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特許7489971オレキシン－２受容体アンタゴニストの調製において有用な方法及び化合物、及び不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-05-16
(45)【発行日】2024-05-24
(54)【発明の名称】オレキシン－２受容体アンタゴニストの調製において有用な方法及び化合物、及び不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ
(51)【国際特許分類】
C07C 67/14 20060101AFI20240517BHJP
C07C 69/635 20060101ALI20240517BHJP
C07C 303/28 20060101ALI20240517BHJP
C07C 309/73 20060101ALI20240517BHJP
C07D 239/34 20060101ALI20240517BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20240517BHJP
A61K 31/506 20060101ALN20240517BHJP
A61P 25/20 20060101ALN20240517BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20240517BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240517BHJP
【ＦＩ】
C07C67/14
C07C69/635
C07C303/28
C07C309/73
C07D239/34
C07D401/12
A61K31/506
A61P25/20
A61P43/00 111
C07B61/00 300
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2021519446
(86)(22)【出願日】2020-05-13
(86)【国際出願番号】 JP2020019037
(87)【国際公開番号】W WO2020230800
(87)【国際公開日】2020-11-19
【審査請求日】2023-04-21
(31)【優先権主張番号】P 2019092254
(32)【優先日】2019-05-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(31)【優先権主張番号】P 2019238904
(32)【優先日】2019-12-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】506137147
【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100126653
【弁理士】
【氏名又は名称】木元 克輔
(72)【発明者】
【氏名】阿部 太一
(72)【発明者】
【氏名】吉澤 一洋
(72)【発明者】
【氏名】渡部 雄造
(72)【発明者】
【氏名】三浦 武史
(72)【発明者】
【氏名】綾田 雄輔
(72)【発明者】
【氏名】安田 吉徳
【審査官】薄井 慎矢
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５０９９３９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１２／０３９３７１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】J. Med. Chem.，2015年，Vol.58，pp.4648-4664
【文献】Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，Fifth Edition，2014年，pp.271-283
【文献】一般合成における保護基―水酸基の保護，有機合成化学，1978年，Vol.36, No.9，pp.715-722
【文献】Tetrahedron Letters，2001年，Vol.42，pp.2357-2360
【文献】Tetrahedron，Vol.61，2005年，pp.4769-4777
【文献】J. Org. Chem.，2008年，Vol.73，pp.7028-7036，Supporting Information S-1-S-16
【文献】Tetrahedron Letters，Vol.31, No.32，1990年，pp.4593-4596
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ Ａ６１Ｐ
Ｃ０７Ｂ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩＩの化合物【化1】
を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物
【化2】
と、トルエン及びテトラヒドロフランを含む混合物に、グリニャール試薬を添加する工程と、
ｂ）アセチルクロリドと酢酸エチルを含む混合物に、前記ａ）の工程で得られた混合物を添加する工程
を含む方法。
【請求項2】
グリニャール試薬が、シクロヘキシルマグネシウムクロリドである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
式Ｉの化合物
【化3】
と、トルエン、テトラヒドロフラン、水素化ホウ素ナトリウムを含む混合物に、メタノールを添加する工程を含む方法により、式ＩＩの化合物
【化4】
を製造する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
式ＩＶの化合物
【化5】
を製造する方法であって、
ａ）請求項１～３のいずれか一項に記載の方法で式ＩＩＩの化合物
【化6】
を製造する工程と、
ｂ）ｉ）式ＩＩＩの化合物
【化7】
、トルエン、トリエチルアミン及び１－メチルイミダゾールを含む組成物に、ｉｉ）ｐ－トルエンスルホニルクロリド、トルエン及びアセトニトリルの混合物を加える工程を含む、方法。
【請求項5】
式Ｖの化合物
【化8】
を製造する方法であって、
ａ）ｉ）式ＶＩの化合物、
【化9】
ｉｉ）Ｎ－メチルピロリドン及び
ｉｉｉ）アセトニトリル
の混合物にカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドを加えて４０～７０℃の温度で撹拌する工程と
ｂ）請求項４に記載の方法で式ＩＶの化合物
【化10】
を製造する工程と、
ｃ）前記ａ）の工程で得られた混合物に
ｉ）式ＩＶの化合物
【化11】
を加えた混合物を４０～７０℃の温度で撹拌する工程と、を含む方法。
【請求項6】
式ＶＩＩの化合物
【化12】
を製造する方法であって、
ａ）請求項５に記載の方法で式Ｖの化合物
【化13】
を製造する工程と、
ｂ）式Ｖの化合物
【化14】
に水酸化ナトリウム水溶液を添加して３０～５０℃の温度で撹拌する工程を含む方法。
【請求項7】
式ＩＸの化合物
【化15】
を製造する方法であって、
ａ）請求項６に記載の方法で式ＶＩＩの化合物
【化16】
を製造する工程と、
ｂ）式ＶＩＩの化合物
【化17】
を酸化剤と反応させる工程を含む方法。
【請求項8】
酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムと亜塩素酸ナトリウムを順次加えることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
式ＩＸの化合物
【化18】
を製造する方法であって、
ａ）請求項６に記載の方法で式ＶＩＩの化合物
【化19】
を製造する工程と、
ｂ）式ＶＩＩの化合物
【化20】
をｂ１）次亜塩素酸ナトリウムで酸化して、式ＶＩＩＩのアルデヒド
【化21】
を製造する工程と、
ｂ２）該アルデヒドを亜塩素酸ナトリウムで酸化する工程とを含む方法。
【請求項10】
工程ｂ１）の前記酸化が、有効量の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）で触媒される請求項９に記載の方法。
【請求項11】
式ＸＩの化合物【化22】
を製造する方法であって、
ａ）請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法で式ＩＸの化合物
【化23】
を製造する工程と、
ｂ）ｉ）式ＩＸの化合物
【化24】
ｉｉ）式Ｘの化合物
【化25】
ｉｉｉ）酢酸エチル
ｉｖ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び
ｖ）１－プロパンホスホン酸
の混合物を、６０～８０℃の温度で撹拌する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、オレキシン－２受容体アンタゴニストとして有用なＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔの調製に有用である化合物及び方法に関する。さらに、本発明は、不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔに関する。
【背景技術】
【0002】
オレキシン受容体は、脳内で支配的に見られるＧタンパク質共役受容体である。それらの内在性リガンド、オレキシン－Ａ及びオレキシン－Ｂは、視床下部に局在化するニューロンによって発現される。オレキシン－Ａは３３個のアミノ酸のペプチドであり；オレキシン－Ｂは２８個のアミノ酸からなる（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、９２巻、５７３～５８５頁）。オレキシン受容体には２つのサブタイプ、ＯＸ１及びＯＸ２が存在し；ＯＸ１はオレキシン－Ａと優先的に結合するが、ＯＸ２はオレキシン－Ａとオレキシン－Ｂの両方と結合する。オレキシンはラットにおいて食物消費を刺激し、オレキシンシグナル伝達は摂食行動を調節するための中心的なフィードバック機序において役割を果たすことができると示唆されている（Ｓａｋｕｒａｉら、上記）。オレキシンが覚醒－睡眠状態を制御することも観察されている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９年、９８巻、４３７～４５１頁）。オレキシンは、オピオイド及びニコチン依存症（Ｓ．Ｌ．Ｂｏｒｇｌａｎｄら、Ｎｅｕｒｏｎ、２００６年、４９巻、５９８～６０１頁；Ｃ．Ｊ．Ｗｉｎｒｏｗら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１０年、５８巻、１８５～１９４頁）ならびにエタノール依存症（Ｊ．Ｒ．Ｓｈｏｂｌｏｃｋら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、２１５巻、１９１～２０３頁）に付随する脳変化において役割を果たすこともできる。さらにオレキシンは一部のストレス反応において役割を果たすことが示唆されている（Ｔ．Ｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０００年、２７０巻、３１８～３２３頁）。
【0003】
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ）などの化合物は強力なオレキシン受容体アンタゴニストであることが分かっており、これらは不眠症などの睡眠障害の処置ならびに他の治療用途に有用である。
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【文献】国際公開第２０１２／０３９３７１号
【文献】国際公開第２０１３／１２３２４０号
【非特許文献】
【0005】
【文献】Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、９２巻、５７３～５８５頁
【文献】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９年、９８巻、４３７～４５１頁
【文献】Ｓ．Ｌ．Ｂｏｒｇｌａｎｄら、Ｎｅｕｒｏｎ、２００６年、４９巻、５９８～６０１頁
【文献】Ｃ．Ｊ．Ｗｉｎｒｏｗら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１０年、５８巻、１８５～１９４頁
【文献】Ｊ．Ｒ．Ｓｈｏｂｌｏｃｋら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１１年、２１５巻、１９１～２０３頁
【文献】Ｔ．Ｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０００年、２７０巻、３１８～３２３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔの製造方法として、特許文献１に記載された方法が知られているが、特許文献１では製造例１４の化合物Ｐｒｅｐ１４－２から化合物Ｐｒｅｐ１４－３を経て合成されている。
この製造法においては、低収率であることから、上記製造方法を工業的な生産に用いるには課題が残されている。
【化2】
【0007】
Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔの製造方法として、特許文献２に記載された方法が知られているが、特許文献２では酵素を用いたアセチル化により化合物５から化合物６を経て合成されている。
この製造法においては、設備洗浄において酵素の残留を考慮しなければならないことから、上記製造方法を工業的な生産に用いるには課題が残されている。
【化3】
【0008】
また、Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔの製造において、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物が不純物として含有されることを、本発明者らは見出した。
【化4】
【0009】
医薬品として有用な、Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔの調製において有用な合成方法及び中間体に対するニーズがある。したがって、本出願の目的は、そうした合成方法及び中間体を提供することである。また、医薬品として有用な、不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔに対するニーズがある。したがって、本出願の目的は、不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本明細書では、オレキシン－２受容体アンタゴニストとして有用なＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔの調製に有用である化合物及び方法を提供する。さらに、不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔを提供する。
【0011】
式ＩＩＩの化合物
を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物
と、トルエン及びテトラヒドロフランを含む混合物に、グリニャール試薬を添加する工程と、
ｂ）アセチルクロリドと酢酸エチルを含む混合物に、前記混合物を添加する工程を含む方法を提供する。
【化5】
ａ）式ＩＩの化合物
【化6】
ｂ）アセチルクロリドと酢酸エチルを含む混合物に、前記混合物を添加する工程を含む方法を提供する。
【0012】
一実施形態では、前記グリニャール試薬が、シクロヘキシルマグネシウムクロリドである。
【0013】
式ＸＩの化合物
を製造する方法であって、
前記記載の式ＩＩＩの化合物の製造工程を含む方法を提供する。
【化7】
前記記載の式ＩＩＩの化合物の製造工程を含む方法を提供する。
【0014】
前記記載の式ＸＩの化合物を製造する方法であって、
ｉ）式ＩＸの化合物
ｉｉ）式Ｘの化合物
ｉｉｉ）酢酸エチル
ｉｖ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び
ｖ）１－プロパンホスホン酸
の混合物を、６０～８０℃の温度で撹拌する工程を含む方法を提供する。
ｉ）式ＩＸの化合物
【化8】
【化9】
ｉｖ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び
ｖ）１－プロパンホスホン酸
の混合物を、６０～８０℃の温度で撹拌する工程を含む方法を提供する。
【0015】
前記記載の式ＩＸの化合物
を製造する方法であって、
前記記載の式ＩＩＩの化合物を製造する工程を含む方法を提供する。
【化10】
前記記載の式ＩＩＩの化合物を製造する工程を含む方法を提供する。
【0016】
前記記載の式ＩＸの化合物
を製造する方法であって、
式ＶＩＩの化合物
を酸化剤と反応させる工程を含む方法を提供する。
【化11】
式ＶＩＩの化合物
【化12】
【0017】
一実施形態では、前記酸化剤と反応させる工程が、酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムと亜塩素酸ナトリウムを順次加えて実施する。
