▶ イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-05-17
(45)【発行日】2024-05-27
(54)【発明の名称】Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストを有する水性医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/675 20060101AFI20240520BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240520BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240520BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240520BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20240520BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240520BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240520BHJP
A61J 1/05 20060101ALI20240520BHJP
【ＦＩ】
A61K31/675
A61K9/08
A61K47/02
A61K47/18
A61P7/02
A61P9/10
A61P43/00 111
A61J1/05 310
【請求項の数】
31
(21)【出願番号】P 2023501465
(86)(22)【出願日】2021-07-14
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-07-31
(86)【国際出願番号】 EP2021069579
(87)【国際公開番号】W WO2022013276
(87)【国際公開日】2022-01-20
【審査請求日】2023-01-10
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2020/069976
(32)【優先日】2020-07-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】517248845
【氏名又は名称】イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100090398
【弁理士】
【氏名又は名称】大渕 美千栄
(74)【代理人】
【識別番号】100090387
【弁理士】
【氏名又は名称】布施 行夫
(72)【発明者】
【氏名】ステファン ブッフマン
(72)【発明者】
【氏名】アマンディーヌ フレシャール
(72)【発明者】
【氏名】シャルリーズ ハーマン
(72)【発明者】
【氏名】セリーヌ リーンハート
(72)【発明者】
【氏名】マルクス フォン ラウマー
(72)【発明者】
【氏名】トビアス ヴェルク
【審査官】大島 彰公
(56)【参考文献】
【文献】特表２０２０－５１００４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】Clinical Drug Investigation，Vol. 34，No. 11，2014年，p.807-818
【文献】Journal of Medicinal Chemistry，Vol. 58，No. 23，2015年，p.9133-9153
【文献】PDA Journal of Pharmaceutical Scienceand Technology，Vol. 65，No. 3，2011年，p.287-332
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／６７５
Ａ６１Ｋ ９／０８
Ａ６１Ｋ ４７／０２
Ａ６１Ｋ ４７／１８
Ａ６１Ｐ ７／０２
Ａ６１Ｐ ９／１０
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ａ６１Ｊ １／０５
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
● ４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル、
● 薬学的に許容される緩衝液、及び
● 水、
を含み、
８．５から１１．０の間のｐＨ値を有する、
水性医薬組成物。
【請求項2】
● ４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル、
● 薬学的に許容される緩衝液、及び、
● 水、
を含み、
８．５から１０．０の間のｐＨ値を有する、
請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項3】
前記４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルの量、前記薬学的に許容される緩衝液の量、及び、前記水の量、の合計が、前記水性医薬組成物の少なくとも９５ｗｗ％である、請求項１又は２に記載の水性医薬組成物。
【請求項4】
前記水性医薬組成物の少なくとも９０重量パーセントが、
● ０．７から７．０ｗｗ％の間の量の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ
｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル、
● ホウ酸緩衝液又はアルギニン緩衝液から選択される薬学的に許容される緩衝液、及び、
● 水、
からなり；
８．７から９．５の間のｐＨ値を有する、
請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項5】
