特許 7486438 タペンタドールの調製のための新規な方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-09

(45)【発行日】2024-05-17

(54)【発明の名称】タペンタドールの調製のための新規な方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 213/08 20060101AFI20240510BHJP

   C07C 217/62 20060101ALI20240510BHJP

   C07C 215/54 20060101ALI20240510BHJP

   A61K 31/137 20060101ALN20240510BHJP

   A61P 25/04 20060101ALN20240510BHJP

【ＦＩ】

C07C213/08

C07C217/62

C07C215/54

A61K31/137

A61P25/04

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2020569156

(86)(22)【出願日】2019-06-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-10-11

(86)【国際出願番号】 EP2019025173

(87)【国際公開番号】W WO2019238267

(87)【国際公開日】2019-12-19

【審査請求日】2022-05-26

(31)【優先権主張番号】201831022432

(32)【優先日】2018-06-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】510022369

【氏名又は名称】ファーマシェン エス．エー．

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】コフティス， ヴィー．テオカリス

(72)【発明者】

【氏名】ネオコスミディス， エフストラティオス

(72)【発明者】

【氏名】スタサキス， クリストス

(72)【発明者】

【氏名】キジス， ペトロス

(72)【発明者】

【氏名】パナギオティディス， セオドロス

【審査官】宮崎 大輔

(56)【参考文献】

【文献】特表２００９－５４４６５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】Ignacio H. Sanchez et al.，J. Org. Chem.，1985年，50(25)，pp.5077-5079

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩＩａの化合物またはその塩から式ＩＩａの化合物またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）ヒドロシラン試薬、およびルイス酸またはプロトン酸から選択される酸の存在下で、式ＩＩＩａの化合物またはその塩の脱酸素を行い、必要に応じてジアステレオマー混合物の形態で、式ＩＩａの化合物をもたらす工程；

ｂ）必要に応じて、工程ａ）の生成物を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、ジ－アロイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸およびその誘導体、カンホロスルホン酸およびその誘導体から選択される酸で処理し、アミン基を介して酸付加塩を形成し、所望の（２Ｒ，３Ｒ）－［３－（３－メトキシフェニル）－２－メチル－ペンチル］ジメチルアミン（式ＩＩａの化合物）の塩を分離する工程
を含み、
工程ａの酸が、四塩化チタン、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化スズ、四臭化スズ、塩化第一スズ、塩化第二鉄、塩化亜鉛、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸から選択される、方法。

【請求項2】

ヒドロシラン試薬が、トリエチルシラン、トリメチルシラン、ジメチルフェニルシラン、フェニルシラン、トリフェニルシラン、トリクロロシラン、トリス（トリメチルシリル）シラン、ポリメチルヒドロシロキサンから選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

工程ｂにおける酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびその誘導体、リンゴ酸、マンデル酸およびその誘導体、カンホロスルホン酸およびその誘導体から選択される、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

式ＩＩＩａの化合物が酸付加塩の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

酸付加塩が塩酸塩または臭化水素酸塩である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

タペンタドールまたはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、請求項１から５のいずれか一項に定義される工程ａおよびｂを含み、式ＩＩａの化合物を脱メチル化して、式Ｉの化合物をもたらすこと、および式Ｉの化合物の、その薬学的に許容される塩への必要に応じた変換をさらに含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、タペンタドールおよびその中間体を調製するための新規な方法に関する。

【背景技術】

【0002】

タペンタドールは、式：

で表される、３－［（１Ｒ、２Ｒ）－３－（ジメチアミノ）－１－エチル－２－メチルプロピル］フェノール一塩酸塩のＩＮＮ（国際一般名）である。

【0003】

タペンタドールの化学構造は、化合物（＋２１）としてＥＰ－Ａ－０６９３４７５に開示されている。タペンタドールの合成は、実施例１および実施例２４の工程１～３に記載される。

【0004】

タペンタドールまたはその重要な中間体である式ＩＩａの化合物の調製については、上記以外に、先行技術に開示された多くの合成手順が存在する。

【0005】

ＰＣＴ公開ＷＯ２００８０１２２８３Ａ１は、スキーム１に示されるように、式ＩＩＩａの対応するヒドロキシル化合物を無水トリフルオロ酢酸または塩化アセチルまたはエチル塩化オキサリルで処理し、続いてパラジウム炭素などの遷移金属触媒で水素化することにより、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルペンタンアミン（式ＩＩａの化合物として表記されている）またはその酸付加塩（式ＩＩａ’の化合物）を生成する、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルペンタンアミン（式ＩＩの化合物）を調製するための方法を開示する。その後、式ＩＩａ’の化合物は、先行技術に開示される方法による脱メチル化により、タペンタドールに変換される（例えば、ＥＰ－Ａ－０６９３４７５を参照されたい）。

