特許 7488269 ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達を阻害する化合物、その製造方法及びその医薬における応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-13

(45)【発行日】2024-05-21

(54)【発明の名称】ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達を阻害する化合物、その製造方法及びその医薬における応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/08 20060101AFI20240514BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20240514BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20240514BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20240514BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20240514BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20240514BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20240514BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240514BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240514BHJP

【ＦＩ】

C07D209/08 CSP

C07D401/06

C07D401/14

C07D405/06

C07D413/06

C07D417/06

C07D471/04 104Z

A61K31/404

A61K31/423

A61K31/428

A61K31/437

A61K31/4439

A61K31/4545

A61K31/4709

A61K31/5377

A61P9/10 101

A61P15/08

A61P19/02

A61P19/06

A61P25/04

A61P25/06

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P35/00

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2021541481

(86)(22)【出願日】2020-01-16

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-21

(86)【国際出願番号】 CN2020072487

(87)【国際公開番号】W WO2020151566

(87)【国際公開日】2020-07-30

【審査請求日】2022-10-21

(31)【優先権主張番号】201910057555.2

(32)【優先日】2019-01-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】521254247

【氏名又は名称】キーセラ・（スーチョウ）・ファーマシューティカルズ・カンパニー・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ヨンキ・デン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン・スン

【審査官】神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００９／１３９３７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１９５１２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５１６７７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５１９２６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／００５０７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５００３０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５２２０１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５００８８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００９／０４８５５８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（ＩＩ）で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩。

【化1】

（式中、
Ｍ ^１ 、Ｍ ^３ 、Ｍ ^５ 及びＭ ^６ は、それぞれ独立してＣＨであり、
Ｍ ^２ は、Ｃ－Ｒ ^４ 又はＮ原子であり、
Ｍ ^７ は、Ｎ原子であり、
Ｍ^４は、Ｃ原子であり、
環Ａは、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｘは

【化2】

であり、
Ｙは、Ｃ _１－４アルキレン基であり、前記Ｃ_１－４アルキレン基は、Ｄ原子から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ ^１及びＲ^２はそれらに接続された原子と共にＣ_３－６シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ^３は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ _１－４アルキル基、Ｃ _３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記Ｃ_１－４アルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｃ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、ハロゲン及びヒドロキシ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^４は、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン及びＣ _１－４アルキル基から選択され、
ｎは０、１又は２である。）

【請求項2】

ＹはＣ_１－４アルキレン基である、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【請求項3】

Ｙはメチレン基である、請求項２に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【請求項4】

Ｒ ^１及びＲ^２は、それらに接続された原子と共にシクロプロピル基を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【請求項5】

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【化3】

（式中、
Ｒ ^１及びＲ^２は、それらに接続された原子と共にＣ_３－６シクロアルキル基を形成し、
Ｍ^２はＮ原子又はＣ－Ｒ^４であり、
Ｒ^４はＨ原子、Ｄ原子及びハロゲンから選択され、
Ｘ、環Ａ、Ｒ^３及びｎは、請求項１で定義されるとおりである。）

【請求項6】

Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それらに接続された原子と共にシクロプロピル基を形成する、請求項５に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【請求項7】

環Ａは、フェニル基、ピリジル基、キノリル基、ベンゾフラニル基、モルホリニル基、ピラゾール、シクロプロピル基、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールから選択される、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【請求項8】

各Ｒ^３は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、フルオロＣ_１－４アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基で置換されたフェニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、Ｃ_１－４アルキル基で置換されたピラゾリル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基で置換されたピラゾリル基、シクロプロピル基、イソオキサゾリル基、ピペリジニル基、及びヒドロキシ基で置換されたピペリジニル基から選択される、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【請求項9】

【化4-1】

【化4-2】

から選択される、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【請求項10】

一般式（Ｉ－Ａ）で表される化合物を加水分解して一般式（Ｉ－Ｂ）で表される化合物を得て、前記一般式（Ｉ－Ｂ）で表される化合物と一般式（Ｉ－Ｃ）で表される化合物を縮合反応させて一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物を得て、前記一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物を加水分解してＲを除去した後に一般式（ＩＩ）で表される化合物を得ることを含む、請求項１に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。

【化5】

（式中、
ＲはＣ_１－４アルキル基であり、
Ｍ^１～Ｍ^７、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びｎは、請求項１で定義されるとおりである。）

【請求項11】

治療有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項12】

抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤＬ１抗体及び抗ＰＤ１抗体から選択される抗体をさらに含む請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

抗体は、イピリムマブモノクローナル抗体、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、デュルバルマブ、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、トリパリマブモノクローナル抗体、シンチリマブモノクローナル抗体、カムレリズマブモノクローナル抗体、ティスレリズマブモノクローナル抗体、ＫＮ０３５、ＧＬＳ－０１０、ＧＢ２２６、ＣＳ１００１、ＣＳ１００３、ＢＡＴ－１３０６、ＨＸ００８、ＡＫ１０５、ＬＺＭ００９、ＨＬＸ１０、ＨＬＸ２０、ＫＬ－Ａ１６７、Ｆ５２０、ＧＲ１４０５及びＭＳＢ２３１１から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物又は請求項１１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物の、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達を阻害する薬物の製造における使用。

【請求項15】

請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物又は請求項１１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物の、癌を治療する薬物の製造における使用。

【請求項16】

癌が、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿道癌から選択される、請求項１５に記載の使用。

【請求項17】

請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（ＩＩ）で表される化合物又は請求項１１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物の、急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌又は動脈硬化症を治療する薬物の製造における使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の分野に属し、一般式（Ｉ）で表される化合物、その製造方法、該誘導体を含有する医薬組成物、並びに治療剤、特にＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達阻害剤としての癌及び慢性炎症性疾患の治療における用途に関する。

【背景技術】

【0002】

プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ） のアラキドン酸に対する作用により生成した主な生成物の一つであり、かつ多くの生理的及び病理生理的反応に関与することが知られている。ＰＧＥ２によって媒介された細胞内シグナル伝達は、ＰＧＥ２と標的細胞での一種又は複数種の特異的プロスタグランジンＥ受容体（ＥＰ１－４）との結合に依存し、これらの受容体は異なるＧタンパク質とカップリングする。ＥＰ４は、免疫、骨関節、心血管、胃腸及び呼吸システム及び癌細胞を含む様々な組織及び細胞において発現される。ＥＰ４は、Ｇαとカップリングしてアデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）を活性化し、かつセカンドメッセンジャーｃＡＭＰの形成を触媒することができる。ｃＡＭＰの主な作用は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を結合し、かつ活性化し、その逆に細胞中の標的タンパク質をリン酸化することである。また、ＥＰ４は、さらに非経典的な経路のホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、Ａｋｔとも呼ばれる）を刺激して細胞の生存を促進し、かつ細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を活性化して遊走及び増殖を促進する。

【0003】

ますます多くの前臨床データは、プロスタグランジンＥ受容体４（ＥＰ４）アンタゴニストのいくつかの適応症における潜在的な治療価値をサポートする。大部分の科学的証拠によると、選択的ＥＰ４アンタゴニストは、有効な炎症性疼痛緩和薬物であってよく、その腸管耐性がＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ－２阻害剤より優れ、これは現在の標準薬物である。ＥＰ４アンタゴニストにより、より安全な心血管の安全性を実現できることが重要であり、それらはプロスタグランジンＥ（ＰＧＥ２）及び他のプロスタグランジン（例えばプロスタサイクリン及びヘパリン）の生合成に直接干渉しないためである。ＥＰ４受容体アンタゴニストは、偏頭痛を治療する場合に治療応用を有し、ＥＰ４受容体がＰＧＥ２によって媒介された脳血管拡張に関与することは、偏頭痛の重要な要因であるためである。

【0004】

ＣＯＸ２の様々なタイプの腫瘍における過剰発現によりＰＧＥ２レベルが増加し、癌治療期間に選択的ＥＰ４アンタゴニストでＰＧＥ２シグナル伝達を阻害して腫瘍学環境における患者に役立つことを示す。報告によると、ＥＰ４受容体は、多くの神経変性疾患、例えば多発性硬化及びアルツハイマー病において重要な役割を果たし、そのうちＰＧＥ２に関する。

【0005】

研究によると、ＰＧＥ２／ＥＰ４信号通路は、結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌などの発生に関連する。このカスケード信号の活性化、腫瘍ＰＧＥ２のレベルの上昇又はＥＰ４過剰発現は、宿主の抗腫瘍免疫細胞を不活性化し、癌細胞の増殖、遊走及び転移を強化し、腫瘍に関連する血管生成を促進するなどの方式で、腫瘍の進行を促進することができる。これに対して、ＥＰ４ノックアウトマウスは、ＡＰＣｍｉｎ突然変異の背景下で野生型マウスと比較して腫瘍発生を遅延させ、その腫瘍促進活性を示す。

【0006】

選択的ＥＰ４受容体アンタゴニストは、ＰＧＥ２により誘導された癌細胞の増殖をインビトロで阻害することができ、かつ様々な前臨床腫瘍モデルにおいて腫瘍の進行及び転移を緩和することができる。選択的ＥＰ４受容体アンタゴニストは、さらに骨髄由来の細胞の阻害誘導を阻害し、ナチュラルキラー細胞の活性を回復し、かつ骨髄細胞及びＴｈ１細胞の炎症性サイトカイン（ＴＮＦ－α）及びＩＬ－１２の生成を強化する。これらのデータは、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達を阻害することが癌及び他の慢性炎症性疾患において治療価値を有する可能性があることを示す。したがって、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達経路を遮断できる新たな化合物を生成して満たされない医療ニーズを補填することは非常に重要である。

【0007】

Ｅ７０４６（すなわち（Ｓ）－４－（１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアミド）エチル）安息香酸）は、衛材会社により開発されたＥ型前立腺受容体４アンタゴニストであり、ＥＰ４受容体に作用することにより腫瘍微環境を変化させて生体の免疫作用を促進する。Ｅ７０４６は、臨床前のインビトロ及びインビボ試験において強い抗癌活性及び免疫学的利益を検証し、併用（例えば放射線療法、免疫検査点阻害剤）投薬は、多種の腫瘍の成長を顕著に阻害することができ、放射線療法及び化学療法と組み合わせた臨床Ｉｂは行われている（ＷＯ２０１５１７９６１５Ａ１及びＤｉａＮａＩ．Ａｌｂｕら、《Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ》、２０１７、６（８）：ｅ１３３８２３９）。

【化1】

【0008】

ＭＦ－７６６（すなわち４－（１－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸）は、メルク社により開発されたＥＰ４受容体アンタゴニストであり、急性及び慢性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ及び癌（ＷＯ２００８１０４０５５Ａ１）を治療するために用いられる。

