
例示として、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、強皮症、全身硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性結腸炎を含む）、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、癌及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される病理学的障害の処置及び／又は予防に有用になり得る。
【0177】
適切には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎の処置及び／又は予防に有用である。
【0178】
本発明は、上述の本発明による化合物、又は医薬として許容できるその塩とともに、１つ又は複数の医薬として許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
【0179】
本発明による医薬組成物は、経口、バッカル、非経口、経鼻、局所、眼科若しくは直腸投与に適している形態、又は、吸入若しくは吹送による投与に適している形態をとり得る。
【0180】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、医薬として許容できる賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石又はシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と、従来の手段により調製される錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁液剤の形態をとり得る、又は、これらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成する乾燥生成物として提示され得る。そのような液体調製物は、医薬として許容できる添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は防腐剤と、従来の手段により調製され得る。調製物は、適切であれば、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤も含有し得る。
【0181】
経口投与のための調製物は、適切に製剤化して、活性化合物を徐放できる。
【0182】
バッカル投与では、組成物は、従来の手段で製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとり得る。
【0183】
本発明による化合物は、注入、例えばボーラス注入又は注射による非経口投与のために製剤化され得る。注入するための製剤は、単位剤形で、例えばガラスアンプル又は多回投与用容器、例としてガラスバイアル中で提示され得る。注入するための組成物は、懸濁液、溶液又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルションのような形態をとり得、配合剤、例えば懸濁剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤を含有し得る。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水で構成する粉末形態であり得る。
【0184】
上述の製剤に加えて、本発明による化合物は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長時間作用する製剤は、埋め込み又は筋肉内注射により投与され得る。
【0185】
経鼻投与又は吸入による投与では、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガス混合物を使用する加圧パック又はネブライザー用に、エーロゾルスプレーの提示形態で都合よく送達され得る。
【0186】
組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有できるパック又はディスペンサーデバイスとして提示され得る。パック又はディスペンシングデバイスは、投与指示書を伴い得る。
【0187】
局所投与では、本発明による化合物は、１つ又は複数の医薬として許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏として、都合よく製剤化され得る。詳細な担体は、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水を含む。或いは、本発明による化合物は、１つ又は複数の医薬として許容できる担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切なローションとして製剤化され得る。詳細な担体は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール及び水を含む。
【0188】
眼科用投与では、本発明による化合物は、防腐剤、例えば殺菌又は殺真菌剤、例として硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンの有無を問わず、等張のｐＨ－調整済み無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、都合よく製剤化され得る。或いは、眼科用投与では、本発明による化合物は、軟膏、例えばワセリンとして製剤化され得る。
【0189】
直腸投与では、本発明による化合物は、坐剤として都合よく製剤化され得る。これらは、活性成分と、室温にて固体であるが、直腸温度にて液体であるので、直腸で溶融して、活性成分を放出することになる適切な非刺激性賦形剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えば、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールを含む。
【0190】
特定の状態の予防又は処置に必要とされる本発明による化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて変化する。しかし、一般に、一日投与量は、経口又はバッカル投与では、およそ１０ｎｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、およそ０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与では、およそ１０ｎｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与では、およそ０．０５ｍｇからおよそ１０００ｍｇ、例えばおよそ０．５ｍｇからおよそ１０００ｍｇの範囲になり得る。
【0191】
必要に応じて、本発明による化合物は、別の医薬的活性剤、例えば抗炎症分子と同時投与してよい。
【0192】
Ｒ１が－ＣＯＲａを表す上記式（Ｉ）の化合物は、式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸、又はその塩、例えばそのリチウム塩と、式（ＩＩＩ）
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ及びＲａは、上で定義されている通りであり、Ｒｐは、上で定義されているＲ０基に相当し、又はＲｐは、Ｎ－保護基を表し、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去する）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る
【化11】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ及びＲａは、上で定義されている通りであり、Ｒｐは、上で定義されているＲ０基に相当し、又はＲｐは、Ｎ－保護基を表し、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去する）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る
【0193】
Ｎ－保護基Ｒｐは、適切には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジル又は２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）である。
【0194】
反応は、カップリング剤の存在下で都合よく達成される。適切なカップリング剤は、以下
・２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、
・２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（プロピルホスホン酸無水物）又は
・Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物を含み得る。
・２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、
・２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（プロピルホスホン酸無水物）又は
・Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物を含み得る。
【0195】
化合物（ＩＩＩ）を式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸と反応させる場合、反応は、一般的に、塩基の存在下で実行される。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンを含む。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン、又は双極性非プロトン溶媒、例としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく行われる。
【0196】
化合物（ＩＩＩ）を式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸のリチウム塩と反応させる場合、反応は、一般的に、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン溶媒、例としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又は塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で実行される。
【0197】
Ｎ－保護基ＲｐがＢＯＣである場合、後続するその除去は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、都合よく遂行できる。
【0198】
Ｎ－保護基Ｒｐがベンジルである場合、後続するその除去は、水素化触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下で、接触水素化により、典型的には水素ガスを用いた処理により、都合よく遂行できる。
【0199】
Ｎ－保護基ＲｐがＳＥＭである場合、後続するその除去は、フッ化物塩、例えばテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドを用いた処理により、又は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、若しくは有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、都合よく遂行できる。
【0200】
Ｒａが、－ＣＨ（Ｒ５）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６を表す場合、式ＲａＣＯ２Ｈの中間体は、
（ｉ）化合物（ＩＩＩ）と式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ６－ＣＯ２Ｈカルボン酸と式（ＩＶ）
（式中、Ａｌｋ１は、Ｃ１～４アルキル、例えばメチルを表し、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させるステップ、及び、（ｉｉ）塩基を用いた処理により生じた材料を鹸化するステップを含む、２ステップの手順により調製され得る。
（ｉ）化合物（ＩＩＩ）と式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ６－ＣＯ２Ｈカルボン酸と式（ＩＶ）
【化12】
（式中、Ａｌｋ１は、Ｃ１～４アルキル、例えばメチルを表し、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させるステップ、及び、（ｉｉ）塩基を用いた処理により生じた材料を鹸化するステップを含む、２ステップの手順により調製され得る。
【0201】
ステップ（ｉｉ）における鹸化反応は、一般的に、塩基を用いた処理により遂行される。適切な塩基は、無機水酸化物、例えば水酸化アルカリ金属、例として水酸化リチウムを含む。水酸化リチウムが上記手順のステップ（ｉｉ）で用いられる場合、生成物は、式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸のリチウム塩であり得る。
【0202】
ステップ（ｉｉ）は、周囲温度にて、任意選択でＣ１～４アルカノール、例えばメタノールと混和した水及び適切な有機溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で、都合よく遂行される。
【0203】
別の手順では、Ｒ１が－ＳＯ２Ｒｂを表す上記式（Ｉ）の化合物は、式ＲｂＳＯ２Ｃｌの化合物と、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物を反応させるステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0204】
反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機塩基、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化炭化水素溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく達成される。
【0205】
別の手順では、Ｒ１が－ＣＯＲａを表す上記式（Ｉ）の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、式ＲａＣＯＮＨ２のアミドと式（Ｖ）
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒａ及びＲｐは、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、適切な脱離基を表す）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【化13】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒａ及びＲｐは、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、適切な脱離基を表す）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0206】
