特許 7489989 （Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを含む医薬組成物及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-16

(45)【発行日】2024-05-24

(54)【発明の名称】（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを含む医薬組成物及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20240517BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240517BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240517BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20240517BHJP

【ＦＩ】

A61K31/496

A61K47/26

A61K47/24

A61K47/04

A61K47/12

A61K47/36

A61K9/48

A61P35/00

A61P7/00

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2021539972

(86)(22)【出願日】2020-01-08

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-03

(86)【国際出願番号】 US2020012649

(87)【国際公開番号】W WO2020146441

(87)【国際公開日】2020-07-16

【審査請求日】2023-01-06

(31)【優先権主張番号】62/790,229

(32)【優先日】2019-01-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509307635

【氏名又は名称】セルジーン コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】アンジャリ アグラワル

(72)【発明者】

【氏名】ミン ジェイ． シェン

(72)【発明者】

【氏名】シャム バブ カーキ

(72)【発明者】

【氏名】プラジュワル ガンワンス スール

(72)【発明者】

【氏名】ドーラ ヴィスキー

(72)【発明者】

【氏名】ルイミン シェ

【審査官】新熊 忠信

(56)【参考文献】

【文献】特許第７２５８００９（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】特開２０２３－１１６６１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５１６９７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５１８１７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２１－５２５３６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５３２６５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００６－５０３０３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１３／０８７５１６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】国際公開第２０１４／１９１８０６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】特表２０１３－５１９６７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】Australian Journal of Pharmacy，2017年，Vol.98，pp.78-83

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ７／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物１、

【化1】

またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、及び担体または希釈剤を含む、医薬組成物であって、該担体または希釈剤はマンニトールであり、かつ、マンニトールの量は約８０～約９８重量％である、前記医薬組成物。

【請求項2】

流動促進剤、酸性化剤、潤滑剤、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

１）約０．０５～約３重量％の量の化合物１、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、２）約８０～約９８重量％の量のマンニトール、３）約０～約１０重量％の量の流動促進剤、４）約０～約６重量％の量の酸性化剤、及び５）約０～約８重量％の量の潤滑剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

化合物１の遊離塩基を含む、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記化合物１の遊離塩基は、該化合物１の結晶性遊離塩基である、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記化合物１の遊離塩基は、１４．６、１８．３、２２．３、及び２３．１°の２θ±０．２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記化合物１、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約０．１～約１．５重量％であるか、または約０．１３～約１重量％である、請求項３～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記マンニトールの量は、約８５～約９５重量％であるか、または約９０～約９３重量％である、請求項３～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記流動促進剤は、シリカジメチルシリレート、またはコロイド状二酸化ケイ素である、請求項３～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記流動促進剤の量は、約０．２５～約３重量％であるか、または約０．５～約２重量％である、請求項３～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記酸性化剤は、フマル酸である、請求項３～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記酸性化剤の量は、約２～約５重量％であるか、または約３重量％である、請求項３～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記潤滑剤は、ステアリン酸である、請求項３～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記潤滑剤の量は、約２～約６重量％であるか、または約４重量％である、請求項３～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

請求項３に記載の医薬組成物であって、
１）約０．１３重量％の量の化合物１、２）約９２．３７重量％の量のマンニトール、３）約０．５重量％の量のシリカジメチルシリレート、４）約３重量％の量のフマル酸、及び５）約４重量％の量のステアリン酸を含み、任意で約７５ｍｇの総重量を有し、任意でサイズ４のカプセル内に含有される、前記医薬組成物、
１）約０．５重量％の量の化合物１、２）約９１．５重量％の量のマンニトール、３）約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約３重量％の量のフマル酸、及び５）約４重量％の量のステアリン酸を含み、任意で約１００ｍｇの総重量を有し、任意でサイズ３のカプセル内に含有される、前記医薬組成物、または、
１）約１重量％の量の化合物１、２）約９０重量％の量のマンニトール、３）約２重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約３重量％の量のフマル酸、及び５）約４重量％の量のステアリン酸を含み、任意で約２００ｍｇの総重量を有し、任意でサイズ２のカプセル内に含有される、前記医薬組成物。

【請求項16】

化合物１：

【化2】

またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、及び担体または希釈剤を含む医薬組成物であって、該担体または希釈剤は、デンプンとラクトースの混合物である、前記医薬組成物。

【請求項17】

流動促進剤、酸性化剤、潤滑剤、崩壊剤またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

１）約０．０５～約３重量％の量の化合物１、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、２）約７０～約９０重量％の量のデンプンとラクトースの混合物、３）約０～約１０重量％の量の流動促進剤、４）約０～約８重量％の量の酸性化剤、５）約０～約８重量％の量の潤滑剤、及び６）約０～約２０重量％の量の崩壊剤を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項19】

化合物１の遊離塩基を含む、請求項１８に記載の医薬組成物であって、
任意で、該化合物１の遊離塩基は、該化合物１の結晶性遊離塩基であるか、または、１４．６、１８．３、２２.３、及び２３.１°の２θ±０.２°２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、前記医薬組成物。

【請求項20】

前記化合物１、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約０．１～約１．５重量％、または約０．１３～約１重量％であるか、
前記デンプンは、部分的にアルファ化されたデンプンであるか、
前記ラクトースは、無水ラクトースであるか、
該デンプンの量は約１７～約２２重量％でありかつ該ラクトースの量は約５３～約６８重量％であるか、
該デンプンの量は約１８～約２１重量％でありかつ該ラクトースの量は約５７～約６４重量％であるか、もしくは、該デンプンの量は約１９～約２０重量％でありかつ該ラクトースの量は約６１～約６２重量％であるか、
該デンプンとラクトースの混合物の量は、約７５～約８５重量％、もしくは約８０～約８２重量％であるか、
該デンプンと該ラクトースの重量比は、約１：２～約１：４、もしくは約１：３～約１：３．３であるか、
前記流動促進剤は、シリカジメチルシリレート、またはコロイド状二酸化ケイ素であるか、
該流動促進剤の量は、約０．２５～約３重量％、もしくは約０．５～約１重量％であるか、
前記酸性化剤は、フマル酸であるか、
該酸性化剤の量は、約２～約６重量％、もしくは約４重量％であるか、
前記潤滑剤は、ステアリン酸であるか、
該潤滑剤の量は、約２～約６重量％、もしくは約４重量％であるか、
前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであるか、または、
該崩壊剤の量は、約５～約１５重量％、もしくは約１０重量％である、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

請求項１８に記載の医薬組成物であって、
１）約０．１３重量％の量の化合物１、２）約２０重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６１．４重量％の量の無水ラクトース、３）約０．５重量％の量のシリカジメチルシリレート、４）約４重量％の量のフマル酸、５）約４重量％の量のステアリン酸、及び６）約１０重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含み、任意で約７５ｍｇの総重量を有し、任意でサイズ４のカプセル内に含有される、前記医薬組成物、
１）約０．５重量％の量の化合物１、２）約１９．５重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６１重量％の量の無水ラクトース、３）約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約４重量％の量のフマル酸、５）約４重量％の量のステアリン酸、及び６）約１０重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含み、任意で約１００ｍｇの総重量を有し、任意でサイズ３のカプセル内に含有される、前記医薬組成物、または、
１）約１重量％の量の化合物１、２）約１９重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６１重量％の量の無水ラクトース、３）約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約４重量％の量のフマル酸、５）約４重量％の量のステアリン酸、及び６）約１０重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含み、任意で約２００ｍｇの総重量を有し、任意でサイズ２のカプセル内に含有される、前記医薬組成物。

【請求項22】

多発性骨髄腫を治療するための、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、化合物１、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、疎水性シリカでコーティングすることを含み、
任意で、該コーティングは、追加の賦形剤でブレンドする前に、該化合物１、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩と、該疎水性シリカとをブレンドし、二成分ブレンドを形成することによって行われるか、または、
該疎水性シリカは、シリカジメチルシリレートである、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月９日に出願された米国仮出願第６２／７９０，２２９号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

１．分野
（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩、及び担体または希釈剤を含む医薬組成物を、本明細書で提供する。様々な疾患を治療、予防、及び管理するためのそのような医薬組成物の使用方法もまた、本明細書で提供する。

【背景技術】

【0003】

２．背景
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中の形質細胞のがんである。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞の制御されない増殖は、骨痛と骨折、貧血、感染、及び他の合併症を引き起こす。多発性骨髄腫は、２番目に一般的な血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は不明なままである。多発性骨髄腫は、血液、尿、臓器中に、Ｍタンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン、ならびにベータ－２－ミクログロブリンを含むがこれらに限定されない高レベルのタンパク質を引き起こすが、例外として、一部の患者（推定１％～５％）は、骨髄腫細胞がこれらのタンパク質を分泌しない（非分泌性骨髄腫と呼ばれる）。パラプロテインとしても知られるモノクローナルタンパク質の略であるＭタンパク質は、骨髄腫形質細胞によって産生される特に異常なタンパク質であり、多発性骨髄腫を有するほぼすべての患者の血液または尿中に見いだされ得るが、非分泌性骨髄腫を有する患者またはその骨髄腫細胞が重鎖と共に免疫グロブリン軽鎖を産生する患者を除く。

【0004】

骨痛を含む骨格症状は、多発性骨髄腫の最も臨床的に重要な症状の１つである。悪性形質細胞は、破骨細胞刺激因子（ＩＬ－１、ＩＬ－６及びＴＮＦを含む）を放出し、それにより骨からのカルシウム溶出が引き起こされて溶解性病変を生じさせる。高カルシウム血症はもう一つの症状である。サイトカインとも呼ばれる破骨細胞刺激因子は、アポトーシス、すなわち、骨髄腫細胞の死を妨げ得る。患者の５０パーセントは、診断時、Ｘ線検査で検出可能な骨髄腫関連骨格病変を有する。多発性骨髄腫の他の一般的な臨床症状は、多発性神経障害、貧血、過粘稠、感染症、及び腎不全を含む。

【0005】

現在の多発性骨髄腫療法は、患者における多発性骨髄腫細胞を根絶するための手術、幹細胞移植、化学療法、免疫療法、及び／または放射線治療のうちの１つ以上を含み得る。現在の治療アプローチのすべては、患者に対する顕著な欠点を呈する。

【0006】

過去１０年間で、新規治療剤、特にレナリドマイド及びポマリドマイドなどの免疫調節薬により、多発性骨髄腫患者の奏効率が有意に向上し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）が延長された。しかしながら、多発性骨髄腫を有する多くの患者では、これらの患者が完全奏効（ＣＲ）を達成した後でさえも、骨髄（ＢＭ）形態、免疫固定を伴うタンパク質電気泳動、及び軽鎖定量の感度を下回る持続的なレベルの残存病変が存在し、最終的には疾患の再発を引き起こす。骨髄腫の微小残存病変（ＭＲＤ）は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の独立した予測因子であり、効果的な治療法の同定を向上させるための代替試験のエンドポイントとして、特に生存差を同定するために現在５～１０年の経過観察を必要とする最先端試験で研究されている。したがって、多発性骨髄腫を有する患者の微小残存病変（ＭＲＤ）をモニタリングすることにより、ＰＦＳ及びＯＳを予測し、治療法を決定する際の予後値が得られる。骨髄腫における微小残存病変（ＭＲＤ）の検出では、治療後に０．０１％の閾値（１０^－４）が使用される場合があり、すなわち、総骨髄単核細胞に対する割合として、１０^－４細胞以下の多発性骨髄腫細胞を有することはＭＲＤ陰性と見なされ、１０^－４細胞以上はＭＲＤ陽性と見なされる。１０^－４のＭＲＤ閾値は、元々技術的能力に基づいていたが、現在、フローサイトメトリーでは１０^－５、ハイスループットシーケンシングでは１０^－６で定量的ＭＲＤ検出が可能である。（Ｒａｗｓｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２５（１２）：１９３２－１９３５）。 ＭＲＤの測定方法として、ＶＤＪのＤＮＡシーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（対立遺伝子特異的ＰＣＲ、ＡＳＯ ＰＣＲを含む）、及びマルチパラメーターフローサイトメトリー（ＭＰＦ）が挙げられる。例えば、クロノタイプ特性測定に基づくＭＲＤのアッセイはまた、参照により本明細書に援用される、Ｆａｈａｍらの米国特許第８，６２８，９２７号に記載されている。

【0007】

従来の療法に伴う毒性及び／または副作用を低減または回避しながら、多発性骨髄腫が新たに診断されたか、または標準治療に難治性である患者に対するものを含む、多発性骨髄腫を治療、予防及び管理するための安全かつ効果的な化合物及び方法が非常に必要とされている。

【0008】

可能な医薬組成物（例えば、異なる賦形剤を含む経口投与製剤）の多様さにより、所与の医薬化合物に物理的及び化学的特性の潜在的多様性がもたらされる。医薬組成物の発見及び選択は、有効な安定した市場性のある医薬品の開発に非常に重要である。

【発明の概要】

【0009】

化合物１：

【化1】

もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩、及び担体または希釈剤を含む医薬組成物（例えば、経口投与製剤）を、本明細書で提供する。化合物１の化学名は、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルである。医薬組成物を調製する方法もまた、本明細書で提供する。

【0010】

一実施形態では、担体または希釈剤は、マンニトールである。一実施形態では、担体または希釈剤は、デンプンとラクトースの混合物である。

【0011】

本明細書に記載の医薬組成物は、動物またはヒトで使用するための有用な製剤である。したがって、本明細書の実施形態は、最終医薬品としてのこれらの医薬組成物の使用を包含する。ある特定の実施形態は、とりわけ最終医薬品の製造、加工、製剤化及び／または保管のために必要とされる、例えば粉末流動特性、圧縮特性、錠剤化特性、安定特性、及び賦形剤相容性特性などの特性が改善された最終剤形を作り出す際に有用な医薬組成物を提供する。

【0012】

有効な濃度の本明細書に記載の化合物１を含む、適切な経路及び手段による投与のために製剤化された医薬組成物もまた提供する。一実施形態では、医薬組成物は経口投与製剤である。一実施形態では、医薬組成物は即時放出（ＩＲ）経口投与製剤である。

【0013】

一実施形態では、医薬組成物は多発性骨髄腫の治療に有効な量を送達する。一実施形態では、医薬組成物は多発性骨髄腫の予防に有効な量を送達する。一実施形態では、医薬組成物は多発性骨髄腫の寛解に有効な量を送達する。

【0014】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む多発性骨髄腫の治療方法である。療法、例えば多発性骨髄腫またはその症状に対して活性を有する別の医薬剤と組み合わせて、本明細書に記載の医薬組成物を使用する併用治療もまた、本明細書で提供する。本方法の範囲内にある療法の例としては、手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、幹細胞移植、細胞療法、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0015】

医薬組成物の成分の１つ以上が充填された１つ以上の容器を備える、医薬パックまたはキットをさらに提供する。場合により、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形式の通知書を、そのような容器（複数可）に付属させることができ、この通知書は、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売の政府機関による承認が反映されたものである。パックまたはキットには、投与様式、薬物投与の順序（例えば、別々、順次、または同時）などに関する情報のラベルが付けられることがある。

【0016】

本明細書に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスもさらに提供する。一実施形態では、プロセスは、活性成分を疎水性シリカでコーティングすることを含む。

【0017】

本明細書に記載の主題のこれら及び他の態様は、以下の発明を実施するための形態を参照することにより明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0018】

４．図面の簡単な説明

【図1】化合物１の遊離塩基の形態Ｋの代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0019】

【図2】化合物１の遊離塩基の形態Ｋ´の代表的なＸＲＰＤパターンを示す。

【0020】

【図3】二成分相容性研究による加水分解及び酸化不純物の結果を示す。

【0021】

【図4】二成分相容性研究によるキラル不純物の結果を示す。

【0022】

【図5A】相対保持時間（ＲＲＴ）が４．２分での分解生成物に関連するカプセルの安定性プロファイルを示す。

【図5B】相対保持時間（ＲＲＴ）が７．１分での分解生成物に関連するカプセルの安定性プロファイルを示す。

【図5C】相対保持時間（ＲＲＴ）が７．６分での分解生成物に関連するカプセルの安定性プロファイルを示す。

【図5D】相対保持時間（ＲＲＴ）が１１．３分での分解生成物に関連するカプセルの安定性プロファイルを示す。

【0023】

【図6】異なるカプセルのキラル不純物プロファイルを示す。

【0024】

【図7】ｐＨ２（０～９０分）及び６．８（９０～１５０分）での２ｍｇ製剤の２段階溶解を示す。

【0025】

【図8】カプセル２５、カプセル２９、カプセル３３、及びカプセル３４の溶解放出プロファイルの比較を示す。

【0026】

【図9】マンニトール及びデンプン－ラクトースベースのカプセル内ブレンド（ＢＩＣ）製剤の加速安定性評価を示す。

【0027】

【図10】フマル酸及びマレイン酸を含むマンニトールＢＩＣ製剤の加速安定性評価の比較を示す。

【0028】

【図11】フマル酸及びマレイン酸を含むマンニトールベースＢＩＣ製剤の化学分解プロファイルの比較を示す。

【0029】

【図12】崩壊剤を含む、及び崩壊剤を含まないデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤、ならびにマンニトールベースＢＩＣ製剤の酸化分解（酸化－１）プロファイルの比較を示す。

【0030】

【図13】崩壊剤を含む、及び崩壊剤を含まないデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤、ならびにマンニトールベースＢＩＣ製剤の酸化分解（酸化－２）プロファイルの比較を示す。

【0031】

【図14】崩壊剤を含む、及び崩壊剤を含まないデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤、ならびにマンニトールベースＢＩＣ製剤の加水分解（加水分解－１）プロファイルの比較を示す。

【0032】

【図15】崩壊剤を含む、及び崩壊剤を含まないデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤、ならびにマンニトールベースＢＩＣ製剤の加水分解（加水分解－２）プロファイルの比較を示す。

【0033】

【図16】崩壊剤を含む、及び崩壊剤を含まないデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤、ならびにマンニトールベースＢＩＣ製剤のキラル不純物プロファイルの比較を示す。

【0034】

【図17】Ａは、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ－９７２でコーティングされていない、Ｂは、２％のＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ－９７２でコーティングされた、化合物１結晶のＳＥＭ画像を示す。

【0035】

【図18A】５％のＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ－９７２でコーティングされた化合物１結晶のＳＥＭ画像を示す。

【図18B】５％のＡｅｒｏｓｉｌ ３００でコーティングされた化合物１結晶のＳＥＭ画像を示す。

【図18C】５％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００でコーティングされた化合物１結晶のＳＥＭ画像を示す。

【図18D】シリカでコーティングされていない化合物１結晶のＳＥＭ画像を示す。

【0036】

【図19】異なるグレードのシリカの薬物－賦形剤の相溶性の比較を示す。

【0037】

【図20】２ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の溶解放出プロファイルに対する異なる量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００ Ｐｈａｒｍａの影響を示す。

【0038】

【図21】０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、及び２ｍｇのマンニトール及びデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の粉体流動挙動を示す。

【0039】

【図22】２％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００及び１％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００を使用した２ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の含量均一性（ＣＵ）の評価の比較を示す。

【0040】

【図23】０．１ｍｇのマンニトールＢＩＣ製剤及びデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の溶解プロファイルの比較を示す。

【0041】

【図24】０．５ｍｇのマンニトールＢＩＣ製剤及びデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の溶解プロファイルの比較を示す。

【0042】

【図25】２ｍｇのマンニトールＢＩＣ及びデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の溶解プロファイルの比較を示す。

【0043】

【図26】乾燥剤を含まないＨＤＰＥボトルに入った０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、及び２ｍｇのマンニトールＢＩＣ製剤の安定性データ（化学分解物）を示す。

【0044】

【図27】０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、及び２ｍｇのマンニトールＢＩＣ製剤のキラル不純物プロファイルを示す。

【0045】

【図28】０．１ｍｇのマンニトールＢＩＣ及びデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の溶解安定性データの比較を示す。

【0046】

【図29】０．５ｍｇのマンニトールＢＩＣ製剤及びデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の溶解安定性データの比較を示す。

【0047】

【図30】２ｍｇのマンニトールＢＩＣ製剤及びデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の溶解安定性データの比較を示す。

【発明を実施するための形態】

【0048】

５．詳細な説明
５．１ 定義
本明細書で使用される場合、ならびに明細書及び付随する特許請求の範囲において、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数及び単一の指示対象を含む。

【0049】

本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は同じ意味で用いられる。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記載された特徴または成分の存在を参照されるように指定することとして解釈されるが、１つ以上の特徴もしくは成分、またはその群の存在または追加を妨げるものではない。追加的に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」によって包含される例を含むことが意図される。したがって、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、本発明のより特定の実施形態を提供するために、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに使用され得る。

【0050】

用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」とは、対象物が、それが構成する少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％の記載する特徴または成分を有することを意味する。別の実施形態では、用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、達成されるべき技術的効果にとって必須ではないものを除いて、任意の後続の記述の範囲から任意の他の特徴または成分を除外する。

【0051】

本明細書で使用される場合、用語「または」は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」として解釈される。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」とは、「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のうちのいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、ステップまたは行為の組み合わせが、なんらかの形で本質的に互いに排他的な場合にのみ生じる。

【0052】

本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、用語「約」及び「およそ」は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関して使用される場合、指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと等価な薬理学的効果をもたらすために、当業者により認識される用量、量、または重量パーセントを意味する。ある特定の実施形態では、用語「約」及び「およそ」は、この文脈で使用される場合、指定された用量、量、または重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、または５％以内の用量、量、または重量パーセントを企図する。

【0053】

本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、用語「約」及び「およそ」は、例えば、融解、脱水、脱溶媒和またはガラス転移温度を記述する例えば、特定の温度または温度範囲；例えば、温度または湿度に応じた質量変化などの質量変化；例えば、質量もしくは百分率に換算された溶媒もしくは水分含有量；または、例えば、ＩＲもしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置などの、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値もしくは値の範囲に関連して使用される場合、その値または値の範囲が、特定の固体形態を依然として説明する一方で、当業者にとって合理的であると見なされる程度で逸脱し得ることを示す。例えば、特定の実施形態では、用語「約」及び「およそ」は、この文脈で使用する場合、数値または値の範囲が、記載の値または値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％以内で変動し得ることを示す。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピークを依然として描写するものの、最大±０．２°の２θまで変動し得る。本明細書で使用される場合、数値または値の範囲に先行するチルダ（すなわち「～」）は、「約」または「およそ」を示す。

【0054】

特に指定がない限り、用語「Ｘ線粉末回折」、「粉末Ｘ線回折」、「ＰＸＲＤ」、及び「ＸＲＰＤ」は、本出願において同じ意味で用いられる。

【0055】

本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、用語「固体形態」及び関連用語は、主に液体または気体状態ではない物理的形態を指す。本明細書で使用される場合、用語「固体形態（単数）」及び「固体形態（複数）」は、半固体を包含する。固体形態は、結晶、非晶質、部分結晶、部分非晶質、または混合の形態であってもよい。

【0056】

本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、本明細書で使用する用語「結晶」及び関連用語は、物質、成分、製品、または形態を説明するために使用する場合、その物質、成分、製品、または形態が実質的に、例えばＸ線回折によって決定される結晶であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２００５）、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，１８４３－１８４４（１９９５）を参照されたい。

【0057】

本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、本明細書で使用される用語「非晶質」及び「非晶質形態」、ならびに関連用語は、問題の物質、成分、または生成物が、Ｘ線回折によって決定されるように実質的に結晶性ではないことを意味する。具体的には、用語「非晶質形態」は、不規則な固体形態、すなわち、長範囲の結晶性秩序を欠く固体形態を説明する。ある特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、他の非晶質形態及び／または結晶形態を実質的に含まない。他の実施形態では、物質の非晶質形態は、重量ベースで、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％未満の１つ以上の他の非晶質形態及び／または結晶形態を含み得る。ある特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、物理的及び／または化学的に純粋であり得る。ある特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、物理的及び／または化学的に、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％または９０％純粋であり得る。ある特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、追加の構成要素または成分（例えば、非晶質形態をさらに安定化させるように作用し得る添加剤、ポリマー、または賦形剤）を含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、非晶質形態は、固溶体であってもよい。

