特許 7487089 組み合わされた心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-10

(45)【発行日】2024-05-20

(54)【発明の名称】組み合わされた心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）処置

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/36 20060101AFI20240513BHJP

【ＦＩ】

A61N1/36

【請求項の数】 4

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2020210001

(22)【出願日】2020-12-18

(65)【公開番号】P2021102051

(43)【公開日】2021-07-15

【審査請求日】2023-10-31

(31)【優先権主張番号】16/726,301

(32)【優先日】2019-12-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511099630

【氏名又は名称】バイオセンス・ウエブスター・（イスラエル）・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ （Ｉｓｒａｅｌ）， Ｌｔｄ．

(74)【代理人】

【識別番号】100088605

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 公延

(74)【代理人】

【識別番号】100130384

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 孝文

(72)【発明者】

【氏名】アンドレス・クラウディオ・アルトマン

(72)【発明者】

【氏名】アサフ・ゴバリ

【審査官】滝沢 和雄

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／０２４１２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第９５／０１８６４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００７－２４４８５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５４０１７７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｎ １／３６

Ａ６１Ｎ １／３２

Ａ６１Ｂ １８／１２

Ａ６１Ｂ ５／３６７

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）装置であって、
予め指定された形状及び繰返し率のＩＲＥパルスを生成するように構成された、パルス生成器と、
前記ＩＲＥパルスの一部を、予め指定された周波数及び振幅のペーシングパルスに変換することと、前記ペーシングパルスのうちのいくつかとインターリーブされた前記ＩＲＥパルスのうちのいくつかを含む出力信号を生成することと、前記出力信号を心臓組織に印加するために、前記出力信号を患者の心臓内のプローブに出力することと、を行うように構成された整形回路と、を備える、装置。

【請求項2】

前記ＩＲＥパルスの前記形状及び前記繰返し率を指定することと、
前記ペーシングパルスの前記周波数及び前記振幅を指定することと、
１つ以上の前記ＩＲＥパルスの数及び１つ以上の前記ペーシングパルスの数を指定することによって、インターリーブされた前記出力信号を指定することと、を行うように構成された、プロセッサを備える、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記整形回路は、前記ＩＲＥパルスの予め指定された形状を修正するように更に構成されている、請求項１に記載の装置。

【請求項4】

前記整形回路は、構成可能なプロトコルに従って、前記ＩＲＥパルスを前記ペーシングパルスとインターリーブするように構成されている、請求項１に記載の装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、全般的には、アブレーションと組み合わされた電気解剖学的マッピングに関し、特に心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（irreversible electroporation、ＩＲＥ）に関する。

【背景技術】

【0002】

心臓組織をペーシングして不整脈の発生源を特定し、続いてその組織をアブレーションすることは、特許文献において、以前に提案された。例えば、米国特許第９，９８７，０８１号は、エレクトロポレーションアブレーション治療のためのシステム、装置、及び方法を記載しており、当該システムは、医療用アブレーション治療のためのパルス波形信号生成器を備える。医療用アブレーション治療は、組織へのアブレーションパルス送達のための少なくとも１つの電極を含むアブレーション装置に連結されてもよい。信号生成器は、予め決定されたシーケンスのパルス波形の形態で、アブレーション装置に対し、電圧パルスを生成して送達してもよい。いくつかの実施形態では、システムは、使用中に心臓刺激のためのペーシング信号を生成するように構成された心臓刺激器を備えてもよい。心臓刺激器は、信号生成器に通信可能に連結されてもよく、ペーシング信号の指示を信号生成器に送信するように更に構成されてもよい。信号生成器のプロセッサは、ペーシング信号の指示に同期してパルス波形を生成するように更に構成されてもよく、この場合、同期は、予め決定されたオフセットを含んでもよい。他の実施形態では、処置の方法は、心臓を心臓刺激器で電気的にペーシングして、ペーシング捕捉が心臓サイクルの周期性及び予測性を確立することを確実にしてから、心臓サイクルの不応期中のタイムウインドウを定めることを含んでもよい。当該タイムウインドウ中に、１つ以上のパルス化されたアブレーション波形が送達されてもよい。