脱離基Ｌ１は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。
【0207】
遷移金属触媒は、適切には、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）であり、このケースでは、反応は、一般的には、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、塩基、例えば無機塩基、例として炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば低級アルカノール、例としてｔｅｒｔ－ブタノール中で都合よく実行される。
【0208】
或いは、遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり得、このケースでは、反応は、一般的に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、塩基、例えば炭酸塩、例として炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４－ジオキサン又はＣ１～６アルカノール、例としてｔｅｒｔ－ブタノール中で都合よく実行される。
【0209】
別の手順では、Ｒ１がアリール又はヘテロアリール部分である上記式（Ｉ）の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、式Ｒ１－ＮＨ２の化合物と、上で定義されている式（Ｖ）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0210】
遷移金属触媒は、適切には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、このケースでは、反応は、一般的に、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔｅｒｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ）の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、塩基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシド塩、例としてナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４－ジオキサン中で都合よく実行される。
【0211】
上記式（ＩＩＩ）の中間体は、上記式（Ｖ）の対応する化合物とアジ化ナトリウムを反応させることにより調製され得る。反応は、一般的に、ヨウ化銅（Ｉ）、Ｌ－プロリン及び塩基、例えば無機塩基、例として炭酸カリウムの存在下で達成される。反応は、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば有機スルホキシド、例としてジメチルスルホキシド中で都合よく行われる。
【0212】
ＸがＯである上記式（Ｖ）の中間体は、
式（ＶＩ）
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＬ１は、上で定義されている）の化合物と、１，１’－カルボニルジイミダゾールを反応させ、続いて、必要であれば、Ｎ－保護基Ｒｐを結合させることにより調製され得る。
式（ＶＩ）
【化14】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＬ１は、上で定義されている）の化合物と、１，１’－カルボニルジイミダゾールを反応させ、続いて、必要であれば、Ｎ－保護基Ｒｐを結合させることにより調製され得る。
【0213】
反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく実行される。
【0214】
Ｎ－保護基ＲｐがＳＥＭである場合、その結合は、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを用いた処理により適切に遂行される。反応は、一般的に、塩基、例えば無機塩基、例として水素化ナトリウムの存在下で行われる。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で都合よく実行される。
【0215】
上記式（ＶＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＬ１は、上で定義されている）の化合物から２ステップの手順により調製され得、この手順は、以下のステップ
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）と式Ａ－ＮＨ２の化合物の反応、及び
（ｉｉ）それにより得られた材料の、還元剤を用いた処理を含む。
【化15】
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＬ１は、上で定義されている）の化合物から２ステップの手順により調製され得、この手順は、以下のステップ
（ｉ）化合物（ＶＩＩ）と式Ａ－ＮＨ２の化合物の反応、及び
（ｉｉ）それにより得られた材料の、還元剤を用いた処理を含む。
【0216】
ステップ（ｉ）は、典型的には、塩基、例えば無機塩基、例として炭酸カリウムの存在下で遂行される。反応は、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で上昇温度にて都合よく実行される。
【0217】
ステップ（ｉｉ）における還元剤の使用は、適切には、金属亜鉛及びギ酸アンモニウムの混合物を含む。反応は、周囲温度にて、適切な溶媒、例えば低級アルカノール、例としてメタノール中で都合よく実行される。
【0218】
別の手順では、上記の式（ＩＡ）の化合物は、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【化16】
（式中、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0219】
化合物（ＩＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の間の反応は、一般的に、酢酸の存在下で行われる。反応は、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく実行される。
【0220】
同様に、上記式（ＩＦ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と（ＶＩＩＩ）の反応について上述のものと類似した条件下で、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＸ）
（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【化17】
（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0221】
Ｒ５、Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれの意義により可能であれば、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、従来の接触水素化により、式（ＩＸ）の対応する中間体から得られる。
【0222】
上記式（ＩＸ）の中間体は、Ｒ５が水素を表す式Ｒ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂの化合物と、上で定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させることにより調製され得る。
【0223】
反応は、試薬を四塩化チタンで処理することにより、続いて生じた材料をピリジンで処理することにより、都合よく遂行される。
【0224】
別の手順では、上記の式（ＩＡ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と、式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸と式（Ｘ）
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒｐ、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【化18】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒｐ、Ｒ５及びＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0225】
同様に、Ｒ６が－ＮＲ６ａＲ６ｂを表す上記の式（ＩＡ）の化合物は、Ｌ２が適切な脱離基を表す式Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂのカルバマート誘導体と、上で定義されている式（Ｘ）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0226】
脱離基Ｌ２は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロであり、又はＬ２は、適切には、フェノキシである。
【0227】
Ｌ２がハロゲン原子である場合、反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく実行される。
【0228】
Ｌ２がフェノキシである場合、反応は、上昇温度にて、４－（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、適切な溶媒、例えばニトリル溶媒、例としてアセトニトリル中で都合よく実行される。
【0229】
同様に、Ｒ６が－ＯＲ６ｃを表す上記の式（ＩＡ）の化合物は、Ｌ３が適切な脱離基を表す式Ｌ３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｃの化合物と、上で定義されている式（Ｘ）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0230】
脱離基Ｌ３は、適切にはハロゲン原子、例えばクロロである。
【0231】
反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてトリエチルアミンの存在下で、典型的には、ピリジンと混和して、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例としてテトラヒドロフラン中で都合よく実行される。
【0232】
別の手順では、上記式（ＩＢ）の化合物は、上で定義されている式（Ｘ）の化合物と、Ｒ６が上で定義されており、Ｌ４が適切な脱離基を表す式Ｌ４－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0233】
脱離基Ｌ４は、適切にはハロゲン原子、例えばクロロである。
【0234】
反応は、周囲温度にて、塩基、例えば有機アミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えば塩素化溶媒、例としてジクロロメタン中で都合よく実行される。
【0235】
別の手順では、上記式（ＩＣ）の化合物は、上で定義されている式（Ｘ）の化合物と、Ｒ７が上で定義されており、Ｌ５が適切な脱離基を表す式Ｌ５－Ｒ７の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0236】
脱離基Ｌ５は、適切には、ハロゲン原子、例えばクロロ又はブロモである。
【0237】
反応は、塩基の存在下で都合よく実行される。適切な塩基は、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。反応は、典型的には、上昇温度にて、適切な溶媒、例えば環状エーテル、例として１，４－ジオキサン中で行われる。
【0238】
或いは、反応は、遷移金属触媒の存在下で行われ得る。この手順で使用する適切な遷移金属触媒は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）を含む。反応は、上昇温度にて、塩基、例えば無機塩基、例としてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で、適切な溶媒又は溶媒混合物中で都合よく実行される。溶媒（複数可）は、適切には、環状エーテル、例えば１，４－ジオキサン、及びスルホキシド溶媒、例えばジメチルスルホキシドから選択され得る。
【0239】
上記式（Ｘ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩ）
（式中、Ｒ５は、上で定義されており、Ｒｑは、水素又はＮ－保護基を表す）の化合物又はその塩、例えばそのリチウム塩を反応させることにより、続いて、必要であれば、Ｎ－保護基Ｒｑを除去することにより調製され得る。
【化19】
（式中、Ｒ５は、上で定義されており、Ｒｑは、水素又はＮ－保護基を表す）の化合物又はその塩、例えばそのリチウム塩を反応させることにより、続いて、必要であれば、Ｎ－保護基Ｒｑを除去することにより調製され得る。
【0240】
Ｎ－保護基Ｒｑは、適切には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【0241】
Ｎ－保護基ＲｑがＢＯＣである場合、後続するその除去は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、都合よく遂行され得る。
【0242】
別の手順では、上記式（ＩＤ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式Ｒ７－ＮＨ２の化合物と、式（ＸＩＩ）
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒｐ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【化20】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒｐ、Ｒ５及びＲ７は、上で定義されている通りである）の化合物を反応させ、必要であれば、続いてＮ－保護基Ｒｐを除去するステップを含むプロセスにより調製され得る。
【0243】
上記式（ＸＩＩ）の中間体は、化合物（ＩＩＩ）と式ＲａＣＯ２Ｈのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、（ｉ）上で定義されている式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ５及びＡｌｋ１は、上で定義されている通りである）の化合物、又はその塩、例えばそのリチウム塩を反応させるステップ、及び（ｉｉ）塩基を用いた処理により生じた材料を鹸化するステップを含む、２ステップの手順により調製され得る。
【化21】
（式中、Ｒ５及びＡｌｋ１は、上で定義されている通りである）の化合物、又はその塩、例えばそのリチウム塩を反応させるステップ、及び（ｉｉ）塩基を用いた処理により生じた材料を鹸化するステップを含む、２ステップの手順により調製され得る。
【0244】
ステップ（ｉｉ）における鹸化反応は、一般的に、塩基を用いた処理により遂行される。適切な塩基は、無機水酸化物、例えば水酸化アルカリ金属、例として水酸化リチウムを含む。水酸化リチウムが上記手順のステップ（ｉｉ）で用いられる場合、生成物は、式（ＸＩＩ）のカルボン酸のリチウム塩であり得る。