【0006】

インド特許出願ＩＮ２０１６４１０１７９５４は、式ＩＩＩｂの化合物を利用して式ＩＩａの化合物を調製する、代替的な合成を開示している。式ＩＩＩｂの化合物は、先行技術の方法、特に、ＵＳＲＥ３９５９３、ＵＳ６３４４５５８Ｂ２およびＷＯ２０１２１０１６４９に開示されるものによって調製される。

【0007】

この特許出願によると、スキーム２に従い、（２Ｓ，３Ｓ）－１－ジメチルアミノ－３－（３－メトキシフェニル）－２－メチル－ペンタン－３－オール（式ＩＩＩの化合物のＳ，Ｓ－異性体であり、ＩＩＩｂとして表記されている）を、好適な酸の存在下でヒドロシラン試薬を用いて還元し、２Ｒ，３Ｒおよび２Ｒ，３Ｓ－［３－（３－メトキシフェニル）－２－メチルペンチル］ジメチルアミン塩酸塩（式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物として表記されている）のジアステレオマー混合物を生成する。ジアステレオマー混合物をそれぞれの塩酸塩に変換することにより、所望の２Ｒ，３ＲジアステレオマーＩＩａの分離が可能になる。分離は、好ましくは、所望のジアステレオマー純度を達成するために１回より多く行われてもよい分別結晶化によって行われることが開示されている。その後、脱メチル化により、タペンタドールが、遊離塩基または薬学的に許容される塩のいずれかとして得られる。特に、この戦略は、式ＩＩＩの化合物のＳ，Ｓ－ジアステレオマーである式ＩＩＩｂの化合物を出発物質として用いる。このジアステレオマーは、上述の先行技術の手順によって入手可能であるが、ジアステレオマーＩＩＩａが入手可能になる手順と比べ、より複雑でかつ収率が顕著に低い手順によって調製される。

【0008】

したがって、水素化に必要とされるような高価な試薬を使用する必要なく、または高価な出発物質を使用することなく、タペンタドールを調製することが望ましい。

【発明の概要】

【0009】

定義
添付される特許請求の範囲を含む本出願の目的では、以下の用語は、以下に記載されるそれぞれの意味を有するものとする。本明細書において、酸、塩基、塩などの一般的用語に言及するとき、当業者であれば、そのような試薬について、以下の定義で与えられるものだけでなく、後に続く本明細書に列挙されるさらなる試薬、または本技術分野の参考文献に見出されるものから、適切な選択を行うことができることが理解されるべきである。

【0010】

「酸」は、水素を含有し、水または溶媒中で解離して水素陽イオンのほかルイス酸を生成する任意の化合物を指し、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸などのスルホン酸、（Ｒ）－クロロプロピオン酸などのプロピオン酸、Ｎ－［（Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］フタルアミド酸などのフタルアミド酸、マンデル酸、Ｄ－またはＬ－酒石酸などの酒石酸およびジアロイル酒石酸などのその誘導体、乳酸、ショウノウ酸、アスパラギン酸、シトロネル酸などの酸を含む。したがって、用語は、エタン酸および硫化水素などの弱酸；メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの強有機酸を含む。

【0011】

「プロトン酸」は、水に溶解されたとき、Ｈ^＋イオンを遊離する酸を指す。

【0012】

「キラルな酸」は、キラルな化合物、すなわち、不斉中心（キラルな原子またはキラルな中心）を含有し、したがって２つの重ね合わせることのできない鏡像形態（エナンチオマー）で存在しうる化合物でもある酸を指す。キラルな酸の一般的な例は、（１Ｒ）－および（１Ｓ）－カンファースルホン酸、（Ｒ）－および（Ｓ）－クロロプロピオン酸、Ｎ－［（Ｒ）－および（Ｓ）－１－（１－ナフチル）エチル］フタルアミド酸、Ｒ）－および（Ｓ）－マンデル酸、Ｄ－またはＬ－酒石酸およびジアロイル酒石酸などのその誘導体、Ｄ－およびＬ－乳酸、ショウノウ酸のすべてのジアステレオマー、Ｄ－およびＬ－アスパラギン酸などである。

