特許 7486258 口腔内崩壊錠用顆粒、その製造方法および口腔内崩壊錠

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-09

(45)【発行日】2024-05-17

(54)【発明の名称】口腔内崩壊錠用顆粒、その製造方法および口腔内崩壊錠

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/26 20060101AFI20240510BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240510BHJP

【ＦＩ】

A61K47/26

A61K47/32

A61K47/04

A61K47/02

A61K9/16

A61K9/20

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2019236974

(22)【出願日】2019-12-26

(65)【公開番号】P2021104973

(43)【公開日】2021-07-26

【審査請求日】2022-12-19

(73)【特許権者】

【識別番号】000226415

【氏名又は名称】物産フードサイエンス株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100110766

【弁理士】

【氏名又は名称】佐川 慎悟

(74)【代理人】

【識別番号】100165515

【弁理士】

【氏名又は名称】太田 清子

(74)【代理人】

【識別番号】100169340

【弁理士】

【氏名又は名称】川野 陽輔

(74)【代理人】

【識別番号】100195682

【弁理士】

【氏名又は名称】江部 陽子

(74)【代理人】

【識別番号】100206623

【弁理士】

【氏名又は名称】大窪 智行

(72)【発明者】

【氏名】山中 邦裕

【審査官】田澤 俊樹

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１１－２２５６２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００８－３７８５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１３１４１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開平１１－２６３７２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１３－６７６１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５３０１６３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

９／００－９／７２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

エリスリトールと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含む基質を含有する口腔内崩壊錠用顆粒であって、前記エリスリトールの含有割合が７０質量％以上９９質量％以下であり、前記基質がイソマルトで被覆されていることを特徴とする、口腔内崩壊錠用顆粒。

【請求項2】

流動化剤が軽質無水ケイ酸であり、軽質無水ケイ酸を０質量％超１質量％未満の割合で含有する、請求項１に記載の口腔内崩壊錠用顆粒。

【請求項3】

クロスポビドンを１質量％超１０質量％未満の割合で含有する、請求項１または請求項２に記載の口腔内崩壊錠用顆粒。

【請求項4】

イソマルトを１質量％以上１０質量％以下の割合で含有する、請求項１～３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用顆粒。

【請求項5】

エリスリトールの含有割合が７０質量％以上９９質量％以下である口腔内崩壊錠用顆粒の製造方法であって、エリスリトールと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含む基質を流動または攪拌しながら、当該基質に、イソマルトを含有する噴霧液を噴霧した後に乾燥させる造粒工程を有する、前記製造方法。

【請求項6】

請求項１～４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠用顆粒と薬効成分または食品材料とを含むことを特徴とする、口腔内崩壊錠。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、口腔内崩壊錠の製造に用いられる顆粒および当該顆粒の製造方法、ならびに当該顆粒を用いた口腔内崩壊錠に関する。

【背景技術】

【0002】

口腔内崩壊錠とは、一般に、水無しで、あるいは少量の水とともに摂取した際に、口腔内で速やかに崩壊する形態の錠剤をいう。口腔内崩壊錠は、嚥下が困難な患者や高齢者、小児においても服用可能なこと、係る対象者に限らずとも、水無しで手軽に服用できることなどから、近年、需要が高まっている錠剤形態である。

【0003】

一方、エリスリトールは、あっさりとして後引きがなく、砂糖に似た好ましい甘味質を持つ糖アルコールである。エリスリトールはまた、カロリーがゼロであること、非う蝕性であること、緩下作用が比較的小さいこと、血糖値に影響しないこと、苦みや青臭みなどの好ましくない味を抑制する矯味矯臭効果を有すること等の有用な性質を有しているため、薬物やサプリメント等の錠剤を製造する際の賦形剤として、利用が期待されている。そこで、エリスリトールを用いた口腔内崩壊錠が研究開発されており、例えば、特許文献１には、エリスリトール、崩壊剤およびイソマルトを含む口腔内崩壊錠が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】特許第５９０２６７７号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかしながら、一般に、エリスリトールは圧縮成形性が非常に低いため、これを多く含有し、かつ、十分な錠剤硬度と、短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠を製造することは困難であった。この点、特許文献１に記載の口腔内崩壊錠は、崩壊時間が一定程度短いことが記載されているものの、製品として十分な錠剤硬度を備えるかどうかは不明である。

【0006】

すなわち、係る特許文献を鑑みても、エリスリトールを多く含有し、十分な錠剤硬度と、短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠は、未だ提供されている状況ではない。本発明は、このような課題を解決するためになされたものであって、エリスリトールを多く含有し、十分な錠剤硬度と、短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠、その製造に好適な顆粒および当該顆粒の製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、鋭意研究の結果、エリスリトールを主成分として、所定の結合剤、崩壊剤および流動化剤を配合した顆粒を打錠することにより、十分な錠剤硬度と、短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠を製造できることを見いだした。そこで、この知見に基づいて、下記の各発明を完成した。

【0008】

（１）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒は、エリスリトールと、イソマルトと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含有する。

