(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-05-10
(45)【発行日】2024-05-20
(54)【発明の名称】アゴニスト性TNF受容体結合物質
(51)【国際特許分類】
C12N 15/13 20060101AFI20240513BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240513BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20240513BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20240513BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20240513BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240513BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20240513BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240513BHJP
A61K 48/00 20060101ALI20240513BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20240513BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240513BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20240513BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240513BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240513BHJP
【FI】
C12N15/13 ZNA
C07K16/28
C12N1/15
C12N1/19
C12N1/21
C12N5/10
C12N15/63 Z
A61K39/395 N
A61K48/00
A61P3/00
A61P29/00
A61P31/00
A61P35/00
A61P37/06
(21)【出願番号】P 2023060755
(22)【出願日】2023-04-04
(62)【分割の表示】P 2021153986の分割
【原出願日】2016-01-08
【審査請求日】2023-05-01
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2015/050255
(32)【優先日】2015-01-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】509146023
【氏名又は名称】バイオエヌテック エスエー
【氏名又は名称原語表記】BIONTECH SE
【住所又は居所原語表記】An der Goldgrube 12 55131 Mainz Germany
(73)【特許権者】
【識別番号】517240322
【氏名又は名称】ジェンマブ エー/エス
【氏名又は名称原語表記】GENMAB A/S
【住所又は居所原語表記】Kalvebod Brygge 43 1560 Copenhagen V Denmark
(74)【代理人】
【識別番号】100110928
【氏名又は名称】速水 進治
(72)【発明者】
【氏名】サヒン, ウグル
(72)【発明者】
【氏名】ギセック, フリーデリーケ
(72)【発明者】
【氏名】アルトゥンタシュ, イシル
(72)【発明者】
【氏名】サテン, ダビト
(72)【発明者】
【氏名】パレン, パウル
【審査官】藤山 純
(56)【参考文献】
【文献】特表2014-527814(JP,A)
【文献】特表2014-523248(JP,A)
【文献】特表2012-521191(JP,A)
【文献】特表2010-518873(JP,A)
【文献】国際公開第2014/148895(WO,A1)
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C12N 15/00-15/90
C12N 1/00- 7/08
C07K 1/00-19/00
A61K 35/12
A61K 39/395
A61K 48/00
A61P 1/00-43/00
JSTPlus/JMEDPlus/JST7580(JDreamIII)
CAplus/REGISTRY/MEDLINE/EMBASE/BIOSIS(STN)
GenBank/EMBL/DDBJ/GeneSeq
UniProt/GeneSeq
PubMed
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
OX40(CD134)に結合する結合物質であって、
前記結合物質が、
(a)その分子構造中に、抗体の、
(a1)配列番号:1847のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR1、配列番号:1848のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR2および配列番号:1849のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR3、ならびに
配列番号:1850のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR1、配列番号:1851のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR2および配列番号:1852のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR3;ならびに/または
(a2)配列番号:1547のアミノ酸配列を有するVHならびに配列番号:1548のアミノ酸配列を有するVL
を含む結合物質;
(b)その分子構造中に、抗体の、
(b1)配列番号:1709のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR1、配列番号:1710のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR2および配列番号:1711のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR3、ならびに
配列番号:1712のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR1、配列番号:1713のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR2および配列番号:1714のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR3;ならびに/または
(b2)配列番号:1501のアミノ酸配列を有するVHならびに配列番号:1502のアミノ酸配列を有するVL
を含む結合物質;ならびに
(c)その分子構造中に、抗体の、
(c1)配列番号:2015のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR1、配列番号:2016のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR2および配列番号:2017のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR3、ならびに
配列番号:2018のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR1、配列番号:2019のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR2および/もしくは配列番号:2020のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR3;ならびに/または
(c2)配列番号:1603のアミノ酸配列を有するVHならびに配列番号:1604のアミノ酸配列を有するVL
を含む結合物質;
から成る群より選択される、結合物質。
【請求項2】
請求項
1に記載の結合物質をコードする核酸分
子。
【請求項3】
請求項2に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項4】
請求項
2に記載の核酸分子
または請求項3に記載のベクターを含む細胞。
【請求項5】
活性物質として、請求項
1に記載の結合物質、請求項
2に記載の核酸分子
、請求項3に記載のベクターまたは請求項
4に記載の細胞を含有する医薬組成物。
【請求項6】
薬学的に許容され得る担体および/または賦形剤をさらに含有する、請求項
5に記載の医薬組成物。
【請求項7】
請求項
1に記載の結合物質、請求項
2に記載の核酸分子
、請求項3に記載のベクター、請求項
4に記載の細胞または請求項
5もしくは
6に記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項8】
薬剤としての使用のための、請求項
1に記載の結合物質、請求項
2に記載の核酸分子
、請求項3に記載のベクター、請求項
4に記載の細胞または請求項
5もしくは
6に記載の医薬組成物。
【請求項9】
癌、感染症、炎症性疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、変性疾患、アポトーシス関連疾患および移植拒絶反応から成る群より選択される疾患の処置
のための薬剤の調製のための、請求項
1に記載の結合物質、請求項
2に記載の核酸分子
、請求項3に記載のベクター、請求項
4に記載の細胞または請求項
5もしくは
6に記載の医薬組成物
の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、TNFスーパーファミリーの受容体に結合する結合物質、特にTNFスーパーファミリーの少なくとも2つの異なる受容体に結合する結合物質、ならびに医学におけるそれらの使用に関する。本発明はさらに、そのような結合物質をコードする核酸分子、そのような核酸分子を含む細胞ならびに医薬組成物およびキットに関する。
【背景技術】
【0002】
腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーリガンドに対する受容体は、オリゴマー、主に三量体のI型またはIII型膜貫通タンパク質であり、その細胞外ドメインに1~6個のシステインリッチドメイン(CRD)を含む(Naismith J.H.and Sprang S.R.(1998),TRENDS in Biochemical Sciences 23(2):74-79)。さらに、TNFスーパーファミリーリガンドに対するいくつかの受容体は、リガンド結合後にカスパーゼ相互作用タンパク質を動員して、カスパーゼ活性化の外因性経路を開始させるデスドメイン(DD)を含む。
【0003】
TNFスーパーファミリーの数多くの受容体がこれまでに同定されており、これらには、4-1BB(CD137)、BAFFR、BCMA、CD27、CD30、CD40、DCR3、DR3(TRAMP)、DR6、EDAR、Fas(CD95)、FN14(TWEAK-R)、GITR、HVEM、LTβR、NGFR(CD271)、OPG、OX40(CD134)、RANK(TRANCE-R)、RELT、TACI、TNFR1、TNFR2、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRAIL-R3、TRAIL-R4、TROYおよびXEDARが含まれる(Bodmer,J.L.et al.(2002),TRENDS in Biochemical Sciences,27(1):19-26)。
【0004】
時宜を得た発現と複雑なシグナル伝達を介して、TNFスーパーファミリーの受容体およびそれらの対応するリガンドは、細胞の活性化、増殖、分化およびアポトーシスを含む、細胞応答を調節するように働く。免疫防御および造血などの有益な工程の調節に重要であるが、TNFシグナル伝達は、腫瘍形成、移植拒絶反応、ウイルス複製、骨吸収、糖尿病および自己免疫疾患にも関与する。
【0005】
TNFスーパーファミリーの1つ以上の受容体に特異的に結合するアゴニスト物質は、それゆえ、様々な疾患および障害の予防および/または処置における潜在的な治療薬と考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【文献】Naismith J.H.and Sprang S.R.(1998),TRENDS in Biochemical Sciences 23(2):74-79
【文献】Bodmer,J.L.et al.(2002),TRENDS in Biochemical Sciences,27(1):19-26
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
したがって、TNFスーパーファミリーの受容体を標的とする新規アゴニスト性結合物質、特にTNFスーパーファミリーの少なくとも2つの異なる受容体を標的とするアゴニスト性結合物質を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【0008】
1つの態様では、本発明は、少なくとも2つの結合ドメインを含む結合物質に関し、ここで第一結合ドメインは腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーの第一受容体に結合し、第二結合ドメインはTNFスーパーファミリーの第二受容体に結合し、第一受容体と第二受容体は異なる。
【0009】
1つの実施形態では、結合物質はアゴニスト性結合物質である。
【0010】
1つの実施形態では、結合物質は二重特異性分子、好ましくは二重特異性抗体である。
【0011】
1つの実施形態では、結合物質は、完全長抗体または抗体フラグメントの形態である。
【0012】
1つの実施形態では、第一受容体および第二受容体は、CD40、CD27、OX40(CD134)および4-1BB(CD137)から成る群より選択される。
【0013】
1つの実施形態では、第一結合ドメインまたは第二結合ドメインはCD27に結合し、結合物質は、
(a)表7に示すAB27_1からAB27_186までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表7に示すAB27_1からAB27_186までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む。
【0014】
1つの実施形態では、第一結合ドメインまたは第二結合ドメインはOX40(CD134)に結合し、結合物質は、
(a)表8に示すAB134_1からAB134_92までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表8に示すAB134_1からAB134_92までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む。
【0015】
1つの実施形態では、第一結合ドメインまたは第二結合ドメインは4-1BB(CD137)に結合し、結合物質は、
(a)表9に示すAB137_1からAB137_12までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表9に示すAB137_1からAB137_12までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む。
【0016】
1つの実施形態では、第一結合ドメインまたは第二結合ドメインはCD40に結合し、結合物質は、
(a)配列番号:2323のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR1、配列番号:2324のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR2および/もしくは配列番号:2325のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR3、ならびに/または
配列番号:2326アミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR1、配列番号:2327のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR2および/もしくは配列番号:2328のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR3;ならびに/または
(b)配列番号:2321のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または 配列番号:2322のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む。
【0017】
1つの実施形態では、
(a)第一結合ドメインはCD40に結合し、第二結合ドメインはCD27に結合する;
(b)第一結合ドメインはCD40に結合し、第二結合ドメインはOX40(CD134)に結合する;
(c)第一結合ドメインはCD40に結合し、第二結合ドメインは4-1BB(CD137)に結合する;
(d)第一結合ドメインは4-1BB(CD137)に結合し、第二結合ドメインはCD27に結合する;
(e)第一結合ドメインは4-1BB(CD137)に結合し、第二結合ドメインはOX40(CD134)に結合する;または
(f)第一結合ドメインはOX40(CD134)に結合し、第二結合ドメインはCD27に結合する。
【0018】
1つの実施形態では、結合物質は、免疫グロブリンの1つ以上の重鎖定常ドメインおよび/または免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインを含む。
【0019】
別の態様では、本発明は、CD27に結合する結合物質であって、
(a)表7に示すAB27_1からAB27_186までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表7に示すAB27_1からAB27_186までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む結合物質に関する。
【0020】
別の態様では、本発明は、OX40(CD134)に結合する結合物質であって、
(a)表8に示すAB134_1からAB134_92までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表8に示すAB134_1からAB134_92までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む結合物質に関する。
【0021】
別の態様では、本発明は、4-1BB(CD137)に結合する結合物質であって、
(a)表9に示すAB137_1からAB137_12までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表9に示すAB137_1からAB137_12までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む結合物質に関する。
【0022】
1つの実施形態では、結合物質はアゴニスト性結合物質である。
【0023】
1つの実施形態では、結合物質は、完全長抗体または抗体フラグメントの形態である。
【0024】
1つの実施形態では、結合物質は、免疫グロブリンの1つ以上の重鎖定常ドメインおよび/または免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインを含む。
【0025】
別の態様では、本発明は、上記で定義した結合物質と同じ(1つまたは複数の)エピトープに結合する結合物質に関する。
【0026】
別の態様では、本発明は、上記で定義した結合物質をコードする核酸分子に関し、好ましくは、前記核酸分子はベクター中に含有されている。
【0027】
別の態様では、本発明は、上記で定義した核酸分子を含む細胞に関する。
【0028】
別の態様では、本発明は、活性物質として、上記で定義した結合物質、上記で定義した核酸分子または上記で定義した細胞を含有する医薬組成物に関する。
【0029】
1つの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体および/または賦形剤をさらに含有する。
【0030】
別の態様では、本発明は、上記で定義した結合物質、上記で定義した核酸分子、上記で定義した細胞または上記で定義した医薬組成物を含むキットに関する。
【0031】
別の態様では、本発明は、薬剤としての使用のための上記で定義した結合物質、上記で定義した核酸分子、上記で定義した細胞または上記で定義した医薬組成物に関する。
【0032】
別の態様では、本発明は、癌、感染症、炎症性疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、変性疾患、アポトーシス関連疾患および移植拒絶反応から成る群より選択される疾患の処置における使用のための上記で定義した結合物質、上記で定義した核酸分子、上記で定義した細胞または上記で定義した医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【
図1】
図1は、酵素免疫測定法(ELISA)によって測定した、CD27、CD134およびCD137に対する参照抗体の、それぞれの組換えタンパク質への結合曲線を示す。
【
図2】
図2は、蛍光活性化細胞選別(FACS)によって測定した、それぞれCD27、CD134およびCD137を過剰発現するHT1080細胞株の細胞表面でのCD27、CD134およびCD137の発現を示す。
【
図3】
図3は、細胞結合アッセイによって測定した、CD27、CD134およびCD137に対する参照抗体の、対応するHT1080細胞株の細胞表面に発現されたCD27、CD134およびCD137への結合曲線を示す。
【
図4】
図4は、CD27を過剰発現するHT1080細胞の上清中のIL-8濃度を測定するELISAによって測定した、架橋を有するまたは有さないアゴニスト性抗CD27参照抗体の活性化曲線を示す。
【
図5】
図5は、標的を過剰発現するHT1080細胞の上清中のIL-8濃度を測定するELISAによって測定した、架橋条件下でのアゴニスト性抗CD27、抗CD134および抗CD137抗体の例示活性化曲線を示す。
【
図6】
図6は、FACSによって測定した、それぞれCD27、CD40、CD134およびCD137を過剰発現する、HEK293_NFK_gfp_luc細胞の安定なトランスフェクタント(A)およびK562細胞の安定なトランスフェクタント(B)の細胞表面でのCD27、CD40、CD134およびCD137の発現を示す(白色曲線:抗体なし対照;灰色曲線:抗体染色)。
【
図7-1】
図7は、CD40とCD137を同時に標的とする二重特異性抗体(CD137×CD40)の2つの例(AおよびB)の分析を示す。CD137の活性化を、トランス提示については示されている二重特異性抗体HEK293_NFK_CD137_gfp_lucおよびK562_CD40との、または対照についてはK562_wtとのインキュベーションの際のルシフェラーゼ活性(相対光単位、RLU)によって測定した。CD40の活性化を、トランス提示については示されている二重特異性抗体HEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびK562_CD137との、または対照についてはK562_wtとのインキュベーションの際のルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。2つの親単一特異性二価抗体(CD137 IgG1またはCD40 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD137×対照、CD40×対照)を二重特異性CD137×CD40抗体の対照として使用した。二重特異性CD137×CD40抗体だけが、それぞれCD40およびCD137によるトランス提示の際にCD137およびCD40の活性化をもたらした。抗CD137および抗CD40抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB137およびAB40の略語によって同定する。
【
図7-2】
図7は、CD40とCD137を同時に標的とする二重特異性抗体(CD137×CD40)の2つの例(AおよびB)の分析を示す。CD137の活性化を、トランス提示については示されている二重特異性抗体HEK293_NFK_CD137_gfp_lucおよびK562_CD40との、または対照についてはK562_wtとのインキュベーションの際のルシフェラーゼ活性(相対光単位、RLU)によって測定した。CD40の活性化を、トランス提示については示されている二重特異性抗体HEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびK562_CD137との、または対照についてはK562_wtとのインキュベーションの際のルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。2つの親単一特異性二価抗体(CD137 IgG1またはCD40 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD137×対照、CD40×対照)を二重特異性CD137×CD40抗体の対照として使用した。二重特異性CD137×CD40抗体だけが、それぞれCD40およびCD137によるトランス提示の際にCD137およびCD40の活性化をもたらした。抗CD137および抗CD40抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB137およびAB40の略語によって同定する。
【
図7-3】
図7は、CD40とCD137を同時に標的とする二重特異性抗体(CD137×CD40)の2つの例(AおよびB)の分析を示す。CD137の活性化を、トランス提示については示されている二重特異性抗体HEK293_NFK_CD137_gfp_lucおよびK562_CD40との、または対照についてはK562_wtとのインキュベーションの際のルシフェラーゼ活性(相対光単位、RLU)によって測定した。CD40の活性化を、トランス提示については示されている二重特異性抗体HEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびK562_CD137との、または対照についてはK562_wtとのインキュベーションの際のルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。2つの親単一特異性二価抗体(CD137 IgG1またはCD40 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD137×対照、CD40×対照)を二重特異性CD137×CD40抗体の対照として使用した。二重特異性CD137×CD40抗体だけが、それぞれCD40およびCD137によるトランス提示の際にCD137およびCD40の活性化をもたらした。抗CD137および抗CD40抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB137およびAB40の略語によって同定する。
【
図7-4】
図7は、CD40とCD137を同時に標的とする二重特異性抗体(CD137×CD40)の2つの例(AおよびB)の分析を示す。CD137の活性化を、トランス提示については示されている二重特異性抗体HEK293_NFK_CD137_gfp_lucおよびK562_CD40との、または対照についてはK562_wtとのインキュベーションの際のルシフェラーゼ活性(相対光単位、RLU)によって測定した。CD40の活性化を、トランス提示については示されている二重特異性抗体HEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびK562_CD137との、または対照についてはK562_wtとのインキュベーションの際のルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。2つの親単一特異性二価抗体(CD137 IgG1またはCD40 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD137×対照、CD40×対照)を二重特異性CD137×CD40抗体の対照として使用した。二重特異性CD137×CD40抗体だけが、それぞれCD40およびCD137によるトランス提示の際にCD137およびCD40の活性化をもたらした。抗CD137および抗CD40抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB137およびAB40の略語によって同定する。
【
図8-1】
図8は、CD40とCD27を同時に標的とする二重特異性抗体(CD27×CD40)の分析を示す。CD27の活性化を、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD27_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD40または対照のためのK562_wtのルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。CD40の活性化は、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD27または対照のためのK562_wtのルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。2つの親単一特異性二価抗体(CD27 IgG1またはCD40 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD27×対照、CD40×対照)を二重特異性CD27×CD40抗体の対照として使用した。二重特異性CD27×CD40抗体は、それぞれCD40およびCD27によるトランス提示の際にCD27およびCD40の優れた活性化をもたらした。抗CD27および抗CD40抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB27およびAB40の略語によって同定する。
【
図8-2】
図8は、CD40とCD27を同時に標的とする二重特異性抗体(CD27×CD40)の分析を示す。CD27の活性化を、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD27_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD40または対照のためのK562_wtのルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。CD40の活性化は、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD27または対照のためのK562_wtのルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。2つの親単一特異性二価抗体(CD27 IgG1またはCD40 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD27×対照、CD40×対照)を二重特異性CD27×CD40抗体の対照として使用した。二重特異性CD27×CD40抗体は、それぞれCD40およびCD27によるトランス提示の際にCD27およびCD40の優れた活性化をもたらした。抗CD27および抗CD40抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB27およびAB40の略語によって同定する。
【
図9-1】
図9は、CD40とCD134を同時に標的とする二重特異性抗体(CD134×CD40)の2つの例(AおよびB)の分析を示す。CD134の活性化は、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD134_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD40または対照のためのK562_wtとの、ルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。CD40の活性化は、抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD134または対照のためのK562_wtのルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。2つの親単一特異性二価抗体(CD134 IgG1またはCD40 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD134×対照、CD40×対照)を二重特異性CD134×CD40抗体の対照として使用した。二重特異性CD134×CD40抗体は、それぞれCD40およびCD134によるトランス提示の際にCD134およびCD40の優れた活性化をもたらした。抗CD134および抗CD40抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB134およびAB40の略語によって同定する。
【
図9-2】
図9は、CD40とCD134を同時に標的とする二重特異性抗体(CD134×CD40)の2つの例(AおよびB)の分析を示す。CD134の活性化は、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD134_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD40または対照のためのK562_wtとの、ルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。CD40の活性化は、抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD134または対照のためのK562_wtのルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。2つの親単一特異性二価抗体(CD134 IgG1またはCD40 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD134×対照、CD40×対照)を二重特異性CD134×CD40抗体の対照として使用した。二重特異性CD134×CD40抗体は、それぞれCD40およびCD134によるトランス提示の際にCD134およびCD40の優れた活性化をもたらした。抗CD134および抗CD40抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB134およびAB40の略語によって同定する。
【
図9-3】
図9は、CD40とCD134を同時に標的とする二重特異性抗体(CD134×CD40)の2つの例(AおよびB)の分析を示す。CD134の活性化は、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD134_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD40または対照のためのK562_wtとの、ルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。CD40の活性化は、抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD134または対照のためのK562_wtのルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。2つの親単一特異性二価抗体(CD134 IgG1またはCD40 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD134×対照、CD40×対照)を二重特異性CD134×CD40抗体の対照として使用した。二重特異性CD134×CD40抗体は、それぞれCD40およびCD134によるトランス提示の際にCD134およびCD40の優れた活性化をもたらした。抗CD134および抗CD40抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB134およびAB40の略語によって同定する。
【
図9-4】
図9は、CD40とCD134を同時に標的とする二重特異性抗体(CD134×CD40)の2つの例(AおよびB)の分析を示す。CD134の活性化は、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD134_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD40または対照のためのK562_wtとの、ルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。CD40の活性化は、抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびトランス提示のためのK562_CD134または対照のためのK562_wtのルシフェラーゼ活性(RLU)によって測定した。2つの親単一特異性二価抗体(CD134 IgG1またはCD40 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD134×対照、CD40×対照)を二重特異性CD134×CD40抗体の対照として使用した。二重特異性CD134×CD40抗体は、それぞれCD40およびCD134によるトランス提示の際にCD134およびCD40の優れた活性化をもたらした。抗CD134および抗CD40抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB134およびAB40の略語によって同定する。
【
図10】
図10は、FACSによって測定した、それぞれCD27+CD134(HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc)、CD134+CD137(HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_luc)およびCD27+ CD137(HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc)を過剰発現するHEK293_NFK_gfp_luc細胞の二重トランスフェクタントの細胞表面でのCD27、CD134およびCD137の発現を示す(白色曲線:抗体なし対照;灰色曲線:抗体染色)。
【
図11】
図11は、CD27とCD134を同時に標的とする二重特異性抗体(CD134×CD27)の分析を示す。CD27およびCD134の活性化を、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_lucのルシフェラーゼ活性によって測定した;最大RLUを示す。2つの親単一特異性二価抗体(CD134 IgG1またはCD27 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD134×対照、CD27×対照)を二重特異性CD134×CD27抗体の対照として使用した。二重特異性CD134×CD27抗体は、4つの対応する対照と比較してHEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_lucの優れた活性化をもたらした。抗CD134および抗CD27抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB134およびAB27の略語によって同定する。
【
図12】
図12は、CD134とCD137を同時に標的とする二重特異性抗体(CD134×CD137)の2つの例(AおよびB)の分析を示す。CD134およびCD137の活性化を、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_lucのルシフェラーゼ活性によって測定した;最大RLUを示す。2つの親単一特異性二価抗体(CD134 IgG1またはCD137 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD134×対照、CD137×対照)を二重特異性CD134×CD137抗体の対照として使用した。二重特異性CD134×CD137抗体はHEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_lucの活性化をもたらしたが、4つの対応する対照は、二重トランスフェクタントの測定可能な活性化を生じさせなかった。抗CD134および抗CD137抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB134およびAB137の略語によって同定する。
【
図13】
図13は、CD27とCD137を同時に標的とする二重特異性抗体(CD137×CD27)の2つの例(AおよびB)の分析を示す。CD27およびCD137の活性化を、示されている二重特異性抗体とのインキュベーションの際のHEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_lucのルシフェラーゼ活性によって測定した;最大RLUを示す。2つの親単一特異性二価抗体(CD137 IgG1またはCD27 IgG1)および(ii)1本の無関係な腕を有する2つの一価抗体(CD137×対照、CD27×対照)を二重特異性CD137×CD27抗体の対照として使用した。二重特異性CD134×CD27抗体は、1本の無関係な腕を有する2つの対照抗体と比較してHEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_lucの優れた活性化をもたらした。抗CD137および抗CD27抗体の可変ドメインの使用した配列をそれぞれAB137およびAB27の略語によって同定する。
【発明を実施するための形態】
【0034】
本発明を以下で詳細に説明するが、本発明は、本明細書で述べる特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されず、これらは異なり得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用する用語は特定の実施形態を説明することだけを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は付属の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されるべきである。特に定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術および学術用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【0035】
以下において、本発明の要素を説明する。これらの要素を特定の実施形態と共に列挙するが、それらを任意の方法および任意の数で組み合わせて付加的な実施形態を創出し得ることが理解されるべきである。様々に説明される実施例および好ましい実施形態は、本発明を明確に説明される実施形態だけに限定すると解釈されるべきではない。この説明は、明確に説明される実施形態を、様々な開示されるおよび/または好ましい要素と組み合わせた実施形態を裏付け、包含することが理解されるべきである。さらに、本出願で述べるすべての要素の任意の順序および組合せが、文脈上特に指示されない限り、本出願の説明によって開示されると見なされるべきである。
【0036】
好ましくは、本明細書で使用する用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms:(IUPAC Recommendations)",H.G.W.Leuenberger,B.Nagel,and H.Kolbl,Eds.,Helvetica Chimica Acta,CH-4010 Basel,Switzerland,(1995)に記載されているように定義される。
【0037】
本発明の実施は、特に指示されない限り、当該分野の文献中で説明される化学、生化学、細胞生物学、免疫学および組換えDNA技術の従来の方法を用いる(例えば、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,J.Sambrook et al.eds.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor 1989参照)。
【0038】
本明細書および以下の特許請求の範囲全体を通して、文脈上特に必要でない限り、「含む」という語および「含むこと」などの変形は、記述される成員、整数もしくは工程または成員、整数もしくは工程の群の包含を意味するが、いかなる他の成員、整数もしくは工程または成員、整数もしくは工程の群の排除も意味しないことが理解され、ただし一部の実施形態では、そのような他の成員、整数もしくは工程または成員、整数もしくは工程の群が排除され得る、すなわち主題は、記述される成員、整数もしくは工程または成員、整数もしくは工程の群の包含に存する。本発明を説明することに関連して(特に特許請求の範囲に関連して)使用する「1つの」および「その」という用語および同様の言及は、本明細書で特に指示されない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、単にその範囲内に属する各々別々の値を個別に言及することの簡略化された方法であることが意図されている。本明細書で特に指示されない限り、各個別の値は、本明細書で個別に列挙されているかのごとくに本明細書に組み込まれる。本明細書で述べるすべての方法は、本明細書で特に指示されない限りまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例または例示的な言語(例えば「など」)の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図し、特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書中のいかなる言語も、本発明の実施に必須の特許請求されない要素を指示すると解釈されるべきではない。
【0039】
いくつかの資料が本明細書の本文全体にわたって引用される。上記または下記で、本明細書において引用される資料の各々は(すべての特許、特許出願、学術出版物、製造者の仕様書、指示書等を含む)、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明を理由にそのような開示に先行する権利を有さないことの承認と解釈されるべきではない。
【0040】
「TNFスーパーファミリーの受容体」という用語は、好ましくは4-1BB(CD137)、BAFFR、BCMA、CD27、CD30、CD40、DCR3、DR3(TRAMP)、DR6、EDAR、Fas(CD95)、FN14(TWEAK-R)、GITR、HVEM、LTβR、NGFR(CD271)、OPG、OX40(CD134)、RANK(TRANCE-R)、RELT、TACI、TNFR1、TNFR2、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRAIL-R3、TRAIL-R4、TROYおよびXEDARから成る群より選択される受容体を指す。
【0041】
本明細書で使用される場合、「TNFスーパーファミリーの受容体」という用語は、TNFスーパーファミリーの所与の受容体の変異体も包含する。
【0042】
本発明による「変異体」という用語は、特に、突然変異体、スプライス変異体、立体配座変異体、アイソフォーム、対立遺伝子変異体、種変異体および種ホモログ、特に天然に存在するものを指す。対立遺伝子変異体は、遺伝子の正常な配列の変化に関するが、その重要性はしばしば不明確である。完全な遺伝子配列決定は、しばしば所与の遺伝子について数多くの対立遺伝子変異体を同定する。種ホモログは、所与の核酸配列またはアミノ酸配列のものとは異なる種を起源とする核酸配列またはアミノ酸配列である。「変異体」という用語は、任意の翻訳後修飾変異体および立体配座変異体を包含する。
【0043】
本発明によれば、TNFスーパーファミリーの第一受容体および第二受容体は、好ましくはCD40、CD27、OX40(CD134)および4-1BB(CD137)から成る群より選択される。
【0044】
腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー成員5(TNFRSF5)とも称されるCD40は、リガンドTNFSF5/CD40Lに対する受容体である。CD40は、ERKを活性化するTRAF6媒介シグナルおよびMAP3K8媒介シグナルをマクロファージおよびB細胞に形質導入し、免疫グロブリン分泌の誘導をもたらすことが公知である。1つの実施形態では、CD40は、UniProtアクセッション番号P25942を有するヒトCD40である。
【0045】
TNFRSF7とも称されるCD27は、リガンドCD70/CD27Lに対する受容体である。CD27は、活性化T細胞の生存に役割を果たし、またSIVA1との会合を介してアポトーシスにおいて役割を果たすと考えられている。1つの実施形態では、CD27は、UniProtアクセッション番号P26842を有するヒトCD27である。
【0046】
TNFRSF4とも称されるOX40(CD134)は、リガンドTNFSF4/OX40L/GP34に対する受容体である。OX40(CD134)は、長期的なT細胞免疫に関与する共刺激分子である。1つの実施形態では、OX40(CD134)は、UniProtアクセッション番号P43489を有するヒトOX40(CD134)である。
【0047】
TNFRSF9とも称される4-1BB(CD137)は、リガンドTNFSF9/4-1BBLに対する受容体である。4-1BB(CD137)は、T細胞の活性化に関与すると考えられている。1つの実施形態では、4-1BB(CD137)は、UniProtアクセッション番号Q07011を有するヒト4-1BB(CD137)である。
【0048】
「結合ドメイン」という用語は、本発明に関連して、所与の標的構造体/抗原/エピトープと結合する/相互作用する、例えば抗体の、構造を特徴づける。したがって、本発明による結合ドメインは、「抗原相互作用部位」または「抗原結合部位」を表す。
【0049】
「抗原」という用語は、免疫応答が向けられるおよび/または向けられるべきであるエピトープを含むタンパク質またはペプチドなどの作用物質に関する。
【0050】
本発明による「ペプチド」という用語は、オリゴペプチドおよびポリペプチドを含み、ペプチド結合によって共有結合で連結された2個以上、好ましくは3個以上、好ましくは4個以上、好ましくは6個以上、好ましくは8個以上、好ましくは9個以上、好ましくは10個以上、好ましくは13個以上、好ましくは16個以上、好ましくは21個以上、および好ましくは8、10、20、30、40または50個まで、特に100個までのアミノ酸を含む物質を指す。「タンパク質」という用語は、大きなペプチド、好ましくは100個を超えるアミノ酸残基を有するペプチドを指すが、一般に「ペプチド」と「タンパク質」という用語は同義語であり、本明細書では交換可能に使用する。
【0051】
「エピトープ」という用語は、分子中の抗原決定基、すなわち免疫系によって認識される、例えば抗体によって認識される分子中のパートを指す。例えば、エピトープは、免疫系によって認識される、抗原上の個別の三次元部位である。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基群から成り、通常は特定の三次元構造特性ならびに特定の電荷特性を有する。立体配座エピトープと非立体配座エピトープは、変性溶媒の存在下で前者への結合は失われるが後者への結合は失われないという点で区別される。タンパク質のエピトープは、好ましくは前記タンパク質の連続する部分または不連続な部分を含み、好ましくは5~100、好ましくは5~50、より好ましくは8~30、最も好ましくは10~25アミノ酸長であり、例えばエピトープは、好ましくは8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25アミノ酸長であり得る。
【0052】
結合物質によって認識されるエピトープのマッピングは、"Epitope Mapping Protocols"(Methods in Molecular Biology)by Glenn E.Morris ISBN-089603-375-9および"Epitope Mapping:A Practical Approach"Practical Approach Series,248 by Olwyn M.R.Westwood,Frank C.Hayにおいて詳しく説明されているように実施することができる。
【0053】
本明細書で使用される場合、「アゴニスト性結合物質」という用語は、それが結合しているTNFスーパーファミリーの受容体を活性化する結合物質を指す。1つの実施形態では、結合物質は、それが結合しているTNFスーパーファミリーの受容体を発現する細胞からのIL-8放出を誘導するおよび/または前記細胞中のNF-κB経路を活性化する。1つの実施形態では、結合物質は、異なる細胞上に位置するTNFスーパーファミリーの受容体、例えば前記第一および第二受容体を同時に活性化する、トランス活性化結合物質である。別の実施形態では、結合物質は、同じ細胞上に位置するTNFスーパーファミリーの受容体、例えば前記第一および第二受容体を同時に活性化する、シス活性化結合物質である。
【0054】
本発明による「結合」という用語は、好ましくは特異的結合に関する。抗体またはそのフラグメントなどの結合物質が、所定の標的に結合することができるが、他の標的には(実質的に)結合することができない場合、前記結合物質は前記所定の標的に特異的である。
【0055】
本発明によれば、抗体またはそのフラグメントなどの結合物質が、標準的なアッセイにおいて所定の標的に有意の親和性を有し、前記所定の標的に結合する場合、前記結合物質は前記所定の標的に結合することができる。「親和性」または「結合親和性」は、しばしば平衡解離定数(KD)によって測定される。好ましくは、「有意の親和性」という用語は、10-5M以下、10-6M以下、10-7M以下、10-8M以下、10-9M以下、10-10M以下、10-11M以下、または10-12M以下の解離定数(KD)で所定の標的に結合することを指す。
【0056】
作用物質が標準的なアッセイにおいて標的に有意の親和性を有さず、前記標的に有意に結合しない、特に検出可能に結合しない場合、前記作用物質は前記標的に(実質的に)結合することができない。好ましくは、作用物質が2μg/mlまで、好ましくは10、より好ましくは20、特に50または100μg/mlまでまたはより高い濃度で存在する場合、前記作用物質は前記標的に検出可能に結合しない。好ましくは、作用物質が、それが結合することができる所定の標的への結合に関するKDよりも少なくとも10倍、100倍、103倍、104倍、105倍または106倍高いKDで前記標的に結合する場合、前記作用物質は前記標的に有意の親和性を有さない。例えば、作用物質が結合することができる標的へのその作用物質の結合に関するKDが10-7Mである場合、前記作用物質が有意の親和性を有さない標的への結合に関するKDは少なくとも10-6M、10-5M、10-4M、10-3M、10-2Mまたは10-1Mである。
【0057】
標的への作用物質の結合は、任意の適切な方法:例えばBerzofsky et al.,"Antibody-Antigen Interactions"In Fundamental Immunology,Paul,W.E.,Ed.,Raven Press New York,NY(1984),Kuby,Janis Immunology,W.H.Freeman and Company New York,NY(1992)参照、および本明細書で述べる方法を用いて実験的に測定することができる。親和性は、従来の技術を用いて、例えば平衡透析によって;製造者によって概説される一般的手順を用いて、BIAcore 2000装置を使用することによって;放射性標識した標的抗原を用いる放射免疫測定法によって;または当業者に公知の別の方法によって、容易に測定し得る。親和性データは、例えばScatchard et al.,Ann N.Y.Acad.ScL,51:660(1949)の方法によって分析し得る。特定の抗体-抗原相互作用の測定される親和性は、異なる条件下で、例えば異なる塩濃度、pHの下で測定された場合、異なり得る。したがって、親和性および他の抗原結合パラメータ、例えばKD、IC50の測定は、好ましくは抗体および抗原の標準溶液ならびに標準緩衝液を用いて行われる。
【0058】
「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互に連結された少なくとも2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖を含む糖タンパク質を指す。「抗体」という用語は、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体および前記のいずれかの組合せを包含する。各々の重鎖は、重鎖可変領域(VH)および重鎖定常領域(CH)で構成される。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域(VL)および軽鎖定常領域(CL)で構成される。可変領域および定常領域は、本明細書ではそれぞれ可変ドメインおよび定常ドメインとも称される。VHおよびVL領域は、より保存された、フレームワーク領域(FR)と称される領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と称される超可変性の領域にさらに細分することができる。各々のVHとVLは、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置された、3つのCDRと4つのFRで構成される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。VHのCDRはHCDR1、HCDR2およびHCDR3と称され、VLのCDRはLCDR1、LCDR2およびLCDR3と称される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、重鎖定常領域(CH)および軽鎖定常領域(CL)を含み、ここでCHは、定常ドメインCH1、ヒンジ領域ならびに定常ドメインCH2およびCH3(以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置されている:CH1、CH2、CH3)にさらに細分することができる。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞(例えばエフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Clq)を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【0059】
抗体は、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトを含むがこれらに限定されない、様々な種に由来し得る。
【0060】
本明細書で述べる抗体は、IgA1またはIgA2などのIgA、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgMおよびIgD抗体を包含する。様々な実施形態において、抗体は、IgG1抗体、より特定するとIgG1、カッパまたはIgG1、ラムダアイソタイプ(すなわちIgG1、κ、λ)、IgG2a抗体(例えばIgG2a、κ、λ)、IgG2b抗体(例えばIgG2b、κ、λ)、IgG3抗体(例えばIgG3、κ、λ)またはIgG4抗体(例えばIgG4、κ、λ)である。
【0061】
本明細書で使用される場合、「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス(例えばIgMまたはIgG1)を指す。「アイソタイプスイッチ」は、抗体のクラスまたはアイソタイプがある1つのIgクラスからその他のIgクラスの1つに変化する現象を指す。
【0062】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体は、単一の結合特異性および親和性を示す。1つの実施形態では、モノクローナル抗体は、不死化細胞に融合した、非ヒト動物、例えばマウスから得られたB細胞を含むハイブリドーマによって産生される。
【0063】
本明細書で使用される場合、「組換え抗体」という用語は、組換え手段によって作製される、発現される、創製されるまたは単離されるすべての抗体、例えば(a)免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックもしくはトランスクロモソーマルである動物(例えばマウス)またはそれから作製されたハイブリドーマから単離された抗体、(b)抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から、例えばトランスフェクトーマから単離された抗体、(c)組換えコンビナトリアル抗体ライブラリから単離された抗体、および(d)免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって作製された、発現された、創製されたまたは単離された抗体を包含する。
【0064】
本発明に関連して「組換え」という用語は、「遺伝子工学を介して作製された」ことを意味する。好ましくは、組換え抗体または核酸などの「組換え物」は、天然には存在しない。
【0065】
本明細書で使用される場合、「天然に存在する」という用語は、物体に適用される場合、物体が自然界で見出され得るという事実を指す。例えば、自然界の供給源から単離することができる生物(ウイルスを含む)中に存在し、実験室で人間によって意図的に改変されていないポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は、天然に存在する。
【0066】
本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を包含することが意図されている。ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えばインビトロでランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボで体細胞突然変異によって導入された突然変異)を含み得る。
【0067】
「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト種からの免疫グロブリンに実質的に由来する抗原結合部位を有する分子を指し、ここで前記分子の残りの免疫グロブリン構造は、ヒト免疫グロブリンの構造および/または配列に基づく。抗原結合部位は、定常ドメイン(例えばIgG1/κの定常ドメイン)に融合した完全な可変領域(VHおよびVL)を含んでもよく、または可変領域内の適切なフレームワーク領域に移植された相補性決定領域(CDR)だけを含んでもよい。抗原結合部位は、野生型であってもよくまたは1つ以上のアミノ酸置換によって修飾されていてもよく、例えばより密接にヒト免疫グロブリンに類似するように修飾されていてもよい。ヒト化抗体の一部の形態は、すべてのCDR配列を保存する(例えばマウス抗体からの6つのCDR全部を含むヒト化マウス抗体)。他の形態は、もとの抗体に比べて変化した1つ以上のCDRを有する。
【0068】
「キメラ抗体」という用語は、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列の各々の一部が特定の種に由来するまたは特定のクラスに属する抗体中の対応する配列に相同であり、一方、鎖の残りのセグメントは別の抗体中の対応する配列に相同である抗体を指す。典型的には、軽鎖と重鎖の両方の可変領域が哺乳動物の1つの種に由来する抗体の可変領域を模倣し、一方、定常部分は別の種に由来する抗体の配列に相同である。そのようなキメラ形態の1つの明らかな利点は、可変領域を、例えばヒト細胞調製物に由来する定常領域と組み合わせて、容易に入手可能な非ヒト宿主生物からのB細胞またはハイブリドーマを用いて現在公知の供給源から好都合に誘導できることである。可変領域は調製の容易さという利点を有し、その特異性は供給源に影響されないが、ヒトである定常領域は、抗体を注射した場合、非ヒト供給源からの定常領域よりもヒト被験体から免疫応答を惹起する可能性が低い。しかし、その定義はこの特定の例に限定されない。
【0069】
本明細書で述べる抗体は、好ましくは単離されている。本明細書で使用される場合、「単離された抗体」という用語は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図されている。TNFスーパーファミリーの所与の受容体のエピトープ、アイソフォームまたは変異体に特異的に結合する単離された抗体は、しかし、他の関連抗原、例えば他の種からの関連抗原(例えば前記受容体の種ホモログ)に対する交差反応性を有し得る。さらに、単離された抗体は、実質的に他の細胞物質および/または化学物質不含であり得る。
【0070】
「抗体フラグメント」という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の1つ以上のフラグメントを指し、抗体の「抗原結合フラグメント」とも称され得る。抗体の抗原結合機能は完全長抗体のフラグメントによって実行され得ることが示されている。「抗体フラグメント」という用語に包含される結合フラグメントの例には、(i)VL、VH、CLおよびCH領域から成る一価フラグメントである、Fabフラグメント;(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFabフラグメントを含む二価フラグメントである、F(ab')2フラグメント;(iii)VH領域とCH領域から成るFdフラグメント;(iv)抗体の1本の腕のVL領域とVH領域から成るFvフラグメント;(v)VH領域から成る、dAbフラグメント(Ward et al.,(1989)Nature 341:544-546);(vi)単離された相補性決定領域(CDR)、ならびに(vii)場合により合成リンカーによって連結されていてもよい2つ以上の単離されたCDRの組合せが含まれる。さらに、Fvフラグメントの2つの領域/ドメインであるVLおよびVHは別々の遺伝子によってコードされるが、それらを、VL領域とVH領域が対合して一価分子を形成している一本のタンパク質鎖(一本鎖Fv(scFv)として知られる;例えばBird et al.(1988)Science 242:423-426;およびHuston et al.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883参照)として作製することを可能にする合成リンカーによって、組換え法を用いてこれら2つの領域/ドメインを連結することができる。そのような一本鎖抗体も、「抗体フラグメント」という用語に包含されることが意図されている。さらなる例は、(i)免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドに融合した結合ドメインポリペプチド、(ii)ヒンジ領域に融合した免疫グロブリン重鎖CH2定常領域、および(iii)CH2定常領域に融合した免疫グロブリン重鎖CH3定常領域を含む、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質である。結合ドメインポリペプチドは、重鎖可変領域または軽鎖可変領域であり得る。結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、さらに、米国特許出願第2003/0118592号および同第2003/0133939号に開示されている。これらの抗体フラグメントは当業者に公知の従来技術を用いて得られ、フラグメントは無傷抗体と同じ方法で有用性に関してスクリーニングされる。