【0013】

それに応じて、「アキラルな酸」は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸などのような、キラルな化合物ではない、概して上記で定義される酸を指す。

【0014】

「ルイス酸」は、電子対受容体である任意の化学種、すなわち、電子対を受け取ることができる、限定されることのない任意の化学種と本明細書で定義される。ルイス酸（ルイス酸触媒とも称される）は、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、インジウム、チタン、ジルコニウム、スズ、バナジウム、ヒ素、アンチモン、ビスマス、ランタン、ジスプロシウムおよびイッテルビウムを含む、遷移金属、ランタノイド（lathanoid）金属、ならびに元素周期表の第４、５、１３、１４および１５族の金属に基づく任意のルイス酸であってもよい。ルイス酸の非限定的な例は、四塩化チタン、四臭化チタン、チタンイソプロポキシド、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、アルミニウムイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化スズ、四臭化スズ、塩化第一スズ、塩化亜鉛、三塩化鉄、三臭化鉄およびそれらの錯体である。

【0015】

本明細書で調製される化合物の許容される塩は、その好適な酸付加塩を含む。それらは、「酸付加塩」または単に「塩」と称される。塩は、例えば、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸またはハロゲン化水素酸などの鉱酸のような強酸；酢酸およびトリフルオロ酢酸などの、非置換のまたは（例えば、ハロゲンによって）置換された、１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸；飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸およびそれらのエステル、例えば、ジアロイル酒石酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸；安息香酸；またはメタン－もしくはｐ－トルエンスルホン酸などの、（例えば、ハロゲンによって）置換されたまたは非置換の（Ｃ１～４）－アルキル－もしくはアリール－スルホン酸などの有機スルホン酸と形成される。

【0016】

薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、所望されない毒性学的作用を付与しない塩である。そのような塩の例は、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成される酸付加塩；例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの有機酸と形成される塩；（ｂ）塩素、臭素およびヨウ素などの元素アニオンから形成される塩、ならびに（ｃ）塩基から生じた塩、例えば、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ－メチル－Ｄ－グルカミンなどの有機塩基との塩である。好適な薬学的塩の総説は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１、１９（１９７７）に見出すことができる。

【発明を実施するための形態】

【0017】

第１の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物またはその塩から式ＩＩａの化合物またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）ヒドロシラン試薬および酸の存在下で式ＩＩＩａの化合物またはその塩の脱酸素を行い、必要に応じてジアステレオマー混合物の形態で、式ＩＩａの化合物をもたらす工程；

ｂ）必要に応じて、工程ａ）の生成物を、キラルなもしくはアキラルな酸またはそれらの混合物で処理し、アミン基を介して酸付加塩を形成し、所望の（２Ｒ，３Ｒ）－［３－（３－メトキシフェニル）－２－メチル－ペンチル］ジメチルアミン（式ＩＩａの化合物）の塩を分離する工程
を含む、方法に関する。

【0018】

式ＩＩＩａの化合物またはその塩は、例えば、ＥＰ２０４６７２４（または対応するＷＯ２００８０１２０４７）に開示されるような先行技術の手順によって調製される。式ＩＩＩａの化合物、すなわち、式ＩＩＩの化合物の２Ｓ，３Ｒジアステレオマーは、前記先行技術の開示に広範に示されるような、確実かつ再現可能な手法で入手可能である。さらに、遊離塩基または酸付加塩の形態のいずれかで市販されている。

【0019】

工程ａで行われる脱酸素は、典型的に、トリエチルシラン、トリメチルシラン、ジメチルフェニルシラン、フェニルシラン、トリフェニルシラン、トリクロロシラン、トリス（トリメチルシリル）シラン、ポリメチルヒドロシロキサンから選択されてもよいヒドロシラン還元剤を用いる。

【0020】

脱酸素が行われるために、ヒドロシラン還元剤は、酸（以下、工程ａの酸と称する）の存在も必要とする。工程ａの酸は、式ＩＩＩａの化合物を活性化させることができる任意の酸であってもよい。酸は、ルイス酸またはプロトン酸であってもよい。ルイス酸の場合、酸は、四塩化チタン、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化スズ、四臭化スズ、塩化第一スズ、塩化第二鉄、塩化亜鉛から選択されてもよい。プロトン酸の場合、酸は、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸から選択されてもよい。

