特許 7485616 多層型血管グラフト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-08

(45)【発行日】2024-05-16

(54)【発明の名称】多層型血管グラフト

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/06 20130101AFI20240509BHJP

【ＦＩ】

A61F2/06

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2020567838

(86)(22)【出願日】2019-06-07

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-10-11

(86)【国際出願番号】 US2019036076

(87)【国際公開番号】W WO2019237014

(87)【国際公開日】2019-12-12

【審査請求日】2022-02-25

(31)【優先権主張番号】62/682,766

(32)【優先日】2018-06-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/745,862

(32)【優先日】2018-10-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512106355

【氏名又は名称】ネオグラフト・テクノロジーズ，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001379

【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アヨッテ、ライアン

(72)【発明者】

【氏名】ディン、アン ティ

(72)【発明者】

【氏名】エル クルディ、モハメッド

(72)【発明者】

【氏名】ファレル、ケヴィン

(72)【発明者】

【氏名】マックグラス、ジョナサン

【審査官】小林 睦

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／０７３６２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開平０５－２６９１９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５０１８１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５０８１１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５２５１３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】Roya M. Nezarati et al.，Electrospun vascular grafts with improved compliance matching to native vessels，JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH B: APPLIED BIOMATERIALS，VOL 103B, ISSUE 2，2015年02月，pp.314-323

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｆ ２／０６

Ａ６１Ｌ ２７／５０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者用の生体断片性グラフト装置であって、
内壁及び外壁を含む第１管部分を画定する電界紡糸繊維の第１多孔性構造を有する内層体と、
内壁及び外壁を含む第２管部分を画定する前記電界紡糸繊維の第２多孔性構造を有する外層体であって、前記第２管部分が前記第１管部分を取り囲む、該外層体とを含み、
前記第１多孔性構造及び前記第２多孔性構造が、細胞の内方成長、前記グラフト装置との組織一体化及び内皮化を促進し、
前記内層体及び前記外層体の少なくとも一方が、経時的に１以上の断片に物理的に分解するように構成された生体断片性材料を含み、
前記グラフト装置が、２ＭＰａから１６ＭＰａの範囲の２％歪みに基づく割線弾性係数と、３ｍｍから３０ｍｍの範囲の前記第１管部分の内径と、０．３ｍｍから２．５ｍｍの範囲の合計壁厚とを有し、
前記グラフト装置が、第１の所定期間中の第１の伸展性と、第２の所定期間中の第２の伸展性とを有する伸展性範囲を含み、前記第２の伸展性は、前記第１の伸展性よりも高く、前記第１の伸展性が、２％／１００ｍｍＨｇ以下であり、前記第２の伸展性が、４％／１００ｍｍＨｇ以上であることを特徴とするグラフト装置。

【請求項2】

請求項１に記載のグラフト装置であって、
前記内層体及び外層体が、それぞれ、前記グラフト装置に強度及びねじれ耐性を提供するように設定されたデュロメータ硬さを有することを特徴とするグラフト装置。

【請求項3】

請求項２に記載のグラフト装置であって、
前記電界紡糸繊維が、１μｍから２０μｍの範囲の太さを有することを特徴とするグラフト装置。

【請求項4】

請求項１に記載のグラフト装置であって、
前記電界紡糸繊維が、５μｍから１０μｍの範囲の太さを有することを特徴とするグラフト装置。

【請求項5】

請求項１に記載のグラフト装置であって、
前記第１多孔性構造及び前記第２多孔性構造が、１０μｍから５０μｍの範囲の細孔径を有することを特徴とするグラフト装置。

【請求項6】

請求項１に記載のグラフト装置であって、
前記第１多孔性構造及び前記第２多孔性構造が、２０μｍから３０μｍの範囲の細孔径を有することを特徴とするグラフト装置。

【請求項7】

請求項１に記載のグラフト装置であって、
前記生体断片性材料の質量の減少量は、その初期質量の２０％以下であることを特徴とするグラフト装置。

【請求項8】

請求項１に記載のグラフト装置であって、
前記生体断片性材料が、移植後、少なくとも６か月間にわたって、初期レベルの物理的支持を提供するように構成されることを特徴とするグラフト装置。

【請求項9】

請求項８に記載のグラフト装置であって、
前記物理的支持が、２％／１００ｍｍＨｇ以下の血圧による応力下での前記グラフト装置の拡張を制限するように構成されることを特徴とするグラフト装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年６月８日出願の米国仮出願第６２／６８２，７６６号明細書及び２０１８年１０月１５日出願の同第６２／７４５，８６２号明細書に対する優先権を主張するものである。上記出願の開示内容は、参照により本明細書中に援用される。

【0002】

（関連出願）
本出願は、
２０１８年６月８日出願の米国仮特許出願第６２／６８２，７６６号明細書、２０１３年７月１１日出願の米国特許出願第１３／９７９，２４３号明細書、２０１４年４月２４日出願の同第１４／３５４，０２５号明細書、２０１４年８月１２日出願の同第１４／３７８，２６３号明細書、２０１５年９月１１日出願の同第１４／８５１，９４６号明細書、２０１６年３月１８日出願の同第１５／０２３，２６５号明細書、２０１６年５月１２日出願の同第１５／０３６，３０４号明細書、２０１６年６月２４日出願の同第１５／１０８，２７６号明細書、２０１６年６月２９日出願の同第１５／１０８，９７０号明細書、２０１６年８月４日出願の同第１５／２２８，３３９号明細書、２０１６年１１月７日出願の同第１５／３４４，９９８号明細書、２０１７年１月２４日出願の同第１５／４１４，２１６号明細書、２０１７年２月１３日出願の同第１５／４３１，３１１号明細書、２０１７年３月８日出願の同第１５／４５３，１１５号明細書、２０１７年４月２７日出願の同第１５／４９９，２４２号明細書、２０１７年１２月１５日出願の同第１５／８４３，４８２号明細書、２０１６年１２月２０日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６７８７９号明細書、２０１７年６月９日出願の同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３６８００号明細書、２０１６年９月２０日出願の米国特許第９，４４５，８７４号明細書、２０１７年３月２８日出願の同第９，６０３，７２９号明細書、２０１７年４月１８日出願の同第９，６２２，８４９号明細書、２０１７年５月２３日出願の同第９，６５６，４１７号明細書、及び２０１８年１月１６日出願の同第９，８６７，６９０号明細書に関連する。上記出願の開示内容は、参照により本明細書中に援用される。

【0003】

（技術分野）
本発明は、概してグラフト装置に関し、より詳細には、哺乳類患者用の心血管バイパスを提供するためのグラフト装置に関する。

【背景技術】

【0004】

米国では循環器系の疾患が主要な死因となっており、閉塞性動脈疾患の治療のために年間約５５万本の血管グラフトが移植されている。移植の成功のほとんどは、自家伏在静脈の使用によって達成されているが、自家静脈に対する需要は、その供給力を大きく上回っている。グラフトに自家血管を使用できない場合、例えば、血液透析用の動静脈アクセス、又は、膝上の末梢動脈バイパス等の大径（例えば少なくとも６ｍｍ）の血管が必要とされる用途では、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）製の人工グラフトがよく使用されている。

【0005】

例えば、脱細胞化されたウシ由来の異種移植片、又は、ヒトの屍体由来の同種移植片等の他の種類のグラフトは、動脈瘤、石灰化、及び血栓症を引き起こしやすいため、臨床的に広く受け入れられていない。膝下施術及び冠動脈バイパス術等の小径（例えば約４ｍｍ）のグラフト血管が必要とされる状況では、合成グラフト及びアログラフトは開存性を容認できないほど低いため、患者自身の血管（すなわち、内胸動脈、橈骨動脈、胃大網動脈、及び伏在静脈）が主に使用されている。したがって、拡張（慢性的な径の増大）、石灰化、血栓症、及び内膜過形成に対する抵抗を有する、容易に利用可能で汎用性が高く良好な開存性を有する血管グラフトが存在すれば、必要性の高い、かつ増加する臨床上のニーズに対処できるであろう。

【発明の概要】

【0006】

これらの理由及びその他の理由から、哺乳類患者用の改良されたグラフト装置を提供するシステム、方法、及び装置が必要とされている。このシステム、方法、及び装置は、長期開存性を改善し、外科手術及び装置による合併症（例えば、グラフト装置のねじれによって生じる合併症、又は、動脈瘤の形成をもたらすグラフトの不十分な耐久性によって生じる合併症）を低減（例えば最小限化）することができる。

【0007】

本発明の概念に基づく実施形態は、哺乳類患者用のグラフト装置と、該グラフト装置を製造するためのシステム及び方法とに関する。

【0008】

本発明の概念に係る一態様によれば、患者用のグラフト装置は、内壁及び外壁を含む第１管部分を画定する第１多孔性繊維構造を有する内層体と、内壁及び外壁を含む第２管部分を画定する第２多孔性繊維構造を有する外層体であって、第２管部分が第１管部分を取り囲む、該外層体と、少なくとも第１管部分の内壁及び外壁を貫通する複数のマクロ細孔とを含む。内層体及び／又は外層体は、経時的に１以上の破片に物理的に分解するように構成された生体断片性材料（例えば、１以上の生体断片性材料）を含む。

【0009】

いくつかの実施形態では、マクロ細孔は、グラフト装置の内皮化を促進するように構成されている。マクロ細孔は、グラフト装置内で微小血管が成長するための経路を提供することができる。

【0010】

いくつかの実施形態では、複数のマクロ細孔は、１０μｍから２００μｍの範囲の内径を有する。複数のマクロ細孔は、３０μｍから１００μｍの範囲の内径を有してもよい。複数のマクロ細孔は、５０μｍから６０μｍの範囲の内径を有してもよい。複数のマクロ細孔は、互いに同様な内径を有してもよい。複数のマクロ細孔は、互いに異なる内径を有してもよい。

【0011】

いくつかの実施形態では、複数のマクロ細孔における互いに隣接するマクロ細孔間の距離が、２００μｍから１５００μｍの範囲の距離である。

【0012】

いくつかの実施形態では、１以上のマクロ細孔は、その長さ方向に沿って比較的均一な直径を有する。

【0013】

いくつかの実施形態では、１以上のマクロ細孔は、内向き及び／又は外向きのテーパ角度を有する。テーパ角度は、約７．５°であってもよい。

【0014】

いくつかの実施形態では、複数のマクロ細孔は、金属ピン、レーザ、機械的除去ツール、電気アーク、溶解可能材料、負に帯電したシェルと正に帯電したフィーチャを有するマンドレル等のマンドレル、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される装置又は手段を用いて形成されたマクロ細孔を含む。

【0015】

いくつかの実施形態では、内層体及び外層体は、それぞれ、グラフト装置に強度及びねじれ耐性を提供するように設定されたデュロメータ硬さを有する。

【0016】

いくつかの実施形態では、内層体の少なくとも１つの構成要素は、外層体の少なくとも１つの構成要素のデュロメータ硬さよりも低いデュロメータ硬さを有する。内層体の少なくとも１つの構成要素のデュロメータ硬さが、ショア硬さ２０Ａからショア硬さ９０Ａの範囲であり、内層体の少なくとも１つの構成要素のデュロメータ硬さが、ショア硬さ３５Ｄからショア硬さ７０Ａの範囲であってもよい。内層体の少なくとも１つの構成要素のデュロメータ硬さが、ショア硬さ４０Ａからショア硬さ８７Ａの範囲であり、内層体の少なくとも１つの構成要素のデュロメータ硬さが、ショア硬さ４０Ｄからショア硬さ６５Ａの範囲であってもよい。内層体の少なくとも１つの構成要素のデュロメータ硬さが、ショア硬さ７７Ａからショア硬さ８５Ａの範囲であり、内層体の少なくとも１つの構成要素のデュロメータ硬さが、ショア硬さ５０Ｄからショア硬さ６０Ａの範囲であってもよい。

【0017】

いくつかの実施形態では、内層体及び外層体は、それぞれ、グラフト装置に強度及びねじれ耐性を提供するように設定された厚さを有する。

【0018】

いくつかの実施形態では、内層体は、外層体の厚さよりも薄い厚さを有する。内層体は、２００μｍから８００μｍの範囲の厚さを有し、外層体は、３００μｍから１２００μｍの範囲の厚さを有してもよい。内層体は、３００μｍから６００μｍの範囲の厚さを有し、外層体は、５００μｍから９００μｍの範囲の厚さを有してもよい。内層体は、４００μｍから５００μｍの範囲の厚さを有し、外層体は、６００μｍから７００μｍの範囲の厚さを有してもよい。

【0019】

いくつかの実施形態では、内層体又は外層体の少なくとも一方は、微細構造形態を有する少なくとも１つの構造要素を含み、微細構造形態が、早期の環境応力亀裂に抵抗するように構成された１以上の繊維を含む。１以上の繊維は、１μｍから２０μｍの範囲の太さを有してもよい。１以上の繊維は、５μｍから１０μｍの範囲の太さを有してもよい。

【0020】

いくつかの実施形態では、内層体又は外層体の少なくとも一方が、微細構造形態を有する少なくとも１つの構造要素を含み、微細構造形態が、細胞の内方成長、及び／又は、グラフト装置との組織一体化を促進するように設定されたバルク細孔径を含む。バルク細孔径は、１０μｍから５０μｍの範囲であってもよい。バルク細孔径は、２０μｍから３０μｍの範囲であってもよい。

【0021】

いくつかの実施形態では、内層体又は外層体の少なくとも一方が、微細構造形態を有する少なくとも１つの構造要素を含み、微細構造形態が、細胞の内方成長、及び／又は、グラフト装置との組織一体化を促進するように設定されたバルク気孔率を含む。バルク気孔率は、３０％から９０％の範囲であってもよい。バルク気孔率は、４０％から６０％の範囲であってもよい。

【0022】

いくつかの実施形態では、内層体又は外層体の少なくとも一方が、微細構造形態を有する少なくとも１つの構造要素を含み、微細構造形態が、細胞の内方成長、及び／又は、グラフト装置との組織一体化を促進するように設定された内腔表面を含む。内腔表面は、１０μｍから５０μｍの範囲の均一に分布した孔径を有する複数の細孔を含んでもよい。複数の細孔の孔径は、２０μｍから４０μｍの範囲であってもよい。

【0023】

本発明の概念に係る他の態様によれば、患者の血管に移植するためのグラフト装置は、内壁及び外壁を含む第１管部分を画定する第１多孔性構造を有する内層体、又は、内壁及び外壁を含む第２管部分を画定する第２多孔性構造を有する外層体のうちの少なくとも一方を含む。内層体及び外層体の少なくとも一方は、経時的に１以上の破片に物理的分解するように構成された生体断片性材料を含む。

【0024】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、内層体又は外層体の両方を含み、外層体の第２管部分が、内層体の第１管部分を取り囲んでいる。

【0025】

いくつかの実施形態では、破片は、患者の再構築組織内に一体化された状態に維持される。破片は、少なくとも１年間にわたって、再構築組織内に一体化された状態に維持されてもよい。

【0026】

いくつかの実施形態では、破片が、大幅な質量減少を示すことなく、再構築組織内に一体化された状態に維持される。質量減少は、初期質量の２０％以下の減少を含んでもよい。質量減少は、初期質量の１０％以下の減少を含んでもよい。

【0027】

いくつかの実施形態では、生体断片性材料が、酸化に起因する材料脆化、ポリエーテルソフトセグメントの加水分解開裂に起因する材料弱化、電界紡糸中に材料繊維上に残留した残留機械的応力、細胞の浸潤、増殖、及び細胞外マトリクスの合成に起因して移植後に発生した導入機械的応力、及び、これらの任意の組み合わせからなる群から選択される事象の後に分解するように構成された１以上のＰＤＭＳベースのポリエーテルポリウレタンを含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、材料が、気孔率、細孔径、繊維表面積、繊維径、繊維間結合面積、繊維間結合距離、及びこれらの任意の組み合わせから選択される材料特性のうち、少なくとも１つを制御するように構成された電界紡糸法を用いて製造される。

【0029】

いくつかの実施形態では、生体断片性材料の物理的分解が、環境応力亀裂を含む。生体断片性材料に、残留機械的応力及び／又は導入機械的応力が存在することにより、環境応力亀裂が促進されてもよい。生体断片性材料に、残留機械的応力及び／又は導入機械的応力が存在しないことにより、環境応力亀裂が抑制されてもよい。

【0030】

いくつかの実施形態では、生体断片性材料が、グラフト装置に物理的支持を提供するように構成される。生体断片性材料は、移植後、第１の所定期間にわたって、初期レベルの物理的支持を提供するように構成されてもよい。生体断片性材料は、第１の所定期間の経過後、後続レベルの物理的支持を提供するように構成されてもよい。後続レベルの物理的支持は、初期レベルの物理的支持よりも小さくてもよい。第１の所定期間は、約１年間であってもよい。第１の所定期間は、約６か月間であってもよい。第１の所定期間は、約３か月間であってもよい。物理的支持は、血圧による応力下でのグラフト装置の拡張を制限するように構成されてもよい。