【0009】

（２）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒は、エリスリトールを７０質量％以上９９質量％以下の割合で含有するものであってもよい。

【0010】

（３）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒において、流動化剤は、軽質無水ケイ酸であってもよい。また、この場合において、口腔内崩壊錠用顆粒は、軽質無水ケイ酸を０質量％超１質量％未満の割合で含有するものであってもよい。

【0011】

（４）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒は、クロスポビドンを１質量％超１０質量％未満の割合で含有するものであってもよい。

【0012】

（５）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒は、イソマルトを１質量％以上１０質量％以下の割合で含有するものであってもよい。

【0013】

（６）本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒の製造方法は、エリスリトールと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含む基質を流動または攪拌しながら、当該基質に、イソマルトを含有する噴霧液を噴霧した後に乾燥させる造粒工程を有する。

【0014】

（７）本発明に係る口腔内崩壊錠は、本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒と薬効成分または食品材料とを含むことを特徴とする。

【発明の効果】

【0015】

本発明によれば、製品として十分な錠剤硬度と短い崩壊時間とを兼ね備えた口腔内崩壊錠を製造することができる。また、本発明によれば、エリスリトールの有用な性質を生かした口腔内崩壊錠を製造することができる。また、本発明によれば、上述の口腔内崩壊錠を、特別な装置や製造工程を要することなく、一般的な錠剤製造方法である乾式直接打錠法（直打法）により製造することができる。また、本発明によれば、上述の口腔内崩壊錠の製造に好適な顆粒を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】Ａ図は、各種の結合剤（イソマルト、ＨＰＣ、ＰＶＡ、ＰＶＡ－ＰＥＧグラフトコポリマー）を用いて製造した口腔内崩壊錠の錠剤硬度を示す折れ線グラフである。Ｂ図は、同試料の口腔内崩壊時間を示す折れ線グラフである。

【図2】イソマルトの含有量を変化させて製造した口腔内崩壊錠の錠剤硬度を示す折れ線グラフである。

【図3】Ａ図は、クロスポビドンの含有量を変化させて製造した口腔内崩壊錠の錠剤硬度を示す棒グラフである。Ｂ図は、同試料の口腔内崩壊時間を示す棒グラフである。

【図4】Ａ図は、クロスポビドンの含有量を変化させて製造した口腔内崩壊錠を多湿条件で保存した場合の、保存前後の錠剤硬度を示す棒グラフである。Ｂ図は、同試料の保存前後の錠剤厚みを示す棒グラフである。

【図5】造粒装置の容器下部を経時的に撮影した写真である。上段（Ｎｏ．２１）は、流動化剤を用いずに造粒している場合の写真であり、下段（Ｎｏ．２２）は、流動化剤として軽質無水ケイ酸を用いて造粒している場合の写真である。

【図6】Ａ図は、各種の流動化剤（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）を用いて製造した口腔内崩壊錠の錠剤硬度を示す棒グラフである。Ｂ図は、同試料の口腔内崩壊時間を示す棒グラフである。

【図7】Ａ図は、軽質無水ケイ酸の含有量を変化させて製造した口腔内崩壊錠の錠剤硬度を示す棒グラフである。Ｂ図は、同試料の口腔内崩壊時間を示す棒グラフである。

【図8】Ａ図は、含水二酸化ケイ素の含有量を変化させて製造した口腔内崩壊錠の錠剤硬度を示す棒グラフである。Ｂ図は、同試料の口腔内崩壊時間を示す棒グラフである。

【図9】Ａ図は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量を変化させて製造した口腔内崩壊錠の錠剤硬度を示す棒グラフである。Ｂ図は、同試料の口腔内崩壊時間を示す棒グラフである。

【図10】実施例７で製造した顆粒（Ｎｏ．３４）および市販の口腔内崩壊錠用プレミックス（Ｎｏ．３５、Ｎｏ．３６）を用いて製造した口腔内崩壊錠について、錠剤硬度と口腔内崩壊時間との関係を示す折れ線グラフである。

【発明を実施するための形態】

【0017】

以下、本発明について詳細に説明する。本発明において「口腔内崩壊錠用顆粒」とは、口腔内崩壊錠の製造に用いられる顆粒をいう。その粒子径は特に限定されないが、直打法による錠剤製造に使用する観点からは、平均粒子径が１００μｍ以上３００μｍ未満であることが好ましい。

【0018】

本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒（以下、「本顆粒」という場合がある。）は、エリスリトールと、イソマルトと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含有する。

【0019】

エリスリトールは、本顆粒において最も多く含有される成分であってよい。その含有割合としては、例えば、７０質量％以上、７１質量％以上、７２質量％以上、７３質量％以上、７４質量％以上、７５質量％以上、７６質量％以上、７７質量％以上、７８質量％以上、７９質量％以上、８０質量％以上、８１質量％以上、８２質量％以上、８３質量％以上、８４質量％以上、８５質量％以上、８６質量％以上、あるいは、９９質量％以下、９８質量％以下、９７質量％以下、９６質量％以下、９５質量％以下を例示することができる。