【0018】
前記記載の式ＩＸの化合物
を製造する方法であって、
式ＶＩＩの化合物
をａ）次亜塩素酸ナトリウムで酸化して、式ＶＩＩＩのアルデヒド
を製造する工程と、
ｂ）該アルデヒドを亜塩素酸ナトリウムで酸化する工程とを含む方法を提供する。
【化13】
式ＶＩＩの化合物
【化14】
【化15】
ｂ）該アルデヒドを亜塩素酸ナトリウムで酸化する工程とを含む方法を提供する。
【0019】
一実施形態では、工程ａ）の前記酸化が、有効量の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）で触媒される。
【0020】
式ＶＩＩの化合物
を製造する方法であって、
前記記載の式ＩＩＩの化合物の製造工程を含み、
式Ｖの化合物
に水酸化ナトリウム水溶液を添加して３０～５０℃の温度で撹拌する工程を含む方法を提供する。
【化16】
前記記載の式ＩＩＩの化合物の製造工程を含み、
式Ｖの化合物
【化17】
【0021】
前記記載の式Ｖの化合物
を製造する方法であって、
ａ）ｉ）式ＶＩの化合物、
ｉｉ）Ｎ－メチルピロリドン及び
ｉｉｉ）アセトニトリル
の混合物にカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドを加えて４０～７０℃の温度で撹拌する工程と
ｂ）前記混合物に
ｉ）式ＩＶの化合物
を加えた混合物を４０～７０℃の温度で撹拌する工程とを含む方法を提供する。
【化18】
ａ）ｉ）式ＶＩの化合物、
【化19】
ｉｉｉ）アセトニトリル
の混合物にカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドを加えて４０～７０℃の温度で撹拌する工程と
ｂ）前記混合物に
ｉ）式ＩＶの化合物
【化20】
【0022】
前記記載の式ＩＶの化合物
を製造する方法であって、
ｉ）前記記載の方法で製造した式ＩＩＩの化合物
と、トルエン、トリエチルアミン及び１－メチルイミダゾールを含む組成物に、
ｉｉ）ｐ－トルエンスルホニルクロリド、トルエン及びアセトニトリルの混合物を加えることを含む方法を提供する。
【化21】
ｉ）前記記載の方法で製造した式ＩＩＩの化合物
【化22】
ｉｉ）ｐ－トルエンスルホニルクロリド、トルエン及びアセトニトリルの混合物を加えることを含む方法を提供する。
【0023】
前記記載の式ＩＩの化合物
を製造する方法であって、式Ｉの化合物
と、トルエン、テトラヒドロフラン、水素化ホウ素ナトリウムを含む組成物に、メタノールを添加することを含む方法を提供する。
【化23】
【化24】
【0024】
式ＸＩＩの化合物の含有量が０．１０質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化25】
【0025】
式ＸＩＩの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0026】
式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含有量が１．０質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化26】
【0027】
式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0028】
式ＸＩＩの化合物の含有量が０．１０質量％以下であり、かつ、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含有量が１．０質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化27】
【0029】
式ＸＩＩの化合物、並びに、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0030】
式ＶＩの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化28】
【0031】
式ＶＩの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0032】
式ＩＸの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化29】
【0033】
式ＩＸの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0034】
式Ｘの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化30】
【0035】
式Ｘの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する
【0036】
式ＸＩＩＩの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化31】
【0037】
式ＸＩＩＩの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0038】
式ＸＩＶの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化32】
【0039】
式ＸＩＶの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0040】
式ＸＶの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化33】
【0041】
式ＸＶの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0042】
上記式ＸＩの化合物の含有量が９７．０質量％以上である、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0043】
式ＸＩの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0044】
式ＸＩの化合物及び式ＸＩＩの化合物を含む化合物であって、式ＸＩの化合物の含有量が９７．０質量％以上であり、かつ、式ＸＩＩの化合物の含有量が０．１０質量％以下である、化合物を提供する。
【化34】
【0045】
式ＸＩの化合物及び式ＸＩＩの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の化合物を提供する。
【0046】
式ＸＩの化合物、式ＸＩＩの化合物及び式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質を含む化合物であって、式ＸＩの化合物の含有量が９７．０質量％以上であり、式ＸＩＩの化合物の含有量が０．１０質量％以下であり、かつ、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含有量が１．０質量％以下である、化合物を提供する。
【化35】
【0047】
式ＸＩの化合物、式ＸＩＩの化合物、並びに、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の化合物を提供する。
【0048】
式ＸＩの化合物及び式ＶＩの化合物を含む化合物であって、式ＸＩの化合物の含有量が９７．０質量％以上であり、かつ、式ＶＩの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、化合物を提供する。
【化36】
【0049】
式ＸＩの化合物及び式ＶＩの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の化合物を提供する。
【0050】
式ＸＩの化合物及び式ＩＸの化合物を含む化合物であって、式ＸＩの化合物の含有量が９７．０質量％以上であり、かつ、式ＩＸの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化37】
【0051】
式ＸＩの化合物及び式ＩＸの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の化合物を提供する。
【0052】
式ＸＩの化合物及び式Ｘの化合物を含む化合物であって、式ＸＩの化合物の含有量が９７．０質量％以上であり、かつ、式Ｘの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、化合物を提供する。
【化38】
【0053】
式ＸＩの化合物及び式Ｘの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の化合物を提供する
【0054】
式ＸＩの化合物及び式ＸＩＩＩの化合物を含む化合物であって、式ＸＩの化合物の含有量が９７．０質量％以上であり、かつ、式ＸＩＩＩの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、化合物を提供する。
【化39】
【0055】
式ＸＩの化合物及び式ＸＩＩＩの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の化合物を提供する。
【0056】
式ＸＩの化合物及び式ＸＩＶの化合物を含む化合物であって、式ＸＩの化合物の含有量が９７．０質量％以上であり、かつ、ＸＩＶの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、化合物を提供する。
【化40】
【0057】
式ＸＩの化合物及び式ＸＩＶの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の化合物を提供する。
【0058】
式ＸＩの化合物及び式ＸＶの化合物を含む化合物であって、式ＸＩの化合物の含有量が９７．０質量％以上であり、かつ、式ＸＶの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、化合物を提供する。
【化41】
【0059】
式ＸＩの化合物及び式ＸＶの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の化合物を提供する。
【発明の効果】
【0060】
本発明は、オレキシン－２受容体アンタゴニストの調製において有用な合成方法及び中間体を提供できる。さらに、本発明は、不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔを提供できる。
【発明を実施するための形態】
【0061】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本明細書を詳細に説明する。
【0062】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上の式の記載に限定されるものではなく、塩を形成していてもよい。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形又はそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物や溶媒和物であってもよく、いずれも本発明に包含される。
【0063】
本明細書中において、塩としては、特にことわりが無い限り、具体的には、例えば、ハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など）などが挙げられる。
【0064】
一実施形態では、本明細書で説明する化合物は塩、例えば薬学的に許容される塩として提供することができる。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持するが、望ましくない毒物学的作用を付与しない塩である。薬学的に許容される塩の具体的な例には、無機酸塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びカンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が含まれる。
【0065】
本発明には、明細書に記載の化合物の同位体標識された化合物及びそれを用いた製造方法も含まれる。同位体標識された化合物は１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、明細書に記載の化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、リン、硫黄及びヨウ素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等が含まれる。これらの同位元素及び／又は他の同位元素を含む本発明の化合物とその薬剤学的に許容される誘導体（例えば、塩）も本特許請求の範囲に含まれる。
【0066】
本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び／又は１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬及び／又は基質の組織分布アッセイに有用であろう。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃ及び１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、これらの同位元素は脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加又は必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。
【0067】
本明細書で表される構造は、その構造のすべての鏡像異性体的、ジアステレオマー的及び幾何学的（又は立体配座的）形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型及びＳ型配置、（Ｚ）型及び（Ｅ）型二重結合異性体ならびに（Ｚ）型及び（Ｅ）型配座異性体も含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的な異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は本発明の範囲内である。別段の記述のない限り、本発明の化合物の互変異性形態はすべて本発明の範囲内である。
【0068】
本明細書において「化合物」とは、その化合物を９０質量％以上含有し、その製造工程における出発物質又は生じ得る副生物を類縁物質として含み得る化合物をいう。例えば、「式ＸＩの化合物」とは、式ＸＩの化合物を９０質量％以上含有し、かつ式ＶＩの化合物、式ＩＸの化合物、式Ｘの化合物、式ＸＩＩの化合物、式ＸＩＩＩの化合物、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物などの各製造工程における出発物質又は生じうる副生物などを含有し得る。したがって、本明細書における「化合物」とは、副生物などを不純物として含み得るものであることから、「組成物」という一面も有する。ここで、式ＶＩの化合物、式ＩＸの化合物、式Ｘの化合物、式ＸＩＩの化合物、式ＸＩＩＩの化合物、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物等の不純物の含量を表す場合には、式ＸＩの化合物の全質量を基準とする。
【0069】
本明細書において「総類縁物質の含量」とは、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶを含む類縁物質の総量（質量％）をいう。
【化42】
【0070】
本明細書では、強力なオレキシン受容体アンタゴニストであることが分かっており、不眠症などの睡眠障害の処置ならびに他の治療上の使用に有用である、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ）の調製のために有用な化合物（例えば、中間体化合物）及びその製造方法を提供する。さらに、本明細書では、不純物の少ないＬｅｍｂｏｒｅｘａｎｔを提供する。
【化43】
【0071】
式ＩＩＩの化合物
を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物
と、トルエン及びテトラヒドロフランを含む混合物に、グリニャール試薬を添加する工程と、
ｂ）アセチルクロリドと酢酸エチルを含む混合物に、前記混合物を添加する工程を含む方法を提供する。
【化44】
ａ）式ＩＩの化合物
【化45】
ｂ）アセチルクロリドと酢酸エチルを含む混合物に、前記混合物を添加する工程を含む方法を提供する。
【0072】
上記方法において、工程ａ）は６０℃以下で行ってよく、工程ｂ）は２０℃以下で行ってよい。
【0073】
一実施形態では、前記グリニャール試薬が、シクロヘキシルマグネシウムクロリドである。
【0074】
式ＸＩの化合物
を製造する方法であって、
前記記載の式ＩＩＩの化合物の製造工程を含む方法を提供する。
【化46】
前記記載の式ＩＩＩの化合物の製造工程を含む方法を提供する。
【0075】
前記記載の式ＸＩの化合物を製造する方法であって、