【0058】

本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸及び有機酸を含む、薬学的に許容される比較的毒性がない酸から調製された塩を指す。ある特定の実施形態では、好適な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、二水素リン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イソ酪酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、一水素炭酸、一水素－リン酸、一水素硫酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コルク酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、などが挙げられるが、これらに限定されない （Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１－１９ （１９７７）、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，（２００２），Ｗｉｌｅｙ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍを参照されたい）。ある特定の実施形態では、好適な酸は、強酸（例えば、ｐＫａが約１未満）であり、そのような強酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ピリジン－スルホン酸、または他の置換されたスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例えばアスパラギン酸などのアミノ酸を含む、酸性の特長を有する他の比較的毒性がない化合物、及び、アスピリン、イブプロフェン、サッカリンなどの他の化合物の塩も含まれる。酸付加塩は、適切または好適な溶媒内にて、化合物の中性形態を充分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。塩は、固体として、結晶もしくは非晶質形態、またはこれらの混合物内に存在する場合がある。塩は、多形性形態で存在する場合もある。

【0059】

本明細書で使用される場合、「多発性骨髄腫」は、悪性形質細胞を特徴とする血液学的状態を指し、以下の疾患、すなわち、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）；低リスク、中リスク、及び高リスクの多発性骨髄腫；新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）；移植適応及び移植不適応の多発性骨髄腫；くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）；活動性多発性骨髄腫；孤立性形質細胞腫；髄外性形質細胞腫；形質細胞白血病；中枢神経系多発性骨髄腫；軽鎖骨髄腫；非分泌性骨髄腫；免疫グロブリンＤ骨髄腫；ならびに免疫グロブリンＥ骨髄腫；ならびにサイクリンＤ転座（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２））またはｔ（６，２０））；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；またはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；または他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３または染色体１３の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍性、及びｇａｉｎ（１ｑ））などの遺伝的異常を特徴とする多発性骨髄腫を含む。

【0060】

本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、治療される疾患または状態、例えば、多発性骨髄腫に伴う症状の重症度を軽減または低減することを指す。

【0061】

用語「予防」は、特定の疾患または障害、例えば、多発性骨髄腫の症状の阻害を含む。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の家族歴を有する患者は、予防レジメンの候補である。一般に、用語「予防すること」は、特に多発性骨髄腫のリスクがある患者への、症状発生前の薬剤の投与を指す。

【0062】

本明細書で使用される場合、別段示されない限り、用語「管理すること」は、多発性骨髄腫などの特定の疾患または障害の再発を、それを患った患者において予防すること、疾患または障害を患った患者が寛解し続ける時間を延長すること、患者の死亡率を低減すること、及び／または管理されている疾患または状態に伴う症状の重症度の低減または回避を維持することを包含する。

【0063】

本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」は、動物、典型的に、ヒト患者などのヒトを含む哺乳動物である。

【0064】

用語「再発性」とは、治療後に多発性骨髄腫が寛解した患者において、骨髄に骨髄腫細胞が復帰し、及び／または正常な細胞が減少する状況を指す。

【0065】

用語「難治性または抵抗性」とは、集中治療後でさえも、患者の骨髄において、骨髄腫細胞が残存し、及び／または正常細胞が減少している状況を指す。

【0066】

本明細書で使用される場合、「導入療法」とは、疾患に対して行う最初の治療、またはがんなどの疾患の完全寛解を誘導する目的で行う最初の治療を指す。それ自身で使用する場合、導入療法は、最善の治療として認められる療法である。残存するがんが検出される場合、患者を、再導入と呼ばれる別の療法で治療する。導入療法後に患者が完全寛解にある場合、追加の地固め療法及び／または維持療法を行い、患者の寛解を延長するか、または潜在的に治癒する。

【0067】

本明細書で使用される場合、「地固め療法」とは、寛解が最初に達成された後に、疾患に対して行う治療を指す。例えば、がんの地固め療法は、初期治療後にがんが消失した後に行う治療である。地固め療法として、放射線療法、幹細胞移植、またはがん薬物療法を用いた治療が挙げられ得る。地固め療法はまた、強化療法及び寛解後療法とも称される。

【0068】

本明細書中で使用される場合、「維持療法」は、寛解または最良の奏効が達成された後に、再発を予防するか、または遅延させるために、疾患に対して与えられる治療を指す。維持療法は、化学療法、ホルモン療法、または標的療法を含み得る。

【0069】

「寛解」とは、本明細書で使用される場合、がん、例えば、多発性骨髄腫の兆候及び症候の減少または消失である。部分寛解では、がんの兆候及び症候のあるものが消失するが、すべてではない。完全寛解では、がんのすべての兆候及び症候が消失するが、がんは依然として体内に存在する可能性がある。

【0070】

本明細書で使用される場合、「移植」とは、幹細胞救済を伴う高線量治療を指す。造血（血液）または骨髄幹細胞は、治療としてではなく、例えば高線量化学療法及び／または放射線などの高線量治療後に患者を救済するために使用される。移植には、「自家」幹細胞移植（ＡＳＣＴ）が含まれ、これは、代替細胞として採取されて、使用される患者本人の幹細胞の使用を指す。いくつかの実施形態では、移植はまた、タンデム移植または複合移植を含む。

【0071】

本明細書で使用される場合、及び別途指定されない限り、化合物の「治療上有効な量」及び「有効量」は、疾患、例えば、多発性骨髄腫の治療、予防及び／もしくは管理に治療上の利点を提供するか、または治療される疾患もしくは障害に伴う１つ以上の症状を遅延させるか、もしくは最小限に抑えるのに充分な量を指す。用語「治療上有効な量」及び「有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは障害の症状もしくは病因を低減もしくは回避するか、または別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。

【0072】

用語「共投与」及び「組み合わせて」とは、１つ以上の治療剤（例えば、本明細書に記載の化合物及び別の抗多発性骨髄腫薬、抗がん剤または支持療法薬）を、同時に、一斉に、または特定の時間制限なく連続して投与することを含む。一実施形態では、薬剤は、細胞または患者の体内に同時に存在するか、または生物学的効果もしくは治療効果を同時に及ぼす。一実施形態では、治療剤は、同じ組成物または単位剤形中にある。別の実施形態では、治療剤は、別の組成物または単位剤形中にある。

【0073】

用語「支持療法薬」は、化合物１、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩を用いる治療からの有害作用を治療、予防または管理する任意の物質を指す。

【0074】

用語「生物学的療法」は、臍帯血、幹細胞、成長因子などの生物学的治療剤の投与を指す。

【0075】

多発性骨髄腫などのがんの文脈において、阻害は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の低減、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の続発的効果の遅延またはその重症度の減少、腫瘍成長の停止及び腫瘍の退縮、無増悪期間（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、全生存期間（ＯＳ）の増加によって評価され得る。ＯＳは、本明細書で使用される場合、治療開始からなんらかの原因による死亡までの時間を意味する。ＴＴＰは、本明細書で使用される場合、治療開始から腫瘍進行までの時間を意味するが、ＴＴＰは、死亡を含まない。一実施形態では、ＰＦＳは、治療開始から腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。一実施形態では、ＰＦＳは、化合物の最初の投与から、疾患進行の最初の発生または任意の原因による死亡までの時間を意味する。一実施形態では、ＰＦＳ率は、カプランマイヤー推定を使用して算出される。無事象生存期間（ＥＦＳ）は、治療開始から、疾患進行、任意の理由による治療中止、または死亡を含む、任意の治療失敗までの時間を意味する。一実施形態では、全奏効率（ＯＲＲ）は、奏効を達成した患者のパーセンテージを意味する。一実施形態では、ＯＲＲは、完全奏効及び部分奏効を達成した患者のパーセンテージの合計を意味する。一実施形態では、ＯＲＲは、ＩＭＷＧ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａに従って、自身の最良奏効が部分奏効（ＰＲ）以上である患者のパーセンテージを意味する。一実施形態では、奏効期間（ＤｏＲ）は、奏効を達成してから再発または疾患進行までの時間である。一実施形態では、ＤｏＲは、部分奏効（ＰＲ）以上の奏効を達成してから再発または疾患進行までの時間である。一実施形態では、ＤｏＲは、奏効が最初に文書で記録されてから進行性疾患または死亡が最初に文書で記録されるまでの時間である。一実施形態では、ＤｏＲは、部分奏効（ＰＲ）以上の奏効が最初に文書で記録されてから進行性疾患または死亡が最初に文書で記録されるまでの時間である。一実施形態では、奏効までの期間（ＴＴＲ）は、化合物の最初の投与から奏効が最初に文書で記録されるまでの時間を意味する。一実施形態では、ＴＴＲは、化合物の最初の投与から、部分奏効（ＰＲ）以上の奏効が最初に文書で記録されるまでの時間を意味する。極端な場合、完全阻害は、本明細書中で、予防または化学予防と称される。この文脈において、用語「予防」は、臨床的に明らかながんの発生を完全に予防すること、または前臨床的に明白なステージのがんの発生を予防することのいずれかを含む。また、この定義によって包含されることを意図するのは、悪性細胞への形質転換の予防、または前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止もしくは反転である。これは、がんを発症するリスクがあるものの予防的治療を含む。

【0076】

ある特定の実施形態では、多発性骨髄腫の治療を、以下に示す効果判定及びエンドポイント定義を使用して、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）によって評価してもよい（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７を参照されたい）。

【表1】

略語：ＣＲ、完全奏効；ＦＬＣ、遊離軽鎖；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、不変；ｓＣＲ、厳密な完全奏効；ＶＧＰＲ、最良部分奏効。
^ａすべての効果判定カテゴリは、任意の新規療法を実施する前の任意の時点で行う２つの連続評価を必要とし；すべてのカテゴリはまた、Ｘ線検査を実施していた場合に、進行性病変または新規骨病変の既知のエビデンスが存在していなかったことも必要である。これらの効果判定要件を満たすためにＸ線検査は必要ない。
^ｂ骨髄生検を繰り返すことによる確認は必要ない。
^ｃクローン細胞の有無は、κ／λ比に基づく。κ／λ比の異常を免疫組織化学検査及び／または免疫蛍光法により分析するためには、最低でも１００個の形質細胞を必要とする。異常なクローンの存在を反映する異常な比率は、κ／λが４：１超または１：２未満である。
^ｄ以下の測定値の少なくとも１つによって定義される測定可能な疾患：骨髄形質細胞が３０％以上；血清Ｍタンパク質が１ｇ／ｄｌ以上（１０ｇｍ／ｌ以上）［１０ｇ／ｌ］；尿中Ｍタンパク質が２００ｍｇ／２４時間以上；血清ＦＬＣアッセイ：腫瘍由来ＦＬＣレベルが１０ｍｇ／ｄｌ以上（１００ｍｇ／ｌ以上）；ただし、血清ＦＬＣ比が異常である場合。

【0077】

本明細書で使用される場合、ＥＣＯＧステータスとは、以下に示すとおり、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（Ｏｋｅｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９８２；５（６）：６４９－６５５）を指す。

【表2】

【0078】

特に指定がない限り、本明細書に記載の化合物の描写された化学構造と本明細書に記載の化合物の化学名との間に不一致がある場合、化学構造を優先するものとする。

【0079】

５．２ 化合物１を含む医薬組成物
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、化合物１、

【化2】

もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩、及び担体または希釈剤を含む医薬組成物（例えば、経口投与製剤）である。

【0080】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者への経口投与に適している。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、有利な物理的及び／または薬理学的特性を示す。そのような特性には、アッセイの容易さ、含量均一性、製造に対する流動特性、溶解及び生物学的利用能、ならびに安定性が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、冷蔵を伴わずに、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、または少なくとも約３６ヶ月の保存寿命を有する。ある特定の実施形態では、「冷蔵を伴わない」とは、２０℃以上の温度を指す。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、冷蔵条件下で保存される。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、冷蔵された状況下で保管される場合、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２４ヶ月、少なくとも約３０ヶ月、または少なくとも約３６ヶ月の保存寿命を有する。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物の特性は、それらを即時放出（ＩＲ）に適したものにする。

【0081】

本明細書に記載の医薬組成物は、経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散型錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤もしくはエリキシル剤などの好適な医薬製剤へと、または眼部投与もしくは非経口投与のための滅菌溶液または懸濁液、ならびに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入物に製剤化され得る。典型的に、上記の化合物は、当技術分野で既知の技法及び手順を使用して医薬組成物へと製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９を参照されたい）。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は経口剤形である。一実施形態では、経口投与単位形は錠剤である。一実施形態では、経口投与単位形はカプレットである。一実施形態では、経口投与単位形はカプセルである。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、即時放出カプセルである。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、即時放出（ＩＲ）カプセル内ブレンド（ＢＩＣ）である。

【0082】

錠剤、カプレット、及びカプセルは、典型的には、約５０ｍｇから約５００ｍｇの医薬組成物（すなわち、活性成分及び賦形剤（複数可））を含む。カプセルは任意のサイズとすることがでる。標準サイズの例としては、０００号、００号、０号、１号、２号、３号、４号及び５号が挙げられる。例えば、参照により援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｐａｇｅ １６５８－１６５９ （Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， １８ｔｈ ｅｄ．， １９９０）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるカプセルのサイズは、１号以上、２号以上、３号以上または４号以上である。

【0083】

組成物において、有効な濃度の１つ以上の化合物または薬学的に許容される塩が、好適な薬学的担体またはビヒクルと混合される。ある特定の実施形態では、組成物中の化合物の濃度は、投与時に、多発性骨髄腫の症状及び／または進行のうちの１つ以上を治療、予防、または緩和する量の送達に有効である。

【0084】

（ａ）化合物１の形態
化合物１の化学名は、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルである。化合物１の調製方法については、米国特許出願第１６／０３０，６９５号に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0085】

一実施形態では、化合物１、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩を、固体形態の医薬組成物で提供する。一実施形態では、固体形態は非晶質である。一実施形態では、固体形態は結晶性である。一実施形態では、固体形態は水和物である。一実施形態では、固体形態は無水和物である。一実施形態では、固体形態は溶媒化合物である。一実施形態では、固体形態は非溶媒化合物である。

【0086】

固体形態は、単一結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、顕微鏡法（例えば、光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ））、熱分析（例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び高熱期顕微鏡法）、動力蒸気吸着（ＤＶＳ）、分光法（例えば、赤外、ラマン及び核磁気共鳴）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、を含むが、これらに限定されない当業者に既知のいくつかの方法を使用して特徴付けられ得る。本明細書に記載の固体形態の粒径及びサイズ分布は、レーザー光散乱技法などの従来の方法によって決定され得る。

【0087】

一実施形態では、医薬組成物は化合物１の遊離塩基を含む。一実施形態では、化合物１の遊離塩基は非晶質である。一実施形態では、化合物１の遊離塩基は結晶性である。一実施形態では、化合物１の遊離塩基は、非晶質形態及び結晶性形態のうち１つ以上の混合物である。

【0088】

一実施形態では、医薬組成物は、化合物１の塩を含む。一実施形態では、塩は、塩酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩、ベシル酸塩、グリコール酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、ナパジシル酸塩、硫酸塩、トシラート塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、ゲンチシン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、Ｒ－マンデル酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、エジシル酸塩、シクラミン酸塩、エシル酸塩、Ｄ－グルクロン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、カプロン酸塩、ケイ皮酸塩、カプリル酸塩、樟脳酸塩、Ｄ－アスパラギン酸塩、またはＤ－グルタミン酸塩である。一実施形態では、化合物１の塩は非晶質である。一実施形態では、化合物１の塩は結晶性である。一実施形態では、化合物１の塩は、非晶質形態及び結晶性形態のうち１つ以上の混合物である。

【0089】

一実施形態では、医薬組成物は化合物１の塩酸塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は化合物１のメシル酸塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は化合物１の臭化水素酸塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は化合物１のベシル酸塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は化合物１のグリコール酸塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む。

【0090】

一実施形態では、医薬組成物は、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ´、もしくは形態Ｋと形態Ｋ´の中間形態、またはこれらの混合物を含む。

【0091】

一実施形態では、形態Ｋは、化合物１の遊離塩基のチャネル水和物である。一実施形態では、形態Ｋは化合物１の遊離塩基の一水和物である。一実施形態では、形態Ｋ´は形態Ｋの脱水水和物である。一実施形態では、特定の論理に制限されることなく、形態Ｋ´は湿度の増加と共に形態Ｋに変化し、形態Ｋは湿度が減少するのと共に形態Ｋ´に変化する。したがって、形態Ｋと形態Ｋ´との中間形態は、湿度の程度に応じて存在する。一実施形態では、水分活性が約０．１１以下の場合、形態Ｋは形態Ｋ´に変化する。一実施形態では、水分活性が約０．１７以上の場合、形態Ｋ´は形態Ｋに変化する。

【0092】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、およそ１４．６、１８．２、及び１８．３°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ、形態Ｋ´、もしくは形態Ｋと形態Ｋ´の中間形態、またはこれらの混合物を含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３及び２３．１°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３及び２３．１°の２θにピークを含む。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、およそ１４．２、１８．６、または２０．３°の２θに少なくともピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｋを含む。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、およそ１８．０または１８．８°の２θに少なくともピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ´を含む。

【0093】

形態Ｋの代表的なＸＲＰＤパターンを図１に示す。

【0094】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４個またはすべてのピークが、およそ８．６、１０．８、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１７．３、１７．５、１８．２、１８．３、１８．６、２０．３、２０．５、２０．９、２１．８、２２．３、２２．５、２３．１、２４．５、２５．１、２５．７、２６．０、２７．４、２７．９及び３１．４°の２θに位置することを特徴とする固体形態である。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４個またはすべてのピークが、およそ８．５９、１０．７８、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１７．２６、１７．４５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２１．７９、２２．２８、２２．４５、２３．０５、２４．５４、２５．０５、２５．６７、２６．０１、２７．４３、２７．８９及び３１．４４°の２θに位置することを特徴とする固体形態である。一実施形態では、固体形態は、３個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。

【0095】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、およそ１４．２、１４．６、１８．２、及び１８．３°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３、２３．１及び２４．５°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．０°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．８°の２θにピークを含まない。

【0096】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２、１４．６、１８．２及び１８．３°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２１、１４．６０、１８．２１及び１８．３４°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。

【0097】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２、１４．６、１８．２及び１８．３°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２１、１４．６０、１８．２１及び１８．３４°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。

【0098】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２、１４．６、１８．２及び１８．３°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°の２θにピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．２１、１４．６０、１８．２１及び１８．３４°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°の２θにピークを含まない。

【0099】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、およそ１４．６、１８．２、１８．３及び１８．６°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３、２３．１及び２４．５°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．０°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．８°の２θにピークを含まない。

【0100】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び１８．６°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び１８．６２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。

【0101】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び１８．６°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び１８．６２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。

【0102】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び１８．６°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°の２θにピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び１８．６２°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°の２θにピークを含まない。

【0103】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、およそ１４．６、１８．２、１８．３及び２０．３°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３、２３．１及び２４．５°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．０°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．８°の２θにピークを含まない。

【0104】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び２０．３°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び２０．２５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。

【0105】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び２０．３°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び２０．２５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。

【0106】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．２、１８．３及び２０．３°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１及び２４．５°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５及び２６．０°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°の２θにピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６０、１８．２１、１８．３４及び２０．２５°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５及び２４．５４°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４及び２６．０１°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°の２θにピークを含まない。

【0107】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、図１に示すＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。

【0108】

形態Ｋ´の代表的なＸＲＰＤパターンを図２に示す。

【0109】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個またはすべてのピークが、およそ８．７、１０．８、１４．４、１４．６、１６．６、１７．４、１７．５、１８．０、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２１．８、２２．４、２２．６、２３．２、２４．７、２５．２、２５．８、２６．２、２６．４、２７．５、２８．１、３１．７及び３８．４°の２θに位置することを特徴とする固体形態である。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個またはすべてのピークが、およそ８．６５、１０．７９、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１７．３５、１７．５３、１８．０２、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２１．８１、２２．３６、２２．６４、２３．１９、２４．６８、２５．２０、２５．８２、２６．１７、２６．３９、２７．５４、２８．０８、３１．６９及び３８．４１°の２θに位置することを特徴とする固体形態である。一実施形態では、固体形態は、３個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。

【0110】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、およそ１４．６、１８．０、１８．３及び１８．４°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．９、２２．４及び２３．２°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．６及び２０．５°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．２°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．６°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．３°の２θにピークを含まない。

【0111】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．０、１８．３及び１８．４°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．０２、１８．２５及び１８．４０°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．０２、１８．２５、１８．４０、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。

【0112】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．０、１８．３及び１８．４°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．０２、１８．２５及び１８．４０°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．０２、１８．２５、１８．４０、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。

【0113】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．０、１８．３及び１８．４°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°の２θにピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．０２、１８．２５及び１８．４０°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．０２、１８．２５、１８．４０、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°の２θにピークを含まない。

【0114】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、およそ１４．６、１８．３、１８．４及び１８．８°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．９、２２．４及び２３．２°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．６及び２０．５°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．２°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．６°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．３°の２θにピークを含まない。

【0115】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．３、１８．４及び１８．８°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．２５、１８．４０及び１８．７５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°の２θ（±０．０４° ２θ）にピークを含まない。

【0116】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．３、１８．４及び１８．８°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．２５、１８．４０及び１８．７５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°の２θ（±０．０２° ２θ）にピークを含まない。

【0117】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６、１８．３、１８．４及び１８．８°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４及び２３．２°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２及び２４．７°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°の２θにピークを含まない。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、１４．６３、１８．２５、１８．４０及び１８．７５°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６及び２３．１９°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°の２θにピークをさらに含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９及び２４．６８°の２θにピークを含む。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°の２θにピークを含まない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°の２θにピークを含まない。

【0118】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１の遊離塩基を含み、これは、図２に示すＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを特徴とする固体形態である。

【0119】

一実施形態では、いずれの特定の論理にも制限されることなく、形態Ｋと比べて、形態Ｋ´のＸＲＰＤピークは、わずかに高い°数の２θであり、形態Ｋ´はわずかに収縮した格子を有することを示唆している。

【0120】

一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して取得される。

【0121】

（ｂ）マンニトールベースの医薬組成物
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物中の担体または希釈剤は、マンニトールである。

【0122】

一実施形態では、医薬組成物は、流動促進剤、酸性化剤、潤滑剤、またはそれらの混合物をさらに含む。

【0123】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．０５～約３重量％の量の化合物１、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩、２）約８０～約９８重量％の量のマンニトール、３）約０～約１０重量％の量の流動促進剤、４）約０～約６重量％の量の酸性化剤、及び５）約０～約８重量％の量の潤滑剤を含む、医薬組成物である。

【0124】

一実施形態では、化合物１、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基である。一実施形態では、化合物１の遊離塩基は、化合物１の結晶性遊離塩基である。一実施形態では、化合物１の遊離塩基は、およそ１４．６、１８．２及び１８．３°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0125】

一実施形態では、化合物１、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩の量は、（医薬組成物の総重量の）約０．０５～約３重量％である。一実施形態では、その量は、約０．０５～約２重量％である。一実施形態では、その量は、約０．１～約１．５重量％である。一実施形態では、その量は、約０．１３～約１重量％である。一実施形態では、その量は、約０．１３～約０．５重量％である。一実施形態では、その量は、約０．５～約１重量％である。

【0126】

一実施形態では、化合物１、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩の量は、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９または約３重量％である。一実施形態では、その量は、約０．１３重量％である。一実施形態では、その量は、約０．５重量％である。一実施形態では、その量は、約１重量％である。

【0127】

一実施形態では、マンニトールは、噴霧乾燥される。一実施形態では、マンニトールは、２００ＳＤの結晶グレードである（例えば、ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ ＳＤ）。一実施形態では、マンニトールは、１００ＳＤの結晶グレードである（例えば、ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ ＳＤ）。

