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▶ ヘピオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-05-15
(45)【発行日】2024-05-23
(54)【発明の名称】シクロスポリン類似体の医薬製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 38/13 20060101AFI20240516BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240516BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240516BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20240516BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240516BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20240516BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240516BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20240516BHJP
【ＦＩ】
A61K38/13
A61P1/16
A61K47/10
A61K47/22
A61P35/00
A61P31/20
A61K47/14
A61K9/107
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2021529703
(86)(22)【出願日】2019-11-22
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-02-09
(86)【国際出願番号】 US2019062849
(87)【国際公開番号】W WO2020112562
(87)【国際公開日】2020-06-04
【審査請求日】2022-11-21
(31)【優先権主張番号】62/771,453
(32)【優先日】2018-11-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】521225214
【氏名又は名称】ヘピオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(72)【発明者】
【氏名】トレパニエ ダニエル ジョセフ
(72)【発明者】
【氏名】ウレ ダレン レイモンド
(72)【発明者】
【氏名】フォスター ロバート トーマス
【審査官】川合 理恵
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０２９６５８８（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２００２－５０５２７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００５－５００３１４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０２－１２１９２９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０５－１８６３６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００１－５２５３６３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００３－５１２３１２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＣＲＶ４３１：【化1】
または薬学的に許容されるその塩を含み、さらにビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を、それぞれ約１／１．５／２．５／５／２．４／５の質量比で含む、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）。
【請求項2】
ＣＲＶ４３１を約１０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１に記載のＳＭＥＤＤＳ。
【請求項3】
前記ＳＭＥＤＤＳが室温で安定であり、および/または、前記ＳＭＥＤＤＳが、少なくとも約２５日間～少なくとも約２００日間は安定である、請求項１～２のいずれか１項に記載のＳＭＥＤＤＳ。
【請求項4】
水溶液中に分散された前記ＳＭＥＤＤＳによって形成される粒子の直径が約１５ｎｍ～約４０ｎｍである、請求項１～３のいずれか１項に記載のＳＭＥＤＤＳ。
【請求項5】
ＣＲＶ４３１の濃度が、約５０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬであり、任意に約７０ｍｇ／ｍＬであってもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載のＳＭＥＤＤＳ。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）を含む医薬組成物。
【請求項7】
対象における疾患の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または請求項６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項8】
前記疾患が、重度の肝疾患、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、肝線維症または肝細胞癌である、請求項７に記載の使用。
【請求項9】
時間経過に伴う前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度をプロットしたグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）が約５０００ｎｇ．時間／ｍｌ～約１５００００ｎｇ．時間／ｍｌである、請求項７～８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項10】
前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の最大濃度（Ｃmax）が約１５００ｎｇ／ｍｌ～約２５００ｎｇ／ｍｌであり、および/または、前記対象の血液中のＣＲＶ４３１が最大濃度に到達する時間（Ｔmax）が約０．５時間～約８時間である、請求項７～９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項11】
前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の排出半減期（Ｔ1/2）が約１０時間～約２００時間である、請求項７～１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項12】
前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度に対する前記対象の肝臓中のＣＲＶ４３１の濃度が約１～約２０である、請求項７～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項13】
ＳＭＥＤＤＳの治療有効量が約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである、請求項７～１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項14】
それによって前記対象の疾患の症状が緩和されおよび／または前記対象の疾患の重症度が低下し、それによって前記対象の肝臓の機能が改善され、および/または、それによって疾患を引き起こすウイルスの負荷が減少する、請求項７～１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項15】
ＳＭＥＤＤＳ中のＣＲＶ４３１の治療有効量が、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇである、請求項７～１４のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年１１月２６日に出願された米国特許出願第６２／７７１，４５３号の優先権の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、シクロスポリンＡ類似体（例えば、シクロスポリンＡの非免疫抑制性類似体であるＣＲＶ４３１）の医薬組成物（例えば、自己マイクロ乳化型薬物送達システム「ＳＭＥＤＤＳ」）に関する。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは安定であり、ＣＲＶ４３１を容易に溶解でき、またＣＲＶ４３１の高い体内曝露が可能になる。
本出願は、２０１８年１１月２６日に出願された米国特許出願第６２／７７１，４５３号の優先権の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、シクロスポリンＡ類似体（例えば、シクロスポリンＡの非免疫抑制性類似体であるＣＲＶ４３１）の医薬組成物（例えば、自己マイクロ乳化型薬物送達システム「ＳＭＥＤＤＳ」）に関する。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは安定であり、ＣＲＶ４３１を容易に溶解でき、またＣＲＶ４３１の高い体内曝露が可能になる。
【背景技術】
【0002】
ＣＲＶ４３１は、肝線維症や肝細胞癌などの肝疾患の処置のために臨床開発中の小分子シクロフィリン阻害剤である。前臨床試験では、ＣＲＶ４３１は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎およびＨＩＶを含む数多くのウイルスに対する抗ウイルス活性と、数多くの体内（インビボ）モデルの肝臓において抗線維化活性を示している。ＣＲＶ４３１（図１Ｂに示す）は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）（図１Ａに示す）の誘導体であって、１１個のアミノ酸からなる中性環状ペプチドであり、アミノ酸１および３は、図１Ｂに示すように化学的に修飾されている。
【発明の概要】
【0003】
本開示は、シクロスポリンＡの誘導体（例えば、ＣＲＶ４３１）を良好に溶解することができ、健康な対象に１回経口投与した後に、ヒトにおいて著しい血中曝露が得られる、ＣＲＶ４３１の安定なＳＭＥＤＤＳ製剤を提供する。
一態様において、本開示は、ＣＲＶ４３１：
(CRV431)
などのシクロスポリンＡの誘導体または類似体もしく薬学的に許容されるその塩を含む自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）を提供する。
一態様において、本開示は、ＣＲＶ４３１：
【化1】
などのシクロスポリンＡの誘導体または類似体もしく薬学的に許容されるその塩を含む自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）を提供する。
【0004】
いくつかの実施形態では、このシステムはポリオキシヒマシ油（ポリオキシ４０硬化ヒマシ油、マクロゴールグリセロール ヒドロキシステアレートおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０などのＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油としても知られる）をさらに含む。いくつかの実施形態では、このシステムはエタノールをさらに含む。いくつかの実施形態では、このシステムはジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの２－（２－エトキシエトキシ）エタノールとしても知られている）をさらに含む。いくつかの実施形態では、このシステムはプロピレングリコール（ＰＧ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、このシステムはＭａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣなどのモノリノール酸グリセリルをさらに含む。いくつかの実施形態では、このシステムはビタミンＥをさらに含む。
【0005】
いくつかの実施形態では、このシステムは、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を１／１／５／５／２．４／４または１／１．５／２．５／５／２．４／５の質量比で含む。いくつかの実施形態では、このシステムは、ＣＲＶ４３１を約１０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの実施形態では、このシステムは、ＣＲＶ４３１を約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0006】
本開示ではまた、
（ａ）９０ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＲＶ４３１などのシクロスポリンＡの誘導体：
(CRV431)
（ｂ）ビタミンＥ、
（ｃ）Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、
（ｄ）プロピレングリコール、
（ｅ）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、
（ｆ）エタノール、および
（ｇ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含み、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０が、質量比でそれぞれ約（０．７５～１．５）／（０．５～２）／（２～５）／（２～５）／（２～２．４）／（４～８）である、医薬組成物を提供する。
（ａ）９０ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＲＶ４３１などのシクロスポリンＡの誘導体：
【化2】
（ｂ）ビタミンＥ、
（ｃ）Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、
（ｄ）プロピレングリコール、
（ｅ）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、
（ｆ）エタノール、および
（ｇ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含み、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０が、質量比でそれぞれ約（０．７５～１．５）／（０．５～２）／（２～５）／（２～５）／（２～２．４）／（４～８）である、医薬組成物を提供する。
【0007】
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において疾患を処置する方法であって、本明細書に開示される治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システムまたは治療有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において疾患を予防する方法であって、本明細書に開示される治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システムまたは治療有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、この疾患は重度の肝疾患である。いくつかの実施形態では、この疾患はＢ型肝炎（ＨＢＶ）、肝線維症または肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、この疾患はＢ型肝炎（ＨＢＶ）である。いくつかの実施形態では、この疾患は肝細胞癌である。
別の態様において、本開示は、対象における疾患の処置または予防のための自己マイクロ乳化型薬物送達システムを提供する。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において疾患を予防する方法であって、本明細書に開示される治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システムまたは治療有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、この疾患は重度の肝疾患である。いくつかの実施形態では、この疾患はＢ型肝炎（ＨＢＶ）、肝線維症または肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、この疾患はＢ型肝炎（ＨＢＶ）である。いくつかの実施形態では、この疾患は肝細胞癌である。
別の態様において、本開示は、対象における疾患の処置または予防のための自己マイクロ乳化型薬物送達システムを提供する。
【0008】
別の態様において、本開示は、対象における疾患の処置または予防のための、本明細書に開示される治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システムまたは治療有効量の医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本開示は、対象における疾患の処置または予防のための医薬の製造における、本明細書に開示される治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システムまたは治療有効量の医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、この疾患は、重度の肝疾患などの疾患である。いくつかの実施形態では、この疾患はＢ型肝炎（ＨＢＶ）、肝線維症または肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、この疾患はＢ型肝炎（ＨＢＶ）である。いくつかの実施形態では、この疾患は肝細胞癌である。
別の態様において、本開示は、対象における疾患の処置または予防のための医薬の製造における、本明細書に開示される治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システムまたは治療有効量の医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、この疾患は、重度の肝疾患などの疾患である。いくつかの実施形態では、この疾患はＢ型肝炎（ＨＢＶ）、肝線維症または肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、この疾患はＢ型肝炎（ＨＢＶ）である。いくつかの実施形態では、この疾患は肝細胞癌である。
【0009】