【化2】

【0009】

現在既存のＥＰ４受容体アンタゴニストの特許出願は、例えばＷＯ２０１７０６６６３３Ａ１、ＷＯ２０１７０４１３２３Ａ１、ＷＯ２０１８０８４２３０Ａ１などを含む。巨大な市場需要に起因して、依然として活性及び選択性が高いＥＰ４受容体アンタゴニストを開発し続ける必要がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【文献】ＷＯ２０１５１７９６１５Ａ１

【文献】ＷＯ２００８１０４０５５Ａ１

【文献】ＷＯ２０１７０４１３２３Ａ１

【文献】ＷＯ２０１８０８４２３０Ａ１

【非特許文献】

【0011】

【文献】ＤｉａＮａＩ．Ａｌｂｕら著、《Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ》、２０１７年、６（８）：ｅ１３３８２３９）

【発明の概要】

【0012】

本発明の目的は、活性及び選択性が高い、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達を阻害する化合物を提供することであり、発明者らは、該目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに

【化3】

を含む一般式（Ｉ）で表される新規な化合物を発見することにより、本発明を完了する。

【0013】

本発明は、以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩に関する。

【化4】

（式中、
Ｍ^１、Ｍ^２、Ｍ^３、Ｍ^５、Ｍ^６及びＭ^７は、それぞれ独立してＮ原子又はＣ－Ｒ^４であり、
Ｍ^４は、Ｎ原子及びＣ原子から選択され、
環Ａは、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、５－１０員ヘテロアリール基と３－６員複素環基から選択され、
Ｘは

【化5】

であり、
Ｙは、単結合、Ｃ_１－４アルキレン基、－ＣＲ^５Ｒ^６－、－Ｏ－、－ＯＣ_１－４アルキレン－、－ＮＲ^９Ｃ_１－４アルキレン－及び－ＮＲ^９－から選択され、前記Ｃ_１－４アルキレン基は、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^１とＲ^２は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＣＯＲ^４、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、－ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ_１－４アルキル基及びＣ_１－４アルコキシ基は、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＣＯＲ^４、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、－ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、又はＲ^１及びＲ^２はそれらに接続された原子と共にＣ_３－６シクロアルキル基又は３－６員複素環基を形成し、そのうち前記Ｃ_３－６シクロアルキル基及び３－６員複素環基は、それぞれ独立して、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＣＯＲ^４、－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、－ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^３は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、－ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、－ＮＲ^７Ｒ^８及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８から選択され、そのうち前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｃ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^４は、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｃ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、、前記Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｃ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、Ｒ^５及びＲ^６は、それらに接続された原子と共にＣ_３－６シクロアルキル基又は３－６員複素環基を形成し、そのうち前記Ｃ_３－６シクロアルキル基又は３－６員複素環基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_６－１０アリール基及び５－１０員ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｃ_１－４アルキル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^９は、Ｈ原子、Ｄ原子及びＣ_１－４アルキル基から選択され、そのうち前記Ｃ_１－４アルキル基は、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ｍは０、１又は２であり、そして
ｎは０、１、２、３又は４である。）

【0014】

１つの好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物は一般式（ＩＩ）で表される化合物である。

【化6】

【0015】

Ｍ^１、Ｍ^３、Ｍ^５及びＭ^６は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＣ－ハロゲンであり、Ｍ^２はＣ－Ｒ^４又はＮ原子であり、Ｍ^７はＮ原子であり、Ｍ^４はＣ原子であり、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、Ｙ及びｎは一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。

【0016】

別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物において、ＹはＣ_１－４アルキレンであり、好ましくはメチレンである。

【0017】

別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）に表される化合物において、Ｒ^１及びＲ^２は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子及びＣ_１－４アルキル基から選択され、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらに接続された原子と共にＣ_３－６シクロアルキル基を形成し、好ましくはシクロプロピル基を形成する。

【0018】

別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物は一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩である。

【化7】

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子及びＣ_１－４アルキル基から選択され、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらに接続された原子と共にＣ_３－６シクロアルキル基を形成し、好ましくはシクロプロピル基を形成し、
Ｍ^２はＮ原子又はＣ－Ｒ^４であり、
Ｒ^４はＨ原子、Ｄ原子及びハロゲンから選択され、
Ｘ、環Ａ、Ｒ^３及びｎは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。）

【0019】

別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａは、フェニル基、ピリジル基、キノリル基、ベンゾフラニル基、モルホリニル基、ピラゾール、シクロプロピル基、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールから選択される。

【0020】

別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^３は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、Ｈ原子、Ｄ原子、ハロゲン、Ｃ_１－４アルキル基、フルオロＣ_１－４アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基で置換されたフェニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、Ｃ_１－４アルキル基で置換されたピラゾリル基、ヒドロキシＣ_１－４アルキル基で置換されたピラゾリル基、シクロプロピル基、イソオキサゾリル基及びピペリジル基から選択される。

【0021】

本発明の典型的な化合物は、以下の化合物、或いはそれらの互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。

【0022】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【0023】

本発明の化合物は、このような化合物を製造するための既知の様々な方法で製造することができ、例えば以下の反応スキームに示すとおりである。反応スキーム及びその後の議論において他の説明がない限り、Ｍ^１～Ｍ^７、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びｎは一般式（Ｉ）に定義されるとおりである。

【0024】

以下の反応スキームは、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を説明する。

【0025】

反応スキーム１、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法

【化8】

（式中、
Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、
ＲはＣ_１－４アルキルであり、好ましくはメチルである。）

【0026】

ステップ１
この反応において、一般式（Ｉ－Ｂ）で表される化合物は、一般式（Ｉ－Ａ）で表される化合物をアルカリ性条件下で溶液中で加水分解することにより得ることができる。加水分解反応は、一般的な条件で行うことができ、典型的な条件下で、反応は、アルカリ性条件、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの存在下で行われる。選択される溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２－メトキシエタン、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、テトラヒドロフラン及び１，２－ジメトキシエタンを含む。反応温度は、０～１００℃であってもよく、一般的に２０℃～６０℃であり、反応時間は、６０分間～１０時間である。

【0027】

ステップ２
一般式（Ｉ－Ｂ）で表される化合物及び一般式（Ｉ－Ｃ）で表される化合物は、縮合剤の存在下で不活性溶媒中で縮合反応させて一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物を得て、好ましくは、前記縮合剤は、２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ－ト（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート及び１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートから選択され、最も好ましくは２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ－ト（ＨＡＴＵ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）である。前記不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はこれらの溶媒の混合物から選択される。反応温度は０～５０℃であってもよく、反応時間は１０時間～２４時間である。

【0028】

ステップ３
この反応において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物をアルカリ性条件下で溶液中で加水分解することにより得ることができる。反応条件は、ステップ２と同様である。

【0029】

反応スキーム２、一般式（Ｉ－Ａ）で表される中間体化合物の製造方法１

【化9】

（式中、
Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、
ＲはＣ_１－４アルキル基であり、好ましくはメチル基である。）

【0030】

この反応において、一般式（Ｉ－１）で表される化合物と一般式（Ｉ－２）で表される化合物とは、塩基の存在下で不活性溶媒中で反応して一般式（Ｉ－Ａ）の化合物を得る。好ましくは、前記塩基は、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、リチウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドから選択され、前記不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はこれらの溶媒の混合物から選択される。反応温度は、０～１００℃であってもよく、一般的に２０℃～６０℃であり、反応時間は、６０分間～１０時間である。

【0031】

反応スキーム３、一般式（Ｉ－Ａ）で表される中間体化合物の製造方法２

【化10】

（式中、
Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、
Ｒは、Ｃ_１－４アルキル基であり、好ましくはメチル基である。）

【0032】

ステップ１
この反応において、一般式（Ｉ－１）で表される化合物と一般式（Ｉ－３）で表される化合物とは、塩基の存在下で不活性溶媒中で反応して一般式（Ｉ－４）の化合物を得る。反応条件は、ステップ１Ａと同様である。

【0033】

ステップ２
この反応において、一般式（Ｉ－４）で表される化合物は、パラジウム触媒、リガンド及び有機塩基の存在下で、メタノール又はエタノール中で一酸化炭素と反応して一般式（Ｉ－Ａ）で表される化合物を得る。好ましくは、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，２－ビス（ジシクロキシルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及びビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（０）から選択され、リガンドは、トリフェニルホスフィン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ビス（１，１－ジメチルエチル）（２，２－ジメチルプロピル）ホスフィン、ビス（２－ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン、１，２－ビス（ジシクロキシルホスフィノ）エタン、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ及び（（２，４，６－トリイソプロピル）フェニル）ジシクロヘキシルホスフィンから選択される。反応温度は６０～１２０℃であってもよく、反応時間は２４時間～４８時間である。

【0034】

本発明はまた、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はその混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0035】

本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそれを含む医薬組成物のＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達を阻害する薬物の製造における用途に関する。

【0036】

本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそれを含む医薬組成物の癌を治療する薬物の製造における用途に関し、好ましくは、前記癌は、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿道癌から選択される。

【0037】

本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそれを含む医薬組成物の急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌又は動脈硬化症を治療する薬物の製造における用途に関する。

【0038】

本発明はまた、医薬品として用いられる、一般式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。

【0039】

本発明はまた、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達を阻害するために用いられる、一般式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。

【0040】

本発明はまた、癌を治療するために用いられる、一般式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、好ましくは、前記癌は、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿道癌から選択される。

【0041】

本発明はまた、急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌又は動脈硬化症を治療するために用いられる、一般式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。

【0042】

ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達を阻害する方法は、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。

【0043】

癌を治療する方法は、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、好ましくは、前記癌は、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌及び尿道癌から選択される。

【0044】

急性又は慢性疼痛、偏頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、滑液包炎、強直性脊椎炎、原発性月経困難症、癌又は動脈硬化症を治療する方法は、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、或いはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物形態、或いはその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。

【0045】

本発明に係る化合物及び抗体は、経口投与、舌下投与、腹腔内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与又は直腸投与されてよい。

【0046】

本発明の医薬用化合物において、経口投与、舌下投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与又は直腸投与の場合、活性成分は、一般的な医薬用担体と混合されて、投与単位の形態で動物又はヒトに投与されてよい。適切な投与単位の形態は、錠剤、ゲルカプセル剤、粉剤、顆粒剤及び経口用溶液剤又は懸濁剤などの経口形態、舌下又は口腔投与形態、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内又は眼内投与形態及び直腸投与形態を含む。

【0047】

固体組成物が錠剤の形態に製造される場合、主な活性成分は、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬用担体と混合される。錠剤は、スクロース又は他の適切な材料でコーティングされてもよく、持続した活性又は遅延した活性を有し、かつ所定量の活性成分を連続的に放出するように処理されてもよい。

