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特許7485815子宮筋腫を治療し、月経失血を低下させるゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-05-08
(45)【発行日】2024-05-16
(54)【発明の名称】子宮筋腫を治療し、月経失血を低下させるゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20240509BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20240509BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240509BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240509BHJP
A61K 31/565 20060101ALI20240509BHJP
A61K 31/567 20060101ALI20240509BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P7/06
A61P15/00
A61P43/00 121
A61K31/565
A61K31/567
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2023043718
(22)【出願日】2023-03-20
(62)【分割の表示】P 2019566909の分割
【原出願日】2018-06-05
(65)【公開番号】P2023078315
(43)【公開日】2023-06-06
【審査請求日】2023-04-17
(31)【優先権主張番号】62/515,232
(32)【優先日】2017-06-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】000104560
【氏名又は名称】キッセイ薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100151231
【弁理士】
【氏名又は名称】柳 伸子
(74)【代理人】
【識別番号】100209440
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 皓
(72)【発明者】
【氏名】ロウマイェ、アーネスト
(72)【発明者】
【氏名】ゴットランド、ジャン－ピエール
(72)【発明者】
【氏名】ポール、オリヴァー
【審査官】新留 素子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１１／０９９５０７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５１３７０８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００３－５２５２４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】Fertility and Sterility，2017年06月01日，Vol. 108, No. 1，Pages 152-160
【文献】ANNUAL REPORT 2016，OBSEVA OBSTETRICS & BEYOND，2017年04月21日，Pages 1-48，http://obseva.across.health/wp-content/uploads/2019/07/ObsEva_AR_2016.pdf
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物であって、前記化合物は、約１００ｍｇ／日または約２００ｍｇ／日の用量でヒト患者に投与される、子宮筋腫を治療するための薬学的組成物であって、前記患者がさらにアドバック療法を投与される、
前記薬学的組成物。
【請求項2】
前記化合物および前記アドバック療法が、前記ヒト患者に１日１回経口投与される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項3】
前記アドバック療法が、エストロゲンもしくはプロゲスチン、又は両方を含む、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項4】
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールであり、前記プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロンである請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項5】
前記β１７－エストラジオールが約１．０ｍｇ／日の用量で、前記酢酸ノルエチンドロンが約０．５ｍｇ／日の用量で、前記ヒト患者に投与される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項6】
前記β１７－エストラジオールが約０．５ｍｇ／日の用量で、前記酢酸ノルエチンドロンが約０．１ｍｇ／日の用量で、前記ヒト患者に投与される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項7】
前記化合物の薬学的に許容される塩が、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸・コリン塩である請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストの投与によって、患者、例えば、子宮筋腫を示すかまたは子宮筋腫を有すると診断された患者における月経失血の低下方法に関する。
【背景技術】
【0002】
子宮筋腫は、平滑筋腫とも呼ばれ、女性における最も一般的な良性腫瘍である。子宮筋腫は、生殖年齢にある女性に高度に蔓延し、３５～５０歳の女性の５０％以上で特定されている。この病状の発生率は、年齢と正の相関があり、外科的介入、例えば、子宮摘出術によって一般的に対処される（Ｂｕｔｔｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ．３６：４３３－４４５（１９８１）；及びＤａｙ Ｂａｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１８８：１００－１０７（２００３））。子宮筋腫に関連する症状には、一般的に、大量または長期の月経出血、骨盤圧及び骨盤内圧迫、背部痛、及び低い生殖成績が含まれる。月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の月経血の損失として現れ得る大量の月経出血は、子宮筋腫の主な症状である鉄欠乏性貧血をもたらし得、子宮摘出術を含み得る外科的介入の主な原因となる。
【0003】
子宮筋腫症状を治療する現在承認されている治療法は、短期的な利益のみをもたらし、外科的介入前にのみ一般的に示されるかまたは有害な副作用により長期間投与には不適合である。例えば、子宮筋腫に罹患している患者、及び付随する貧血を発症した患者における月経失血の低下のための治療方法の改善が必要とされている。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、患者、例えば、哺乳動物患者（例えば、ヒト）に、月経失血を低下させるＧｎＲＨアンタゴニストを投与するための組成物及び方法を提供する。患者は、子宮筋腫に罹患しており得、例えば、子宮筋腫と関連する大量の月経出血による貧血をさらに示し得る。例えば、患者は、鉄欠乏性貧血を有し得る。本発明の組成物及び方法と併用され得るＧｎＲＨアンタゴニストには、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩が含まれる。本明細書に記載されるＧｎＲＨアンタゴニストによる患者の治療は、内因性β１７－エストラジオールレベルの、例えば、５０ｐｇ／ｍｌ未満、２０ｐｇ／ｍｌ未満、及び１０ｐｇ／ｍｌ未満のレベルへの抑制を引き起こし得る。β１７－エストラジオールの低下は、月経失血が減少する重要な治療上の利益をもたらす。骨ミネラル密度の低下などの低エストロゲン血症に起因し得る副作用を阻止するため、いくつかの実施形態では、本発明は、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせなどのアドバック療法を、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療を受けている患者に投与するための組成物及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、患者に投与されるＧｎＲＨアンタゴニストのみの用量は、骨ミネラル密度の低下及び／または他の副作用を誘発せず、これらの実施形態では、アドバック療法を必要としない。従って、本明細書に記載の組成物及び方法は、大量の月経出血を抑制しながら、β１７－エストラジオールの低下と関連する副作用の発生を同時に予防、最小化、または低下させる有利なＧｎＲＨアンタゴニスト投与計画を提供する。
【0005】
第１の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における月経失血の量の低下方法であって、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【化1】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0006】
別の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における子宮筋腫の治療方法であって、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【化2】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0007】
別の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者、例えば、子宮筋腫を有するもの）における無月経の誘発方法であって、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【化3】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0008】
別の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者、例えば、子宮筋腫を有するもの）の血液中のヘモグロビンの量及び／または濃度を増加させる方法であって、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【化4】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0009】
別の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者、例えば、子宮筋腫を有するもの）の血液中のβ１７－エストラジオール、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の濃度の低下方法であって、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【化5】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0010】
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で経口投与され得る。化合物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週間毎に１～１０用量（例えば、１週間毎に１用量、１週間毎に２用量、１週間毎に３用量、１週間毎に４用量、１週間毎に５用量、１週間毎に６用量、１週間毎に７用量、１週間毎に８用量、１週間毎に９用量、または１週間毎に１０用量）、または１ヵ月毎に１～６０用量（例えば、１ヵ月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与され得る。
【0011】
いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｍｇ／日（例えば、１００ｍｇ／日）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、４８時間毎に約２００ｍｇ（例えば、４８時間毎に２００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、７２時間毎に約３００ｍｇ（例えば、７２時間毎に３００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約７００ｍｇ／週（例えば、７００ｍｇ／週）の量で患者に投与される。
【0012】
いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、１００ｍｇ／日の量を達成するように、１２時間毎に約５０ｍｇ（例えば、１２時間毎に５０ｍｇ）の量で、６時間毎に約２５ｍｇ（例えば、６時間毎に２５ｍｇ）の量で、４時間毎に約１６．６７ｍｇ（例えば、４時間毎に１６．６７ｍｇ）の量で、３時間毎に約１２．５ｍｇ（例えば、３時間毎に１２．５ｍｇ）の量などで患者に投与される。
【0013】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＩ）
（ＩＩ）
に示す、式（Ｉ）によって表される化合物のコリン塩である。
【化6】
に示す、式（Ｉ）によって表される化合物のコリン塩である。
【0014】
いくつかの実施形態では、患者は、子宮筋腫を有し、月経失血は、子宮筋腫と関連する（例えば、に起因する）。患者は、子宮筋腫と関連する貧血などの貧血を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、例えば、子宮筋腫と関連する大量の月経出血による鉄欠乏性貧血を有する。
【0015】
いくつかの実施形態では、化合物は、結晶状態である。化合物は、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした１３Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する。化合物は、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈し得る。
【0016】
いくつかの実施形態では、化合物は、患者に経口投与される。本発明の組成物及び方法と併用され得る他の投与経路は、本明細書に記載される。
【0017】
いくつかの実施形態では、方法は、アドバック療法を患者に投与することを含む。アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前、またはＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、または抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンの形態で）、及び／またはプロゲスチン（例えば、数ある薬剤の中で、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（本明細書で、「ＮＥＴＡ」とも呼ばれる）、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノン）の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、経口、経皮、または膣内投与される。
【0018】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１日、１週間、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１日毎に、例えば、１日１～１０回、またはそれ以上（例えば、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の回数）患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与と同時に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、上述及び本明細書中に記載される、ＧｎＲＨアンタゴニストをさらに含む、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液薬学的組成物の形態で患者に投与される。
【0019】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与後に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与後に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
【0020】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与前に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与前に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
【0021】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンからなる群から選択される。
【0022】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β１７－エストラジオールである。β１７－エストラジオールは、例えば、約０．１ｍｇ～約２．５ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、または２．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0023】
β１７－エストラジオールは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。β１７－エストラジオールは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約２．５ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、または２．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0024】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約１．０μｇ～約６．０μｇの用量で、例えば、約１．０μｇ、１．１μｇ、１．２μｇ、１．３μｇ、１．４μｇ、１．５μｇ、１．６μｇ、１．７μｇ、１．８μｇ、１．９μｇ、２．０μｇ、２．１μｇ、２．２μｇ、２．３μｇ、２．４μｇ、２．５μｇ、２．６μｇ、２．７μｇ、２．８μｇ、２．９μｇ、３．０μｇ、３．１μｇ、３．２μｇ、３．３μｇ、３．４μｇ、３．５μｇ、３．６μｇ、３．７μｇ、３．８μｇ、３．９μｇ、４．０μｇ、４．１μｇ、４．２μｇ、４．２μｇ、４．３μｇ、４．４μｇ、４．５μｇ、４．６μｇ、４．７μｇ、４．８μｇ、４．９μｇ、５．０μｇ、５．１μｇ、５．２μｇ、５．３μｇ、５．４μｇ、５．５μｇ、５．６μｇ、５．７μｇ、５．８μｇ、５．９μｇ、または６．０μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、５．０μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、２．５μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0025】
エチニルエストラジオールは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。エチニルエストラジオールは、例えば、約１．０μｇ／日～約６．０μｇ／日の用量で、例えば、約１．０μｇ／日、１．１μｇ／日、１．２μｇ／日、１．３μｇ／日、１．４μｇ／日、１．５μｇ／日、１．６μｇ／日、１．７μｇ／日、１．８μｇ／日、１．９μｇ／日、２．０μｇ／日、２．１μｇ／日、２．２μｇ／日、２．３μｇ／日、２．４μｇ／日、２．５μｇ／日、２．６μｇ／日、２．７μｇ／日、２．８μｇ／日、２．９μｇ／日、３．０μｇ／日、３．１μｇ／日、３．２μｇ／日、３．３μｇ／日、３．４μｇ／日、３．５μｇ／日、３．６μｇ／日、３．７μｇ／日、３．８μｇ／日、３．９μｇ／日、４．０μｇ／日、４．１μｇ／日、４．２μｇ／日、４．２μｇ／日、４．３μｇ／日、４．４μｇ／日、４．５μｇ／日、４．６μｇ／日、４．７μｇ／日、４．８μｇ／日、４．９μｇ／日、５．０μｇ／日、５．１μｇ／日、５．２μｇ／日、５．３μｇ／日、５．４μｇ／日、５．５μｇ／日、５．６μｇ／日、５．７μｇ／日、５．８μｇ／日、５．９μｇ／日、または６．０μｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、５．０μｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、２．５μｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0026】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンである。抱合体エストロゲンは、例えば、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．６２５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．４５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．３ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0027】
抱合体エストロゲンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。抱合体エストロゲンは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、または２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．６２５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．４５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．３ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0028】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。
【0029】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。
【0030】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0031】
ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0032】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0033】
酢酸ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0034】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、例えば、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの用量で、例えば、約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、または２５０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、２００ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、１００ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0035】
プロゲステロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。プロゲステロンは、例えば、約５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の用量で、例えば、約５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、または２５０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、２００ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、１００ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0036】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、例えば、約０．０１ｍｇ～約２．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、０．０９ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0037】
ノルゲスチメートは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルゲスチメートは、例えば、約０．０１ｍｇ／日～約２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０１ｍｇ／日、０．０２ｍｇ／日、０．０３ｍｇ／日、０．０４ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、または２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、０．０９ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0038】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約０．５ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で、例えば、約０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、または１０．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、２．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、１．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0039】
メドロキシプロゲステロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約０．５ｍｇ／日～約１０．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、５．１ｍｇ／日、５．２ｍｇ／日、５．３ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、５．５ｍｇ／日、５．６ｍｇ／日、５．７ｍｇ／日、５．８ｍｇ／日、５．９ｍｇ／日、６．０ｍｇ／日、６．１ｍｇ／日、６．２ｍｇ／日、６．３ｍｇ／日、６．４ｍｇ／日、６．５ｍｇ／日、６．６ｍｇ／日、６．７ｍｇ／日、６．８ｍｇ／日、６．９ｍｇ／日、７．０ｍｇ／日、７．１ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、７．３ｍｇ／日、７．４ｍｇ／日、７．５ｍｇ／日、７．６ｍｇ／日、７．７ｍｇ／日、７．８ｍｇ／日、７．９ｍｇ／日、８．０ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、８．２ｍｇ／日、８．３ｍｇ／日、８．４ｍｇ／日、８．５ｍｇ／日、８．６ｍｇ／日、８．７ｍｇ／日、８．８ｍｇ／日、８．９ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、９．１ｍｇ／日、９．２ｍｇ／日、９．３ｍｇ／日、９．４ｍｇ／日、９．５ｍｇ／日、９．６ｍｇ／日、９．７ｍｇ／日、９．８ｍｇ／日、９．９ｍｇ／日、または１０．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、２．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、１．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0040】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、例えば、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．２５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0041】
ドロスピレノンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ドロスピレノンは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、または１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．２５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0042】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、β１７－エストラジオール及びノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
【0043】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、同じ薬学的組成物中で、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、別個の薬学的組成物中で、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。
【0044】
いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｍｇの化合物（例えば、１００ｍｇの化合物）、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｍｇの化合物（例えば、１００ｍｇの化合物）、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール）、及び約０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１００ｍｇの化合物、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。
【0045】
いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週間毎に１～１０用量（例えば、１週間毎に１用量、１週間毎に２用量、１週毎に３用量、１週毎に４用量、１週毎に５用量、１週間毎に６用量、１週間毎に７用量、１週間毎に８用量、１週間毎に９用量、または１週間毎に１０用量）、または１ヵ月毎に１～６０用量（例えば、１ヵ月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与される。いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、患者に１日１回投与される。
【0046】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、同じ薬学的組成物中で、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、別個の薬学的組成物中で、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｍｇの化合物（例えば、１００ｍｇの化合物）、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｍｇの化合物（例えば、１００ｍｇの化合物）、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール）、及び約０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、１００ｍｇの化合物、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。
【0048】
いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週間毎に１～１０用量（例えば、１週間毎に１用量、１週間毎に２用量、１週間毎に３用量、１週間毎に４用量、１週間毎に５用量、１週間毎に６用量、１週間毎に７用量、１週間毎に８用量、１週間毎に９用量、または１週間毎に１０用量）、１ヵ月毎に１～６０用量（例えば、１ヵ月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与される。いくつかの実施形態では、固定用量組成物を、患者に１日１回投与される。
【0049】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与する前に、２０ｐｇ／ｍｌ超、３０ｐｇ／ｍｌ超、４０ｐｇ／ｍｌ超、または５０ｐｇ／ｍｌ超のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。β１７－エストラジオールの血清濃度は、化合物を患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満に低下し得る。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満、４５ｐｇ／ｍｌ未満、４０ｐｇ／ｍｌ未満、３５ｐｇ／ｍｌ未満、３０ｐｇ／ｍｌ未満、２５ｐｇ／ｍｌ未満、２０ｐｇ／ｍｌ未満、１５ｐｇ／ｍｌ未満、または１０ｐｇ／ｍｌ未満に低下するβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、１０ｐｇ／ｍｌ～約４０ｐｇ／ｍｌ未満、例えば、５ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、または４０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度に低下するβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～５０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２１ｐｇ／ｍｌ、２２ｐｇ／ｍｌ、２３ｐｇ／ｍｌ、２４ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、２６ｐｇ／ｍｌ、２７ｐｇ／ｍｌ、２８ｐｇ／ｍｌ、２９ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３１ｐｇ／ｍｌ、３２ｐｇ／ｍｌ、３３ｐｇ／ｍｌ、３４ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、３６ｐｇ／ｍｌ、３７ｐｇ／ｍｌ、３８ｐｇ／ｍｌ、３９ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ、４１ｐｇ／ｍｌ、４２ｐｇ／ｍｌ、４３ｐｇ／ｍｌ、４４ｐｇ／ｍｌ、４５ｐｇ／ｍｌ、４６ｐｇ／ｍｌ、４７ｐｇ／ｍｌ、４８ｐｇ／ｍｌ、４９ｐｇ／ｍｌ、または５０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～２０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、または２０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～１０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、または１０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。
【0050】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。
【0051】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。
【0052】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。
【0053】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に無月経を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約２週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日以内に無月経を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、または７日以内に無月経を呈する。いくつかの実施形態では、無月経は、少なくとも約７日、少なくとも約１４日、少なくとも約２８日、またはそれ以上、例えば、約７日～約６週間またはそれ以上の期間（例えば、約７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、４０日、４１日、４２日、またはそれ以上）にわたって持続される。
【0054】
いくつかの実施形態では、患者は、上記または本明細書に記載の本発明の態様または実施形態のいずれかによる毎日治療などの、化合物による治療の開始前に大量の月経出血を呈する。患者は、例えば、化合物による治療の開始前に、月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の月経失血（例えば、８０ｍｌ、８５ｍｌ、９０ｍｌ、９５ｍｌ、１００ｍｌ、１０５ｍｌ、１１０ｍｌ、１１５ｍｌ、１２０ｍｌ、１２５ｍｌ、またはそれ以上の月経失血）を呈し得る。
【0055】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、月経周期毎に８０ｍｌ未満（例えば、６０ｍｌ／月経周期、５５ｍｌ／月経周期、５０ｍｌ／月経周期、４５ｍｌ／月経周期、４０ｍｌ／月経周期、３５ｍｌ／月経周期、または３０ｍｌ／月経周期）に低下した月経失血を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約２週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日以内に、月経周期毎に８０ｍｌ未満に低下した月経失血を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、または７日以内に、月経周期毎に８０ｍｌ未満に低下した月経失血を呈する。
【0056】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物による治療の開始前に患者が呈する月経失血の量の測定値に対して、化合物を患者に投与した後に、月経周期毎に約２５％体積またはそれ以上、例えば、周期毎に約２５％～約５０体積％、またはそれ以上の低下の月経失血（例えば、月経周期毎に２５体積％、３０体積％、３５体積％、４０体積％、４５体積％、または５０体積％、またはそれ以上の低下の月経失血）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物による治療の開始前に患者が呈する月経失血の量の測定値に対して、月経周期毎に約２５％体積またはそれ以上、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約２週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日以内に、周期毎に約２５体積％～約５０体積％低下する月経失血を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物による治療の開始前に患者が呈する月経失血の量の測定値に対して、月経周期毎に約２５％体積またはそれ以上、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約１週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、または７日以内に、周期毎に約２５体積％～約５０体積％低下する月経失血を呈する。
【0057】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、持続的に低濃度の血清プロゲステロンを呈する。例えば、患者は、化合物を患者に最初に投与してから最長で１２日、２４日、３６日、４２日、４８日、４週間、８週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、５２週間、６４週間、または７６週間、またはそれ以上（例えば、約８日～約４２日間、またはそれ以上）、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約１日、２日連続、３日連続、４日連続、５日連続、６日連続、７日連続、８日連続、９日連続、１０日連続、１１日連続、１２日連続、１３日連続、１４日連続、１５日連続、１６日連続、１７日連続、１８日連続、１９日連続、２０日連続、２１日連続、２２日連続、２３日連続、２４日連続、２５日連続、２６日連続、２７日連続、２８日連続、２９日連続、３０日連続、３１日連続、３２日連続、３３日連続、３４日連続、３５日連続、３６日連続、３７日連続、３８日連続、３９日連続、４０日連続、４１日連続、４２日連続、またはそれ以上にわたって、持続的に低濃度の血清プロゲステロンを呈し得る。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する。例えば、患者は、化合物を患者に投与した後に、０．５０ｎＭ、０．５５ｎＭ、０．６０ｎＭ、０．６５ｎＭ、または０．７０ｎＭのプロゲステロンの血清濃度を呈し得る。血清プロゲステロンレベルは、排卵と正の相関があるため、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、そのため、例えば、治療周期の期間を通じて、患者における排卵を抑制し得る。
【0058】
いくつかの実施形態では、患者は、例えば、本明細書に記載される数値評価スコア及び／または言語評価スコアを用いて評価した際に、化合物を患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する。
【0059】
いくつかの実施形態では、患者は、例えば、本明細書に記載される数値評価スコア及び／または言語評価スコアを用いて評価した際に、化合物を患者に投与した後に背部痛の低下を呈する。
【0060】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５％超の骨ミネラル密度の低下を呈しない。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、１％超の骨ミネラル密度の低下を呈しない。
【0061】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、例えば、患者の脊椎または大腿骨において、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される。
【0062】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中の骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）の濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される。
【0063】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）の濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される。