【0021】

反応の溶媒は、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素などの炭化水素から選択されてもよい。好ましくはジクロロメタンである。

【0022】

温度は、約（－５０）℃～反応の溶媒の沸点の範囲に及んでもよい。好ましい温度範囲は（－１０）～５０℃である。より好ましくは０～２５℃である。より一層好ましくは５～１０℃である。

【0023】

使用されるヒドロシランは、１．５～１０当量の範囲に及んでもよい。好ましくは、使用される当量は２．０でありうる。

【0024】

使用される酸は、２～１０当量の範囲に及んでもよい。好ましくは、使用される当量は２．１でありうる。

【0025】

脱酸素反応により、式ＩＩＩａの化合物は式ＩＩａの化合物に変換される。式ＩＩａの化合物は、必要に応じて、ジアステレオマー混合物、すなわち、式ＩＩａの化合物とそのジアステレオマーである式ＩＩｂの化合物の混合物の一部として形成されてもよい。

【0026】

２つのジアステレオマーの比は、反応の温度および溶媒などの種々の要因に依存する。

【0027】

ジアステレオマー純度が良好でない場合、ジアステレオマー混合物は、それによって酸付加塩が形成される酸による処理に供されてもよく、これにより２つのジアステレオマーの分離が可能になる。

【0028】

工程ｂで使用される酸は、キラルなまたはアキラルな酸から選択され、以下のいずれであってもよい：塩酸、臭化水素酸、硝酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびその誘導体、リンゴ酸、マンデル酸およびその誘導体、カンホロスルホン酸（camphorosulfonic acid）およびその誘導体。好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびその誘導体、ならびにマンデル酸である。

【0029】

ジアステレオマーの分離を実行するために選択される酸は多様であってもよく、工程ａで生成されるジアステレオマー混合物のジアステレオマー比に依存しうる。さらに、工程ｂは１回より多く行われてもよく、各サイクルで使用される酸は必ずしも同じでなくてもよい。

【0030】

工程ｂで使用されてもよい溶媒は、ジアステレオマーの分離を実行するために使用される酸の選択に依存する。概して、ケトン、アルコール、エステル、エーテル、ハロゲン化炭化水素およびそれらの混合物などの、一般的に使用される極性有機溶媒または水が好適である。ハロゲン化水素酸塩の場合、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒が好ましい。一方、酒石酸の誘導体の付加塩の場合、アルコール水溶液が好ましい。

【0031】

工程ｂの適切な溶媒は、ジアステレオマーの分離を実行するのに使用される酸の選択に依存する。例えば、ＩＩａのＨＣｌ付加塩のジアステレオマー混合物の分離では、溶媒は、アセトン、ブタノン－２、メチルイソブチルケトンおよび関連するケトンから選択される。一方、酒石酸の誘導体の付加塩の混合物の分離では、最も適切な溶媒は、水性メタノール、水性エタノールまたは同様の溶媒である。

【0032】

ジアステレオマー混合物の分割は、一般的に、ＷＯ２００８０１２０４７の塩酸塩を使用するもの、もしくはＷＯ２０１６０２３９１３のジアロイル酒石酸誘導体を使用するものなどの十分に確立された先行技術の手順によって、または本発明によって行うことができる。

【0033】

好ましい実施形態では、工程ａに記載される式ＩＩＩａの化合物の式ＩＩａの化合物への脱酸素反応により、ジアステレオマー混合物が生じ、この混合物がその後工程ｂに記載されるように分離されて、式ＩＩａの化合物をもたらす。

【0034】

式ＩＩＩａの化合物は、遊離アミン塩基またはその酸付加塩のいずれかとして用いられてもよい。好ましい実施形態では、式ＩＩＩａの化合物は、その酸付加塩の形態である。酸付加塩の対イオンは、上記に定義される酸に由来してもよい。好ましくは、酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸などのスルホン酸、（Ｒ）－クロロプロピオン酸などのプロピオン酸、Ｎ－［（Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］フタルアミド酸などのフタルアミド酸、Ｌ－酒石酸およびジベンジル－Ｌ－酒石酸などの酒石酸、乳酸、ショウノウ酸、アスパラギン酸、シトロネル酸から選択される。より好ましくは、塩酸および臭化水素酸である。