【0031】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、２ＭＰａから１６ＭＰａの範囲の２％歪みに基づく割線弾性係数を有する。グラフト装置は、約２ＭＰａ、約４ＭＰａ、約６ＭＰａ、約８ＭＰａ、約１０ＭＰａ、約１２ＭＰａ、約１４ＭＰａ、又は約１６ＭＰａの２％歪みに基づく割線弾性係数を有してもよい。

【0032】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、０．０３ＭＰａから０．４ＭＰａの範囲の降伏強度を有する。

【0033】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、２ＭＰａから８ＭＰａの範囲の極限強度を有する。

【0034】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、第１の所定期間中の第１の伸展性と、第２の所定期間中の、第１の伸展性よりも高い伸展性を有する第２の伸展性とを有する伸展性範囲を含む。第１の伸展性が、２％／１００ｍｍＨｇ以下であり、第２の伸展性が、４％／１００ｍｍＨｇ以上であってもよい。第１の所定期間は、８週間以上であってもよい。

【0035】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、移植から０日～３０日後の期間を含む急性再構築フェーズを有する。急性再構築フェーズの間、動脈圧下でのグラフト装置の膨張及び／又は塑性的な拡張が制限されてもよい。急性再構築フェーズの間、グラフト装置内で、血流が、より高速であり、途切れのない状態に維持されてもよい。急性再構築フェーズの間、マクロファージ及び線維芽細胞が、グラフト装置に侵入してもよい。

【0036】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、移植から３０日～１８０日後の期間を含む亜慢性再構築フェーズを有する。物理的分解が、亜慢性再構築フェーズ中に進行する分解を含み、破片が、高度に血管新生された繊維状組織の連続体内に埋め込まれてもよい。亜慢性再構築フェーズの間、グラフト装置の内腔の内面において、新生内膜の安定化及び内皮の形成がなされてもよい。

【0037】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、移植から少なくとも１８０日後の期間を含む慢性再構築フェーズを有する。慢性再構築フェーズの間、グラフト装置の内腔の内面において、新生内膜の成熟化及び弾性板の形成がなされてもよい。

【0038】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、約４．０ｍｍ、約４．５ｍｍ、約５．０ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６．０ｍｍ、約６．５ｍｍ、約７．０ｍｍ、約７．５ｍｍ、又は約８．０ｍｍの初期径を有する。

【0039】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、約４．０ｍｍの初期径を有する。グラフト装置は、移植から３０日後に、４．０２±０．３８ｍｍの再構築径を有してもよい。グラフト装置は、移植から９０日後に、３．６３±０．８６ｍｍの再構築径を有してもよい。グラフト装置は、移植から１８０日後に、３．３±０．２５ｍｍの再構築径を有してもよい。グラフト装置は、移植から３６５日後に、３．５９±０．３７ｍｍの再構築径を有してもよい。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1】図１は、本発明の概念のグラフト装置の側面図である。

【図1A】図１Ａは、本発明の概念の図１のグラフト装置の端面図である。

【図1B】図１Ｂは、本発明の概念のテーパ形状を有するグラフト装置の側断面図である。

【図2】図２は、本発明の概念のグラフト装置の側断面図である。

【図2A】図２Ａは、本発明の概念の図２のグラフト装置の拡大側断面図である。

【図3】図３は、本発明の概念のグラフト装置を製造するための例示的なシステムの概略図である。

【図3A】図３Ａは、本発明の概念の改質アセンブリの側面図である。

【図3B】図３Ｂは、本発明の概念の鋸刃の側面図である。

【図3C】図３Ｃは、本発明の概念のグラフト装置の一部を除去する、本発明の概念の改質アセンブリの拡大図である。

【図4】図４は、本発明の概念のグラフト装置の開発を補助するために出願人が実施した実験のデータを示す図である。

【図5】図５は、本発明の概念のグラフト装置の開発を補助するために出願人が実施した実験のデータを示す図である。

【図6】図６は、本発明の概念のグラフト装置の開発を補助するために出願人が実施した実験のデータを示す図である。

【図7】図７は、本発明の概念のグラフト装置の開発を補助するために出願人が実施した実験のデータを示す図である。

【図8】図８は、本発明の概念のグラフト装置の開発を補助するために出願人が実施した実験のデータを示す図である。

【図9】図９は、本発明の概念のグラフト装置の開発を補助するために出願人が実施した実験のデータを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0041】

ここで、添付の図面に例を示す本発明の技術の実施形態を、より詳細に説明する。同様の構成要素には、同様の参照番号が用いられている。しかしながら、本明細書は、本開示を特定の実施形態に限定することを意図したものではなく、本明細書に記載の実施形態における様々な改変、等価物、及び／又は代替物を含むものと解釈されるべきである。

【0042】

本明細書で使用される「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」など、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語の任意の形態）、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」（並びに、「有する（ｈａｖｅ）」及び「有する（ｈａｓ）」など、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」という語の任意の形態）、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（並びに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」など、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という語の任意の形態）、又は「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（並びに、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」など、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という語の任意の形態）という語句は、記載される特徴、完全性、ステップ、動作、要素、及び／又は構成要素が存在することを示すものであり、１つ又は複数のその他の特徴、完全性、ステップ、動作、要素、構成要素、及び／又はそれらのグループが存在することや、追加されることを排除するものではないことは理解されるであろう。

【0043】

更に、本明細書では、様々な限界、要素、構成要素、領域、層、及び／又は部分について述べるために、「第１」「第２」「第３」等の用語を使用することがあるが、これらの限界、要素、構成要素、領域、層、及び／又は部分が、これらの用語によって制限されることはないことも理解されるであろう。これらの用語は、単に、１つの限界、要素、構成要素、領域、層、又は部分を、別の限界、要素、構成要素、領域、層、又は部分と区別するために使用しているに過ぎない。したがって、以下で述べる第１限界、第１要素、第１構成要素、第１領域、第１層、又は第１部分は、本願の教示を逸脱することなく、第２限界、第２要素、第２構成要素、第２領域、第２層、又は第２部分と称することもできる。

【0044】

更に、ある要素が、別の要素「上にある」、又は別の要素に「取り付けられている」、「接続されている」、或いは「結合されている」と述べる際には、ある要素が、別の要素上に直接載っている場合も、間に何も挟まず別の要素の上方にある場合も、別の要素に接続されている場合も、別の要素に結合されている場合も含まれるし、１以上の要素が間に介在している場合も含まれると理解されるであろう。これに対して、ある要素が別の要素に「直接載っている」、「直接取り付けられている」、「直接接続されている」、又は「直接結合されている」と述べる際には、その間に介在する要素は存在しない。要素間の関係を説明するために使用されるその他の言葉（例えば、「間」と「直接の間」、「隣接する」と「直接隣接する」など）も、同様に解釈されるものとする。

【0045】

更に、第１要素が第２要素の「中」、「上」、及び／又は「内部」にあると述べる際には、第１要素は、第２要素の内部空間内に位置する、第２要素の一部分の内部（例えば第２要素の壁面内など）に位置する、第２要素の外面及び／又は内面上に位置する、又はこれらのうちの１以上を組み合わせた状態で位置する可能性があることも理解されるであろう。

【0046】

本明細書に用いる「近位（近接）」とは、第１構成要素又は第１位置の第２構成要素又は第２位置に対する近接性を記述するために使用される場合、第２構成要素中又は第２位置中、第２構成要素上又は第２位置上、及び／又は第２構成要素内部又は第２位置内部と同様に、第２構成要素又は第２位置に近位の１以上の位置も含むと解釈されるものとする。例えば、所定の解剖学的部位に対して近接配置された所定の構成要素（例えば、所定の標的組織位置）は、該解剖学的部位中、該解剖学的部位上、該解剖学的部位内部に配置された構成要素と同様に、該解剖学的部位に対して近接配置された構成要素も含む。

【0047】

例えば、図示されているように、ある要素及び／又は特徴と別の要素及び／又は特徴との関係を説明するために、「の下」、「の下方」、「の下側」、「の上方」、「の上側」等の、空間的な相対関係を表す用語を使用が使用されることある。これらの空間的な相対関係を表す用語は、図面に示す方向だけでなく、使用時及び／又は動作時の装置における異なる方向をも包含すると意図されていることも更に理解されるであろう。例えば、他の要素又は特徴「の下」及び／又は「の下方」に位置すると説明される要素は、図中の装置がひっくり返された場合には、その別の要素又は特徴の「上方」に位置することになる。装置は、別の方向へ向けられても（例えば、９０度回転させられても、他の方向へ回転させられても）よく、本明細書で使用する空間的な相対関係を表す用語は、それに応じて解釈される。

【0048】

本明細書で使用する「低下する」、「低下している」、及び「低下」等の用語は、ゼロまでの低下を含めた量の低下を含む。「発生の可能性を低下させる」とあれば、発生を防止することも含むものとする。同様に、「防ぐ」、「防いでいる」、及び「防止」といった用語は、それぞれ、「低下する」、「低下させる」、及び「低下」としての働きも含むものとする。

【0049】

本明細書で使用する「及び／又は」という用語は、特定の２つの特徴又は構成要素が、他方と組み合わせた場合と、他方と組み合わせなかった場合について、それぞれ具体的に開示されていると解釈されるものとする。例えば、「Ａ及び／又はＢ」は、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、及び（ｉｉｉ）Ａ及びＢのそれぞれが本明細書に個々に記載されている場合と同じく、それぞれが具体的に開示されていると解釈されるものとする。

【0050】

本明細書では、特に明記しない限り、「及び」は「又は」を、「又は」は「及び」を意味できるものとする。例えば、ある特徴が、Ａ、Ｂ、又はＣを有すると記載されている場合、該特徴は、Ａ、Ｂ、及びＣ、並びに、Ａ、Ｂ、Ｃからなる任意の組み合わせを有してもよい。同様に、ある特徴が、Ａ、Ｂ、及びＣを有すると記載されている場合、該特徴は、Ａ、Ｂ、又はＣのうち、１つ又は２つのみを有してもよい。

【0051】

本開示で使用する「～に構成されている（～とされている）」という表現は、状況に応じて、例えば、「～に適している」、「～の能力を有する」、「～に設計されている」、「～に適応されている」、「～に作られている」、及び「～が可能である」などに置き換えられてもよい。「～に構成されている（～とされている）」という表現は、ハードウェアが「特別に～として設計されている」という意味のみを含んでいるわけではない。代替的に、いくつかの状況では、「～に構成されている装置」という表現は、該装置が、他の装置又は他の要素と共に動作「できる」ことを意味してもよい。

【0052】

本明細書で使用する「閾値」とは、最大レベル、最小レベル、及び／又は望ましい状態又は望ましくない状態に相関する値の範囲を意味する。いくつかの実施形態では、あるシステムパラメータは、望ましい効果（例えば、効果的な治療）を引き起こすため、及び／又は望ましくない事象（例えば、装置及び／又は臨床的に有害な事象）を防止又は低減するために、最小閾値以上、最大閾値以下、閾値範囲内、及び／又は閾値範囲外に維持される。いくつかの実施形態では、あるシステムパラメータは、第１閾値以上（例えば、組織に望ましい治療効果をもたらすための第１温度閾値以上）かつ第２閾値以下（例えば、組織への望ましくない損傷を防ぐための第２温度閾値以下）に維持される。いくつかの実施形態では、ある閾値は、例えば、患者の多様性、システムの多様性、許容範囲等を考慮するような、セーフティマージンを含んで決定される。本明細書に記載する「閾値を超える」とは、あるパラメータが、最大閾値を上回る、最小閾値を下回る、閾値範囲内に達する、及び／又は閾値範囲外に達することに関する。

【0053】

本明細書に記載する「室圧」とは、本発明の概念に係るシステム及び装置の周辺環境の圧力を意味するものとする。陽圧は、室圧より高い圧力や、単純に、バルブ等の流体通路の構成要素の両端間における正の差分圧力など、他の圧力より高い圧力を含意する。陰圧は、室圧より低い圧力や、単純に、バルブ等の流体通路の構成要素の両端間における負の差分圧力など、他の圧力より低い圧力を含意する。陰圧は、真空を含意することはあるが、真空未満の圧力を含意することはない。本明細書で使用する「真空」という用語は、完全真空を指すものとして使用されることもあれば、部分真空を指すものとして使用されることもあれば、或いは上述した任意の陰圧を指すものとして使用されることもある。

【0054】

本明細書において非円形の幾何学的形状を説明する際に使用される「直径」という用語は、説明されている幾何学的形状を近似した仮想円の直径であると解釈されるものとする。例えば、ある構成要素における断面など、断面について述べている際には、「直径」という用語は、説明されている構成要素の断面と同じ断面積を有する仮想円の直径を意味すると解釈されるものとする。

【0055】

本明細書で使用する構成要素の「長軸」及び「短軸」という用語は、それぞれ、その構成要素を完全に包囲することができる最小体積の仮想円筒の長さ及び直径を意味する。

【0056】

本明細書で使用する「流体」という用語は、例えば、内腔及び／又は開口部から排出される材料等の、液体、ガス、ジェル、又は任意の流動可能な材料を指すこともある。

【0057】

明確化のために別個の実施形態と関連して説明されている本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組合せで提供されてもよいと理解されよう。反対に、簡単のために単一の実施形態と関連して説明されている本発明の種々の特徴は、別個に提供されてもよいし、任意の好適な部分による副組合せ（sub-combination）で提供されてもよい。例えば、（独立か従属かに関わらず）いずれかの請求項に記載される全ての特徴は、任意の方法で組合せられてもよいことが理解されよう。

【0058】

本発明の少なくともいくつかの図及び説明は、本発明への明確な理解に関連する要素に焦点を当てるために簡略化されているが、その一方で、明確化のために排除された当業者が理解できるであろう他の要素もまた、本発明の一部を構成してもよいことを理解されたい。しかし、そのような要素は当技術分野で周知であって、必ずしも本発明に対するより良い理解を容易にするものではないため、本明細書にはそのような要素の説明は記載していない。

【0059】

本開示で定義される用語は、本開示の特定の実施形態を説明するためにのみ使用されるものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。単数形で示される用語は、文脈によって明確に否定されない限り、複数形も同様に含むことを意図している。本明細書で使用される技術用語又は科学用語を含むすべての用語は、本明細書で特に定義されない限り、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。一般的に使用されている辞書で定義されている用語は、関連技術の文脈上の意味と同じ又は同様の意味を持つものとして解釈されるべきであって、本明細書で明示的に定義されない限り、理想的又は誇張された意味を持つものとして解釈されるべきではない。いくつかの場合では、本開示で定義された用語は、本開示の実施形態が除外されるように解釈されるべきではない。

【0060】

本発明の概念に基づく実施形態は、哺乳類患者用のグラフト装置と、該グラフト装置を製造するためのシステム及び方法とに関する。

【0061】

本明細書は、第１の解剖学的位置から第２の解剖学的位置にかけて、例えば、動脈内の或る位置から該動脈又は該動脈とは異なる他の動脈の或る位置にかけて、血液又は他の体液等の流体を送達するための、哺乳類患者に移植されるグラフト装置を提供する。本発明に係るグラフト装置によれば、炎症、内膜過形成、及び血栓症が防止される。グラフト装置は、動脈様導管を経時的に形成する一連の生物学的作用を可能とする多層構造を有してもよい。グラフト装置は、有用な方法で移植された場合に機械的特性が変化する、複数レベルの気孔率を有する多層ポリマーマトリクスを含んでもよい。グラフト装置は、例えばヒドロゲル等の一時的な封止剤を含んでもよい。

【0062】

本明細書に記載の血管用グラフト装置は、現行の血管グラフトの問題点を解決することができ、例えば、破壊的炎症の低減、内膜過形成の低減、及び血栓症の防止を実現することができる。現行の血管グラフトの問題点は、生着不全をもたらす恐れがあり、その場合、追加の医療介入が必要となる。本明細書に記載のグラフト装置は、組み込まれたストレインリリーフによって制御された特性を有する、均一及び／又は不均一に生体断片化する足場（scaffold）と、再吸収可能な封止剤とから構成されてもよい。グラフト装置の血液接触面は、血栓耐性を有してもよい。グラフト装置は、経時的に完全に組み込まれてもよい。すなわち、患者自身の細胞は、グラフト装置を浸潤及び被覆し、それにより、慢性的に自律機能を達成することができる自己宿主組織内で、グラフト装置を置換及び／又は統合してもよい。