前記水性医薬組成物の少なくとも９０重量パーセントが、
● ０．７から７．０ｗｗ％の間の量の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル、
● ホウ酸緩衝液又はアルギニン緩衝液から選択される薬学的に許容される緩衝液、
● 水、及び、
● アルカリ金属又はアルカリ土類金属の無機塩、
からなり、
８．７から９．５の間のｐＨ値を有する、
請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項6】
前記水性医薬組成物の少なくとも９９重量パーセントが、
● ０．７から７．０ｗｗ％の間の量の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル、
● ホウ酸緩衝液又はアルギニン緩衝液から選択される薬学的に許容される緩衝液、
● 水、及び、
● アルカリ金属又はアルカリ土類金属の無機塩、
からなり、
８．７から９．５の間のｐＨ値を有する、
請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項7】
● ０．７から７．０ｗｗ％の間の量の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル、
● ホウ酸緩衝液又はアルギニン緩衝液から選択される薬学的に許容される緩衝液、
● 水、及び、
● アルカリ金属又はアルカリ土類金属の無機塩、
からなり、
８．７から９．５の間のｐＨ値を有する、
請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項8】
４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルの量が２．４ｗｗ％から３．８ｗｗ％の間である請求項１～７のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項9】
前記水性医薬組成物中の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルの質量濃度が、６ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬの間である、請求項１～３のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項10】
前記薬学的に許容される緩衝液が、アンモニウム緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、アルギニン緩衝液、グリシン緩衝液、ヒスチジン緩衝液、メグルミン緩衝液又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液から選択される、請求項１～３、８又は９のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項11】
前記薬学的に許容される緩衝液が、アルギニン緩衝液である、請求項１～９のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項12】
前記薬学的に許容される緩衝液が、Ｌ－アルギニン緩衝液である、請求項１～９のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項13】
前記水性医薬組成物中の前記薬学的に許容される緩衝液のモル濃度が、４０ｍｍｏｌ／Ｌから１００ｍｍｏｌ／Ｌの間である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項14】
前記水性医薬組成物が８．７から９．５の間のｐＨ値を有する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項15】
前記水性医薬組成物が塩化ナトリウムを有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項16】
● ３２．０±３．２ｍｇ／ｍＬの濃度の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル、● １０．４±１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のＬ－アルギニン、
● ２０．６±３．０ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウム、
● ｐＨが９．１±０．２に達する量の水酸化ナトリウム、及び、
● 注射用水、
からなる、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項17】
前記水性医薬組成物の浸透圧が、２３０ｍＯｓｍ／ｋｇから１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの間である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項18】
前記水性医薬組成物が容器内にあり、前記容器が、バイアル、アンプル、カートリッジ又はシリンジから選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項19】
２５℃において１年間貯蔵した後の前記水性医薬組成物中の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルの量が、前記水性医薬組成物の最終的な調製直後の前記水性医薬組成物中の４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルの量の少なくとも８０％である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項20】