【0064】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチド（ＣＴＸ）の濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される。
【0065】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のプロコラーゲン１Ｎ末端ペプチド（Ｐ１ＮＰ）の濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される。
【0066】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与される。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４～７２週間またはそれ以上の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、５３週間、５４週間、５５週間、５６週間、５７週間、５８週間、５９週間、６０週間、６１週間、６２週間、６３週間、６４週間、６５週間、６６週間、６７週間、６８週間、６９週間、７０週間、７１週間、７２週間、またはそれ以上持続する。
【0067】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～６４週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、５３週間、５４週間、５５週間、５６週間、５７週間、５８週間、５９週間、６０週間、６１週間、６２週間、６３週間、または６４週間持続する。
【0068】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～５２週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、または５２週間持続する。
【0069】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～４８週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、または４８週間持続する。
【0070】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～２４週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、または２４週間持続する。
【0071】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～１２週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間持続する。
【0072】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約６週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約８週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約１２週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約２４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約３６週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約４８週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約５２週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約６４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約７２週間の期間持続する。
【0073】
別の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における月経失血の量の低下方法であって、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【化7】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0074】
別の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者）における子宮筋腫の治療方法であって、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【化8】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0075】
別の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者、例えば、子宮筋腫を有するもの）における無月経の誘発方法であって、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【化9】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0076】
別の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者、例えば、子宮筋腫を有するもの）の血液中のヘモグロビンの量及び／または濃度を増加させる方法であって、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【化10】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0077】
別の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者、例えば、子宮筋腫を有するもの）の血液中のβ１７－エストラジオール、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の濃度の低下方法であって、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【化11】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
【0078】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で経口投与され得る。化合物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週毎に１～１０用量（例えば、１週毎に１用量、１週毎に２用量、１週毎に３用量、１週毎に４用量、１週毎に５用量、１週間毎に６用量、１週間毎に７用量、１週間毎に８用量、１週間毎に９用量、または１週間毎に１０用量）、または１ヵ月毎に１～６０用量（例えば、１ヵ月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与され得る。
【0079】
いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇ／日（例えば、２００ｍｇ／日）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、４８時間毎に約４００ｍｇ（例えば、４８時間毎に４００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、７２時間毎に約６００ｍｇ（例えば、７２時間毎に６００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１，４００ｍｇ／週（例えば、１，４００ｍｇ／週）の量で患者に投与される。
【0080】
いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、２００ｍｇ／日の量を達成するように、１２時間毎に約１００ｍｇ（例えば、１２時間毎に１００ｍｇ）の量で、６時間毎に約５０ｍｇ（例えば、６時間毎に５０ｍｇ）の量で、４時間毎に約３３．３３ｍｇ（例えば、４時間毎に３３．３３ｍｇ）の量で、３時間毎に約２５ｍｇ（例えば、３時間毎に２５ｍｇ）の量などで患者に投与される。
【0081】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＩ）
（ＩＩ）
に示す、式（Ｉ）によって表される化合物のコリン塩である。
【化12】
に示す、式（Ｉ）によって表される化合物のコリン塩である。
【0082】
いくつかの実施形態では、患者は、子宮筋腫を有し、月経失血は、子宮筋腫と関連する（例えば、に起因する）。患者は、子宮筋腫と関連する貧血などの貧血を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、例えば、子宮筋腫と関連する大量の月経出血による鉄欠乏性貧血を有する。
【0083】
いくつかの実施形態では、化合物は、結晶状態である。化合物は、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした１３Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する。化合物は、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈し得る。
【0084】
いくつかの実施形態では、化合物は、患者に経口投与される。本発明の組成物及び方法と併用され得る他の投与経路は、本明細書に記載される。
【0085】
いくつかの実施形態では、方法は、アドバック療法を患者に投与することを含む。アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与前、またはＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、または抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンの形態で）、及び／またはプロゲスチン（例えば、数ある薬剤の中で、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（本明細書で、「ＮＥＴＡ」とも呼ばれる）、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノン）の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、経口、経皮、または膣内投与される。
【0086】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１日、１週間、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１日毎に、例えば、１日１～１０回、またはそれ以上（例えば、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の回数）患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与と同時に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、上述及び本明細書中に記載される、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液をさらに含む薬学的組成物の形態で患者に投与される。
【0087】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与後に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与後に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
【0088】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与前に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与前に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
【0089】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンからなる群から選択される。
【0090】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、β１７－エストラジオールである。β１７－エストラジオールは、例えば、約０．１ｍｇ～約２．５ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、または２．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0091】
β１７－エストラジオールは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。β１７－エストラジオールは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約２．５ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、または２．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、β１７－エストラジオールは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0092】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、チニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、例えば、約１．０μｇ～約６．０μｇの用量で、例えば、約１．０μｇ、１．１μｇ、１．２μｇ、１．３μｇ、１．４μｇ、１．５μｇ、１．６μｇ、１．７μｇ、１．８μｇ、１．９μｇ、２．０μｇ、２．１μｇ、２．２μｇ、２．３μｇ、２．４μｇ、２．５μｇ、２．６μｇ、２．７μｇ、２．８μｇ、２．９μｇ、３．０μｇ、３．１μｇ、３．２μｇ、３．３μｇ、３．４μｇ、３．５μｇ、３．６μｇ、３．７μｇ、３．８μｇ、３．９μｇ、４．０μｇ、４．１μｇ、４．２μｇ、４．２μｇ、４．３μｇ、４．４μｇ、４．５μｇ、４．６μｇ、４．７μｇ、４．８μｇ、４．９μｇ、５．０μｇ、５．１μｇ、５．２μｇ、５．３μｇ、５．４μｇ、５．５μｇ、５．６μｇ、５．７μｇ、５．８μｇ、５．９μｇ、または６．０μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、５．０μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、２．５μｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0093】
エチニルエストラジオールは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。エチニルエストラジオールは、例えば、約１．０μｇ／日～約６．０μｇ／日の用量で、例えば、約１．０μｇ／日、１．１μｇ／日、１．２μｇ／日、１．３μｇ／日、１．４μｇ／日、１．５μｇ／日、１．６μｇ／日、１．７μｇ／日、１．８μｇ／日、１．９μｇ／日、２．０μｇ／日、２．１μｇ／日、２．２μｇ／日、２．３μｇ／日、２．４μｇ／日、２．５μｇ／日、２．６μｇ／日、２．７μｇ／日、２．８μｇ／日、２．９μｇ／日、３．０μｇ／日、３．１μｇ／日、３．２μｇ／日、３．３μｇ／日、３．４μｇ／日、３．５μｇ／日、３．６μｇ／日、３．７μｇ／日、３．８μｇ／日、３．９μｇ／日、４．０μｇ／日、４．１μｇ／日、４．２μｇ／日、４．２μｇ／日、４．３μｇ／日、４．４μｇ／日、４．５μｇ／日、４．６μｇ／日、４．７μｇ／日、４．８μｇ／日、４．９μｇ／日、５．０μｇ／日、５．１μｇ／日、５．２μｇ／日、５．３μｇ／日、５．４μｇ／日、５．５μｇ／日、５．６μｇ／日、５．７μｇ／日、５．８μｇ／日、５．９μｇ／日、または６．０μｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、５．０μｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、エチニルエストラジオールは、２．５μｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0094】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンである。抱合体エストロゲンは、例えば、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．６２５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．４５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．３ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0095】
抱合体エストロゲンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。抱合体エストロゲンは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、または２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．６２５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．４５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抱合体エストロゲンは、０．３ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0096】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。
【0097】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。
【0098】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0099】
ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0100】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．１ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0101】
酢酸ノルエチンドロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。酢酸ノルエチンドロンは、例えば、約０．０５ｍｇ／日～約５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、または５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、酢酸ノルエチンドロンは、０．１ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0102】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、例えば、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの用量で、例えば、約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、または２５０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、２００ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、１００ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0103】
プロゲステロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。プロゲステロンは、例えば、約５０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日の用量で、例えば、約５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１０５ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１１５ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１４５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１５５ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１６５ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１８５ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、１９５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２０５ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２１５ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２３５ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２４５ｍｇ／日、または２５０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、２００ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、プロゲステロンは、１００ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0104】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、例えば、約０．０１ｍｇ～約２．０ｍｇの用量で、例えば、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、０．０９ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0105】
ノルゲスチメートは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ノルゲスチメートは、例えば、約０．０１ｍｇ／日～約２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．０１ｍｇ／日、０．０２ｍｇ／日、０．０３ｍｇ／日、０．０４ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０６ｍｇ／日、０．０７ｍｇ／日、０．０８ｍｇ／日、０．０９ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、または２．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ノルゲスチメートは、０．０９ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0106】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約０．５ｍｇ～約１０．０ｍｇの用量で、例えば、約０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、または１０．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、５．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、２．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、１．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0107】
メドロキシプロゲステロンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。メドロキシプロゲステロンは、例えば、約０．５ｍｇ／日～約１０．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．３ｍｇ／日、１．４ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、１．６ｍｇ／日、１．７ｍｇ／日、１．８ｍｇ／日、１．９ｍｇ／日、２．０ｍｇ／日、２．１ｍｇ／日、２．２ｍｇ／日、２．３ｍｇ／日、２．４ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、２．６ｍｇ／日、２．７ｍｇ／日、２．８ｍｇ／日、２．９ｍｇ／日、３．０ｍｇ／日、３．１ｍｇ／日、３．２ｍｇ／日、３．３ｍｇ／日、３．４ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、３．６ｍｇ／日、３．７ｍｇ／日、３．８ｍｇ／日、３．９ｍｇ／日、４．０ｍｇ／日、４．１ｍｇ／日、４．２ｍｇ／日、４．３ｍｇ／日、４．４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、４．６ｍｇ／日、４．７ｍｇ／日、４．８ｍｇ／日、４．９ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、５．１ｍｇ／日、５．２ｍｇ／日、５．３ｍｇ／日、５．４ｍｇ／日、５．５ｍｇ／日、５．６ｍｇ／日、５．７ｍｇ／日、５．８ｍｇ／日、５．９ｍｇ／日、６．０ｍｇ／日、６．１ｍｇ／日、６．２ｍｇ／日、６．３ｍｇ／日、６．４ｍｇ／日、６．５ｍｇ／日、６．６ｍｇ／日、６．７ｍｇ／日、６．８ｍｇ／日、６．９ｍｇ／日、７．０ｍｇ／日、７．１ｍｇ／日、７．２ｍｇ／日、７．３ｍｇ／日、７．４ｍｇ／日、７．５ｍｇ／日、７．６ｍｇ／日、７．７ｍｇ／日、７．８ｍｇ／日、７．９ｍｇ／日、８．０ｍｇ／日、８．１ｍｇ／日、８．２ｍｇ／日、８．３ｍｇ／日、８．４ｍｇ／日、８．５ｍｇ／日、８．６ｍｇ／日、８．７ｍｇ／日、８．８ｍｇ／日、８．９ｍｇ／日、９．０ｍｇ／日、９．１ｍｇ／日、９．２ｍｇ／日、９．３ｍｇ／日、９．４ｍｇ／日、９．５ｍｇ／日、９．６ｍｇ／日、９．７ｍｇ／日、９．８ｍｇ／日、９．９ｍｇ／日、または１０．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、５．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、２．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、メドロキシプロゲステロンは、１．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0108】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、例えば、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの用量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１．０ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．２５ｍｇの用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0109】
ドロスピレノンは、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上患者に投与され得る。ドロスピレノンは、例えば、約０．１ｍｇ／日～約１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、または１．０ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、ドロスピレノンは、０．２５ｍｇ／日の用量で、例えば、経口投与によって患者に投与される。
【0110】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン及びプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、β１７－エストラジオール及びノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
【0111】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、同じ薬学的組成物中で、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、別個の薬学的組成物中で、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。
【0112】
いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物（例えば、２００ｍｇの化合物）、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物（例えば、２００ｍｇの化合物）、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール）、及び約０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、２００ｍｇの化合物、１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。
【0113】
いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週毎に１～１０用量（例えば、１週間毎に１用量、１週間毎に２用量、１週間毎に３用量、１週間毎に４用量、１週間毎に５用量、１週間毎に６用量、１週間毎に７用量、１週間毎に８用量、１週間毎に９用量、または１週間毎に１０用量）、または１ヵ月毎に１～６０用量（例えば、１ヵ月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与される。いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、患者に１日１回投与される。
【0114】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、同じ薬学的組成物中で、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、経口投与される）、及び、別個の薬学的組成物中で、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、経口投与される）を含む。
【0115】
いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物（例えば、２００ｍｇの化合物）、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇの化合物（例えば、２００ｍｇの化合物）、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール（例えば、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール）、及び約０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン（例えば、０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む固定用量組成物で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、２００ｍｇの化合物、０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む固定用量組成物で患者に投与される。
【0116】
いくつかの実施形態では、上記の固定用量組成物は、とりわけ、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、１週、１ヵ月、または１年毎に１回以上の用量で、例えば、１２時間毎に１～１０用量（例えば、１２時間毎に１用量、１２時間毎に２用量、１２時間毎に３用量、１２時間毎に４用量、１２時間毎に５用量、１２時間毎に６用量、１２時間毎に７用量、１２時間毎に８用量、１２時間毎に９用量、または１２時間毎に１０用量）、２４時間毎に１～１０用量（例えば、２４時間毎に１用量、２４時間毎に２用量、２４時間毎に３用量、２４時間毎に４用量、２４時間毎に５用量、２４時間毎に６用量、２４時間毎に７用量、２４時間毎に８用量、２４時間毎に９用量、または２４時間毎に１０用量）、４８時間毎に１～１０用量（例えば、４８時間毎に１用量、４８時間毎に２用量、４８時間毎に３用量、４８時間毎に４用量、４８時間毎に５用量、４８時間毎に６用量、４８時間毎に７用量、４８時間毎に８用量、４８時間毎に９用量、または４８時間毎に１０用量）、７２時間毎に１～１０用量（例えば、７２時間毎に１用量、７２時間毎に２用量、７２時間毎に３用量、７２時間毎に４用量、７２時間毎に５用量、７２時間毎に６用量、７２時間毎に７用量、７２時間毎に８用量、７２時間毎に９用量、または７２時間毎に１０用量）、１週間毎に１～１０用量（例えば、１週間毎に１用量、１週間毎に２用量、１週間毎に３用量、１週間毎に４用量、１週間毎に５用量、１週間毎に６用量、１週間毎に７用量、１週間毎に８用量、１週間毎に９用量、または１週間毎に１０用量）、１ヵ月毎に１～６０用量（例えば、１ヵ月毎に３０～６０用量、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、１日８回、１日９回、１日１０回、週７回、週８回、週９回、週１０回、週１１回、週１２回、週１３回、週１４回、またはそれ以上）で患者に投与される。いくつかの実施形態では、固定用量組成物を、患者に１日１回投与される。
【0117】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与する前に、２０ｐｇ／ｍｌ超、３０ｐｇ／ｍｌ超、４０ｐｇ／ｍｌ超、または５０ｐｇ／ｍｌ超のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。β１７－エストラジオールの血清濃度は、化合物を患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満に低下し得る。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満、４５ｐｇ／ｍｌ未満、４０ｐｇ／ｍｌ未満、３５ｐｇ／ｍｌ未満、３０ｐｇ／ｍｌ未満、２５ｐｇ／ｍｌ未満、２０ｐｇ／ｍｌ未満、１５ｐｇ／ｍｌ未満、または１０ｐｇ／ｍｌ未満に低下するβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、１０ｐｇ／ｍｌ～約４０ｐｇ／ｍｌ未満、例えば、５ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、または４０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度に低下するβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～５０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２１ｐｇ／ｍｌ、２２ｐｇ／ｍｌ、２３ｐｇ／ｍｌ、２４ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、２６ｐｇ／ｍｌ、２７ｐｇ／ｍｌ、２８ｐｇ／ｍｌ、２９ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３１ｐｇ／ｍｌ、３２ｐｇ／ｍｌ、３３ｐｇ／ｍｌ、３４ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、３６ｐｇ／ｍｌ、３７ｐｇ／ｍｌ、３８ｐｇ／ｍｌ、３９ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ、４１ｐｇ／ｍｌ、４２ｐｇ／ｍｌ、４３ｐｇ／ｍｌ、４４ｐｇ／ｍｌ、４５ｐｇ／ｍｌ、４６ｐｇ／ｍｌ、４７ｐｇ／ｍｌ、４８ｐｇ／ｍｌ、４９ｐｇ／ｍｌ、または５０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～２０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、または２０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～１０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、または１０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。
【0118】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。
【0119】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。
【0120】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。
【0121】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に無月経を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約２週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日以内に無月経を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、または７日以内に無月経を呈する。いくつかの実施形態では、無月経は、少なくとも約７日、少なくとも約１４日、少なくとも約２８日、またはそれ以上、例えば、約７日～約６週間またはそれ以上の期間（例えば、約７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、４０日、４１日、４２日、またはそれ以上）にわたって持続される。
【0122】
いくつかの実施形態では、患者は、上記または本明細書に記載の本発明の態様または実施形態のいずれかによる毎日治療などの、化合物による治療の開始前に大量の月経出血を呈する。患者は、例えば、化合物による治療の開始前に、月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の月経失血（例えば、８０ｍｌ、８５ｍｌ、９０ｍｌ、９５ｍｌ、１００ｍｌ、１０５ｍｌ、１１０ｍｌ、１１５ｍｌ、１２０ｍｌ、１２５ｍｌ、またはそれ以上の月経失血）を呈し得る。
【0123】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、月経周期毎に８０ｍｌ未満（例えば、６０ｍｌ／月経周期、５５ｍｌ／月経周期、５０ｍｌ／月経周期、４５ｍｌ／月経周期、４０ｍｌ／月経周期、３５ｍｌ／月経周期、または３０ｍｌ／月経周期）に低下した月経失血を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約２週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日以内に、月経周期毎に８０ｍｌ未満に低下した月経失血を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、または７日以内に、月経周期毎に８０ｍｌ未満に低下した月経失血を呈する。
【0124】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物による治療の開始前に患者が呈する月経失血の量の測定値に対して、化合物を患者に投与した後に、月経周期毎に約２５％体積またはそれ以上、例えば、周期毎に約２５体積％～約５０体積％、またはそれ以上の低下の月経失血（例えば、月経周期毎に２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０体積％、またはそれ以上の低下の月経失血）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物による治療の開始前に患者が呈する月経失血の量の測定値に対して、月経周期毎に約２５％体積またはそれ以上、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約２週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日以内に、周期毎に約２５体積％～約５０体積％低下する月経失血を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物による治療の開始前に患者が呈する月経失血の量の測定値に対して、月経周期毎に約２５％体積またはそれ以上、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約１週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、または７日以内に、周期毎に約２５体積％～約５０体積％低下する月経失血を呈する。
【0125】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、持続的に低濃度の血清プロゲステロンを呈する。例えば、患者は、化合物を患者に最初に投与してから最長で１２日、２４日、３６日、４２日、４８日、４週間、８週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、５２週間、６４週間、または７６週間、またはそれ以上（例えば、約８日～約４２日間、またはそれ以上）、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約１日、２日連続、３日連続、４日連続、５日連続、６日連続、７日連続、８日連続、９日連続、１０日連続、１１日連続、１２日連続、１３日連続、１４日連続、１５日連続、１６日連続、１７日連続、１８日連続、１９日連続、２０日連続、２１日連続、２２日連続、２３日連続、２４日連続、２５日連続、２６日連続、２７日連続、２８日連続、２９日連続、３０日連続、３１日連続、３２日連続、３３日連続、３４日連続、３５日連続、３６日連続、３７日連続、３８日連続、３９日連続、４０日連続、４１日連続、４２日連続、またはそれ以上にわたって、持続的に低濃度の血清プロゲステロンを呈し得る。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する。例えば、患者は、化合物を患者に投与した後に、０．５０ｎＭ、０．５５ｎＭ、０．６０ｎＭ、０．６５ｎＭ、または０．７０ｎＭのプロゲステロンの血清濃度を呈し得る。血清プロゲステロンレベルは、排卵と正の相関があるため、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、そのため、例えば、治療周期の期間を通じて、患者における排卵を抑制し得る。
【0126】
いくつかの実施形態では、患者は、例えば、本明細書に記載される数値評価スコア及び／または言語評価スコアを用いて評価した際に、化合物を患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する。
【0127】
いくつかの実施形態では、患者は、例えば、本明細書に記載される数値評価スコア及び／または言語評価スコアを用いて評価した際に、化合物を患者に投与した後に背部痛の低下を呈する。
【0128】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５％超の骨ミネラル密度の低下を呈しない。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、１％超の骨ミネラル密度の低下を呈しない。