【0063】

グラフト装置の移植後、細胞の浸潤、増殖、融合、分化、及び一体化などの再構築機構、並びに、それに続くマトリクス合成及び再配列によって、新しい血管（例えば、新生動脈又は新生静脈）が次第に形成される。これらの機構によって、動脈圧下又は静脈圧下での血液の流れを補助するために、グラフト装置の既存構造の一部又は全体を最終的に置き換える新構造が形成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のグラフト装置は、移植前に細胞又は他の生物学的因子（例えば、成長因子又は他のタンパク質）を予備的に封入させなくとも、宿主を媒介とする再生プロセスによって、もっぱら宿主組織の再構築を補助する。これらの実施形態では、グラフト装置に任意の機械的前処理が施されなくてもよい。結果として生じる再構築された新生動脈は、収縮性又は合成性を有し、自律信号に応答することができる、融合性内皮と構造性平滑筋層とを含む。新生動脈はまた、多構造エラスチン繊維、コラーゲン繊維、プロテオグリカン、及びグリコサミノグリカン等のタンパク質成分を含み、動脈圧と血液の流れを長期間にわたって補助するのに充分な弾力性と応従性を有する機械的特性を呈してもよい。いくつかの実施形態では、グラフト装置は、線維芽細胞成分及び筋線維芽細胞成分を主に含む成熟した線維性コラーゲン皮膜の形成をもたらす標準的な免疫応答によって形成される組織内に組み込まれる。

【0064】

本発明の概念に係るグラフト装置は、内層体及び外層体を含んでもよい。内層体及び外層体は、異なる構成材料（例えば生体材料）を含み、異なるタイミング（例えば、患者に移植されてから異なる時間が経過したタイミング）で、互いに同様な機能及び／又は互いに異なる機能が発揮されるように構成されてもよい。内層体及び／又は外層体は、それぞれ、例えば、互いに異なる材料及び／又は異なる構成を有する１以上の材料を含む１以上の副層（以下単に「層」と呼称する）を有する繊維マトリクス等の繊維マトリクスを含んでもよい。各層は、生分解性、生体吸収性、生体耐久性（biodurable）、生体侵食性（bioerodible）、及び／又は生体断片性（biofragmentable）を有してもよい。

【0065】

本明細書における生分解は、酵素活性によって媒介され得る酸化及び加水分解の結果として、ポリマー材料が、化学分解によって、徐々にではあるが連続的に分解するプロセスを含む。

【0066】

本明細書における生体吸収は、分解したポリマーが、食作用、及び／又は、リンパ若しくは静脈輸送によって、肺、腎臓、又は肝臓へ送達されることで宿主から除去され、最終的に体外へ排出されるプロセスを含む。

【0067】

本明細書における生体断片化は、生体材料の構造的構成要素が物理的に分解することに起因して、生体材料を含むグラフト装置（例えば、１以上の生体材料を含む単層又は多層を有するグラフト装置）の構造的完全性が失われ、それにより、１以上の生体材料断片が生成されるプロセスを含む。生体材料断片は、少なくとも１年間（例えば、少なくとも２年間、又は、少なくとも３年間）にわたって、再構築された宿主組織内に一体化された状態に維持されるように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、生体材料断片は、質量が大幅に減少することなく（例えば、初期質量の２０％を上回る減少を示すことなく、又は、初期質量の１０％を上回る減少を示すことなく）、再構築された宿主組織内に一体化された状態に維持されるように構成された１以上の材料（例えば１以上のポリマー）を含む。例えば、グラフト装置は、酸化に起因する材料脆化、ポリエーテルソフトセグメントの加水分解開裂に起因する材料弱化、電界紡糸中に材料繊維上に残留した残留機械的応力、細胞の浸潤、増殖、及び細胞外マトリクスの合成に起因して移植後に発生する導入機械的応力、パルス状動脈圧からの周期応力、及びこれらの任意の組み合わせから選択される群のうち１以上の事象の後に分解するように構成された１以上のＰＤＭＳベースのポリエーテルポリウレタンを含んでもよい。

【0068】

残留機械的応力及び／又は導入機械的応力は、生体材料（例えばポリエーテルポリウレタン生体材料）の環境応力亀裂（ＥＳＣ）を促進し得る。ＥＳＣは、熱可塑性ポリマー（例えばアモルファス）における予期せぬ脆性破壊の主要因である。ＥＳＣは、ポリマーの化学組成、結合性、結晶化度、表面粗さ、分子量、及び／又は残留応力に依存し得る。残留応力及び／又は機械的応力が存在しない場合、ＥＳＣの発生速度は（例えば大幅に）減少する。ＥＳＣは、生体断片化のメカニズムを表し、生体材料の生体断片化の進行速度を制御する手段を可能にする。例えば、高分子生体材料をアニーリングすることにより残留応力を減少させることができ、それにより、ＥＳＣの発生を遅らせることができる。他の例としては、ポリマー中のポリエーテルソフトセグメント（例えば、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（プロピレンオキサイド）、ポリ（テトラメチレンオキサイド）、及びポリ（ヘキサメチレンオキサイド））の量を減少させることによって、ＥＳＣに対する感受性を低下させることができる。追加として又は代替として、生体材料の構造によって、生体断片化の進行速度を変化させる手段が提供されてもよい。例えば、電界紡糸法を用いて生体材料を製造することにより、気孔率、細孔径、繊維表面積、繊維径、繊維間結合面積、繊維間結合距離、及びこれらの任意の組み合わせから選択される材料特性のうちの少なくとも１つを制御する手段を提供することができる。いくつかの実施形態では、生体材料は、グラフト装置内での均一及び／又は不均一な生体断片化を促進するのに充分な細胞浸潤を促進するように、４０％から６０％の範囲の気孔率を有する。追加として又は代替として、生体材料は、生体材料内への邪魔されない細胞遊走を更に促進するために、２０μｍから３０μｍの範囲の径を有する細孔及び／又は相互接続された細孔（interconnected pores）を含んでもよい。生体材料の構造（例えば、ｉｎ－ｖｉｖｏ環境に曝されている領域）の表面積及び／又は繊維径を制御することによって、生体断片化の進行速度を変化させる更なる手段を提供することができる。例えば、繊維径を増大させることによりＥＳＣの発生を遅らせることができ、それにより、生体断片化の進行速度を減少させることができる。他の例としては、生体材料内の繊維間結合面積を増加させること、及び／又は、生体材料内の繊維間結合距離を減少させることによって、ＥＳＣの発生を遅らせることができ、それにより、生体断片化の進行速度を減少させることができる。

【0069】

生体断片化が起きると、一体化された組織は、より強いレベルの生体力学的応力に曝され、それにより、ｉｎ－ｓｉｔｕでの細胞分化及び組織成熟（例えば、細胞外マトリクスの生成、凝縮、収縮、及び強化）が促進される。更に、生体材料繊維が受ける機械的応力が減少するにつれて、生体断片化の進行速度を減少させることができる。

【0070】

生体断片化中に生じる酵素プロセス及び細胞プロセスによって、異物を分解し、その後、除去することができる。異物の除去によって生体材料断片のサイズを小さくすることができ、それにより、リンパ系を介して生体材料断片を送達することが可能となる。生体断片化によって、再構築組織内に少なくとも１年にわたって（例えば、少なくとも２年にわたって、又は、少なくとも３年にわたって）一体化された状態に維持される１以上の断片を生成することができる。代替として又は追加として、生体吸収性及び／又は生分解性を有する１以上の生体材料断片を、サイズを小さくし、リンパ系を介してマクロファージ及び多核巨細胞内に送達することにより、生体吸収性及び／又は生分解性を有する生体材料断片を、１年以下にわたって（例えば、９か月以下にわたって、又は、６か月以下にわたって）再構築組織内に留めることができる。

【0071】

グラフト装置の各層は、様々な期間にわたって、互いに同様な動作又は互いに異なる動作をするように構成されてもよい。グラフト装置の各層は、例えば、生分解性、生体吸収性、生体耐久性、生体侵食性、及び／又は生体断片性を有する１以上の層、若しくは、生体断片性を有する１以上の層及び／又は生体耐久性を有する１以上の層を含む層等の１以上の層（例えば副層）を含んでもよい。グラフト装置の各層は、電界紡糸装置、溶融紡糸装置、溶融電界紡糸装置、霧化アセンブリ、噴霧器、電気噴霧器、熱溶解積層装置、焼結積層装置、３Ｄプリンタ、織機、組紐機、編機、及び／又は他の繊維マトリクス送達装置のうちの１以上が適用される繊維マトリクスを含んでもよい。

【0072】

生体断片性を有する１以上の層を組み込むことにより、移植後の所定期間にわたって、グラフト装置に初期レベルの物理的支持を提供することができ、所定期間の経過後、物理的支持は大幅に減少する。一実施形態では、この所定期間は約１年間である。他の実施形態では、この所定期間は約６か月間である。他の実施形態では、この所定期間は約３か月間である。生体断片性を有する１以上の層は、集合的に（例えば１以上の他の層と組み合わせて）又は単独で、血圧による応力下でのグラフト装置の大幅な拡張を防止又は制限するのに充分な物理的支持を提供することができる。グラフト装置は、２ＭＰａから１６ＭＰａの範囲（例えば、２ＭＰａから１４ＭＰａの範囲、又は、３ＭＰａから１０ＭＰａの範囲）の２％歪みに基づく割線弾性係数を有してもよい。いくつかの実施形態では、グラフト装置は、約２ＭＰａ、約４ＭＰａ、約６ＭＰａ、約８ＭＰａ、約１０ＭＰａ、約１２ＭＰａ、約１４ＭＰａ、又は約１６ＭＰａの２％歪みに基づく割線弾性係数を有する。グラフト装置は、０．０３ＭＰａから０．４ＭＰａの範囲（例えば、０．０５ＭＰａから０．３ＭＰａの範囲、又は、０．０７ＭＰａから０．２ＭＰａの範囲）の降伏強度を有してもよい。グラフト装置は、２ＭＰａから８ＭＰａの範囲（例えば、３ＭＰａから５ＭＰａの範囲、又は、３．５ＭＰａから４．５ＭＰａの範囲）の極限強度を有してもよい。これらの特性は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、及びこれらの任意の組み合わせ、或いは、加水分解的に不安定な他のポリマー又は酵素反応性を有する他のポリマー等の従来の生体吸収性材料を用いて達成することができる。しかし、より迅速に再吸収されるように構成されたポリマーは、ポリマーが完全に再吸収される前に、より強い炎症応答を誘起する恐れがあり、その場合、より大きな増殖応答の累積をもたらす。

【0073】

本発明の概念に係るグラフト装置は、冠動脈グラフト及び／又は末梢動脈グラフトを含んでもよい（すなわち、患者の冠動脈及び／又は末梢動脈に血液を供給するように構成及び配置されてもよい）。臨床施術では、端側吻合は、通常、グラフト装置の一端を、酸素を含む血流源に取付け、他端を、疾患動脈に取付ける目的で（例えば、冠動脈バイパス術では、グラフト装置を大動脈と疾患冠動脈との間に取付ける目的で）行われる。或いは、例えば、グラフト装置を複数の疾患動脈に直列で取付ける場合には、側側吻合を用いることができる。

【0074】

本発明に係るグラフト装置は、約２％／１００ｍｍＨｇ以下、約５％／１００ｍｍＨｇ以下、又は、約８％／１００ｍｍＨｇ以下の伸展性範囲（compliance range）内で血液を比較的円筒形状に押し込める機能、動脈圧に耐える（例えば、約５％を超える恒久的な拡張を生じることなく、１８０ｍｍＨｇ以上の圧力に耐える）機能、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される機能を発揮するように構成及び配置された１以上のフィーチャを含んでもよい。グラフト装置は、比較的円筒形の形状を有し、円筒の内径は、バイパスされる導管の直径の約±５％であってもよい。

【0075】

いくつかの実施形態では、グラフト装置は、第１の所定期間中の第１の伸展性から、第２の所定期間中の、第１の伸展性よりも高い伸展性を有する第２の伸展性まで経時的に変化する伸展性範囲を有する。第１の伸展性は、５％／１００ｍｍＨｇ以下（例えば、４％／１００ｍｍＨｇ以下、３％／１００ｍｍＨｇ以下、２％／１００ｍｍＨｇ以下、又は、１％／１００ｍｍＨｇ以下）の伸展性を有してもよい。第１の所定期間は、少なくとも８週間（例えば、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、又は、少なくとも２６週間）であってもよい。第２の伸展性は、第１の伸展性よりも高い伸展性を有し、少なくとも４％／１００ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも６％／１００ｍｍＨｇ、少なくとも８％／１００ｍｍＨｇ、少なくとも１０％／１００ｍｍＨｇ）の伸展性を有してもよい。伸展性範囲は、移植から短期間経過後の第１の（低い）伸展性範囲から、移植から長期間経過後の第２の（高い）伸展性範囲へ変化することができる。例えば、伸展性範囲は、移植から約６週間は約２％／１００ｍｍＨｇ以下であり、移植から約２６週間は約２％／１００ｍｍＨｇよりも大きくてもよい。他の例では、伸展性範囲は、移植から約１２週間は約５％／１００ｍｍＨｇ以下であり、移植から約１６週間は約５％／１００ｍｍＨｇよりも大きくてもよい。

【0076】

いくつかの実施形態では、グラフトの入口での断面積の急激な減少を防ぐために、グラフト装置は、バイパスされる導管の直径よりも大きい直径を有する。グラフト装置の内径は、バイパスされる導管の内径よりも約２％大きいか、バイパスされる導管の内径よりも約４％大きいか、又は、バイパスされる導管の内径よりも約６％以下の大きさで大きくてもよい。いくつかの実施形態では、図１Ｂに示すように、グラフト装置の（少なくとも）内壁に、グラフト装置の入口から出口にかけて内径が徐々に減少するテーパが形成されている。いくつかの実施形態では、グラフト装置の内径は、バイパスされる導管（例えば血管）の内径とほぼ等しい。いくつかの実施形態では、グラフト装置は、グラフト装置を血管（例えば、大動脈血管又はバイパスされる導管）に接続するために縫合糸が配置される領域において、より高い強度及び／又は耐久性（例えば引裂き抵抗）を提供するように構成される。例えば、グラフト装置の近位端又は遠位端に隣接する位置では、グラフト装置の他の位置と比較して、グラフト装置の円筒壁の断面積が大きいか、空隙率が小さいか、又は、繊維間結合領域が大きい。いくつかの実施形態では、グラフト装置の近位端又は遠位端に隣接する位置では、グラフト装置の円筒壁の断面積は、バイパスされる導管の断面積（すなわち肉厚）とほぼ等しい。いくつかの実施形態では、グラフト装置の近位端又は遠位端に隣接する位置では、グラフト装置の内腔の断面積は、バイパスされる導管の内腔の断面積よりも約２０％以下の大きさで大きい。いくつかの実施形態では、グラフト装置は、新生動脈の形成中に動脈圧に耐えることができる軸方向及び周方向への強度、ねじれ耐性、充分な耐久性、複合構造及び／又は異方性構造、或いは、これらの任意の組み合わせを有するように構成及び配置される。いくつかの実施形態では、グラフト装置は、移植から少なくとも１２週間にわたって、大幅な拡張を防止するのに充分な強度を保持する。いくつかの実施形態では、グラフト装置は、移植から約１２週間後に径方向について０．０７ＭＰａ以上の降伏強度を保持し、及び／又は、移植から約２４週間後に径方向について０．０３ＭＰａ以下の降伏強度を保持する。

【0077】

次に図１を参照すると、本発明の概念のグラフト装置の側面図が示されている。グラフト装置１００は、内層体１０５及び外層体１１０を含む。いくつかの実施形態では、グラフト装置１００は、内層体１０５又は外層体１１０のいずれかを含む（すなわち、グラフト装置１００は、図１Ｂを参照して以下で説明するような単層を含む）。内層体１０５は、内壁及び外壁を含む第１管部分を画定する繊維構造を有する。外層体１１０は、内壁及び外壁を含む第２管部分を画定する繊維構造を有する。外層体１１０は、グラフト装置１００の長さ方向に沿って、内層体１０５を（周方向に）取り囲んでもよい。グラフト装置１００は、第１端１０１及び第２端１０２を更に含み、第１端１０１及び第２端１０２が、第１の身体位置と第２の身体位置との間に配置されるように構成されてもよい。グラフト装置１００は、２つの身体位置の間にグラフト装置１００が接続されているとき（例えば、動脈バイパス術で、２つの血管の間にグラフト装置１００が接続されているとき）に血液又は他の流体を送達するために、第１端１０１から第２端１０２に延びる内腔１０３を含んでもよい。グラフト装置１００、内層体１０５、及び／又は外層体１１０は、それぞれ、例えば、酸素、細胞内栄養（cellular nutrient）、生化学的信号、細胞、水、血液、血漿、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１以上の材料等に対して透過性を示す１以上の部分を含んでもよい。いくつかの実施形態では、グラフト装置１００は、以下で述べるように、図２及び図２Ａ、及び／又は、図３のグラフト装置１００と同様の構造及び配置を有する。