いくつかの実施形態では、時間経過に伴う対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度をプロットしたグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）は、約５０００ｎｇ．時間／ｍｌ～約１５００００ｎｇ．時間／ｍｌである。いくつかの実施形態では、対象の血液中のＣＲＶ４３１の最大濃度（Ｃmax）は、約１５００ｎｇ／ｍｌ～約２５００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、対象の血液中のＣＲＶ４３１が最大濃度に達する時間（Ｔmax）は、約０．５時間～約８時間である。いくつかの実施形態では、対象の血液中のＣＲＶ４３１の排出半減期（Ｔ1/2）は、約１０時間～約２００時間である。いくつかの実施形態では、対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度に対する対象の肝臓中のＣＲＶ４３１の濃度は、約１～約２０である。
いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳの治療有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、それによって対象の疾患の症状が緩和されおよび／または対象の疾患の重症度が低下する。いくつかの実施形態では、それにより対象の肝臓の機能が改善される。いくつかの実施形態では、それによって疾患を引き起こすウイルスの負荷が減少する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳの治療有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、それによって対象の疾患の症状が緩和されおよび／または対象の疾患の重症度が低下する。いくつかの実施形態では、それにより対象の肝臓の機能が改善される。いくつかの実施形態では、それによって疾患を引き起こすウイルスの負荷が減少する。
【0010】
いくつかの実施形態では、医薬組成物またはＳＭＥＤＤＳは室温で安定である。いくつかの実施形態では、医薬組成物またはＳＭＥＤＤＳは少なくとも約２５日～少なくとも約２００日間は安定である。いくつかの実施形態では、水溶液中に分散された医薬組成物またはＳＭＥＤＤＳによって形成される粒子は、約１５ｎｍ～約４０ｎｍである。
本開示の前述および他の態様を、本明細書の記載および提供される方法論についてより詳細に説明する。本発明は、種々の形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではないことが認識されよう。むしろ、これらの実施形態は、本開示が完璧かつ完全なものとなるように提供され、また本発明の範囲を当業者に十分に伝えようとするものである。
本開示の前述および他の態様を、本明細書の記載および提供される方法論についてより詳細に説明する。本発明は、種々の形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではないことが認識されよう。むしろ、これらの実施形態は、本開示が完璧かつ完全なものとなるように提供され、また本発明の範囲を当業者に十分に伝えようとするものである。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1A】シクロスポリンＡの化学構造を示す図である。
【図1B】ＣＲＶ４３１の化学構造を示す図である。
【図2】Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣおよび共溶媒の比率について、油／水マイクロエマルション領域を示す疑似三成分相図である。
【図3】ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳによるＣＲＶ４３１シリーズ１のＳＭＥＤＤＳの安定性をプロットしたグラフである。
【図4】シリーズ１と比較したシリーズ２のＳＭＥＤＤＳの安定性をプロットしたグラフである。
【図5】ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ水分散液の粒子径を測定しプロットしたグラフである。
【図6】ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ水分散液の粒子径を測定しプロットしたグラフである。
【図7A】ヒトにおけるＣＲＶ４３１の薬物動態を均等目盛にプロットしたグラフである。
【図7B】７５ｍｇ用量についてのヒトにおけるＣＲＶ４３１の薬物動態を対数目盛にプロットしたグラフである。
【図7C】２２５ｍｇ用量についてのヒトにおけるＣＲＶ４３１の薬物動態を対数目盛にプロットグラフである。
【図8】Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける全血および肝臓のＣＲＶ４３１レベルをプロットしたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0012】
一般的な定義
本開示で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の実施形態および添付の特許請求の範囲の記載に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で別段明示しない限りは、複数形も含むことを意図する。また、本明細書で使用されるように、「および／または」は、１つまたは複数の列挙された関連事象のありとあらゆる可能な組み合わせを指し、またこれを包含する。さらに、化合物量、用量、時間、温度などの測定可能な値を指す場合に本明細書で使用される「約」という用語は、特定された量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％または０．１％であっても変動を包含することを意味する。
「含む」および／または「包含している」という用語は、本明細書で使用される場合、記載された特徴、整数、ステップ、操作、要素および／または成分の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、成分および／またはそれらのグループが存在することまたは追加されることを除外するものではないことは理解されるであろう。別段の定義がない限り、本記載で使用される技術用語および科学用語を含むすべての用語は、本発明が属する分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を有する。
本開示で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の実施形態および添付の特許請求の範囲の記載に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で別段明示しない限りは、複数形も含むことを意図する。また、本明細書で使用されるように、「および／または」は、１つまたは複数の列挙された関連事象のありとあらゆる可能な組み合わせを指し、またこれを包含する。さらに、化合物量、用量、時間、温度などの測定可能な値を指す場合に本明細書で使用される「約」という用語は、特定された量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％または０．１％であっても変動を包含することを意味する。
「含む」および／または「包含している」という用語は、本明細書で使用される場合、記載された特徴、整数、ステップ、操作、要素および／または成分の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、成分および／またはそれらのグループが存在することまたは追加されることを除外するものではないことは理解されるであろう。別段の定義がない限り、本記載で使用される技術用語および科学用語を含むすべての用語は、本発明が属する分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を有する。
【0013】
本開示の組成物に適用されるように、「から本質的に成る（および文法的な変形）」という用語は、追加の成分が組成物を実質的に改変させない限り、組成物がこれら追加の成分を含むことが可能であることを意味する。組成物に適用される「実質的に改変された」という用語は、この組成物の治療効果が、列挙された成分からなる組成物の有効性と比較した時、少なくとも約２０％以上増加しているかまたは減少していることを指す。
本明細書で使用されるように、ここで使用される「Ｂ型肝炎ウイルス」（または「ＨＢＶ」）は、すべてのサブタイプ（ａｄｗ、ａｄｒ、ａｙｗおよびａｙｒ）および／またはその遺伝子型（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ）を含むことを意図する。本明細書に開示されたＳＭＥＤＤＳは、ＨＢＶを処置するために使用できる。
本明細書で使用されるように、ここで使用される「Ｂ型肝炎ウイルス」（または「ＨＢＶ」）は、すべてのサブタイプ（ａｄｗ、ａｄｒ、ａｙｗおよびａｙｒ）および／またはその遺伝子型（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ）を含むことを意図する。本明細書に開示されたＳＭＥＤＤＳは、ＨＢＶを処置するために使用できる。
【0014】
本明細書で使用されるように、「治療有効量」は、対象において少なくとも１つの臨床症状のいくらかの緩和、軽減および／または減少をもたらす量を指す。当業者は、何らかの利益がその対象にもたらされる限り、治療効果が完全であるかまたは治癒的である必要はないことを認識するであろう。
「処置すること」には、状態、病気、障害などの改善をもたらす、例えば、減少、軽減、調節または排除するなどの任意の効果が含まれる。病態を「処置すること」または「処置」には、（１）病態を阻害すること、すなわち、病態またはその臨床症状の発生を阻止すること、（２）病態を和らげること、すなわち、病態またはその臨床症状の一時的または永続的な退縮を引き起こすこと、または（３）病態の症状を軽減または減少させることが含まれる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の症状が発現した後に処置を施すことが可能である。他の実施形態では、症状がない状態で処置を行うことが可能である。処置は、症状が解消した後も継続することが可能である。
「処置すること」には、状態、病気、障害などの改善をもたらす、例えば、減少、軽減、調節または排除するなどの任意の効果が含まれる。病態を「処置すること」または「処置」には、（１）病態を阻害すること、すなわち、病態またはその臨床症状の発生を阻止すること、（２）病態を和らげること、すなわち、病態またはその臨床症状の一時的または永続的な退縮を引き起こすこと、または（３）病態の症状を軽減または減少させることが含まれる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の症状が発現した後に処置を施すことが可能である。他の実施形態では、症状がない状態で処置を行うことが可能である。処置は、症状が解消した後も継続することが可能である。
【0015】
本明細書で使用されるように、「予防」、「予防する」および「予防すること」という用語は病態にさらされているかまたは陥りやすいが、まだ病態の症状を経験していないかまたは発症していない対象において、この病態の臨床症状を発生させないようにすることを指す。いくつかの実施形態では、予防は、症状がない場合に適用することが可能である。例えば、予防は、症状の発生前に（例えば、病歴に照らしておよび／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）影響を受けやすい個体に施すことが可能である。予防は、症状が解消した後も、例えば再発を遅らせるために、継続することもできる。
「ＳＭＥＤＤＳ」は、自己マイクロ乳化型薬物送達システムを指す。
「ＳＭＥＤＤＳ」は、自己マイクロ乳化型薬物送達システムを指す。
【0016】
ＣＲＶ４３１の溶解度
本開示は、シクロスポリンＡの非免疫抑制性類似体であるＣＲＶ４３１などのシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の誘導体を経口送達するための自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）製剤を提供する。いくつかの実施形態では、シクロスポリンＡに比較して、ＣＲＶ４３１は脂質溶媒に難溶性である可能性があり、よって、臨床使用のために十分な経口バイオアベイラビリティを有する製剤を開発するにあたっての課題となる。したがって、本開示は、ＣＲＶ４３１を患者（例えば、ヒト）に送達するためのＳＭＥＤＤＳシステムを提供する。
本明細書に記載されるように、シクロスポリンＡ誘導体であるＣＲＶ４３１の溶解度は、様々な一般的に使用される界面活性剤、オイルおよび共溶媒で確定された。最も溶解度の高い賦形剤とプロトタイプ製剤から疑似三成分相図を作成し、シリーズ１およびシリーズ２を開発した。１および３ｍｇ／ｋｇのＣＲＶ４３１ＳＭＥＤＤＳを単回経口投与した後、薬物動態を液体クロマトグラフィー－エレクトロスプレー－イオン化質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ）を使用して、健康なヒトボランティアで検討した。
シリーズ１製剤の最大薬物負荷は４０ｍｇ／ｍｌ未満であった。賦形剤比を調整することで、シリーズ１と比較して、より高い薬物負荷容量とＣＲＶ４３１の安定性を有するシリーズ２製剤の開発が可能となった。さらに調整をすると、９０ｍｇ／ｍｌまでＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳ製剤の開発が可能となり、水性媒体に分散させた時のマイクロエマルションの平均粒径２５ｎｍの生成が可能となった。本明細書に開示されたＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳの薬物動態は、ヒトにおいて優れた全身曝露および用量比例効果を示し、ならびにラットの肝臓において高い薬物レベルを示した。
本開示は、シクロスポリンＡの非免疫抑制性類似体であるＣＲＶ４３１などのシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の誘導体を経口送達するための自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）製剤を提供する。いくつかの実施形態では、シクロスポリンＡに比較して、ＣＲＶ４３１は脂質溶媒に難溶性である可能性があり、よって、臨床使用のために十分な経口バイオアベイラビリティを有する製剤を開発するにあたっての課題となる。したがって、本開示は、ＣＲＶ４３１を患者（例えば、ヒト）に送達するためのＳＭＥＤＤＳシステムを提供する。
本明細書に記載されるように、シクロスポリンＡ誘導体であるＣＲＶ４３１の溶解度は、様々な一般的に使用される界面活性剤、オイルおよび共溶媒で確定された。最も溶解度の高い賦形剤とプロトタイプ製剤から疑似三成分相図を作成し、シリーズ１およびシリーズ２を開発した。１および３ｍｇ／ｋｇのＣＲＶ４３１ＳＭＥＤＤＳを単回経口投与した後、薬物動態を液体クロマトグラフィー－エレクトロスプレー－イオン化質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ）を使用して、健康なヒトボランティアで検討した。
シリーズ１製剤の最大薬物負荷は４０ｍｇ／ｍｌ未満であった。賦形剤比を調整することで、シリーズ１と比較して、より高い薬物負荷容量とＣＲＶ４３１の安定性を有するシリーズ２製剤の開発が可能となった。さらに調整をすると、９０ｍｇ／ｍｌまでＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳ製剤の開発が可能となり、水性媒体に分散させた時のマイクロエマルションの平均粒径２５ｎｍの生成が可能となった。本明細書に開示されたＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳの薬物動態は、ヒトにおいて優れた全身曝露および用量比例効果を示し、ならびにラットの肝臓において高い薬物レベルを示した。
【0017】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＳＭＥＤＤＳ製剤は、ＣＲＶ４３１の効果的な臨床開発のために使用することが可能である。例えば、本明細書に開示される製剤は、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、肝線維症および肝細胞癌を含む肝疾患の処置を標的とすることが可能である。
ＣＲＶ４３１の水溶解度は、ＣｓＡのおよそ４倍（３０μｇ／ｍｌに対して１１５μｇ／ｍｌ）であることがわかり、この溶解度は、計算で得られた極性表面積（２７３オングストロームに対して３０８オングストローム）にも反映していた。理論に拘束されるつもりはないが、水溶性の向上は、血漿タンパク質との結合をより低下（より高い無結合画分）させる結果となることが期待されるかもしれないが、ＣＲＶ４３１は依然として水に難溶性であると考えられているため、理論に拘束されるつもりはないが、固形錠剤に処方された場合、目立った臨床的有用性は何ら期待されない。計算で得られたＣＲＶ４３１のＬｏｇＰ値（０）は依然として非常に高く、その結果、脂質へのＣＲＶ４３１の溶解度はシクロスポリンＡと同じであると期待されよう。しかしながら、ＣＲＶ４３１の様々な脂質界面活性剤およびオイルへの実際の溶解度は、シクロスポリンＡの溶解度よりはるかに低い（表３）。理論に拘束されるつもりはないが、任意のＳＭＥＤＤＳ製剤におけるＣＲＶ４３１固有の溶解度は、ＣｓＡの溶解度よりも大幅に低く、より低い負荷容量につながると予想されよう。理論に拘束されるつもりはないが、マイクロエマルションがＳＭＥＤＤＳ製剤を形成するためには、少なくとも、オイル／界面活性剤の混合物を含まなければならない。この混合物に、薬物溶解度を高めるために様々な共溶媒を加えることは可能である。
ＣＲＶ４３１の水溶解度は、ＣｓＡのおよそ４倍（３０μｇ／ｍｌに対して１１５μｇ／ｍｌ）であることがわかり、この溶解度は、計算で得られた極性表面積（２７３オングストロームに対して３０８オングストローム）にも反映していた。理論に拘束されるつもりはないが、水溶性の向上は、血漿タンパク質との結合をより低下（より高い無結合画分）させる結果となることが期待されるかもしれないが、ＣＲＶ４３１は依然として水に難溶性であると考えられているため、理論に拘束されるつもりはないが、固形錠剤に処方された場合、目立った臨床的有用性は何ら期待されない。計算で得られたＣＲＶ４３１のＬｏｇＰ値（０）は依然として非常に高く、その結果、脂質へのＣＲＶ４３１の溶解度はシクロスポリンＡと同じであると期待されよう。しかしながら、ＣＲＶ４３１の様々な脂質界面活性剤およびオイルへの実際の溶解度は、シクロスポリンＡの溶解度よりはるかに低い（表３）。理論に拘束されるつもりはないが、任意のＳＭＥＤＤＳ製剤におけるＣＲＶ４３１固有の溶解度は、ＣｓＡの溶解度よりも大幅に低く、より低い負荷容量につながると予想されよう。理論に拘束されるつもりはないが、マイクロエマルションがＳＭＥＤＤＳ製剤を形成するためには、少なくとも、オイル／界面活性剤の混合物を含まなければならない。この混合物に、薬物溶解度を高めるために様々な共溶媒を加えることは可能である。