【0129】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、例えば、患者の脊椎または大腿骨において、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される。
【0130】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＢＡＰの濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される。
【0131】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＤＰＤの濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される。
【0132】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＣＴＸの濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される。
【0133】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＰ１ＮＰの濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される。
【0134】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与される。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４～７２週間またはそれ以上の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、５３週間、５４週間、５５週間、５６週間、５７週間、５８週間、５９週間、６０週間、６１週間、６２週間、６３週間、６４週間、６５週間、６６週間、６７週間、６８週間、６９週間、７０週間、７１週間、７２週間、またはそれ以上持続する。
【0135】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～６４週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、５３週間、５４週間、５５週間、５６週間、５７週間、５８週間、５９週間、６０週間、６１週間、６２週間、６３週間、または６４週間持続する。
【0136】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～５２週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、または５２週間持続する。
【0137】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～４８週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、または４８週間持続する。
【0138】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～２４週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、または２４週間持続する。
【0139】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～１２週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間持続する。
【0140】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約６週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約８週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約１２週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約２４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約３６週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約４８週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約５２週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約６４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約７２週間の期間持続する。
【0141】
さらに別の態様では、本発明は、患者、例えば、ヒト患者（例えば、閉経前の女性ヒト患者）、例えば、子宮筋腫を有するものにおける月経失血の量の低下方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。アドバック療法は、骨ミネラル密度損失、例えば、５％を超える骨ミネラル密度の損失を予防するのに十分な量で投与され得る（例えば、１％を超える骨ミネラル密度損失を予防するように）。
【化13】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。アドバック療法は、骨ミネラル密度損失、例えば、５％を超える骨ミネラル密度の損失を予防するのに十分な量で投与され得る（例えば、１％を超える骨ミネラル密度損失を予防するように）。
【0142】
さらなる態様では、本発明は、患者、例えば、ヒト患者（例えば、閉経前の女性ヒト患者）における子宮筋腫の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。アドバック療法は、骨ミネラル密度損失、例えば、５％を超える骨ミネラル密度の損失を予防するのに十分な量で投与され得る（例えば、１％を超える骨ミネラル密度損失を予防するように）。
【化14】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。アドバック療法は、骨ミネラル密度損失、例えば、５％を超える骨ミネラル密度の損失を予防するのに十分な量で投与され得る（例えば、１％を超える骨ミネラル密度損失を予防するように）。
【0143】
さらに別の態様では、本発明は、患者、例えば、ヒト患者（例えば、閉経前の女性ヒト患者）における無月経の誘発方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。アドバック療法は、骨ミネラル密度損失、例えば、５％を超える骨ミネラル密度の損失を予防するのに十分な量で投与され得る（例えば、１％を超える骨ミネラル密度損失を予防するように）。
【化15】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。アドバック療法は、骨ミネラル密度損失、例えば、５％を超える骨ミネラル密度の損失を予防するのに十分な量で投与され得る（例えば、１％を超える骨ミネラル密度損失を予防するように）。
【0144】
さらなる態様では、本発明は、患者、例えば、ヒト患者（例えば、閉経前の女性ヒト患者）の血液中のヘモグロビンの量及び／または濃度を増加させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。アドバック療法は、骨ミネラル密度損失、例えば、５％を超える骨ミネラル密度の損失を予防するのに十分な量で投与され得る（例えば、１％を超える骨ミネラル密度損失を予防するように）。
【化16】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。アドバック療法は、骨ミネラル密度損失、例えば、５％を超える骨ミネラル密度の損失を予防するのに十分な量で投与され得る（例えば、１％を超える骨ミネラル密度損失を予防するように）。
【0145】
別の態様では、本発明は、患者（例えば、ヒト患者、例えば、閉経前の女性ヒト患者、例えば、子宮筋腫を有するもの）の血液中のβ１７－エストラジオール、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及び／または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の濃度の低下方法であって、治療有効量の式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。アドバック療法は、骨ミネラル密度損失、例えば、５％を超える骨ミネラル密度の損失を予防するのに十分な量で投与され得る（例えば、１％を超える骨ミネラル密度損失を予防するように）。
【化17】
によって表される化合物であるＧｎＲＨアンタゴニストの３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記患者に投与することを含む、方法を特徴とする。アドバック療法は、骨ミネラル密度損失、例えば、５％を超える骨ミネラル密度の損失を予防するのに十分な量で投与され得る（例えば、１％を超える骨ミネラル密度損失を予防するように）。
【0146】
前述の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲンを含む。エストロゲンは、例えば、約０．１ｍｇ～約２．５ｍｇのβ１７－エストラジオール、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、または２．５ｍｇのβ１７－エストラジオールであり得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオールを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオールを含む。
【0147】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エチニルエストラジオールを、例えば、約１．０μｇ～約６．０μｇの量で、例えば、約１．０μｇ、１．１μｇ、１．２μｇ、１．３μｇ、１．４μｇ、１．５μｇ、１．６μｇ、１．７μｇ、１．８μｇ、１．９μｇ、２．０μｇ、２．１μｇ、２．２μｇ、２．３μｇ、２．４μｇ、２．５μｇ、２．６μｇ、２．７μｇ、２．８μｇ、２．９μｇ、３．０μｇ、３．１μｇ、３．２μｇ、３．３μｇ、３．４μｇ、３．５μｇ、３．６μｇ、３．７μｇ、３．８μｇ、３．９μｇ、４．０μｇ、４．１μｇ、４．２μｇ、４．２μｇ、４．３μｇ、４．４μｇ、４．５μｇ、４．６μｇ、４．７μｇ、４．８μｇ、４．９μｇ、５．０μｇ、５．１μｇ、５．２μｇ、５．３μｇ、５．４μｇ、５．５μｇ、５．６μｇ、５．７μｇ、５．８μｇ、５．９μｇ、または６．０μｇのエチニルエストラジオールを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約５．０μｇのエチニルエストラジオールを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約２．５μｇのエチニルエストラジオールを含む。
【0148】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、抱合体ウマエストロゲンを、例えば、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇの量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇの抱合体ウマエストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．６２５ｍｇの抱合体ウマエストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．４５ｍｇの抱合体ウマエストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．３ｍｇの抱合体ウマエストロゲンを含む。
【0149】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲスチンを含む。例えば、アドバック療法は、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含み得る。例えば、アドバック療法は、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含み得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
【0150】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、プロゲステロンを、例えば、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量で、例えば、約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、または２５０ｍｇのプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約２００ｍｇのプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約１００ｍｇのプロゲステロンを含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、ノルゲスチメートを、例えば、約０．０１ｍｇ～約２．０ｍｇの量で、例えば、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇのノルゲスチメートを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．０９ｍｇのノルゲスチメートを含む。
【0152】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、メドロキシプロゲステロンを、例えば、約０．５ｍｇ～約１０．０ｍｇの量で、例えば、約０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、または１０．０ｍｇのメドロキシプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約５．０ｍｇのメドロキシプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約２．５ｍｇのメドロキシプロゲステロンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約１．５ｍｇのメドロキシプロゲステロンを含む。
【0153】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、ドロスピレノンを、例えば、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇの量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１．０ｍｇのドロスピレノンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．５ｍｇのドロスピレノンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．２５ｍｇのドロスピレノンを含む。
【0154】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．７５ｍｇ～約１．２５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
【0155】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．２５ｍｇ～約０．７５ｍｇのβ１７－エストラジオール、及び約０．０５ｍｇ～約０．２ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇのノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。
【0156】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式（ＩＩ）
（ＩＩ）
に示す、式（Ｉ）によって表される化合物のコリン塩である。
【化18】
に示す、式（Ｉ）によって表される化合物のコリン塩である。
【0157】
いくつかの実施形態では、患者は、子宮筋腫と関連する貧血などの貧血を有する。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、例えば、子宮筋腫と関連する大量の月経出血による鉄欠乏性貧血を有する。
【0158】
いくつかの実施形態では、化合物は、結晶状態である。化合物は、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈し得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした１３Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する。化合物は、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈し得る。
【0159】
いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、約１００ｍｇ／用量～約２００ｍｇ／用量（例えば、約１００ｍｇ／用量または約２００ｍｇ／用量）の量で患者に経口投与される。本発明の組成物及び方法と併用され得る他の投与経路は、本明細書に記載される。化合物は、１日、１週間、または１ヵ月毎に１回以上（例えば、１日、１週間、または１ヵ月毎に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の回数）患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｍｇ／日または約２００ｍｇ／日の量で患者に投与される。
【0160】
いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、１００ｍｇ／日の量を達成するように、１２時間毎に約５０ｍｇ（例えば、１２時間毎に５０ｍｇ）の量で、６時間毎に約２５ｍｇ（例えば、６時間毎に２５ｍｇ）の量で、４時間毎に約１６．６７ｍｇ（例えば、４時間毎に１６．６７ｍｇ）の量で、３時間毎に約１２．５ｍｇ（例えば、３時間毎に１２．５ｍｇ）の量などで患者に投与される。
【0161】
いくつかの実施形態では、化合物は、約１００ｍｇ／日（例えば、１００ｍｇ／日）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、４８時間毎に約２００ｍｇ（例えば、４８時間毎に２００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、７２時間毎に約３００ｍｇ（例えば、７２時間毎に３００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約７００ｍｇ／週（例えば、７００ｍｇ／週）の量で患者に投与される。
【0162】
いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、２００ｍｇ／日の量を達成するように、１２時間毎に約１００ｍｇ（例えば、１２時間毎に１００ｍｇ）の量で、６時間毎に約５０ｍｇ（例えば、６時間毎に５０ｍｇ）の量で、４時間毎に約３３．３３ｍｇ（例えば、４時間毎に３３．３３ｍｇ）の量で、３時間毎に約２５ｍｇ（例えば、３時間毎に２５ｍｇ）の量などで患者に投与される。
【0163】
いくつかの実施形態では、化合物は、約２００ｍｇ／日（例えば、２００ｍｇ／日）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、４８時間毎に約４００ｍｇ（例えば、４８時間毎に４００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、７２時間毎に約６００ｍｇ（例えば、７２時間毎に６００ｍｇ）の量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１，４００ｍｇ／週（例えば、１，４００ｍｇ／週）の量で患者に投与される。
【0164】
化合物は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に投与され得る。
【0165】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、患者に毎日、例えば、１、２、３、４、またはそれ以上の回数で毎日投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストと同時に患者に１日１回投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与と同時に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、例えば、本明細書中に記載される、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液をさらに含む薬学的組成物の形態で患者に投与される。
【0166】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に、患者に毎日、例えば、１、２、３、４、またはそれ以上の回数で毎日（例えば、１日１回）投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与後に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
【0167】
いくつかの実施形態では、アドバック療法は、化合物の投与前に、患者に毎日、例えば、１、２、３、４、またはそれ以上の回数で毎日（例えば、１日１回）投与される。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者に経口投与され得、ＧｎＲＨアンタゴニストの経口投与前に、アドバック療法は、患者に経口、経皮、または膣内投与され得る。
【0168】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満に低下するβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満、４５ｐｇ／ｍｌ未満、４０ｐｇ／ｍｌ未満、３５ｐｇ／ｍｌ未満、３０ｐｇ／ｍｌ未満、２５ｐｇ／ｍｌ未満、２０ｐｇ／ｍｌ未満、１５ｐｇ／ｍｌ未満、または１０ｐｇ／ｍｌ未満に低下するβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、１０ｐｇ／ｍｌ～約４０ｐｇ／ｍｌ未満に低下するβ１７－エストラジオールの血清濃度、例えば、５ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、または４０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～５０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２１ｐｇ／ｍｌ、２２ｐｇ／ｍｌ、２３ｐｇ／ｍｌ、２４ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、２６ｐｇ／ｍｌ、２７ｐｇ／ｍｌ、２８ｐｇ／ｍｌ、２９ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、３１ｐｇ／ｍｌ、３２ｐｇ／ｍｌ、３３ｐｇ／ｍｌ、３４ｐｇ／ｍｌ、３５ｐｇ／ｍｌ、３６ｐｇ／ｍｌ、３７ｐｇ／ｍｌ、３８ｐｇ／ｍｌ、３９ｐｇ／ｍｌ、４０ｐｇ／ｍｌ、４１ｐｇ／ｍｌ、４２ｐｇ／ｍｌ、４３ｐｇ／ｍｌ、４４ｐｇ／ｍｌ、４５ｐｇ／ｍｌ、４６ｐｇ／ｍｌ、４７ｐｇ／ｍｌ、４８ｐｇ／ｍｌ、４９ｐｇ／ｍｌ、または５０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～２０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１６ｐｇ／ｍｌ、１７ｐｇ／ｍｌ、１８ｐｇ／ｍｌ、１９ｐｇ／ｍｌ、または２０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５ｐｇ／ｍｌ～１０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度（例えば、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、または１０ｐｇ／ｍｌのβ１７－エストラジオールの血清濃度）を呈する。
【0169】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。
【0170】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。
【0171】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１～約２２日以内に、例えば、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、または２２日以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約８日～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満または上記で指定したいずれかの範囲内のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する。
【0172】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に無月経を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約２週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日以内に無月経を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、または７日以内に無月経を呈する。いくつかの実施形態では、無月経は、少なくとも約７日、少なくとも約１４日、少なくとも約２８日、またはそれ以上、例えば、約７日～約６週間またはそれ以上の期間（例えば、約７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、４０日、４１日、４２日、またはそれ以上）にわたって持続される。
【0173】
いくつかの実施形態では、患者は、上記または本明細書に記載の本発明の態様または実施形態のいずれかによる毎日治療などの、化合物による治療の開始前に大量の月経出血を呈する。患者は、例えば、化合物による治療の開始前に、月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の月経失血（例えば、８０ｍｌ、８５ｍｌ、９０ｍｌ、９５ｍｌ、１００ｍｌ、１０５ｍｌ、１１０ｍｌ、１１５ｍｌ、１２０ｍｌ、１２５ｍｌ、またはそれ以上の月経失血）を呈し得る。
【0174】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、月経周期毎に８０ｍｌ未満（例えば、６０ｍｌ／月経周期、５５ｍｌ／月経周期、５０ｍｌ／月経周期、４５ｍｌ／月経周期、４０ｍｌ／月経周期、３５ｍｌ／月経周期、または３０ｍｌ／月経周期）に低下した月経失血を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約２週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日以内に、月経周期毎に８０ｍｌ未満に低下した月経失血を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に最初に投与してから約１週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、または７日以内に、月経周期毎に８０ｍｌ未満に低下した月経失血を呈する。
【0175】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物による治療の開始前に患者が呈する月経失血の量の測定値に対して、化合物を患者に投与した後に、月経周期毎に約２５％体積またはそれ以上、例えば、周期毎に約２５体積％～約５０体積％、またはそれ以上の低下の月経失血（例えば、月経周期毎に２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０体積％、またはそれ以上の低下の月経失血）を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物による治療の開始前に患者が呈する月経失血の量の測定値に対して、月経周期毎に約２５％体積またはそれ以上、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約２週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、または１４日以内に、周期毎に約２５体積％～約５０体積％低下する月経失血を呈する。いくつかの実施形態では、患者は、化合物による治療の開始前に患者が呈する月経失血の量の測定値に対して、月経周期毎に約２５％体積またはそれ以上、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約１週間以内に、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約３日、４日、５日、６日、または７日以内に、周期毎に約２５体積％～約５０体積％低下する月経失血を呈する。
【0176】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、持続的に低濃度の血清プロゲステロンを呈する。例えば、患者は、化合物を患者に最初に投与してから最長で１２日、２４日、３６日、４２日、４８日、４週間、８週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、５２週間、６４週間、または７６週間、またはそれ以上（例えば、約８日～約４２日間、またはそれ以上）、例えば、化合物を患者に最初に投与してから約１日、２日連続、３日連続、４日連続、５日連続、６日連続、７日連続、８日連続、９日連続、１０日連続、１１日連続、１２日連続、１３日連続、１４日連続、１５日連続、１６日連続、１７日連続、１８日連続、１９日連続、２０日連続、２１日連続、２２日連続、２３日連続、２４日連続、２５日連続、２６日連続、２７日連続、２８日連続、２９日連続、３０日連続、３１日連続、３２日連続、３３日連続、３４日連続、３５日連続、３６日連続、３７日連続、３８日連続、３９日連続、４０日連続、４１日連続、４２日連続、またはそれ以上にわたって、持続的に低濃度の血清プロゲステロンを呈し得る。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する。例えば、患者は、化合物を患者に投与した後に、０．５０ｎＭ、０．５５ｎＭ、０．６０ｎＭ、０．６５ｎＭ、または０．７０ｎＭのプロゲステロンの血清濃度を呈し得る。血清プロゲステロンレベルは、排卵と正の相関があるため、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、そのため、例えば、治療周期の期間を通じて、患者における排卵を抑制し得る。
【0177】
いくつかの実施形態では、患者は、例えば、本明細書に記載される数値評価スコア及び／または言語評価スコアを用いて評価した際に、化合物を患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する。
【0178】
いくつかの実施形態では、患者は、例えば、本明細書に記載される数値評価スコア及び／または言語評価スコアを用いて評価した際に、化合物を患者に投与した後に背部痛の低下を呈する。
【0179】
いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、５％超の骨ミネラル密度の低下を呈しない。いくつかの実施形態では、患者は、化合物を患者に投与した後に、１％超の骨ミネラル密度の低下を呈しない。
【0180】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、例えば、患者の脊椎または大腿骨において、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される。
【0181】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＢＡＰの濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される。
【0182】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＤＰＤの濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される。
【0183】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＣＴＸの濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される。
【0184】
いくつかの実施形態では、骨ミネラル密度は、投与後の患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＰ１ＮＰの濃度を、投与前に患者から単離された試料（例えば、尿試料）中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される。
【0185】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与される。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各々は、約４～７２週間またはそれ以上の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され得、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、５３週間、５４週間、５５週間、５６週間、５７週間、５８週間、５９週間、６０週間、６１週間、６２週間、６３週間、６４週間、６５週間、６６週間、６７週間、６８週間、６９週間、７０週間、７１週間、７２週間、またはそれ以上持続する。
【0186】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～６４週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され得、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、５３週間、５４週間、５５週間、５６週間、５７週間、５８週間、５９週間、６０週間、６１週間、６２週間、６３週間、または６４週間持続する。
【0187】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～５２週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され得、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、または５２週間持続する。
【0188】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～４８週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され得、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、または４８週間持続する。
【0189】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～２４週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され得、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、または２４週間持続する。
【0190】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に投与され、各々は、約４～１２週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日（例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され得、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間持続する。
【0191】
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約６週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約８週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約１２週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約２４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約３６週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約４８週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約５２週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約６４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に（例えば、毎日、例えば、１日１回及び／または上記指定した用量／日のいずれかで）投与され、各治療周期は、約７２週間の期間持続する。
【0192】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の本発明の態様または実施形態のいずれかの方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キット内の化合物は、以下の式（ＩＩ）
（ＩＩ）
に示す、式（Ｉ）によって表される化合物のコリン塩である。
【化19】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載の本発明の態様または実施形態のいずれかの方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キット内の化合物は、以下の式（ＩＩ）
【化20】
に示す、式（Ｉ）によって表される化合物のコリン塩である。
【0193】
いくつかの実施形態では、キットは、約１００ｍｇ／単位剤形（例えば、１００ｍｇ／単位剤形）の量で、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、そのコリン塩）を含む。いくつかの実施形態では、キットは、約２００ｍｇ／単位剤形（例えば、２００ｍｇ／単位剤形）の量で、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、そのコリン塩）を含む。キットは、１つ以上の単位剤形、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたって化合物を１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、化合物を含み得る。
【0194】
いくつかの実施形態では、キットは、上述または本明細書に記載のエストロゲン及び／またはプロゲスチンなどのアドバック療法を含む薬学的組成物をさらに含む。
【0195】
いくつかの実施形態では、キットは、エストロゲン、例えば、β１７－エストラジオールを含む。β１７－エストラジオールは、約０．１ｍｇ～約２．５ｍｇ／単位剤形の量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、または２．５ｍｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたってβ１７－エストラジオールを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、β１７－エストラジオールを含み得る。
【0196】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。エチニルエストラジオールは、約１．０μｇ～約６．０μｇ／単位剤形の量で、例えば、約１．０μｇ、１．１μｇ、１．２μｇ、１．３μｇ、１．４μｇ、１．５μｇ、１．６μｇ、１．７μｇ、１．８μｇ、１．９μｇ、２．０μｇ、２．１μｇ、２．２μｇ、２．３μｇ、２．４μｇ、２．５μｇ、２．６μｇ、２．７μｇ、２．８μｇ、２．９μｇ、３．０μｇ、３．１μｇ、３．２μｇ、３．３μｇ、３．４μｇ、３．５μｇ、３．６μｇ、３．７μｇ、３．８μｇ、３．９μｇ、４．０μｇ、４．１μｇ、４．２μｇ、４．２μｇ、４．３μｇ、４．４μｇ、４．５μｇ、４．６μｇ、４．７μｇ、４．８μｇ、４．９μｇ、５．０μｇ、５．１μｇ、５．２μｇ、５．３μｇ、５．４μｇ、５．５μｇ、５．６μｇ、５．７μｇ、５．８μｇ、５．９μｇ、または６．０μｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたってエチニルエストラジオールを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、エチニルエストラジオールを含み得る。
【0197】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲンである。抱合体エストロゲンは、約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇ／単位剤形の量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたって抱合体エストロゲンを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、抱合体エストロゲンを含み得る。
【0198】
いくつかの実施形態では、キットは、プロゲスチンを含む。いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノンからなる群から選択される。
【0199】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。
【0200】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルエチンドロンである。ノルエチンドロンは、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇ／単位剤形の量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたってノルエチンドロンを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、ノルエチンドロンを含み得る。
【0201】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。酢酸ノルエチンドロンは、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇ／単位剤形の量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたって酢酸ノルエチンドロンを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、酢酸ノルエチンドロンを含み得る。
【0202】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、プロゲステロンである。プロゲステロンは、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ／単位剤形の量で、例えば、約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、または２５０ｍｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたってプロゲステロンを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、プロゲステロンを含み得る。