【0245】
ステップ（ｉｉ）は、周囲温度にて、水及び適切な有機溶媒、例えばＣ１～４アルカノール、例えばエタノール中で都合よく達成される。
【0246】
これらが市販されていない場合、式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の出発材料は、添付の実施例に記載されているものに類似した方法により、又は、当技術分野から周知の標準的方法により調製され得る。
【0247】
上記プロセスのいずれかから最初に得られた式（Ｉ）のいずれかの化合物は、適切な場合、続いて、当技術分野から公知の技術により、さらなる式（Ｉ）の化合物へと合成され得ることが理解される。例として、Ｎ－ＢＯＣ部分（ＢＯＣは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの省略である）を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば鉱酸、例として塩酸、又は有機酸、例としてトリフルオロ酢酸を用いた処理により、Ｎ－Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。
【0248】
ＸがＯである式（Ｉ）の化合物は、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３－ジチア－２，４－ジホスフェタン２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）を用いた処理により、ＸがＳである対応する化合物に変換され得る。
【0249】
アミノ（－ＮＨ２）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切なハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルを用いた処理によりアシル化され得、例えばアセチル化され得る。
【0250】
Ｎ－Ｈ部分を含有する化合物は、典型的には、周囲温度にて、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、例としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンを用いた処理により、アルキル化され得、例えばメチル化され得る。
【0251】
Ｒ２又はＲ３又はＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）を用いた処理により、Ｒ２又はＲ３又はＲ４がフルオロである対応する化合物に変換され得る。
【0252】
Ｒ２又はＲ３又はＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、典型的には酢酸の存在下で、Ｎ－クロロスクシンイミドを用いた処理により、Ｒ２又はＲ３又はＲ４がクロロである対応する化合物に変換され得る。
【0253】
Ｒ５、Ｒ５ａ及びＲ５ｂのそれぞれの意義により可能であれば、式（ＩＡ）の化合物は、水素化触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下で、従来の接触水素化により、例えば水素ガスを用いた処理により、式（ＩＦ）の対応する化合物から得られる。
【0254】
部分－Ｓ－を含有する化合物は、３－クロロペルオキシ安息香酸を用いた処理により、部分－Ｓ（Ｏ）－を含有する対応する化合物に変換され得る。同じく、部分－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）－を含有する化合物は、３－クロロペルオキシ安息香酸を用いた処理により、部分－Ｓ（Ｏ）２－を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0255】
部分－Ｓ－を含有する化合物は、カルバミン酸アンモニウム及び（ジアセトキシヨード）ベンゼンを用いた処理により、部分－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－を含有する対応する化合物に変換され得る。
【0256】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製について上述のプロセスのいずれかから得られる場合、望ましい生成物は、従来の方法、例えば分取ＨＰＬＣ、又は、例えば、適切な溶媒系とともにシリカ及び／若しくはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーにより、適切な段階でそこから分離され得る。
【0257】
本発明による化合物の調製について上に記載されているプロセスにより、立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、従来の技術により分離され得る。詳細には、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割する任意の適切な従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体の混合物から生成され得る。したがって、例えばジアステレオ異性体誘導体、例として塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体、例えばラセミ化合物、及び適切なキラル化合物、例えばキラル塩基の混合物の反応により生成され得る。ジアステレオ異性体は、その結果、任意の都合のよい手段により、例えば結晶化により分離され得、例えば、ジアステレオ異性体が塩である例では、酸を用いた処理により、望ましい鏡像異性体が回収される。別の分割プロセスでは、式（Ｉ）のラセミ化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。さらに、必要に応じて、特定の鏡像異性体は、上述のプロセスの１つで、適切なキラル中間体を使用することにより得られる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素的生体内変化、例えばエステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、その結果、未反応のエステル対掌体から、鏡像異性的に純粋な加水分解された酸のみを精製することにより得られる。クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順も、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合は、中間体又は最終生成物に対して使用してよい。
【0258】
上記合成シークエンスのいずれかの間、当該分子のいずれかに対して感受性又は反応性の基を保護することが必須、且つ／又は望ましいことがある。これは、従来の保護基、例えば、Ｇｒｅｅｎｅの有機化学における保護基（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第５版、２０１４年に記載されているものによって達成され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を利用して、任意の都合のよい後続する段階で除去され得る。
【0259】
本発明による化合物は、ＩＬ－１７ＡがＩＬ－１７ＲＡに結合する能力を強力に阻害する。以下に記載されているＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を呈する（当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど活性な化合物を表すことを認識する）。
【0260】
さらに、本発明によるある化合物は、ＩＬ－１７に誘導されるヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－６放出を強力に阻害する。実際に、以下に記載されているＨＤＦ細胞系アッセイでテストした場合、本発明の化合物は、１０μＭ以下、一般的に５μＭ以下、通常１μＭ以下、典型的には５００ｎＭ以下、適切には１００ｎＭ以下、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０値を呈する（前述のように、当業者は、ＩＣ５０の数値が低いほど活性な化合物を表すことを認識する）。
【0261】
ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイの目的は、化合物が、ＩＬ－１７Ａと可溶性ＩＬ－１７受容体Ａ（ＩＬ－１７ＲＡ）の間の相互反応を妨害する能力をテストすることである。化合物がＩＬ－１７ＡのＩＬ－１７ＲＡへの結合を阻害する能力は、このアッセイで測定される。
このアッセイの目的は、化合物が、ＩＬ－１７Ａと可溶性ＩＬ－１７受容体Ａ（ＩＬ－１７ＲＡ）の間の相互反応を妨害する能力をテストすることである。化合物がＩＬ－１７ＡのＩＬ－１７ＲＡへの結合を阻害する能力は、このアッセイで測定される。
【0262】
ＩＬ－１７ＡＡ－ＴＥＶ－ヒトＦｃ構築物は、ＣＨＯ ＳＸＥ細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィー及びサイズ排除により精製した。タンパク質は、アミン反応性ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ２０００６）で、製造者の指示の通りに標識した。
【0263】
可溶性ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨ－ＴＥＶ－Ｆｃは、Ｅｘｐｉ ＨＥＫ２９３細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィー及びサイズ排除により精製した。Ｆｃタグは、ＴＥＶにより切断し、ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨを生成し、タンパク質は、アミン反応性テルビウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃ＰＶ３５８１）で標識した。
【0264】
アッセイ緩衝液［Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ＃１４１９０－０９４）、０．０５％Ｐ２０（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃２８３２０）、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ２１５３－５００Ｇ）］中で、以下の溶液を調製した。
ＩＬ－１７Ａアッセイ用
・ＩＬ－１７Ａ－Ｆｃ－ＡＦ６４７、５ｎＭ
・ＩＬ－１７ＲＡ－ＨＫＨ－Ｔｂ、５ｎＭ
ＩＬ－１７Ａアッセイ用
・ＩＬ－１７Ａ－Ｆｃ－ＡＦ６４７、５ｎＭ
・ＩＬ－１７ＲＡ－ＨＫＨ－Ｔｂ、５ｎＭ
【0265】
化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈してから、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）中に入れて、２５％ＤＭＳＯ溶液を得た。
【0266】
ＩＬ－１７Ａ（１０μＬ）を、黒色低体積アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃４５１１）に添加し、希釈した化合物（５μＬ）を、水性希釈液プレートから移した。サイトカイン及び化合物を１ｈインキュベーションし、次いでＩＬ－１７ＲＡ（１０μＬ）を添加した。プレートをホイルで包み、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）、室温にて１８～２０ｈインキュベーションしてから、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。
【0267】
最終アッセイ濃度は、ＩＬ－１７Ａ－ＡＦ６４７、２ｎＭ及びＩＬ－１７ＲＡ－Ｔｂ、２ｎＭ、５％ＤＭＳＯであった。
【0268】
ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物はいずれも、１０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を呈することを見出した。
【0269】
ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、一般的に約０．０１ｎＭから約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭから約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭから約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭから約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭから約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を呈する。
【0270】
ＩＬ－１７Ａに誘導される真皮線維芽細胞細胞系からのＩＬ－６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系において、ＩＬ－１７タンパク質を無効化する能力をテストすることである。ＩＬ－１７のみを用いた通常のヒト真皮線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は、きわめて弱いシグナルしか生成しないが、他のあるサイトカイン、例えばＴＮＦαと組み合わせることにより、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ－６の産生に相乗効果がみられる。
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系において、ＩＬ－１７タンパク質を無効化する能力をテストすることである。ＩＬ－１７のみを用いた通常のヒト真皮線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は、きわめて弱いシグナルしか生成しないが、他のあるサイトカイン、例えばＴＮＦαと組み合わせることにより、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ－６の産生に相乗効果がみられる。
【0271】
ＨＤＦを、ＴＮＦ－α（２５ｐＭ）と組み合わせたＩＬ－１７Ａ（５０ｐＭ）で刺激した。得られたＩＬ－６反応は、次いで、Ｃｉｓｂｉｏの均一時間分解ＦＲＥＴキットを使用して測定した。キットは、２つのモノクローナル抗体、１つめはＥｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅで標識したもの（供与体）、及び２つめはｄ２又はＸＬ６６５で標識したもの（受容体）を利用する。シグナルの強度は、試料に存在するＩＬ－６の濃度に比例する（比は、６６５／６２０×１０４により計算される）。
【0272】
ＩＬ－１７に誘導されるヒト真皮線維芽細胞からのＩＬ－６放出を化合物が阻害する能力が、このアッセイで測定される。
【0273】
ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ＃１０６－０５ｎ）を、完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭ Ｌ－グルタミン）中で培養し、標準的技術を使用して、組織培養フラスコで維持した。細胞は、ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１２６０５０３６）を使用して、アッセイ当日の朝に組織培養フラスコから採取した。ＴｒｙｐＬＥは、完全培地（４５ｍＬ）を使用して中和し、細胞を３００×ｇで３分遠心分離した。細胞を、完全培地（５ｍＬ）中で再度懸濁し、計数し、３．１２５×１０４個の細胞／ｍＬの濃度に調整してから、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７０１）に、ウェル当たり４０μＬで添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ２にて最短でも３時間放置して、プレートに付着させた。
【0274】
化合物を、ＤＭＳＯ中で段階希釈してから、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）中に入れ、滴定プレートから５μＬを４５μＬの完全培地に移し、混合して、１０％ＤＭＳＯを含有する溶液を得た。
【0275】
ＴＮＦα及びＩＬ－１７サイトカインの混合物を、ＴＮＦα ２５ｐＭ／ＩＬ－１７Ａ ５０ｐＭの最終濃度に完全培地中で調製し、次いで３０μＬの溶液を、３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に添加した。
【0276】
水性希釈液プレートから１０μＬを、３０μＬの希釈したサイトカインを含有する試薬プレートに移して、２．５％ＤＭＳＯ溶液を得た。化合物を、サイトカイン混合物で、３７℃にて１時間インキュベーションした。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移して、０．５％ＤＭＳＯ溶液を得、次いで、３７℃／５％ＣＯ２にて１８～２０ｈインキュベーションした。
【0277】
Ｃｉｓｂｉｏ ＩＬ－６ ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ＃６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、ユーロピウムクリプタート及びＡｌｅｘａ ６６５を再構成緩衝液中で希釈し、キット説明書の通りに１：１で混合した。白色低体積３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４０７５）に、ＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を添加し、次いで上澄み（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。混合物を、穏やかに振とうしながら（＜４００ｒｐｍ）室温にて３ｈインキュベーションしてから、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ ２プレートリーダー（励起：３３０ｎｍ、発光：６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。
【0278】
上記アッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、１０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を呈することを見出した。
【0279】
上記アッセイでテストした場合、添付の実施例の化合物は、一般的に、約０．０１ｎＭから約１０μＭの範囲、通常約０．０１ｎＭから約５μＭの範囲、典型的には約０．０１ｎＭから約１μＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約５００ｎＭの範囲、適切には約０．０１ｎＭから約１００ｎＭの範囲、理想的には約０．０１ｎＭから約５０ｎＭの範囲、好ましくは約０．０１ｎＭから約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を呈する。
【0280】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。
【実施例】
【0281】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＳＥＭ－Ｃｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＳＥＭ－Ｃｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
【0282】
分析条件
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１、及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．２、及び／又はＥｌｅｍｅｎｔａｌ、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ、及び／又はＣｈｅｍａｘｏｎを利用して命名した。
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１１．０１、及び／又はＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．２、及び／又はＥｌｅｍｅｎｔａｌ、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ、及び／又はＣｈｅｍａｘｏｎを利用して命名した。
【0283】
空気又は湿度感受性試薬を伴う反応はすべて、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で行った。
【0284】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ又は２５０ＭＨｚ分光計で記録した。
【0285】
ＨＰＬＣ－ＭＳ
【0286】
１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（２３０から４００ｎｍ及び２１５ｎｍ）及びＭａｓｓ Ｓｐｅｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析計（ＥＳ）に連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２００－６１２０ ＬＣ－ＭＳシステムで行った、ｍ／ｚ １２０から８００。
方法１
Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９４．００ ６．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９４．００ ６．００
方法１
Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．１×２０ｍｍ、２．５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９４．００ ６．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９４．００ ６．００
【0287】
２．ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ及びＰＬ ２１００検出器に連結したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムで行った。
方法２
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（２．１×１００ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．００ ０．００ １００．０
５．４０ ０．００ １００．０
５．４２ ９５．００ ５．００
方法３
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ８（２．１×５０ｍｍ、５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１．２ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．２０ ０．００ １００．０
１．３０ ０．００ １００．０
１．３１ ９５．００ ５．００
方法２
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（２．１×１００ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．００ ０．００ １００．０
５．４０ ０．００ １００．０
５．４２ ９５．００ ５．００
方法３
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ８（２．１×５０ｍｍ、５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量１．２ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．２０ ０．００ １００．０
１．３０ ０．００ １００．０
１．３１ ９５．００ ５．００
【0288】
３．Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ及びＷａｔｅｒｓ ２４２０ 検出器に連結したＷａｔｅｒｓ ＺＱシステムで行った。
方法４
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．８ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ３０．００ ７０．００
３．００ ９０．００ １０．０
６．００ ９０．００ １０．０
方法５
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ５０．００ ５０．００
３．００ ９５．００ ５．００
６．００ ９５．００ ５．００
４．ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ及びＳｏｆｔａモデル４００ ＥＬＳ検出器に連結したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムで行った
方法６
Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋水中５％ ５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
６．５０ ９５．００ ５．００
方法４
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．８ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ３０．００ ７０．００
３．００ ９０．００ １０．０
６．００ ９０．００ １０．０
方法５
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）カラム
移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
勾配プログラム：流量０．６ｍＬ／分、カラム温度４０℃
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ５０．００ ５０．００
３．００ ９５．００ ５．００
６．００ ９５．００ ５．００
４．ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ ＰＤＡ及びＳｏｆｔａモデル４００ ＥＬＳ検出器に連結したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムで行った
方法６
Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ）カラム
移動相Ａ：水中５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋水中５％ ５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
勾配プログラム：流量１ｍＬ／分
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
６．５０ ９５．００ ５．００
【0289】
中間体１
メチル２－シクロオクチリデン－２－ホルムアミドアセタート
ＴＨＦ（１Ｍ、４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液を、窒素下で、－６５℃にて、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のイソシアノ酢酸メチル（４．０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。５分後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロオクタノン（５ｇ、３９．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７０℃にてゆっくり添加した。反応混合物を－７０℃にて３０分撹拌し、次いでｒ．ｔ．に温めた。６０ｈ後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌した。残渣を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘプタン中酢酸エチル（０～９０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．３７ｇ、５８％）を橙色粘性油状物として得、これを静置させると固化した。
メチル２－シクロオクチリデン－２－ホルムアミドアセタート
ＴＨＦ（１Ｍ、４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液を、窒素下で、－６５℃にて、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のイソシアノ酢酸メチル（４．０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。５分後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロオクタノン（５ｇ、３９．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７０℃にてゆっくり添加した。反応混合物を－７０℃にて３０分撹拌し、次いでｒ．ｔ．に温めた。６０ｈ後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌した。残渣を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘプタン中酢酸エチル（０～９０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．３７ｇ、５８％）を橙色粘性油状物として得、これを静置させると固化した。
【数1】
【0290】