【0018】
いくつかの実施形態では、ＣＲＶ４３１に対して最も高い溶解度を有する界面活性剤には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０およびＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０が含まれる。Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０およびＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０は、どちらも水不溶性の界面活性剤であって、理論に拘束されるつもりはないが、水中油型マイクロエマルションの形成に有用であるとは考えにくい。Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０またはＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０のいずれかとオイルおよび共溶媒賦形剤との混合物は、混和性分散液というよりはむしろ、水中で油滴を形成することが観察された（データ不表示）。したがって、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０へのＣＲＶ４３１の溶解度により、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を界面活性剤として選択した。試験したオイルおよび共溶媒中のＣＲＶ４３１の溶解度に基づいて、ＳＭＥＤＤＳプロトタイプの開発用に、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０と共に、賦形剤であるビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、エタノール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、プロピレングリコールを選択した。薬物の非存在下で、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ（オイル）対Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（界面活性剤）対共溶媒混合物の配合パーセンテージをプロットして、疑似三成分相図を作成した（図２）。これらの研究により、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣの配合比率が３未満では、マイクロエマルション（目視検査では白色不透明）が形成されないことがわかった。マイクロエマルション形成の相境界（水分散液では透明）は明確に示され、この相図の総面積のおよそ４０％に相当している。
【0019】
疑似三成分相図に基づいて、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／ＰＧ／エタノール／ビタミンＥを９／３／３／２／１の比率で含み、また５０ｍｇ／ｍｌのＣＲＶ４３１を含むプロトタイプのＳＭＥＤＤＳ製剤（表４、製剤＃１）を調製した。ＳＭＥＤＤＳ製剤は数日間透明なままであったが、その後透明な結晶が現れてガラス容器の底に付着した。溶解度の促進と結晶形成の減少を図るため、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）共溶媒の割合を増加させたＳＭＥＤＤＳのシリーズを開発した（シリーズ１、表５）。すべてのシリーズ１製剤は、水に分散するとマイクロエマルションを形成したが、それらエマルションもまた室温では不安定であった。理論に拘束されるつもりはないが、概して、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）のレベルが増加するにつれて、製剤の不安定性が増加した。これは、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）の増加とは関係がなく、ＣＲＶ４３１が適度に可溶でもある他の共溶媒の減少とより関係している可能性が高い。シリーズ１の結果に基づいて、より安定性の高い製剤を探索するためにシリーズ２製剤を製造した。
【0020】
理論に拘束されるつもりはないが、疑似三成分相図（図２）が、マイクロエマルション域も、より低い界面活性剤とオイルの比率では存在していることを示しているので、シリーズ２であるＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ製剤の開発の根底は、ＣＲＶ４３１が最もよく溶解する（ビタミンＥ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）およびエタノール）賦形剤共溶媒を増加させ、水分散時に透明なマイクロエマルションを形成する能力を維持しながら、ＣＲＶ４３１が最も溶解しない界面活性剤およびオイル成分を最小限に抑えることにある。
シリーズ２のＳＭＥＤＤＳはすべて、元のプロトタイプの製剤（９／３／３／２／１）に比較して、安定性が大幅に向上している（図４）。いくつかのＳＭＥＤＤＳ、室温で７７日間保存した後で薬物の損失が見られなかったため、安定しているとみなされた。理論に拘束されるつもりはないが、安定性の向上は、シリーズ１のＳＭＥＤＤＳの場合のように、ＣＲＶ４３１が溶解度の限界とはならないように、これらのＳＭＥＤＤＳにおいてＣＲＶ４３１の溶解度が増加した結果であると理論的には説明される。実際、ＳＭＥＤＤＳ １／１／５／５／２／４および１／１．５／２．５／５／２．４／５（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ）も、７５ｍｇ／ｍｌで容易に調製された。製剤開発の目的はＣＲＶ４３１の薬物負荷を増やすことであったので、エタノールの質量比を２～２．４に増やした。いくつかの実施形態では、臨床ＳＭＥＤＤＳ製剤が製造されてソフトゲルカプセルとして患者に送達されることになるので、このエタノール量がソフトゲル適合性限界に近いことから、エタノールをさらに増量することは考えられなかった。
シリーズ２のＳＭＥＤＤＳはすべて、元のプロトタイプの製剤（９／３／３／２／１）に比較して、安定性が大幅に向上している（図４）。いくつかのＳＭＥＤＤＳ、室温で７７日間保存した後で薬物の損失が見られなかったため、安定しているとみなされた。理論に拘束されるつもりはないが、安定性の向上は、シリーズ１のＳＭＥＤＤＳの場合のように、ＣＲＶ４３１が溶解度の限界とはならないように、これらのＳＭＥＤＤＳにおいてＣＲＶ４３１の溶解度が増加した結果であると理論的には説明される。実際、ＳＭＥＤＤＳ １／１／５／５／２／４および１／１．５／２．５／５／２．４／５（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ）も、７５ｍｇ／ｍｌで容易に調製された。製剤開発の目的はＣＲＶ４３１の薬物負荷を増やすことであったので、エタノールの質量比を２～２．４に増やした。いくつかの実施形態では、臨床ＳＭＥＤＤＳ製剤が製造されてソフトゲルカプセルとして患者に送達されることになるので、このエタノール量がソフトゲル適合性限界に近いことから、エタノールをさらに増量することは考えられなかった。
【0021】
ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ（１／１／５／５／２．４／４）は、９０～１００ｍｇ／ｍｌの溶解限度を有することがわかり、安定しているとみなされた。１／１／５／５／２．４／４および１／１．５／２．５／５／２．４／５（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳを水性媒体に分散させたところ、粒径はおよそ２５ｎｍと測定された。この粒径は報告されているＮｅｏｒａｌ（登録商標）ＳＭＥＤＤＳの粒径（３０ｎｍ）と一致している。
【0022】
ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ（１／１／５／５／２．４／４）の薬物動態を、１および３ｍｇ／ｋｇでヒトの健康な対象において検討した。曝露量と用量の優れた比例性が観察された。報告された健康なヒト対象のシクロスポリンＡ（２．５ｍｇ／ｋｇ）曝露量と比較して、ＣＲＶ４３１ ＣｍａｘはＮｅｏｒａｌ（登録商標）よりわずかに大きく、全体的な曝露量（ＡＵＣ）は、水性環境で直ちにマイクロエマルションを形成し、不活性成分としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含むシクロスポリンＡの経口製剤であるＮｅｏｒａｌ（登録商標）のおよそ１４倍高かった。理論に拘束されるつもりはないが、これは主に、ＣＲＶ４３１の半減期が、健康な対象における６．３時間～重度の肝疾患における２０．４時間の範囲にあると報告されているシクロスポリンＡの半減期に比較して、およそ１００時間であるという大きく異なることに起因するものと思われる。
ラットの反復投与試験では、肝臓のＣＲＶ４３１レベル（１０μｇ／ｇ組織）は全血の少なくとも６．５倍と高かった。
ラットの反復投与試験では、肝臓のＣＲＶ４３１レベル（１０μｇ／ｇ組織）は全血の少なくとも６．５倍と高かった。
【0023】
開示のＳＭＥＤＤＳ
本開示のＳＭＥＤＤＳにおける種々の成分の相対質量比は異なってもよい。いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳ中の非ＣＲＶ４３１成分に対して、ビタミンＥを約０．７５～約１．５の間（例えば、約０．７５、約１、約１．２５、約１．５）の質量比で含むことが可能である。例えば、ＳＥＭＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレン、グリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の１つまたは複数に対して、ビタミンＥを約０．７５～約１．５の間（例えば、約０．７５、約１、約１．２５、約１．５）の質量比で含むことが可能である。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、他の非ＣＲＶ４３１成分（Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含むがこれに限定されない）の１つまたは複数に対して、ビタミンＥを、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値の質量比またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の質量比で含むことが可能である。
本開示のＳＭＥＤＤＳにおける種々の成分の相対質量比は異なってもよい。いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳ中の非ＣＲＶ４３１成分に対して、ビタミンＥを約０．７５～約１．５の間（例えば、約０．７５、約１、約１．２５、約１．５）の質量比で含むことが可能である。例えば、ＳＥＭＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレン、グリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の１つまたは複数に対して、ビタミンＥを約０．７５～約１．５の間（例えば、約０．７５、約１、約１．２５、約１．５）の質量比で含むことが可能である。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、他の非ＣＲＶ４３１成分（Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含むがこれに限定されない）の１つまたは複数に対して、ビタミンＥを、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、１．００、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、１．５０、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値の質量比またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の質量比で含むことが可能である。
【0024】
いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳ中の非ＣＲＶ４３１成分に対して、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣを約０．５～約２の間（例えば、約０．５、約０．７５、約１、約１．２５、約１．５、約１．７５、約２）の質量比で含むことが可能である。例えば、ＳＥＭＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、ビタミンＥ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の１つまたは複数に対して、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣを約０．７５～約１．５の間（例えば、約０．７５、約１、約１．２５、約１．５）の質量比で含むことが可能である。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、他の非ＣＲＶ４３１成分（ビタミンＥ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含むがこれに限定されない）の１つまたは複数に対して、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣを、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．０５、１．１、１．１５、１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、１．９、１．９５、２、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値の質量比またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の質量比で含むことが可能である。
【0025】
いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳ中の非ＣＲＶ４３１成分に対して、プロピレングリコールを、約２～約５の間（例えば、約２、約２．２５、約２．５、約２．７５、約３、約３．２５、約３．５、約３．７５、約４、約４．２５、約４．５、約４．７５、約５）の質量比で含むことが可能である。例えば、ＳＥＭＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の１つまたは複数に対して、プロピレングリコールを約０．７５～約１．５の間（例えば、約０．７５、約１、約１．２５、約１．５）の質量比で含むことが可能である。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、他の非ＣＲＶ４３１成分（ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含むがこれに限定されない）の１つまたは複数に対して、プロピレングリコールを、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値の質量比またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の質量比で含むことが可能である。
【0026】
いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳ中の非ＣＲＶ４３１成分に対して、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）を、約２～約５の間（例えば、約２、約２．２５、約２．５、約２．７５、約３、約３．２５、約３．５、約３．７５、約４、約４．２５、約４．５、約４．７５、約５）の質量比で含むことが可能である。例えば、ＳＥＭＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の１つまたは複数に対して、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）を、約０．７５～約１．５の間（例えば、約０．７５、約１、約１．２５、約１．５）の質量比で含むことが可能である。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、他の非ＣＲＶ４３１成分（ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含むがこれに限定されない）の１つまたは複数に対して、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）を、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値の質量比またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の質量比で含むことが可能である。
【0027】
いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳ中の非ＣＲＶ４３１成分に対して、エタノールを約２～約２．４の間（例えば、約２、約２．２５、約２．４）の質量比で含むことが可能である。例えば、ＳＥＭＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０の１つまたは複数に対して、エタノールを約０．７５～約１．５の間（例えば、約０．７５、約１、約１．２５、約１．５）の質量比で含むことが可能である。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、他の非ＣＲＶ４３１成分（ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含むがこれに限定されない）の１つまたは複数に対して、エタノールを、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３、２．３１、２．３２、２．３３、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値の質量比またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の質量比で含むことが可能である。
【0028】
いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳ中の非ＣＲＶ４３１成分に対して、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を、約４～約８の間（例えば、約４、約４．２５、約４．５、約４．７５、約５、約５．２５、約５．５、約５．７５、約６、約６．２５、約６．５、約６．７５、約７、約７．２５、約７．５、約７．７５、約８）の質量比で含むことが可能である。例えば、ＳＥＭＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）およびエタノールの１つまたは複数に対して、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を、約０．７５～約１．５の間（例えば、約０．７５、約１、約１．２５、約１．５）の質量比で含むことが可能である。好ましい実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を約４～約６の間の質量比で含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳにおいて、他の非ＣＲＶ４３１成分（ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含むがこれに限定されない）の１つまたは複数に対して、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値の質量比またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の質量比で含むことが可能である。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を約（０．７５～１．５）／（０．５～２）／（２～５）／（２～５）／（２～２．４）／（４～８）の質量比で含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＣＲＶ４３１を、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの間（例えば、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ）の濃度で含むことが可能である。好ましい実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＣＲＶ４３１を約１０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、ＣＲＶ４３１などのシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の誘導体を、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２３ｍｇ／ｍＬ、２４ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２６ｍｇ／ｍＬ、２７ｍｇ／ｍＬ、２８ｍｇ／ｍＬ、２９ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３１ｍｇ／ｍＬ、３２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、３４ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍｇ／ｍＬ、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５６ｍｇ／ｍＬ、５７ｍｇ／ｍＬ、５８ｍｇ／ｍＬ、５９ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６１ｍｇ／ｍＬ、６２ｍｇ／ｍＬ、６３ｍｇ／ｍＬ、６４ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、６７ｍｇ／ｍＬ、６８ｍｇ／ｍＬ、６９ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７１ｍｇ／ｍＬ、７２ｍｇ／ｍＬ、７３ｍｇ／ｍＬ、７４ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、７８ｍｇ／ｍＬ、７９ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８１ｍｇ／ｍＬ、８２ｍｇ／ｍＬ、８３ｍｇ／ｍＬ、８４ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８６ｍｇ／ｍＬ、８７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、８９ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９１ｍｇ／ｍＬ、９２ｍｇ／ｍＬ、９３ｍｇ／ｍＬ、９４ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９６ｍｇ／ｍＬ、９７ｍｇ／ｍＬ、９８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値の濃度でまたはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の濃度で含むことが可能である。
【0030】
いくつかの実施形態では、ＣＲＶ４３１以外のＳＭＥＤＤＳの成分の質量比は、ＣＲＶ４３１以外のＳＭＥＤＤＳの他の成分に対するものである。いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＣＲＶ４３１以外のＳＭＥＤＤＳの成分（例えば、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）を、本明細書に開示される任意の濃度（例えば、９０ｍｇ／ｍＬ）のＣＲＶ４３１を有するＳＭＥＤＤＳを得るために、ＣＲＶ４３１を混合物に混ぜ合わせる（例えば、ＣＲＶ４３１を混合物に溶解させるまたは混合物をＣＲＶ４３１に加える）前に、本明細書に開示される質量比で混合物に混ぜ合わせる（例えば、混合する）ことで調製される。いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、ＳＭＥＤＤＳの成分を一度に混ぜ合わせる（例えば、混合する）ことによって調製される。
【0031】
いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは室温で安定である。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲で安定である。
【0032】
本明細書に開示されるＳＭＥＤＤＳは、保存中安定である。例えば、ＳＭＥＤＤＳは、数時間、数日、数カ月または数年の間は安定であることが可能である。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、約１カ月～約３年の間は安定である。いくつかの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳは、少なくとも約２５日～少なくとも約１年の間は安定である。ＳＭＥＤＤＳは、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、４０日、４１日、４２日、４３日、４４日、４５日、４６日、４７日、４８日、４９日、５０日、５１日、５２日、５３日、５４日、５５日、５６日、５７日、５８日、５９日、６０日、６１日、６２日、６３日、６４日、６５日、６６日、６７日、６８日、６９日、７０日、７１日、７２日、７３日、７４日、７５日、７６日、７７日、７８日、７９日、８０日、８１日、８２日、８３日、８４日、８５日、８６日、８７日、８８日、８９日、９０日、９１日、９２日、９３日、９４日、９５日、９６日、９７日、９８日、９９日、１００日、１１１日、１１２日、１１３日、１１４日、１１５日、１１６日、１１７日、１１８日、１１９日、１２０日、１２１日、１２２日、１２３日、１２４日、１２５日、１２６日、１２７日、１２８日、１２９日、１３０日、１３１日、１３２日、１３３日、１３４日、１３５日、１３６日、１３７日、１３８日、１３９日、１４０日、１４１日、１４２日、１４３日、１４４日、１４５日、１４６日、１４７日、１４８日、１４９日、１５０日、５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の間は安定であることが可能である。ＳＭＥＤＤＳは、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１月カ月、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２３カ月、２４カ月、２．５年、３年、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の間は安定であることが可能である。ＳＭＥＤＤＳは、例えば、ＣＲＶ４３１が実質的におよび／または視認できる程度に結晶化または沈殿しないならば、安定であるとみなすことが可能である。
【0033】
ＳＭＥＤＤＳは、例えば、ＳＭＥＤＤＳに溶解したＣＲＶ４３１の濃度が、０．１％、０．２％、０．３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％を超えてまたはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲で減少するまで、ＣＲＶ４３１がＳＭＥＤＤＳ内で結晶化または沈殿しないならば、安定しているとみなすことが可能である。ＳＭＥＤＤＳは、例えば、ＳＭＥＤＤＳに溶解したＣＲＶ４３１の濃度が０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌを超えてまたはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲で減少するまで、ＣＲＶ４３１がＳＭＥＤＤＳ内で結晶化または沈殿しないならば、安定しているとみなすことが可能である。
【0034】
いくつかの実施形態では、水溶液中に分散したＳＭＥＤＤＳによって形成される粒子の直径は、約１５ｎｍ～約４０ｎｍである。いくつかの実施形態では、水溶液中に分散したＳＭＥＤＤＳによって形成される粒子の直径は、１５ｎｍ、１６ｎｍ、１７ｎｍ、１８ｎｍ、１９ｎｍ、２０ｎｍ、２１ｎｍ、２２ｎｍ、２３ｎｍ、２４ｎｍ、２５ｎｍ、２６ｎｍ、２７ｎｍ、２８ｎｍ、２９ｎｍ、３０ｎｍ、３１ｎｍ、３２ｎｍ、３３ｎｍ、３４ｎｍ、３５ｎｍ、３６ｎｍ、３７ｎｍ、３８ｎｍ、３９ｎｍ、４０ｎｍ、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲である。
【0035】
開示の医薬組成物の使用
本開示の活性化合物（例えば、ＳＭＥＤＤＳ組成物の一部である）は、任意選択で、本明細書に記載される１つまたは複数の他の活性化合物および／またはウイルス感染の処置に有用な薬剤と併用して（または同時に）投与してもよい。「併用して」または「同時に」２つ以上の化合物を投与するとは、２つ以上の化合物が、併用効果、例えば相加的および／または相乗的効果を、発揮するのに時間的に十分近接して投与されることを意味する。２つ以上の化合物は、同時に（併用して）または連続して投与してもよく、または互いに前後した短い期間内に２つ以上の事象が生じてもよい。同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または時間的に同じ時点で解剖学的には異なる部位に化合物を投与することによって、もしくは異なる投与経路を使用することによって実施してもよい。いくつかの実施形態では、他の抗ウイルス剤は、任意選択で同時に投与してもよい。
本開示の活性化合物（例えば、ＳＭＥＤＤＳ組成物の一部である）は、任意選択で、本明細書に記載される１つまたは複数の他の活性化合物および／またはウイルス感染の処置に有用な薬剤と併用して（または同時に）投与してもよい。「併用して」または「同時に」２つ以上の化合物を投与するとは、２つ以上の化合物が、併用効果、例えば相加的および／または相乗的効果を、発揮するのに時間的に十分近接して投与されることを意味する。２つ以上の化合物は、同時に（併用して）または連続して投与してもよく、または互いに前後した短い期間内に２つ以上の事象が生じてもよい。同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または時間的に同じ時点で解剖学的には異なる部位に化合物を投与することによって、もしくは異なる投与経路を使用することによって実施してもよい。いくつかの実施形態では、他の抗ウイルス剤は、任意選択で同時に投与してもよい。
【0036】
例えば、いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物（例えば、ＳＭＥＤＤＳ組成物）は、別の活性薬剤（例えば、別の抗ウイルス剤または追加免疫剤）と時間的に近接して投与してもよい。いくつかの実施形態では、「時間的近接」は、１つの治療剤（例えば、本開示の医薬組成物）が、別の治療剤（例えば、追加の抗ウイルス剤）の投与の前または後の期間内に、一方の治療剤の治療効果が他方の治療剤の治療効果と重複するように、投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、１つの治療剤の治療効果は、他の治療剤の治療効果と完全に重複する。いくつかの実施形態では、「時間的近接」は、一方の治療剤が、別の治療剤の投与の前または後のある期間内に、一方の治療剤と他方の治療剤との間に相乗効果があるように投与されることを意味する。「時間的近接」は、治療剤が投与される対象の年齢、性別、体重、遺伝的背景、病状、病歴および処置歴、処置または改善されるべき疾患または状態、達成されるべき治療結果、治療剤の投与量、投与頻度および投与期間、治療剤の薬物動態および薬力学、および治療剤が投与される経路（これらには限定されないが）を含む様々な要因によって異なってもよい。いくつかの実施形態では、「時間的近接」とは、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内または８週間以内を意味する。いくつかの実施形態では、１つの治療剤は、別の治療剤の単回投与に時間的に近接して、複数回投与してもよい。いくつかの実施形態では、時間的近接は、処置サイクル中または投薬レジメンの中で変えてもよい。
【0037】
いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、疾患、例えば、重度の肝疾患、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、肝線維症または肝細胞癌などの肝疾患を処置するために使用することが可能である。肝疾患の非限定的な例には、肝内胆汁うっ滞（アラギル症候群、胆汁性肝硬変）、脂肪肝（アルコール性脂肪肝、ライ症候群）、肝静脈血栓症、肝レンズ核変性症、肝腫大、肝膿瘍（アメーバ性肝膿瘍）、肝硬変（アルコール性、胆汁性および実験的）、アルコール性肝疾患（脂肪性肝臓、肝炎、肝硬変）、寄生虫性（肝エキノコックス症、肝蛭症、アメーバ性肝膿瘍）、黄疸（溶血性、肝細胞性および胆汁うっ滞性）、胆汁うっ滞、門脈圧亢進症、肝肥大、腹水、肝炎（アルコール性肝炎、動物性肝炎、慢性肝炎（自己免疫性、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、薬物誘発性）、毒性肝炎、ウイルス性ヒト肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎）、ウィルソン病、肉芽腫性肝炎、続発性胆汁性肝硬変、肝脳症、静脈瘤、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、肝細胞腺腫、血管腫、胆石、肝不全（肝脳症、急性肝不全）および肝新生物（血管筋脂肪腫、石灰化肝転移、嚢胞性肝転移、上皮性腫瘍、線維層状肝細胞癌、限局性結節性過形成、肝腺腫、肝胆嚢胞腺腫、肝芽腫、肝細胞癌、肝細胞腫、肝がん、肝血管内皮腫、間葉性過誤腫、肝臓の間質性腫瘍、結節性再生過形成、良性肝腫瘍（肝嚢胞［単純嚢胞、多嚢胞性肝疾患、肝胆道嚢胞腺腫、総胆管嚢胞］、間葉性腫瘍［間葉性過誤腫、乳児血管内皮腫、血管腫、肝紫斑病、脂肪腫、炎症性偽腫瘍、他］、上皮性腫瘍［胆管上皮（胆管過誤腫、胆管腺腫）、肝細胞（腺腫、限局性結節性過形成、結節性再生過形成）］悪性肝腫瘍［肝細胞性、肝芽腫、肝細胞癌、胆管細胞癌、胆管癌、嚢胞腺癌、血管腫瘍、血管肉腫、カポジ肉腫、血管内皮腫、胚性肉腫、肝臓の線維肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、癌肉腫、奇形腫、カルチノイド、扁平上皮癌、原発性リンパ腫］）肝紫斑病、赤血球肝性ポルフィリン症、肝性ポルフィリン症（急性間欠性ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症）、ゼルウェーガー症候群）がある。いくつかの実施形態では、肝疾患は、肝炎、肝硬変、胆汁うっ滞または肝不全である。
【0038】
いくつかの実施形態では、処置中または処置後に、対象の疾患の症状が緩和されおよび／または対象の疾患の重症度が低下する。症状の非限定的な例には、皮膚および眼が黄色みをおびる（黄疸）こと、腹痛と腫れ、脚と足首の腫れ、皮膚のかゆみ、暗色尿、薄い便の色または血性またはタール色の便、慢性疲労、吐き気または嘔吐、食欲不振、打撲しやすい傾向が挙げられる。病気の重症度は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の疾患重症度スコア単位（例えば、末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤスコア）単位）で、増加（または低下）する可能性がある。いくつかの実施形態では、処置中または処置後に、対象の肝臓の機能が改善される。例えば、対象の肝臓の機能は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲で改善される。いくつかの実施形態では、処置中または処置後に、疾患を引き起こすウイルスの負荷が低下する。例えば、病気を引き起こすウイルスの負荷は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲で減少する可能性がある。
【0039】
疾患または障害の処置に関して、「有効量」は、ＳＭＥＤＤＳの推奨投与量を参照して決定される。選択される投与量は、選択される化合物の活性、投与経路、処置される状態の重症度および処置される患者の状態および以前の病歴に応じて変わりうる。しかし、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、そして所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは、当技術分野の範囲内である。必要であれば、有効な１日の服用量を、投与する目的上、複数の用量、例えば、１日あたり２～４用量に分割してもよい。しかしながら、特定の患者の特定の用量レベルは、体重、健康全般、食事、時間、投与経路および他の薬物との組み合わせ、ならびに処置中の疾患の重症度を含む多様な要因に依存して決まることが理解されよう。
【0040】