ｉ）式ＩＸの化合物
ｉｉ）式Ｘの化合物
ｉｉｉ）酢酸エチル
ｉｖ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び
ｖ）１－プロパンホスホン酸
の混合物を、６０～８０℃の温度で撹拌する工程を含む方法を提供する。
ｉ）式ＩＸの化合物
【化47】
【化48】
ｉｖ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び
ｖ）１－プロパンホスホン酸
の混合物を、６０～８０℃の温度で撹拌する工程を含む方法を提供する。
【0076】
上記方法において、反応溶媒は酢酸エチルであってよく、上記混合物を撹拌する工程の温度は７０℃であってよい。
【0077】
前記記載の式ＩＸの化合物
を製造する方法であって、
前記記載の式ＩＩＩの化合物を製造する工程を含む方法を提供する。
【化49】
前記記載の式ＩＩＩの化合物を製造する工程を含む方法を提供する。
【0078】
前記記載の式ＩＸの化合物
を製造する方法であって、
式ＶＩＩの化合物
を酸化剤と反応させる工程を含む方法を提供する。
【化50】
式ＶＩＩの化合物
【化51】
【0079】
上記方法において、反応溶媒はトルエン及び水の混液であってよく、反応温度は３５℃以下であってよい。
【0080】
一実施形態では、前記酸化剤と反応させる工程が、酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムと亜塩素酸ナトリウムを順次加えて実施する。
【0081】
前記記載の式ＩＸの化合物
を製造する方法であって、
式ＶＩＩの化合物
をａ）次亜塩素酸ナトリウムで酸化して、式ＶＩＩＩのアルデヒド
を製造する工程と、
ｂ）該アルデヒドを亜塩素酸ナトリウムで酸化する工程とを含む方法を提供する。
【化52】
式ＶＩＩの化合物
【化53】
【化54】
ｂ）該アルデヒドを亜塩素酸ナトリウムで酸化する工程とを含む方法を提供する。
【0082】
上記方法において、ａ）工程及びｂ）工程における反応溶媒はトルエン及び水の混液であってよく、反応温度は２５℃以下であってよい。
【0083】
一実施形態では、工程ａ）の前記酸化が、有効量の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）で触媒される。
【0084】
式ＶＩＩの化合物
を製造する方法であって、
前記記載の式ＩＩＩの化合物の製造工程を含み、
式Ｖの化合物
に水酸化ナトリウム水溶液を添加して３０～５０℃の温度で撹拌する工程を含む方法を提供する。
【化55】
前記記載の式ＩＩＩの化合物の製造工程を含み、
式Ｖの化合物
【化56】
【0085】
上記方法において、反応溶媒は、トルエン、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル及び水の混液であってよく、反応温度は４０℃であってよい。
【0086】
前記記載の式Ｖの化合物
を製造する方法であって、
ａ）ｉ）式ＶＩの化合物、
ｉｉ）Ｎ－メチルピロリドン
ｉｉｉ）アセトニトリル
の混合物にカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドを加えて４０～７０℃の温度で撹拌する工程と
ｂ）前記混合物に
ｉ）式ＩＶの化合物
を加えた混合物を４０～７０℃の温度で撹拌する工程とを含む方法を提供する。
【化57】
ａ）ｉ）式ＶＩの化合物、
【化58】
ｉｉｉ）アセトニトリル
の混合物にカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシドを加えて４０～７０℃の温度で撹拌する工程と
ｂ）前記混合物に
ｉ）式ＩＶの化合物
【化59】
【0087】
上記方法において、ａ）工程における反応溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン及びアセトニトリルの混液であってよく、反応温度は５０℃であってよく、ｂ）工程における反応溶媒は、トルエン、Ｎ－メチルピロリドン及びアセトニトリルの混液であってよく、反応温度は５０℃であってよい。
【0088】
前記記載の式ＩＶの化合物
を製造する方法であって、
ｉ）前記記載の方法で製造した式ＩＩＩの化合物
と、トルエン、トリエチルアミン及び１－メチルイミダゾールを含む組成物に、
ｉｉ）ｐ－トルエンスルホニルクロリド、トルエン及びアセトニトリルの混合物を加えることを含む方法を提供する。
【化60】
ｉ）前記記載の方法で製造した式ＩＩＩの化合物
【化61】
ｉｉ）ｐ－トルエンスルホニルクロリド、トルエン及びアセトニトリルの混合物を加えることを含む方法を提供する。
【0089】
上記方法において、反応溶媒は、トルエン及びアセトニトリルの混液であってよく、反応温度は８℃であってよい。
【0090】
前記記載の式ＩＩの化合物
を製造する方法であって、式Ｉの化合物
と、トルエン、テトラヒドロフラン、水素化ホウ素ナトリウムを含む組成物に、メタノールを添加することを含む方法を提供する。
【化62】
【化63】
【0091】
上記方法において、反応溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン及びメタノールの混液であってよく、反応温度は５０℃以下であってよい。
【0092】
式ＸＩＩの化合物の含有量が０．１０質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化64】
【0093】
式ＸＩＩの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0094】
式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含有量が１．０質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化65】
【0095】
式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0096】
式ＸＩＩの化合物の含有量が０．１０質量％以下であり、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含有量が１．０質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化66】
【0097】
式ＸＩＩの化合物、及び、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0098】
式ＶＩの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化67】
【0099】
式ＶＩの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0100】
式ＩＸの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化68】
【0101】
式ＩＸの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0102】
式Ｘの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化69】
【0103】
式Ｘの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0104】
式ＸＩＩＩの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化70】
【0105】
式ＸＩＩＩの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0106】
式ＸＩＶの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化71】
【0107】
式ＸＩＶ表される化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0108】
式ＸＶの化合物の含有量が０．０５質量％以下である、式ＸＩの化合物を提供する。
【化72】
【0109】
式ＸＶの化合物の含有量が高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される、前記記載の式ＸＩの化合物を提供する。
【0110】
上記に挙げられ、本明細書で開示する方法で使用される化合物のいずれも、立体化学的に純粋な形態で提供することができ、これらは本開示に包含されることを理解すべきである。一実施形態では、立体化学的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約７５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約２５重量％未満、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、又は化合物の１つの立体異性体を約８５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約１５重量％未満、又は化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、又は化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、又は化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満、又は化合物の１つの立体異性体を約９８重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約２重量％未満、有する。一実施形態では、立体化学的に純粋な化合物は化合物の１つの立体異性体を９９重量％超及びその化合物の他の立体異性体を１重量％未満、有する。
【0111】
上記したように、一実施形態では、本明細書で説明する化合物は塩、例えば薬学的に許容される塩として提供することができる。
【0112】
ある実施態様により、式ＸＩＩの化合物の含量が０．１０質量％以下であり、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ又は式ＸＶの化合物の各含量が０．０５％以下であり、式ＶＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ及び式ＸＶの化合物を含む総類縁物質の含量が１．０質量％以下である、式ＸＩの化合物を製造することができる。
【0113】
ある実施態様により、式ＸＩの化合物の含量は９７．０質量％以上、９８．０質量％以上又は９８．５質量％以上であり、かつ、１０２．０質量％以下、１００．０質量％以下、９９．９質量％以下、９９．０質量％以下又は９８．９質量％以下である、式ＸＩの化合物を製造することができる。ここで、式ＸＩの化合物の含量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で決定される。より具体的には、下記実施例の純度試験の項に記載された条件にてＨＰＬＣを行い、クロマトグラム上の式ＸＩの化合物の標準品のピーク面積で検体の式ＸＩの化合物のピーク面積を除した数値で表される。
【0114】
本発明の他の実施形態は、式ＸＩの化合物又はその結晶、及び薬剤学的に許容される添加物を含有する医薬組成物である。医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を式ＸＩの化合物又はその結晶と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は例えば第十七改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
【実施例】
【0115】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、以下において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語であり、いくつかの略語は以下に示す。
【0116】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｂｒ；ブロード、ｍ；マルチプレットを意味する。
【0117】
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル及び１3Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００か又は５００ＭＨｚ分光計、もしくは日本電子株式会社 ＪＮＭ－ＡＬ４００型 核磁気共鳴装置（４００ＭＨｚ）を使用して測定した。
【0118】
以下の実施例中、「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す
【0119】
（Ａ） （１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（式Ｉの化合物）の製造
【化73】
【0120】
（Ａ－１） （１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（式Ｉｂの化合物）の合成
（３－フルオロフェニル）アセトニトリル（１２０ｋｇ，８８８ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）とテトラヒドロフラン（９．０ｋｇ）を混合した溶液を，ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８８ｋｇ，１９５４ｍｏｌ，２．２ｅｑｕｉｖ．）とテトラヒドロフラン（８９０ｋｇ）を混合した溶液に－１０～０℃で滴下した。１時間以上撹拌後、（２Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（９４．５ｋｇ，１０２１ｍｏｌ，１．１５ｅｑｕｉｖ．）を－１２～１８℃で滴下した。高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」という。）分析で反応終了を確認した後，水（５０ｋｇ）を加え撹拌した。減圧下で溶媒を留去し，（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル溶液を得て、そのまま次工程に用いた。
【化74】
【0121】
上記反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水
・アセトニトリル（関東化学カタログ番号０１０３１－２Ｂ高速液体クロマトグラフ用，又は同等品）
・過塩素酸（７０％）（和光純薬工業カタログ番号１６２－００６９５試薬特級，又は同等品）
・移動相Ａ液：水／アセトニトリル／過塩素酸（７０％）混液（９５０：５０：１，ｖ／ｖ／ｖ）
・移動相Ｂ液：水／アセトニトリル／過塩素酸（７０％）混液（１００：９００：１，ｖ／ｖ／ｖ）
・溶解液：水／アセトニトリル混液（５０：５０，ｖ／ｖ）
・ＨＰＬＣ装置ニードルリンス液：水／アセトニトリル混液（５０：５０，ｖ／ｖ）
・（３－フルオロフェニル）アセトニトリル標品
ＨＰＬＣ条件：
検出器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ－２０Ａ 紫外吸光光度計（測定波長：２６２ｎｍ）又は同等物
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、２．７μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
例：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ Ｃｏｒｅ Ｃ１８（ＹＭＣ）、（ＵＳＰパッキングタイプＬ１に相当）
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：
Ａ液：水／アセトニトリル／過塩素酸（７０％）混液（９５０：５０：１，ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液：水／アセトニトリル／過塩素酸（７０％）混液（１００：９００：１，ｖ／ｖ／ｖ）
流量：０．９ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件：
時間（分） 移動相Ｂ液の割合（％）
０ ２０
３０ ２０＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
４０ １００
４５ １００
４５．０１ ２０
５５ ２０
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度： ５℃付近の一定温度
面積測定範囲：３０分
試薬及び移動相：
・精製水
・アセトニトリル（関東化学カタログ番号０１０３１－２Ｂ高速液体クロマトグラフ用，又は同等品）
・過塩素酸（７０％）（和光純薬工業カタログ番号１６２－００６９５試薬特級，又は同等品）
・移動相Ａ液：水／アセトニトリル／過塩素酸（７０％）混液（９５０：５０：１，ｖ／ｖ／ｖ）