【0003】

別の例として、米国特許出願公開第２０１８／００４２６７４号は、多電極カテーテルの電極対のサブセットを選択することを含む方法を記載しており、多電極カテーテルは、心臓の一部分の周囲に配置されるように構成されている。ペーシング信号は、心臓に動作可能に連結されるように構成された、ペーシングリード線に伝達される。心臓の機能に関連する心電図信号は、電極コントローラのフィードバックモジュールで受信される。一実施形態では、ペーシング信号又は心電図信号のうちの少なくとも１つに関連するタイムウインドウ中に、パルス化された電圧波形が、シーケンシャルパターンに従って電極対のサブセットに送達され、パルス化された電圧波形は、分極パルスが続くプリ分極パルスを含み、プリ分極パルスは、コンデンサバンクの放電をスイッチオンすることによって生成される電圧スパイクを利用することによって生成される。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明の一例示的実施形態は、パルス生成器及び整形回路を含む、心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）装置を提供する。パルス生成器は、予め指定された形状及び繰返し率のＩＲＥパルスを生成するように構成されている。整形回路は、ＩＲＥパルスの一部を、予め指定された周波数及び振幅のペーシングパルスに変換することと、ペーシングパルスのうちのいくつかとインターリーブされたＩＲＥパルスのうちのいくつかを含む出力信号を生成することと、出力信号を心臓組織に印加するために、出力信号を患者の心臓内のプローブに出力することと、を行うように構成されている。

【0005】

いくつかの例示的実施形態では、装置は、（ａ）ＩＲＥパルスの形状及び繰返し率を指定することと、（ｂ）ペーシングパルスの周波数及び振幅を指定することと、（ｃ）１つ以上のＩＲＥパルスの数及び１つ以上のペーシングパルスの数を指定することによって、インターリーブされた出力信号を指定することと、を行うように構成された、プロセッサを更に備える。

【0006】

いくつかの例示的実施形態では、整形回路は、ＩＲＥパルスの予め指定された形状を修正するように更に構成されている。

【0007】

一例示的実施形態では、整形回路は、構成可能なプロトコルに従って、ＩＲＥパルスをペーシングパルスとインターリーブするように構成されている。

【0008】

本発明の別の例示的実施形態によれば、心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）パルスを印加する方法が、更に提供され、当該方法は、予め指定された形状及び繰返し率のＩＲＥパルスを生成することを含む。ＩＲＥパルスの一部は、予め指定された周波数及び振幅のペーシングパルスに変換されて、ペーシングパルスのうちのいくつかとインターリーブされたＩＲＥパルスのうちのいくつかを含む出力信号が生成される。出力信号を心臓組織に印加するために、出力信号は、患者の心臓内のプローブに出力される。

【0009】

いくつかの例示的実施形態では、印加する方法は、プロセッサを使用して、ＩＲＥパルスの形状及び繰返し率を指定することを更に含む。ペーシングパルスの周波数及び振幅が、指定される。１つ以上のＩＲＥパルスの数及びＲＦ信号の１つ以上の周期の数を指定することによって、インターリーブされた出力信号が、指定される。

【図面の簡単な説明】

【0010】

本発明は、以下の「発明を実施するための形態」を図面と併せて考慮することで、より完全に理解されよう。

【図1】本発明の例示的実施形態による、組み合わされた心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）システムの概略描画図である。

【図2】本発明の例示的実施形態による、図１のシステムの組み合わされたペーシング及びＩＲＥパルス生成器の概略ブロック図である。

【図3】本発明の例示的実施形態による、図１のシステムを使用する組み合わされた心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）の方法を概略的に図示したフロー図である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

概論
正常な心臓洞調律からの変化として定義される心不整脈は、以下「不整脈惹起性位置」と称する、心臓組織のそれぞれ異なる部分から発生する場合があるか、又はこれによって伝達される場合がある。不整脈惹起性位置を探す１つの可能な方法は、双極電気信号を使用して、患者の心臓組織表面上の選択された位置を電気的に刺激することである。カテーテル上の電極対を使用して行ってもよいこのような刺激は、刺激された位置を不整脈惹起性の病巣又は経路として特定するための１つ以上の基準を満たす、心電図（electrocardiogram、ＥＣＧ）信号パターンを誘発してもよい。上記の侵襲性診断手順は、「ペーシング」と呼ばれる。

【0012】

特定された不整脈惹起性位置の処置は、例えば、当該位置を不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）することによって行われる。これは、問題の不整脈を低減又は除去すると考えられる、標的の組織細胞を死滅させる高電界を生成するものである。しかしながら、１つには心臓の動きに起因して、ペーシングをした後に正確に同じ位置にＩＲＥ処置を施すことは、困難であるおそれがある。更にその上、例えば、両方の手順のための単一のカテーテルを使用して、ペーシング及びその後のＩＲＥ処置の間に同じ位置を維持することが十分に達成される場合であっても、電圧要件が異なることが理由で、２つの異なるセットの駆動エレクトロニクス（例えば、生成器）が、依然として必要とされる。