【0020】

エリスリトールは、化学名が１，２，３，４－Ｂｕｔａｎｅｔｅｒｏｌである糖アルコールであり、エリトリトールとも呼ばれる。本発明において、エリスリトールは主として賦形剤の役割を有するが、その他に、砂糖に似た好ましい甘味質を持つことや、カロリーがゼロであること、非う蝕性であること、緩下作用が比較的小さいこと、血糖値に影響しないこと、苦みや青臭みなどの好ましくない味を抑制する矯味矯臭効果を有すること等の有用な性質を期待することもできる。

【0021】

エリスリトールは市販品を用いてもよく、当業者に公知の方法に従って製造して用いてもよい。エリスリトールの公知の製造方法としては、グルコースなどを炭素源としてエリスリトール生産菌を培養して生産させ、これを精製して得る方法を挙げることができる。ここで、エリスリトール生産菌としては、例えば、トリゴノプシス属またはカンジダ属に属する微生物（特公昭４７－４１５４９号公報）、トルロプシス属、ハンゼヌラ属、ピヒア属またはデバリオミセス属に属する微生物（特公昭５１－２１０７２号公報）、モニリエラ属に属する微生物（特開昭６０－１１０２９５号公報、特開平１０－２１５８８７）、オーレオバシデュウム属に属する微生物（特公昭６３－９８３１号公報）、イエロビア属に属する微生物（特開平１０－２１５８８７号公報）などを挙げることができ、培養条件は、各菌に適した通常の条件で行うことができる。また、エリスリトールの精製は、菌体分離、クロマトグラフィーによるエリスリトールの分取、脱塩、脱色、晶析、結晶分解および乾燥の工程を常法に従って行うことができる。

【0022】

イソマルトは、α－Ｄ－グルコピラノノース－１，６－ソルビトール（ＧＰＳ）とα－Ｄ－グルコピラノシド－１，６－マンニトール（ＧＰＭ）という二種類の二糖アルコールの混合物であり、「イソマル水和物」とも呼ばれる。イソマルトは、一般に、スクロースを原料として転移酵素によりα－１，２結合をα－１，６結合に作り替えて還元性二糖のイソマルトースを生成し、これをラネー合金触媒の存在下で水素添加（還元）することにより製造される。イソマルトにおけるＧＰＭとＧＰＳとの混合比としては、例えば、ＧＰＭ：ＧＰＳ＝４３～５７％：５７～４３％を例示することができる。ＧＰＭおよびＧＰＳの混合比がほぼ等モルである市販品が入手可能であり、本発明においては係る市販品を用いることができる。

【0023】

本発明において、イソマルトは主として結合剤の役割を有し、本顆粒から錠剤を圧縮成形する際の成形性を高め、あるいは錠剤硬度を高める効果を有する。また一方で、後述する実施例で示すように、短い口腔内崩壊時間を達成することにも寄与する。本顆粒におけるイソマルトの含有割合としては、例えば、１質量％以上、１．２質量％以上、１．５質量％以上、１．７質量％以上、２．０質量％以上、２．２質量％以上、２．５質量％以上、２．７質量％以上、３．０質量％以上、あるいは、１０．０質量％以下、９．５質量％以下、９．０質量％以下、８．５質量％以下、８．０質量％以下、７．５質量％以下、７．０質量％以下、６．５質量％以下、６．０質量％以下を例示することができる。

【0024】

クロスポビドン（Cross-linked polyvinylpyrolidone、ＣＰＶＰ）は、「架橋ポリビニルピロリドン」、「ポリビニルポリピロリドン」、「不溶性ポリビニルピロリドン」とも呼ばれ、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンが重合してなるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のピロリドン部分が架橋された構造を有する、水に不溶な高分子化合物である。クロスポビドンは市販品を用いることができ、その分子量や粒子径などは、口腔内崩壊錠用顆粒における所望の物性や造粒方法などに応じて適宜設定することができる。市販のクロスポビドンとしては、例えば、Ｋｏｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、ＣＬ－Ｆ、ＣＬ－ＳＦおよびＣＬ－Ｍ（以上、ＢＡＳＦ）、Ｐｏｌｙｃｌａｒ １０（Ａｓｈｌａｎｄ）などを挙げることができる。

【0025】

本発明において、クロスポビドンは主として崩壊剤の役割を有し、錠剤の口腔内崩壊時間を短くする効果を有する。本顆粒におけるクロスポビドンの含有割合としては、例えば、１．０質量％以上、１．０質量％超、１．１質量％以上、１．２質量％以上、１．３質量％以上、１．４質量％以上、１．５質量％以上、１．６質量％以上、１．７質量％以上、１．８質量％以上、１．９質量％以上、２．０質量％以上、２．１質量％以上、２．２質量％以上、２．３質量％以上、２．４質量％以上、２．５質量％以上、２．６質量％以上、２．７質量％以上、２．８質量％以上、２．９質量％以上、３．０質量％以上、あるいは、１５質量％以下、１４質量％以下、１３質量％以下、１２質量％以下、１１質量％以下、１０質量％以下、１０質量％未満、９質量％以下、９質量％未満、８質量％以下、８質量％未満、７質量％以下、７質量％未満、６質量％以下、６質量％未満、５質量％以下を例示することができる。このうち、短い口腔内崩壊時間を達成する観点からは、１質量％超が好ましい。また、多湿環境下での保存や長期保存の後にも品質の劣化が少なく、保存安定性に優れた錠剤を得る観点からは、１０質量％未満が好ましい。