【0128】

一実施形態では、マンニトールの量は、（医薬組成物の総重量の）約８０～約９８重量％である。一実施形態では、マンニトールの量は、約８５～約９５重量％である。一実施形態では、マンニトールの量は、約９０～約９３重量％である。

【0129】

一実施形態では、マンニトールの量は、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８８．５、約８９、約８９．５、約９０、約９０．５、約９１、約９１．５、約９２、約９２．５、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７または約９８重量％である。一実施形態では、マンニトールの量は、約９０重量％である。一実施形態では、マンニトールの量は、約９１．５重量％である。一実施形態では、マンニトールの量は、約９２．４重量％である。

【0130】

一実施形態では、流動促進剤は、シリカジメチルシリレートまたはコロイド状二酸化ケイ素である。一実施形態では、流動促進剤は、シリカジメチルシリレートである。一実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

【0131】

一実施形態では、流動促進剤は、疎水性流動促進剤である。一実施形態では、流動促進剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２である。

【0132】

一実施形態では、流動促進剤は、親水性流動促進剤である。一実施形態では、流動促進剤は、約２００ｍ^２／ｇの表面積を有する。一実施形態では、流動促進剤は、約３００ｍ^２／ｇの表面積を有する。一実施形態では、流動促進剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００である。一実施形態では、流動促進剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ ３００である。

【0133】

一実施形態では、流動促進剤の量は、（医薬組成物の総重量の）約０～約１０重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約０～約４重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約０．２５～約３重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約０．５～約２重量％である。

【0134】

一実施形態では、流動促進剤の量は、約０、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．７５、約２、約２．２５、約２．５、約２．７５、約３、約３．２５、約３．５、約３．７５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５または約１０重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約０．５重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約１重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約２重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約０．５～約１重量％である。

【0135】

一実施形態では、流動促進剤は、約０．５重量％の量のシリカジメチルシリレートである。一実施形態では、流動促進剤は、約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素である。一実施形態では、流動促進剤は、約２重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素である。

【0136】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、医薬組成物のｐＨを５以下に維持するのに充分な量の酸性化剤を含む。一実施形態では、特定の論理に制限されることなく、化合物１は、ｐＨ５を超えると分解する可能性がある。

【0137】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、医薬組成物のｐＨを４以下に維持するのに充分な量の酸性化剤を含む。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、医薬組成物のｐＨを約２～約３に維持するのに充分な量の酸性化剤を含む。

【0138】

一実施形態では、酸性化剤は、フマル酸である。一実施形態では、酸性化剤は、マレイン酸である。一実施形態では、酸性化剤は、琥珀酸である。

【0139】

一実施形態では、酸性化剤の量は、（医薬組成物の総重量の）約０～約６重量％である。一実施形態では、酸性化剤の量は、約２～約５重量％である。一実施形態では、酸性化剤の量は、約２～約４重量％である。

【0140】

一実施形態では、酸性化剤の量は、約０、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、または約６重量％である。一実施形態では、酸性化剤の量は、約３重量％である。

【0141】

一実施形態では、酸性化剤は、約３重量％の量のフマル酸である。

【0142】

一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸である。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0143】

一実施形態では、潤滑剤の量は、（医薬組成物の総重量の）約０～約８重量％である。一実施形態では、潤滑剤の量は、約２～約６重量％である。

【0144】

一実施形態では、潤滑剤の量は、約０、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５または約８重量％である。一実施形態では、潤滑剤の量は、約４重量％である。

【0145】

一実施形態では、潤滑剤は、約４重量％の量のステアリン酸である。

【0146】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．１～約０．２重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約９１～約９３重量％の量のマンニトール、３）約０．４～約０．６重量％の量のシリカジメチルシリレート、４）約２～約４重量％の量のフマル酸、及び５）約３～約５重量％の量のステアリン酸を含む、医薬組成物である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．１３重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約９２．３７重量％の量のマンニトール、３）約０．５重量％の量のシリカジメチルシリレート、４）約３重量％の量のフマル酸、及び５）約４重量％の量のステアリン酸を含む、医薬組成物である。一実施形態では、医薬組成物は、約７５ｍｇの総重量を有する。一実施形態では、医薬組成物は、サイズ４のカプセル内に含有される。

【0147】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．４～約０．６重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約９０．５～約９２．５重量％の量のマンニトール、３）約０．８～約１．２重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約２～約４重量％の量のフマル酸、及び５）約３～約５重量％の量のステアリン酸を含む、医薬組成物である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．５重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約９１．５重量％の量のマンニトール、３）約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約３重量％の量のフマル酸、及び５）約４重量％の量のステアリン酸を含む、医薬組成物である。一実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの総重量を有する。一実施形態では、医薬組成物は、サイズ３のカプセル内に含有される。

【0148】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．８～約１．２重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約８９～約９１重量％の量のマンニトール、３）約１．８～約２．２重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約２～約４重量％の量のフマル酸、及び５）約３～約５重量％の量のステアリン酸を含む、医薬組成物である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約１重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約９０重量％の量のマンニトール、３）約２重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約３重量％の量のフマル酸、及び ５）約４重量％の量のステアリン酸を含む、医薬組成物である。一実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍｇの総重量を有する。一実施形態では、医薬組成物は、サイズ２のカプセル内に含有される。

【0149】

（ｃ）デンプン－ラクトースベースの医薬組成物
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物中の担体または希釈剤は、デンプンとラクトースの混合物である。

【0150】

一実施形態では、医薬組成物は、流動促進剤、酸性化剤、潤滑剤、崩壊剤またはそれらの混合物をさらに含む。

【0151】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．０５～約３重量％の量の化合物１、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩、２）約７０～約９０重量％の量のデンプンとラクトースの混合物、３）約０～約１０重量％の量の流動促進剤、４）約０～約８重量％の量の酸性化剤、５）約０～約８重量％の量の潤滑剤、及び６）約０～約２０重量％の量の崩壊剤を含む、医薬組成物である。

【0152】

一実施形態では、化合物１、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、または薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基である。一実施形態では、化合物１の遊離塩基は、化合物１の結晶性遊離塩基である。一実施形態では、化合物１の遊離塩基は、およそ１４．６、１８．２及び１８．３°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0153】

一実施形態では、化合物１、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩の量は、（医薬組成物の総重量の）約０．０５～約３重量％である。一実施形態では、その量は、約０．０５～約２重量％である。一実施形態では、その量は、約０．１～約１．５重量％である。一実施形態では、その量は、約０．１３～約１重量％である。一実施形態では、その量は、約０．１３～約０．５重量％である。一実施形態では、その量は、約０．５～約１重量％である。

【0154】

一実施形態では、化合物１、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩の量は、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９または約３重量％である。一実施形態では、その量は、約０．１３重量％である。一実施形態では、その量は、約０．５重量％である。一実施形態では、その量は、約１重量％である。

【0155】

一実施形態では、デンプンは、部分的にアルファ化されたデンプンである。一実施形態では、デンプンは、アルファ化されたデンプンである。

【0156】

一実施形態では、ラクトースは、無水ラクトースである。一実施形態では、ラクトースは、ラクトース一水和物である。一実施形態では、ラクトースは、噴霧乾燥される。

【0157】

一実施形態では、デンプンとラクトースの混合物の量は、（医薬組成物の総重量の）約７０～約９０重量％である。一実施形態では、デンプンとラクトースの混合物の量は、約７５～約８５重量％である。一実施形態では、デンプンとラクトースの混合物の量は、約８０～約８２重量％である。

【0158】

一実施形態では、デンプンとラクトースの混合物の量は、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７８．５、約７９、約７９．５、約８０、約８０．５、約８１、約８１．５、約８２、約８２．５、約８３、約８３．５、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９または約９０重量％である。一実施形態では、デンプンとラクトースの混合物の量は、約８０重量％である。一実施形態では、デンプンとラクトースの混合物の量は、約８０．５重量％である。一実施形態では、デンプンとラクトースの混合物の量は、約８１．４重量％である。

【0159】

一実施形態では、デンプンの量は、約１７～約２２重量％であり、ラクトースの量は、約５３～約６８重量％である。一実施形態では、デンプンの量は、約１８～約２１重量％であり、ラクトースの量は、約５７～約６４重量％である。一実施形態では、デンプンの量は、約１９～約２０重量％であり、ラクトースの量は、約６１～約６２重量％である。

【0160】

一実施形態では、デンプンの量は、約１７、約１７．５、約１８、約１８．５、約１９、約１９．５、約２０、約２０．５、約２１、約２１．５または約２２重量％である。一実施形態では、デンプンの量は、約１９重量％である。一実施形態では、デンプンの量は、約１９．５重量％である。一実施形態では、デンプンの量は、約２０重量％である。

【0161】

一実施形態では、ラクトースの量は、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５８．５、約５９、約５９．５、約６０、約６０．５、約６１、約６１．５、約６２、約６２．５、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７または約６８重量％である。一実施形態では、ラクトースの量は、約６１重量％である。一実施形態では、ラクトースの量は、約６１．４重量％である。

【0162】

一実施形態では、デンプンとラクトースの重量比は、約１：２～約１：４である。一実施形態では、デンプンとラクトースの重量比は、約１：２．５～約１：３．５である。一実施形態では、デンプンとラクトースの重量比は、約１：３～約１：３．３である。一実施形態では、デンプンとラクトースの重量比は、約１：３である。一実施形態では、デンプンとラクトースの重量比は、約１：３．１である。一実施形態では、デンプンとラクトースの重量比は、約 １：３．２である。一実施形態では、デンプンとラクトースの重量比は、約 １：３．３である。

【0163】

一実施形態では、流動促進剤は、シリカジメチルシリレートまたはコロイド状二酸化ケイ素である。一実施形態では、流動促進剤は、シリカジメチルシリレートである。一実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

【0164】

一実施形態では、流動促進剤は、疎水性流動促進剤である。一実施形態では、流動促進剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２である。

【0165】

一実施形態では、流動促進剤は、親水性流動促進剤である。一実施形態では、流動促進剤は、約２００ｍ^２／ｇの表面積を有する。一実施形態では、流動促進剤は、約３００ｍ^２／ｇの表面積を有する。一実施形態では、流動促進剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００である。一実施形態では、流動促進剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ ３００である。

【0166】

一実施形態では、流動促進剤の量は、（医薬組成物の総重量の）約０～約１０重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約０～約４重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約０．２５～約３重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約０．５～約２重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約０．５～約１重量％である。

【0167】

一実施形態では、流動促進剤の量は、約０、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．７５、約２、約２．２５、約２．５、約２．７５、約３、約３．２５、約３．５、約３．７５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５または約１０重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約０．５重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約１重量％である。一実施形態では、流動促進剤の量は、約２重量％である。

【0168】

一実施形態では、流動促進剤は、約０．５重量％の量のシリカジメチルシリレートである。一実施形態では、流動促進剤は、約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素である。一実施形態では、流動促進剤は、約２重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素である。

【0169】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、医薬組成物のｐＨを５以下に維持するのに充分な量の酸性化剤を含む。一実施形態では、特定の論理に制限されることなく、化合物１は、ｐＨ５を超えると分解する可能性がある。

【0170】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、医薬組成物のｐＨを４以下に維持するのに充分な量の酸性化剤を含む。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、医薬組成物のｐＨを約２～約３に維持するのに充分な量の酸性化剤を含む。

【0171】

一実施形態では、酸性化剤は、フマル酸である。一実施形態では、酸性化剤は、マレイン酸である。一実施形態では、酸性化剤は、琥珀酸である。

【0172】

一実施形態では、酸性化剤の量は、（医薬組成物の総重量の）約０～約８重量％である。一実施形態では、酸性化剤の量は、約１～約７重量％である。一実施形態では、酸性化剤の量は、約２～約６重量％である。一実施形態では、酸性化剤の量は、約３～約５重量％である。

【0173】

一実施形態では、酸性化剤の量は、約０、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５または約８重量％である。一実施形態では、酸性化剤の量は、約４重量％である。

【0174】

一実施形態では、酸性化剤は、約４重量％の量のフマル酸である。

【0175】

一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸である。一実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0176】

一実施形態では、潤滑剤の量は、（医薬組成物の総重量の）約０～約８重量％である。一実施形態では、潤滑剤の量は、約１～約７重量％である。一実施形態では、潤滑剤の量は、約２～約６重量％である。一実施形態では、潤滑剤の量は、約３～約５重量％である。

【0177】

一実施形態では、潤滑剤の量は、約０、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５または約８重量％である。一実施形態では、潤滑剤の量は、約４重量％である。

【0178】

一実施形態では、潤滑剤は、約４重量％の量のステアリン酸である。

【0179】

一実施形態では、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。

【0180】

一実施形態では、崩壊剤の量は、（医薬組成物の総重量の）約０～約２０重量％である。一実施形態では、崩壊剤の量は、約５～約１５重量％である。一実施形態では、崩壊剤の量は、約８～約１２重量％である。

【0181】

一実施形態では、崩壊剤の量は、約０、約２、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１８または約２０重量％である。一実施形態では、崩壊剤の量は、約１０重量％である。

【0182】

一実施形態では、崩壊剤は、約１０重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、崩壊剤は、約１０重量％の量のクロスカルメロースナトリウムである。一実施形態では、崩壊剤は、約１０重量％の量のクロスポビドンである。

【0183】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．１～約０．２重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約１９～約２１重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６０～約６２重量％の量の無水ラクトース、３）約０．４～約０．６重量％の量のシリカジメチルシリレート、４）約３～約５重量％の量のフマル酸、５）約３～約５重量％の量のステアリン酸、及び６）約９～約１１重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、医薬組成物である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．１３重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約２０重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６１．４重量％の量の無水ラクトース、３）約０．５重量％の量のシリカジメチルシリレート、４）約４重量％の量のフマル酸、５）約４重量％の量のステアリン酸、及び６）約１０重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、医薬組成物である。一実施形態では、医薬組成物は、約７５ｍｇの総重量を有する。一実施形態では、医薬組成物は、サイズ４のカプセル内に含有される。

【0184】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．４～約０．６重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約１９～約２０重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６０～約６２重量％の量の無水ラクトース、３）約０．８～約１．２重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約３～約５重量％の量のフマル酸、５）約３～約５重量％の量のステアリン酸、及び６）約９～約１１重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、医薬組成物である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．５重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約１９．５重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６１重量％の量の無水ラクトース、３）約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約４重量％の量のフマル酸、５）約４重量％の量のステアリン酸、及び６）約１０重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、医薬組成物である。一実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの総重量を有する。一実施形態では、医薬組成物は、サイズ３のカプセル内に含有される。

【0185】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約０．８～約１．２重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約１８～約２０重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６０～約６２重量％の量の無水ラクトース、３）約０．８～約１．２重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約３～約５重量％の量のフマル酸、５）約３～約５重量％の量のステアリン酸、及び６）約９～約１１重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、医薬組成物である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１）約１重量％の量の化合物１（例えば、形態Ｋ）、２）約１９重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６１重量％の量の無水ラクトース、３）約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約４重量％の量のフマル酸、５）約４重量％の量のステアリン酸、及び６）約１０重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、医薬組成物である。一実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍｇの総重量を有する。一実施形態では、医薬組成物は、サイズ２のカプセル内に含有される。

【0186】

（ｄ）医薬組成物の追加の実施形態
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、任意選択で、１つ以上の追加の賦形剤をさらに含むことができる。追加の賦形剤としては、湿潤剤、可溶化剤、結晶化安定剤、付着防止剤、及び析出抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0187】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、任意選択で、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ＨＰＢＣＤ、ＶｉｔＥ－ＴＰＧＳ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＰＶＰ ＶＡ６４、ＰＶＰ Ｋ３０、ＨＰＣ ＥＸＦ及びタルクのうち１つ以上をさらに含む。

【0188】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、カプセルに製剤化される。一実施形態では、カプセルは、ＨＰＭＣカプセルである。一実施形態では、カプセルは、ゼラチンカプセルである。

【0189】

典型的には、組成物は、単回投薬量投与向けに製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物の重量画分が、治療された状態が軽減または緩和されるような有効な濃度で、選択されたビヒクル中で、溶解、懸濁、分散または他の方法で混合される。本明細書に記載の化合物の投与に好適な薬学的担体またはビヒクルは、特定の投与様式に好適であることが当業者に既知の、任意のそのような担体を含む。

【0190】

加えて、化合物は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化され得るか、または他の活性成分と組み合わされ得る。腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、当技術分野で既知のように調製され得る。簡単に言えば、多重層膜ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３モル比）を乾燥させることによって形成され得る。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に記載の化合物の溶液が添加され、フラスコは脂質フィルムが分散するまで振盪される。結果として生じるベシクルは、カプセル化されていない化合物を除去するために洗浄され、遠心分離によってペレット化され、次いで、ＰＢＳ中に再懸濁される。

【0191】

活性化合物は、望ましくない副作用がなく、治療される患者に治療上の有用な効果を及ぼすのに充分な量で、薬学的に許容される担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、本明細書に記載のインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することによって経験的に決定され得、次いで、それからヒトに対する投薬量のために外挿され得る。

【0192】

医薬組成物中の活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収、組織分布、不活化、代謝、及び排泄速度、その化合物の物理化学的特徴、投与スケジュール、及び投与量、ならびに当業者に知られているその他の要因に左右されるであろう。例えば、送達される量は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの症状のうちの１つ以上を緩和するのに充分である。

【0193】

非経口、皮内、皮下、または局部適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分のうちのいずれかを含み得る：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗微生物剤、アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩などの緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性の調節のための薬剤。非経口調製物は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ、またはガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料から作製された単一もしくは複数用量バイアルに封入され得る。

【0194】

化合物が不充分な溶解度を呈する例では、化合物を可溶化するための方法が使用され得る。そのような方法は、当業者に既知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒を使用すること、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤を使用すること、または水性重炭酸ナトリウム中での溶解を含むが、これらに限定されない。

【0195】

化合物（複数可）の混合または添加時に、結果として生じる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。結果として得られる混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含む、いくつもの要因に依存する。有効な濃度は、治療される疾患、障害、または状態の症状を緩和するのに充分であり、経験的に決定され得る。

【0196】

医薬組成物は、好適な量の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、及び経口溶液または懸濁液、及び油水エマルジョンなどの単位剤形で、ヒト及び動物への投与のために提供される。薬学的、治療上の活性化合物及びその塩は、単位剤形または複数の剤形で製剤化及び投与される。本明細書で使用される単位用量形態は、ヒト及び動物対象に好適であり、当該分野で知られているように個別にパッケージ化される物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクル、または希釈剤を伴って、所望の治療効果を生み出すのに充分な、事前決定された量の治療上の活性化合物を含有する。単位用量形態の例は、アンプル及びシリンジならびに個別にパッケージ化された錠剤またはカプセル剤を含む。単位用量形態は、その一部分ずつまたは複数で投与され得る。複数用量形態は、単一容器にパッケージ化される、分割された単位用量形態で投与される複数の同一の単位剤形である。複数用量形態の例は、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトルまたはパイントもしくはガロンのボトルを含む。したがって、複数用量形態は、パッケージにおいて分割されない複数の単位用量である。

【0197】

０．００５％～１００％の範囲の活性成分を含み、残りが非毒性担体である剤形または組成物が、調製され得る。経口投与のために、薬学的に許容される非毒性組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどの、通常用いられる賦形剤のうちのいずれかの組み込みによって形成される。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、散剤、ならびに限定されないが、埋植及びマイクロカプセル化送達系などの徐放性製剤と、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーとを含む。これらの組成物の調製のための方法は、当業者に既知である。

【0198】

活性化合物または薬学的に許容される塩は、持続放出製剤またはコーティングなどの、身体からの迅速な排除に対して化合物を保護する担体を用いて調製され得る。

【0199】

組成物は、所望の特性の組み合わせを得るために他の活性化合物を含み得る。本明細書に記載の化合物、または本明細書に記載のそれらの薬学的に許容される塩はまた、有利に、酸化的ストレスに関連する疾患などの上記で参照される疾患または医学的状態のうちの１つ以上を治療する際に、当該分野で価値あることが知られる別の薬理学的薬剤と一緒に、治療または予防目的のために投与され得る。そのような併用治療は、本明細書に記載の治療の組成物及び方法のさらなる態様を構成することを、理解されたい。

【0200】

（ｅ）剤形の製造プロセス
本明細書に記載の医薬組成物（剤形）は、調剤法のいずれかにより調製することができるが、すべての方法は、活性成分を、１つ以上の必要成分を構成する賦形剤と会合させるステップを含む。概して、組成物は、活性成分を液体賦形剤もしくは微粉化固体賦形剤またはそれらの両方と均一に混和し（例えば、直接ブレンド）、次いで、必要に応じて、生成物を所望の外観に成形すること（ローラ圧縮などの圧縮）により調製される。所望される場合、錠剤は、標準の水性または非水性の技術によってコーティングされ得る。

【0201】

本明細書に記載の剤形は、圧縮または成形により任意選択で１つ以上の補助成分と共に調製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械で、任意選択で上述の賦形剤及び／または表面活性剤もしくは分散剤と混合された、粉末または顆粒としての自由流動形態の活性成分を圧縮することにより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械で、湿った粉末化された化合物と不活性液体希釈剤の混合物を成形することによって作られ得る。本明細書に記載の剤形のカプセル化は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸カルシウム、またはゼラチンのカプセルを使用して行うことができる。

【0202】

いくつかの実施形態では、活性成分及び賦形剤は、直接ブレンドされて、例えば、カプセルに入れられるか、または錠剤に直接圧縮される。直接ブレンディングは圧縮プロセスを使用する製造中に成分の浮遊媒塵によって引き起こされる場合がある有害な健康への影響を低減または排除することができるので、直接ブレンドされた剤形は、ある特定の例では、圧縮された（例えば、ローラ圧縮された）剤形よりも有利であることがある。いくつかの実施形態では、直接ブレンディングはまた、活性成分の分解を最小限に抑えることを助力する。

【0203】

直接ブレンディングは、浮遊媒塵または粉塵の発生を最小限に抑えることができるが、その一方で、ローラ圧縮プロセスは、粉塵が発生しやすい場合がある。ローラ圧縮プロセスでは、圧縮された材料は、さらなる処理のためにより小さい粒子に粉砕されることが多い。粉砕操作は、製造におけるこのステップの目的が材料の粒径を小さくすることであるため、著しい量の浮遊媒塵を発生させる場合がある。次に、粉砕された材料は、最終剤形を製造する前に、他の成分とブレンドされる。

【0204】

特定の活性成分、特に溶解度の低い化合物では、活性成分の粒径は、活性成分の溶解速度を上げることを助力するために、微粉末にまで小さくされる。溶解速度を上げることは、活性成分が胃腸管において効果的に吸収されるために必要とされることが多い。しかし、直接ブレンドされて、カプセルに入れられる微粉末の場合、賦形剤は、好ましくは、成分を直接ブレンドプロセスに適したものにする特定の特性を提供するものである必要がある。このような特性の例としては、許容可能な流れ特性が挙げられるが、これに限定されない。したがって、一実施形態では、本明細書で提供されるのは、結果として生じる混合物を直接ブレンドプロセスに適したものにする特性を提供し得る賦形剤を含む、組成物とその使用法である。

【0205】

いくつかの実施形態では、提供される剤形または医薬組成物は、１つ以上のブレンディング及び脱塊化ステップ、それらに続く、カプセル化ステップを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、プロセスは、１つ以上の賦形剤の前処理混合物を調製することと、プロセスで使用される装置を前処理混合物で処理することをさらに含む。一実施形態では、前処理混合物は、１つ以上の希釈剤及び潤滑剤（例えば、マンニトールとステアリン酸の混合物、または無水ラクトースとステアリン酸の混合物）から調製される。一実施形態では、前処理混合物の使用は、製造プロセス中に、装置の表面への活性成分の固着を最小限に抑えることを助力する。

