特許 7490813 安全性と安定性が改善されたピルフェニドンを含む腸溶性製剤およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-17

(45)【発行日】2024-05-27

(54)【発明の名称】安全性と安定性が改善されたピルフェニドンを含む腸溶性製剤およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4418 20060101AFI20240520BHJP

   A61K 9/32 20060101ALI20240520BHJP

   A61K 9/36 20060101ALI20240520BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240520BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240520BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240520BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240520BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4418

A61K9/32

A61K9/36

A61K47/32

A61K47/38

A61P11/00

A61P29/00

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2022563862

(86)(22)【出願日】2021-04-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-30

(86)【国際出願番号】 KR2021005123

(87)【国際公開番号】W WO2021215856

(87)【国際公開日】2021-10-28

【審査請求日】2022-10-31

(31)【優先権主張番号】10-2020-0048924

(32)【優先日】2020-04-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】515088902

【氏名又は名称】ユンジン ファーム．カンパニー、リミテッド

【住所又は居所原語表記】１３，Ｏｌｙｍｐｉｃ－ｒｏ ３５ｄａ－ｇｉｌ，Ｓｏｎｇｐａ－ｇｕ，Ｓｅｏｕｌ ０５５１０ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】ユン，ヤンノ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ピョンギ

(72)【発明者】

【氏名】ペク，スンユン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ヨンフン

【審査官】工藤 友紀

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１８－１７２４０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】RUBINO, C.M. et al.，Effect of food and antacids on the pharmacokinetics of pirfenidone in older healthy adults，Pulmonary Pharmacology & Therapeutics，2009年，22，279-285，DOI:10.1016/j.pupt.2009.03.003

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／３２

Ａ６１Ｋ ９／３６

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ ２９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

有効成分としてピルフェニドンを含み、投与時の最高血中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）が投与後１．２時間以後であり、
ピルフェニドンおよび薬学的に許容可能な添加剤を含むコア；および前記コア外部に位置する２種以上の互いに異なるコーティングを含み、前記２種以上の互いに異なるコーティングは水溶性または不溶性高分子を含むコーティングおよび腸溶性高分子を含むコーティングからなり、
前記水溶性または不溶性高分子は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコールヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルアルコールからなる群より選択される１種以上であり、
前記腸溶性高分子は、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、およびポリビニルアセテートフタレートからなる群より選択される１種以上であり、
経口投与製剤である、安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。

【請求項2】

前記最高血中濃度到達時間は投与後２～４時間である、請求項１に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。

【請求項3】

投与後１時間内の累積血中濃度が最高血中濃度に対比して０～５％である、請求項１に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。

【請求項4】

前記ピルフェニドンを全体製剤重量に対して１０～９９重量％を含む、請求項１に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。

【請求項5】

前記ピルフェニドンを２００～６００ｍｇ含む、請求項１に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。

【請求項6】

前記水溶性または不溶性高分子を含むコーティングと腸溶性高分子を含むコーティングの重量比は１：６０～１：１である、請求項１に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。

【請求項7】

前記腸溶性高分子はメタクリル酸共重合体を含む、請求項１に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。

【請求項8】

前記腸溶性高分子を含むコーティングは、ジエチルフタレート、トリエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、トリブチルセバケートおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤。

【請求項9】

ａ）有効成分であるピルフェニドンと賦形剤および崩壊剤を混合する段階；
ｂ）前記段階ａ）で製造された混合物に結合剤を付加し顆粒を得る段階；
ｃ）前記段階ｂ）で製造された顆粒と滑沢剤を混合し打錠してコアを製造する段階；
ｄ）前記段階ｃ）で製造されたコアを水溶性または不溶性高分子を含む１次コーティング基剤を使用して１次コーティング錠を製造する段階；
ｅ）前記段階ｄ）で製造された１次コーティング錠に腸溶性高分子を含む腸溶コーティング基剤でコーティングする段階を含み、
前記１次コーティング基剤は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコールヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルアルコールからなる群より選択される１種以上の水溶性または不溶性高分子を含み、
前記腸溶コーティング基剤は、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、およびポリビニルアセテートフタレートからなる群より選択される１種以上の腸溶性高分子を含む、
請求項１～８のうちのいずれか一項による安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤の製造方法。

【請求項10】

前記腸溶コーティング基剤はメタクリル酸共重合体を含む、請求項９に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤の製造方法。

【請求項11】

前記腸溶コーティング基剤は、ジエチルフタレート、トリエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、トリブチルセバケートおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の可塑剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクからなる群より選択される１種以上の滑沢剤；および酸化チタンおよび酸化亜鉛からなる群より選択される１種以上の遮光剤を含む、請求項９に記載の安全性が改善された特発性肺線維症の予防または治療用製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、有効性分としてピルフェニドンを含み、小腸で特異的にピルフェニドンを放出し特有な薬物動態学的特性を有する、人体内安全性と薬物安定性が改善された腸溶性製剤およびその製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）は抗線維性薬物として特発性肺線維症治療に有用な薬剤であって炎症性サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＩＬ－６）の生産抑制と抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０）の生産こう進を示し、Ｔｈ２型への偏向改善（Ｔｈ１・Ｔｈ２バランス修正）に連結されるＩＦＮ－γ数値低下の抑制を示し、線維化形成に関与する増殖因子（ＴＧＦ－β１、ｂ－ＦＧＦ、ＰＤＧＦ）の生産抑制を示すなどの各種サイトカインおよび増殖因子に対する生産調節作用を有する。また、線維芽細胞増殖抑制作用やコラーゲン生産抑制作用も有し、このような複合的な作用に基づいて抗線維化作用を示す。ピルフェニドンの多様な効果に関して、肺線維症、動脈硬化性病巣などに対する治療効果が日本特開第Ｈ０２－２１５７１９号に記載されており、呼吸器官または皮膚の炎症治療のための有用性が米国特許第３，９７４，２８１号、第４，０４２，６９９号および第４，０５２，５０９号に記載されており、ＴＮＦ－αの合成および放出阻害効果が日本特開第Ｈ１１－５１２６９９号に記載されている。