バイアル、アンプル、カートリッジ又はシリンジから選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物を有する容器。
【請求項21】
無菌処理を用いて前記水性医薬組成物を前記容器内に入れる、請求項２０に記載の容器の製造方法。
【請求項22】
有効成分として、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルを含む、疾患又は障害の予防又は治療において使用するための請求項１～１９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物であって、前記疾患又は障害が急性動脈血栓症又は急性静脈血栓症から選択される、水性医薬組成物。
【請求項23】
有効成分として、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルを含む、急性心筋梗塞の予防又は治療において使用するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項24】
有効成分として、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルを含む、急性心筋梗塞が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項25】
請求項２２～２４のいずれか１項に記載された使用のための請求項１～１９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物であって、前記水性医薬組成物が、皮下投与により投与されるか、及び／又は、投与されることが意図される、水性医薬組成物。
【請求項26】
有効成分として、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルを含む請求項１～１９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物を含む、急性動脈血栓症及び急性静脈血栓症から選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の、医薬。
【請求項27】
有効成分として、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルを含む請求項１～１９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物を含む、急性心筋梗塞の予防用又は治療用の、医薬。
【請求項28】
急性動脈血栓症及び急性静脈血栓症から選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の、医薬の製造のための使用であって、前記医薬が、有効成分として、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルを含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物の使用。
【請求項29】
急性心筋梗塞の予防用又は治療用の、医薬の製造のための使用であって、前記医薬が、有効成分として、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステルを含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物の使用。
【請求項30】
前記医薬が、皮下投与により投与されるか、及び／又は、投与されることが意図される、
請求項２６又は２７に記載の医薬。
【請求項31】
前記医薬が、皮下投与により投与されるか、及び／又は、投与されることが意図される、請求項２８又は２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト、４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル（４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－ｍｅｔｈｏｘｙ－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－ａｍｉｎｏ｝－３－ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ－ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ）－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｕｔｙｌ ｅｓｔｅｒ）（以下、「化合物」。セラトグレル（Ｓｅｌａｔｏｇｒｅｌ）としても知られる。）及び薬学的に許容される緩衝液を有する水性医薬組成物；及び、非経口投与（特に、皮下（ｓ．ｃ．）又は皮内投与）による医薬としてのその使用に関する。
【0002】
【化1】
【背景技術】
【0003】
「化合物」の製造及び医薬用途が、ＷＯ２００９／０６９１００；ＷＯ２０１８／０５５０１６；ＷＯ２０１８／１６７１３９；Ｂａｌｄｏｎｉ Ｄら、Ｃｌｉｎ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ（２０１４）、３４（１１）、８０７－８１８；Ｃａｒｏｆｆ Ｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）、５８、９１３３－９１５３；Ｓｔｏｒｅｙ Ｒ Ｆら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ、ｅｈｚ８０７、ｄｏｉ：１０．１０９３／ｅｕｒｈｅａｒｔｊ／ｅｈｚ８０７；及びＳｉｎｎａｅｖｅ Ｐ Ｒら、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ（２０２０）、７５（２０）、２５８８－９７（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０２０．０３．０５９）に記載されている。