【0048】

ゲルカプセル製剤は、活性成分と希釈剤とを混合し、かつ得られた混合物を軟質又は硬質カプセルに注ぐことにより得られる。

【0049】

シロップ剤又はチンキ剤の形態の製剤は、活性成分、甘味剤、防腐剤及び芳香剤、並びに適切な着色剤を含んでよい。

【0050】

水に分散可能な粉剤又は顆粒剤は、活性分を含んでよく、分散剤、湿潤剤又は懸濁剤及び矯味剤又は甘味剤と混合される。

【0051】

坐剤は、直腸投与に用いられ、直腸温度で溶融した接着剤、例えば、ココアバター又はポリエチレングリコールを用いて製造される。

【0052】

水性懸濁剤、等張生理食塩水溶液剤又は無菌で注射可能な溶液剤（薬理学的に適合性のある分散剤及び／又は湿潤剤を含む）は、非経口、鼻内又は眼内投与に用いられる。

【0053】

活性成分（１種以上の添加剤担体と一緒になる可能性がある）は、マイクロカプセル剤として製造されてもよい。

【0054】

本発明の化合物は、０．０１ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日との間の投与量で投与され、単回投与／日の方式で提供されるか、又は１日間に複数回投与され、例えば、同じ投与量で１日２回に分けて投与されてよい。投与される１日投与量は、好ましくは０．１ｍｇと１０００ｍｇとの間にあり、さらに好ましくは２．５ｍｇと２００ｍｇとの間にある。これらの範囲を超える投与量で投与することが必要である可能性があることは、当業者自身には認識されるだろう。

【0055】

本発明の１つの特定の実施形態では、医薬組成物は、外部投与のために調製されてもよい。それは、該投与タイプの一般的な形態（すなわち、特にローション剤、発泡剤、ゲル剤、分散剤、噴霧剤）内に導入されてよく、前記一般的な形態は、賦形剤を有し、前記賦形剤は、特に、皮膚を透過することにより、活性成分の性質及び接近性を改善することができる。本発明に係る組成物に加えて、これらの組成物は、一般的に、生理的に許容される媒体をさらに含み、前記媒体は、一般的に、水又は溶媒、例えば、アルコール、エーテル又はエチレングリコールを含む。前記組成物は、界面活性剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、増粘剤、相補効果又は可能な相乗効果を発生させる他の活性成分、微量元素、精油、香料、着色剤、コラーゲン、化学又は鉱物フィルターをさらに含んでよい。

【0056】

定義
特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる以下の用語は、下記意味を有する。

【0057】

本発明の意味において、「立体異性体」とは、幾何異性体（又は立体配置異性体）又は光学異性体を指す。

【0058】

「幾何異性体」は、二重結合上の異なる位置の置換基により引き起こされ、Ｚ又はＥ立体配置を有することができ、シス体又はトランス体とも呼ばれる。

【0059】

「光学異性体」は、特に炭素原子上の異なる空間位置の置換基により引き起こされ、前記炭素原子は、４つの異なる置換基を含む。この炭素原子は、キラル中心又は不斉中心を構成する。光学異性体は、ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む。互いに重なることができない鏡像である光学異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。互いに重なることができる鏡像ではない光学異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれる。

【0060】

等量であり、キラリティーが反対である２種の個々の鏡像異性体形態を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0061】

本発明の意味において、「互変異性体」とは、プロトトロピー転位（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｅ）、すなわち水素原子の移動及び二重結合の位置の変化により得られた化合物の構造異性体を指す。化合物の異なる互変異性体は、一般的に、互いに変換し、かつ比率で溶液中に平衡に存在することができるものであり、上記比率は、使用される溶媒、温度又はｐＨに応じて変化することができる。

【0062】

本発明では、「薬学的に許容される」ことは、医薬組成物の製造に用いられることを指すと理解され、上記組成物が一般的に安全で、非毒性であり、生物学的に又はその他の点で需要を満たし、かつ上記組成物が動物及びヒト医薬用途に許容可能である。

【0063】

本発明では、化合物の「薬学的に許容される塩」は、以下の塩を指すと理解され、それは、薬学的に許容される（本明細書で定義される）塩であり、かつ所望の親化合物の薬理学的活性を有する。このような塩は、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩と、
（２）親化合物に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、Ｎａ^＋、Ｋ^＋又はＬｉ^＋）、アルカリ土類金属イオン（例えばＣａ^２＋又はＭＧ^２＋）もしくはアルミニウムイオンで置換されるか、又は有機塩基もしくは無機塩基と配位する時に形成される塩とを含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。

【0064】

本発明では、用語「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素原子を指す。

【0065】

用語「Ｃ_１－４アルキル基」とは、１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を指す。代表的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基を含むが、これらに限定されない。

【0066】

用語「Ｃ_１－４アルキレン基」とは、１～４個の炭素原子を含む二価炭化水素鎖を指す。代表的な例は、ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－などを含むが、これらに限定されない。

【0067】

用語「Ｃ_１－４アルコキシ基」とは、－Ｏ－（Ｃ_１－４アルキル基）を指し、Ｃ_１－４アルキル基の定義は上述のとおりである。非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含む。

【0068】

用語「ハロゲン化Ｃ_１－４アルキル基」とは、Ｃ_１－４アルキル基が１つ以上のハロゲンで置換されるものを指し、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲンの定義は上述のとおりである。

【0069】

用語「ハロゲン化Ｃ_１－４アルコキシ基」とは、Ｃ_１－４アルコキシ基が１つ以上のハロゲンで置換されるものを指し、Ｃ_１－４アルコキシ基、ハロゲンの定義は上述のとおりである。

【0070】

用語「ヒドロキシルＣ_１－４アルキル基」とは、ヒドロキシル基で置換されたＣ_１－４アルキル基を指し、アルキル基は、上述のとおり定義されたものである。

【0071】

用語「Ｃ_３－６シクロアルキル基」とは、３～６個の炭素原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式炭化水素系を指し、代表的な例は、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0072】

用語「３～６員ヘテロアルキル基」とは、３～６個の環原子を含み、１～３個の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここでｍは０、１又は２である）から選択されるヘテロ原子である飽和又は部分的に不飽和の単環式炭化水素系を指し、代表的な例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0073】

用語「Ｃ_６－１０アリール基」とは、共役したπ電子系を有する６～１０員全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接した炭素原子対を共有する環）基を指し、例えば、フェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、

【化11】

を含む。

【0074】

用語「５～１０員ヘテロアリール基」とは、１～４個のヘテロ原子、５～１０個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択され、好ましくは１～２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロアリール基、例えば、キノリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾール、ピラジニル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、

【化12】

を含む。

【0075】

用語「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨ基を指す。

【0076】

用語「ニトロ基」とは、－ＮＯ_２を指す。

【0077】

用語「アミノ基」とは、－ＮＨ_２を指す。

【0078】

用語「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。

【0079】

用語「単結合」とは、「－」で表される１つの共有結合を指す。

【0080】

「任意」又は「任意に」は、後に記載される事態又は環境が発生してよいが、必ずしも発生することではないことを意味し、該説明は、該事態又は環境が発生する場合又は発生しない場合を含む。例えば、「アルキル基で任意に置換される複素環基」は、アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在することではないことを意味し、該説明は、複素環基がアルキル基で置換された場合と、複素環基がアルキル基で置換されていない場合とを含む。

【0081】

「置換」とは、基における１個以上の水素原子、好ましくは最多５個、より好ましくは１～３個の水素原子がそれぞれ独立して、対応する数量の置換基で置換されることを指す。置換基が可能な化学部位のみにあることは言うまでもなく、当業者であれば、過度の労力をすることなく、（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基と、不飽和（例えば、エチレン性）結合を有する炭素原子とが結合した場合に、不安定になる可能性がある。

【0082】

「医薬組成物」は、１種以上の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物、及び生理学的／薬学的に許容される担体と賦型剤のような他の成分を含有するものを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にすることにより生物学的活性を発揮することを目的とする。

【0083】

本明細書で使用される用語「抗体」は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥ又はそれらの断片を含むすべてのタイプの免疫グロブリンを含み、本明細書で使用される医療に適用することができる。抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であってよく、かつ、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ウマ又はヒトを含む任意の由来の種であってよい。タンパク質又はエピトープに特異的に発見された抗体断片、例えばＣＴＬＡ４、ＰＤＬ１又はＰＤ１を保持し、本発明で使用される抗体と結合し、用語「抗体」の範囲内に含まれる。これらの断片は、既知の技術により生成することができる。抗体は、特に治療目的に用いられる場合、キメラ又はヒト化されてもよい。

【0084】

「ＣＴＬＡ４抗体」又は「抗－ＣＴＬＡ４」は、細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）に対する抗体を指す。実施例の抗体は、ＣＴＬＡ４アンタゴニストの抗体又はＣＴＬＡ４抗体、例えばピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ）及びＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（ファイザー社）を含む、これらに限定されない。

【0085】

「ＰＤＬ１抗体」又は「抗ＰＤＬ１」は、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤＬ１）に対する抗体であり、実施例の抗体は、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（エフ・ホフマン・ラ・ロシュ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖｌｕｍａｂ、アストラゼネカ社）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１（Ｃｈｅｃｋ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）、ＫＮ０３５（康寧杰瑞公司）、ＢＧＢ－Ａ３３３（百済神州公司）、ＣＳ１００１（基石公司）、ＨＬＸ２０（復宏漢霖公司）、ＫＬ－Ａ１６７（科倫博泰公司）、Ｆ５２０（新時代公司）、ＧＲ１４０５（智翔金泰公司）、ＭＳＢ２３１１（邁博斯公司）を含むが、これらに限定されない。

【0086】

「ＰＤ１抗体」又は「抗－ＰＤ１」とは、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に対する抗体を指す。実施例の抗体は、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ）、ｌａｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（メルク社）、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、メルク・アンド・カンパニー）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（メルク／ファイザー社）、Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ社）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４（グラクソ・スミスクライン）、Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ（ノバルティス社）、Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ（商品名Ｌｉｂｔａｙｏ、サノフィ／リジェネロン・ファーマシューティカルズ）、トリパリマブ（君実公司）、シンチリマブ（信達）、カムレリズマブ（恒瑞公司）、ティスレリズマブ（百済神州公司）、ＧＬＳ－０１０（誉衡薬業公司）、ＧＢ２２６（嘉和公司）、ＣＳ１００３（基石公司）、ＢＡＴ－１３０６（白奥泰公司）、ＨＸ００８（翰中／翰思／康方公司）、ＡＫ１０５（康方公司）、ＬＺＭ００９（麗珠公司）、ＨＬＸ１０（復宏漢霖公司）を含むが、これらに限定されない。