中間体２
メチル２－シクロオクチル－２－ホルムアミドアセタート
マグネシウム片（３．１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、０℃にて無水ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の中間体１（３．０４ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。懸濁液を０℃にて１ｈ撹拌し、次いでｒ．ｔ．に温めた。１６ｈ後、追加のマグネシウム切削片（１．００ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をｒ．ｔ．にて３．５ｈ撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、次いで０℃に冷却した。濃ＨＣｌを用心深く添加して、固体の溶解を補助した（ｐＨ４）。有機層を除去し、次いで水性懸濁液を、さらなる濃ＨＣｌ（ｐＨ１）で処理し、材料を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０～８０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５３ｇ、５２％）を橙色粘性油状物として得た。
メチル２－シクロオクチル－２－ホルムアミドアセタート
マグネシウム片（３．１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、０℃にて無水ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の中間体１（３．０４ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。懸濁液を０℃にて１ｈ撹拌し、次いでｒ．ｔ．に温めた。１６ｈ後、追加のマグネシウム切削片（１．００ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をｒ．ｔ．にて３．５ｈ撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、次いで０℃に冷却した。濃ＨＣｌを用心深く添加して、固体の溶解を補助した（ｐＨ４）。有機層を除去し、次いで水性懸濁液を、さらなる濃ＨＣｌ（ｐＨ１）で処理し、材料を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（０～８０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５３ｇ、５２％）を橙色粘性油状物として得た。
【数2】
【0291】
中間体３
メチル２－アミノ－２－シクロオクチルアセタート塩酸塩
塩化アセチル（１．９ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃にて、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の中間体２（１．６９ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を５０℃にて２ｈ加熱し、次いでｒ．ｔ．に冷却し、真空で濃縮した。生じた粗材料を、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で粉砕し、固体を濾取し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空で５０℃にて６ｈ乾燥させて、表題化合物（１．４３ｇ、８１％）を黄褐色粉末として得た。
メチル２－アミノ－２－シクロオクチルアセタート塩酸塩
塩化アセチル（１．９ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃にて、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の中間体２（１．６９ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。混合物を５０℃にて２ｈ加熱し、次いでｒ．ｔ．に冷却し、真空で濃縮した。生じた粗材料を、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で粉砕し、固体を濾取し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空で５０℃にて６ｈ乾燥させて、表題化合物（１．４３ｇ、８１％）を黄褐色粉末として得た。
【数3】
【0292】
中間体４
メチル２－シクロオクチル－２－［（３－メチルイソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］アセタート
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸（１２．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（５４．９ｇ、４２４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９．５ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１３．８ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１５分撹拌し、次いで中間体３（２０．０ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて４８ｈ撹拌し、次いで氷冷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、氷冷水（２×１００ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．９ｇ、４１．３％）を淡黄色粘性油状物として得た。
メチル２－シクロオクチル－２－［（３－メチルイソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］アセタート
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸（１２．９ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（５４．９ｇ、４２４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９．５ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１３．８ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１５分撹拌し、次いで中間体３（２０．０ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて４８ｈ撹拌し、次いで氷冷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、氷冷水（２×１００ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で蒸発させた。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．９ｇ、４１．３％）を淡黄色粘性油状物として得た。
【数4】
【0293】
中間体５
リチウム２－シクロオクチル－２－［（３－メチルイソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］アセタート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体４（１１．０１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（２．２５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１６ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分撹拌し、次いで濾過した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物（９．５１ｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。
リチウム２－シクロオクチル－２－［（３－メチルイソオキサゾール－４－カルボニル）アミノ］アセタート
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体４（１１．０１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（２．２５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１６ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１０分撹拌し、次いで濾過した。得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及びペンタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物（９．５１ｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。
【数5】
【0294】
中間体６
Ｎ－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）オキセタン－３－アミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、オキセタン－３－アミン（０．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、封管中において６０℃にて６ｈ加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から再結晶化により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、８６％）を黄色固体として得た。
Ｎ－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）オキセタン－３－アミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、オキセタン－３－アミン（０．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、封管中において６０℃にて６ｈ加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から再結晶化により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、８６％）を黄色固体として得た。
【数6】
【0295】
中間体７
４－ブロモ－Ｎ１－（オキセタン－３－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体６（２．２０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、亜鉛（２．６４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．５４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながらｒ．ｔ．に温めた。１ｈ後、反応混合物は、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に１５分にわたって冷却し、次いでデカントし、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から再結晶化により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、８１％）を褐色固体として得た。
４－ブロモ－Ｎ１－（オキセタン－３－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体６（２．２０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、亜鉛（２．６４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．５４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながらｒ．ｔ．に温めた。１ｈ後、反応混合物は、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に１５分にわたって冷却し、次いでデカントし、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から再結晶化により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、８１％）を褐色固体として得た。
【数7】
【0296】
中間体８
６－ブロモ－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体７（１．６０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．６０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて６ｈ撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）中のＭｅＯＨの１０％溶液で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）から再結晶化により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、７７％）を薄ピンク色固体として得た。
６－ブロモ－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体７（１．６０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．６０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて６ｈ撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）中のＭｅＯＨの１０％溶液で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）から再結晶化により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、７７％）を薄ピンク色固体として得た。
【数8】
【0297】
中間体９
５－ブロモ－１－（オキセタン－３－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体８（１．４０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（０．１９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃にて３０分撹拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（１．７４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。３ｈ後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（２０～３０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４０ｇ、６６％）を薄ピンク色固体として得た。