【0071】
「パート」または「フラグメント」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、連続する要素を指す。例えば、アミノ酸配列またはタンパク質などの構造体の1つのパートは、前記構造体の1つの連続する要素を指す。構造体の部分、パートまたはフラグメントは、好ましくは前記構造体の1つ以上の機能的特性を含む。例えば、エピトープまたはペプチドの部分、パートまたはフラグメントは、好ましくはそれが由来するエピトープまたはペプチドと免疫学的に等価である。タンパク質配列のパートまたはフラグメントは、好ましくは前記タンパク質配列の少なくとも6、特に少なくとも8、少なくとも12、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも50または少なくとも100個の連続するアミノ酸の配列を含む。
【0072】
VHおよびVLドメインに関連して使用する場合、「フラグメント」という用語は、好ましくは重鎖可変領域(VH)および/または軽鎖可変領域(VL)の相補性決定領域(CDR)の1つ以上、好ましくは少なくともCDR3可変領域を指す。1つの実施形態では、前記相補性決定領域(CDR)の1つ以上は、相補性決定領域CDR1、CDR2およびCDR3のセットから選択される。特に好ましい実施形態では、「フラグメント」という用語は、重鎖可変領域(VH)の相補性決定領域CDR1、CDR2およびCDR3、すなわちHCDR1、HCDR2およびHCDR3、ならびに/または軽鎖可変領域(VL)の相補性決定領域、すなわちLCDR1、LCDR2およびLCDR3を指す。
【0073】
特定のアミノ酸配列、例えば配列表に示すものに関して本明細書で与えられる教示は、前記特定配列と機能的に等価である配列、例えば前記特定のアミノ酸配列の特性と同一または類似の特性を示すアミノ酸配列をもたらす前記特定配列の変異体にも関すると解釈されるべきである。1つの重要な特性は、標的への結合を保持することである。
【0074】
例えば、配列表に示す配列は、1個以上、好ましくは全部のシステイン残基を、特にシステイン以外のアミノ酸、好ましくはセリン、アラニン、トレオニン、グリシン、チロシン、ロイシンまたはメチオニン、最も好ましくはアラニンまたはセリンによってシステイン残基を置換することによって除去するように修飾することができる。
【0075】
特にCDRおよび可変領域の配列は、TNFスーパーファミリーの第一および/または第二受容体に結合する能力を失わずに修飾され得ることが当業者に認識される。例えばCDR領域は、本明細書で特定される抗体の領域に同一または高度に相同である。「高度に相同」により、1~5、好ましくは1~4、例えば1~3または1または2個の置換がCDR内で行われていてもよいことが企図される。加えて、超可変領域および可変領域は、本明細書で具体的に開示される抗体の領域と実質的な相同性を示すように修飾され得る。
【0076】
本発明の目的上、アミノ酸配列の「変異体」、特に重鎖可変ドメイン(VH)または軽鎖可変ドメイン(VL)の変異体は、アミノ酸挿入変異体、アミノ酸付加変異体、アミノ酸欠失変異体および/またはアミノ酸置換変異体を含む。タンパク質のN末端および/またはC末端に欠失を含むアミノ酸欠失変異体は、N末端および/またはC末端切断変異体とも呼ばれる。
【0077】
アミノ酸挿入変異体は、特定のアミノ酸配列内に1個または2個以上のアミノ酸の挿入を含む。挿入を有するアミノ酸配列変異体の場合、1個以上のアミノ酸残基がアミノ酸配列内の特定の部位に挿入されるが、生じる産物の適切なスクリーニングを伴うランダムな挿入も可能である。
【0078】
アミノ酸付加変異体は、1個以上のアミノ酸、例えば1、2、3、5、10、20、30、50個またはそれ以上のアミノ酸のアミノ末端および/またはカルボキシ末端融合を含む。
【0079】
アミノ酸欠失変異体は、配列からの1個以上のアミノ酸の除去、例えば1、2、3、5、10、20、30、50個またはそれ以上のアミノ酸の除去を特徴とする。欠失はタンパク質の任意の位置にあってよい。
【0080】
アミノ酸置換変異体は、配列内の少なくとも1個の残基が除去され、別の残基がその位置に挿入されていることを特徴とする。相同なタンパク質もしくはペプチドの間で保存されていないアミノ酸配列内の位置に修飾が存在することおよび/またはアミノ酸が類似の特性を有する別のアミノ酸で置換されることが好ましい。好ましくは、タンパク質変異体におけるアミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。保存的アミノ酸置換は、同じファミリーのアミノ酸、すなわち側鎖が関連する(例えば電荷および/または大きさに関して)アミノ酸の別のものによるアミノ酸の置換を含む。天然に存在するアミノ酸は一般に4つのファミリーに分けられる:酸性(アスパラギン酸、グルタミン酸)、塩基性(リシン、アルギニン、ヒスチジン)、非極性(アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)および非荷電極性(グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニン、チロシン)アミノ酸。フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンは、時として芳香族アミノ酸として一緒に分類される。
【0081】
好ましくは、所与のアミノ酸配列と前記所与のアミノ酸配列の変異体であるアミノ酸配列との間の類似性の程度、好ましくは同一性の程度は、少なくとも約60%、65%、70%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%である。類似性または同一性の程度は、好ましくは、参照アミノ酸配列の全長の少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%または約100%であるアミノ酸領域に関して与えられる。例えば、参照アミノ酸配列が200個のアミノ酸から成る場合、類似性または同一性の程度は、好ましくは少なくとも約20、少なくとも約40、少なくとも約60、少なくとも約80、少なくとも約100、少なくとも約120、少なくとも約140、少なくとも約160、少なくとも約180または約200個のアミノ酸、好ましくは連続するアミノ酸に関して与えられる。好ましい実施形態では、類似性または同一性の程度は、参照アミノ酸配列の全長に関して与えられる。配列類似性、好ましく配列同一性を決定するためのアラインメントは、当分野で公知のツールを用いて、好ましくは最良配列アラインメントを使用して、例えばAlignを使用して、標準的な設定、好ましくはEMBOSS::ニードル、マトリックス:Blosum62、Gap Open10.0、Gap Extend0.5を用いて行うことができる。
【0082】
「配列類似性」は、同一であるかまたは保存的アミノ酸置換であるアミノ酸のパーセントを示す。2つのアミノ酸配列の間の「配列同一性」は、これらの配列間で同一であるアミノ酸のパーセントを示す。
【0083】
「同一性パーセント」という用語は、最良のアラインメント後に得られる、比較しようとする2つの配列の間で同一であるアミノ酸残基のパーセントを表すことが意図されており、このパーセントは純粋に統計的であって、2つの配列間の相違はランダムにおよびそれらの全長にわたって分布している。2つのアミノ酸配列の間の配列比較は、従来これらの配列を最適に整列した後で比較することによって実施され、前記比較は、配列類似性の局所領域を同定し、比較するためにセグメントごとにまたは「比較ウィンドウ」ごとに実施される。比較のための配列の最適アラインメントは、手作業による以外に、Smith and Waterman,1981,Ads App.Math.2,482の局所相同性アルゴリズムによって、Neddleman and Wunsch,1970,J.Mol.Biol.48,443の局所相同性アルゴリズムによって、Pearson and Lipman,1988,Proc.Natl Acad.Sci.USA 85,2444の類似性検索法によって、またはこれらのアルゴリズムを使用したコンピュータプログラム(Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group,575 Science Drive,Madison,Wis.のGAP、BESTFIT、FASTA、BLAST P、BLAST NおよびTFASTA)によって作成され得る。
【0084】
同一性パーセントは、比較する2つの配列の間で同一の位置の数を決定し、これら2つの配列間の同一性パーセントを得るためにこの数を比較する位置の数で除して、得られた結果に100を乗じることによって計算される。
【0085】
本発明に従う結合物質は、少なくとも二重特異性または多重特異性、例えば三重特異性、四重特異性等であり得る。
【0086】
「二重特異性分子」という用語は、2つの異なる結合特異性を有する分子を指し、したがって2つの異なる種類の抗原、例えばTNFスーパーファミリーの第一受容体および第二受容体に結合し得る。そのような二重特異性分子は、抗体分子または抗体様分子または抗体様特性を有するタンパク質骨格または少なくとも2つの結合特異性を有する環状ペプチドの形態であり得る。
【0087】
本明細書で使用される場合、「二重特異性抗体」という用語は、2つの抗原結合部位を含む抗体を指し、第一結合部位は第一抗原またはエピトープに親和性を有し、第二結合部位は、前記第一抗原またはエピトープとは異なる第二抗原またはエピトープに結合親和性を有する。特に、二重特異性抗体は、2つの異なる抗体のフラグメントで構成される(前記2つの異なる抗体のフラグメントは2つの結合ドメインを形成する)人工タンパク質であり、その結果として2つの異なる種類の抗原に結合する。
【0088】
本発明による二重特異性分子/抗体は、TNFスーパーファミリーの第一受容体およびTNFスーパーファミリーの第二受容体に同時に結合するように遺伝子操作されており、ここで第一受容体と第二受容体は異なり、同じ細胞(「シス」)または異なる細胞(「トランス」)上に位置し得る。
【0089】
1つの実施形態では、第一受容体と第二受容体は同じ細胞上に位置し、CD27、OX40(CD134)および4-1BB(CD137)から成る群より選択される。1つの実施形態では、前記細胞はT細胞である。
【0090】
別の実施形態では、第一受容体と第二受容体は異なる細胞上に位置し、ここで第一受容体はCD40であり、第二受容体は、CD27、OX40(CD134)および4-1BB(CD137)から成る群より選択される。1つの実施形態では、前記異なる細胞は、CD40を発現する、樹状細胞などの抗原提示細胞(APC)と、CD27、OX40(CD134)および4-1BB(CD137)から成る群より選択される第二受容体を発現するT細胞である。
【0091】
二重特異性(完全長)抗体は、2つの(モノクローナル)抗体を共有結合で/化学的に連結することによってまたは従来のハイブリッド-ハイブリドーマ技術によって入手し得る。2つのモノクローナル抗体の共有結合連結は、例えばAnderson(1992),Blood 80:2826-34に記載されている。本発明に関連して、抗体の一方はTNFスーパーファミリーの第一受容体に特異的であり、他方はTNFスーパーファミリーの第二受容体に特異的である。
【0092】
あるいは、二重特異性(完全長)抗体は、CH3二量体界面に、例えばIgG1またはIgG4のCH3二量体界面に特定の突然変異を導入することによる抗体重鎖のヘテロ二量体化を可能にする、ノブ・イントゥ・ホール技術を用いて入手し得る。この技術は、例えばSpiess C.et al.(2013),Journal of Biological Chemistry 288(37):26583-93;Labrijn A.F.et al.(2013),PNAS 110(13):5145-50;および国際公開第2008/119353 A1号に記載されている。
【0093】
1つの実施形態では、二重特異性抗体は、二重特異性一本鎖抗体である。
【0094】
本明細書で使用される場合、「二重特異性一本鎖抗体」は、2つの結合ドメインを含む単一ポリペプチド鎖を表す。各々の結合ドメインは1つのVH領域を含み、ここで第一結合ドメインのVH領域はTNFスーパーファミリーの第一受容体(REC1)に特異的に結合し、第二結合ドメインのVH領域はTNFスーパーファミリーの第二受容体(REC2)に特異的に結合する。2つの結合ドメインは、場合により短いペプチドリンカーによって相互に連結されている。各々の結合ドメインは、抗体軽鎖(VL)からの1つの可変領域を付加的に含んでよく、第一および第二結合ドメインの各々の中のVH領域とVL領域は、長いペプチドリンカーによって相互に連結されており、前記ペプチドリンカーは、第一結合ドメインのVH領域およびVL領域と、第二結合ドメインのVH領域およびVL領域を互いに対合させるのに十分な長さである。
【0095】
1つの実施形態では、対応する可変重鎖領域(VH)および対応する可変軽鎖領域(VL)は、N末端からC末端に、VH(REC1)-VL(REC1)-VH(REC2)-VL(REC2)、VH(REC2)-VL(REC2)-VH(REC1)-VL(REC1)またはVH(REC2)-VL(REC2)-VL(REC1)-VH(REC1)の順序で配置される。しかし、本発明の二重特異性一本鎖抗体は、VL(REC1)-VH(REC1)-VH(REC2)-VL(REC2)、VL(REC1)-VH(REC1)-VL(REC2)-VH(REC2)、VH(REC1)-VL(REC1)-VL(REC2)-VH(REC2)、VL(REC2)-VH(REC2)-VH(REC1)-VL(REC1)、VL(REC2)-VH(REC2)-VL(REC1)-VH(REC1)のような他のドメイン配置を含むことも想定される。
【0096】
ペプチドリンカーは、一般に柔軟性とプロテアーゼ耐性を提供するように設計される。1つの実施形態では、ペプチドリンカーは、グリシン-セリン-トレオニンリッチリンカーまたはグリシン-セリンリッチリンカーであり、ここで少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%のアミノ酸は、それぞれ、グリシンもしくはセリンもしくはトレオニン残基またはグリシンもしくはセリン残基である。別の実施形態では、アミノ酸は、グリシン、セリンおよびトレオニンから選択され、すなわちペプチドリンカーはもっぱらグリシン、セリンおよびトレオニン残基で構成される(グリシン-セリン-トレオニンリンカーと称される)。さらに別の実施形態では、ペプチドリンカーはもっぱらグリシンおよびセリン残基で構成される(グリシン-セリンリンカーと称される)。短いペプチドリンカーは、12個以下、例えば11、10、9、8、7、6、5、4、3または2個のアミノ酸、好ましくは5または6個のアミノ酸から成り得る。短いペプチドリンカーは、好ましくはアミノ酸配列SGGGGSまたはGGGGSを含む。長いペプチドリンカーは、12個以上、例えば15~25個または15~20個または15~18個のアミノ酸から成り得、例えば(GGGGS)3、(GGGGS)4および(GGGGS)5から選択され得る。1つの実施形態では、本発明の結合物質は二重特異性抗体フラグメントの形態である。
【0097】
本発明による結合物質は、2つの抗体の可変ドメインを模倣する融合タンパク質である、様々な種類の二価および三価一本鎖可変フラグメント(scFv)の1つであり得る。一本鎖可変フラグメント(scFv)は、10~約25アミノ酸のペプチドリンカーで結合された、免疫グロブリンの重鎖可変領域(VH)と軽鎖可変領域(VL)の融合タンパク質である。ペプチドリンカーは通常、柔軟性のためにグリシンに富み、ならびに溶解度のためにセリンまたはトレオニンに富んでおり、VHのN末端をVLのC末端と結合する、またはその逆も同様である。二価一本鎖可変フラグメント(di-scFvs、bi-scFvs)は、2つのscFvを連結することによって構築できる。これは、2つのVH領域と2つのVL領域を有する単一ペプチド鎖を作製し、タンデムscFvを生成することによって実施できる。本発明はまた、2つより多いscFv結合ドメインを含む多重特異性分子も包含する。これは、分子が複数の抗原特異性を含み、三重特異性、四重特異性または多重特異性分子であること、または分子が、同じ抗原に対して特異性を有する1つより多いscFv結合ドメインを含む二重特異性分子であることを可能にする。特に、本発明の分子は多重特異性一本鎖Fvであり得る。
【0098】
1つの実施形態では、結合物質は2つのFab領域を含み、一方はTNFスーパーファミリーの第一受容体を対象とし、他方はTNFスーパーファミリーの第二受容体を対象とする。1つの実施形態では、結合物質は抗原結合フラグメント(Fab)2複合体である。(Fab)2複合体は2つのFabフラグメントで構成され、一方のFabフラグメントは、TNFスーパーファミリーの第一受容体に結合するFvドメイン、すなわちVHおよびVLドメインを含み、他方のFabフラグメントは、TNFスーパーファミリーの第二受容体に結合するFvドメインを含む。Fabフラグメントの各々は、2本の一本鎖、VL-CLモジュールとVH-CHモジュールで構成され得る。あるいは、個々のFabフラグメントの各々が一本鎖中に、好ましくはVL-CL-CH-VHとして配置されてもよく、個々の可変ドメインと定常ドメインはペプチドリンカーで結合され得る。一般に、個々の一本鎖およびFabフラグメントは、ジスルフィド結合、接着ドメイン、化学結合および/またはペプチドリンカーによって結合され得る。結合物質はまた、2つより多いFabフラグメントを含んでもよく、特に、分子は、Fab3、Fab4、または2、3もしくは4以上の異なる抗原に特異性を有するFab多量体であり得る。本発明は、化学結合されたFabも包含する。
【0099】
別の可能性は、2つの可変領域が一緒に折りたたまれるには短すぎるペプチドリンカー(約5アミノ酸)を有するscFvを創製し、scFvを強制的に二量体化することである。このタイプはダイアボディとして知られる。さらにより短いペプチドリンカー(1または2アミノ酸)は、三量体、いわゆるトリアボディまたはトリボディの形成をもたらす。テトラボディも作製されている。これらは、それらの標的に対してダイアボディよりもさらに高い特異性を示す。
【0100】
ダイアボディ(Kipriyanov,Int.J.Cancer 77(1998)763-772)は、小さな二価の二重特異性抗体フラグメントである。ダイアボディは、同じ鎖上で2つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるペプチドリンカーによって結合された同じポリペプチド鎖(VH-VL)上に、軽鎖可変ドメイン(VL)に結合された重鎖可変ドメイン(VH)を含む。これは、別の鎖の相補的ドメインとの対合を余儀なくし、2つの機能性抗原結合部位を有する二量体分子の構築を促進する。本発明の二重特異性ダイアボディを構築するため、TNFスーパーファミリーの第一受容体(REC1)に結合する抗体とTNFスーパーファミリーの第二受容体(REC2)に結合する抗体のVドメインを融合して、2本の鎖、VH(REC1)-VL(REC2)およびVH(REC2)-VL(REC1)を創製し得る。各々の鎖単独ではそれぞれの抗原に結合することができないが、他方の鎖と対合すると抗REC1抗体および抗REC2抗体の機能性抗原結合部位を再創出する。この目的で、同じ鎖上の2つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるペプチドリンカーを使用する。分子内二量体化には短すぎる重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインの間のリンカーを有する、2つのscFv分子が共発現され、自己構築して、反対側の末端に2つの結合部位を有する二重特異性分子を形成する。
【0101】
1つの実施形態では、TNFスーパーファミリーの第一受容体(REC1)およびTNFスーパーファミリーの第二受容体(REC2)に結合する二重特異性抗体フラグメントは、ミニボディ、好ましくは各々の鎖の定常ドメイン(C)によって相互に結合された2本の単一VH-VL-C鎖を含むミニボディである。この態様によれば、対応する可変重鎖領域(VH)、対応する可変軽鎖領域(VL)および定常ドメイン(C)が、N末端からC末端に、VH(REC1)-VL(REC1)-(C)およびVH(REC2)-VL(REC2)-Cの順序で配置され、ここでCは、好ましくはCH3ドメインである。定常ドメインの対合はミニボディの形成をもたらす。
【0102】
1つの実施形態では、二重特異性結合物質は、異なる特異性を有する2つの連続するN末端可変ドメインを含む重鎖および異なる特異性を有する2つの連続する可変ドメインを含む軽鎖を有し、結果として2つの異なる特異性を有する4つの結合ドメインを生じる、抗体様分子の形態である(Wu et al.(2007),Nat.Biotechnology 25(11))。
【0103】
本発明による結合物質はまた、N末端分泌シグナルなどの、分子の分泌を促進するためのアミノ酸配列および/または分子の結合、精製もしくは検出を容易にする1つ以上の標識もしくはタグも含み得る。
【0104】
好ましくは、分泌シグナルは、分泌経路の十分な通過および/または結合物質の細胞外環境への分泌を可能にするシグナル配列である。好ましくは、分泌シグナル配列は切断可能であり、成熟結合物質から除去される。分泌シグナル配列は、好ましくは結合物質がその中で産生される細胞または生物に関して選択される。
【0105】
「分子の結合、精製または検出を容易にする標識またはタグ」は、これらの目的のための当分野で公知の任意の標識/タグを包含することが意図されている。親和性タグ、例えばキチン結合タンパク質(CBP)、マルトース結合タンパク質(MBP)、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)およびポリ(His)(例えばHis6);可溶化タグ、例えばチオレドキシン(TRX)およびポリ(NANP);クロマトグラフィタグ、例えばFLAGタグ;エピトープタグ、例えばV5タグ、mycタグおよびHAタグ;ならびに蛍光または発光標識またはタグ、例えば蛍光タンパク質(例えばGFP、YFP、RFP等)、蛍光染料およびルシフェラーゼが特に好ましい。
【0106】
(ポリ)ペプチド標識またはタグのアミノ酸配列は、結合物質のアミノ酸配列内の任意の位置に導入してよく、また、例えばコードされるタンパク質構造内のループの形状をとってもよく、またはN末端もしくはC末端融合していてもよい。標識またはタグは、結合物質からの標識またはタグの除去を可能にする切断部位をさらに含み得る。同様に、非ペプチド標識またはタグ、例えば蛍光染料を、任意の適切な部位で結合物質に結合し得る。
【0107】
本発明の結合物質は、例えば前記第一および第二結合ドメインに加えて、例えば特定の細胞型についての選択性を高めるのに役立つさらなる結合ドメインを含み得る。これは、例えば前記特定の細胞型上で発現される別の抗原に結合する結合ドメインを提供することによって達成できる。
【0108】
本発明の結合物質は、結合物質の安定性を高める1つ以上の修飾をさらに含み得る。結合物質の「安定性」という用語は、例えばインビボでの、結合物質の「半減期」に関する。「半減期」は、分子の活性、量または数の半分を除去するのに必要とされる期間に関する。
【0109】
結合物質は、例えば半減期延長モジュールに結合し得る。そのようなモジュールは当業者に公知であり、例えばアルブミン、アルブミン結合ドメイン、免疫グロブリン結合ドメイン、FcRn結合モチーフおよび、特に、ポリマーを包含する。特に好ましいポリマーには、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、ポリシアル酸およびPEGミメティックペプチド配列が含まれる。
【0110】
本発明で述べる結合物質は、細胞毒、薬剤(例えば免疫抑制剤)または放射性同位体などの治療成分または治療薬に結合し得る。細胞毒または細胞傷害剤は、細胞に有害であり、特に細胞を死滅させる任意の作用物質を包含する。例としては、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド類、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびピューロマイシンならびにそれらの類似体またはホモログが含まれる。コンジュゲートを形成するための適切な治療薬には、代謝拮抗剤(例えばメトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えばメクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンCおよびシス-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン(以前のダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えばダクチノマイシン(以前のアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン(AMC))、ならびに抗有糸分裂薬(例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン)が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、治療薬は細胞傷害剤または放射性毒性剤である。別の実施形態では、治療薬は免疫抑制剤である。さらに別の実施形態では、治療薬はGM-CSFである。好ましい実施形態では、治療薬は、ドキソルビシン、シスプラチン、硫酸ブレオマイシン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミドまたはリシンAである。
【0111】
結合物質はまた、放射性同位体、例えばヨウ素131、イットリウム90またはインジウム111に結合して、細胞傷害性放射性医薬品を生成することもできる。
【0112】
そのような治療成分を抗体またはそのフラグメントなどの結合物質に結合するための技術は周知であり、例えばArnon et al.,"Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy",in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy,Reisfeld et al.(eds.),pp.243-56(Alan R.Liss,Inc.1985);Hellstrom et al.,"Antibodies For Drug Delivery",in Controlled Drug Delivery(2nd Ed.),Robinson et al.(eds.),pp.623-53(Marcel Dekker,Inc.1987);Thorpe,"Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review",in Monoclonal Antibodies '84:Biological And Clinical Applications,Pincheraet al.(eds.),pp.475-506(1985);"Analysis,Results,And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy",in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy,Baldwin et al.(eds.),pp.303-16(Academic Press 1985)、およびThorpe et al.,"The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates",Immunol.Rev.,62:119-58(1982)参照。
【0113】
本発明は、少なくとも2つの結合ドメインを含む結合物質を提供し、ここで第一結合ドメインは腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーの第一受容体に結合し、第二結合ドメインはTNFスーパーファミリーの第二受容体に結合し、第一受容体と第二受容体は異なる。
【0114】
1つの実施形態では、第一結合ドメインはCD40に結合し、第二結合ドメインはCD27に結合し、好ましくは、結合物質は、
抗体AB40_1の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメイン、および
抗体AB27_Xの1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含み、ここでXは、表7に示す1~186から成る群より選択される。
【0115】
「AB40_1」は、
(a)配列番号:2323のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR1、配列番号:2324のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR2および配列番号:2325のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR3、ならびに
配列番号:2326のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR1、配列番号:2327のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR2および配列番号:2328のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR3、ならびに
(b)配列番号:2321のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)および配列番号:2322のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む、CD40に結合する抗体を指す。
【0116】
様々な実施形態において、結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは1である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは2である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは3である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは4である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは5である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは6である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは7である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは8である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは9である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは10である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは11である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは12である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは13である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは14である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは15である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは16である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは17である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは18である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは19である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは20である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは21である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは22である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは23である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは24である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは25である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは26である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは27である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは28である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは29である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは30である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは31である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは32である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは33である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは34である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは35である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは36である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは37である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは38である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは39である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは40である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは41である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは42である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは43である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは44である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは45である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは46である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは47である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは48である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは49である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは50である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは51である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは52である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは53である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは54である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは55である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは56である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは57である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは58である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは59である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは60である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは61である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは62である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは63である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは64である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは65である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは66である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは67である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは68である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは69である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは70である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは71である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは72である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは73である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは74である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは75である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは76である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは77である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは78である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは79である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは80である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは81である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは82である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは83である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは84である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは85である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは86である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは87である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは88である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは89である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは90である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは91である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは92である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは93である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは94である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは95である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは96である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは97である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは98である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは99である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは100である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは101である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは102である;結合物質は、抗体AB40_1
の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは103である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは104である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは105である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは106である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは107である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは108である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは109である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは110である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは111である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは112である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは113である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは114である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは115である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは116である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは117である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは118である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは119である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは120である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは121である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは122である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは123である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは124である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは125である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは126である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは127である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは128である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは129である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは130である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは131である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは132である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは133である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは134である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは135である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは136である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは137である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは138である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは139である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは140である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは141である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは142である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは143である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは144である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは145である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは146である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは147である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは148である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは149である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは150である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは151である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは152である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは153である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは154である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは155である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは156である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは157である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは158である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは159である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは160である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは161である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは162である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは163である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは164である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは165である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは166である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは167である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは168である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは169である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは170である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは171である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは172である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは173である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは174である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは175である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは176である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは177である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは178である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは179である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは180である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは181である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは182である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは183である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは184である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは185である;または結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは186である。
【0117】
1つの実施形態では、結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは5である。
【0118】
1つの実施形態では、第一結合ドメインはCD40に結合し、第二結合ドメインはOX40(CD134)に結合し、好ましくは、結合物質は、
上記で定義した、抗体AB40_1の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメイン、および
抗体AB134_Xの1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含み、ここでXは、表8に示す1~92から成る群より選択される。
【0119】
様々な実施形態において、結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは1である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは2である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは3である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは4である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは5である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは6である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは7である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは8である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは9である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは10である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは11である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは12である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは13である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは14である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは15である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは16である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは17である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは18である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは19である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは20である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは21である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは22である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは23である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは24である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは25である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは26である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは27である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは28である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは29である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは30である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは31である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは32である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは33である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは34である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは35である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは36である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは37である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは38である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは39である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは40である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは41である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは42である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは43である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは44である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは45である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは46である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは47である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは48である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは49である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは50である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは51である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは52である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは53である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは54である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは55である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは56である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは57である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは58である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは59である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは60である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは61である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは62である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは63である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは64である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは65である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは66である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは67である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは68である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは69である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは70である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは71である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは72である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは73である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは74である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは75である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは76である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは77である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは78である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは79である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは80である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは81である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは82である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは83である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは84である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは85である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは86である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは87である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは88である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは89である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは90である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは91である;または結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは92である。
【0120】
1つの実施形態では、結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは3である。別の実施形態では、結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは81である。
【0121】
1つの実施形態では、第一結合ドメインはCD40に結合し、第二結合ドメインは4-1BB(CD137)に結合し、好ましくは、結合物質は、
上記で定義した、抗体AB40_1の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメイン、および