【0078】

内層体１０５及び／又は外層体１１０は、強靭で応従性を有する新生動脈をもたらすグラフトの再構築を補助するために、内層体１０５内及び／又は外層体１１０内への宿主細胞の遊走（例えば、急速な細胞の浸潤、遊走、増殖、分化、及び／又は融合）を促進するように設定された気孔率を有する、１以上の繊維の層（例えば、１以上の繊維の副層）を含んでもよい。内層体１０５は、第１多孔性繊維構造を含み、外層体１１０は、第２多孔性繊維構造を含む。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び外層体１１０は、互いに同様の多孔性繊維構造を含む（例えば、内層体１０５の第１多孔性繊維構造の気孔率が、外層体１１０の第２多孔性繊維構造の気孔率と同様である）。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び外層体１１０は、互いに異なる多孔性繊維構造を含む（例えば、内層体１０５の第１多孔性繊維構造の気孔率が、外層体１１０の第２多孔性繊維構造の気孔率よりも高い又は低い）。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び外層体１１０は単層を含む。

【0079】

内層体１０５及び／又は外層体１１０は、複数の孔（本明細書では「マクロ細孔」と呼称する）からなる細孔１０４を含んでもよい。細孔１０４は、内層体１０５及び／又は外層体１１０の内側及び／又は外側の副層内に配置されてもよい。複数の細孔１０４（例えば、細孔１０４の大部分）は、１０μｍから２００μｍの範囲（例えば、３０μｍから１００μｍの範囲、又は、５０μｍから６０μｍの範囲）の内径ＩＤ_Ｐを有してもよい。いくつかの実施形態では、複数の細孔１０４（概して「細孔１０４」）は、互いに同様な内径を有する。いくつかの実施形態では、複数の細孔１０４は、互いに異なる内径を有してもよい（例えば、複数の細孔１０４の細孔同士が、互いに異なる内径を有してもよい）。細孔１０４は、（例えば、内表面の円弧に沿って細孔の中心間を測定して、）約２００μｍから約１５００μｍの範囲（例えば、約４００μｍから約１５００μｍの範囲）の距離を離されて配置（例えば、内層体１０５及び外層体１１０内部に生成又は配置）されてもよい。血管グラフトのマクロ細孔の気孔率（macroporosity）は、グラフトの修復及び／又は内皮化を促進するように構成された有益な特徴であると同定されている。細孔１０４の径は、周囲の組織被膜と内腔１０３との間に接続を形成するための、微小血管のための経路を提供するように（例えば、グラフト装置１００内で微小血管が成長するための経路を提供するように）選択されてもよい。内皮細胞は、これらの微小血管を介して、内腔１０３で集合することができる。細孔１０４の細孔間距離は、治癒の最終段階を示す、融合性の（すなわち、内腔１０３の表面を内皮細胞で完全に覆った）内皮を形成できるように選択されてもよい。

【0080】

内層体１０５及び／又は外層体１１０の１以上の部分は、それぞれ対応する内層体１０５及び／又は外層体１１０の１以上の他の部分と異なる特性（例えば、機械的特性、物理的特性、及び／又は化学的特性）を有してもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０は、生体吸収速度、生分解速度、生体断片化速度、構造設計、表面エネルギー、微細構造形態、細孔の径及び形状（例えば、以下で説明するマクロ細孔の径及び形状）、透過性、異方性、親油性、表面処理、弾性係数、デュロメータ硬さ、降伏強度、伸び率、極限強度、寸法、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される異なる特性を有する２以上の部分を含む。

【0081】

グラフト装置１００は、伸び（例えば伸長）及び／又はねじれ耐性が向上するように構成された、長手方向の伸展性が向上した周部又は他の部分を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、移植から第１の所定期間にわたって或る速度（例えば、或る平均速度）で分解及び／又は断片化し、その後、それに続く第２の所定期間にわたって異なる速度で分解及び／又は断片化する。いくつかの実施形態では、１つの層の少なくとも１つの構成要素は、第１の所定期間にわたって第１の所定速度で分解し、第２の所定期間にわたってより低い第２の所定速度で分解する。例えば、第１の所定期間にわたって、１か月につき８％を上回って分解し、それに続く第２の所定期間中の分解にわたって、１か月につき８％を下回って分解してもよい。いくつかの実施形態では、１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、移植から約１２週間後に元の６５％以上の降伏強度を維持し、移植から約６か月後に元の３５％未満の降伏強度を維持する。いくつかの実施形態では、１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、或る応力下で、或る速度で分解及び／又は断片化し、その後、比較的低い応力下で、上記速度と異なるより低い速度で分解及び／又は断片化するように構成される。例えば、１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、ｉｎ－ｖｉｖｏの環境応力亀裂に対する感受性の増加をもたらす酸化及び／又は加水分解を受けるポリマーを有してもよい。

【0082】

１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、グラフト装置１００にストレインリリーフ及び／又はねじれ耐性を提供するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、グラフト装置１００が長さ方向に沿って局所的又は均一なねじれ耐性を有するように、外層体１１０に１つ又は複数の溝部が切り込まれている。追加として又は代替として、グラフト装置１００が長さ方向に沿って局所的又は均一なねじれ耐性を有するように、内層体１０５と外層体１１０との間に１以上の押出成形型ポリマーフィラメントが配置されてもよい。１以上のフィラメントは、渦巻き状、セグメント、個々の環、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される構成を有してもよい。

【0083】

１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、タンパク質の吸着及び組織の一体化を促進するように構成された疎水性材料を含んでもよい。疎水性材料は、６５°より大きい（例えば、９０°より大きい、又は、１１０°より大きい）水接触角度を有してもよい。追加として又は代替として、１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、血栓耐性を向上させるように構成された親水性材料を含んでもよい。親水性材料は、６５°以下（例えば４０°以下）水接触角度を有してもよい。

【0084】

内層体１０５及び／又は外層体１１０は、１μｍから２０μｍの範囲（例えば、５μｍから１０μｍの範囲）の繊維径を有する複数の繊維を含む。内層体１０５及び／又は外層体１１０は、例えば、内層体１０５及び／又は外層体１１０の強度を向上させるために、内層体１０５及び／又は外層体１１０のクリープを低減するために、或いは、早期の環境応力亀裂（例えば、所望の時間が経過する前に発生する環境応力亀裂）に抵抗するために、相互接続された繊維及び／又は結合繊維を含んでもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０は、０μｍ^２から７００μｍ^２の範囲（例えば、２５μｍ^２から３００μｍ^２の範囲）の面積を有する繊維間結合を含む。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０は、０μｍ^２から１００μｍ^２の範囲（例えば、２５μｍ^２から７５μｍ^２の範囲）の面積を有する繊維間結合を含む。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０は、少なくとも２０μｍ^２（例えば、少なくとも３０μｍ^２、少なくとも４０μｍ^２少なくとも５０μｍ^２、又は、少なくとも６０μｍ^２）の面積を有する繊維間結合を含む。繊維間結合の密度は、構造物の剛性及び／又は細孔径の分布に影響を与え、その両方は、生体断片性材料のＥＳＣに対する感受性に影響を与える。いくつかの実施形態では、細孔径は、細胞の浸潤を促進するように構成される。いくつかの実施形態では、繊維間結合の密度は、細胞の増殖及び細胞外マトリクスの生成から導入される応力に抵抗するように構成される。内層体１０５及び／又は外層体１１０は、０μｍから５０μｍの範囲（例えば、２０μｍから３０μｍの範囲）の距離で隔てられた繊維間結合を含んでもよい。内層体１０５及び／又は外層体１１０は、３μｍ、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される近似平均距離で隔てられた繊維間結合を含んでもよい。

【0085】

１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、１μｍから２０μｍの範囲（例えば、５μｍから１０μｍの範囲）の厚さを有する１以上の繊維を含む微細構造形態を有してもよい。微細構造形態は、早期の環境応力亀裂に抵抗するように設定されてもよい。追加として又は代替として、１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、径方向の早期の環境応力亀裂に最適に抵抗するように構成された円形断面を有する１以上の繊維を含む微細構造形態を有してもよい。いくつかの実施形態では、非円形断面を有する繊維によって、環境応力亀裂が、好ましい方向に促進される。いくつかの実施形態では、１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素の微細構造形態は、繊維径の二乗より大きいか、又は、繊維径の二乗に等しい繊維間結合面積を有し、かつ、該層のバルク強度及び／又は剛性を増加させるように構成される。いくつかの実施形態では、微細構造形態は、繊維径の二乗より小さい繊維間結合面積を有し、該層のバルク伸展性を増加させるように構成される。外層体１１０は、０μｍから６０μｍの範囲（例えば、１５μｍから４５μｍの範囲）の繊維間結合距離を有してもよい。

【0086】

繊維は、張力下で、力の印加方向に、より強く配向されるように構成されることができる。繊維の配向量は、任意の方向に対する繊維間の平均角度によって定量化することができる。所与の力によって生じる配向量は、繊維の弾性率、繊維の太さ、繊維の数、及び／又は初期配向に依存し得る。内層体１０５の１以上の繊維は、長さ方向に対して２０°から７０°の範囲（例えば、３０°から５５°の範囲）の平均角度を有してもよい。外層体１１０の１以上の繊維は、０°から７０°の範囲（例えば、２０°から４５°の範囲）の平均角度を有してもよい。いくつかの実施形態では、１以上の繊維間の角度は、張力によって強度及び伸展性が最適化されるように構成される。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０は、３０％から８０％の範囲の平均配向度を有する。１以上の配向繊維は、配向方向に沿った力に対する耐性を提供するように構成されてもよい。繊維は、動脈圧下でのグラフト装置の拡張に対する耐性を有するために径方向に、及び／又は、伸びに対する耐性を有するために軸方向に、配向されてもよい。いくつかの実施形態では、使用前に繊維マトリクスに予備応力を印加することで、１以上の繊維の平均角度を変化させる。例えば、長手方向への配向度を増加させ、使用中に受ける荷重によるその後の配向を低減させるために、繊維マトリクスが、初期長に対して１％から５％の範囲で伸長されてもよい。

【0087】

１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、１０μｍから５０μｍの範囲（例えば、２０μｍから３０μｍの範囲）のバルク細孔径（bulk pore size）を含む微細構造形態を有してもよい。バルク細孔径は、細胞の内方成長、及び／又は、グラフト装置１００との組織一体化を促進することができる。いくつかの実施形態では、１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、３０％から９０％の範囲（例えば、４０％から６０％の範囲）のバルク気孔率（bulk porosity）を含む微細構造形態を有する。バルク気孔率は、細胞の内方成長、及び／又は、グラフト装置１００との組織一体化を促進することができる。内腔表面（lumen surface）は、１０μｍから５０μｍの範囲（例えば、２０μｍから４０μｍの範囲）で均一に分布した複数の細孔径を含む微細構造形態を有してもよい。細孔径は、仮性内膜及び／又は新生内膜へのアンカリング強度（anchoring strength）を向上することができる。

【0088】

１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、内向きにテーパが形成された、外向きにテーパが形成された、及び／又は比較的テーパが形成されていない（例えば、長さ方向に沿って比較的均一な径を有する）、径方向を向いたマクロ細孔を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ヒドロゲル封止剤（例えば、以下で説明される封止剤１０９）の封止強度を向上させるために、及び、該封止剤をマクロ細孔から除去するのに必要な圧力を増加させるために、１以上のマクロ細孔が外向きにテーパされている（例えば、マクロ細孔の径が、径方向外側にかけて徐々に減少している）。いくつかの実施形態では、１以上のマクロ細孔は、１°以上のテーパ角度、又は、３°以上のテーパ角度（例えば、約７．５°のテーパ角度）を有する。マクロ細孔は、外側の組織被膜と内腔１０３の表面との間に血管の接続を確立するための経路を提供するように構成されてもよい。マクロ細孔を介する血管の接続は、内皮細胞を供給することができる（例えば、内皮細胞が内腔１０３で集合することができる）。いくつかの実施形態では、マクロ細孔は、１０μｍから２００μｍの範囲（例えば、３０μｍから１００μｍの範囲、又は、５０μｍから６０μｍの範囲）の平均内径を有する。

【0089】

１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、封止前に、１ｍＬ／分／ｃｍ^２から３０００ｍＬ／分／ｃｍ^２の範囲（例えば、１０００ｍＬ／分／ｃｍ^２から２０００ｍＬ／分／ｃｍ^２の範囲、又は、１４００ｍＬ／分／ｃｍ^２から１６００ｍＬ／分／ｃｍ^２の範囲）の透水性を有してもよい。透水性は、グラフト装置１００の壁部を介した、細胞、生化学物質、及びガスの送達を促進することができる。

【0090】

１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、低レベル及び／又は高レベルのひずみ下で、軸方向及び／又は周方向について等方的又は異方的な弾性特性を有してもよい。いくつかの実施形態では、１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、降伏の０％から５０％のひずみレベルで、（例えば、周方向及び／又は軸方向に）０．１ＭＰａから１０ＭＰａの範囲の弾性係数を有する（例えば、０．２ＭＰａから５ＭＰａの範囲、又は、０．２ＭＰａから１ＭＰａの範囲の弾性係数を有する）。いくつかの実施形態では、１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、降伏の５０％のひずみレベルで、（例えば、周方向及び／又は軸方向に）１ＭＰａから２０ＭＰａの範囲（例えば、１ＭＰａから１０ＭＰａの範囲）の弾性係数を有する。弾性係数は、吻合部での応力集中を低減するために、動脈の弾性係数範囲を模するように設定されてもよい。

【0091】

１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、低レベル及び／又は高レベルのひずみ下、並びに／若しくは、低レベル及び／又は高レベルの作動周波数下で、軸方向及び／又は周方向について等方的又は異方的な粘弾性特性を有してもよい。１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、０Ｈｚから２０Ｈｚの作動周波数範囲下で、（例えば、周方向及び／又は軸方向のいずれかに）１ｋＰａ・Ｓから１ＭＰａ・Ｓの範囲（例えば、５ｋＰａ・Ｓから１００ｋＰａ・Ｓの範囲、又は、２０ｋＰａ・Ｓから３０ｋＰａ・Ｓの範囲）のレベルのフォークトモデルの粘性定数を有してもよい。粘性定数は、吻合部での応力集中を低減するために、動脈の粘弾性率範囲を模するように設定されてもよい。

【0092】

１つの層（例えば、内層体１０５又は外層体１１０）の少なくとも１つの構成要素は、１μｍから５０μｍの範囲（例えば、５μｍから３０μｍの範囲、又は、１０μｍから２０μｍの範囲）の高さ及び／又は幅のフィーチャを含む表面テクスチャを有してもよい。表面テクスチャの寸法は、細胞の接着、増殖、及び合成を促進するように、或いは、生体材料の宿主組織一体化を媒介するように設定されてもよい。

【0093】

内層体１０５は、外層体１１０のデュロメータ硬さより低いデュロメータ硬さを有してもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５の少なくとも１つの構成要素は、ショア硬さ２０Ａからショア硬さ９０Ａの範囲のデュロメータ硬さを有し、外層体１１０の少なくとも１つの構成要素は、ショア硬さ３５Ｄからショア硬さ７０Ｄのデュロメータ硬さを有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５の少なくとも１つの構成要素は、ショア硬さ４０Ａからショア硬さ８７Ａの範囲のデュロメータ硬さを有し、外層体１１０の少なくとも１つの構成要素は、ショア硬さ４０Ｄからショア硬さ６５Ｄの範囲のデュロメータ硬さを有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５の少なくとも１つの構成要素は、ショア硬さ７７Ａからショア硬さ８５Ａの範囲のデュロメータ硬さを有し、外層体１１０の少なくとも１つの構成要素は、ショア硬さ５０Ｄからショア硬さ６０Ｄの範囲のデュロメータ硬さを有する。内層体１０５及び外層体１１０のデュロメータ硬さは、それぞれ、グラフト装置１００に充分な強度及び／又はねじれ耐性を提供するように設定されてもよい。

【0094】

内層体１０５は、外層体１１０の厚さより薄い厚さを有してもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、２００μｍから８００μｍの範囲の厚さを有し、外層体１１０は、３００μｍから１２００μｍの範囲の厚さを有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、３００μｍから６００μｍの範囲の厚さを有し、外層体１１０は、５００μｍから９００μｍの範囲の厚さを有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、４００μｍから５００μｍの範囲の厚さを有し、外層体１１０は、６００μｍから７００μｍの範囲の厚さを有する。内層体１０５及び外層体１１０の厚さは、それぞれ、グラフト装置１００に充分な強度及び／又はねじれ耐性を提供するように設定されてもよい。

【0095】

内層体１０５は、外層体１１０の親水性より高い親水性を有してもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、０°から６５°の範囲の水接触角度を有し、外層体１１０は、５０°から１３０°の範囲の水接触角度を有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、２０°から５０°の範囲の水接触角度を有し、外層体１１０は、６５°から１２０°の範囲の水接触角度を有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、３０°から４０°の範囲の水接触角度を有し、外層体１１０は、９０°から１１０°の範囲の水接触角度を有する。内層体１０５及び外層体１１０の水接触角度は、それぞれ、グラフト装置１００の血栓耐性及び組織一体化を促進するように設定されてもよい。