５－ブロモ－１－（オキセタン－３－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体８（１．４０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（０．１９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃にて３０分撹拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（１．７４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。３ｈ後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（２０～３０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４０ｇ、６６％）を薄ピンク色固体として得た。
【数9】
【0298】
中間体１０
５－アミノ－１－（オキセタン－３－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体９（０．４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．にて、アジ化ナトリウム（０．１３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（０．１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で１０分再度パージした。反応混合物を１００℃にて１６ｈ加熱した、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５０～６０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２５ｇ、５７％）を薄黄色固体として得た。
５－アミノ－１－（オキセタン－３－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体９（０．４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．にて、アジ化ナトリウム（０．１３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（０．１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で１０分再度パージした。反応混合物を１００℃にて１６ｈ加熱した、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５０～６０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２５ｇ、５７％）を薄黄色固体として得た。
【数10】
【0299】
中間体１１
Ｎ－［１－シクロオクチル－２－（｛１－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－ベンゾイミダゾール－５－イル｝アミノ）－２－オキソエチル］－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１０（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び中間体５（０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１．４２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１２ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５０～６０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２５ｇ、４９％）をオフホワイト固体として得た。
Ｎ－［１－シクロオクチル－２－（｛１－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］－ベンゾイミダゾール－５－イル｝アミノ）－２－オキソエチル］－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１０（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び中間体５（０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１．４２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１２ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５０～６０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２５ｇ、４９％）をオフホワイト固体として得た。
【数11】
【0300】
中間体１２
Ｎ－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）テトラヒドロピラン－４－アミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、テトラヒドロピラン－４－アミン（１．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、封管中において６０℃にて６ｈ加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７０ｇ、９６％）をオフホワイト固体として得た。
Ｎ－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）テトラヒドロピラン－４－アミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、テトラヒドロピラン－４－アミン（１．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、封管中において６０℃にて６ｈ加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０～１５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７０ｇ、９６％）をオフホワイト固体として得た。
【数12】
【0301】
中間体１３
４－ブロモ－Ｎ１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体１２（２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ギ酸アンモニウム（２．０９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及び亜鉛（２．１７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．に撹拌しながら温めた。１ｈ後、反応混合物は、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．７１ｇ、９５％）を淡褐色固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
４－ブロモ－Ｎ１－（テトラヒドロピラン－４－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体１２（２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ギ酸アンモニウム（２．０９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及び亜鉛（２．１７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．に撹拌しながら温めた。１ｈ後、反応混合物は、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．７１ｇ、９５％）を淡褐色固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
【数13】
【0302】
中間体１４
６－ブロモ－３－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１３（１．７０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて６ｈ撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（８０～９０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７１ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。
６－ブロモ－３－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１３（１．７０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて６ｈ撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（８０～９０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７１ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。
【数14】
【0303】
中間体１５
５－ブロモ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１４（１．７０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（０．３４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（１．３３ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。２ｈ後、反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（２．０１ｇ、粗製物）をオフホワイト固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
５－ブロモ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１４（１．７０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（０．３４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（１．３３ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、反応混合物をｒ．ｔ．に温めた。２ｈ後、反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（２．０１ｇ、粗製物）をオフホワイト固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
【数15】
【0304】
中間体１６
５－アミノ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体１５（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．にて、アジ化ナトリウム（０．２３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（０．２７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて２４ｈ加熱し、次いで水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（３５～４５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０３ｍｇ、４８％）を淡褐色半固体として得た。
５－アミノ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンゾイミダゾール－２－オン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体１５（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒ．ｔ．にて、アジ化ナトリウム（０．２３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（０．２７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて２４ｈ加熱し、次いで水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（３５～４５％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０３ｍｇ、４８％）を淡褐色半固体として得た。
【数16】
【0305】
中間体１７
Ｎ－［１－シクロオクチル－２－オキソ－２－（｛２－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシ－メチル］ベンゾイミダゾール－５－イル｝アミノ）エチル］－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１６（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び中間体５（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１．０５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１２ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５０～６０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２３ｇ、６５％）をオフホワイト固体として得た。