・移動相Ｂ液：水／アセトニトリル／過塩素酸（７０％）混液（１００：９００：１，ｖ／ｖ／ｖ）
・溶解液：水／アセトニトリル混液（５０：５０，ｖ／ｖ）
・ＨＰＬＣ装置ニードルリンス液：水／アセトニトリル混液（５０：５０，ｖ／ｖ）
・（３－フルオロフェニル）アセトニトリル標品
ＨＰＬＣ条件：
検出器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ－２０Ａ 紫外吸光光度計（測定波長：２６２ｎｍ）又は同等物
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、２．７μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
例：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ Ｃｏｒｅ Ｃ１８（ＹＭＣ）、（ＵＳＰパッキングタイプＬ１に相当）
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：
Ａ液：水／アセトニトリル／過塩素酸（７０％）混液（９５０：５０：１，ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液：水／アセトニトリル／過塩素酸（７０％）混液（１００：９００：１，ｖ／ｖ／ｖ）
流量：０．９ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント条件：
時間（分） 移動相Ｂ液の割合（％）
０ ２０
３０ ２０＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
４０ １００
４５ １００
４５．０１ ２０
５５ ２０
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度： ５℃付近の一定温度
面積測定範囲：３０分
【0122】
（Ａ－２） （１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（式Ｉの化合物）の合成
（Ａ－２－１） 種結晶の製造
（３－フルオロフェニル）アセトニトリル（２０ｇ，０．１５ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．）とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を混合した溶液に，ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン溶液）（１５０ｍＬ，０．３０ｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ．）を０～７℃で滴下した。０．５時間撹拌後、（２Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（１１．８ｍＬ，０．１５ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．）を１７℃以下で滴下した。５℃で２時間撹拌し、室温で３日間撹拌した後，水（１０ｍＬ）を加え撹拌した。減圧下で溶媒を留去し，（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリルを得て、そのまま次工程に用いた。
得られた（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリルにエタノール（１５０ｍＬ）及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液（１４８ｍＬ，０．３０ｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ．）を加え８０℃で４時間撹拌した後、水（６６ｍＬ）及び濃塩酸（４７．５ｍＬ，０．５７ｍｏｌ，３．８０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。６０℃で１時間撹拌し，さらに室温で４５時間撹拌した。析出した固体を濾取し，ｐＨ＝５を確認するまで水で洗浄後、窒素気流下乾燥し（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（２３ｇ）を収率８１％（（３－フルオロフェニル）アセトニトリルからの総収率）で得た。
【化75】
（３－フルオロフェニル）アセトニトリル（２０ｇ，０．１５ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．）とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を混合した溶液に，ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン溶液）（１５０ｍＬ，０．３０ｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ．）を０～７℃で滴下した。０．５時間撹拌後、（２Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（１１．８ｍＬ，０．１５ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．）を１７℃以下で滴下した。５℃で２時間撹拌し、室温で３日間撹拌した後，水（１０ｍＬ）を加え撹拌した。減圧下で溶媒を留去し，（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリルを得て、そのまま次工程に用いた。
得られた（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリルにエタノール（１５０ｍＬ）及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液（１４８ｍＬ，０．３０ｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ．）を加え８０℃で４時間撹拌した後、水（６６ｍＬ）及び濃塩酸（４７．５ｍＬ，０．５７ｍｏｌ，３．８０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。６０℃で１時間撹拌し，さらに室温で４５時間撹拌した。析出した固体を濾取し，ｐＨ＝５を確認するまで水で洗浄後、窒素気流下乾燥し（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（２３ｇ）を収率８１％（（３－フルオロフェニル）アセトニトリルからの総収率）で得た。
【0123】
（Ａ－２－２） （１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（式Ｉの化合物）の合成
（Ａ－２－２－工程１）
（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル溶液に、エタノール（２３７ｋｇ），水（２３７ｋｇ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（２２０ｋｇ，１３７６ｍｏｌ，１．５５ｅｑｕｉｖ．）を加え内温７７～８７℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後，減圧下で溶媒を留去し，トルエン（６２４ｋｇ）及び水（６０ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。有機層を排出した後，水層にトルエン（６２４ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。有機層を排出し、そのまま次工程に用いた。
（Ａ－２－２－工程１）
（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル溶液に、エタノール（２３７ｋｇ），水（２３７ｋｇ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（２２０ｋｇ，１３７６ｍｏｌ，１．５５ｅｑｕｉｖ．）を加え内温７７～８７℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後，減圧下で溶媒を留去し，トルエン（６２４ｋｇ）及び水（６０ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。有機層を排出した後，水層にトルエン（６２４ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。有機層を排出し、そのまま次工程に用いた。
【0124】
上記反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、過塩素酸（７０％）、移動相Ａ液、移動相Ｂ液、溶解液、及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は、（Ａ－１）と同様である。
・（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル標品
ＨＰＬＣ条件：
（Ａ－１）と同様である。
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、過塩素酸（７０％）、移動相Ａ液、移動相Ｂ液、溶解液、及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は、（Ａ－１）と同様である。
・（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル標品
ＨＰＬＣ条件：
（Ａ－１）と同様である。
【0125】
（Ａ－２－２－工程２）
（Ａ－２－２－工程１）で得られた溶液に、トルエン（４０９ｋｇ）及び３５％塩酸（２８７ｋｇ，２７５３ｍｏｌ，３．１０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。内温５５～６５℃で撹拌し，ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した。内温３５℃以下を確認後，静置し水層を排出した後，有機層にトルエン（１７２ｋｇ）及び７％炭酸水素ナトリウム水溶液（４８２ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出した後，有機層に水（４８０ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，有機層中の（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン含有量を算出した。減圧下で溶媒を留去後，エタノール（６１４ｋｇ）を投入した。減圧下で溶媒を留去後，総容量が（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン含有量の２倍量となるようエタノールを投入した。
内温６０～６５℃で撹拌下加熱溶解し、（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン含有量の０．８倍量の水を加えた。冷却後，内温４０～５０℃で種結晶６０ｇを添加し結晶析出を確認した。内温４０～５０℃で１時間以上撹拌後－１０℃～－２０℃／Ｈで－５～５℃以下に冷却し析出した固体を濾取し，エタノールで洗浄した。得られた固体を外温４５℃以下で減圧乾燥し（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（１０３ｋｇ）を収率６０％（（３－フルオロフェニル）アセトニトリルからの総収率）で得た。
（Ａ－２－２－工程１）で得られた溶液に、トルエン（４０９ｋｇ）及び３５％塩酸（２８７ｋｇ，２７５３ｍｏｌ，３．１０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。内温５５～６５℃で撹拌し，ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した。内温３５℃以下を確認後，静置し水層を排出した後，有機層にトルエン（１７２ｋｇ）及び７％炭酸水素ナトリウム水溶液（４８２ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出した後，有機層に水（４８０ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，有機層中の（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン含有量を算出した。減圧下で溶媒を留去後，エタノール（６１４ｋｇ）を投入した。減圧下で溶媒を留去後，総容量が（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン含有量の２倍量となるようエタノールを投入した。
内温６０～６５℃で撹拌下加熱溶解し、（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン含有量の０．８倍量の水を加えた。冷却後，内温４０～５０℃で種結晶６０ｇを添加し結晶析出を確認した。内温４０～５０℃で１時間以上撹拌後－１０℃～－２０℃／Ｈで－５～５℃以下に冷却し析出した固体を濾取し，エタノールで洗浄した。得られた固体を外温４５℃以下で減圧乾燥し（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（１０３ｋｇ）を収率６０％（（３－フルオロフェニル）アセトニトリルからの総収率）で得た。
【0126】
上記反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、過塩素酸（７０％）、移動相Ａ液、移動相Ｂ液、溶解液、及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は、（Ａ－１）と同様である。
・（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸溶液（濃度約０．５ｍｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ条件：
検出器、カラム、カラム温度、移動相、流量、注入量、サンプルラック温度は（Ａ－１）と同様である。
グラジエント条件：
時間（分） 移動相Ｂ液の割合（％）
０ １５
１５ １５＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
３５ ４０＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
４０ １００
４５ １００
４５．０１ １５
５５ １５
面積測定範囲：４０分
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、過塩素酸（７０％）、移動相Ａ液、移動相Ｂ液、溶解液、及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は、（Ａ－１）と同様である。
・（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸溶液（濃度約０．５ｍｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ条件：
検出器、カラム、カラム温度、移動相、流量、注入量、サンプルラック温度は（Ａ－１）と同様である。
グラジエント条件：
時間（分） 移動相Ｂ液の割合（％）
０ １５
１５ １５＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
３５ ４０＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
４０ １００
４５ １００
４５．０１ １５
５５ １５
面積測定範囲：４０分
【0127】
ＮＭＲデータ
（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.36 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz,1H), 4.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H);
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.35, 161.98 (d, JCF = 243.1 Hz), 137.67 (d, JCF = 8.2 Hz), 130.15 (d, JCF = 8.6 Hz), 124.19 (d, JCF = 2.8 Hz), 115.01 (d, JCF = 22.4 Hz), 113.95 (d, JCF = 20.9 Hz), 67.93, 30.70 (d, JCF = 2.4 Hz), 25.57, 19.99.