【0003】

一方、特発性肺線維症は確認されない原因によって肺胞壁に線維化が進行して漸進的に肺活動など肺機能を減少させて結局、呼吸困難に至るようにする疾患であって、患者の約５０％は５年以内に死亡に至る程度に予後が良くない疾患であり、国内でも希少難治性疾患と規定されている。

【0004】

このようなピルフェニドンは、健康な成人および特発性肺線維症患者（総１，６５０人）を対象にしたグローバル臨床試験では嘔吐（３２．４％）、発疹（２６．２％）、下痢（１８．８％）、消化不良（１６．１％）、食欲不振（１１．４％）、頭痛（１０．１％）、光過敏症（９．３％）などが発生したと報告している。

【0005】

ピルフェニドンは初期容量で１日３回、１回１錠を食後に経口投与し、患者の反応と忍容性によって２週間隔で１回１錠ずつ増量して１日３回、１回３錠（１回６００ｍｇ、１日１８００ｍｇ）まで増量が可能であるため、服用が煩雑且つ不便であり副作用比率も高いので、このような問題が解消されて服薬順応度が改善された、安全な製剤の開発が要求される。また、安全なピルフェニドン製剤の開発と共に、ピルフェニドンおよびこれを含む製剤（例えば、錠剤）が製造後投与時まで類縁物質の発生を最少化して安定的にピルフェニドンが維持される製剤の開発も要求されてきている。このように製剤に対する人体内安全性および薬物の安定性が低下すれば、錠剤開発による期待効果が減少し、所望の程度の疾病の治療または予防効果を得られないため安全性と安定性が確保されたピルフェニドン含有製剤の開発が必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明の目的は、ピルフェニドンを含む、安全性および安定性が改善された製剤およびその製造方法、より詳しくは、腸溶コーティング基剤によって低下することがあるピルフェニドン腸溶性製剤の安全性と安定性改善およびその製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

前記のような目的を達成するための一様態として、本発明は、有効成分としてピルフェニドンを含み、人体に対する安全性と薬物の安定性が改善された製剤を提供する。

【0008】

一様態で、本発明による製剤は、経口投与用製剤であってもよい。

【0009】

一様態で、本発明による製剤は、腸溶性製剤、より具体的には腸溶性錠剤であってもよい。

【0010】

一様態で、本発明による製剤は、特発性肺線維症の予防または治療用製剤であってもよい。

【0011】

一様態で、本発明による製剤は、有効成分としてピルフェニドンが特異的な薬物動態学的パターンを示すことを特徴とする経口投与用製剤であってもよい。具体的に、投与時の最高血中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）が投与後１．２～１．４時間以後であることを特徴とする特発性肺線維症の予防または治療用製剤であってもよい。

【0012】

一様態で、本発明による製剤は、薬物の安定性に関して、苛酷条件（６０±２℃）１ヶ月および加速条件（４０±２℃、７５±５％ＲＨ）６ヶ月の安定性試験で類縁物質Ａは０．１％以下、類縁物質Ｂは０．１％以下、個別未知類縁物質は０．０５％以下、総類縁物質は０．３％以下で安定性が改善されたことを特徴とする経口投与用製剤であってもよい。

【0013】

好ましく、本発明による製剤は、ピルフェニドンおよびこの薬学的に許容可能な添加剤を含むコア；および前記コア外部に２種以上の互いに異なるコーティングを含むことができる。さらに好ましく、前記２種以上の互いに異なるコーティングは、水溶性または不溶性高分子を含むコーティング；および腸溶性高分子を含むコーティングからなる群より選択される２種以上であってもよい。

【0014】

また他の様態として、本発明は、ピルフェニドンおよび薬学的に許容可能な添加剤を使用してコアを製造する段階；および前記製造されたコア上に２種以上の高分子を使用して２種以上のコーティングを形成させる段階を含む、前記安全性および安定性が改善されたピルフェニドンを含む特発性肺線維症の予防または治療用製剤の製造方法を提供する。好ましく、前記２種以上の互いに異なるコーティングは順次に行うことができ、水溶性または不溶性高分子を使用して１次コーティングする段階および腸溶性高分子を使用して２次コーティングする段階を通じて形成させることによって行うことができる。