【0206】

いくつかの実施形態では、提供される剤形または医薬組成物は、活性成分（例えば、化合物１）を疎水性シリカでコーティングすることを含むプロセスにより調製される。一実施形態では、コーティングは、（追加の賦形剤とブレンドする前に）活性成分と疎水性シリカをブレンドして、二成分ブレンドを形成することによって行われる。一実施形態では、コーティングは、活性成分を疎水性シリカと共に分散させることによって行われる。一実施形態では、疎水性シリカは、シリカジメチルシリレートである。一実施形態では、疎水性シリカは、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ－９７２である。一実施形態では、剤形または医薬組成物は、例えば、総重量の約０．１～約０．２重量％、または約７５ｍｇのカプセル中、約０．１ｍｇの活性成分など、比較的低い活性成分負荷を有する。

【0207】

５．３ 使用方法
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、患者に本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、上記医薬組成物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫の治療方法で使用される本明細書に記載の医薬組成物である。

【0208】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、患者に本明細書に記載の医薬組成物投与することを含む、多発性骨髄腫の予防方法である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、患者への上記化合物を含む多発性骨髄腫の予防方法で使用される本明細書に記載の医薬組成物である。

【0209】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、患者に本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、多発性骨髄腫の管理方法である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、上記化合物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫の管理方法で使用される本明細書に記載の医薬組成物である。

【0210】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７を参照のこと）を用いて評価される患者の治療応答の誘導方法である。別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）によって判定される患者の厳密完全奏効、完全奏効、または非常に良好な部分的奏効を達成する方法である。別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者の全生存期間、無増悪生存期間、無事象生存期間、無増悪期間または無病生存期間の増加を達成する方法である。別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者の全生存期間の増加を達成する方法である。別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者の無増悪生存期間の増加を達成する方法である。別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者の無事象生存期間の増加を達成する方法である。別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者の無増悪期間の増加を達成する方法である。別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の有効量の医薬組成物を多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者の無病生存期間の増加を達成する方法である。

【0211】

多発性骨髄腫に関して以前に治療されているが、標準療法に対しては非応答性であり、かつ以前に治療されていない患者の治療方法も本明細書で提供する。さらに、多発性骨髄腫を治療するために手術を受けたことがある患者、及び受けたことがない患者の治療方法も包含される。以前に移植療法を受けたことがある患者、ならびに受けたことがない患者の治療方法も本明細書で提供する。

【0212】

本明細書に記載の方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の治療を含む。本明細書に記載の方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の予防を含む。本明細書に記載の方法は、再発性、難治性または抵抗性である多発性骨髄腫の管理を含む。いくつかのそのような実施形態では、骨髄腫は、原発性、続発性、三次性、四重または五重に再発した多発性骨髄腫である。一実施形態では、本明細書に記載の方法は、微小残存病変（ＭＲＤ）を低減、維持、または排除する。一実施形態では、本明細書に記載の方法は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、低リスク、中リスク、及び高リスクの多発性骨髄腫、新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）、移植適応及び移植不適応の多発性骨髄腫、くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）、活動性多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、形質細胞白血病、中枢神経系多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、免疫グロブリンＤ骨髄腫、ならびに免疫グロブリンＥ骨髄腫など様々なタイプの多発性骨髄腫を、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することによって、治療、予防、及び管理することを含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、サイクリンＤ転座（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２））またはｔ（６，２０））；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；またはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；または他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３または染色体１３の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍性、及びｇａｉｎ（１ｑ））などの遺伝的異常を特徴とする多発性骨髄腫を、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することによって、治療、予防、及び管理することを含む。

【0213】

いくつかの実施形態では、方法は、導入療法として本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、地固め療法として本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、維持療法として本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む。

【0214】

本明細書に記載の方法の特定の一実施形態では、多発性骨髄腫は、形質細胞白血病である。

【0215】

本明細書記載の一実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスクの多発性骨髄腫である。いくつかのそのような実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、再発性または難治性である。一実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、最初の治療から１２ヶ月以内に再発する多発性骨髄腫である。さらに別の実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、遺伝的異常、例えば、ｄｅｌ（１７／１７ｐ）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）のうち１つ以上を特徴とする多発性骨髄腫である。いくつかのそのような実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、１回、２回、または３回の以前の治療に対して再発性または難治性である。

【0216】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３突然変異を特徴とする。一実施形態では、ｐ５３突然変異はＱ３３１突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｒ２７３Ｈ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異はＫ１３２突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異はＫ１３２Ｎ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｒ３３７突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｒ３３７Ｌ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｗ１４６突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｓ２６１突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｓ２６１Ｔ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｅ２８６突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｅ２８６Ｋ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｒ１７５突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｒ１７５Ｈ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｅ２５８突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ｅ２５８Ｋ突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ａ１６１突然変異である。一実施形態では、ｐ５３突然変異は、Ａ１６１Ｔ突然変異である。

【0217】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３のホモ接合型欠失を特徴とする。

【0218】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３を特徴とする。

【0219】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、１つ以上の発がん性ドライバーの活性化を特徴とする。一実施形態では、１つ以上の発がん性ドライバーは、Ｃ－ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、サイクリンＤ１、及びサイクリンＤからなる群から選択される。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦ、ＦＧＦＲ３、及びＭＭｓｅｔの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、サイクリンＤ１の活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、サイクリンＤの活性化を特徴とする。

【0220】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、１つ以上の染色体転座を特徴とする。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；１６）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；２０）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（４；１４）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１１；１４）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（６；２０）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（２０；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１６；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）である。

【0221】

一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｑ３３１ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｋ１３２Ｎ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化、及びｔ（１４；２０）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、及びＣ－ＭＡＦの活性化、ならびにｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ３３７Ｌ ｐ５３突然変異、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｗ１４６ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｓ２６１Ｔ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化、ならびにｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｅ２８６Ｋ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ１７５Ｈ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｅ２５８Ｋ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、ならびにｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化、ならびにｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ａ１６１Ｔ ｐ５３突然変異、サイクリンＤの活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。

【0222】

いくつかのそのような実施形態では、多発性骨髄腫は、移植適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、移植不適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。

【0223】

さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は、初期治療に続く早期進行（例えば、１２ヶ月未満）を特徴とする。さらにその他の実施形態では、多発性骨髄腫は、自家幹細胞移植に続く早期進行（例えば、１２ヶ月未満）を特徴とする。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、レナリドマイドに対して難治性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドマイドに対して難治性である。いくつかのそのような実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドマイドに対して難治性であると予測される（例えば、分子特徴付けによって）。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、３つ以上の治療に対して再発性または難治性であり、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、またはマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）に曝露されたか、またはプロテアソーム阻害剤及び免疫調節化合物に対して二重難治性である。さらにその他の実施形態では、多発性骨髄腫は、例えば、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）を含む３つ以上の依然の治療に対して再発性または難治性であるか、またはプロテアソーム阻害剤もしくは免疫調節化合物及びＣＤ３８ ｍＡｂに対して二重難治性である。さらにその他の実施形態では、多発性骨髄腫は、三重難治性であり、例えば、多発性骨髄腫は、本明細書に記載されているように、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ）、免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）、及び１つの他の活性薬剤に対して難治性である。

【0224】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を腎機能障害を伴う再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発性／難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫の治療、予防、及び／または管理方法である。

【0225】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を多発性骨髄腫を有する虚弱な患者に投与することを含む、虚弱な患者またはその症状における再発性または難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫の治療、予防、及び／または管理方法である。いくつかのそのような実施形態では、虚弱な患者は、導入療法に対する不適応性、またはデキサメタゾン治療に対する不耐性を特徴とする。いくつかのそのような実施形態では、虚弱な患者は、例えば、６５歳より高齢な高齢者である。

【0226】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、患者に本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、第４の再発性／難治性多発性骨髄腫である多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法である。

【0227】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、導入療法として患者に本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法である。

【0228】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、他の治療または移植の後の維持療法として患者に本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、他の治療または移植前に新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法である。

【0229】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、他の治療または移植の後の維持療法として患者に本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、他の治療及び／または移植前に新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、移植前の他の治療は、化学療法または化合物１による治療である。

【0230】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、患者に本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、１回、２回、または３回の以前の治療に対して再発性または難治性である、高リスクの多発性骨髄腫である多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法である。

【0231】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、患者に本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、新たに診断された移植不適応多発性骨髄腫である多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法である。

【0232】

ある特定の実施形態では、化合物の治療上または予防上有効な量は、約０．０１～約２５ｍｇ／日、約０．０１～約１０ｍｇ／日、約０．０１～約５ｍｇ／日、約０．０１～約２ｍｇ／日、約０．０１～約１ｍｇ／日、約０．０１～約０．５ｍｇ／日、約０．０１～約０．２５ｍｇ／日、約０．１～約２５ｍｇ／日、約０．１～約１０ｍｇ／日、約０．１～約５ｍｇ／日、約０．１～約２ｍｇ／日、約０．１～約１ｍｇ／日、約０．１～約０．５ｍｇ／日、約０．１～約０．２５ｍｇ／日、約０．５～約２５ｍｇ／日、約０．５～約１０ｍｇ／日、約０．５～約５ｍｇ／日、約０．５～約２ｍｇ／日、約０．５～約１ｍｇ／日、約１～約２５ｍｇ／日、約１～約１０ｍｇ／日、約１～約５ｍｇ／日、約１～約２．５ｍｇ／日、または約１～約２ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物１の治療上または予防上有効な量は、約０．１ｍｇ／日～約０．４ｍｇ／日である。

【0233】

ある特定の実施形態では、治療上または予防上有効な量は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、または約２５ｍｇ／日である。いくつかのそのような実施形態では、治療上または予防上有効な量は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６または約０．７ｍｇ／日である。

【0234】

一実施形態では、本明細書に記載の状態に対する化合物１の推奨される一日量範囲は、約０．１～約２５ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは、１日１回の単回投与として、または１日を通して分割用量で与えられる。他の実施形態では、投薬量は、約０．１～約１０ｍｇ／日の範囲に及ぶ。１日あたりの特定の用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ｍｇ／日を含む。１日あたりのより特定の用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇ／日を含む。

【0235】

ある特定の実施形態では、推奨される開始投薬量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、または２５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、推奨される開始投薬量は、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇ／日であり得る。用量は、１、２、３、４、または５ｍｇ／日に漸増され得る。

【0236】

ある特定の実施形態では、治療上または予防上有効な量は、約０．００１～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0237】

投与される用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表され得る。例えば、非経口投与のための用量は、ｍｇ／ｍ^２／日として表され得る。当業者は、対象の身長もしくは体重のいずれかまたは両方から用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ^２／日に変換する方法を容易に理解するであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日という用量は、３８ｍｇ／ｍ^２／日におよそ等しい。

【0238】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法の１つを用いて治療される患者は、本明細書に記載の医薬組成物の投与前に多発性骨髄腫療法で治療されたことがない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法の１つを用いて治療される患者は、本明細書に記載の医薬組成物の投与前に多発性骨髄腫療法で治療されたことがある。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法の１つを用いて治療される患者は、抗多発性骨髄腫療法に対する薬物抵抗性を発達させている。いくつかのそのような実施形態では、患者は、１つ、２つ、または３つの抗多発性骨髄腫療法に対する抵抗性を発達させており、療法は、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）から選択される。

【0239】

本明細書に記載の方法は、患者の年齢に関係なく患者を治療することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、１８歳以上である。他の実施形態では、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０歳超である。他の実施形態では、対象は、６５歳未満である。他の実施形態では、対象は、６５歳超である。一実施形態では、対象は、６５歳超の対象などの、高齢の多発性骨髄腫の対象である。一実施形態では、対象は、７５歳より高齢な対象などの、高齢の多発性骨髄腫対象である。

【0240】

治療される疾患の状態及び対象の条件に応じて、本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口の（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋植）、吸入、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局部（例えば、経皮もしくは局所）投与経路により投与されてよい。本明細書に記載の医薬組成物は、各投与経路に適するように、単独でまたは組み合わせて、好適な投薬量単位で、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルと共に製剤化され得る。

【0241】

一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、経口投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、非経口投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、静脈内投与される。

【0242】

本明細書に記載の医薬組成物は、例えば単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などの単回の用量として、あるいは、例えば、経時的な連続注入または経時的な分割ボーラス投与など経時的に送達することができる。本明細書に記載される化合物は、必要な場合、例えば、患者が疾患安定もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。病勢安定またはその欠如は、患者の症状の評価、身体診察、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャン及び他の一般的に受け入れられている評価モダリティを使用して撮像された腫瘍の可視化など、当該技術分野で公知の方法で決定される。

【0243】

本明細書に記載の医薬組成物は、１日に１回（ＱＤまたはｑｄ）投与されるか、または１日に２回（ＢＩＤまたはｂｉｄ）、１日に３回（ＴＩＤまたはｔｉｄ）、及び１日に４回（ＱＩＤまたはｑｉｄ）など、一日量を複数回に分割され得る。加えて、投与は、連続的（すなわち、連続した複数日の１日１日または毎日）、断続的、例えば、サイクル（すなわち、数日、数週間、または数ヶ月の休薬を含む）であってもよい。本明細書で使用される場合、用語「毎日」は、治療化合物を、例えば、一定期間、各日において１回またはそれ以上投与することを意味するものとする。用語「連続的」とは、少なくとも７日～５２週の中断のない期間の間、治療化合物を毎日投与することを意味するものとする。本明細書で使用される用語「断続的」または「断続的に」とは、定期的な間隔または不定期的な間隔で停止及び開始することを意味するものとする。例えば、を本明細書に記載の医薬組成物の断続的な投与は、１週間に１～６日投与すること、サイクルで（例えば、２～８週間連続して毎日投与した後に、最大で１週間、投与を行わない休薬期間を設けて）投与すること、または隔日で投与することである。用語「サイクル」は、本明細書で使用される場合、治療化合物を毎日または持続的に投与するが、休薬期間を設けることを意味するものとする。いくつかのそのような実施形態では、投与は、２～６日間、１日１回であり、次いで、無投与の休薬期間は、５～７日間である。

【0244】

いくつかの実施形態では、投与の頻度は、毎日の用量から毎月の用量までの範囲にある。ある特定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、週に２回、週に１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回である。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１日２回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１日３回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１日４回投与される。

【0245】

一実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物は、最大２０日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物は、最大１５日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物は、最大１０日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物は、最大７日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物は、最大５日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物は、最大４日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。一実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物は、最大３日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与される。

【0246】

一実施形態では、治療サイクルは、最大１４日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大７日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大４日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。

【0247】

一実施形態では、休薬期間は、約２日～最大約１１日である。一実施形態では、休薬期間は、約２日～最大約１０日である。一実施形態では、休薬期間は、約２日である。一実施形態では、休薬期間は、約３日である。一実施形態では、休薬期間は、約４日である。一実施形態では、休薬期間は、約５日である。一実施形態では、休薬期間は、約６日である。別の実施形態では、休薬期間は、約７日である。別の実施形態では、休薬期間は、約８日である。別の実施形態では、休薬期間は、約９日である。別の実施形態では、休薬期間は、約１０日である。別の実施形態では、休薬期間は、約１１日である。

【0248】

一実施形態では、治療サイクルは、最大１５日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大７日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く約１０日～最大約１５日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く約３日～最大約１５日の休薬期間を含む。

【0249】

一実施形態では、治療サイクルは、最大１５日の投与期間とその後に続く７日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く５日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く４日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く３日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く２日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大７日の投与期間とその後に続く７日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く５日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く１１日の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く９日の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く２日の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く４日の休薬期間を含む。

【0250】

一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２８日サイクルの１～５日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物の２８日サイクルの１～１０日目での投与を含む。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２８日サイクルの１～２１日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の７日サイクルの１～５日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の７日サイクルの１～７日目での投与を含む。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２８日サイクルの１～１０日目と１５～２４日目での投与を含む（本明細書において２０／２８投薬サイクルと呼ばれる）。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２８日サイクルの１～３日目と１５～１８日目での投与を含む。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２８日サイクルの１～７日目と１５～２１日目での投与を含む（本明細書において１４／２８投薬サイクルと呼ばれる）。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２８日サイクルの１～５日目と１５～１９日目での投与を含む（本明細書において１０／２８投薬サイクルと呼ばれる）。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２８日サイクルの１～３日目と１５～１７日目での投与を含む（本明細書において６／２８投薬サイクルと呼ばれる）。

【0251】

一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２１日サイクルの１～１４日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物の２１日サイクルの１～４日目と８～１１日目での投与を含む。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２１日サイクルの１～５日目と８～１２日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２１日サイクルの１～５日目と１１～１５日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２１日サイクルの１～５日目と８～１２日目と１５～１９日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２１日サイクルの１～４日目と８～１１日目と１５～１８日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２１日サイクルの１～４日目と８～１０日目と１５～１７日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２１日サイクルの１～３日目と８～１１日目での投与を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物の２１日サイクルの１～３日目と１１～１３日目での投与を含む。

【0252】

本明細書に記載の任意の治療サイクルは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上のサイクルで繰り返される場合がある。ある特定の例では、本明細書に記載される治療サイクルは、１～約２４のサイクル、約２～約１６のサイクル、または約２～約４のサイクルを含む。ある特定の例では、本明細書に記載される治療サイクルは、１～約４のサイクルを含む。ある特定の実施形態では、サイクル１～４は、すべて２８日サイクルである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の医薬組成物は、２８日の１～１３回のサイクル（例えば、約１年）で投与される。ある特定の例では、サイクリング療法はサイクル回数に限定されず、療法は疾患進行まで続けられる。サイクルは、ある特定の例では、本明細書に記載の投与期間及び／または休薬期間の持続期間を変化させることを含む場合がある。

【0253】

一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日の投薬量で１日１回投与することを含む。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、または０．８ｍｇ／日の投薬量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物を、２８日サイクルの１～１０日目に、約０．１ｍｇ、０．２ ｍｇ、０．３ ｍｇ、０．４ ｍｇ、０．５ ｍｇの投薬量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物を、２８日サイクルの１～１０日目及び１５～２４日目に、約０．１ｍｇ、０．２ ｍｇ、０．３ ｍｇ、０．４ ｍｇ、０．５ ｍｇの投薬量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物を、２８日サイクルの１～１０日目及び１５～２４日目に、約０．１ｍｇの投薬量で１日１回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物を、２８日サイクルの１～３日目に、約０．１ｍｇ、０．２ ｍｇ、０．３ ｍｇ、０．４ ｍｇ、０．５ ｍｇの投薬量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物を、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１９日目に、約０．１ｍｇ、０．２ ｍｇ、０．３ ｍｇ、０．４ ｍｇ、０．５ ｍｇの投薬量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物を、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１７日目に、約０．１ｍｇ、０．２ ｍｇ、０．３ ｍｇ、０．４ ｍｇ、０．５ ｍｇの投薬量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、本明細書に記載の医薬組成物を、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１７日目に、約０．２ ｍｇの投薬量で１日２回投与することを含む。そのような一実施形態では、医薬組成物は、２８日サイクル、例えばサイクル１の１～３日目（朝と夕方）、１４日目（夕方のみ）、１５日目及び１６日目（朝と夕方）、ならびに１７日目（朝のみ）に投与される。

【0254】

明確にするために、特に指定がない限り、本明細書で言及する化合物１の用量は、その遊離塩基形態での化合物１の量を指すことに留意されたい。例えば、化合物１の薬学的に許容される塩が使用される場合、上記の量は、それに応じて適合させる必要がある。

【0255】

５．４ 第２の活性薬剤との併用治療
本明細書に記載の医薬組成物はまた、手術、生物学的療法（例えば、チェックポイント阻害剤による免疫療法を含む）、放射線療法、化学療法、幹細胞移植、細胞療法、または多発性骨髄腫の治療、予防、もしくは管理に現在使用されている他の非薬物ベースの療法を含むがこれらに限定されない従来の療法と組み合わせるかまたは併用することができる（例えば、前、中、または後に）。本明細書に提供する化合物と従来の療法との併用は、特定の患者に予想外に有効である固有の治療レジメンを提供し得る。理論に制限されることなく、本明細書に記載の医薬組成物が従来の療法と同時に与えられる場合、相加または相乗効果を提供し得ると考えられる。

【0256】

本明細書の他の箇所で論じるように、限定されないが、手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、及び免疫療法を含む従来の療法に伴う有害作用または望ましくない効果を低減、治療、及び／または予防する方法が、本明細書に含まれる。本明細書に記載の医薬組成物及びその他の活性成分は、患者に、従来の療法に関連する有害作用の発生前、発生中、または発生後に投与され得る。

【0257】

本明細書に記載の医薬組成物はまた、本明細書に記載の多発性骨髄腫の治療及び／または予防に有用な他の治療剤と組み合わせられ得るか、それと組み合わせて使用され得る。

【0258】

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて、かつ任意選択で放射線療法、輸血または手術と組み合わせて、本明細書に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法である。

【0259】

本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて」は、２つ以上の療法剤（例えば、１つ以上の予防剤及び／または治療剤）の使用を含む。しかしながら、用語「組み合わせて」の使用は、疾患または障害を有する患者に療法剤（例えば、予防剤及び／または治療剤）が投与される順序を制限しない。例えば、第１の療法剤（例えば、本明細書に記載の医薬組成物などの予防または治療剤）は、対象に第２の療法剤（例えば、予防または治療剤）を投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと同時に、またはそれに続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与され得る。三重療法もまた、四重療法のように、本明細書に企図される。一実施形態では、第２の療法剤は、デキサメタゾンである。

【0260】

本明細書に記載の医薬組成物と１つ以上の第２の活性薬剤の患者への投与は、同時または順次に、同じ投与経路または異なる投与経路によって行うことができる。特定の活性薬剤に用いられる特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与され得るかどうか）に依存するであろう。

【0261】

本明細書に記載の医薬組成物の投与経路は、第２の療法剤の投与経路から独立している。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、経口投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、静脈内投与される。したがって、これらの実施形態によれば、本明細書に記載の医薬組成物は、経口投与または静脈内投与され、第２の療法剤は、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、経口腔投与、鼻腔内投与、リポソーム投与、吸入を介した投与、膣内投与、眼内投与、カテーテルもしくはステントによる局部送達を介した投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与または徐放剤形で投与され得る。一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物及び第２の療法剤は、同じ投与様式、経口、またはＩＶにより投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１つの投与様式、例えばＩＶによって投与されるが、第２の薬剤（抗多発性骨髄腫薬）は、別の投与様式、例えば経口で投与される。

【0262】

一実施形態では、第２の活性薬剤は、静脈内または皮下に、約１～約１０００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ、または約５０～約２００ｍｇの量で１日１回または２回投与される。第２の活性薬剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療または管理される多発性骨髄腫の種類、疾患の重症度及びステージ、ならびに本明細書に記載の医薬組成物と同時に患者に投与されるいずれかの任意の追加の活性薬剤との量によって決まる。

【0263】

１つ以上の第２の活性成分または活性薬剤は、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される場合がある。第２の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）、小分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機分子）、または細胞療法剤（例えば、ＣＡＲ細胞）であり得る。

【0264】

本明細書に記載の方法及び組成物において、使用され得る第２の活性薬剤の例は、メルファラン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソルビシン、ベンダムスチン、オビヌツズマブ、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ＡＣＹ２４１）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＯＴＸ０１５、ＢＭＳ－９８６１５８、ＴＥＮ－０１０、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、ＢＡＹ１２３８０９７、ＦＴ－１１０１、ＡＢＢＶ－０７５、ＢＩ ８９４９９９、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ－ＢＥＴ－１５１）、ＣＰＩ－２０３、ＲＶＸ－２０８、ＸＤ４６、ＭＳ４３６、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ２１３５、ＺＥＮ３３６５、ＸＤ１４、ＡＲＶ－７７１、ＭＺ－１、ＰＬＸ５１１７、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、ＥＰ１１３１３及びＥＰ１１３３６）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクスまたはナビトクラクス）、ＭＣＬ－１阻害剤（例えば、ＡＺＤ５９９１、ＡＭＧ１７６、ＭＩＫ６６５、Ｓ６４３１５、またはＳ６３８４５）、ＬＳＤ－１阻害剤（例えば、ＯＲＹ－１００１、ＯＲＹ－２００１、ＩＮＣＢ－５９８７２、ＩＭＧ－７２８９、ＴＡＫ－４１８、ＧＳＫ－２８７９５５２、４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル、もしくはその塩）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、デキサメタゾン；抗体（例えば、エロツズマブなどのＣＳ１抗体、ダラツムマブもしくはイサツキシマブなどのＣＤ３８抗体、またはＧＳＫ２８５７９１６もしくはＢＩ ８３６９０９などのＢＣＭＡ抗体もしくは抗体コンジュゲート）、チェックポイント阻害剤（本明細書に記載のような）、またはＣＡＲ細胞（本明細書に記載のような）のうちの１つ以上を含む。