Ｎ－［１－シクロオクチル－２－オキソ－２－（｛２－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３－［２－（トリメチルシリル）エトキシ－メチル］ベンゾイミダゾール－５－イル｝アミノ）エチル］－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１６（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び中間体５（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１．０５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１２ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣は、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５０～６０％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２３ｇ、６５％）をオフホワイト固体として得た。
【数17】
【0306】
（例１）
Ｎ－（１－シクロオクチル－２－｛［１－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１１（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３０分撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、０℃にて、アセトニトリル（２ｍＬ）及びメタノールアンモニア（３ｍＬ）で希釈し、ｒ．ｔ．にて１０分撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣は、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３～４％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
【化22】
Ｎ－（１－シクロオクチル－２－｛［１－（オキセタン－３－イル）－２－オキソ－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１１（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３０分撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、０℃にて、アセトニトリル（２ｍＬ）及びメタノールアンモニア（３ｍＬ）で希釈し、ｒ．ｔ．にて１０分撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣は、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３～４％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
【数18】
【0307】
（例２）
Ｎ－（１－シクロオクチル－２－オキソ－２－｛［２－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－アミノ｝エチル）－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１７（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（０．９６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、０℃にて、アセトニトリル（１ｍＬ）及びメタノールアンモニア（２ｍＬ）で希釈し、ｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣は、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３～４％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
本発明には以下の好ましい態様が含まれる。
（１）式（Ｉ）
（式中、
Ａは、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル又はＣ ４～９ ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｂは、Ｃ－Ｒ ２ 又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ ３ 又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ ４ 又はＮを表し、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ ０ は、水素又はＣ １～６ アルキルを表し、
Ｒ １ は、－ＣＯＲ ａ 若しくは－ＳＯ ２ Ｒ ｂ を表し、又は、Ｒ １ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ２ は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６ アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～６ アルキルスルフィニル又はＣ １～６ アルキルスルホニルを表し、
Ｒ ３ は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６ アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～６ アルキルスルフィニル又はＣ １～６ アルキルスルホニルを表し、
Ｒ ４ は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６ アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～６ アルキルスルフィニル又はＣ １～６ アルキルスルホニルを表し、
Ｒ ａ は水素を表し、又は、Ｒ ａ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～７ アルケニル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ ｂ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～７ アルケニル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
（２）式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）若しくは（Ｉ－５）
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ ０ 、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ が、（１）で定義されている通りである）により表される、（１）に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
（３）Ｒ １ が、－ＣＯＲ ａ を表し、Ｒ ａ が、（１）で定義されている通りである、(１)又は(２)に記載の化合物。
（４）Ｒ ａ が、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、－Ｃ（＝ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｒ ７ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ７ 又は－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ ５ が水素を表し、又は、Ｒ ５ が、Ｃ １～５ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～５ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ５ａ が、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル、アリール、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ ５ｂ が、水素若しくはＣ １～６ アルキルを表し、又は、
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル若しくはＣ ３～７ ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ が、－ＮＲ ６ａ Ｒ ６ｂ 若しくは－ＯＲ ６ｃ を表し、又は、Ｒ ６ が、Ｃ １～９ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ ３～７ ）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ａ が水素を表し、又は、Ｒ ６ａ が、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ ３～７ ）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ｂ が、水素又はＣ １～６ アルキルを表し、
Ｒ ６ｃ が、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ ７ が、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ ３～７ ）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る、（３）に記載の化合物。
（５）式（ＩＩＡ）
（式中、
Ｗが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）又はＮ－Ｒ １７ を表し、
Ｒ １７ が、水素又はＣ １～６ アルキルを表し、
Ｒ ０ 、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、（１）で定義されている通りであり、
Ｒ ５ 及びＲ ６ が、（４）で定義されている通りである）により表される（４）に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
（６）式（ＩＩＢ）
（式中、
Ｒ ０ 、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、（１）で定義されている通りであり、
Ｒ ５ 及びＲ ６ が、（４）で定義されている通りであり、
Ｗが、（５）で定義されている通りである）により表される（４）に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
（７）Ｒ ５ が、Ｃ １～５ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １～５ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６ アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルコキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基により任意選択で置換され得る、（４）から（６）までのいずれかに記載の化合物。
（８）Ｒ ６ が、－ＮＲ ６ａ Ｒ ６ｂ 若しくは－ＯＲ ６ｃ を表し、又はＲ ６ は、Ｃ １～９ アルキル、アリール、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ ３～７ ）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １～６ アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ １～６ ）アルキル、オキソ、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ アルコキシ（Ｃ １～６ ）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～６ アルキルチオ、Ｃ １～６ アルキルスルフィニル、Ｃ １～６ アルキルスルホニル、（Ｃ １～６ ）アルキルスルホニル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ １～６ アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ １～６ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １～６ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ １～６ ）アルキルアミノ（Ｃ １～６ ）アルキル、ピロリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ ２～６ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ ２～６ アルキルカルボニルアミノ（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ２～６ アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ １～６ アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ ２～６ アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ ２～６ アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ １～６ アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ １～６ ）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ １～６ アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ １～６ ）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ １～６ ）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基により任意選択で置換され得る、（４）から（７）までのいずれかに記載の化合物。
（９）本明細書において、実施例のいずれか１つで具体的に開示されている、（１）に記載の化合物。
（１０）治療に使用するための、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
（１１）ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は予防に使用するための、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
（１２）炎症又は自己免疫障害の処置及び／又は予防に使用するための、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
（１３）（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を、医薬として許容できる担体と共に含む、医薬組成物。
（１４）追加の医薬活性成分をさらに含む、（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩の使用。