【0203】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ノルゲスチメートである。ノルゲスチメートは、約０．０１ｍｇ～約２．０ｍｇ／単位剤形の量で、例えば、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、または２．０ｍｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたってノルゲスチメートを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、ノルゲスチメートを含み得る。
【0204】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、メドロキシプロゲステロンである。メドロキシプロゲステロンは、約０．５ｍｇ～約１０．０ｍｇ／単位剤形の量で、例えば、約０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、または１０．０ｍｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたってメドロキシプロゲステロンを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、メドロキシプロゲステロンを含み得る。
【0205】
いくつかの実施形態では、プロゲスチンは、ドロスピレノンである。ドロスピレノンは、約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇ／単位剤形の量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１．０ｍｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたってドロスピレノンを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、ドロスピレノンを含み得る。
【0206】
いくつかの実施形態では、キットは、エストロゲン及びプロゲスチン、例えば、β１７－エストラジオール及びノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロンを含む。β１７－エストラジオールは、約０．１ｍｇ～約２．５ｍｇ／単位剤形の量で、例えば、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、または２．５ｍｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたってβ１７－エストラジオールを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、β１７－エストラジオールを含み得る。ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル（例えば、酢酸ノルエチンドロン）は、約０．０５ｍｇ～約５．０ｍｇ／単位剤形の量で、例えば、約０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、または５．０ｍｇ／単位剤形の量で、キット内に存在し得る。キットは、１つ以上の単位剤形で、例えば、１日～３０日、１日～６０日、１日～９０日、１日～１２０日、またはそれ以上にわたってノルエチンドロンを１日１回投与するのに十分な単位剤形の量で、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル（例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含み得る。
【0207】
いくつかの実施形態では、キットは、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩、及びアドバック療法（例えば、エストロゲン及び／またはプロゲスチン）を、固定用量組成物、例えば、これらの薬剤の各々を互いに組み合わせて含む、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に含む。いくつかの実施形態では、化合物、エストロゲン、及びプロゲスチンは、存在する場合、別個の薬学的組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、化合物は、１つの薬学的組成物中に存在し、エストロゲン及びプロゲスチンは、別個の薬学的組成物において互いに組み合わせて存在する。
【0208】
定義
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下１０％以内である値を指す。例えば、「約５ｎＭ」の値とは、４．５ｎＭ～５．５ｎＭの量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、記載されている値の上下１０％以内である値を指す。例えば、「約５ｎＭ」の値とは、４．５ｎＭ～５．５ｎＭの量を指す。
【0209】
本明細書で使用される場合、用語「アドバック療法」とは、放置すれば、エストラジオールの過度な抑制に起因する副作用に対抗するための、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩）による治療計画中のエストロゲンの投与を指す。かかる副作用には、例えば、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を含み得る。患者のＢＭＤは、例えば、患者の脊椎または大腿骨において、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストの投与が引き起こすＢＭＤの低下を軽減するように、アドバック療法は、本明細書に記載の方法に従って患者に投与され得る。例えば、アドバック療法は、患者が、５％超のＢＭＤの低下を呈さない（例えば、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、またはそれ以下を超えない）ように、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法を受けている患者に投与され得る。アドバック療法は、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、または抱合エストロゲン、例えばウマエストロゲンの形態でエストロゲンを含み得、及びさらに、プロゲスチンなどの１つ以上の追加の薬剤（例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンなどのプロゲスチンの中でもとりわけ、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含み得る。アドバック療法は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で、経口投与用に製剤化され得る。アドバック療法は、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオールの形態で）、及びプロゲスチンなどの追加の薬剤（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む共製剤を特徴とし得る。例えば、アドバック療法は、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオールの形態で）及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の両方を含む単一錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。
【0210】
本明細書で使用される場合、用語「親和性」とは、リガンド及び受容体などの２つの分子間の結合相互作用の強度を指す。用語「Ｋｉ」は、本明細書で使用される場合、目的の特定の分子に関するアンタゴニストの抑制定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。アンタゴニスト－標的の相互作用に関するＫｉ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して判定することができる。分子標的に関するアンタゴニストのＫｉを判定するために使用することのできる方法としては、例えば、ＵＳ９，０４０，６９３号に記載される競合結合実験が挙げられる。用語「Ｋｄ」は、本明細書で使用される場合、例えば、２つの分子の解離速度定数（ｋｄ）の２つの分子の会合速度定数（ｋａ）に対する比から得ることのできる解離定数を指すよう意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。受容体－リガンドの相互作用に関するＫｄ値は、例えば、当該技術分野で確立されている方法を使用して判定することができる。受容体－リガンド相互作用のＫｄを判定するために使用することのできる方法としては、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムの使用による表面プラズモン共鳴が挙げられる。
【0211】
本明細書で使用される場合、用語「無月経」とは、本明細書に記載の投与計画に従ってＧｎＲＨアンタゴニスト治療を受けているヒト女性患者などの患者において月経がないことを指す。そのため、無月経は、月経失血の低下、例えば、本明細書に記載の投与計画に従ってＧｎＲＨアンタゴニスト治療を受けている子宮筋腫患者における月経失血の低下の臨床指標である。
【0212】
本明細書で使用される場合、用語「利益」及び「応答」は、子宮筋腫を有する及び／または大量の月経出血に罹患している対象、例えば、女性ヒト対象の文脈において交換可能に使用される。これらの用語とは、対象の状態における任意の臨床改善を指す。子宮筋腫を有する、及び／または大量の月経出血を呈する、及び本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩）による治療を受けている対象の文脈における例示的な利益としては、（ｉ）例えば、月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の初期値（本明細書に記載の投与計画に従った治療の開始前に記録された）から、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後の月経周期毎の月経失血の、例えば、６０ｍｌ、５５ｍｌ、５０ｍｌ、４５ｍｌ、４０ｍｌ、３５ｍｌ、３０ｍｌ、２５ｍｌ、２０ｍｌ、１５ｍｌ、１０ｍｌ、５ｍｌ、またはそれ以下の低下した値への月経失血の低下、（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与する前に、月経周期毎に患者が失った月経血の量の測定値に対して、例えば、月経周期毎に２５体積％またはそれ以上の月経失血の低下（例えば、月経周期毎に２５体積％、３０体積％、３５体積％、４０体積％、４５体積％、５０体積％、５５体積％、６０体積％、６５体積％、７０体積％、７５体積％、８０体積％、８５体積％、９０体積％、９５体積％、９６体積％、９７体積％、９８体積％、９９体積％、９９．９体積％、９９．９９体積％、またはそれ以上（例えば、１００体積％）の月経失血の低下）、（ｉｉｉ）例えば、少なくとも約５日、少なくとも約７日、少なくとも約１０日、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約３２週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約４８週間、少なくとも約５２週間、またはそれ以上の期間、例えば、約５日～約５２週間の期間持続する無月経などの、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した後の無月経の開始、（ｉｖ）患者がＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した後に月経出血を呈する患者の月経周期中の日数の低下、例えば、約１％～約１００％の低下（例えば、２８日の月経周期における約１日～約２８日の低下、例えば、患者の月経周期における約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、または２８日、または日数全体の低下）、及び（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した後の患者における血清ヘモグロビン濃度の増加、例えば、約１％～１００％またはそれ以上、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、５００％、またはそれ以上の増加が挙げられるが、これらに限定されない。
【0213】
本明細書で使用される場合、用語「結晶性」または「結晶形態」とは、原子、イオン、分子、または分子集合体の規則的な三次元配列である物理的状態を有することを意味する。結晶形態は、明確に定義された対称性に従って配置され、三次元で繰り返される単位格子をなす、非対称ユニットと呼ばれる構成要素の格子配列を有する。これに対し、用語「非晶質」または「非晶質形態」とは、系統立てられていない（秩序のない）構造を指す。治療用化合物の物理的状態は、ｘ線回折、偏光顕微鏡法、及び／または示差走査熱量測定などの例示的な技術によって判定され得る。
【0214】
本明細書で使用される場合、用語「用量」とは、例えば、雌哺乳動物対象（例えば、女性ヒト対象）における月経失血の量を減らすために、障害または状態の治療のための所与の時間中に対象に投与される、治療薬、例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの量を指す。本明細書に記載される治療薬、例えば、本明細書の式（Ｉ）によって表されるＧｎＲＨアンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、例えば、本明細書の式（ＩＩ）によって表されるコリン塩は、例えば、所与の治療期間にわたって、単回投与または複数回投与で投与され得る。いずれの場合にも、治療薬は、治療薬の１つ以上の単位剤形を用いて投与され得る。２つ以上の単位剤形を用いて投与する場合には、単位剤形は、例えば、同じかまたは異なる投与経路によって、同時または異なる時間に投与され得る。例えば、治療薬、例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの２００ｍｇの単回投与は、例えば、２００ｍｇの治療薬の単一単位剤形（例えば、２００ｍｇの治療薬を含む、単一錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）、または、２つの１００ｍｇの治療薬の単一単位剤形（例えば、各々が１００ｍｇの治療薬を含む、２つの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）を用いて、（例えば、経口）投与され得る。同様に、治療薬、例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの１００ｍｇの単回投与は、例えば、１００ｍｇの治療薬の単一単位剤形（例えば、１００ｍｇの治療薬を含む、単一錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）、または、２つの５０ｍｇの治療薬の単一単位剤形（例えば、各々が５０ｍｇの治療薬を含む、２つの錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液）を用いて、（例えば、経口）投与され得る。
【0215】
本明細書で使用される場合、用語「二重エネルギーＸ線吸収測定法」（ＤＥＸＡ）とは、患者（例えば、ヒト患者）における骨ミネラル密度を測定する分光法を指し、２つの異なる周波数のＸ線放射が、患者の標的骨に向けて透過される。透過放射線の吸収は、その後、標的骨内の骨ミネラル密度の尺度と相関することができる。ＤＥＸＡを用いて骨ミネラル密度を判定する方法は、例えば、Ｍａｚｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ５１：１１０６－１１１２（１９９０）に詳細に記載されている。
【0216】
本明細書で使用される場合、用語「内因性」とは、特定の生物（例えば、ヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出される分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。
【0217】
本明細書で使用される場合、用語「外因性」とは、特定の生物（例えばヒト）または生物内の特定の位置（例えば、器官、組織、またはヒト細胞などの細胞）に自然に見出されない分子（例えば、ポリペプチド、核酸、または補助因子）を説明するものである。外因性物質には、外部源から生物または生物から抽出された培養物に提供されるものが含まれる。
【0218】
本明細書で使用される場合、用語「ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト」または「ＧｎＲＨアンタゴニスト」とは、例えば、１つ以上のゴナドトロピンの放出（卵胞刺激ホルモン及び黄体形成ホルモンのような）が抑制されるように、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体を抑制することができる化合物を指す。本明細書で記載される組成物及び方法と共に使用するためのＧｎＲＨアンタゴニストとしては、例えば、米国特許第９，１６９，２６６号に記載されるような、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体及びバリアント、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩が挙げられ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【0219】
本明細書で使用される場合、用語「大量の月経出血」、「大量の月経失血」、及び「月経過多」は、交換可能に使用され、月経周期毎に、異常に大量の月経失血、例えば、８０ｍｌまたはそれ以上（例えば、８０ｍｌ、９０ｍｌ、１００ｍｌ、１１０ｍｌ、１２０ｍｌ、１３０ｍｌ、１４０ｍｌ、１５０ｍｌ、１６０ｍｌ、１７０ｍｌ、１８０ｍｌ、１９０ｍｌ、２００ｍｌ、またはそれ以上）の月経失血を指す（Ｔｈｅ Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ．Ｔｈｅ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎ ＆ Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔ ６：８８－９２（２００４））。
【0220】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＣ５０」とは、参照アゴニストの有効性または生物学的標的の恒常的活性を、例えば、競合リガンド結合アッセイで測定した場合に５０％低減させる、物質（アンタゴニスト）の濃度を指す。例示的な競合リガンド結合アッセイとしては、とりわけ、当該技術分野で公知の競合放射性リガンド結合アッセイ、競合酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、及び蛍光異方性ベースのアッセイが挙げられる。
【0221】
２つ以上の治療薬を対象に提供または投与することの文脈において、例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、本明細書に記載のチエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩）及びアドバック療法を対象に提供または投与することの文脈において本明細書で使用される場合、語句「と組み合わせて」とは、２つ以上の治療薬を、（ｉ）同時に、または（ｉｉ）後に投与された薬剤が対象に提供される一方、対象の血漿及び／または１つ以上の組織（複数可）または腺（複数可）（例えば、脳下垂体組織）中に、先に投与された薬剤またはその代謝物質が検出可能な濃度でまだ存在するように、異なる時間のいずれかで、対象（例えば、哺乳動物対象、例えば、子宮筋腫を有する女性ヒト対象）に送達することを指す。例えば、ある治療薬（例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニスト）は、例えば、単一の薬学的組成物で、または、対象に同時に（例えば、同じかまたは異なる投与経路によって）投与される別個の組成物で、全ての薬剤を対象に同時に投与することによって、別の治療薬または薬剤（例えば、本明細書に記載の１つ以上のアドバック治療薬）と組み合わせて対象に投与され得る。別の例では、１つの治療薬は、ある治療薬を対象に最初に投与した後、最初の薬剤が対象の血漿及び／または組織（複数可）中で検出可能な濃度でまだ存在しながら、同じかまたは異なる投与経路のいずれかによって他の治療薬を投与することによって、別ものと組み合わせて、対象に投与され得る。各薬剤を（例えば、同時にまたは異なる時間で）最初に投与した後、対象が最初の薬剤の投与を受ける度に毎回、対象は、残りの薬剤（複数可）を受ける必要はない。例えば、対象が、１日投与量の最初の薬剤、及び毎週投与量の残りの薬剤（複数可）を受ける場合には、先に投与された薬剤またはその代謝物質が、後に投与された薬剤の投与時に、対象の血漿及び／または１つ以上の組織（複数可）または腺（複数可）中で検出可能な濃度でまだ存在している限り、２つ以上の薬剤は、互いに「組み合わせて」投与されると見なされる。２つ以上の薬剤の投与のタイミングは、一致する必要はない。
【0222】
本明細書で使用される場合、用語「月経周期」とは、生殖能力と関連する女性、例えば、ヒト女性における生理的変化の繰り返し周期を指す。周期の長さは、女性によって変化し得る一方、２８日は、一般的に、ヒト女性における平均排卵周期の代表として理解される。
【0223】
本明細書で使用される場合、用語「数値評価スコア」（ＮＲＳ）とは、患者が経験している痛みの程度を示す０～１０の１１点数値スケール内のスコアを指す。例えば、０のスコアは、患者が痛みを経験していないことを示し得る一方、１～３のスコアは、患者が軽度の痛みを経験していることを示し得る。４～６のスコアは、患者が中度の痛みを経験していることを示し得、７～１０のスコアは、患者が重度の痛みを経験していることを示し得る。典型的には、ＮＲＳスコアを判定するため、患者には、現在経験している痛みのレベル、並びにその最も激しい発生と最も少ない発生時に経験する痛みを示すように求められる。ＮＲＳを判定する方法は、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｎｕｒｓｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（１９９３）に詳細に記載されている。
【0224】
治療薬の投与の文脈における本明細書で使用される場合、用語「定期的に」とは、治療期間にわたって、薬剤の２回以上の投与を指す（例えば、１日、１週、１ヵ月、または１年に２回以上）。
【0225】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的組成物」とは、哺乳動物に影響を及ぼしている特定の疾患または状態、例えば、子宮筋腫または大量の月経出血、例えば、それから生じるものを防止し、処置、または制御するために、哺乳動物、例えば、ヒトなどの患者に投与される治療用化合物を含む混合物を意味する。
【0226】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び他の問題となる合併症を伴わずに哺乳動物（例えば、ヒト）などの患者の組織と接触させるのに好適な化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
【0227】
本明細書で使用される場合、用語「試料」とは、患者から単離された検体（例えば、血液、血液成分（例えば、血清または血漿）、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織（例えば、胎盤組織または皮膚組織）、膵液、絨毛膜絨毛試料、及び細胞）を指す。
【0228】
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」及び「結合する」という表現は、例えば、特異性のあるリガンドによって認識されるタンパク質及び他の生物学的分子の異種集団における特定のタンパク質の存在を判定する結合反応を指す。タンパク質に特異的に結合するリガンド（例えば、タンパク質、プロテオグリカン、またはグリコサミノグリカン）は、例えば、１００ｎＭ未満のＫＤでそのタンパク質に結合する。例えば、タンパク質に特異的に結合するリガンドは、最大１００ｎＭ（例えば、１ｐＭ～１００ｎＭ）のＫＤでそのタンパク質に結合し得る。タンパク質またはそのドメインに対して特異的な結合を呈さないリガンドは、その特定のタンパク質またはそのドメインに対して１００ｎＭ超（例えば、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎｍ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、１００μＭ、５００μＭ、または１ｍＭ超）のＫＤを呈し得る。特定のタンパク質に対するリガンドの親和性を判定するためには、様々なアッセイ形式が使用され得る。例えば、固相ＥＬＩＳＡアッセイは、標的タンパク質に特異的に結合するリガンドを特定するために日常的に使用されている。特定のタンパク質の結合を判定するために使用され得るアッセイ形式及び条件の説明に関しては、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）及びＨａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ，Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。
【0229】
本明細書で使用される場合、用語「対象」及び「患者」は、交換可能に使用され、本明細書に記載される特定の疾患または状態（例えば、子宮筋腫を有する患者で発症している大量の月経失血）の治療を受ける、または、本明細書に記載の方法によって疾患または状態を有すると診断される、哺乳動物（例えば、ヒト）などの生物を指す。患者の例としては、疾患または状態、例えば、大量の月経出血の治療を受けている、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。本明細書に記載の投与計画に従って、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いた「治療を必要とする」これらの患者には、例えば、子宮筋腫を有するとすでに診断された女性患者、例えば、月経周期毎に４０ｍｌ超の月経失血を呈するヒト女性患者、例えば、月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の月経失血を呈するヒト女性患者が含まれる。月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の月経失血は、大量の月経出血を示しており、月経過多とも呼ばれる（Ｔｈｅ Ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ．Ｔｈｅ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎ ＆ Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｓｔ ６：８８－９２（２００４））。本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニスト投与計画、例えば、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体及びバリアント、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩の投与のための投与計画によるＧｎＲＨアンタゴニスト治療を必要とする患者には、月経過多を呈する女性ヒト患者、例えば、子宮筋腫を示すまたは有すると診断されたものが含まれる。例えば、本明細書に記載の組成物及び方法を用いて治療され得る患者には、（ｉ）大量の月経失血（例えば、月経周期毎に８０ｍｌ～２００ｍｌまたはそれ以上の損失、例えば、月経周期毎に８０ｍｌ、８５ｍｌ、９０ｍｌ、９５ｍｌ、１００ｍｌ、１０５ｍｌ、１１０ｍｌ、１１５ｍｌ、１２０ｍｌ、１２５ｍｌ、１３０ｍｌ、１３５ｍｌ、１４０ｍｌ、１４５ｍｌ、１５０ｍｌ、１５５ｍｌ、１６０ｍｌ、１６５ｍｌ、１７０ｍｌ、１７５ｍｌ、１８０ｍｌ、１８５ｍｌ、１９０ｍｌ、１９５ｍｌ、２００ｍｌ、またはそれ以上の損失）を呈するもの、（ｉｉ）前の２つの月経周期のそれぞれで、大量の月経失血（例えば、月経周期毎に８０ｍｌ～２００ｍｌまたはそれ以上の損失、例えば、月経周期毎に８０ｍｌ、８５ｍｌ、９０ｍｌ、９５ｍｌ、１００ｍｌ、１０５ｍｌ、１１０ｍｌ、１１５ｍｌ、１２０ｍｌ、１２５ｍｌ、１３０ｍｌ、１３５ｍｌ、１４０ｍｌ、１４５ｍｌ、１５０ｍｌ、１５５ｍｌ、１６０ｍｌ、１６５ｍｌ、１７０ｍｌ、１７５ｍｌ、１８０ｍｌ、１８５ｍｌ、１９０ｍｌ、１９５ｍｌ、２００ｍｌ、またはそれ以上の損失）を呈したもの、（ｉｉｉ）約２１日～約４０日の月経周期、例えば、約２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、または４０日の月経周期を有するもの、（ｉｖ）閉経前のもの、及び／または（ｖ）子宮筋腫を有すると診断されたものが含まれる。本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニスト投与計画を用いて治療され得る患者には、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩）を最初に投与する前に、前述の特性のうちの１つ以上または全てを呈するものが含まれる。
【0230】
チエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩などのＧｎＲＨアンタゴニストの文脈における本明細書で使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、子宮筋腫を有する及び／または大量の月経出血を呈する対象に対して有益な治療結果を達成するＧｎＲＨアンタゴニストの量を指す。例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの「治療上有効な量」は、（ｉ）例えば、月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の初期値（本明細書に記載の投与計画に従った治療の開始前に記録された）から、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後の月経周期毎の月経失血の、例えば、６０ｍｌ、５５ｍｌ、５０ｍｌ、４５ｍｌ、４０ｍｌ、３５ｍｌ、３０ｍｌ、２５ｍｌ、２０ｍｌ、１５ｍｌ、１０ｍｌ、５ｍｌ、またはそれ以下の低下した値への月経失血の低下、（ｉｉ）ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与する前に、月経周期毎に患者が失った月経血の量の測定値に対して、例えば、月経周期毎に２５体積％またはそれ以上の月経失血の低下（例えば、月経周期毎に２５体積％、３０体積％、３５体積％、４０体積％、４５体積％、５０体積％、５５体積％、６０体積％、６５体積％、７０体積％、７５体積％、８０体積％、８５体積％、９０体積％、９５体積％、９６体積％、９７体積％、９８体積％、９９体積％、９９．９体積％、９９．９９体積％、またはそれ以上（例えば、１００体積％）の月経失血の低下）、（ｉｉｉ）例えば、少なくとも約５日、少なくとも約７日、少なくとも約１０日、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約３２週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約４８週間、少なくとも約５２週間、またはそれ以上の期間、例えば、約５日～約５２週間の期間持続する無月経などの、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した後の無月経の開始、（ｉｖ）患者がＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した後に月経出血を呈する患者の月経周期中の日数の低下、例えば、約１％～約１００％の低下（例えば、２８日の月経周期における約１日～約２８日の低下、例えば、患者の月経周期における約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、または２８日、または日数全体の低下）、及び（ｖ）ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した後の患者における血清ヘモグロビン濃度の増加、例えば、約１％～１００％またはそれ以上、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、５００％、またはそれ以上の増加を達成することができる量である。
【0231】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」とは、その目的が、子宮筋腫を示す及び／または有すると以前に診断された患者における、大量の月経出血などの望ましくない生理的変化または障害を予防または遅らせる（低減する）目的における治療的処置を指す。本明細書に記載される子宮筋腫を有する患者の治療の成功を示す有益または所望の臨床結果としては、子宮筋腫を有する患者における月経失血の低下などの症状の緩和が挙げられるが、これらに限定されない。非限定例として、ヒト女性患者などの患者における子宮筋腫は、患者が、本明細書に記載の投与計画に従って、月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の初期値（本明細書に記載の投与計画に従った治療の開始前に記録された）から、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を、患者に投与した後の月経周期毎の月経失血の、例えば、６０ｍｌ、５５ｍｌ、５０ｍｌ、４５ｍｌ、４０ｍｌ、３５ｍｌ、３０ｍｌ、２５ｍｌ、２０ｍｌ、１５ｍｌ、１０ｍｌ、５ｍｌ、またはそれ以下の低下した値への月経失血の低下を呈する場合には、本明細書に記載の投与計画を用いて治療されると見なされ得る。月経失血の低下は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週間、約３日～約２４週間、または約３日～約２８日以内に起こり得る。月経周期毎の月経失血の低下は、例えば、２４週の治療期間の患者の最終月経周期中に起こり得る。患者における子宮筋腫の治療の成功のさらなる臨床指標は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与する前に、月経周期毎に患者が失った月経血の量の測定値に対して、例えば、月経周期毎に２５体積％またはそれ以上の月経失血の低下（例えば、月経周期毎に２５体積％、３０体積％、３５体積％、４０体積％、４５体積％、５０体積％、５５体積％、６０体積％、６５体積％、７０体積％、７５体積％、８０体積％、８５体積％、９０体積％、９５体積％、９６体積％、９７体積％、９８体積％、９９体積％、９９．９体積％、９９．９９体積％、またはそれ以上（例えば、１００体積％）の月経失血の低下）を呈するという所見である。例えば、子宮筋腫の治療の成功は、患者が、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与する前に、月経周期毎に患者が失った月経血の量の測定値に対して、例えば、月経周期毎に５０体積％またはそれ以上の月経失血の低下（例えば、月経周期毎に５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、９９．９９％、またはそれ以上（例えば、１００％）の月経失血の低下）を呈するという所見によって示唆され得る。月経失血の低下は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週間、約３日～約２４週間、または約３日～約２８日以内に起こり得る。いくつかの実施形態では、月経失血の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩の２４週の治療期間の最後の２８日以内に観察される。月経失血の低下及び子宮筋腫の治療成功の別の重要な臨床指標は、無月経である。従って、別の例では、ヒト女性患者などの患者における子宮筋腫は、患者が、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した後に無月経を呈する場合には、本明細書に記載の投与計画を用いて治療されると見なされ得る。無月経は、例えば、少なくとも約５日、少なくとも約７日、少なくとも約１０日、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約３２週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約４８週間、少なくとも約５２週間、またはそれ以上、例えば、約５日～約５２週間の期間（例えば、約５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、またはそれ以上）の期間持続され得る。無月経は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週間、約３日～約２４週間、または約３日～約２８日以内に起こり得る。いくつかの実施形態では、子宮筋腫の治療成功は、患者が、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩の２４週間の治療期間の最後の２８日以内に無月経の持続を呈するという観察によって示唆される。子宮筋腫の治療成功は、患者が月経出血を呈する患者の月経周期中の日数の低下、例えば、約１％～約１００％の低下（例えば、２８日の月経周期における約１日～約２８日の低下、例えば、患者の月経周期における約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、または２８日、または日数全体の低下）としても現れ得る。患者が月経出血を呈する患者の月経周期における日数の低下は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週間、約３日～約２４週間、または約３日～約２８日以内に観察され得る。患者が月経出血を呈する患者の月経周期における日数の低下は、例えば、２４週間の治療期間の患者の最終月経周期中に観察され得る。子宮筋腫を有する患者の治療成功の追加の臨床指標には、患者が、例えば、約１％～１００％またはそれ以上の血清ヘモグロビン濃度の増加、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、５００％、またはそれ以上の増加を呈するという所見が含まれる。血清ヘモグロビンの増加は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週間、約３日～約２４週間、または約３日～約２８日以内に観察され得る。いくつかの実施形態では、血清ヘモグロビンの増加は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩による治療を開始した２４週間以内に観察される。
【0232】
本明細書で使用される場合、用語「治療期間」及び「治療周期」は、交換可能に使用され、例えば、女性ヒト患者などの患者における子宮筋腫を治療するかまたは月経失血の量を低下させるように、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストなどの治療薬を、本明細書に記載のアドバック療法と任意に組み合わせて、患者に投与され得る期間を指す。本明細書に記載される治療期間は、数日、数週、数ヵ月、または数年の期間を有し得る。例えば、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩）の投与のための治療期間は、１日以上から１ヵ月以上または１年以上、例えば、約４週～約５２週間、またはそれ以上持続し得る。本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン化合物（例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩）を、アドバック療法と任意に組み合わせて、子宮筋腫を有する女性ヒト患者などの患者に定期的に投与する例示的な治療期間としては、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、またはそれ以上の周期が挙げられる。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日投与され得、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、またはそれ以上持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約４～４８週間の期間持続する。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日投与され得、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、または４８週間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約４～２４週間の期間持続する。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日投与され得、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、または２４週間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約４～１２週間の期間持続する。例えば、化合物（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に毎日投与され得、各々は、約４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約６週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約８週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約１２週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約２４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約３６週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約４８週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約５２週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約６４週間の期間持続する。いくつかの実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、及びアドバック療法）は、１回以上の治療周期の間、患者に定期的に投与され、各々は、約７６週間の期間持続する。
【0233】
本明細書で使用される場合、用語「言語評価スコア」（ＶＲＳ）とは、子宮内膜症などの疾患または状態の治療中または治療を以前に受けた患者が経験している疼痛レベルを示すために使用される主観的なマルチポイントスケールを指す。ＶＲＳは、５ポイントスケールであり得、患者が現在経験している疼痛のレベルを判定するために、患者に１つ以上の質問を促すことで評価することができる。ＶＲＳを評価する方法は、例えば、Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ４１：１０７３－１０９３（２０１１）に詳細に記載されている。
【0234】