【0096】

或いは、内層体１０５は、外層体１１０の疎水性より高い疎水性を有してもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、５０°から１３０°の範囲の水接触角度を有し、外層体１１０は、０°から６５°の範囲の水接触角度を有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、６５°から１２０°の範囲の水接触角度を有し、外層体１１０は、２０°から５０°の範囲の水接触角度を有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、９０°から１００°の範囲の水接触角度を有し、外層体１１０は、３０°から４０°の範囲の水接触角度を有する。内層体１０５及び外層体１１０の水接触角度は、それぞれ、グラフト装置１００の接着耐性を向上させタンパク質の吸着を促進するように設定されてもよい。

【0097】

内層体１０５及び／又は外層体１１０は、例えば、一部又は全部が架橋されたゼラチン、一部又は全部が架橋されたコラーゲン、一部又は全部が架橋されたエラスチン、一部又は全部が架橋されたフィブリン、一部又は全部が架橋されたポリエチレングリコール、一部又は全部が架橋されたポリエチレンオキシド、一部又は全部が架橋されたコンドロイチン硫酸、一部又は全部が架橋されたデルマタン硫酸、一部又は全部が架橋されたヘパラン硫酸、一部又は全部が架橋されたアルギン酸、一部又は全部が架橋されたアルブミン、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される封止剤等のヒドロゲル封止剤（封止剤１０９）を更に含んでもよい。内層体１０５及び外層体１１０は、グルタルアルデヒド、ゲネピン、ホルムアルデヒド、トランスグルタミナーゼ、ジビニルスルホン、塩化カルシウム、及びこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つによって部分的に架橋されるゼラチンヒドロゲルを用いて封止されてもよい。

【0098】

内層体１０５は、外層体１１０のヒドロゲルの耐久性より高い耐久性を有するヒドロゲルを用いて封止されてもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、１か月から６か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止され、外層体１１０は、２週から４か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止される。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、２か月から４か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止され、外層体１１０は、１か月から３か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止される。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、２か月から３か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止され、外層体１１０は、６週から２か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止される。内層体１０５のヒドロゲル封止剤の耐久性は、血液漏れに対する封止を促進するように設定され、外層体１１０のヒドロゲル封止剤の耐久性は、周辺組織との一体化を促進するように設定されてもよい。

【0099】

或いは、内層体１０５は、外層体１１０のヒドロゲルの耐久性より低い耐久性を有するヒドロゲルを用いて封止されてもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、２週から４か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止されて、外層体１１０は、１か月から６か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止される。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、１か月から３か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止されて、外層体１１０は、２か月から４か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止される。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、６週から２か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止され、外層体１１０は、２か月から３か月の範囲の期間で完全に分解するように構成されたヒドロゲルで封止される。内層体１０５のヒドロゲル封止剤の耐久性は、新生内膜の形成を促進するように設定され、外層体１１０のヒドロゲル封止剤の耐久性は、新生内膜の形成中、充分な封止を確保するように設定されてもよい。

【0100】

内層体１０５は、外層体１１０の表面粗さより低い表面粗さを有してもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、ＩＳＯグレードスケール（Ｎ）でＮ＝６からＮ＝１１の範囲の表面粗さを有し、外層体１１０は、Ｎ＝１２の表面粗さを有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、Ｎ＝１０の表面粗さを有し、外層体１１０は、Ｎ＝９からＮ＝１１の範囲の表面粗さを有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、Ｎ＝９からＮ＝１０の範囲の表面粗さを有し、外層体１１０は、Ｎ＝１０からＮ＝１１の範囲の表面粗さを有する。内層体１０５及び外層体１１０の表面粗さは、それぞれ新生内膜の形成及びグラフト装置１００の周辺組織との一体化を促進するように設定されてもよい。

【0101】

内層体１０５及び外層体１１０は、それぞれ、デュロメータ硬さ、弾性率、分子量、分子量分布、降伏強度、極限強度、伸び率、クリープ耐性、応力緩和耐性、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される互いに同様な又は互いに異なる特性を有する、互いに同様な又は互いに異なる生体断片性材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、外層体１１０の弾性率より７５％低い弾性率を有する。例えば、内層体１０５は、ねじれ耐性を向上させるべく圧縮性をより高めるために、より低い弾性率を有するように構成され、外層体１１０は、たわみ及び動脈応力下で、構造的完全性を保持するための強度を維持することができる。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、内層体１０５の軸方向への柔軟性及び伸展性、並びに、外層体１１０の拡張耐性を最適化するために、外層体１１０の伸び率より２５％高い伸び率を有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、新生動脈が動脈圧に曝される速度を最適化するために、外層体１１０の応力緩和耐性より低い応力緩和耐性を有する。例えば、内層体１０５のより低い応力緩和耐性によって、再構築組織が完全に成長するまでの間、再構築組織を動脈圧に徐々に曝すことを可能にし、外層体１１０は、新生動脈が完全に発達するまでの間、構造的完全性を維持するために、より強い応力緩和耐性を有してもよい。

【0102】

内層体１０５及び／又は外層体１１０は、１以上の生体吸収性、生分解性、生体断片性、及び／又は生体耐久性を有する材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、第１の所定速度で生分解及び／又は生体断片化するように構成され、外層体１１０は、（例えば、第１の所定速度と異なる）第２の所定速度で生分解及び／又は生体断片化するように構成される。例えば、外層体１１０は、内層体１０５よりも低い速度で生分解及び／又は生体断片化するように構成することができ、それにより、外層体１１０内に含まれるあらゆる再構築組織構造及び内層体１０５を持続的に支持し、動脈圧に曝されている間、経時的に組織構造の幾何学的完全性又は物理的完全性を維持することができる。いくつかの実施形態では、外層体１１０は、少なくとも３００００ダルトンの平均分子量を有するホモポリマーを含む繊維マトリクスを含み、内層体１０５は、外層体１１０の平均分子量より１０％以上大きい平均分子量を有するホモポリマー、コポリマー、ポリマーアロイ、及び／又は層状ポリマーを含む繊維マトリクスを含む。いくつかの実施形態では、外層体１１０は、少なくとも３５０００ダルトンの平均分子量を有し、内層体１０５は、外層体１１０の平均分子量より１０％以上大きい平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、外層体１１０は、少なくとも４００００ダルトンの平均分子量を有し、内層体１０５は、外層体１１０の平均分子量より１０％以上大きい平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、外層体１１０は、より迅速に、血管の機能的構成要素（例えば、内皮の形成、抗血栓性、中膜組織の成長、及び／又は血管活性）に再構築されるように構成及び配置され、一方、内層体１０５は、より遅い速度で、血管の機能的構成要素に再構築され、再構築中は（例えば、動脈圧に抵抗して支持するために）血管を持続的に支持する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、少なくとも３００００ダルトンの平均分子量を有するホモポリマー、コポリマー、ポリマーアロイ、及び／又は層状ポリマーを含む繊維マトリクスを含み、外層体１１０は、内層体１０５の平均分子量より１０％以上大きい平均分子量を有するホモポリマーを含む繊維マトリクスを含む。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、少なくとも３５０００ダルトンの平均分子量を有し、外層体１１０は、内層体１０５の平均分子量より１０％以上大きい平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、少なくとも４００００ダルトンの平均分子量を有し、外層体１１０は、内層体１０５の平均分子量より１０％以上大きい平均分子量を有する。

【0103】

グラフト装置１００は、図３を参照して以下で述べるように、電界紡糸法を用いて製造されてもよい。電解紡糸装置は、ノズルとコレクタとの間の電圧を利用して、ポリマー溶液から繊維を作製する。ノズル電圧及びコレクタ電圧の各々は、繊維がどのように作製されるかについて影響を与え得る。いくつかの実施形態では、繊維の堆積を制御するために、ノズル電圧が７ｋＶから１８ｋＶの範囲に制御され、コレクタ電圧が－０．５ｋＶから－３．５ｋＶの範囲に制御される。いくつかの実施形態では、繊維の堆積を制御するために、ノズル電圧が５ｋＶから２０ｋＶの範囲に制御され、コレクタ電圧が０ｋＶから－５ｋＶの範囲に制御される。

【0104】

いくつかの実施形態では、内層体１０５及び外層体１１０は、それぞれ複数の副層（例えば２つ以上の副層）の同心構造を有する。各副層内で、繊維の特性は、プロセス中の変数を変更することで、及び／又は、完成したマトリクスを変数増大環境（variable aging environment）に曝すことで、生体吸収速度、生分解速度、及び／又は生体断片化速度に影響を与えるように変更されてもよい。例えば、電界紡糸中にノズルに印加される電圧を変化させることで、射出される繊維が受ける力が変化し、（例えば電圧変化を介して）繊維径を変化させることができる。繊維径が変化すると、生分解及び／又は生体断片化に対する感受性もまた変化する（例えば、小径の繊維は、大径の繊維よりも高い感受性を有する）。いくつかの実施形態では、ノズル電圧を２０ｋＶ以上から５ｋＶ以下へ変化させることにより、電圧変化の間、繊維径の漸増をもたらす。いくつかの実施形態では、ノズル電圧は、１８ｋＶから７ｋＶへ変化される。いくつかの実施形態では、繊維径は、ポリマーの流量又は粘度によって選択される。ポリマーの流量を減少させて繊維径を減少させると、生体吸収、生分解、及び／又は生体断片化に対する繊維の感受性を高めることができる。

【0105】

或いは、繊維径は、電界紡糸中に溶液の粘度を変化させることで制御されてもよい。粘度が減少すると、繊維径もまた減少し、これにより、生体吸収、生分解、及び／又は生体断片化に対する繊維の感受性を高めることができる。これは、溶液温度を変化させることで、及び／又は、溶媒濃度に対するポリマーの希釈度を増加させることで達成することができる。溶液温度は、溶液を含む血管を双方向的に加熱及び／又は冷却することで変化させることができ、これは、例えば、生理食塩水等の伝熱性流体を循環させるなどの様々な方法で達成することができる。ポリマー溶液の濃度は、濃度の異なる２本のシリンジを同時にノズルに測り取ることで、漸次変化させられてもよい。低粘度シリンジの比率を増加させ、高粘度シリンジの比率を低下させることで、それらの組み合わせの粘度が低下し、それにより、繊維径を減少させることができる。

【0106】

内層体１０５及び／又は外層体１１０の少なくとも１つの繊維は、デュロメータ硬さ、分子量、表面張力、弾性係数、降伏強度、伸び率、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される異なる特性を有する２以上の材料を含む同心円状層を有してもよい。例えば、繊維は、互いに比較的同様な肉厚又は互いに異なる肉厚を有する２つの異なる材料による共押出し繊維であってもよい。いくつかの実施形態では、多層構造は、周囲の層よりも生体吸収速度、生分解速度、及び／又は生体断片化速度が低い中間層を含む。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０は、異なる酸化特性及び加水分解特性を有する１以上の材料を含む。

【0107】

内層体１０５及び／又は外層体１１０は、ハードセグメント及びソフトセグメントを有するブロック共重合体を含んでもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０のブロック共重合体は、ハードセグメント（例えば、メチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ））の含有率よりも、ソフトセグメント（例えば、相溶化剤としてＰＨＭＯが添加されたポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、又は、ＰＨＭＯが添加されていないポリジメチルシロキサン等）の含有率が高い。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０のブロック共重合体は、５０％のソフトセグメントと５０％のハードセグメントとを含む。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０のブロック共重合体は、６０％のソフトセグメントと４０％のハードセグメントとを含む。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０のブロック共重合体は、６７．５％のソフトセグメントと３２．５％のハードセグメントとを含む。

【0108】

いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０は、シロキサン含有セグメント化熱可塑性ポリウレタン、芳香族ポリカーボネートシリコーン熱可塑性ポリウレタン、脂肪族ポリカーボネートシリコーン熱可塑性ポリウレタン、延伸ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエーテル熱可塑性ポリウレタン、シリコーン、ポリエステルテレフタレート、シリコーンポリウレタン、ポリエーテルポリカプロラクトン、ポリ（スチレン－ブロックアミド－イソブチレン－ブロック－スチレン）、ポリエステルウレタン尿素、ポリグリセロールセバケート、シルクフィブロイン、ＰＭＭＡ、ポリブチルメタクリレート、シアノアクリレート、ＦＥＰ、ポリ（エーテルケトン）、ＰＥＶＡ、ポリ（オレフィン）、ＰＶＤＦ、ＰＬＡ、ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＥＵＵ、Ｐ４ＨＢ、ＰＥＧ、ＰＥＯ、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、キトサン、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、生体断片性、生体吸収性、生分解性、生体侵食性、及び／又は生体耐久性を有する材料を含む。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０は、生体断片化及びそれに続く組織一体化を促進するように構成された材料を含む（例えば、内層体１０５が、酸化可能なポリエーテル成分（例えば、ＰＨＭＯ又はＰＴＭＯ）又は加水分解可能な成分（例えば、ポリカーボネート）を含むポリマーを有する）。

【0109】

図１に示すように、外層体１１０は、内層体１０５の一部を露出させるために、内層体１０５を、渦巻状又は螺旋状で、周方向に取り囲むように構成及び配置されてもよい。いくつかの実施形態では、外層体１１０は、内層体１０５を完全に取り囲むように適用され、その後、外層体１１０を所望の形状に成形するために（例えば、図示のように、外層体１１０に、渦巻状、或いは螺旋状の溝部１１５を凹設するために）、ツール（例えば、以下で述べる鋸又は他のツール）を用いて外層体１１０の１以上の部分が除去される。他の実施形態では、外層体１１０は、例えば、外層体１１０が、内層体１０５に対して図示のように（例えば、３Ｄプリンタを用いて溝部１１５を固定形成して）配置される場合のように、材料を除去するステップを必要とすることなく、所望のパターンで内層体１０５に適用される。グラフト装置１００の溝部１１５は、他の機能を有するだけでなく、内層体１０５にねじれ耐性を提供するように、又は、内層体１０５を露出するように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、溝部１１５は、外層体１１０に沿って配置された、円周状の溝、部分的に円周状の溝、及び／又は円周をセグメント化した形状の溝を有する一連の複数の溝を含む。溝部１１５は、クラムシェル状、オープン・セルメッシュ状及び／又はクローズド・セルメッシュ状、同心円状、並びにこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される形状を有してもよい。いくつかの実施形態では、溝部１１５の所望の形状は、移植直前に追加又は除去することができる。溝部１１５は、ピッチ及び／又は厚さが一定でなくてもよい。いくつかの実施形態では、溝部１１５は、個々の位置に分離されている。

【0110】

溝部１１５は、図示の山部１１６及び谷部１１７を画定する。山部１１６は、１５０μｍから２０００μｍの範囲（例えば、３００μｍから１０００μｍの範囲）の高さを有してもよい。谷部１１７は、１５０μｍから２０００μｍの範囲（例えば、３００μｍから１０００μｍの範囲）の幅を有してもよい。ピッチ１１８は、４００μｍから４０００μｍの範囲（例えば、６００μｍから２４００μｍの範囲）の距離を有してもよい。山部１１６は、グラフト装置１００が所定半径の周りに配置されたとき、グラフト装置１００の５０％を超える楕円化を防止するように、又は、そのような楕円化に抵抗するように構成することができる。山部１１６の強度は、グラフト装置１００の内径に依存する定数と断面の極慣性モーメント（Ｉ）の積に正比例し得る。グラフト装置１００がより小さい径（例えば、６ｍｍ以下の径）を有するいくつかの実施形態では、グラフト装置１００は、より低い高さを有する山部１１６と、より狭い幅を有する谷部１１７と、より短い距離を有するピッチ１１８とを含む。グラフト装置１００がより大きい径（例えば、６ｍｍ以上の径）を有するいくつかの実施形態では、グラフト装置１００は、より高い高さを有する山部１１６と、より広い幅を有する谷部１１７と、より長い距離を有するピッチ１１８とを含む。細孔１０４は、山部１１６及び／又は谷部１１７に配置されてもよい。

【0111】

内腔１０３の径は、３ｍｍから３０ｍｍの範囲（例えば、４ｍｍから６ｍｍの範囲）であってもよい。いくつかの実施形態では、内腔１０３及び／又は外層体１１０は、グラフト装置１００の長さ方向に沿って径が比較的一定な表面を含む。いくつかの実施形態では、内腔１０３及び／又は外層体１１０は、径が一定でない表面（例えば、グラフト装置１００の少なくとも一部分に沿ってテーパ形状を有する表面）を含む。

【0112】

図１のグラフト装置１００は、連続的な単管構造で示されているが、いくつかの実施形態では、グラフト装置は、複数のセグメントを有する（例えば、グラフト装置は、二股、三股、又は、四股であるか、或いは、１以上の流出管に接続された１以上の流入管を有する他の構造を含む）。