抗体AB137_Xの1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含み、ここでXは、表9に示す1~12から成る群より選択される。
【0122】
様々な実施形態において、結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは1である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは2である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは3である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは4である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは5である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは6である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは7である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは8である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは9である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは10である;結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは11である;または結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRもしくは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは12である。
【0123】
1つの実施形態では、結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは2である。別の実施形態では、結合物質は、抗体AB40_1の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含み、Xは12である。
【0124】
1つの実施形態では、第一結合ドメインは4-1BB(CD137)に結合し、第二結合ドメインはCD27に結合し、好ましくは、結合物質は、
抗体AB137_X[ここでXは、表9に示す1~12から成る群より選択される。]の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメイン、および
抗体AB27_Y[ここでYは、表7に示す1~186から成る群より選択される。]の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含む。
【0125】
様々な実施形態において、Xは1であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは2であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは3であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは4であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは5であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは6であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは7であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは8であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは9であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは10であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは11であり、Yは1~186から成る群より選択される;またはXは12であり、Yは1~186から成る群より選択される。
【0126】
様々な実施形態において、
Xは1であり、Yは1である;Xは1であり、Yは2である;Xは1であり、Yは3である;Xは1であり、Yは4である;Xは1であり、Yは5である;Xは1であり、Yは6である;Xは1であり、Yは7である;Xは1であり、Yは8である;Xは1であり、Yは9である;Xは1であり、Yは10である;Xは1であり、Yは11である;Xは1であり、Yは12である;Xは1であり、Yは13である;Xは1であり、Yは14である;Xは1であり、Yは15である;Xは1であり、Yは16である;Xは1であり、Yは17である;Xは1であり、Yは18である;Xは1であり、Yは19である;Xは1であり、Yは20である;Xは1であり、Yは21である;Xは1であり、Yは22である;Xは1であり、Yは23である;Xは1であり、Yは24である;Xは1であり、Yは25である;Xは1であり、Yは26である;Xは1であり、Yは27である;Xは1であり、Yは28である;Xは1であり、Yは29である;Xは1であり、Yは30である;Xは1であり、Yは31である;Xは1であり、Yは32である;Xは1であり、Yは33である;Xは1であり、Yは34である;Xは1であり、Yは35である;Xは1であり、Yは36である;Xは1であり、Yは37である;Xは1であり、Yは38である;Xは1であり、Yは39である;Xは1であり、Yは40である;Xは1であり、Yは41である;Xは1であり、Yは42である;Xは1であり、Yは43である;Xは1であり、Yは44である;Xは1であり、Yは45である;Xは1であり、Yは46である;Xは1であり、Yは47である;Xは1であり、Yは48である;Xは1であり、Yは49である;Xは1であり、Yは50である;Xは1であり、Yは51である;Xは1であり、Yは52である;Xは1であり、Yは53である;Xは1であり、Yは54である;Xは1であり、Yは55である;Xは1であり、Yは56である;Xは1であり、Yは57である;Xは1であり、Yは58である;Xは1であり、Yは59である;Xは1であり、Yは60である;Xは1であり、Yは61である;Xは1であり、Yは62である;Xは1であり、Yは63である;Xは1であり、Yは64である;Xは1であり、Yは65である;Xは1であり、Yは66である;Xは1であり、Yは67である;Xは1であり、Yは68である;Xは1であり、Yは69である;Xは1であり、Yは70である;Xは1であり、Yは71である;Xは1であり、Yは72である;Xは1であり、Yは73である;Xは1であり、Yは74である;Xは1であり、Yは75である;Xは1であり、Yは76である;Xは1であり、Yは77である;Xは1であり、Yは78である;Xは1であり、Yは79である;Xは1であり、Yは80である;Xは1であり、Yは81である;Xは1であり、Yは82である;Xは1であり、Yは83である;Xは1であり、Yは84である;Xは1であり、Yは85である;Xは1であり、Yは86である;Xは1であり、Yは87である;Xは1であり、Yは88である;Xは1であり、Yは89である;Xは1であり、Yは90である;Xは1であり、Yは91である;Xは1であり、Yは92である;Xは1であり、Yは93である;Xは1であり、Yは94である;Xは1であり、Yは95である;Xは1であり、Yは96である;Xは1であり、Yは97である;Xは1であり、Yは98である;Xは1であり、Yは99である;Xは1であり、Yは100である;Xは1であり、Yは101である;Xは1であり、Yは102である;Xは1であり、Yは103である;Xは1であり、Yは104である;Xは1であり、Yは105である;Xは1であり、Yは106である;Xは1であり、Yは107である;Xは1であり、Yは108である;Xは1であり、Yは109である;Xは1であり、Yは110である;Xは1であり、Yは111である;Xは1であり、Yは112である;Xは1であり、Yは113である;Xは1であり、Yは114である;Xは1であり、Yは115である;Xは1であり、Yは116である;Xは1であり、Yは117である;Xは1であり、Yは118である;Xは1であり、Yは119である;Xは1であり、Yは120である;Xは1であり、Yは121である;Xは1であり、Yは122である;Xは1であり、Yは123である;Xは1であり、Yは124である;Xは1であり、Yは125である;Xは1であり、Yは126である;Xは1であり、Yは127である;Xは1であり、Yは128である;Xは1であり、Yは129である;Xは1であり、Yは130である;Xは1であり、Yは131である;Xは1であり、Yは132である;Xは1であり、Yは133である;Xは1であり、Yは134である;Xは1であり、Yは135である;Xは1であり、Yは136である;Xは1であり、Yは137である;Xは1であり、Yは138である;Xは1であり、Yは139である;Xは1であり、Yは140である;Xは1であり、Yは141である;Xは1であり、Yは142である;Xは1であり、Yは143である;Xは1であり、Yは144である;Xは1であり、Yは145である;Xは1であり、Yは146である;Xは1であり、Yは147である;Xは1であり、Yは148である;Xは1であり、Yは149である;Xは1であり、Yは150である;Xは1であり、Yは151である;Xは1であり、Yは152である;Xは1であり、Yは153である;Xは1であり、Yは154である;Xは1であり、Yは155である;Xは1であり、Yは156である;Xは1であり、Yは157である;Xは1であり、Yは158である;Xは1であり、Yは159である;Xは1であり、Yは160である;Xは1であり、Yは161である;Xは1であり、Yは162である;Xは1であり、Yは163である;Xは1であり、Yは164である;Xは1であり、Yは165である;Xは1であり、Yは166である;Xは1であり、Yは167である;Xは1であり、Yは168である;Xは1であり、Yは169である;Xは1であり、Yは170である;Xは1であり、Yは171である;Xは1であり、Yは172である;Xは1であり、Yは173である;Xは1であり、Yは174である;Xは1であり、Yは175である;Xは1であり、Yは176である;Xは1であり、Yは177である;Xは1であり、Yは178である;Xは1であり、Yは179である;Xは1であり、Yは180である;Xは1であり、Yは181である;Xは1であり、Yは182である;Xは1であり、Yは183である;Xは1であり、Yは184である;Xは1であり、Yは185である;Xは1であり、Yは186である;
Xは2であり、Yは1である;Xは2であり、Yは2である;Xは2であり、Yは3である;Xは2であり、Yは4である;Xは2であり、Yは5である;Xは2であり、Yは6である;Xは2であり、Yは7である;Xは2であり、Yは8である;Xは2であり、Yは9である;Xは2であり、Yは10である;Xは2であり、Yは11である;Xは2であり、Yは12である;Xは2であり、Yは13である;Xは2であり、Yは14である;Xは2であり、Yは15である;Xは2であり、Yは16である;Xは2であり、Yは17である;Xは2であり、Yは18である;Xは2であり、Yは19である;Xは2であり、Yは20である;Xは2であり、Yは21である;Xは2であり、Yは22である;Xは2であり、Yは23である;Xは2であり、Yは24である;Xは2であり、Yは25である;Xは2であり、Yは26である;Xは2であり、Yは27である;Xは2であり、Yは28である;Xは2であり、Yは29である;Xは2であり、Yは30である;Xは2であり、Yは31である;Xは2であり、Yは32である;Xは2であり、Yは33である;Xは2であり、Yは34である;Xは2であり、Yは35である;Xは2であり、Yは36である;Xは2であり、Yは37である;Xは2であり、Yは38である;Xは2であり、Yは39である;Xは2であり、Yは40である;Xは2であり、Yは41である;Xは2であり、Yは42である;Xは2であり、Yは43である;Xは2であり、Yは44である;Xは2であり、Yは45である;Xは2であり、Yは46である;Xは2であり、Yは47である;Xは2であり、Yは48である;Xは2であり、Yは49である;Xは2であり、Yは50である;Xは2であり、Yは51である;Xは2であり、Yは52である;Xは2であり、Yは53である;Xは2であり、Yは54である;Xは2であり、Yは55である;Xは2であり、Yは56である;Xは2であり、Yは57である;Xは2であり、Yは58である;Xは2であり、Yは59である;Xは2であり、Yは60である;Xは2であり、Yは61である;Xは2であり、Yは62である;Xは2であり、Yは63である;Xは2であり、Yは64である;Xは2であり、Yは65である;Xは2であり、Yは66である;Xは2であり、Yは67である;Xは2であり、Yは68である;Xは2であり、Yは69である;Xは2であり、Yは70である;Xは2であり、Yは71である;Xは2であり、Yは72である;Xは2であり、Yは73である;Xは2であり、Yは74である;Xは2であり、Yは75である;Xは2であり、Yは76である;Xは2であり、Yは77である;Xは2であり、Yは78である;Xは2であり、Yは79である;Xは2であり、Yは80である;Xは2であり、Yは81である;Xは2であり、Yは82である;Xは2であり、Yは83である;Xは2であり、Yは84である;Xは2であり、Yは85である;Xは2であり、Yは86である;Xは2であり、Yは87である;Xは2であり、Yは88である;Xは2であり、Yは89である;Xは2であり、Yは90である;Xは2であり、Yは91である;Xは2であり、Yは92である;Xは2であり、Yは93である;Xは2であり、Yは94である;Xは2であり、Yは95である;Xは2であり、Yは96である;Xは2であり、Yは97である;Xは2であり、Yは98である;Xは2であり、Yは99である;Xは2であり、Yは100である;Xは2であり、Yは101である;Xは2であり、Yは102である;Xは2であり、Yは103である;Xは2であり、Yは104である;Xは2であり、Yは105である;Xは2であり、Yは106である;Xは2であり、Yは107である;Xは2であり、Yは108である;Xは2であり、Yは109である;Xは2であり、Yは110である;Xは2であり、Yは111である;Xは2であり、Yは112である;Xは2であり、Yは113である;Xは2であり、Yは114である;Xは2であり、Yは115である;Xは2であり、Yは116である;Xは2であり、Yは117である;Xは2であり、Yは118である;Xは2であり、Yは119である;Xは2であり、Yは120である;Xは2であり、Yは121である;Xは2であり、Yは122である;Xは2であり、Yは123である;Xは2であり、Yは124である;Xは2であり、Yは125である;Xは2であり、Yは126である;Xは2であり、Yは127である;Xは2であり、Yは128である;Xは2であり、Yは129である;Xは2であり、Yは130である;Xは2であり、Yは131である;Xは2であり、Yは132である;Xは2であり、Yは133である;Xは2であり、Yは134である;Xは2であり、Yは135である;Xは2であり、Yは136である;Xは2であり、Yは137である;Xは2であり、Yは138である;Xは2であり、Yは139である;Xは2であり、Yは140である;Xは2であり、Yは141である;Xは2であり、Yは142である;Xは2であり、Yは143である;Xは2であり、Yは144である;Xは2であり、Yは145である;Xは2であり、Yは146である;Xは2であり、Yは147である;Xは2であり、Yは148である;Xは2であり、Yは149である;Xは2であり、Yは150である;Xは2であり、Yは151である;Xは2であり、Yは152である;Xは2であり、Yは153である;Xは2であり、Yは154である;Xは2であり、Yは155である;Xは2であり、Yは156である;Xは2であり、Yは157である;Xは2であり、Yは158である;Xは2であり、Yは159である;Xは2であり、Yは160である;Xは2であり、Yは161である;Xは2であり、Yは162である;Xは2であり、Yは163である;Xは2であり、Yは164である;Xは2であり、Yは165である;Xは2であり、Yは166である;Xは2であり、Yは167である;Xは2であり、Yは168である;Xは2であり、Yは169である;Xは2であり、Yは170である;Xは2であり、Yは171である;Xは2であり、Yは172である;Xは2であり、Yは173である;Xは2であり、Yは174である;Xは2であり、Yは175である;Xは2であり、Yは176である;Xは2であり、Yは177である;Xは2であり、Yは178である;Xは2であり、Yは179である;Xは2であり、Yは180である;Xは2であり、Yは181である;Xは2であり、Yは182である;Xは2であり、Yは183である;Xは2であり、Yは184である;Xは2であり、Yは185である;Xは2であり、Yは186である;
Xは3であり、Yは1である;Xは3であり、Yは2である;Xは3であり、Yは3である;Xは3であり、Yは4である;Xは3であり、Yは5である;Xは3であり、Yは6である;Xは3であり、Yは7である;Xは3であり、Yは8である;Xは3であり、Yは9である;Xは3であり、Yは10である;Xは3であり、Yは11である;Xは3であり、Yは12である;Xは3であり、Yは13である;Xは3であり、Yは14である;Xは3であり、Yは15である;Xは3であり、Yは16である;Xは3であり、Yは17である;Xは3であり、Yは18である;Xは3であり、Yは19である;Xは3であり、Yは20である;Xは3であり、Yは21である;Xは3であり、Yは22である;Xは3であり、Yは23である;Xは3であり、Yは24である;Xは3であり、Yは25である;Xは3であり、Yは26である;Xは3であり、Yは27である;Xは3であり、Yは28である;Xは3であり、Yは29である;Xは3であり、Yは30である;Xは3であり、Yは31である;Xは3であり、Yは32である;Xは3であり、Yは33である;Xは3であり、Yは34である;Xは3であり、Yは35である;Xは3であり、Yは36である;Xは3であり、Yは37である;Xは3であり、Yは38である;Xは3であり、Yは39である;Xは3であり、Yは40である;Xは3であり、Yは41である;Xは3であり、Yは42である;Xは3であり、Yは43である;Xは3であり、Yは44である;Xは3であり、Yは45である;Xは3であり、Yは46である;Xは3であり、Yは47である;Xは3であり、Yは48である;Xは3であり、Yは49である;Xは3であり、Yは50である;Xは3であり、Yは51である;Xは3であり、Yは52である;Xは3であり、Yは53である;Xは3であり、Yは54である;Xは3であり、Yは55である;Xは3であり、Yは56である;Xは3であり、Yは57である;Xは3であり、Yは58である;Xは3であり、Yは59である;Xは3であり、Yは60である;Xは3であり、Yは61である;Xは3であり、Yは62である;Xは3であり、Yは63である;Xは3であり、Yは64である;Xは3であり、Yは65である;Xは3であり、Yは66である;Xは3であり、Yは67である;Xは3であり、Yは68である;Xは3であり、Yは69である;Xは3であり、Yは70である;Xは3であり、Yは71である;Xは3であり、Yは72である;Xは3であり、Yは73である;Xは3であり、Yは74である;Xは3であり、Yは75である;Xは3であり、Yは76である;Xは3であり、Yは77である;Xは3であり、Yは78である;Xは3であり、Yは79である;Xは3であり、Yは80である;Xは3であり、Yは81である;Xは3であり、Yは82である;Xは3であり、Yは83である;Xは3であり、Yは84である;Xは3であり、Yは85である;Xは3であり、Yは86である;Xは3であり、Yは87である;Xは3であり、Yは88である;Xは3であり、Yは89である;Xは3であり、Yは90である;Xは3であり、Yは91である;Xは3であり、Yは92である;Xは3であり、Yは93である;Xは3であり、Yは94である;Xは3であり、Yは95である;Xは3であり、Yは96である;Xは3であり、Yは97である;Xは3であり、Yは98である;Xは3であり、Yは99である;Xは3であり、Yは100である;Xは3であり、Yは101である;Xは3であり、Yは102である;Xは3であり、Yは103である;Xは3であり、Yは104である;Xは3であり、Yは105である;Xは3であり、Yは106である;Xは3であり、Yは107である;Xは3であり、Yは108である;Xは3であり、Yは109である;Xは3であり、Yは110である;Xは3であり、Yは111である;Xは3であり、Yは112である;Xは3であり、Yは113である;Xは3であり、Yは114である;Xは3であり、Yは115である;Xは3であり、Yは116である;Xは3であり、Yは117である;Xは3であり、Yは118である;Xは3であり、Yは119である;Xは3であり、Yは120である;Xは3であり、Yは121である;Xは3であり、Yは122である;Xは3であり、Yは123である;Xは3であり、Yは124である;Xは3であり、Yは125である;Xは3であり、Yは126である;Xは3であり、Yは127である;Xは3であり、Yは128である;Xは3であり、Yは129である;Xは3であり、Yは130である;Xは3であり、Yは131である;Xは3であり、Yは132である;Xは3であり、Yは133である;Xは3であり、Yは134である;Xは3であり、Yは135である;Xは3であり、Yは136である;Xは3であり、Yは137である;Xは3であり、Yは138である;Xは3であり、Yは139である;Xは3であり、Yは140である;Xは3であり、Yは141である;Xは3であり、Yは142である;Xは3であり、Yは143である;Xは3であり、Yは144である;Xは3であり、Yは145である;Xは3であり、Yは146である;Xは3であり、Yは147である;Xは3であり、Yは148である;Xは3であり、Yは149である;Xは3であり、Yは150である;Xは3であり、Yは151である;Xは3であり、Yは152である;Xは3であり、Yは153である;Xは3であり、Yは154である;Xは3であり、Yは155である;Xは3であり、Yは156である;Xは3であり、Yは157である;Xは3であり、Yは158である;Xは3であり、Yは159である;Xは3であり、Yは160である;Xは3であり、Yは161である;Xは3であり、Yは162である;Xは3であり、Yは163である;Xは3であり、Yは164である;Xは3であり、Yは165である;Xは3であり、Yは166である;Xは3であり、Yは167である;Xは3であり、Yは168である;Xは3であり、Yは169である;Xは3であり、Yは170である;Xは3であり、Yは171である;Xは3であり、Yは172である;Xは3であり、Yは173である;Xは3であり、Yは174である;Xは3であり、Yは175である;Xは3であり、Yは176である;Xは3であり、Yは177である;Xは3であり、Yは178である;Xは3であり、Yは179である;Xは3であり、Yは180である;Xは3であり、Yは181である;Xは3であり、Yは182である;Xは3であり、Yは183である;Xは3であり、Yは184である;Xは3であり、Yは185である;Xは3であり、Yは186である;
Xは4であり、Yは1である;Xは4であり、Yは2である;Xは4であり、Yは3である;Xは4であり、Yは4である;Xは4であり、Yは5である;Xは4であり、Yは6である;Xは4であり、Yは7である;Xは4であり、Yは8である;Xは4であり、Yは9である;Xは4であり、Yは10である;Xは4であり、Yは11である;Xは4であり、Yは12である;Xは4であり、Yは13である;Xは4であり、Yは14である;Xは4であり、Yは15である;Xは4であり、Yは16である;Xは4であり、Yは17である;Xは4であり、Yは18である;Xは4であり、Yは19である;Xは4であり、Yは20である;Xは4であり、Yは21である;Xは4であり、Yは22である;Xは4であり、Yは23である;Xは4であり、Yは24である;Xは4であり、Yは25である;Xは4であり、Yは26である;Xは4であり、Yは27である;Xは4であり、Yは28である;Xは4であり、Yは29である;Xは4であり、Yは30である;Xは4であり、Yは31である;Xは4であり、Yは32である;Xは4であり、Yは33である;Xは4であり、Yは34である;Xは4であり、Yは35である;Xは4であり、Yは36である;Xは4であり、Yは37である;Xは4であり、Yは38である;Xは4であり、Yは39である;Xは4であり、Yは40である;Xは4であり、Yは41である;Xは4であり、Yは42である;Xは4であり、Yは43である;Xは4であり、Yは44である;Xは4であり、Yは45である;Xは4であり、Yは46である;Xは4であり、Yは47である;Xは4であり、Yは48である;Xは4であり、Yは49である;Xは4であり、Yは50である;Xは4であり、Yは51である;Xは4であり、Yは52である;Xは4であり、Yは53である;Xは4であり、Yは54である;Xは4であり、Yは55である;Xは4であり、Yは56である;Xは4であり、Yは57である;Xは4であり、Yは58である;Xは4であり、Yは59である;Xは4であり、Yは60である;Xは4であり、Yは61である;Xは4であり、Yは62である;Xは4であり、Yは63である;Xは4であり、Yは64である;Xは4であり、Yは65である;Xは4であり、Yは66である;Xは4であり、Yは67である;Xは4であり、Yは68である;Xは4であり、Yは69である;Xは4であり、Yは70である;Xは4であり、Yは71である;Xは4であり、Yは72である;Xは4であり、Yは73である;Xは4であり、Yは74である;Xは4であり、Yは75である;Xは4であり、Yは76である;Xは4であり、Yは77である;Xは4であり、Yは78である;Xは4であり、Yは79である;Xは4であり、Yは80である;Xは4であり、Yは81である;Xは4であり、Yは82である;Xは4であり、Yは83である;Xは4であり、Yは84である;Xは4であり、Yは85である;Xは4であり、Yは86である;Xは4であり、Yは87である;Xは4であり、Yは88である;Xは4であり、Yは89である;Xは4であり、Yは90である;Xは4であり、Yは91である;Xは4であり、Yは92である;Xは4であり、Yは93である;Xは4であり、Yは94である;Xは4であり、Yは95である;Xは4であり、Yは96である;Xは4であり、Yは97である;Xは4であり、Yは98である;Xは4であり、Yは99である;Xは4であり、Yは100である;Xは4であり、Yは101である;Xは4であり、Yは102である;Xは4であり、Yは103である;Xは4であり、Yは104である;Xは4であり、Yは105である;Xは4であり、Yは106である;Xは4であり、Yは107である;Xは4であり、Yは108である;Xは4であり、Yは109である;Xは4であり、Yは110である;Xは4であり、Yは111である;Xは4であり、Yは112である;Xは4であり、Yは113である;Xは4であり、Yは114である;Xは4であり、Yは115である;Xは4であり、Yは116である;Xは4であり、Yは117である;Xは4であり、Yは118である;Xは4であり、Yは119である;Xは4であり、Yは120である;Xは4であり、Yは121である;Xは4であり、Yは122である;Xは4であり、Yは123である;Xは4であり、Yは124である;Xは4であり、Yは125である;Xは4であり、Yは126である;Xは4であり、Yは127である;Xは4であり、Yは128である;Xは4であり、Yは129である;Xは4であり、Yは130である;Xは4であり、Yは131である;Xは4であり、Yは132である;Xは4であり、Yは133である;Xは4であり、Yは134である;Xは4であり、Yは135である;Xは4であり、Yは136である;Xは4であり、Yは137である;Xは4であり、Yは138である;Xは4であり、Yは139である;Xは4であり、Yは140である;Xは4であり、Yは141である;Xは4であり、Yは142である;Xは4であり、Yは143である;Xは4であり、Yは144である;Xは4であり、Yは145である;Xは4であり、Yは146である;Xは4であり、Yは147である;Xは4であり、Yは148である;Xは4であり、Yは149である;Xは4であり、Yは150である;Xは4であり、Yは151である;Xは4であり、Yは152である;Xは4であり、Yは153である;Xは4であり、Yは154である;Xは4であり、Yは155である;Xは4であり、Yは156である;Xは4であり、Yは157である;Xは4であり、Yは158である;Xは4であり、Yは159である;Xは4であり、Yは160である;Xは4であり、Yは161である;Xは4であり、Yは162である;Xは4であり、Yは163である;Xは4であり、Yは164である;Xは4であり、Yは165である;Xは4であり、Yは166である;Xは4であり、Yは167である;Xは4であり、Yは168である;Xは4であり、Yは169である;Xは4であり、Yは170である;Xは4であり、Yは171である;Xは4であり、Yは172である;Xは4であり、Yは173である;Xは4であり、Yは174である;Xは4であり、Yは175である;Xは4であり、Yは176である;Xは4であり、Yは177である;Xは4であり、Yは178である;Xは4であり、Yは179である;Xは4であり、Yは180である;Xは4であり、Yは181である;Xは4であり、Yは182である;Xは4であり、Yは183である;Xは4であり、Yは184である;Xは4であり、Yは185である;Xは4であり、Yは186である;
Xは5であり、Yは1である;Xは5であり、Yは2である;Xは5であり、Yは3である;Xは5であり、Yは4である;Xは5であり、Yは5である;Xは5であり、Yは6である;Xは5であり、Yは7である;Xは5であり、Yは8である;Xは5であり、Yは9である;Xは5であり、Yは10である;Xは5であり、Yは11である;Xは5であり、Yは12である;Xは5であり、Yは13である;Xは5であり、Yは14である;Xは5であり、Yは15である;Xは5であり、Yは16である;Xは5であり、Yは17である;Xは5であり、Yは18である;Xは5であり、Yは19である;Xは5であり、Yは20である;Xは5であり、Yは21である;Xは5であり、Yは22である;Xは5であり、Yは23である;Xは5であり、Yは24である;Xは5であり、Yは25である;Xは5であり、Yは26である;Xは5であり、Yは27である;Xは5であり、Yは28である;Xは5であり、Yは29である;Xは5であり、Yは30である;Xは5であり、Yは31である;Xは5であり、Yは32である;Xは5であり、Yは33である;Xは5であり、Yは34である;Xは5であり、Yは35である;Xは5であり、Yは36である;Xは5であり、Yは37である;Xは5であり、Yは38である;Xは5であり、Yは39である;Xは5であり、Yは40である;Xは5であり、Yは41である;Xは5であり、Yは42である;Xは5であり、Yは43である;Xは5であり、Yは44である;Xは5であり、Yは45である;Xは5であり、Yは46である;Xは5であり、Yは47である;Xは5であり、Yは48である;Xは5であり、Yは49である;Xは5であり、Yは50である;Xは5であり、Yは51である;Xは5であり、Yは52である;Xは5であり、Yは53である;Xは5であり、Yは54である;Xは5であり、Yは55である;Xは5であり、Yは56である;Xは5であり、Yは57である;Xは5であり、Yは58である;Xは5であり、Yは59である;Xは5であり、Yは60である;Xは5であり、Yは61である;Xは5であり、Yは62である;Xは5であり、Yは63である;Xは5であり、Yは64である;Xは5であり、Yは65である;Xは5であり、Yは66である;Xは5であり、Yは67である;Xは5であり、Yは68である;Xは5であり、Yは69である;Xは5であり、Yは70である;Xは5であり、Yは71である;Xは5であり、Yは72である;Xは5であり、Yは73である;Xは5であり、Yは74である;Xは5であり、Yは75である;Xは5であり、Yは76である;Xは5であり、Yは77である;Xは5であり、Yは78である;Xは5であり、Yは79である;Xは5であり、Yは80である;Xは5であり、Yは81である;Xは5であり、Yは82である;Xは5であり、Yは83である;Xは5であり、Yは84である;Xは5であり、Yは85である;Xは5であり、Yは86である;Xは5であり、Yは87である;Xは5であり、Yは88である;Xは5であり、Yは89である;Xは5であり、Yは90である;Xは5であり、Yは91である;Xは5であり、Yは92である;Xは5であり、Yは93である;Xは5であり、Yは94である;Xは5であり、Yは95である;Xは5であり、Yは96である;Xは5であり、Yは97である;Xは5であり、Yは98である;Xは5であり、Yは99である;Xは5であり、Yは100である;Xは5であり、Yは101である;Xは5であり、Yは102である;Xは5であり、Yは103である;Xは5であり、Yは104である;Xは5であり、Yは105である;Xは5であり、Yは106である;Xは5であり、Yは107である;Xは5であり、Yは108である;Xは5であり、Yは109である;Xは5であり、Yは110である;Xは5であり、Yは111である;Xは5であり、Yは112である;Xは5であり、Yは113である;Xは5であり、Yは114である;Xは5であり、Yは115である;Xは5であり、Yは116である;Xは5であり、Yは117である;Xは5であり、Yは118である;Xは5であり、Yは119である;Xは5であり、Yは120である;Xは5であり、Yは121である;Xは5であり、Yは122である;Xは5であり、Yは123である;Xは5であり、Yは124である;Xは5であり、Yは125である;Xは5であり、Yは126である;Xは5であり、Yは127である;Xは5であり、Yは128である;Xは5であり、Yは129である;Xは5であり、Yは130である;Xは5であり、Yは131である;Xは5であり、Yは132である;Xは5であり、Yは133である;Xは5であり、Yは134である;Xは5であり、Yは135である;Xは5であり、Yは136である;Xは5であり、Yは137である;Xは5であり、Yは138である;Xは5であり、Yは139である;Xは5であり、Yは140である;Xは5であり、Yは141である;Xは5であり、Yは142である;Xは5であり、Yは143である;Xは5であり、Yは144である;Xは5であり、Yは145である;Xは5であり、Yは146である;Xは5であり、Yは147である;Xは5であり、Yは148である;Xは5であり、Yは149である;Xは5であり、Yは150である;Xは5であり、Yは151である;Xは5であり、Yは152である;Xは5であり、Yは153である;Xは5であり、Yは154である;Xは5であり、Yは155である;Xは5であり、Yは156である;Xは5であり、Yは157である;Xは5であり、Yは158である;Xは5であり、Yは159である;Xは5であり、Yは160である;Xは5であり、Yは161である;Xは5であり、Yは162である;Xは5であり、Yは163である;Xは5であり、Yは164である;Xは5であり、Yは165である;Xは5であり、Yは166である;Xは5であり、Yは167である;Xは5であり、Yは168である;Xは5であり、Yは169である;Xは5であり、Yは170である;Xは5であり、Yは171である;Xは5であり、Yは172である;Xは5であり、Yは173である;Xは5であり、Yは174である;Xは5であり、Yは175である;Xは5であり、Yは176である;Xは5であり、Yは177である;Xは5であり、Yは178である;Xは5であり、Yは179である;Xは5であり、Yは180である;Xは5であり、Yは181である;Xは5であり、Yは182である;Xは5であり、Yは183である;Xは5であり、Yは184である;Xは5であり、Yは185である;Xは5であり、Yは186である;
Xは6であり、Yは1である;Xは6であり、Yは2である;Xは6であり、Yは3である;Xは6であり、Yは4である;Xは6であり、Yは5である;Xは6であり、Yは6である;Xは6であり、Yは7である;Xは6であり、Yは8である;Xは6であり、Yは9である;Xは6であり、Yは10である;Xは6であり、Yは11である;Xは6であり、Yは12である;Xは6であり、Yは13である;Xは6であり、Yは14である;Xは6であり、Yは15である;Xは6であり、Yは16である;Xは6であり、Yは17である;Xは6であり、Yは18である;Xは6であり、Yは19である;Xは6であり、Yは20である;Xは6であり、Yは21である;Xは6であり、Yは22である;Xは6であり、Yは23である;Xは6であり、Yは24である;Xは6であり、Yは25である;Xは6であり、Yは26である;Xは6であり、Yは27である;Xは6であり、Yは28である;Xは6であり、Yは29である;Xは6であり、Yは30である;Xは6であり、Yは31である;Xは6であり、Yは32である;Xは6であり、Yは33である;Xは6であり、Yは34である;Xは6であり、Yは35である;Xは6であり、Yは36である;Xは6であり、Yは37である;Xは6であり、Yは38である;Xは6であり、Yは39である;Xは6であり、Yは40である;Xは6であり、Yは41である;Xは6であり、Yは42である;Xは6であり、Yは43である;Xは6であり、Yは44である;Xは6であり、Yは45である;Xは6であり、Yは46である;Xは6であり、Yは47である;Xは6であり、Yは48である;Xは6であり、Yは49である;Xは6であり、Yは50である;Xは6であり、Yは51である;Xは6であり、Yは52である;Xは6であり、Yは53である;Xは6であり、Yは54である;Xは6であり、Yは55である;Xは6であり、Yは56である;Xは6であり、Yは57である;Xは6であり、Yは58である;Xは6であり、Yは59である;Xは6であり、Yは60である;Xは6であり、Yは61である;Xは6であり、Yは62である;Xは6であり、Yは63である;Xは6であり、Yは64である;Xは6であり、Yは65である;Xは6であり、Yは66である;Xは6であり、Yは67である;Xは6であり、Yは68である;Xは6であり、Yは69である;Xは6であり、Yは70である;Xは6であり、Yは71である;Xは6であり、Yは72である;Xは6であり、Yは73である;Xは6であり、Yは74である;Xは6であり、Yは75である;Xは6であり、Yは76である;Xは6であり、Yは77である;Xは6であり、Yは78である;Xは6であり、Yは79である;Xは6であり、Yは80である;Xは6であり、Yは81である;Xは6であり、Yは82である;Xは6であり、Yは83である;Xは6であり、Yは84である;Xは6であり、Yは85である;Xは6であり、Yは86である;Xは6であり、Yは87である;Xは6であり、Yは88である;Xは6であり、Yは89である;Xは6であり、Yは90である;Xは6であり、Yは91である;Xは6であり、Yは92である;Xは6であり、Yは93である;Xは6であり、Yは94である;Xは6であり、Yは95である;Xは6であり、Yは96である;Xは6であり、Yは97である;Xは6であり、Yは98である;Xは6であり、Yは99である;Xは6であり、Yは100である;Xは6であり、Yは101である;Xは6であり、Yは102である;Xは6であり、Yは103である;Xは6であり、Yは104である;Xは6であり、Yは105である;Xは6であり、Yは106である;Xは6であり、Yは107である;Xは6であり、Yは108である;Xは6であり、Yは109である;Xは6であり、Yは110である;Xは6であり、Yは111である;Xは6であり、Yは112である;Xは6であり、Yは113である;Xは6であり、Yは114である;Xは6であり、Yは115である;Xは6であり、Yは116である;Xは6であり、Yは117である;Xは6であり、Yは118である;Xは6であり、Yは119である;Xは6であり、Yは120である;Xは6であり、Yは121である;Xは6であり、Yは122である;Xは6であり、Yは123である;Xは6であり、Yは124である;Xは6であり、Yは125である;Xは6であり、Yは126である;Xは6であり、Yは127である;Xは6であり、Yは128である;Xは6であり、Yは129である;Xは6であり、Yは130である;Xは6であり、Yは131である;Xは6であり、Yは132である;Xは6であり、Yは133である;Xは6であり、Yは134である;Xは6であり、Yは135である;Xは6であり、Yは136である;Xは6であり、Yは137である;Xは6であり、Yは138である;Xは6であり、Yは139である;Xは6であり、Yは140である;Xは6であり、Yは141である;Xは6であり、Yは142である;Xは6であり、Yは143である;Xは6であり、Yは144である;Xは6であり、Yは145である;Xは6であり、Yは146である;Xは6であり、Yは147である;Xは6であり、Yは148である;Xは6であり、Yは149である;Xは6であり、Yは150である;Xは6であり、Yは151である;Xは6であり、Yは152である;Xは6であり、Yは153である;Xは6であり、Yは154である;Xは6であり、Yは155である;Xは6であり、Yは156である;Xは6であり、Yは157である;Xは6であり、Yは158である;Xは6であり、Yは159である;Xは6であり、Yは160である;Xは6であり、Yは161である;Xは6であり、Yは162である;Xは6であり、Yは163である;Xは6であり、Yは164である;Xは6であり、Yは165である;Xは6であり、Yは166である;Xは6であり、Yは167である;Xは6であり、Yは168である;Xは6であり、Yは169である;Xは6であり、Yは170である;Xは6であり、Yは171である;Xは6であり、Yは172である;Xは6であり、Yは173である;Xは6であり、Yは174である;Xは6であり、Yは175である;Xは6であり、Yは176である;Xは6であり、Yは177である;Xは6であり、Yは178である;Xは6であり、Yは179である;Xは6であり、Yは180である;Xは6であり、Yは181である;Xは6であり、Yは182である;Xは6であり、Yは183である;Xは6であり、Yは184である;Xは6であり、Yは185である;Xは6であり、Yは186である;
Xは7であり、Yは1である;Xは7であり、Yは2である;Xは7であり、Yは3である;Xは7であり、Yは4である;Xは7であり、Yは5である;Xは7であり、Yは6である;Xは7であり、Yは7である;Xは7であり、Yは8である;Xは7であり、Yは9である;Xは7であり、Yは10である;Xは7であり、Yは11である;Xは7であり、Yは12である;Xは7であり、Yは13である;Xは7であり、Yは14である;Xは7であり、Yは15である;Xは7であり、Yは16である;Xは7であり、Yは17である;Xは7であり、Yは18である;Xは7であり、Yは19である;Xは7であり、Yは20である;Xは7であり、Yは21である;Xは7であり、Yは22である;Xは7であり、Yは23である;Xは7であり、Yは24である;Xは7であり、Yは25である;Xは7であり、Yは26である;Xは7であり、Yは27である;Xは7であり、Yは28である;Xは7であり、Yは29である;Xは7であり、Yは30である;Xは7であり、Yは31である;Xは7であり、Yは32である;Xは7であり、Yは33である;Xは7であり、Yは34である;Xは7であり、Yは35である;Xは7であり、Yは36である;Xは7であり、Yは37である;Xは7であり、Yは38である;Xは7であり、Yは39である;Xは7であり、Yは40である;Xは7であり、Yは41である;Xは7であり、Yは42である;Xは7であり、Yは43である;Xは7であり、Yは44である;Xは7であり、Yは45である;Xは7であり、Yは46である;Xは7であり、Yは47である;Xは7であり、Yは48である;Xは7であり、Yは49である;Xは7であり、Yは50である;Xは7であり、Yは51である;Xは7であり、Yは52である;Xは7であり、Yは53である;Xは7であり、Yは54である;Xは7であり、Yは55である;Xは7であり、Yは56である;Xは7であり、Yは57である;Xは7であり、Yは58である;Xは7であり、Yは59である;Xは7であり、Yは60である;Xは7であり、Yは61である;Xは7であり、Yは62である;Xは7であり、Yは63である;Xは7であり、Yは64である;Xは7であり、Yは65である;Xは7であり、Yは66である;Xは7であり、Yは67である;Xは7であり、Yは68である;Xは7であり、Yは69である;Xは7であり、Yは70である;Xは7であり、Yは71である;Xは7であり、Yは72である;Xは7であり、Yは73である;Xは7であり、Yは74である;Xは7であり、Yは75である;Xは7であり、Yは76である;Xは7であり、Yは77である;Xは7であり、Yは78である;Xは7であり、Yは79である;Xは7であり、Yは80である;Xは7であり、Yは81である;Xは7であり、Yは82である;Xは7であり、Yは83である;Xは7であり、Yは84である;Xは7であり、Yは85である;Xは7であり、Yは86である;Xは7であり、Yは87である;Xは7であり、Yは88である;Xは7であり、Yは89である;Xは7であり、Yは90である;Xは7であり、Yは91である;Xは7であり、Yは92である;Xは7であり、Yは93である;Xは7であり、Yは94である;Xは7であり、Yは95である;Xは7であり、Yは96である;Xは7であり、Yは97である;Xは7であり、Yは98である;Xは7であり、Yは99である;Xは7であり、Yは100である;Xは7であり、Yは101である;Xは7であり、Yは102である;Xは7であり、Yは103である;Xは7であり、Yは104である;Xは7であり、Yは105である;Xは7であり、Yは106である;Xは7であり、Yは107である;Xは7であり、Yは108である;Xは7であり、Yは109である;Xは7であり、Yは110である;Xは7であり、Yは111である;Xは7であり、Yは112である;Xは7であり、Yは113である;Xは7であり、Yは114である;Xは7であり、Yは115である;Xは7であり、Yは116である;Xは7であり、Yは117である;Xは7であり、Yは118である;Xは7であり、Yは119である;Xは7であり、Yは120である;Xは7であり、Yは121である;Xは7であり、Yは122である;Xは7であり、Yは123である;Xは7であり、Yは124である;Xは7であり、Yは125である;Xは7であり、Yは126である;Xは7であり、Yは127である;Xは7であり、Yは128である;Xは7であり、Yは129である;Xは7であり、Yは130である;Xは7であり、Yは131である;Xは7であり、Yは132である;Xは7であり、Yは133である;Xは7であり、Yは134である;Xは7であり、Yは135である;Xは7であり、Yは136である;Xは7であり、Yは137である;Xは7であり、Yは138である;Xは7であり、Yは139である;Xは7であり、Yは140である;Xは7であり、Yは141である;Xは7であり、Yは142である;Xは7であり、Yは143である;Xは7であり、Yは144である;Xは7であり、Yは145である;Xは7であり、Yは146である;Xは7であり、Yは147である;Xは7であり、Yは148である;Xは7であり、Yは149である;Xは7であり、Yは150である;Xは7であり、Yは151である;Xは7であり、Yは152である;Xは7であり、Yは153である;Xは7であり、Yは154である;Xは7であり、Yは155である;Xは7であり、Yは156である;Xは7であり、Yは157である;Xは7であり、Yは158である;Xは7であり、Yは159である;Xは7であり、Yは160である;Xは7であり、Yは161である;Xは7であり、Yは162である;Xは7であり、Yは163である;Xは7であり、Yは164である;Xは7であり、Yは165である;Xは7であり、Yは166である;Xは7であり、Yは167である;Xは7であり、Yは168である;Xは7であり、Yは169である;Xは7であり、Yは170である;Xは7であり、Yは171である;Xは7であり、Yは172である;Xは7であり、Yは173である;Xは7であり、Yは174である;Xは7であり、Yは175である;Xは7であり、Yは176である;Xは7であり、Yは177である;Xは7であり、Yは178である;Xは7であり、Yは179である;Xは7であり、Yは180である;Xは7であり、Yは181である;Xは7であり、Yは182である;Xは7であり、Yは183である;Xは7であり、Yは184である;Xは7であり、Yは185である;Xは7であり、Yは186である;
Xは8であり、Yは1である;Xは8であり、Yは2である;Xは8であり、Yは3である;Xは8であり、Yは4である;Xは8であり、Yは5である;Xは8であり、Yは6である;Xは8であり、Yは7である;Xは8であり、Yは8である;Xは8であり、Yは9である;Xは8であり、Yは10である;Xは8であり、Yは11である;Xは8であり、Yは12である;Xは8であり、Yは13である;Xは8であり、Yは14である;Xは8であり、Yは15である;Xは8であり、Yは16である;Xは8であり、Yは17である;Xは8であり、Yは18である;Xは8であり、Yは19である;Xは8であり、Yは20である;Xは8であり、Yは21である;Xは8であり、Yは22である;Xは8であり、Yは23である;Xは8であり、Yは24である;Xは8であり、Yは25である;Xは8であり、Yは26である;Xは8であり、Yは27である;Xは8であり、Yは28である;Xは8であり、Yは29である;Xは8であり、Yは30である;Xは8であり、Yは31である;Xは8であり、Yは32である;Xは8であり、Yは33である;Xは8であり、Yは34である;Xは8であり、Yは35である;Xは8であり、Yは36である;Xは8であり、Yは37である;Xは8であり、Yは38である;Xは8であり、Yは39である;Xは8であり、Yは40である;Xは8であり、Yは41である;Xは8であり、Yは42である;Xは8であり、Yは43である;Xは8であり、Yは44である;Xは8であり、Yは45である;Xは8であり、Yは46である;Xは8であり、Yは47である;Xは8であり、Yは48である;Xは8であり、Yは49である;Xは8であり、Yは50である;Xは8であり、Yは51である;Xは8であり、Yは52である;Xは8であり、Yは53である;Xは8であり、Yは54である;Xは8であり、Yは55である;Xは8であり、Yは56である;Xは8であり、Yは57である;Xは8であり、Yは58である;Xは8であり、Yは59である;Xは8であり、Yは60である;Xは8であり、Yは61である;Xは8であり、Yは62である;Xは8であり、Yは63である;Xは8であり、Yは64である;Xは8であり、Yは65である;Xは8であり、Yは66である;Xは8であり、Yは67である;Xは8であり、Yは68である;Xは8であり、Yは69である;Xは8であり、Yは70である;Xは8であり、Yは71である;Xは8であり、Yは72である;Xは8であり、Yは73である;Xは8であり、Yは74である;Xは8であり、Yは75である;Xは8であり、Yは76である;Xは8であり、Yは77である;Xは8であり、Yは78である;Xは8であり、Yは79である;Xは8であり、Yは80である;Xは8であり、Yは81である;Xは8であり、Yは82である;Xは8であり、Yは83である;Xは8であり、Yは84である;Xは8であり、Yは85である;Xは8であり、Yは86である;Xは8であり、Yは87である;Xは8であり、Yは88である;Xは8であり、Yは89である;Xは8であり、Yは90である;Xは8であり、Yは91である;Xは8であり、Yは92である;Xは8であり、Yは93である;Xは8であり、Yは94である;Xは8であり、Yは95である;Xは8であり、Yは96である;Xは8であり、Yは97である;Xは8であり、Yは98である;Xは8であり、Yは99である;Xは8であり、Yは100である;Xは8であり、Yは101である;Xは8であり、Yは102である;Xは8であり、Yは103である;Xは8であり、Yは104である;Xは8であり、Yは105である;Xは8であり、Yは106である;Xは8であり、Yは107である;Xは8であり、Yは108である;Xは8であり、Yは109である;Xは8であり、Yは110である;Xは8であり、Yは111である;Xは8であり、Yは112である;Xは8であり、Yは113である;Xは8であり、Yは114である;Xは8であり、Yは115である;Xは8であり、Yは116である;Xは8であり、Yは117である;Xは8であり、Yは118である;Xは8であり、Yは119である;Xは8であり、Yは120である;Xは8であり、Yは121である;Xは8であり、Yは122である;Xは8であり、Yは123である;Xは8であり、Yは124である;Xは8であり、Yは125である;Xは8であり、Yは126である;Xは8であり、Yは127である;Xは8であり、Yは128である;Xは8であり、Yは129である;Xは8であり、Yは130である;Xは8であり、Yは131である;Xは8であり、Yは132である;Xは8であり、Yは133である;Xは8であり、Yは134である;Xは8であり、Yは135である;Xは8であり、Yは136である;Xは8であり、Yは137である;Xは8であり、Yは138である;Xは8であり、Yは139である;Xは8であり、Yは140である;Xは8であり、Yは141である;Xは8であり、Yは142である;Xは8であり、Yは143である;Xは8であり、Yは144である;Xは8であり、Yは145である;Xは8であり、Yは146である;Xは8であり、Yは147である;Xは8であり、Yは148である;Xは8であり、Yは149である;Xは8であり、Yは150である;Xは8であり、Yは151である;Xは8であり、Yは152である;Xは8であり、Yは153である;Xは8であり、Yは154である;Xは8であり、Yは155である;Xは8であり、Yは156である;Xは8であり、Yは157である;Xは8であり、Yは158である;Xは8であり、Yは159である;Xは8であり、Yは160である;Xは8であり、Yは161である;Xは8であり、Yは162である;Xは8であり、Yは163である;Xは8であり、Yは164である;Xは8であり、Yは165である;Xは8であり、Yは166である;Xは8であり、Yは167である;Xは8であり、Yは168である;Xは8であり、Yは169である;Xは8であり、Yは170である;Xは8であり、Yは171である;Xは8であり、Yは172である;Xは8であり、Yは173である;Xは8であり、Yは174である;Xは8であり、Yは175である;Xは8であり、Yは176である;Xは8であり、Yは177である;Xは8であり、Yは178である;Xは8であり、Yは179である;Xは8であり、Yは180である;Xは8であり、Yは181である;Xは8であり、Yは182である;Xは8であり、Yは183である;Xは8であり、Yは184である;Xは8であり、Yは185である;Xは8であり、Yは186である;
Xは9であり、Yは1である;Xは9であり、Yは2である;Xは9であり、Yは3である;Xは9であり、Yは4である;Xは9であり、Yは5である;Xは9であり、Yは6である;Xは9であり、Yは7である;Xは9であり、Yは8である;Xは9であり、Yは9である;Xは9であり、Yは10である;Xは9であり、Yは11である;Xは9であり、Yは12である;Xは9であり、Yは13である;Xは9であり、Yは14である;Xは9であり、Yは15である;Xは9であり、Yは16である;Xは9であり、Yは17である;Xは9であり、Yは18である;Xは9であり、Yは19である;Xは9であり、Yは20である;Xは9であり、Yは21である;Xは9であり、Yは22である;Xは9であり、Yは23である;Xは9であり、Yは24である;Xは9であり、Yは25である;Xは9であり、Yは26である;Xは9であり、Yは27である;Xは9であり、Yは28である;Xは9であり、Yは29である;Xは9であり、Yは30である;Xは9であり、Yは31である;Xは9であり、Yは32である;Xは9であり、Yは33である;Xは9であり、Yは34である;Xは9であり、Yは35である;Xは9であり、Yは36である;Xは9であり、Yは37である;Xは9であり、Yは38である;Xは9であり、Yは39である;Xは9であり、Yは40である;Xは9であり、Yは41である;Xは9であり、Yは42である;Xは9であり、Yは43である;Xは9であり、Yは44である;Xは9であり、Yは45である;Xは9であり、Yは46である;Xは9であり、Yは47である;Xは9であり、Yは48である;Xは9であり、Yは49である;Xは9であり、Yは50である;Xは9であり、Yは51である;Xは9であり、Yは52である;Xは9であり、Yは53である;Xは9であり、Yは54である;Xは9であり、Yは55である;Xは9であり、Yは56である;Xは9であり、Yは57である;Xは9であり、Yは58である;Xは9であり、Yは59である;Xは9であり、Yは60である;Xは9であり、Yは61である;Xは9であり、Yは62である;Xは9であり、Yは63である;Xは9であり、Yは64である;Xは9であり、Yは65である;Xは9であり、Yは66である;Xは9であり、Yは67である;Xは9であり、Yは68である;Xは9であり、Yは69である;Xは9であり、Yは70である;Xは9であり、Yは71である;Xは9であり、Yは72である;Xは9であり、Yは73である;Xは9であり、Yは74である;Xは9であり、Yは75である;Xは9であり、Yは76である;Xは9であり、Yは77である;Xは9であり、Yは78である;Xは9であり、Yは79である;Xは9であり、Yは80である;Xは9であり、Yは81である;Xは9であり、Yは82である;Xは9であり、Yは83である;Xは9であり、Yは84である;Xは9であり、Yは85である;Xは9であり、Yは86である;Xは9であり、Yは87である;Xは9であり、Yは88である;Xは9であり、Yは89である;Xは9であり、Yは90である;Xは9であり、Yは91である;Xは9であり、Yは92である;Xは9であり、Yは93である;Xは9であり、Yは94である;Xは9であり、Yは95である;Xは9であり、Yは96である;Xは9であり、Yは97である;Xは9であり、Yは98である;Xは9であり、Yは99である;Xは9であり、Yは100である;Xは9であり、Yは101である;Xは9であり、Yは102である;Xは9であり、Yは103である;Xは9であり、Yは104である;Xは9であり、Yは105である;Xは9であり、Yは106である;Xは9であり、Yは107である;Xは9であり、Yは108である;Xは9であり、Yは109である;Xは9であり、Yは110である;Xは9であり、Yは111である;Xは9であり、Yは112である;Xは9であり、Yは113である;Xは9であり、Yは114である;Xは9であり、Yは115である;Xは9であり、Yは116である;Xは9であり、Yは117である;Xは9であり、Yは118である;Xは9であり、Yは119である;Xは9であり、Yは120である;Xは9であり、Yは121である;Xは9であり、Yは122である;Xは9であり、Yは123である;Xは9であり、Yは124である;Xは9であり、Yは125である;Xは9であり、Yは126である;Xは9であり、Yは127である;Xは9であり、Yは128である;Xは9であり、Yは129である;Xは9であり、Yは130である;Xは9であり、Yは131である;Xは9であり、Yは132である;Xは9であり、Yは133である;Xは9であり、Yは134である;Xは9であり、Yは135である;Xは9であり、Yは136である;Xは9であり、Yは137である;Xは9であり、Yは138である;Xは9であり、Yは139である;Xは9であり、Yは140である;Xは9であり、Yは141である;Xは9であり、Yは142である;Xは9であり、Yは143である;Xは9であり、Yは144である;Xは9であり、Yは145である;Xは9であり、Yは146である;Xは9であり、Yは147である;Xは9であり、Yは148である;Xは9であり、Yは149である;Xは9であり、Yは150である;Xは9であり、Yは151である;Xは9であり、Yは152である;Xは9であり、Yは153である;Xは9であり、Yは154である;Xは9であり、Yは155である;Xは9であり、Yは156である;Xは9であり、Yは157である;Xは9であり、Yは158である;Xは9であり、Yは159である;Xは9であり、Yは160である;Xは9であり、Yは161である;Xは9であり、Yは162である;Xは9であり、Yは163である;Xは9であり、Yは164である;Xは9であり、Yは165である;Xは9であり、Yは166である;Xは9であり、Yは167である;Xは9であり、Yは168である;Xは9であり、Yは169である;Xは9であり、Yは170である;Xは9であり、Yは171である;Xは9であり、Yは172である;Xは9であり、Yは173である;Xは9であり、Yは174である;Xは9であり、Yは175である;Xは9であり、Yは176である;Xは9であり、Yは177である;Xは9であり、Yは178である;Xは9であり、Yは179である;Xは9であり、Yは180である;Xは9であり、Yは181である;Xは9であり、Yは182である;Xは9であり、Yは183である;Xは9であり、Yは184である;Xは9であり、Yは185である;Xは9であり、Yは186である;
Xは10であり、Yは1である;Xは10であり、Yは2である;Xは10であり、Yは3である;Xは10であり、Yは4である;Xは10であり、Yは5である;Xは10であり、Yは6である;Xは10であり、Yは7である;Xは10であり、Yは8である;Xは10であり、Yは9である;Xは10であり、Yは10である;Xは10であり、Yは11である;Xは10であり、Yは12である;Xは10であり、Yは13である;Xは10であり、Yは14である;Xは10であり、Yは15である;Xは10であり、Yは16である;Xは10であり、Yは17である;Xは10であり、Yは18である;Xは10であり、Yは19である;Xは10であり、Yは20である;Xは10であり、Yは21である;Xは10であり、Yは22である;Xは10であり、Yは23である;Xは10であり、Yは24である;Xは10であり、Yは25である;Xは10であり、Yは26である;Xは10であり、Yは27である;Xは10であり、Yは28である;Xは10であり、Yは29である;Xは10であり、Yは30である;Xは10であり、Yは31である;Xは10であり、Yは32である;Xは10であり、Yは33である;Xは10であり、Yは34である;Xは10であり、Yは35である;Xは10であり、Yは36である;Xは10であり、Yは37である;Xは10であり、Yは38である;Xは10であり、Yは39である;Xは10であり、Yは40である;Xは10であり、Yは41である;Xは10であり、Yは42である;Xは10であり、Yは43である;Xは10であり、Yは44である;Xは10であり、Yは45である;Xは10であり、Yは46である;Xは10であり、Yは47である;Xは10であり、Yは48である;Xは10であり、Yは49である;Xは10であり、Yは50である;Xは10であり、Yは51である;Xは10であり、Yは52である;Xは10であり、Yは53である;Xは10であり、Yは54である;Xは10であり、Yは55である;Xは10であり、Yは56である;Xは10であり、Yは57である;Xは10であり、Yは58である;Xは10であり、Yは59である;Xは10であり、Yは60である;Xは10であり、Yは61である;Xは10であり、Yは62である;Xは10であり、Yは63である;Xは10であり、Yは64である;Xは10であり、Yは65である;Xは10であり、Yは66である;Xは10であり、Yは67である;Xは10であり、Yは68である;Xは10であり、Yは69である;Xは10であり、Yは70である;Xは10であり、Yは71である;Xは10であり、Yは72である;Xは10であり、Yは73である;Xは10であり、Yは74である;Xは10であり、Yは75である;Xは10であり、Yは76である;Xは10であり、Yは77である;Xは10であり、Yは78である;Xは10であり、Yは79である;Xは10であり、Yは80である;Xは10であり、Yは81である;Xは10であり、Yは82である;Xは10であり、Yは83である;Xは10であり、Yは84である;Xは10であり、Yは85である;Xは10であり、Yは86である;Xは10であり、Yは87である;Xは10であり、Yは88である;Xは10であり、Yは89である;Xは10であり、Yは90である;Xは10であり、Yは91である;Xは10であり、Yは92である;Xは10であり、Yは93である;Xは10であり、Yは94である;Xは10であり、Yは95である;Xは10であり、Yは96である;Xは10であり、Yは97である;Xは10であり、Yは98である;Xは10であり、Yは99である;Xは10であり、Yは100である;Xは10であり、Yは101である;Xは10であり、Yは102である;Xは10であり、Yは103である;Xは10であり、Yは104である;Xは10であり、Yは105である;Xは10であり、Yは106である;Xは10であり、Yは107である;Xは10であり、Yは108である;Xは10であり、Yは109である;Xは10であり、Yは110である;Xは10であり、Yは111である;Xは10であり、Yは112である;Xは10であり、Yは113である;Xは10であり、Yは114である;Xは10であり、Yは115である;Xは10であり、Yは116である;Xは10であり、Yは117である;Xは10であり、Yは118である;Xは10であり、Yは119である;Xは10であり、Yは120である;Xは10であり、Yは121である;Xは10であり、Yは122である;Xは10であり、Yは123である;Xは10であり、Yは124である;Xは10であり、Yは125である;Xは10であり、Yは126である;Xは10であり、Yは127である;Xは10であり、Yは128である;Xは10であり、Yは129である;Xは10であり、Yは130である;Xは10であり、Yは131である;Xは10であり、Yは132である;Xは10であり、Yは133である;Xは10であり、Yは134である;Xは10であり、Yは135である;Xは10であり、Yは136である;Xは10であり、Yは137である;Xは10であり、Yは138である;Xは10であり、Yは139である;Xは10であり、Yは140である;Xは10であり、Yは141である;Xは10であり、Yは142である;Xは10であり、Yは143である;Xは10であり、Yは144である;Xは10であり、Yは145である;Xは10であり、Yは146である;Xは10であり、Yは147である;Xは10であり、Yは148である;Xは10であり、Yは149である;Xは10であり、Yは150である;Xは10であり、Yは151である;Xは10であり、Yは152である;Xは10であり、Yは153である;Xは10であり、Yは154である;Xは10であり、Yは155である;Xは10であり、Yは156である;Xは10であり、Yは157である;Xは10であり、Yは158である;Xは10であり、Yは159である;Xは10であり、Yは160である;Xは10であり、Yは161である;Xは10であり、Yは162である;Xは10であり、Yは163である;Xは10であり、Yは164である;Xは10であり、Yは165である;Xは10であり、Yは166である;Xは10であり、Yは167である;Xは10であり、Yは168である;Xは10であり、Yは169である;Xは10であり、Yは170である;Xは10であり、Yは171である;Xは10であり、Yは172である;Xは10であり、Yは173である;Xは10であり、Yは174である;Xは10であり、Yは175である;Xは10であり、Yは176である;Xは10であり、Yは177である;Xは10であり、Yは178である;Xは10であり、Yは179である;Xは10であり、Yは180である;Xは10であり、Yは181である;Xは10であり、Yは182である;Xは10であり、Yは183である;Xは10であり、Yは184である;Xは10であり、Yは185である;Xは10であり、Yは186である;