【図面の簡単な説明】

【0087】

【図1】異なる投与量の化合物６及びＥ７０４６のＣＴ－２６結腸直腸癌モデルにおける腫瘍成長に対する影響を示す。

【図2】異なる投与量の化合物６及びＥ７０４６のＣＴ－２６結腸直腸癌モデルにおけるマウスの体重に対する影響を示す。

【図3】異なる投与量の化合物６及び抗ＰＤ－１抗体のＣＴ－２６結腸直腸癌モデルにおけるそれぞれ単独で投与する場合、組み合わせて投与する場合の腫瘍成長に対する影響を示す。

【図4】異なる投与量の化合物６及び抗ＰＤ－１抗体のＣＴ－２６結腸直腸癌モデルにおける単独で投与する場合と組み合わせて投与する場合のマウスの体重に対する影響を示す。

【図5】異なる投与量の化合物６及び抗ＰＤ－１抗体のＥＭＴ－６乳癌モデルにおける単独で投与する場合と組み合わせて投与する場合の腫瘍成長に対する影響を示す。

【図6】異なる投与量の化合物６及び抗ＰＤ－１抗体の乳癌腫瘍モデルにおける単独で投与する場合と組み合わせて投与する場合のマウスの体重に対する影響を示す。

【発明を実施するための形態】

【0088】

以下の実施例を読むことにより、当業者であれば、本発明をよりよく理解することができる。これらの実施例は、本発明を解釈するためのものに過ぎない。

【0089】

本発明の実施例において具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、一般的な条件下で、又は原料若しくは商品製造メーカーにより提案された条件下で実施される。その出所が具体的に記載されていない試薬は、市販されている一般的な試薬である。

【0090】

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）により決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１０^－６（ｐｐｍ）の単位で示される。測定溶媒は、重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）又は重アセトニトリル（ＣＤ_３ＣＮ）である。内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。以下の略語が使用される：ｓ：一重線、ｂｓ：広い一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線又は大量ピーク、ｄｄ：二重線の二重線。

【0091】

液体クロマトグラフ質量分析計：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、クロマトグラフィーカラム：５μｍ ｘ ３０ｘ２．１ｍｍ Ｓ／Ｎ：Ｈ１７－２４７１７５、カラム温度：５０．０℃、移動相：Ａ：水（０．０３７５％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（０．０１８７５％ＴＦＡ）、イオン化モード：ＥＳＩ、極性：正。

【0092】

勾配溶出

【表2】

【0093】

核磁気共鳴装置：Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ－５００型高分解能質量スペクトル及びＢｒｕｋｅｒ ＡＲＸ－４００型高分解能質量スペクトル。

【0094】

ＭＴＴ検出装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＧＯ全波長マイクロプレートリーダー。

【0095】

薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）において使用されるシリカゲルプレートの規格は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製する場合に採用される規格は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。

【0096】

カラムクロマトグラフィーは、一般的に、煙台黄海シリカゲルの２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。

【0097】

実施例では特に説明しない限り、反応は、いずれもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気下で行われる。

【0098】

実施例では特に説明しない限り、反応中の溶液とは、水溶液を指す。

【0099】

実施例では特に説明しない限り、反応温度は、室温である。

【0100】

実施例における反応プロセスの監視は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用する。

【0101】

常用略語
ＥＰ４：プロスタグランジンＥ２受容体４
ＰＧＥ２：プロスタグランジンＥ２
ＣＯＸ：シクロオキシゲナーゼ
ｃＡＭＰ：環状アデノシンリン酸
ＰＫＡ：プロテインキナーゼＡ
ＰＩ３Ｋ：非経典的な経路のホスファチジルイノシトール３キナーゼをさらに刺激
ＥＲＫ：細胞外調節キナーゼ
ＮＳＡＩＤｓ：非ステロイド性抗炎症薬
ＴＮＦ－α：腫瘍壊死因子α
ＩＬ－１２：インターロイキン２
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＭＳ：質量スペクトル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オキシヘキサフルオロリン酸塩
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間：
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｄｐｐｆ：ジフェニルホスフィンフェライト
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＣＤＩ：カルボニル基
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＢＰＯ：ベンゾイルペルオキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｘｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル
ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル
ＦＤＤ（Ｆｉｒｓｔ Ｄｏｓｅ Ｄｏｕｂｌｅ）：１番目の投与量が倍加

【0102】

実施例１
３－（１－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １

【化13】

ステップ１、１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチル１－２の製造
１Ｈ－インドール－７－ギ酸メチル１－１（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及び１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．７５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、５ｍＬ）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながらＮａＨ（１．２６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、６０％純度）を徐々に添加した。得られた混合物を３時間撹拌し続けた後に、氷浴を除去して、得られた混合物を２０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、原料（Ｒｆ＝０．４０）が完全に消費され、かつ主で新たな点（Ｒｆ＝０．５）が形成されたことを示した後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液でクエンチし、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮し、得られた残留物を高速シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇのシリカゲルカラム、０～３％の酢酸エチル／石油エーテル勾配溶出液）により精製して、黄色固体である化合物１－２（６．５０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、６５．５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．１［Ｍ＋１］^＋。

【0103】

ステップ２、１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸１－３の製造
化合物１－２（３．００ｇ、９．００ ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液にＫＯＨ水溶液（２Ｍ、４５ｍＬ）を添加し、かつ得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、かつ所望の製品分子量を有するピーク（Ｒｔ＝０．９４８ｍｉｎ）が検出されたことを示した後に、反応混合物を４５℃で濃縮して大部分のメタノール及びテトラヒドロフランを除去し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ～６－７まで酸性化し、次に１Ｎ塩酸で洗浄し、かつ酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、黄色固体である化合物１－３（２．２０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、７６．５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１［Ｍ＋１］^＋。

【0104】

３－（１－アミノシクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルＡ－１を製造する一般的な方法

【化14】

窒素保護及び－２０℃の温度で、３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（２２．５ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍＬ）溶液にチタンテトライソプロポキシド（２９．８ｇ、９９．７ｍｍｏｌ、３１ｍＬ、９５％純度）を添加した。次に窒素ガス保護及び－２０℃の温度で、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、６０ｍＬ）を３０分間内に滴下し、温度を－２０～－１０℃に保持した。３０分間撹拌した後に、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（２７．６ｇ、１９４ｍｍｏｌ、２４ｍＬ）を滴下し、かつ－２０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（板１：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、原料（Ｒｆ＝０．６１）が完全に消費されたことを示し、ＴＬＣ（板２：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、主な製品（Ｒｆ＝０．２４）が形成されたことを示した。０℃で塩酸水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）を徐々に添加して反応混合物をクエンチし、次に分離された有機層を除去した。０℃で水相を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ～１２までアルカリ化し、かつ酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製して、黄色固体である化合物Ａ－１（３．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、２１．９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８２．３［Ｍ＋１］^＋。

【0105】

ステップ３、３－（１－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル１－４の製造
化合物１－３（０．６５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、化合物Ａ－１（３７８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８１４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（７４２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素下で、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発化合物１－３が消費され、かつ所望の品質を有する主製品ピーク（Ｒｔ＝０．９４７ｍｉｎ）が検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、かつ塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、白色固体である化合物１－４（０．７０ｇ、粗生成物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３．１［Ｍ＋１］^＋。

【0106】

ステップ４、３－（１－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸１の製造
化合物１－４（０．７０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４Ｍ、１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が完全に消費され、かつ所望の製品分子量を有するメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を５０℃で濃縮して、大部分のエタノールを除去した。３０ｍＬの水を添加し、１Ｎ塩酸でｐＨ～５まで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：５０％～７７％、１０分間）により製造して、白色固体である化合物１（３５０ｍｇ、７４７μｍｏｌ、５２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．２［Ｍ＋１］^＋。

【0107】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），０．５７－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３４－０．２７（ｍ，２Ｈ）。

【0108】

実施例２
３－（１－（１－（（５－フェニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸２

【化15】

ステップ１、２－メチル－５－フェニルピリジン２－２の製造
窒素下で、５－ブロモ－２－メチルピリジン２－１（１５．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．０４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（２０．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２Ｍ、６６．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、原料（Ｒｆ＝０．６）が消費され、かつ新たな点（Ｒｆ＝０．３７）が形成されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ減圧濃縮して、残留物を得て、高速シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）二酸化ケイ素カラム、溶出液が２～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配であり、Ｒｆ＝０．４６）により精製して、黄色液体である化合物２－２（１０．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、６７．７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７０［Ｍ＋１］^＋。

【0109】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。

【0110】

ステップ２、２－（ブロモメチル）－５－フェニルピリジン２－３の製造
化合物２－２（５．００ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５．２６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（１００ｍＬ）溶液にベンゾイル安息香酸過酸化物（７２０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、大部分の出発材料（Ｒｆ＝０．４５）が消費され、かつ主で新たな点（Ｒｆ＝０．５７）が形成されたことを示した。反応混合物を５０℃で濃縮して、残留物を得て、高速シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）二酸化ケイ素カラム、０～３％酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製して、ピンク色固体である化合物２－３（１．５０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１９．８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋１］^＋。

【0111】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ８．９３－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）。

【0112】

ステップ３、１－（（５－フェニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチル２－４の製造
化合物１－２の製造と類似する方法に従って、１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチル１－１を化合物２－３と反応させた。黄色固体である必要な化合物２－４（１．５０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、７２．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．２［Ｍ＋１］^＋。

【0113】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。

【0114】

ステップ４、１－（（５－フェニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸２－５の製造
化合物１－３の製造と類似する方法に従って、化合物２－４を加水分解して、黄色固体である化合物２－５（０．８０ｇ、粗生成物）を得て、次のステップに直接的に用いる。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．２［Ｍ＋１］^＋。

【0115】

ステップ５、３－（１－（１－（（５－フェニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル２－６の製造
化合物１－４の製造と類似する方法に従って該反応を行って、白色固体である化合物２－６（０．５０ｇ、粗生成物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．３［Ｍ＋１］^＋。

【0116】

ステップ６、３－（１－（１－（（５－フェニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸２の製造
化合物１の製造と類似する方法に従って該反応を行って、白色固体である化合物２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７８．１［Ｍ＋１］^＋。

【0117】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ），０．６５９－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．３８（ｍ，２Ｈ）。

【0118】

実施例３
３－（１－（１－（キノリン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ３

【化16】

実施例１と類似する製造方法に従って、１－（キノリン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチルで化合物１－２を置き換えて、淡黄色固体である化合物３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．１［Ｍ＋１］^＋。

【0119】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ，１Ｈ），８．０４－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．２（ｂｒ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），０．４７－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．２２（ｍ，２Ｈ）。