いくつかの実施形態では、本開示のＳＭＥＤＤＳは、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１３ｍｇ／ｋｇの投与量で、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、投与される。例えば、前記化合物は、１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．１ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．７ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．１ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．３ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、４．９ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の投与量で前記対象に投与することが可能である。もしくはまたはさらに、前記化合物は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲の量で、前記対象に投与される。本開示のＳＭＥＤＤＳは、例えば、単回投与として、毎日または毎週投与することが可能である。本明細書に開示されるいずれの実施形態においても、ＳＭＥＤＤＳは経口投与することが可能である。
【0041】
処置コースあたりの投与回数は異なることが可能である。いくつかの実施形態では、処置コースあたりの投与回数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲であり得る。投与量は、すぐ前の投与の後、数日、数週間または数カ月、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１年、２年、３年、４年、５年またはそれ以上、もしくはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲で投与することが可能である。
【0042】
対象が受ける処置コースの数は異なることが可能である。いくつかの実施形態では、処置コースの数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲であることが可能である。処置コースは、すぐ前の処置コースの後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲といった数日、数週間または数カ月間、施すことが可能である。
【0043】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＭＥＤＤＳは、例えば、単回投与として、毎週または隔週もしくは３週間ごともしくは毎月、投与することが可能である。本開示のＳＭＥＤＤＳは、１日１回で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日以上投与することが可能である。例えば、５ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、１０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、１５ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、２０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、２５ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、１００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、１５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、２００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、３００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、３５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、４００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、４５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、５００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、７５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。例えば、１０００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎日投与することが可能である。本開示のＳＭＥＤＤＳは、１日１回で１、２、３、４、５、６、７日以上投与することが可能である。本開示のＳＭＥＤＤＳは、１日１回で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０週間以上投与することが可能である。例えば、５ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、１０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、１５ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、２０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、２５ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、１００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、１５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、２００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、３００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、３５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、４００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、４５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、５００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、７５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、１０００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、１２５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、１５００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、１７５０ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳを毎週投与することが可能である。例えば、２０００ｍｇのＣＲＶ４３１を含むＳＭＥＤＤＳは毎週投与することが可能である。
【0044】
いくつかの実施形態では、投薬量が与えられた後、時間経過に伴う対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度をプロットしたグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）は、約５０００ｎｇ．時間／ｍｌ～約１５００００ｎｇ．時間／ｍｌである。時間経過に伴う対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度をプロットしたグラフのＡＵＣは、５０００ｎｇ．時間／ｍｌ、１００００ｎｇ．時間／ｍｌ、１１０００ｎｇ．時間／ｍｌ、１２０００ｎｇ．時間／ｍｌ、１３０００ｎｇ．時間／ｍｌ、１４０００ｎｇ．時間／ｍｌ、１５０００ｎｇ．時間／ｍｌ、１６０００ｎｇ．時間／ｍｌ、１７０００ｎｇ．時間／ｍｌ、１８０００ｎｇ．時間／ｍｌ、１９０００ｎｇ．時間／ｍｌ、２００００ｎｇ．時間／ｍｌ、３００００ｎｇ．時間／ｍｌ、４００００ｎｇ．時間／ｍｌ、５００００ｎｇ．時間／ｍｌ、６００００ｎｇ．時間／ｍｌ、７００００ｎｇ．時間／ｍｌ、８００００ｎｇ．時間／ｍｌ、９００００ｎｇ．時間／ｍｌ、１０００００ｎｇ．時間／ｍｌ、１１００００ｎｇ．時間／ｍｌ、１２００００ｎｇ．時間／ｍｌ、１３００００ｎｇ．時間／ｍｌ、１４００００ｎｇ．時間／ｍｌ、１５００００ｎｇ．時間／ｍｌ、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲である可能性がある。
【0045】
いくつかの実施形態では、単回投与（例えば、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇで、もしくは１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの間の数値または範囲でのＣＲＶ４３１の単回投与を含む、本明細書に開示される単回投与）した後の対象の血液中のＣＲＶ４３１の最大濃度（Ｃmax）は、約１５００ｎｇ／ｍｌ～約２５００ｎｇ／ｍｌである。例えば、このＣmaxは、１５００ｎｇ／ｍｌ、１５５０ｎｇ／ｍｌ、１６００ｎｇ／ｍｌ、１６５０ｎｇ／ｍｌ、１７００ｎｇ／ｍｌ、１７５０ｎｇ／ｍｌ、１８００ｎｇ／ｍｌ、１８５０ｎｇ／ｍｌ、１９００ｎｇ／ｍｌ、１９５０ｎｇ／ｍｌ、２０００ｎｇ／ｍｌ、２０５０ｎｇ／ｍｌ、２１００ｎｇ／ｍｌ、２１５０ｎｇ／ｍｌ、２２００ｎｇ／ｍｌ、２２５０ｎｇ／ｍｌ、２３００ｎｇ／ｍｌ、２３５０ｎｇ／ｍｌ、２４００ｎｇ／ｍｌ、２４５０ｎｇ／ｍｌ、２５００ｎｇ／ｍｌ、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲である可能性がある。いくつかの実施形態では、対象の血液中のＣＲＶ４３１のＣmaxは、本開示のＳＭＥＤＤＳの複数回投与後に測定される。例えば、複数回投与後のＣmaxは、１５００ｎｇ／ｍｌ、１５５０ｎｇ／ｍｌ、１６００ｎｇ／ｍｌ、１６５０ｎｇ／ｍｌ、１７００ｎｇ／ｍｌ、１７５０ｎｇ／ｍｌ、１８００ｎｇ／ｍｌ、１８５０ｎｇ／ｍｌ、１９００ｎｇ／ｍｌ、１９５０ｎｇ／ｍｌ、２０００ｎｇ／ｍｌ、２０５０ｎｇ／ｍｌ、２１００ｎｇ／ｍｌ、２１５０ｎｇ／ｍｌ、２２００ｎｇ／ｍｌ、２２５０ｎｇ／ｍｌ、２３００ｎｇ／ｍｌ、２３５０ｎｇ／ｍｌ、２４００ｎｇ／ｍｌ、２４５０ｎｇ／ｍｌ、２５００ｎｇ／ｍｌ、３０００ｎｇ／ｍｌ、３５００ｎｇ／ｍｌ、４０００ｎｇ／ｍｌ、４５００ｎｇ／ｍｌ、５０００ｎｇ／ｍｌ、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲である可能性がある。
【0046】
いくつかの実施形態では、対象の血液ある投与量が加えられ後、ＣＲＶ４３１が最大濃度に達するまでの時間（Ｔmax）は、約０．５時間～約８時間である。Ｔmaxは、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、６．５時間、７時間、７．５時間、８時間、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲である可能性がある。
いくつかの実施形態では、対象の血液中のＣＲＶ４３１の排出半減期（Ｔ1/2）は、約１０時間～約２００時間である。このＴ1/2は、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２５時間、３０時間、３５時間、４０時間、４５時間、５０時間、６０時間、７０時間、８０時間、９０時間、１００時間、１１０時間、１２０時間、１３０時間、１４０時間、１５０時間、１６０時間、１７０時間、１８０時間、１９０時間、２００時間、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲である可能性がある。
いくつかの実施形態では、対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度に対する対象の肝臓中のＣＲＶ４３１の濃度は、約１～約２０である。
いくつかの実施形態では、対象の血液中のＣＲＶ４３１の排出半減期（Ｔ1/2）は、約１０時間～約２００時間である。このＴ1/2は、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２５時間、３０時間、３５時間、４０時間、４５時間、５０時間、６０時間、７０時間、８０時間、９０時間、１００時間、１１０時間、１２０時間、１３０時間、１４０時間、１５０時間、１６０時間、１７０時間、１８０時間、１９０時間、２００時間、これらの値のおおよその値、少なくともこれらの値もしくは最大でこれらの値またはこれらの値の任意の２つの間の数値または範囲である可能性がある。
いくつかの実施形態では、対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度に対する対象の肝臓中のＣＲＶ４３１の濃度は、約１～約２０である。
【実施例】
【0047】
本開示は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これら実施例が、範囲または意図で、本明細書に記載の特定の手順に本開示を限定するものと解釈されるものではない。実施例は特定の実施形態を説明するために提供されており、それによって本開示の範囲の限定を意図するものではないことを理解されたい。本開示の意図および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれら自体を示唆しうる他の様々な実施形態、変更およびその等価物に頼らなければならないかもしれないことをさらに理解されたい。
【0048】
（実施例１）
自己マイクロ乳化型薬物送達システムの開発
薬物および試薬
ＣＲＶ４３１は、ＣｓＡを修飾することで純度９７．３％までに合成して５℃で保存した。ＣｓＡは、ＩＶＡＸ（Ｏｐａｖａ、Ｃｚｅｃｈ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）から入手した。Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）１９４４、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＷＬ１３４９、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣおよびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｃａｎａｄａ）から購入した。プロピレングリコール、ろ過水、アセトニトリル、メタノール、シンチレーションバイアルおよび１２×７５ｍｌのホウケイ酸塩の試験管は、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＵＳＡ）から購入した。無水エタノールは、Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ａｌｃｏｈｏｌｓ（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）から購入した。ビタミンＥ、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ヒマシ油、ジメチルスルホキシド、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＵＳＡ）から購入した。Ｓｐａｎ（登録商標）８０は、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）から購入した。ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）は、ＢＤＨ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、Ｃａｎａｄａ）から購入した。
自己マイクロ乳化型薬物送達システムの開発
薬物および試薬
ＣＲＶ４３１は、ＣｓＡを修飾することで純度９７．３％までに合成して５℃で保存した。ＣｓＡは、ＩＶＡＸ（Ｏｐａｖａ、Ｃｚｅｃｈ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）から入手した。Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ２１２５、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）１９４４、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＷＬ１３４９、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）９０、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣおよびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｃａｎａｄａ）から購入した。プロピレングリコール、ろ過水、アセトニトリル、メタノール、シンチレーションバイアルおよび１２×７５ｍｌのホウケイ酸塩の試験管は、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＵＳＡ）から購入した。無水エタノールは、Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ Ａｌｃｏｈｏｌｓ（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）から購入した。ビタミンＥ、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ヒマシ油、ジメチルスルホキシド、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＵＳＡ）から購入した。Ｓｐａｎ（登録商標）８０は、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）から購入した。ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）は、ＢＤＨ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、Ｃａｎａｄａ）から購入した。
【0049】
物理化学的性質