【発明の効果】

【0015】

本発明によるピルフェニドン腸溶性製剤は、メタクリル酸共重合体を腸溶コーティング基剤として使用することによってピルフェニドンの安定性を格段に維持することができながら、小腸で特異的にピルフェニドンを放出し特有な薬物動態学的（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）特性を有するので、ピルフェニドンの生体利用率に影響を与えないながらもピルフェニドン投与時引き起こされる胃腸に関する副作用発生を緩和または減少させて患者の服薬順応度を格段に改善させることができてピルフェニドンの経口投与製剤開発において非常に有用である。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】実施例１～８および比較例１によるピルフェニドン製剤をｐＨ１．２で溶出試験した結果を０～１２０分間時間による累積溶出率で示したグラフである。

【図2】実施例１～８および比較例１によるピルフェニドン製剤をｐＨ６．８で溶出試験した結果を０～１２０分間時間による累積溶出率で示したグラフである。

【図3】実施例１および８、比較例１によるピルフェニドン製剤をビーグル犬に投与して薬物動態学的分析試験結果を時間によるピルフェニドンの血中濃度で示したグラフである。

【図4】実施例９～１１および実施例１および３のピルフェニドン製剤の苛酷条件（６０±２℃）の安定性結果のうちの総類縁物質を示したグラフである。

【図5】実施例９～１１および実施例１および３のピルフェニドン製剤の加速条件（４０±２℃、７５±５％ＲＨ）の安定性結果のうちの総類縁物質を示したグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0017】

以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明による製剤はピルフェニドンを有効性分として含むので、特発性肺線維症の予防または治療に有用な製剤である。具体的に、本発明による経口投与用製剤に有効成分（主成分）として含まれるピルフェニドンは小分子から構成された薬物であり、その化学的名称は５－メチル－１－フェニル－２－（１Ｈ）－ピリドンである。これは分子量１８５．２３ダルトンを有する非ペプチドの合成分子である。その化学式はＣ_１２Ｈ_１１ＮＯであり、その構造は下記化学式１の通りである。

【化1】

【0018】

現在、ピルフェニドンは、広いスペクトル抗線維症薬物として臨床評価されている。ピルフェニドンは、ＴＧＦ－β１、ＴＮＦ－α、ＰＤＧＦの発現および最も重要に、コラーゲンの互いに異なるタイプの発現を低めるその活性で反映される抗線維症および抗炎症性薬理活性を有すると知られている。

【0019】

本発明で、用語“最高血中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）”とは、薬物の投与後、血中で最も高い濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達する時間を意味する。本発明による製剤は、前記有効性分として含まれるピルフェニドンの最高血中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）が投与後１．２時間以後、１．４時間以後、１．６時間以後、２時間以後、２時間～４時間であることを特徴とする。また、本発明による特発性肺線維症の予防または治療用製剤は、投与後１時間内にはピルフェニドンを実質的に放出しないことを特徴とする。このように投与後１時間以内にピルフェニドンを実質的に放出しない場合、投与後１時間以内の体内累積血中濃度は最高血中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に対比して０～５０％、０～３０％であり、好ましくは０～１０％、さらに好ましく０～５％を示す。

【0020】

好ましい様態で、本発明による特発性肺線維症の予防または治療用製剤は、最高血中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に対する血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）比率が２．１６～２．１８であることを特徴とする。

【0021】

また、本発明による特発性肺線維症の予防または治療用製剤は、酸性条件（ｐＨ１．２）で溶出時、溶出後１２０分以内の溶出率が１０％以内であることを特徴とする。

【0022】

ピルフェニドンは嘔吐、皮疹、食欲不振などの副作用を有していることがよく知られており、特に嘔吐と食欲不振などのような胃腸に対する副作用によって患者の服薬順応度が低まるという点が知られている。

【0023】

本発明による製剤は、前記のような特有な薬物動態学的（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）特性を示すことによって胃腸では実質的に副作用頻度が高いピルフェニドンが放出されず小腸で放出されるようにして、前記有効成分であるピルフェニドンの生体利用率に影響を与えないながら胃腸に関する副作用の発生恐れを実質的に緩和させるか少なくともこれを減少させる。

【0024】

具体的な様態で、本発明による製剤は、ピルフェニドンおよび薬学的に許容可能な添加剤を含むコア；および前記コア表面上に位置する２種以上の互いに異なるコーティングを含むことができる。

【0025】

前記コアは、ピルフェニドンを１～１０００ｍｇ、好ましくは２００～６００ｍｇを含むことができる。具体的に、本発明による製剤は、現在一般的なピルフェニドンの投与回数（即ち、初期容量で１日３回、１回２００ｍｇ１錠）によって投与することができるように前記範囲内で適切なピルフェニドンの含量を選択してコアに含ませることができる。

【0026】

また、本発明による製剤内の有効成分として、ピルフェニドンの含量は使用形態および目的、患者状態、症状の種類および軽重などによって適切に調節することができるが、製剤全体重量を基準にして１０～９９重量％であってもよい。しかし、これは投薬者の必要によって増減することもでき、食生活、栄養状態、病的症状の進行程度などのように多様な因子によって適切に増減することができるので、前記範囲に限定されない。

【0027】

さらに、前記コアは、有効成分であるピルフェニドンと共に薬学的に許容可能な添加剤を含むことができる。このような添加剤の例としては、担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、保存剤および／または増量剤などを使用して剤形化することができる。