処置を患者に投与した一定の期間、例えば、大量の月経失血を示す患者にＧｎＲＨアンタゴニストを投与した一定の期間以内に治療効果を達成する文脈において本明細書で使用される場合、「前記投与した約４週間以内」、「前記投与した約８週間以内」、「前記投与した約１２週間以内」、「前記投与した約２４週間以内」、「前記投与した約３６週間以内」などの語句は、特定のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に初回投与した日から測定して約指定された期間以内の治療上の表現型の達成を指す。ＧｎＲＨアンタゴニストを大量の月経失血に罹患している患者、例えば、ヒト子宮筋腫を有する患者に投与することで達成され得る例示的な治療上の表現型としては、患者の血清中のβ１７－エストラジオール（Ｅ２）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、及び／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）濃度の低下、並びに月経失血の低下が挙げられる。例えば、患者が、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した最初の発生日から約４日以内に、（例えば、患者から単離された試料中で評価されるように）Ｅ２、ＬＨ、またはＦＳＨ濃度の減少をそれぞれ提示する場合には、患者は、本明細書に記載の投与スケジュールに従って、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した「約４日以内」に、Ｅ２、ＬＨ、またはＦＳＨレベルの低下を呈すると見なされる。患者には、アドバック療法の有無に依らず、例えば、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の投与スケジュールで、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表されるＧｎＲＨアンタゴニストを投与し得る。患者が、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表されるＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した最初の発生日から約４日以内に、目的の治療上の表現型を提示する場合には、患者は、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した約４日以内に、目的の治療上の表現型、例えば、Ｅ２レベルの低下（例えば、２０ｐｇ／ｍｌ～５０ｐｇ／ｍｌまたはそれ以下のＥ２レベル、例えば、１０ｐｇ／ｍｌ未満のＥ２レベル）を呈すると見なされる。
【図面の簡単な説明】
【0235】
【図1】アドバック療法の有無に依らず、化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、アドバック療法の有無に依らない様々な用量の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。ある特定の対象は、独立型治療薬として、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けた一方、他のものは、化合物（ＩＩ）を、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロン（図全体を通して、「ＨＩ」アドバック療法と呼ばれる）と組み合わせて、または、０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロン（図全体を通して、「ＬＤ」アドバック療法と呼ばれる）と組み合わせて受けた。データを以下の順序で示し、４３日目に観察された下から上：２００ｍｇの化合物（ＩＩ）のみ、１００ｍｇの化合物（ＩＩ）のみ、ＨＩ＋２００ｍｇの化合物（ＩＩ）、ＨＩ＋１００ｍｇの化合物（ＩＩ）、ＬＤ＋１００ｍｇの化合物（ＩＩ）。
【図2】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、アドバック療法無しの、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。第１四分位点は、「１Ｑ１」として示され、及び第３四分位点は、「３Ｑ１」として示される。
【図3】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、アドバック療法無しの、２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。第１四分位点は、「１Ｑ４」として示され、及び第３四分位点は、「３Ｑ４」として示される。
【図4】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。第１四分位点は、「１Ｑ２」として示され、及び第３四分位点は、「３Ｑ２」として示される。
【図5】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。第１四分位点は、「１Ｑ３」として示され、及び第３四分位点は、「３Ｑ３」として示される。
【図6】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。第１四分位点は、「１Ｑ５」として示され、及び第３四分位点は、「３Ｑ５」として示される。
【図7】４２日の治療期間、その後、対象を監視するが、治療薬を投与しない１３日の治療後期間にわたって、アドバック療法無しの１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けたヒト女性対象の間の血清β１７－エストラジオールレベルの分布を示すグラフである。各棒の網掛け領域は、以下の血清β１７－エストラジオールレベルに対応し、各棒の上から下：＞６０ｐｇ／ｍｌ、２０～６０ｐｇ／ｍｌ、及び＜２０ｐｇ／ｍｌ。
【図8】４２日の治療期間、その後、対象を監視するが、治療薬を投与しない１３日の治療後期間にわたって、アドバック療法無しの２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けたヒト女性対象の間の血清β１７－エストラジオールレベルの分布を示すグラフである。１日目の棒の網掛け領域は、以下の血清β１７－エストラジオールレベルに対応し、棒の上から下：２０～６０ｐｇ／ｍｌ及び＜２０ｐｇ／ｍｌ。５５日目の棒の網掛け領域は、以下の血清β１７－エストラジオールレベルに対応し、棒の上から下：＞６０ｐｇ／ｍｌ及び２０～６０ｐｇ／ｍｌ。
【図9】４２日の治療期間、その後、対象を監視するが、治療薬を投与しない１３日の治療後期間にわたって、０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けたヒト女性対象の間の血清β１７－エストラジオールレベルの分布を示すグラフである。各棒の網掛け領域は、以下の血清β１７－エストラジオールレベルに対応し、各棒の上から下：＞６０ｐｇ／ｍｌ、２０～６０ｐｇ／ｍｌ、及び＜２０ｐｇ／ｍｌ。
【図10】４２日の治療期間、その後、対象を監視するが、治療薬を投与しない１３日の治療後期間にわたって、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けたヒト女性対象の間の血清β１７－エストラジオールレベルの分布を示すグラフである。各棒の網掛け領域は、一般的に、以下の血清β１７－エストラジオールレベルに対応し、各棒の上から下：＞６０ｐｇ／ｍｌ、２０～６０ｐｇ／ｍｌ、及び＜２０ｐｇ／ｍｌ。
【図11】４２日の治療期間、その後、対象を監視するが、治療薬を投与しない１３日の治療後期間にわたって、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて、２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けたヒト女性対象の間の血清β１７－エストラジオールレベルの分布を示すグラフである。各棒の網掛け領域は、一般的に、以下の血清β１７－エストラジオールレベルに対応し、各棒の上から下：＞６０ｐｇ／ｍｌ、２０～６０ｐｇ／ｍｌ、及び＜２０ｐｇ／ｍｌ。
【図12】２４時間の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、アドバック療法の有無に依らない様々な用量の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。図１２に示す測定値を、アドバック療法の有無に依らず、化合物（ＩＩ）を対象に示された投与量で１日１回投与した４２日の治療スケジュールの２３日目に記録した。データを以下の順序で示し、２４日目に観察された下から上：２００ｍｇの化合物（ＩＩ）のみ、１００ｍｇの化合物（ＩＩ）のみ、ＨＩ＋２００ｍｇの化合物（ＩＩ）、ＨＩ＋１００ｍｇの化合物（ＩＩ）、ＬＤ＋１００ｍｇの化合物（ＩＩ）。
【図13】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回投与した４２日の治療スケジュールの２３日目の２４時間の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、アドバック療法無しの、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。第１四分位点は、「１Ｑ１」として示され、及び第３四分位点は、「３Ｑ１」として示される。
【図14】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回投与した４２日の治療スケジュールの２３日目の２４時間の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、アドバック療法無しの、２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。第１四分位点は、「１Ｑ４」として示され、及び第３四分位点は、「３Ｑ４」として示される。
【図15】化合物（ＩＩ）及びアドバック療法を対象に１日１回投与した４２日の治療スケジュールの２３日目の２４時間の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。第１四分位点は、「１Ｑ２」として示され、及び第３四分位点は、「３Ｑ２」として示される。
【図16】化合物（ＩＩ）及びアドバック療法を対象に１日１回投与した４２日の治療スケジュールの２３日目の２４時間の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。第１四分位点は、「１Ｑ３」として示され、及び第３四分位点は、「３Ｑ３」として示される。
【図17】化合物（ＩＩ）及びアドバック療法を対象に１日１回投与した４２日の治療スケジュールの２３日目の２４時間の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度の中央値に対する、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。第１四分位点は、「１Ｑ５」として示され、及び第３四分位点は、「３Ｑ５」として示される。
【図18】アドバック療法の有無に依らず、化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く５５日の期間にわたって、健康なヒト女性対象の血清プロゲステロン濃度の中央値に対する、アドバック療法の有無に依らない様々な用量の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。データを以下の順序で示し、５０日目に観察された下から上：ＨＩ＋２００ｍｇの化合物（ＩＩ）、２００ｍｇの化合物（ＩＩ）のみ、ＨＩ＋１００ｍｇの化合物（ＩＩ）、ＬＤ＋１００ｍｇの化合物（ＩＩ）、１００ｍｇの化合物（ＩＩ）のみ。
【図19】Ａ図は、４２日の治療期間、その後、対象を監視するが、治療薬を投与しない治療後期間にわたって、１５人の健康なヒト女性対象の各々の血清プロゲステロン濃度に対する、０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。Ｂ図は、４２日の治療期間、その後、対象を監視するが、治療薬を投与しない治療後期間にわたって、１５人の健康なヒト女性対象の各々の血清プロゲステロン濃度に対する、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。
【図20】１１日のスクリーニング期間、４日の消退期間、４２日の治療期間、及び１３日の治療後評価期間にわたって、ヒト女性対象における月経出血に対する、アドバック療法無しの１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すチャートである。月経失血の評価は、アルカリヘマチン法を用いて実施した。チャートの各行は、実験の全期間にわたる個々の対象の出血パターンを示す。チャートは、シェーディング連続体を使用して、以下のように日ごとに失った月経血の量を伝える：各行の最も暗いスポットは、最も多い出血の日を表し、中間の暗さのスポットは、中程度の出血を表し、及び少し暗いスポットは、点状出血を示す。チャートの最も明るいスポットは、月経出血が観察されなかったことを示す。
【図21】１１日のスクリーニング期間、４日の消退期間、４２日の治療期間、及び１３日の治療後評価期間にわたって、ヒト女性対象における月経出血に対する、０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すチャートである。月経失血の評価は、アルカリヘマチン法を用いて実施した。チャートの各行は、実験の全期間にわたる個々の対象の出血パターンを示す。チャートは、シェーディング連続体を使用して、以下のように日ごとに失った月経血の量を伝える：各行の最も暗いスポットは、最も多い出血の日を表し、中間の暗さのスポットは、中程度の出血を表し、及び少し暗いスポットは、点状出血を示す。チャートの最も明るいスポットは、月経出血が観察されなかったことを示す。
【図22】１１日のスクリーニング期間、４日の消退期間、４２日の治療期間、及び１３日の治療後評価期間にわたって、ヒト女性対象における月経出血に対する、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すチャートである。月経失血の評価は、アルカリヘマチン法を用いて実施した。チャートの各行は、実験の全期間にわたる個々の対象の出血パターンを示す。チャートは、シェーディング連続体を使用して、以下のように日ごとに失った月経血の量を伝える：各行の最も暗いスポットは、最も多い出血の日を表し、中間の暗さのスポットは、中程度の出血を表し、及び少し暗いスポットは、点状出血を示す。チャートの最も明るいスポットは、月経出血が観察されなかったことを示す。
【図23】１１日のスクリーニング期間、４日の消退期間、４２日の治療期間、及び１３日の治療後評価期間にわたって、ヒト女性対象における月経出血に対する、アドバック療法無しの２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すチャートである。月経失血の評価は、アルカリヘマチン法を用いて実施した。チャートの各行は、実験の全期間にわたる個々の対象の出血パターンを示す。チャートは、シェーディング連続体を使用して、以下のように日ごとに失った月経血の量を伝える：各行の最も暗いスポットは、最も多い出血の日を表し、中間の暗さのスポットは、中程度の出血を表し、及び少し暗いスポットは、点状出血を示す。チャートの最も明るいスポットは、月経出血が観察されなかったことを示す。
【図24】１１日のスクリーニング期間、４日の消退期間、４２日の治療期間、及び１３日の治療後評価期間にわたって、ヒト女性対象における月経出血に対する、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すチャートである。月経失血の評価は、アルカリヘマチン法を用いて実施した。チャートの各行は、実験の全期間にわたる個々の対象の出血パターンを示す。チャートは、シェーディング連続体を使用して、以下のように日ごとに失った月経血の量を伝える：各行の最も暗いスポットは、最も多い出血の日を表し、中間の暗さのスポットは、中程度の出血を表し、及び少し暗いスポットは、点状出血を示す。チャートの最も明るいスポットは、月経出血が観察されなかったことを示す。
【図25】アドバック療法の有無に依らず、化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象から得られた尿試料中の、骨吸収のバイオマーカーであるデオキシピリジノリンのクレアチニンに対する比に対する、アドバック療法の有無に依らない様々な用量の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。ある特定の対象は、独立型治療薬として、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けた一方、他のものは、化合物（ＩＩ）を、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて、または、０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて受けた。
【図26】アドバック療法の有無に依らず、化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象から得られた尿試料中の、骨ミネラル密度損失のバイオマーカーであるＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチドに対する、アドバック療法の有無に依らない様々な用量の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。ある特定の対象は、独立型治療薬として、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けた一方、他のものは、化合物（ＩＩ）を、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて、または０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて受けた。
【図27】アドバック療法の有無に依らず、化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象から得られた尿試料中の、骨ミネラル密度損失のバイオマーカーである骨特異的アルカリホスファターゼに対する、アドバック療法の有無に依らない様々な用量の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。ある特定の対象は、独立型治療薬として、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けた一方、他のものは、化合物（ＩＩ）を、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて、または０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて受けた。
【図28】アドバック療法の有無に依らず、化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象から得られた尿試料中の、骨吸収のバイオマーカーであるデオキシピリジノリンに対する、アドバック療法の有無に依らない様々な用量の化合物（II）の効果を示すグラフである。ある特定の対象は、独立型治療薬として、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けた一方、他のものは、化合物（ＩＩ）を、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて、または０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて受けた。
【図29】アドバック療法の有無に依らず、化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、健康なヒト女性対象から得られた尿試料中の、骨ミネラル密度損失のバイオマーカーであるプロコラーゲン１Ｎ末端プロペプチドに対する、アドバック療法の有無に依らない様々な用量の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。ある特定の対象は、独立型治療薬として、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けた一方、他のものは、化合物（ＩＩ）を、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて、または０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて受けた。
【図30】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、１５人の健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度に対する、アドバック療法無しの、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。
【図31】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、１５人の健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度に対する、アドバック療法無しの、２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。
【図32】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、１５人の健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度に対する、０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。
【図33】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、１５人の健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度に対する、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。
【図34】化合物（ＩＩ）を対象に１日１回４２日間投与した後、治療後の監視期間が続く４３日の期間にわたって、１５人の健康なヒト女性対象の血清β１７－エストラジオール濃度に対する、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせた、２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0236】
本発明は、女性ヒト患者などの患者における月経失血を低下させるための組成物及び方法を特徴とする。患者は、子宮筋腫を示すかまたは有すると診断され得、患者の月経周期中の月経血の過剰の損失による鉄欠乏性貧血などの付随する貧血を有し得る。本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストを、患者における月経血の損失を低下させるように、規定された投与計画に従って、ヒト女性患者などの患者に投与することができる。本明細書に記載の組成物及び方法との併用に好適なＧｎＲＨアンタゴニストとしては、チエノ［３，４ｄ］ピリミジン誘導体、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩が挙げられる。
【0237】
本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、子宮筋腫患者における大量の月経出血の低下のための有用な治療的パラダイムを表す。脳下垂体前葉から卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を減衰させることによって、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストを使用して、エストロゲンの産生を、例えば、２０ｐｇ／ｍｌ未満（例えば、１０ｐｇ／ｍｌ未満）に抑制することができる。内因性血清エストロゲン濃度の低下は、以下の実施例１に記載されるように、月経失血の低下と相関する。しかしながら、過剰な低エストロゲン血症は、骨ミネラル密度の低下の潜在的に有害な副作用と関連している（Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６６：７４０－７４５（１９９２））。本発明は、ＧｎＲＨアンタゴニストである、以下の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）に示す、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩の投与のための投与計画は、両方とも、患者における月経失血を効果的に低下させ、エストロゲン調節による観察されている骨ミネラル密度の低下の有害な副作用を誘発しないという発見に一部は基づく。
【0238】
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、患者は、アドバック療法と任意に組み合わせて、例えば、約１００ｍｇ／用量または約２００ｍｇ／用量の量、例えば、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の用量のＧｎＲＨアンタゴニストで治療され得る。本明細書に記載の投与計画によれば、例えば、子宮筋腫を有する患者などの患者は、骨ミネラル密度の損失を誘発せずに患者が失う月経血の量を低下させるために、アドバック療法を必要とせずに、独立型治療として１００ｍｇまたは２００ｍｇのＧｎＲＨアンタゴニストである３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩で治療され得る。別の例では、患者は、骨ミネラル密度の損失を誘発せずに患者が失う月経血の量を低下させるために、アドバック療法と組み合わせて、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストである３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩で治療され得る。
【0239】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、子宮筋腫を示すまたは有すると診断されたヒト女性患者などの患者は、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の用量で、ＧｎＲＨアンタゴニストである３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩の１日１回投与スケジュールを受けることができる。治療は、長期化することもあり、１回以上の治療周期、例えば、４週間、６週間、８週間、１２週間、２４週間、４８週間、またはそれ以上持続する治療周期で継続し得る。
【0240】
３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸（化合物Ｉ）
以下の式（ＩＩ）によって表される３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸、及びそのコリン塩は、経口で有効な、非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストである。これらの化合物は、患者、例えば、子宮筋腫を示す及び／または有すると以前に診断された患者における、内因性のβ１７－エストラジオール（Ｅ２）濃度を抑制し、月経失血を著しく低下させることができる。
（ＩＩ）
以下の式（ＩＩ）によって表される３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸、及びそのコリン塩は、経口で有効な、非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストである。これらの化合物は、患者、例えば、子宮筋腫を示す及び／または有すると以前に診断された患者における、内因性のβ１７－エストラジオール（Ｅ２）濃度を抑制し、月経失血を著しく低下させることができる。
【化21】
【0241】
化合物（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩（化合物（ＩＩ））は、例えば、ＷＯ２０１４／０４２１７６に記載の方法論を用いて合成することができ、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。化合物（Ｉ）及びそのコリン塩の調製に使用され得る例示的な合成スキームを、以下のスキーム１に示す。
【0242】
スキーム１．化合物（Ｉ）及びそのコリン塩の例示的な調製
式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、Ｃ１～６アルコキシ基であり；ＬＧは、とりわけ、塩素または臭素などの離核性脱離基であり；Ｒ３は、ハロゲン、アシル基、Ｃ１～６アルキル基、またはニトロ置換基などの任意の置換基を表し；ＤＭＡＰは、Ｎ－ジメチルアミノピリジンを示し；ＴＥＡは、トリメチルアミンを示す。
【化22】
【0243】
結晶化合物（ＩＩ）は、例えば、米国特許第９，１６９，２６６号に分光学的に特徴付けられており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。前述の結晶形態のいくつかは、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈することを示している。さらに、この結晶形態は、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした１３Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する。この結晶形態は、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした１９Ｆ固体状態ＮＭＲピークをさらに呈する。
【0244】
化合物（Ｉ）、並びにその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩は、ヒトＧｎＲＨ受容体（２７．４ｎＭ）に対する高親和性を呈し、血清ＬＨ濃度及びＥ２分泌を著しく抑制することができる。以下の実施例１に記載されるように、化合物（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩（化合物（ＩＩ））は、独立型治療薬として、または、例えば、１．０ｍｇのＥ２及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン及び０．５ｍｇのＥ２及び０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンの用量によるアドバック療法と組み合わせて、１００ｍｇ／日の用量で投与される場合、並びに、例えば、１．０ｍｇのＥ２及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンの１日投与量のアドバック療法と組み合わせて、２００ｍｇ／日の用量で投与される場合、骨ミネラル密度の損失を誘発せずに、月経失血を呈するヒト患者において無月経を誘発することができる。
【0245】
本明細書に記載の組成物及び方法を用いて、子宮筋腫を示すまたは有すると診断された患者は、アドバック療法と任意に組み合わせて、例えば、１００ｍｇ／日または２００ｍｇ／日の用量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩で毎日治療され得る。子宮筋腫を有することに加えて、患者は、鉄欠乏性貧血などの付随する貧血を有し得る。大量の月経出血を呈する患者における無月経の持続を誘発させる能力を示すように、化合物（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩（化合物（ＩＩ））は、本明細書に記載の投与計画に従って、大量の月経出血を経験しており、かつ、鉄欠乏性貧血などの付随する貧血を場合により有する患者に投与することができる。このようにして、治療は、月経失血の低下を誘発し得、さらなる赤血球細胞欠乏を削減することによって、患者の貧血を付随的に改善し得る。
【0246】
治療成功を評価する方法
本明細書に記載の組成物及び方法を用いた子宮筋腫の治療成功は、様々な臨床症状で検出することができる。いくつかの実施形態では、子宮筋腫を有する患者の治療は、患者が月経失血の低下を呈するという所見に現れ得る。低下は、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に、例えば、月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の初期値から、月経周期毎の月経失血の、例えば、６０ｍｌ、５５ｍｌ、５０ｍｌ、４５ｍｌ、４０ｍｌ、３５ｍｌ、３０ｍｌ、２５ｍｌ、２０ｍｌ、１５ｍｌ、１０ｍｌ、５ｍｌ、またはそれ以下の値への低下であり得る。月経失血の低下は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週、約３日～約２４週、または約３日～約２８日以内に起こり得る。月経周期毎の月経失血の低下は、例えば、２４週の治療期間の患者の最終月経周期中に起こり得る。
本明細書に記載の組成物及び方法を用いた子宮筋腫の治療成功は、様々な臨床症状で検出することができる。いくつかの実施形態では、子宮筋腫を有する患者の治療は、患者が月経失血の低下を呈するという所見に現れ得る。低下は、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストの投与後に、例えば、月経周期毎に８０ｍｌまたはそれ以上の初期値から、月経周期毎の月経失血の、例えば、６０ｍｌ、５５ｍｌ、５０ｍｌ、４５ｍｌ、４０ｍｌ、３５ｍｌ、３０ｍｌ、２５ｍｌ、２０ｍｌ、１５ｍｌ、１０ｍｌ、５ｍｌ、またはそれ以下の値への低下であり得る。月経失血の低下は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週、約３日～約２４週、または約３日～約２８日以内に起こり得る。月経周期毎の月経失血の低下は、例えば、２４週の治療期間の患者の最終月経周期中に起こり得る。
【0247】
患者における子宮筋腫の治療の成功のさらなる指標は、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与する前に、月経周期毎に患者が失った月経血の量の測定値に対して、例えば、月経周期毎に２５体積％またはそれ以上の月経失血の低下（例えば、月経周期毎に２５体積％、３０体積％、３５体積％、４０体積％、４５体積％、５０体積％、５５体積％、６０体積％、６５体積％、７０体積％、７５体積％、８０体積％、８５体積％、９０体積％、９５体積％、９６体積％、９７体積％、９８体積％、９９体積％、９９．９体積％、９９．９９体積％、またはそれ以上（例えば、１００体積％）の月経失血の低下）を呈するという所見を含む。例えば、子宮筋腫の治療の成功は、患者が、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与する前に、月経周期毎に患者が失った月経血の量の測定値に対して、例えば、月経周期毎に５０体積％またはそれ以上の月経失血の低下（例えば、月経周期毎に５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、９９．９９％、またはそれ以上（例えば、１００％）の月経失血の低下）を呈するという所見によって示唆され得る。月経失血の低下は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週、約３日～約２４週、または約３日～約２８日以内に起こり得る。いくつかの実施形態では、月経失血の低下は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩の２４週の治療期間の最後の２８日以内に観察される。
【0248】
月経失血の低下及び子宮筋腫の治療成功の別の重要な臨床指標は、無月経である。従って、別の例では、ヒト女性患者などの患者における子宮筋腫は、患者が、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に投与した後に無月経を呈する場合には、本明細書に記載の投与計画を用いて治療されると見なされ得る。無月経は、例えば、少なくとも約５日、少なくとも約７日、少なくとも約１０日、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約３２週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約４８週間、少なくとも約５２週間、またはそれ以上、例えば、約５日～約５２週間の期間（例えば、約５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日の期間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、５２週間、またはそれ以上）の期間持続され得る。
【0249】
無月経は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週、約３日～約２４週、または約３日～約２８日以内に起こり得る。いくつかの実施形態では、子宮筋腫の治療成功は、患者が、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩の２４週間の治療期間の最後の２８日以内に無月経の持続を呈するという観察によって示唆される。
【0250】
子宮筋腫の治療成功は、患者が月経出血を呈する患者の月経周期中の日数の低下、例えば、約１％～約１００％の低下（例えば、２８日の月経周期における約１日～約２８日の低下、例えば、患者の月経周期における約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、または２８日、または日数全体の低下）としても現れ得る。患者が月経出血を呈する患者の月経周期における日数の低下は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週、約３日～約２４週、または約３日～約２８日以内に観察され得る。患者が月経出血を呈する患者の月経周期における日数の低下は、例えば、２４週間の治療期間の患者の最終月経周期中に観察され得る。
【0251】
子宮筋腫を有する患者の治療成功の追加の臨床指標には、患者が、例えば、約１％～１００％またはそれ以上の血清ヘモグロビン濃度の増加、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、２００％、５００％、またはそれ以上の増加を呈するという所見が含まれる。血清ヘモグロビンの増加は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを患者に最初に投与してから約３日～約５２週、約３日～約２４週、または約３日～約２８日以内に観察され得る。いくつかの実施形態では、血清ヘモグロビンの増加は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩による治療を開始した２４週間以内に観察される。
【0252】
子宮筋腫を有する患者の治療成功のさらに別の臨床指標は、患者が、β１７－エストラジオール、ＦＨＳ、及び／またはＬＨの血清濃度の低下を呈するという所見である。例えば、ヒト患者における子宮筋腫の治療成功は、これらの物質が１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上のいずれかで低下することによって示唆され得る。特に、ヒト患者における血清β１７－エストラジオール濃度が、５０ｐｇ／ｍｌ未満、２０ｐｇ／ｍｌ未満、１０ｐｇ／ｍｌ未満、または５ｐｇ／ｍｌ未満に低下したという所見は、患者の治療が成功したという兆候、及び患者が、例えば、上記のように、月経失血の量の低下を呈し得るという兆候として役立ち得る。
【0253】
月経失血の評価方法
アルカリヘマチン法による月経失血の定量化
月経失血を定量化する技術は、当該技術分野で公知であり、例えば、アルカリヘマチン法が挙げられ、例えば、Ｈａｌｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１６：２４４－２４８（１９６４）に記載され、その開示は、患者による失血の量を評価する技術に関係するため、参照により本明細書に組み込まれる。アルカリヘマチンアプローチでは、例えば、生理用ナプキン、膣タンポン、または綿パッドに染み込んだ月経血を、５％（ｗ／ｖ）の水酸化ナトリウム溶液などの塩基性水溶液中で再構成する。このインキュベーションにより、（ｉ）ヘモグロビン鉄含有ポルフィリンを抽出し、及び（ｉｉ）各キレート中の第一鉄イオンを、ヒドロキシ配位鉄イオンに酸化することで、ヘマチンを形成することができる。ヘマチンは、検出可能な発色団であり、５５０～５４６ｎｍで光を吸収する。染み込んだ月経血試料の水性水酸化ナトリウムによるインキュベーションから得られたヘマチンの濃度を、静脈血の水性水酸化ナトリウムによるインキュベーションから得られたヘマチンの濃度と比較することによって、子宮筋腫を有する患者などの患者が失った月経血の量を化学量論的に判定することができる。元のアルカリヘマチン法に対する改善は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｎｅｗｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ １６：２６９－２８２（１９７７）、及びｉｎ ｖａｎ Ｅｉｊｋｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．２２：３４５－３５１（１９８６）に記載され、その各々の開示は、患者が失った月経血の量の判定方法に関係するため、参照により本明細書に組み込まれる。
アルカリヘマチン法による月経失血の定量化
月経失血を定量化する技術は、当該技術分野で公知であり、例えば、アルカリヘマチン法が挙げられ、例えば、Ｈａｌｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１６：２４４－２４８（１９６４）に記載され、その開示は、患者による失血の量を評価する技術に関係するため、参照により本明細書に組み込まれる。アルカリヘマチンアプローチでは、例えば、生理用ナプキン、膣タンポン、または綿パッドに染み込んだ月経血を、５％（ｗ／ｖ）の水酸化ナトリウム溶液などの塩基性水溶液中で再構成する。このインキュベーションにより、（ｉ）ヘモグロビン鉄含有ポルフィリンを抽出し、及び（ｉｉ）各キレート中の第一鉄イオンを、ヒドロキシ配位鉄イオンに酸化することで、ヘマチンを形成することができる。ヘマチンは、検出可能な発色団であり、５５０～５４６ｎｍで光を吸収する。染み込んだ月経血試料の水性水酸化ナトリウムによるインキュベーションから得られたヘマチンの濃度を、静脈血の水性水酸化ナトリウムによるインキュベーションから得られたヘマチンの濃度と比較することによって、子宮筋腫を有する患者などの患者が失った月経血の量を化学量論的に判定することができる。元のアルカリヘマチン法に対する改善は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｎｅｗｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ １６：２６９－２８２（１９７７）、及びｉｎ ｖａｎ Ｅｉｊｋｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．２２：３４５－３５１（１９８６）に記載され、その各々の開示は、患者が失った月経血の量の判定方法に関係するため、参照により本明細書に組み込まれる。
【0254】
抑制された月経失血の定性的尺度
月経失血の定量化に加えて、当業者は、例えば、本明細書に記載されるＧｎＲＨアンタゴニストなどの治療薬による治療を受けている患者が、日ごとの失血の相対的な程度であるジャーナルまたは他のマニュアルログを維持するシステムを実装することによって、月経失血を定性的に監視することができる。例えば、患者は、失血が、大量失血、中程度失血、点状失血、または失血観察されずとして特徴付けられる定性的尺度を用いて、失血の量をランク付けしてもよい。定性的失血の患者の毎日の評価を比較することによって、当業者は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与する一定期間にわたって、例えば、１回以上の治療周期の期間にわたって、月経失血の抑制を監視することができる。