【0026】

本発明において、流動化剤は、エリスリトールの流動性の悪さを改善し、造粒難易度を下げる効果を有する。また、後述する実施例で示すように、所定の条件下では、本顆粒を用いて製造された錠剤の錠剤硬度を高めることや口腔内崩壊時間を短くすることにも寄与する。流動化剤としては、二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。

【0027】

二酸化ケイ素（ＳｉＯ_２、シリカ）は、一般に、圧力や温度などの条件により結晶多形をとり、結晶性シリカ（結晶質シリカ）と非結晶性シリカ（非晶質シリカ）との２つに大別される。本発明においてはこれらのうち、非結晶性シリカを用いることが好ましい。また、シリカ製品はその水分含量や形態により、無水ケイ酸や含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、微粒二酸化ケイ素に分けられる場合があるが、本発明においてはこれらのいずれも用いることができる。また、合成非晶質シリカは、その製法により、乾式シリカや湿式シリカ、溶融シリカなどに分けられる場合があるが、本発明においてはこれらのいずれも用いることができる。

【0028】

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、ＭｇＯ・Ａｌ_２Ｏ_３・２ＳｉＯ_２・ｘＨ_２Ｏの構造式で表される化合物であり、医薬品（制酸剤）として市販されている。本発明において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、簡便には、係る市販品を用いることができる。

【0029】

本顆粒における流動化剤の含有割合としては、例えば、０質量％超、０．０１質量％以上、０．０２質量％以上、０．０３質量％以上、０．０４質量％以上、０．０５質量％以上、０．０６質量％以上、０．０７質量％以上、０．０８質量％以上、０．０９質量％以上、０．１０質量％以上、０．１５質量％以上、あるいは、３．０質量％以下、２．９質量％以下、２．８質量％以下、２．７質量％以下、２．６質量％以下、２．５質量％以下、２．４質量％以下、２．３質量％以下、２．２％以下、２．１質量％以下、２．０％以下、１．９質量％以下、１．８質量％以下、１．７質量％以下、１．６質量％以下、１．５質量％以下、１．４質量％未満、１．３質量％以下、１．２質量％以下、１．１質量％以下、１．０質量％以下、１．０質量％未満を例示することができる。

【0030】

本顆粒は、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、エリスリトール、イソマルト、クロスポビドン、ならびに、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤以外の物質を含んでいてもよい。そのような物質としては、例えば、加工特性を改良するための結合剤や滑沢剤、錠剤の食感や風味、嗜好性、保存性などを改良するための食品添加物や医薬品添加物、医薬部外品原料を挙げることができる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）やヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。また、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン酸脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。

【0031】

本顆粒は、エリスリトールと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含む基質を流動または攪拌しながら、当該基質に、イソマルトを含有する噴霧液を噴霧した後乾燥させる造粒工程により製造することができる。すなわち、本発明は、上記造粒工程を有する口腔内崩壊錠用顆粒の製造方法をも提供する。

【0032】

上記造粒工程は、後述する実施例に示すように、流動層造粒法により行うことができる。また、攪拌造粒法、噴霧乾燥法などにより行うこともできる。ここで、流動層造粒法とは、湿式造粒の一方法であり、造粒室の下部から熱風を送り込み、原料粉粒体（基質）を空中に巻き上げることにより粒子が流動する状態になる層を形成してから、液体（噴霧液）を噴霧して、凝集や被覆により原料粉粒体を粒状物（顆粒）に成長させる方法である。流動層造粒法による造粒は、市販の造粒装置により行うことができる。

【0033】

すなわち、上記造粒工程を流動層造粒法により行う場合は、エリスリトールと、クロスポビドンと、二酸化ケイ素およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される流動化剤とを含む基質を熱風で流動しながら、当該基質にイソマルトを含有する噴霧液を噴霧した後、当該熱風により乾燥させることにより、口腔内崩壊錠用顆粒を製造することができる。

【0034】

噴霧液におけるイソマルトの分散媒は、例えば、水やエタノールなどのアルコール、あるいはこれらの混合物などを挙げることができる。噴霧液には、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、結合剤や崩壊剤、糖アルコール、香料や着色料、保存料などの食品添加物や医薬品添加物を添加して用いてもよい。また、噴霧液におけるイソマルトの濃度は、上述の本顆粒におけるイソマルトの含有割合に応じて適宜設定すればよい。