（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.36 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz,1H), 4.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H);
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 175.35, 161.98 (d, JCF = 243.1 Hz), 137.67 (d, JCF = 8.2 Hz), 130.15 (d, JCF = 8.6 Hz), 124.19 (d, JCF = 2.8 Hz), 115.01 (d, JCF = 22.4 Hz), 113.95 (d, JCF = 20.9 Hz), 67.93, 30.70 (d, JCF = 2.4 Hz), 25.57, 19.99.
【0128】
（Ｂ） ２，４－ジメチルピリミジン－５－オール（式ＶＩの化合物）の製造
【化76】
【0129】
（Ｂ－１） １－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オン（式ＶＩａの化合物）の製造
４－ニトロフェノール（３０５．０ｋｇ、２１９２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１８．２ｋｇ、２３０２．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１６７８ｋｇ）の混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に６０℃でクロロアセトン（ｎｅｔ ２１３．０ｋｇ、２３０２．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を６０℃（外温）で７時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却後、反応混合物に同温度でトルエン（１８４７ｋｇ）、水（１８３０ｋｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、食塩水（水１５２５ｋｇ、食塩１７０．８ｋｇ）で洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン（１３１９ｋｇ）に５５℃（内温）で溶解後、内温５℃に冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体を適量のトルエンで洗浄し、標記化合物の湿体（ｄｒｙ換算収率３４３．９ｋｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.31 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=9.3Hz), 8.22 (2H, d, J=9.3Hz).
【化77】
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.31 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=9.3Hz), 8.22 (2H, d, J=9.3Hz).
【0130】
（Ｂ－２） （Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブト－３－エン－２－オン（式ＶＩｂの化合物）の製造
１－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オン（ｄｒｙ換算３４３．９ｋｇ、１７６２．１ｍｍｏｌ）にトルエン（１７８５ｋｇ）を加え一部濃縮後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２３１．０ｋｇ、１９３８．３ｍｍｏｌ）を添加し７８℃（内温）で２０時間撹拌した。同温度で反応混合物にトルエン（５９５ｋｇ）を加え、内温５５℃でメタノール（１６３ｋｇ）を加えて３０分熟成後、５℃まで冷却した。析出した固体を濾取した。得られた固体を適量のトルエンで洗浄後、標記化合物湿体（ｄｒｙ換算収率１５９．０ｋｇ、収率３６％）を得た。
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.00 (3H, brs), 3.01 (6H, s), 6.90-7.16 (2H, brm), 7.16-7.46 (1H, brs), 8.22 (2H, d, J=8.8Hz).
【化78】
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.00 (3H, brs), 3.01 (6H, s), 6.90-7.16 (2H, brm), 7.16-7.46 (1H, brs), 8.22 (2H, d, J=8.8Hz).
【0131】
また、式ＶＩｂの化合物については以下のような方法でも製造することができる。
（Ｂ－２－ａ） （Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブト－３－エン－２－オン（式ＶＩｂの化合物）の製造
１－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オン（１５．０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）と４－ニトロフェノール（８０２ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５．４ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し７８℃（外温）で１９時間撹拌した。５０℃（外温）で反応混合物にトルエン（３００ｍＬ）を加え、５℃（外温）まで冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体を適量のトルエンで洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し標記化合物（１２．４ｇ、収率６４％）を得た。
（Ｂ－２－ａ） （Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブト－３－エン－２－オン（式ＶＩｂの化合物）の製造
【化79】
【0132】
（Ｂ－２－ｂ） （Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブト－３－エン－２－オン（式ＶＩｂの化合物）の製造
４－ニトロフェノール（５０．０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２．２ｇ、３７７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３５０ｍＬ）の混合物を６０℃（外温）で１時間攪拌した。反応混合物に同温度でクロロアセトン（３１．５ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を同温度で２５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水下で攪拌し、反応混合物に１３℃（内温）でトルエン（３５０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌後、有機層を分離し、食塩水（水２５０ｍＬ、食塩２７．８ｇ）で洗浄した。この有機層１６８．５ｇを減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣（１－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オン（式ＶＩａの化合物）；ｎｅｔ １６．７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６０ｍＬ）を加えて減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル（６０ｍＬ）を加えて減圧下で溶媒を留去した後、アセトニトリル（１６．７ｍＬ）を加え溶解後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１７．２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を添加し７８℃（外温）で１９．５時間撹拌した。同温度で反応混合物にトルエン（２００ｍＬ）を加え、６℃（外温）まで冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体を適量のトルエンで洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し標記化合物（１２．３ｇ、収率５８％）を得た。
【化80】
【0133】
（Ｂ－２－ｃ） （Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブト－３－エン－２－オン（式ＶＩｂの化合物）の製造
４－ニトロフェノール（５．５７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１７ｍＬ）の混合物に１８℃（内温）でトリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）とクロロアセトン（３．０ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加え、５５℃（外温）で６９時間攪拌した。反応混合物に３０℃（外温）でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．３ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を添加し８０℃（外温）で４３時間撹拌した。３６℃（内温）で反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．３ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃（外温）で１８．５時間撹拌した。内温を４５℃以下に冷却した後、トルエン（４０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（１１１ｍＬ）とアセトニトリル（５．６ｍＬ）を加え８０℃（外温）で攪拌してメタノール（４．４ｍＬ）を加えたのちに６℃（外温）まで冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体を適量のトルエンで洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し標記化合物（３．９７ｇ、収率４４％）を得た。
【化81】
【0134】
（Ｂ－２－ｄ） （Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブト－３－エン－２－オン（式ＶＩｂの化合物）の製造
４－ニトロフェノール（５０．０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９．６ｇ、３５９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３５０ｍＬ）の混合物を室温で２５分間撹拌した。混合物に同温度でクロロアセトン（３３．３ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その混合物を６０℃（外温）で１４時間撹拌した。得られた反応混合物（１－（４－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オン（式ＶＩａの化合物）と４－ニトロフェノールの混合物（９７：３））に室温でトルエン（３５０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層の溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣（２８４ｇ）にトルエン（５００ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣（１４９ｇ）にトルエン（１０３ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５２．９ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃（外温）で１５時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却して３時間熟成した後、５℃（外温）まで冷却して２時間熟成した。析出した固体を濾取し、適量のトルエンで洗浄した。その固体を減圧下５０℃で乾燥し、標記化合物（５５．７ｇ、収率６２％）を得た。
【化82】
【0135】
（Ｂ－３） ２，４－ジメチル－５－（４－ニトロフェノキシ）ピリミジン（式ＶＩｃの化合物）の製造
ナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液（５１８．８ｋｇ、１５２４．９ｍｏｌ）、エタノール（２１３ｋｇ）、アセトアミジン塩酸塩（ｎｅｔ１４４．２ｋｇ、１５２４．９ｍｍｏｌ）を加え２５℃（内温）で９４分撹拌した。（Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－３－（４－ニトロフェノキシ）ブト－３－エン－２－オン（ｄｒｙ換算１５９．０ｋｇ、６３５．４ｍｍｏｌ）を仕込み、混合物を６０℃（内温）で５時間撹拌した。反応混合物を５℃（内温）に冷却後、水（２３８５ｋｇ）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を適量の水で洗浄後、標記化合物の湿体（ｄｒｙ換算収率１４６．１ｋｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.40 (3H, s), 2.75 (3H, s), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz), 8.24 (2H, d, J=9.0Hz), 8.32 (1H,s).
【化83】
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.40 (3H, s), 2.75 (3H, s), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz), 8.24 (2H, d, J=9.0Hz), 8.32 (1H,s).