Xは11であり、Yは1である;Xは11であり、Yは2である;Xは11であり、Yは3である;Xは11であり、Yは4である;Xは11であり、Yは5である;Xは11であり、Yは6である;Xは11であり、Yは7である;Xは11であり、Yは8である;Xは11であり、Yは9である;Xは11であり、Yは10である;Xは11であり、Yは11である;Xは11であり、Yは12である;Xは11であり、Yは13である;Xは11であり、Yは14である;Xは11であり、Yは15である;Xは11であり、Yは16である;Xは11であり、Yは17である;Xは11であり、Yは18である;Xは11であり、Yは19である;Xは11であり、Yは20である;Xは11であり、Yは21である;Xは11であり、Yは22である;Xは11であり、Yは23である;Xは11であり、Yは24である;Xは11であり、Yは25である;Xは11であり、Yは26である;Xは11であり、Yは27である;Xは11であり、Yは28である;Xは11であり、Yは29である;Xは11であり、Yは30である;Xは11であり、Yは31である;Xは11であり、Yは32である;Xは11であり、Yは33である;Xは11であり、Yは34である;Xは11であり、Yは35である;Xは11であり、Yは36である;Xは11であり、Yは37である;Xは11であり、Yは38である;Xは11であり、Yは39である;Xは11であり、Yは40である;Xは11であり、Yは41である;Xは11であり、Yは42である;Xは11であり、Yは43である;Xは11であり、Yは44である;Xは11であり、Yは45である;Xは11であり、Yは46である;Xは11であり、Yは47である;Xは11であり、Yは48である;Xは11であり、Yは49である;Xは11であり、Yは50である;Xは11であり、Yは51である;Xは11であり、Yは52である;Xは11であり、Yは53である;Xは11であり、Yは54である;Xは11であり、Yは55である;Xは11であり、Yは56である;Xは11であり、Yは57である;Xは11であり、Yは58である;Xは11であり、Yは59である;Xは11であり、Yは60である;Xは11であり、Yは61である;Xは11であり、Yは62である;Xは11であり、Yは63である;Xは11であり、Yは64である;Xは11であり、Yは65である;Xは11であり、Yは66である;Xは11であり、Yは67である;Xは11であり、Yは68である;Xは11であり、Yは69である;Xは11であり、Yは70である;Xは11であり、Yは71である;Xは11であり、Yは72である;Xは11であり、Yは73である;Xは11であり、Yは74である;Xは11であり、Yは75である;Xは11であり、Yは76である;Xは11であり、Yは77である;Xは11であり、Yは78である;Xは11であり、Yは79である;Xは11であり、Yは80である;Xは11であり、Yは81である;Xは11であり、Yは82である;Xは11であり、Yは83である;Xは11であり、Yは84である;Xは11であり、Yは85である;Xは11であり、Yは86である;Xは11であり、Yは87である;Xは11であり、Yは88である;Xは11であり、Yは89である;Xは11であり、Yは90である;Xは11であり、Yは91である;Xは11であり、Yは92である;Xは11であり、Yは93である;Xは11であり、Yは94である;Xは11であり、Yは95である;Xは11であり、Yは96である;Xは11であり、Yは97である;Xは11であり、Yは98である;Xは11であり、Yは99である;Xは11であり、Yは100である;Xは11であり、Yは101である;Xは11であり、Yは102である;Xは11であり、Yは103である;Xは11であり、Yは104である;Xは11であり、Yは105である;Xは11であり、Yは106である;Xは11であり、Yは107である;Xは11であり、Yは108である;Xは11であり、Yは109である;Xは11であり、Yは110である;Xは11であり、Yは111である;Xは11であり、Yは112である;Xは11であり、Yは113である;Xは11であり、Yは114である;Xは11であり、Yは115である;Xは11であり、Yは116である;Xは11であり、Yは117である;Xは11であり、Yは118である;Xは11であり、Yは119である;Xは11であり、Yは120である;Xは11であり、Yは121である;Xは11であり、Yは122である;Xは11であり、Yは123である;Xは11であり、Yは124である;Xは11であり、Yは125である;Xは11であり、Yは126である;Xは11であり、Yは127である;Xは11であり、Yは128である;Xは11であり、Yは129である;Xは11であり、Yは130である;Xは11であり、Yは131である;Xは11であり、Yは132である;Xは11であり、Yは133である;Xは11であり、Yは134である;Xは11であり、Yは135である;Xは11であり、Yは136である;Xは11であり、Yは137である;Xは11であり、Yは138である;Xは11であり、Yは139である;Xは11であり、Yは140である;Xは11であり、Yは141である;Xは11であり、Yは142である;Xは11であり、Yは143である;Xは11であり、Yは144である;Xは11であり、Yは145である;Xは11であり、Yは146である;Xは11であり、Yは147である;Xは11であり、Yは148である;Xは11であり、Yは149である;Xは11であり、Yは150である;Xは11であり、Yは151である;Xは11であり、Yは152である;Xは11であり、Yは153である;Xは11であり、Yは154である;Xは11であり、Yは155である;Xは11であり、Yは156である;Xは11であり、Yは157である;Xは11であり、Yは158である;Xは11であり、Yは159である;Xは11であり、Yは160である;Xは11であり、Yは161である;Xは11であり、Yは162である;Xは11であり、Yは163である;Xは11であり、Yは164である;Xは11であり、Yは165である;Xは11であり、Yは166である;Xは11であり、Yは167である;Xは11であり、Yは168である;Xは11であり、Yは169である;Xは11であり、Yは170である;Xは11であり、Yは171である;Xは11であり、Yは172である;Xは11であり、Yは173である;Xは11であり、Yは174である;Xは11であり、Yは175である;Xは11であり、Yは176である;Xは11であり、Yは177である;Xは11であり、Yは178である;Xは11であり、Yは179である;Xは11であり、Yは180である;Xは11であり、Yは181である;Xは11であり、Yは182である;Xは11であり、Yは183である;Xは11であり、Yは184である;Xは11であり、Yは185である;Xは11であり、Yは186である;
Xは12であり、Yは1である;Xは12であり、Yは2である;Xは12であり、Yは3である;Xは12であり、Yは4である;Xは12であり、Yは5である;Xは12であり、Yは6である;Xは12であり、Yは7である;Xは12であり、Yは8である;Xは12であり、Yは9である;Xは12であり、Yは10である;Xは12であり、Yは11である;Xは12であり、Yは12である;Xは12であり、Yは13である;Xは12であり、Yは14である;Xは12であり、Yは15である;Xは12であり、Yは16である;Xは12であり、Yは17である;Xは12であり、Yは18である;Xは12であり、Yは19である;Xは12であり、Yは20である;Xは12であり、Yは21である;Xは12であり、Yは22である;Xは12であり、Yは23である;Xは12であり、Yは24である;Xは12であり、Yは25である;Xは12であり、Yは26である;Xは12であり、Yは27である;Xは12であり、Yは28である;Xは12であり、Yは29である;Xは12であり、Yは30である;Xは12であり、Yは31である;Xは12であり、Yは32である;Xは12であり、Yは33である;Xは12であり、Yは34である;Xは12であり、Yは35である;Xは12であり、Yは36である;Xは12であり、Yは37である;Xは12であり、Yは38である;Xは12であり、Yは39である;Xは12であり、Yは40である;Xは12であり、Yは41である;Xは12であり、Yは42である;Xは12であり、Yは43である;Xは12であり、Yは44である;Xは12であり、Yは45である;Xは12であり、Yは46である;Xは12であり、Yは47である;Xは12であり、Yは48である;Xは12であり、Yは49である;Xは12であり、Yは50である;Xは12であり、Yは51である;Xは12であり、Yは52である;Xは12であり、Yは53である;Xは12であり、Yは54である;Xは12であり、Yは55である;Xは12であり、Yは56である;Xは12であり、Yは57である;Xは12であり、Yは58である;Xは12であり、Yは59である;Xは12であり、Yは60である;Xは12であり、Yは61である;Xは12であり、Yは62である;Xは12であり、Yは63である;Xは12であり、Yは64である;Xは12であり、Yは65である;Xは12であり、Yは66である;Xは12であり、Yは67である;Xは12であり、Yは68である;Xは12であり、Yは69である;Xは12であり、Yは70である;Xは12であり、Yは71である;Xは12であり、Yは72である;Xは12であり、Yは73である;Xは12であり、Yは74である;Xは12であり、Yは75である;Xは12であり、Yは76である;Xは12であり、Yは77である;Xは12であり、Yは78である;Xは12であり、Yは79である;Xは12であり、Yは80である;Xは12であり、Yは81である;Xは12であり、Yは82である;Xは12であり、Yは83である;Xは12であり、Yは84である;Xは12であり、Yは85である;Xは12であり、Yは86である;Xは12であり、Yは87である;Xは12であり、Yは88である;Xは12であり、Yは89である;Xは12であり、Yは90である;Xは12であり、Yは91である;Xは12であり、Yは92である;Xは12であり、Yは93である;Xは12であり、Yは94である;Xは12であり、Yは95である;Xは12であり、Yは96である;Xは12であり、Yは97である;Xは12であり、Yは98である;Xは12であり、Yは99である;Xは12であり、Yは100である;Xは12であり、Yは101である;Xは12であり、Yは102である;Xは12であり、Yは103である;Xは12であり、Yは104である;Xは12であり、Yは105である;Xは12であり、Yは106である;Xは12であり、Yは107である;Xは12であり、Yは108である;Xは12であり、Yは109である;Xは12であり、Yは110である;Xは12であり、Yは111である;Xは12であり、Yは112である;Xは12であり、Yは113である;Xは12であり、Yは114である;Xは12であり、Yは115である;Xは12であり、Yは116である;Xは12であり、Yは117である;Xは12であり、Yは118である;Xは12であり、Yは119である;Xは12であり、Yは120である;Xは12であり、Yは121である;Xは12であり、Yは122である;Xは12であり、Yは123である;Xは12であり、Yは124である;Xは12であり、Yは125である;Xは12であり、Yは126である;Xは12であり、Yは127である;Xは12であり、Yは128である;Xは12であり、Yは129である;Xは12であり、Yは130である;Xは12であり、Yは131である;Xは12であり、Yは132である;Xは12であり、Yは133である;Xは12であり、Yは134である;Xは12であり、Yは135である;Xは12であり、Yは136である;Xは12であり、Yは137である;Xは12であり、Yは138である;Xは12であり、Yは139である;Xは12であり、Yは140である;Xは12であり、Yは141である;Xは12であり、Yは142である;Xは12であり、Yは143である;Xは12であり、Yは144である;Xは12であり、Yは145である;Xは12であり、Yは146である;Xは12であり、Yは147である;Xは12であり、Yは148である;Xは12であり、Yは149である;Xは12であり、Yは150である;Xは12であり、Yは151である;Xは12であり、Yは152である;Xは12であり、Yは153である;Xは12であり、Yは154である;Xは12であり、Yは155である;Xは12であり、Yは156である;Xは12であり、Yは157である;Xは12であり、Yは158である;Xは12であり、Yは159である;Xは12であり、Yは160である;Xは12であり、Yは161である;Xは12であり、Yは162である;Xは12であり、Yは163である;Xは12であり、Yは164である;Xは12であり、Yは165である;Xは12であり、Yは166である;Xは12であり、Yは167である;Xは12であり、Yは168である;Xは12であり、Yは169である;Xは12であり、Yは170である;Xは12であり、Yは171である;Xは12であり、Yは172である;Xは12であり、Yは173である;Xは12であり、Yは174である;Xは12であり、Yは175である;Xは12であり、Yは176である;Xは12であり、Yは177である;Xは12であり、Yは178である;Xは12であり、Yは179である;Xは12であり、Yは180である;Xは12であり、Yは181である;Xは12であり、Yは182である;Xは12であり、Yは183である;Xは12であり、Yは184である;Xは12であり、Yは185である;またはXは12であり、Yは186である。
【0127】
1つの実施形態では、Xは2であり、Yは5である。別の実施形態では、Xは10であり、Yは164である。
【0128】
1つの実施形態では、第一結合ドメインは4-1BB(CD137)に結合し、第二結合ドメインはOX40(CD134)に結合し、好ましくは、結合物質は、
抗体AB137_X[ここでXは、表9に示す1~12から成る群より選択される。]の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメイン、および、
抗体AB134_Y[ここでYは、表8に示す1~92から成る群より選択される。]の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含む。
【0129】
様々な実施形態において、Xは1であり、Yは1~92から成る群より選択される;Xは2であり、Yは1~92から成る群より選択される;Xは3であり、Yは1~92から成る群より選択される;Xは4であり、Yは1~92から成る群より選択される;Xは5であり、Yは1~92から成る群より選択される;Xは6であり、Yは1~92から成る群より選択される;Xは7であり、Yは1~92から成る群より選択される;Xは8であり、Yは1~92から成る群より選択される;Xは9であり、Yは1~92から成る群より選択される;Xは10であり、Yは1~92から成る群より選択される;Xは11であり、Yは1~92から成る群より選択される;またはXは12であり、Yは1~92から成る群より選択される。
【0130】
様々な実施形態において、
Xは1であり、Yは1である;Xは1であり、Yは2である;Xは1であり、Yは3である;Xは1であり、Yは4である;Xは1であり、Yは5である;Xは1であり、Yは6である;Xは1であり、Yは7である;Xは1であり、Yは8である;Xは1であり、Yは9である;Xは1であり、Yは10である;Xは1であり、Yは11である;Xは1であり、Yは12である;Xは1であり、Yは13である;Xは1であり、Yは14である;Xは1であり、Yは15である;Xは1であり、Yは16である;Xは1であり、Yは17である;Xは1であり、Yは18である;Xは1であり、Yは19である;Xは1であり、Yは20である;Xは1であり、Yは21である;Xは1であり、Yは22である;Xは1であり、Yは23である;Xは1であり、Yは24である;Xは1であり、Yは25である;Xは1であり、Yは26である;Xは1であり、Yは27である;Xは1であり、Yは28である;Xは1であり、Yは29である;Xは1であり、Yは30である;Xは1であり、Yは31である;Xは1であり、Yは32である;Xは1であり、Yは33である;Xは1であり、Yは34である;Xは1であり、Yは35である;Xは1であり、Yは36である;Xは1であり、Yは37である;Xは1であり、Yは38である;Xは1であり、Yは39である;Xは1であり、Yは40である;Xは1であり、Yは41である;Xは1であり、Yは42である;Xは1であり、Yは43である;Xは1であり、Yは44である;Xは1であり、Yは45である;Xは1であり、Yは46である;Xは1であり、Yは47である;Xは1であり、Yは48である;Xは1であり、Yは49である;Xは1であり、Yは50である;Xは1であり、Yは51である;Xは1であり、Yは52である;Xは1であり、Yは53である;Xは1であり、Yは54である;Xは1であり、Yは55である;Xは1であり、Yは56である;Xは1であり、Yは57である;Xは1であり、Yは58である;Xは1であり、Yは59である;Xは1であり、Yは60である;Xは1であり、Yは61である;Xは1であり、Yは62である;Xは1であり、Yは63である;Xは1であり、Yは64である;Xは1であり、Yは65である;Xは1であり、Yは66である;Xは1であり、Yは67である;Xは1であり、Yは68である;Xは1であり、Yは69である;Xは1であり、Yは70である;Xは1であり、Yは71である;Xは1であり、Yは72である;Xは1であり、Yは73である;Xは1であり、Yは74である;Xは1であり、Yは75である;Xは1であり、Yは76である;Xは1であり、Yは77である;Xは1であり、Yは78である;Xは1であり、Yは79である;Xは1であり、Yは80である;Xは1であり、Yは81である;Xは1であり、Yは82である;Xは1であり、Yは83である;Xは1であり、Yは84である;Xは1であり、Yは85である;Xは1であり、Yは86である;Xは1であり、Yは87である;Xは1であり、Yは88である;Xは1であり、Yは89である;Xは1であり、Yは90である;Xは1であり、Yは91である;Xは1であり、Yは92である;
Xは2であり、Yは1である;Xは2であり、Yは2である;Xは2であり、Yは3である;Xは2であり、Yは4である;Xは2であり、Yは5である;Xは2であり、Yは6である;Xは2であり、Yは7である;Xは2であり、Yは8である;Xは2であり、Yは9である;Xは2であり、Yは10である;Xは2であり、Yは11である;Xは2であり、Yは12である;Xは2であり、Yは13である;Xは2であり、Yは14である;Xは2であり、Yは15である;Xは2であり、Yは16である;Xは2であり、Yは17である;Xは2であり、Yは18である;Xは2であり、Yは19である;Xは2であり、Yは20である;Xは2であり、Yは21である;Xは2であり、Yは22である;Xは2であり、Yは23である;Xは2であり、Yは24である;Xは2であり、Yは25である;Xは2であり、Yは26である;Xは2であり、Yは27である;Xは2であり、Yは28である;Xは2であり、Yは29である;Xは2であり、Yは30である;Xは2であり、Yは31である;Xは2であり、Yは32である;Xは2であり、Yは33である;Xは2であり、Yは34である;Xは2であり、Yは35である;Xは2であり、Yは36である;Xは2であり、Yは37である;Xは2であり、Yは38である;Xは2であり、Yは39である;Xは2であり、Yは40である;Xは2であり、Yは41である;Xは2であり、Yは42である;Xは2であり、Yは43である;Xは2であり、Yは44である;Xは2であり、Yは45である;Xは2であり、Yは46である;Xは2であり、Yは47である;Xは2であり、Yは48である;Xは2であり、Yは49である;Xは2であり、Yは50である;Xは2であり、Yは51である;Xは2であり、Yは52である;Xは2であり、Yは53である;Xは2であり、Yは54である;Xは2であり、Yは55である;Xは2であり、Yは56である;Xは2であり、Yは57である;Xは2であり、Yは58である;Xは2であり、Yは59である;Xは2であり、Yは60である;Xは2であり、Yは61である;Xは2であり、Yは62である;Xは2であり、Yは63である;Xは2であり、Yは64である;Xは2であり、Yは65である;Xは2であり、Yは66である;Xは2であり、Yは67である;Xは2であり、Yは68である;Xは2であり、Yは69である;Xは2であり、Yは70である;Xは2であり、Yは71である;Xは2であり、Yは72である;Xは2であり、Yは73である;Xは2であり、Yは74である;Xは2であり、Yは75である;Xは2であり、Yは76である;Xは2であり、Yは77である;Xは2であり、Yは78である;Xは2であり、Yは79である;Xは2であり、Yは80である;Xは2であり、Yは81である;Xは2であり、Yは82である;Xは2であり、Yは83である;Xは2であり、Yは84である;Xは2であり、Yは85である;Xは2であり、Yは86である;Xは2であり、Yは87である;Xは2であり、Yは88である;Xは2であり、Yは89である;Xは2であり、Yは90である;Xは2であり、Yは91である;Xは2であり、Yは92である;
Xは3であり、Yは1である;Xは3であり、Yは2である;Xは3であり、Yは3である;Xは3であり、Yは4である;Xは3であり、Yは5である;Xは3であり、Yは6である;Xは3であり、Yは7である;Xは3であり、Yは8である;Xは3であり、Yは9である;Xは3であり、Yは10である;Xは3であり、Yは11である;Xは3であり、Yは12である;Xは3であり、Yは13である;Xは3であり、Yは14である;Xは3であり、Yは15である;Xは3であり、Yは16である;Xは3であり、Yは17である;Xは3であり、Yは18である;Xは3であり、Yは19である;Xは3であり、Yは20である;Xは3であり、Yは21である;Xは3であり、Yは22である;Xは3であり、Yは23である;Xは3であり、Yは24である;Xは3であり、Yは25である;Xは3であり、Yは26である;Xは3であり、Yは27である;Xは3であり、Yは28である;Xは3であり、Yは29である;Xは3であり、Yは30である;Xは3であり、Yは31である;Xは3であり、Yは32である;Xは3であり、Yは33である;Xは3であり、Yは34である;Xは3であり、Yは35である;Xは3であり、Yは36である;Xは3であり、Yは37である;Xは3であり、Yは38である;Xは3であり、Yは39である;Xは3であり、Yは40である;Xは3であり、Yは41である;Xは3であり、Yは42である;Xは3であり、Yは43である;Xは3であり、Yは44である;Xは3であり、Yは45である;Xは3であり、Yは46である;Xは3であり、Yは47である;Xは3であり、Yは48である;Xは3であり、Yは49である;Xは3であり、Yは50である;Xは3であり、Yは51である;Xは3であり、Yは52である;Xは3であり、Yは53である;Xは3であり、Yは54である;Xは3であり、Yは55である;Xは3であり、Yは56である;Xは3であり、Yは57である;Xは3であり、Yは58である;Xは3であり、Yは59である;Xは3であり、Yは60である;Xは3であり、Yは61である;Xは3であり、Yは62である;Xは3であり、Yは63である;Xは3であり、Yは64である;Xは3であり、Yは65である;Xは3であり、Yは66である;Xは3であり、Yは67である;Xは3であり、Yは68である;Xは3であり、Yは69である;Xは3であり、Yは70である;Xは3であり、Yは71である;Xは3であり、Yは72である;Xは3であり、Yは73である;Xは3であり、Yは74である;Xは3であり、Yは75である;Xは3であり、Yは76である;Xは3であり、Yは77である;Xは3であり、Yは78である;Xは3であり、Yは79である;Xは3であり、Yは80である;Xは3であり、Yは81である;Xは3であり、Yは82である;Xは3であり、Yは83である;Xは3であり、Yは84である;Xは3であり、Yは85である;Xは3であり、Yは86である;Xは3であり、Yは87である;Xは3であり、Yは88である;Xは3であり、Yは89である;Xは3であり、Yは90である;Xは3であり、Yは91である;Xは3であり、Yは92である;
Xは4であり、Yは1である;Xは4であり、Yは2である;Xは4であり、Yは3である;Xは4であり、Yは4である;Xは4であり、Yは5である;Xは4であり、Yは6である;Xは4であり、Yは7である;Xは4であり、Yは8である;Xは4であり、Yは9である;Xは4であり、Yは10である;Xは4であり、Yは11である;Xは4であり、Yは12である;Xは4であり、Yは13である;Xは4であり、Yは14である;Xは4であり、Yは15である;Xは4であり、Yは16である;Xは4であり、Yは17である;Xは4であり、Yは18である;Xは4であり、Yは19である;Xは4であり、Yは20である;Xは4であり、Yは21である;Xは4であり、Yは22である;Xは4であり、Yは23である;Xは4であり、Yは24である;Xは4であり、Yは25である;Xは4であり、Yは26である;Xは4であり、Yは27である;Xは4であり、Yは28である;Xは4であり、Yは29である;Xは4であり、Yは30である;Xは4であり、Yは31である;Xは4であり、Yは32である;Xは4であり、Yは33である;Xは4であり、Yは34である;Xは4であり、Yは35である;Xは4であり、Yは36である;Xは4であり、Yは37である;Xは4であり、Yは38である;Xは4であり、Yは39である;Xは4であり、Yは40である;Xは4であり、Yは41である;Xは4であり、Yは42である;Xは4であり、Yは43である;Xは4であり、Yは44である;Xは4であり、Yは45である;Xは4であり、Yは46である;Xは4であり、Yは47である;Xは4であり、Yは48である;Xは4であり、Yは49である;Xは4であり、Yは50である;Xは4であり、Yは51である;Xは4であり、Yは52である;Xは4であり、Yは53である;Xは4であり、Yは54である;Xは4であり、Yは55である;Xは4であり、Yは56である;Xは4であり、Yは57である;Xは4であり、Yは58である;Xは4であり、Yは59である;Xは4であり、Yは60である;Xは4であり、Yは61である;Xは4であり、Yは62である;Xは4であり、Yは63である;Xは4であり、Yは64である;Xは4であり、Yは65である;Xは4であり、Yは66である;Xは4であり、Yは67である;Xは4であり、Yは68である;Xは4であり、Yは69である;Xは4であり、Yは70である;Xは4であり、Yは71である;Xは4であり、Yは72である;Xは4であり、Yは73である;Xは4であり、Yは74である;Xは4であり、Yは75である;Xは4であり、Yは76である;Xは4であり、Yは77である;Xは4であり、Yは78である;Xは4であり、Yは79である;Xは4であり、Yは80である;Xは4であり、Yは81である;Xは4であり、Yは82である;Xは4であり、Yは83である;Xは4であり、Yは84である;Xは4であり、Yは85である;Xは4であり、Yは86である;Xは4であり、Yは87である;Xは4であり、Yは88である;Xは4であり、Yは89である;Xは4であり、Yは90である;Xは4であり、Yは91である;Xは4であり、Yは92である;
Xは5であり、Yは1である;Xは5であり、Yは2である;Xは5であり、Yは3である;Xは5であり、Yは4である;Xは5であり、Yは5である;Xは5であり、Yは6である;Xは5であり、Yは7である;Xは5であり、Yは8である;Xは5であり、Yは9である;Xは5であり、Yは10である;Xは5であり、Yは11である;Xは5であり、Yは12である;Xは5であり、Yは13である;Xは5であり、Yは14である;Xは5であり、Yは15である;Xは5であり、Yは16である;Xは5であり、Yは17である;Xは5であり、Yは18である;Xは5であり、Yは19である;Xは5であり、Yは20である;Xは5であり、Yは21である;Xは5であり、Yは22である;Xは5であり、Yは23である;Xは5であり、Yは24である;Xは5であり、Yは25である;Xは5であり、Yは26である;Xは5であり、Yは27である;Xは5であり、Yは28である;Xは5であり、Yは29である;Xは5であり、Yは30である;Xは5であり、Yは31である;Xは5であり、Yは32である;Xは5であり、Yは33である;Xは5であり、Yは34である;Xは5であり、Yは35である;Xは5であり、Yは36である;Xは5であり、Yは37である;Xは5であり、Yは38である;Xは5であり、Yは39である;Xは5であり、Yは40である;Xは5であり、Yは41である;Xは5であり、Yは42である;Xは5であり、Yは43である;Xは5であり、Yは44である;Xは5であり、Yは45である;Xは5であり、Yは46である;Xは5であり、Yは47である;Xは5であり、Yは48である;Xは5であり、Yは49である;Xは5であり、Yは50である;Xは5であり、Yは51である;Xは5であり、Yは52である;Xは5であり、Yは53である;Xは5であり、Yは54である;Xは5であり、Yは55である;Xは5であり、Yは56である;Xは5であり、Yは57である;Xは5であり、Yは58である;Xは5であり、Yは59である;Xは5であり、Yは60である;Xは5であり、Yは61である;Xは5であり、Yは62である;Xは5であり、Yは63である;Xは5であり、Yは64である;Xは5であり、Yは65である;Xは5であり、Yは66である;Xは5であり、Yは67である;Xは5であり、Yは68である;Xは5であり、Yは69である;Xは5であり、Yは70である;Xは5であり、Yは71である;Xは5であり、Yは72である;Xは5であり、Yは73である;Xは5であり、Yは74である;Xは5であり、Yは75である;Xは5であり、Yは76である;Xは5であり、Yは77である;Xは5であり、Yは78である;Xは5であり、Yは79である;Xは5であり、Yは80である;Xは5であり、Yは81である;Xは5であり、Yは82である;Xは5であり、Yは83である;Xは5であり、Yは84である;Xは5であり、Yは85である;Xは5であり、Yは86である;Xは5であり、Yは87である;Xは5であり、Yは88である;Xは5であり、Yは89である;Xは5であり、Yは90である;Xは5であり、Yは91である;Xは5であり、Yは92である;
Xは6であり、Yは1である;Xは6であり、Yは2である;Xは6であり、Yは3である;Xは6であり、Yは4である;Xは6であり、Yは5である;Xは6であり、Yは6である;Xは6であり、Yは7である;Xは6であり、Yは8である;Xは6であり、Yは9である;Xは6であり、Yは10である;Xは6であり、Yは11である;Xは6であり、Yは12である;Xは6であり、Yは13である;Xは6であり、Yは14である;Xは6であり、Yは15である;Xは6であり、Yは16である;Xは6であり、Yは17である;Xは6であり、Yは18である;Xは6であり、Yは19である;Xは6であり、Yは20である;Xは6であり、Yは21である;Xは6であり、Yは22である;Xは6であり、Yは23である;Xは6であり、Yは24である;Xは6であり、Yは25である;Xは6であり、Yは26である;Xは6であり、Yは27である;Xは6であり、Yは28である;Xは6であり、Yは29である;Xは6であり、Yは30である;Xは6であり、Yは31である;Xは6であり、Yは32である;Xは6であり、Yは33である;Xは6であり、Yは34である;Xは6であり、Yは35である;Xは6であり、Yは36である;Xは6であり、Yは37である;Xは6であり、Yは38である;Xは6であり、Yは39である;Xは6であり、Yは40である;Xは6であり、Yは41である;Xは6であり、Yは42である;Xは6であり、Yは43である;Xは6であり、Yは44である;Xは6であり、Yは45である;Xは6であり、Yは46である;Xは6であり、Yは47である;Xは6であり、Yは48である;Xは6であり、Yは49である;Xは6であり、Yは50である;Xは6であり、Yは51である;Xは6であり、Yは52である;Xは6であり、Yは53である;Xは6であり、Yは54である;Xは6であり、Yは55である;Xは6であり、Yは56である;Xは6であり、Yは57である;Xは6であり、Yは58である;Xは6であり、Yは59である;Xは6であり、Yは60である;Xは6であり、Yは61である;Xは6であり、Yは62である;Xは6であり、Yは63である;Xは6であり、Yは64である;Xは6であり、Yは65である;Xは6であり、Yは66である;Xは6であり、Yは67である;Xは6であり、Yは68である;Xは6であり、Yは69である;Xは6であり、Yは70である;Xは6であり、Yは71である;Xは6であり、Yは72である;Xは6であり、Yは73である;Xは6であり、Yは74である;Xは6であり、Yは75である;Xは6であり、Yは76である;Xは6であり、Yは77である;Xは6であり、Yは78である;Xは6であり、Yは79である;Xは6であり、Yは80である;Xは6であり、Yは81である;Xは6であり、Yは82である;Xは6であり、Yは83である;Xは6であり、Yは84である;Xは6であり、Yは85である;Xは6であり、Yは86である;Xは6であり、Yは87である;Xは6であり、Yは88である;Xは6であり、Yは89である;Xは6であり、Yは90である;Xは6であり、Yは91である;Xは6であり、Yは92である;
Xは7であり、Yは1である;Xは7であり、Yは2である;Xは7であり、Yは3である;Xは7であり、Yは4である;Xは7であり、Yは5である;Xは7であり、Yは6である;Xは7であり、Yは7である;Xは7であり、Yは8である;Xは7であり、Yは9である;Xは7であり、Yは10である;Xは7であり、Yは11である;Xは7であり、Yは12である;Xは7であり、Yは13である;Xは7であり、Yは14である;Xは7であり、Yは15である;Xは7であり、Yは16である;Xは7であり、Yは17である;Xは7であり、Yは18である;Xは7であり、Yは19である;Xは7であり、Yは20である;Xは7であり、Yは21である;Xは7であり、Yは22である;Xは7であり、Yは23である;Xは7であり、Yは24である;Xは7であり、Yは25である;Xは7であり、Yは26である;Xは7であり、Yは27である;Xは7であり、Yは28である;Xは7であり、Yは29である;Xは7であり、Yは30である;Xは7であり、Yは31である;Xは7であり、Yは32である;Xは7であり、Yは33である;Xは7であり、Yは34である;Xは7であり、Yは35である;Xは7であり、Yは36である;Xは7であり、Yは37である;Xは7であり、Yは38である;Xは7であり、Yは39である;Xは7であり、Yは40である;Xは7であり、Yは41である;Xは7であり、Yは42である;Xは7であり、Yは43である;Xは7であり、Yは44である;Xは7であり、Yは45である;Xは7であり、Yは46である;Xは7であり、Yは47である;Xは7であり、Yは48である;Xは7であり、Yは49である;Xは7であり、Yは50である;Xは7であり、Yは51である;Xは7であり、Yは52である;Xは7であり、Yは53である;Xは7であり、Yは54である;Xは7であり、Yは55である;Xは7であり、Yは56である;Xは7であり、Yは57である;Xは7であり、Yは58である;Xは7であり、Yは59である;Xは7であり、Yは60である;Xは7であり、Yは61である;Xは7であり、Yは62である;Xは7であり、Yは63である;Xは7であり、Yは64である;Xは7であり、Yは65である;Xは7であり、Yは66である;Xは7であり、Yは67である;Xは7であり、Yは68である;Xは7であり、Yは69である;Xは7であり、Yは70である;Xは7であり、Yは71である;Xは7であり、Yは72である;Xは7であり、Yは73である;Xは7であり、Yは74である;Xは7であり、Yは75である;Xは7であり、Yは76である;Xは7であり、Yは77である;Xは7であり、Yは78である;Xは7であり、Yは79である;Xは7であり、Yは80である;Xは7であり、Yは81である;Xは7であり、Yは82である;Xは7であり、Yは83である;Xは7であり、Yは84である;Xは7であり、Yは85である;Xは7であり、Yは86である;Xは7であり、Yは87である;Xは7であり、Yは88である;Xは7であり、Yは89である;Xは7であり、Yは90である;Xは7であり、Yは91である;Xは7であり、Yは92である;
Xは8であり、Yは1である;Xは8であり、Yは2である;Xは8であり、Yは3である;Xは8であり、Yは4である;Xは8であり、Yは5である;Xは8であり、Yは6である;Xは8であり、Yは7である;Xは8であり、Yは8である;Xは8であり、Yは9である;Xは8であり、Yは10である;Xは8であり、Yは11である;Xは8であり、Yは12である;Xは8であり、Yは13である;Xは8であり、Yは14である;Xは8であり、Yは15である;Xは8であり、Yは16である;Xは8であり、Yは17である;Xは8であり、Yは18である;Xは8であり、Yは19である;Xは8であり、Yは20である;Xは8であり、Yは21である;Xは8であり、Yは22である;Xは8であり、Yは23である;Xは8であり、Yは24である;Xは8であり、Yは25である;Xは8であり、Yは26である;Xは8であり、Yは27である;Xは8であり、Yは28である;Xは8であり、Yは29である;Xは8であり、Yは30である;Xは8であり、Yは31である;Xは8であり、Yは32である;Xは8であり、Yは33である;Xは8であり、Yは34である;Xは8であり、Yは35である;Xは8であり、Yは36である;Xは8であり、Yは37である;Xは8であり、Yは38である;Xは8であり、Yは39である;Xは8であり、Yは40である;Xは8であり、Yは41である;Xは8であり、Yは42である;Xは8であり、Yは43である;Xは8であり、Yは44である;Xは8であり、Yは45である;Xは8であり、Yは46である;Xは8であり、Yは47である;Xは8であり、Yは48である;Xは8であり、Yは49である;Xは8であり、Yは50である;Xは8であり、Yは51である;Xは8であり、Yは52である;Xは8であり、Yは53である;Xは8であり、Yは54である;Xは8であり、Yは55である;Xは8であり、Yは56である;Xは8であり、Yは57である;Xは8であり、Yは58である;Xは8であり、Yは59である;Xは8であり、Yは60である;Xは8であり、Yは61である;Xは8であり、Yは62である;Xは8であり、Yは63である;Xは8であり、Yは64である;Xは8であり、Yは65である;Xは8であり、Yは66である;Xは8であり、Yは67である;Xは8であり、Yは68である;Xは8であり、Yは69である;Xは8であり、Yは70である;Xは8であり、Yは71である;Xは8であり、Yは72である;Xは8であり、Yは73である;Xは8であり、Yは74である;Xは8であり、Yは75である;Xは8であり、Yは76である;Xは8であり、Yは77である;Xは8であり、Yは78である;Xは8であり、Yは79である;Xは8であり、Yは80である;Xは8であり、Yは81である;Xは8であり、Yは82である;Xは8であり、Yは83である;Xは8であり、Yは84である;Xは8であり、Yは85である;Xは8であり、Yは86である;Xは8であり、Yは87である;Xは8であり、Yは88である;Xは8であり、Yは89である;Xは8であり、Yは90である;Xは8であり、Yは91である;Xは8であり、Yは92である;
Xは9であり、Yは1である;Xは9であり、Yは2である;Xは9であり、Yは3である;Xは9であり、Yは4である;Xは9であり、Yは5である;Xは9であり、Yは6である;Xは9であり、Yは7である;Xは9であり、Yは8である;Xは9であり、Yは9である;Xは9であり、Yは10である;Xは9であり、Yは11である;Xは9であり、Yは12である;Xは9であり、Yは13である;Xは9であり、Yは14である;Xは9であり、Yは15である;Xは9であり、Yは16である;Xは9であり、Yは17である;Xは9であり、Yは18である;Xは9であり、Yは19である;Xは9であり、Yは20である;Xは9であり、Yは21である;Xは9であり、Yは22である;Xは9であり、Yは23である;Xは9であり、Yは24である;Xは9であり、Yは25である;Xは9であり、Yは26である;Xは9であり、Yは27である;Xは9であり、Yは28である;Xは9であり、Yは29である;Xは9であり、Yは30である;Xは9であり、Yは31である;Xは9であり、Yは32である;Xは9であり、Yは33である;Xは9であり、Yは34である;Xは9であり、Yは35である;Xは9であり、Yは36である;Xは9であり、Yは37である;Xは9であり、Yは38である;Xは9であり、Yは39である;Xは9であり、Yは40である;Xは9であり、Yは41である;Xは9であり、Yは42である;Xは9であり、Yは43である;Xは9であり、Yは44である;Xは9であり、Yは45である;Xは9であり、Yは46である;Xは9であり、Yは47である;Xは9であり、Yは48である;Xは9であり、Yは49である;Xは9であり、Yは50である;Xは9であり、Yは51である;Xは9であり、Yは52である;Xは9であり、Yは53である;Xは9であり、Yは54である;Xは9であり、Yは55である;Xは9であり、Yは56である;Xは9であり、Yは57である;Xは9であり、Yは58である;Xは9であり、Yは59である;Xは9であり、Yは60である;Xは9であり、Yは61である;Xは9であり、Yは62である;Xは9であり、Yは63である;Xは9であり、Yは64である;Xは9であり、Yは65である;Xは9であり、Yは66である;Xは9であり、Yは67である;Xは9であり、Yは68である;Xは9であり、Yは69である;Xは9であり、Yは70である;Xは9であり、Yは71である;Xは9であり、Yは72である;Xは9であり、Yは73である;Xは9であり、Yは74である;Xは9であり、Yは75である;Xは9であり、Yは76である;Xは9であり、Yは77である;Xは9であり、Yは78である;Xは9であり、Yは79である;Xは9であり、Yは80である;Xは9であり、Yは81である;Xは9であり、Yは82である;Xは9であり、Yは83である;Xは9であり、Yは84である;Xは9であり、Yは85である;Xは9であり、Yは86である;Xは9であり、Yは87である;Xは9であり、Yは88である;Xは9であり、Yは89である;Xは9であり、Yは90である;Xは9であり、Yは91である;Xは9であり、Yは92である;
Xは10であり、Yは1である;Xは10であり、Yは2である;Xは10であり、Yは3である;Xは10であり、Yは4である;Xは10であり、Yは5である;Xは10であり、Yは6である;Xは10であり、Yは7である;Xは10であり、Yは8である;Xは10であり、Yは9である;Xは10であり、Yは10である;Xは10であり、Yは11である;Xは10であり、Yは12である;Xは10であり、Yは13である;Xは10であり、Yは14である;Xは10であり、Yは15である;Xは10であり、Yは16である;Xは10であり、Yは17である;Xは10であり、Yは18である;Xは10であり、Yは19である;Xは10であり、Yは20である;Xは10であり、Yは21である;Xは10であり、Yは22である;Xは10であり、Yは23である;Xは10であり、Yは24である;Xは10であり、Yは25である;Xは10であり、Yは26である;Xは10であり、Yは27である;Xは10であり、Yは28である;Xは10であり、Yは29である;Xは10であり、Yは30である;Xは10であり、Yは31である;Xは10であり、Yは32である;Xは10であり、Yは33である;Xは10であり、Yは34である;Xは10であり、Yは35である;Xは10であり、Yは36である;Xは10であり、Yは37である;Xは10であり、Yは38である;Xは10であり、Yは39である;Xは10であり、Yは40である;Xは10であり、Yは41である;Xは10であり、Yは42である;Xは10であり、Yは43である;Xは10であり、Yは44である;Xは10であり、Yは45である;Xは10であり、Yは46である;Xは10であり、Yは47である;Xは10であり、Yは48である;Xは10であり、Yは49である;Xは10であり、Yは50である;Xは10であり、Yは51である;Xは10であり、Yは52である;Xは10であり、Yは53である;Xは10であり、Yは54である;Xは10であり、Yは55である;Xは10であり、Yは56である;Xは10であり、Yは57である;Xは10であり、Yは58である;Xは10であり、Yは59である;Xは10であり、Yは60である;Xは10であり、Yは61である;Xは10であり、Yは62である;Xは10であり、Yは63である;Xは10であり、Yは64である;Xは10であり、Yは65である;Xは10であり、Yは66である;Xは10であり、Yは67である;Xは10であり、Yは68である;Xは10であり、Yは69である;Xは10であり、Yは70である;Xは10であり、Yは71である;Xは10であり、Yは72である;Xは10であり、Yは73である;Xは10であり、Yは74である;Xは10であり、Yは75である;Xは10であり、Yは76である;Xは10であり、Yは77である;Xは10であり、Yは78である;Xは10であり、Yは79である;Xは10であり、Yは80である;Xは10であり、Yは81である;Xは10であり、Yは82である;Xは10であり、Yは83である;Xは10であり、Yは84である;Xは10であり、Yは85である;Xは10であり、Yは86である;Xは10であり、Yは87である;Xは10であり、Yは88である;Xは10であり、Yは89である;Xは10であり、Yは90である;Xは10であり、Yは91である;Xは10であり、Yは92である;
Xは11であり、Yは1である;Xは11であり、Yは2である;Xは11であり、Yは3である;Xは11であり、Yは4である;Xは11であり、Yは5である;Xは11であり、Yは6である;Xは11であり、Yは7である;Xは11であり、Yは8である;Xは11であり、Yは9である;Xは11であり、Yは10である;Xは11であり、Yは11である;Xは11であり、Yは12である;Xは11であり、Yは13である;Xは11であり、Yは14である;Xは11であり、Yは15である;Xは11であり、Yは16である;Xは11であり、Yは17である;Xは11であり、Yは18である;Xは11であり、Yは19である;Xは11であり、Yは20である;Xは11であり、Yは21である;Xは11であり、Yは22である;Xは11であり、Yは23である;Xは11であり、Yは24である;Xは11であり、Yは25である;Xは11であり、Yは26である;Xは11であり、Yは27である;Xは11であり、Yは28である;Xは11であり、Yは29である;Xは11であり、Yは30である;Xは11であり、Yは31である;Xは11であり、Yは32である;Xは11であり、Yは33である;Xは11であり、Yは34である;Xは11であり、Yは35である;Xは11であり、Yは36である;Xは11であり、Yは37である;Xは11であり、Yは38である;Xは11であり、Yは39である;Xは11であり、Yは40である;Xは11であり、Yは41である;Xは11であり、Yは42である;Xは11であり、Yは43である;Xは11であり、Yは44である;Xは11であり、Yは45である;Xは11であり、Yは46である;Xは11であり、Yは47である;Xは11であり、Yは48である;Xは11であり、Yは49である;Xは11であり、Yは50である;Xは11であり、Yは51である;Xは11であり、Yは52である;Xは11であり、Yは53である;Xは11であり、Yは54である;Xは11であり、Yは55である;Xは11であり、Yは56である;Xは11であり、Yは57である;Xは11であり、Yは58である;Xは11であり、Yは59である;Xは11であり、Yは60である;Xは11であり、Yは61である;Xは11であり、Yは62である;Xは11であり、Yは63である;Xは11であり、Yは64である;Xは11であり、Yは65である;Xは11であり、Yは66である;Xは11であり、Yは67である;Xは11であり、Yは68である;Xは11であり、Yは69である;Xは11であり、Yは70である;Xは11であり、Yは71である;Xは11であり、Yは72である;Xは11であり、Yは73である;Xは11であり、Yは74である;Xは11であり、Yは75である;Xは11であり、Yは76である;Xは11であり、Yは77である;Xは11であり、Yは78である;Xは11であり、Yは79である;Xは11であり、Yは80である;Xは11であり、Yは81である;Xは11であり、Yは82である;Xは11であり、Yは83である;Xは11であり、Yは84である;Xは11であり、Yは85である;Xは11であり、Yは86である;Xは11であり、Yは87である;Xは11であり、Yは88である;Xは11であり、Yは89である;Xは11であり、Yは90である;Xは11であり、Yは91である;Xは11であり、Yは92である;
Xは12であり、Yは1である;Xは12であり、Yは2である;Xは12であり、Yは3である;Xは12であり、Yは4である;Xは12であり、Yは5である;Xは12であり、Yは6である;Xは12であり、Yは7である;Xは12であり、Yは8である;Xは12であり、Yは9である;Xは12であり、Yは10である;Xは12であり、Yは11である;Xは12であり、Yは12である;Xは12であり、Yは13である;Xは12であり、Yは14である;Xは12であり、Yは15である;Xは12であり、Yは16である;Xは12であり、Yは17である;Xは12であり、Yは18である;Xは12であり、Yは19である;Xは12であり、Yは20である;Xは12であり、Yは21である;Xは12であり、Yは22である;Xは12であり、Yは23である;Xは12であり、Yは24である;Xは12であり、Yは25である;Xは12であり、Yは26である;Xは12であり、Yは27である;Xは12であり、Yは28である;Xは12であり、Yは29である;Xは12であり、Yは30である;Xは12であり、Yは31である;Xは12であり、Yは32である;Xは12であり、Yは33である;Xは12であり、Yは34である;Xは12であり、Yは35である;Xは12であり、Yは36である;Xは12であり、Yは37である;Xは12であり、Yは38である;Xは12であり、Yは39である;Xは12であり、Yは40である;Xは12であり、Yは41である;Xは12であり、Yは42である;Xは12であり、Yは43である;Xは12であり、Yは44である;Xは12であり、Yは45である;Xは12であり、Yは46である;Xは12であり、Yは47である;Xは12であり、Yは48である;Xは12であり、Yは49である;Xは12であり、Yは50である;Xは12であり、Yは51である;Xは12であり、Yは52である;Xは12であり、Yは53である;Xは12であり、Yは54である;Xは12であり、Yは55である;Xは12であり、Yは56である;Xは12であり、Yは57である;Xは12であり、Yは58である;Xは12であり、Yは59である;Xは12であり、Yは60である;Xは12であり、Yは61である;Xは12であり、Yは62である;Xは12であり、Yは63である;Xは12であり、Yは64である;Xは12であり、Yは65である;Xは12であり、Yは66である;Xは12であり、Yは67である;Xは12であり、Yは68である;Xは12であり、Yは69である;Xは12であり、Yは70である;Xは12であり、Yは71である;Xは12であり、Yは72である;Xは12であり、Yは73である;Xは12であり、Yは74である;Xは12であり、Yは75である;Xは12であり、Yは76である;Xは12であり、Yは77である;Xは12であり、Yは78である;Xは12であり、Yは79である;Xは12であり、Yは80である;Xは12であり、Yは81である;Xは12であり、Yは82である;Xは12であり、Yは83である;Xは12であり、Yは84である;Xは12であり、Yは85である;Xは12であり、Yは86である;Xは12であり、Yは87である;Xは12であり、Yは88である;Xは12であり、Yは89である;Xは12であり、Yは90である;Xは12であり、Yは91である;またはXは12であり、Yは92である。
【0131】
1つの実施形態では、Xは2であり、Yは3である。別の実施形態では、Xは12であり、Yは9である。
【0132】
1つの実施形態では、第一結合ドメインはOX40(CD134)に結合し、第二結合ドメインはCD27に結合し、好ましくは、結合物質は、
抗体AB134_X[ここでXは、表8に示す1~92から成る群より選択される。]の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメイン、および
抗体AB27_Y[ここでYは、表7に示す1~186から成る群より選択される。]の1つ以上のCDRまたは1つ以上の可変ドメインを含む。
【0133】
様々な実施形態において、Xは1であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは2であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは3であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは4であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは5であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは6であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは7であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは8であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは9であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは10であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは11であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは12であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは13であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは14であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは15であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは16であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは17であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは18であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは19であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは20であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは21であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは22であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは23であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは24であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは25であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは26であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは27であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは28であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは29であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは30であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは31であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは32であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは33であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは34であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは35であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは36であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは37であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは38であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは39であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは40であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは41であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは42であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは43であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは44であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは45であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは46であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは47であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは48であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは49であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは50であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは51であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは52であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは53であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは54であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは55であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは56であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは57であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは58であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは59であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは60であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは61であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは62であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは63であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは64であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは65であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは66であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは67であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは68であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは69であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは70であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは71であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは72であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは73であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは74であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは75であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは76であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは77であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは78であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは79であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは80であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは81であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは82であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは83であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは84であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは85であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは86であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは87であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは88であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは89であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは90であり、Yは1~186から成る群より選択される;Xは91であり、Yは1~186から成る群より選択される;またはXは92であり、Yは1~186から成る群より選択される。
【0134】
様々な実施形態において、
Xは1であり、Yは1である;Xは1であり、Yは2である;Xは1であり、Yは3である;Xは1であり、Yは4である;Xは1であり、Yは5である;Xは1であり、Yは6である;Xは1であり、Yは7である;Xは1であり、Yは8である;Xは1であり、Yは9である;Xは1であり、Yは10である;Xは1であり、Yは11である;Xは1であり、Yは12である;Xは1であり、Yは13である;Xは1であり、Yは14である;Xは1であり、Yは15である;Xは1であり、Yは16である;Xは1であり、Yは17である;Xは1であり、Yは18である;Xは1であり、Yは19である;Xは1であり、Yは20である;Xは1であり、Yは21である;Xは1であり、Yは22である;Xは1であり、Yは23である;Xは1であり、Yは24である;Xは1であり、Yは25である;Xは1であり、Yは26である;Xは1であり、Yは27である;Xは1であり、Yは28である;Xは1であり、Yは29である;Xは1であり、Yは30である;Xは1であり、Yは31である;Xは1であり、Yは32である;Xは1であり、Yは33である;Xは1であり、Yは34である;Xは1であり、Yは35である;Xは1であり、Yは36である;Xは1であり、Yは37である;Xは1であり、Yは38である;Xは1であり、Yは39である;Xは1であり、Yは40である;Xは1であり、Yは41である;Xは1であり、Yは42である;Xは1であり、Yは43である;Xは1であり、Yは44である;Xは1であり、Yは45である;Xは1であり、Yは46である;Xは1であり、Yは47である;Xは1であり、Yは48である;Xは1であり、Yは49である;Xは1であり、Yは50である;Xは1であり、Yは51である;Xは1であり、Yは52である;Xは1であり、Yは53である;Xは1であり、Yは54である;Xは1であり、Yは55である;Xは1であり、Yは56である;Xは1であり、Yは57である;Xは1であり、Yは58である;Xは1であり、Yは59である;Xは1であり、Yは60である;Xは1であり、Yは61である;Xは1であり、Yは62である;Xは1であり、Yは63である;Xは1であり、Yは64である;Xは1であり、Yは65である;Xは1であり、Yは66である;Xは1であり、Yは67である;Xは1であり、Yは68である;Xは1であり、Yは69である;Xは1であり、Yは70である;Xは1であり、Yは71である;Xは1であり、Yは72である;Xは1であり、Yは73である;Xは1であり、Yは74である;Xは1であり、Yは75である;Xは1であり、Yは76である;Xは1であり、Yは77である;Xは1であり、Yは78である;Xは1であり、Yは79である;Xは1であり、Yは80である;Xは1であり、Yは81である;Xは1であり、Yは82である;Xは1であり、Yは83である;Xは1であり、Yは84である;Xは1であり、Yは85である;Xは1であり、Yは86である;Xは1であり、Yは87である;Xは1であり、Yは88である;Xは1であり、Yは89である;Xは1であり、Yは90である;Xは1であり、Yは91である;Xは1であり、Yは92である;Xは1であり、Yは93である;Xは1であり、Yは94である;Xは1であり、Yは95である;Xは1であり、Yは96である;Xは1であり、Yは97である;Xは1であり、Yは98である;Xは1であり、Yは99である;Xは1であり、Yは100である;Xは1であり、Yは101である;Xは1であり、Yは102である;Xは1であり、Yは103である;Xは1であり、Yは104である;Xは1であり、Yは105である;Xは1であり、Yは106である;Xは1であり、Yは107である;Xは1であり、Yは108である;Xは1であり、Yは109である;Xは1であり、Yは110である;Xは1であり、Yは111である;Xは1であり、Yは112である;Xは1であり、Yは113である;Xは1であり、Yは114である;Xは1であり、Yは115である;Xは1であり、Yは116である;Xは1であり、Yは117である;Xは1であり、Yは118である;Xは1であり、Yは119である;Xは1であり、Yは120である;Xは1であり、Yは121である;Xは1であり、Yは122である;Xは1であり、Yは123である;Xは1であり、Yは124である;Xは1であり、Yは125である;Xは1であり、Yは126である;Xは1であり、Yは127である;Xは1であり、Yは128である;Xは1であり、Yは129である;Xは1であり、Yは130である;Xは1であり、Yは131である;Xは1であり、Yは132である;Xは1であり、Yは133である;Xは1であり、Yは134である;Xは1であり、Yは135である;Xは1であり、Yは136である;Xは1であり、Yは137である;Xは1であり、Yは138である;Xは1であり、Yは139である;Xは1であり、Yは140である;Xは1であり、Yは141である;Xは1であり、Yは142である;Xは1であり、Yは143である;Xは1であり、Yは144である;Xは1であり、Yは145である;Xは1であり、Yは146である;Xは1であり、Yは147である;Xは1であり、Yは148である;Xは1であり、Yは149である;Xは1であり、Yは150である;Xは1であり、Yは151である;Xは1であり、Yは152である;Xは1であり、Yは153である;Xは1であり、Yは154である;Xは1であり、Yは155である;Xは1であり、Yは156である;Xは1であり、Yは157である;Xは1であり、Yは158である;Xは1であり、Yは159である;Xは1であり、Yは160である;Xは1であり、Yは161である;Xは1であり、Yは162である;Xは1であり、Yは163である;Xは1であり、Yは164である;Xは1であり、Yは165である;Xは1であり、Yは166である;Xは1であり、Yは167である;Xは1であり、Yは168である;Xは1であり、Yは169である;Xは1であり、Yは170である;Xは1であり、Yは171である;Xは1であり、Yは172である;Xは1であり、Yは173である;Xは1であり、Yは174である;Xは1であり、Yは175である;Xは1であり、Yは176である;Xは1であり、Yは177である;Xは1であり、Yは178である;Xは1であり、Yは179である;Xは1であり、Yは180である;Xは1であり、Yは181である;Xは1であり、Yは182である;Xは1であり、Yは183である;Xは1であり、Yは184である;Xは1であり、Yは185である;Xは1であり、Yは186である;