【0013】

以下で説明される本発明の例示的実施形態は、心臓ペーシングパルスとＩＲＥパルスとの組み合わされた生成及び印加を使用して、所与の心臓組織位置において、実質的に同時にかつ／又は連続的に、不整脈の診断用ペーシング及びＩＲＥ処置を実行するための、組み合わされた技術を提供する。ＩＲＥについての高電圧要件は、キロボルトの範囲となる場合があるのに対して、ＩＲＥについての電力要件は、小さく、数十ミリワットの範囲である。したがって、ＩＲＥパルス生成及びペーシングの両方のための回路のうちの多くは、同一であってもよく、唯一の違いは、パルスのシーケンス及び振幅であり得る。

【0014】

開示される技術では、１つ以上のペーシングパルスを１つ以上のＩＲＥパルスとインターリーブすることによって、ペーシングパルス及びＩＲＥパルスのシーケンスが、実質的に同時に、同じ組織位置に印加される。いくつかの例示的実施形態では、パルス生成器及び整形回路を備える、心臓ペーシング及びＩＲＥ処置装置が提供される。パルス生成器は、予め指定された形状及び繰返し率のＩＲＥパルスを生成するように構成されている。整形回路は、ＩＲＥパルスの一部を、予め指定された周波数及び振幅のペーシングパルスに変換することと、ペーシングパルスのうちのいくつかとインターリーブされたＩＲＥパルスのうちのいくつかを含む出力信号を生成することと、出力信号を心臓組織に印加するために、出力信号を患者の心臓内のプローブに出力することと、を行うように構成されている。プロセッサは、ペーシングパルスのみ、ＩＲＥパルスのみ、又は、Ｍ≧１、Ｎ≧１でインターリーブされたＭ個のＩＲＥペーシングパルス及びＮ個のＩＲＥパルスＲＦＡを印加するように、出力波形を変化させてもよい。カテーテルは、患者の心臓に挿入されて、出力信号を心臓組織に印加するように構成されている。

【0015】

シーケンスの他の特性は、生成器を、例えば、ＩＲＥパルスの形状及び繰返し率、並びにペーシング周波数などのペーシングパラメータを制御するプロセッサを介して構成することができる。例えば、ＩＲＥについては、生成器は、マイクロ秒オーダーの典型的なパルス幅の、最大４ｋＶのピーク・ツー・ピーク電圧を有する二相パルスを生成することができる。ペーシングについては、生成器は、毎分数百サイクルの範囲で、最大数ボルトのピーク電圧を有するパルスを生成することができる。

【0016】

典型的には、プロセッサは、プロセッサが、上で概略を述べたプロセッサ関連ステップ及び機能の各々を実施することを可能にする、特定のアルゴリズムを含むソフトウェアにプログラム化されている。

【0017】

開示される組み合わされたペーシング及びＩＲＥ技術は、不整脈の侵襲的処置の臨床結果を改善し得、同時に、手順を実行する医師が経験する作業負荷を低減し得る。

【0018】

システムの説明
図１は、本発明の例示的実施形態による、組み合わされた心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）システム２０の概略描画図である。システム２０は、実質的に任意の電気生理学的（electrophysiological、ＥＰ）パラメータ又はそのようなパラメータの組み合わせを刺激し、かつ解析するように構成されてもよい。この目的のために、システム２０のコンソール４６は、プローブ２４を介して患者２６の心臓３４内の心臓組織に織り交ぜられたペーシング／ＩＲＥ波形を生成し、かつ印加する、組み合わされたペーシング／ＩＲＥパルス生成器３３を含む。

【0019】

本明細書において、例として、解析される信号は、心内及び／又は心外（体表面）ＥＣＧの電位－時間関係であると想定される。そのような関係を完全に特性化するために、様々な位置において、時間内に相互に信号を参照する（例えば、局所活性化時間（local activation time、ＬＡＴ）マップを生成する間に行われるなどの）必要がある。時間参照は、ＥＣＧ基準信号のそれぞれのＱＲＳ群の最初（すなわち、心拍毎の最初）などの、基準時間（例えば、インスタンス）と比較して行われる測定によって実現される。ＬＡＴマップを生成するための方法は、前述の米国特許第９，０５０，０１１号に記載されている。