月経失血の定量化に加えて、当業者は、例えば、本明細書に記載されるＧｎＲＨアンタゴニストなどの治療薬による治療を受けている患者が、日ごとの失血の相対的な程度であるジャーナルまたは他のマニュアルログを維持するシステムを実装することによって、月経失血を定性的に監視することができる。例えば、患者は、失血が、大量失血、中程度失血、点状失血、または失血観察されずとして特徴付けられる定性的尺度を用いて、失血の量をランク付けしてもよい。定性的失血の患者の毎日の評価を比較することによって、当業者は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に投与する一定期間にわたって、例えば、１回以上の治療周期の期間にわたって、月経失血の抑制を監視することができる。
【0255】
アドバック療法
ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の潜在的な副作用の中の1つは、エストロゲンの過度の枯渇による骨ミネラル密度の低下である（Ｎｅｗｈａｌｌ－Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ １７３：８２４－８２９（１９９５））。この潜在的な副作用を阻止するため、本明細書に記載の組成物及び方法を用いてＧｎＲＨアンタゴニスト療法を受けている患者に、アドバック療法を投与することができる。アドバック療法は、プロゲスチン（例えば、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノン）と任意に組み合わせて、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、または抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲン）を含み得る。
ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の潜在的な副作用の中の1つは、エストロゲンの過度の枯渇による骨ミネラル密度の低下である（Ｎｅｗｈａｌｌ－Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ １７３：８２４－８２９（１９９５））。この潜在的な副作用を阻止するため、本明細書に記載の組成物及び方法を用いてＧｎＲＨアンタゴニスト療法を受けている患者に、アドバック療法を投与することができる。アドバック療法は、プロゲスチン（例えば、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン、または別の薬剤、例えば、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、またはドロスピレノン）と任意に組み合わせて、エストロゲン（例えば、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、または抱合体エストロゲン、例えば、抱合体ウマエストロゲン）を含み得る。
【0256】
内因性エストロゲンは、女性生殖器系の発育と維持及び第二次性徴に大きな役割を果たしている。循環エストロゲンが代謝の相互転換の動的平衡に存在するにもかかわらず、エストラジオールは、主要な細胞内ヒトエストロゲンであり、受容体レベルではその代謝物質であるエストロンやエストリオールよりも実質的により有力である。通常、成人女性の循環エストロゲンの主要源は、卵胞であり、月経周期の段階に応じて毎日７０～５００μｇのエストラジオールが分泌されている。閉経後、ほとんどの内因性エストロゲンは、副腎皮質により分泌されたアンドロステンジオンを末梢組織によってエストロンに変換することにより産生される。従って、エストロン及び硫酸塩抱合型のエストロンスルフェートは、閉経後の女性における最も豊富な循環エストロゲンである。循環エストロゲンは、ネガティブフィードバック機構を通じて、ゴナドトロピン、ＬＨ及びＦＳＨの下垂体分泌を調節する。エストロゲンは、閉経後の女性に見られるこれらのホルモンレベル上昇を低下するように作用する。
【0257】
プロゲスチン化合物、例えば、ノルエチンドロン及びそのエステル（例えば、酢酸ノルエチンドロン）、並びにプロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンは、エストロゲン受容体レベルを減少させる、活性の低い代謝物質へのエストロゲンの局所代謝を増加させる、またはエストロゲンへの細胞応答を鈍くする遺伝子産物を誘発することによって、細胞分化を強化し、エストロゲンの作用に一般に拮抗する。プロゲスチンは、標的遺伝子においてプロゲステロン応答要素と相互作用する特定のプロゲステロン受容体に結合することによって、標的細胞への影響を発揮する。プロゲステロン受容体は、女性生殖管、乳房、下垂体、視床下部、及び中枢神経系において同定されている。プロゲスチンは、天然ホルモンプロゲステロンのものと同様の子宮内膜の変化をもたらす。プロゲスチンは、アドバック療法において、エストロゲンと組み合わせて含まれ得る。例えば、本明細書に記載の方法に従って、エストロゲン（例えば、Ｅ２）を、プロゲスチン（例えば、ノルエチンドロンまたはそのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）と併せて、アンタゴニストによって誘発され得る低エストロゲン血症に対抗するようにＧｎＲＨアンタゴニスト療法を受けている患者に投与することができる。このようにして、アドバック療法を使用して、骨ミネラル密度の低下などの潜在的に有害な副作用を軽減または予防することができる。
【0258】
アドバック療法は、経口投与用に製剤化されてよい。例えば、本明細書に記載の組成物及び方法と組み合わせて投与されるアドバック療法は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液として製剤化されてよい。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン、例えば、β１７－エストラジオール、及びプロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンの両方を含む。エストロゲン及びプロゲスチンは、別々に投与してもよく、または単一組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液中に混入してもよい。例えば、アドバック療法は、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチンなどの追加の薬剤（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）を含む共製剤を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の両方を含む単一錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で患者に投与される。いくつかの実施形態では、アドバック療法は、単一の薬学的組成物中にＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン、及び１つ以上の追加の薬剤、例えば、プロゲスチンを含む固定用量の多剤混合薬として投与される。例えば、アドバック療法は、ＧｎＲＨアンタゴニスト、エストロゲン（例えば、Ｅ２の形態で）、及びプロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン、または、インビボで代謝されて、ノルエチンドロンを産生する化合物、例えば、インビボで脱エステル化されて、ノルエチンドロンを産生するノルエチンドロンのエステル、例えば、酢酸ノルエチンドロン）の固定用量の多剤混合薬として、単一の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液の形態で投与されてよい。
【0259】
薬学的組成物
本明細書に記載した組成物及び方法と共に使用するのに適したＧｎＲＨアンタゴニストは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、女性ヒト患者などの患者に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を含む薬学的組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤をさらに含み得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、経口または静脈内注射によって患者に投与され得る。通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０１２，２２ｎｄ ｅｄ．）及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（２０１５，ＵＳＰ ３８ ＮＦ ３３）に記載されている。
本明細書に記載した組成物及び方法と共に使用するのに適したＧｎＲＨアンタゴニストは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、女性ヒト患者などの患者に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を含む薬学的組成物は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤をさらに含み得る。ＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、経口または静脈内注射によって患者に投与され得る。通常の保管及び使用条件下において、薬学的組成物は、例えば、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含有してもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０１２，２２ｎｄ ｅｄ．）及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（２０１５，ＵＳＰ ３８ ＮＦ ３３）に記載されている。
【0260】
薬学的組成物は、無菌の水溶液、分散液、または粉末、例えば、無菌溶液もしくは分散液の用時調製のためのものを含み得る。全事例において、その形態は、当該技術分野で既知の技術を使用して滅菌することができ、治療を必要とする患者に容易に投与され得る程度まで流動化することができる。
【0261】
薬学的組成物は、例えば、本明細書に記載されるように、単体または１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、患者、例えば、ヒト患者に投与され得、その割合は、溶解度及び／または化合物の化学的性質、選択された投与経路、及び標準製薬法によって判定され得る。
【実施例】
【0262】
以下の実施例は、本明細書に記載の組成物及び方法がどのように使用、作製、及び評価され得るかの説明を当該技術分野における通常の技術を有する医師に提供するために記述され、純粋に本発明の例示であることを意図し、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。
【0263】
実施例１．３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸・コリン塩の、ヒト女性対象における血清エストラジオール及び月経失血に対する効果の評価
対象集団及び研究デザイン
血清β１７－エストラジオール濃度及び月経失血に対する化合物（ＩＩ）の効果を評価するため、計７５人の健康なヒト女性対象を、以下の表１に記載されるように、５つの治療群に分割した。化合物による治療（ＩＩ）の開始前に、４週間にわたって対象をスクリーニングした。４週間のスクリーニング期間の終わりに、各治療群の対象に、等価投与量の酢酸ノルエチンドロンを５ｍｇ×１日３回で投与した。この１５ｍｇ／日投与量を計１１日間投与し、対象間の月経を同期することができた。その後、対象は、次の４日間治療しなかった。この消退期間後に、対象を、表１に記載の投与量に従って、１日１回４２日間、アドバック療法の有無に依らず、化合物（ＩＩ）で治療した。４２日の治療周期後、対象を１３日間さらに監視した。
対象集団及び研究デザイン
血清β１７－エストラジオール濃度及び月経失血に対する化合物（ＩＩ）の効果を評価するため、計７５人の健康なヒト女性対象を、以下の表１に記載されるように、５つの治療群に分割した。化合物による治療（ＩＩ）の開始前に、４週間にわたって対象をスクリーニングした。４週間のスクリーニング期間の終わりに、各治療群の対象に、等価投与量の酢酸ノルエチンドロンを５ｍｇ×１日３回で投与した。この１５ｍｇ／日投与量を計１１日間投与し、対象間の月経を同期することができた。その後、対象は、次の４日間治療しなかった。この消退期間後に、対象を、表１に記載の投与量に従って、１日１回４２日間、アドバック療法の有無に依らず、化合物（ＩＩ）で治療した。４２日の治療周期後、対象を１３日間さらに監視した。
【0264】
【表1】
【0265】
本明細書で使用される場合、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンのアドバック計画は、「高用量」または「ＨＩ」アドバック投与量と呼ばれる一方、０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンのアドバック計画は、「低用量」または「ＬＤ」アドバック投与量と呼ばれた。このラベリング規則は、実施例全体で使用され、図面でさらに言及される。
【0266】
３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸・コリン塩の血清エストラジオールに対する効果
４２日の治療周期にわたって各対象のβ１７－エストラジオール（Ｅ２）レベルを評価する際に、血清Ｅ２濃度の低下は、対象に投与された化合物（ＩＩ）の量の関数として観察された。図１に示すように、血清Ｅ２レベルの中央値は、用量依存的に低下し、全てのアドバック計画で観察された血清Ｅ２レベルの中央値は、約２０ｐｇ／ｍｌ～約４０ｐｇ／ｍｌの範囲内であった。さらに、図２、４、及び５は、アドバック療法の有無に依らずに１００ｍｇ／日の用量で投与した場合、化合物（ＩＩ）は、血清Ｅ２濃度の低下の低変動性を呈したことを示す。図３に示すように、アドバック療法の不在下で２００ｍｇ／日の用量で投与した場合、化合物（ＩＩ）は、血清Ｅ２濃度の抑制の実質的な変動性が無いことを呈した。化合物（ＩＩ）を１．０ｍｇのＥ２及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて投与した場合、血清Ｅ２レベルの中央値は、２５ｐｇ／ｍｌ～３２ｐｇ／ｍｌの間に抑制された（図６）。この用量依存性及び血清Ｅ２の低変動の低下は、この調査の各治療群における全ての対象の血清Ｅ２濃度を示す図３０～３４にも現れる。
４２日の治療周期にわたって各対象のβ１７－エストラジオール（Ｅ２）レベルを評価する際に、血清Ｅ２濃度の低下は、対象に投与された化合物（ＩＩ）の量の関数として観察された。図１に示すように、血清Ｅ２レベルの中央値は、用量依存的に低下し、全てのアドバック計画で観察された血清Ｅ２レベルの中央値は、約２０ｐｇ／ｍｌ～約４０ｐｇ／ｍｌの範囲内であった。さらに、図２、４、及び５は、アドバック療法の有無に依らずに１００ｍｇ／日の用量で投与した場合、化合物（ＩＩ）は、血清Ｅ２濃度の低下の低変動性を呈したことを示す。図３に示すように、アドバック療法の不在下で２００ｍｇ／日の用量で投与した場合、化合物（ＩＩ）は、血清Ｅ２濃度の抑制の実質的な変動性が無いことを呈した。化合物（ＩＩ）を１．０ｍｇのＥ２及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて投与した場合、血清Ｅ２レベルの中央値は、２５ｐｇ／ｍｌ～３２ｐｇ／ｍｌの間に抑制された（図６）。この用量依存性及び血清Ｅ２の低変動の低下は、この調査の各治療群における全ての対象の血清Ｅ２濃度を示す図３０～３４にも現れる。
【0267】
図７～１１は、４２日の治療周期全体で、２０ｐｇ／ｍｌ未満、２０ｐｇ／ｍｌ～６０ｐｇ／ｍｌ、及び６０ｐｇ／ｍｌ超の血清Ｅ２濃度を呈した対象の割合の図形表示を提供する。２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）独立型治療群における全ての対象が、８、１５、２２、２９、及び３６日の治療期間の各々で２０ｐｇ／ｍｌ未満の血清Ｅ２濃度を呈したため、用量依存的低下も再び現れる。アドバック療法の不在下で１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）で治療した対象のうち、大多数の対象は、８、１５、及び２２日の治療期間の各々で２０ｐｇ／ｍｌ未満のＥ２レベルを呈した。
【0268】
４２日の治療周期にわたる血清Ｅ２濃度の低下に加えて、化合物（ＩＩ）は、化合物を最初に投与してから２４時間にわたって、血清Ｅ２レベルの用量依存的低下を誘発した。全治療周期にわたって観察されたように、２４時間ウィンドウにわたる血清Ｅ２の低下は、用量依存的に生じ（図１２～１７）、低変動性によって一般的に特徴付けられた。
【0269】
３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸・コリン塩の月経失血に対する効果
化合物（ＩＩ）の月経失血に対する効果を評価するため、各対象が失った月経血の量を、１１日のスクリーニング期間、４日の消退期間、４２日の治療期間、及び１３日の治療後評価期間を含む研究全体にわたって評価した。月経失血の評価は、対象の日ごとの出血が大量、中程度、または軽度の点状出血であったかどうかについて対象を毎日記録した際に、電子ダイアリー法を用いて実施した。
化合物（ＩＩ）の月経失血に対する効果を評価するため、各対象が失った月経血の量を、１１日のスクリーニング期間、４日の消退期間、４２日の治療期間、及び１３日の治療後評価期間を含む研究全体にわたって評価した。月経失血の評価は、対象の日ごとの出血が大量、中程度、または軽度の点状出血であったかどうかについて対象を毎日記録した際に、電子ダイアリー法を用いて実施した。
【0270】
図２０～２４に示すように、化合物（ＩＩ）は、月経失血の抑制を示す、無月経の持続を誘発することができた。
【0271】
１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）独立群における対象のうち、無月経は、治療の最後の４週間で少なくとも８６％の対象（１２／１４の対象）で観察され、出血無しまたは点状出血は、治療の最後の４週間で少なくとも９３％の対象（１３／１４の対象）で観察された。０．５ｍｇのＥ２及び０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンも受けた１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）群における対象のうち、無月経は、治療の最後の４週間で少なくとも２１％の対象（３／１４の対象）で観察され、出血無しまたは点状出血は、治療の最後の４週間で少なくとも５７％の対象（８／１４の対象）で観察された。１．０ｍｇのＥ２及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンも受けた１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）群における対象のうち、無月経は、治療の最後の４週間で少なくとも５３％の対象（８／１５の対象）で観察され、出血無しまたは点状出血は、治療の最後の４週間で少なくとも９３％の対象（１４／１５の対象）で観察された。従って、驚くべきことに、１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を投与した対象のうち、より高投与量のアドバック療法（１．０ｍｇ／日のＥ２及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロン）を受けた対象は、より低投与量のアドバック療法（０．５ｍｇ／日のＥ２及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロン）を投与した対象に対して、より持続した月経失血の低下を呈した。
【0272】
２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）独立群における対象のうち、無月経は、治療の最後の４週間で少なくとも８７％の対象（１３／１５の対象）で観察され、出血無しまたは点状出血は、治療の最後の４週間で１００％の対象（１５／１５の対象）で観察された。１．０ｍｇのＥ２及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンも受けた２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）群における対象のうち、無月経は、治療の最後の４週間で少なくとも３３％の対象（５／１５の対象）で観察され、出血無しまたは点状出血は、治療の最後の４週間で少なくとも６０％の対象（９／１５の対象）で観察された。
【0273】
３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸・コリン塩の血清プロゲステロンに対する効果
血清Ｅ２濃度の調節に加えて、化合物（ＩＩ）はさらに、４２日の治療期間全体で一貫して低レベルのプロゲステロンを維持することができた（図１８）。図１８及び１９に示すように、化合物（ＩＩ）は、本研究における３つの異常値を除いて、血清プロゲステロンレベルの低下（０．５１ｎＭ～０．６９ｎＭ）を低変動性で維持することができた（図１９）。血清プロゲステロンレベルは、排卵と正の相関があるため、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、治療周期の期間を通じて、患者における排卵を調節することができる。
血清Ｅ２濃度の調節に加えて、化合物（ＩＩ）はさらに、４２日の治療期間全体で一貫して低レベルのプロゲステロンを維持することができた（図１８）。図１８及び１９に示すように、化合物（ＩＩ）は、本研究における３つの異常値を除いて、血清プロゲステロンレベルの低下（０．５１ｎＭ～０．６９ｎＭ）を低変動性で維持することができた（図１９）。血清プロゲステロンレベルは、排卵と正の相関があるため、本明細書に記載のＧｎＲＨアンタゴニストは、例えば、治療周期の期間を通じて、患者における排卵を調節することができる。
【0274】
３－［２－フルオロ－５－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル］－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［３，４ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸・コリン塩の骨ミネラル密度に対する効果
化合物（ＩＩ）が血清Ｅ２及びプロゲステロンレベルを調節し、月経出血を削減する能力を評価することに加えて、骨ミネラル密度のバイオマーカーに対する効果について化合物（ＩＩ）を評価した（図２５～２９）。これらのマーカーには、クレアチニン正規化デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）が含まれ、これは、骨吸収が増加する場合に、より大量に排泄される。図２５に示すように、クレアチニン正規化ＤＰＤは、１．０ｍｇ／日のＥ２及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けた対象のうちで最小の増加を呈した。
化合物（ＩＩ）が血清Ｅ２及びプロゲステロンレベルを調節し、月経出血を削減する能力を評価することに加えて、骨ミネラル密度のバイオマーカーに対する効果について化合物（ＩＩ）を評価した（図２５～２９）。これらのマーカーには、クレアチニン正規化デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）が含まれ、これは、骨吸収が増加する場合に、より大量に排泄される。図２５に示すように、クレアチニン正規化ＤＰＤは、１．０ｍｇ／日のＥ２及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンと組み合わせて１００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を受けた対象のうちで最小の増加を呈した。
【0275】
結論
７５人のヒト女性対象における化合物（ＩＩ）の薬物動態及び薬力学的効果の評価に基づいて、この化合物は、アドバック療法の有無に依らず、血清Ｅ２を用量依存的に抑制することが観察された。この血清Ｅ２濃度の低下は、特に、治療期間の最後の４週間以内に、無月経の持続の誘発と相関した。さらに、化合物（ＩＩ）で治療した対象は、治療ウィンドウを通じて、一貫して低レベルのプロゲステロンを呈し、化合物（ＩＩ）が、排卵の調節にさらなる利益をもたらすことを示した。
７５人のヒト女性対象における化合物（ＩＩ）の薬物動態及び薬力学的効果の評価に基づいて、この化合物は、アドバック療法の有無に依らず、血清Ｅ２を用量依存的に抑制することが観察された。この血清Ｅ２濃度の低下は、特に、治療期間の最後の４週間以内に、無月経の持続の誘発と相関した。さらに、化合物（ＩＩ）で治療した対象は、治療ウィンドウを通じて、一貫して低レベルのプロゲステロンを呈し、化合物（ＩＩ）が、排卵の調節にさらなる利益をもたらすことを示した。
【0276】
この調査の結果は、化合物（ＩＩ）が、１００ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日で投与された場合、Ｅ２を、大量の月経出血などの子宮筋腫の症状を治療すると期待されるレベルに急減させたことを示す。独立型投与で見られた著しいＥ２低下は、例えば、２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）を投与される患者、及び潜在的には、１００ｍｇ／日の化合物を投与される患者における骨ミネラル密度損失を最小にするためのアドバック療法の使用を支持する。本研究におけるアドバック療法を、１００ｍｇ／日及び２００ｍｇ／日の化合物（ＩＩ）で治療した対象にさらに投与することで、Ｅ２レベルは、骨ミネラル密度損失を最小にすると期待される標的範囲に戻った。治療の最後の４週間で観察された出血パターンに関して、大多数の患者は、化合物（ＩＩ）のみで治療した場合に無月経を達成した。とりわけ、各治療群における大多数の患者は、「無月経」または「点状出血のみ」として特徴付けられる出血のいずれかの状態を達成し、アドバック療法と任意に組み合わせた化合物（ＩＩ）の利点をさらに実証した。
【0277】
本研究の結果を以下の表２及び３にまとめる。
【0278】
【表2】
【0279】
【表3】
【0280】
実施例２．子宮筋腫及び付随する貧血を有する患者の治療のためのＧｎＲＨアンタゴニスト投与計画の使用
本明細書に記載の投与計画を用いて、子宮筋腫に罹患し、かつ、鉄欠乏性貧血などの付随する貧血を有するヒト患者を、月経失血の低下を呈するように、効果的に治療することができる。例えば、患者が、子宮筋腫、及び大量の月経失血による貧血を有すると特定する際に、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、１日投与量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に処方することができる。化合物は、例えば、独立型治療薬としてまたはアドバック療法と組み合わせて（例えば、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンまたは０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロン）、１００ｍｇ／日の用量で、患者に毎日投与され得る。別の例では、患者には、アドバック療法と組み合わせて（例えば、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンまたは０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロン）、２００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを投与され得る。
本明細書に記載の投与計画を用いて、子宮筋腫に罹患し、かつ、鉄欠乏性貧血などの付随する貧血を有するヒト患者を、月経失血の低下を呈するように、効果的に治療することができる。例えば、患者が、子宮筋腫、及び大量の月経失血による貧血を有すると特定する際に、当該技術分野における通常の技術を有する医師は、１日投与量の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、例えば、そのコリン塩を患者に処方することができる。化合物は、例えば、独立型治療薬としてまたはアドバック療法と組み合わせて（例えば、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンまたは０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロン）、１００ｍｇ／日の用量で、患者に毎日投与され得る。別の例では、患者には、アドバック療法と組み合わせて（例えば、１．０ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．５ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロンまたは０．５ｍｇ／日のβ１７－エストラジオール及び０．１ｍｇ／日の酢酸ノルエチンドロン）、２００ｍｇ／日のＧｎＲＨアンタゴニストを投与され得る。
【0281】
アドバック療法を患者に投与する場合には、アドバック療法は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト及びエストロゲン、並びに任意にプロゲスチンを含む固定用量の薬学的組成物、例えば、単一の錠剤、カプセル、ジェルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液で、ＧｎＲＨアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。あるいは、アドバック療法は、例えば、経口、経皮、または膣内投与によって、別個の組成物で投与され得る。
【0282】
月経出血を呈する患者における無月経の持続を誘発させる能力を示すように（例えば、上の実施例１に示すように）、化合物（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩、例えば、コリン塩（化合物（ＩＩ））は、大量の月経出血を経験しており、かつ、鉄欠乏性貧血などの付随する貧血を有する患者に投与し、月経失血の低下を誘発、さらなる赤血球細胞欠乏を削減することによって、患者の貧血を付随的に改善することができる。
【0283】
当該技術分野における通常の技術を有する医師は、月経失血の低下に向かう患者の進歩を評価するために、ＧｎＲＨアンタゴニストの治療周期にわたって患者の月経失血を監視し得る。この目的のために、医師は、当該技術分野で公知のまたは本明細書に記載の１つ以上の方法を使用して、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法にわたって患者の月経失血の低下を評価し得る。例えば、医師は、上述しかつＨａｌｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１６：２４４－２４８（１９６４）に記載されるアルカリヘマチン法を用いて、患者が失った月経血の量を定量化し得、その開示は、患者による失血の量を評価する技術に関係するため、参照により本明細書に組み込まれる。さらにまたはあるいは、医師は、治療周期の各日に患者が失った月経血の量を定性的に評価することによって、患者の月経失血の低下を監視し得る。失血の評価は、治療周期の長さ、または連続した治療周期の間に経過する期間を知らせ得る。
【0284】
他の実施形態
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれていると明確かつ個別に示されていたかのように、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれていると明確かつ個別に示されていたかのように、参照により本明細書に組み込まれている。
【0285】
本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、さらなる修正が可能であること、及び、本出願は、本発明の原理に概ね従い、かつ本発明が属する当該技術分野で既知または慣習的な行為の範囲内であり、上文に記述された本質的な特徴に適用され得る本発明からの発展形態を含め、本発明のあらゆる変化形態、使用、または適応形態を対象とするよう意図され、及び特許請求の範囲に倣うことは理解されよう。
【0286】
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。
［項目１］
ヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、前記ヒト患者に投与することを含む、方法。
［項目２］
前記ヒト患者が、子宮筋腫を有する、項目１に記載の方法。
［項目３］
ヒト患者における子宮筋腫の治療方法であって、
式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、前記ヒト患者に投与することを含む、方法。
［項目４］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目１～３のいずれか１項に記載の方法。
［項目５］
前記コリン塩が、結晶状態である、項目４に記載の方法。
［項目６］
前記コリン塩が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する、項目５に記載の方法。
［項目７］
前記コリン塩が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした １３ Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する、項目５または６に記載の方法。
［項目８］
前記コリン塩が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした １９ Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目５～７のいずれか１項に記載の方法。
［項目９］
前記化合物が、前記ヒト患者に経口投与される、項目１～８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０］
アドバック療法が、前記ヒト患者に投与されることを含む、項目１～９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１］
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０に記載の方法。
［項目１２］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の前に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０に記載の方法。
［項目１３］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の後に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０に記載の方法。
［項目１４］
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記ヒト患者に投与される、項目１０に記載の方法。
［項目１５］
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目１０～１４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、項目１５に記載の方法。
［項目１７］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、項目１６に記載の方法。
［項目１８］
前記β１７－エストラジオールが、１．０ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１７に記載の方法。
［項目１９］
前記β１７－エストラジオールが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１７に記載の方法。
［項目２０］
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、項目１６に記載の方法。
［項目２１］
前記エチニルエストラジオールが、約５．０μｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２０に記載の方法。
［項目２２］
前記エチニルエストラジオールが、約２．５μｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２０に記載の方法。
［項目２３］
前記エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、項目１６に記載の方法。
［項目２４］
前記抱合体エストロゲンが、約０．６２５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２３に記載の方法。
［項目２５］
前記抱合体エストロゲンが、約０．４５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２３に記載の方法。
［項目２６］
前記抱合体エストロゲンが、約０．３ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２３に記載の方法。
［項目２７］
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目１０～２６のいずれか１項に記載の方法。
［項目２８］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
［項目２９］
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、項目２８に記載の方法。
［項目３０］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約１．０ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２９に記載の方法。
［項目３１］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２９に記載の方法。
［項目３２］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約０．１ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２９に記載の方法。
［項目３３］
前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、項目２８に記載の方法。
［項目３４］
前記プロゲステロンが、約２００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３３に記載の方法。
［項目３５］
前記プロゲステロンが、約１００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３３に記載の方法。
［項目３６］
前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、項目２８に記載の方法。
［項目３７］
前記ノルゲスチメートが、約０．０９ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３６に記載の方法。
［項目３８］
前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、項目２８に記載の方法。
［項目３９］
前記メドロキシプロゲステロンが、約５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３８に記載の方法。
［項目４０］
前記メドロキシプロゲステロンが、約２．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３８に記載の方法。
［項目４１］
前記メドロキシプロゲステロンが、約１．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３８に記載の方法。
［項目４２］
前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、項目２８に記載の方法。
［項目４３］
前記ドロスピレノンが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目４２に記載の方法。
［項目４４］
前記ドロスピレノンが、約０．２５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目４２に記載の方法。
［項目４５］
前記アドバック療法が、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目１０～４４のいずれか１項に記載の方法。
［項目４６］
前記アドバック療法が、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目１０～４４のいずれか１項に記載の方法。
［項目４７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１～４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目４８］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目４７に記載の方法。
［項目４９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１～４８のいずれか１項に記載の方法。
［項目５０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目４９に記載の方法。
［項目５１］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１～５０のいずれか１項に記載の方法。
［項目５２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のＥ２の血清濃度を呈する、項目５１に記載の方法。
［項目５３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に無月経を呈する、項目１～５２のいずれか１項に記載の方法。
［項目５４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約２週間以内に無月経を呈する、項目５３に記載の方法。
［項目５５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約１週間以内に無月経を呈する、項目５３に記載の方法。
［項目５６］
前記無月経が、少なくとも７日間持続する、項目５３～５５のいずれか１項に記載の方法。
［項目５７］
前記無月経が、少なくとも１４日間持続する、項目５３～５６のいずれか１項に記載の方法。
［項目５８］
前記無月経が、少なくとも２８日間持続する、項目５３～５７のいずれか１項に記載の方法。
［項目５９］
前記ヒト患者が、鉄欠乏性貧血を有する、項目１～５８のいずれか１項に記載の方法。
［項目６０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する、項目１～５９のいずれか１項に記載の方法。
［項目６１］
約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの前記血清プロゲステロン濃度が、約８日～約４２日間持続する、項目６０に記載の方法。
［項目６２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目１～６１のいずれか１項に記載の方法。
［項目６３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目１～６２のいずれか１項に記載の方法。
［項目６４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５％超の骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を呈さない、項目１～６３のいずれか１項に記載の方法。
［項目６５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目６４に記載の方法。