Xは2であり、Yは1である;Xは2であり、Yは2である;Xは2であり、Yは3である;Xは2であり、Yは4である;Xは2であり、Yは5である;Xは2であり、Yは6である;Xは2であり、Yは7である;Xは2であり、Yは8である;Xは2であり、Yは9である;Xは2であり、Yは10である;Xは2であり、Yは11である;Xは2であり、Yは12である;Xは2であり、Yは13である;Xは2であり、Yは14である;Xは2であり、Yは15である;Xは2であり、Yは16である;Xは2であり、Yは17である;Xは2であり、Yは18である;Xは2であり、Yは19である;Xは2であり、Yは20である;Xは2であり、Yは21である;Xは2であり、Yは22である;Xは2であり、Yは23である;Xは2であり、Yは24である;Xは2であり、Yは25である;Xは2であり、Yは26である;Xは2であり、Yは27である;Xは2であり、Yは28である;Xは2であり、Yは29である;Xは2であり、Yは30である;Xは2であり、Yは31である;Xは2であり、Yは32である;Xは2であり、Yは33である;Xは2であり、Yは34である;Xは2であり、Yは35である;Xは2であり、Yは36である;Xは2であり、Yは37である;Xは2であり、Yは38である;Xは2であり、Yは39である;Xは2であり、Yは40である;Xは2であり、Yは41である;Xは2であり、Yは42である;Xは2であり、Yは43である;Xは2であり、Yは44である;Xは2であり、Yは45である;Xは2であり、Yは46である;Xは2であり、Yは47である;Xは2であり、Yは48である;Xは2であり、Yは49である;Xは2であり、Yは50である;Xは2であり、Yは51である;Xは2であり、Yは52である;Xは2であり、Yは53である;Xは2であり、Yは54である;Xは2であり、Yは55である;Xは2であり、Yは56である;Xは2であり、Yは57である;Xは2であり、Yは58である;Xは2であり、Yは59である;Xは2であり、Yは60である;Xは2であり、Yは61である;Xは2であり、Yは62である;Xは2であり、Yは63である;Xは2であり、Yは64である;Xは2であり、Yは65である;Xは2であり、Yは66である;Xは2であり、Yは67である;Xは2であり、Yは68である;Xは2であり、Yは69である;Xは2であり、Yは70である;Xは2であり、Yは71である;Xは2であり、Yは72である;Xは2であり、Yは73である;Xは2であり、Yは74である;Xは2であり、Yは75である;Xは2であり、Yは76である;Xは2であり、Yは77である;Xは2であり、Yは78である;Xは2であり、Yは79である;Xは2であり、Yは80である;Xは2であり、Yは81である;Xは2であり、Yは82である;Xは2であり、Yは83である;Xは2であり、Yは84である;Xは2であり、Yは85である;Xは2であり、Yは86である;Xは2であり、Yは87である;Xは2であり、Yは88である;Xは2であり、Yは89である;Xは2であり、Yは90である;Xは2であり、Yは91である;Xは2であり、Yは92である;Xは2であり、Yは93である;Xは2であり、Yは94である;Xは2であり、Yは95である;Xは2であり、Yは96である;Xは2であり、Yは97である;Xは2であり、Yは98である;Xは2であり、Yは99である;Xは2であり、Yは100である;Xは2であり、Yは101である;Xは2であり、Yは102である;Xは2であり、Yは103である;Xは2であり、Yは104である;Xは2であり、Yは105である;Xは2であり、Yは106である;Xは2であり、Yは107である;Xは2であり、Yは108である;Xは2であり、Yは109である;Xは2であり、Yは110である;Xは2であり、Yは111である;Xは2であり、Yは112である;Xは2であり、Yは113である;Xは2であり、Yは114である;Xは2であり、Yは115である;Xは2であり、Yは116である;Xは2であり、Yは117である;Xは2であり、Yは118である;Xは2であり、Yは119である;Xは2であり、Yは120である;Xは2であり、Yは121である;Xは2であり、Yは122である;Xは2であり、Yは123である;Xは2であり、Yは124である;Xは2であり、Yは125である;Xは2であり、Yは126である;Xは2であり、Yは127である;Xは2であり、Yは128である;Xは2であり、Yは129である;Xは2であり、Yは130である;Xは2であり、Yは131である;Xは2であり、Yは132である;Xは2であり、Yは133である;Xは2であり、Yは134である;Xは2であり、Yは135である;Xは2であり、Yは136である;Xは2であり、Yは137である;Xは2であり、Yは138である;Xは2であり、Yは139である;Xは2であり、Yは140である;Xは2であり、Yは141である;Xは2であり、Yは142である;Xは2であり、Yは143である;Xは2であり、Yは144である;Xは2であり、Yは145である;Xは2であり、Yは146である;Xは2であり、Yは147である;Xは2であり、Yは148である;Xは2であり、Yは149である;Xは2であり、Yは150である;Xは2であり、Yは151である;Xは2であり、Yは152である;Xは2であり、Yは153である;Xは2であり、Yは154である;Xは2であり、Yは155である;Xは2であり、Yは156である;Xは2であり、Yは157である;Xは2であり、Yは158である;Xは2であり、Yは159である;Xは2であり、Yは160である;Xは2であり、Yは161である;Xは2であり、Yは162である;Xは2であり、Yは163である;Xは2であり、Yは164である;Xは2であり、Yは165である;Xは2であり、Yは166である;Xは2であり、Yは167である;Xは2であり、Yは168である;Xは2であり、Yは169である;Xは2であり、Yは170である;Xは2であり、Yは171である;Xは2であり、Yは172である;Xは2であり、Yは173である;Xは2であり、Yは174である;Xは2であり、Yは175である;Xは2であり、Yは176である;Xは2であり、Yは177である;Xは2であり、Yは178である;Xは2であり、Yは179である;Xは2であり、Yは180である;Xは2であり、Yは181である;Xは2であり、Yは182である;Xは2であり、Yは183である;Xは2であり、Yは184である;Xは2であり、Yは185である;Xは2であり、Yは186である;
Xは3であり、Yは1である;Xは3であり、Yは2である;Xは3であり、Yは3である;Xは3であり、Yは4である;Xは3であり、Yは5である;Xは3であり、Yは6である;Xは3であり、Yは7である;Xは3であり、Yは8である;Xは3であり、Yは9である;Xは3であり、Yは10である;Xは3であり、Yは11である;Xは3であり、Yは12である;Xは3であり、Yは13である;Xは3であり、Yは14である;Xは3であり、Yは15である;Xは3であり、Yは16である;Xは3であり、Yは17である;Xは3であり、Yは18である;Xは3であり、Yは19である;Xは3であり、Yは20である;Xは3であり、Yは21である;Xは3であり、Yは22である;Xは3であり、Yは23である;Xは3であり、Yは24である;Xは3であり、Yは25である;Xは3であり、Yは26である;Xは3であり、Yは27である;Xは3であり、Yは28である;Xは3であり、Yは29である;Xは3であり、Yは30である;Xは3であり、Yは31である;Xは3であり、Yは32である;Xは3であり、Yは33である;Xは3であり、Yは34である;Xは3であり、Yは35である;Xは3であり、Yは36である;Xは3であり、Yは37である;Xは3であり、Yは38である;Xは3であり、Yは39である;Xは3であり、Yは40である;Xは3であり、Yは41である;Xは3であり、Yは42である;Xは3であり、Yは43である;Xは3であり、Yは44である;Xは3であり、Yは45である;Xは3であり、Yは46である;Xは3であり、Yは47である;Xは3であり、Yは48である;Xは3であり、Yは49である;Xは3であり、Yは50である;Xは3であり、Yは51である;Xは3であり、Yは52である;Xは3であり、Yは53である;Xは3であり、Yは54である;Xは3であり、Yは55である;Xは3であり、Yは56である;Xは3であり、Yは57である;Xは3であり、Yは58である;Xは3であり、Yは59である;Xは3であり、Yは60である;Xは3であり、Yは61である;Xは3であり、Yは62である;Xは3であり、Yは63である;Xは3であり、Yは64である;Xは3であり、Yは65である;Xは3であり、Yは66である;Xは3であり、Yは67である;Xは3であり、Yは68である;Xは3であり、Yは69である;Xは3であり、Yは70である;Xは3であり、Yは71である;Xは3であり、Yは72である;Xは3であり、Yは73である;Xは3であり、Yは74である;Xは3であり、Yは75である;Xは3であり、Yは76である;Xは3であり、Yは77である;Xは3であり、Yは78である;Xは3であり、Yは79である;Xは3であり、Yは80である;Xは3であり、Yは81である;Xは3であり、Yは82である;Xは3であり、Yは83である;Xは3であり、Yは84である;Xは3であり、Yは85である;Xは3であり、Yは86である;Xは3であり、Yは87である;Xは3であり、Yは88である;Xは3であり、Yは89である;Xは3であり、Yは90である;Xは3であり、Yは91である;Xは3であり、Yは92である;Xは3であり、Yは93である;Xは3であり、Yは94である;Xは3であり、Yは95である;Xは3であり、Yは96である;Xは3であり、Yは97である;Xは3であり、Yは98である;Xは3であり、Yは99である;Xは3であり、Yは100である;Xは3であり、Yは101である;Xは3であり、Yは102である;Xは3であり、Yは103である;Xは3であり、Yは104である;Xは3であり、Yは105である;Xは3であり、Yは106である;Xは3であり、Yは107である;Xは3であり、Yは108である;Xは3であり、Yは109である;Xは3であり、Yは110である;Xは3であり、Yは111である;Xは3であり、Yは112である;Xは3であり、Yは113である;Xは3であり、Yは114である;Xは3であり、Yは115である;Xは3であり、Yは116である;Xは3であり、Yは117である;Xは3であり、Yは118である;Xは3であり、Yは119である;Xは3であり、Yは120である;Xは3であり、Yは121である;Xは3であり、Yは122である;Xは3であり、Yは123である;Xは3であり、Yは124である;Xは3であり、Yは125である;Xは3であり、Yは126である;Xは3であり、Yは127である;Xは3であり、Yは128である;Xは3であり、Yは129である;Xは3であり、Yは130である;Xは3であり、Yは131である;Xは3であり、Yは132である;Xは3であり、Yは133である;Xは3であり、Yは134である;Xは3であり、Yは135である;Xは3であり、Yは136である;Xは3であり、Yは137である;Xは3であり、Yは138である;Xは3であり、Yは139である;Xは3であり、Yは140である;Xは3であり、Yは141である;Xは3であり、Yは142である;Xは3であり、Yは143である;Xは3であり、Yは144である;Xは3であり、Yは145である;Xは3であり、Yは146である;Xは3であり、Yは147である;Xは3であり、Yは148である;Xは3であり、Yは149である;Xは3であり、Yは150である;Xは3であり、Yは151である;Xは3であり、Yは152である;Xは3であり、Yは153である;Xは3であり、Yは154である;Xは3であり、Yは155である;Xは3であり、Yは156である;Xは3であり、Yは157である;Xは3であり、Yは158である;Xは3であり、Yは159である;Xは3であり、Yは160である;Xは3であり、Yは161である;Xは3であり、Yは162である;Xは3であり、Yは163である;Xは3であり、Yは164である;Xは3であり、Yは165である;Xは3であり、Yは166である;Xは3であり、Yは167である;Xは3であり、Yは168である;Xは3であり、Yは169である;Xは3であり、Yは170である;Xは3であり、Yは171である;Xは3であり、Yは172である;Xは3であり、Yは173である;Xは3であり、Yは174である;Xは3であり、Yは175である;Xは3であり、Yは176である;Xは3であり、Yは177である;Xは3であり、Yは178である;Xは3であり、Yは179である;Xは3であり、Yは180である;Xは3であり、Yは181である;Xは3であり、Yは182である;Xは3であり、Yは183である;Xは3であり、Yは184である;Xは3であり、Yは185である;Xは3であり、Yは186である;
Xは4であり、Yは1である;Xは4であり、Yは2である;Xは4であり、Yは3である;Xは4であり、Yは4である;Xは4であり、Yは5である;Xは4であり、Yは6である;Xは4であり、Yは7である;Xは4であり、Yは8である;Xは4であり、Yは9である;Xは4であり、Yは10である;Xは4であり、Yは11である;Xは4であり、Yは12である;Xは4であり、Yは13である;Xは4であり、Yは14である;Xは4であり、Yは15である;Xは4であり、Yは16である;Xは4であり、Yは17である;Xは4であり、Yは18である;Xは4であり、Yは19である;Xは4であり、Yは20である;Xは4であり、Yは21である;Xは4であり、Yは22である;Xは4であり、Yは23である;Xは4であり、Yは24である;Xは4であり、Yは25である;Xは4であり、Yは26である;Xは4であり、Yは27である;Xは4であり、Yは28である;Xは4であり、Yは29である;Xは4であり、Yは30である;Xは4であり、Yは31である;Xは4であり、Yは32である;Xは4であり、Yは33である;Xは4であり、Yは34である;Xは4であり、Yは35である;Xは4であり、Yは36である;Xは4であり、Yは37である;Xは4であり、Yは38である;Xは4であり、Yは39である;Xは4であり、Yは40である;Xは4であり、Yは41である;Xは4であり、Yは42である;Xは4であり、Yは43である;Xは4であり、Yは44である;Xは4であり、Yは45である;Xは4であり、Yは46である;Xは4であり、Yは47である;Xは4であり、Yは48である;Xは4であり、Yは49である;Xは4であり、Yは50である;Xは4であり、Yは51である;Xは4であり、Yは52である;Xは4であり、Yは53である;Xは4であり、Yは54である;Xは4であり、Yは55である;Xは4であり、Yは56である;Xは4であり、Yは57である;Xは4であり、Yは58である;Xは4であり、Yは59である;Xは4であり、Yは60である;Xは4であり、Yは61である;Xは4であり、Yは62である;Xは4であり、Yは63である;Xは4であり、Yは64である;Xは4であり、Yは65である;Xは4であり、Yは66である;Xは4であり、Yは67である;Xは4であり、Yは68である;Xは4であり、Yは69である;Xは4であり、Yは70である;Xは4であり、Yは71である;Xは4であり、Yは72である;Xは4であり、Yは73である;Xは4であり、Yは74である;Xは4であり、Yは75である;Xは4であり、Yは76である;Xは4であり、Yは77である;Xは4であり、Yは78である;Xは4であり、Yは79である;Xは4であり、Yは80である;Xは4であり、Yは81である;Xは4であり、Yは82である;Xは4であり、Yは83である;Xは4であり、Yは84である;Xは4であり、Yは85である;Xは4であり、Yは86である;Xは4であり、Yは87である;Xは4であり、Yは88である;Xは4であり、Yは89である;Xは4であり、Yは90である;Xは4であり、Yは91である;Xは4であり、Yは92である;Xは4であり、Yは93である;Xは4であり、Yは94である;Xは4であり、Yは95である;Xは4であり、Yは96である;Xは4であり、Yは97である;Xは4であり、Yは98である;Xは4であり、Yは99である;Xは4であり、Yは100である;Xは4であり、Yは101である;Xは4であり、Yは102である;Xは4であり、Yは103である;Xは4であり、Yは104である;Xは4であり、Yは105である;Xは4であり、Yは106である;Xは4であり、Yは107である;Xは4であり、Yは108である;Xは4であり、Yは109である;Xは4であり、Yは110である;Xは4であり、Yは111である;Xは4であり、Yは112である;Xは4であり、Yは113である;Xは4であり、Yは114である;Xは4であり、Yは115である;Xは4であり、Yは116である;Xは4であり、Yは117である;Xは4であり、Yは118である;Xは4であり、Yは119である;Xは4であり、Yは120である;Xは4であり、Yは121である;Xは4であり、Yは122である;Xは4であり、Yは123である;Xは4であり、Yは124である;Xは4であり、Yは125である;Xは4であり、Yは126である;Xは4であり、Yは127である;Xは4であり、Yは128である;Xは4であり、Yは129である;Xは4であり、Yは130である;Xは4であり、Yは131である;Xは4であり、Yは132である;Xは4であり、Yは133である;Xは4であり、Yは134である;Xは4であり、Yは135である;Xは4であり、Yは136である;Xは4であり、Yは137である;Xは4であり、Yは138である;Xは4であり、Yは139である;Xは4であり、Yは140である;Xは4であり、Yは141である;Xは4であり、Yは142である;Xは4であり、Yは143である;Xは4であり、Yは144である;Xは4であり、Yは145である;Xは4であり、Yは146である;Xは4であり、Yは147である;Xは4であり、Yは148である;Xは4であり、Yは149である;Xは4であり、Yは150である;Xは4であり、Yは151である;Xは4であり、Yは152である;Xは4であり、Yは153である;Xは4であり、Yは154である;Xは4であり、Yは155である;Xは4であり、Yは156である;Xは4であり、Yは157である;Xは4であり、Yは158である;Xは4であり、Yは159である;Xは4であり、Yは160である;Xは4であり、Yは161である;Xは4であり、Yは162である;Xは4であり、Yは163である;Xは4であり、Yは164である;Xは4であり、Yは165である;Xは4であり、Yは166である;Xは4であり、Yは167である;Xは4であり、Yは168である;Xは4であり、Yは169である;Xは4であり、Yは170である;Xは4であり、Yは171である;Xは4であり、Yは172である;Xは4であり、Yは173である;Xは4であり、Yは174である;Xは4であり、Yは175である;Xは4であり、Yは176である;Xは4であり、Yは177である;Xは4であり、Yは178である;Xは4であり、Yは179である;Xは4であり、Yは180である;Xは4であり、Yは181である;Xは4であり、Yは182である;Xは4であり、Yは183である;Xは4であり、Yは184である;Xは4であり、Yは185である;Xは4であり、Yは186である;
Xは5であり、Yは1である;Xは5であり、Yは2である;Xは5であり、Yは3である;Xは5であり、Yは4である;Xは5であり、Yは5である;Xは5であり、Yは6である;Xは5であり、Yは7である;Xは5であり、Yは8である;Xは5であり、Yは9である;Xは5であり、Yは10である;Xは5であり、Yは11である;Xは5であり、Yは12である;Xは5であり、Yは13である;Xは5であり、Yは14である;Xは5であり、Yは15である;Xは5であり、Yは16である;Xは5であり、Yは17である;Xは5であり、Yは18である;Xは5であり、Yは19である;Xは5であり、Yは20である;Xは5であり、Yは21である;Xは5であり、Yは22である;Xは5であり、Yは23である;Xは5であり、Yは24である;Xは5であり、Yは25である;Xは5であり、Yは26である;Xは5であり、Yは27である;Xは5であり、Yは28である;Xは5であり、Yは29である;Xは5であり、Yは30である;Xは5であり、Yは31である;Xは5であり、Yは32である;Xは5であり、Yは33である;Xは5であり、Yは34である;Xは5であり、Yは35である;Xは5であり、Yは36である;Xは5であり、Yは37である;Xは5であり、Yは38である;Xは5であり、Yは39である;Xは5であり、Yは40である;Xは5であり、Yは41である;Xは5であり、Yは42である;Xは5であり、Yは43である;Xは5であり、Yは44である;Xは5であり、Yは45である;Xは5であり、Yは46である;Xは5であり、Yは47である;Xは5であり、Yは48である;Xは5であり、Yは49である;Xは5であり、Yは50である;Xは5であり、Yは51である;Xは5であり、Yは52である;Xは5であり、Yは53である;Xは5であり、Yは54である;Xは5であり、Yは55である;Xは5であり、Yは56である;Xは5であり、Yは57である;Xは5であり、Yは58である;Xは5であり、Yは59である;Xは5であり、Yは60である;Xは5であり、Yは61である;Xは5であり、Yは62である;Xは5であり、Yは63である;Xは5であり、Yは64である;Xは5であり、Yは65である;Xは5であり、Yは66である;Xは5であり、Yは67である;Xは5であり、Yは68である;Xは5であり、Yは69である;Xは5であり、Yは70である;Xは5であり、Yは71である;Xは5であり、Yは72である;Xは5であり、Yは73である;Xは5であり、Yは74である;Xは5であり、Yは75である;Xは5であり、Yは76である;Xは5であり、Yは77である;Xは5であり、Yは78である;Xは5であり、Yは79である;Xは5であり、Yは80である;Xは5であり、Yは81である;Xは5であり、Yは82である;Xは5であり、Yは83である;Xは5であり、Yは84である;Xは5であり、Yは85である;Xは5であり、Yは86である;Xは5であり、Yは87である;Xは5であり、Yは88である;Xは5であり、Yは89である;Xは5であり、Yは90である;Xは5であり、Yは91である;Xは5であり、Yは92である;Xは5であり、Yは93である;Xは5であり、Yは94である;Xは5であり、Yは95である;Xは5であり、Yは96である;Xは5であり、Yは97である;Xは5であり、Yは98である;Xは5であり、Yは99である;Xは5であり、Yは100である;Xは5であり、Yは101である;Xは5であり、Yは102である;Xは5であり、Yは103である;Xは5であり、Yは104である;Xは5であり、Yは105である;Xは5であり、Yは106である;Xは5であり、Yは107である;Xは5であり、Yは108である;Xは5であり、Yは109である;Xは5であり、Yは110である;Xは5であり、Yは111である;Xは5であり、Yは112である;Xは5であり、Yは113である;Xは5であり、Yは114である;Xは5であり、Yは115である;Xは5であり、Yは116である;Xは5であり、Yは117である;Xは5であり、Yは118である;Xは5であり、Yは119である;Xは5であり、Yは120である;Xは5であり、Yは121である;Xは5であり、Yは122である;Xは5であり、Yは123である;Xは5であり、Yは124である;Xは5であり、Yは125である;Xは5であり、Yは126である;Xは5であり、Yは127である;Xは5であり、Yは128である;Xは5であり、Yは129である;Xは5であり、Yは130である;Xは5であり、Yは131である;Xは5であり、Yは132である;Xは5であり、Yは133である;Xは5であり、Yは134である;Xは5であり、Yは135である;Xは5であり、Yは136である;Xは5であり、Yは137である;Xは5であり、Yは138である;Xは5であり、Yは139である;Xは5であり、Yは140である;Xは5であり、Yは141である;Xは5であり、Yは142である;Xは5であり、Yは143である;Xは5であり、Yは144である;Xは5であり、Yは145である;Xは5であり、Yは146である;Xは5であり、Yは147である;Xは5であり、Yは148である;Xは5であり、Yは149である;Xは5であり、Yは150である;Xは5であり、Yは151である;Xは5であり、Yは152である;Xは5であり、Yは153である;Xは5であり、Yは154である;Xは5であり、Yは155である;Xは5であり、Yは156である;Xは5であり、Yは157である;Xは5であり、Yは158である;Xは5であり、Yは159である;Xは5であり、Yは160である;Xは5であり、Yは161である;Xは5であり、Yは162である;Xは5であり、Yは163である;Xは5であり、Yは164である;Xは5であり、Yは165である;Xは5であり、Yは166である;Xは5であり、Yは167である;Xは5であり、Yは168である;Xは5であり、Yは169である;Xは5であり、Yは170である;Xは5であり、Yは171である;Xは5であり、Yは172である;Xは5であり、Yは173である;Xは5であり、Yは174である;Xは5であり、Yは175である;Xは5であり、Yは176である;Xは5であり、Yは177である;Xは5であり、Yは178である;Xは5であり、Yは179である;Xは5であり、Yは180である;Xは5であり、Yは181である;Xは5であり、Yは182である;Xは5であり、Yは183である;Xは5であり、Yは184である;Xは5であり、Yは185である;Xは5であり、Yは186である;
Xは6であり、Yは1である;Xは6であり、Yは2である;Xは6であり、Yは3である;Xは6であり、Yは4である;Xは6であり、Yは5である;Xは6であり、Yは6である;Xは6であり、Yは7である;Xは6であり、Yは8である;Xは6であり、Yは9である;Xは6であり、Yは10である;Xは6であり、Yは11である;Xは6であり、Yは12である;Xは6であり、Yは13である;Xは6であり、Yは14である;Xは6であり、Yは15である;Xは6であり、Yは16である;Xは6であり、Yは17である;Xは6であり、Yは18である;Xは6であり、Yは19である;Xは6であり、Yは20である;Xは6であり、Yは21である;Xは6であり、Yは22である;Xは6であり、Yは23である;Xは6であり、Yは24である;Xは6であり、Yは25である;Xは6であり、Yは26である;Xは6であり、Yは27である;Xは6であり、Yは28である;Xは6であり、Yは29である;Xは6であり、Yは30である;Xは6であり、Yは31である;Xは6であり、Yは32である;Xは6であり、Yは33である;Xは6であり、Yは34である;Xは6であり、Yは35である;Xは6であり、Yは36である;Xは6であり、Yは37である;Xは6であり、Yは38である;Xは6であり、Yは39である;Xは6であり、Yは40である;Xは6であり、Yは41である;Xは6であり、Yは42である;Xは6であり、Yは43である;Xは6であり、Yは44である;Xは6であり、Yは45である;Xは6であり、Yは46である;Xは6であり、Yは47である;Xは6であり、Yは48である;Xは6であり、Yは49である;Xは6であり、Yは50である;Xは6であり、Yは51である;Xは6であり、Yは52である;Xは6であり、Yは53である;Xは6であり、Yは54である;Xは6であり、Yは55である;Xは6であり、Yは56である;Xは6であり、Yは57である;Xは6であり、Yは58である;Xは6であり、Yは59である;Xは6であり、Yは60である;Xは6であり、Yは61である;Xは6であり、Yは62である;Xは6であり、Yは63である;Xは6であり、Yは64である;Xは6であり、Yは65である;Xは6であり、Yは66である;Xは6であり、Yは67である;Xは6であり、Yは68である;Xは6であり、Yは69である;Xは6であり、Yは70である;Xは6であり、Yは71である;Xは6であり、Yは72である;Xは6であり、Yは73である;Xは6であり、Yは74である;Xは6であり、Yは75である;Xは6であり、Yは76である;Xは6であり、Yは77である;Xは6であり、Yは78である;Xは6であり、Yは79である;Xは6であり、Yは80である;Xは6であり、Yは81である;Xは6であり、Yは82である;Xは6であり、Yは83である;Xは6であり、Yは84である;Xは6であり、Yは85である;Xは6であり、Yは86である;Xは6であり、Yは87である;Xは6であり、Yは88である;Xは6であり、Yは89である;Xは6であり、Yは90である;Xは6であり、Yは91である;Xは6であり、Yは92である;Xは6であり、Yは93である;Xは6であり、Yは94である;Xは6であり、Yは95である;Xは6であり、Yは96である;Xは6であり、Yは97である;Xは6であり、Yは98である;Xは6であり、Yは99である;Xは6であり、Yは100である;Xは6であり、Yは101である;Xは6であり、Yは102である;Xは6であり、Yは103である;Xは6であり、Yは104である;Xは6であり、Yは105である;Xは6であり、Yは106である;Xは6であり、Yは107である;Xは6であり、Yは108である;Xは6であり、Yは109である;Xは6であり、Yは110である;Xは6であり、Yは111である;Xは6であり、Yは112である;Xは6であり、Yは113である;Xは6であり、Yは114である;Xは6であり、Yは115である;Xは6であり、Yは116である;Xは6であり、Yは117である;Xは6であり、Yは118である;Xは6であり、Yは119である;Xは6であり、Yは120である;Xは6であり、Yは121である;Xは6であり、Yは122である;Xは6であり、Yは123である;Xは6であり、Yは124である;Xは6であり、Yは125である;Xは6であり、Yは126である;Xは6であり、Yは127である;Xは6であり、Yは128である;Xは6であり、Yは129である;Xは6であり、Yは130である;Xは6であり、Yは131である;Xは6であり、Yは132である;Xは6であり、Yは133である;Xは6であり、Yは134である;Xは6であり、Yは135である;Xは6であり、Yは136である;Xは6であり、Yは137である;Xは6であり、Yは138である;Xは6であり、Yは139である;Xは6であり、Yは140である;Xは6であり、Yは141である;Xは6であり、Yは142である;Xは6であり、Yは143である;Xは6であり、Yは144である;Xは6であり、Yは145である;Xは6であり、Yは146である;Xは6であり、Yは147である;Xは6であり、Yは148である;Xは6であり、Yは149である;Xは6であり、Yは150である;Xは6であり、Yは151である;Xは6であり、Yは152である;Xは6であり、Yは153である;Xは6であり、Yは154である;Xは6であり、Yは155である;Xは6であり、Yは156である;Xは6であり、Yは157である;Xは6であり、Yは158である;Xは6であり、Yは159である;Xは6であり、Yは160である;Xは6であり、Yは161である;Xは6であり、Yは162である;Xは6であり、Yは163である;Xは6であり、Yは164である;Xは6であり、Yは165である;Xは6であり、Yは166である;Xは6であり、Yは167である;Xは6であり、Yは168である;Xは6であり、Yは169である;Xは6であり、Yは170である;Xは6であり、Yは171である;Xは6であり、Yは172である;Xは6であり、Yは173である;Xは6であり、Yは174である;Xは6であり、Yは175である;Xは6であり、Yは176である;Xは6であり、Yは177である;Xは6であり、Yは178である;Xは6であり、Yは179である;Xは6であり、Yは180である;Xは6であり、Yは181である;Xは6であり、Yは182である;Xは6であり、Yは183である;Xは6であり、Yは184である;Xは6であり、Yは185である;Xは6であり、Yは186である;
Xは7であり、Yは1である;Xは7であり、Yは2である;Xは7であり、Yは3である;Xは7であり、Yは4である;Xは7であり、Yは5である;Xは7であり、Yは6である;Xは7であり、Yは7である;Xは7であり、Yは8である;Xは7であり、Yは9である;Xは7であり、Yは10である;Xは7であり、Yは11である;Xは7であり、Yは12である;Xは7であり、Yは13である;Xは7であり、Yは14である;Xは7であり、Yは15である;Xは7であり、Yは16である;Xは7であり、Yは17である;Xは7であり、Yは18である;Xは7であり、Yは19である;Xは7であり、Yは20である;Xは7であり、Yは21である;Xは7であり、Yは22である;Xは7であり、Yは23である;Xは7であり、Yは24である;Xは7であり、Yは25である;Xは7であり、Yは26である;Xは7であり、Yは27である;Xは7であり、Yは28である;Xは7であり、Yは29である;Xは7であり、Yは30である;Xは7であり、Yは31である;Xは7であり、Yは32である;Xは7であり、Yは33である;Xは7であり、Yは34である;Xは7であり、Yは35である;Xは7であり、Yは36である;Xは7であり、Yは37である;Xは7であり、Yは38である;Xは7であり、Yは39である;Xは7であり、Yは40である;Xは7であり、Yは41である;Xは7であり、Yは42である;Xは7であり、Yは43である;Xは7であり、Yは44である;Xは7であり、Yは45である;Xは7であり、Yは46である;Xは7であり、Yは47である;Xは7であり、Yは48である;Xは7であり、Yは49である;Xは7であり、Yは50である;Xは7であり、Yは51である;Xは7であり、Yは52である;Xは7であり、Yは53である;Xは7であり、Yは54である;Xは7であり、Yは55である;Xは7であり、Yは56である;Xは7であり、Yは57である;Xは7であり、Yは58である;Xは7であり、Yは59である;Xは7であり、Yは60である;Xは7であり、Yは61である;Xは7であり、Yは62である;Xは7であり、Yは63である;Xは7であり、Yは64である;Xは7であり、Yは65である;Xは7であり、Yは66である;Xは7であり、Yは67である;Xは7であり、Yは68である;Xは7であり、Yは69である;Xは7であり、Yは70である;Xは7であり、Yは71である;Xは7であり、Yは72である;Xは7であり、Yは73である;Xは7であり、Yは74である;Xは7であり、Yは75である;Xは7であり、Yは76である;Xは7であり、Yは77である;Xは7であり、Yは78である;Xは7であり、Yは79である;Xは7であり、Yは80である;Xは7であり、Yは81である;Xは7であり、Yは82である;Xは7であり、Yは83である;Xは7であり、Yは84である;Xは7であり、Yは85である;Xは7であり、Yは86である;Xは7であり、Yは87である;Xは7であり、Yは88である;Xは7であり、Yは89である;Xは7であり、Yは90である;Xは7であり、Yは91である;Xは7であり、Yは92である;Xは7であり、Yは93である;Xは7であり、Yは94である;Xは7であり、Yは95である;Xは7であり、Yは96である;Xは7であり、Yは97である;Xは7であり、Yは98である;Xは7であり、Yは99である;Xは7であり、Yは100である;Xは7であり、Yは101である;Xは7であり、Yは102である;Xは7であり、Yは103である;Xは7であり、Yは104である;Xは7であり、Yは105である;Xは7であり、Yは106である;Xは7であり、Yは107である;Xは7であり、Yは108である;Xは7であり、Yは109である;Xは7であり、Yは110である;Xは7であり、Yは111である;Xは7であり、Yは112である;Xは7であり、Yは113である;Xは7であり、Yは114である;Xは7であり、Yは115である;Xは7であり、Yは116である;Xは7であり、Yは117である;Xは7であり、Yは118である;Xは7であり、Yは119である;Xは7であり、Yは120である;Xは7であり、Yは121である;Xは7であり、Yは122である;Xは7であり、Yは123である;Xは7であり、Yは124である;Xは7であり、Yは125である;Xは7であり、Yは126である;Xは7であり、Yは127である;Xは7であり、Yは128である;Xは7であり、Yは129である;Xは7であり、Yは130である;Xは7であり、Yは131である;Xは7であり、Yは132である;Xは7であり、Yは133である;Xは7であり、Yは134である;Xは7であり、Yは135である;Xは7であり、Yは136である;Xは7であり、Yは137である;Xは7であり、Yは138である;Xは7であり、Yは139である;Xは7であり、Yは140である;Xは7であり、Yは141である;Xは7であり、Yは142である;Xは7であり、Yは143である;Xは7であり、Yは144である;Xは7であり、Yは145である;Xは7であり、Yは146である;Xは7であり、Yは147である;Xは7であり、Yは148である;Xは7であり、Yは149である;Xは7であり、Yは150である;Xは7であり、Yは151である;Xは7であり、Yは152である;Xは7であり、Yは153である;Xは7であり、Yは154である;Xは7であり、Yは155である;Xは7であり、Yは156である;Xは7であり、Yは157である;Xは7であり、Yは158である;Xは7であり、Yは159である;Xは7であり、Yは160である;Xは7であり、Yは161である;Xは7であり、Yは162である;Xは7であり、Yは163である;Xは7であり、Yは164である;Xは7であり、Yは165である;Xは7であり、Yは166である;Xは7であり、Yは167である;Xは7であり、Yは168である;Xは7であり、Yは169である;Xは7であり、Yは170である;Xは7であり、Yは171である;Xは7であり、Yは172である;Xは7であり、Yは173である;Xは7であり、Yは174である;Xは7であり、Yは175である;Xは7であり、Yは176である;Xは7であり、Yは177である;Xは7であり、Yは178である;Xは7であり、Yは179である;Xは7であり、Yは180である;Xは7であり、Yは181である;Xは7であり、Yは182である;Xは7であり、Yは183である;Xは7であり、Yは184である;Xは7であり、Yは185である;Xは7であり、Yは186である;
Xは8であり、Yは1である;Xは8であり、Yは2である;Xは8であり、Yは3である;Xは8であり、Yは4である;Xは8であり、Yは5である;Xは8であり、Yは6である;Xは8であり、Yは7である;Xは8であり、Yは8である;Xは8であり、Yは9である;Xは8であり、Yは10である;Xは8であり、Yは11である;Xは8であり、Yは12である;Xは8であり、Yは13である;Xは8であり、Yは14である;Xは8であり、Yは15である;Xは8であり、Yは16である;Xは8であり、Yは17である;Xは8であり、Yは18である;Xは8であり、Yは19である;Xは8であり、Yは20である;Xは8であり、Yは21である;Xは8であり、Yは22である;Xは8であり、Yは23である;Xは8であり、Yは24である;Xは8であり、Yは25である;Xは8であり、Yは26である;Xは8であり、Yは27である;Xは8であり、Yは28である;Xは8であり、Yは29である;Xは8であり、Yは30である;Xは8であり、Yは31である;Xは8であり、Yは32である;Xは8であり、Yは33である;Xは8であり、Yは34である;Xは8であり、Yは35である;Xは8であり、Yは36である;Xは8であり、Yは37である;Xは8であり、Yは38である;Xは8であり、Yは39である;Xは8であり、Yは40である;Xは8であり、Yは41である;Xは8であり、Yは42である;Xは8であり、Yは43である;Xは8であり、Yは44である;Xは8であり、Yは45である;Xは8であり、Yは46である;Xは8であり、Yは47である;Xは8であり、Yは48である;Xは8であり、Yは49である;Xは8であり、Yは50である;Xは8であり、Yは51である;Xは8であり、Yは52である;Xは8であり、Yは53である;Xは8であり、Yは54である;Xは8であり、Yは55である;Xは8であり、Yは56である;Xは8であり、Yは57である;Xは8であり、Yは58である;Xは8であり、Yは59である;Xは8であり、Yは60である;Xは8であり、Yは61である;Xは8であり、Yは62である;Xは8であり、Yは63である;Xは8であり、Yは64である;Xは8であり、Yは65である;Xは8であり、Yは66である;Xは8であり、Yは67である;Xは8であり、Yは68である;Xは8であり、Yは69である;Xは8であり、Yは70である;Xは8であり、Yは71である;Xは8であり、Yは72である;Xは8であり、Yは73である;Xは8であり、Yは74である;Xは8であり、Yは75である;Xは8であり、Yは76である;Xは8であり、Yは77である;Xは8であり、Yは78である;Xは8であり、Yは79である;Xは8であり、Yは80である;Xは8であり、Yは81である;Xは8であり、Yは82である;Xは8であり、Yは83である;Xは8であり、Yは84である;Xは8であり、Yは85である;Xは8であり、Yは86である;Xは8であり、Yは87である;Xは8であり、Yは88である;Xは8であり、Yは89である;Xは8であり、Yは90である;Xは8であり、Yは91である;Xは8であり、Yは92である;Xは8であり、Yは93である;Xは8であり、Yは94である;Xは8であり、Yは95である;Xは8であり、Yは96である;Xは8であり、Yは97である;Xは8であり、Yは98である;Xは8であり、Yは99である;Xは8であり、Yは100である;Xは8であり、Yは101である;Xは8であり、Yは102である;Xは8であり、Yは103である;Xは8であり、Yは104である;Xは8であり、Yは105である;Xは8であり、Yは106である;Xは8であり、Yは107である;Xは8であり、Yは108である;Xは8であり、Yは109である;Xは8であり、Yは110である;Xは8であり、Yは111である;Xは8であり、Yは112である;Xは8であり、Yは113である;Xは8であり、Yは114である;Xは8であり、Yは115である;Xは8であり、Yは116である;Xは8であり、Yは117である;Xは8であり、Yは118である;Xは8であり、Yは119である;Xは8であり、Yは120である;Xは8であり、Yは121である;Xは8であり、Yは122である;Xは8であり、Yは123である;Xは8であり、Yは124である;Xは8であり、Yは125である;Xは8であり、Yは126である;Xは8であり、Yは127である;Xは8であり、Yは128である;Xは8であり、Yは129である;Xは8であり、Yは130である;Xは8であり、Yは131である;Xは8であり、Yは132である;Xは8であり、Yは133である;Xは8であり、Yは134である;Xは8であり、Yは135である;Xは8であり、Yは136である;Xは8であり、Yは137である;Xは8であり、Yは138である;Xは8であり、Yは139である;Xは8であり、Yは140である;Xは8であり、Yは141である;Xは8であり、Yは142である;Xは8であり、Yは143である;Xは8であり、Yは144である;Xは8であり、Yは145である;Xは8であり、Yは146である;Xは8であり、Yは147である;Xは8であり、Yは148である;Xは8であり、Yは149である;Xは8であり、Yは150である;Xは8であり、Yは151である;Xは8であり、Yは152である;Xは8であり、Yは153である;Xは8であり、Yは154である;Xは8であり、Yは155である;Xは8であり、Yは156である;Xは8であり、Yは157である;Xは8であり、Yは158である;Xは8であり、Yは159である;Xは8であり、Yは160である;Xは8であり、Yは161である;Xは8であり、Yは162である;Xは8であり、Yは163である;Xは8であり、Yは164である;Xは8であり、Yは165である;Xは8であり、Yは166である;Xは8であり、Yは167である;Xは8であり、Yは168である;Xは8であり、Yは169である;Xは8であり、Yは170である;Xは8であり、Yは171である;Xは8であり、Yは172である;Xは8であり、Yは173である;Xは8であり、Yは174である;Xは8であり、Yは175である;Xは8であり、Yは176である;Xは8であり、Yは177である;Xは8であり、Yは178である;Xは8であり、Yは179である;Xは8であり、Yは180である;Xは8であり、Yは181である;Xは8であり、Yは182である;Xは8であり、Yは183である;Xは8であり、Yは184である;Xは8であり、Yは185である;Xは8であり、Yは186である;
Xは9であり、Yは1である;Xは9であり、Yは2である;Xは9であり、Yは3である;Xは9であり、Yは4である;Xは9であり、Yは5である;Xは9であり、Yは6である;Xは9であり、Yは7である;Xは9であり、Yは8である;Xは9であり、Yは9である;Xは9であり、Yは10である;Xは9であり、Yは11である;Xは9であり、Yは12である;Xは9であり、Yは13である;Xは9であり、Yは14である;Xは9であり、Yは15である;Xは9であり、Yは16である;Xは9であり、Yは17である;Xは9であり、Yは18である;Xは9であり、Yは19である;Xは9であり、Yは20である;Xは9であり、Yは21である;Xは9であり、Yは22である;Xは9であり、Yは23である;Xは9であり、Yは24である;Xは9であり、Yは25である;Xは9であり、Yは26である;Xは9であり、Yは27である;Xは9であり、Yは28である;Xは9であり、Yは29である;Xは9であり、Yは30である;Xは9であり、Yは31である;Xは9であり、Yは32である;Xは9であり、Yは33である;Xは9であり、Yは34である;Xは9であり、Yは35である;Xは9であり、Yは36である;Xは9であり、Yは37である;Xは9であり、Yは38である;Xは9であり、Yは39である;Xは9であり、Yは40である;Xは9であり、Yは41である;Xは9であり、Yは42である;Xは9であり、Yは43である;Xは9であり、Yは44である;Xは9であり、Yは45である;Xは9であり、Yは46である;Xは9であり、Yは47である;Xは9であり、Yは48である;Xは9であり、Yは49である;Xは9であり、Yは50である;Xは9であり、Yは51である;Xは9であり、Yは52である;Xは9であり、Yは53である;Xは9であり、Yは54である;Xは9であり、Yは55である;Xは9であり、Yは56である;Xは9であり、Yは57である;Xは9であり、Yは58である;Xは9であり、Yは59である;Xは9であり、Yは60である;Xは9であり、Yは61である;Xは9であり、Yは62である;Xは9であり、Yは63である;Xは9であり、Yは64である;Xは9であり、Yは65である;Xは9であり、Yは66である;Xは9であり、Yは67である;Xは9であり、Yは68である;Xは9であり、Yは69である;Xは9であり、Yは70である;Xは9であり、Yは71である;Xは9であり、Yは72である;Xは9であり、Yは73である;Xは9であり、Yは74である;Xは9であり、Yは75である;Xは9であり、Yは76である;Xは9であり、Yは77である;Xは9であり、Yは78である;Xは9であり、Yは79である;Xは9であり、Yは80である;Xは9であり、Yは81である;Xは9であり、Yは82である;Xは9であり、Yは83である;Xは9であり、Yは84である;Xは9であり、Yは85である;Xは9であり、Yは86である;Xは9であり、Yは87である;Xは9であり、Yは88である;Xは9であり、Yは89である;Xは9であり、Yは90である;Xは9であり、Yは91である;Xは9であり、Yは92である;Xは9であり、Yは93である;Xは9であり、Yは94である;Xは9であり、Yは95である;Xは9であり、Yは96である;Xは9であり、Yは97である;Xは9であり、Yは98である;Xは9であり、Yは99である;Xは9であり、Yは100である;Xは9であり、Yは101である;Xは9であり、Yは102である;Xは9であり、Yは103である;Xは9であり、Yは104である;Xは9であり、Yは105である;Xは9であり、Yは106である;Xは9であり、Yは107である;Xは9であり、Yは108である;Xは9であり、Yは109である;Xは9であり、Yは110である;Xは9であり、Yは111である;Xは9であり、Yは112である;Xは9であり、Yは113である;Xは9であり、Yは114である;Xは9であり、Yは115である;Xは9であり、Yは116である;Xは9であり、Yは117である;Xは9であり、Yは118である;Xは9であり、Yは119である;Xは9であり、Yは120である;Xは9であり、Yは121である;Xは9であり、Yは122である;Xは9であり、Yは123である;Xは9であり、Yは124である;Xは9であり、Yは125である;Xは9であり、Yは126である;Xは9であり、Yは127である;Xは9であり、Yは128である;Xは9であり、Yは129である;Xは9であり、Yは130である;Xは9であり、Yは131である;Xは9であり、Yは132である;Xは9であり、Yは133である;Xは9であり、Yは134である;Xは9であり、Yは135である;Xは9であり、Yは136である;Xは9であり、Yは137である;Xは9であり、Yは138である;Xは9であり、Yは139である;Xは9であり、Yは140である;Xは9であり、Yは141である;Xは9であり、Yは142である;Xは9であり、Yは143である;Xは9であり、Yは144である;Xは9であり、Yは145である;Xは9であり、Yは146である;Xは9であり、Yは147である;Xは9であり、Yは148である;Xは9であり、Yは149である;Xは9であり、Yは150である;Xは9であり、Yは151である;Xは9であり、Yは152である;Xは9であり、Yは153である;Xは9であり、Yは154である;Xは9であり、Yは155である;Xは9であり、Yは156である;Xは9であり、Yは157である;Xは9であり、Yは158である;Xは9であり、Yは159である;Xは9であり、Yは160である;Xは9であり、Yは161である;Xは9であり、Yは162である;Xは9であり、Yは163である;Xは9であり、Yは164である;Xは9であり、Yは165である;Xは9であり、Yは166である;Xは9であり、Yは167である;Xは9であり、Yは168である;Xは9であり、Yは169である;Xは9であり、Yは170である;Xは9であり、Yは171である;Xは9であり、Yは172である;Xは9であり、Yは173である;Xは9であり、Yは174である;Xは9であり、Yは175である;Xは9であり、Yは176である;Xは9であり、Yは177である;Xは9であり、Yは178である;Xは9であり、Yは179である;Xは9であり、Yは180である;Xは9であり、Yは181である;Xは9であり、Yは182である;Xは9であり、Yは183である;Xは9であり、Yは184である;Xは9であり、Yは185である;Xは9であり、Yは186である;
Xは10であり、Yは1である;Xは10であり、Yは2である;Xは10であり、Yは3である;Xは10であり、Yは4である;Xは10であり、Yは5である;Xは10であり、Yは6である;Xは10であり、Yは7である;Xは10であり、Yは8である;Xは10であり、Yは9である;Xは10であり、Yは10である;Xは10であり、Yは11である;Xは10であり、Yは12である;Xは10であり、Yは13である;Xは10であり、Yは14である;Xは10であり、Yは15である;Xは10であり、Yは16である;Xは10であり、Yは17である;Xは10であり、Yは18である;Xは10であり、Yは19である;Xは10であり、Yは20である;Xは10であり、Yは21である;Xは10であり、Yは22である;Xは10であり、Yは23である;Xは10であり、Yは24である;Xは10であり、Yは25である;Xは10であり、Yは26である;Xは10であり、Yは27である;Xは10であり、Yは28である;Xは10であり、Yは29である;Xは10であり、Yは30である;Xは10であり、Yは31である;Xは10であり、Yは32である;Xは10であり、Yは33である;Xは10であり、Yは34である;Xは10であり、Yは35である;Xは10であり、Yは36である;Xは10であり、Yは37である;Xは10であり、Yは38である;Xは10であり、Yは39である;Xは10であり、Yは40である;Xは10であり、Yは41である;Xは10であり、Yは42である;Xは10であり、Yは43である;Xは10であり、Yは44である;Xは10であり、Yは45である;Xは10であり、Yは46である;Xは10であり、Yは47である;Xは10であり、Yは48である;Xは10であり、Yは49である;Xは10であり、Yは50である;Xは10であり、Yは51である;Xは10であり、Yは52である;Xは10であり、Yは53である;Xは10であり、Yは54である;Xは10であり、Yは55である;Xは10であり、Yは56である;Xは10であり、Yは57である;Xは10であり、Yは58である;Xは10であり、Yは59である;Xは10であり、Yは60である;Xは10であり、Yは61である;Xは10であり、Yは62である;Xは10であり、Yは63である;Xは10であり、Yは64である;Xは10であり、Yは65である;Xは10であり、Yは66である;Xは10であり、Yは67である;Xは10であり、Yは68である;Xは10であり、Yは69である;Xは10であり、Yは70である;Xは10であり、Yは71である;Xは10であり、Yは72である;Xは10であり、Yは73である;Xは10であり、Yは74である;Xは10であり、Yは75である;Xは10であり、Yは76である;Xは10であり、Yは77である;Xは10であり、Yは78である;Xは10であり、Yは79である;Xは10であり、Yは80である;Xは10であり、Yは81である;Xは10であり、Yは82である;Xは10であり、Yは83である;Xは10であり、Yは84である;Xは10であり、Yは85である;Xは10であり、Yは86である;Xは10であり、Yは87である;Xは10であり、Yは88である;Xは10であり、Yは89である;Xは10であり、Yは90である;Xは10であり、Yは91である;Xは10であり、Yは92である;Xは10であり、Yは93である;Xは10であり、Yは94である;Xは10であり、Yは95である;Xは10であり、Yは96である;Xは10であり、Yは97である;Xは10であり、Yは98である;Xは10であり、Yは99である;Xは10であり、Yは100である;Xは10であり、Yは101である;Xは10であり、Yは102である;Xは10であり、Yは103である;Xは10であり、Yは104である;Xは10であり、Yは105である;Xは10であり、Yは106である;Xは10であり、Yは107である;Xは10であり、Yは108である;Xは10であり、Yは109である;Xは10であり、Yは110である;Xは10であり、Yは111である;Xは10であり、Yは112である;Xは10であり、Yは113である;Xは10であり、Yは114である;Xは10であり、Yは115である;Xは10であり、Yは116である;Xは10であり、Yは117である;Xは10であり、Yは118である;Xは10であり、Yは119である;Xは10であり、Yは120である;Xは10であり、Yは121である;Xは10であり、Yは122である;Xは10であり、Yは123である;Xは10であり、Yは124である;Xは10であり、Yは125である;Xは10であり、Yは126である;Xは10であり、Yは127である;Xは10であり、Yは128である;Xは10であり、Yは129である;Xは10であり、Yは130である;Xは10であり、Yは131である;Xは10であり、Yは132である;Xは10であり、Yは133である;Xは10であり、Yは134である;Xは10であり、Yは135である;Xは10であり、Yは136である;Xは10であり、Yは137である;Xは10であり、Yは138である;Xは10であり、Yは139である;Xは10であり、Yは140である;Xは10であり、Yは141である;Xは10であり、Yは142である;Xは10であり、Yは143である;Xは10であり、Yは144である;Xは10であり、Yは145である;Xは10であり、Yは146である;Xは10であり、Yは147である;Xは10であり、Yは148である;Xは10であり、Yは149である;Xは10であり、Yは150である;Xは10であり、Yは151である;Xは10であり、Yは152である;Xは10であり、Yは153である;Xは10であり、Yは154である;Xは10であり、Yは155である;Xは10であり、Yは156である;Xは10であり、Yは157である;Xは10であり、Yは158である;Xは10であり、Yは159である;Xは10であり、Yは160である;Xは10であり、Yは161である;Xは10であり、Yは162である;Xは10であり、Yは163である;Xは10であり、Yは164である;Xは10であり、Yは165である;Xは10であり、Yは166である;Xは10であり、Yは167である;Xは10であり、Yは168である;Xは10であり、Yは169である;Xは10であり、Yは170である;Xは10であり、Yは171である;Xは10であり、Yは172である;Xは10であり、Yは173である;Xは10であり、Yは174である;Xは10であり、Yは175である;Xは10であり、Yは176である;Xは10であり、Yは177である;Xは10であり、Yは178である;Xは10であり、Yは179である;Xは10であり、Yは180である;Xは10であり、Yは181である;Xは10であり、Yは182である;Xは10であり、Yは183である;Xは10であり、Yは184である;Xは10であり、Yは185である;Xは10であり、Yは186である;
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Xは12であり、Yは1である;Xは12であり、Yは2である;Xは12であり、Yは3である;Xは12であり、Yは4である;Xは12であり、Yは5である;Xは12であり、Yは6である;Xは12であり、Yは7である;Xは12であり、Yは8である;Xは12であり、Yは9である;Xは12であり、Yは10である;Xは12であり、Yは11である;Xは12であり、Yは12である;Xは12であり、Yは13である;Xは12であり、Yは14である;Xは12であり、Yは15である;Xは12であり、Yは16である;Xは12であり、Yは17である;Xは12であり、Yは18である;Xは12であり、Yは19である;Xは12であり、Yは20である;Xは12であり、Yは21である;Xは12であり、Yは22である;Xは12であり、Yは23である;Xは12であり、Yは24である;Xは12であり、Yは25である;Xは12であり、Yは26である;Xは12であり、Yは27である;Xは12であり、Yは28である;Xは12であり、Yは29である;Xは12であり、Yは30である;Xは12であり、Yは31である;Xは12であり、Yは32である;Xは12であり、Yは33である;Xは12であり、Yは34である;Xは12であり、Yは35である;Xは12であり、Yは36である;Xは12であり、Yは37である;Xは12であり、Yは38である;Xは12であり、Yは39である;Xは12であり、Yは40である;Xは12であり、Yは41である;Xは12であり、Yは42である;Xは12であり、Yは43である;Xは12であり、Yは44である;Xは12であり、Yは45である;Xは12であり、Yは46である;Xは12であり、Yは47である;Xは12であり、Yは48である;Xは12であり、Yは49である;Xは12であり、Yは50である;Xは12であり、Yは51である;Xは12であり、Yは52である;Xは12であり、Yは53である;Xは12であり、Yは54である;Xは12であり、Yは55である;Xは12であり、Yは56である;Xは12であり、Yは57である;Xは12であり、Yは58である;Xは12であり、Yは59である;Xは12であり、Yは60である;Xは12であり、Yは61である;Xは12であり、Yは62である;Xは12であり、Yは63である;Xは12であり、Yは64である;Xは12であり、Yは65である;Xは12であり、Yは66である;Xは12であり、Yは67である;Xは12であり、Yは68である;Xは12であり、Yは69である;Xは12であり、Yは70である;Xは12であり、Yは71である;Xは12であり、Yは72である;Xは12であり、Yは73である;Xは12であり、Yは74である;Xは12であり、Yは75である;Xは12であり、Yは76である;Xは12であり、Yは77である;Xは12であり、Yは78である;Xは12であり、Yは79である;Xは12であり、Yは80である;Xは12であり、Yは81である;Xは12であり、Yは82である;Xは12であり、Yは83である;Xは12であり、Yは84である;Xは12であり、Yは85である;Xは12であり、Yは86である;Xは12であり、Yは87である;Xは12であり、Yは88である;Xは12であり、Yは89である;Xは12であり、Yは90である;Xは12であり、Yは91である;Xは12であり、Yは92である;Xは12であり、Yは93である;Xは12であり、Yは94である;Xは12であり、Yは95である;Xは12であり、Yは96である;Xは12であり、Yは97である;Xは12であり、Yは98である;Xは12であり、Yは99である;Xは12であり、Yは100である;Xは12であり、Yは101である;Xは12であり、Yは102である;Xは12であり、Yは103である;Xは12であり、Yは104である;Xは12であり、Yは105である;Xは12であり、Yは106である;Xは12であり、Yは107である;Xは12であり、Yは108である;Xは12であり、Yは109である;Xは12であり、Yは110である;Xは12であり、Yは111である;Xは12であり、Yは112である;Xは12であり、Yは113である;Xは12であり、Yは114である;Xは12であり、Yは115である;Xは12であり、Yは116である;Xは12であり、Yは117である;Xは12であり、Yは118である;Xは12であり、Yは119である;Xは12であり、Yは120である;Xは12であり、Yは121である;Xは12であり、Yは122である;Xは12であり、Yは123である;Xは12であり、Yは124である;Xは12であり、Yは125である;Xは12であり、Yは126である;Xは12であり、Yは127である;Xは12であり、Yは128である;Xは12であり、Yは129である;Xは12であり、Yは130である;Xは12であり、Yは131である;Xは12であり、Yは132である;Xは12であり、Yは133である;Xは12であり、Yは134である;Xは12であり、Yは135である;Xは12であり、Yは136である;Xは12であり、Yは137である;Xは12であり、Yは138である;Xは12であり、Yは139である;Xは12であり、Yは140である;Xは12であり、Yは141である;Xは12であり、Yは142である;Xは12であり、Yは143である;Xは12であり、Yは144である;Xは12であり、Yは145である;Xは12であり、Yは146である;Xは12であり、Yは147である;Xは12であり、Yは148である;Xは12であり、Yは149である;Xは12であり、Yは150である;Xは12であり、Yは151である;Xは12であり、Yは152である;Xは12であり、Yは153である;Xは12であり、Yは154である;Xは12であり、Yは155である;Xは12であり、Yは156である;Xは12であり、Yは157である;Xは12であり、Yは158である;Xは12であり、Yは159である;Xは12であり、Yは160である;Xは12であり、Yは161である;Xは12であり、Yは162である;Xは12であり、Yは163である;Xは12であり、Yは164である;Xは12であり、Yは165である;Xは12であり、Yは166である;Xは12であり、Yは167である;Xは12であり、Yは168である;Xは12であり、Yは169である;Xは12であり、Yは170である;Xは12であり、Yは171である;Xは12であり、Yは172である;Xは12であり、Yは173である;Xは12であり、Yは174である;Xは12であり、Yは175である;Xは12であり、Yは176である;Xは12であり、Yは177である;Xは12であり、Yは178である;Xは12であり、Yは179である;Xは12であり、Yは180である;Xは12であり、Yは181である;Xは12であり、Yは182である;Xは12であり、Yは183である;Xは12であり、Yは184である;Xは12であり、Yは185である;Xは12であり、Yは186である;