【0113】

更に図１Ａを参照すると、本発明の概念の図１のグラフト装置の端面図が示されている。グラフト装置１００は、厚さＴ_Ｄ及び内径ＩＤ_ＩＬを有する。いくつかの実施形態では、グラフト装置１００は、３００μｍから２５００μｍの範囲（例えば、３５０μｍから１０５０μｍの範囲）の厚さＴ_Ｄを有する。いくつかの実施形態では、グラフト装置１００は、３ｍｍから３０ｍｍの範囲（例えば、４ｍｍから６ｍｍの範囲）の範囲の内径ＩＤ_ＩＬを有する。内層体１０５は厚さＴ_ＩＬを有し、外層体１１０は厚さＴ_ＯＬを有する。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、３００μｍから２０００μｍ（例えば、３５０μｍから４００μｍ等）の範囲の厚さＴ_ＩＬを有し、外層体１１０は、７００μｍから２０００μｍの範囲（例えば、７５０μｍから８５０μｍの範囲）の範囲のＴ_ＯＬを有する。グラフト装置１００の厚さＴ_Ｄは、内層体１０５の厚さＴ_ＩＬ及び外層体１１０の厚さＴ_ＯＬの和であってもよい。

【0114】

以下では、グラフト装置１００の製造方法の一例を説明する。以下では、グラフト装置１００の製造方法の一例を説明する。内層体１０５及び外層体１１０を含むグラフト装置１００は、例えば、図３のシステム１０を参照して以下で説明されるグラフト装置のように、１以上のツール及び／又は他の装置を用いて製造することができる。

【0115】

内層体１０５は、マンドレル（以下で説明されるマンドレル２５０）に適用される１以上の材料を含んでもよい。１以上の材料は、（例えば、電界紡糸プロセスで）内層体１０５が所望の長さ及び厚さを有する管状繊維マトリクスを含むまで適用されてもよい。その後、外層体１１０は、外層体１１０が内層体１０５を取り囲む所望の長さ及び厚さを有する繊維マトリクスを含むまで、１以上の材料を、内層体１０５を取り囲むように（例えば、内層体１０５がマンドレル２５０に対して配置される状態に維持される場合のように、内層体１０５の全部又は一部を取り囲むように）適用することで形成されてもよい。

【0116】

その後、外層体１１０の１以上の部分が（例えば、鋸、レーザ、及び／又は他の切削ツールを用いて）除去されてもよい。いくつかの実施形態では、矩形状、Ｖ字状、又は他の形状を有する溝部（すなわち、図示の溝部１１５）が、外層体１１０の長さ方向の全部又は一部に沿って形成され、それにより、山部１１６及び谷部１１７が形成される。溝部１１５は、グラフト装置１００に沿って螺旋状に配置される溝（例えば、一定のピッチ及び／又は一定でないピッチを有する溝）を含んでもよい。溝部１１５は、外層体１１０の壁部の全体を貫通してもよいし（図１に示す）、又は、外層体１１０の壁部の一部のみを貫通してもよい。いくつかの実施形態では、溝部１１５は、外層体１１０の壁部の全体を貫通し（例えば、外層体１１０の外側の壁から内側の壁まで延び）、更に、内層体１０５の少なくとも一部まで延びてもよい（例えば、少なくとも内層体１０５の最外部まで延びてもよい）。いくつかの実施形態では、溝部１１５は、外層体１１０の壁部の全体を貫通していない。いくつかの実施形態では、内層体１０５内に、溝部（例えば、外層体１１０の溝部１１５に追加される第２の溝部）が形成されている（例えば、溝が、内層体１０５の内側の壁から延びている）。

【0117】

細孔は、例えば、以上で説明した細孔１０４のように、グラフト装置１００に形成及び／又は作製されてもよい。細孔１０４は、例えば、以上で説明した、谷部１１７から内層体１０５を貫通して内腔１０３まで延びる細孔１０４のように、１以上の位置に配置されてもよい。細孔１０４は、グラフト装置１００の融点以上に加熱した金属ピンをグラフト装置１００に挿し入れて、開口部を溶融形成することで細孔１０４を形成する方法、レーザを用いてグラフト装置１００の材料をアブレーションすることで細孔１０４を形成する方法、ドリル等の機械的な切削ツールを用いてグラフト装置１００の材料を切削することで細孔１０４を形成する方法、グラフト装置１００の内腔１０３と外表面との間に橋絡された電界アークを用いて細孔１０４を形成する方法、グラフト装置１００を（例えば、電界紡糸法を用いて）製造する前に、細孔１０４の形状を有する溶解可能な材料をマンドレルに印刷することで細孔１０４を形成する方法（例えば、電界紡糸完了時に、材料が溶解して、電界紡糸繊維マトリクスの表層が除去される方法）、及び、マンドレル（例えば、負に帯電したシェルと、マンドレルの表面に設けられる正に帯電したフィーチャ（ドット等）とを有し、電界紡糸中、正に帯電したフィーチャによって、フィーチャ領域への繊維状マトリクスの堆積が防止されているマンドレル）を用いて細孔１０４を形成する方法に従ってグラフト装置１００（例えば、内層１０５及び／又は外層１１０）に形成及び／又は作製されてもよいが、これらの方法に限定されるものではない。

【0118】

グラフト装置１００は、細孔１０４を形成した後、ゼラチン溶液中に沈降されてもよい。いくつかの実施形態では、グラフト装置１００内の空気を除去するために、（例えば真空トラップによって）真空が印加される。いくつかの実施形態では、ゼラチン溶液をグラフト装置１００の全体に行きわたらせるために（例えば、より均一にゼラチン溶液を適用するために）、グラフト装置１００に、（例えば真空トラップによって）真空が印加される。いくつかの実施形態では、ゼラチン溶液をグラフト装置１００の全体に行きわたらせるために、グラフト装置１００に超音波が適用される。いくつかの実施形態では、ゼラチン溶液は架橋剤（例えばグルタルアルデヒド）を更に含む。ゼラチン溶液は、例えば、細孔１０４及び／又は溝部１１５をゼラチン溶液で満たすために、グラフト装置１００内に取り入れられてもよい。いくつかの実施形態では、１以上の溝部１１５の少なくとも一部が、ゼラチン溶液で満たされている（例えば、１以上の溝部１１５の全部が、ゼラチン溶液で満たされている）。いくつかの実施形態では、１以上の溝部１１５は、ゼラチン溶液で満たされていない。いくつかの実施形態では、グラフト装置１００の内層体及び／又は外層体の表面に、ゼラチン溶液の層が形成されている。いくつかの実施形態では、グラフト装置１００の内層体及び／又は外層体の表面に、ゼラチン層は形成されない。

【0119】

グラフト装置１００は、経時的に宿主組織内に完全に組み込まれるように構成されてもよい。患者の細胞は、グラフト装置１００内で、浸潤、増殖し、及び／又は、細胞外マトリクスを合成し、自己組織を用いて再構築を行うことができる。非再吸収性の構造性足場の機械的特性は、再構築期間にわたって拡張を防ぐのに充分な耐久性を提供することができる。その後、足場は物理的に破壊されてもよく（すなわち生体断片化してもよく）、それにより、一体化組織は内部の血圧による周期応力を受ける。

【0120】

出願人は、本発明の概念のシステム、方法、及び装置を用いて、ヒツジに対して実験を行った。実験に用いた装置は、７．８±１．７μｍの繊維径及び２５．８±２．８Ｎ／ｃｍの引張弾性率（５％のひずみレベル下で計算）を有する、ＡｏｒｔｅｃｈＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ社の電気紡糸製ＥｌａｓｔＥｏｎ（商標登録）コポリマーから形成したポリマーマトリクスを含む。出願人は、グラフト装置１００の再構築は、急性再構築フェーズ（例えば、移植から１か月以内の再構築）、亜慢性再構築フェーズ（例えば、移植から１か月～６か月の再構築）、慢性再構築フェーズ（例えば、移植から６か月以降の再構築）の３つのフェーズで発生することを観測した。

【0121】

次に図４を参照する。出願人は、グラフト装置１００の移植から３か月～６か月間のデータを収集し、一体化された組織は、例えば、その後の拡張に抵抗できるような、充分な強度を有することを示した。図示の通り、Ａ列（移植から３０日後）は、急性再構築フェーズで収集されたデータを示し、Ｂ列（移植から９０日後）及びＣ列（移植から１８０日後）は、亜慢性再構築フェーズで収集されたデータを示し、また、Ｄ列（移植から３６５日後）及びＥ列（移植後から７３０日後）は、慢性再構築フェーズで収集されたデータを示している。また、１行目は、大腿動脈バイパス移植術が施された慢性的なヒツジモデル（chronic sheep femoral bypass implant model）を血管造影法を用いて経時的に撮影した一連の画像であり、２行目は、同ヒツジモデルから経時的に採取され、モバット・ペンタクローム染色が施された、グラフトの中間位置における切片の低倍率画像であり、また、３行目は、同ヒツジモデルから経時的に採取され、ヘマトキシリン・エオジン染色が施された、グラフトの中間位置における切片の高倍率画像である。

【0122】

急性再構築フェーズ中に出願人によって観察されたように、動脈圧下でのグラフト装置の膨張及び／又はそれに続く塑性的な拡張は、防止、或いは制限され、それにより、血流がより高速であって途切れのない状態に維持されていた。グラフト装置の内腔の内面には、仮性内膜の形成が見られた。マクロファージ及び線維芽細胞は、グラフトの生体断片性材料内に入り込むことが観測された。亜慢性再構築フェーズ中に出願人によって観察されたように、グラフト装置の生体断片性材料は、高度に血管新生された繊維状組織の連続体内に埋め込まれるにつれて、徐々に物理的断片化を示した。ポリマー材料が生体断片化すると、成長中の組織が、グラフト装置に物理的支持を提供するようになった。内腔の内面では、新生内膜の安定化及び新しい内皮の形成が見られた。亜慢性再構築フェーズの後期には、弾性線維は、再構築されたグラフト装置の新生中膜層を覆う動脈様の外弾性板（ＥＥＬ）及び内弾性板（ＩＥＬ）に似た構造に、組織化及び凝縮した。慢性再構築フェーズ中に出願人によって観察されたように、内腔の内面で、新生内膜の成熟化及び新しい弾性板の形成が見られた。また、グラフト装置は、拍動による周期応力を受けていた。移植から３６５日後では、内腔の安定化及び組織の成熟化が更に見られた。

【0123】

次に図５を参照する。出願人は、亜慢性再構築フェーズの後期には、新生中膜に、平滑筋細胞及び筋線維芽細胞が集合することを実証するデータを収集した（これは、α－平滑筋アクチン（ａ－ＳＭＡ）の発現により証明される）。加えて、内皮は、９０日目までに、グラフト装置内でコンフルエンスに達した。図５には、参考として、グラフト装置の一部を表す「Ｗ」の符号、及び、グラフト装置の内腔の一部を表す「Ｌ」の符号を付している。すべての経過日数で、グラフトに関連した炎症は限定的であった。この炎症は、マクロファージ及び異物巨細胞によって媒介される、最小度から軽度の局所的異物反応であるとした。炎症が限定的であることは、ＣＤ１６３を用いた免疫組織化学的染色法によって、マクロファージの経時的な存在及び局在が示されることで確認された。

【0124】

次に図６を参照する。出願人は、ＣＤ３１及びフォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）を用いた免疫組織化学的染色法によるデータを収集し、それにより、全コホートの処理済ＳＶＧで、内腔を取り囲む細胞が内皮細胞を含むことが確認された。慢性再構築フェーズでは、ポリマー材料は、生体断片化し、組織化が進行する繊維筋組織内に埋め込まれ続けていた。この再構築組織による成熟と休眠が続くことで、グラフト装置は、最終的に動脈圧下での拡張を防ぐ役割を担う、組織の連続体内に一体化された。また、ＥＥＬ、ＩＥＬ、及び新生中膜は、成熟と安定化を続け、それにより、再構築されたグラフト装置は、動脈用の特徴を有する安定した導管の様相となった。

【0125】

次に図７を参照する。出願人は、血管造影法を用いて、グラフト装置の幾何学的安定性を定量化するためのデータを収集した。いくつかの実施形態では、グラフト装置の幾何学的安定性のベースライン（例えば、患者の体内への移植後に起こる再構築の前の初期内径及び／又は初期外径）は、約４．０ｍｍ、約４．５ｍｍ、約５．０ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６．０ｍｍ、約６．５ｍｍ、約７．０ｍｍ、約７．５ｍｍ、又は約８．０ｍｍである。ここで、出願人は、グラフト装置の幾何学的安定性のベースラインが、約４．０ｍｍであることを観察した。移植から３０日後では、グラフト装置の幾何学的安定性のベースライン（例えば再構築後の直径）は、４．０２±０．３８ｍｍであった。移植から９０日後では、グラフト装置の幾何学的安定性のベースラインは、３．６３±０．８６ｍｍであった。移植から１８０日後では、グラフト装置の幾何学的安定性のベースラインは、３．３±０．２５ｍｍであった。移植から３６５日後では、グラフト装置の幾何学的安定性のベースラインは、３．５９±０．３７ｍｍであった。移植から７３０日後では、グラフト装置の幾何学的安定性のベースラインは、３．７４±０．４６ｍｍであった。

【0126】

次に図８を参照する。出願人は、グラフト装置の組織形態計測を定量化するためのデータを収集した。出願人は、新生内膜過形成（ＩＨ）を制御することで、腔内狭窄の進行が防止され得ることを観察した。グラフト装置の全体的な再構築応答は、繊維性結合組織被膜から外膜への変化を伴う。繊維性結合組織被膜から外膜への変化は、動脈圧下での拡張に対するバットレス化、制御不能なＩＨの防止、又は、グラフトが新生内膜の再構築により経時的に中膜を成長させるように被膜を変化させることによっても達成することができる。

【0127】

次に図９を参照する。出願人は、ＥＥＬとＩＥＬとの間に安定した新生中膜が成長したことを実証するデータを収集した。また、新生中膜では平滑筋細胞が集合し、新生中膜は、内皮細胞で覆われている。出願人により、このプロセスは、予測可能で再現性があることが観察された。

【0128】

グラフト装置１００と一体化する組織は、血液漏れを防止するための封止を提供してもよい。いくつかの実施形態では、グラフト装置１００は、移植中の血液漏れ、及び／又は、宿主組織が充分に内成長するまでの血液漏れを、一時的に防止するように構成された封止を含む。例えば、グラフト装置１００は、移植から２、３か月以内に再吸収されるように意図され、かつ、グルタルアルデヒドで部分的に架橋された、ＥＴＳＰグレードの市販のゼラチンを含んでもよい。

【0129】

出願人は、グラフト装置１００の内側表面が循環血液から取り込まれた１以上のタンパク質で覆われ、薄状フィブリン膜が仮性内膜を形成し始めていることを観察した。同時に、繊維マトリクスの内側表面と外側表面の両方では、マクロファージ及び多核巨細胞が蓄積しており、これらの細胞は、再吸収性ヒドロゲル封止剤を、酵素的に分解／加水分解し出すことができる。移植から数週間が経過するまでに、相当数の細胞（例えば、マクロファージ、線維芽細胞、及び筋線維芽細胞等）が、繊維マトリクス及び細孔１０４内に浸潤する。また、この期間では、線維芽細胞及び筋線維芽細胞が仮性内膜に集合し、仮性内膜が新生内膜へと再構築される。移植から約６週間～約１０週間後までには、繊維マトリクス及び細孔１０４は細胞へ完全に浸潤し、大部分の封止剤が再吸収される。これらの細胞は、細胞自身の循環支持（circulatory support）をリクルートし、繊維マトリクスの周囲及び細孔１０４の内部に小血管が形成される。また、細胞は、経時的に増殖及び細胞外マトリクス合成を行い、それにより、繊維マトリクスに応力を与える。更に、繊維は、生物学的環境に曝されて酸化することで脆化し、それにより、繊維に亀裂が入り始める。この亀裂が進行すると、繊維マトリクスの生体断片化が生じる。生体断片化が生じると、繊維マトリクスの内部及び周囲の組織が、循環血液による拍動応力に曝されることとなる。インプラントの内部及び周囲の組織は、拡張に抵抗するために、充分に厚く成熟することとなる。組織は、拍動応力に応答して再構築し始め、その結果、動脈様の特徴が生じる。細孔１０４内で成長する微小血管が更に新生内膜へ向かうと、内表面に向かって新しい内皮細胞が送達され、内表面に沿って広がる。

【0130】

次に図１Ｂを参照すると、本発明の概念のテーパ形状を有するグラフト装置の断面図が示されている。グラフト装置１００の内径ＩＤは、グラフト装置１００の長さに沿ってテーパされていてもよい。例えば、第１の部分１０１の内径ＩＤ_１は、第２の部分１０２の内径ＩＤ_２よりも大きくてもよい。グラフト装置１００は、（例えば、内腔１０３に断面積の急激な減少が存在せず、かつ、流路が大幅なデッドスペースを有さないことを確実にするために、）グラフト装置１００の近位端及び遠位端で同等に一致するような、グラフト装置１００の長さに依存し得るテーパ角度Ａ_１を有してもよい。いくつかの実施形態では、テーパ角度Ａ_１は、ａｒｃｔａｎ（０．４５Ｄ／Ｌ）にほぼ等しい。ここで、Ｄはグラフト装置１００の最大内径であり、Ｌはグラフト装置１００の長さである。いくつかの実施形態では、テーパ角度Ａ_１は、少なくとも１°以上（例えば、少なくとも３°以上、又は、少なくとも５°以上）である。図示の通り、図１Ｂのグラフト装置１００は単層を含む。いくつかの実施形態では、図１Ｂのグラフト装置１００は、例えば、図１及び図１Ａを参照して上記で説明した内層体１０５及び外層体１１０等の多層を含む。