【0035】

造粒工程における造粒装置は、例えば、通常流動層型造粒機や強制循環型流動層造粒機、噴流層型造粒機などのバッチ式流動層造粒機、箱型連続式流動層造粒機や円筒型連続式流動層造粒機などの連続式流動層造粒機を用いることができる。造粒装置における噴霧液のスプレーノズルの位置は、例えば、底部スプレー方式、トップスプレー方式、接線スプレー方式のいずれであってもよい。造粒条件は基質の仕込み量や本顆粒における所望の物性などに応じて適宜設定することができるが、例えば、熱風入口温度を６０～１００℃、風量を０．４～１．０ｍ^３／分、噴霧液の噴霧圧力を０．１～０．３ＭＰａとすることができる。

【0036】

最後に、本発明に係る口腔内崩壊錠は、本顆粒と薬効成分または食品材料とを含むことを特徴とする。

【0037】

口腔内崩壊錠は、本顆粒と薬効成分または食品材料との混合物を直打法により打錠する打錠工程により製造することができる。当該打錠工程において、本顆粒と薬効成分との混合物を打錠すれば、口腔内崩壊錠の形態を有する医薬品や医薬部外品を製造することができ、本顆粒と食品材料との混合物を打錠すれば、口腔内崩壊錠の形態を有する菓子（錠菓）やサプリメントなどの飲食品を製造することができる。

【0038】

上記打錠工程において、直打法は、当業者に公知の方法に従って行うことができる。すなわち、本顆粒と薬効成分または食品材料との混合物を市販の打錠機に仕込み、錠剤の形状に圧縮成型すればよい。打錠圧や錠剤のサイズは、製品の用途や含有成分等に応じて適宜設定することができる。打錠圧としては、例えば、錠剤の面積０．５ｃｍ^２に対して、４０．０ｋＮ未満、３５ｋＮ未満、３０ｋＮ未満、２５ｋＮ未満、２０ｋＮ未満、あるいは１５．０ｋＮ未満などとすることができる。

【0039】

なお、口腔内崩壊錠には、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、本顆粒および薬効成分または食品材料以外の物質を含んでいてもよい。そのような物質としては、例えば、加工特性を改良するための結合剤や滑沢剤、錠剤の食感や風味、嗜好性、保存性などを改良するための食品添加物や医薬品添加物、医薬部外品原料を挙げることができる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）やヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。また、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン酸脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。

【0040】

以下、本発明について、各実施例に基づいて説明する。なお、本発明の技術的範囲は、これらの実施例によって示される特徴に限定されない。

【実施例】

【0041】

＜試験方法＞
本実施例は、別段に記載のない限り下記（１）～（４）の方法で行った。また、本実施例においては、別段に記載のない限り「％」は「質量％」を意味する。

【0042】

（１）材料
本実施例で用いた材料を表１に示す。

【表1】

【0043】

（２）造粒方法
口腔内崩壊錠用顆粒の製造は、流動層造粒法により行った。具体的には、造粒装置「マルチプレックス ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ（パウレック社）」に、基質としてエリスリトール、崩壊剤および流動化剤を仕込み、熱風入口温度が８０℃、風量が０．６ｍ^３／分、噴霧圧力が０．２ＭＰａにて、噴霧液を噴霧しながら造粒を行った。噴霧液には、水に結合剤を溶解してなる水溶液を用いた。

【0044】

（３）打錠方法
口腔内崩壊錠用顆粒を用いて、直打法により錠剤を製造した。すなわち、口腔内崩壊錠用顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）１重量部を添加した後、卓上型単発式打錠機「ＡＵＴＯＴＡＢ－２００（市橋精機株式会社）」に仕込み、産業上、実施可能な打錠圧（５～１５ｋＮ）で、錠剤の形状に圧縮成型した。錠剤のサイズは、直径が８ｍｍ、１錠当たりの重量は約２００ｍｇとした。すなわち、錠剤の面積（π×０．４ｃｍ×０．４ｃｍ≒０．５ｃｍ^２）に対して５～１５ｋＮ（１００～３００ＭＰａ）の打錠圧をかけることにより錠剤を製造した。

【0045】

（４）評価項目および評価方法
［４－１］錠剤硬度
錠剤の硬度は、ロードセル式錠剤硬度計（ＰＣ－３０、岡田精工）を用いて測定した。測定した錠剤硬度が５０Ｎ以上であれば、製品の硬度として「好適（略記：◎）」、３０Ｎ以上であれば「適する（略記：○）」、３０Ｎ未満であれば「不適（略記：×）」と評価した。

【0046】

［４－２］口腔内崩壊時間
錠剤の口腔内崩壊時間は、口腔内崩壊錠試験器（ＯＤＴ－１０１、富山産業）を用いて測定した。測定条件は、錘（直径１５ｍｍ、１５ｇ）、回転数２５回転／分（ｒｐｍ）、温度３７±０．５℃とした。口腔内崩壊時間が３０秒以下であれば「好適（略記：◎）」、３０秒超６０秒以下であれば「適する（略記：○）」、６０秒超１８０秒以下であれば「やや不適（略記：△）」、１８０秒超であれば「不適（略記：×）」と評価した。