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Xは13であり、Yは111である;Xは13であり、Yは112である;Xは13であり、Yは113である;Xは13であり、Yは114である;Xは13であり、Yは115である;Xは13であり、Yは116である;Xは13であり、Yは117である;Xは13であり、Yは118である;Xは13であり、Yは119である;Xは13であり、Yは120である;Xは13であり、Yは121である;Xは13であり、Yは122である;Xは13であり、Yは123である;Xは13であり、Yは124である;Xは13であり、Yは125である;Xは13であり、Yは126である;Xは13であり、Yは127である;Xは13であり、Yは128である;Xは13であり、Yは129である;Xは13であり、Yは130である;Xは13であり、Yは131である;Xは13であり、Yは132である;Xは13であり、Yは133である;Xは13であり、Yは134である;Xは13であり、Yは135である;Xは13であり、Yは136である;Xは13であり、Yは137である;Xは13であり、Yは138である;Xは13であり、Yは139である;Xは13であり、Yは140である;Xは13であり、Yは141である;Xは13であり、Yは142である;Xは13であり、Yは143である;Xは13であり、Yは144である;Xは13であり、Yは145である;Xは13であり、Yは146である;Xは13であり、Yは147である;Xは13であり、Yは148である;Xは13であり、Yは149である;Xは13であり、Yは150である;Xは13であり、Yは151である;Xは13であり、Yは152である;Xは13であり、Yは153である;Xは13であり、Yは154である;Xは13であり、Yは155である;Xは13であり、Yは156である;Xは13であり、Yは157である;Xは13であり、Yは158である;Xは13であり、Yは159である;Xは13であり、Yは160である;Xは13であり、Yは161である;Xは13であり、Yは162である;Xは13であり、Yは163である;Xは13であり、Yは164である;Xは13であり、Yは165である;Xは13であり、Yは166である;Xは13であり、Yは167である;Xは13であり、Yは168である;Xは13であり、Yは169である;Xは13であり、Yは170である;Xは13であり、Yは171である;Xは13であり、Yは172である;Xは13であり、Yは173である;Xは13であり、Yは174である;Xは13であり、Yは175である;Xは13であり、Yは176である;Xは13であり、Yは177である;Xは13であり、Yは178である;Xは13であり、Yは179である;Xは13であり、Yは180である;Xは13であり、Yは181である;Xは13であり、Yは182である;Xは13であり、Yは183である;Xは13であり、Yは184である;Xは13であり、Yは185である;Xは13であり、Yは186である;
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Xは16であり、Yは1である;Xは16であり、Yは2である;Xは16であり、Yは3である;Xは16であり、Yは4である;Xは16であり、Yは5である;Xは16であり、Yは6である;Xは16であり、Yは7である;Xは16であり、Yは8である;Xは16であり、Yは9である;Xは16であり、Yは10である;Xは16であり、Yは11である;Xは16であり、Yは12である;Xは16であり、Yは13である;Xは16であり、Yは14である;Xは16であり、Yは15である;Xは16であり、Yは16である;Xは16であり、Yは17である;Xは16であり、Yは18である;Xは16であり、Yは19である;Xは16であり、Yは20である;Xは16であり、Yは21である;Xは16であり、Yは22である;Xは16であり、Yは23である;Xは16であり、Yは24である;Xは16であり、Yは25である;Xは16であり、Yは26である;Xは16であり、Yは27である;Xは16であり、Yは28である;Xは16であり、Yは29である;Xは16であり、Yは30である;Xは16であり、Yは31である;Xは16であり、Yは32である;Xは16であり、Yは33である;Xは16であり、Yは34である;Xは16であり、Yは35である;Xは16であり、Yは36である;Xは16であり、Yは37である;Xは16であり、Yは38である;Xは16であり、Yは39である;Xは16であり、Yは40である;Xは16であり、Yは41である;Xは16であり、Yは42である;Xは16であり、Yは43である;Xは16であり、Yは44である;Xは16であり、Yは45である;Xは16であり、Yは46である;Xは16であり、Yは47である;Xは16であり、Yは48である;Xは16であり、Yは49である;Xは16であり、Yは50である;Xは16であり、Yは51である;Xは16であり、Yは52である;Xは16であり、Yは53である;Xは16であり、Yは54である;Xは16であり、Yは55である;Xは16であり、Yは56である;Xは16であり、Yは57である;Xは16であり、Yは58である;Xは16であり、Yは59である;Xは16であり、Yは60である;Xは16であり、Yは61である;Xは16であり、Yは62である;Xは16であり、Yは63である;Xは16であり、Yは64である;Xは16であり、Yは65である;Xは16であり、Yは66である;Xは16であり、Yは67である;Xは16であり、Yは68である;Xは16であり、Yは69である;Xは16であり、Yは70である;Xは16であり、Yは71である;Xは16であり、Yは72である;Xは16であり、Yは73である;Xは16であり、Yは74である;Xは16であり、Yは75である;Xは16であり、Yは76である;Xは16であり、Yは77である;Xは16であり、Yは78である;Xは16であり、Yは79である;Xは16であり、Yは80である;Xは16であり、Yは81である;Xは16であり、Yは82である;Xは16であり、Yは83である;Xは16であり、Yは84である;Xは16であり、Yは85である;Xは16であり、Yは86である;Xは16であり、Yは87である;Xは16であり、Yは88である;Xは16であり、Yは89である;Xは16であり、Yは90である;Xは16であり、Yは91である;Xは16であり、Yは92である;Xは16であり、Yは93である;Xは16であり、Yは94である;Xは16であり、Yは95である;Xは16であり、Yは96である;Xは16であり、Yは97である;Xは16であり、Yは98である;Xは16であり、Yは99である;Xは16であり、Yは100である;Xは16であり、Yは101である;Xは16であり、Yは102である;Xは16であり、Yは103である;Xは16であり、Yは104である;Xは16であり、Yは105である;Xは16であり、Yは106である;Xは16であり、Yは107である;Xは16であり、Yは108である;Xは16であり、Yは109である;Xは16であり、Yは110である;Xは16であり、Yは111である;Xは16であり、Yは112である;Xは16であり、Yは113である;Xは16であり、Yは114である;Xは16であり、Yは115である;Xは16であり、Yは116である;Xは16であり、Yは117である;Xは16であり、Yは118である;Xは16であり、Yは119である;Xは16であり、Yは120である;Xは16であり、Yは121である;Xは16であり、Yは122である;Xは16であり、Yは123である;Xは16であり、Yは124である;Xは16であり、Yは125である;Xは16であり、Yは126である;Xは16であり、Yは127である;Xは16であり、Yは128である;Xは16であり、Yは129である;Xは16であり、Yは130である;Xは16であり、Yは131である;Xは16であり、Yは132である;Xは16であり、Yは133である;Xは16であり、Yは134である;Xは16であり、Yは135である;Xは16であり、Yは136である;Xは16であり、Yは137である;Xは16であり、Yは138である;Xは16であり、Yは139である;Xは16であり、Yは140である;Xは16であり、Yは141である;Xは16であり、Yは142である;Xは16であり、Yは143である;Xは16であり、Yは144である;Xは16であり、Yは145である;Xは16であり、Yは146である;Xは16であり、Yは147である;Xは16であり、Yは148である;Xは16であり、Yは149である;Xは16であり、Yは150である;Xは16であり、Yは151である;Xは16であり、Yは152である;Xは16であり、Yは153である;Xは16であり、Yは154である;Xは16であり、Yは155である;Xは16であり、Yは156である;Xは16であり、Yは157である;Xは16であり、Yは158である;Xは16であり、Yは159である;Xは16であり、Yは160である;Xは16であり、Yは161である;Xは16であり、Yは162である;Xは16であり、Yは163である;Xは16であり、Yは164である;Xは16であり、Yは165である;Xは16であり、Yは166である;Xは16であり、Yは167である;Xは16であり、Yは168である;Xは16であり、Yは169である;Xは16であり、Yは170である;Xは16であり、Yは171である;Xは16であり、Yは172である;Xは16であり、Yは173である;Xは16であり、Yは174である;Xは16であり、Yは175である;Xは16であり、Yは176である;Xは16であり、Yは177である;Xは16であり、Yは178である;Xは16であり、Yは179である;Xは16であり、Yは180である;Xは16であり、Yは181である;Xは16であり、Yは182である;Xは16であり、Yは183である;Xは16であり、Yは184である;Xは16であり、Yは185である;Xは16であり、Yは186である;
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Xは18であり、Yは1である;Xは18であり、Yは2である;Xは18であり、Yは3である;Xは18であり、Yは4である;Xは18であり、Yは5である;Xは18であり、Yは6である;Xは18であり、Yは7である;Xは18であり、Yは8である;Xは18であり、Yは9である;Xは18であり、Yは10である;Xは18であり、Yは11である;Xは18であり、Yは12である;Xは18であり、Yは13である;Xは18であり、Yは14である;Xは18であり、Yは15である;Xは18であり、Yは16である;Xは18であり、Yは17である;Xは18であり、Yは18である;Xは18であり、Yは19である;Xは18であり、Yは20である;Xは18であり、Yは21である;Xは18であり、Yは22である;Xは18であり、Yは23である;Xは18であり、Yは24である;Xは18であり、Yは25である;Xは18であり、Yは26である;Xは18であり、Yは27である;Xは18であり、Yは28である;Xは18であり、Yは29である;Xは18であり、Yは30である;Xは18であり、Yは31である;Xは18であり、Yは32である;Xは18であり、Yは33である;Xは18であり、Yは34である;Xは18であり、Yは35である;Xは18であり、Yは36である;Xは18であり、Yは37である;Xは18であり、Yは38である;Xは18であり、Yは39である;Xは18であり、Yは40である;Xは18であり、Yは41である;Xは18であり、Yは42である;Xは18であり、Yは43である;Xは18であり、Yは44である;Xは18であり、Yは45である;Xは18であり、Yは46である;Xは18であり、Yは47である;Xは18であり、Yは48である;Xは18であり、Yは49である;Xは18であり、Yは50である;Xは18であり、Yは51である;Xは18であり、Yは52である;Xは18であり、Yは53である;Xは18であり、Yは54である;Xは18であり、Yは55である;Xは18であり、Yは56である;Xは18であり、Yは57である;Xは18であり、Yは58である;Xは18であり、Yは59である;Xは18であり、Yは60である;Xは18であり、Yは61である;Xは18であり、Yは62である;Xは18であり、Yは63である;Xは18であり、Yは64である;Xは18であり、Yは65である;Xは18であり、Yは66である;Xは18であり、Yは67である;Xは18であり、Yは68である;Xは18であり、Yは69である;Xは18であり、Yは70である;Xは18であり、Yは71である;Xは18であり、Yは72である;Xは18であり、Yは73である;Xは18であり、Yは74である;Xは18であり、Yは75である;Xは18であり、Yは76である;Xは18であり、Yは77である;Xは18であり、Yは78である;Xは18であり、Yは79である;Xは18であり、Yは80である;Xは18であり、Yは81である;Xは18であり、Yは82である;Xは18であり、Yは83である;Xは18であり、Yは84である;Xは18であり、Yは85である;Xは18であり、Yは86である;Xは18であり、Yは87である;Xは18であり、Yは88である;Xは18であり、Yは89である;Xは18であり、Yは90である;Xは18であり、Yは91である;Xは18であり、Yは92である;Xは18であり、Yは93である;Xは18であり、Yは94である;Xは18であり、Yは95である;Xは18であり、Yは96である;Xは18であり、Yは97である;Xは18であり、Yは98である;Xは18であり、Yは99である;Xは18であり、Yは100である;Xは18であり、Yは101である;Xは18であり、Yは102である;Xは18であり、Yは103である;Xは18であり、Yは104である;Xは18であり、Yは105である;Xは18であり、Yは106である;Xは18であり、Yは107である;Xは18であり、Yは108である;Xは18であり、Yは109である;Xは18であり、Yは110である;Xは18であり、Yは111である;Xは18であり、Yは112である;Xは18であり、Yは113である;Xは18であり、Yは114である;Xは18であり、Yは115である;Xは18であり、Yは116である;Xは18であり、Yは117である;Xは18であり、Yは118である;Xは18であり、Yは119である;Xは18であり、Yは120である;Xは18であり、Yは121である;Xは18であり、Yは122である;Xは18であり、Yは123である;Xは18であり、Yは124である;Xは18であり、Yは125である;Xは18であり、Yは126である;Xは18であり、Yは127である;Xは18であり、Yは128である;Xは18であり、Yは129である;Xは18であり、Yは130である;Xは18であり、Yは131である;Xは18であり、Yは132である;Xは18であり、Yは133である;Xは18であり、Yは134である;Xは18であり、Yは135である;Xは18であり、Yは136である;Xは18であり、Yは137である;Xは18であり、Yは138である;Xは18であり、Yは139である;Xは18であり、Yは140である;Xは18であり、Yは141である;Xは18であり、Yは142である;Xは18であり、Yは143である;Xは18であり、Yは144である;Xは18であり、Yは145である;Xは18であり、Yは146である;Xは18であり、Yは147である;Xは18であり、Yは148である;Xは18であり、Yは149である;Xは18であり、Yは150である;Xは18であり、Yは151である;Xは18であり、Yは152である;Xは18であり、Yは153である;Xは18であり、Yは154である;Xは18であり、Yは155である;Xは18であり、Yは156である;Xは18であり、Yは157である;Xは18であり、Yは158である;Xは18であり、Yは159である;Xは18であり、Yは160である;Xは18であり、Yは161である;Xは18であり、Yは162である;Xは18であり、Yは163である;Xは18であり、Yは164である;Xは18であり、Yは165である;Xは18であり、Yは166である;Xは18であり、Yは167である;Xは18であり、Yは168である;Xは18であり、Yは169である;Xは18であり、Yは170である;Xは18であり、Yは171である;Xは18であり、Yは172である;Xは18であり、Yは173である;Xは18であり、Yは174である;Xは18であり、Yは175である;Xは18であり、Yは176である;Xは18であり、Yは177である;Xは18であり、Yは178である;Xは18であり、Yは179である;Xは18であり、Yは180である;Xは18であり、Yは181である;Xは18であり、Yは182である;Xは18であり、Yは183である;Xは18であり、Yは184である;Xは18であり、Yは185である;Xは18であり、Yは186である;
Xは19であり、Yは1である;Xは19であり、Yは2である;Xは19であり、Yは3である;Xは19であり、Yは4である;Xは19であり、Yは5である;Xは19であり、Yは6である;Xは19であり、Yは7である;Xは19であり、Yは8である;Xは19であり、Yは9である;Xは19であり、Yは10である;Xは19であり、Yは11である;Xは19であり、Yは12である;Xは19であり、Yは13である;Xは19であり、Yは14である;Xは19であり、Yは15である;Xは19であり、Yは16である;Xは19であり、Yは17である;Xは19であり、Yは18である;Xは19であり、Yは19である;Xは19であり、Yは20である;Xは19であり、Yは21である;Xは19であり、Yは22である;Xは19であり、Yは23である;Xは19であり、Yは24である;Xは19であり、Yは25である;Xは19であり、Yは26である;Xは19であり、Yは27である;Xは19であり、Yは28である;Xは19であり、Yは29である;Xは19であり、Yは30である;Xは19であり、Yは31である;Xは19であり、Yは32である;Xは19であり、Yは33である;Xは19であり、Yは34である;Xは19であり、Yは35である;Xは19であり、Yは36である;Xは19であり、Yは37である;Xは19であり、Yは38である;Xは19であり、Yは39である;Xは19であり、Yは40である;Xは19であり、Yは41である;Xは19であり、Yは42である;Xは19であり、Yは43である;Xは19であり、Yは44である;Xは19であり、Yは45である;Xは19であり、Yは46である;Xは19であり、Yは47である;Xは19であり、Yは48である;Xは19であり、Yは49である;Xは19であり、Yは50である;Xは19であり、Yは51である;Xは19であり、Yは52である;Xは19であり、Yは53である;Xは19であり、Yは54である;Xは19であり、Yは55である;Xは19であり、Yは56である;Xは19であり、Yは57である;Xは19であり、Yは58である;Xは19であり、Yは59である;Xは19であり、Yは60である;Xは19であり、Yは61である;Xは19であり、Yは62である;Xは19であり、Yは63である;Xは19であり、Yは64である;Xは19であり、Yは65である;Xは19であり、Yは66である;Xは19であり、Yは67である;Xは19であり、Yは68である;Xは19であり、Yは69である;Xは19であり、Yは70である;Xは19であり、Yは71である;Xは19であり、Yは72である;Xは19であり、Yは73である;Xは19であり、Yは74である;Xは19であり、Yは75である;Xは19であり、Yは76である;Xは19であり、Yは77である;Xは19であり、Yは78である;Xは19であり、Yは79である;Xは19であり、Yは80である;Xは19であり、Yは81である;Xは19であり、Yは82である;Xは19であり、Yは83である;Xは19であり、Yは84である;Xは19であり、Yは85である;Xは19であり、Yは86である;Xは19であり、Yは87である;Xは19であり、Yは88である;Xは19であり、Yは89である;Xは19であり、Yは90である;Xは19であり、Yは91である;Xは19であり、Yは92である;Xは19であり、Yは93である;Xは19であり、Yは94である;Xは19であり、Yは95である;Xは19であり、Yは96である;Xは19であり、Yは97である;Xは19であり、Yは98である;Xは19であり、Yは99である;Xは19であり、Yは100である;Xは19であり、Yは101である;Xは19であり、Yは102である;Xは19であり、Yは103である;Xは19であり、Yは104である;Xは19であり、Yは105である;Xは19であり、Yは106である;Xは19であり、Yは107である;Xは19であり、Yは108である;Xは19であり、Yは109である;Xは19であり、Yは110である;Xは19であり、Yは111である;Xは19であり、Yは112である;Xは19であり、Yは113である;Xは19であり、Yは114である;Xは19であり、Yは115である;Xは19であり、Yは116である;Xは19であり、Yは117である;Xは19であり、Yは118である;Xは19であり、Yは119である;Xは19であり、Yは120である;Xは19であり、Yは121である;Xは19であり、Yは122である;Xは19であり、Yは123である;Xは19であり、Yは124である;Xは19であり、Yは125である;Xは19であり、Yは126である;Xは19であり、Yは127である;Xは19であり、Yは128である;Xは19であり、Yは129である;Xは19であり、Yは130である;Xは19であり、Yは131である;Xは19であり、Yは132である;Xは19であり、Yは133である;Xは19であり、Yは134である;Xは19であり、Yは135である;Xは19であり、Yは136である;Xは19であり、Yは137である;Xは19であり、Yは138である;Xは19であり、Yは139である;Xは19であり、Yは140である;Xは19であり、Yは141である;Xは19であり、Yは142である;Xは19であり、Yは143である;Xは19であり、Yは144である;Xは19であり、Yは145である;Xは19であり、Yは146である;Xは19であり、Yは147である;Xは19であり、Yは148である;Xは19であり、Yは149である;Xは19であり、Yは150である;Xは19であり、Yは151である;Xは19であり、Yは152である;Xは19であり、Yは153である;Xは19であり、Yは154である;Xは19であり、Yは155である;Xは19であり、Yは156である;Xは19であり、Yは157である;Xは19であり、Yは158である;Xは19であり、Yは159である;Xは19であり、Yは160である;Xは19であり、Yは161である;Xは19であり、Yは162である;Xは19であり、Yは163である;Xは19であり、Yは164である;Xは19であり、Yは165である;Xは19であり、Yは166である;Xは19であり、Yは167である;Xは19であり、Yは168である;Xは19であり、Yは169である;Xは19であり、Yは170である;Xは19であり、Yは171である;Xは19であり、Yは172である;Xは19であり、Yは173である;Xは19であり、Yは174である;Xは19であり、Yは175である;Xは19であり、Yは176である;Xは19であり、Yは177である;Xは19であり、Yは178である;Xは19であり、Yは179である;Xは19であり、Yは180である;Xは19であり、Yは181である;Xは19であり、Yは182である;Xは19であり、Yは183である;Xは19であり、Yは184である;Xは19であり、Yは185である;Xは19であり、Yは186である;
Xは20であり、Yは1である;Xは20であり、Yは2である;Xは20であり、Yは3である;Xは20であり、Yは4である;Xは20であり、Yは5である;Xは20であり、Yは6である;Xは20であり、Yは7である;Xは20であり、Yは8である;Xは20であり、Yは9である;Xは20であり、Yは10である;Xは20であり、Yは11である;Xは20であり、Yは12である;Xは20であり、Yは13である;Xは20であり、Yは14である;Xは20であり、Yは15である;Xは20であり、Yは16である;Xは20であり、Yは17である;Xは20であり、Yは18である;Xは20であり、Yは19である;Xは20であり、Yは20である;Xは20であり、Yは21である;Xは20であり、Yは22である;Xは20であり、Yは23である;Xは20であり、Yは24である;Xは20であり、Yは25である;Xは20であり、Yは26である;Xは20であり、Yは27である;Xは20であり、Yは28である;Xは20であり、Yは29である;Xは20であり、Yは30である;Xは20であり、Yは31である;Xは20であり、Yは32である;Xは20であり、Yは33である;Xは20であり、Yは34である;Xは20であり、Yは35である;Xは20であり、Yは36である;Xは20であり、Yは37である;Xは20であり、Yは38である;Xは20であり、Yは39である;Xは20であり、Yは40である;Xは20であり、Yは41である;Xは20であり、Yは42である;Xは20であり、Yは43である;Xは20であり、Yは44である;Xは20であり、Yは45である;Xは20であり、Yは46である;Xは20であり、Yは47である;Xは20であり、Yは48である;Xは20であり、Yは49である;Xは20であり、Yは50である;Xは20であり、Yは51である;Xは20であり、Yは52である;Xは20であり、Yは53である;Xは20であり、Yは54である;Xは20であり、Yは55である;Xは20であり、Yは56である;Xは20であり、Yは57である;Xは20であり、Yは58である;Xは20であり、Yは59である;Xは20であり、Yは60である;Xは20であり、Yは61である;Xは20であり、Yは62である;Xは20であり、Yは63である;Xは20であり、Yは64である;Xは20であり、Yは65である;Xは20であり、Yは66である;Xは20であり、Yは67である;Xは20であり、Yは68である;Xは20であり、Yは69である;Xは20であり、Yは70である;Xは20であり、Yは71である;Xは20であり、Yは72である;Xは20であり、Yは73である;Xは20であり、Yは74である;Xは20であり、Yは75である;Xは20であり、Yは76である;Xは20であり、Yは77である;Xは20であり、Yは78である;Xは20であり、Yは79である;Xは20であり、Yは80である;Xは20であり、Yは81である;Xは20であり、Yは82である;Xは20であり、Yは83である;Xは20であり、Yは84である;Xは20であり、Yは85である;Xは20であり、Yは86である;Xは20であり、Yは87である;Xは20であり、Yは88である;Xは20であり、Yは89である;Xは20であり、Yは90である;Xは20であり、Yは91である;Xは20であり、Yは92である;Xは20であり、Yは93である;Xは20であり、Yは94である;Xは20であり、Yは95である;Xは20であり、Yは96である;Xは20であり、Yは97である;Xは20であり、Yは98である;Xは20であり、Yは99である;Xは20であり、Yは100である;Xは20であり、Yは101である;Xは20であり、Yは102である;Xは20であり、Yは103である;Xは20であり、Yは104である;Xは20であり、Yは105である;Xは20であり、Yは106である;Xは20であり、Yは107である;Xは20であり、Yは108である;Xは20であり、Yは109である;Xは20であり、Yは110である;Xは20であり、Yは111である;Xは20であり、Yは112である;Xは20であり、Yは113である;Xは20であり、Yは114である;Xは20であり、Yは115である;Xは20であり、Yは116である;Xは20であり、Yは117である;Xは20であり、Yは118である;Xは20であり、Yは119である;Xは20であり、Yは120である;Xは20であり、Yは121である;Xは20であり、Yは122である;Xは20であり、Yは123である;Xは20であり、Yは124である;Xは20であり、Yは125である;Xは20であり、Yは126である;Xは20であり、Yは127である;Xは20であり、Yは128である;Xは20であり、Yは129である;Xは20であり、Yは130である;Xは20であり、Yは131である;Xは20であり、Yは132である;Xは20であり、Yは133である;Xは20であり、Yは134である;Xは20であり、Yは135である;Xは20であり、Yは136である;Xは20であり、Yは137である;Xは20であり、Yは138である;Xは20であり、Yは139である;Xは20であり、Yは140である;Xは20であり、Yは141である;Xは20であり、Yは142である;Xは20であり、Yは143である;Xは20であり、Yは144である;Xは20であり、Yは145である;Xは20であり、Yは146である;Xは20であり、Yは147である;Xは20であり、Yは148である;Xは20であり、Yは149である;Xは20であり、Yは150である;Xは20であり、Yは151である;Xは20であり、Yは152である;Xは20であり、Yは153である;Xは20であり、Yは154である;Xは20であり、Yは155である;Xは20であり、Yは156である;Xは20であり、Yは157である;Xは20であり、Yは158である;Xは20であり、Yは159である;Xは20であり、Yは160である;Xは20であり、Yは161である;Xは20であり、Yは162である;Xは20であり、Yは163である;Xは20であり、Yは164である;Xは20であり、Yは165である;Xは20であり、Yは166である;Xは20であり、Yは167である;Xは20であり、Yは168である;Xは20であり、Yは169である;Xは20であり、Yは170である;Xは20であり、Yは171である;Xは20であり、Yは172である;Xは20であり、Yは173である;Xは20であり、Yは174である;Xは20であり、Yは175である;Xは20であり、Yは176である;Xは20であり、Yは177である;Xは20であり、Yは178である;Xは20であり、Yは179である;Xは20であり、Yは180である;Xは20であり、Yは181である;Xは20であり、Yは182である;Xは20であり、Yは183である;Xは20であり、Yは184である;Xは20であり、Yは185である;Xは20であり、Yは186である;
Xは21であり、Yは1である;Xは21であり、Yは2である;Xは21であり、Yは3である;Xは21であり、Yは4である;Xは21であり、Yは5である;Xは21であり、Yは6である;Xは21であり、Yは7である;Xは21であり、Yは8である;Xは21であり、Yは9である;Xは21であり、Yは10である;Xは21であり、Yは11である;Xは21であり、Yは12である;Xは21であり、Yは13である;Xは21であり、Yは14である;Xは21であり、Yは15である;Xは21であり、Yは16である;Xは21であり、Yは17である;Xは21であり、Yは18である;Xは21であり、Yは19である;Xは21であり、Yは20である;Xは21であり、Yは21である;Xは21であり、Yは22である;Xは21であり、Yは23である;Xは21であり、Yは24である;Xは21であり、Yは25である;Xは21であり、Yは26である;Xは21であり、Yは27である;Xは21であり、Yは28である;Xは21であり、Yは29である;Xは21であり、Yは30である;Xは21であり、Yは31である;Xは21であり、Yは32である;Xは21であり、Yは33である;Xは21であり、Yは34である;Xは21であり、Yは35である;Xは21であり、Yは36である;Xは21であり、Yは37である;Xは21であり、Yは38である;Xは21であり、Yは39である;Xは21であり、Yは40である;Xは21であり、Yは41である;Xは21であり、Yは42である;Xは21であり、Yは43である;Xは21であり、Yは44である;Xは21であり、Yは45である;Xは21であり、Yは46である;Xは21であり、Yは47である;Xは21であり、Yは48である;Xは21であり、Yは49である;Xは21であり、Yは50である;Xは21であり、Yは51である;Xは21であり、Yは52である;Xは21であり、Yは53である;Xは21であり、Yは54である;Xは21であり、Yは55である;Xは21であり、Yは56である;Xは21であり、Yは57である;Xは21であり、Yは58である;Xは21であり、Yは59である;Xは21であり、Yは60である;Xは21であり、Yは61である;Xは21であり、Yは62である;Xは21であり、Yは63である;Xは21であり、Yは64である;Xは21であり、Yは65である;Xは21であり、Yは66である;Xは21であり、Yは67である;Xは21であり、Yは68である;Xは21であり、Yは69である;Xは21であり、Yは70である;Xは21であり、Yは71である;Xは21であり、Yは72である;Xは21であり、Yは73である;Xは21であり、Yは74である;Xは21であり、Yは75である;Xは21であり、Yは76である;Xは21であり、Yは77である;Xは21であり、Yは78である;Xは21であり、Yは79である;Xは21であり、Yは80である;Xは21であり、Yは81である;Xは21であり、Yは82である;Xは21であり、Yは83である;Xは21であり、Yは84である;Xは21であり、Yは85である;Xは21であり、Yは86である;Xは21であり、Yは87である;Xは21であり、Yは88である;Xは21であり、Yは89である;Xは21であり、Yは90である;Xは21であり、Yは91である;Xは21であり、Yは92である;Xは21であり、Yは93である;Xは21であり、Yは94である;Xは21であり、Yは95である;Xは21であり、Yは96である;Xは21であり、Yは97である;Xは21であり、Yは98である;Xは21であり、Yは99である;Xは21であり、Yは100である;Xは21であり、Yは101である;Xは21であり、Yは102である;Xは21であり、Yは103である;Xは21であり、Yは104である;Xは21であり、Yは105である;Xは21であり、Yは106である;Xは21であり、Yは107である;Xは21であり、Yは108である;Xは21であり、Yは109である;Xは21であり、Yは110である;Xは21であり、Yは111である;Xは21であり、Yは112である;Xは21であり、Yは113である;Xは21であり、Yは114である;Xは21であり、Yは115である;Xは21であり、Yは116である;Xは21であり、Yは117である;Xは21であり、Yは118である;Xは21であり、Yは119である;Xは21であり、Yは120である;Xは21であり、Yは121である;Xは21であり、Yは122である;Xは21であり、Yは123である;Xは21であり、Yは124である;Xは21であり、Yは125である;Xは21であり、Yは126である;Xは21であり、Yは127である;Xは21であり、Yは128である;Xは21であり、Yは129である;Xは21であり、Yは130である;Xは21であり、Yは131である;Xは21であり、Yは132である;Xは21であり、Yは133である;Xは21であり、Yは134である;Xは21であり、Yは135である;Xは21であり、Yは136である;Xは21であり、Yは137である;Xは21であり、Yは138である;Xは21であり、Yは139である;Xは21であり、Yは140である;Xは21であり、Yは141である;Xは21であり、Yは142である;Xは21であり、Yは143である;Xは21であり、Yは144である;Xは21であり、Yは145である;Xは21であり、Yは146である;Xは21であり、Yは147である;Xは21であり、Yは148である;Xは21であり、Yは149である;Xは21であり、Yは150である;Xは21であり、Yは151である;Xは21であり、Yは152である;Xは21であり、Yは153である;Xは21であり、Yは154である;Xは21であり、Yは155である;Xは21であり、Yは156である;Xは21であり、Yは157である;Xは21であり、Yは158である;Xは21であり、Yは159である;Xは21であり、Yは160である;Xは21であり、Yは161である;Xは21であり、Yは162である;Xは21であり、Yは163である;Xは21であり、Yは164である;Xは21であり、Yは165である;Xは21であり、Yは166である;Xは21であり、Yは167である;Xは21であり、Yは168である;Xは21であり、Yは169である;Xは21であり、Yは170である;Xは21であり、Yは171である;Xは21であり、Yは172である;Xは21であり、Yは173である;Xは21であり、Yは174である;Xは21であり、Yは175である;Xは21であり、Yは176である;Xは21であり、Yは177である;Xは21であり、Yは178である;Xは21であり、Yは179である;Xは21であり、Yは180である;Xは21であり、Yは181である;Xは21であり、Yは182である;Xは21であり、Yは183である;Xは21であり、Yは184である;Xは21であり、Yは185である;Xは21であり、Yは186である;
Xは22であり、Yは1である;Xは22であり、Yは2である;Xは22であり、Yは3である;Xは22であり、Yは4である;Xは22であり、Yは5である;Xは22であり、Yは6である;Xは22であり、Yは7である;Xは22であり、Yは8である;Xは22であり、Yは9である;Xは22であり、Yは10である;Xは22であり、Yは11である;Xは22であり、Yは12である;Xは22であり、Yは13である;Xは22であり、Yは14である;Xは22であり、Yは15である;Xは22であり、Yは16である;Xは22であり、Yは17である;Xは22であり、Yは18である;Xは22であり、Yは19である;Xは22であり、Yは20である;Xは22であり、Yは21である;Xは22であり、Yは22である;Xは22であり、Yは23である;Xは22であり、Yは24である;Xは22であり、Yは25である;Xは22であり、Yは26である;Xは22であり、Yは27である;Xは22であり、Yは28である;Xは22であり、Yは29である;Xは22であり、Yは30である;Xは22であり、Yは31である;Xは22であり、Yは32である;Xは22であり、Yは33である;Xは22であり、Yは34である;Xは22であり、Yは35である;Xは22であり、Yは36である;Xは22であり、Yは37である;Xは22であり、Yは38である;Xは22であり、Yは39である;Xは22であり、Yは40である;Xは22であり、Yは41である;Xは22であり、Yは42である;Xは22であり、Yは43である;Xは22であり、Yは44である;Xは22であり、Yは45である;Xは22であり、Yは46である;Xは22であり、Yは47である;Xは22であり、Yは48である;Xは22であり、Yは49である;Xは22であり、Yは50である;Xは22であり、Yは51である;Xは22であり、Yは52である;Xは22であり、Yは53である;Xは22であり、Yは54である;Xは22であり、Yは55である;Xは22であり、Yは56である;Xは22であり、Yは57である;Xは22であり、Yは58である;Xは22であり、Yは59である;Xは22であり、Yは60である;Xは22であり、Yは61である;Xは22であり、Yは62である;Xは22であり、Yは63である;Xは22であり、Yは64である;Xは22であり、Yは65である;Xは22であり、Yは66である;Xは22であり、Yは67である;Xは22であり、Yは68である;Xは22であり、Yは69である;Xは22であり、Yは70である;Xは22であり、Yは71である;Xは22であり、Yは72である;Xは22であり、Yは73である;Xは22であり、Yは74である;Xは22であり、Yは75である;Xは22であり、Yは76である;Xは22であり、Yは77である;Xは22であり、Yは78である;Xは22であり、Yは79である;Xは22であり、Yは80である;Xは22であり、Yは81である;Xは22であり、Yは82である;Xは22であり、Yは83である;Xは22であり、Yは84である;Xは22であり、Yは85である;Xは22であり、Yは86である;Xは22であり、Yは87である;Xは22であり、Yは88である;Xは22であり、Yは89である;Xは22であり、Yは90である;Xは22であり、Yは91である;Xは22であり、Yは92である;Xは22であり、Yは93である;Xは22であり、Yは94である;Xは22であり、Yは95である;Xは22であり、Yは96である;Xは22であり、Yは97である;Xは22であり、Yは98である;Xは22であり、Yは99である;Xは22であり、Yは100である;Xは22であり、Yは101である;Xは22であり、Yは102である;Xは22であり、Yは103である;Xは22であり、Yは104である;Xは22であり、Yは105である;Xは22であり、Yは106である;Xは22であり、Yは107である;Xは22であり、Yは108である;Xは22であり、Yは109である;Xは22であり、Yは110である;Xは22であり、Yは111である;Xは22であり、Yは112である;Xは22であり、Yは113である;Xは22であり、Yは114である;Xは22であり、Yは115である;Xは22であり、Yは116である;Xは22であり、Yは117である;Xは22であり、Yは118である;Xは22であり、Yは119である;Xは22であり、Yは120である;Xは22であり、Yは121である;Xは22であり、Yは122である;Xは22であり、Yは123である;Xは22であり、Yは124である;Xは22であり、Yは125である;Xは22であり、Yは126である;Xは22であり、Yは127である;Xは22であり、Yは128である;Xは22であり、Yは129である;Xは22であり、Yは130である;Xは22であり、Yは131である;Xは22であり、Yは132である;Xは22であり、Yは133である;Xは22であり、Yは134である;Xは22であり、Yは135である;Xは22であり、Yは136である;Xは22であり、Yは137である;Xは22であり、Yは138である;Xは22であり、Yは139である;Xは22であり、Yは140である;Xは22であり、Yは141である;Xは22であり、Yは142である;Xは22であり、Yは143である;Xは22であり、Yは144である;Xは22であり、Yは145である;Xは22であり、Yは146である;Xは22であり、Yは147である;Xは22であり、Yは148である;Xは22であり、Yは149である;Xは22であり、Yは150である;Xは22であり、Yは151である;Xは22であり、Yは152である;Xは22であり、Yは153である;Xは22であり、Yは154である;Xは22であり、Yは155である;Xは22であり、Yは156である;Xは22であり、Yは157である;Xは22であり、Yは158である;Xは22であり、Yは159である;Xは22であり、Yは160である;Xは22であり、Yは161である;Xは22であり、Yは162である;Xは22であり、Yは163である;Xは22であり、Yは164である;Xは22であり、Yは165である;Xは22であり、Yは166である;Xは22であり、Yは167である;Xは22であり、Yは168である;Xは22であり、Yは169である;Xは22であり、Yは170である;Xは22であり、Yは171である;Xは22であり、Yは172である;Xは22であり、Yは173である;Xは22であり、Yは174である;Xは22であり、Yは175である;Xは22であり、Yは176である;Xは22であり、Yは177である;Xは22であり、Yは178である;Xは22であり、Yは179である;Xは22であり、Yは180である;Xは22であり、Yは181である;Xは22であり、Yは182である;Xは22であり、Yは183である;Xは22であり、Yは184である;Xは22であり、Yは185である;Xは22であり、Yは186である;
Xは23であり、Yは1である;Xは23であり、Yは2である;Xは23であり、Yは3である;Xは23であり、Yは4である;Xは23であり、Yは5である;Xは23であり、Yは6である;Xは23であり、Yは7である;Xは23であり、Yは8である;Xは23であり、Yは9である;Xは23であり、Yは10である;Xは23であり、Yは11である;Xは23であり、Yは12である;Xは23であり、Yは13である;Xは23であり、Yは14である;Xは23であり、Yは15である;Xは23であり、Yは16である;Xは23であり、Yは17である;Xは23であり、Yは18である;Xは23であり、Yは19である;Xは23であり、Yは20である;Xは23であり、Yは21である;Xは23であり、Yは22である;Xは23であり、Yは23である;Xは23であり、Yは24である;Xは23であり、Yは25である;Xは23であり、Yは26である;Xは23であり、Yは27である;Xは23であり、Yは28である;Xは23であり、Yは29である;Xは23であり、Yは30である;Xは23であり、Yは31である;Xは23であり、Yは32である;Xは23であり、Yは33である;Xは23であり、Yは34である;Xは23であり、Yは35である;Xは23であり、Yは36である;Xは23であり、Yは37である;Xは23であり、Yは38である;Xは23であり、Yは39である;Xは23であり、Yは40である;Xは23であり、Yは41である;Xは23であり、Yは42である;Xは23であり、Yは43である;Xは23であり、Yは44である;Xは23であり、Yは45である;Xは23であり、Yは46である;Xは23であり、Yは47である;Xは23であり、Yは48である;Xは23であり、Yは49である;Xは23であり、Yは50である;Xは23であり、Yは51である;Xは23であり、Yは52である;Xは23であり、Yは53である;Xは23であり、Yは54である;Xは23であり、Yは55である;Xは23であり、Yは56である;Xは23であり、Yは57である;Xは23であり、Yは58である;Xは23であり、Yは59である;Xは23であり、Yは60である;Xは23であり、Yは61である;Xは23であり、Yは62である;Xは23であり、Yは63である;Xは23であり、Yは64である;Xは23であり、Yは65である;Xは23であり、Yは66である;Xは23であり、Yは67である;Xは23であり、Yは68である;Xは23であり、Yは69である;Xは23であり、Yは70である;Xは23であり、Yは71である;Xは23であり、Yは72である;Xは23であり、Yは73である;Xは23であり、Yは74である;Xは23であり、Yは75である;Xは23であり、Yは76である;Xは23であり、Yは77である;Xは23であり、Yは78である;Xは23であり、Yは79である;Xは23であり、Yは80である;Xは23であり、Yは81である;Xは23であり、Yは82である;Xは23であり、Yは83である;Xは23であり、Yは84である;Xは23であり、Yは85である;Xは23であり、Yは86である;Xは23であり、Yは87である;Xは23であり、Yは88である;Xは23であり、Yは89である;Xは23であり、Yは90である;Xは23であり、Yは91である;Xは23であり、Yは92である;Xは23であり、Yは93である;Xは23であり、Yは94である;Xは23であり、Yは95である;Xは23であり、Yは96である;Xは23であり、Yは97である;Xは23であり、Yは98である;Xは23であり、Yは99である;Xは23であり、Yは100である;Xは23であり、Yは101である;Xは23であり、Yは102である;Xは23であり、Yは103である;Xは23であり、Yは104である;Xは23であり、Yは105である;Xは23であり、Yは106である;Xは23であり、Yは107である;Xは23であり、Yは108である;Xは23であり、Yは109である;Xは23であり、Yは110である;Xは23であり、Yは111である;Xは23であり、Yは112である;Xは23であり、Yは113である;Xは23であり、Yは114である;Xは23であり、Yは115である;Xは23であり、Yは116である;Xは23であり、Yは117である;Xは23であり、Yは118である;Xは23であり、Yは119である;Xは23であり、Yは120である;Xは23であり、Yは121である;Xは23であり、Yは122である;Xは23であり、Yは123である;Xは23であり、Yは124である;Xは23であり、Yは125である;Xは23であり、Yは126である;Xは23であり、Yは127である;Xは23であり、Yは128である;Xは23であり、Yは129である;Xは23であり、Yは130である;Xは23であり、Yは131である;Xは23であり、Yは132である;Xは23であり、Yは133である;Xは23であり、Yは134である;Xは23であり、Yは135である;Xは23であり、Yは136である;Xは23であり、Yは137である;Xは23であり、Yは138である;Xは23であり、Yは139である;Xは23であり、Yは140である;Xは23であり、Yは141である;Xは23であり、Yは142である;Xは23であり、Yは143である;Xは23であり、Yは144である;Xは23であり、Yは145である;Xは23であり、Yは146である;Xは23であり、Yは147である;Xは23であり、Yは148である;Xは23であり、Yは149である;Xは23であり、Yは150である;Xは23であり、Yは151である;Xは23であり、Yは152である;Xは23であり、Yは153である;Xは23であり、Yは154である;Xは23であり、Yは155である;Xは23であり、Yは156である;Xは23であり、Yは157である;Xは23であり、Yは158である;Xは23であり、Yは159である;Xは23であり、Yは160である;Xは23であり、Yは161である;Xは23であり、Yは162である;Xは23であり、Yは163である;Xは23であり、Yは164である;Xは23であり、Yは165である;Xは23であり、Yは166である;Xは23であり、Yは167である;Xは23であり、Yは168である;Xは23であり、Yは169である;Xは23であり、Yは170である;Xは23であり、Yは171である;Xは23であり、Yは172である;Xは23であり、Yは173である;Xは23であり、Yは174である;Xは23であり、Yは175である;Xは23であり、Yは176である;Xは23であり、Yは177である;Xは23であり、Yは178である;Xは23であり、Yは179である;Xは23であり、Yは180である;Xは23であり、Yは181である;Xは23であり、Yは182である;Xは23であり、Yは183である;Xは23であり、Yは184である;Xは23であり、Yは185である;Xは23であり、Yは186である;
Xは24であり、Yは1である;Xは24であり、Yは2である;Xは24であり、Yは3である;Xは24であり、Yは4である;Xは24であり、Yは5である;Xは24であり、Yは6である;Xは24であり、Yは7である;Xは24であり、Yは8である;Xは24であり、Yは9である;Xは24であり、Yは10である;Xは24であり、Yは11である;Xは24であり、Yは12である;Xは24であり、Yは13である;Xは24であり、Yは14である;Xは24であり、Yは15である;Xは24であり、Yは16である;Xは24であり、Yは17である;Xは24であり、Yは18である;Xは24であり、Yは19である;Xは24であり、Yは20である;Xは24であり、Yは21である;Xは24であり、Yは22である;Xは24であり、Yは23である;Xは24であり、Yは24である;Xは24であり、Yは25である;Xは24であり、Yは26である;Xは24であり、Yは27である;Xは24であり、Yは28である;Xは24であり、Yは29である;Xは24であり、Yは30である;Xは24であり、Yは31である;Xは24であり、Yは32である;Xは24であり、Yは33である;Xは24であり、Yは34である;Xは24であり、Yは35である;Xは24であり、Yは36である;Xは24であり、Yは37である;Xは24であり、Yは38である;Xは24であり、Yは39である;Xは24であり、Yは40である;Xは24であり、Yは41である;Xは24であり、Yは42である;Xは24であり、Yは43である;Xは24であり、Yは44である;Xは24であり、Yは45である;Xは24であり、Yは46である;Xは24であり、Yは47である;Xは24であり、Yは48である;Xは24であり、Yは49である;Xは24であり、Yは50である;Xは24であり、Yは51である;Xは24であり、Yは52である;Xは24であり、Yは53である;Xは24であり、Yは54である;Xは24であり、Yは55である;Xは24であり、Yは56である;Xは24であり、Yは57である;Xは24であり、Yは58である;Xは24であり、Yは59である;Xは24であり、Yは60である;Xは24であり、Yは61である;Xは24であり、Yは62である;Xは24であり、Yは63である;Xは24であり、Yは64である;Xは24であり、Yは65である;Xは24であり、Yは66である;Xは24であり、Yは67である;Xは24であり、Yは68である;Xは24であり、Yは69である;Xは24であり、Yは70である;Xは24であり、Yは71である;Xは24であり、Yは72である;Xは24であり、Yは73である;Xは24であり、Yは74である;Xは24であり、Yは75である;Xは24であり、Yは76である;Xは24であり、Yは77である;Xは24であり、Yは78である;Xは24であり、Yは79である;Xは24であり、Yは80である;Xは24であり、Yは81である;Xは24であり、Yは82である;Xは24であり、Yは83である;Xは24であり、Yは84である;Xは24であり、Yは85である;Xは24であり、Yは86である;Xは24であり、Yは87である;Xは24であり、Yは88である;Xは24であり、Yは89である;Xは24であり、Yは90である;Xは24であり、Yは91である;Xは24であり、Yは92である;Xは24であり、Yは93である;Xは24であり、Yは94である;Xは24であり、Yは95である;Xは24であり、Yは96である;Xは24であり、Yは97である;Xは24であり、Yは98である;Xは24であり、Yは99である;Xは24であり、Yは100である;Xは24であり、Yは101である;Xは24であり、Yは102である;Xは24であり、Yは103である;Xは24であり、Yは104である;Xは24であり、Yは105である;Xは24であり、Yは106である;Xは24であり、Yは107である;Xは24であり、Yは108である;Xは24であり、Yは109である;Xは24であり、Yは110である;Xは24であり、Yは111である;Xは24であり、Yは112である;Xは24であり、Yは113である;Xは24であり、Yは114である;Xは24であり、Yは115である;Xは24であり、Yは116である;Xは24であり、Yは117である;Xは24であり、Yは118である;Xは24であり、Yは119である;Xは24であり、Yは120である;Xは24であり、Yは121である;Xは24であり、Yは122である;Xは24であり、Yは123である;Xは24であり、Yは124である;Xは24であり、Yは125である;Xは24であり、Yは126である;Xは24であり、Yは127である;Xは24であり、Yは128である;Xは24であり、Yは129である;Xは24であり、Yは130である;Xは24であり、Yは131である;Xは24であり、Yは132である;Xは24であり、Yは133である;Xは24であり、Yは134である;Xは24であり、Yは135である;Xは24であり、Yは136である;Xは24であり、Yは137である;Xは24であり、Yは138である;Xは24であり、Yは139である;Xは24であり、Yは140である;Xは24であり、Yは141である;Xは24であり、Yは142である;Xは24であり、Yは143である;Xは24であり、Yは144である;Xは24であり、Yは145である;Xは24であり、Yは146である;Xは24であり、Yは147である;Xは24であり、Yは148である;Xは24であり、Yは149である;Xは24であり、Yは150である;Xは24であり、Yは151である;Xは24であり、Yは152である;Xは24であり、Yは153である;Xは24であり、Yは154である;Xは24であり、Yは155である;Xは24であり、Yは156である;Xは24であり、Yは157である;Xは24であり、Yは158である;Xは24であり、Yは159である;Xは24であり、Yは160である;Xは24であり、Yは161である;Xは24であり、Yは162である;Xは24であり、Yは163である;Xは24であり、Yは164である;Xは24であり、Yは165である;Xは24であり、Yは166である;Xは24であり、Yは167である;Xは24であり、Yは168である;Xは24であり、Yは169である;Xは24であり、Yは170である;Xは24であり、Yは171である;Xは24であり、Yは172である;Xは24であり、Yは173である;Xは24であり、Yは174である;Xは24であり、Yは175である;Xは24であり、Yは176である;Xは24であり、Yは177である;Xは24であり、Yは178である;Xは24であり、Yは179である;Xは24であり、Yは180である;Xは24であり、Yは181である;Xは24であり、Yは182である;Xは24であり、Yは183である;Xは24であり、Yは184である;Xは24であり、Yは185である;Xは24であり、Yは186である;
Xは25であり、Yは1である;Xは25であり、Yは2である;Xは25であり、Yは3である;Xは25であり、Yは4である;Xは25であり、Yは5である;Xは25であり、Yは6である;Xは25であり、Yは7である;Xは25であり、Yは8である;Xは25であり、Yは9である;Xは25であり、Yは10である;Xは25であり、Yは11である;Xは25であり、Yは12である;Xは25であり、Yは13である;Xは25であり、Yは14である;Xは25であり、Yは15である;Xは25であり、Yは16である;Xは25であり、Yは17である;Xは25であり、Yは18である;Xは25であり、Yは19である;Xは25であり、Yは20である;Xは25であり、Yは21である;Xは25であり、Yは22である;Xは25であり、Yは23である;Xは25であり、Yは24である;Xは25であり、Yは25である;Xは25であり、Yは26である;Xは25であり、Yは27である;Xは25であり、Yは28である;Xは25であり、Yは29である;Xは25であり、Yは30である;Xは25であり、Yは31である;Xは25であり、Yは32である;Xは25であり、Yは33である;Xは25であり、Yは34である;Xは25であり、Yは35である;Xは25であり、Yは36である;Xは25であり、Yは37である;Xは25であり、Yは38である;Xは25であり、Yは39である;Xは25であり、Yは40である;Xは25であり、Yは41である;Xは25であり、Yは42である;Xは25であり、Yは43である;Xは25であり、Yは44である;Xは25であり、Yは45である;Xは25であり、Yは46である;Xは25であり、Yは47である;Xは25であり、Yは48である;Xは25であり、Yは49である;Xは25であり、Yは50である;Xは25であり、Yは51である;Xは25であり、Yは52である;Xは25であり、Yは53である;Xは25であり、Yは54である;Xは25であり、Yは55である;Xは25であり、Yは56である;Xは25であり、Yは57である;Xは25であり、Yは58である;Xは25であり、Yは59である;Xは25であり、Yは60である;Xは25であり、Yは61である;Xは25であり、Yは62である;Xは25であり、Yは63である;Xは25であり、Yは64である;Xは25であり、Yは65である;Xは25であり、Yは66である;Xは25であり、Yは67である;Xは25であり、Yは68である;Xは25であり、Yは69である;Xは25であり、Yは70である;Xは25であり、Yは71である;Xは25であり、Yは72である;Xは25であり、Yは73である;Xは25であり、Yは74である;Xは25であり、Yは75である;Xは25であり、Yは76である;Xは25であり、Yは77である;Xは25であり、Yは78である;Xは25であり、Yは79である;Xは25であり、Yは80である;Xは25であり、Yは81である;Xは25であり、Yは82である;Xは25であり、Yは83である;Xは25であり、Yは84である;Xは25であり、Yは85である;Xは25であり、Yは86である;Xは25であり、Yは87である;Xは25であり、Yは88である;Xは25であり、Yは89である;Xは25であり、Yは90である;Xは25であり、Yは91である;Xは25であり、Yは92である;Xは25であり、Yは93である;Xは25であり、Yは94である;Xは25であり、Yは95である;Xは25であり、Yは96である;Xは25であり、Yは97である;Xは25であり、Yは98である;Xは25であり、Yは99である;Xは25であり、Yは100である;Xは25であり、Yは101である;Xは25であり、Yは102である;Xは25であり、Yは103である;Xは25であり、Yは104である;Xは25であり、Yは105である;Xは25であり、Yは106である;Xは25であり、Yは107である;Xは25であり、Yは108である;Xは25であり、Yは109である;Xは25であり、Yは110である;Xは25であり、Yは111である;Xは25であり、Yは112である;Xは25であり、Yは113である;Xは25であり、Yは114である;Xは25であり、Yは115である;Xは25であり、Yは116である;Xは25であり、Yは117である;Xは25であり、Yは118である;Xは25であり、Yは119である;Xは25であり、Yは120である;Xは25であり、Yは121である;Xは25であり、Yは122である;Xは25であり、Yは123である;Xは25であり、Yは124である;Xは25であり、Yは125である;Xは25であり、Yは126である;Xは25であり、Yは127である;Xは25であり、Yは128である;Xは25であり、Yは129である;Xは25であり、Yは130である;Xは25であり、Yは131である;Xは25であり、Yは132である;Xは25であり、Yは133である;Xは25であり、Yは134である;Xは25であり、Yは135である;Xは25であり、Yは136である;Xは25であり、Yは137である;Xは25であり、Yは138である;Xは25であり、Yは139である;Xは25であり、Yは140である;Xは25であり、Yは141である;Xは25であり、Yは142である;Xは25であり、Yは143である;Xは25であり、Yは144である;Xは25であり、Yは145である;Xは25であり、Yは146である;Xは25であり、Yは147である;Xは25であり、Yは148である;Xは25であり、Yは149である;Xは25であり、Yは150である;Xは25であり、Yは151である;Xは25であり、Yは152である;Xは25であり、Yは153である;Xは25であり、Yは154である;Xは25であり、Yは155である;Xは25であり、Yは156である;Xは25であり、Yは157である;Xは25であり、Yは158である;Xは25であり、Yは159である;Xは25であり、Yは160である;Xは25であり、Yは161である;Xは25であり、Yは162である;Xは25であり、Yは163である;Xは25であり、Yは164である;Xは25であり、Yは165である;Xは25であり、Yは166である;Xは25であり、Yは167である;Xは25であり、Yは168である;Xは25であり、Yは169である;Xは25であり、Yは170である;Xは25であり、Yは171である;Xは25であり、Yは172である;Xは25であり、Yは173である;Xは25であり、Yは174である;Xは25であり、Yは175である;Xは25であり、Yは176である;Xは25であり、Yは177である;Xは25であり、Yは178である;Xは25であり、Yは179である;Xは25であり、Yは180である;Xは25であり、Yは181である;Xは25であり、Yは182である;Xは25であり、Yは183である;Xは25であり、Yは184である;Xは25であり、Yは185である;Xは25であり、Yは186である;
Xは26であり、Yは1である;Xは26であり、Yは2である;Xは26であり、Yは3である;Xは26であり、Yは4である;Xは26であり、Yは5である;Xは26であり、Yは6である;Xは26であり、Yは7である;Xは26であり、Yは8である;Xは26であり、Yは9である;Xは26であり、Yは10である;Xは26であり、Yは11である;Xは26であり、Yは12である;Xは26であり、Yは13である;Xは26であり、Yは14である;Xは26であり、Yは15である;Xは26であり、Yは16である;Xは26であり、Yは17である;Xは26であり、Yは18である;Xは26であり、Yは19である;Xは26であり、Yは20である;Xは26であり、Yは21である;Xは26であり、Yは22である;Xは26であり、Yは23である;Xは26であり、Yは24である;Xは26であり、Yは25である;Xは26であり、Yは26である;Xは26であり、Yは27である;Xは26であり、Yは28である;Xは26であり、Yは29である;Xは26であり、Yは30である;Xは26であり、Yは31である;Xは26であり、Yは32である;Xは26であり、Yは33である;Xは26であり、Yは34である;Xは26であり、Yは35である;Xは26であり、Yは36である;Xは26であり、Yは37である;Xは26であり、Yは38である;Xは26であり、Yは39である;Xは26であり、Yは40である;Xは26であり、Yは41である;Xは26であり、Yは42である;Xは26であり、Yは43である;Xは26であり、Yは44である;Xは26であり、Yは45である;Xは26であり、Yは46である;Xは26であり、Yは47である;Xは26であり、Yは48である;Xは26であり、Yは49である;Xは26であり、Yは50である;Xは26であり、Yは51である;Xは26であり、Yは52である;Xは26であり、Yは53である;Xは26であり、Yは54である;Xは26であり、Yは55である;Xは26であり、Yは56である;Xは26であり、Yは57である;Xは26であり、Yは58である;Xは26であり、Yは59である;Xは26であり、Yは60である;Xは26であり、Yは61である;Xは26であり、Yは62である;Xは26であり、Yは63である;Xは26であり、Yは64である;Xは26であり、Yは65である;Xは26であり、Yは66である;Xは26であり、Yは67である;Xは26であり、Yは68である;Xは26であり、Yは69である;Xは26であり、Yは70である;Xは26であり、Yは71である;Xは26であり、Yは72である;Xは26であり、Yは73である;Xは26であり、Yは74である;Xは26であり、Yは75である;Xは26であり、Yは76である;Xは26であり、Yは77である;Xは26であり、Yは78である;Xは26であり、Yは79である;Xは26であり、Yは80である;Xは26であり、Yは81である;Xは26であり、Yは82である;Xは26であり、Yは83である;Xは26であり、Yは84である;Xは26であり、Yは85である;Xは26であり、Yは86である;Xは26であり、Yは87である;Xは26であり、Yは88である;Xは26であり、Yは89である;Xは26であり、Yは90である;Xは26であり、Yは91である;Xは26であり、Yは92である;Xは26であり、Yは93である;Xは26であり、Yは94である;Xは26であり、Yは95である;Xは26であり、Yは96である;Xは26であり、Yは97である;Xは26であり、Yは98である;Xは26であり、Yは99である;Xは26であり、Yは100である;Xは26であり、Yは101である;Xは26であり、Yは102である;Xは26であり、Yは103である;Xは26であり、Yは104である;Xは26であり、Yは105である;Xは26であり、Yは106である;Xは26であり、Yは107である;Xは26であり、Yは108である;Xは26であり、Yは109である;Xは26であり、Yは110である;Xは26であり、Yは111である;Xは26であり、Yは112である;Xは26であり、Yは113である;Xは26であり、Yは114である;Xは26であり、Yは115である;Xは26であり、Yは116である;Xは26であり、Yは117である;Xは26であり、Yは118である;Xは26であり、Yは119である;Xは26であり、Yは120である;Xは26であり、Yは121である;Xは26であり、Yは122である;Xは26であり、Yは123である;Xは26であり、Yは124である;Xは26であり、Yは125である;Xは26であり、Yは126である;Xは26であり、Yは127である;Xは26であり、Yは128である;Xは26であり、Yは129である;Xは26であり、Yは130である;Xは26であり、Yは131である;Xは26であり、Yは132である;Xは26であり、Yは133である;Xは26であり、Yは134である;Xは26であり、Yは135である;Xは26であり、Yは136である;Xは26であり、Yは137である;Xは26であり、Yは138である;Xは26であり、Yは139である;Xは26であり、Yは140である;Xは26であり、Yは141である;Xは26であり、Yは142である;Xは26であり、Yは143である;Xは26であり、Yは144である;Xは26であり、Yは145である;Xは26であり、Yは146である;Xは26であり、Yは147である;Xは26であり、Yは148である;Xは26であり、Yは149である;Xは26であり、Yは150である;Xは26であり、Yは151である;Xは26であり、Yは152である;Xは26であり、Yは153である;Xは26であり、Yは154である;Xは26であり、Yは155である;Xは26であり、Yは156である;Xは26であり、Yは157である;Xは26であり、Yは158である;Xは26であり、Yは159である;Xは26であり、Yは160である;Xは26であり、Yは161である;Xは26であり、Yは162である;Xは26であり、Yは163である;Xは26であり、Yは164である;Xは26であり、Yは165である;Xは26であり、Yは166である;Xは26であり、Yは167である;Xは26であり、Yは168である;Xは26であり、Yは169である;Xは26であり、Yは170である;Xは26であり、Yは171である;Xは26であり、Yは172である;Xは26であり、Yは173である;Xは26であり、Yは174である;Xは26であり、Yは175である;Xは26であり、Yは176である;Xは26であり、Yは177である;Xは26であり、Yは178である;Xは26であり、Yは179である;Xは26であり、Yは180である;Xは26であり、Yは181である;Xは26であり、Yは182である;Xは26であり、Yは183である;Xは26であり、Yは184である;Xは26であり、Yは185である;Xは26であり、Yは186である;