【0028】

前記賦形剤としては、これに制限されるわけではないが、乳糖水和物、マンニトル、とうもろこしデンプン、微結晶セルロース、スクロース、デキストロース、ソルビトールが好ましく、より好ましくは乳糖水和物を含むことができる。好ましく、前記賦形剤の含量は製造されるコア全体重量の５～８０重量％、１０～７０重量％、または１５～６０重量％で含まれてもよいが、これに制限されるわけではない。

【0029】

前記結合剤としては、これに制限されるわけではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、またはポリビニルピロリドンが好ましく、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。好ましく、前記結合剤の含量は製造されるコア全体重量の０．５～３０重量％、１～２５重量％、または１．５～２０重量％で含まれてもよいが、これに制限されるわけではない。

【0030】

前記崩壊剤としては、これに制限されるわけではないが、とうもろこしデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリジンが好ましく、より好ましくはクロスカルメロースナトリウムを含むことができる。好ましく、前記崩壊剤の含量は製造される錠剤全体重量の０．１～３０重量％、０．５～２５重量％、または１～２０重量％で含まれてもよいが、これに制限されるわけではない。

【0031】

前記滑沢剤としては、これに制限されるわけではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸が好ましく、より好ましくはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。好ましく、前記滑沢剤の含量は製造されるコア全体重量の０．１～５重量％で含まれてもよいが、これに制限されるわけではない。

【0032】

本発明の目的上、前記ピルフェニドンを含むコアは好ましく錠剤形態に剤形化することができるが、これに制限するのではない。このような錠剤の製造は、一般的な錠剤製造方法（例えば、粉砕、混合、造粒、乾燥、打錠、およびコーティングなど）によって錠剤を製造することができる。具体的に、錠剤への剤形化において、前記コアは、湿式顆粒法、乾式顆粒法または直打法によって製造することができる。湿式顆粒法は例えば、有効成分（主成分）、希釈剤、賦形剤、および崩壊剤を秤量して混合機で均質になるまで混合する混合工程、これに結合剤を付加混合する練合工程、顆粒を製造するために篩過して押出させる造粒工程、製造された顆粒を乾燥する工程、これを再び小さな号数の篩を使用して顆粒を整然とするようにする整粒工程、および前記整粒された顆粒に滑沢剤を添加して後混合し打錠する工程を経て錠剤を製造することができる。また、乾式顆粒法は例えば、各成分を秤量および混合する工程、これを強打するか圧縮する工程、これを扁平な錠剤やペレットに製造する工程、前記錠剤またはペレットを破砕する工程、篩過工程、およびこれを打錠する工程を経る強打法（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）やローラに秤量された成分を混合して入れて圧縮物を製造する工程、圧縮物を破って粒子を整粒して滑沢化し打錠して錠剤を製造するローラ圧縮法によって錠剤を製造することである。また、直打法は、錠剤の製造に必要な成分を混合した後、一度に圧縮する方法を意味する。好ましい様態として、前記コアは、湿式顆粒法によって錠剤形態（コア）に剤形化することができる。

【0033】

本発明による特発性肺線維症予防または治療用製剤は、前記コアに２種以上の互いに異なるコーティングを含む。前記２種以上の互いに異なるコーティングは、水溶性または不溶性高分子を含むコーティングおよび腸溶性高分子を含むコーティングからなる群より選択される２種以上であってもよい。好ましく、本発明による製剤は、コア表面に被覆された１次コーティングとして水溶性または不溶性高分子を含むコーティング、および前記１次コーティング上に被覆された２次コーティングとして腸溶性高分子を含むコーティングを含むことができる。前記水溶性または不溶性高分子を含むコーティングは、コアの表面をなめらかにして一定且つ安定的な腸溶コーティングを通じて効果的な腸溶錠の物性を示されるようにする長所がある。さらに、酸性物質からなる腸溶コーティングからピルフェニドンを遮断して安定性低下を防止することができ、腸溶コーティングに使用される有機溶媒によってピルフェニドンの安定性が低下するのを防止することができる。

【0034】

前記腸溶性高分子を含むコーティングはピルフェニドンが酸性条件で放出が起こらないようにし、小腸上部から腸溶被膜が溶解されて薬物が放出されるようにする。

【0035】

以上のような水溶性または不溶性高分子を含むコーティングおよび腸溶性高分子を含むコーティングを特に組み合せることによって、ピルフェニドンが体内投与時に本発明特有の薬物動態学的特性を有するようにしてピルフェニドンの投与で発生する胃腸管系副作用を低めることができ、ピルフェニドンの安定性が改善された経口投与製剤を提供することができる。

【0036】

好ましい様態で、前記水溶性または不溶性高分子はエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびポリビニルアルコールからなる群より選択される１種以上であってもよいが、これに制限されるわけではない。このような水溶性または不溶性高分子は、本発明による製剤の耐酸性、有機溶媒によるピルフェニドンの安定性低下防止および耐衝撃性と被膜組成との関係を考慮して適切に選択することができる。

【0037】

また、前記腸溶性高分子は、胃腸のような酸性環境ではピルフェニドンを放出させないようにするｐＨ依存的な高分子を使用することができる。例えば、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートからなる群より選択される１種以上であってもよい。好ましい様態で、前記腸溶性高分子はメタクリル酸共重合体であってもよい。前記メタクリル酸共重合体の場合、腸溶コーティング時にピルフェニドンの安定性を害しないという点から好ましい。