【0120】

実施例４
３－（１－（１－（４－クロロベンジル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ４

【化17】

実施例１に記載された方法に従って、１－（４－クロロベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチルで化合物１－２を置き換えて、灰白色固体である化合物４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．１［Ｍ＋１］^＋。

【0121】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），０．７６－０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．４６（ｍ，２Ｈ）。

【0122】

実施例５
３－（１－（１－（（６－フェニルピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ５

【化18】

ステップ１、５－メチル－２－フェニルピリジン５－２の製造
窒素雰囲気下で、２－ブロモ－５－メチルピリジン５－１（４．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロランａ（５．３１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０．０ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３水溶液（２．００Ｍ、１７．５ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰＨ_３）_４（１．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）は、原料（Ｒｆ＝０．５５）が完全に消費され、かつ主で新たな点（Ｒｆ＝０．５０）が形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、かつ酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０．０ｍＬ×２）及び塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３０／１）により精製して、黄色油状物である化合物５－２（４．５０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、５７．０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７０．１［Ｍ＋１］^＋。

【0123】

ステップ２、５－メチル－２－フェニルピリジン５－３の製造
窒素雰囲気下で、化合物５－２（３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２．８３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を含有するＣＣｌ_４（３０．０ｍＬ）溶液にＡＩＢＮ（２１７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、７０℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）は、原料の大部分（Ｒｆ＝０．４０）が消費され、かつ主で新たな点（Ｒｆ＝０．３３）が形成されたことを示した。反応混合物に水２０．０ｍＬを添加し、かつＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）により淡黄色固体である化合物５－３（１．８０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、３６．２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８．１［Ｍ＋１］^＋。

【0124】

ステップ３－６、３－（１－（１－（（６－フェニルピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸５の製造
化合物５－３から最終生成物への変換は、実施例２に使用された方法と類似し、得られた化合物５は、灰白色固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７８．２［Ｍ＋１］^＋。

【0125】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），０．７２－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．５２（ｍ，２Ｈ）。

【0126】

実施例６
３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ６

【化19】

ステップ１、ベンゾフラン－２－イルメタノール６－１の合成
反応フラスコに、ベンゾフラン－２－カルボアルデヒド（３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（４０ｍｌ）を順に添加し、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．５４５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をその中にバッチで添加し、温度を２５℃より低いように保持した。添加が完了した後に、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を減圧留去し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）を添加し、室温で５分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９に調節し、酢酸エチル（１０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状物である化合物６－１（３．０ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ、収率：９８．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４９．１［Ｍ＋１］^＋。

【0127】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【0128】

ステップ２、２－（ブロモメチル）ベンゾフラン６－２の合成
反応フラスコに、化合物６－１（２．４７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び乾燥したジクロロメタン（３２ｍｌ）を順に添加し、０℃まで冷却した。三臭化リン（１．７２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）をその中に徐々に滴下し、添加が完了した後に、室温まで昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）により反応が完了したことが検出された後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（１０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状物である化合物６－２（３．３６ｇ、収率：９５．９％）を得た。

【0129】

次に、実施例１に記載された方法に従って、化合物６－２で１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを置き換えて、灰白色固体である３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１．１［Ｍ＋１］^＋。

【0130】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0131】

実施例７
３－（１－（５－クロロ－１－（（５－フェニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ７

【化20】

ステップ１、５－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチル７－２の製造
７－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インドール７－１（１．４０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．０ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（９８．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１１２ｍｇ、２０２μｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を一酸化炭素でパージし、ＣＯ雰囲気（４．０ＭＰａ）下で、１３０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、原料が完全に消費され、所望の製品分子量（ＲＴ＝０．８８０）が検出されたことを示した。混合物を減圧濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１勾配溶出、Ｒｆ＝０．５５）により精製して、黄色固体である化合物７－２（９００ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ、７０．７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１０．０［Ｍ＋１］^＋。

【0132】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４－７．４（ｍ，１Ｈ），６．６－６．６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0133】

ステップ２－５、３－（１－（５－クロロ－１－（（５－フェニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸７の製造
実施例１に記載の方法に従って、中間体７－２を灰白色固体である最終生成物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２．１［Ｍ＋１］^＋。

【0134】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），０．５５－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．３３（ｍ，２Ｈ）。

【0135】

実施例８
３－（１－（５－クロロ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ８

【化21】

実施例１に記載された方法に従って、５－クロロ－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチルで化合物１－２を置き換えて、白色固体である化合物８を得た。

【0136】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．４３（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），０．３－０．３（ｍ，２Ｈ），０．０－０．０（ｍ，２Ｈ）。

【0137】

実施例９
４－（１－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸 ９

【化22】

ステップ１、４－カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸メチル９－２の製造
４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸９－１（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にＣＤＩ（４．２１ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にＤＩＥＡ（３．９９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１．５１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｉ ２）は、原料（Ｒｆ＝０．５０）が消費され、かつ主で新たな点（Ｒｆ＝０．４５）が形成されたことを示した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ～３まで酸性化した。ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、白色固体である粗化合物９－２（４．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、８０．３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１１．１［Ｍ＋１］^＋。精製せずに次のステップに直接用いる。

【0138】

ステップ２、４－シアノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸メチル９－３の製造
０°で、化合物９－２（４．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のピリジン（４９．０ｇ、６１９ｍｍｏｌ）溶液にＴＦＡＡ（９．０６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、原料（Ｒｆ＝０．２５、板１）が消費され、かつ新たな点（Ｒｆ＝０．５６、板２）が検出されたことを示した。５．０Ｎ塩酸水溶液でそれをｐＨ＝２～３に酸性化した。ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）により精製して、白色固体である化合物９－３（１．１０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、３０．０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９４．１［Ｍ＋１］^＋。

【0139】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．６６（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，６Ｈ）。

【0140】

ステップ３、４－（１－アミノシクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸メチル９－４の製造
２５℃で、化合物９－３（８００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にＴｉ（Ｏ－Ｅｔ）_４（１．０５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次に－２０℃でＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、２．７６ｍＬ）を滴下し、かつ混合物を－２０℃で１５分間撹拌した。－２０℃でＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１．２０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で２４時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳは、原料が消費され、かつ所望の分子量が検出された（ＲＴ＝０．８３８が検出された）ことを示した。混合物に１０ミリリットルの１Ｎ塩酸水溶液及び１５ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄した。１０ＭのＮａＯＨ水溶液で水溶液をｐＨ＝８～９にアルカリ化した。酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、残留物を得た。残留物を次のステップに直接用い、精製する必要がない。黄色油状物である化合物９－４（０．２００ｇ、粗生成物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４．１［Ｍ＋１］^＋。

【0141】

ステップ４、４－（１－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸メチル９－５の製造
化合物１－３（１２０ｍｇ、３７５μｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に化合物９－４（９２．３ｍｇ、４１３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、４２０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、原料化合物１－３が消費され、かつ所望の製品分子量（ＲＴ＝１．０５１）が検出されたことを示した。１０ｍＬの水を添加し、かつ酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１、板１：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、白色固体である化合物９－５（１４０ｍｇ、２３６μｍｏｌ、６２．９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２［Ｍ＋１］^＋。

【0142】

ステップ５、４－（１－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸９の製造
化合物９－５（１４０ｍｇ、２３６μｍｏｌ）のメタノール（２．００ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ水溶液（４Ｍ、１．８６ｍＬ）を添加し、かつ６０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、原料が完全に消費され、かつ所望の製品分子量（ＲＴ＝１．０２２）が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。９ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液を添加した。酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮して、残留物を得て、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：４５％～７５％、１０ｍｉｎ）により精製して、薄緑色固体である化合物９（７５．６ｍｇ、１４６μｍｏｌ、６１．９％收率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．２［Ｍ＋１］^＋。

【0143】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，６Ｈ），０．７８－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．３４－０．２８（ｍ，２Ｈ）。

【0144】

実施例１０
３－（１－（１－（（５－モルホリノピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １０

【化23】

ステップ１、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン１０－２の製造
５－ブロモ－２－メチルピリジン１０－１（２０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（２２．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（１．３０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７６℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）は、化合物１０－１（Ｒｆ＝０．６）が消費され、二つの新たな点（Ｒｆ＝０．６５、Ｒｆ＝０．７）が形成されたことを示した。反応混合物を水（７０．０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０－５／１、Ｒｆ＝０．６５）により精製した。ＬＣＭＳにより淡黄色油状物である化合物１０－２（９．００ｇ、３０．３％収率、９８．３％純度）を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．１［Ｍ＋１］^＋。

【0145】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）。

【0146】

ステップ２、１－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチル１０－３の製造
０℃及び窒素下で、メチル１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチル１－２Ａ（７．５４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０．０ｍＬ）溶液にＮａＨ（１．０３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に０℃及び窒素下で５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン１０－２（９．００ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発化合物１－２Ａが完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）により精製した。褐色固体である化合物１０－３（６．８０ｇ、５４．４％収率、９９．０％純度）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．１［Ｍ＋１］^＋。

【0147】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ， １Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。

【0148】

ステップ３、１－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸１０－４の製造
化合物１０－３（６．８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のメタノール（９０．０ｍＬ）及びＴＨＦ（９０．０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９．９ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の水（９０．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物１０－３が完全に消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．８６１）が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、メタノール及びＴＨＦを除去した。塩酸（１Ｍ）水溶液でそれをｐＨ＝５～６に酸性化して、大量の固体が沈殿した。それを濾過し、固体を収集して、白色固体である化合物１０－４（４．００ｇ、６１．３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１［Ｍ＋１］^＋。

【0149】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．８４（ｍ，２Ｈ）。

【0150】

ステップ４、１－（（５－モルホリノピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸１０－５の製造
化合物１０－４（２４０ｍｇ、７２４μｍｏｌ）のジオキサン（１２．０ｍＬ）溶液にモルホリン（１２６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１２７μＬ）、ＸＰｈｏｓ（６９．１ｍｇ、１４４μｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（９４４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、かつ窒素ガスで３回パージし、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６６．３ｍｇ、７２．４μｍｏｌ）を添加し、かつ混合物を窒素ガスで１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０－４が完全に消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．２３３）が検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得て、分取ＨＰＬＣ（中性）により精製して、淡黄色固体である化合物１０－５（１２０ｍｇ、４１．９％収率、８５．４％純度）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．１［Ｍ＋１］^＋。

【0151】

ステップ５、３－（１－（１－（（５－モルホリノピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル１０－６の製造
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物１０－５（５０．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、３－（１－アミノシクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルＡ１（２７．０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５７．８ｍｇ、４４７μｍｏｌ、７８．０μＬ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０－５が完全に消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．７９２）が検出されたことを示した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は、化合物１０－５（Ｒｆ＝０．３０）が完全に消費され、二つの新たな点（Ｒｆ＝０．４１、Ｒｆ＝０．６）が形成されたことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、分取ＴＬＣ（二酸化ケイ素、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により精製して、白色固体である化合物１０－６（６０．０ｍｇ、８０．８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．１［Ｍ＋１］^＋。