Xは27であり、Yは1である;Xは27であり、Yは2である;Xは27であり、Yは3である;Xは27であり、Yは4である;Xは27であり、Yは5である;Xは27であり、Yは6である;Xは27であり、Yは7である;Xは27であり、Yは8である;Xは27であり、Yは9である;Xは27であり、Yは10である;Xは27であり、Yは11である;Xは27であり、Yは12である;Xは27であり、Yは13である;Xは27であり、Yは14である;Xは27であり、Yは15である;Xは27であり、Yは16である;Xは27であり、Yは17である;Xは27であり、Yは18である;Xは27であり、Yは19である;Xは27であり、Yは20である;Xは27であり、Yは21である;Xは27であり、Yは22である;Xは27であり、Yは23である;Xは27であり、Yは24である;Xは27であり、Yは25である;Xは27であり、Yは26である;Xは27であり、Yは27である;Xは27であり、Yは28である;Xは27であり、Yは29である;Xは27であり、Yは30である;Xは27であり、Yは31である;Xは27であり、Yは32である;Xは27であり、Yは33である;Xは27であり、Yは34である;Xは27であり、Yは35である;Xは27であり、Yは36である;Xは27であり、Yは37である;Xは27であり、Yは38である;Xは27であり、Yは39である;Xは27であり、Yは40である;Xは27であり、Yは41である;Xは27であり、Yは42である;Xは27であり、Yは43である;Xは27であり、Yは44である;Xは27であり、Yは45である;Xは27であり、Yは46である;Xは27であり、Yは47である;Xは27であり、Yは48である;Xは27であり、Yは49である;Xは27であり、Yは50である;Xは27であり、Yは51である;Xは27であり、Yは52である;Xは27であり、Yは53である;Xは27であり、Yは54である;Xは27であり、Yは55である;Xは27であり、Yは56である;Xは27であり、Yは57である;Xは27であり、Yは58である;Xは27であり、Yは59である;Xは27であり、Yは60である;Xは27であり、Yは61である;Xは27であり、Yは62である;Xは27であり、Yは63である;Xは27であり、Yは64である;Xは27であり、Yは65である;Xは27であり、Yは66である;Xは27であり、Yは67である;Xは27であり、Yは68である;Xは27であり、Yは69である;Xは27であり、Yは70である;Xは27であり、Yは71である;Xは27であり、Yは72である;Xは27であり、Yは73である;Xは27であり、Yは74である;Xは27であり、Yは75である;Xは27であり、Yは76である;Xは27であり、Yは77である;Xは27であり、Yは78である;Xは27であり、Yは79である;Xは27であり、Yは80である;Xは27であり、Yは81である;Xは27であり、Yは82である;Xは27であり、Yは83である;Xは27であり、Yは84である;Xは27であり、Yは85である;Xは27であり、Yは86である;Xは27であり、Yは87である;Xは27であり、Yは88である;Xは27であり、Yは89である;Xは27であり、Yは90である;Xは27であり、Yは91である;Xは27であり、Yは92である;Xは27であり、Yは93である;Xは27であり、Yは94である;Xは27であり、Yは95である;Xは27であり、Yは96である;Xは27であり、Yは97である;Xは27であり、Yは98である;Xは27であり、Yは99である;Xは27であり、Yは100である;Xは27であり、Yは101である;Xは27であり、Yは102である;Xは27であり、Yは103である;Xは27であり、Yは104である;Xは27であり、Yは105である;Xは27であり、Yは106である;Xは27であり、Yは107である;Xは27であり、Yは108である;Xは27であり、Yは109である;Xは27であり、Yは110である;Xは27であり、Yは111である;Xは27であり、Yは112である;Xは27であり、Yは113である;Xは27であり、Yは114である;Xは27であり、Yは115である;Xは27であり、Yは116である;Xは27であり、Yは117である;Xは27であり、Yは118である;Xは27であり、Yは119である;Xは27であり、Yは120である;Xは27であり、Yは121である;Xは27であり、Yは122である;Xは27であり、Yは123である;Xは27であり、Yは124である;Xは27であり、Yは125である;Xは27であり、Yは126である;Xは27であり、Yは127である;Xは27であり、Yは128である;Xは27であり、Yは129である;Xは27であり、Yは130である;Xは27であり、Yは131である;Xは27であり、Yは132である;Xは27であり、Yは133である;Xは27であり、Yは134である;Xは27であり、Yは135である;Xは27であり、Yは136である;Xは27であり、Yは137である;Xは27であり、Yは138である;Xは27であり、Yは139である;Xは27であり、Yは140である;Xは27であり、Yは141である;Xは27であり、Yは142である;Xは27であり、Yは143である;Xは27であり、Yは144である;Xは27であり、Yは145である;Xは27であり、Yは146である;Xは27であり、Yは147である;Xは27であり、Yは148である;Xは27であり、Yは149である;Xは27であり、Yは150である;Xは27であり、Yは151である;Xは27であり、Yは152である;Xは27であり、Yは153である;Xは27であり、Yは154である;Xは27であり、Yは155である;Xは27であり、Yは156である;Xは27であり、Yは157である;Xは27であり、Yは158である;Xは27であり、Yは159である;Xは27であり、Yは160である;Xは27であり、Yは161である;Xは27であり、Yは162である;Xは27であり、Yは163である;Xは27であり、Yは164である;Xは27であり、Yは165である;Xは27であり、Yは166である;Xは27であり、Yは167である;Xは27であり、Yは168である;Xは27であり、Yは169である;Xは27であり、Yは170である;Xは27であり、Yは171である;Xは27であり、Yは172である;Xは27であり、Yは173である;Xは27であり、Yは174である;Xは27であり、Yは175である;Xは27であり、Yは176である;Xは27であり、Yは177である;Xは27であり、Yは178である;Xは27であり、Yは179である;Xは27であり、Yは180である;Xは27であり、Yは181である;Xは27であり、Yは182である;Xは27であり、Yは183である;Xは27であり、Yは184である;Xは27であり、Yは185である;Xは27であり、Yは186である;
Xは28であり、Yは1である;Xは28であり、Yは2である;Xは28であり、Yは3である;Xは28であり、Yは4である;Xは28であり、Yは5である;Xは28であり、Yは6である;Xは28であり、Yは7である;Xは28であり、Yは8である;Xは28であり、Yは9である;Xは28であり、Yは10である;Xは28であり、Yは11である;Xは28であり、Yは12である;Xは28であり、Yは13である;Xは28であり、Yは14である;Xは28であり、Yは15である;Xは28であり、Yは16である;Xは28であり、Yは17である;Xは28であり、Yは18である;Xは28であり、Yは19である;Xは28であり、Yは20である;Xは28であり、Yは21である;Xは28であり、Yは22である;Xは28であり、Yは23である;Xは28であり、Yは24である;Xは28であり、Yは25である;Xは28であり、Yは26である;Xは28であり、Yは27である;Xは28であり、Yは28である;Xは28であり、Yは29である;Xは28であり、Yは30である;Xは28であり、Yは31である;Xは28であり、Yは32である;Xは28であり、Yは33である;Xは28であり、Yは34である;Xは28であり、Yは35である;Xは28であり、Yは36である;Xは28であり、Yは37である;Xは28であり、Yは38である;Xは28であり、Yは39である;Xは28であり、Yは40である;Xは28であり、Yは41である;Xは28であり、Yは42である;Xは28であり、Yは43である;Xは28であり、Yは44である;Xは28であり、Yは45である;Xは28であり、Yは46である;Xは28であり、Yは47である;Xは28であり、Yは48である;Xは28であり、Yは49である;Xは28であり、Yは50である;Xは28であり、Yは51である;Xは28であり、Yは52である;Xは28であり、Yは53である;Xは28であり、Yは54である;Xは28であり、Yは55である;Xは28であり、Yは56である;Xは28であり、Yは57である;Xは28であり、Yは58である;Xは28であり、Yは59である;Xは28であり、Yは60である;Xは28であり、Yは61である;Xは28であり、Yは62である;Xは28であり、Yは63である;Xは28であり、Yは64である;Xは28であり、Yは65である;Xは28であり、Yは66である;Xは28であり、Yは67である;Xは28であり、Yは68である;Xは28であり、Yは69である;Xは28であり、Yは70である;Xは28であり、Yは71である;Xは28であり、Yは72である;Xは28であり、Yは73である;Xは28であり、Yは74である;Xは28であり、Yは75である;Xは28であり、Yは76である;Xは28であり、Yは77である;Xは28であり、Yは78である;Xは28であり、Yは79である;Xは28であり、Yは80である;Xは28であり、Yは81である;Xは28であり、Yは82である;Xは28であり、Yは83である;Xは28であり、Yは84である;Xは28であり、Yは85である;Xは28であり、Yは86である;Xは28であり、Yは87である;Xは28であり、Yは88である;Xは28であり、Yは89である;Xは28であり、Yは90である;Xは28であり、Yは91である;Xは28であり、Yは92である;Xは28であり、Yは93である;Xは28であり、Yは94である;Xは28であり、Yは95である;Xは28であり、Yは96である;Xは28であり、Yは97である;Xは28であり、Yは98である;Xは28であり、Yは99である;Xは28であり、Yは100である;Xは28であり、Yは101である;Xは28であり、Yは102である;Xは28であり、Yは103である;Xは28であり、Yは104である;Xは28であり、Yは105である;Xは28であり、Yは106である;Xは28であり、Yは107である;Xは28であり、Yは108である;Xは28であり、Yは109である;Xは28であり、Yは110である;Xは28であり、Yは111である;Xは28であり、Yは112である;Xは28であり、Yは113である;Xは28であり、Yは114である;Xは28であり、Yは115である;Xは28であり、Yは116である;Xは28であり、Yは117である;Xは28であり、Yは118である;Xは28であり、Yは119である;Xは28であり、Yは120である;Xは28であり、Yは121である;Xは28であり、Yは122である;Xは28であり、Yは123である;Xは28であり、Yは124である;Xは28であり、Yは125である;Xは28であり、Yは126である;Xは28であり、Yは127である;Xは28であり、Yは128である;Xは28であり、Yは129である;Xは28であり、Yは130である;Xは28であり、Yは131である;Xは28であり、Yは132である;Xは28であり、Yは133である;Xは28であり、Yは134である;Xは28であり、Yは135である;Xは28であり、Yは136である;Xは28であり、Yは137である;Xは28であり、Yは138である;Xは28であり、Yは139である;Xは28であり、Yは140である;Xは28であり、Yは141である;Xは28であり、Yは142である;Xは28であり、Yは143である;Xは28であり、Yは144である;Xは28であり、Yは145である;Xは28であり、Yは146である;Xは28であり、Yは147である;Xは28であり、Yは148である;Xは28であり、Yは149である;Xは28であり、Yは150である;Xは28であり、Yは151である;Xは28であり、Yは152である;Xは28であり、Yは153である;Xは28であり、Yは154である;Xは28であり、Yは155である;Xは28であり、Yは156である;Xは28であり、Yは157である;Xは28であり、Yは158である;Xは28であり、Yは159である;Xは28であり、Yは160である;Xは28であり、Yは161である;Xは28であり、Yは162である;Xは28であり、Yは163である;Xは28であり、Yは164である;Xは28であり、Yは165である;Xは28であり、Yは166である;Xは28であり、Yは167である;Xは28であり、Yは168である;Xは28であり、Yは169である;Xは28であり、Yは170である;Xは28であり、Yは171である;Xは28であり、Yは172である;Xは28であり、Yは173である;Xは28であり、Yは174である;Xは28であり、Yは175である;Xは28であり、Yは176である;Xは28であり、Yは177である;Xは28であり、Yは178である;Xは28であり、Yは179である;Xは28であり、Yは180である;Xは28であり、Yは181である;Xは28であり、Yは182である;Xは28であり、Yは183である;Xは28であり、Yは184である;Xは28であり、Yは185である;Xは28であり、Yは186である;
Xは29であり、Yは1である;Xは29であり、Yは2である;Xは29であり、Yは3である;Xは29であり、Yは4である;Xは29であり、Yは5である;Xは29であり、Yは6である;Xは29であり、Yは7である;Xは29であり、Yは8である;Xは29であり、Yは9である;Xは29であり、Yは10である;Xは29であり、Yは11である;Xは29であり、Yは12である;Xは29であり、Yは13である;Xは29であり、Yは14である;Xは29であり、Yは15である;Xは29であり、Yは16である;Xは29であり、Yは17である;Xは29であり、Yは18である;Xは29であり、Yは19である;Xは29であり、Yは20である;Xは29であり、Yは21である;Xは29であり、Yは22である;Xは29であり、Yは23である;Xは29であり、Yは24である;Xは29であり、Yは25である;Xは29であり、Yは26である;Xは29であり、Yは27である;Xは29であり、Yは28である;Xは29であり、Yは29である;Xは29であり、Yは30である;Xは29であり、Yは31である;Xは29であり、Yは32である;Xは29であり、Yは33である;Xは29であり、Yは34である;Xは29であり、Yは35である;Xは29であり、Yは36である;Xは29であり、Yは37である;Xは29であり、Yは38である;Xは29であり、Yは39である;Xは29であり、Yは40である;Xは29であり、Yは41である;Xは29であり、Yは42である;Xは29であり、Yは43である;Xは29であり、Yは44である;Xは29であり、Yは45である;Xは29であり、Yは46である;Xは29であり、Yは47である;Xは29であり、Yは48である;Xは29であり、Yは49である;Xは29であり、Yは50である;Xは29であり、Yは51である;Xは29であり、Yは52である;Xは29であり、Yは53である;Xは29であり、Yは54である;Xは29であり、Yは55である;Xは29であり、Yは56である;Xは29であり、Yは57である;Xは29であり、Yは58である;Xは29であり、Yは59である;Xは29であり、Yは60である;Xは29であり、Yは61である;Xは29であり、Yは62である;Xは29であり、Yは63である;Xは29であり、Yは64である;Xは29であり、Yは65である;Xは29であり、Yは66である;Xは29であり、Yは67である;Xは29であり、Yは68である;Xは29であり、Yは69である;Xは29であり、Yは70である;Xは29であり、Yは71である;Xは29であり、Yは72である;Xは29であり、Yは73である;Xは29であり、Yは74である;Xは29であり、Yは75である;Xは29であり、Yは76である;Xは29であり、Yは77である;Xは29であり、Yは78である;Xは29であり、Yは79である;Xは29であり、Yは80である;Xは29であり、Yは81である;Xは29であり、Yは82である;Xは29であり、Yは83である;Xは29であり、Yは84である;Xは29であり、Yは85である;Xは29であり、Yは86である;Xは29であり、Yは87である;Xは29であり、Yは88である;Xは29であり、Yは89である;Xは29であり、Yは90である;Xは29であり、Yは91である;Xは29であり、Yは92である;Xは29であり、Yは93である;Xは29であり、Yは94である;Xは29であり、Yは95である;Xは29であり、Yは96である;Xは29であり、Yは97である;Xは29であり、Yは98である;Xは29であり、Yは99である;Xは29であり、Yは100である;Xは29であり、Yは101である;Xは29であり、Yは102である;Xは29であり、Yは103である;Xは29であり、Yは104である;Xは29であり、Yは105である;Xは29であり、Yは106である;Xは29であり、Yは107である;Xは29であり、Yは108である;Xは29であり、Yは109である;Xは29であり、Yは110である;Xは29であり、Yは111である;Xは29であり、Yは112である;Xは29であり、Yは113である;Xは29であり、Yは114である;Xは29であり、Yは115である;Xは29であり、Yは116である;Xは29であり、Yは117である;Xは29であり、Yは118である;Xは29であり、Yは119である;Xは29であり、Yは120である;Xは29であり、Yは121である;Xは29であり、Yは122である;Xは29であり、Yは123である;Xは29であり、Yは124である;Xは29であり、Yは125である;Xは29であり、Yは126である;Xは29であり、Yは127である;Xは29であり、Yは128である;Xは29であり、Yは129である;Xは29であり、Yは130である;Xは29であり、Yは131である;Xは29であり、Yは132である;Xは29であり、Yは133である;Xは29であり、Yは134である;Xは29であり、Yは135である;Xは29であり、Yは136である;Xは29であり、Yは137である;Xは29であり、Yは138である;Xは29であり、Yは139である;Xは29であり、Yは140である;Xは29であり、Yは141である;Xは29であり、Yは142である;Xは29であり、Yは143である;Xは29であり、Yは144である;Xは29であり、Yは145である;Xは29であり、Yは146である;Xは29であり、Yは147である;Xは29であり、Yは148である;Xは29であり、Yは149である;Xは29であり、Yは150である;Xは29であり、Yは151である;Xは29であり、Yは152である;Xは29であり、Yは153である;Xは29であり、Yは154である;Xは29であり、Yは155である;Xは29であり、Yは156である;Xは29であり、Yは157である;Xは29であり、Yは158である;Xは29であり、Yは159である;Xは29であり、Yは160である;Xは29であり、Yは161である;Xは29であり、Yは162である;Xは29であり、Yは163である;Xは29であり、Yは164である;Xは29であり、Yは165である;Xは29であり、Yは166である;Xは29であり、Yは167である;Xは29であり、Yは168である;Xは29であり、Yは169である;Xは29であり、Yは170である;Xは29であり、Yは171である;Xは29であり、Yは172である;Xは29であり、Yは173である;Xは29であり、Yは174である;Xは29であり、Yは175である;Xは29であり、Yは176である;Xは29であり、Yは177である;Xは29であり、Yは178である;Xは29であり、Yは179である;Xは29であり、Yは180である;Xは29であり、Yは181である;Xは29であり、Yは182である;Xは29であり、Yは183である;Xは29であり、Yは184である;Xは29であり、Yは185である;Xは29であり、Yは186である;
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Xは44であり、Yは1である;Xは44であり、Yは2である;Xは44であり、Yは3である;Xは44であり、Yは4である;Xは44であり、Yは5である;Xは44であり、Yは6である;Xは44であり、Yは7である;Xは44であり、Yは8である;Xは44であり、Yは9である;Xは44であり、Yは10である;Xは44であり、Yは11である;Xは44であり、Yは12である;Xは44であり、Yは13である;Xは44であり、Yは14である;Xは44であり、Yは15である;Xは44であり、Yは16である;Xは44であり、Yは17である;Xは44であり、Yは18である;Xは44であり、Yは19である;Xは44であり、Yは20である;Xは44であり、Yは21である;Xは44であり、Yは22である;Xは44であり、Yは23である;Xは44であり、Yは24である;Xは44であり、Yは25である;Xは44であり、Yは26である;Xは44であり、Yは27である;Xは44であり、Yは28である;Xは44であり、Yは29である;Xは44であり、Yは30である;Xは44であり、Yは31である;Xは44であり、Yは32である;Xは44であり、Yは33である;Xは44であり、Yは34である;Xは44であり、Yは35である;Xは44であり、Yは36である;Xは44であり、Yは37である;Xは44であり、Yは38である;Xは44であり、Yは39である;Xは44であり、Yは40である;Xは44であり、Yは41である;Xは44であり、Yは42である;Xは44であり、Yは43である;Xは44であり、Yは44である;Xは44であり、Yは45である;Xは44であり、Yは46である;Xは44であり、Yは47である;Xは44であり、Yは48である;Xは44であり、Yは49である;Xは44であり、Yは50である;Xは44であり、Yは51である;Xは44であり、Yは52である;Xは44であり、Yは53である;Xは44であり、Yは54である;Xは44であり、Yは55である;Xは44であり、Yは56である;Xは44であり、Yは57である;Xは44であり、Yは58である;Xは44であり、Yは59である;Xは44であり、Yは60である;Xは44であり、Yは61である;Xは44であり、Yは62である;Xは44であり、Yは63である;Xは44であり、Yは64である;Xは44であり、Yは65である;Xは44であり、Yは66である;Xは44であり、Yは67である;Xは44であり、Yは68である;Xは44であり、Yは69である;Xは44であり、Yは70である;Xは44であり、Yは71である;Xは44であり、Yは72である;Xは44であり、Yは73である;Xは44であり、Yは74である;Xは44であり、Yは75である;Xは44であり、Yは76である;Xは44であり、Yは77である;Xは44であり、Yは78である;Xは44であり、Yは79である;Xは44であり、Yは80である;Xは44であり、Yは81である;Xは44であり、Yは82である;Xは44であり、Yは83である;Xは44であり、Yは84である;Xは44であり、Yは85である;Xは44であり、Yは86である;Xは44であり、Yは87である;Xは44であり、Yは88である;Xは44であり、Yは89である;Xは44であり、Yは90である;Xは44であり、Yは91である;Xは44であり、Yは92である;Xは44であり、Yは93である;Xは44であり、Yは94である;Xは44であり、Yは95である;Xは44であり、Yは96である;Xは44であり、Yは97である;Xは44であり、Yは98である;Xは44であり、Yは99である;Xは44であり、Yは100である;Xは44であり、Yは101である;Xは44であり、Yは102である;Xは44であり、Yは103である;Xは44であり、Yは104である;Xは44であり、Yは105である;Xは44であり、Yは106である;Xは44であり、Yは107である;Xは44であり、Yは108である;Xは44であり、Yは109である;Xは44であり、Yは110である;Xは44であり、Yは111である;Xは44であり、Yは112である;Xは44であり、Yは113である;Xは44であり、Yは114である;Xは44であり、Yは115である;Xは44であり、Yは116である;Xは44であり、Yは117である;Xは44であり、Yは118である;Xは44であり、Yは119である;Xは44であり、Yは120である;Xは44であり、Yは121である;Xは44であり、Yは122である;Xは44であり、Yは123である;Xは44であり、Yは124である;Xは44であり、Yは125である;Xは44であり、Yは126である;Xは44であり、Yは127である;Xは44であり、Yは128である;Xは44であり、Yは129である;Xは44であり、Yは130である;Xは44であり、Yは131である;Xは44であり、Yは132である;Xは44であり、Yは133である;Xは44であり、Yは134である;Xは44であり、Yは135である;Xは44であり、Yは136である;Xは44であり、Yは137である;Xは44であり、Yは138である;Xは44であり、Yは139である;Xは44であり、Yは140である;Xは44であり、Yは141である;Xは44であり、Yは142である;Xは44であり、Yは143である;Xは44であり、Yは144である;Xは44であり、Yは145である;Xは44であり、Yは146である;Xは44であり、Yは147である;Xは44であり、Yは148である;Xは44であり、Yは149である;Xは44であり、Yは150である;Xは44であり、Yは151である;Xは44であり、Yは152である;Xは44であり、Yは153である;Xは44であり、Yは154である;Xは44であり、Yは155である;Xは44であり、Yは156である;Xは44であり、Yは157である;Xは44であり、Yは158である;Xは44であり、Yは159である;Xは44であり、Yは160である;Xは44であり、Yは161である;Xは44であり、Yは162である;Xは44であり、Yは163である;Xは44であり、Yは164である;Xは44であり、Yは165である;Xは44であり、Yは166である;Xは44であり、Yは167である;Xは44であり、Yは168である;Xは44であり、Yは169である;Xは44であり、Yは170である;Xは44であり、Yは171である;Xは44であり、Yは172である;Xは44であり、Yは173である;Xは44であり、Yは174である;Xは44であり、Yは175である;Xは44であり、Yは176である;Xは44であり、Yは177である;Xは44であり、Yは178である;Xは44であり、Yは179である;Xは44であり、Yは180である;Xは44であり、Yは181である;Xは44であり、Yは182である;Xは44であり、Yは183である;Xは44であり、Yは184である;Xは44であり、Yは185である;Xは44であり、Yは186である;
Xは45であり、Yは1である;Xは45であり、Yは2である;Xは45であり、Yは3である;Xは45であり、Yは4である;Xは45であり、Yは5である;Xは45であり、Yは6である;Xは45であり、Yは7である;Xは45であり、Yは8である;Xは45であり、Yは9である;Xは45であり、Yは10である;Xは45であり、Yは11である;Xは45であり、Yは12である;Xは45であり、Yは13である;Xは45であり、Yは14である;Xは45であり、Yは15である;Xは45であり、Yは16である;Xは45であり、Yは17である;Xは45であり、Yは18である;Xは45であり、Yは19である;Xは45であり、Yは20である;Xは45であり、Yは21である;Xは45であり、Yは22である;Xは45であり、Yは23である;Xは45であり、Yは24である;Xは45であり、Yは25である;Xは45であり、Yは26である;Xは45であり、Yは27である;Xは45であり、Yは28である;Xは45であり、Yは29である;Xは45であり、Yは30である;Xは45であり、Yは31である;Xは45であり、Yは32である;Xは45であり、Yは33である;Xは45であり、Yは34である;Xは45であり、Yは35である;Xは45であり、Yは36である;Xは45であり、Yは37である;Xは45であり、Yは38である;Xは45であり、Yは39である;Xは45であり、Yは40である;Xは45であり、Yは41である;Xは45であり、Yは42である;Xは45であり、Yは43である;Xは45であり、Yは44である;Xは45であり、Yは45である;Xは45であり、Yは46である;Xは45であり、Yは47である;Xは45であり、Yは48である;Xは45であり、Yは49である;Xは45であり、Yは50である;Xは45であり、Yは51である;Xは45であり、Yは52である;Xは45であり、Yは53である;Xは45であり、Yは54である;Xは45であり、Yは55である;Xは45であり、Yは56である;Xは45であり、Yは57である;Xは45であり、Yは58である;Xは45であり、Yは59である;Xは45であり、Yは60である;Xは45であり、Yは61である;Xは45であり、Yは62である;Xは45であり、Yは63である;Xは45であり、Yは64である;Xは45であり、Yは65である;Xは45であり、Yは66である;Xは45であり、Yは67である;Xは45であり、Yは68である;Xは45であり、Yは69である;Xは45であり、Yは70である;Xは45であり、Yは71である;Xは45であり、Yは72である;Xは45であり、Yは73である;Xは45であり、Yは74である;Xは45であり、Yは75である;Xは45であり、Yは76である;Xは45であり、Yは77である;Xは45であり、Yは78である;Xは45であり、Yは79である;Xは45であり、Yは80である;Xは45であり、Yは81である;Xは45であり、Yは82である;Xは45であり、Yは83である;Xは45であり、Yは84である;Xは45であり、Yは85である;Xは45であり、Yは86である;Xは45であり、Yは87である;Xは45であり、Yは88である;Xは45であり、Yは89である;Xは45であり、Yは90である;Xは45であり、Yは91である;Xは45であり、Yは92である;Xは45であり、Yは93である;Xは45であり、Yは94である;Xは45であり、Yは95である;Xは45であり、Yは96である;Xは45であり、Yは97である;Xは45であり、Yは98である;Xは45であり、Yは99である;Xは45であり、Yは100である;Xは45であり、Yは101である;Xは45であり、Yは102である;Xは45であり、Yは103である;Xは45であり、Yは104である;Xは45であり、Yは105である;Xは45であり、Yは106である;Xは45であり、Yは107である;Xは45であり、Yは108である;Xは45であり、Yは109である;Xは45であり、Yは110である;Xは45であり、Yは111である;Xは45であり、Yは112である;Xは45であり、Yは113である;Xは45であり、Yは114である;Xは45であり、Yは115である;Xは45であり、Yは116である;Xは45であり、Yは117である;Xは45であり、Yは118である;Xは45であり、Yは119である;Xは45であり、Yは120である;Xは45であり、Yは121である;Xは45であり、Yは122である;Xは45であり、Yは123である;Xは45であり、Yは124である;Xは45であり、Yは125である;Xは45であり、Yは126である;Xは45であり、Yは127である;Xは45であり、Yは128である;Xは45であり、Yは129である;Xは45であり、Yは130である;Xは45であり、Yは131である;Xは45であり、Yは132である;Xは45であり、Yは133である;Xは45であり、Yは134である;Xは45であり、Yは135である;Xは45であり、Yは136である;Xは45であり、Yは137である;Xは45であり、Yは138である;Xは45であり、Yは139である;Xは45であり、Yは140である;Xは45であり、Yは141である;Xは45であり、Yは142である;Xは45であり、Yは143である;Xは45であり、Yは144である;Xは45であり、Yは145である;Xは45であり、Yは146である;Xは45であり、Yは147である;Xは45であり、Yは148である;Xは45であり、Yは149である;Xは45であり、Yは150である;Xは45であり、Yは151である;Xは45であり、Yは152である;Xは45であり、Yは153である;Xは45であり、Yは154である;Xは45であり、Yは155である;Xは45であり、Yは156である;Xは45であり、Yは157である;Xは45であり、Yは158である;Xは45であり、Yは159である;Xは45であり、Yは160である;Xは45であり、Yは161である;Xは45であり、Yは162である;Xは45であり、Yは163である;Xは45であり、Yは164である;Xは45であり、Yは165である;Xは45であり、Yは166である;Xは45であり、Yは167である;Xは45であり、Yは168である;Xは45であり、Yは169である;Xは45であり、Yは170である;Xは45であり、Yは171である;Xは45であり、Yは172である;Xは45であり、Yは173である;Xは45であり、Yは174である;Xは45であり、Yは175である;Xは45であり、Yは176である;Xは45であり、Yは177である;Xは45であり、Yは178である;Xは45であり、Yは179である;Xは45であり、Yは180である;Xは45であり、Yは181である;Xは45であり、Yは182である;Xは45であり、Yは183である;Xは45であり、Yは184である;Xは45であり、Yは185である;Xは45であり、Yは186である;
Xは46であり、Yは1である;Xは46であり、Yは2である;Xは46であり、Yは3である;Xは46であり、Yは4である;Xは46であり、Yは5である;Xは46であり、Yは6である;Xは46であり、Yは7である;Xは46であり、Yは8である;Xは46であり、Yは9である;Xは46であり、Yは10である;Xは46であり、Yは11である;Xは46であり、Yは12である;Xは46であり、Yは13である;Xは46であり、Yは14である;Xは46であり、Yは15である;Xは46であり、Yは16である;Xは46であり、Yは17である;Xは46であり、Yは18である;Xは46であり、Yは19である;Xは46であり、Yは20である;Xは46であり、Yは21である;Xは46であり、Yは22である;Xは46であり、Yは23である;Xは46であり、Yは24である;Xは46であり、Yは25である;Xは46であり、Yは26である;Xは46であり、Yは27である;Xは46であり、Yは28である;Xは46であり、Yは29である;Xは46であり、Yは30である;Xは46であり、Yは31である;Xは46であり、Yは32である;Xは46であり、Yは33である;Xは46であり、Yは34である;Xは46であり、Yは35である;Xは46であり、Yは36である;Xは46であり、Yは37である;Xは46であり、Yは38である;Xは46であり、Yは39である;Xは46であり、Yは40である;Xは46であり、Yは41である;Xは46であり、Yは42である;Xは46であり、Yは43である;Xは46であり、Yは44である;Xは46であり、Yは45である;Xは46であり、Yは46である;Xは46であり、Yは47である;Xは46であり、Yは48である;Xは46であり、Yは49である;Xは46であり、Yは50である;Xは46であり、Yは51である;Xは46であり、Yは52である;Xは46であり、Yは53である;Xは46であり、Yは54である;Xは46であり、Yは55である;Xは46であり、Yは56である;Xは46であり、Yは57である;Xは46であり、Yは58である;Xは46であり、Yは59である;Xは46であり、Yは60である;Xは46であり、Yは61である;Xは46であり、Yは62である;Xは46であり、Yは63である;Xは46であり、Yは64である;Xは46であり、Yは65である;Xは46であり、Yは66である;Xは46であり、Yは67である;Xは46であり、Yは68である;Xは46であり、Yは69である;Xは46であり、Yは70である;Xは46であり、Yは71である;Xは46であり、Yは72である;Xは46であり、Yは73である;Xは46であり、Yは74である;Xは46であり、Yは75である;Xは46であり、Yは76である;Xは46であり、Yは77である;Xは46であり、Yは78である;Xは46であり、Yは79である;Xは46であり、Yは80である;Xは46であり、Yは81である;Xは46であり、Yは82である;Xは46であり、Yは83である;Xは46であり、Yは84である;Xは46であり、Yは85である;Xは46であり、Yは86である;Xは46であり、Yは87である;Xは46であり、Yは88である;Xは46であり、Yは89である;Xは46であり、Yは90である;Xは46であり、Yは91である;Xは46であり、Yは92である;Xは46であり、Yは93である;Xは46であり、Yは94である;Xは46であり、Yは95である;Xは46であり、Yは96である;Xは46であり、Yは97である;Xは46であり、Yは98である;Xは46であり、Yは99である;Xは46であり、Yは100である;Xは46であり、Yは101である;Xは46であり、Yは102である;Xは46であり、Yは103である;Xは46であり、Yは104である;Xは46であり、Yは105である;Xは46であり、Yは106である;Xは46であり、Yは107である;Xは46であり、Yは108である;Xは46であり、Yは109である;Xは46であり、Yは110である;Xは46であり、Yは111である;Xは46であり、Yは112である;Xは46であり、Yは113である;Xは46であり、Yは114である;Xは46であり、Yは115である;Xは46であり、Yは116である;Xは46であり、Yは117である;Xは46であり、Yは118である;Xは46であり、Yは119である;Xは46であり、Yは120である;Xは46であり、Yは121である;Xは46であり、Yは122である;Xは46であり、Yは123である;Xは46であり、Yは124である;Xは46であり、Yは125である;Xは46であり、Yは126である;Xは46であり、Yは127である;Xは46であり、Yは128である;Xは46であり、Yは129である;Xは46であり、Yは130である;Xは46であり、Yは131である;Xは46であり、Yは132である;Xは46であり、Yは133である;Xは46であり、Yは134である;Xは46であり、Yは135である;Xは46であり、Yは136である;Xは46であり、Yは137である;Xは46であり、Yは138である;Xは46であり、Yは139である;Xは46であり、Yは140である;Xは46であり、Yは141である;Xは46であり、Yは142である;Xは46であり、Yは143である;Xは46であり、Yは144である;Xは46であり、Yは145である;Xは46であり、Yは146である;Xは46であり、Yは147である;Xは46であり、Yは148である;Xは46であり、Yは149である;Xは46であり、Yは150である;Xは46であり、Yは151である;Xは46であり、Yは152である;Xは46であり、Yは153である;Xは46であり、Yは154である;Xは46であり、Yは155である;Xは46であり、Yは156である;Xは46であり、Yは157である;Xは46であり、Yは158である;Xは46であり、Yは159である;Xは46であり、Yは160である;Xは46であり、Yは161である;Xは46であり、Yは162である;Xは46であり、Yは163である;Xは46であり、Yは164である;Xは46であり、Yは165である;Xは46であり、Yは166である;Xは46であり、Yは167である;Xは46であり、Yは168である;Xは46であり、Yは169である;Xは46であり、Yは170である;Xは46であり、Yは171である;Xは46であり、Yは172である;Xは46であり、Yは173である;Xは46であり、Yは174である;Xは46であり、Yは175である;Xは46であり、Yは176である;Xは46であり、Yは177である;Xは46であり、Yは178である;Xは46であり、Yは179である;Xは46であり、Yは180である;Xは46であり、Yは181である;Xは46であり、Yは182である;Xは46であり、Yは183である;Xは46であり、Yは184である;Xは46であり、Yは185である;Xは46であり、Yは186である;
Xは47であり、Yは1である;Xは47であり、Yは2である;Xは47であり、Yは3である;Xは47であり、Yは4である;Xは47であり、Yは5である;Xは47であり、Yは6である;Xは47であり、Yは7である;Xは47であり、Yは8である;Xは47であり、Yは9である;Xは47であり、Yは10である;Xは47であり、Yは11である;Xは47であり、Yは12である;Xは47であり、Yは13である;Xは47であり、Yは14である;Xは47であり、Yは15である;Xは47であり、Yは16である;Xは47であり、Yは17である;Xは47であり、Yは18である;Xは47であり、Yは19である;Xは47であり、Yは20である;Xは47であり、Yは21である;Xは47であり、Yは22である;Xは47であり、Yは23である;Xは47であり、Yは24である;Xは47であり、Yは25である;Xは47であり、Yは26である;Xは47であり、Yは27である;Xは47であり、Yは28である;Xは47であり、Yは29である;Xは47であり、Yは30である;Xは47であり、Yは31である;Xは47であり、Yは32である;Xは47であり、Yは33である;Xは47であり、Yは34である;Xは47であり、Yは35である;Xは47であり、Yは36である;Xは47であり、Yは37である;Xは47であり、Yは38である;Xは47であり、Yは39である;Xは47であり、Yは40である;Xは47であり、Yは41である;Xは47であり、Yは42である;Xは47であり、Yは43である;Xは47であり、Yは44である;Xは47であり、Yは45である;Xは47であり、Yは46である;Xは47であり、Yは47である;Xは47であり、Yは48である;Xは47であり、Yは49である;Xは47であり、Yは50である;Xは47であり、Yは51である;Xは47であり、Yは52である;Xは47であり、Yは53である;Xは47であり、Yは54である;Xは47であり、Yは55である;Xは47であり、Yは56である;Xは47であり、Yは57である;Xは47であり、Yは58である;Xは47であり、Yは59である;Xは47であり、Yは60である;Xは47であり、Yは61である;Xは47であり、Yは62である;Xは47であり、Yは63である;Xは47であり、Yは64である;Xは47であり、Yは65である;Xは47であり、Yは66である;Xは47であり、Yは67である;Xは47であり、Yは68である;Xは47であり、Yは69である;Xは47であり、Yは70である;Xは47であり、Yは71である;Xは47であり、Yは72である;Xは47であり、Yは73である;Xは47であり、Yは74である;Xは47であり、Yは75である;Xは47であり、Yは76である;Xは47であり、Yは77である;Xは47であり、Yは78である;Xは47であり、Yは79である;Xは47であり、Yは80である;Xは47であり、Yは81である;Xは47であり、Yは82である;Xは47であり、Yは83である;Xは47であり、Yは84である;Xは47であり、Yは85である;Xは47であり、Yは86である;Xは47であり、Yは87である;Xは47であり、Yは88である;Xは47であり、Yは89である;Xは47であり、Yは90である;Xは47であり、Yは91である;Xは47であり、Yは92である;Xは47であり、Yは93である;Xは47であり、Yは94である;Xは47であり、Yは95である;Xは47であり、Yは96である;Xは47であり、Yは97である;Xは47であり、Yは98である;Xは47であり、Yは99である;Xは47であり、Yは100である;Xは47であり、Yは101である;Xは47であり、Yは102である;Xは47であり、Yは103である;Xは47であり、Yは104である;Xは47であり、Yは105である;Xは47であり、Yは106である;Xは47であり、Yは107である;Xは47であり、Yは108である;Xは47であり、Yは109である;Xは47であり、Yは110である;Xは47であり、Yは111である;Xは47であり、Yは112である;Xは47であり、Yは113である;Xは47であり、Yは114である;Xは47であり、Yは115である;Xは47であり、Yは116である;Xは47であり、Yは117である;Xは47であり、Yは118である;Xは47であり、Yは119である;Xは47であり、Yは120である;Xは47であり、Yは121である;Xは47であり、Yは122である;Xは47であり、Yは123である;Xは47であり、Yは124である;Xは47であり、Yは125である;Xは47であり、Yは126である;Xは47であり、Yは127である;Xは47であり、Yは128である;Xは47であり、Yは129である;Xは47であり、Yは130である;Xは47であり、Yは131である;Xは47であり、Yは132である;Xは47であり、Yは133である;Xは47であり、Yは134である;Xは47であり、Yは135である;Xは47であり、Yは136である;Xは47であり、Yは137である;Xは47であり、Yは138である;Xは47であり、Yは139である;Xは47であり、Yは140である;Xは47であり、Yは141である;Xは47であり、Yは142である;Xは47であり、Yは143である;Xは47であり、Yは144である;Xは47であり、Yは145である;Xは47であり、Yは146である;Xは47であり、Yは147である;Xは47であり、Yは148である;Xは47であり、Yは149である;Xは47であり、Yは150である;Xは47であり、Yは151である;Xは47であり、Yは152である;Xは47であり、Yは153である;Xは47であり、Yは154である;Xは47であり、Yは155である;Xは47であり、Yは156である;Xは47であり、Yは157である;Xは47であり、Yは158である;Xは47であり、Yは159である;Xは47であり、Yは160である;Xは47であり、Yは161である;Xは47であり、Yは162である;Xは47であり、Yは163である;Xは47であり、Yは164である;Xは47であり、Yは165である;Xは47であり、Yは166である;Xは47であり、Yは167である;Xは47であり、Yは168である;Xは47であり、Yは169である;Xは47であり、Yは170である;Xは47であり、Yは171である;Xは47であり、Yは172である;Xは47であり、Yは173である;Xは47であり、Yは174である;Xは47であり、Yは175である;Xは47であり、Yは176である;Xは47であり、Yは177である;Xは47であり、Yは178である;Xは47であり、Yは179である;Xは47であり、Yは180である;Xは47であり、Yは181である;Xは47であり、Yは182である;Xは47であり、Yは183である;Xは47であり、Yは184である;Xは47であり、Yは185である;Xは47であり、Yは186である;
Xは48であり、Yは1である;Xは48であり、Yは2である;Xは48であり、Yは3である;Xは48であり、Yは4である;Xは48であり、Yは5である;Xは48であり、Yは6である;Xは48であり、Yは7である;Xは48であり、Yは8である;Xは48であり、Yは9である;Xは48であり、Yは10である;Xは48であり、Yは11である;Xは48であり、Yは12である;Xは48であり、Yは13である;Xは48であり、Yは14である;Xは48であり、Yは15である;Xは48であり、Yは16である;Xは48であり、Yは17である;Xは48であり、Yは18である;Xは48であり、Yは19である;Xは48であり、Yは20である;Xは48であり、Yは21である;Xは48であり、Yは22である;Xは48であり、Yは23である;Xは48であり、Yは24である;Xは48であり、Yは25である;Xは48であり、Yは26である;Xは48であり、Yは27である;Xは48であり、Yは28である;Xは48であり、Yは29である;Xは48であり、Yは30である;Xは48であり、Yは31である;Xは48であり、Yは32である;Xは48であり、Yは33である;Xは48であり、Yは34である;Xは48であり、Yは35である;Xは48であり、Yは36である;Xは48であり、Yは37である;Xは48であり、Yは38である;Xは48であり、Yは39である;Xは48であり、Yは40である;Xは48であり、Yは41である;Xは48であり、Yは42である;Xは48であり、Yは43である;Xは48であり、Yは44である;Xは48であり、Yは45である;Xは48であり、Yは46である;Xは48であり、Yは47である;Xは48であり、Yは48である;Xは48であり、Yは49である;Xは48であり、Yは50である;Xは48であり、Yは51である;Xは48であり、Yは52である;Xは48であり、Yは53である;Xは48であり、Yは54である;Xは48であり、Yは55である;Xは48であり、Yは56である;Xは48であり、Yは57である;Xは48であり、Yは58である;Xは48であり、Yは59である;Xは48であり、Yは60である;Xは48であり、Yは61である;Xは48であり、Yは62である;Xは48であり、Yは63である;Xは48であり、Yは64である;Xは48であり、Yは65である;Xは48であり、Yは66である;Xは48であり、Yは67である;Xは48であり、Yは68である;Xは48であり、Yは69である;Xは48であり、Yは70である;Xは48であり、Yは71である;Xは48であり、Yは72である;Xは48であり、Yは73である;Xは48であり、Yは74である;Xは48であり、Yは75である;Xは48であり、Yは76である;Xは48であり、Yは77である;Xは48であり、Yは78である;Xは48であり、Yは79である;Xは48であり、Yは80である;Xは48であり、Yは81である;Xは48であり、Yは82である;Xは48であり、Yは83である;Xは48であり、Yは84である;Xは48であり、Yは85である;Xは48であり、Yは86である;Xは48であり、Yは87である;Xは48であり、Yは88である;Xは48であり、Yは89である;Xは48であり、Yは90である;Xは48であり、Yは91である;Xは48であり、Yは92である;Xは48であり、Yは93である;Xは48であり、Yは94である;Xは48であり、Yは95である;Xは48であり、Yは96である;Xは48であり、Yは97である;Xは48であり、Yは98である;Xは48であり、Yは99である;Xは48であり、Yは100である;Xは48であり、Yは101である;Xは48であり、Yは102である;Xは48であり、Yは103である;Xは48であり、Yは104である;Xは48であり、Yは105である;Xは48であり、Yは106である;Xは48であり、Yは107である;Xは48であり、Yは108である;Xは48であり、Yは109である;Xは48であり、Yは110である;Xは48であり、Yは111である;Xは48であり、Yは112である;Xは48であり、Yは113である;Xは48であり、Yは114である;Xは48であり、Yは115である;Xは48であり、Yは116である;Xは48であり、Yは117である;Xは48であり、Yは118である;Xは48であり、Yは119である;Xは48であり、Yは120である;Xは48であり、Yは121である;Xは48であり、Yは122である;Xは48であり、Yは123である;Xは48であり、Yは124である;Xは48であり、Yは125である;Xは48であり、Yは126である;Xは48であり、Yは127である;Xは48であり、Yは128である;Xは48であり、Yは129である;Xは48であり、Yは130である;Xは48であり、Yは131である;Xは48であり、Yは132である;Xは48であり、Yは133である;Xは48であり、Yは134である;Xは48であり、Yは135である;Xは48であり、Yは136である;Xは48であり、Yは137である;Xは48であり、Yは138である;Xは48であり、Yは139である;Xは48であり、Yは140である;Xは48であり、Yは141である;Xは48であり、Yは142である;Xは48であり、Yは143である;Xは48であり、Yは144である;Xは48であり、Yは145である;Xは48であり、Yは146である;Xは48であり、Yは147である;Xは48であり、Yは148である;Xは48であり、Yは149である;Xは48であり、Yは150である;Xは48であり、Yは151である;Xは48であり、Yは152である;Xは48であり、Yは153である;Xは48であり、Yは154である;Xは48であり、Yは155である;Xは48であり、Yは156である;Xは48であり、Yは157である;Xは48であり、Yは158である;Xは48であり、Yは159である;Xは48であり、Yは160である;Xは48であり、Yは161である;Xは48であり、Yは162である;Xは48であり、Yは163である;Xは48であり、Yは164である;Xは48であり、Yは165である;Xは48であり、Yは166である;Xは48であり、Yは167である;Xは48であり、Yは168である;Xは48であり、Yは169である;Xは48であり、Yは170である;Xは48であり、Yは171である;Xは48であり、Yは172である;Xは48であり、Yは173である;Xは48であり、Yは174である;Xは48であり、Yは175である;Xは48であり、Yは176である;Xは48であり、Yは177である;Xは48であり、Yは178である;Xは48であり、Yは179である;Xは48であり、Yは180である;Xは48であり、Yは181である;Xは48であり、Yは182である;Xは48であり、Yは183である;Xは48であり、Yは184である;Xは48であり、Yは185である;Xは48であり、Yは186である;
Xは49であり、Yは1である;Xは49であり、Yは2である;Xは49であり、Yは3である;Xは49であり、Yは4である;Xは49であり、Yは5である;Xは49であり、Yは6である;Xは49であり、Yは7である;Xは49であり、Yは8である;Xは49であり、Yは9である;Xは49であり、Yは10である;Xは49であり、Yは11である;Xは49であり、Yは12である;Xは49であり、Yは13である;Xは49であり、Yは14である;Xは49であり、Yは15である;Xは49であり、Yは16である;Xは49であり、Yは17である;Xは49であり、Yは18である;Xは49であり、Yは19である;Xは49であり、Yは20である;Xは49であり、Yは21である;Xは49であり、Yは22である;Xは49であり、Yは23である;Xは49であり、Yは24である;Xは49であり、Yは25である;Xは49であり、Yは26である;Xは49であり、Yは27である;Xは49であり、Yは28である;Xは49であり、Yは29である;Xは49であり、Yは30である;Xは49であり、Yは31である;Xは49であり、Yは32である;Xは49であり、Yは33である;Xは49であり、Yは34である;Xは49であり、Yは35である;Xは49であり、Yは36である;Xは49であり、Yは37である;Xは49であり、Yは38である;Xは49であり、Yは39である;Xは49であり、Yは40である;Xは49であり、Yは41である;Xは49であり、Yは42である;Xは49であり、Yは43である;Xは49であり、Yは44である;Xは49であり、Yは45である;Xは49であり、Yは46である;Xは49であり、Yは47である;Xは49であり、Yは48である;Xは49であり、Yは49である;Xは49であり、Yは50である;Xは49であり、Yは51である;Xは49であり、Yは52である;Xは49であり、Yは53である;Xは49であり、Yは54である;Xは49であり、Yは55である;Xは49であり、Yは56である;Xは49であり、Yは57である;Xは49であり、Yは58である;Xは49であり、Yは59である;Xは49であり、Yは60である;Xは49であり、Yは61である;Xは49であり、Yは62である;Xは49であり、Yは63である;Xは49であり、Yは64である;Xは49であり、Yは65である;Xは49であり、Yは66である;Xは49であり、Yは67である;Xは49であり、Yは68である;Xは49であり、Yは69である;Xは49であり、Yは70である;Xは49であり、Yは71である;Xは49であり、Yは72である;Xは49であり、Yは73である;Xは49であり、Yは74である;Xは49であり、Yは75である;Xは49であり、Yは76である;Xは49であり、Yは77である;Xは49であり、Yは78である;Xは49であり、Yは79である;Xは49であり、Yは80である;Xは49であり、Yは81である;Xは49であり、Yは82である;Xは49であり、Yは83である;Xは49であり、Yは84である;Xは49であり、Yは85である;Xは49であり、Yは86である;Xは49であり、Yは87である;Xは49であり、Yは88である;Xは49であり、Yは89である;Xは49であり、Yは90である;Xは49であり、Yは91である;Xは49であり、Yは92である;Xは49であり、Yは93である;Xは49であり、Yは94である;Xは49であり、Yは95である;Xは49であり、Yは96である;Xは49であり、Yは97である;Xは49であり、Yは98である;Xは49であり、Yは99である;Xは49であり、Yは100である;Xは49であり、Yは101である;Xは49であり、Yは102である;Xは49であり、Yは103である;Xは49であり、Yは104である;Xは49であり、Yは105である;Xは49であり、Yは106である;Xは49であり、Yは107である;Xは49であり、Yは108である;Xは49であり、Yは109である;Xは49であり、Yは110である;Xは49であり、Yは111である;Xは49であり、Yは112である;Xは49であり、Yは113である;Xは49であり、Yは114である;Xは49であり、Yは115である;Xは49であり、Yは116である;Xは49であり、Yは117である;Xは49であり、Yは118である;Xは49であり、Yは119である;Xは49であり、Yは120である;Xは49であり、Yは121である;Xは49であり、Yは122である;Xは49であり、Yは123である;Xは49であり、Yは124である;Xは49であり、Yは125である;Xは49であり、Yは126である;Xは49であり、Yは127である;Xは49であり、Yは128である;Xは49であり、Yは129である;Xは49であり、Yは130である;Xは49であり、Yは131である;Xは49であり、Yは132である;Xは49であり、Yは133である;Xは49であり、Yは134である;Xは49であり、Yは135である;Xは49であり、Yは136である;Xは49であり、Yは137である;Xは49であり、Yは138である;Xは49であり、Yは139である;Xは49であり、Yは140である;Xは49であり、Yは141である;Xは49であり、Yは142である;Xは49であり、Yは143である;Xは49であり、Yは144である;Xは49であり、Yは145である;Xは49であり、Yは146である;Xは49であり、Yは147である;Xは49であり、Yは148である;Xは49であり、Yは149である;Xは49であり、Yは150である;Xは49であり、Yは151である;Xは49であり、Yは152である;Xは49であり、Yは153である;Xは49であり、Yは154である;Xは49であり、Yは155である;Xは49であり、Yは156である;Xは49であり、Yは157である;Xは49であり、Yは158である;Xは49であり、Yは159である;Xは49であり、Yは160である;Xは49であり、Yは161である;Xは49であり、Yは162である;Xは49であり、Yは163である;Xは49であり、Yは164である;Xは49であり、Yは165である;Xは49であり、Yは166である;Xは49であり、Yは167である;Xは49であり、Yは168である;Xは49であり、Yは169である;Xは49であり、Yは170である;Xは49であり、Yは171である;Xは49であり、Yは172である;Xは49であり、Yは173である;Xは49であり、Yは174である;Xは49であり、Yは175である;Xは49であり、Yは176である;Xは49であり、Yは177である;Xは49であり、Yは178である;Xは49であり、Yは179である;Xは49であり、Yは180である;Xは49であり、Yは181である;Xは49であり、Yは182である;Xは49であり、Yは183である;Xは49であり、Yは184である;Xは49であり、Yは185である;Xは49であり、Yは186である;
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Xは90であり、Yは1である;Xは90であり、Yは2である;Xは90であり、Yは3である;Xは90であり、Yは4である;Xは90であり、Yは5である;Xは90であり、Yは6である;Xは90であり、Yは7である;Xは90であり、Yは8である;Xは90であり、Yは9である;Xは90であり、Yは10である;Xは90であり、Yは11である;Xは90であり、Yは12である;Xは90であり、Yは13である;Xは90であり、Yは14である;Xは90であり、Yは15である;Xは90であり、Yは16である;Xは90であり、Yは17である;Xは90であり、Yは18である;Xは90であり、Yは19である;Xは90であり、Yは20である;Xは90であり、Yは21である;Xは90であり、Yは22である;Xは90であり、Yは23である;Xは90であり、Yは24である;Xは90であり、Yは25である;Xは90であり、Yは26である;Xは90であり、Yは27である;Xは90であり、Yは28である;Xは90であり、Yは29である;Xは90であり、Yは30である;Xは90であり、Yは31である;Xは90であり、Yは32である;Xは90であり、Yは33である;Xは90であり、Yは34である;Xは90であり、Yは35である;Xは90であり、Yは36である;Xは90であり、Yは37である;Xは90であり、Yは38である;Xは90であり、Yは39である;Xは90であり、Yは40である;Xは90であり、Yは41である;Xは90であり、Yは42である;Xは90であり、Yは43である;Xは90であり、Yは44である;Xは90であり、Yは45である;Xは90であり、Yは46である;Xは90であり、Yは47である;Xは90であり、Yは48である;Xは90であり、Yは49である;Xは90であり、Yは50である;Xは90であり、Yは51である;Xは90であり、Yは52である;Xは90であり、Yは53である;Xは90であり、Yは54である;Xは90であり、Yは55である;Xは90であり、Yは56である;Xは90であり、Yは57である;Xは90であり、Yは58である;Xは90であり、Yは59である;Xは90であり、Yは60である;Xは90であり、Yは61である;Xは90であり、Yは62である;Xは90であり、Yは63である;Xは90であり、Yは64である;Xは90であり、Yは65である;Xは90であり、Yは66である;Xは90であり、Yは67である;Xは90であり、Yは68である;Xは90であり、Yは69である;Xは90であり、Yは70である;Xは90であり、Yは71である;Xは90であり、Yは72である;Xは90であり、Yは73である;Xは90であり、Yは74である;Xは90であり、Yは75である;Xは90であり、Yは76である;Xは90であり、Yは77である;Xは90であり、Yは78である;Xは90であり、Yは79である;Xは90であり、Yは80である;Xは90であり、Yは81である;Xは90であり、Yは82である;Xは90であり、Yは83である;Xは90であり、Yは84である;Xは90であり、Yは85である;Xは90であり、Yは86である;Xは90であり、Yは87である;Xは90であり、Yは88である;Xは90であり、Yは89である;Xは90であり、Yは90である;Xは90であり、Yは91である;Xは90であり、Yは92である;Xは90であり、Yは93である;Xは90であり、Yは94である;Xは90であり、Yは95である;Xは90であり、Yは96である;Xは90であり、Yは97である;Xは90であり、Yは98である;Xは90であり、Yは99である;Xは90であり、Yは100である;Xは90であり、Yは101である;Xは90であり、Yは102である;Xは90であり、Yは103である;Xは90であり、Yは104である;Xは90であり、Yは105である;Xは90であり、Yは106である;Xは90であり、Yは107である;Xは90であり、Yは108である;Xは90であり、Yは109である;Xは90であり、Yは110である;Xは90であり、Yは111である;Xは90であり、Yは112である;Xは90であり、Yは113である;Xは90であり、Yは114である;Xは90であり、Yは115である;Xは90であり、Yは116である;Xは90であり、Yは117である;Xは90であり、Yは118である;Xは90であり、Yは119である;Xは90であり、Yは120である;Xは90であり、Yは121である;Xは90であり、Yは122である;Xは90であり、Yは123である;Xは90であり、Yは124である;Xは90であり、Yは125である;Xは90であり、Yは126である;Xは90であり、Yは127である;Xは90であり、Yは128である;Xは90であり、Yは129である;Xは90であり、Yは130である;Xは90であり、Yは131である;Xは90であり、Yは132である;Xは90であり、Yは133である;Xは90であり、Yは134である;Xは90であり、Yは135である;Xは90であり、Yは136である;Xは90であり、Yは137である;Xは90であり、Yは138である;Xは90であり、Yは139である;Xは90であり、Yは140である;Xは90であり、Yは141である;Xは90であり、Yは142である;Xは90であり、Yは143である;Xは90であり、Yは144である;Xは90であり、Yは145である;Xは90であり、Yは146である;Xは90であり、Yは147である;Xは90であり、Yは148である;Xは90であり、Yは149である;Xは90であり、Yは150である;Xは90であり、Yは151である;Xは90であり、Yは152である;Xは90であり、Yは153である;Xは90であり、Yは154である;Xは90であり、Yは155である;Xは90であり、Yは156である;Xは90であり、Yは157である;Xは90であり、Yは158である;Xは90であり、Yは159である;Xは90であり、Yは160である;Xは90であり、Yは161である;Xは90であり、Yは162である;Xは90であり、Yは163である;Xは90であり、Yは164である;Xは90であり、Yは165である;Xは90であり、Yは166である;Xは90であり、Yは167である;Xは90であり、Yは168である;Xは90であり、Yは169である;Xは90であり、Yは170である;Xは90であり、Yは171である;Xは90であり、Yは172である;Xは90であり、Yは173である;Xは90であり、Yは174である;Xは90であり、Yは175である;Xは90であり、Yは176である;Xは90であり、Yは177である;Xは90であり、Yは178である;Xは90であり、Yは179である;Xは90であり、Yは180である;Xは90であり、Yは181である;Xは90であり、Yは182である;Xは90であり、Yは183である;Xは90であり、Yは184である;Xは90であり、Yは185である;Xは90であり、Yは186である;