【0265】

一実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、デキサメタゾンである。

【0266】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に４ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に４ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に４ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に４ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に４ｍｇの用量で投与される。

【0267】

いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に８ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に８ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に８ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に８ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に８ｍｇの用量で投与される。

【0268】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与される。

【0269】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与される。

【0270】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１日目及び８日目に４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に４０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に４０ｍｇの用量で投与される。他のそのような実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に４０ｍｇの用量で投与される。他のそのような実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与される。そのような一実施形態では、デキサメタゾンは、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与される。

【0271】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、ボルテゾミブである。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、ダラツムマブである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のプロテアソーム阻害剤、本明細書に記載のＣＤ３８阻害剤、及び本明細書に記載のコルチコステロイドと共に、本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む。

【0272】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、パノビノスタットである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0273】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、ＡＣＹ２４１である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0274】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、ビンクリスチンである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0275】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、シクロホスファミドである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0276】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、エトポシドである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0277】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、ドキソルビシンである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0278】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、ベネトクラクスである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0279】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、ＡＭＧ１７６である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0280】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、ＭＩＫ６６５である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0281】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、ＧＳＫ５２５７６２Ａである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0282】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、ＯＴＸ０１５である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0283】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0284】

別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に記載の医薬組成物と一緒に使用される第２の活性薬剤は、４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル、またはそれらの塩（例えば、ベシル酸塩）である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、追加的にデキサメタゾンの投与を含む。

【0285】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、１つのチェックポイント阻害剤が、本明細書に記載の方法に関連して本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用される。別の実施形態では、２つのチェックポイント阻害剤が、本明細書に記載の方法に関連して本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用される。さらに別の実施形態では、３つ以上のチェックポイント阻害剤が、本明細書に記載の方法に関連して本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用される。

【0286】

本明細書で使用される場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」とは、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に低減するか、それらを阻害するか、それらに干渉するか、またはそれらを調節する分子を指す。特定の理論によって制限されることなく、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化または機能を調節する。多数のチェックポイントタンパク質、例えば、ＣＴＬＡ－４ならびにそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６と、リガンドＰＤ－Ｌｌ及びＰＤ－Ｌ２を有するＰＤ－１とが、知られている（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激性または阻害性相互作用を担うと思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容、ならびに生理学的免疫応答の持続期間及び程度を調節し維持すると思われる。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体から誘導される。

【0287】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の例は、すべてが全体において本明細書に組み込まれる米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、同第６，２０７，１５７号、同第６，６８２，７３６号、同第６，９８４，７２０号、及び同第７，６０５，２３８号に記載されるものを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ（別名、チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０またはＭＤＸ－１０１としても知られる）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で販売されている。

【0288】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－ｌ／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例は、すべてが全体において本明細書に組み込まれる米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載されるものを含むが、これらに限定されない。

【0289】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても知られる）、またはペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはランブロリズマブとしても知られる）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で販売されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体であるＣＴ－０１１である。単独で投与されたＣＴ－０１１は、再発時に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療することにおいて応答を示すことができなかった。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４である。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。ＢＧＢ－Ａ３１７は、Ｆｃガンマ受容体Ｉに結合する能力が特異的に操作されており、かつ高い親和性及び優れた標的特異性を伴うＰＤ－１に対する独自の結合シグネチャを有する、モノクローナル抗体である。

【0290】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５－０１としても知られる）である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても知られる）である。

【0291】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。

【0292】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質であるＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２－４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６である。

【0293】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３阻害剤またはＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７－Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体であるＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。

【0294】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５－８６、Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７－９４）。

【0295】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ－４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。

【0296】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。

【0297】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ－０５０８２５６６である。

【0298】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ－８７０，８９３である。

【0299】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン－１５（ｒｈＩＬ－１５）である。

【0300】

一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。

【0301】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の併用治療は、本明細書に記載のチェックポイント阻害剤（同じまたは異なるクラスのチェックポイント阻害剤を含む）のうちの２つ以上を含む。さらに、本明細書に記載の併用治療は、本明細書に記載の疾患を治療するために適切であり、かつ当技術分野で理解されている、本明細書に記載の１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて使用され得る。

【0302】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、それらの表面（例えば、修飾された免疫細胞）で１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する１つ以上の免疫細胞と組み合わせて使用することができる。一般に、ＣＡＲは、第１のタンパク質（例えば、抗原結合タンパク質）からの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインが、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）などの標的タンパク質に結合すると、シグナルは、例えば、標的タンパク質を発現する細胞を標的とし、死滅させるために、免疫細胞を活性化する細胞内シグナル伝達ドメインを介して生成される。

【0303】

細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、目的の抗原に結合する。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、受容体、または上記抗原に結合する受容体の一部を含む。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含むか、または抗体もしくはその抗原結合部分である。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインである。一本鎖Ｆｖドメインは、例えば、可撓性リンカーによってＶ_Ｈに連結されたＶ_Ｌを含み得、前記Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈは、前記抗原に結合する抗体に由来する。

【0304】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドの細胞外ドメインによって認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ－フェトタンパク質（ＡＦＰ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原－１２５（ＣＡ－１２５）、ＣＡ１９－９、カルレチニン、ＭＵＣ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ－２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子バリアントＩＩＩ）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ－ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、総嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ－１５）、ＨＭＢ－４５抗原、タンパク質メラン－Ａ（Ｔリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原；ＭＡＲＴ－Ｉ）、ｍｙｏ－Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス、チログロブリン、甲状腺転写因子－１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２－ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質であるが、これらに限定されない。ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、またはＲａｌ－Ｂである。

【0305】

ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ－ＴＥＳ－８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ－ＥＳ０－１、ＮＹ－ＳＡＲ－３５、ＯＹ－ＴＥＳ－１、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。

【0306】

ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ－ＧＭＩ、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原－免疫原性－１、ＯＦＡ－Ｉ－１）；ＧＤ２（ＯＦＡ－Ｉ－２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。

【0307】

ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、α－アクチニン－４、Ｂａｇｅ－１、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ融合タンパク質、β－カテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ－８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ－ｌ、ｄｅｋ－ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ａｌｌ、ｈｓｐ７０－２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ－１、２、及び３、ｎｅｏ－ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ－９、ｐｍｌ－ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３，４，５，６，７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ－Ｋ－ｍｅｌ、Ｌａｇｅ－１、ＮＡ－８８、ＮＹ－Ｅｓｏ－１／Ｌａｇｅ－２、ＳＰ１７、ＳＳＸ－２、ＴＲＰ２－Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－ｌ、ＭＡＧＥ－３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ－ｌ、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ－１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ－４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、１３－カテニン、Ｍｕｍ－１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ－Ｃ０－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。

【0308】

様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１２），２６，２１８６－２１９６に記載されているような、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。

【0309】

他の腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、当業者に公知である。

【0310】

キメラ抗原受容体を構築するのに有用なＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体、及びｓｃＦｖは、当技術分野で既知であり、それらをコードするヌクレオチド配列もまた当技術分野で既知である。

【0311】

ある種の特定の実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインによって認識される抗原は、一般的にＴＳＡまたはＴＡＡであると見なされないが、それでもなお腫瘍細胞に関連するか、または腫瘍によって引き起こされる損傷に関連する抗原である。ある特定の実施形態では、例えば、抗原は、例えば、成長因子、サイトカインまたはインターロイキン、例えば、血管新生または血管形成に関連する成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンである。そのような成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンとして、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン－８（ＩＬ－８）が挙げられ得る。腫瘍はまた、腫瘍局在的な低酸素環境も生成し得る。したがって、他の特定の実施形態では、抗原は、低酸素症関連因子、例えば、ＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－１β、ＨＩＦ－２α、ＨＩＦ－２β、ＨＩＦ－３α、またはＨＩＦ－３βである。腫瘍はまた、局所的な損傷を正常組織に引き起こし、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ；別名、アラーミン）として知られる分子の放出を引き起こし得る。したがって、ある種の他の特定の実施形態では、抗原は、ＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルカルグラヌリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラヌリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、または、デオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸である。

【0312】

膜貫通ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、リンカー、スペーサ、またはヒンジポリペプチド配列、例えば、ＣＤ２８由来の配列もしくはＣＴＬＡ４由来の配列によってポリペプチドの膜貫通ドメインに結合される。膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得ることができるか、またはそれに由来し得、そのような膜貫通ドメインのすべてまたは一部を含み得る。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びインターロイキン受容体、または増殖因子受容体などから取得し得るか、またはそれに由来し得る。

【0313】

細胞内シグナル伝達ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面で発現するタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチーフであるか、またはそれらを含み、上記Ｔ細胞の活性化及び／または増殖を引き起こす。そのようなドメインまたはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答してＴリンパ球の活性化に必要な一次抗原結合シグナルを伝送することができる。一般的に、このドメインまたはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容活性化チロシンモチーフ）を含むか、またはＩＴＡＭである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドは、例えば、ゼータＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分を含む。特定の実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の特定の実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニット、またはＩＬ－２受容体サブユニット由来である。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、さらに、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として１つ以上の共刺激性ドメインまたはモチーフを含む。１つ以上の共刺激性ドメインまたはモチーフは、共刺激性ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激性ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激性ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激性４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共刺激性誘導性Ｔ細胞共刺激性（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激性ドメインもしくはモチーフ、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上であり得るか、あるいはそれらを含み得る。

【0314】

ＣＡＲはまた、Ｔ細胞生存モチーフを含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後のＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフであり得る。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ－７受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン（ＩＬ－７Ｒ）、ＩＬ－１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－２１受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、または形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、またはそれらに由来する。

【0315】

ＣＡＲを発現する修飾された免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）、または天然キラー（ＮＫ）細胞であり得る。本明細書に記載の組成物及び方法で使用するＴリンパ球は、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣ拘束性Ｔリンパ球であり得る。ある特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。ある特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されているか、または腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から増殖されている。ある特定の他の実施形態では、Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血、またはリンパ液から単離されているか、または末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離されたＴリンパ球から増殖されている。ＣＡＲを発現する修飾された免疫細胞を生成するために使用される免疫細胞は、当技術分野で認められた常法、例えば、血液収集、それに続くアフェレシス、及び任意選択で抗体媒介性の細胞の単離またはソーティングを使用して単離され得る。

【0316】

修飾された免疫細胞は、好ましくは、修飾された免疫細胞が投与される個体にとって自家性である。ある特定の他の実施形態では、修飾された免疫細胞は、修飾された免疫細胞を投与しようとする個体にとって同種異系である。同種異系Ｔリンパ球またはＮＫ細胞を使用して修飾されたＴリンパ球を調製する場合、個人の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低減するＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、ある特定の実施形態では、修飾されたＴリンパ球の調製のためにウイルス特異的Ｔリンパ球が選択され、そのようなリンパ球は、任意のレシピエント抗原に結合し、その結果、該抗原により活性化されるようになる本来の能力が大幅に低下すると考えられる。ある特定の実施形態では、同種Ｔリンパ球のレシピエントによる拒絶は、宿主に１つ以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどを共投与することにより、低下させることができる。

【0317】

Ｔリンパ球、例えば、未修飾Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現するＴリンパ球、またはＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８共刺激性ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８への抗体、例えば、ビーズに結合した抗体を使用して増殖させることができる。例えば、米国特許第５，９４８，８９３号；第６，５３４，０５５号；第６，３５２，６９４号；第６，６９２，９６４号；第６，８８７，４６６号；及び第６，９０５，６８１号を参照されたい。

【0318】

修飾された免疫細胞、例えば、修飾されたＴリンパ球には、所望の場合、修飾された免疫細胞の実質的にすべての死滅を可能にする「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を任意選択で含ませることができる。例えば、修飾されたＴリンパ球には、ある特定の実施形態では、ガンシクロビルとの接触時に、修飾されたＴリンパ球の死滅をもたらす、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ－ＴＫ）を含ませることができる。別の実施形態では、修飾されたＴリンパ球は、誘導性カスパーゼ、例えば、誘導性カスパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、カスパーゼ９と特定の小分子医薬品を使用した二量体化を可能にするヒトＦＫ５０６結合タンパク質との融合タンパク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １ ０５（１１）：４２４７－４２５４（２００５）を参照されたい。

【0319】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、様々な種類またはステージの多発性骨髄腫の患者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、組み合わせにおけるＣＡＲ Ｔ細胞は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を標的とし、より特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ｂｂ２１２１またはｂｂ２１２１７である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＪＣＡＲＨ１２５である。

【実施例】

【0320】

６．実施例
本発明のある特定の実施形態は、以下の非限定的実施例によって例示される。
６．１ （Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）の合成。

【化3】

【0321】

ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸塩。１，４－ジオキサン（１．５０Ｌ）中の（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタン酸（１５０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５５ｇ、７１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（７０．３ｇ、８８９ｍｍｏｌ）及び重炭酸アンモニウム（１０５ｇ、１．３３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル（５．０Ｌ）及び水（５．０Ｌ）に溶解させ、有機層を、分離し、ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１Ｎ）、飽和重炭酸ナトリウム（３．０Ｌ）、ブライン（３．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸塩（４５０ｇ、粗製）を白色固体として得て、さらなる精製なしで次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ： ７．３５－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。

【0322】

ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩。メタノール（１．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸塩（１１２ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で１０％パラジウム炭素（１５ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素ガス（４０ｐｓｉ）下、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ： ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。

【0323】

３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル。４つのバッチ（各２００ｇ）を並行して実行した。メタノール（４．０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸（２００ｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（４７．７ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を８００ｍＬに濃縮した。得られた混合物を２０℃に冷却し、３０分かけてゆっくりと水（４００ｍＬ）中に注いだ。水（１２００ｍＬ）を２０℃で３時間かけて加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。沈殿した固体を、真空濾過（４つのバッチが組み合わされた）によって収集し、濾液がｐＨ＞３になるまで水／メタノール（１０００ｍＬ、９：１）で３回洗浄した。固体を、４５℃にて真空下で乾燥して、灰色固体として３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（７００ｇ、収率８０．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ： ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0324】

３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル。２つのバッチ（各々２４０ｇ）を、並行して実行した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．４０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（２４０ｇ、１．４４ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２４６ｇ、３．６１ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２３８ｇ、１．５８ｍｏｌ）を、５℃で添加した。添加後、混合物を２０℃まで温め、６時間撹拌した。酢酸イソプロピル（１７００ｍＬ）を加え、次いで温度を３０℃以下に保ちながら水（２０００ｍＬ）をゆっくりと加えた。結果として生じた混合物を撹拌し、続いて有機相を分離した。組み合わされた有機物（２つのバッチが組み合わされた）を、水（１７００ｍＬ×３）で洗浄し、約１５００ｍＬ（ＫＦ＜０．０５％）に濃縮した。生成物を、酢酸イソプロピル溶液として保管し、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0325】

２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル。２つのバッチ（各々約３７５ｇ）を、並行して実行した。３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル（約３７５ｇ、１．３４ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７４ｇ、１．５４ｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（４．４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を少なくとも１時間にわたって７０℃に加熱し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、２０℃で少なくとも１時間保持した。固形物（スクシンイミド）の２つのバッチを濾過により除去し、酢酸イソプロピル（７００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（６０００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（７００ｇ）の溶液で、続いて水（１５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、真空下４５℃で蒸留乾固させて、２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル（９２０ｇ、収率９５．５％）を濃橙色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ： ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ６Ｈ）。

【0326】

ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩。アセトニトリル（４．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩（１３０ｇ、６４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル（２１０ｇ、５８４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１３ｇ、８７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮してアセトニトリルのほとんどを除去し、残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．０Ｌ）及び水（１．５Ｌ）に溶解させ、有機層を飽和リン酸一カリウム（１．０Ｌ×２）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩（５２４ｇ）を得て、さらなる精製なしで次のステップで使用した。

【0327】

ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩。メタノール（２．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩（２７５ｇ、６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（３８．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メタノールのほとんどを除去し、残留物をジクロロメタン／水（３Ｌ／２Ｌ）に溶解させた。有機層を、分離し、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムによって精製して、生成物（２６０ｇ）を得た。生成物をアセトニトリル（７５０ｍＬ）に加え、混合物を６０℃で２時間撹拌し、１８℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキを乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（２４８ｇ、収率６０．５％）を灰色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ_６ δ：１０．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。

【0328】

４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル。１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（５１．２ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１９５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９５ｍＬ）と共にフラスコに入れた。反応混合物を、周囲温度ですべての固体が溶解するまで撹拌した。次いで、ジイソプロピルアミン（５１．１ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応混合物を１時間、６０℃に加熱した。アセトニトリルを減圧下で除去した。残りの混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）、水（７００ｍＬ）、及びブライン（３００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。揮発性有機物を、組み合わせ、減圧下で除去した。固体を、最小のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラム（３Ｌを超えるヘキサン中の０～１００％酢酸エチル）で精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去した。残留物を、最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラム上で再度精製した（８００ｍＬを超えるヘキサン中の１０％アイソクラティック酢酸エチル、続いて４Ｌを超えるヘキサン中の２０～８０％酢酸エチル）。所望の生成物を含有する画分を、組み合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去して、４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（２２．７ｇ、６６．０ｍｍｏｌ、６７．７％収率）を、オフホワイトの固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．３３ － ７．３９ （ｍ， ５ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９１ （ｔ， Ｊ＝８．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６０ （ｓ， ２ Ｈ） ３．５８ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１９ － ３．２７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ － ２．６６ （ｍ， ４ Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４４．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0329】

（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩（２２．０５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を、４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（２２．６７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．２３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３３０ｍＬ）を含むフラスコに入れた。反応混合物を４５℃に１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、酢酸エチル（９００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で分配した。有機層を、単離し、水（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで処理し、揮発性物質を減圧下で除去して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩（４４．０２ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、収率１０４％）をオフホワイトの固形物として得た。一部のＤＭＦが残っていたため、収量はわずかに定量を超えた。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４０ （ｓ， ４ Ｈ） ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３８， １．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１１ （ｄｄ， Ｊ＝７．６４， １．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９２ （ｔ， Ｊ＝８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ５．２４ － ５．３２ （ｍ， １ Ｈ） ５．１５ （ｓ， ２ Ｈ） ４．８６ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ） ４．３８ － ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６１ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１８ － ３．３２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ － ２．７０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０９ － ２．４７ （ｍ， ４ Ｈ） １．４３ （ｓ， ８ Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４２．４ ［Ｍ＋１］^＋。

【0330】

（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩（１２．１ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８９ｍＬ）及びベンゼンスルホン酸（３．９６ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに入れた。反応混合物を真空下に置き、窒素でパージした。これをもう一度繰り返し、次いで混合物を窒素雰囲気下で一晩８５℃に加熱した。温めた反応混合物を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を含む２つの分液漏斗に直接注いだ。この混合物に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（９００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（４５０ｍＬ）を、添加した。有機層を単離し、水層を、ジクロロメタン（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。標準的な方法によって精製し、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９６ （ｓ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４５， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．４４， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ － ７．５２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ４ Ｈ） ７．１１ （ｔ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２０， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２２ － ４．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５４ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１２ － ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８５ － ２．９７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５３ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３８ － ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ） １．９３ － ２．０３ （ｍ， １ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８．２［Ｍ＋１］^＋。

【0331】

化合物１の形態Ｋを調製するための再結晶。（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを、アセトン（３５Ｌ／Ｋｇ）に溶解し、濾過してキラル純度を向上させた。濾液を０．４５μＭフィルタに通して、きれいな反応器に入れた。蒸留後（目標容積１５Ｌ／Ｋｇ）、水（２Ｌ／Ｋｇ）を投入して過飽和状態にした。このバッチに、形態Ｋを入れて、一定温度に保ち、４０℃の再循環ループで湿式粉砕した。水（６Ｌ／Ｋｇ）を１（Ｌ／Ｋｇ）／ｈの一定速度で投入し、先端速度を落として湿式粉砕した。バッチを２５℃まで冷却して、３時間保持した。バッチを濾過し、洗浄し、乾燥させた。湿潤熟成を行った後、共粉砕して塊にし、形態Ｋとして、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．９６ （ｓ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４５， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．４４， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ － ７．５２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ４ Ｈ） ７．１１ （ｔ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２０， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２２ － ４．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５４ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１２ － ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８５ － ２．９７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５３ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３８ － ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ） １．９３ － ２．０３ （ｍ， １ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８．２［Ｍ＋１］^＋。

【0332】

６．２ 多発性骨髄腫に対する抗増殖作用
細胞培養材料：ヒト多発性骨髄腫細胞株を供給業者から購入し、表１に示すように、培地中で、３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。レナリドマイド及びポマリドマイド耐性細胞株を、概略的に前述した方法により得た（Ｌｏｐｅｚ－Ｇｉｒｏｎａ ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１２；２６（１１）：２３３５）。すべての細胞株を対数期に保ち、細胞密度及び生存率を、Ｖｉ ｃｅｌｌ ＸＲ細胞生存率分析装置（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）を使用したトリパンブルー排除によってモニタリングした。
表１：試験した多発性骨髄腫細胞株

【表3】

【0333】

試験品の溶液の調製：化合物１を、最大容積５０μＬを想定して０．１％の最終ＤＭＳＯ容積まで、ブラック３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．）にプレーティングした。１：３の希釈で１０μＭから開始する１０点用量反応を、ＥＤＣ ＡＴＳ－１００プラットフォームを使用して、音響分注によって２つ組でプリントした。別の方法として、１：１０の希釈で１０μＭから開始するか、または１：３の希釈で１００ｎＭから開始する１０点用量反応を使用した。

【0334】

細胞増殖アッセイ：血液細胞株（表１）の増殖／生存率に対する化合物１の作用を、製造者の指示に従い、ＣＴＧ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、１２０時間の培養後に評価した。血液細胞株を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって、５０μＬ総容積中０．１×１０^６細胞／ｍＬの濃度で化合物プレートに分注した。１２０時間目に、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒによって、ＣＴＧを２５μＬ／ウェルに分注し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプラットフォームを使用して、３０分後に生存細胞によるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の放出を相対発光単位として測定した。

【0335】

結果。化合物１は、ＭＭ細胞株に対して抗増殖活性を示した。本研究のために選択したＭＭ細胞株は、骨髄腫患者を治療するのに承認されている、２つの薬剤、レナリドマイド及び／またはポマリドマイドに対して感受性及び耐性がある株であった（表１）。増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを使用して評価した。化合物１と共に培養した培養物の結果を、細胞株ごとに対照培養物の結果に正規化した。化合物１による細胞増殖阻害のＩＣ_５０を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエアを使用して、細胞株ごとに測定した。化合物１は、１２０時間後に培地中に存在するＡＴＰレベルの定量的評価によって、４個の細胞株において細胞増殖を強力に阻害したと判定された。化合物１の抗増殖ＩＣ_５０値は、０．０７ｎＭ～４．３ｎＭの範囲であった（表２）。化合物１は、レナリドマイド及び／またはポマリドマイド耐性であった細胞株に対しても非常に強力な多発性骨髄腫抗増殖活性を示した。
表２：液体培養物中のＭＭ細胞株における化合物１による細胞成長の阻害

【表4】

【0336】

６．３ 化合物１のオフターゲット作用。
α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体。方法：α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体に対する結合及び機能アッセイを、それらの方法に従い、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐによって実施した。