【0136】
（Ｂ－４） ２，４－ジメチルピリミジン－５－オール（式ＶＩの化合物）の製造
２，４－ジメチル－５－（４－ニトロフェノキシ）ピリミジン（ｄｒｙ換算１４６．１ｋｇ、５９５．８ｍｍｏｌ）、メタノール（５７９ｋｇ）と水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム７１．５ｋｇ、水７７．５ｋｇ、１７８７．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃（内温）で１３時間撹拌した。反応混合物に、トルエン（１２６４ｋｇ）と水（５８４ｋｇ）を加えて撹拌・静置後、水層を分離し、水層を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液を８℃（内温）に冷却後トルエン（３１６ｋｇ）を投入し、濃塩酸（３１０．３ｋｇ、２９７８．８ｍｍｏｌ）を内温０－１５℃で加えた。酢酸エチル（３２８ｋｇ）を加えて分液した。水層を分離し、トルエン－酢酸エチル（３１６ｋｇ－３２８ｋｇ）で洗浄した。得られた水層に酢酸エチル（１３１１ｋｇ）を加えた後、５℃（内温）に冷却し５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物のｐＨが６．５になるまで加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１３１１ｋｇ）で再抽出した。得られた有機層を合わせた後、水（４４ｋｇ）で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（３７９ｋｇ）を加えて、５０℃（内温）で２時間懸濁撹拌した。混合物を１０℃（内温）以下まで冷却し、２時間撹拌後、ろ過した。得られた固体をトルエン適量で洗浄後、減圧下４５℃で乾燥し、標記化合物（６３．７ｋｇ、８６％）を得た。
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.51 (3H, s), 2.65 (3H, s), 8.02 (1H, s), 10.01 (1H, brs).
【化84】
1H-NMR (CD3Cl) δ (ppm): 2.51 (3H, s), 2.65 (3H, s), 8.02 (1H, s), 10.01 (1H, brs).
【0137】
（Ｃ） （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（式ＩＸの化合物）の製造
【化85】
【0138】
（Ｃ－１） ［（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，２－ジイル］ジメタノール（式ＩＩの化合物）の製造
（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（７０ｋｇ，３６４ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．），トルエン（３５０Ｌ），テトラヒドロフラン（３５０Ｌ），水素化ホウ素ナトリウム（１３．８ｋｇ，３６４ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．）の混合物にメタノール（５８．３ｋｇ，１８２１ｍｏｌ，５．００ｅｑｕｉｖ．）を５０℃以下で加え撹拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認し，２０％クエン酸水溶液（３５０ｋｇ）に反応液及びトルエン（１４０Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，有機層に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１４０ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，有機層に５％塩化ナトリウム水溶液（１４０ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，減圧下で溶媒を留去し，［（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，２－ジイル］ジメタノール（６７．２ｋｇ相当、収率９４％）トルエン溶液を得てそのまま次工程に用いた。
【化86】
【0139】
上記反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水
・アセトニトリル（関東化学カタログ番号０１０３１－２Ｂ高速液体クロマトグラフ用，又は同等品）
・トリフルオロ酢酸（和光純薬工業カタログ番号２０８－０２７４１試薬特級，又は同等のもの）
・移動相Ａ液：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
・移動相Ｂ液：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
・溶解液：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（５００／５００／１，ｖ／ｖ／ｖ）
・ＨＰＬＣ装置ニードルリンス液：水／アセトニトリル混液（１００／９００，ｖ／ｖ）
・（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン標品
ＨＰＬＣ条件：
検出器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ－２０Ａ 紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）又は同等物
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
例：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）（ＵＳＰ ｐａｃｋｉｎｇ Ｌ１に相当）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：
Ａ液：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
Ｂ液：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
流量：約１．０ｍＬ／分の一定流量
グラジエント条件：
時間（分） 移動相Ｂ液の割合（％）
０ ５＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
７ ３０
２０ ３０＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
３４ １００
３９ １００
３９．０１ ５
５０ Ｓｔｏｐ
注入量：５μＬ
サンプルラック温度： １０℃付近の一定温度
ニードルリンス液：水／アセトニトリル混液（１０／９０，ｖ／ｖ）
面積測定対象範囲：～３４分
試薬及び移動相：
・精製水
・アセトニトリル（関東化学カタログ番号０１０３１－２Ｂ高速液体クロマトグラフ用，又は同等品）
・トリフルオロ酢酸（和光純薬工業カタログ番号２０８－０２７４１試薬特級，又は同等のもの）
・移動相Ａ液：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
・移動相Ｂ液：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
・溶解液：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（５００／５００／１，ｖ／ｖ／ｖ）
・ＨＰＬＣ装置ニードルリンス液：水／アセトニトリル混液（１００／９００，ｖ／ｖ）
・（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン標品
ＨＰＬＣ条件：
検出器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ－２０Ａ 紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）又は同等物
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
例：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）（ＵＳＰ ｐａｃｋｉｎｇ Ｌ１に相当）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：
Ａ液：水／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
Ｂ液：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（１０００／１，ｖ／ｖ）
流量：約１．０ｍＬ／分の一定流量
グラジエント条件：
時間（分） 移動相Ｂ液の割合（％）
０ ５＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
７ ３０
２０ ３０＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
３４ １００
３９ １００
３９．０１ ５
５０ Ｓｔｏｐ
注入量：５μＬ
サンプルラック温度： １０℃付近の一定温度
ニードルリンス液：水／アセトニトリル混液（１０／９０，ｖ／ｖ）
面積測定対象範囲：～３４分
【0140】
（Ｃ－２） ［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート（式ＩＩＩの化合物）の製造
［（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，２－ジイル）ジメタノール トルエン溶液（［（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，２－ジイル］ジメタノール６７．２ｋｇ相当，３４２ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．）とテトラヒドロフラン（２６９Ｌ）の混合物に，６０℃以下でシクロヘキシルマグネシウムクロリド（１ｍｏｌ／ｋｇテトラヒドロフラン溶液）（３４９ｋｇ，３４９ｍｏｌ，１．０２ｅｑｕｉｖ．）を加え撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３３６Ｌ），アセチルクロリド（２９．６ｋｇ，３７７ｍｏｌ，１．１０ｅｑｕｉｖ．）の混合物に２０℃以下で加え撹拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認し，水（２０２Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出した後，有機層に６％炭酸水素ナトリウム水溶液（２１５ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出した後，有機層に４％塩化ナトリウム水溶液（１７５ｋｇ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，減圧下で溶媒を留去後，トルエン（１３４Ｌ）を加えた。減圧下で溶媒を留去し，［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート トルエン溶液を得てそのまま次工程に用いた。
【化87】
【0141】
反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：水／アセトニトリル（５００／５００，ｖ／ｖ）
・［（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，２－ジイル］ジメタノール溶液（濃度約０．５ｍｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ条件
検出器、カラム、カラム温度、移動相、流量、注入量、サンプルラック温度は（Ｃ－１）と同様である。
グラジエント条件：
時間（分） 移動相Ｂ液の割合（％）
０ ５＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
７ ３０
３０ ３０＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
４４ １００
４９ １００
４９．０１ ５
６０ Ｓｔｏｐ
面積測定対象範囲：～４４分
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：水／アセトニトリル（５００／５００，ｖ／ｖ）
・［（１Ｓ，２Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，２－ジイル］ジメタノール溶液（濃度約０．５ｍｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ条件
検出器、カラム、カラム温度、移動相、流量、注入量、サンプルラック温度は（Ｃ－１）と同様である。
グラジエント条件：
時間（分） 移動相Ｂ液の割合（％）
０ ５＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
７ ３０
３０ ３０＞Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ
４４ １００
４９ １００
４９．０１ ５
６０ Ｓｔｏｐ
面積測定対象範囲：～４４分
【0142】
（Ｃ－３） ［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート（式ＩＶの化合物）の製造
［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート トルエン溶液（［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート ８１．６ｋｇ相当，３４２ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．），トルエン（２９４Ｌ）（トルエン溶液中のトルエン量も含む），トリエチルアミン（６９．３ｋｇ，６８５ｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ．）及び１－メチルイミダゾール（１．４１ｋｇ，１７ｍｏｌ，０．０５ｅｑｕｉｖ．）の混合物に，ｐ－トルエンスルホニルクロリド（７１．８ｋｇ，３７７ｍｏｌ，１．１０ｅｑｕｉｖ．）のトルエン（３４Ｌ），アセトニトリル（６９Ｌ）溶液を３０℃以下で加えた後，外温８℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後，アセトニトリル（３４Ｌ）を加え撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩をろ過で除去し，トルエン（５１Ｌ）とアセトニトリル（５１Ｌ）の混合液でろ取物を洗浄し混合することで，［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート 溶液を得て次工程にそのまま用いた。
【化88】
【0143】
上記反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：アセトニトリル
・［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート トルエン溶液（前工程の最終物）
ＨＰＬＣ条件
（Ｃ－１）と同様である。
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：アセトニトリル
・［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート トルエン溶液（前工程の最終物）
ＨＰＬＣ条件
（Ｃ－１）と同様である。
【0144】
（Ｃ－４） ［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル＝アセテート（式Ｖの化合物）の製造
２，４－ジメチルピリミジン－５－オール（５１．０ｋｇ，４１１ｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ．），Ｎ－メチルピロリドン（２７３Ｌ），アセトニトリル（８５Ｌ）の混合物にカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（４６．１ｋｇ，４１１ｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ．）を加え，外温５０℃で撹拌した。得られた溶液に［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート溶液を加え外温５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後，３０℃以下で水（５４７Ｌ）を加え撹拌後，静置した。分液後有機層を保管し，水層にトルエン（２２０Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，有機層を混合し［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル＝アセテート溶液を得てそのまま次工程に用いた。
【化89】
【0145】
上記反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：アセトニトリル
・［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート 溶液（濃度約１ｍｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ条件
（Ｃ－１）と同様である。
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：アセトニトリル
・［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－フルオロフェニル）－２－（｛［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチル＝アセテート 溶液（濃度約１ｍｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ条件