［項目６６］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目６４または６５に記載の方法。
［項目６７］
前記ＢＭＤが、前記ヒト患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目６６に記載の方法。
［項目６８］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中の骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）の濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される、項目６４または６５に記載の方法。
［項目６９］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）の濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される、項目６４または６５に記載の方法。
［項目７０］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチド（ＣＴＸ）の濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される、項目６４または６５に記載の方法。
［項目７１］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のプロコラーゲン１Ｎ末端ペプチド（Ｐ１ＮＰ）の濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される、項目６４または６５に記載の方法。
［項目７２］
前記化合物が、前記ヒト患者に約６週間毎日投与される、項目１～７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目７３］
前記化合物が、前記ヒト患者に４２日間毎日投与される、項目１～７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目７４］
式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び項目１～７３のいずれか１項に記載の方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含むキット。
［項目７５］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目７４に記載のキット。
［項目７６］
ヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、前記ヒト患者に投与することを含む、方法。
［項目７７］
前記ヒト患者が、子宮筋腫を有する、項目７６に記載の方法。
［項目７８］
ヒト患者における子宮筋腫の治療方法であって、
式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、前記ヒト患者に投与することを含む、方法。
［項目７９］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目７６～７８のいずれか１項に記載の方法。
［項目８０］
前記コリン塩が、結晶状態である、項目７９に記載の方法。
［項目８１］
前記コリン塩が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する、項目８０に記載の方法。
［項目８２］
前記コリン塩が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした １３ Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目８０または８１に記載の方法。
［項目８３］
前記コリン塩が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした １９ Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目８０～８２のいずれか１項に記載の方法。
［項目８４］
前記化合物が、前記ヒト患者に経口投与される、項目７６～８３のいずれか１項に記載の方法。
［項目８５］
アドバック療法を前記ヒト患者に投与することを含む、項目７６～８４のいずれか１項に記載の方法。
［項目８６］
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目８５に記載の方法。
［項目８７］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の前に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目８５に記載の方法。
［項目８８］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の後に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目８５に記載の方法。
［項目８９］
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記ヒト患者に投与される、項目８６に記載の方法。
［項目９０］
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目８５～８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目９１］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、項目９０に記載の方法。
［項目９２］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、項目９１に記載の方法。
［項目９３］
前記β１７－エストラジオールが、約１．０ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９２に記載の方法。
［項目９４］
前記β１７－エストラジオールが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９２に記載の方法。
［項目９５］
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、項目９１に記載の方法。
［項目９６］
前記エチニルエストラジオールが、約５．０μｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９５に記載の方法。
［項目９７］
前記エチニルエストラジオールが、約２．５μｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９５に記載の方法。
［項目９８］
前記エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、項目９１に記載の方法。
［項目９９］
前記抱合体エストロゲンが、約０．６２５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９８に記載の方法。
［項目１００］
前記抱合体エストロゲンが、約０．４５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９８に記載の方法。
［項目１０１］
前記抱合体エストロゲンが、約０．３ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９８に記載の方法。
［項目１０２］
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目８５～１０１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０３］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、項目１０２に記載の方法。
［項目１０４］
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、項目１０３に記載の方法。
［項目１０５］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約１．０ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１０４に記載の方法。
［項目１０６］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１０４に記載の方法。
［項目１０７］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約０．１ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１０４に記載の方法。
［項目１０８］
前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、項目１０３に記載の方法。
［項目１０９］
前記プロゲステロンが、約２００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１０８に記載の方法。
［項目１１０］
前記プロゲステロンが、約１００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１０８に記載の方法。
［項目１１１］
前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、項目１０３に記載の方法。
［項目１１２］
前記ノルゲスチメートが、約０．０９ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１１に記載の方法。
［項目１１３］
前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、項目１０３に記載の方法。
［項目１１４］
前記メドロキシプロゲステロンが、約５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１５］
前記メドロキシプロゲステロンが、約２．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１６］
前記メドロキシプロゲステロンが、約１．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１７］
前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、項目１０３に記載の方法。
［項目１１８］
前記ドロスピレノンが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１７に記載の方法。
［項目１１９］
前記ドロスピレノンが、約０．２５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１７に記載の方法。
［項目１２０］
前記アドバック療法が、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目８５～１１９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２１］
前記アドバック療法が、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目８５～１１９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目７６～１２１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１２２に記載の方法。
［項目１２４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目７６～１２３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１２４に記載の方法。
［項目１２６］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目７６～１２５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のＥ２の血清濃度を呈する、項目１２６に記載の方法。
［項目１２８］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に無月経を呈する、項目７６～１２７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約２週間以内に無月経を呈する、項目１２８に記載の方法。
［項目１３０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約１週間以内に無月経を呈する、項目１２８に記載の方法。
［項目１３１］
前記無月経が、少なくとも７日間持続する、項目１２８～１３０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３２］
前記無月経が、少なくとも１４日間持続する、項目１２８～１３１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３３］
前記無月経が、少なくとも２８日間持続する、項目１２８～１３２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３４］
前記ヒト患者が、鉄欠乏性貧血を有する、項目７６～１３３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する、項目７６～１３４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３６］
約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの前記血清プロゲステロン濃度が、約８日～約４２日間持続する、項目１３５に記載の方法。
［項目１３７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目７６～１３６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３８］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目７６～１３７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目７６～１３８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１３９に記載の方法。
［項目１４１］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目１３９または１４０に記載の方法。
［項目１４２］
前記ＢＭＤが、前記ヒト患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目１４１に記載の方法。
［項目１４３］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される、項目１３９または１４０に記載の方法。
［項目１４４］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される、項目１３９または１４０に記載の方法。
［項目１４５］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される、項目１３９または１４０に記載の方法。
［項目１４６］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される、項目１３９または１４０に記載の方法。
［項目１４７］
前記化合物が、前記ヒト患者に約６週間毎日投与される、項目７６～１４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４８］
前記化合物が、前記ヒト患者に４２日間毎日投与される、項目７６～１４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４９］
式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び項目７６～１４８のいずれか１項に記載の方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含むキット。
［項目１５０］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目１４９に記載のキット。
［項目１５１］
ヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記ヒト患者に投与することを含み、
前記アドバック療法は、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、方法。
［項目１５２］
前記ヒト患者が、子宮筋腫を有する、項目１５１に記載の方法。
［項目１５３］
ヒト患者における子宮筋腫の治療方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記ヒト患者に投与することを含み、
前記アドバック療法は、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、方法。
［項目１５４］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目１５１～１５３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５５］
前記コリン塩が、結晶状態である、項目１５４に記載の方法。
［項目１５６］
前記コリン塩が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する、項目１５５に記載の方法。
［項目１５７］
前記コリン塩が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした １３ Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目１５５または１５６に記載の方法。
［項目１５８］
前記コリン塩が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした １９ Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目１５５～１５７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５９］
前記化合物が、前記ヒト患者に経口投与される、項目１５１～１５８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６０］
前記化合物が、約１００ｍｇの用量で前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１５１～１５９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６１］
前記化合物が、約１００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１６０に記載の方法。
［項目１６２］
前記化合物が、約２００ｍｇの用量で前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１５１～１５９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６３］
前記化合物が、約２００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１６２に記載の方法。
［項目１６４］
前記アドバック療法が、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１５１～１６３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６５］
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１６４に記載の方法。
［項目１６６］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の前に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１６４に記載の方法。
［項目１６７］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の後に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１６４に記載の方法。
［項目１６８］
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記ヒト患者に投与される、項目１６５に記載の方法。
［項目１６９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１５１～１６８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１６９に記載の方法。
［項目１７１］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１５１～１７０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１７１に記載の方法。
［項目１７３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１５１～１７２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のＥ２の血清濃度を呈する、項目１７３に記載の方法。
［項目１７５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に無月経を呈する、項目１５１～１７４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７６］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約２週間以内に無月経を呈する、項目１７５に記載の方法。
［項目１７７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約１週間以内に無月経を呈する、項目１７６に記載の方法。
［項目１７８］
前記無月経が、少なくとも７日間持続する、項目１７５～１７７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７９］
前記無月経が、少なくとも１４日間持続する、項目１７５～１７８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８０］
前記無月経が、少なくとも２８日間持続する、項目１７５～１７９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８１］
前記ヒト患者が、鉄欠乏性貧血を有する、項目１５１～１８０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する、項目１５１～１８１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８３］
約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの前記血清プロゲステロン濃度が、約８日～約４２日間持続する、項目１８２に記載の方法。
［項目１８４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目１５１～１８３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目１５１～１８４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８６］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１５１～１８５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１８６に記載の方法。
［項目１８８］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目１８６または１８７に記載の方法。
［項目１８９］
前記ＢＭＤが、前記ヒト患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目１８８に記載の方法。
［項目１９０］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される、項目１８６または１８７に記載の方法。
［項目１９１］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される、項目１８６または１８７に記載の方法。
［項目１９２］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される、項目１８６または１８７に記載の方法。
［項目１９３］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される、項目１８６または１８７に記載の方法。
［項目１９４］
前記化合物及び前記アドバック療法が、前記ヒト患者に約６週間毎日投与される、項目１５１～１９３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９５］
前記化合物及び前記アドバック療法が、前記ヒト患者に４２日間毎日投与される、項目１５１～１９３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９６］
式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び項目１５１～１９５のいずれか１項に記載の方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含むキット。
［項目１９７］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目１９６に記載のキット。
［項目１９８］
ヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記ヒト患者に投与することを含み、
前記アドバック療法は、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、方法。
［項目１９９］
前記ヒト患者が、子宮筋腫を有する、項目１９８に記載の方法。
［項目２００］
ヒト患者における子宮筋腫の治療方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記ヒト患者に投与することを含み、
前記アドバック療法は、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、方法。
［項目２０１］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目１９８～２００のいずれか１項に記載の方法。
［項目２０２］
前記コリン塩が、結晶状態である、項目２０１に記載の方法。
［項目２０３］
前記コリン塩が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する、項目２０２に記載の方法。
［項目２０４］
前記コリン塩が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした １３ Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目２０２または２０３に記載の方法。
［項目２０５］
前記コリン塩が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした １９ Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目２０２～２０４のいずれか１項に記載の方法。
［項目２０６］
前記化合物が、前記ヒト患者に経口投与される、項目１９８～２０５のいずれか１項に記載の方法。
［項目２０７］
前記化合物が、約１００ｍｇの用量で前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１９８～２０６のいずれか１項に記載の方法。
［項目２０８］
前記化合物が、約１００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２０７に記載の方法。
［項目２０９］
前記化合物が、約２００ｍｇの用量で前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１９８～２０６のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１０］
前記化合物が、約２００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２０９に記載の方法。
［項目２１１］
前記アドバック療法が、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１９８～２１０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１２］
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目２１１に記載の方法。
［項目２１３］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の前に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目２１１に記載の方法。
［項目２１４］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の後に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目２１１に記載の方法。
［項目２１５］
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記ヒト患者に投与される、項目２１２に記載の方法。
［項目２１６］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１９８～２１５のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目２１６に記載の方法。
［項目２１８］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１９８～２１７のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目２１８に記載の方法。
［項目２２０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１９８～２１９のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２１］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のＥ２の血清濃度を呈する、項目２２０に記載の方法。
［項目２２２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に無月経を呈する、項目１９８～２２１のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約２週間以内に無月経を呈する、項目２２２に記載の方法。
［項目２２４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約１週間以内に無月経を呈する、項目２２３に記載の方法。
［項目２２５］
前記無月経が、少なくとも７日間持続する、項目２２２～２２４のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２６］
前記無月経が、少なくとも１４日間持続する、項目２２２～２２５のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２７］
前記無月経が、少なくとも２８日間持続する、項目２２２～２２６のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２８］
前記ヒト患者が、鉄欠乏性貧血を有する、項目１９８～２２７のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する、項目１９８～２２８のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３０］
約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの前記血清プロゲステロン濃度が、約８日～約４２日間持続する、項目２２９に記載の方法。
［項目２３１］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目１９８～２３０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目１９８～２３１のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１９８～２３２のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目２３３に記載の方法。
［項目２３５］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目２３３または２３４に記載の方法。
［項目２３６］
前記ＢＭＤが、前記ヒト患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目２３５に記載の方法。
［項目２３７］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される、項目２３３または２３４に記載の方法。
［項目２３８］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される、項目２３３または２３４に記載の方法。
［項目２３９］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される、項目２３３または２３４に記載の方法。
［項目２４０］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される、項目２３３または２３４に記載の方法。
［項目２４１］
前記化合物及び前記アドバック療法が、前記ヒト患者に約６週間毎日投与される、項目１９８～２４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２４２］
前記化合物及び前記アドバック療法が、前記ヒト患者に４２日間毎日投与される、項目１９８～２４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２４３］
式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び項目１９８～２４２のいずれか１項に記載の方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含むキット。
［項目２４４］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目２４３に記載のキット。
［項目２４５］
子宮筋腫を有するヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与することを含み、
β１７－エストラジオールを約１．０ｍｇ／日の量で、及び酢酸ノルエチンドロンを約０．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与することをさらに含む、方法。
［項目２４６］
子宮筋腫を有するヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
式（Ｉ）
（Ｉ）
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与することを含み、
β１７－エストラジオールを約１．０ｍｇ／日の量で、及び酢酸ノルエチンドロンを約０．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与することをさらに含む、方法。
［項目２４７］
前記化合物、β１７－エストラジオール、及び酢酸ノルエチンドロンが、約４週間～約５２週間の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目２４５または２４６に記載の方法。
［項目２４８］
前記化合物、β１７－エストラジオール、及び酢酸ノルエチンドロンが、約４週間～約４８週間の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目２４５または２４６に記載の方法。
［項目２４９］
前記化合物、β１７－エストラジオール、及び酢酸ノルエチンドロンが、約４週間～約２４週間の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目２４５または２４６に記載の方法。
［項目１］
ヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
式（Ｉ）
【化1】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、前記ヒト患者に投与することを含む、方法。
［項目２］
前記ヒト患者が、子宮筋腫を有する、項目１に記載の方法。
［項目３］
ヒト患者における子宮筋腫の治療方法であって、
式（Ｉ）
【化2】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で、前記ヒト患者に投与することを含む、方法。
［項目４］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目１～３のいずれか１項に記載の方法。
［項目５］
前記コリン塩が、結晶状態である、項目４に記載の方法。
［項目６］
前記コリン塩が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する、項目５に記載の方法。
［項目７］
前記コリン塩が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした １３ Ｃ固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）ピークを呈する、項目５または６に記載の方法。
［項目８］
前記コリン塩が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした １９ Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目５～７のいずれか１項に記載の方法。
［項目９］
前記化合物が、前記ヒト患者に経口投与される、項目１～８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０］
アドバック療法が、前記ヒト患者に投与されることを含む、項目１～９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１］
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０に記載の方法。
［項目１２］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の前に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０に記載の方法。
［項目１３］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の後に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１０に記載の方法。
［項目１４］
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記ヒト患者に投与される、項目１０に記載の方法。
［項目１５］
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目１０～１４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、項目１５に記載の方法。
［項目１７］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、項目１６に記載の方法。
［項目１８］
前記β１７－エストラジオールが、１．０ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１７に記載の方法。
［項目１９］
前記β１７－エストラジオールが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１７に記載の方法。
［項目２０］
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、項目１６に記載の方法。
［項目２１］
前記エチニルエストラジオールが、約５．０μｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２０に記載の方法。
［項目２２］
前記エチニルエストラジオールが、約２．５μｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２０に記載の方法。
［項目２３］
前記エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、項目１６に記載の方法。
［項目２４］
前記抱合体エストロゲンが、約０．６２５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２３に記載の方法。
［項目２５］
前記抱合体エストロゲンが、約０．４５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２３に記載の方法。
［項目２６］
前記抱合体エストロゲンが、約０．３ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２３に記載の方法。
［項目２７］
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目１０～２６のいずれか１項に記載の方法。
［項目２８］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
［項目２９］
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、項目２８に記載の方法。
［項目３０］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約１．０ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２９に記載の方法。
［項目３１］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２９に記載の方法。
［項目３２］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約０．１ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２９に記載の方法。
［項目３３］
前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、項目２８に記載の方法。
［項目３４］
前記プロゲステロンが、約２００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３３に記載の方法。
［項目３５］
前記プロゲステロンが、約１００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３３に記載の方法。
［項目３６］
前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、項目２８に記載の方法。