【0047】

＜実施例１＞結合剤の検討
造粒装置に、基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．１～４の顆粒を製造した。噴霧液は、イソマルトを１０％となるよう溶解した水溶液（Ｎｏ．１）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を１０％となるよう溶解した水溶液（Ｎｏ．２）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を３．３３％となるよう溶解した水溶液（Ｎｏ．３）、および、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体（ＰＶＡ－ＰＥＧグラフトコポリマー）を６．６７％となるよう溶解した水溶液（Ｎｏ．４）を用いた。各顆粒の配合を表２上段に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。その結果を表２下段および図１に示す。

【表2】

【0048】

表２および図１に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．１、Ｎｏ．２およびＮｏ．４で、いずれの打錠圧においても好適（◎）であった。特に、Ｎｏ．１およびＮｏ．２の錠剤硬度が高かった。また、口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．１でいずれの打錠圧においても好適（◎）であった。すなわち、イソマルトを用いた錠剤は、高い錠剤硬度と短い口腔内崩壊時間とを兼ね備えていた。これらの結果から、イソマルトを含有させることにより、「高い錠剤硬度と短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠」の製造に好適な顆粒を製造できることが明らかになった。

【0049】

＜実施例２＞結合剤の含有量の検討
造粒装置に基質としてエリスリトールを仕込み、噴霧液を噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．５～７の顆粒を製造した。エリスリトールの仕込み量は、Ｎｏ．５が２８８ｇ、Ｎｏ．６が２８２ｇ、Ｎｏ．７が２６７ｇとした。また、Ｎｏ．５の噴霧液は、イソマルトを１５％となるよう溶解した水溶液６０ｍＬを用いた。Ｎｏ．６の噴霧液は、イソマルトを２５％となるよう溶解した水溶液６０ｍＬを用いた。Ｎｏ．７の噴霧液は、イソマルトを２５％となるよう溶解した水溶液１２０ｍＬを用いた。各顆粒の配合を表３上段に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、３ｋＮ、５ｋＮ、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度を評価した。その結果を表３下段および図２に示す。

【表3】

【0050】

表３および図２に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．５～７のいずれも、全ての打錠圧において、口腔内崩壊錠として好適（◎）または適する（○）値であった。また、いずれの打錠圧においても、錠剤硬度はＮｏ．７＞Ｎｏ．６＞Ｎｏ．５の順に高かった。この結果から、口腔内崩壊錠用顆粒におけるイソマルトの含有量は、３％程度でも高い錠剤硬度が得られることが明らかになった。また、口腔内崩壊錠用顆粒におけるイソマルトの含有量が大きいほど、錠剤硬度が高くなる傾向が明らかになった。

【0051】

＜実施例３＞崩壊剤の検討
造粒装置に、基質としてエリスリトールおよび崩壊剤（合計２８５ｇ）を仕込み、噴霧液（１５％イソマルト水溶液）１００ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．８～１２の顆粒を製造した。崩壊剤は、結晶セルロース（Ｎｏ．８）、部分アルファー化デンプン（Ｎｏ．９）、クロスポビドン（Ｎｏ．１０）、アルファー化デンプン（Ｎｏ．１１）およびカルメロースカルシウム（Ｎｏ．１２）をそれぞれ用いた。各顆粒の配合を表４上段に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、５ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。その結果を表４下段に示す。

【表4】

【0052】

表４に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．８～１２のいずれにおいても、好適（◎）または適する（○）値であった。一方、口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．８、９、１１および１２で６０秒以上とやや長かったのに対して、Ｎｏ．１０では３０秒以下と顕著に短かった。すなわち、クロスポビドンを用いた錠剤は、高い錠剤硬度と短い口腔内崩壊時間とを兼ね備えていた。

【0053】

これらの結果から、クロスポビドンを含有させることにより、「高い錠剤硬度と短い口腔内崩壊時間とを兼ね備える口腔内崩壊錠」の製造に好適な顆粒を製造できることが明らかになった。

【0054】

＜実施例４＞崩壊剤の含有量の検討
（１）錠剤硬度および口腔内崩壊時間
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．１３～１６の顆粒を製造した。クロスポビドンの配合割合は、１％（Ｎｏ．１３）、３％（Ｎｏ．１４）、５％（Ｎｏ．１５）または１０％（Ｎｏ．１６）とした。各顆粒の配合を表５上段に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。その結果を表５下段および図３に示す。

【表5】

【0055】

表５および図３に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．１６の打錠圧９ｋＮでやや低かったものの、それ以外の試料は全て、口腔内崩壊錠として適する（○）値であった。一方、口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．１３でいずれの打錠圧においても６０秒前後でやや長かった。これに対して、Ｎｏ．１４～１６は、いずれの打錠圧においても顕著に短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）な値であった。すなわち、クロスポビドンの含有割合が１％の試料は口腔内崩壊時間がやや長かったが、３％、５％および１０％の試料は短い口腔内崩壊時間と高い錠剤硬度とを兼ね備えていた。この結果から、口腔内崩壊錠用顆粒におけるクロスポビドンの含有量は、短い口腔内崩壊時間を達成するためには、１％超が好ましいことが明らかになった。