（Ｃ－１）と同様である。
【0146】
（Ｃ－５） ［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール（式ＶＩＩの化合物）の製造
［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル＝アセテート溶液に水（７３４Ｌ），２５％水酸化ナトリウム水溶液（１０７Ｌ，８５６ｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ．）を加え，外温４０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後，冷却し静置する。水層を排出した後，有機層にリン酸２水素ナトリウム水溶液（リン酸２水素ナトリウム４１．１ｋｇ及び水２５５Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出した後，有機層に水（２０４Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出しトルエン（８６Ｌ）を加え，［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール トルエン溶液を得てそのまま次工程に用いた。
【化90】
【0147】
上記反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：水／アセトニトリル混液（１／１，ｖ／ｖ）
・［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル＝アセテート溶液（濃度約１ｍｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ条件
検出器の測定波長が２８３ｎｍである点以外は、（Ｃ－１）と同様である。
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：水／アセトニトリル混液（１／１，ｖ／ｖ）
・［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル＝アセテート溶液（濃度約１ｍｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ条件
検出器の測定波長が２８３ｎｍである点以外は、（Ｃ－１）と同様である。
【0148】
（Ｃ－６） （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（式ＩＸの化合物）の製造
（１）種結晶の製造
［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール）トルエン溶液（［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール４６．４８ｋｇ相当，１５４ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．），２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル フリーラジカル（０．４８ｋｇ，３．１ｍｏｌ，０．０２ｅｑｕｉｖ．），トルエン（１８６Ｌ），リン酸２水素ナトリウム水溶液（リン酸２水素ナトリウム６．１ｋｇ，５１ｍｏｌ，０．３３ｅｑｕｉｖ．及び水５６ｋｇ）の混合物を外温７℃で冷却し，１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（９．１ｋｇ，１５．４ｍｏｌ，０．１０ｅｑｕｉｖ．）を加え撹拌した。２５℃以下で２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（６１．２ｋｇ，１６９ｍｏｌ，１．１０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後，亜硫酸ナトリウム水溶液（亜硫酸ナトリウム９．７ｋｇ及び水９３Ｌ）を加え撹拌した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（３９Ｌ）を加え，外温７０℃で１時間撹拌し、５０℃以下に冷却し静置した。水層を保管し，有機層に水（２３Ｌ）を加え撹拌後，静置した。有機層を排出し，水層を混合し，トルエン（１３９Ｌ）及び５Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ ２．５－４．０に調製し，静置した。水層を排出した後，有機層に水（９３Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，得られた有機層を減圧下で溶媒を留去した。アセトニトリル（２３２Ｌ）を加え，減圧下で溶媒を留去することを１回以上行った。アセトニトリル（２３２Ｌ）を加え，（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸溶液を得た後，減圧下で溶媒を一部留去した。（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸 ４７．７ｋｇ相当を含む濃縮残渣にアセトニトリルを加えて総容量を２３２Ｌとした。この混合物を外温６５℃で撹拌下溶解した。冷却後，結晶析出を確認した。内温４０℃以上に加熱後，－２０℃／Ｈで内温－１５℃以下に冷却し析出した固体を濾取し，アセトニトリルで洗浄した。得られた固体を外温５０℃で減圧乾燥し（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸４３．５ｋｇを得た。
（２） （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（式ＩＸの化合物）の製造
［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール）トルエン溶液（［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール８２．８ｋｇ相当，２７４ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．），２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル フリーラジカル（０．８５６ｋｇ，５．４８ｍｏｌ，０．０２ｅｑｕｉｖ．），トルエン（２５Ｌ），リン酸２水素ナトリウム水溶液（リン酸２水素ナトリウム１０．８ｋｇ，９０ｍｏｌ，０．３３ｅｑｕｉｖ．及び水８２．８ｋｇ）の混合物を外温８℃で冷却し，１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４８．５ｋｇ，８２ｍｏｌ，０．３０ｅｑｕｉｖ．）を３５℃以下で加え撹拌した。ＨＰＬＣ分析で反応進行を確認した後，静置し，水層を排出した。有機層とリン酸２水素ナトリウム水溶液（リン酸２水素ナトリウム１６．４ｋｇ，１３７ｍｏｌ，０．５０ｅｑｕｉｖ．及び水８２．８ｋｇ）の混合物に，３５℃以下で２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（１１９ｋｇ，３２９ｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後，亜硫酸ナトリウム水溶液（亜硫酸ナトリウム１７．３ｋｇ及び水１６６Ｌ）を加え撹拌した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（８５．９Ｌ）を加え，外温７０℃で加熱し撹拌し、５０℃以下に冷却し静置した。水層を保管し，有機層に水（４１Ｌ）を加え撹拌後，静置した。有機層を排出し，水層を混合し，トルエン（２４８Ｌ）及び５Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ２．５－４．０に調整し，静置した。水層を排出した後，有機層に水（１６６Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，得られた有機層を減圧下で溶媒を留去した。アセトニトリル（４１４Ｌ）を加え，減圧下で溶媒を留去することを１回以上行った。アセトニトリル（４１４Ｌ）を加え，（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸溶液を得た後，減圧下で溶媒を一部留去した。（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸８４．９ｋｇ相当を含む濃縮残渣にアセトニトリルを加えて総容量を４９７Ｌとした。この混合物を外温６５℃で撹拌下溶解した。冷却後，種結晶８３ｇを添加し結晶析出を確認した。内温４０℃以上に加熱後，－２０℃／Ｈで１０℃以下に冷却し析出した固体を濾取し，アセトニトリルで洗浄した。得られた固体を外温６０℃以下で減圧乾燥し（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸６２ｋｇを収率５４％（（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オンからの総収率）で得た。
【化91】
［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール）トルエン溶液（［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール４６．４８ｋｇ相当，１５４ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．），２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル フリーラジカル（０．４８ｋｇ，３．１ｍｏｌ，０．０２ｅｑｕｉｖ．），トルエン（１８６Ｌ），リン酸２水素ナトリウム水溶液（リン酸２水素ナトリウム６．１ｋｇ，５１ｍｏｌ，０．３３ｅｑｕｉｖ．及び水５６ｋｇ）の混合物を外温７℃で冷却し，１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（９．１ｋｇ，１５．４ｍｏｌ，０．１０ｅｑｕｉｖ．）を加え撹拌した。２５℃以下で２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（６１．２ｋｇ，１６９ｍｏｌ，１．１０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後，亜硫酸ナトリウム水溶液（亜硫酸ナトリウム９．７ｋｇ及び水９３Ｌ）を加え撹拌した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（３９Ｌ）を加え，外温７０℃で１時間撹拌し、５０℃以下に冷却し静置した。水層を保管し，有機層に水（２３Ｌ）を加え撹拌後，静置した。有機層を排出し，水層を混合し，トルエン（１３９Ｌ）及び５Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ ２．５－４．０に調製し，静置した。水層を排出した後，有機層に水（９３Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，得られた有機層を減圧下で溶媒を留去した。アセトニトリル（２３２Ｌ）を加え，減圧下で溶媒を留去することを１回以上行った。アセトニトリル（２３２Ｌ）を加え，（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸溶液を得た後，減圧下で溶媒を一部留去した。（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸 ４７．７ｋｇ相当を含む濃縮残渣にアセトニトリルを加えて総容量を２３２Ｌとした。この混合物を外温６５℃で撹拌下溶解した。冷却後，結晶析出を確認した。内温４０℃以上に加熱後，－２０℃／Ｈで内温－１５℃以下に冷却し析出した固体を濾取し，アセトニトリルで洗浄した。得られた固体を外温５０℃で減圧乾燥し（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸４３．５ｋｇを得た。
（２） （１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（式ＩＸの化合物）の製造
［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール）トルエン溶液（［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール８２．８ｋｇ相当，２７４ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．），２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル フリーラジカル（０．８５６ｋｇ，５．４８ｍｏｌ，０．０２ｅｑｕｉｖ．），トルエン（２５Ｌ），リン酸２水素ナトリウム水溶液（リン酸２水素ナトリウム１０．８ｋｇ，９０ｍｏｌ，０．３３ｅｑｕｉｖ．及び水８２．８ｋｇ）の混合物を外温８℃で冷却し，１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４８．５ｋｇ，８２ｍｏｌ，０．３０ｅｑｕｉｖ．）を３５℃以下で加え撹拌した。ＨＰＬＣ分析で反応進行を確認した後，静置し，水層を排出した。有機層とリン酸２水素ナトリウム水溶液（リン酸２水素ナトリウム１６．４ｋｇ，１３７ｍｏｌ，０．５０ｅｑｕｉｖ．及び水８２．８ｋｇ）の混合物に，３５℃以下で２５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（１１９ｋｇ，３２９ｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ．）を加えた。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した後，亜硫酸ナトリウム水溶液（亜硫酸ナトリウム１７．３ｋｇ及び水１６６Ｌ）を加え撹拌した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（８５．９Ｌ）を加え，外温７０℃で加熱し撹拌し、５０℃以下に冷却し静置した。水層を保管し，有機層に水（４１Ｌ）を加え撹拌後，静置した。有機層を排出し，水層を混合し，トルエン（２４８Ｌ）及び５Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ２．５－４．０に調整し，静置した。水層を排出した後，有機層に水（１６６Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，得られた有機層を減圧下で溶媒を留去した。アセトニトリル（４１４Ｌ）を加え，減圧下で溶媒を留去することを１回以上行った。アセトニトリル（４１４Ｌ）を加え，（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸溶液を得た後，減圧下で溶媒を一部留去した。（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸８４．９ｋｇ相当を含む濃縮残渣にアセトニトリルを加えて総容量を４９７Ｌとした。この混合物を外温６５℃で撹拌下溶解した。冷却後，種結晶８３ｇを添加し結晶析出を確認した。内温４０℃以上に加熱後，－２０℃／Ｈで１０℃以下に冷却し析出した固体を濾取し，アセトニトリルで洗浄した。得られた固体を外温６０℃以下で減圧乾燥し（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸６２ｋｇを収率５４％（（１Ｓ，５Ｒ）－１－（３－フルオロフェニル）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オンからの総収率）で得た。
【0149】
上記反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：水／アセトニトリル混液（１／１，ｖ／ｖ）
・［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール）溶液（濃度約１ｍｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ条件
検出器の測定波長が２８３ｎｍである点以外は、（Ｃ－１）と同様である。
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：水／アセトニトリル混液（１／１，ｖ／ｖ）
・［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノール）溶液（濃度約１ｍｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ条件
検出器の測定波長が２８３ｎｍである点以外は、（Ｃ－１）と同様である。
【0150】
ＮＭＲデータ
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－２－（３－フルオロフェニル）－シクロプロパンカルボン酸：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.10 (td, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (dd,J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H);
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 172.65, 162.48 (d, JCF= 243.6 Hz), 159.08, 156.24, 149.45, 145.15 (d, JCF = 7.5 Hz), 139.60, 130.71 (d, JCF = 8.5 Hz), 124.79 (d, JCF = 2.6 Hz), 115.60 (d, JCF = 21.8Hz), 114.32 (d, JCF = 20.8 Hz), 71.15, 33.92 (d, JCF = 2.0 Hz), 26.46, 24.96, 19.72, 18.70.