【0038】

好ましい様態で、前記腸溶性高分子を含むコーティングは、ジエチルフタレート、トリエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、トリブチルセバケート、およびポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の可塑剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクからなる群より選択される１種以上の滑沢剤；そして酸化チタンおよび酸化亜鉛からなる群より選択される１種以上の遮光剤をさらに含むことができる。前記可塑剤は腸溶性高分子を含むコーティングの全体重量に対して０．５～１５重量％で含まれてもよく、前記滑沢剤は腸溶性高分子を含むコーティングの全体重量に対して０．１～１５重量％で含まれてもよく、前記遮光剤は腸溶性高分子を含むコーティングの全体重量に対して０．１～２５重量％で含まれてもよい。

【0039】

本発明による製剤で、水溶性または不溶性高分子はピルフェニドン重量に対して１：０．００５～１：０．１５の重量比で使用し、好ましくは１：０．０１～１：０．１、最も好ましくは１：０．０２～１：０．０５の重量比で使用される。＜１＞１：０．００５以下の比率ではコアに十分な耐衝撃性の付与および安定性低下防止が難しく、＜２＞１：０．１５以上の比率ではコアの溶出を遅延させる問題がある。本発明による製剤で、腸溶性高分子はピルフェニドン重量に対して１：０．００１～１：０．３の重量比で使用し、好ましくは１：０．０２～１：０．２５、最も好ましくは１：０．０５～１：０．２の重量比で使用される。＜１＞１：０．００１以下の比率では十分な酸性条件での薬物放出抑制および十分な遅延時間を付与し難く、＜２＞１：０．３以上の比率では薬物の放出が起こらないか遅延時間が過度に超過する問題がある。

【0040】

前記水溶性または不溶性高分子を含むコーティングと腸溶性高分子を含むコーティングの重量比は１：６０～１：１であってもよい。

【0041】

本発明による経口投与用特発性肺線維症予防または治療用製剤は、ピルフェニドンおよび薬学的に許容可能な添加剤を使用してコアを製造し、その後、前記製造されたコア上に２種以上の高分子を使用して２種以上のコーティングを形成させて製造することができる。好ましく、前記２種以上の互いに異なるコーティングは順次に行うことができ、水溶性または不溶性高分子を含む１次コーティング基剤を使用して１次コーティングを行う段階および腸溶性高分子を含む２次コーティング基剤を使用して２次コーティングを行う段階を通じて形成させることによって行うことができる。

【0042】

具体的な一様態として、本発明による経口投与用特発性肺線維症予防または治療用製剤の製造方法は次の段階を含むことができる：
ａ）有効成分であるピルフェニドンと賦形剤および崩壊剤を混合する段階；
ｂ）前記段階ａ）で製造された混合物に結合剤を付加し顆粒を得る段階；
ｃ）前記段階ｂ）で製造された顆粒と滑沢剤を混合し打錠してコアを製造する段階；
ｄ）前記段階ｃ）で製造されたコアを水溶性または不溶性高分子を含む１次コーティング基剤を使用して１次コーティング錠を製造する段階；
ｅ）前記段階ｄ）で製造された１次コーティング錠に腸溶性高分子を含む腸溶コーティング基剤でコーティングして本発明による製剤を製造する段階。

【0043】

前記製造方法の段階ａ）、ｂ）およびｃ）は、ピルフェニドンおよびその薬学的に許容可能な添加剤を含むコアを製造するために行われる段階である。別途に定義しない限り、前記各段階で使用されるピルフェニドン、薬学的に許容可能な添加剤、水溶性または不溶性高分子および腸溶性高分子、そしてこれらの含量などに関する事項は前記製剤に関して記述した事項をそのまま適用することができる。段階ａ）でピルフェニドンと賦形剤および崩壊剤を混合する段階は公知の混合機、例えば、流動層混合機、リボン混合機など多様な混合装置を制限なく選択して行うことができる。段階ｂ）は前記段階ａ）から製造された混合物に結合剤を付加／混合して練合させ、これを篩過および押出させて顆粒を製造する段階であるので、公知の練合工程、造粒工程および整粒工程を適用することができる。前記段階ｂ）で顆粒を製造する方法としては湿式顆粒法または乾式顆粒法によってもよい。段階ｃ）では段階ｂ）で製造された顆粒と滑沢剤を混合してコアを製造することができる。前記コアは好ましく錠剤形態（コア）である。

【0044】

段階ｃ）で製造されたコアの耐衝撃性などを付加するために、段階ｄ）で水溶性または不溶性高分子を含む１次コーティング基剤を使用して１次コーティング錠（即ち、コア＋コア外部１次コーティング）を製造する。

【0045】

前記１次コーティング基剤はこれに制限されるわけではないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される１種以上の水溶性または不溶性高分子を含むが、これに制限されるわけではない。本発明の一実施形態では１次コーティング基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースであるオパドライクリア（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ＵＳＡ）を使用した。