【0131】

次に図２を参照すると、本発明の概念のグラフト装置の断面図が示されている。図２のグラフト装置１００は、内層体１０５と、それを取り囲む外層体１１０とを含み、図示の通り、螺旋状の溝部１１５が外層体１１０を貫通している。図２のグラフト装置１００は、上述の図１のグラフト装置１００に対応する構成要素（例えば細孔１０４）と同様の構成及び配置を有する１以上の構成要素を含んでもよい。

【0132】

グラフト装置１００は、１以上のコーティング（すなわち、内層体１０５の内側表面に配置されて示されているコーティング１０８）を含んでもよい。コーティング１０８は、抗血栓性（すなわち血栓耐性）を有するコーティングであってもよい。コーティング１０８は、例えば、フィブリン、フィブリンゲル、デンプンベース化合物、イガイ接着タンパク質、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される材料を含むコーティング等の、接着性コーティング又は接着性を呈するコーティングを含んでもよい。コーティング１０８は、脱水ゼラチン（例えば、内層体１０５及び／又は外層体１１０の２以上の部分に粘着性をもたらすために、グラフト装置１００の１以上の部分を脱水するように構成された脱水ゼラチン）を含んでもよい。コーティング１０８は、親水性コーティング及び／又は疎水性コーティングを含んでもよい。コーティング１０８は、放射線不透過性コーティング及び／又は超音波反射性コーティング等の可視化可能なコーティングを含んでもよい。いくつかの実施形態では、コーティング１０８、内層体１０５、及び／又は外層体１１０は、薬物や他の薬剤（例えば、血栓形成を防止するように構成された薬剤等）を溶出するように構成された材料を含む。いくつかの実施形態では、コーティング１０８は、ヘパリンを含む。いくつかの実施形態では、コーティング１０８は、抗血栓性、抗増殖性、抗石灰化性、血管弛緩性、接着性、水和性、可視化性、耐水性、水和性、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される機能及び特性を提供するように構成及び配置される。いくつかの実施形態では、コーティング１０８は、グラフト装置１００の１以上の層の１以上の表面（例えば、内層体１０５の内側表面及び／又は外側表面、並びに／或いは、外層体１１０の任意の層の表面）に配置される。コーティング１０８は、例えば、コーティング１０８が適用される材料の生体吸収速度、生分解速度、生体侵食速度、及び／又は生体断片化速度よりも低い速度で溶出されるように、緩やかに溶出されるように（例えば、コーティングの材料の排出が緩やかになるように）構成及び配置されたコーティングを含んでもよい。

【0133】

コーティング１０８は、手動で、又は、図３のシステム１０を参照して後に説明するような１以上の装置を用いて適用されることができる。いくつかの実施形態では、コーティング１０８は、電界紡糸装置、溶融紡糸装置、溶融電界紡糸装置、３Ｄプリンタ、熱溶解積層装置、噴霧器、織機、組紐機、編機、浸漬機械、鋳造機械、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される装置を用いて適用される。

【0134】

いくつかの実施形態では、コーティング１０８は、外科手術器具（例えば、円筒状の内皮切除刀）を用いて動脈又は静脈から採取された組織等の組織を含む。これらの実施形態では、コーティング１０８は、内皮層からの細胞を含む、２０μｍから５０μｍの範囲の厚さを有してもよい。

【0135】

更に図２Ａを参照すると、図２に示す本発明の概念のグラフト装置の一部の拡大横断面図が示されている。図１Ａを参照して上記で説明したように、グラフト装置１００はＴ_Ｄの厚さを有し、内層体１０５はＴ_ＩＬの厚さを有し、また、外層体１１０はＴ_ＯＬの厚さを有してもよい。外層体１１０は、山部１１６と谷部１１７とを交互に含み、隣接する山部１１６間（又は谷部１１７間）の距離を有するピッチ１１８を含む、渦巻状又は螺旋状に配向された溝部１１５を含んでもよい。いくつかの実施形態では、山部１１６は、図示の通り、面取りされた１以上の縁を含む（例えば、対称的に傾斜した縁を形成するために、山部１１６の１以上の縁が切欠される）。いくつかの実施形態では、図示の通り、山部１１６と谷部１１７との交差部は、面取りされた（又は丸められた）１以上の縁１１６１を含む（例えば、対称的に傾斜した縁を形成するために、谷部１１７の１以上の上縁が切欠される）。

【0136】

いくつかの実施形態では、谷部１１７は、内層体１０５の一部を含む（例えば、谷部１１７が内層体１０５の一部内に延びている）。いくつかの実施形態では、細孔１０４は、谷部１１７の底部から内層体１０５を貫通するように配置されている。細孔１０４は、図１を参照して上記で説明したように、内径ＩＤ_Ｐを有してもよい。

【0137】

次に図３を参照すると、本発明の概念の１以上の層を有するグラフト装置を製造するための例示的なシステムの概略図が示されている。システム１０は、繊維マトリクス送達アセンブリである電界紡糸装置４００を含む。システム１０は、内層体１０５を取り囲む外層体１１０を有する１以上のグラフト装置１００を製造するように構成及び配置される。

【0138】

システム１０は、マンドレル２５０を含み、内層体１０５は該マンドレル２５０周りに適用されてもよい（図３では、既に内層体１０５がマンドレル２５０に送達されている）。マンドレル２５０は、直線状、テーパ状、又は湾曲状の形状を有するマンドレルを含んでもよい。マンドレル２５０は、内層体１０５及び／又は外層体１１０を作製した後に除去されるように、径方向に圧縮可能（例えば収縮可能）又は溶解可能であってもよい。マンドレル２５０は、内層体１０５から除去される前に、位相を変化させるように構成及び配置されてもよい（例えば、内層体１０５からの除去を補助するために、生体断片性材料が、低温溶融、昇華、及び／又は凍結乾燥されてもよい）。いくつかの実施形態では、マンドレル２５０は、例えば、２０１７年５月２３日出願の米国特許第９，６５６，４１７号明細書（参照によって、その全体が本明細書に組み込まれている）に記載の流体マンドレル等の流体マンドレルである。マンドレル２５０は、２つのパーツを含んでもよい（例えば、ステンレス鋼のコアと、その周りを取り囲む静的散逸性のプラスチックシェル（例えばポリウレタンシェル）とを含む２ピース構造であってもよい）。マンドレル２５０は、金属マンドレル（例えば、ＳＵＳ３０４ステンレス鋼又はＳＵＳ３１６ステンレス鋼で構成されたマンドレル）を含んでもよい。マンドレル２５０は、鏡面状の表面仕上げ（例えば、約０．１μｍから約０．８μｍの範囲のＲａを有する表面仕上げ）を有してもよい。マンドレル２５０は、最大８０ｃｍの長さ、又は、最大９５ｃｍの長さを有してもよい（例えば、７０ｃｍから８０ｃｍの範囲の長さを有する）。

【0139】

内層体１０５は、グラフトの伸展性が動脈の伸展性とよりマッチングするように構成された、より低いデュロメータ硬さを有する材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、ショア硬さ９０Ａのデュロメータ硬さを有するＥｌａｓｔＥｏｎを含む。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、ショア硬さ８２Ａのデュロメータ硬さを有するＥｌａｓｔＥｏｎを含む。いくつかの実施形態では、内層体１０５は、ショア硬さ７７Ａのデュロメータ硬さを有するＥｌａｓｔＥｏｎを含む。いくつかの実施形態では、外層体１１０は、ショア硬さ９０Ａのデュロメータ硬さを有するＥｌａｓｔＥｏｎを含む。いくつかの実施形態では、外層体１１０は、ショア硬さ５５Ｄのデュロメータ硬さを有するＥｌａｓｔＥｏｎを含む。

【0140】

内層体１０５は、ノズル４２７から、ポリマー溶液を５ｍＬ／時から４０ｍＬ／時の範囲（例えば、１０ｍＬ／時から１５ｍＬ／時の範囲）の流速でディスペンスすることで形成することができる。内層体１０５は、３５０μｍから５００μｍの範囲の厚さを有してもよい。外層体１１０は、その後、ノズル４２７から、ポリマー溶液を５ｍＬ／時から４０ｍＬ／時の範囲（例えば、１０ｍＬ／時から１５ｍＬ／時の範囲）の流速でディスペンスすることで形成することができる。外層体１１０は、５００μｍから８００μｍの範囲の厚さを有してもよい。外層体１１０は、４０％から８０％の範囲の気孔率（例えば、５０．４％の平均気孔率、又は、４６．９％の平均気孔率等）を有してもよい。内層体１０５及び／又は外層体１１０は、１μｍから２０μｍの範囲の径を有する繊維（例えば、平均径が約５μｍの繊維、又は、平均径が約１０μｍの繊維）のマトリクスを含んでもよい。いくつかの実施形態では、内層体１０５及び／又は外層体１１０は、少なくとも５μｍの径を有する繊維を含む。

【0141】

いくつかの実施形態では、システム１０は、内層体１０５及び外層体１１０の接着性を向上するように構成された表面改質が発揮されるように構成及び配置される。いくつかの実施形態では、システム１０は、内層体１０５及び／又は外層体１１０の１以上の層の表面エネルギーを改変するために、内層体１０５及び／又は外層体１１０のそれぞれ対応する層に表面改質が発揮されるように構成及び配置される。表面改質には、プラズマイオン化、界面活性剤処理、脂質処理、及びこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0142】

改質アセンブリ６０５は、導管６２５を介して、供給部（供給部６２０）に操作可能に取付けされている。導管６２５は、管（例えば流体輸送用の管）、１以上の導管（例えば１以上のワイヤ）、１以上の光ファイバ、及びこれらの任意の組み合わせを含んでもよい。供給部６２０は、１以上の薬剤（例えば薬剤５０２）のためのリザーバ、電力供給源（例えばレーザ式電力供給源）、光エネルギー源（例えばレーザ）、音エネルギー源（例えば超音波エネルギー源）、圧縮流体のためのリザーバのうちの１以上を含んでもよい。いくつかの実施形態では、改質要素６２７は、例えば、外層体１１０の改質用薬剤、内層体１０５の改質用薬剤、及び／又はグラフト装置１００の改質用薬剤を送達するように構成されたノズル等のノズルを含む。

【0143】

いくつかの実施形態では、改質要素６２７は、ポリマー材料１１１に含まれる１以上の溶媒が既に適用された層の露出を防止するために、或いは最小限に抑えるために、後続の層（例えば、内層体１０５及び／又は外層体１１０）の適用の前に、ワックス又は他の保護物質を有する薬剤５０２を内層体１０５及び／又は外層体１１０に送達するように構成された構成要素を含む。

【0144】

いくつかの実施形態では、改質要素６２７は、内層体１０５及び／又は外層体１１０を改質するように（例えば、システム１０によって製造されたグラフト装置１００のパフォーマンスを向上させるように）構成される。このような、グラフト装置１００に改質が施される実施形態では、改質要素６２７は、ロボット装置（例えば、溝部１１５を形成するように構成されたロボット装置、細孔１０４を形成するように構成されたロボット装置、又は、溝部１１５の縁又はグラフト装置１００の端を位置決めするためのロボット装置）、ノズル（例えば、薬剤５０２を送達するように構成されたノズル）、エネルギー送達要素（例えば、溝部１１５及び／又は細孔１０４を形成するように、及び／又は、グラフト装置１００の１以上の構成要素をトリミングするように構成されたレーザエキシマダイオード又は他の要素等のレーザ送達要素等のエネルギー送達要素）、流体ジェット（例えば、グラフト装置１００の製造中に流体を送達するように構成された液体ジェット（例えば水ジェット））又はガスジェット（エアジェット）、切断要素（例えば、溝部１１５及び細孔１０４を形成するように、並びに／或いは、内層体１０５及び／又は外層体１１０をトリミングするように構成された切断要素）、メカニカルアブレーダ（例えば、溝部１１５を形成するように構成されたアブレーダ）、超音波エネルギー等の音エネルギーを送達するように構成された要素、溝部１１５を形成するための３Ｄプリンタ、編機、組紐機、織機、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される構成要素を含んでもよい。改質要素６２７による内層体１０５、外層体１１０、及び／又はグラフト装置１００の他の構成要素の改質は、内層体１０５の適用中、（例えば、外層体１１０の適用前等の）内層体１０５の適用後、外層体１１０の適用中、及び／又は外層体１１０の適用後に行われてもよい。いくつかの実施形態では、改質要素６２７は、溝部１１５及び／又は細孔１０４を形成するために、並びに／或いは、内層体１０５及び／又は外層体１１０を切断又はトリミングするために（例えば、グラフト装置１００の端をトリミングするために）使用される。

【0145】

いくつかの実施形態では、システム１０の改質アセンブリ６０５は、溝部１１５及び／又は細孔１０４を形成するように構成された、並びに／若しくは、内層体１０５及び／又は外層体１１０を切断又はトリミングするように構成された、ベンチマウント型装置及び／又は手持ち型装置等の、電界紡糸装置４００とは別個の追加的構成要素である。いくつかの実施形態では、改質アセンブリ６０５は、例えば、ベンチマウント型レーザ装置又は手持ち型レーザ装置等のレーザを含む。いくつかの実施形態では、改質アセンブリ６０５は、例えば、図３Ａ又は図３Ｂに示されるような、ベンチマウント型鋸刃等の鋸刃を含む。いくつかの実施形態では、改質アセンブリ６０５は、例えば、ベンチマウント型装置等のメタルピンを含む。改質アセンブリ６０５を用いたグラフト装置１００の改質は、電界紡糸装置４００から除去されてから（例えば、移植施術前及び／又は移植施術中に）行われてもよい。

【0146】

内層体１０５及び／又は外層体１１０へのレーザ処置又は改質は、内層体１０５及び／又は外層体１１０の一部に、物理的な変化（例えば、固化、軟化、溶融、硬化、弾性バイアス形成、膨張、及び／又は収縮）、及び／又は、化学的な変化（例えば、架橋、酸化、脱水、及び／又は分解）を与えることができる。

【0147】

ノズル４２７は、ステンレス鋼（例えば、不導体化処理が施されたＳＵＳ３０４ステンレス鋼）で構成されてもよい。ノズル４２７を取り囲む所定体積の空間は、２０１２年１１月１２日に同時係属出願された米国特許出願第１５／０３６，３０４号明細書（その全体が参照によって本明細書に組み込まれている）に記載されているような、電界紡糸プロセスを妨害する恐れのある物体又は物質がない状態に維持されてもよい。ノズル４２７とマンドレル２５０との間に印加される電圧だけでなく、ノズルの形状及び配向方向もまた、繊維の作製を制御するために選択されてもよい。

【0148】

マンドレル２５０は、ポリマー送達アセンブリ４０５及び／又は改質アセンブリ６０５、並びに、ノズル４２７及び／又は改質要素６２７から、それぞれ特定の距離をおいて配置されてもよい。図示の通り、いくつかの実施形態では、マンドレル２５０は、改質アセンブリ６０５の上方かつポリマー送達アセンブリ４０５の下方に配置される。或いは、マンドレル２５０は、改質アセンブリ６０５及び／又はポリマー送達アセンブリ４０５の上方、下方、右方、及び／又は左方のいずれかに配置されてもよい。マンドレル２５０とノズル４２７及び／又は改質要素６２７との間の距離は、２０ｃｍ以下（例えば１５ｃｍ以下）であってもよい。いくつかの実施形態では、マンドレル２５０とノズル４２７及び／又は改質要素６２７との間の距離は、１２．２ｃｍから１２．８ｃｍの範囲（例えば約１２．５ｃｍ）である。いくつかの実施形態では、複数のノズル４２７及び／又は複数の改質要素６２７（例えば、互いに同様の又は互いに異なる構成を有する構成要素）は、マンドレル２５０に対して様々な方向を向いて配置される。いくつかの実施形態では、例えば、適用パターンが変化した内層体１０５及び／又は外層体１１０を形成するために、マンドレル２５０とノズル４２７及び／又は改質要素６２７との間の距離が、マンドレル２５０に対して各々が伸びる方向について変化する。いくつかの実施形態では、マンドレル２５０とノズル４２７（及び／又は改質要素６２７）との間の距離は、電界紡糸プロセス中に絶えず変化する、及び／又は、電界紡糸プロセスの１以上の期間中に（例えば、グラフト装置１００に沿って１以上の特定の位置が）変化する。