【0337】

α１アドレナリン受容体。１０μＭでの結合。結合アッセイにより、ラット大脳皮質における非選択的α１アドレナリン受容体に対する試験品の親和性を評価した。大脳皮質の膜ホモジネートを、１０μＭの試験品の不在下または存在下で、０．２５ｎＭの［^３Ｈ］プラゾシンと共に、室温で６０分間、２つ組で培養した。培養期間後、試料を、ガラスファイバフィルタを通して濾過し、フィルタを乾燥させ、その後、シンチレーションカウンターを使用して、放射能を計数した。結果を、対照放射性リガンド結合の平均阻害パーセントとして表す。

【0338】

結合ＩＣ_５０。非選択的α１アドレナリン受容体の結合ＩＣ_５０を判定するために、様々な濃度の試験品を、０．２５ｎＭの［^３Ｈ］プラゾシンと共に２つ組で培養した。これまでに報告されている化合物３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（米国特許第８，５１８，９７２号の実施例５．２８５）（化合物Ａ）を、０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂ、化合物ＡのＳ－鏡像異性体を、０．０００３～１０μＭで試験した。化合物１を、０．０３～１００μＭで評価した。放射能を、前述のように測定した。ＩＣ_５０を、対照特異的結合の最大半減の阻害をもたらす濃度として定義した。

【0339】

アンタゴニスト活性。α_１Ａアドレナリン受容体及びα_１Ｂアドレナリン受容体に対する試験化合物のアンタゴニスト作用を、ヒト受容体をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用して測定した。アンタゴニスト活性を、α_１Ａ受容体アッセイにおけるアゴニスト（エピネフィリン）誘導性カルシウム動員、またはα_１Ｂ受容体アッセイにおけるｃＡＭＰレベルに基づいて化合物の作用を測定することによって判定した。これらの実験では、ＣＨＯ細胞を、試験品と、α_１Ａ受容体アッセイにおいては３ｎＭ、α_１Ｂ受容体アッセイにおいては３０００ｎＭのエピネフィリンと共に室温で２つ組で培養した。化合物Ａを、α_１Ａ受容体アッセイにて０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂを、α_１Ａ受容体アッセイ及びα_１Ｂ受容体アッセイにて０．０００３～３０μＭで試験した。化合物１を、α_１Ａ受容体アッセイにて０．０３～３０μＭで、及びα_１Ｂ受容体アッセイにて０．０３～１００μＭで、評価した。α_１Ａ受容体アッセイにて、サイトゾルカルシウムレベルを、蛍光プローブ、Ｆｌｕｏ４ Ｄｉｒｅｃｔを使用して蛍光定量的に測定した。α_１Ｂアドレナリン受容体アッセイにおける細胞内ｃＡＭＰレベルを、均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）によって測定した。拮抗作用ＩＣ_５０を、対照アゴニスト応答の最大半減の阻害をもたらす濃度として定義した。

【0340】

ドーパミンＤ２受容体。１０μＭでの結合。結合アッセイにより、トランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）－２９３細胞におけるドーパミンＤ２受容体に対する試験品の親和性を評価した。Ｄ_２Ｓ受容体アッセイにおける結合を判定するために、試験品を、０．３ｎＭの［^３Ｈ］メチルスピペロンまたは１ｎＭの［^３Ｈ］７－ヒドロキシ－２－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノテトラリン（７－ＯＨ－ＤＰＡＴ）と共に培養した。０．３ｎＭの［^３Ｈ］メチルスピペロンは、Ｄ_２Ｌ結合アッセイにおいても対照リガンドとして使用した。細胞膜ホモジネートを、１０μＭの試験品の不在下または存在下で、リガンドと共に、室温で６０分間、２つ組で培養した。培養期間の後、試料を、ガラスファイバフィルタを通して濾過し、フィルタを乾燥させ、その後、シンチレーションカウンターを使用して、放射能を計数した。結果を、対照放射性リガンド結合の平均阻害パーセントとして表す。

【0341】

結合ＩＣ_５０。Ｄ２受容体アッセイにおける結合ＩＣ_５０を判定するために、ＨＥＫ－２９３を、試験品の濃度は変えて、前述のように試験した。化合物Ａを、Ｄ_２Ｓ放射性リガンド結合アッセイにて０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂを、Ｄ_２Ｓ結合アッセイ及びＤ_２Ｌ結合アッセイの両方にて０．０００３～１０μＭで試験した。化合物１を、Ｄ_２Ｓアッセイにて０．０３～１００μＭで、及びＤ_２Ｌアッセイにて０．０１～１００μＭで試験した。ＩＣ_５０を、対照特異的結合の最大半減の阻害をもたらす濃度として定義した。

【0342】

アゴニスト活性。ドーパミンＤ_２Ｓ受容体に対する試験化合物の作動性を、ヒト受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ－２９３細胞を使用して評価した。アゴニスト活性は、インピーダンス変調に基づいて化合物の作用を測定することによって判定した。これらの実験では、ＨＥＫ－２９３細胞を、試験品と共に２８℃で２つ組で培養した。化合物Ａを、０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂを、０．０００３～１０μＭで試験し、同時に化合物１を０．０１～１０μＭで評価した。ドーパミン（３μＭ）を、対照アゴニストとして使用した。リガンドを添加した後、細胞誘電分光を使用して、インピーダンス測定値を１０分間モニタリングした。ＥＣ_５０を、対照アゴニスト（ドーパミン）応答と比較して、最大半減の応答をもたらす濃度として定義した。

【0343】

結果。１０μＭのα１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体における結合を、化合物１、化合物Ａ、化合物Ｂ、及び米国特許第８，５１８，９７２で例示されたいくつかの化合物（各実施例の番号は「Ｅｘ．」と示されている）に関して評価した（表３）。以前に開示されている化合物は、両方の受容体においてリガンドの結合を完全に阻害したが、驚くべきことに、化合物１は、リガンド結合の阻害に対する能力が大幅に低いことを示し、それぞれ、６７／６２％（α１アドレナリン受容体）及び５５／５２％（ドーパミンＤ_２Ｓ）のリガンド結合しか阻害しないことを示した。
表３：α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体に対する化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物１、及びこれまでに報告されている化合物の作用

【表5】

【0344】

６．４ 薬物－賦形剤相溶性研究
カプセル製剤化に好適な賦形剤を特定するために、二成分薬物－賦形剤相溶性研究を行った。賦形剤、及び、ＡＰＩと賦形剤との比率のリストを、下記表に示す。これらの二成分混合物を、蓋のないシャーレ内に、５℃（対照）、及び５０℃／７５％ＲＨの条件下で、それぞれ、３週間、及び６週間おいて研究した。選択した試料を、化学物質（不純物／分解物）及びラセミ化（キラル純度の低下）に関して試験した。化合物１の保存寿命を制限する可能性のある考えらえる分解経路としては、加水分解、酸化、及びラセミ化（Ｓ異性体からＲ異性体への変換）が挙げられる。加水分解及び酸化不純物の結果については、図３に、またキラル不純物の結果については、図４に示す。
表４：薬物物質との相溶性を評価した試料のリスト

【表6】

【0345】

化合物１は、高温、多湿レベル（５０℃／７５％ＲＨ）で加水分解する。マンニトール、デンプンとラクトースなどの希釈剤を、一次担体及び二次担体として評価した。ラクトースは、キラル純度の低下がほとんどなく、相溶性があることが判明した。マンニトール及びデンプンも、一部加水分解による化学分解を伴うが、相溶性があることが判明した。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）などの界面活性剤は、キラル純度が低下し、主に加水分解による化学分解の増加をもたらした。評価した崩壊剤のうち、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）は、相溶性があることが判明したが、その一方で、クロスポビドンは、酸化及び加水分解による化学分解を増加させた。析出抑制剤として評価したポリマー類の中で、ＨＰＭＣ－Ｅ３は、未知の不純物の大幅な増加を引き起こし（ＲＲＴ ０．３９）、その一方で、ＰＶＰ－Ｋ３０及びＰＶＰ－ＶＡ６４は、潜在的な酸化分解物の形成をもたらした（ＲＲＴ ０．６６）。また、ＰＶＰ－Ｋ３０及びＰＶＰ－ＶＡ６４は、加水分解による化学分解だけではなく、キラル純度の低下も引き起こした。ＨＰＭＣとゼラチンベースの空のカプセルの両方は、良好な相溶性を示した。最終選考に残った酸性化剤のうち、琥珀酸は、加水分解を起こし、かつキラル純度の低下をもたらし、化学的に非相溶性であることが判明した。フマル酸は、酸性化剤としてより相溶性が高いことを示したが、１：４０ｗ／ｗの比率に上げると、加水分解による化学分解を引き起こし、キラル純度の低下をもたらす可能性がある。また、流動促進剤／解凝集剤も評価した。Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２は、最も相溶性があることが判明したが、その一方で、Ａｅｒｏｓｉｌ ３００及びＡｅｒｏｓｉｌ ２００は、加水分解及びキラル純度の低下により多少の化学的不相溶性の原因となることが判明した。親水性のＡｅｒｏｓｉｌ（２００及び３００）のうち、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００は、Ａｅｒｏｓｉｌ ３００より相溶性があることが判明した。これは、後者の表面積が、３００ ｍ^２／ｇと、２００ ｍ^２／ｇに比べて大きく、加水分解をより触媒するためである。ステアリン酸は、化学的相溶性があることが判明したが、いくらかのキラル純度の低下を引き起こした。

【0346】

要約すると、ラクトース、マンニトール、アルファ化されたデンプン、フマル酸、ステアリン酸、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２、Ａｅｒｏｓｉｌ ３００、ＨＰＢＣＤ、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドンを選択して、ブレンドしてさらに評価した。ＳＬＳ、ＰＶＰ－Ｋ３０、ＰＶＰ－ＶＡ６４及びＡｅｒｏｓｉｌ ３００は、キラル純度の低下と、化学分解の両方をもたらすことが判明したが、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００は、化学分解のみに影響を与えることが分かった。

【0347】

６．５ マンニトール及びデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤の安定性スクリーニング
一次担体として、マンニトール及びデンプン－ラクトースをベースにしたプロトタイプのカプセル内ブレンド（ＢＩＣ）製剤の安定性を評価した。ブレンドは、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダを使用して乾燥混合プロセスによって調製し、Ｐｒｏｆｉｌｌ １００を使用してＨＰＭＣのサイズ４号白色不透明カプセルに充填した。なお、ブレンドの構成成分を下記表に提示する。ＢＩＣ製剤の迅速な安定性評価のために、急速に３日間の加速安定性スクリーニング研究を行った。
表５：プロトタイプのマンニトール及びデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤（カプセル１～カプセル１２）

【表7】

【0348】

加速安定性スクリーニングの結果を、図５Ａ～図５Ｄ及び図６に示す。

【0349】

ＲＲＴ ４．２分：ＨＰＭＣ－Ｅ３を含有するカプセル７（マンニトールＢＩＣ）は、最も安定性が低く、それに続いてＨＰＢＣＤを含有するカプセル５（デンプン－ラクトースＢＩＣ）及びＨＰＢＣＤを含有するカプセル８（マンニトールＢＩＣ）が安定性が低いことが判明した。ポリマー類及び錯化剤は、ＲＲＴ ４．２分で分解生成物を増加させることが判明した。湿度レベルを上げると、ＲＲＴ ４．２分での分解生成物に触媒作用を及ぼす。

【0350】

４．２分での分解生成物の増加を示す製剤の安定性順位は、カプセル９及び１０＞カプセル１２＞カプセル１１＞カプセル１＞カプセル２＞カプセル４＞カプセル３＞カプセル６＞カプセル８＞カプセル５＞カプセル７である。

【0351】

全体として、フマル酸を含有するマンニトールベースのバッチが最も安定であり、フマル酸を含むまたは含まないデンプン－ラクトースベースのバッチがそれに続くことが判明した。

【0352】

ＲＲＴ ７．６分：カプセル３（デンプン－ラクトースＢＩＣ）は、最も安定性が低く、それに続いて、ＨＰＭＣ－Ｅ３を含有するカプセル７（マンニトールＢＩＣ）、及びカプセル２（デンプン－ラクトースＢＩＣ）が、安定性が低いことが判明した。興味深いことに、カプセル２とカプセル３の両方は、同じ賦形剤を含有しているが、デンプン－ラクトースの比率のみが異なる。カプセル２の製剤の場合、デンプンは３０重量％、及びラクトースは６４．６７重量％であり、一方、カプセル３の製剤の場合、デンプンは６４．６７重量％、及びラクトースは３０重量％である。このことは、デンプンの比率がより高いと、ＲＲＴ ７．６分でより多い分解生成物をもたらす可能性があることを示している。また、ＨＰＢＣＤを含有するカプセル５（デンプン－ラクトースＢＩＣ）も不安定であることが判明した。ＰＶＰ－Ｋ３０を含有するカプセル６（マンニトールＢＩＣ）もまた、ＰＶＰ－Ｋ３０を含まないマンニトールＢＩＣ製剤に比べると安定性が低いことが判明し、これはＰＶＰ－Ｋ３０が不安定性を生じさせることを示唆している。

【0353】

７．６分での分解生成物の増加を示す製剤の安定性順位は、カプセル９及び１１＞カプセル１２＞カプセル１０＞カプセル８＞カプセル４＞カプセル６＞カプセル１＞カプセル５＞カプセル２＞カプセル７＞カプセル３である。

【0354】

全体として、フマル酸を含有するマンニトールベースＢＩＣ製剤は、より安定であることが判明した。

【0355】

ＲＲＴ ７．１分：クロスポビドンを含有するカプセル３（デンプン－ラクトースＢＩＣ）は、最も安定性が低いことが判明した。クロスポビドンを含まないカプセル１（デンプン－ラクトースＢＩＣ）は、かなり良好な安定性プロファイルを有することが判明した。また、ＨＰＭＣ－Ｅ３を含有するカプセル７（マンニトールＢＩＣ）は、不安定であり、それに続いて、ＰＶＰ－Ｋ３０を含有するカプセル６（マンニトールＢＩＣ）、及びＨＰＢＣＤを含有するカプセル５（デンプン－ラクトースＢＩＣ）が不安定であることが判明した。ＲＲＴ ７．１分での分解不純物は、０％ＲＨで温度を上昇（７０℃）させると、増加した。

【0356】

ＲＲＴ ７．１分での分解生成物の増加を示す製剤の安定性順位は、カプセル１１＞カプセル１０＞カプセル１２＞カプセル１＞カプセル４＞カプセル９＞カプセル８＞カプセル５＞カプセル６＞カプセル７＞カプセル２及びカプセル３である。

【0357】

ＲＲＴ １１．３分：ＳＬＳを含有するカプセル９（マンニトールＢＩＣ）は、最も安定性が低いことが判明した。概して、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２またはＡｅｒｏｓｉｌ ３００ Ｐｈａｒｍａを含むマンニトールベース製剤は、最も安定性が低いことが判明した。デンプン－ラクトースベース製剤のうち、クロスポビドンを含むカプセル３は、最も安定性が低いことが判明した。対照的に、クロスポビドンを含まないデンプン－ラクトースＢＩＣベース製剤は、かなり良好な安定性プロファイルを有することが判明したが（カプセル１）、マンニトールベースＢＩＣ製剤は、より高い分解を示した。

【0358】

ＲＲＴ １１．３分での分解生成物の増加を示す製剤の安定性順位は、カプセル６＞カプセル１＞カプセル８＞カプセル５＞カプセル４＞カプセル２＞カプセル７＞カプセル３＞カプセル１２＞カプセル１１＞カプセル１０＞カプセル９である。

【0359】

キラル純度の低下：図６から、ＳＬＳを含有するカプセル９（マンニトールＢＩＣ）は、Ｒ異性体への変換を促進させることが判明した。全体的に、クロスポビドン及びフマル酸を含むまたは含まないデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤（カプセル１、２、３及び４）は、Ｒ異性体への変換を促進させることが判明した。概して、ＰＶＰ－Ｋ３０を含むマンニトールベースＢＩＣ製剤（カプセル６）及びＨＰＢＣＤを含むマンニトールベースＢＩＣ製剤（カプセル８）は、最も安定であることが判明した。また、ＨＰＭＣ－Ｅ３を含むマンニトールベースＢＩＣ製剤、及びＨＰＢＣＤを含有するデンプン－ラクトースも、ポリマー類または錯化剤を含まないものよりも、安定であることが判明した。温度の上昇、及び湿度の低下もまた、キラル純度を低下させることが判明した。

【0360】

キラリティ純度の低下の増加を示す製剤の安定性順位は、カプセル６＞カプセル８＞カプセル１２＞カプセル５＞カプセル７＞カプセル１０＞カプセル１１＞カプセル４＞カプセル２＞カプセル３＞カプセル１及びカプセル９である。

【0361】

要約すると、フマル酸を含有するマンニトールベースＢＩＣ製剤は、全体的に最良の安定性プロファイルを示すことが判明した。ポリマー類または錯化剤を含めると、分解生成物を増加させることが判明したが、キラル純度の低下を防ぐことも判明した。フマル酸を含まないデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤（カプセル１、カプセル２、及びカプセル３）は、フマル酸を含む製剤（カプセル４及びカプセル５）に比べて、不安定（キラル不純及び関連不純）であることが判明した。従って、医薬品の安定性を高めるために、フマル酸を酸性化剤として選択した。また、カプセル１０（０．１３重量％の化合物１）対カプセル１２（０．５重量％の化合物１）の、マンニトールベースＢＩＣ製剤の安定性結果から明らかなように、医薬品の安定性プロファイルは、薬物負荷が高いほど、向上することが判明した。デンプン－ラクトースを、１：２ｗ／ｗ及び２：１ｗ／ｗの比率で、それらの安定性プロファイルを評価することによって最適化した。カプセル１～カプセル４のデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤の安定性結果から明らかなように、ラクトースの割合が高い（２部）製剤は、デンプンの割合が高い（２部）製剤よりも、より安定であることが判明した。

【0362】

６．６ プロトタイプＢＩＣ製剤の析出リスク評価
プロトタイプＢＩＣ製剤の析出リスクを、高含量（２ｍｇ）で２段階法（シンク条件下の段階１、及び非シンク条件の段階２）によって研究した。下記表に、製剤組成を示す。
表６：２ｍｇＢＩＣの２段階溶解による析出リスクを評価したプロトタイプ製剤バッチ

【表8】

【0363】

２段階溶解研究を、段階１においては溶解媒体を０．０１Ｎ ＨＣｌとし、プロトタイプ製剤に対して実施した。２段階溶解研究からは、マンニトールベースＢＩＣ及びデンプンベースＢＩＣの場合、ｐＨ６．８（９０～１５０分）での析出は観察されなかった（図７）。２段階溶解の結果によれば、化合物１に対する析出リスクは低いと考えられる。

【0364】

デンプン－ラクトースベースバッチ（カプセル１９及びカプセル２０）の溶解放出プロファイルは、ＨＰＢＣＤを含む、及び含まないマンニトールベースバッチ（カプセル２１及びカプセル２２）よりも遅いことが観察された。溶解の減速は、ＨＰＭＣカプセル内部のプラグ形成（ゲル化）、及び２重量％の疎水性シリカＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２の量が原因であることが考えられる。したがって、Ｒ９７２の最適化を調査し、デンプン－ラクトースＢＩＣ製剤内の０．５重量％のＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２の量が、マンニトールベースＢＩＣ製剤と同等の溶解プロファイルを達成することが判明した。

【0365】

マンニトールとＨＰＢＣＤとの組み合わせ（カプセル２２）、及びデンプン－ラクトースとＨＰＢＣＤとの組み合わせ（カプセル２０）を、ＨＰＢＣＤを含まない製剤（カプセル１９及びカプセル２１）と比較して評価した際に、ＨＰＢＣＤを含まない製剤（カプセル１９及びカプセル２１）の溶解放出プロファイルは、ＨＰＢＣＤを組み合わせたもの（カプセル２０及びカプセル２２）よりも速いことが判明した。要約すると、２段階溶解の結果に基づくと、いずれの析出抑制剤または可溶化剤も含まないＢＩＣ製剤では、析出は観察されなかった。したがって、析出抑制剤または可溶化剤をカプセル製剤に組み込む必要はなく、化合物１に対するその析出リスクは低いと考えられると判断した。

【0366】

６．７ デンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤の急速な溶解放出速度を達成するためのプロトタイプ製剤スクリーニング
プラグ形成が起因し、２ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣバッチ（カプセル１９）の溶解放出プロファイルは、図７に示すように、マンニトールベースＢＩＣバッチ（カプセル２１）よりも遅いことが判明した。急速な放出速度を達成するために、下記表に示すような異なる崩壊剤を使用して、製剤の最適化を行った（カプセル２４、カプセル２５及びカプセル２６）。これらの製剤の溶解放出プロファイルを、０．１ｍｇのＢＩＣ（２．０ｍｇのカプセル１９のＢＩＣと同じ製剤）製剤であるカプセル１３、及びカプセル２７（２ｍｇの二成分ＢＩＣ）、と比較した。
表７：溶解速度を最適化するために異なるグレードの崩壊剤を評価したデンプン－ラクトースベースプロトタイプ製剤バッチ

【表9】

【0367】

異なる崩壊剤を使用した溶解放出プロファイルでは、著しい差は見られなかった（カプセル２４、カプセル２５及びカプセル２６）。カプセル２５（２重量％のデンプングリコール酸ナトリウム）ＢＩＣ製剤は、それぞれ、カプセル２４（２重量％のクロスポビドン）、及びカプセル２６（２重量％のクロスカルメロースナトリウム）よりも、わずかに良好な溶解放出プロファイルを示した。カプセル２４、カプセル２５及びカプセル２６の崩壊時間プロファイルには、著しい差は見られないが、それでも、２重量％のＳＳＧを含有するカプセル２５は、カプセル２４及びカプセル２６よりも、良好であり、かつ一貫性があった。崩壊剤を含む製剤に対する疎水性Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２の明らかな役割は、１０重量％のＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２を含む２ｍｇの二成分ＢＩＣ（カプセル２７）の溶解プロファイルによって明白であり、５つの製剤の中で最も遅い溶解放出プロファイルを示した。対照マンニトール製剤（崩壊剤を含まないカプセル１３）は、２％のＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２を有しており、全体的な溶解放出プロファイルがわずかに良好であることを示し、これは、デンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤の場合、溶解放出プロファイルの減速に関して、疎水性Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２の影響がより大きいことを示唆している。全体的に、ＳＳＧ、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドン崩壊剤を含めることによる、崩壊または溶解の著しい差は観察されなかった。ＳＳＧを含めることで、一貫した溶解プロファイルが得られた。

【0368】

二成分混合物のより良好な安定性及び溶解への悪影響がないことが理由で選択肢の中から崩壊剤として選択したデンプングリコール酸ナトリウムを含むデンプン－ラクトースＢＩＣのより遅い溶解放出プロファイルを解決するために、さらなる溶解調査研究を行った。疎水性シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２）の量、及び溶解速度を変化させて（５０ｒｐｍと、７５ｒｐｍ）、下記表に示すように、デンプン－ラクトースベース製剤に付随するより遅い溶解放出プロファイルを解決するために評価した（カプセル２９、３３及び３４）。
表８：溶解速度を最適化するために、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２の量、及び異なる量にデンプングリコール酸ナトリウムを変化させたデンプン－ラクトースベースプロトタイプ製剤バッチ

【表10】

【0369】

図８に示すように、カプセル３４の溶解放出プロファイル（３０分で約８０％の薬物放出）は、カプセル２５と比較すると（対照－３０分で約３０％の薬物放出）、非常に優れている。薬物放出は依然として１００％ではないが、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２の量を２％から０．５％の量に減らし、デンプングリコール酸ナトリウムを２％から１０％の量に増やし、かつ溶解速度を５０ｒｐｍから７５ｒｐｍに上げると、カプセル３４の全体的な溶解性能に、相乗効果をもたらすと推測できる。

【0370】

溶解の結果に基づいて、０．１ｍｇのデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤に対して、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２の量を０．５重量％に減らした。

【0371】

６．８ マンニトール及びデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤に対する異なる酸性化剤とそれらの量の評価
化合物１はｐＨ５を超えると分解するため、医薬品の低ｐＨ環境が望ましい。医薬品の低い微環境的ｐＨ環境を達成するために、酸性化剤を、ＢＩＣ製剤に組み込んだ。