【0004】
血管の健常性が損なわれると、循環血小板は損傷を受けた血管壁に付着して凝集し、損傷部位をシールするプラグを形成し、血液の損失を防ぐ。検死研究により、動脈硬化プラークの破裂により、血小板血栓形成の制御が失われ、血管の閉塞を引き起こす可能性があることが示された（Ｄａｖｉｅｓ ＭＪら、（１９８６）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ７３
：４１８－４２７）。血小板凝集の阻害は、冠状動脈、抹消及び脳血管循環の動脈硬化性疾患を有する患者において、アテローム血栓性イベントの予防に対する効果的な戦略であると認識されている（Ｄａｖｉ Ｇら、（２００７）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５７：２４８２－２４９４）。
：４１８－４２７）。血小板凝集の阻害は、冠状動脈、抹消及び脳血管循環の動脈硬化性疾患を有する患者において、アテローム血栓性イベントの予防に対する効果的な戦略であると認識されている（Ｄａｖｉ Ｇら、（２００７）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５７：２４８２－２４９４）。
【0005】
ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２は、血小板の活性化及び凝集において重要な役割を担っている（Ａｎｄｒｅ Ｐら、（２００３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１２：３９８－４０６）。Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害することは、急性冠症候群（ＡＣＳ）の患者において、有害な心血管系事象の主要なものを予防するための有効なコンセプトであることが、チエノピリジンであるチクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びプラスグレル（ｐｒａｓｕｇｒｅｌ）により示された（Ｆｒａｎｃｈｉ Ｆら、（２０１５）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ １２：３０－４７）。これらの薬剤は、代謝による活性化に続いて、Ｐ２Ｙ１２受容体及び血小板の機能を不可逆的に遮断し（Ａｎｔｍａｎ ＥＭら、（２００４）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１０：５８８－６３６；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＪＬら、（２０１１）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １２３：ｅ４２６－５７９）、効果の増大及び出血の増大をもたらす（Ｗｉｖｉｏｔｔ ＳＤら、（２００７）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１６：２９２３－２９３２）。Ｐ２Ｙ１２ノックアウトマウスを用いた試験において、クロピドグレル及びプラスグレルは、ベヒクルと比較して、尾切断後より多くの失血を引き起こすことが示され、これは、失血の増大がチエノピリジンのオフターゲット効果に起因する可能性を示している（Ａｎｄｒｅ Ｐら、（２０１１）Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３３８：２２－３０）。
【0006】
直接的に作用し、可逆的に結合するＰ２Ｙ１２アンタゴニストであるチカグレロル（ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ）を用いた前臨床研究により、ラット及びイヌ血栓症モデルにおいて、クロピドグレルよりも広い治療域が示された（ｖａｎ Ｇｉｅｚｅｎ ＪＪら、（２００９）Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ １２４：５６５－５７１；Ｂｅｃｋｅｒ ＲＣら、（２０１０）Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ １０３：５３５－５４４）。この相違は、チカグレロルがＰ２Ｙ１２に可逆的に結合することで説明できると論じられた。チカグレロルは、患者のＡＤＰ誘発血小板凝集をクロピドグレルよりも高いレベルで阻害し（Ｈｕｓｔｅｄ Ｓら、（２００６）Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２７：１０３８－１０４７；Ｃａｎｎｏｎ ＣＰら、（２０１０）Ｌａｎｃｅｔ ３７５：２８３－２９３）、ポスト急性冠症候群（ｐｏｓｔ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の患者に対する主要な第３相試験（ＰＬＡＴＯ）において、チカグレロルはクロピドグレルに対して優位な効果を示し、大出血イベントに対するリスクにおいては有意な差はみられなかった。しかしながら、試験基準に基づく致死的な頭蓋内出血及び大量の又は少量の出血の有意な増大がチカグレロルについて報告された（Ｗａｌｌｅｎｔｉｎ Ｌら、（２００９）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６１：１０４５－１０５７）。ラットでは、「化合物」が、同等の抗血栓効果においてチカグレロルよりも有意に少ない失血を引き起こすことが記載された（Ｒｅｙ Ｍら、（２０１７）Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓ Ｐｅｒ，５（５）、ｅ００３３８（ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｒｐ２．３３８））。