【0152】

ステップ６、３－（１－（１－（（５－モルホリノピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル１０の製造
化合物１０－６（６０．０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）のエタノール（３．００ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４９．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０－６が完全に消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．７７７）が検出されたことを示した。反応混合物をｐＨ＝６～７に酸性化した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～４２％、１０分間）により直接精製して、純度が９９．４％である、淡黄色固体である化合物１０（１６．６ｍｇ、２８．３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．２［Ｍ＋１］^＋。

【0153】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），０．６２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．４５（ｍ，２Ｈ）。

【0154】

実施例１１
３－（１－（１－（［２，３’－ビピリジン］－６’－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １１

【化24】

ステップ１、１－（［２，３’－ビピリジン］－６’－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸１１－１の製造
化合物１０－４（２００ｍｇ、６０３μｍｏｌ）、ピリジン－２－イルホウ酸（８０．０ｍｇ、６５０μｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２１２．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）及びジオキサン（６ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰＨ_３）_４（４４．０ｍｇ、３８．０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、１００℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１０－４が消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．７９４）が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残留物を得て、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、白色固体である化合物１１－１（１２０ｍｇ、収率２９．６％、純度９６．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．３［Ｍ＋１］^＋。

【0155】

ステップ２、３－（１－（１－（［２，３’－ビピリジン］－６’－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル１１－２の製造
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の化合物１１－１（５０．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、３－（１－アミノシクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルＡ１（２７．０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５７．８ｍｇ、４４７μｍｏｌ、７８．０μＬ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１１－１が完全に消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．６９２）が検出されたことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、残留物を得て、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により精製して、白色固体である化合物１１－２（５８．０ｍｇ、７９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．１［Ｍ＋１］^＋。

【0156】

ステップ３、３－（１－（１－（［２，３’－ビピリジン］－６’－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸１１の製造
化合物１１－２（５８．０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）のエタノール（３．００ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４９．０ｍｇ、１．１７ ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１１－２が完全に消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．７７７）が検出されたことを示した。反応混合物をｐＨ＝６～７に酸性化した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１２％～４２％、１０分間）により直接精製して、淡黄色固体である化合物１１（２４ｍｇ、５０．２μｍｏｌ、収率：４２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．５［Ｍ＋１］^＋。

【0157】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），０．４９（ｓ，２Ｈ），０．３４－０．３３（ｍ，２Ｈ）。

【0158】

実施例１２
３－（１－（１－（［３，３’－ビピリジン］－６’－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １２

【化25】

実施例１１と類似する製造方法に従って、ステップ１においてピリジン－３－イルホウ酸で化合物１１－０を置き換えて、淡黄色固体である化合物１２を得た。

【0159】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２５，１．８３Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．０７，１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），０．５１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３３－０．３９（ｍ，２Ｈ）。

【0160】

実施例１３
３－（１－（１－（［３，４’－ビピリジン］－６’－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １３

【化26】

実施例１１と類似する製造方法に従って、ステップ１においてピリジン－４－イルホウ酸で化合物１１－０を置き換えて、淡黄色固体である化合物１２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．５。

【0161】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），０．５７－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．３３（ｍ，２Ｈ）。

【0162】

実施例１４
３－（１－（１－（（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルミルアミノ）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １４

【化27】

実施例１１と類似する製造方法に従って、ステップ１において（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ホウ酸で化合物１１－０を置き換えて、白色固体である化合物１４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．２。

【0163】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），０．５４－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．４３（ｍ，２Ｈ）。

【0164】

実施例１５
３－（１－（１－（（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルミルアミノ）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １５

【化28】

実施例１１と類似する製造方法に従って、ステップ１において（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ホウ酸で化合物１１－０を置き換えて、淡黄色固体である化合物１２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．２。

【0165】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０３，８．０４，１．７１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ， Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），０．５６－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．４０（ｍ，２Ｈ）。

【0166】

実施例１６
３－（１－（１－（（５－（１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルミルアミノ）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １６

【化29】

実施例１１と類似する製造方法に従って、ステップ１において３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－アルコールで化合物１１－０を置き換えて、白色固体である化合物１６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６．２。

【0167】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．５７－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0168】

実施例１７
３－（１－（１－（（５－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルミルアミノ）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １７

【化30】

実施例１１と類似する製造方法に従って、ステップ１においてピペリジン－３－アルコールで化合物１１－０を置き換えて、ＤＭＳＯに、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７８７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（２５ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ）及びヨウ化銅（７０．０ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ）を添加し、反応を窒素下で１２７℃で１３時間行って完了した。他の反応ステップは、同じであり、淡黄色固体である化合物１７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．１。

【0169】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｓ，２Ｈ），０．４１－０．４６（ｍ，２Ｈ）。

【0170】

実施例１８
３－（１－（１－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １８

【化31】

実施例１１と類似する製造方法に従って、ステップ１においてシクロプロピルホウ酸で化合物１１－０を置き換えて、白色固体である化合物１８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．２。

【0171】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．３１（ｍ，２Ｈ）。

【0172】

実施例１９
３－（１－（１－（（５－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルミルアミノ）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 １９

【化32】

実施例１１と類似する製造方法に従って、ステップ１において（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ホウ酸で化合物１１－０を置き換えて、白色固体である化合物１９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０８．２。

【0173】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．４７，１．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４７，１．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ），０．５４－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．３７（ｍ，２Ｈ）。

【0174】

実施例２０
３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ２０、（Ｓ）－３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ２０－５及び（Ｒ）－３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ２０－６

【化33】

ステップ１、３－（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル２０－１の製造
３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ_２（２ｍＬ）溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色固体である化合物２０－１（１１０ｍｇ、収率：１００％）を得て、それを精製せずに次のステップに用いた。

【0175】

ステップ２、３－アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル２０－２の製造
０℃で、窒素雰囲気下で、ＣｕＩ（１３４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液にＭｅＬｉ（０．８８ｍＬ、１．６ＭのＴＨＦ溶液、１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応混合物を－７８℃まで冷却し、かつ化合物２０－１（１１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次に、メタノール（０．６ｍＬ）を添加し、かつ混合物を室温まで昇温した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで５：１から２：１（ｖ／ｖ）まで溶出する）により残留物を精製して、淡黄色固体である化合物２０－２（７５ｍｇ、収率：７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６９．１［Ｍ＋１］^＋。

【0176】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。

【0177】

ステップ３、３－（１－アミノエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル２０－３の製造
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物２０－２（２９３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（８０５ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１６４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを指示した後に、反応混合物を濃縮し、かつカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで３０：１（ｖ／ｖ）から１０：１（ｖ／ｖ）まで溶出する）により精製して、透明油状物である化合物２０－３（８００ｍｇ、粗生成物、収率：１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７０．１［Ｍ＋１］^＋。

【0178】

ステップ４、３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル２０－４の製造
化合物２０－３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸（８００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１９７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを指示した後に、反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、かつ酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで５：１から１：２（ｖ／ｖ）まで溶出する）により精製した。淡黄色固体である化合物２０－４（１１７ｍｇ、収率：５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．０［Ｍ＋１］^＋。

【0179】

ステップ５、３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸２０の製造
化合物２０－４（１０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２Ｍ、０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを指示した後に、１Ｍ ＨＣｌでそれをｐＨ～５まで酸性化し、かつ酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、灰白色固体である化合物２０（８０ｍｇ、収率：７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．０［Ｍ＋１］^＋。

【0180】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ：１２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0181】

ステップ６、（Ｒ）－３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸２０－５及び（Ｓ）－３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸２０－６の製造
キラルＨＰＬＣによりＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３（４．６×１００ｍｍ、３ｕｍ）でラセミ体２０（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を分離して（ここでＭｅＯＨが移動相であり、カラム温度が３５℃である）、いずれも白色固体である化合物２０－５（２０ｍｇ、Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ、収率：５０％）及び２０－６（２０ｍｇ、Ｒｔ＝３．０９ｍｉｎ、収率：５０％）を得た。

【0182】

化合物２０－５，ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．０［Ｍ＋１］^＋。

【0183】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ：１２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0184】

化合物２０－６，ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．０［Ｍ＋１］^＋。

【0185】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ：１２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。．

【0186】

実施例２１
３－（１－（１－（（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ２１

【化34】

ステップ１、５－フルオロベンゾフラン－２－カルボン酸メチル２１－１の合成
反応フラスコに、５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド２１－０（３．０ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（４．９１ｇ、３２．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９１ｇ、４２．８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）を順に添加し、窒素ガスの保護下で、８０℃に加熱して一晩撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム［溶出剤：石油エーテル－酢酸エチル（２０：１－５：１）］により精製して、黄色固体である化合物２１－１（２．１ｇ、収率：５１．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９５．２［Ｍ＋１］^＋。

【0187】

ステップ２、（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）メタノール２１－２の合成
反応フラスコに、化合物２１－１（２．１ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、窒素ガスの保護下で撹拌し、０℃まで氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム（２．０５ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ）をその中にバッチで徐々に添加し、温度を０℃に保持した。添加が完了した後に、０℃で１時間撹拌し続けた。水（２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を反応液に順に徐々に滴下し、温度を０℃に保持し、滴下が完了した後に、室温まで昇温し、１時間撹拌し続けた。濾過し、濾液を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、無色油状物である化合物２１－２（１．７１ｇ、収率：９５．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４９．２［Ｍ＋１］^＋。

【0188】

ステップ３、２－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾフラン２１－３の合成
反応フラスコに、化合物２１－２（１．０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及び乾燥したジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、撹拌しながら０℃まで氷浴で冷却した。三臭化リン（１．８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）をその中に徐々に滴下し、添加が完了した後に、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により反応が完了したことを検出した後に、溶媒を減圧留去し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（２０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色固体である化合物２１－３（１．３ｇ、収率：９４．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．０［Ｍ＋１］^＋。

【0189】

ステップ４－７、
実施例１に記載された方法に従って、化合物２１－３で１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを置き換えて、灰白色固体である化合物２１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．１［Ｍ＋１］^＋。

【0190】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０２－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），０．５９－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．４８（ｍ，２Ｈ）。

【0191】

実施例２２
３－（１－（１－（（６－フルオロベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ２２

【化35】

実施例２１に記載された方法に従って、４－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒドで化合物２１－０を置き換えて、灰白色固体である化合物２２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．１［Ｍ＋１］^＋。