【0372】

デンプン－ラクトース及びマンニトールベースＢＩＣ製剤の低ｐＨ環境を達成するために、フマル酸（ｐＫａ－ ３．０）、マレイン酸（ｐＫａ－ １．９１）、及び琥珀酸（ｐＫａ－ ４．１８）の３つの酸性化剤を評価した。これらの酸のうち、フマル酸及びマレイン酸を、それらのｐＫａが低いことに基づいてさらに評価したが、その一方で、琥珀酸は、薬物物質との相溶性が低いことが判明した。

【0373】

酸性化剤を含む及び含まない製剤ブレンドのｐＨを、スラリー法で測定した。約２００～４００ｍｇのデンプン－ラクトースベースＢＩＣブレンド、及びマンニトールベースＢＩＣブレンドを、計量して、０．５ｍＬの蒸留水で希釈した。分散体を２分間ボルテックスして、均質なスラリーを得て、そのｐＨを測定した。

【0374】

評価したデータによると、下記表に示すように、酸性化剤を含まないデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤のｐＨは６．３であった。この高ｐＨ環境は、医薬品の安定性に有害となる可能性がある。ｐＨを下げるために、フマル酸及びマレイン酸を、２％、３％、及び５％の量で添加し、デンプン－ラクトースベースＢＩＣバッチについて評価した。より強力な酸性化剤（マレイン酸）の量をわずかに調整すると、ｐＨが大幅に下がり、製剤の安定性に悪影響を与える可能性があるので、選択肢の中から酸性化剤として、フマル酸を選択した。しかし、デンプン－ラクトースベース製剤の溶解が遅いので、崩壊剤の組み込みが不可欠であった。異なる崩壊剤の存在下でフマル酸を含有するデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤のｐＨを最適化するために、さらなるｐＨ評価を実施した。３％のフマル酸を含むマンニトールベースＢＩＣ製剤のｐＨは、２．２であることが判明し、これは、ｐＨ２～３の望ましい範囲内であった。
表９：デンプン－ラクトース及びマンニトールベースＢＩＣ製剤を最適化するための酸性化剤の種類及び量の評価

【表11】

表１０：崩壊剤を含むまたは含まないデンプン－ラクトースベース製剤を最適化するためのフマル酸の量の評価

【表12】

【0375】

これらのｐＨ研究に基づいて、マンニトールベースＢＩＣ製剤に対して、３重量％のフマル酸の量を選択し、その一方で、１０重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含有するデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤に対しては、ブレンドの微環境的ｐＨを２～３の間で維持するために、４％のフマル酸の量を選択した。

【0376】

６．９ 許容可能な含量均一性を達成するためのＢＩＣ製剤の直接ブレンド（低剪断）及び高剪断混合プロセスの比較評価
マンニトール及びデンプン－ラクトースベース製剤を、低剪断及び高剪断混合プロセスによって、含量均一性について評価した。カプセルを、カプセル化の実行中に収集し、含量均一性を、層化ＣＵサンプリングによって評価した。それらの組成物を含むプロトタイプ製剤、及び製造プロセスのすべてを、下記表に示す。
表１１：許容可能な含量均一性を達成するためのマンニトール及びデンプン－ラクトースベース０．１ｍｇＢＩＣのプロトタイプ製剤とその製造プロセス

【表13】

【0377】

全体的に、デンプン－ラクトースベースＢＩＣバッチは、高剪断混合及び共粉砕による効力分布を達成することにおいて優れていることが判明した。またその一方で、マンニトールベースバッチは、それぞれ、高剪断混合と共粉砕、または直接ブレンディングプロセスと共粉砕で処理した場合、比較的低い効力分布を有することが判明した。これは、製造中に処理装置やタンピングピンに材料が固着したことが原因である可能性がある。先行の含量均一性研究では、共粉砕を伴う高剪断混合によって製造したＨＰＢＣＤを含有するカプセル１５（デンプン－ラクトース）は、４．４の許容値（ＡＶ）を伴う最良の効力分布（平均ー９９．１％、ＲＳＤ－１．９％）を有することが判明したと、示されていた。しかし、ＨＰＢＣＤの存在下における化学分解プロファイルは、分解物の量の増加を示した。

【0378】

評価したＢＩＣ製剤の含量均一性順位は、カプセル１５＞カプセル１３＞カプセル１８＞カプセル２８＞カプセル１６＞カプセル３１であった。順位は、下記表に示すように、効力分布（％ＲＳＤ）、平均アッセイ（％）、及び許容値（ＡＶ）の増加に基づくものである。
表１２：効力分布（％ＲＳＤ）、平均アッセイ（％）、及び許容値（ＡＶ）に基づく含量均一性順位

【表14】

【0379】

マンニトールベース製剤のアッセイ回収率が比較的低いのは、高剪断混合によって生じるブレンドの処理表面への付着が原因である可能性がある。したがって、直接ブレンディングプロセス（低剪断）を、さらなる開発のために選択方法として選択した。

【0380】

６．１０ デンプン－ラクトースＢＩＣ対マンニトールＢＩＣの加速安定性評価
デンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤及びマンニトールベースＢＩＣ製剤に対して、加速安定性評価を実施した。この際、保管条件は、５０℃／５０％ＲＨでＴ＝３日間、６０℃／３０％ＲＨでＴ＝３日間、７０℃／０％ＲＨでＴ＝３日間、及び７０℃／５０％ＲＨでＴ＝３日間であった。データを、５℃で保存された試料（対照）と比較した。

【0381】

加速安定性研究から（図９）、ＨＰＢＣＤを含んだデンプン－ラクトースベース製剤（カプセル１５）は、安定剤を含まない製剤（カプセル１３）と比較すると、キラル純度の維持を助力している。マンニトールベース製剤についても、ＨＰＢＣＤ（カプセル１８）は、ＨＰＢＣＤを含まない製剤（カプセル２８及びカプセル３１）と比較すると、キラル純度の維持を助力している。また、カプセル２８及びカプセル３１の量が多いフマル酸（５重量％）は、カプセル１６のマンニトールベース製剤のフマル酸（３重量％）と比較すると、キラル純度に悪影響を与えている。全体的に、ＨＰＢＣＤを含まないデンプン－ラクトースベース製剤（カプセル１３）は、ＨＰＢＣＤを含まないマンニトールベース製剤（カプセル１６）よりも、キラル純度がより低下することが判明した。

【0382】

より強い酸（マレイン酸）の組み込みもまた評価し、下記表に示すように、ＢＩＣ製剤の安定性プロファイルに対する影響を算定した。
表１３：フマル酸及びマレイン酸を含むマンニトールベースＢＩＣの加速安定性評価

【表15】

【0383】

図１０は、製剤にマレイン酸を含めると（カプセル３２）、より良好なキラル安定性を得られることを示しているが、フマル酸を含有する製剤（カプセル２８及びカプセル３１）と比較すると、図１１に示すように、化学分解物の増加をもたらす。要約すると、マンニトールベースＢＩＣ製剤の場合は３重量％の量、及び崩壊剤として１０％のデンプングリコール酸ナトリウムを含むデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤の場合は４重量％の量の酸性化剤としてフマル酸を選択した。

【0384】

デンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤に崩壊剤（クロスポビドン、ＳＳＧ、またはクロスカルメロースナトリウム）を組み込むことによる医薬品安定性への影響を評価するために、崩壊剤を含む０．１ｇのデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤（カプセル２４、カプセル２５、カプセル２６）及び崩壊剤を含まない０．１ｇのデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤（カプセル１３）と、それらに対する０．１ｍｇのマンニトールベースＢＩＣ製剤（カプセル１６）について、比較加速安定性スクリーニング研究を実行した。

【0385】

図１２から、ＳＳＧを含むデンプン－ラクトースベースＢＩＣを含有するカプセル２５は、非常に高い温度と湿度（７０℃／５０％ＲＨ）以外では、酸化しにくい（酸化分解物１、ＲＲＴ ０．６６）ことが判明した。クロスポビドンを含有する製剤（カプセル２４）は、高温で著しく酸化した。崩壊剤を含まないデンプン－ラクトースＢＩＣ（カプセル１３）のプロファイルの安定性が、最も安定していることが判明した。マンニトールベース製剤（カプセル１６）は、高温及び低湿度条件（６０℃／３０％ＲＨ、及び７０℃）で、主に酸化した。

【0386】

同様に、クロスカルメロースナトリウムを含有するカプセル２６は、酸化しやすいことが判明したが（酸化分解物２）、その量は、すべての保管条件において均一であった（図１３）。クロスポビドンを含有するカプセル２４は、ＳＳＧを含有するカプセル２５と類似した安定性プロファイルを有することが判明したが、カプセル２５は、酸化分解物１に関して、そのより良好な耐容性のためにより優れている。全体的に、崩壊剤を含まないデンプン－ラクトースを含有する製剤（カプセル１３）は、崩壊剤を含む製剤（カプセル２４、カプセル２５及びカプセル２６）または、マンニトールをベースにした製剤（カプセル１６）と比べると、酸化分解物に関してより良好な耐容性を呈した。

【0387】

崩壊剤の組み込みは、加水分解不純物の低減を助力し（図１４及び図１５）、評価した崩壊剤の中では、ＳＳＧを含有するカプセル２５が最も安定していることが判明した。

【0388】

図１６から、製剤化への崩壊剤の組み込みは、キラル純度を維持することを助力することが分かる。評価した崩壊剤のうち、クロスポビドンを含有するカプセル２４、及びＳＳＧを含有するカプセル２５は、より良好な安定性を有することが判明した。

【0389】

マンニトールベースＢＩＣ製剤に対する保存寿命予測を、キラル純度及び分解物に関して加速安定性評価プログラム（ＡＳＡＰ）によって評価した。０．１ｍｇのマンニトールベースＢＩＣ製剤（カプセル１６）に対するＡＳＡＰ研究によれば、キラル純度の低下（基準３％）に関する０．１ｍｇのマンニトールＢＩＣベース製剤化の予測される保存寿命は、乾燥剤を含まない室温保管で３年以上である。

【0390】

０．１ｍｇのマンニトールベースＢＩＣ製剤（カプセル１６）の予測ＡＳＡＰモデリングによれば、０．１ｍｇのマンニトールＢＩＣの予測される保存寿命は、酸化分解物向けの乾燥剤を含まない室温保管で３年以上である。

【0391】

０．１ｍｇのマンニトールベースＢＩＣ製剤の予測ＡＳＡＰモデリングによれば、乾燥剤を含まない室温保管での０．１ｍｇのマンニトールＢＩＣの保存寿命は、一次加水分解物に関しては１．５年以上と予測される。

【0392】

マンニトールベースＢＩＣ製剤の予測ＡＳＡＰモデリングによれば、乾燥剤を含まない室温保管での０．１ｍｇのマンニトールＢＩＣの保存寿命は、二次加水分解物に関しては３年以上と予測される。

【0393】

加水分解は、主な保存寿命を制限することが判明したので、０．５ｇのシリカをＨＤＰＥボトルに添加すると、加水分解を遅らせ、かつ先に予測された保存寿命は、それぞれ、１．５年以上から２．９年以上に延びると予測される。

【0394】

要約すると、先行のＡＳＡＰ研究から、シリカゲルを含まないマンニトールベースＢＩＣ製剤の室温保管での予測される保存寿命は、約１．５年以上であり、０．５ｇのシリカゲルを含むと、室温で約２．９年以上である。

【0395】

同様に、デンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤に対する保存寿命予測も、キラル純度及び関連不純物に関して加速安定性評価プログラム（ＡＳＡＰ）によって評価した。０．１ｍｇのデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤（カプセル３４）に対するＡＳＡＰ研究によれば、キラル純度の低下に関する０．１ｍｇのデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤の予測される保存寿命は、シリカゲル乾燥剤を含まない室温保管で３年以上である。

【0396】

０．１ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の予測ＡＳＡＰモデリングによれば、乾燥剤を含まない室温保管での０．１ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣの保存寿命は、一次加水分解物に関しては２．５年以上と予測される。

【0397】

同様に、０．１ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の予測ＡＳＡＰモデリングによれば、乾燥剤を含まない室温保管での０．１ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣの保存寿命は、二次加水分解物に関しては３年以上と予測される。

【0398】

デンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤（カプセル３４）の予測ＡＳＡＰモデリングによれば、０．１ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣの予測される保存寿命は、酸化分解物向けの乾燥剤を含まない室温保管で３年以上である。

【0399】

要約すると、保存寿命を制限する０．１ｍｇのデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤（カプセル３４）の分解経路は、シリカゲル乾燥剤なしでの加水分解である可能性がある。予測される保存寿命は、室温保管で２．５年以上である。

【0400】

全体的に、両方の製剤の予測される保存寿命は、室温保管で１．５～２年であり、保存寿命を制限する経路は、加水分解である。

【0401】

６．１１ ０．１ｍｇの製剤に対する疎水性シリカ及び親水性シリカの評価
粘着性ＡＰＩの凝集及び表面付着は、特に低含量製剤の場合、固体投与製剤の開発に課題をもたらす。化合物１結晶の形態は、疎水性凝集クラスターであり、これは、シーディング段階で湿式粉砕したものである。化合物１は、固着性があり、処理中の好ましくない流動及び表面への付着が観察された。

【0402】

Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ－９７２によってコーディングされていない、及びコーティングされた化合物１結晶の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を、それぞれ、図１７Ａ及び図１７Ｂに示す。画像は、疎水性シリカＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ－９７２を含む化合物１結晶の予備分散体（Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ－９７２でコーティングされた化合物１）は、凝集及び付着問題を解決したことを示している。

【0403】

疎水性シリカによる凝集及び粘着への対処の有効性は、図１８Ａから図１８ＤのＳＥＭ画像が示すように、親水性シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００及びＡｅｒｏｓｉｌ ３００）と比較すると明らかである。

【0404】

処理容器への化合物１の固着は、潤滑剤混合物を用いて容器を前処理することでさらに軽減された。

【0405】

６．１２ ２ｍｇのＢＩＣ製剤の溶解放出プロファイルに対する代替シリカグレードの評価
ＵＳＦＤＡの不活性成分データベース（ＩＩＧ）による、最大許容限界が低い（ＩＲカプセル１ユニットあたり０．５ｍｇ ｗ／ｗ）ことにより、シリカジメチルシリレート（Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２）の国際的な規制上の許容範囲に制約があるため、より高い用量含量（０．５ｍｇ及び２ｍｇのＢＩＣ）の場合のシリカの代替グレードを評価した。図１９の薬物－賦形剤相溶性結果は、その疎水性が起因して、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２は、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００ ＰｈａｒｍａまたはＡｅｒｏｓｉｌ ３００ Ｐｈａｒｍａと比較して、薬物分解を防ぐことが判明したことを示している。安定性の順位は、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２＞Ａｅｒｏｓｉｌ ２００＞Ａｅｒｏｓｉｌ ３００であった。

【0406】

Ａｅｒｏｓｉｌ ２００は、Ａｅｒｏｓｉｌ ３００よりも比較的相溶性があるだけではなく、Ａｅｒｏｓｉｌ ３００の３００ｍ^２／ｇと比べて、表面積が２００ｍ^２／ｇと小さく、全体的なシリカ薬物物質の相互作用を最小限に抑えることができるので、分解生成物を減らし、キラル純度の低下を防ぐことが判明した。低カプセル含量（０．１ｍｇ）での安定性は、非常に困難であり、許容可能な安定性は、疎水性シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２）でＡＰＩをコーティングすることによって実現する可能性があるので、０．１ｍｇ含量のＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ ９７２を、流動促進剤／解凝集剤／安定剤として選択した。より高い含量（０．５及び２ｍｇ）の場合、安定性の課題が、それほど厳しくないため、親水性シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）の使用について評価した。

【0407】

Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２をＡｅｒｏｓｉｌ ２００ Ｐｈａｒｍａに置き換えることによる医薬品特性への影響を評価するために、溶解研究を実施した。デンプン－ラクトースベースバッチは、マンニトールベースバッチよりも溶解プロファイルが遅いことが判明したので、下記表に提示するように、０．５％、１％、及び２％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００を含有するプロトタイプデンプン－ラクトース２ｍｇＢＩＣバッチを評価した。
表１４：２ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣの溶解放出プロファイルに対する異なる量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００ Ｐｈａｒｍａの比較評価。

【表16】

【0408】

図２０に示すように、インビトロ溶解研究は、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００の量を０．５重量％、１重量％及び２重量％に変更しても溶解放出プロファイルに影響がないことを示しているが、７５ｒｐｍでの放出速度は、５０ｒｐｍパドル速度での放出速度に比べて速かった。

【0409】

６．１３ マンニトール及びデンプン－ラクトース０．１、０．５及び２ｍｇＢＩＣバッチの製造
マンニトール及びデンプン－ラクトース０．１、０．５及び２ｍｇＢＩＣバッチの論理的単位組成を、下記表に提示する。
表１５：０．１ｍｇ、０．５ｍｇ及び２ｍｇのマンニトール及びデンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤の理論的単位組成

【表17】

【0410】

（ａ）マンニトールベース０．１ｍｇＢＩＣの製造プロセス
一実施例では、０．１ｍｇのマンニトールベースＢＩＣを、後述の開発プロセスに従って調製した。

【0411】

前処理混合物の調製：化合物１は、固着性があるので、装置表面への固着を最小限に抑えるために、ｔｕｒｂｕｌａブレンダ内でマンニトールの一部とステアリン酸を混合することによって、前処理混合物を調製した。製造に使用するすべての装置を、前処理混合物を使用して前処理した。

【0412】

ブレンディング１：化合物１及びＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２を秤量し、前処理したｔｕｒｂｕｌａブレンダに加え、１７０回転ブレンドした。

【0413】

ブレンディング２：フマル酸を秤量し、ｔｕｒｂｕｌａブレンダに入れて、１７０回転ブレンドした。

【0414】

ブレンディング３：マンニトール及びブレンド２を、表面処理した４Ｌのｔｕｒｂｕｌａブレンダに入れて、３４０回転ブレンドした。

【0415】

脱塊化１：ブレンド３を、４５７μｍの円形スクリーンを備えた表面前処理したＣｏｍｉｌに１６００ｒｐｍで通過させた。Ｃｏｍｉｌを、前処理混合物の一部ですすいだ。

【0416】

ブレンディング４：前処理混合物の一部、共粉砕したブレンド、及びマンニトールの一部を、Ｖ型ブレンダに加え、粉末を３００回転ブレンドした。

【0417】

脱塊化２：ブレンド４及び残りの前処理混合物を、４５７μｍの円形スクリーンを備えたＣｏｍｉｌに１６００ｒｐｍで通過させた。残りのマンニトールを、Ｃｏｍｉｌに通過させ、Ｃｏｍｉｌをすすいだ。

【0418】

ふるい分け：残りのステアリン酸を、ふるいＮｏ．２５によって手でふるいにかけた。

【0419】

ブレンディング５（潤滑）：脱塊化２によるブレンド、及びふるい分けしたステアリン酸を、Ｖ型ブレンダに入れ、３００回転ブレンドした。最終潤滑ブレンドを、２つの風袋引き済みの表面処理した収集バッグ（１または２）のうち１つに注いだ。

【0420】

カプセル化：最終ブレンドを、Ｂｏｓｃｈカプセル充填機のホッパーに載せた。７５ｍｇのブレンドを、毎分７５～８５カプセルの速度で、サイズ４号のディスクを使用して、サイズ４号のＨＰＭＣ Ｖｃａｐ ｐｌｕｓカプセルに充填した。カプセル化中、１５分毎に平均重量及び重量変動をチェックし、層化ＣＵ試験向けにカプセルを収集した。

【0421】

（ｂ）０．５ｍｇ及び２ｍｇのマンニトールＢＩＣの製造プロセス
一実施例では、０．５及び２ｍｇのマンニトールベースＢＩＣを、後述の開発プロセスに従って調製した。

【0422】

前処理混合物の調製：化合物１は、固着性があるので、装置表面への固着を最小限に抑えるために、ｔｕｒｂｕｌａブレンダ内でマンニトールの一部とステアリン酸を混合することによって、前処理混合物を調製した。製造に使用するすべての装置を、前処理混合物を使用して前処理した。

【0423】

ブレンディング１：化合物１、マンニトールの一部及びフマル酸を秤量し、前処理したｔｕｒｂｕｌａブレンダに加え、３４０回転ブレンドした。

【0424】

脱塊化１：ブレンド１及びマンニトールの一部を、４５７μｍの円形スクリーンを備えた表面前処理したＣｏｍｉｌに１６００ｒｐｍで通過させた。Ｃｏｍｉｌを、前処理混合物の一部ですすいだ。

【0425】

ブレンディング２：前処理混合物の一部、脱塊化１によるブレンド、及びマンニトールの一部を、Ｖ型ブレンダに加え、粉末を３００回転ブレンドした。

【0426】

脱塊化２：ブレンド２及びマンニトールの一部を、４５７μｍの円形スクリーンを備えたＣｏｍｉｌに１６００ｒｐｍで通過させた。残りのマンニトールを、Ｃｏｍｉｌに通過させ、Ｃｏｍｉｌをすすいだ。

【0427】

ふるい分け：コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）及びステアリン酸を、ふるいＮｏ．２５によって手でふるいにかけた。

【0428】

ブレンディング３（潤滑）：脱塊化２によるブレンド、及びふるい分けしたコロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸を、Ｖ型ブレンダに入れ、３００回転ブレンドした。最終潤滑ブレンドを、２つの風袋引き済みの表面処理した収集バッグ（１または２）のうち１つに注いだ。

【0429】

カプセル化：最終ブレンドを、Ｂｏｓｃｈカプセル充填機のホッパーに載せた。０．５ｍｇＢＩＣ向けに、１００ｍｇブレンドを、毎分７５～８５カプセルの速度で、サイズ３号のディスクを使用して、サイズ３号のＨＰＭＣ Ｖｃａｐ ｐｌｕｓカプセルに充填した。２ｍｇＢＩＣ向けに、２００ｍｇブレンドを、毎分７５～８５カプセルの速度で、サイズ２号のディスクを使用して、サイズ２号のＨＰＭＣ Ｖｃａｐ ｐｌｕｓカプセルに充填した。カプセル化中、１５分毎に平均重量及び重量変動をチェックし、層化ＣＵ試験向けにカプセルを収集した。

【0430】

（ｃ）デンプン－ラクトースベース０．１ｍｇＢＩＣの製造プロセス
一実施例では、０．１ｍｇのデンプン－ラクトースベースＢＩＣを、後述の開発プロセスに従って調製した。

【0431】

前処理混合物の調製：化合物１は、固着性があるので、装置表面への固着を最小限に抑えるために、ｔｕｒｂｕｌａブレンダ内で無水ラクトースの一部とステアリン酸を混合することによって、前処理混合物を調製した。製造に使用するすべての装置を、前処理混合物を使用して前処理した。

【0432】

ブレンディング１：化合物１及びＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２を秤量し、前処理したｔｕｒｂｕｌａブレンダに加え、１７０回転ブレンドした。

【0433】

ブレンディング２：フマル酸を秤量し、ｔｕｒｂｕｌａブレンダに入れて、１７０回転ブレンドした。

【0434】

ブレンディング３：無水ラクトースの一部、ブレンド２及び部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプンの一部を、表面処理した４Ｌｔｕｒｂｕｌａブレンダに入れて、３４０回転ブレンドした。

【0435】

脱塊化１：ブレンド３を、４５７μｍの円形スクリーンを備えた表面前処理したＣｏｍｉｌに１６００ｒｐｍで通過させた。Ｃｏｍｉｌを、前処理混合物の一部ですすいだ。

【0436】

ブレンディング４：無水ラクトースの一部、共粉砕したブレンド、アルファ化されたトウモロコシデンプンの一部、及びデンプングリコール酸ナトリウムを、Ｖ型ブレンダに加え、粉末を３００回転ブレンドした。