【0020】

以下の説明では、システム２０は、ペーシング及びＩＲＥプローブ２４を使用して心臓３４を刺激する（すなわち、ペーシングする）。システム２０は、プローブ２４自体及び／又は追加のプローブ１４を使用して、心臓３４の得られた電気的活動を測定する。プローブ２４の遠位端３２は、電極２２を有すると想定される。測定した信号は、特に、心臓３４の壁組織の少なくとも一部のＬＡＴマップを作成するために使用される。

【0021】

典型的には、プローブ２４は、システム２０を使用する医師２８によって実施されるマッピング手順の間に患者２６の身体内に挿入されるマッピングカテーテルを備える。インセット２５において見られるように、図１で具象化される手順は、組み合わされたペーシング及びＩＲＥパルス生成器３３を使用する、ペーシングのため（すなわち、ＥＰ刺激のため）、及び不整脈惹起性として見出される組織部位のＩＲＥ処置のために、プローブ２４のＭ１－Ｍ２双極電極対の構成を使用する。一例示的実施形態では、カテーテルは、心臓内電気生理学的信号を取得するように更に構成されている。

【0022】

手順中、患者２６は、接地電極（すなわち、接地パッチ）２３に取り付けられると想定される。加えて、電極２９が、心臓３４の領域にて患者２６の皮膚に取り付けられると想定される。

【0023】

システム２０は、メモリ４４と通信する処理ユニット４２を備える、システムプロセッサ４０によって制御される。いくつかの例示的実施形態では、システムプロセッサ４０に含まれているメモリ４４が、患者２６の心臓３４の壁組織の少なくとも一部のＥＰマップ６２を記憶する。プロセッサ４０は、典型的にはコンソール４６内に載置されており、コンソール４６は、（ａ）全てのカテーテルが接続する患者インターフェースユニット４３と、（ｂ）プロセッサと相互作用するために医師２８によって使用される、典型的にはマウス又はトラックボールなどのポインティングデバイス３９を含む操作制御部３８を有するワークステーションと、を備える。

【0024】

プロセッサ４０（具体的には処理ユニット４２）は、プローブ追跡モジュール３０と、不整脈分析モジュールを含むＥＣＧモジュール３６と、グラフィカルユーザインターフェース（graphical user interface、ＧＵＩ）３５と、を備えるソフトウェアを実行して、例えば、不整脈の発生源を特定してそれらをＩＲＥで処置するために、システム２０を操作し、かつ／又は図３に記載される開示される心臓ペーシング及びＩＲＥ処置のワークフローからの結果を（メモリ４４に記憶されているＥＰマップ６２を使用して）グラフィカルに分析し、かつ提示する。

【0025】

一例示的実施形態では、ＥＣＧモジュール３６は、電極２２及び電極２９からの電気信号を受信するように連結されている。モジュールは、電気信号を分析するように構成され、ディスプレイ４８上に、標準的なＥＣＧ形式で、典型的には、時間と共に変動するグラフ式表現で、分析の結果を提示することができる。

【0026】

プローブ追跡モジュール３０は、典型的には、患者２６の心臓内で、プローブ２４の遠位端３２の位置を追跡する。追跡モジュールは、当該技術分野において既知であるいかなるプローブ位置追跡方法を使用してもよい。例えば、モジュール３０は、磁場に基づく位置追跡サブシステムを操作し得る。（簡潔性のために、このようなサブシステムの構成要素は図１には示していない）。

【0027】

代替的に又は追加的に、追跡モジュール３０は、電極２３と電極２２との間のインピーダンス、並びに、プローブ上に位置し得る他の電極に対するインピーダンスを測定することによって、プローブ２４を追跡してもよい。（この場合には、電極２２は、ＥＣＧ信号及び位置追跡信号の両方を提供してもよい。）Ｂｉｏｓｅｎｓｅ Ｗｅｂｓｔｅｒ（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）により製造されるＣａｒｔｏ３（登録商標）システムは、磁場位置追跡及びインピーダンス測定の両方を位置追跡に使用する。

【0028】

プロセッサ４０は、追跡モジュール３０を使用して遠位端３２の位置を測定することができる。加えて、追跡モジュール３０及びＥＣＧモジュール３６の両方を使用することによって、プロセッサは、遠位端の位置だけでなく、これらの特定の位置において検出される電気信号のＬＡＴも測定することができる。