Xは91であり、Yは1である;Xは91であり、Yは2である;Xは91であり、Yは3である;Xは91であり、Yは4である;Xは91であり、Yは5である;Xは91であり、Yは6である;Xは91であり、Yは7である;Xは91であり、Yは8である;Xは91であり、Yは9である;Xは91であり、Yは10である;Xは91であり、Yは11である;Xは91であり、Yは12である;Xは91であり、Yは13である;Xは91であり、Yは14である;Xは91であり、Yは15である;Xは91であり、Yは16である;Xは91であり、Yは17である;Xは91であり、Yは18である;Xは91であり、Yは19である;Xは91であり、Yは20である;Xは91であり、Yは21である;Xは91であり、Yは22である;Xは91であり、Yは23である;Xは91であり、Yは24である;Xは91であり、Yは25である;Xは91であり、Yは26である;Xは91であり、Yは27である;Xは91であり、Yは28である;Xは91であり、Yは29である;Xは91であり、Yは30である;Xは91であり、Yは31である;Xは91であり、Yは32である;Xは91であり、Yは33である;Xは91であり、Yは34である;Xは91であり、Yは35である;Xは91であり、Yは36である;Xは91であり、Yは37である;Xは91であり、Yは38である;Xは91であり、Yは39である;Xは91であり、Yは40である;Xは91であり、Yは41である;Xは91であり、Yは42である;Xは91であり、Yは43である;Xは91であり、Yは44である;Xは91であり、Yは45である;Xは91であり、Yは46である;Xは91であり、Yは47である;Xは91であり、Yは48である;Xは91であり、Yは49である;Xは91であり、Yは50である;Xは91であり、Yは51である;Xは91であり、Yは52である;Xは91であり、Yは53である;Xは91であり、Yは54である;Xは91であり、Yは55である;Xは91であり、Yは56である;Xは91であり、Yは57である;Xは91であり、Yは58である;Xは91であり、Yは59である;Xは91であり、Yは60である;Xは91であり、Yは61である;Xは91であり、Yは62である;Xは91であり、Yは63である;Xは91であり、Yは64である;Xは91であり、Yは65である;Xは91であり、Yは66である;Xは91であり、Yは67である;Xは91であり、Yは68である;Xは91であり、Yは69である;Xは91であり、Yは70である;Xは91であり、Yは71である;Xは91であり、Yは72である;Xは91であり、Yは73である;Xは91であり、Yは74である;Xは91であり、Yは75である;Xは91であり、Yは76である;Xは91であり、Yは77である;Xは91であり、Yは78である;Xは91であり、Yは79である;Xは91であり、Yは80である;Xは91であり、Yは81である;Xは91であり、Yは82である;Xは91であり、Yは83である;Xは91であり、Yは84である;Xは91であり、Yは85である;Xは91であり、Yは86である;Xは91であり、Yは87である;Xは91であり、Yは88である;Xは91であり、Yは89である;Xは91であり、Yは90である;Xは91であり、Yは91である;Xは91であり、Yは92である;Xは91であり、Yは93である;Xは91であり、Yは94である;Xは91であり、Yは95である;Xは91であり、Yは96である;Xは91であり、Yは97である;Xは91であり、Yは98である;Xは91であり、Yは99である;Xは91であり、Yは100である;Xは91であり、Yは101である;Xは91であり、Yは102である;Xは91であり、Yは103である;Xは91であり、Yは104である;Xは91であり、Yは105である;Xは91であり、Yは106である;Xは91であり、Yは107である;Xは91であり、Yは108である;Xは91であり、Yは109である;Xは91であり、Yは110である;Xは91であり、Yは111である;Xは91であり、Yは112である;Xは91であり、Yは113である;Xは91であり、Yは114である;Xは91であり、Yは115である;Xは91であり、Yは116である;Xは91であり、Yは117である;Xは91であり、Yは118である;Xは91であり、Yは119である;Xは91であり、Yは120である;Xは91であり、Yは121である;Xは91であり、Yは122である;Xは91であり、Yは123である;Xは91であり、Yは124である;Xは91であり、Yは125である;Xは91であり、Yは126である;Xは91であり、Yは127である;Xは91であり、Yは128である;Xは91であり、Yは129である;Xは91であり、Yは130である;Xは91であり、Yは131である;Xは91であり、Yは132である;Xは91であり、Yは133である;Xは91であり、Yは134である;Xは91であり、Yは135である;Xは91であり、Yは136である;Xは91であり、Yは137である;Xは91であり、Yは138である;Xは91であり、Yは139である;Xは91であり、Yは140である;Xは91であり、Yは141である;Xは91であり、Yは142である;Xは91であり、Yは143である;Xは91であり、Yは144である;Xは91であり、Yは145である;Xは91であり、Yは146である;Xは91であり、Yは147である;Xは91であり、Yは148である;Xは91であり、Yは149である;Xは91であり、Yは150である;Xは91であり、Yは151である;Xは91であり、Yは152である;Xは91であり、Yは153である;Xは91であり、Yは154である;Xは91であり、Yは155である;Xは91であり、Yは156である;Xは91であり、Yは157である;Xは91であり、Yは158である;Xは91であり、Yは159である;Xは91であり、Yは160である;Xは91であり、Yは161である;Xは91であり、Yは162である;Xは91であり、Yは163である;Xは91であり、Yは164である;Xは91であり、Yは165である;Xは91であり、Yは166である;Xは91であり、Yは167である;Xは91であり、Yは168である;Xは91であり、Yは169である;Xは91であり、Yは170である;Xは91であり、Yは171である;Xは91であり、Yは172である;Xは91であり、Yは173である;Xは91であり、Yは174である;Xは91であり、Yは175である;Xは91であり、Yは176である;Xは91であり、Yは177である;Xは91であり、Yは178である;Xは91であり、Yは179である;Xは91であり、Yは180である;Xは91であり、Yは181である;Xは91であり、Yは182である;Xは91であり、Yは183である;Xは91であり、Yは184である;Xは91であり、Yは185である;Xは91であり、Yは186である;
Xは92であり、Yは1である;Xは92であり、Yは2である;Xは92であり、Yは3である;Xは92であり、Yは4である;Xは92であり、Yは5である;Xは92であり、Yは6である;Xは92であり、Yは7である;Xは92であり、Yは8である;Xは92であり、Yは9である;Xは92であり、Yは10である;Xは92であり、Yは11である;Xは92であり、Yは12である;Xは92であり、Yは13である;Xは92であり、Yは14である;Xは92であり、Yは15である;Xは92であり、Yは16である;Xは92であり、Yは17である;Xは92であり、Yは18である;Xは92であり、Yは19である;Xは92であり、Yは20である;Xは92であり、Yは21である;Xは92であり、Yは22である;Xは92であり、Yは23である;Xは92であり、Yは24である;Xは92であり、Yは25である;Xは92であり、Yは26である;Xは92であり、Yは27である;Xは92であり、Yは28である;Xは92であり、Yは29である;Xは92であり、Yは30である;Xは92であり、Yは31である;Xは92であり、Yは32である;Xは92であり、Yは33である;Xは92であり、Yは34である;Xは92であり、Yは35である;Xは92であり、Yは36である;Xは92であり、Yは37である;Xは92であり、Yは38である;Xは92であり、Yは39である;Xは92であり、Yは40である;Xは92であり、Yは41である;Xは92であり、Yは42である;Xは92であり、Yは43である;Xは92であり、Yは44である;Xは92であり、Yは45である;Xは92であり、Yは46である;Xは92であり、Yは47である;Xは92であり、Yは48である;Xは92であり、Yは49である;Xは92であり、Yは50である;Xは92であり、Yは51である;Xは92であり、Yは52である;Xは92であり、Yは53である;Xは92であり、Yは54である;Xは92であり、Yは55である;Xは92であり、Yは56である;Xは92であり、Yは57である;Xは92であり、Yは58である;Xは92であり、Yは59である;Xは92であり、Yは60である;Xは92であり、Yは61である;Xは92であり、Yは62である;Xは92であり、Yは63である;Xは92であり、Yは64である;Xは92であり、Yは65である;Xは92であり、Yは66である;Xは92であり、Yは67である;Xは92であり、Yは68である;Xは92であり、Yは69である;Xは92であり、Yは70である;Xは92であり、Yは71である;Xは92であり、Yは72である;Xは92であり、Yは73である;Xは92であり、Yは74である;Xは92であり、Yは75である;Xは92であり、Yは76である;Xは92であり、Yは77である;Xは92であり、Yは78である;Xは92であり、Yは79である;Xは92であり、Yは80である;Xは92であり、Yは81である;Xは92であり、Yは82である;Xは92であり、Yは83である;Xは92であり、Yは84である;Xは92であり、Yは85である;Xは92であり、Yは86である;Xは92であり、Yは87である;Xは92であり、Yは88である;Xは92であり、Yは89である;Xは92であり、Yは90である;Xは92であり、Yは91である;Xは92であり、Yは92である;Xは92であり、Yは93である;Xは92であり、Yは94である;Xは92であり、Yは95である;Xは92であり、Yは96である;Xは92であり、Yは97である;Xは92であり、Yは98である;Xは92であり、Yは99である;Xは92であり、Yは100である;Xは92であり、Yは101である;Xは92であり、Yは102である;Xは92であり、Yは103である;Xは92であり、Yは104である;Xは92であり、Yは105である;Xは92であり、Yは106である;Xは92であり、Yは107である;Xは92であり、Yは108である;Xは92であり、Yは109である;Xは92であり、Yは110である;Xは92であり、Yは111である;Xは92であり、Yは112である;Xは92であり、Yは113である;Xは92であり、Yは114である;Xは92であり、Yは115である;Xは92であり、Yは116である;Xは92であり、Yは117である;Xは92であり、Yは118である;Xは92であり、Yは119である;Xは92であり、Yは120である;Xは92であり、Yは121である;Xは92であり、Yは122である;Xは92であり、Yは123である;Xは92であり、Yは124である;Xは92であり、Yは125である;Xは92であり、Yは126である;Xは92であり、Yは127である;Xは92であり、Yは128である;Xは92であり、Yは129である;Xは92であり、Yは130である;Xは92であり、Yは131である;Xは92であり、Yは132である;Xは92であり、Yは133である;Xは92であり、Yは134である;Xは92であり、Yは135である;Xは92であり、Yは136である;Xは92であり、Yは137である;Xは92であり、Yは138である;Xは92であり、Yは139である;Xは92であり、Yは140である;Xは92であり、Yは141である;Xは92であり、Yは142である;Xは92であり、Yは143である;Xは92であり、Yは144である;Xは92であり、Yは145である;Xは92であり、Yは146である;Xは92であり、Yは147である;Xは92であり、Yは148である;Xは92であり、Yは149である;Xは92であり、Yは150である;Xは92であり、Yは151である;Xは92であり、Yは152である;Xは92であり、Yは153である;Xは92であり、Yは154である;Xは92であり、Yは155である;Xは92であり、Yは156である;Xは92であり、Yは157である;Xは92であり、Yは158である;Xは92であり、Yは159である;Xは92であり、Yは160である;Xは92であり、Yは161である;Xは92であり、Yは162である;Xは92であり、Yは163である;Xは92であり、Yは164である;Xは92であり、Yは165である;Xは92であり、Yは166である;Xは92であり、Yは167である;Xは92であり、Yは168である;Xは92であり、Yは169である;Xは92であり、Yは170である;Xは92であり、Yは171である;Xは92であり、Yは172である;Xは92であり、Yは173である;Xは92であり、Yは174である;Xは92であり、Yは175である;Xは92であり、Yは176である;Xは92であり、Yは177である;Xは92であり、Yは178である;Xは92であり、Yは179である;Xは92であり、Yは180である;Xは92であり、Yは181である;Xは92であり、Yは182である;Xは92であり、Yは183である;Xは92であり、Yは184である;Xは92であり、Yは185である;またはXは92であり、Yは186である。
【0135】
1つの実施形態では、Xは3であり、Yは5である。
【0136】
上記実施形態に関連して使用される場合、「1つ以上のCDR」という用語は、CDR、すなわちHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3の1つ(例えばHCDR3)、またはCDRの数個(すなわち2、3、4、5または6個)、例えばHCDR1、HCDR2およびHCDR3のセットまたはLCDR1、LCDR2およびLCDR3のセットを指す。好ましい実施形態では、「1つ以上のCDR」という用語は、6つのCDR全部、すなわちHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を指す。
【0137】
上記実施形態に関連して使用される場合、「1つ以上の可変ドメイン」という用語は、好ましくは、VHドメインおよびVLドメインの1つまたは、より好ましくは、VHドメインおよびVLドメインの両方を指す。
【0138】
本明細書で使用される場合、「核酸分子」という用語は、DNAおよびRNA、例えばゲノムDNA、cDNA、mRNA、組換え生産されたおよび化学合成された分子を包含することが意図されている。核酸分子は一本鎖または二本鎖であってよい。RNAは、インビトロ転写RNA(IVT RNA)または合成RNAを包含する。
【0139】
本発明に関連して、「DNA」という用語は、デオキシリボヌクレオチド残基を含み、および好ましくは、完全にまたは実質的にデオキシリボヌクレオチド残基で構成される分子に関する。「デオキシリボヌクレオチド」は、β-D-リボフラノシル基の2'位にヒドロキシル基を有さないヌクレオチドに関する。「DNA」という用語は、単離されたDNA、例えば部分的または完全に精製されたDNA、基本的に純粋なDNA、合成DNAおよび組換え生成されたDNAを含み、ならびに1個以上のヌクレオチドの付加、欠失、置換および/または変化によって天然に存在するDNAとは異なる修飾されたDNAを包含する。そのような変化には、DNAの末端または内部などへの、例えばDNAの1個以上のヌクレオチドにおける、非ヌクレオチド物質の付加が含まれ得る。DNA分子中のヌクレオチドは、非標準ヌクレオチド、例えば天然には存在しないヌクレオチドまたは化学合成されたヌクレオチドも含み得る。これらの変化したDNAは、類似体または天然に存在するDNAの類似体と称され得る。
【0140】
本発明に関連して、「RNA」という用語は、リボヌクレオチド残基を含み、および好ましくは全面的にまたは実質的にリボヌクレオチド残基で構成される分子に関する。「リボヌクレオチド」は、β-D-リボフラノシル基の2'位にヒドロキシル基を有するヌクレオチドに関する。この用語は、二本鎖RNA、一本鎖RNA、単離されたRNA、例えば部分的に精製されたRNA、基本的に純粋なRNA、合成RNA、組換え生産されたRNA、ならびに1個以上のヌクレオチドの付加、欠失、置換および/または変化によって天然に存在するRNAとは異なる修飾されたRNAを包含する。そのような変化には、RNAの末端または内部などへの、例えばRNAの1個以上のヌクレオチドにおける、非ヌクレオチド物質の付加が含まれ得る。RNA分子中のヌクレオチドは、非標準ヌクレオチド、例えば天然には存在しないヌクレオチドまたは化学合成されたヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチドも含み得る。これらの変化したRNAは、類似体または天然に存在するRNAの類似体と称され得る。本発明によれば、「RNA」という用語は、「メッセンジャーRNA」を意味する「mRNA」を包含し、好ましくは「mRNA」に関し、およびDNAを鋳型として使用して生成され得る、ペプチドまたはタンパク質をコードする転写産物に関する。mRNAは、典型的には5'非翻訳領域(5'-UTR)、タンパク質またはペプチドコード領域および3'非翻訳領域(3'-UTR)を含む。mRNAは、細胞中およびインビトロで限られた半減期を有する。好ましくは、mRNAは、DNA鋳型を使用してインビトロ転写によって生成される。本発明の1つの実施形態では、RNAはインビトロ転写または化学合成によって得られる。インビトロ転写の方法論は当業者に公知である。例えば、様々なインビトロ転写キットが市販されている。
【0141】
本発明による核酸分子は、ベクター中に含まれ得る。本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、プラスミドベクター、コスミドベクター、λファージなどのファージベクター、アデノウイルスもしくはバキュロウイルスベクターなどのウイルスベクター、または細菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)もしくはP1人工染色体(PAC)などの人工染色体ベクターを含む、当業者に公知の任意のベクターを包含する。前記ベクターは、発現ベクターならびにクローニングベクターを包含する。発現ベクターは、プラスミドならびにウイルスベクターを含み、一般に所望のコード配列および特定の宿主生物(例えば細菌、酵母、植物、昆虫もしくは哺乳動物)またはインビトロ発現系における作動可能に連結されたコード配列の発現のために必要な適切なDNA配列を含む。クローニングベクターは、一般に特定の所望DNAフラグメントを操作し、増幅するために使用され、所望のDNAフラグメントの発現に必要な機能性配列を欠如していてよい。
【0142】
「細胞」または「宿主細胞」という用語は、好ましくは無傷の細胞、すなわち酵素、細胞小器官または遺伝物質などのその正常な細胞内成分を放出していない無傷の膜を有する細胞に関する。無傷の細胞は、好ましくは生存可能な細胞、すなわちその正常な代謝機能を果たすことができる生細胞である。好ましくは、前記用語は、本発明によれば外因性核酸でトランスフェクトすることができる任意の細胞に関する。好ましくは、細胞は、外因性核酸でトランスフェクトされ、受容個体に移入された場合、受容個体において前記核酸を発現することができる。「細胞」という用語は細菌細胞を包含する;他の有用な細胞は、酵母細胞、真菌細胞または哺乳動物細胞である。適切な細菌細胞には、グラム陰性菌株、例えば大腸菌(Escherichia coli)、プロテウス属(Proteus)およびシュードモナス属(Pseudomonas)の菌株、ならびにグラム陽性細菌株、例えばバチルス属(Bacillus)、ストレプトミセス属(Streptomyces)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)およびラクトコッカス属(Lactococcus)の菌株からの細胞が含まれる。適切な真菌細胞には、トリコデルマ属(Trichoderma)、アカパンカビ属(Neurospora)およびアスペルギルス属(Aspergillus)の種からの細胞が含まれる。適切な酵母細胞には、サッカロミセス属(Saccharomyces)(例えばサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae))、シゾサッカロミセス属(Schizosaccharomyces)(例えばシゾサッカロミセス・ポンベ(Schizo saccharomyces pombe))、ピキア属(Pichia)(例えばピキア・パストリス(Pichia pastoris)およびピキア・メタノリカ(Pichia methanolica)、ならびにハンセヌラ属(Hansenula)の種からの細胞が含まれる。適切な哺乳動物細胞には、例えばCHO細胞、BHK細胞、HeLa細胞、COS細胞、293 HEK等が含まれる。しかし、両生類細胞、昆虫細胞、植物細胞、および異種タンパク質の発現のために当分野で使用される任意の他の細胞も同様に使用できる。哺乳動物細胞、例えばヒト、マウス、ハムスター、ブタ、ヤギおよび霊長動物からの細胞は、養子移入のために特に好ましい。細胞は多くの組織型に由来してよく、初代細胞および細胞株、例えば免疫系の細胞、特に樹状細胞およびT細胞などの抗原提示細胞(APC)、造血幹細胞および間葉幹細胞などの幹細胞ならびに他の細胞型を包含する。抗原提示細胞は、主要組織適合遺伝子複合体に関連して抗原をその表面に提示する細胞である。T細胞は、そのT細胞受容体(TCR)を用いてこの複合体を認識し得る。
【0143】
本発明の結合物質は、細胞内で(例えばサイトゾル中、ペリプラズムまたは封入体中で)生成し、その後宿主細胞から単離して、場合によりさらに精製することができるか;または細胞外で(例えば宿主細胞が培養されている培地中で)生成し、その後培地から単離して、場合によりさらに精製することができる。ポリペプチドの組換え生産に使用される方法および試薬、例えば特定の適切な発現ベクター、形質転換またはトランスフェクション法、選択マーカー、タンパク質発現の誘導方法、培養条件等は、当分野で公知である。同様に、タンパク質の単離および精製技術は当業者に周知である。
【0144】
本明細書で述べる結合物質、核酸分子または細胞は、任意の適切な医薬組成物の形態で投与し得る。
【0145】
本発明の医薬組成物は、好ましくは無菌であり、所望の反応または所望の作用を生じさせるための本明細書で述べる有効量の結合物質、核酸分子または細胞を含有する。
【0146】
医薬組成物は通常、均一な単位剤形で提供され、それ自体公知の方法で調製され得る。医薬組成物は、例えば溶液または懸濁液の形態であり得る。
【0147】
医薬組成物は、1つ以上の担体および/または賦形剤をさらに含有してもよく、これらのすべてが、好ましくは薬学的に許容され得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という用語は、好ましくは医薬組成物の活性薬剤の作用と相互作用しない物質の無毒性を指す。
【0148】
「担体」という用語は、適用を容易にする、増強するまたは可能にするために活性成分と組み合わせる、天然または合成の有機または無機成分を指す。本発明によれば、「担体」という用語はまた、被験体への投与に適する、1つ以上の適合性の固体または液体充填剤、希釈剤または封入物質も包含する。
【0149】
非経口投与のための可能な担体物質は、例えば滅菌水、リンガー液、乳酸リンガー液、滅菌塩化ナトリウム溶液、ポリアルキレングリコール、水素化ナフタレンおよび、特に生体適合性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマーである。
【0150】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、医薬組成物中に存在してよく、および活性成分ではないすべての物質、例えば塩、結合剤、潤滑剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤、乳化剤、緩衝物質、着香剤または着色剤を包含することが意図されている。
【0151】
薬学的に許容され得ない塩は、薬学的に許容され得る塩を調製するために使用してよく、本発明に包含される。この種の薬学的に許容され得る塩は、非限定的に、以下の酸:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸等から調製されるものを含む。薬学的に許容され得る塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩としても調製し得る。
【0152】
医薬組成物における使用のための適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、パラベンおよびチメロサールが含まれる。
【0153】
医薬組成物における使用のための適切な緩衝物質には、塩中の酢酸、塩中のクエン酸、塩中のホウ酸および塩中のリン酸が含まれる。
【0154】
本明細書で述べる作用物質および組成物は、任意の従来の経路によって、例えば注射または注入を含む非経口投与によって投与し得る。投与は、好ましくは非経口的であり、例えば静脈内、動脈内、皮下、皮内または筋肉内経路である。
【0155】
非経口投与に適する医薬組成物は、通常、好ましくは受容個体の血液と等張である、活性化合物の滅菌水性または非水性調製物を含む。適合性担体/溶媒/希釈剤の例は、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、通常は滅菌の、固定油が溶液または懸濁液の媒質として使用される。
【0156】
本明細書で述べる作用物質および組成物は有効量で投与される。「有効量」は、単独でまたはさらなる投与物と共に所望の反応または所望の作用を達成する量を指す。特定の疾患または特定の状態の処置の場合、所望の反応は、好ましくは疾患の進行の阻止に関する。これは、疾患の進行を遅らせることおよび、特に疾患の進行を妨げるまたは逆転させることを含む。疾患または状態の処置における所望の反応はまた、前記疾患または前記状態の発症の遅延または発症の予防であり得る。本明細書で述べる作用物質または組成物の有効量は、処置される状態、疾患の重症度、患者の年齢、生理的状態、大きさおよび体重を含む患者の個別のパラメータ、処置の期間、付随する治療法の種類(存在する場合)、特定の投与経路および同様の因子に依存する。したがって、本明細書で述べる作用物質の投与される用量は、そのような様々なパラメータに依存し得る。患者における反応が初期用量で不十分である場合は、より高用量(または異なる、より限局された投与経路によって達成される効果的により高い用量)を使用し得る。
【0157】
本明細書で使用される場合、「パーツのキット(略して:キット)」という用語は、1つ以上の容器および、場合によりデータ媒体を含む製品を指す。前記1つ以上の容器は、上記で挙げた手段または試薬の1つ以上で満たされ得る。例えば希釈剤、緩衝液およびさらなる試薬を含む付加的な容器がキットに含まれてもよい。前記データ媒体は、非電子データ媒体、例えば図形データ媒体、例えば情報リーフレット、情報シート、バーコードもしくはアクセスコード、または電子データ媒体、例えばフロッピーディスク、コンパクトディスク(CD)、デジタル多用途ディスク(DVD)、マイクロチップもしくは別の半導体ベースの電子データ媒体であり得る。アクセスコードは、データベース、例えばインターネットデータベース、集中または分散データベースへのアクセスを可能にし得る。前記データ媒体は、本発明の結合物質、核酸分子、細胞および/または医薬組成物の使用のための指示を含み得る。
【0158】
本明細書で述べる作用物質および組成物は、本明細書で述べるような様々な障害を処置するまたは予防するために、例えばインビボで、患者に投与することができる。
【0159】
本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、治療法において、すなわち疾患の処置において使用される物質/組成物を指す。
【0160】
本発明によれば、「疾患」という用語は、任意の病的状態、特に癌、感染症、炎症性疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、変性疾患、アポトーシス関連疾患および移植拒絶反応を指す。
【0161】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、異常調節された細胞成長、増殖、分化、接着および/または移動を特徴とする疾患を包含する。「癌細胞」とは、急速で制御されない細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常細胞を意味する。本発明による「癌」という用語は、白血病、セミノーマ、黒色腫、奇形腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸癌、子宮内膜癌、腎癌、副腎癌、甲状腺癌、血液の癌、皮膚癌、脳の癌、子宮頸癌、腸癌、肝癌、結腸癌、胃癌、腸癌、頭頸部癌、消化器癌、リンパ節癌、食道癌、結腸直腸癌、膵癌、耳、鼻および咽喉(ENT)の癌、乳癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌および肺癌ならびにそれらの転移を含む。それらの例は、肺癌腫、乳癌腫、前立腺癌腫、結腸癌腫、腎細胞癌腫、子宮頸癌腫、または上述した癌型もしくは腫瘍の転移である。
【0162】
本発明による「癌」という用語は癌転移も含む。「転移」とは、そのもとの部位から身体の別の部分への癌細胞の拡大を意味する。転移の形成は非常に複雑な過程であり、原発性腫瘍からの悪性細胞の分離、細胞外マトリックスの侵襲、体腔および脈管に侵入するための内皮基底膜の貫入、および次に、血液によって運ばれた後、標的器官の浸潤に依存する。最後に、標的部位での新たな腫瘍、すなわち続発性腫瘍または転移性腫瘍の成長は血管新生に依存する。腫瘍転移はしばしば原発性腫瘍の除去後でも起こり、というのは、腫瘍細胞または成分が残存し、転移能を発現し得るからである。1つの実施形態では、本発明による「転移」という用語は、原発性腫瘍および所属リンパ節系から遠く離れた転移に関連する「遠隔転移」に関する。
【0163】
「感染症」という用語は、個体から個体へまたは生物から生物へと伝播され得る、および微生物因子によって引き起こされる任意の疾患(例えば普通の風邪)を指す。感染症の例には、ウイルス感染症、例えばAIDS(HIV)、A型、B型もしくはC型肝炎、疱疹、帯状疱疹(水痘)、風疹(風疹ウイルス)、黄熱病、デング熱等、フラビウイルス、インフルエンザウイルス、出血性感染症(マールブルグウイルスもしくはエボラウイルス)および重症急性呼吸器症候群(SARS)、細菌感染症、例えばレジオネラ病(レジオネラ属(Legionella))、性感染症(例えばクラミジアもしくは淋病)、胃潰瘍(ヘリコバクター属(Helicobacter))、コレラ(ビブリオ属(Vibrio))、結核、ジフテリア、大腸菌(E.coli)、ブドウ球菌属(Staphylococci)、サルモネラ属(Salmonella)もしくは連鎖球菌属(Streptococci)による感染(破傷風);原生動物病原体による感染、例えばマラリア、睡眠病、リーシュマニア症;トキソプラズマ症、すなわち、プラズモディウム属、トリパノソーマ属、リーシュマニア属、トキソプラズマによる感染;または真菌感染症、例えばクリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、ブラストミセス・デルマチチディス(Blastomyces dermatitidis)もしくはカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)によって引き起こされる真菌感染症が含まれる。
【0164】
「炎症性疾患」という用語は、組織、特に結合組織における高レベルの炎症またはこれらの組織の変性を特徴とするまたは前記炎症もしくは変性に関連する任意の疾患を指す。慢性炎症性疾患は、持続する炎症を特徴とする医学的状態である。(慢性)炎症性疾患の例には、セリアック病、脈管炎、狼瘡、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、過敏性腸症候群、アテローム性動脈硬化症、関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、大腸炎、慢性活動性肝炎、皮膚炎および乾癬が含まれる。
【0165】
「代謝性疾患」という用語は、正常な代謝を妨げる任意の疾患または障害を指す。例としては、シスチン症、糖尿病、脂質異常症、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、高脂血症、低脂血症、ガラクトース血症、ゴーシェ病、肥満およびフェニルケトン尿症が含まれる。
【0166】
「自己免疫疾患」という用語は、身体が自らの組織の何らかの成分に対して免疫原性(すなわち免疫系)応答を生じる任意の疾患/障害を指す。言い換えると、免疫系は、体内の何らかの組織または系を自己として認識するその能力を喪失しており、それが異物であるかのごとくに標的とし、攻撃する。自己免疫疾患は、主として1つの器官が侵されるもの(例えば溶血性貧血および自己免疫性甲状腺炎(anti-immune thyroiditis))、ならびに自己免疫疾患の過程が多くの組織を介して拡散するもの(例えば全身性エリテマトーデス)に分類することができる。例えば多発性硬化症は、脳および脊髄の神経線維を取り囲む鞘を攻撃するT細胞によって引き起こされると考えられている。これは、協調の喪失、衰弱および視朦をもたらす。自己免疫疾患は当分野で公知であり、これには、例えば橋本甲状腺炎、グレーブス病、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎(anti-immune thyroiditis)、全身性エリテマトーデス、セリアック病、クローン病、大腸炎、糖尿病、強皮症、乾癬等が含まれる。
【0167】
「変性疾患」という用語は、罹患組織または器官の機能または構造が経時的に次第に低下する任意の疾患を指す。例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、黄斑変性、多発性硬化症、筋ジストロフィ、ニーマン・ピック病、骨粗しょう症および関節リウマチが含まれる。
【0168】
「アポトーシス関連疾患」という用語は、アポトーシスの変化が関与する任意の疾患を指す。例としては、癌、神経障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症(ALS)および脳卒中、心疾患、例えば虚血再灌流および慢性心不全、感染症ならびに自己免疫疾患が含まれる。
【0169】
「移植拒絶反応」という用語は、最終的に、移植された組織または器官を破壊し得る、受容個体の免疫系による移植組織または器官の拒絶反応を指す。
【0170】
「処置する」とは、被験体において腫瘍の大きさもしくは腫瘍の数を低減することを含む、疾患を予防するもしくは排除するため;被験体において疾患を停止させるもしくは疾患の進行を遅らせるため;被験体において新たな疾患の発症を阻止するもしくは遅らせるため;現在疾患を有しているもしくは以前に疾患を有していたことがある被験体において症状および/もしくは再発の頻度もしくは重症度を低下させるため;ならびに/または被験体の生存期間を延長させる、すなわち増大させるために、化合物もしくは組成物または化合物もしくは組成物の組合せを被験体に投与することを意味する。
【0171】
特に、「疾患の処置」という用語は、疾患またはその症状を治癒する、期間を短縮する、改善する、予防する、進行もしくは悪化を減速させるもしくは阻止する、または発症を予防するもしくは遅延させることを包含する。
【0172】
「被験体」という用語は、本発明によれば、ヒト、非ヒト霊長動物または別の動物、特に哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスターまたはげっ歯動物、例えばマウスおよびラットを含む、処置のための被験体、特に罹患被験体(「患者」とも称される)を意味する。特に好ましい実施形態では、被験体/患者はヒトである。
【0173】
本明細書で提供する作用物質および組成物は、単独でまたは治療レジメンと組み合わせて使用し得る。
以下、参考形態の例を付記する。
1. 少なくとも2つの結合ドメインを含む結合物質であって、第一結合ドメインが腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーの第一受容体に結合し、および第二結合ドメインが前記TNFスーパーファミリーの第二受容体に結合し、前記第一受容体と前記第二受容体が異なる、結合物質。
2. 前記結合物質がアゴニスト性結合物質である、1.に記載の結合物質。
3. 前記結合物質が二重特異性分子、好ましくは二重特異性抗体である、1.または2.に記載の結合物質。
4. 前記結合物質が、完全長抗体または抗体フラグメントの形態である、1.から3.のいずれか一つに記載の結合物質。
5. 前記第一受容体および前記第二受容体が、CD40、CD27、OX40(CD134)および4-1BB(CD137)から成る群より選択される、1.から4.のいずれか一つに記載の結合物質。
6. 前記第一結合ドメインまたは前記第二結合ドメインがCD27に結合し、前記結合物質が、
(a)表7に示すAB27_1からAB27_186までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表7に示すAB27_1からAB27_186までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む、1.から5.のいずれか一つに記載の結合物質。
7. 前記第一結合ドメインまたは前記第二結合ドメインがOX40(CD134)に結合し、前記結合物質が、
(a)表8に示すAB134_1からAB134_92までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表8に示すAB134_1からAB134_92までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む、1.から6.のいずれか一つに記載の結合物質。
8. 前記第一結合ドメインまたは前記第二結合ドメインが4-1BB(CD137)に結合し、前記結合物質が、
(a)表9に示すAB137_1からAB137_12までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表9に示すAB137_1からAB137_12までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む、1.から7.のいずれか一つに記載の結合物質。
9. 前記第一結合ドメインまたは前記第二結合ドメインがCD40に結合し、前記結合物質が、
(a)配列番号:2323のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR1、配列番号:2324のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR2および/もしくは配列番号:2325のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域HCDR3、ならびに/または
配列番号:2326アミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR1、配列番号:2327のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR2および/もしくは配列番号:2328のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域LCDR3;ならびに/または
(b)配列番号:2321のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または 配列番号:2322のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む、1.から8.のいずれか一つに記載の結合物質。
10. 1.から9.のいずれか一つに記載の結合物質であって、
(a)前記第一結合ドメインがCD40に結合し、および前記第二結合ドメインがCD27に結合する;
(b)前記第一結合ドメインがCD40に結合し、および前記第二結合ドメインがOX40(CD134)に結合する;
(c)前記第一結合ドメインがCD40に結合し、および前記第二結合ドメインが4-1BB(CD137)に結合する;
(d)前記第一結合ドメインが4-1BB(CD137)に結合し、および前記第二結合ドメインがCD27に結合する;
(e)前記第一結合ドメインが4-1BB(CD137)に結合し、および前記第二結合ドメインがOX40(CD134)に結合する;または
(f)前記第一結合ドメインがOX40(CD134)に結合し、および前記第二結合ドメインがCD27に結合する、
結合物質。
11. 免疫グロブリンの1つ以上の重鎖定常ドメインおよび/または免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインを含む、1.から10.のいずれか一つに記載の結合物質。
12. CD27に結合する結合物質であって、
(a)表7に示すAB27_1からAB27_186までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表7に示すAB27_1からAB27_186までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む結合物質。
13. OX40(CD134)に結合する結合物質であって、
(a)表8に示すAB134_1からAB134_92までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表8に示すAB134_1からAB134_92までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む結合物質。
14. 4-1BB(CD137)に結合する結合物質であって、
(a)表9に示すAB137_1からAB137_12までから成る群より選択される抗体の
重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2および/もしくはHCDR3、ならびに/または
軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2および/もしくはLCDR3;ならびに/または
(b)表9に示すAB137_1からAB137_12までから成る群より選択される抗体の
重鎖可変ドメイン(VH)またはその変異体もしくはフラグメントおよび/または軽鎖可変ドメイン(VL)またはその変異体もしくはフラグメント
を含む結合物質。
15. 前記結合物質がアゴニスト性結合物質である、12.から14.のいずれか一つに記載の結合物質。
16. 前記結合物質が、完全長抗体または抗体フラグメントの形態である、12.から15.のいずれか一つに記載の結合物質。
17. 免疫グロブリンの1つ以上の重鎖定常ドメインおよび/または免疫グロブリンの軽鎖定常ドメインを含む、12.から16.のいずれか一つに記載の結合物質。
18. 1.から17.のいずれか一つに記載の結合物質と同じ(1つまたは複数の)エピトープに結合する結合物質。
19. 1.から18.のいずれか一つに記載の結合物質をコードする核酸分子であって、好ましくはベクター中に含有されている、核酸分子。
20. 19.に記載の核酸分子を含む細胞。
21. 活性物質として、1.から18.のいずれか一つに記載の結合物質、19.に記載の核酸分子または20.に記載の細胞を含有する医薬組成物。
22. 薬学的に許容され得る担体および/または賦形剤をさらに含有する、21.に記載の医薬組成物。
23. 1.から18.のいずれか一つに記載の結合物質、19.に記載の核酸分子、20.に記載の細胞または21.もしくは22.に記載の医薬組成物を含むキット。
24. 薬剤としての使用のための、1.から18.のいずれか一つに記載の結合物質、19.に記載の核酸分子、20.に記載の細胞または21.もしくは22.に記載の医薬組成物。
25. 癌、感染症、炎症性疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患、変性疾患、アポトーシス関連疾患および移植拒絶反応から成る群より選択される疾患の処置における使用のための、1.から18.のいずれか一つに記載の結合物質、19.に記載の核酸分子、20.に記載の細胞または21.もしくは22.に記載の医薬組成物。
【0174】
実施例
実施例1:アゴニスト性抗CD27、抗CD134および抗CD137抗体の作製
1.1 B細胞クローンの免疫処置および収集
9匹のウサギをヒトCD27(Enzo Life Sciences、ALX-522-031-0000)、ヒトCD134(OX40;AdipoGen、AG-40B-0014)およびヒトCD137(4-1BB;Enzo Life Sciences、ALX-522-029-0000)の混合物で免疫処置し、ここで各々のタンパク質はヒトIgG1のFc部分に融合されていた。血液を4つの異なる時点で採取し、Bリンパ球(B細胞とも称される)を濃縮した。単一B細胞を蛍光活性化細胞選別(FACS)によって96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに選別し、8日間培養して、抗体を培養培地中に放出させた。B細胞上清を取り、試験用に調製した。
【0175】
1.2 ELISAによる標的結合抗体のスクリーニング
それぞれヒトCD27、CD134およびCD137に結合する抗体を同定するため、酵素免疫測定法(ELISA)を確立した。このために、CD27タンパク質(Hisタグ化、Sino Biological Inc.10039-H08B1)、CD134タンパク質(Hisタグ化、Sino Biological Inc.10481-H08H)およびCD137タンパク質(Hisタグ化、Sino Biological Inc.10041-H08H)をそれぞれマイクロタイタープレートに被覆した。2%BSAおよび0.05%Tweenを含有するPBSをブロッキングに使用した。B細胞上清とのインキュベーション後、ペルオキシダーゼ標識抗ウサギFc抗体を用いて結合抗体を検出した。
【0176】
市販の抗体をアッセイ開発のための参照抗体として使用した。
図1Aは、組換えタンパク質への参照抗CD27抗体(アルメニアハムスターモノクローナル抗ヒトCD27クローンLG7F9およびマウスモノクローナル抗ヒトCD27クローン0323、どちらもeBiosciencesから購入した。)の結合曲線を示す。
図1Bは、組換えタンパク質への参照抗CD134抗体(マウスモノクローナル抗ヒトCD134クローンBer-ACT35、eBiosciencesから購入した。)の結合曲線を示す。
図1Cは、組換えタンパク質への参照抗CD137抗体(Biolegendからのマウス抗ヒトCD137クローン4B4-1およびBiozolからのラットモノクローナル抗ヒトCD137、BZL06614)の結合曲線を示す。3つのELISAすべてに関して、OD450nm/620nm値>0.5は結合を示し、最大値は約3.6であった。
【0177】
合計で、47,471個のB細胞を選別し、培養して、ELISAによってCD27、CD134およびCD137への結合に関してスクリーニングした。5,096個の抗体を3つの標的の少なくとも1つに結合すると同定した。
【0178】
1.3 細胞結合抗体の同定
次いで、5,096のELISAヒットを、それぞれ細胞表面に発現されたCD27、CD134およびCD137への結合に関して細胞結合アッセイで試験した。このために、HT1080細胞株の以下の安定なトランスフェクタントを使用した:HT1080_CD27、HT1080_OX40およびHT1080_4-1BB。細胞を、5%FCS、100 IU/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI 1640 GlutaMAX中で培養した。HT1080トランスフェクタントでのTNF受容体の細胞表面発現をFACSによって分析し、細胞を、CD27-PE(BD)、OX40-PE(BD)および4-1BB-PE(BD)に対する抗体を用いて染色した(
図2)。
【0179】
抗体の細胞結合を試験するため、それぞれの標的を過剰発現するHT1080細胞 (384ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルにつき1,000細胞)を試料と共に18時間インキュベートした。静かに洗浄した後、Alexa標識検出抗体およびHoechst染料を添加し、蛍光強度を細胞イメージャーCellInsight(Thermo)で読み取った。データの分析は、対象スポット平均強度の計算に基づいた。
【0180】
市販の抗体をアッセイ開発のための参照抗体として使用した。
図3Aは、HT1080_CD27細胞への参照抗CD27抗体(アルメニアハムスターモノクローナル抗ヒトCD27クローンLG7F9)の結合曲線を示す。
図3Bは、HT1080_OX40細胞への参照抗CD134抗体(マウスモノクローナル抗ヒトCD134クローンBer-ACT35)の結合曲線を示す。
図3Cは、HT1080_4-1BB細胞への参照抗CD137抗体(マウス抗ヒトCD137クローン4B4-1)の結合曲線を示す。3つの細胞株すべてに関して、平均スポット強度>25は結合を示し、最大値は約300であった。
【0181】
5,096のELISAヒットのうち3,176個の抗体を、細胞結合アッセイによって3つの細胞表面発現標的の少なくとも1つに結合すると同定した。
【0182】
1.4 組換え抗体の作製
上述したELISAおよび細胞結合アッセイによって同定した644の抗体ヒットを選択した。これらのヒットを採取し、そのRNAを抽出して、配列決定を実施した。582のユニーク配列を同定し、重鎖および軽鎖の対応する可変領域を遺伝子合成した。可変領域をヒト免疫グロブリン定常パート(IgG1/κ)の前でクローンニングした。HEK293細胞の一過性トランスフェクションプロトコルを、プレートオートサンプラーを備えるDionex Ultimate 3000でTecan Freedom Evo装置によって実行した。正規化後、531個の抗体が一次スクリーニングデータセットの確認(ELISA、細胞結合)および機能アッセイにために使用可能であった。
【0183】
1.5 組換え発現抗体の分析
一次スクリーニングデータセットを確認するため、531個の組換えによって作製した抗体すべてを、(i)ELISAにおいて対応する組換えタンパク質へのそれらの結合に関しておよび(ii)細胞結合アッセイにおいてHT1080細胞の細胞表面に発現された対応する標的へのそれらの結合に関して再試験した(どちらのアッセイも上述したとおりであった)。
【0184】
さらに、アゴニスト抗体機能の分析のため、標的を過剰発現するHT1080細胞を使用し、ここで標的(それぞれCD27、CD134およびCD137)の刺激は、これらの細胞株からのIL-8放出を誘導した。組換えCD27、CD134およびCD137過剰発現HT1080細胞(384ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルにつき5,000細胞)を抗体試料と共に37℃で6時間インキュベートした。次にIL-8 ELISAキット(BD Bioscience)を用いて上清中のIL-8濃度を測定した。2番目のアプローチでは、抗体を架橋した。そのために、標的過剰発現HT1080細胞を抗体試料とF(ab')2フラグメントヤギ抗ヒトIgG(Dianova)の混合物と共にインキュベートした。アゴニスト性参照抗CD27抗体[米国特許出願第2013/0183316 A1号に記載されている(配列3および4、hCD27.15)]をアッセイ開発のために使用した。
図4は、架橋を伴うおよび伴わない抗体力価測定の際のIL-8 ELISAの結果を示す。3つのIL-8 ELISAすべてに関して、OD450nm/620nm値>0.5はアゴニスト抗体活性を示し、最大値は約3であった。
【0185】
全体で、186個のアゴニスト性抗CD27抗体、92個のアゴニスト性抗CD134抗体および12個のアゴニスト性抗CD137抗体を、架橋条件下での機能アッセイによって同定した。ある程度まで、抗体は架橋なしで既にアゴニスト活性を示した。ELISA、細胞結合アッセイおよび機能アッセイのデータを、アゴニスト性抗CD27抗体については表1に、アゴニスト性抗CD134抗体については表2に、およびアゴニスト性抗CD137抗体については表3に要約する。
【0186】
抗CD27、抗CD134および抗CD137のアゴニスト機能のEC50値を、それぞれ、架橋の際に、上述した機能アッセイで適用した12の異なる抗体濃度のIL-8放出値を測定することによって決定した。EC50値はXlfit解析ツール(Fit Models 205)を用いて計算した。生じた典型的なS字形曲線進行を、1つの抗CD27抗体(P018.S09.A.A06;EC50:387.2ng/mL)、1つの抗CD134抗体(P018.S02.A.H03;EC50:214.9ng/mL)および1つの抗CD137抗体(P018.S08.A.E03;EC50:4963.8 ng/mL)に関して
図5に例示的に示す。抗体のEC50値を表4(抗CD27)、表5(抗CD134)および表6(抗CD137)に列挙する。
【0187】
試験した抗体の配列情報を表7(抗CD27)、表8(抗CD134)ならびに表9(抗CD137)に列挙し、ここでCDR領域の配列は、VドメインおよびV様ドメインに関するIMGTユニークナンバリングスキームに従って与えている(Lefranc,M.-P.,The Immunologist,7,132-136(1999))。
【0188】
【0189】
【0190】
【0191】
【0192】
【0193】
【0194】
【0195】
【0196】
【0197】
実施例2:CD40とCD27、CD40とCD137またはCD40とCD134を標的とする二重特異性抗体
2.1 トランス活性化を測定するレポーターアッセイ
CD40は主として樹状細胞などの抗原提示細胞(APC)上に発現され、一方CD27、CD134およびCD137は主としてT細胞上に発現される。したがって、CD40とCD27、CD40とCD137またはCD40とCD134に結合する二重特異性抗体は、これらの受容体を発現するAPCとT細胞に同時に結合することができる。それにより、これらの二重特異性抗体は、(i)受容体結合によってAPCとT細胞の間の細胞間相互作用を媒介することができ、および(ii)指示される両方の受容体を一度に活性化することができ、これは主に架橋および細胞間相互作用の際の受容体クラスター化によって誘導され、必ずしも親単一特異性二価抗体のアゴニスト活性に依存しない。したがって、これらのトランス活性化二重特異性抗体は、APC:T細胞相互作用に関連して共刺激活性を及ぼす。
【0198】
対応するレポーターアッセイ系を樹立した。そのために、HEK293_NFK_gfp_luc細胞にヒトTNF受容体、CD27、CD40、CD134およびCD137をそれぞれ安定に形質導入した。HEK293_NFK_gfp_luc(System Biosciencesから入手したNF-κB/293/GFP-Luc(商標)転写レポーター細胞株)は、定量的転写活性化レポーターアッセイのためにGFP蛍光ならびにルシフェラーゼ活性の検出によってNF-κB経路を観測することを可能にするレポーター細胞株である。加えて、指示されている受容体のトランス提示を媒介する細胞株を作製するために、K562細胞にヒトTNF受容体、CD27、CD40、CD134およびCD137を安定に形質導入した。HEK293_NFK_gfp_luc細胞およびK562細胞での受容体の細胞表面発現を、
図6Aおよび
図6Bに示すフローサイトメトリによって分析した。
【0199】
トランス活性化を測定するレポーターアッセイを以下のように設定した:4つの指示されているTNF受容体の1つを発現するHEK293_NFK_gfp_luc細胞をマルチウェル培養プレートに接種した。二重特異性抗体および対応する単一特異性対照抗体を100ng/ml~10,000ng/mlの濃度で添加した。第二のTNF受容体または野生型K562(K562_wt)を発現するK562細胞を指示ウェルに添加した。したがって、二重特異性抗体は、HEK293_NFK_gfp_luc細胞株上の第一TNF受容体および、同時に、トランス提示を媒介するK562細胞株上の第二TNF受容体に結合することができる。HEK293_NFK_gfp_luc細胞上の第一TNF受容体の受容体活性化だけは、NF-κBシグナル伝達の際に誘導されるルシフェラーゼ活性によって測定される。したがって、CD40とCD27、CD40とCD137またはCD40とCD134を標的とする二重特異性抗体は、2つのレポーターアッセイ:(i)K562_CD40による交差提示の際のCD27、CD134またはCD137活性化を測定する第一アッセイおよび(ii)それぞれK562_CD27、K562_CD134またはK562_CD137による交差提示の際にCD40活性化を測定する第二アッセイによって分析した。
【0200】
2.2 CD40×CD137二重特異性抗体の分析
1本の腕がCD40に結合し、2番目の腕がCD137に結合する二重特異性抗体を作製し、HEK293_NFK_CD40_gfp_luc+K562_CD137およびHEK293_NFK_CD137_gfp_luc+K562_CD40を使用して2つのトランスレポーターアッセイによって分析した。2つの異なる二重特異性抗体ならびに対照抗体、親単一特異性二価抗CD40および抗CD137抗体ならびに1本の無関係な腕を有する対応する一価抗体を試験した(
図7Aおよび7B)。すべての抗体を、第二TNF受容体を発現するK562細胞を用いて指示されているトランス提示条件下で試験し、対照に関してはトランス提示なしでK562_wtを用いて試験した。対照抗体、親単一特異性二価抗体または1本の無関係な腕を有する一価抗体のいずれもが、HEK293_NFK_CD40_gfp_luc細胞またはHEK293_NFK_CD137_gfp_luc細胞においてルシフェラーゼ活性を誘導しなかった。2つの二重特異性CD40×CD137抗体だけが、トランス提示条件下でHEK293_NFK_CD40_gfp_lucまたはHEK293_NFK_CD137_gfp_luc細胞への抗体(100ng/ml以上の濃度)の添加の際にルシフェラーゼ活性を生じさせた。したがって、親単一特異性二価抗CD40および抗CD137 IgG1抗体がアゴニスト活性を示さない場合でも、二重特異性CD40×CD137抗体は両方の受容体の活性化を誘導し、細胞内シグナル伝達およびNF-κB経路の活性化をもたらすことができる。
【0201】
2.3 CD40×CD27二重特異性抗体の分析
1本の腕がCD40に結合し、2番目の腕がCD27に結合する二重特異性抗体を作製し、HEK293_NFK_CD40_gfp_luc+K562_CD27およびHEK293_NFK_CD27_gfp_luc+K562_CD40を使用して2つのトランスレポーターアッセイによって分析した。二重特異性抗体ならびに対照抗体、親単一特異性二価抗CD40および抗CD27抗体ならびに1本の無関係な腕を有する対応する一価抗体を試験した(
図8)。すべての抗体を、第二TNF受容体を発現するK562細胞を用いて指示されているトランス提示条件下で試験し、対照に関してはトランス提示なしでK562_wtを用いて試験した。二重特異性抗体(100ng/ml以上の濃度)は、トランス提示条件下でそれぞれHEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびHEK293_NFK_CD27_gfp_luc細胞株において強力なルシフェラーゼ活性を誘導した。したがって、二重特異性CD40×CD27抗体は両方の受容体の活性化を誘導し、強力な細胞内シグナル伝達およびNF-κB経路の活性化をもたらすことができる。
【0202】
2.4 CD40×CD134二重特異性抗体の分析
1本の腕がCD40に結合し、2番目の腕がCD134に結合する二重特異性抗体を作製し、HEK293_NFK_CD40_gfp_luc+K562_CD134およびHEK293_NFK_CD134_gfp_luc+K562_CD40を使用して2つのトランスレポーターアッセイによって分析した。2つの異なる二重特異性抗体ならびに対照抗体、親単一特異性二価抗CD40および抗CD134抗体ならびに1本の無関係な腕を有する対応する一価抗体を試験した(
図9Aおよび9B)。すべての抗体を、第二TNF受容体を発現するK562細胞を用いて指示されているトランス提示条件下で試験し、対照に関してはトランス提示なしでK562_wtを用いて試験した。親単一特異性二価抗CD134抗体は、非常に弱いルシフェラーゼ活性だけを誘導した。しかし、二重特異性抗体(100ng/ml以上の濃度)は、トランス提示条件下でそれぞれHEK293_NFK_CD40_gfp_lucおよびHEK293_NFK_CD134_gfp_luc細胞株において強力なルシフェラーゼ活性を誘導した。したがって、親単一特異性二価抗CD40および抗CD134 IgG1抗体がわずかなアゴニスト活性しか示さない場合でも、二重特異性CD40×CD134抗体は両方の受容体の活性化を誘導し、強力な細胞内シグナル伝達およびNF-κB経路の活性化をもたらすことができる。
【0203】
実施例3:CD134とCD27、CD134とCD137またはCD27とCD137を標的とする二重特異性抗体
3.1 シス活性化を測定するレポーターアッセイ
CD27、CD134およびCD137は主としてT細胞上に発現される。一方でCD27は構成的に発現され、CD27発現密度だけがT細胞活性化の際に変化するが、CD134およびCD137発現はT細胞活性化の際にのみ誘導される。それにより、CD134とCD27、CD134とCD137またはCD27とCD137に結合する二重特異性抗体は、ほぼ確実に、同じT細胞上に発現される2つの受容体を標的とする。しかし、これらの二重特異性抗体の活性は2つの受容体の共発現に依存し、その結果T細胞の活性化状態に依存する。これらのTNF受容体の活性化は、それぞれ受容体架橋および受容体クラスター化に依存し、これは異なる受容体に同時に結合する結合物質によって達成され得る。T細胞が指示されている受容体を共発現する場合、これらの二重特異性抗体は、同じT細胞上の2つの異なるTNF受容体の結合の際にT細胞における受容体誘導シグナル伝達を媒介する共刺激物質として働くことができる。
【0204】
TNF受容体二重トランスフェクタントを用いて対応するレポーターアッセイ系を樹立した。そのために、HEK293_NFK_gfp_luc細胞に、指示されているヒトTNF受容体、CD27、CD134およびCD137の2つをそれぞれ安定に形質導入した。受容体の細胞表面発現を、
図10Aおよび
図10Bに示すフローサイトメトリによって分析した。
【0205】
3.2 CD134×CD27二重特異性抗体の分析
1本の腕がCD134に結合し、2番目の腕がCD27に結合する二重特異性抗体を作製し、HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc細胞を使用してシスレポーターアッセイによって分析した。二重特異性抗体ならびに対照抗体、親単一特異性二価抗CD134および抗CD27抗体ならびに1本の無関係な腕を有する対応する一価抗体を試験した(
図11)。二重特異性抗体は、HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc細胞において最強のルシフェラーゼ活性を誘導した。したがって、二重特異性CD134×CD27抗体は、両方の受容体を発現する細胞の強力な活性化を誘導し、強力なNF-κBシグナル伝達をもたらすことができる。
【0206】
3.3 CD134×CD137二重特異性抗体の分析
1本の腕がCD134に結合し、2番目の腕がCD137に結合する二重特異性抗体を作製し、HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_luc細胞株を使用してシスレポーターアッセイによって分析した。2つの異なる二重特異性抗体ならびに対照抗体、親単一特異性二価抗CD134および抗CD137抗体ならびに1本の無関係な腕を有する対応する一価抗体を試験した(
図12Aおよび12B)。対照抗体、親単一特異性二価抗体または1本の無関係な腕を有する一価抗体のいずれもが、HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_lucにおいてルシフェラーゼ活性を誘導しなかった。二重特異性CD134×CD137抗体だけがルシフェラーゼ活性を生じさせた。したがって、親単一特異性二価抗CD134および抗CD137 IgG1抗体が全くアゴニスト活性を示さない場合でも、二重特異性CD134×CD137抗体は、両方の受容体を発現する細胞株における活性化を誘導し、NF-κB経路の活性化をもたらすことができる。
【0207】
3.3 CD27×CD137二重特異性抗体の分析
1本の腕がCD137に結合し、2番目の腕がCD27に結合する二重特異性抗体を作製し、HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc細胞を使用してシスレポーターアッセイによって分析した。2つの異なる二重特異性抗体ならびに対照抗体、親単一特異性二価抗CD137および抗CD27抗体ならびに1本の無関係な腕を有する対応する単一特異性抗体を試験した(
図13Aおよび13B)。この場合、親単一特異性二価抗CD27抗体はルシフェラーゼ活性を誘導したが、親単一特異性二価抗CD137抗体は極めて弱い最大活性化シグナルしか生じさせなかった。1本の無関係な腕から成る両方の対照一価抗体は、HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc細胞の非常に弱い活性化を誘導した。しかし、二重特異性抗体は、HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc細胞において1本の無関係な腕を有する対照抗体よりも強力なルシフェラーゼ活性を誘導した。
【配列表】