（１６）炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩の使用。
（１７）ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
（１８）炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
【化23】
Ｎ－（１－シクロオクチル－２－オキソ－２－｛［２－オキソ－１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－アミノ｝エチル）－３－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１７（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（０．９６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、０℃にて、アセトニトリル（１ｍＬ）及びメタノールアンモニア（２ｍＬ）で希釈し、ｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣は、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３～４％）の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
【数19】
本発明には以下の好ましい態様が含まれる。
（１）式（Ｉ）
【化24】
（式中、
Ａは、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル又はＣ ４～９ ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｂは、Ｃ－Ｒ ２ 又はＮを表し、
Ｄは、Ｃ－Ｒ ３ 又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ ４ 又はＮを表し、
Ｘは、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ ０ は、水素又はＣ １～６ アルキルを表し、
Ｒ １ は、－ＣＯＲ ａ 若しくは－ＳＯ ２ Ｒ ｂ を表し、又は、Ｒ １ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ２ は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６ アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～６ アルキルスルフィニル又はＣ １～６ アルキルスルホニルを表し、
Ｒ ３ は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６ アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～６ アルキルスルフィニル又はＣ １～６ アルキルスルホニルを表し、
Ｒ ４ は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６ アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～６ アルキルスルフィニル又はＣ １～６ アルキルスルホニルを表し、
Ｒ ａ は水素を表し、又は、Ｒ ａ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～７ アルケニル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ ｂ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～７ アルケニル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキリデニル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
（２）式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）若しくは（Ｉ－５）
【化25】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ ０ 、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ が、（１）で定義されている通りである）により表される、（１）に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
（３）Ｒ １ が、－ＣＯＲ ａ を表し、Ｒ ａ が、（１）で定義されている通りである、(１)又は(２)に記載の化合物。
（４）Ｒ ａ が、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、－Ｃ（＝ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｒ ７ 、－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ７ 又は－ＣＨ（Ｒ ５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ ７ を表し、
Ｒ ５ が水素を表し、又は、Ｒ ５ が、Ｃ １～５ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～５ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ５ａ が、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル、アリール、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ ５ｂ が、水素若しくはＣ １～６ アルキルを表し、又は、
Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ が、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル若しくはＣ ３～７ ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ が、－ＮＲ ６ａ Ｒ ６ｂ 若しくは－ＯＲ ６ｃ を表し、又は、Ｒ ６ が、Ｃ １～９ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ ３～７ ）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ａ が水素を表し、又は、Ｒ ６ａ が、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ ３～７ ）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、
Ｒ ６ｂ が、水素又はＣ １～６ アルキルを表し、
Ｒ ６ｃ が、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～６ ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得、及び
Ｒ ７ が、アリール、ヘテロアリール又はスピロ［（Ｃ ３～７ ）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、１個又は複数の置換基により置換され得る、（３）に記載の化合物。
（５）式（ＩＩＡ）
【化26】
（式中、
Ｗが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）又はＮ－Ｒ １７ を表し、
Ｒ １７ が、水素又はＣ １～６ アルキルを表し、
Ｒ ０ 、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、（１）で定義されている通りであり、
Ｒ ５ 及びＲ ６ が、（４）で定義されている通りである）により表される（４）に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
（６）式（ＩＩＢ）
【化27】
（式中、
Ｒ ０ 、Ｒ ２ 及びＲ ３ が、（１）で定義されている通りであり、
Ｒ ５ 及びＲ ６ が、（４）で定義されている通りであり、
Ｗが、（５）で定義されている通りである）により表される（４）に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
（７）Ｒ ５ が、Ｃ １～５ アルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル、Ｃ ３～９ シクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル、Ｃ ４～９ ビシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ５～９ スピロシクロアルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル、Ｃ ９～１１ トリシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ １～５ ）アルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ １～５ ）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ １～５ ）アルキルを表し、これらの基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、Ｃ １～６ アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ １～６ アルコキシ及びアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基により任意選択で置換され得る、（４）から（６）までのいずれかに記載の化合物。
（８）Ｒ ６ が、－ＮＲ ６ａ Ｒ ６ｂ 若しくは－ＯＲ ６ｃ を表し、又はＲ ６ は、Ｃ １～９ アルキル、アリール、Ｃ ３～７ ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ １～６ ）アルキル若しくはスピロ［（Ｃ ３～７ ）ヘテロシクロアルキル］［ヘテロアリール］を表し、これらの基のいずれかが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １～６ アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ １～６ ）アルキル、オキソ、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ アルコキシ（Ｃ １～６ ）アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～６ アルキルチオ、Ｃ １～６ アルキルスルフィニル、Ｃ １～６ アルキルスルホニル、（Ｃ １～６ ）アルキルスルホニル（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ １～６ アルキルスルホニルオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ １～６ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １～６ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ １～６ ）アルキルアミノ（Ｃ １～６ ）アルキル、ピロリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ ２～６ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ ２～６ アルキルカルボニルアミノ（Ｃ １～６ ）アルキル、Ｃ ２～６ アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ １～６ アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ ２～６ アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ ２～６ アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ １～６ アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ １～６ ）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ １～６ アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ １～６ ）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ １～６ ）アルキルスルホキシミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基により任意選択で置換され得る、（４）から（７）までのいずれかに記載の化合物。
（９）本明細書において、実施例のいずれか１つで具体的に開示されている、（１）に記載の化合物。
（１０）治療に使用するための、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
（１１）ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害の処置及び／又は予防に使用するための、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
（１２）炎症又は自己免疫障害の処置及び／又は予防に使用するための、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩。
（１３）（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を、医薬として許容できる担体と共に含む、医薬組成物。
（１４）追加の医薬活性成分をさらに含む、（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩の使用。
（１６）炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は予防する医薬を製造するための、（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩の使用。
（１７）ＩＬ－１７機能の調節剤の投与が指示される障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。
（１８）炎症又は自己免疫障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の（１）に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又は医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む、上記方法。