【0192】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２２－７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．０２－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），０．６４－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．４６（ｍ，２Ｈ）。

【0193】

実施例２３
３－（１－（１－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ２３

【化36】

実施例２１に記載された方法に従って、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボン酸メチルで化合物２１－０を置き換えて、白色固体である化合物２３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．２［Ｍ＋１］^＋。

【0194】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．６（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ），０．５６－０．４７（ｍ，４Ｈ）。

【0195】

実施例２４
３－（１－（１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ２４

【化37】

実施例２１に記載された方法に従って、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸メチルで化合物２１－０を置き換えて、白色固体である化合物２４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．２［Ｍ＋１］^＋。

【0196】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．６（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ），０．５６－０．４７（ｍ，４Ｈ）。

【0197】

実施例２５
３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ２５

【化38】

ステップ１、１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－７－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン２５－１の合成
０℃で、７－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３、２－ｃ］ピリジン２５－０（１．７９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）の溶液にｔ－ＢｕＯＫ（１．５３ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次に化合物６－２（２．５ｇ、粗生成物、１１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、かつ酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１－５／１）により精製して、黄色油である化合物２５－１（２．５ｇ、収率：８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．０［Ｍ＋１］^＋。

【0198】

ステップ２、１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸メチル２５－２の合成
化合物２５－１（２．５グラム、７．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１ｍｌ）及びＤＭＦ（１４ｍｌ）溶液にＰｄ（ＯＡｃ）_２（１７１ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、ＰＨ_２Ｐ（ＣＨ_２）_３ＰＰＨ_２（３１８ミリグラム、０．７６４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＣＯ雰囲気下、８０℃で４８時間撹拌した。次に反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、かつ酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、黄色油である化合物２５－２（１．３グラム、収率：５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．２［Ｍ＋１］^＋。

【0199】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

【0200】

ステップ３、１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－カルボン酸２５－３の合成
化合物２５－２（２ｇ、１．９６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２Ｍ、４．９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮してＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去して、残留物を得て、それを水（３０．０ ｍＬ）に注ぎ、かつ１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ～６まで酸性化した。形成された沈殿を濾過し収集して、白色固体である化合物２５－３（３５０ｍｇ、収率：６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．０［Ｍ＋１］^＋。

【0201】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ）。

【0202】

ステップ４、３－（１－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル２５－４の合成
化合物２５－３（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、化合物Ａ－１（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、かつ酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、黄色油状液体である化合物２５－４（６０ミリグラム、収率：６４％）を得た。

【0203】

ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．０［Ｍ＋１］^＋。

【0204】

ステップ５、３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸２５の合成
化合物２５－４（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２Ｍ、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去して、残留物を得て、それを１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ～５まで酸性化した。形成された沈殿を濾過し収集して、白色固体である化合物２５（３０ｍｇ、収率：５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１．１［Ｍ＋１］^＋。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．２［Ｍ＋１］^＋。

【0205】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１２．２５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），０．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．５３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0206】

実施例２６
３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－ホルムアミド）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸２６、（Ｓ）－３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－ホルムアミド）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸２６－１、（Ｒ）－３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－７－ホルムアミド）エチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸２６－２

【化39】

実施例２３に記載された方法に従って、化合物２１－３で化合物Ａ１を置き換えて、灰白色固体である化合物２６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．１［Ｍ＋１］^＋。

【0207】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0208】

次に、キラルＨＰＬＣによりＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３（４．６×１００ｍｍ、３ｕｍ）を用いてラセミ体２６（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を分離して（ここでＭｅＯＨが移動相である）、いずれも白色固体である化合物２６－１（Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ、２０ｍｇ、収率５０％及び２６－２（Ｒｔ＝３．０９ｍｉｎ、２０ｍｇ、収率：５０％）を得た。

【0209】

化合物２６－１は、白色固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．１［Ｍ＋１］^＋。

【0210】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ：１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0211】

化合物２６－２は、白色固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．１［Ｍ＋１］^＋。

【0212】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ：１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0213】

実施例２３に記載された方法に従って、適切な化合物を出発原料として、以下の実施例の化合物を取得する。

【0214】

【表3】

【0215】

実施例２９
３－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル－ｄ）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ２９

【化40】

ステップ１、ベンゾフラン－２－イルメタン－ｄ－アルコール２９－１の合成
反応フラスコに、化合物６－０（３グラム、２０．５ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（４０ｍｌ）を順に添加し、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム－ｄ_４（０．５４５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をその中にバッチで添加し、温度を２５℃より低いように保持した。添加が完了した後に、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を減圧留去し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）を添加し、室温で５分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８～９に調節し、酢酸エチル（１０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状の化合物２９－１（３．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５０．１［Ｍ＋１］^＋。

【0216】

ステップ２、２－（ブロモメチル－ｄ）ベンゾフラン２９－２の合成
反応フラスコに、化合物２９－１（２．４７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び乾燥したジクロロメタン（３２ｍｌ）を順に添加し、０℃まで冷却した。三臭化リン（１．７２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）をその中に徐々に滴下し、添加が完了した後に、室温まで昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）により反応が完了したことが検出された後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８～９に調節し、ジクロロメタン（１０ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、黄色油状の化合物２９－２（３．３１ｇ、収率：９５％）を得た。次の反応に直接用いる。

【0217】

次に、実施例６に記載された方法に従って、化合物２９－２で化合物６－２を置き換えて、白色固体である化合物２９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．１［Ｍ＋１］^＋。

【0218】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ， １Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），０．６４－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．４９（ｍ，２Ｈ）。

【0219】

実施例３０
３－（１－（１－（１－ベンゾフラン－２－イルメチル－ｄ２）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ３０

【化41】

ステップ１、ベンゾフラン－２－イルメタン－ｄ２－アルコール３０－１の合成
反応フラスコに、ベンゾフラン－２－カルボン酸メチル３０－０（１．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、窒素ガスの保護下で撹拌し、０℃まで氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム－ｄ４（２．２ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ）をその中にバッチで徐々に添加し、温度を０℃に保持した。添加が完了した後に、０℃で１時間撹拌し続けた。水（２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を反応液に順に徐々に滴下し、温度を０℃に保持し、滴下が完了した後に、室温まで昇温し、１時間撹拌し続けた。濾過し、濾液を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、無色油状物である化合物３０－１（１．４８ｇ、収率：９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５１．２［Ｍ＋１］^＋。

【0220】

次に、実施例６に記載された方法に従って、化合物３０－１で化合物６－１を置き換えて、白色固体である化合物３０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．１［Ｍ＋１］^＋。

【0221】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），０．６４－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．４９（ｍ，２Ｈ）。

【0222】

実施例３１
３－（１－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル－２，２，３，３－ｄ４）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ３１

【化42】

ステップ１、重水素化グリニャール試薬の合成
還流管を備えた乾燥丸底フラスコにジエチルエーテル（５０ｍｌ）、ブロモエタン－ｄ５（５．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムストリップ（１．３２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で撹拌し、かつ反応混合物に少量のヨウ素を添加し、還流まで加熱した。多くのマグネシウムストリップが消費された後に、反応において加熱を停止した。得られた重水素化グリニャール試薬３１－１を次の反応のために用いた。

【0223】

ステップ２、３－（１－アミノシクロプロピル－２，２，３，３－ｄ４）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルの合成
窒素保護及び－２０℃の温度で、３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液にチタンテトライソプロポキシド（５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ、６ｍＬ、９５％純度）を添加した。次に窒素ガス保護及び－２０℃の温度で、化合物３１－１（１Ｍ、４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を３０分間内に滴下し、温度を－２０～－１０℃に保持した。３０分間撹拌した後に、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（６ｇ、４２ｍｍｏｌ、５．２ｍＬ）を滴下し、かつ－２０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（板１：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、原料（Ｒｆ＝０．６１）が完全に消費されたことを示し、ＴＬＣ（板２：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、主な製品（Ｒｆ＝０．２４）が形成されたことを示した。０℃で塩酸水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）を徐々に添加して反応混合物をクエンチし、次に分離された有機層を除去した。０℃で水相を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ～１２までアルカリ化し、かつ酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得て、カラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）により精製して、黄色固体である３－（１－アミノシクロプロピル－２，２，３，３－ｄ４）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８６．１［Ｍ＋１］^＋。

【0224】

次に、実施例６に記載された方法に従って、３－（１－アミノシクロプロピル－２，２，３，３－ｄ４）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルＡ１－ｄ４で化合物Ａ１を置き換えて、灰白色固体である化合物３１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．１［Ｍ＋１］^＋。

【0225】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）。

【0226】

実施例３２
３－（１－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸 ３２

【化43】

ステップ１、１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－７－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール３２－１の合成
反応フラスコに、化合物６－２（２５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加し、撹拌しながら０℃まで氷浴で冷却し、その後にカリウムｔ－ブトキシド（１７１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール３２－０（２９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を順に添加し、添加が完了した後に、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム［溶出剤：石油エーテル－酢酸エチル（２０：１～１０：１）］により精製して、黄色油状物である化合物３２－１（３９０ｍｇ、収率：９６．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．１［Ｍ＋１］^＋。

【0227】

ステップ２、１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチル３２－２の合成
反応フラスコに、化合物３２－１（３９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１、３－ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３４４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を順に添加し、一酸化炭素バルーンで三回置換し、一酸化炭素環境で９０℃で４８時間撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム［溶出剤：石油エーテル－酢酸エチル（３０：１～１：１）］により精製して、黄色油状物である化合物３２－２（１７３ｍｇ、収率：４７．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．１［Ｍ＋１］^＋。

【0228】

ステップ３、１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸３２－３の合成
反応フラスコに、化合物３２－２（１７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び２Ｍ ＮａＯＨ（１．３４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を順に添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧留去した後に、水（５ｍＬ）を添加し、次に１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを１～２に調節し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して、黄色固体である化合物３２－３（１５６ｍｇ、収率：９４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１０．０［Ｍ＋１］^＋。

【0229】

ステップ４、３－（１－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル３２－４の合成
反応フラスコに、化合物３２－３（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、化合物Ａ－１（６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を順に添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後に、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で順に水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、シリカゲルカラム［溶出剤：石油エーテル－酢酸エチル（１０：１～２：１）］により精製して、黄色固体である化合物３２－４（１１２ｍｇ、収率：８１．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．１［Ｍ＋１］^＋。

【0230】

ステップ５、３－（１－（１－（１－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－７－ホルムアミド）シクロプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸３２の合成
反応フラスコに、化合物３２－４（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）及び２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を順に添加し、５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧留去した後に、水（４ｍＬ）を添加し、次に１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを５～６に調節し、濾過し、濾過ケーキを順に水で洗浄し、乾燥させて、白色固体である化合物３２（１５ｍｇ、収率：１３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．１［Ｍ＋１］^＋。