【0046】

前記段階ｅ）では水溶性または不溶性高分子を含む１次コーティング基剤によってコーティングされた１次コーティング錠に、ｐＨ依存的な高分子であるメタクリル酸共重合体腸溶性高分子を含む２次（腸溶）コーティング基剤を使用して腸溶コーティングを製剤最外部に形成させて最終的に本発明による特発性肺線維症予防または治療用製剤を製造する段階である。好ましく、前記腸溶コーティング基剤はジエチルフタレート、トリエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、トリブチルセバケート、およびポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の可塑剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクからなる群より選択される１種以上の滑沢剤；および酸化チタンおよび酸化亜鉛からなる群より選択される１種以上の遮光剤を含むことができるが、これに制限されるわけではない。本発明の一実施形態では２次（腸溶）コーティング基剤としてメタクリル酸共重合体であるアクリーズ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、ＵＳＡ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ５０を使用した。

【0047】

コーティング層を形成する方法は前記成分を使用して錠剤層の表面にフィルム状のコーティング層を形成することができる方法のうちから当業者の選択によって適切に選択することができ、流動層コーティング法、パンコーティング法などの方法を適用することができる。好ましくは、パンコーティング法を使用することが良い。

【0048】

本発明による製造方法は、ピルフェニドンおよび薬学的に許容可能な添加剤を含む薬学的組成物を剤形化してコアを製造し、これらを２以上のコーティング基剤、例えば水溶性または不溶性高分子を含む１次コーティング基剤および腸溶性高分子を含む腸溶コーティング基剤を通じて酸性条件では薬物が放出されないように設計して、実際投与時、胃腸では実質的に薬物が放出されず、小腸に到達時初めて薬物が放出される薬物動態学的特性を示すことができる製剤を提供することができる。

【0049】

本発明の一実施形態によれば、苛酷条件（６０±２℃）１ヶ月および加速条件（４０±２℃、７５±５％ＲＨ）６ヶ月安定性試験で、類縁物質Ａは０．１％以下、類縁物質Ｂは０．１％以下、個別未知類縁物質は０．０５％以下、総類縁物質は０．３％以下で安定性が改善されたことを特徴とする特発性肺線維症の予防または治療用腸溶性製剤を提供する。

【0050】

以下、本発明を下記実施例に基づいてより詳しく説明するが、これらは本発明を説明するためのものに過ぎず、これらによって本発明の範囲が何らのようにも制限されるわけではない。

【実施例】

【0051】

実施例１：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造Ｉ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ５５、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0052】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表１の通りである。

【表1】

【0053】

実施例２：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造ＩＩ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ５５、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0054】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表２の通りである。

【表2】

【0055】

実施例３：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造ＩＩＩ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ５０、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0056】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表３の通りである。

【表3】

【0057】

実施例４：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造ＩＶ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるオイドラギットＬ１００－５５、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0058】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表４の通りである。

【表4】

【0059】

実施例５：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造Ｖ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ５５、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0060】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表５の通りである。

【表5】

【0061】

実施例６：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造ＶＩ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ５５、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0062】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表６の通りである。

【表6】

【0063】

実施例７：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造ＶＩＩ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるアクリーズ（Ａｃｒｙｌｅｚｅ）白色の約２０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0064】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表７の通りである。

【表7】

【0065】

実施例８：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造ＶＩＩＩ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるアクリーズ白色の約２０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0066】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表８の通りである。

【表8】

【0067】

比較例１：ピルフェニドン２００ｍｇ一般コーティング錠の製造
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライ黄色の約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧してコアに１０ｍｇをコーティングして、目的としたピルフェニドン一般コーティング錠を得た。

【0068】

ピルフェニドン一般コーティング錠の成分は下記表９の通りである。

【表9】

【0069】

試験例１：酸性条件溶出試験評価
本発明の実施例および比較例によって製造されたピルフェニドンを含むコーティング錠を酸性条件の溶出液（ｐＨ１．２、９００ｍＬ）で溶出試験を実施した。溶出試験はＥＲＷＥＫＡ ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ ＴＥＳＴＥＲで行い、分析はＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣを用いて各時間ごとに検液を採取して分析した。

【0070】

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：ｐＨ３．０水溶液^１）／メタノール／アセトニトリル＝６５０／１３０／２２０（ｖ／ｖ／ｖ）
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長２２０ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：内直径約４．６ｍｍ、長さ約１５０ｍｍのステンレス鋼管に５μｍのオクタデシルシリルシリカゲルを充電したカラム
カラム温度：４０℃付近の一定温度
標準液製造：ピルフェニドン標準品１１ｍｇを精密に秤量して５０ｍＬ容量フラスコに入れて溶出液３５ｍＬを加えて５分間超音波抽出し冷ました後、溶出液で標線を合わせた液を標準液とする。
１）ｐＨ３．０水溶液：トリエチルアミン０．９ｍＬを水６５０ｍＬに溶かした後、リン酸でｐＨ３．０になるように調節した液

【0071】

＜計算式＞
ピルフェニドン（Ｃ_１２Ｈ_１１ＮＯ_２：１８５．２）の表示量に対する溶出率（％）

Ａ_Ｔ：検液から得られたピルフェニドンのピーク面積
Ａ_Ｓ：標準液から得られたピルフェニドンのピーク面積
Ｗ_Ｓ：標準品採取量（ｍｇ）
Ｃ：この薬の１錠当り主成分表示量
Ｐ：ピルフェニドンの標準品純度（％）
１８：検液および標準液の希釈倍数
その試験結果を図１および表１０に示した。