【0035】

本発明の第２の実施形態では、タペンタドールまたはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、前述の実施形態に定義される工程ａおよびｂを含み、式ＩＩａの化合物を脱メチル化して、式Ｉの化合物をもたらすこと、および式Ｉの化合物の、その薬学的に許容される塩への必要に応じた変換をさらに含む、方法が提供される。

【0036】

脱メチル化反応は、先行技術に開示される方法によって行われてもよい。そこで使用される試薬として、限定されるものではないが、臭化水素酸、メタンスルホン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、またはこれらの組合せが挙げられる。臭化水素酸が好ましい。

【実施例】

【0037】

実施例１
５０ｍｇの（２Ｓ，３Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－３－（３－メトキシフェニル）－２－メチルペンタン－３－オールを、１．０ｍｌのジクロロメタンとともに１０ｍｌのＲＢフラスコに充填する。０．３２ｍｌのトリエチルシランを撹拌しながら添加し、混合物を０～５℃に冷却する。６７ｍｇの三塩化アルミニウムをこの温度で添加し、混合物を０～５℃で２時間撹拌する。その後、混合物を常温に到達させ、さらに２時間撹拌する。

【0038】

混合物を０～５℃に再び冷却し、３．０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２．０ｍｌの水酸化ナトリウムの１０％ｗ／ｖ水溶液でクエンチして、再び常温に到達させる。有機相を分離し、水性相をさらなる分量の３．０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を再び分離し、最初の有機相と合わせ、硫酸ナトリウムで脱水する。濾過後、溶媒を蒸留除去し、５５ｍｇのクルード生成物を得る。

【0039】

実施例２
５０ｍｇの（２Ｓ，３Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－３－（３－メトキシフェニル）－２－メチルペンタン－３－オールを、１．０ｍｌのトルエンとともに１０ｍｌのＲＢフラスコに充填する。０．３２ｍｌのトリエチルシランを撹拌しながら添加し、混合物を０～５℃に冷却する。６７ｍｇの三塩化アルミニウムをこの温度で添加し、混合物を０～５℃で２時間撹拌する。その後、混合物を常温に到達させ、さらに２時間撹拌する。混合物を上記のワークアップに供し、５７ｍｇのクルード生成物を得る。

【0040】

実施例３
２５０ｍｇの（２Ｓ，３Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－３－（３－メトキシフェニル）－２－メチルペンタン－３－オールを、１０ｍｌのジクロロメタンとともに１０ｍｌのＲＢフラスコに充填する。混合物を撹拌しながら０～５℃に冷却する。この温度で、０．５ｍｌのトリエチルシラン、続いて０．７６ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加する。混合物を室温に加温し、撹拌を１時間継続する。混合物を約５０℃で加熱し、温度を２時間維持する。混合物を上記のワークアップに供し、２２３ｍｇのクルード生成物を得る。

【0041】

実施例４
２５０ｍｇの（２Ｓ，３Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－３－（３－メトキシフェニル）－２－メチルペンタン－３－オールを、１０ｍｌのジクロロメタンとともに１０ｍｌのＲＢフラスコに充填する。次に、混合物を撹拌しながら０～５℃に冷却する。この温度で、０．５ｍｌのトリエチルシラン、続いて１．２３ｍｌの三フッ化ホウ素エーテレートを添加する。混合物を室温に加温し、撹拌を１時間継続する。混合物を約５０℃で加熱し、温度を２時間維持する。混合物を上記のワークアップに供し、２３８ｍｇのクルード生成物を得る。

【0042】

実施例５
撹拌棒および温度計を備えた１Ｌの３つ口ＲＢフラスコに、１０．０ｇの（２Ｓ，３Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－３－（３－メトキシフェニル）－２－メチルペンタン－３－オール、続いて８０ｍｌのＤＣＭおよび１２．７ｍｌのトリエチルクロロシランを充填する。次に、混合物を撹拌しながら０～５℃に冷却する。１０．６１ｇの三塩化アルミニウムを少しずつ添加する。反応混合物を０～５℃で１～２時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ）、１００ｍｌのＤＭ水を添加し、混合物を常温で３０分撹拌する。有機相を分離し、溶媒を除去する。残留物を、５０ｍｌのｔ－ブチルメチルエーテルと１０ｍｌの１．０ＮのＨＣｌに分画する。水性相を５００ｍｌのＲＢフラスコに移し、７．０ｍｌの５０％ｗ／ｖのＮａＯＨ、続いて５０ｍｌのＤＣＭを添加する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水して濾過する。溶媒を除去し、８．５３ｇのクルード生成物を得る。ＨＰＬＣ：２つのジアステレオマー（ＩＩａおよびＩＩｂ）について８１．２％。