ＣＲＶ４３１およびＣｓＡの水溶解度を確定するために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中２０ｍＭの薬物ストックを３０倍に希釈して、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）６６６μＭを最終濃度とし、シェーカーに入れて一晩置き、３，３００ｒｐｍで５分間遠心分離して、不溶性薬物をペレット化した。上澄みを収集し、メタノールで１：１に希釈し、薬物濃度をＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、１１００シリーズ、紫外線検出）で測定し、標準曲線と比べた。極性表面積と分配係数の対数値（ＬｏｇＰ）は、Ｍｏｌｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（Ｖ２０１８．１０、ＵＳＡ）を使用して計算した。血漿タンパクの結合は、平衡透析アッセイによって確定した。薬物血漿サンプルは、２．５ｍＭのＤＭＳＯ－薬物ストックの５００倍希釈物で、ヒト血漿中の最終濃度が５μＭになるように調製した。血漿溶液（３００μｌ）およびＰＢＳ、ｐＨ７．４（５００μｌ）を、Ｒａｐｉｄ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ Ｄｉａｌｙｓｉｓユニット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、８Ｋ ＭＷＣＯ）の隣り合うチャンバーに加えた。プレートをプラスチックフィルムで密封し、オービタルシェーカーによって２２５ｒｐｍ、３７℃で４．５時間振とうした。血漿およびＰＢＳサンプルを収集し、薬物を硫酸亜鉛／メタノール沈殿法で抽出した。３，３００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、メタノール上清中の可溶性薬物を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）エレクトロスプレー－イオン化（ＥＳＩ）質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ）（Ａｇｉｌｅｎｔ、１１００シリーズ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＵＳＡ）で分析し、標準曲線に比較して定量した。
ＣＲＶ４３１およびＣｓＡの水溶解度を確定するために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中２０ｍＭの薬物ストックを３０倍に希釈して、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）６６６μＭを最終濃度とし、シェーカーに入れて一晩置き、３，３００ｒｐｍで５分間遠心分離して、不溶性薬物をペレット化した。上澄みを収集し、メタノールで１：１に希釈し、薬物濃度をＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ、１１００シリーズ、紫外線検出）で測定し、標準曲線と比べた。極性表面積と分配係数の対数値（ＬｏｇＰ）は、Ｍｏｌｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（Ｖ２０１８．１０、ＵＳＡ）を使用して計算した。血漿タンパクの結合は、平衡透析アッセイによって確定した。薬物血漿サンプルは、２．５ｍＭのＤＭＳＯ－薬物ストックの５００倍希釈物で、ヒト血漿中の最終濃度が５μＭになるように調製した。血漿溶液（３００μｌ）およびＰＢＳ、ｐＨ７．４（５００μｌ）を、Ｒａｐｉｄ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ Ｄｉａｌｙｓｉｓユニット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、８Ｋ ＭＷＣＯ）の隣り合うチャンバーに加えた。プレートをプラスチックフィルムで密封し、オービタルシェーカーによって２２５ｒｐｍ、３７℃で４．５時間振とうした。血漿およびＰＢＳサンプルを収集し、薬物を硫酸亜鉛／メタノール沈殿法で抽出した。３，３００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、メタノール上清中の可溶性薬物を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）エレクトロスプレー－イオン化（ＥＳＩ）質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ）（Ａｇｉｌｅｎｔ、１１００シリーズ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＵＳＡ）で分析し、標準曲線に比較して定量した。
【0050】
賦形剤の溶解度
ＣＲＶ４３１の溶解度を、水分散液およびソフトジェルカプセルでの使用に適したＳＭＥＤＤＳ製剤の調製のために、界面活性剤、オイルおよび共溶媒のグループで測定した。ＣＲＶ４３１（５０ｍｇ）を７５×１２５ｍｍのガラス試験管の底に添加し、賦形剤で１ｍｌの印にまで持ってきた。サンプルをロッカーに入れて一晩混合した後、溶解度を視覚的に評価した。溶解度が得られなかった場合、賦形剤を０．５ｍｌ刻みで添加し、透明な溶液に到達するまで、続けて一晩混合した。視覚的な評価は、賦形剤間のＣｓＡに対する溶解度を区別するために使用した。
ＣＲＶ４３１の溶解度を、水分散液およびソフトジェルカプセルでの使用に適したＳＭＥＤＤＳ製剤の調製のために、界面活性剤、オイルおよび共溶媒のグループで測定した。ＣＲＶ４３１（５０ｍｇ）を７５×１２５ｍｍのガラス試験管の底に添加し、賦形剤で１ｍｌの印にまで持ってきた。サンプルをロッカーに入れて一晩混合した後、溶解度を視覚的に評価した。溶解度が得られなかった場合、賦形剤を０．５ｍｌ刻みで添加し、透明な溶液に到達するまで、続けて一晩混合した。視覚的な評価は、賦形剤間のＣｓＡに対する溶解度を区別するために使用した。
【0051】
疑似三成分相図の構築
疑似三成分相図の構築には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（界面活性剤）、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ（オイル）および共溶媒（ビタミンＥ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）およびエタノール）が異なる組成を含む混合物を評価して、様々な賦形剤比について、マイクロエマルション形成（透明に見える）と非マイクロエマルション形成（曇って見える）している相の境界を査定した。
疑似三成分相図の構築には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（界面活性剤）、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ（オイル）および共溶媒（ビタミンＥ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）およびエタノール）が異なる組成を含む混合物を評価して、様々な賦形剤比について、マイクロエマルション形成（透明に見える）と非マイクロエマルション形成（曇って見える）している相の境界を査定した。
【0052】
ＣＲＶ４３１ＳＭＥＤＤＳ開発
ＣＲＶ４３１（５０～１００ｍｇ）を７５×１２５ｍｍのガラス試験管の底に添加した。賦形剤（例、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）は、ＣＲＶ４３１に添加する前に別々に混ぜ合わせて十分に混合し、１ｍｌの印にまで持ってきた。数シリーズのＳＭＥＤＤＳ製剤を調製し、薬物の溶解度、安定性（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳによる）および水性媒体中でのマイクロエマルションの形成と安定性（目視検査）について査定した。
ＣＲＶ４３１（５０～１００ｍｇ）を７５×１２５ｍｍのガラス試験管の底に添加した。賦形剤（例、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）は、ＣＲＶ４３１に添加する前に別々に混ぜ合わせて十分に混合し、１ｍｌの印にまで持ってきた。数シリーズのＳＭＥＤＤＳ製剤を調製し、薬物の溶解度、安定性（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳによる）および水性媒体中でのマイクロエマルションの形成と安定性（目視検査）について査定した。
【0053】
ＳＭＥＤＤＳ製剤中のＣＲＶ４３１のＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ定量
すべてのＳＭＥＤＤＳ製剤分析では、１０μｌを取り出し、シンチレーションバイアル中の１０ｍｌのメタノールに加えた。サンプルを１０秒間ボルテックスして混合し、この溶液１ｍｌを別のシンチレーションバイアル中の９ｍｌのメタノールに加えた（合計１０，０００倍希釈）。メタノール中５μｇ／ｍｌのＣＲＶ４３１標準液も調製した。サンプル（１ｍｌ）を注入バイアルに移し、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ １１００ ＬＣ－ＭＳによる液体クロマトグラフィー－エレクトロスプレー－イオン化質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ）で分析した。サンプルを５℃に維持されたオートサンプラーに入れた。サンプルおよびＣＲＶ４３１標準液を、０．０２％氷酢酸および２０μＭ酢酸ナトリウムを含むアセトニトリル－水勾配系を使用して７５℃に維持されたＺｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（１．８μｍ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、４．６×３０ｍｍ）に注入した（１μｌ）（表１）。
すべてのＳＭＥＤＤＳ製剤分析では、１０μｌを取り出し、シンチレーションバイアル中の１０ｍｌのメタノールに加えた。サンプルを１０秒間ボルテックスして混合し、この溶液１ｍｌを別のシンチレーションバイアル中の９ｍｌのメタノールに加えた（合計１０，０００倍希釈）。メタノール中５μｇ／ｍｌのＣＲＶ４３１標準液も調製した。サンプル（１ｍｌ）を注入バイアルに移し、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ １１００ ＬＣ－ＭＳによる液体クロマトグラフィー－エレクトロスプレー－イオン化質量分析（ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ）で分析した。サンプルを５℃に維持されたオートサンプラーに入れた。サンプルおよびＣＲＶ４３１標準液を、０．０２％氷酢酸および２０μＭ酢酸ナトリウムを含むアセトニトリル－水勾配系を使用して７５℃に維持されたＺｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８逆相ＨＰＬＣカラム（１．８μｍ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、４．６×３０ｍｍ）に注入した（１μｌ）（表１）。
【表1】
【0054】
ＣＲＶ４３１（１３２６ｍ／ｚ）のナトリウム付加物を、陽イオンモードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用した質量分析（ＭＳ）によって分析した。ＥＳＩ－ＭＳは、３５０℃に温度設定された窒素ガスおよび乾燥ガスにより１２Ｌ／分で行った。フラグメンターとキャピラリーの電圧は、それぞれ２６０ボルトと４０００ボルトに設定した。噴霧器の圧力は、４０ｐｓｉｇに設定した。ＣＲＶ４３１の溶出時間は、通常６．０分の時点で観察された。製剤の濃度は、１点の標準（５μｇ／ｍｌ）と比較したピーク面積によって計算した。
【0055】
分散研究
選択培地（水、０．１Ｎ ＨＣＬまたはリン酸緩衝液（ｐＨ６．８））およそ５ｍＬをバイアルに入れて、１／１／５／５／２．４／４（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））のＳＭＥＤＤＳを４滴（約４０ｍｇ）を加えた。混合物を最初と反転した後、および１／１／５／５／２．４／４（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））のＳＭＥＤＤＳを加えた１時間後に観察した。同様の手順を１／１．５／２．５／５／２．４／５ＳＭＥＤＤＳについても行った。
選択培地（水、０．１Ｎ ＨＣＬまたはリン酸緩衝液（ｐＨ６．８））およそ５ｍＬをバイアルに入れて、１／１／５／５／２．４／４（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））のＳＭＥＤＤＳを４滴（約４０ｍｇ）を加えた。混合物を最初と反転した後、および１／１／５／５／２．４／４（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））のＳＭＥＤＤＳを加えた１時間後に観察した。同様の手順を１／１．５／２．５／５／２．４／５ＳＭＥＤＤＳについても行った。
【0056】
粒径
１／１／５／５／２．４／４および１／１．５／２．５／５／２．４／５（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／Ｅｔｈａｎｏｌ／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））のＳＭＥＤＤＳの両方の平均粒径を、１７３°の角度で、動的光散乱（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫ）により、２５℃で測定した。各サンプルを３回重複して測定した。値は平均±標準偏差で表した。平均値はおよそ２５ｎｍであった。
１／１／５／５／２．４／４および１／１．５／２．５／５／２．４／５（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／Ｅｔｈａｎｏｌ／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））のＳＭＥＤＤＳの両方の平均粒径を、１７３°の角度で、動的光散乱（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＵＫ）により、２５℃で測定した。各サンプルを３回重複して測定した。値は平均±標準偏差で表した。平均値はおよそ２５ｎｍであった。
【0057】
１／１．５／２．５／５／２．４／５（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳのヒトにおける薬物動態
ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳは、絶食させた６人の健康なボランティアに１または３ｍｇ／ｋｇ（７５ｍｇまたは２２５ｍｇ）投与量で単回経口で投与した。この研究は、治験薬の臨床研究施設（Ｃｅｌｅｒｉｏｎ、Ａｒｉｚｏｎａ、ＵＳＡ）で、臨床フェーズ１単回上昇用量（ＳＡＤ）試験の一部として、すべてのＦＤＡ倫理ガイドラインに従って行った。患者は、フェーズ１のＳＡＤ試験の標準化された包含／除外基準に従って選択した。進行中の疾患（研究調査員が確定した）またはニコチンの使用（スクリーニングの３０日前）または乱用薬物（過去２年以内）または処方薬の長期的使用（３０日以内）または処方薬の緊急使用（１４日以内）またはビタミンやハーブ／天然サプリメントを含む市販薬の全身投与（試験投与前７日以内）の証拠がない１８～５５歳の健康なボランティアが、この研究に登録された。ＳＭＥＤＤＳを１００ｍｌのＧｉｂｃｏクリアボトルに分注し（およそ３ｍｌ）、１５倍を超えるろ過水（ＨＰＬＣグレード）を加えた。混合物が完全に分散されるまで１～２分間穏やかに混合物を回転させた。水に入れたＳＭＥＤＤＳ一服を冷蔵庫に入れ、２時間以内に経口投与した。全血サンプル（０．５ｍｌ）を、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８および７２時間に静脈穿刺によってＫ２－ＥＤＴＡ採血管に採取した。サンプルは直ちに凍結し、ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳによって５日以内に分析した。簡潔には、全血サンプルを解凍し、硫酸亜鉛／メタノール沈殿法を使用して抽出を行った。定量分析は７点全血標準曲線と比較して妥当性を確認したＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ法によって行った。非コンパートメント解析を、市販のソフトウェア（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、バージョン７．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔソフトウェア）を使用して行い、薬物動態パラメーター（Ｃmax、ＡＵＣ、ｔ1/2およびＴmax）を計算した。
ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳは、絶食させた６人の健康なボランティアに１または３ｍｇ／ｋｇ（７５ｍｇまたは２２５ｍｇ）投与量で単回経口で投与した。この研究は、治験薬の臨床研究施設（Ｃｅｌｅｒｉｏｎ、Ａｒｉｚｏｎａ、ＵＳＡ）で、臨床フェーズ１単回上昇用量（ＳＡＤ）試験の一部として、すべてのＦＤＡ倫理ガイドラインに従って行った。患者は、フェーズ１のＳＡＤ試験の標準化された包含／除外基準に従って選択した。進行中の疾患（研究調査員が確定した）またはニコチンの使用（スクリーニングの３０日前）または乱用薬物（過去２年以内）または処方薬の長期的使用（３０日以内）または処方薬の緊急使用（１４日以内）またはビタミンやハーブ／天然サプリメントを含む市販薬の全身投与（試験投与前７日以内）の証拠がない１８～５５歳の健康なボランティアが、この研究に登録された。ＳＭＥＤＤＳを１００ｍｌのＧｉｂｃｏクリアボトルに分注し（およそ３ｍｌ）、１５倍を超えるろ過水（ＨＰＬＣグレード）を加えた。混合物が完全に分散されるまで１～２分間穏やかに混合物を回転させた。水に入れたＳＭＥＤＤＳ一服を冷蔵庫に入れ、２時間以内に経口投与した。全血サンプル（０．５ｍｌ）を、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８および７２時間に静脈穿刺によってＫ２－ＥＤＴＡ採血管に採取した。サンプルは直ちに凍結し、ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳによって５日以内に分析した。簡潔には、全血サンプルを解凍し、硫酸亜鉛／メタノール沈殿法を使用して抽出を行った。定量分析は７点全血標準曲線と比較して妥当性を確認したＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ法によって行った。非コンパートメント解析を、市販のソフトウェア（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、バージョン７．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔソフトウェア）を使用して行い、薬物動態パラメーター（Ｃmax、ＡＵＣ、ｔ1/2およびＴmax）を計算した。
【0058】
ラットにおけるＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳの薬物動態
シリーズ１の１／３／３／２／９（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ（５０ｍｇ／ｍｌ）をＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝６）に３０ｍｇ／ｋｇ／日で７日間強制的に経口投与した。７日目の投与後１２時間に、動物を犠牲にし、全血と肝臓を摘出して凍結した。ＣＲＶ４３１は、（ヒトの薬物動態研究に関しての）ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ使用して全血で定量した。肝臓中のＣＲＶ４３１を定量するために、肝臓組織のサンプル、１グラムを９ｍｌの均質化溶液（水中１％ギ酸）に加え、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して３０Ｈｚで１０分間、均質化した。一定分量を取り、上記に記載のＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳで分析した。
シリーズ１の１／３／３／２／９（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ（５０ｍｇ／ｍｌ）をＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝６）に３０ｍｇ／ｋｇ／日で７日間強制的に経口投与した。７日目の投与後１２時間に、動物を犠牲にし、全血と肝臓を摘出して凍結した。ＣＲＶ４３１は、（ヒトの薬物動態研究に関しての）ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ使用して全血で定量した。肝臓中のＣＲＶ４３１を定量するために、肝臓組織のサンプル、１グラムを９ｍｌの均質化溶液（水中１％ギ酸）に加え、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して３０Ｈｚで１０分間、均質化した。一定分量を取り、上記に記載のＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳで分析した。
【0059】
ＣＲＶ４３１の物理化学的性質
表２に示すＣＲＶ４３１とＣｓＡの物理化学的特性は、ＣＲＶ４３１がＣｓＡに比較してより高い水溶解度を有していることを示している。この高い水溶解度は、より高い無血漿画分とより高い極性表面積（ＰＳＡ）に反映されている。両方の薬物のＬоｇＰ値は高い。理論に拘束されるつもりはないが、ＣｓＡもＣＲＶ４３１もどちらもドライタブレットとしての経口剤開発には適していない。
表２に示すＣＲＶ４３１とＣｓＡの物理化学的特性は、ＣＲＶ４３１がＣｓＡに比較してより高い水溶解度を有していることを示している。この高い水溶解度は、より高い無血漿画分とより高い極性表面積（ＰＳＡ）に反映されている。両方の薬物のＬоｇＰ値は高い。理論に拘束されるつもりはないが、ＣｓＡもＣＲＶ４３１もどちらもドライタブレットとしての経口剤開発には適していない。
【表2】
【0060】
賦形剤の溶解度
ＣＲＶ４３１の溶解度を、経口投薬形態の水分散液およびソフトゲルカプセルで好適に使用するためのＳＭＥＤＤＳ製剤の商業的調製に利用される界面活性剤、オイルおよび共溶媒のグループで測定した。
ＳＭＥＤＤＳ開発のための賦形剤の選択
ＣＲＶ４３１のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０への溶解度に基づいて、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を界面活性剤として選択した。油相では、ＣＲＶ４３１がビタミンＥへの溶解度が最も高く、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣがそれに続くことがわかった。一方、共溶媒については、ＣＲＶ４３１の溶解度はエタノールで最も高く、続いてＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）とプロピレングリコールであった。したがって、上記のすべての賦形剤を、製剤のプロトタイプ予備開発のために選択した。
ＣＲＶ４３１の溶解度を、経口投薬形態の水分散液およびソフトゲルカプセルで好適に使用するためのＳＭＥＤＤＳ製剤の商業的調製に利用される界面活性剤、オイルおよび共溶媒のグループで測定した。
ＳＭＥＤＤＳ開発のための賦形剤の選択
ＣＲＶ４３１のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０への溶解度に基づいて、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を界面活性剤として選択した。油相では、ＣＲＶ４３１がビタミンＥへの溶解度が最も高く、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣがそれに続くことがわかった。一方、共溶媒については、ＣＲＶ４３１の溶解度はエタノールで最も高く、続いてＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）とプロピレングリコールであった。したがって、上記のすべての賦形剤を、製剤のプロトタイプ予備開発のために選択した。
【0061】
【表3】
【0062】
テストした界面活性剤（表３に示す）中のＣＲＶ４３１の溶解度は、１０～３０ｍｇ／ｍｌの範囲であったが、ＣｓＡは少なくとも５０ｍｇ／ｍｌであり、ほとんどの場合１００ｍｇ／ｍｌより低かった。ＣＲＶ４３１の親油性が高いとすると、溶解度が比較的低いことは驚くべき発見であった。ＣＲＶ４３１の溶解度は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）９０およびＣａｐｒｙｏｌ（商標）９０で最も高かった。テストしたオイル中のＣＲＶ４３１の溶解度は、ビタミンＥ（２５ｍｇ／ｍｌ）の場合は例外として、ＣｓＡ（１００ｍｇ／ｍｌより大）よりも低かった（通常は１０ｍｇ／ｍｌ）。様々な共溶媒へのＣＲＶ４３１の溶解度は、テストした界面活性剤やオイルよりも高い（１０～５０ｍｇ／ｍｌ）ことがわかったが、ＣｓＡの溶解度も一般的に高かった。
【0063】
ＣＲＶ４３１ＳＭＥＤＤＳの開発
予備製剤研究では、薬物の非存在下で、ＳＭＥＤＤＳの混和性とマイクロエマルション形成に対する様々な賦形剤比の影響を評価した。研究結果（表４）は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０／Ｍａｉｓｉｎｅの配合比率が３未満の場合、水に分散してもマイクロエマルションが形成されないことを示している。マイクロエマルションの形成は目視検査によって評価され、開発の継続を考えるには透明に見える必要がある。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０／Ｍａｉｓｉｎｅ比が３未満である水分散液はすべて曇った。データはマイクロエマルション形成のための相境界が明確に示されている疑似三成分相図で図式化されている（図２）。
予備製剤研究では、薬物の非存在下で、ＳＭＥＤＤＳの混和性とマイクロエマルション形成に対する様々な賦形剤比の影響を評価した。研究結果（表４）は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０／Ｍａｉｓｉｎｅの配合比率が３未満の場合、水に分散してもマイクロエマルションが形成されないことを示している。マイクロエマルションの形成は目視検査によって評価され、開発の継続を考えるには透明に見える必要がある。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０／Ｍａｉｓｉｎｅ比が３未満である水分散液はすべて曇った。データはマイクロエマルション形成のための相境界が明確に示されている疑似三成分相図で図式化されている（図２）。
【0064】
【表4】
【0065】
ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ製剤の開発と安定性：シリーズ１および２
シリーズ１
予備的なＳＭＥＤＤＳマイクロエマルション研究に基づいて、プロトタイプのＳＭＥＤＤＳ製剤（表５、製剤＃１）を調製し、ＣＲＶ４３１の溶解度と安定性を評価した。目的は、ＣＲＶ４３１を少なくとも５０ｍｇ／ｍｌに溶解し、水性媒体中で透明なマイクロエマルションを形成し、混和性で安定なＳＭＥＤＤＳ製剤を製造することであった。製剤＃１は最初にＣＲＶ４３１を５０ｍｇ／ｍｌまで溶解し、透明なマイクロエマルションを生成したが、その後の保管時に、ＣＲＶ４３１結晶が形成されてガラス容器に付着していることが数日内に明らかになり、ＬＣＭＳによって定量されたＣＲＶ４３１の喪失と一致した（図３）。製剤＃１は、図２の相図の左上の円内にある。
シリーズ１
予備的なＳＭＥＤＤＳマイクロエマルション研究に基づいて、プロトタイプのＳＭＥＤＤＳ製剤（表５、製剤＃１）を調製し、ＣＲＶ４３１の溶解度と安定性を評価した。目的は、ＣＲＶ４３１を少なくとも５０ｍｇ／ｍｌに溶解し、水性媒体中で透明なマイクロエマルションを形成し、混和性で安定なＳＭＥＤＤＳ製剤を製造することであった。製剤＃１は最初にＣＲＶ４３１を５０ｍｇ／ｍｌまで溶解し、透明なマイクロエマルションを生成したが、その後の保管時に、ＣＲＶ４３１結晶が形成されてガラス容器に付着していることが数日内に明らかになり、ＬＣＭＳによって定量されたＣＲＶ４３１の喪失と一致した（図３）。製剤＃１は、図２の相図の左上の円内にある。
【0066】
【表5】
【0067】
さらに溶解度を促進し、結晶形成を減少させるために、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）共溶媒の割合を増加させたＳＭＥＤＤＳがさらに開発された（シリーズ１、表５）。シリーズ１のすべての製剤は、水に分散してマイクロエマルションを生成できた（図２の相図の中央の円内に表示）。しかし、安定性の結果（図３）では、シリーズ１のすべてのＳＭＥＤＤＳが不安定であり、室温で保存すると著しいＣＲＶ４３１結晶が形成されることが示されている。
【0068】
シリーズ２のＳＭＥＤＤＳ
シリーズ２のすべてのＳＭＥＤＤＳは、透明なＳＭＥＤＤＳ溶液を形成した（表６）。これらの製剤は、疑似三成分相図のマイクロエマルション相内にあることが示されている（図２の右下の円）。
シリーズ２のすべてのＳＭＥＤＤＳは、透明なＳＭＥＤＤＳ溶液を形成した（表６）。これらの製剤は、疑似三成分相図のマイクロエマルション相内にあることが示されている（図２の右下の円）。
【表6】
【0069】
ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ
ＣＲＶ４３１の溶解度をさらに高めるために、エタノール含有量を増やした。表７および８は、エタノールの質量比を２．４に増やすと、ＣＲＶ４３１の薬物負荷を少なくとも９０ｍｇ／ｍｌに増やすことが可能で、負荷が安定とみなされることを示している。１００ｍｇ／ｍｌのサンプルを調製したが、ＣＲＶ４３１を完全に溶解できなかったため、以降のテストから除外した。室温で５４日間保存した後に測定すると、すべてのサンプル調製物は安定化していた。ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を、質量比で１／１／５／５／２．４／４と１／１．５／２．５／５／２．４／５で含むＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ製剤は、よって、溶解度と安定性が高いＣＲＶ４３１ＳＭＥＤＤＳとみなされる。
ＣＲＶ４３１の溶解度をさらに高めるために、エタノール含有量を増やした。表７および８は、エタノールの質量比を２．４に増やすと、ＣＲＶ４３１の薬物負荷を少なくとも９０ｍｇ／ｍｌに増やすことが可能で、負荷が安定とみなされることを示している。１００ｍｇ／ｍｌのサンプルを調製したが、ＣＲＶ４３１を完全に溶解できなかったため、以降のテストから除外した。室温で５４日間保存した後に測定すると、すべてのサンプル調製物は安定化していた。ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を、質量比で１／１／５／５／２．４／４と１／１．５／２．５／５／２．４／５で含むＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ製剤は、よって、溶解度と安定性が高いＣＲＶ４３１ＳＭＥＤＤＳとみなされる。
【0070】
【表7】
【表8】
【0071】
図２に示すように、左上の丸で囲まれた領域内のＳＭＥＤＤＳは、界面活性剤を高配合するプロトタイプ製剤を表している。中央の丸で囲まれた領域内のＳＭＥＤＤＳは、共溶媒を高配合するシリーズ１の製剤を表している。右下の領域内のＳＭＥＤＤＳは、界面活性剤が低配合で共溶媒を高配合するシリーズ２の製剤を表している。表６に示すように、すべての製剤は、特に明記されている場合を除き、ＣＲＶ４３１を５０ｍｇ／ｍｌで含んでいた。ＳＭＥＤＤＳ製剤の一定分量を指定された時間に取り出し、ＬＣＭＳで分析した。シリーズ２からのすべてのＳＭＥＤＤＳは、元のシリーズ１のＳＭＥＤＤＳプロトタイプ（１／３／３／９／２）と比較して安定性が高まっていることがわかった（図４）。シリーズ２のＳＭＥＤＤＳは、室温で７７日間保存した後、観察できる薬物の損失は有していない。
【0072】
ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ製剤（１／１／５／５／２．４／４および１／１．５／２．５／５／２．４／５（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））の特性評価
ＣＲＶ４３１ＳＭＥＤＤＳのマイクロエマルション形成と安定性
ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ（１／１／５／５／２．４／４および１／１．５／２．５／５／２．４／５（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））を水性媒体に分散させると、１分未満の静かな回転および／または反転で、目視による透明な溶液を形成する。水、０．１Ｎ ＨＣｌおよびリン酸緩衝液のマイクロエマルション溶液は、３７℃で１時間まで透明なままであった（表９）。
ＣＲＶ４３１ＳＭＥＤＤＳのマイクロエマルション形成と安定性
ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ（１／１／５／５／２．４／４および１／１．５／２．５／５／２．４／５（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））を水性媒体に分散させると、１分未満の静かな回転および／または反転で、目視による透明な溶液を形成する。水、０．１Ｎ ＨＣｌおよびリン酸緩衝液のマイクロエマルション溶液は、３７℃で１時間まで透明なままであった（表９）。
【0073】
【表9】
【0074】
粒径
水に分散した時の１／１．５／２．５／５／２．４／５であるＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ製剤の平均粒子径は、２４．６±５．７ｎｍ（平均±標準偏差）と測定された（図５）。このサイズは、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）水分散液の報告されている粒径と一致する。さらに、１／１／５／５／２．４／４ＳＭＥＤＤＳ製剤は、ほぼ同じ粒径を有する（図６）。
水に分散した時の１／１．５／２．５／５／２．４／５であるＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ製剤の平均粒子径は、２４．６±５．７ｎｍ（平均±標準偏差）と測定された（図５）。このサイズは、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）水分散液の報告されている粒径と一致する。さらに、１／１／５／５／２．４／４ＳＭＥＤＤＳ製剤は、ほぼ同じ粒径を有する（図６）。
【0075】
ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳの薬物動態
ヒトにおける１／１．５／２．５／５／２．４／５であるＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳの薬物動態は、曝露量と概算用量とが優れた比例性を示すことを実証した（図７Ａ～７Ｃおよび表１０）。患者（ｎ＝６）にＣＲＶ４３１を単回投与し、指示された時点において、一定分量の全血を、ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳで分析した。エラーバーは、平均±標準偏差を表す（図７Ａ：等分目盛、図７Ｂ：７５ｍｇ用量に対する対数目盛、図７Ｃ：２２５ｍｇ用量に対する対数目盛）。健康なヒト対象（２３）で報告されたシクロスポリンＡ（２．５ｍｇ／ｋｇ）曝露量に対して、ＣＲＶ４３１のＣmaxはＮｅｏｒａｌ（登録商標）よりわずかに大きく、全体的な曝露量（ＡＵＣ）はＮｅｏｒａｌ（登録商標）のおよそ１４倍大きかった。
ヒトにおける１／１．５／２．５／５／２．４／５であるＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳの薬物動態は、曝露量と概算用量とが優れた比例性を示すことを実証した（図７Ａ～７Ｃおよび表１０）。患者（ｎ＝６）にＣＲＶ４３１を単回投与し、指示された時点において、一定分量の全血を、ＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳで分析した。エラーバーは、平均±標準偏差を表す（図７Ａ：等分目盛、図７Ｂ：７５ｍｇ用量に対する対数目盛、図７Ｃ：２２５ｍｇ用量に対する対数目盛）。健康なヒト対象（２３）で報告されたシクロスポリンＡ（２．５ｍｇ／ｋｇ）曝露量に対して、ＣＲＶ４３１のＣmaxはＮｅｏｒａｌ（登録商標）よりわずかに大きく、全体的な曝露量（ＡＵＣ）はＮｅｏｒａｌ（登録商標）のおよそ１４倍大きかった。
【表10】
【0076】
別途行ったラットの研究で、血液に対する肝臓に分布するＣＲＶ４３１のレベルを測定した（図８を参照）。この研究では、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝６）に３０ｍｇ／ｋｇで、１／３／３／２／９（ビタミンＥ／Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ／プロピレングリコール／エタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ／ｗ））ＣＲＶ４３１のＳＭＥＤＤＳ（５０ｍｇ／ｍｌ）を７日間、強制的に経口投与し、一定分量の全血と肝臓ホモジネートを最終投与の１２時間後にＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳで分析した。肝臓に分布するＣＲＶ４３１のレベル（１０μｇ／ｇ組織）が、全血画分におけるレベルよりも６．５倍高いことがわかった。エラーバーは平均±標準偏差を表す。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕ＣＲＶ４３１：