【0149】

いくつかの実施形態では、電位が、ノズル４２７と、マンドレル２５０、内層体１０５、及び／又は外層体１１０との間に印加される。明確化のために、本明細書では、マンドレル２５０、内層体１０５、外層体１１０、及び／又はグラフト装置１００の任意の部分に印加される電位のことを、マンドレル２５０に印加される電位と称する。電位によって、ポリマー送達アセンブリ４０５からマンドレル２５０に向かって（例えば、部分的に形成された内層体１０５及び／又は外層体１１０に向かって）、少なくとも１つの繊維（電界紡糸繊維）を引き出すことができる。内層体１０５及び／又は外層体１１０は、電位によってポリマー送達アセンブリ４０５から引き出された繊維を収集する、本発明の電界紡糸プロセスのための基板として機能することができる。いくつかの実施形態では、所望の電位を生成するために、マンドレル２５０に、ノズル４２７よりも低い電圧が印加される。例えば、ノズル４２７に正の電圧が印加され、一方で、マンドレル２５０に負又はゼロの電圧が印加されてもよい。マンドレル２５０に印加される電圧は、－１０ｋＶから－１ｋＶの範囲（例えば、－１０ｋＶ、－９ｋＶ、－８ｋＶ、－７ｋＶ、－６ｋＶ、－５ｋＶ、－４．５ｋＶ、－４ｋＶ、－３．５ｋＶ、－３ｋＶ、－２．５ｋＶ、－２ｋＶ、－１．５ｋＶ、又は、－１ｋＶ）であってもよい。ノズル４２７に印加される電圧は、＋２ｋＶから＋２０ｋＶの範囲（例えば、＋２．５ｋＶ、＋５ｋＶ、＋７．５ｋＶ、＋１２ｋＶ、＋１３．５ｋＶ、＋１５ｋＶ、＋１７ｋＶ、又は、＋２０ｋＶ）であってもよい。いくつかの実施形態では、ノズル４２７とマンドレル２５０との間の電位差は、＋５ｋＶから＋３０ｋＶの範囲であってもよい。この電位差により、ノズル４２７からマンドレル２５０、内層体１０５、及び／又は外層体１１０に向かって、繊維が引き出される。いくつかの実施形態では、ノズル４２７は、＋１５ｋＶから＋１７ｋＶの範囲の電位で電気的に帯電され、一方で、マンドレル２５０は、約－２ｋＶの電位で帯電される。

【0150】

ポリマー材料１１１（例えば、ポリマー材料１１１ａ及び／又はポリマー材料１１１ｂ）は、ポリマー溶液ディスペンサ４０１中に導入され、その後、ポリマー溶液送達管４２５を介して、ポリマー送達アセンブリ４０５に送達される。いくつかの実施形態では、ポリマー溶液ディスペンサ４０１は、ポリマー材料１１１ａが導入されるポリマー溶液ディスペンサ４０１ａと、ポリマー材料１１１ｂが導入されるポリマー溶液ディスペンサ４０１ｂとを含む。正に帯電したノズル４２７と、負に帯電した内層体１０５、外層体１１０、及び／又はマンドレル２５０との間の電位によって、ポリマー送達アセンブリ４０５のノズル４２７から、ポリマー溶液を引き出すことができる。電位により流体が帯電するようになることで静電反発が生じ、この静電反発は、ポリマー送達アセンブリ４０５のノズル４２７におけるポリマー溶液の流れの表面張力に対して反作用する。ポリマー溶液の流れが臨界点まで引き延ばされると、ポリマー溶液の１以上の流れが、ポリマー送達アセンブリ４０５のノズル４２７から、及び／又は、ポリマー送達アセンブリ４０５の下方の場所から噴出し、この１以上の流れは、負に帯電したマンドレル２５０に向かって移動する。揮発性溶媒を使用すると、移動中に溶液が実質的に乾燥して、マンドレル２５０周りに繊維（例えば、内層体１０５及び／又は外層体１１０作製するための繊維）が適用される。

【0151】

マンドレル２５０は、例えば、典型的にはノズル４２７の軸４２８に対して直交するように配向された中心軸４３５等の軸を中心として回転するように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、ノズル４２７の軸４２８は、中心軸４３５から水平方向にオフセットされている。中心軸４３５を中心とした回転によって、内層体１０５及び／又は外層体１１０を、マンドレル２５０及び／又は１以上の適用済の繊維層の全面又は全周に沿って、適用することが可能となる。いくつかの実施形態では、マンドレル２５０を回転するために、２つのモータ４４０ａ、４４０ｂが使用される。或いは、電界紡糸装置４００は、上述の説明のようにマンドレル２５０を回転させるように構成された１つのモータを含んでもよい。マンドレル２５０の回転速度によって、電界紡糸繊維がどのように適用されるかを決定することができる。例えば、内層体１０５及び／又は外層体１１０において厚い部分が所望される場合の回転速度は、薄い部分が所望される場合の回転速度より遅くてもよい。いくつかの実施形態では、マンドレル２５０は、１００ｒｐｍから４００ｒｐｍの範囲の速度（例えば、２００ｒｐｍから３００ｒｐｍの範囲、又は、２４０ｒｐｍから２６０ｒｐｍの範囲、又は、約２５０ｒｐｍ）で回転される。

【0152】

マンドレル２５０が中心軸４３５を中心として回転することに加え、ポリマー送達アセンブリ４０５は、図示の移動距離Ｄ_{ＳＷＥＥＰ}を超えて移動することができる（例えば、駆動アセンブリ４４５によって、水平方向（ページの左右方向）に往復運動又は揺動運動できる）。駆動アセンブリ４４５及び改質アセンブリ６０５に動作可能に取付けられる駆動アセンブリ６４５は、直線駆動アセンブリ（例えば、１以上のステッパモータによって駆動される２以上の滑車を含むベルト駆動型駆動アセンブリ）を含んでもよい。追加として又は代替として、ポリマー送達アセンブリ４０５及び／又は改質アセンブリ６０５は、中心軸４３５を中心として回転するように構成及び配置されてもよい（回転手段は図示せず）。駆動アセンブリ４４５及び／又は駆動アセンブリ６４５の長さ、並びに、それに対応するポリマー送達アセンブリ４０５及び改質アセンブリ６０５に与えられる直線運動は、外層体１１０が送達される内層体１０５の長さ、及び／又は、外層体１１０の改質が適用される内層体１０５の長さに基づいて変化してもよい。例えば、駆動アセンブリ４４５の支持付き直線運動（Ｄ_{ＳＷＥＥＰ}で図示）及び／又は駆動アセンブリ６４５の支持付き直線運動は、１０ｃｍから９５ｃｍの範囲で移動できる。マンドレル２５０の回転速度、並びに、ポリマー送達アセンブリ４０５及び／又は改質アセンブリ６０５の並進速度は、比較的一定であってもよい、又は、繊維適用プロセス中に変更されてもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー送達アセンブリ４０５及び／又は改質アセンブリ６０５は、移動の大部分の間、４０ｍｍ／秒から２００ｍｍ／秒の範囲（例えば、約６５ｍｍ／秒）の比較的一定な並進速度で（例えば前後に）並進する。いくつかの実施形態では、システム１０は、並進方向が急変するように（すなわち、方向変化前の減速及び／又は方向変化後の加速が最大となるように）構成及び配置される。

【0153】

ポリマー送達アセンブリ４０５及び／又は改質アセンブリ６０５は、適用済の繊維層（例えば、内層体１０５及び／又は外層体１１０の適用済の層）の全長又は特定の長さ部分に沿って移動することができる。いくつかの実施形態では、繊維及び／又は改質が、グラフト装置１００の意図された長さの全体に加えて、内層体１０５及び／又は外層体１１０の一端又は両端から５ｃｍ超えた長さに（マンドレル２５０に）適用される。いくつかの実施形態では、繊維及び／又は改質が、グラフト装置１００の意図された長さの全体に加えて、グラフト装置１００の一端又は両端から１ｃｍ以上超えた長さに適用される。ポリマー送達アセンブリ４０５及び／又は改質アセンブリ６０５は、グラフト装置１００の長さに沿った特定の部分が、他の部分又は残りの部分と比較して多量の内層体１０５及び／又は外層体１１０で補強されるように制御されてもよい。更に、マンドレル２５０は、ポリマー送達アセンブリ４０５及び／又は改質アセンブリ６０５が、それぞれ対応する駆動アセンブリ４４５及び／又は駆動アセンブリ６４５によって、繊維が適用される及び／又は改質されるマンドレル２５０の特定の部分に配置されるように移動している間、中心軸４３５を中心として回転することができる。

【0154】

また、システム１０は、ノズル４２７及びマンドレル２５０に電位を印加するように、かつ、システム１０の他の構成要素（例えば、駆動アセンブリ４４５、６４５及び改質アセンブリ６０５）に電力を供給するように構成された電力供給源（電力供給源４１０）を含んでもよい。電力供給源４１０は、マンドレル２５０、内層体１０５、及び／又は外層体１１０のうちの少なくとも１つに、直接又は間接的に接続されてもよい。電力は、例えば１以上のワイヤ等によって、電力供給源４１０から各構成要素へ送達される。

【0155】

システム１０は、電界紡糸装置４００を取り囲む環境チャンバ２０を有する環境制御アセンブリを含んでもよい。システム１０は、環境チャンバ２０内の環境的条件を制御するように（例えば、内層体１０５及び／又は外層体１１０の適用中、ポリマー送達アセンブリ４０５及び／又はマンドレル２５０の周囲の１以上の環境を制御するように）構成及び配置されてもよい。環境チャンバ２０は、入口ポートアセンブリ２１及び出口ポートアセンブリ２２を含んでもよい。入口ポートアセンブリ２１及び／又は出口ポートアセンブリ２２は、それぞれ、例えば、ファン、ガス（例えば、乾燥圧縮空気及び／又は不活性ガス）の源、陰圧を有するガスの源、蒸気（例えば、緩衝蒸気、アルカリ性蒸気、及び／又は酸性蒸気を含む蒸気）の源、フィルタ（例えばＨＥＰＡフィルタ）、除湿器、加湿器、加熱器、冷却器、静電放電低減型イオン生成器、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１以上の構成要素等の、１以上の構成要素を含んでもよい。環境チャンバ２０は、環境チャンバ２０内の温度、湿度、及び／又は圧力を監視及び／又は制御するための１以上の環境制御構成要素を含んでもよい。環境チャンバ２０は、湿度を低下させるために超乾燥の（例えば、水分又は他の液体の含有量が２ｐｐｍ未満の）圧縮ガス源（例えば圧縮空気源）を含むマンドレル２５０に（例えば、内層体１０５及び／又は外層体１１０に）、比較的均一な換気を提供するように構成及び配置されてもよい。入口ポートアセンブリ２１及び出口ポートアセンブリ２２は、（例えば、環境チャンバ２０の底部に留まる傾向にあり得る１以上の溶媒（例えばＨＦＩＰ）の蒸気を除去するために、）環境チャンバ２０の頂部から環境チャンバ２０の底部へ空気をパージするように配向されてもよい。環境チャンバ２０は、環境チャンバ２０内の体積を、少なくとも３分毎に１回、少なくとも１分毎に１回、又は、少なくとも３０秒毎に１回入れ替えるように構成及び配置されてもよい。出口ポートアセンブリ２２は、環境チャンバ２０から排出されるハロゲン化溶媒又は他の望ましくない材料を留保するのに好適である１以上のフィルタ（例えば、交換可能なカートリッジフィルタ）を含んでもよい。環境チャンバ２０は、初期パージ手順中、環境チャンバ２０内を通り抜けるときの流速が、少なくとも３０Ｌ／分（例えば、少なくとも４５Ｌ／分、又は、少なくとも６０Ｌ／分）に維持されるように構成及び配置されてもよい。初期パージ手順の後は、湿度レベルを一定に（例えば、相対湿度を２０％から２４％に）維持するために、流速が、少なくとも５Ｌ／分、少なくとも１０Ｌ／分、少なくとも２０Ｌ／分、又は、少なくとも３０Ｌ／分に維持されてもよい。環境チャンバ２０は、更に、温度を制御するように（例えば、相対湿度を２０％から２４％の範囲に保ったまま、環境チャンバ２０内の温度を１５℃から２５℃の範囲（例えば、１６℃から２０℃の範囲）に制御するように）構成及び配置されてもよい。いくつかの実施形態では、環境チャンバ２０内の１以上の物体又は表面は、電気的に絶縁された材料で構成される、及び／又は、鋭利な縁部又は露出した電気部品を含まない。いくつかの実施形態では、環境チャンバ２０内に配置された１つ以上の金属物体は、電気的に接地されている。

【0156】

いくつかの実施形態では、システム１０は、例えば、溝部１１５及び／又は細孔１０４を形成するために使用されるツール等の、本明細書で説明されるような１以上の図示のツール３００を含む。いくつかの実施形態では、ツール３００は、グラフト装置１００を製造するために使用される材料を光硬化及び／又は光重合するように構成された紫外線光を含む。いくつかの実施形態では、ツール３００は、グラフト装置１００を製造するために使用される材料の表面特性を変化させるように構成されたプラズマ処置装置を含む。いくつかの実施形態では、ツール３００は、グラフト装置１００を製造するために使用される材料を、イオンエッチング、イオンミリング、及び／又はイオンスパッタコーティングするように構成されたイオンビーム発生器を含む。いくつかの実施形態では、システム１０は、グラフト装置１００から溶媒又は他の流体を除去するために使用することができる乾燥アセンブリ３１０を含む。

【0157】

いくつかの実施形態では、システム１０は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１２年１１月１２日に出願人によって同時係属出願された米国特許出願第１５／０３６,３０４号明細書に記載のような１以上の構成要素又はアセンブリを含む、及び／又は、さもなければ、同明細書に記載のように構成及び配置される。

【0158】

図３のシステム１０では、内層体１０５及び外層体１１０の繊維を適用するために電界紡糸装置４００が説明されているが、別の繊維送達装置が使用されてもよい。また、システム１０では、マンドレル２５０が回転することで周方向への繊維の適用及び改質が行われると示されているが、いくつかの実施形態では、同様に周方向への繊維の適用及び改質を行うために、マンドレル２５０を中心として、繊維送達要素及び／又は繊維改質要素（例えば、ノズル４２７及び／又は改質要素６２７）が（マンドレル２５０の回転を伴って、又は、マンドレル２５０の回転を伴わずに）回転される。

【0159】

更に図３Ａ及び図３Ｂを参照すると、本発明の概念の改質アセンブリの側面図及び鋸刃の端面図が、それぞれ示されている。改質アセンブリ６０５は、（例えば、グラフト装置１００の内層体１０５及び／又は外層体１１０から材料を除去することで）グラフト装置１００の溝部１１５を形成するように構成された刃部６１０を有する鋸部を含んでもよい。改質アセンブリ６０５は、深度ブロック体６１５を更に含んでもよい。刃部６１０に対する深度ブロック体６１５の位置を調節することで、刃部６１０が内層体１０５及び／又は外層体１１０に切り込む深さを制御することができる。

【0160】

刃部６１０は、刃６１０ａ、６１０ｂ、６１０ｃ等の、１枚以上の刃を含んでもよい。いくつかの実施形態では、刃部６１０は、中心刃６１０ａと、中心刃６１０ａのいずれかの側にそれぞれ配置される２枚の側刃６１０ｂ、６１０ｃとを含む。側刃６１０ｂ、６１０ｃは、図示のように、面取り刃として構成されてもよい。

【0161】

更に図３Ｃを参照すると、本発明の概念のグラフト装置の一部を除去する改質アセンブリの拡大図が示されている。改質アセンブリ６０５は、図３Ａ及び図３Ｂを参照して上記で説明したように、刃部６１０を含んでもよい。グラフト装置１００は、マンドレル２５０の上に挿入され、改質アセンブリ６０５は、マンドレル２５０の長さに沿って並進するように構成されてもよい。いくつかの実施形態では、改質アセンブリ６０５がマンドレル２５０に沿って並進すると、マンドレル２５０が回転されるため、刃６１０ａ、６１０ｂ、６１０ｃによって、溝部１１５が、グラフト装置１００の長さに沿って形成される。改質アセンブリ６０５の並進方向及びマンドレル２５０の回転方向は、それぞれ図３Ｃに示している。深度ブロック体６１５は、グラフト装置１００の外表面に突合し、それにより、溝部１１５の深度を制限することができる。

【0162】

上記で説明された実施形態は、例示としてのみ提示されるものと理解されるべきであって、更なる実施形態が想定される。任意の一実施形態に関連して本明細書で説明された任意の特徴は、単独で使用されても、又は、説明された他の特徴と組み合わせて使用されてもよいし、或いは、任意の他の実施形態の１以上の特徴と組み合わせて使用されても、又は、任意の他の実施形態の任意の組み合わせと組み合わせて使用されてもよい。更に、上記で説明されていない同等物及び改変もまた、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲から逸脱することなく援用されてもよい。

【図1】

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図2A】

【図3】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】