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－２－（３－フルオロフェニル）－シクロプロパンカルボン酸：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.10 (td, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (dd,J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H);
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 172.65, 162.48 (d, JCF= 243.6 Hz), 159.08, 156.24, 149.45, 145.15 (d, JCF = 7.5 Hz), 139.60, 130.71 (d, JCF = 8.5 Hz), 124.79 (d, JCF = 2.6 Hz), 115.60 (d, JCF = 21.8Hz), 114.32 (d, JCF = 20.8 Hz), 71.15, 33.92 (d, JCF = 2.0 Hz), 26.46, 24.96, 19.72, 18.70.
【0151】
（Ｄ） （１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ：式ＸＩの化合物）の製造
（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（６２．４ｋｇ，１９７ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ．），５－フルオロピリジン－２－アミン（２４．３ｋｇ，２１７ｍｏｌ，１．１０ｅｑｕｉｖ．），酢酸エチル（４９９Ｌ），Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３．５ｋｇ，４１４ｍｏｌ，２．１０ｅｑｕｉｖ．），１－プロパンホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液）（１８８ｋｇ，２９６ｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ．）の混合物を外温７０℃で加熱し，ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認した。反応液を冷却後，精製水３１２Ｌを加え撹拌後，静置した。水層を排出した後，有機層に炭酸ナトリウム水溶液（炭酸ナトリウム６８．９ｋｇ及び精製水３１２Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出した後，有機層に精製水（１８７Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，有機層に精製水（１８７Ｌ）を加え撹拌後，静置した。水層を排出し，有機層を濾過した。酢酸エチルで清澄濾過ラインをリンス後，減圧下で溶媒を一部留去した。濃縮残渣（ｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ ７５．３ｋｇ相当を含む）を総容量２５６Ｌになるように酢酸エチルを加えて調製した混合物を外温６０℃で撹拌下加熱溶解後，ｎ－へプタン（１２．８ｋｇ）を加えて４５℃以下に冷却した。酢酸エチル（３１Ｌ）を添加し，３５℃以下に冷却後，ｎ－へプタン（６７０ｋｇ）を加えた。その後懸濁液を１０℃以下に冷却し，混合物中の固体を濾取し，酢酸エチル及びｎ－へプタンの混合液で洗浄した。得られた固体を外温６０℃以下で減圧乾燥しｌｅｍｂｏｒｅｘａｎｔ（７０ｋｇ）を収率８７％で得た。
【化92】
【0152】
上記反応を確認するためのＨＰＬＣ条件：
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：水／アセトニトリル混液（１／１，ｖ／ｖ）
・（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸）標品
ＨＰＬＣ条件
検出器の測定波長が２８３ｎｍである点以外は、（Ｃ－１）と同様である。
試薬及び移動相：
・精製水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、移動相Ａ液、移動相Ｂ液及びＨＰＬＣ装置ニードルリンス液は（Ｃ－１）と同様である。
・溶解液：水／アセトニトリル混液（１／１，ｖ／ｖ）
・（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（３－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸）標品
ＨＰＬＣ条件
検出器の測定波長が２８３ｎｍである点以外は、（Ｃ－１）と同様である。
【0153】
NMRデータ
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.62 (tt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 4.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ168.68, 161.98 (d, JCF= 242.3 Hz), 158.46,155.15, 155.38 (d, JCF = 247.9 Hz), 148.90, 148.51, 145.00 (d, JCF = 7.7 Hz), 139.37, 135.15 (d, JCF= 24.9 Hz), 130.06 (d, JCF = 8.4 Hz), 125.05 (d, JCF = 19.5Hz), 124.70 (d, JCF = 2.6 Hz), 115.71 (d, JCF = 21.7 Hz), 114.20 (d, JCF = 4.1 Hz), 113.70 (d, JCF = 20.9 Hz), 70.80, 34.09 (d, JCF = 1.9 Hz), 26.90, 24.38, 18.37, 17.78.
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）－２－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.62 (tt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 4.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ168.68, 161.98 (d, JCF= 242.3 Hz), 158.46,155.15, 155.38 (d, JCF = 247.9 Hz), 148.90, 148.51, 145.00 (d, JCF = 7.7 Hz), 139.37, 135.15 (d, JCF= 24.9 Hz), 130.06 (d, JCF = 8.4 Hz), 125.05 (d, JCF = 19.5Hz), 124.70 (d, JCF = 2.6 Hz), 115.71 (d, JCF = 21.7 Hz), 114.20 (d, JCF = 4.1 Hz), 113.70 (d, JCF = 20.9 Hz), 70.80, 34.09 (d, JCF = 1.9 Hz), 26.90, 24.38, 18.37, 17.78.
【0154】
純度試験
国際公開第２０１３／１２３２４０号の方法で製造した式ＸＩの化合物の標準品を外部対照として用い、標準品と試料中の不純物のピーク面積を比較することで、試料中の各化合物の質量％を算出した。０．０５質量％を超えて検出された不純物の合計を総類縁物質の含量とした。
国際公開第２０１３／１２３２４０号の方法で製造した式ＸＩの化合物の標準品を外部対照として用い、標準品と試料中の不純物のピーク面積を比較することで、試料中の各化合物の質量％を算出した。０．０５質量％を超えて検出された不純物の合計を総類縁物質の含量とした。
【0155】
試験方法：液体クロマトグラフィー、紫外吸光光度計、ピーク面積
式ＸＩの化合物の定量法
式ＸＩの化合物（％）＝ＡＴ／ＣＴ×ＣＳ／ＡＳ×１００
ＡＴ：試料溶液の式ＸＩの化合物のピーク面積
ＡＳ：標準溶液の式ＸＩの化合物のピーク面積
ＣＴ：試料溶液中の式ＸＩの化合物の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
ＣＳ：標準溶液中の式ＸＩの化合物の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
個々の類縁物質（％）＝ＡＴ／ＣＴ×ＣＳ／ＡＳ
総類縁物質（％）＝試料溶液の類縁物質合計
ＡＴ：試料溶液の個々の類縁物質のピーク面積
ＡＳ：１％標準溶液の式ＸＩの化合物のピーク面積
ＣＴ：試料溶液中の式ＸＩの化合物の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
ＣＳ：標準溶液中の式ＸＩの化合物の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
式ＸＩの化合物の定量法
式ＸＩの化合物（％）＝ＡＴ／ＣＴ×ＣＳ／ＡＳ×１００
ＡＴ：試料溶液の式ＸＩの化合物のピーク面積
ＡＳ：標準溶液の式ＸＩの化合物のピーク面積
ＣＴ：試料溶液中の式ＸＩの化合物の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
ＣＳ：標準溶液中の式ＸＩの化合物の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
個々の類縁物質（％）＝ＡＴ／ＣＴ×ＣＳ／ＡＳ
総類縁物質（％）＝試料溶液の類縁物質合計
ＡＴ：試料溶液の個々の類縁物質のピーク面積
ＡＳ：１％標準溶液の式ＸＩの化合物のピーク面積
ＣＴ：試料溶液中の式ＸＩの化合物の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
ＣＳ：標準溶液中の式ＸＩの化合物の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
【0156】
分析方法
試料溶液：本品を希釈液にて溶解（約０．５ｍｇ／ｍＬ）
式ＸＩの化合物の標準溶液：式ＸＩの化合物の標準物質を希釈液にて溶解（約０．５ｍｇ／ｍＬ）
１％標準溶液：式ＸＩの化合物の標準溶液（約０．５ｍｇ／ｍＬ）を、希釈液にて１００倍に希釈
希釈液：メタノール／水混液（７：３）
注入量：１０μＬ
面積測定範囲：試料溶液注入後７０分間
試料溶液：本品を希釈液にて溶解（約０．５ｍｇ／ｍＬ）
式ＸＩの化合物の標準溶液：式ＸＩの化合物の標準物質を希釈液にて溶解（約０．５ｍｇ／ｍＬ）
１％標準溶液：式ＸＩの化合物の標準溶液（約０．５ｍｇ／ｍＬ）を、希釈液にて１００倍に希釈
希釈液：メタノール／水混液（７：３）
注入量：１０μＬ
面積測定範囲：試料溶液注入後７０分間
【0157】
試験条件
ＨＰＬＣ条件：
測定波長：２８１ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に２．７μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
例：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ Ｃｏｒｅ Ｃ１８（ＹＭＣ）（あるいは同等品）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：
Ａ液：水／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム混液（９５０：５０：１（ｖ／ｖ／ｗ）
Ｂ液：アセトニトリル／水／ギ酸アンモニウム混液（９００：１００：１（ｖ／ｖ／ｗ）
流量：約１．０ｍＬ／分の一定流量
ＨＰＬＣ条件：
測定波長：２８１ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に２．７μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
例：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ Ｃｏｒｅ Ｃ１８（ＹＭＣ）（あるいは同等品）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：
Ａ液：水／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム混液（９５０：５０：１（ｖ／ｖ／ｗ）
Ｂ液：アセトニトリル／水／ギ酸アンモニウム混液（９００：１００：１（ｖ／ｖ／ｗ）
流量：約１．０ｍＬ／分の一定流量
【0158】
【表1】
【0159】
上記実施例により得られた式ＸＩで表される化合物、上記実施例と同様の実験を行った別の実施態様１～５で得られた式ＸＩの化合物について、液体クロマトグラフィーを用いて、その純度を分析した結果を表２に示す。
【0160】
【表2】
【0161】
式ＸＩで表される化合物の保持時間は２８±３分であった。式ＸＩの化合物の保持時間に対する各不純物の相対保持時間は、それぞれ、以下のとおりであった。
式ＸＶの化合物：０．０８
式ＶＩの化合物：０．１１
式Ｘの化合物：０．１６
式ＩＸの化合物：０．３９
式ＸＩＶの化合物：０．４１
式ＸＩＩの化合物：０．７６
式ＸＩＩＩの化合物：１．３６
式ＸＶの化合物：０．０８
式ＶＩの化合物：０．１１
式Ｘの化合物：０．１６
式ＩＸの化合物：０．３９
式ＸＩＶの化合物：０．４１
式ＸＩＩの化合物：０．７６
式ＸＩＩＩの化合物：１．３６