【0056】

（２）保存安定性
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．１７～２０の顆粒を製造した。クロスポビドンの配合割合は、１％（Ｎｏ．１７）、３％（Ｎｏ．１８）、５％（Ｎｏ．１９）または１０％（Ｎｏ．２０）とした。各顆粒の配合を表６上段に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、打錠圧９ｋＮで錠剤を製造し、錠剤硬度および錠剤厚みを測定した。続いて、温度２５℃、湿度７５％および解放条件で１ヶ月間保存した後、同様に錠剤硬度および錠剤厚みを測定した。錠剤厚みについては、保存後の値から保存前の値を減じて、増加量を算出した。その結果を表６下段および図４に示す。なお、保存後の錠剤硬度の目標値は２０Ｎ、錠剤厚み増加量の目標値は＋０．２ｍｍ以下である。

【表6】

【0057】

表６および図４に示すように、保存後の錠剤硬度は、Ｎｏ．１７～１９では２０Ｎを上回っていたが、Ｎｏ．２０では２０Ｎよりも顕著に低かった。一方、錠剤厚みの増加量は、Ｎｏ．１７～２０のいずれにおいても０．２ｍｍ以下であった。すなわち、クロスポビドンの含有量が１０％よりも小さい錠剤では、多湿条件下での保存後も、錠剤硬度が適切な範囲に維持されており、錠剤の膨張も少なかった。この結果から、口腔内崩壊錠用顆粒におけるクロスポビドンの含有量は、錠剤の保存安定性を担保するためには、１０％未満が好ましいことが明らかになった。

【0058】

＜実施例５＞流動化剤の検討
造粒装置に、基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび流動化剤（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．２２～２４の顆粒を製造した。流動化剤は、軽質無水ケイ酸（Ｎｏ．２２）、含水二酸化ケイ素（Ｎｏ．２３）およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｏ．２４）をそれぞれ用いた。また、流動化剤を添加しないもの（Ｎｏ．２１）も同様に製造した。造粒時の流動性を評価するために、造粒装置の容器下部を撮影した写真を図５に示す。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、７ｋＮ、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。各顆粒の配合および評価結果を、表７および図６に示す。

【表7】

【0059】

表７および図５に示すように、Ｎｏ．２１では造粒時の流動性が悪く、凝集（ダマ）が発生して、顆粒の製造に困難を来した。これに対して、Ｎｏ．２２は、造粒時の流動性が良くて凝集（ダマ）も発生せず、顆粒の製造に困難は生じなかった。Ｎｏ．２３およびＮｏ．２４は図示しないが、Ｎｏ．２２と同様に、造粒時に凝集（ダマ）が発生することは無く、顆粒の製造に困難は生じなかった。すなわち、基質に軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した場合は、エリスリトールの流動性が改善され造粒を容易に行うことができた。

【0060】

一方、Ｎｏ．２１（流動化剤無し）とＮｏ．２２～２４（流動化剤有り）との間で錠剤硬度を比較すると、表７および図６に示すように、Ｎｏ．２２～２４のいずれもＮｏ．２１と同等以上であり、口腔内崩壊錠として適する（○）値であった。特に、Ｎｏ．２２は、いずれの打錠圧においてもＮｏ．２１と比較して錠剤硬度が高かった。Ｎｏ．２３およびＮｏ．２４も、高い打錠圧（９ｋＮ、１１ｋＮ）で、Ｎｏ．２１と比較して錠剤硬度が高かった。

【0061】

また、Ｎｏ．２１（流動化剤無し）とＮｏ．２２～２４（流動化剤有り）との間で口腔内崩壊時間を比較すると、表７および図６に示すように、Ｎｏ．２２～２４のいずれもＮｏ．２１と同等であり、口腔内崩壊錠として好適（◎）な値であった。特に、Ｎｏ．２２は、いずれの打錠圧においてもＮｏ．２１と比較して口腔内崩壊時間が短かった。

【0062】

すなわち、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムはいずれも、錠剤硬度や口腔内崩壊時間に悪影響を与えないことが明らかになった。特に、軽質無水ケイ酸は、錠剤硬度を高くする効果や口腔内崩壊時間を短くする効果も有することが明らかになった。

【0063】

以上の結果から、二酸化ケイ素またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いることにより、口腔内崩壊錠の製造に好適な顆粒を、容易に製造できることが明らかになった。

【0064】

＜実施例６＞流動化剤の含有量の検討
（１）軽質無水ケイ酸
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．２５～２７の顆粒を製造し、造粒時の流動性を評価した。軽質無水ケイ酸の配合割合は、０．２％（Ｎｏ．２５）、０．５％（Ｎｏ．２６）または１％（Ｎｏ．２７）とした。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、７ｋＮ、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。各口腔内崩壊錠用顆粒の配合および評価結果を、表８および図７に示す。