(CRV431)
または薬学的に許容されるその塩を含む自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）。
〔２〕Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含む、前記〔１〕に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔３〕エタノールを含む、前記〔１〕または〔２〕に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔４〕Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）を含む、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔５〕プロピレングリコールを含む、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔６〕Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣを含む、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔７〕ビタミンＥを含む、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔８〕ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を、１／１／５／５／２．４／４または１／１．５／２．５／５／２．４／５の質量比で含む、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔９〕ＣＲＶ４３１を約１０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔１０〕ＣＲＶ４３１を約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、前記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔１１〕（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＲＶ４３１：
(CRV431)
（ｂ）ビタミンＥ、
（ｃ）Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、
（ｄ）プロピレングリコール、
（ｅ）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、
（ｆ）エタノール、および
（ｇ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含み、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０が、質量比でそれぞれ約（０．７５～１．５）／（０．５～２）／（２～５）／（２～５）／（２～２．４）／（４～８）である、医薬組成物。
〔１２〕それを必要とする対象において疾患を処置する方法であって、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または前記〔１１〕に記載の治療有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
〔１３〕それを必要とする対象において疾患を予防する方法であって、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または前記〔１１〕に記載の治療有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
〔１４〕対象における疾患の処置または予防のための、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または前記〔１１〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕対象における疾患の処置または予防のための医薬の製造における、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または前記〔１１〕に記載の医薬組成物の使用。
〔１６〕前記疾患が重度の肝疾患である、前記〔１２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法、前記〔１４〕に記載のＳＭＥＤＤＳまたは医薬組成物もしくは前記〔１５〕に記載の使用。
〔１７〕前記疾患がＢ型肝炎（ＨＢＶ）、肝線維症または肝細胞癌である、前記〔１２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法、前記〔１４〕に記載のＳＭＥＤＤＳまたは医薬組成物もしくは前記〔１５〕に記載の使用。
〔１８〕前記疾患がＢ型肝炎（ＨＢＶ）である、前記〔１２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法、前記〔１４〕に記載のＳＭＥＤＤＳまたは医薬組成物もしくは前記〔１５〕に記載の使用。
〔１９〕前記疾患が肝線維症である、前記〔１２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法、前記〔１４〕に記載のＳＭＥＤＤＳまたは医薬組成物もしくは前記〔１５〕に記載の使用。
〔２０〕前記疾患が肝細胞癌である、前記〔１２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法、前記〔１４〕に記載のＳＭＥＤＤＳまたは医薬組成物もしくは前記〔１５〕に記載の使用。
〔２１〕時間経過に伴う前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度をプロットしたグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）が約５０００ｎｇ．時間／ｍｌ～約１５００００ｎｇ．時間／ｍｌである、前記〔１２〕～〔２０〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２２〕前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の最大濃度（Ｃ max ）が約１５００ｎｇ／ｍｌ～約２５００ｎｇ／ｍｌである、前記〔１２〕～〔２１〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２３〕前記対象の血液中のＣＲＶ４３１が最大濃度に到達する時間（Ｔ max ）が約０．５時間～約８時間である、前記〔１２〕～〔２２〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２４〕前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の排出半減期（Ｔ 1/2 ）が約１０時間～約２００時間である、前記〔１２〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２５〕前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度に対する前記対象の肝臓中のＣＲＶ４３１の濃度が約１～約２０である、前記〔１２〕～〔２４〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２６〕ＳＭＥＤＤＳの治療有効量が約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである、前記〔１２〕～〔２５〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２７〕それによって前記対象の疾患の症状が緩和されおよび／または前記対象の疾患の重症度が低下する、前記〔１２〕～〔２６〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２８〕それによって前記対象の肝臓の機能が改善される、前記〔１２〕～〔２７〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２９〕それによって疾患を引き起こすウイルスの負荷が減少する、前記〔１２〕～〔２８〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔３０〕前記医薬組成物またはＳＭＥＤＤＳが室温で安定である、前記〔１〕から〔２９〕のいずれか１項に記載のＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物、方法または使用。
〔３１〕前記医薬組成物またはＳＭＥＤＤＳが、少なくとも約２５日～少なくとも約２００日間は安定である、前記〔１〕から〔３０〕のいずれか１項に記載のＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物、方法または使用。
〔３２〕水溶液中に分散された前記医薬組成物またはＳＭＥＤＤＳによって形成される粒子の直径が約１５ｎｍ～約４０ｎｍである、前記〔１〕から〔３１〕のいずれか１項に記載のＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物、方法または使用。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕ＣＲＶ４３１：
【化1】
または薬学的に許容されるその塩を含む自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）。
〔２〕Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含む、前記〔１〕に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔３〕エタノールを含む、前記〔１〕または〔２〕に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔４〕Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）を含む、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔５〕プロピレングリコールを含む、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔６〕Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣを含む、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔７〕ビタミンＥを含む、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔８〕ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を、１／１／５／５／２．４／４または１／１．５／２．５／５／２．４／５の質量比で含む、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔９〕ＣＲＶ４３１を約１０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔１０〕ＣＲＶ４３１を約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、前記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム。
〔１１〕（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＲＶ４３１：
【化2】
（ｂ）ビタミンＥ、
（ｃ）Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、
（ｄ）プロピレングリコール、
（ｅ）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、
（ｆ）エタノール、および
（ｇ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含み、ビタミンＥ、Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）ＣＣ、プロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、エタノールおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０が、質量比でそれぞれ約（０．７５～１．５）／（０．５～２）／（２～５）／（２～５）／（２～２．４）／（４～８）である、医薬組成物。
〔１２〕それを必要とする対象において疾患を処置する方法であって、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または前記〔１１〕に記載の治療有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
〔１３〕それを必要とする対象において疾患を予防する方法であって、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または前記〔１１〕に記載の治療有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
〔１４〕対象における疾患の処置または予防のための、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または前記〔１１〕に記載の医薬組成物。
〔１５〕対象における疾患の処置または予防のための医薬の製造における、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の治療有効量の自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または前記〔１１〕に記載の医薬組成物の使用。
〔１６〕前記疾患が重度の肝疾患である、前記〔１２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法、前記〔１４〕に記載のＳＭＥＤＤＳまたは医薬組成物もしくは前記〔１５〕に記載の使用。
〔１７〕前記疾患がＢ型肝炎（ＨＢＶ）、肝線維症または肝細胞癌である、前記〔１２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法、前記〔１４〕に記載のＳＭＥＤＤＳまたは医薬組成物もしくは前記〔１５〕に記載の使用。
〔１８〕前記疾患がＢ型肝炎（ＨＢＶ）である、前記〔１２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法、前記〔１４〕に記載のＳＭＥＤＤＳまたは医薬組成物もしくは前記〔１５〕に記載の使用。
〔１９〕前記疾患が肝線維症である、前記〔１２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法、前記〔１４〕に記載のＳＭＥＤＤＳまたは医薬組成物もしくは前記〔１５〕に記載の使用。
〔２０〕前記疾患が肝細胞癌である、前記〔１２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法、前記〔１４〕に記載のＳＭＥＤＤＳまたは医薬組成物もしくは前記〔１５〕に記載の使用。
〔２１〕時間経過に伴う前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度をプロットしたグラフの曲線下面積（ＡＵＣ）が約５０００ｎｇ．時間／ｍｌ～約１５００００ｎｇ．時間／ｍｌである、前記〔１２〕～〔２０〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２２〕前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の最大濃度（Ｃ max ）が約１５００ｎｇ／ｍｌ～約２５００ｎｇ／ｍｌである、前記〔１２〕～〔２１〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２３〕前記対象の血液中のＣＲＶ４３１が最大濃度に到達する時間（Ｔ max ）が約０．５時間～約８時間である、前記〔１２〕～〔２２〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２４〕前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の排出半減期（Ｔ 1/2 ）が約１０時間～約２００時間である、前記〔１２〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２５〕前記対象の血液中のＣＲＶ４３１の濃度に対する前記対象の肝臓中のＣＲＶ４３１の濃度が約１～約２０である、前記〔１２〕～〔２４〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２６〕ＳＭＥＤＤＳの治療有効量が約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇである、前記〔１２〕～〔２５〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２７〕それによって前記対象の疾患の症状が緩和されおよび／または前記対象の疾患の重症度が低下する、前記〔１２〕～〔２６〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２８〕それによって前記対象の肝臓の機能が改善される、前記〔１２〕～〔２７〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔２９〕それによって疾患を引き起こすウイルスの負荷が減少する、前記〔１２〕～〔２８〕のいずれか１項に記載の方法、ＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物または使用。
〔３０〕前記医薬組成物またはＳＭＥＤＤＳが室温で安定である、前記〔１〕から〔２９〕のいずれか１項に記載のＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物、方法または使用。
〔３１〕前記医薬組成物またはＳＭＥＤＤＳが、少なくとも約２５日～少なくとも約２００日間は安定である、前記〔１〕から〔３０〕のいずれか１項に記載のＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物、方法または使用。
〔３２〕水溶液中に分散された前記医薬組成物またはＳＭＥＤＤＳによって形成される粒子の直径が約１５ｎｍ～約４０ｎｍである、前記〔１〕から〔３１〕のいずれか１項に記載のＳＭＥＤＤＳ、医薬組成物、方法または使用。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8】