【0029】

プロセッサ４０によって実行される操作の結果は、ディスプレイ４８上で医師２８に提示され、ディスプレイ４８は、典型的には、医師に対するグラフィックユーザインターフェース、電極２２によって検知されるＥＣＧ信号の視覚的表現、及び／又は調査されている間の心臓３４の画像若しくはマップを提示する。一実施形態では、ＧＵＩ ３５は、特定された不整脈が発生したか又は伝播したマップ上の１つ以上の位置で更新されたＥＰマップを、医師に提示する。ソフトウェアは、例えば、ネットワーク上で、プロセッサ４０に電子形態でダウンロードすることができるか、又は、ソフトウェアは、代替的に若しくは追加的に、磁気メモリ、光学メモリ、若しくは電子メモリなどの、非一時的な有形媒体で提供し、かつ／又は記憶できる。

【0030】

心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）の、組み合わされた生成
図２は、本発明の例示的実施形態による、図１のシステムの組み合わされたペーシング及びＩＲＥパルス生成器３３の概略ブロック図である。図示される例示的実施形態では、生成器３３は、両方ともプロセッサ４０によって構成可能であり、かつ制御される、ＩＲＥパルス生成器５０と、ペーシング／ＩＲＥ波形整形器及びインターリーブ器５５と、を備える。

【0031】

見られるように、ＩＲＥパルス生成器５０は、ＩＲＥのための予め定められた波形の高電圧二相パルスのシーケンス５２を生成する。

【0032】

以下「ペーシング／ＩＲＥ波形整形器及びインターリーブ器５５」とも称する、整形回路５５は、入力シーケンス５２を、例えば、Ｎ＝１０のペーシングパルスでインターリーブされたＭ＝２のＩＲＥ形状パルスを含む、出力波形のインターリーブされたペーシング／ＩＲＥシーケンス５７に変換する。

【0033】

ペーシング／ＩＲＥ波形整形器及びパルスインターリーブ器５５は、パルス整形器回路及び波形インターリーブ回路を含む。二相パルス整形器回路は、シーケンス５２のＩＲＥパルスを、ペーシングパルスに必要な形状及び繰返し率に修正するように構成されている。典型的には、生成器３３は、波形電圧をＩＲＥパルスの高電圧領域からペーシングパルスの低電圧領域に変換するための、強化絶縁型増幅器などの電気素子を備える。

【0034】

パルス整形器は、パルスのそれぞれ異なる立ち上がり時間及び立ち下がり時間を生成し得る、コンデンサのアレイを含んでもよい。最終的に、波形インターリーブ器は、カテーテル２４に送達されるＩＲＥ入力とペーシングパルスとの間でスイッチングするためのスイッチング回路を含む。

【0035】

図２で示される例示的な構成は、単純に概念を分かりやすくする目的で選択されたものである。代替的な実施形態では、開示される技術は、任意の他の好適なパルス生成及び整形スキームを使用してもよい。

【0036】

組み合わされた心臓ペーシング及びＩＲＥ処置
図３は、本発明の例示的実施形態による、図１のシステムを使用する組み合わされた心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）の方法を概略的に図示したフロー図である。

【0037】

提示される例示的実施形態によるアルゴリズムは、医師２８がカテーテル挿入ステップ７０において心臓３４にカテーテル２４を挿入すること、で開始するプロセスを実行する。次に、医師２８は、プロトコル選択ステップ７２において、例えば、組織に与えられることとなる組み合わされたペーシング／ＩＲＥ波形を有する、予め定められたプロトコルを選択する。上述のように、医師２８は、例えば、予備的診断を開始するために、ペーシング信号のみで始まるように選択してもよい。

【0038】

予備的診断セッションが終了したことと、医師２８が図２の波形５７で示されるものなどのペーシング及びＩＲＥパルスの混合したものを印加するように選択することと、を前提として、医師２８は、インターリーブされたシーケンスの選択ステップ７４において、例えば、選択されたプロトコルによって指定される通りの、ＩＲＥ／ＲＦＡ波形のインターリーブされたシーケンスを指定する。例えば、医師３０は、上記で定めたように、｛Ｍ＝１５，Ｎ＝３｝シーケンスを選択してもよい。