【表8】

【0065】

表８に示すように、Ｎｏ．２５～２７はいずれも造粒時の流動性が良く、口腔内崩壊錠用顆粒の製造に困難は生じなかった。また、表８および図７に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．２５およびＮｏ．２６ではいずれの打錠圧においても口腔内崩壊錠として適する（○）値であった。これに対して、Ｎｏ．２７の錠剤硬度はいずれの打錠圧においても３０Ｎを下回り、口腔内崩壊錠として不適（×）な値であった。一方、口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．２５～２７のいずれにおいても全ての打錠圧で３０秒より短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）な値であった。

【0066】

これらの結果から、口腔内崩壊錠用顆粒における軽質無水ケイ酸の含有量は、高い錠剤硬度を得る観点からは１％未満が好ましいことが明らかになった。

【0067】

（２）含水二酸化ケイ素
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび含水二酸化ケイ素（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．２８～３０の顆粒を製造し、造粒時の流動性を評価した。含水二酸化ケイ素の配合割合は、０．２％（Ｎｏ．２８）、０．５％（Ｎｏ．２９）または１％（Ｎｏ．３０）とした。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、７ｋＮ、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。各口腔内崩壊錠用顆粒の配合および評価結果を、表９および図８に示す。

【表9】

【0068】

表９に示すように、Ｎｏ．２８～３０はいずれも造粒時の流動性が良く、口腔内崩壊錠用顆粒の製造に困難は生じなかった。また、表９および図８に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．３０の打錠圧７ｋＮの場合（２７．８Ｎ）を除いて、Ｎｏ．２８～３０のいずれにおいても口腔内崩壊錠として適する（○）値であった。口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．２８～３０のいずれにおいても全ての打錠圧で３０秒より短く、口腔内崩壊錠として好適（◎）な値であった。

【0069】

これらの結果から、口腔内崩壊錠用顆粒を製造するにあたり、含水二酸化ケイ素は、その添加量に拘わらず、流動性を良くする効果を発揮し、また、錠剤硬度や口腔内崩壊時間に悪影響を与えないことが明らかになった。

【0070】

（３）メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（合計３８８ｇ）を仕込み、噴霧液（１０％イソマルト水溶液）１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．３１～３３の顆粒を製造し、造粒時の流動性を評価した。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合割合は、０．２％（Ｎｏ．３１）、０．５％（Ｎｏ．３２）または１％（Ｎｏ．３３）とした。その後、これらの顆粒９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、７ｋＮ、９ｋＮおよび１１ｋＮの打錠圧で錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。各口腔内崩壊錠用顆粒の配合および評価結果を、表１０および図９に示す。

【表10】

【0071】

表１０に示すように、Ｎｏ．３１～３３はいずれも造粒時の流動性が良く、口腔内崩壊錠用顆粒の製造に困難は生じなかった。また、表１０および図９に示すように、錠剤硬度は、Ｎｏ．３１～３３のいずれにおいても口腔内崩壊錠として適する（○）値であった。口腔内崩壊時間は、Ｎｏ．３１～３３のいずれにおいても口腔内崩壊錠として好適（◎）または適する（○）値であった。

【0072】

これらの結果から、エリスリトール顆粒を製造するにあたり、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、その添加量に拘わらず、流動性を良くする効果を発揮し、また、錠剤硬度や口腔内崩壊時間に悪影響を与えないことが明らかになった。

【0073】

＜実施例７＞市販品との比較
造粒装置に基質としてエリスリトール、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸（合計３８８ｇ）を仕込み、１０％イソマルト水溶液１２０ｍＬを噴霧しながら造粒を行って、Ｎｏ．３４の顆粒を製造した。続いて、この顆粒、ならびに、市販の口腔内崩壊錠用プレミックスであるParteckODT（メルク）（Ｎｏ．３５）およびPharmaburst（SPI Pharma, Inc.）（Ｎｏ．３６）各々９９重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、錠剤を製造し、錠剤硬度および口腔内崩壊時間を評価した。なお、打錠圧は７、９および１１ｋＮ（Ｎｏ．３４）、ならびに、３、５および７ｋＮ（Ｎｏ．３５、Ｎｏ．３６）とした。顆粒の配合および評価結果を表１１に示す。また、評価結果に基づき、錠剤硬度を横軸に、口腔内崩壊時間を縦軸にとった折れ線グラフを図１０に示す。

【表11】

【0074】

Ｎｏ．３４～３６を同等の錠剤硬度（約５０Ｎ～約７５Ｎ）において比較すると、図１０に示すように、Ｎｏ．３４の口腔内崩壊時間がＮｏ．３５、３６よりも顕著に短かった。すなわち、本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒を用いた錠剤は、市販の口腔内崩壊錠用プレミックスを用いた錠剤と比較して口腔内崩壊時間が短かった。この結果から、本発明に係る口腔内崩壊錠用顆粒は、適切な錠剤硬度を担保しつつ短い口腔内崩壊時間を達成できる点で、市販品と同等以上の品質を有することが明らかになった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】