［項目３７］
前記ノルゲスチメートが、約０．０９ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３６に記載の方法。
［項目３８］
前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、項目２８に記載の方法。
［項目３９］
前記メドロキシプロゲステロンが、約５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３８に記載の方法。
［項目４０］
前記メドロキシプロゲステロンが、約２．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３８に記載の方法。
［項目４１］
前記メドロキシプロゲステロンが、約１．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目３８に記載の方法。
［項目４２］
前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、項目２８に記載の方法。
［項目４３］
前記ドロスピレノンが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目４２に記載の方法。
［項目４４］
前記ドロスピレノンが、約０．２５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目４２に記載の方法。
［項目４５］
前記アドバック療法が、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目１０～４４のいずれか１項に記載の方法。
［項目４６］
前記アドバック療法が、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目１０～４４のいずれか１項に記載の方法。
［項目４７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１～４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目４８］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目４７に記載の方法。
［項目４９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１～４８のいずれか１項に記載の方法。
［項目５０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目４９に記載の方法。
［項目５１］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１～５０のいずれか１項に記載の方法。
［項目５２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のＥ２の血清濃度を呈する、項目５１に記載の方法。
［項目５３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に無月経を呈する、項目１～５２のいずれか１項に記載の方法。
［項目５４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約２週間以内に無月経を呈する、項目５３に記載の方法。
［項目５５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約１週間以内に無月経を呈する、項目５３に記載の方法。
［項目５６］
前記無月経が、少なくとも７日間持続する、項目５３～５５のいずれか１項に記載の方法。
［項目５７］
前記無月経が、少なくとも１４日間持続する、項目５３～５６のいずれか１項に記載の方法。
［項目５８］
前記無月経が、少なくとも２８日間持続する、項目５３～５７のいずれか１項に記載の方法。
［項目５９］
前記ヒト患者が、鉄欠乏性貧血を有する、項目１～５８のいずれか１項に記載の方法。
［項目６０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する、項目１～５９のいずれか１項に記載の方法。
［項目６１］
約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの前記血清プロゲステロン濃度が、約８日～約４２日間持続する、項目６０に記載の方法。
［項目６２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目１～６１のいずれか１項に記載の方法。
［項目６３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目１～６２のいずれか１項に記載の方法。
［項目６４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５％超の骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の低下を呈さない、項目１～６３のいずれか１項に記載の方法。
［項目６５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目６４に記載の方法。
［項目６６］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目６４または６５に記載の方法。
［項目６７］
前記ＢＭＤが、前記ヒト患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目６６に記載の方法。
［項目６８］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中の骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）の濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される、項目６４または６５に記載の方法。
［項目６９］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）の濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される、項目６４または６５に記載の方法。
［項目７０］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチド（ＣＴＸ）の濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される、項目６４または６５に記載の方法。
［項目７１］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のプロコラーゲン１Ｎ末端ペプチド（Ｐ１ＮＰ）の濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される、項目６４または６５に記載の方法。
［項目７２］
前記化合物が、前記ヒト患者に約６週間毎日投与される、項目１～７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目７３］
前記化合物が、前記ヒト患者に４２日間毎日投与される、項目１～７１のいずれか１項に記載の方法。
［項目７４］
式（Ｉ）
【化3】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び項目１～７３のいずれか１項に記載の方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含むキット。
［項目７５］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目７４に記載のキット。
［項目７６］
ヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
式（Ｉ）
【化4】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、前記ヒト患者に投与することを含む、方法。
［項目７７］
前記ヒト患者が、子宮筋腫を有する、項目７６に記載の方法。
［項目７８］
ヒト患者における子宮筋腫の治療方法であって、
式（Ｉ）
【化5】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で、前記ヒト患者に投与することを含む、方法。
［項目７９］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目７６～７８のいずれか１項に記載の方法。
［項目８０］
前記コリン塩が、結晶状態である、項目７９に記載の方法。
［項目８１］
前記コリン塩が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する、項目８０に記載の方法。
［項目８２］
前記コリン塩が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした １３ Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目８０または８１に記載の方法。
［項目８３］
前記コリン塩が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした １９ Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目８０～８２のいずれか１項に記載の方法。
［項目８４］
前記化合物が、前記ヒト患者に経口投与される、項目７６～８３のいずれか１項に記載の方法。
［項目８５］
アドバック療法を前記ヒト患者に投与することを含む、項目７６～８４のいずれか１項に記載の方法。
［項目８６］
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目８５に記載の方法。
［項目８７］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の前に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目８５に記載の方法。
［項目８８］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の後に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目８５に記載の方法。
［項目８９］
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記ヒト患者に投与される、項目８６に記載の方法。
［項目９０］
前記アドバック療法が、エストロゲンを含む、項目８５～８９のいずれか１項に記載の方法。
［項目９１］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオール、エチニルエストラジオール、及び抱合体エストロゲンからなる群から選択される、項目９０に記載の方法。
［項目９２］
前記エストロゲンが、β１７－エストラジオールである、項目９１に記載の方法。
［項目９３］
前記β１７－エストラジオールが、約１．０ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９２に記載の方法。
［項目９４］
前記β１７－エストラジオールが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９２に記載の方法。
［項目９５］
前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである、項目９１に記載の方法。
［項目９６］
前記エチニルエストラジオールが、約５．０μｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９５に記載の方法。
［項目９７］
前記エチニルエストラジオールが、約２．５μｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９５に記載の方法。
［項目９８］
前記エストロゲンが、抱合体エストロゲンである、項目９１に記載の方法。
［項目９９］
前記抱合体エストロゲンが、約０．６２５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９８に記載の方法。
［項目１００］
前記抱合体エストロゲンが、約０．４５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９８に記載の方法。
［項目１０１］
前記抱合体エストロゲンが、約０．３ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目９８に記載の方法。
［項目１０２］
前記アドバック療法が、プロゲスチンを含む、項目８５～１０１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１０３］
前記プロゲスチンが、ノルエチンドロンまたはそのエステル、プロゲステロン、ノルゲスチメート、メドロキシプロゲステロン、及びドロスピレノンからなる群から選択される、項目１０２に記載の方法。
［項目１０４］
前記プロゲスチンが、酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンである、項目１０３に記載の方法。
［項目１０５］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約１．０ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１０４に記載の方法。
［項目１０６］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１０４に記載の方法。
［項目１０７］
前記酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンが、約０．１ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１０４に記載の方法。
［項目１０８］
前記プロゲスチンが、プロゲステロンである、項目１０３に記載の方法。
［項目１０９］
前記プロゲステロンが、約２００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１０８に記載の方法。
［項目１１０］
前記プロゲステロンが、約１００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１０８に記載の方法。
［項目１１１］
前記プロゲスチンが、ノルゲスチメートである、項目１０３に記載の方法。
［項目１１２］
前記ノルゲスチメートが、約０．０９ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１１に記載の方法。
［項目１１３］
前記プロゲスチンが、メドロキシプロゲステロンである、項目１０３に記載の方法。
［項目１１４］
前記メドロキシプロゲステロンが、約５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１５］
前記メドロキシプロゲステロンが、約２．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１６］
前記メドロキシプロゲステロンが、約１．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１７］
前記プロゲスチンが、ドロスピレノンである、項目１０３に記載の方法。
［項目１１８］
前記ドロスピレノンが、約０．５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１７に記載の方法。
［項目１１９］
前記ドロスピレノンが、約０．２５ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１１７に記載の方法。
［項目１２０］
前記アドバック療法が、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目８５～１１９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２１］
前記アドバック療法が、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、項目８５～１１９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目７６～１２１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１２２に記載の方法。
［項目１２４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目７６～１２３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１２４に記載の方法。
［項目１２６］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目７６～１２５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のＥ２の血清濃度を呈する、項目１２６に記載の方法。
［項目１２８］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に無月経を呈する、項目７６～１２７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約２週間以内に無月経を呈する、項目１２８に記載の方法。
［項目１３０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約１週間以内に無月経を呈する、項目１２８に記載の方法。
［項目１３１］
前記無月経が、少なくとも７日間持続する、項目１２８～１３０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３２］
前記無月経が、少なくとも１４日間持続する、項目１２８～１３１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３３］
前記無月経が、少なくとも２８日間持続する、項目１２８～１３２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３４］
前記ヒト患者が、鉄欠乏性貧血を有する、項目７６～１３３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する、項目７６～１３４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３６］
約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの前記血清プロゲステロン濃度が、約８日～約４２日間持続する、項目１３５に記載の方法。
［項目１３７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目７６～１３６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３８］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目７６～１３７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１３９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目７６～１３８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１３９に記載の方法。
［項目１４１］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目１３９または１４０に記載の方法。
［項目１４２］
前記ＢＭＤが、前記ヒト患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目１４１に記載の方法。
［項目１４３］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される、項目１３９または１４０に記載の方法。
［項目１４４］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される、項目１３９または１４０に記載の方法。
［項目１４５］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される、項目１３９または１４０に記載の方法。
［項目１４６］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される、項目１３９または１４０に記載の方法。
［項目１４７］
前記化合物が、前記ヒト患者に約６週間毎日投与される、項目７６～１４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４８］
前記化合物が、前記ヒト患者に４２日間毎日投与される、項目７６～１４６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１４９］
式（Ｉ）
【化6】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び項目７６～１４８のいずれか１項に記載の方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含むキット。
［項目１５０］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目１４９に記載のキット。
［項目１５１］
ヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）
【化7】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記ヒト患者に投与することを含み、
前記アドバック療法は、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、方法。
［項目１５２］
前記ヒト患者が、子宮筋腫を有する、項目１５１に記載の方法。
［項目１５３］
ヒト患者における子宮筋腫の治療方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）
【化8】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記ヒト患者に投与することを含み、
前記アドバック療法は、約１．０ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、方法。
［項目１５４］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目１５１～１５３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５５］
前記コリン塩が、結晶状態である、項目１５４に記載の方法。
［項目１５６］
前記コリン塩が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する、項目１５５に記載の方法。
［項目１５７］
前記コリン塩が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした １３ Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目１５５または１５６に記載の方法。
［項目１５８］
前記コリン塩が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした １９ Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目１５５～１５７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１５９］
前記化合物が、前記ヒト患者に経口投与される、項目１５１～１５８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６０］
前記化合物が、約１００ｍｇの用量で前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１５１～１５９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６１］
前記化合物が、約１００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１６０に記載の方法。
［項目１６２］
前記化合物が、約２００ｍｇの用量で前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１５１～１５９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６３］
前記化合物が、約２００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目１６２に記載の方法。
［項目１６４］
前記アドバック療法が、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１５１～１６３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１６５］
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１６４に記載の方法。
［項目１６６］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の前に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１６４に記載の方法。
［項目１６７］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の後に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目１６４に記載の方法。
［項目１６８］
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記ヒト患者に投与される、項目１６５に記載の方法。
［項目１６９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１５１～１６８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１６９に記載の方法。
［項目１７１］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１５１～１７０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１７１に記載の方法。
［項目１７３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１５１～１７２のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のＥ２の血清濃度を呈する、項目１７３に記載の方法。
［項目１７５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に無月経を呈する、項目１５１～１７４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７６］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約２週間以内に無月経を呈する、項目１７５に記載の方法。
［項目１７７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約１週間以内に無月経を呈する、項目１７６に記載の方法。
［項目１７８］
前記無月経が、少なくとも７日間持続する、項目１７５～１７７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１７９］
前記無月経が、少なくとも１４日間持続する、項目１７５～１７８のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８０］
前記無月経が、少なくとも２８日間持続する、項目１７５～１７９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８１］
前記ヒト患者が、鉄欠乏性貧血を有する、項目１５１～１８０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する、項目１５１～１８１のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８３］
約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの前記血清プロゲステロン濃度が、約８日～約４２日間持続する、項目１８２に記載の方法。
［項目１８４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目１５１～１８３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８５］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目１５１～１８４のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８６］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１５１～１８５のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１８６に記載の方法。
［項目１８８］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目１８６または１８７に記載の方法。
［項目１８９］
前記ＢＭＤが、前記ヒト患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目１８８に記載の方法。
［項目１９０］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される、項目１８６または１８７に記載の方法。
［項目１９１］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される、項目１８６または１８７に記載の方法。
［項目１９２］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される、項目１８６または１８７に記載の方法。
［項目１９３］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される、項目１８６または１８７に記載の方法。
［項目１９４］
前記化合物及び前記アドバック療法が、前記ヒト患者に約６週間毎日投与される、項目１５１～１９３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９５］
前記化合物及び前記アドバック療法が、前記ヒト患者に４２日間毎日投与される、項目１５１～１９３のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９６］
式（Ｉ）
【化9】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び項目１５１～１９５のいずれか１項に記載の方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含むキット。
［項目１９７］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目１９６に記載のキット。
［項目１９８］
ヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）
【化10】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記ヒト患者に投与することを含み、
前記アドバック療法は、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、方法。
［項目１９９］
前記ヒト患者が、子宮筋腫を有する、項目１９８に記載の方法。
［項目２００］
ヒト患者における子宮筋腫の治療方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）
【化11】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、アドバック療法と組み合わせて、前記ヒト患者に投与することを含み、
前記アドバック療法は、約０．５ｍｇのβ１７－エストラジオール及び約０．１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む、方法。
［項目２０１］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目１９８～２００のいずれか１項に記載の方法。
［項目２０２］
前記コリン塩が、結晶状態である、項目２０１に記載の方法。
［項目２０３］
前記コリン塩が、約７．１°２θ、約１１．５°２θ、約１９．４°２θ、約２１．５°２θ、約２２．０°２θ、約２２．６°２θ、約２３．５°２θ、及び約２６．２°２θで特徴的Ｘ線粉末回折ピークを呈する、項目２０２に記載の方法。
［項目２０４］
前記コリン塩が、約５５．５ｐｐｍ、約５７．１ｐｐｍ、約５８．７ｐｐｍ、約６９．８ｐｐｍ、約９８．１ｐｐｍ、約１１０．３ｐｐｍ、約１１１．６ｐｐｍ、約１１３．７ｐｐｍ、約１１８．０ｐｐｍ、約１４５．３ｐｐｍ、約１４９．８ｐｐｍ、及び約１５５．８ｐｐｍを中心にした １３ Ｃ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目２０２または２０３に記載の方法。
［項目２０５］
前記コリン塩が、約－１５１．８ｐｐｍ、－１４５．２ｐｐｍ、及び－１３１．６ｐｐｍを中心にした １９ Ｆ固体状態ＮＭＲピークを呈する、項目２０２～２０４のいずれか１項に記載の方法。
［項目２０６］
前記化合物が、前記ヒト患者に経口投与される、項目１９８～２０５のいずれか１項に記載の方法。
［項目２０７］
前記化合物が、約１００ｍｇの用量で前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１９８～２０６のいずれか１項に記載の方法。
［項目２０８］
前記化合物が、約１００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２０７に記載の方法。
［項目２０９］
前記化合物が、約２００ｍｇの用量で前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１９８～２０６のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１０］
前記化合物が、約２００ｍｇ／日の用量で前記ヒト患者に投与される、項目２０９に記載の方法。
［項目２１１］
前記アドバック療法が、前記ヒト患者に１日１回以上投与される、項目１９８～２１０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１２］
前記アドバック療法が、前記化合物と同時に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目２１１に記載の方法。
［項目２１３］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の前に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目２１１に記載の方法。
［項目２１４］
前記アドバック療法が、前記化合物の投与の後に前記ヒト患者に１日１回投与される、項目２１１に記載の方法。
［項目２１５］
前記アドバック療法が、前記化合物を含む薬学的組成物の形態で前記ヒト患者に投与される、項目２１２に記載の方法。
［項目２１６］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１９８～２１５のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１７］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、５０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目２１６に記載の方法。
［項目２１８］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１９８～２１７のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、２０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目２１８に記載の方法。
［項目２２０］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のβ１７－エストラジオールの血清濃度を呈する、項目１９８～２１９のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２１］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約８～約１５日以内に、１０ｐｇ／ｍｌ未満のＥ２の血清濃度を呈する、項目２２０に記載の方法。
［項目２２２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に無月経を呈する、項目１９８～２２１のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約２週間以内に無月経を呈する、項目２２２に記載の方法。
［項目２２４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に最初に投与した約１週間以内に無月経を呈する、項目２２３に記載の方法。
［項目２２５］
前記無月経が、少なくとも７日間持続する、項目２２２～２２４のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２６］
前記無月経が、少なくとも１４日間持続する、項目２２２～２２５のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２７］
前記無月経が、少なくとも２８日間持続する、項目２２２～２２６のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２８］
前記ヒト患者が、鉄欠乏性貧血を有する、項目１９８～２２７のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２９］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの血清プロゲステロン濃度を呈する、項目１９８～２２８のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３０］
約０．５ｎＭ～約０．７ｎＭの前記血清プロゲステロン濃度が、約８日～約４２日間持続する、項目２２９に記載の方法。
［項目２３１］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に骨盤痛の低下を呈する、項目１９８～２３０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３２］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に背部痛の低下を呈する、項目１９８～２３１のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３３］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、５％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目１９８～２３２のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３４］
前記ヒト患者が、前記化合物を前記ヒト患者に投与した後に、１％超のＢＭＤの低下を呈さない、項目２３３に記載の方法。
［項目２３５］
前記ＢＭＤが、二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価される、項目２３３または２３４に記載の方法。
［項目２３６］
前記ＢＭＤが、前記ヒト患者の脊椎または大腿骨で評価される、項目２３５に記載の方法。
［項目２３７］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＢＡＰの濃度と比較することによって評価される、項目２３３または２３４に記載の方法。
［項目２３８］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＤＰＤの濃度と比較することによって評価される、項目２３３または２３４に記載の方法。
［項目２３９］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＣＴＸの濃度と比較することによって評価される、項目２３３または２３４に記載の方法。
［項目２４０］
前記ＢＭＤが、前記投与の後の前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度を、前記投与の前に前記ヒト患者から単離された試料中のＰ１ＮＰの濃度と比較することによって評価される、項目２３３または２３４に記載の方法。
［項目２４１］
前記化合物及び前記アドバック療法が、前記ヒト患者に約６週間毎日投与される、項目１９８～２４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２４２］
前記化合物及び前記アドバック療法が、前記ヒト患者に４２日間毎日投与される、項目１９８～２４０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２４３］
式（Ｉ）
【化12】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び項目１９８～２４２のいずれか１項に記載の方法を行うようにキットのユーザーに指示する添付文書、を含むキット。
［項目２４４］
前記化合物が、式（Ｉ）のコリン塩である、項目２４３に記載のキット。
［項目２４５］
子宮筋腫を有するヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
式（Ｉ）
【化13】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約１００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与することを含み、
β１７－エストラジオールを約１．０ｍｇ／日の量で、及び酢酸ノルエチンドロンを約０．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与することをさらに含む、方法。
［項目２４６］
子宮筋腫を有するヒト患者における月経失血の量の低下方法であって、
式（Ｉ）
【化14】
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与することを含み、
β１７－エストラジオールを約１．０ｍｇ／日の量で、及び酢酸ノルエチンドロンを約０．５ｍｇ／日の量で前記ヒト患者に投与することをさらに含む、方法。
［項目２４７］
前記化合物、β１７－エストラジオール、及び酢酸ノルエチンドロンが、約４週間～約５２週間の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目２４５または２４６に記載の方法。
［項目２４８］
前記化合物、β１７－エストラジオール、及び酢酸ノルエチンドロンが、約４週間～約４８週間の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目２４５または２４６に記載の方法。
［項目２４９］
前記化合物、β１７－エストラジオール、及び酢酸ノルエチンドロンが、約４週間～約２４週間の治療期間にわたって前記ヒト患者に投与される、項目２４５または２４６に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】