【0043】

実施例６
撹拌棒および温度計を備えた２５０ｍｌの３つ口ＲＢフラスコに、１０．０ｇの（２Ｓ，３Ｒ）－１－（ジメチルアミノ）－３－（３－メトキシフェニル）－２－メチルペンタン－３－オール塩酸塩、続いて８０ｍｌのＤＣＭおよび２２．２ｍｌのトリエチルクロロシランを充填する。次に、混合物を撹拌しながら０～５℃に冷却する。１１．５８ｇの三塩化アルミニウムを少しずつ添加する。反応混合物を常温で１～２時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、１００ｍｌの２０％ｗ／ｖの酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に注ぎ、数分撹拌する。次に、２５ｍｌの水酸化ナトリウムの５０％ｗ／ｖ水溶液を添加し、混合物を濾過する。有機相を収集する。水性相を５０ｍｌのＤＣＭで抽出する。有機相を分離し、先の有機相と合わせ、溶媒を除去する。残留物に５０ｍｌのｔ－ブチルメチルエーテル、続いて８０ｍｌの１．０ＮのＨＣｌを添加する。水性相を収集し、９．０ｍｌの水酸化ナトリウムの５０％ｗ／ｖ水溶液を添加し、水性相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去して、７．９ｇのクルード生成物を得る。ＨＰＬＣ：２つのジアステレオマー（ＩＩａおよびＩＩｂ）について９８．１％。

【0044】

実施例７
磁気棒を備えた２５ｍｌのＲＢフラスコに、１．０ｇの実施例６のクルード生成物、続いて５．０ｍｌのブタノンを常温で充填する。０．５９ｍＬのクロロトリメチルシラン、続いて８４μＬのＤＭ水を添加する。混合物をさらに１～２時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過する。ウェットケーキを１．０ｍｌのブタノンで２回洗浄し、乾燥して、３７８ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルペンタン－１－アミン塩酸塩を得る。ＨＰＬＣ：７４．８％ ＩＩａ、２３．７％ 式ＩＩｂの化合物。

【0045】

実施例８
磁気棒を備えた２５ｍｌのＲＢフラスコに、１．０７ｇの実施例６のクルード生成物、続いて８．０ｍｌのブタノンを常温で充填する。４０μＬのＤＭ水を添加し、続いて２８０μＬのクロロトリメチルシランを滴下添加する。混合物をさらに２時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過する。ウェットケーキを２．０ｍｌのブタノンで洗浄し、乾燥して、２９０ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルペンタン－１－アミン塩酸塩を得る。ＨＰＬＣ：８７．０％ ＩＩａ、１０．６％ ＩＩｂ。

【0046】

実施例９
磁気棒を備えた２５ｍｌのＲＢフラスコに、５５０ｍｇの実施例６のクルード生成物、続いて２．２ｍｌのアセトンを常温で充填する。２１μＬのＤＭ水を添加し、続いて１４８μＬのクロロトリメチルシランを滴下添加する。混合物をさらに２４時間撹拌する。２．２ｍｌのｔ－ブチルメチルエーテルを添加し、懸濁液を形成する。混合物を２時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過する。ウェットケーキを２．０ｍｌのｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥して、１９０ｍｇの（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルペンタン－１－アミン塩酸塩を得る。ＨＰＬＣ：９１．２％ 式ＩＩａの化合物、７．７％ 式ＩＩｂの化合物。

【0047】

実施例１０
温度計および撹拌棒を備えた５０ｍｌのＲＢフラスコに、１．０ｇの実施例６のクルード生成物、続いて１．５ｍｌの１０％メタノール水溶液を充填する。得られた溶液に、１．８ｇのジ－ｐ－トウオリル（touolyl）－酒石酸－Ｌを添加する。混合物を還流するまで３０分加熱する。次に、５～１０℃まで徐々に冷却し、さらに１．５時間撹拌する。混合物を減圧下で濾過し、ケーキを２．０ｍｌの１０％メタノール水溶液で洗浄し、ジアステレオマー純度が、式ＩＩａの化合物は７５．８％、式ＩＩｂの化合物は２２．０％の、１．７８ｇの（２Ｒ，３Ｒ）－３－（３－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルペンタン－１－アミン塩酸塩を白色固体として得る。