【表10】

【0072】

図１および表１０から確認できるように、本発明によるピルフェニドン製剤の場合、酸性溶出条件では溶出後３０分のピルフェニドン溶出率が実施例１～４は全て０％を示すことに反し、腸溶コーティングを含まない比較例１は溶出即時９０％以上の溶出率を示し、３０分以内にピルフェニドンが全量放出されるのを確認することができた。この結果によれば、本発明の製剤は他の製剤とは異なり、優れた酸性条件でのピルフェニドン溶出抑制効果を示すことが分かる。

【0073】

試験例２：塩基性条件溶出試験評価
本発明の実施例および比較例によって製造されたピルフェニドンを含むコーティング錠を塩基性条件の溶出液（ｐＨ６．８、９００ｍＬ）で溶出試験を実施した。溶出試験はＥＲＷＥＫＡ ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ ＴＥＳＴＥＲで行い、分析はＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣを用いて各時間ごとに検液を採取して試験例１の分析条件および計算式を使用して分析した。その試験結果を図２および表１１に示した。

【表11】

【0074】

図２および表１１から確認できるように、本発明によるピルフェニドン製剤の場合、塩基性溶出条件では溶出後１０分以内にピルフェニドン溶出が開始され、溶出後３０分～２時間内に大部分のピルフェニドン溶出が完了するのを確認することができた。

【0075】

試験例３：ビーグル犬を用いた薬物動態学的分析試験
本発明の実施例および比較例によって製造されたピルフェニドンを含むコーティング錠をビーグル犬を用いて薬物動態学的分析試験を実施した。群構成は雄ビーグル犬１０匹を群当り５匹ずつそれぞれ実施例１群と比較例１群に編成して経口投与後７日以上ｗａｓｈ－ｏｕｔし、交差試験で行った。ステンレス材質の犬飼育箱当り１匹個体数で飼育し、１日１回３００ｇの飼料および逆浸透圧処理した地下水を自動給水装置を通じて給水した。投与前１６時間絶食を実施し、飲水は自由に摂取するようにした。薬物投与時、投与者は片手でビーグル犬の口を軽くあけた後、他の片手で錠剤を舌根部まで入れた。この時、円滑な投与のために約１０ｍＬ程度の飲水を投与した。群構成は下記表１２に示した。

【表12】

【0076】

各群のすべての個体に対して投与後前肢静脈から使い捨て注射器を用いて約２ｍＬの血液を採血した。採血した血液は即時抗凝固剤が入った血液検体容器に入れてＲｏｌｌ－ｍｉｘｅｒ（５Ｒｏｌｌ Ｍｉｘｅｒ、ＨＹＵＮＩＬ ＬＡＢ－ＭＡＴＥ）を用いて血液と抗凝固剤が混合されるようにした。採血した血液を採血後３０分以内に３，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離（Ｃｅｎｒｔｉｆｕｇｅ５８１０Ｒ、Ｅｆｆｅｎｄｏｒｆ）して血しょうを分離した。分離された各血しょうを準備されたｔｕｂｅに４００μlずつ入れて超低温冷蔵庫に入れて保管した。採血時間は、０、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、２４時間でブランクを除いて総１２ｐｏｉｎｔ採血した。

【0077】

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
移動相：１０ｍＭ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｏｒｍａｔｅ（０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）：Ｍｅｔｈａｎｏｌ＝４：６（ｖ／ｖ）
検出器：４０００ Ｑｔｒａｐ ＭＲＭ ｍｏｄｅ
流速：０．２５ｍＬ／分
カラム：内直径約２．１ｍｍ、長さ約５０ｍｍのステンレス鋼管に３μｍのオクタデシルシリルシリカゲルを充電したカラム
薬物動態学的分析試験で血しょう最高濃度（Ｃ_ｍａｘ）、血しょう最高濃度時間（Ｔ_ｍａｘ）および薬物時間曲線下面積（ＡＵＣ）を測定し、臨床的症状として嘔吐有無を観察した。ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘは図３と表１３に示し、投与後個体の嘔吐有無および嘔吐した個体数については表１４に示した。

【表13】

【表14】

【0078】

表１３および１４から確認できるように、比較例１の投与時、投与後速い時間内に最高血中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に到達する反面、本発明による実施例１製剤投与時、最高血中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）が投与後２．２９±１．９０時間であって胃腸を通過する間には放出されず小腸に到達する時点で十分なピルフェニドンの放出量を示すのを確認することができた。

【0079】

実施例９：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造Ｉ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるアクリーズ白色の約２０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0080】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表１５の通りである。

【表15】

【0081】

実施例１０：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造ＩＩ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるアクリーズ白色の約２０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0082】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表１６の通りである。

【表16】

【0083】

実施例１１：ピルフェニドン２００ｍｇ腸溶コーティング錠の製造ＩＩＩ
有効成分であるピルフェニドンを乳糖水和物およびクロスカルメロースナトリウムと混合した。流動層造粒機を用いてヒドロキシプロピルセルロースの約５（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造および噴霧して顆粒を製造する。クロスカルメロースナトリウムを顆粒に添加して混合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑沢する。最終混合物を１５ｋＮの力で圧搾してピルフェニドン２００ｍｇを含有するコアを得た。（コア重量２８５ｍｇ／錠）パンコーティング機を用いて錠当りオパドライクリアの約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して６ｍｇをコーティングした後、腸溶コーティング基剤であるオイドラギットＬ１００－５５、可塑剤であるトリエチルシトレートおよび滑沢剤であるタルクを含む約１０（ｗ／ｗ）％濃度の溶液を製造噴霧して腸溶コーティングを行った。