【0039】

次に、カテーテル位置決めステップ７６において、医師３０は、カテーテル２４を操作して、カテーテル２４の電極Ｍ１－Ｍ２と、肺静脈口の組織などの組織との間の接触を確立する。次に、医師２８は、ペーシング／ＩＲＥ印加ステップ７８において、ペーシング／ＩＲＥパルスの選択されたインターリーブされたシーケンスを組織に印加する。

【0040】

処置の直後、ペーシング／ＩＲＥ印加後診断ステップ８０において、カテーテル２４の電極Ｍ１－Ｍ２を診断用電極として使用して、医師２８は、処置ステップ７８が分離をどの程度達成したかチェックするために、電位図を取得する。医師が、チェックステップ８２において、十分な分離が達成されたと認める場合、医師３０は、カテーテル引戻しステップ８４において、患者の身体からカテーテルを除去する。分離が十分ではない場合、医師２８は、ステップ７６に折り返して、カテーテルを再位置決めしてセッションを継続してもよい。

【0041】

本明細書に記載された例示的実施形態は、主として心臓用途に対処するものであるが、本明細書に記載された方法及びシステムはまた、様々な他の医療用途において用いることができる。

【0042】

したがって、上で説明される実施形態は、例として引用したものであり、また本発明は、上で具体的に図示及び説明されるものに限定されないことが理解されよう。むしろ本発明の範囲は、上で説明される様々な特徴の組み合わせ及びその部分的組み合わせの両方、並びに上述の説明を読むことで当業者に想到されるであろう、従来技術において開示されていないそれらの変形例及び修正例を含むものである。参照により本特許出願に組み込まれる文献は、これらの組み込まれる文献において、いずれかの用語が本明細書において明示的又は暗示的になされた定義と矛盾する様式で定義されている場合には、本明細書における定義のみを考慮するものとする点を除き、本出願の一部とみなすものとする。

【0043】

〔実施の態様〕
（１） 心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）装置であって、
予め指定された形状及び繰返し率のＩＲＥパルスを生成するように構成された、パルス生成器と、
前記ＩＲＥパルスの一部を、予め指定された周波数及び振幅のペーシングパルスに変換することと、前記ペーシングパルスのうちのいくつかとインターリーブされた前記ＩＲＥパルスのうちのいくつかを含む出力信号を生成することと、前記出力信号を心臓組織に印加するために、前記出力信号を患者の心臓内のプローブに出力することと、を行うように構成された整形回路と、を備える、装置。
（２） 前記ＩＲＥパルスの前記形状及び前記繰返し率を指定することと、
前記ペーシングパルスの前記周波数及び前記振幅を指定することと、
１つ以上の前記ＩＲＥパルスの数及び１つ以上の前記ペーシングパルスの数を指定することによって、インターリーブされた前記出力信号を指定することと、を行うように構成された、プロセッサを備える、実施態様１に記載の装置。
（３） 前記整形回路は、前記ＩＲＥパルスの予め指定された形状を修正するように更に構成されている、実施態様１に記載の装置。
（４） 前記整形回路は、構成可能なプロトコルに従って、前記ＩＲＥパルスを前記ペーシングパルスとインターリーブするように構成されている、実施態様１に記載の装置。
（５） 心臓ペーシング及び不可逆的エレクトロポレーション（ＩＲＥ）パルスを印加する方法であって、前記方法は、
予め指定された形状及び繰返し率のＩＲＥパルスを生成することと、
前記ＩＲＥパルスの一部を、予め指定された周波数及び振幅のペーシングパルスに変換して、前記ペーシングパルスのうちのいくつかとインターリーブされた前記ＩＲＥパルスのうちのいくつかを含む出力信号を生成することと、
前記出力信号を心臓組織に印加するために、前記出力信号を患者の心臓内のプローブに出力することと、を含む、方法。

【0044】

（６） プロセッサを使用して、
前記ＩＲＥパルスの前記形状及び前記繰返し率を指定することと、
前記ペーシングパルスの前記周波数及び前記振幅を指定することと、
１つ以上の前記ＩＲＥパルスの数及びＲＦ信号の１つ以上の周期の数を指定することによって、インターリーブされた前記出力信号を指定することと、を行うことを含む、実施態様５に記載の方法。
（７） 前記ＩＲＥパルスの前記予め指定された形状を修正することによって、前記ＩＲＥパルスを整形することを含む、実施態様５に記載の方法。
（８） 前記ＩＲＥパルスを前記ペーシングパルスとインターリーブすることは、構成可能なプロトコルに従って実行される、実施態様５に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】