【0437】

脱塊化２：ブレンド４及び残りの前処理混合物を、４５７μｍの円形スクリーンを備えたＣｏｍｉｌに１６００ｒｐｍで通過させた。

【0438】

ふるい分け：残りのステアリン酸を、ふるいＮｏ．２５によって手でふるいにかけた。

【0439】

ブレンディング５（潤滑）：脱塊化２によるブレンド、及びふるい分けしたステアリン酸を、Ｖ型ブレンダに入れ、３００回転ブレンドした。最終潤滑ブレンドを、２つの風袋引き済みの表面処理した収集バッグ（１または２）のうち１つに注いだ。

【0440】

カプセル化：最終ブレンドを、Ｂｏｓｃｈカプセル充填機のホッパーに載せた。７５ｍｇのブレンドを、毎分７５～８５カプセルの速度で、サイズ４号のディスクを使用して、サイズ４号のＨＰＭＣ Ｖｃａｐ ｐｌｕｓカプセルに充填した。カプセル化中、１５分毎に平均重量及び重量変動をチェックし、層化ＣＵ試験向けにカプセルを収集した。

【0441】

（ｄ）デンプン－ラクトースベース０．５及び２ｍｇＢＩＣの製造プロセス
一実施例では、０．５及び２ｍｇのデンプン－ラクトースベースＢＩＣを、後述の開発プロセスに従って調製した。

【0442】

前処理混合物の調製：化合物１は、固着性があるので、装置表面への固着を最小限に抑えるために、ｔｕｒｂｕｌａブレンダ内で無水ラクトースの一部とステアリン酸を混合することによって、前処理混合物を調製した。製造に使用するすべての装置を、前処理混合物を使用して前処理した。

【0443】

ブレンディング１：化合物１、無水ラクトースの一部、アルファ化されたトウモロコシデンプンの一部及びフマル酸を秤量し、前処理したｔｕｒｂｕｌａブレンダに加え、３４０回転ブレンドした。

【0444】

脱塊化１：ブレンド１及びアルファ化されたトウモロコシデンプンの一部を、４５７μｍの円形スクリーンを備えた表面前処理したＣｏｍｉｌに１６００ｒｐｍで通過させた。Ｃｏｍｉｌを、前処理混合物の一部ですすいだ。

【0445】

ブレンディング２：前処理混合物の一部、脱塊化１によるブレンド、及び無水ラクトースの一部を、Ｖ型ブレンダに加え、粉末を３００回転ブレンドした。

【0446】

脱塊化２：ブレンド２を、４５７μｍの円形スクリーンを備えたＣｏｍｉｌに１６００ｒｐｍで通過させた。デンプングリコール酸ナトリウムを、Ｃｏｍｉｌに通過させ、Ｃｏｍｉｌをすすいだ。

【0447】

ふるい分け：コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）及びステアリン酸を、ふるいＮｏ．２５によって手でふるいにかけた。

【0448】

ブレンディング３（潤滑）：脱塊化２によるブレンド、及びふるい分けしたコロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸を、Ｖ型ブレンダに入れ、３００回転ブレンドした。最終潤滑ブレンドを、２つの風袋引き済みの表面処理した収集バッグ（１または２）のうち１つに注いだ。

【0449】

カプセル化：最終ブレンドを、Ｂｏｓｃｈカプセル充填機のホッパーに載せた。０．５ｍｇＢＩＣ向けに、１００ｍｇブレンドを、毎分７５～８５カプセルの速度で、サイズ３号のディスクを使用して、サイズ３号のＨＰＭＣ Ｖｃａｐ ｐｌｕｓカプセルに充填した。２ｍｇＢＩＣ向けに、２００ｍｇブレンドを、毎分７５～８５カプセルの速度で、サイズ２号のディスクを使用して、サイズ２号のＨＰＭＣ Ｖｃａｐ ｐｌｕｓカプセルに充填した。カプセル化中、１５分毎に平均重量及び重量変動をチェックし、層化ＣＵ試験向けにカプセルを収集した。

【0450】

６．１４ マンニトール及びデンプン－ラクトース０．１、０．５、及び２ｍｇのＢＩＣバッチの特性評価
（ａ）流動性評価
粉末ブレンドの流動性を評価するために、Ｄｉｅｔｍａｒ－Ｓｃｈｕｌｚｅリング剪断試験機（ＲＳＴ）を使用した。試料を、剪断セルＮｏ．１を使用して調製し、４００Ｐａ～３６００Ｐａの標準荷重を加えた。流動機能係数（ｆｆｃ）値を、下記式を使用して、得られた最大圧密応力（σ１）Ｐａ、及びそれに対応する単軸崩壊応力（ｆ_ｃ）Ｐａから決定した。

【数1】

【0451】

粉末の流動挙動は、得られたｆｆｃ値に基づいて、以下のように数値的に分類することができる：ｆｆｃ＜１（流動しない）；１＜ｆｆｃ＜２（非常に粘着性がある）；２＜ｆｆｃ＜４（粘着性がある）；４＜ｆｆｃ＜１０（流動しやすい）；ｆｆｃ＞１０（自由に流動する）。

【0452】

分析したＢＩＣブレンドの流動性順位は、カプセル３７＞カプセル４１＞カプセル４２＞カプセル４３＞カプセル４５＞カプセル４６＞カプセル４４であった。図２１に示す流動性プロットから、０．１ｍｇのマンニトール（カプセル３７）及びデンプン－ラクトースＢＩＣ（カプセル４１）バッチは、最良の全体的流動性を有することが判明し、これは０．５％のＡｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２の存在下での低い薬物負荷に起因している可能性がある。０．５ｍｇのマンニトールＢＩＣ（カプセル４２）及びデンプン－ラクトースＢＩＣ（カプセル４３）バッチもまた、良好な流動性プロファイルを示した。２％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００を含有する２ｍｇのマンニトールＢＩＣ（カプセル４５）は、許容可能な流動性（「自由に流動する」のボーダーライン）を有することが判明した。２％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００を含む２ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣ（カプセル４４）ブレンドは、「流動しやすい」ことが判明した。

【0453】

Ａｅｒｏｓｉｌ ２００の量が、０．５ｍｇＢＩＣバッチでは１％、マンニトールＢＩＣバッチ及びデンプン－ラクトースＢＩＣバッチでは２％に増えると、流動性質が低下することに留意されたい。２ｍｇのデンプン－ラクトースＢＩＣ（カプセル４４）ブレンドの流動性は、カプセル化プロセス中に、重量のばらつきが大きいといった影響を及ぼした。この重量の大きなばらつきは、図２２に示すようなより広い効力分布をもたらした。このことを克服するために、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００の量を先の２％の量（カプセル４４）から１％に減らすと、１％のＡｅｒｏｓｉｌ ２００を含む２ｍｇのデンプン－ラクトース（カプセル４６）ＢＩＣブレンドの流動挙動は、よりタイトな効力分布の「自由に流動する」となることが判明した。

【0454】

（ｂ）水分活性試験
水分活性とは、水が物質内でどれだけ密接に結合しているかの程度である。水分活性を測定するために、平衡を可能にする密封した容器に試料を入れる。容器内の最終相対湿度（ＲＨ）は、「Ａｗ」と呼ばれる分数として報告される。純水は、１．００のＡｗを有する。化合物１の形態Ｋは、ＲＨ＜２０％で無水形態に変わるチャネル水和物であるため、水分活性を、試験して、形態変換の確率を評価した。ＨｙｇｒｏＬａｂ ３卓上型インジケータを使用して、水分活性試験を測定した。プローブの精度を確保するために、試料の試験前に、ＲＨ基準（０％ＲＨ、３５％ＲＨ及び８０％ＲＨ）を用いて様々な相対湿度レベルで、及び様々な温度で装置を校正する。キャップを下方向にねじることによって、試料セル内に、既知量の試料を密封する。開始温度を、試験前に記録する。試験前及び試験後の温度の変化が０．５℃以下の場合に、Ａ_ｗを記録する。

【0455】

充填したカプセルと、最終ブレンドの両方は、すべての製剤でＡ_ｗ＝０．３００を超える水分活性を示す。したがって、３５～４０％の標準室内ＲＨでは、化合物１は、無水形態に変わる可能性はほとんどない。

【0456】

（ｃ）溶解プロファイル
０．１ｍｇＢＩＣバッチの場合、図２３に示すように、３０分の時点で、デンプン－ラクトースベースバッチの約８０％の薬物放出と比較して、マンニトールベースＢＩＣは、約９５％の薬物放出を呈した。デンプン－ラクトースベースＢＩＣバッチの比較的遅い薬物放出は、薬物放出を遅らせるプラグの形成に起因する。薬物放出プロファイルはより遅いものの、デンプン－ラクトースベース製剤化は許容できるものである。全体的に、両方の製剤は、６０分以内にほぼ１００％の放出を達成している。

【0457】

０．５ｍｇ含量では、両方の製剤は、図２４に示すように、類似の溶解放出プロファイルを有する。全体的に、両方の製剤は、６０分以内にほぼ１００％の放出を達成している。

【0458】

２ｍｇ含量の場合の図２５の溶解放出プロファイルは、３０分で、マンニトールベースＢＩＣでは約９０％の薬物放出、それに対し、デンプン－ラクトースベースＢＩＣ製剤では約７５％の薬物放出が観察されたことを示している。しかし、両方のＢＩＣ製剤は、６０分以内の１００％の薬物放出を呈し、許容できる溶解放出プロファイルを示した。

【0459】

（ｄ）安定性プロファイル
乾燥剤を含まないＨＤＰＥボトル内のマンニトールＢＩＣカプセルの安定性を、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで評価した。１ヶ月時点のものを図２６に示す。０．１ｍｇＢＩＣは、研究したすべての条件で非常に安定であることが判明した。より高い用量含量（０．５ｍｇ及び２ｍｇ）ＢＩＣは、４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月の場合、加水分解物になりやすいことが判明した。これらの含量の違いは、シリカのグレード及び量の違いである。０．１ｍｇＢＩＣ（カプセル３７）の場合、Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２（疎水性シリカ）は、ＡＰＩ表面を充分にコーティングし、ＡＰＩの分解を防ぐ。一方で、親水性シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）を、それぞれ、０．５ｍｇ及び２ｍｇＢＩＣに使用した。加水分解物の増加は、親水性Ａｅｒｏｓｉｌ ２００の量の増加と相関する。

【0460】

０．５ｍｇＢＩＣ及び２ｍｇＢＩＣのＲ異性体の量の増加は、加水分解物の量の増加と同様の傾向を示し、図２７に示すように、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００はキラル純度の低下に影響を及ぼすことを示した。

【0461】

（ｅ）溶解安定性
すべての条件における０．１ｍｇのマンニトールベースＢＩＣバッチの安定性溶解放出プロファイルは、再現可能であることが判明し、その一方で、４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月での０．１ｍｇのデンプン－ラクトースベースＢＩＣバッチの溶解放出プロファイルは、図２８に示すように、Ｔ＝０（初期）よりも遅いことが判明した。

【0462】

図２９から、マンニトール及びデンプン－ラクトースの両方の０．５ｍｇＢＩＣの溶解放出プロファイルは、再現可能であることが判明した。４０℃／７５％ＲＨで初期時点からＴ＝１ヶ月での０．５ｍｇのデンプン－ラクトースベースＢＩＣの溶解放出プロファイルでは、わずかな減速が観察されたが、最終的には完全な薬物放出が観察された。全体的に、両方の製剤は、溶解安定性を示す再現可能な溶解プロファイルを呈することが判明した。

【0463】

同様に、マンニトール及びデンプン－ラクトースベース製剤の両方の２ｍｇＢＩＣ製剤の溶解放出プロファイルもまた、すべての試験条件において再現可能であることが判明した（図３０）。

【0464】

（ｆ）マンニトールベースバッチの粒径分布
ふるい分け法による粒径分布を、上部から底部に向かってスクリーンの開口が小さくなる順番で（上部では粗く、底部に行くほど細かくなる）６つのふるいを積み重ねることによるＲｏｔａｐふるい機を使用して実施した。微粉を収集するために、底部に受皿を置いた。実験を、４２５μｍスクリーン、２５０μｍスクリーン、１８０μｍスクリーン、１２５μｍスクリーン、９０μｍスクリーン及び７５μｍスクリーンを使用して２つ組で実施した。０．１ｍｇ、０．５ｍｇ及び２ｍｇのマンニトールベースバッチの潤滑ブレンドのすべてに、Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０を定めた。下記表にそれらの値を提示する。
表１６：０．１ｍｇ、０．５ｍｇ及び２ｍｇマンニトールベースバッチの潤滑ブレンドの粒径分布

【表18】

【0465】

（ｇ）マンニトールＢＩＣ製剤と、デンプン－ラクトースＢＩＣ製剤との含量均一性（ＣＵ）比較評価
マンニトールベースＢＩＣ（カプセル３７、カプセル４２及びカプセル４５）及びデンプンベースＢＩＣ（カプセル４１、カプセル４３及びカプセル４６）の効力分布、平均アッセイ回収率及び平均ＣＵを、下記表に示す。
表１７：０．１ｍｇ、０．５ｍｇ及び２ｍｇマンニトール及びデンプン－ラクトースＢＩＣ製剤の含量均一性（ＣＵ）の概要

【表19】

【0466】

マンニトールベースＢＩＣ製剤のブレンドの接着性質に起因して、低剪断プロセスまたは高剪断プロセスによって製造された異なる製剤の間で、効力分布の変動が観察された。しかし、バッチ製造前の表面の前処理により、表に示すような狭い効力分布の許容可能なデータが得られた。

【0467】

表から、デンプン－ラクトースベースＢＩＣでは、％ＲＳＤが厳しいものであっただけではなく、許容値も低かった。同様に、０．５ｍｇＢＩＣバッチでは、デンプン－ラクトースベースＢＩＣ（カプセル４３）の平均アッセイ回収率、平均ＣＵ及びＡＶ値は、マンニトールベースＢＩＣ（カプセル４２）よりも優れていることが判明したが、％ＲＳＤは、両方のバッチで類似することが判明した。最後に、デンプン－ラクトースベースＢＩＣ（カプセル４６）の平均アッセイ回収率及び平均ＣＵは、より高いことが判明したが、％ＲＳＤ及びＡＶは、マンニトールベースＢＩＣ（カプセル４５）の方が良好であることが判明した。また、平均アッセイ回収率は、用量含量が上がると良好になり、一方、許容値は、用量含量が上がると低下し、低い用量含量ではＣＵに対する脆弱性が見られることが証明された。

【0468】

本発明の記載の実施形態は、提供される実施形態のいくつかの態様の例証として意図される実施例にて提供される特定の実施形態によってその範囲を制限されるものではなく、機能的に等価ないずれの実施形態も本開示によって包括される。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本明細書にて提供される実施形態の様々な改変形態が、当業者にとって明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。

【0469】

多数の参照文献が引用され、それらの開示は参照することによりその全体が本明細書に援用される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
化合物１、
（化１）

または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、及び担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
（態様２）
前記担体または希釈剤は、マンニトールである、態様１に記載の医薬組成物。
（態様３）
流動促進剤、酸性化剤、潤滑剤、またはそれらの混合物をさらに含む、態様２に記載の医薬組成物。
（態様４）
１）約０．０５～約３重量％の量の化合物１、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、２）約８０～約９８重量％の量のマンニトール、３）約０～約１０重量％の量の流動促進剤、４）約０～約６重量％の量の酸性化剤、及び５）約０～約８重量％の量の潤滑剤を含む、態様２に記載の医薬組成物。
（態様５）
前記化合物１、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩は、前記化合物１の遊離塩基である、態様４に記載の医薬組成物。
（態様６）
前記化合物１の遊離塩基は、前記化合物１の結晶性遊離塩基である、態様５に記載の医薬組成物。
（態様７）
前記化合物１の遊離塩基は、およそ１４．６、１８．２及び１８．３°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様５に記載の医薬組成物。
（態様８）
前記化合物１、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約０．１～約１．５重量％である、態様４～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様９）
前記化合物１、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約０．１３～約１重量％である、態様８に記載の医薬組成物。
（態様１０）
前記マンニトールの量は、約８５～約９５重量％である、態様４～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１１）
前記マンニトールの量は、約９０～約９３重量％である、態様１０に記載の医薬組成物。
（態様１２）
前記流動促進剤は、シリカジメチルシリレート、またはコロイド状二酸化ケイ素である、態様４～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１３）
前記流動促進剤の量は、約０．２５～約３重量％である、態様４～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１４）
前記流動促進剤の量は、約０．５～約２重量％である、態様１３に記載の医薬組成物。
（態様１５）
前記酸性化剤は、フマル酸である、態様４～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１６）
前記酸性化剤の量は、約２～約５重量％である、態様４～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１７）
前記酸性化剤の量は、約３重量％である、態様１６に記載の医薬組成物。
（態様１８）
前記潤滑剤は、ステアリン酸である、態様４～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様１９）
前記潤滑剤の量は、約２～約６重量％である、態様４～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様２０）
前記潤滑剤の量は、約４重量％である、態様１９に記載の医薬組成物。
（態様２１）
１）約０．１３重量％の量の化合物１、２）約９２．３７重量％の量のマンニトール、３）約 ０．５重量％の量のシリカジメチルシリレート、４）約３重量％の量のフマル酸、及び５）約４重量％の量のステアリン酸を含む、態様４に記載の医薬組成物。
（態様２２）
約７５ｍｇの総重量を有する、態様２１に記載の医薬組成物。
（態様２３）
サイズ４のカプセル内に含有される、態様２２に記載の医薬組成物。
（態様２４）
１）約０．５重量％の量の化合物１、２）約９１．５重量％の量のマンニトール、３）約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約３重量％の量のフマル酸、及び５）約４重量％の量のステアリン酸を含む、態様４に記載の医薬組成物。
（態様２５）
約１００ｍｇの総重量を有する、態様２４に記載の医薬組成物。
（態様２６）
サイズ３のカプセル内に含有される、態様２５に記載の医薬組成物。
（態様２７）
１）約１重量％の量の化合物１、２）約９０重量％の量のマンニトール、３）約２重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約３重量％の量のフマル酸、及び５）約４重量％の量のステアリン酸を含む、態様４に記載の医薬組成物。
（態様２８）
約２００ｍｇの総重量を有する、態様２７に記載の医薬組成物。
（態様２９）
サイズ２のカプセル内に含有される、態様２８に記載の医薬組成物。
（態様３０）
前記担体または希釈剤は、デンプンとラクトースの混合物である、態様１に記載の医薬組成物。
（態様３１）
流動促進剤、酸性化剤、潤滑剤、崩壊剤またはそれらの混合物をさらに含む、態様３０に記載の医薬組成物。
（態様３２）
１）約０．０５～約３重量％の量の化合物１、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、２）約７０～約９０重量％の量のデンプンとラクトースの混合物、３）約０～約１０重量％の量の流動促進剤、４）約０～約８重量％の量の酸性化剤、５）約０～約８重量％の量の潤滑剤、及び６）約０～約２０重量％の量の崩壊剤を含む、態様３０に記載の医薬組成物。
（態様３３）
前記化合物１、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩は、前記化合物１の遊離塩基である、態様３２に記載の医薬組成物。
（態様３４）
前記化合物１の遊離塩基は、前記化合物１の結晶性遊離塩基である、態様３３に記載の医薬組成物。
（態様３５）
前記化合物１の遊離塩基は、およそ１４．６、１８．２及び１８．３°の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様３３に記載の医薬組成物。
（態様３６）
前記化合物１、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約０．１～約１．５重量％である、態様３２～３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３７）
前記化合物１、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約０．１３～約１重量％である、態様３６に記載の医薬組成物。
（態様３８）
前記デンプンは、部分的にアルファ化されたデンプンである、態様３２～３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様３９）
前記ラクトースは、無水ラクトースである、態様３２～３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様４０）
前記デンプンの量は、約１７～約２２重量％であり、かつ、前記ラクトースの量は、約５３～約６８重量％である、態様３２～３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様４１）
前記デンプンとラクトースの混合物の量は、約７５～約８５重量％である、態様３２～３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様４２）
前記デンプンの量は、約１８～約２１重量％であり、かつ、前記ラクトースの量は、約５７～約６４重量％である、態様４１に記載の医薬組成物。
（態様４３）
前記デンプンとラクトースの混合物の量は、約８０～約８２重量％である、態様３２～３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様４４）
前記デンプンの量は、約１９～約２０重量％であり、かつ、前記ラクトースの量は、約６１～約６２重量％である、態様４３に記載の医薬組成物。
（態様４５）
前記デンプンと前記ラクトースの重量比は、約１：２～約１：４である、態様３２～３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様４６）
前記デンプンと前記ラクトースの重量比は、約１：３～約１：３．３である、態様４５に記載の医薬組成物。
（態様４７）
前記流動促進剤は、シリカジメチルシリレート、またはコロイド状二酸化ケイ素である、態様３２～４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様４８）
前記流動促進剤の量は、約０．２５～約３重量％である、態様３２～４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様４９）
前記流動促進剤の量は、約０．５～約１重量％である、態様４８に記載の医薬組成物。
（態様５０）
前記酸性化剤は、フマル酸である、態様３２～４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様５１）
前記酸性化剤の量は、約２～約６重量％である、態様３２～５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様５２）
前記酸性化剤の量は、約４重量％である、態様５１に記載の医薬組成物。
（態様５３）
前記潤滑剤は、ステアリン酸である、態様３２～５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様５４）
前記潤滑剤の量は、約２～約６重量％である、態様３２～５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様５５）
前記潤滑剤の量は、約４重量％である、態様５４に記載の医薬組成物。
（態様５６）
前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである、態様３２～５５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（態様５７）
前記崩壊剤の量は、約５～約１５重量％である、態様５６に記載の医薬組成物。
（態様５８）
前記崩壊剤の量は、約１０重量％である、態様５７に記載の医薬組成物。
（態様５９）
１）約０．１３重量％の量の化合物１、２）約２０重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６１．４重量％の量の無水ラクトース、３）約０．５重量％の量のシリカジメチルシリレート、４）約４重量％の量のフマル酸、５）約４重量％の量のステアリン酸、及び６）約１０重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、態様３２に記載の医薬組成物。
（態様６０）
約７５ｍｇの総重量を有する、態様５９に記載の医薬組成物。
（態様６１）
サイズ４のカプセル内に含有される、態様６０に記載の医薬組成物。
（態様６２）
１）約０．５重量％の量の化合物１、２）約１９．５重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６１重量％の量の無水ラクトース、３）約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約４重量％の量のフマル酸、５）約４重量％の量のステアリン酸、及び６）約１０重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、態様３２に記載の医薬組成物。
（態様６３）
約１００ｍｇの総重量を有する、態様６２に記載の医薬組成物。
（態様６４）
サイズ３のカプセル内に含有される、態様６３に記載の医薬組成物。
（態様６５）
１）約１重量％の量の化合物１、２）約１９重量％の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約６１重量％の量の無水ラクトース、３）約１重量％の量のコロイド状二酸化ケイ素、４）約４重量％の量のフマル酸、５）約４重量％の量のステアリン酸、及び６）約１０重量％の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、態様３２に記載の医薬組成物。
（態様６６）
約２００ｍｇの総重量を有する、態様６５に記載の医薬組成物。
（態様６７）
サイズ２のカプセル内に含有される、態様６６に記載の医薬組成物。
（態様６８）
多発性骨髄腫を治療する方法であって、態様１～６７のいずれか１項に記載の治療上有効な量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
（態様６９）
態様１～６７のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製するプロセスであって、化合物１、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、疎水性シリカでコーティングすることを含む、前記プロセス。
（態様７０）
前記コーティングすることは、追加の賦形剤でブレンドする前に、前記化合物１、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩と、前記疎水性シリカとをブレンドし、二成分ブレンドを形成することによって行われる、態様６９に記載のプロセス。
（態様７１）
前記疎水性シリカは、シリカジメチルシリレートである、態様６９または７０に記載のプロセス。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17A】

【図17B】

【図18A】

【図18B】

【図18C】

【図18D】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】