【0084】

ピルフェニドン腸溶コーティング錠の成分は下記表１７の通りである。

【表17】

【0085】

試験例４：類縁物質試験
本発明の実施例によって製造されたピルフェニドンを含むコーティング錠を苛酷条件（６０±２℃）１ヶ月および加速条件（４０±２℃、７５±５％ＲＨ）６ヶ月間保管後、検体を採取して下記条件によって分析した。

【0086】

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
－移動相Ａ：トリエチルアミン０．９ｍＬを水６５０ｍＬに溶かした後、リン酸でｐＨ３．０になるように調節する。
－移動相Ｂ：メタノールとアセトニトリルを１３０：２２０の体積比で混合する。
－希釈液：移動相Ａと移動相Ｂを６５０：３５０比率で混合する。
－標準液：類縁物質Ａ標準品５ｍｇおよび類縁物質Ｂ標準品５ｍｇを秤量して５０ｍＬ容量フラスコに入れ希釈液を加えて溶かした後、標線を合わせて類縁物質標準原液とする。検液１．０ｍＬを取って１００ｍＬ容量フラスコに入れ、希釈液を入れて標線を合わせる。この液５．０ｍＬおよび類縁物質標準原液１．０ｍＬを取って１００ｍＬ容量フラスコに入れ希釈液を入れて正確に１００ｍＬにして標準液とする（類縁物質Ａ、Ｂ：１．０μｇ／ｍＬ、ピルフェニドン：０．５μｇ／ｍＬ）。

【0087】

－検液：この薬２０錠を持ってその質量を精密に秤量して粉にし、ピルフェニドンで約１００ｍｇ該当する量を精密に秤量して１００ｍＬ容量フラスコに入れ、希釈液を７０ｍＬ入れて５分間超音波抽出した後、室温に冷ました後、希釈液を入れて標線を合わせる。この液を０．４５μｍメンブレインフィルターでろ過して検液とする（１．０ｍｇ／ｍＬ）。標準液および検液２０μＬずつを持って以下の条件で液体クロマトグラフ法によって試験する。

【0088】

－操作条件
検出器：紫外部吸光光度計
類縁物質Ａ、Ｂ（測定波長：３１０ｎｍ、Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：３８０ｎｍ）
未知類縁物質（測定波長：２２０ｎｍ、Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：３８０ｎｍ）
カラム：内直径約４．６ｍｍ、長さ約２５０ｍｍのステンレス鋼管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリルシリカゲルを充電する。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：移動相ＡおよびＢを持って以下の表１８のように段階的または濃度傾け的に制御する。

【表18】

【0089】

－システム適合性：標準液２０μＬを持って上記条件で試験を６回繰り返す時、類縁物質Ａ、類縁物質Ｂおよびピルフェニドンピーク面積の相対標準偏差（％ＲＳＤ）は２．０％以下でなければならない。標準液２０μＬを持って上記条件で試験する時、類縁物質Ａと類縁物質Ｂの分離度は１０以上でなければならない。

【0090】

－類縁物質計算式
類縁物質ＡおよびＢの量（％）＝

Ａ_Ｔ：検液３１０ｎｍ波長で得られた類縁物質ＡおよびＢのピーク面積
Ａ_Ｓ：標準液３１０ｎｍ波長で得られた類縁物質ＡおよびＢのピーク面積
Ｗ_Ｓ：標準品採取量（ｍｇ）
Ｗ_Ｔ：検体採取量（ｍｇ）
Ｍ_Ｗ：この薬１錠の平均質量（ｍｇ）
Ｃ：この薬1錠当り主成分表示量（２００ｍｇ）
０．０２：標準液と検液の希釈倍数
Ｐ：各類縁物質標準品の純度（％）
個別未知類縁物質の量（％）＝

Ａ_Ｔ：検液２２０ｎｍ波長で得られた個別未知類縁物質のピーク面積^注１）
Ａ_Ｓ：標準液２２０ｎｍ波長で得られたピルフェニドンのピーク面積
Ｃ_Ｓ：標準液中のピルフェニドンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｃ_Ｔ：検液中のピルフェニドンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）
総類縁物質（％）
＝類縁物質Ａの量（％）＋類縁物質Ｂの量（％）＋個別未知類縁物質の量（％）の和（％）
注１）２２０ｎｍ波長で類縁物質Ａ、Ｂピークは除外する。

【0091】

また、各類縁物質の相対保持時間および基準は下記の通りである。

【表19】

【0092】

類縁物質試験結果は下記表２０～表２４に示した。

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【0093】

上記表２０～２４の結果から、腸溶コーティング基剤としてメタクリル酸共重合体を使用した実施例９～１１による製剤の場合、メタクリル酸共重合体でないヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ５５またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰ５０を腸溶コーティング基剤として使用して製造された実施例１および３の製剤に比べて少量の類縁物質が検出されるのを確認することができた。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】