【0231】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），０．６１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．４９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0232】

生物学的活性検出
試験例１、ＭＣＦ７ ｃＡＭＰ測定
ａ）ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ、６０００個の細胞／ウェル／４０μｌ）を培地（１０％ＦＢＳ及び１ＸＰＳのＤＭＥＭを含有する）を有する３８４ウェル細胞培養プレートに接種し、３７℃で５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。

【0233】

ｂ）培地を除去し、無血清培地を４０μｌ／ウェルで添加し、３７℃で５％ＣＯ_２で５時間インキュベートした。

【0234】

ｃ）１８μＬ／ウェルのＨＢＳＳ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ ２０ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、５００μＭ ＩＢＭＸ）に変更した。

【0235】

ｄ）ＤＭＳＯ中の化合物を希釈し、１／５で希釈し、９＋０投与量であった。

【0236】

ｅ）２μＬのｄ）における化合物を９８μＬのＨＢＳＳ緩衝液に添加した。

【0237】

ｆ）次にｅ）における１μＬ／ウェルで希釈された化合物を細胞に添加し、最終開始濃度が１μＭであり、３７℃で１時間インキュベートした。

【0238】

ｇ）１μＬ／ウェルのＰＧＥ２（１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液）で細胞を刺激し、最終濃度が１０ｎＭであり、ＤＭＳＯ最終濃度が０．２％であり、３７℃で３０分間インキュベートした。

【0239】

ｈ）インキュベートした後に、ｃＡＭＰ－ｄ２を１０μＬ／ウェルで、抗ｃＡＭＰを１０μＬ／ウェルで添加し、ＲＴが１ｈであった。

【0240】

ｉ）ＥｎｖｉｓｉｏｎにＨＴＲＦ信号（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）を読み取った。

【0241】

データ分析：
高制御：１μ ＭＥ７０４６
低制御：ＤＭＳＯ
背景：３０μＬ／ウェルの分解緩衝液＋１０μＬ／ウェルの抗ｃＡＭＰ
分析データ：初期日付－背景
抑制％：１００－１００×（高制御－分析データ）／（高制御－低制御）

【0242】

【表4】

【0243】

結果によると、本発明の化合物は、ＰＧＥ２／ＥＰ４シグナル伝達を阻害する優れた活性を有する。

【0244】

試験例２、肝細胞における除去率試験
肝細胞の種類：マウス
製品カタログ：Ｍ００５０５
種：ＩＣＲ／ＣＤ－１
性別：雄性
ソース：ＢｉｏｒｅｏｃｌｍａｔｉｏｎＩＶＴ

【0245】

操作ステップ：
１．作動溶液の準備
ａ．適切な溶媒（ＤＭＳＯ）中で１０ｍＭの試験化合物及び陽性対照のストック溶液を調製した。

【0246】

ｂ．単独のテーパー管において、１９８μＬの５０％アセトニトリル／５０％水及び２μＬの１０ｍＭ溶液を混合して、１００μＭの試験化合物及び陽性対照として調製した。

【0247】

２．肝細胞の調製
ａ．インキュベート培地及び肝細胞解凍培地を３７℃の水浴に置き、かつ使用前に少なくとも１５分間加熱した。

【0248】

ｂ．１つのバイアルの凍結保存された肝細胞を保存から移し、解凍過程が発生するまで、バイアルが低温に保持されることを確保すた。バイアルを３７℃の水浴に置き、かつバイアルを２分間軽く振ることにより細胞を解凍した。解凍が完了した後に、７０％エタノールをバイアルに噴霧し、バイアルを生物安全キャビネットに移した。

【0249】

ｃ．大口径ピペットチップを使用して肝細胞を解凍培地を含有する５０ｍＬのテーパー管に移した。５０ｍＬのテーパー管を遠心分離機に置いて１００ｇで１０分間回転させた。回転が完了した後に、解凍培地を吸い出し、かつ十分な培地に肝細胞を再懸濁して、～１．５×１０ ６ 個の細胞／ｍＬを生成した。

【0250】

３．安定性測定ステップ
ａ．１９８μＬの肝細胞を９６ウェルのコーティングされていないプレートの各ウェルに移した。プレートをインキュベータに置いて肝細胞を１０分間昇温させた。

【0251】

ｂ．２μＬの１００μＭ試験化合物又は陽性対照を９６ウェルのコーティングされていないプレートの各ウェルに移して反応を開始した。設定された時点で培養皿をインキュベータに戻した。

【0252】

ｃ．０、１５、３０、６０、９０及び１２０分の時点で試料を２５μＬのアリコートでウェル内容物を移した。次にアリコートを内部標準ＩＳ（１００ｎＭアルプラゾラム、２００ｎＭカフェイン及び１００ｎＭトルブタミド）を含有する６体積（１５０μＬ）のアセトニトリルと混合して反応を停止させた。５分間ボルテックスした。サンプルを３２２０ｇで４５分間遠心分離した。１００μＬの上澄液のアリコートを１００μＬの超純水で希釈し、かつ該混合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に用いた。全てのインキュベートを２連で行った。

【0253】

ｄ．データ分析
全ての計算は、いずれもＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて行った。ピーク面積を抽出されたイオンクロマトグラムから決定した。化合物消失百分率の時間曲線に対する回帰分析により親化合物のインビトロ半減期（ｔ１／２）を決定した。

【0254】

インビトロ半減期（ｔ１／２）は、勾配値ｋにより決定される。

【0255】

ｔ１／２＝０．６９３／ｋ

【0256】

以下の等式（繰り返し測定の平均値）を用いてインビトロｔ１／２（分間で計算する）をインビトロの固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／０．５×１０^６細胞）に変換した。

【0257】

ＣＬｉｎｔ＝ｋＶ／Ｎ

【0258】

Ｖ＝インキュベーション体積（０．２ｍＬ）

【0259】

Ｎ＝１ウェルあたりの肝細胞数（０．１×１０^６個の細胞）

【0260】

【表5】

【0261】

結果によると、本発明の化合物は、肝細胞において優れた安定性を有することにより、優れた代謝安定性を有する。

【0262】

試験例３、化合物６のマウス体内におけるＣＴ－２６結腸直腸腫瘍に対する阻害作用
同種異体移植腫瘍に対する効果の研究：６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに対して、皮下に１×１０^６のＣＴ２６癌細胞を移植し（国家実験細胞資源共有サービスプラットフォーム、資源番号３１１１ＣＣＣＣ）、腫瘍が約６０～８０ｍｍ^３に達する場合に、腫瘍を携帯するマウスを担体群又は治療群にランダムに割り当てた。化合物６を１０、３０又は１５０ｍｇ／ｋｇの量で０．５％ＭＣの中に懸濁液で経口（ｐ．ｏ．）投与し、毎日一回投与した。担体群のマウスに対して、蒸留水を毎日繰り返し経口投与し、その投与時間は、化合物６と同じである。腫瘍体積及び体重を毎週２～３回記録した。結果を図１及び図２に示した。

【0263】

図１から分かるように、単一投与の場合、異なる投与量の化合物６及びＥ７０４６は、ＣＴ－２６腫瘍の成長に対して明らかな阻害作用を有し、同じ投与量で、化合物６は、Ｅ７０４６より明らかに優れる。

【0264】

図２は、化合物６及びＥ７０４６がマウスの体重に明らかな影響を与えないことを示す。

【0265】

試験例４、化合物６及び抗ＰＤ－１抗体をマウスの体内に単独で投与する場合と組み合わせて投与する場合のＣＴ－２６結腸直腸腫瘍に対する阻害作用
同種異体移植腫瘍に対する効果の研究：６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに対して、皮下に１×１０^６のＣＴ２６癌細胞を移植し、腫瘍が約６０～８０ｍｍ^３に達する場合に、腫瘍を携帯するマウスを担体群又は治療群にランダムに割り当てた。化合物６を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に３０又は１５０ｍｇ／ｋｇの量で０．５％ＭＣ中に懸濁液で経口（ｐ．ｏ．）投与し、毎日一回投与した。ＰＤ－１を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に、抗ＰＤ－１抗体（Ｉｎｖｉｖｏｍａｂ ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＰＤ－１（ＣＤ２７９）、Ａｂｃａｍ社）を腹膜内に投与し、５ｍｇ／ｋｇの量で投与し、４日間ごとに一回投与し、合計３回である（Ｑ ４Ｄ×３）。担体群のマウス及びＰＤ－１が単独で投与されたマウスに対して、蒸留水を毎日繰り返し経口投与し、その投与時間は化合物６と同じである。腫瘍体積及び体重を毎週２～３回記録した。結果を図３及び図４に示した。

【0266】

図３から分かるように、化合物６は、単独で投与される場合又は抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与される場合に、マウスの体内でＣＴ－２６腫瘍の成長に対して良好な阻害作用を有する。

【0267】

図４は、化合物６を単独で投与する場合と抗ＰＤ１抗体と組み合わせて投与する場合にマウスの体重に明らかな影響を与えないことを示す。

【0268】

試験例５、化合物６及び抗ＰＤ－１抗体を単独で投与する場合と組み合わせて投与する場合のマウス体内でのＥＭ－６乳腺腫瘍に対する阻害作用
同種異体移植腫瘍に対する効果の研究：６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに対して、皮下に５×１０^５のＥＭＴ－６癌細胞を移植し、腫瘍が約６０～８０ｍｍ^３に達する場合に、腫瘍を携帯するマウスを担体群又は治療群にランダムに割り当てた。化合物６を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に３０ｍｇ／ｋｇの量で０．５％ＭＣ中に懸濁液で経口（ｐ．ｏ．）投与し、毎日一回投与した。ＰＤ－１を単独で投与する場合又は組み合わせて投与する場合に、抗ＰＤ－１抗体（Ｉｎｖｉｖｏｍａｂ ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＰＤ－１（ＣＤ２７９）、Ａｂｃａｍ社）を腹膜内に投与し、第一回投与する場合に、２０ｍｇ／ｋｇの量で投与し、以降５日間ごとに一回投与し、毎回１０ｍｇ／ｋｇの量で投与した。担体群のマウス及びＰＤ－１が単独で投与されたマウスに対して、蒸留水を毎日繰り返し経口投与し、その投与時間は化合物６と同じである。腫瘍体積及び体重を毎週２～３回記録した。結果を図５及び図６に示した。

【0269】

図５から分かるように、化合物６は、単独で投与される場合又は抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて投与される場合に、マウスの体内でＥＭＴ－６乳腺腫瘍に対して良好な阻害作用を有する。

【0270】

図６は、化合物６を単独で投与する場合と抗ＰＤ１抗体を組み合わせて投与する場合にマウスの体重に明らかな影響を与えないことを示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】