【0007】
血小板機能阻害薬、例えばグリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤をＳＴ上昇心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）の患者、特に症状の発現直後の患者に早期投与することの有効性が幾つかの研究により確認された（Ｖａｎ’ｔ Ｈｏｆ ＡＷら、（２００８）Ｌａｎｃｅｔ ３７２：５３７－５４６；Ｈｅｒｒｍａｎｎ ＨＣら、（２００９）ＪＡＣＣ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ ２：９１７－９２４；ｔｅｎ Ｂｅｒｇ ＪＭら、（２０１０）Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ５５：２４４６－２４５５）。さらに、ＳＴＥＭＩの患者をクロピドグレルで前処置すると、過度の出血を起こすことなく虚血イベントの割合を減少させることができることが種々の研究及びメタアナリシスにより示唆さ
れた（Ｓａｂａｔｉｎｅ ＭＳら、（２００５）ＪＡＭＡ ２９４：１２２４－１２３２；Ｂｅｌｌｅｍａｉｎ－Ａｐｐａｉｘ Ａら、（２０１２）ＪＡＭＡ ３０８：２５０７－２５１６；Ｚｅｙｍｅｒ Ｕら、（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ １０１：３０５－３１２）。しかしながら、クロピドグレルの有効性は、作用の発現が遅く、反応が可変的であるために限定される（Ｏｌｉｐｈａｎｔ ＣＳら、（２０１６）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ ２９：２６－３４）。経口Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストであるチカグレロル及びプラスグレルが血小板機能を１時間未満の間に阻害することが報告された（Ｓｔｏｒｅｙ ＲＦら、（２０１０）Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ５６：１４５６－１４６２；Ｗｉｖｉｏｔｔ ＳＤら、（２００７）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１６：２９２３－２９３２）。しかしながら、これとは反対に、プラスグレル又はチカグレロルが血小板機能に対してその効果を完全に生じるのには、ＳＴＥＭＩの患者において数時間を要することを示唆した研究がある（Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓ Ｄら、（２０１２）Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ ５：７９７－８０４；Ｖａｌｇｉｍｉｇｌｉ Ｍら、（２０１２）ＪＡＣＣ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ ５：２６８－２７７；Ｐａｒｏｄｉ Ｇら、（２０１３）Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ６１：１６０１－１６０６；Ｍｏｎｔａｌｅｓｃｏｔ Ｇら、（２０１４）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７１：２３３９）。実際に、ＡＴＬＡＮＴＩＣ臨床試験において（Ｍｏｎｔａｌｅｓｃｏｔ Ｇら、（２０１３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６９：９９９－１０１０）、進行中の（ｏｎｇｏｉｎｇ）ＳＴＥＭＩの患者で、経口チカグレロルによる（救急車内での）早期プレホスピタル治療を受けた群と遅い段階で病院で（カテーテル室内で）はじめて治療を受けた群との間で、２種のｃｏｐｒｉｍａｒｙエンドポイントに有意な差がないことがわかった。上記２種のｃｏｐｒｉｍａｒｙエンドポイントは、（ｉ） 経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）前にＳＴ上昇の７０％以上の改善（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を有さなかった患者の比率、及び（ｉｉ） 初回血管造影法（ｉｎｉｔｉａｌ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）において梗塞責任血管（ｉｎｆａｒｃｔ－ｒｅｌａｔｅｄ
ａｒｔｅｒｙ）における心筋梗塞ｆｌｏｗ ｇｒａｄｅ３の血栓溶解を有さなかった患者の比率であった。Ｍｏｎｔａｌｅｓｃｏｔらは、この試験におけるＰＣＩまでの極めて短い時間の他に、「別の潜在的な制限が経口投与されたＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの吸収の遅延に関与しており」、「試験個体数の半数において、作用の開始はモルヒネ同時投与によりさらに遅延したのかもしれない」と述べた。従って、例えば急性冠症候群の患者において、血小板凝集の速やかで高度な阻害が得られ、血小板凝集の阻害を心臓症状の発症後できるだけ早期に達成することができる治療オプションが強く要望されている。
れた（Ｓａｂａｔｉｎｅ ＭＳら、（２００５）ＪＡＭＡ ２９４：１２２４－１２３２；Ｂｅｌｌｅｍａｉｎ－Ａｐｐａｉｘ Ａら、（２０１２）ＪＡＭＡ ３０８：２５０７－２５１６；Ｚｅｙｍｅｒ Ｕら、（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ １０１：３０５－３１２）。しかしながら、クロピドグレルの有効性は、作用の発現が遅く、反応が可変的であるために限定される（Ｏｌｉｐｈａｎｔ ＣＳら、（２０１６）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ ２９：２６－３４）。経口Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストであるチカグレロル及びプラスグレルが血小板機能を１時間未満の間に阻害することが報告された（Ｓｔｏｒｅｙ ＲＦら、（２０１０）Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ５６：１４５６－１４６２；Ｗｉｖｉｏｔｔ ＳＤら、（２００７）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１６：２９２３－２９３２）。しかしながら、これとは反対に、プラスグレル又はチカグレロルが血小板機能に対してその効果を完全に生じるのには、ＳＴＥＭＩの患者において数時間を要することを示唆した研究がある（Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓ Ｄら、（２０１２）Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ ５：７９７－８０４；Ｖａｌｇｉｍｉｇｌｉ Ｍら、（２０１２）ＪＡＣＣ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ ５：２６８－２７７；Ｐａｒｏｄｉ Ｇら、（２０１３）Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ６１：１６０１－１６０６；Ｍｏｎｔａｌｅｓｃｏｔ Ｇら、（２０１４）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７１：２３３９）。実際に、ＡＴＬＡＮＴＩＣ臨床試験において（Ｍｏｎｔａｌｅｓｃｏｔ Ｇら、（２０１３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６９：９９９－１０１０）、進行中の（ｏｎｇｏｉｎｇ）ＳＴＥＭＩの患者で、経口チカグレロルによる（救急車内での）早期プレホスピタル治療を受けた群と遅い段階で病院で（カテーテル室内で）はじめて治療を受けた群との間で、２種のｃｏｐｒｉｍａｒｙエンドポイントに有意な差がないことがわかった。上記２種のｃｏｐｒｉｍａｒｙエンドポイントは、（ｉ） 経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）前にＳＴ上昇の７０％以上の改善（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を有さなかった患者の比率、及び（ｉｉ） 初回血管造影法（ｉｎｉｔｉａｌ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）において梗塞責任血管（ｉｎｆａｒｃｔ－ｒｅｌａｔｅｄ
ａｒｔｅｒｙ）における心筋梗塞ｆｌｏｗ ｇｒａｄｅ３の血栓溶解を有さなかった患者の比率であった。Ｍｏｎｔａｌｅｓｃｏｔらは、この試験におけるＰＣＩまでの極めて短い時間の他に、「別の潜在的な制限が経口投与されたＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの吸収の遅延に関与しており」、「試験個体数の半数において、作用の開始はモルヒネ同時投与によりさらに遅延したのかもしれない」と述べた。従って、例えば急性冠症候群の患者において、血小板凝集の速やかで高度な阻害が得られ、血小板凝集の阻害を心臓症状の発症後できるだけ早期に達成することができる治療オプションが強く要望されている。
【0008】
「化合物」を患者に皮下投与することにより、特に「化合物」を、救急医療提供者の到着前に、患者又は親類により投与すると、血小板凝集の迅速で強い阻害に対するこの要望が達成される可能性があることがわかった。４８人の健常な対象における、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験において、「化合物」の最高血中濃度（ｍａｘｉｍｕｍ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）に達する平均時間（ｍｅｄｉａｎ ｔｉｍｅ）は、皮下投与後、１ｍｇから８ｍｇの間の用量ではＴｍａｘ＝０．５時間のみであり、１６ｍｇ及び３２ｍｇの用量ではＴｍａｘ＝０．７５時間であることが見出された（ＷＯ２０１８／１６７１３９、表２、第３３頁；Ｊｕｉｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１９）５９（１）、１２３－１３０）。なおより重要なことは、「化合物１」を８ｍｇ、１６ｍｇ及び３２ｍｇの用量で皮下投与した後１５分で既に血小板凝集の８５％を超える阻害の薬力学的効果が観察されたことである（ＷＯ２０１８／１６７１３９、表３、第３４頁）。薬力学的効果の速やかな開始が、４７人の急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の患者における臨床試験において確認された（Ｓｉｎｎａｅｖｅ Ｐ Ｒら、Ｊ Ａｍ
Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ（２０２０）、７５（２０）、２５８８－９７（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０２０．０３．０５９））。著者らは次のように結論付けている：「ＡＭＩの患者に対するセラトグレルの単回皮下投与は、安全であり、顕著で、迅速で、用量相関性の抗血小板反応を惹起した。」。
Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ（２０２０）、７５（２０）、２５８８－９７（ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｃ．２０２０．０３．０５９））。著者らは次のように結論付けている：「ＡＭＩの患者に対するセラトグレルの単回皮下投与は、安全であり、顕著で、迅速で、用量相関性の抗血小板反応を惹起した。」。
【発明の概要】
【0009】
皮下投与形態に適切であるためには、「化合物」を有する医薬組成物は、室温付近で貯蔵する場合には、少なくとも１２月（特に少なくとも１８月、とりわけ少なくとも２４月）の間、十分に安定である必要がある。残念ながら、「化合物」の低いｐＨ値の水溶液は十分に安定ではないことが見出された。例えば、「化合物」のｐＨ７（ＮａＯＨ水溶液で調整）の水溶液（３２ｍｇ／ｍＬ）は、６０℃で１週間保存した場合、３３．５％の「化合物」しか含有しないが、６５．２％の（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸（以下、「分解化合物」）を含んでいた（ｔ＝０、すなわち溶液の調製直後においては９８．６％の「化合物」）。ｐＨ８．０及び９．０に調整した以外は同じ条件下で貯蔵した対応する水溶液については、「分解化合物」の量は、それぞれ２４．４％及び１０．０％に下がった。加えて、「化合物」の、緩衝液ではない、ｐＨ調整した水溶液のｐＨ値は、この溶液を７０℃で２日間貯蔵した後、ｐＨ９．０からｐＨ８．５にシフトしたことが見出された。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明の記述
驚くべきことに、「化合物」の水溶液の安定性は、この溶液を８．２又はそれより高いｐＨ値で緩衝液とすることにより顕著に改善されることが見出された。
驚くべきことに、「化合物」の水溶液の安定性は、この溶液を８．２又はそれより高いｐＨ値で緩衝液とすることにより顕著に改善されることが見出された。
【0012】
１） 第１の態様は、
－ ４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル（「化合物」）；
－ 薬学的に許容される緩衝液；及び
－ 水；
を含み；
上記水性医薬組成物が８．２から１２．０の間のｐＨ値を有する；
水性医薬組成物に関する。
－ ４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル（「化合物」）；
－ 薬学的に許容される緩衝液；及び
－ 水；
を含み；
上記水性医薬組成物が８．２から１２．０の間のｐＨ値を有する；
水性医薬組成物に関する。
【0013】
「化合物」は任意の形態で水性医薬組成物の製造に使用してよいものとする。例えば、「化合物」は、任意の非晶質又は結晶形で、無水物の形態で、又は、水和物若しくは薬学的に許容される溶媒和物の形態で、遊離化合物の形態（すなわち非塩形態）で、薬学的に許容される塩の形態で、又は、かかる形態の任意の混合物で使用してよい。好ましい態様において、「化合物」は、塩酸塩の形態で（特にＷＯ２０１８／０５５０１６に開示される多形体で）水性医薬組成物の製造に使用される。別の好ましい態様において、「化合物」は二ナトリウム塩の形態で水性医薬組成物の製造に使用される。なお別の好ましい態様において、「化合物」は遊離化合物の形態（非塩形態）で水性医薬組成物の製造に使用される。「化合物」又はその薬学的に許容される塩は、本質的に純粋な形態で本発明の医薬組成物の製造に使用されることが好ましい。「化合物」の量は、実際の化学的純度、又は、「化合物」の塩形態の及び／又は溶媒和物若しくは水和物の存在を考慮に入れて調整し
てよい。
てよい。
【0014】
さらに、上記水性医薬組成物のｐＨ値は、薬学的に許容される塩基を用いて目標値に調整してよいものとする。上記水性医薬組成物の製造に使用される上記薬学的に許容される塩基は、薬学的に許容される強塩基、上記薬学的に許容される緩衝液の塩基性成分とは異なる薬学的に許容される弱塩基、又は、上記水性医薬組成物に使用される上記薬学的に許容される緩衝液の塩基性成分であってよい。上記薬学的に許容される緩衝液の塩基性成分は、本質的に純粋な形態又は上記薬学的に許容される緩衝液の酸性成分との混合物（上記塩基性と酸性成分の比率は、水性医薬組成物のｐＨ値を目標値に調整するのに十分に高い）であってよいものとする。好ましい態様において、上記薬学的に許容される塩基は、薬学的に許容される強塩基、又は、上記水性医薬組成物において使用される上記薬学的に許容される緩衝液の塩基性成分である。最も好ましい態様において、上記薬学的に許容される塩基は薬学的に許容される強塩基（特に水酸化ナトリウム）である。水性医薬組成物のｐＨ値を調整するために、薬学的に許容される塩基は、溶媒を有さない本質的に純粋な形態で、又は、薬学的に許容される溶媒又は溶媒混合物中の溶液（特に水溶液）として使用してよい。最も好ましい態様において、水酸化ナトリウム水溶液が薬学的に許容される塩基として使用される。
【0015】
ｐＨ調整の前の水性医薬組成物のｐＨ値が目標ｐＨ値より高い場合にのみ、薬学的に許容される酸、塩酸等の特に薬学的に許容される強酸をｐＨ調整に使用してよい。
【0016】
特に１又は数年貯蔵した場合、水性医薬組成物のｐＨ値が時間の経過により変化することがあることは当該技術分野において既知である。従って、水性医薬組成物が特定の下限から特定の上限の間のｐＨ値を有するものと記述及び／又はクレームされている場合には、少なくとも水性医薬組成物の最終的な調製（すなわち、すべての成分が水性医薬組成物に加えられた）直後（例えば１時間又は２時間後）において、水性医薬組成物のｐＨ値が上記特定の下限及び上記特定の上限により規定された範囲内にあることを意味する。好ましくは、ｐＨ値は、水性医薬組成物の最終的な調製の後、少なくとも６月（好ましくは少なくとも１２月、最も好ましくは少なくとも１８月）の間、上記特定の下限及び上記特定の上限により規定された範囲内に留まる。
【0017】
「薬学的に許容される緩衝液」という用語は、弱ブレンステッド塩基（薬学的に許容される緩衝液の塩基性成分）及びその共役酸（薬学的に許容される緩衝液の酸性成分）の混合物を意味し、両者（上記弱塩基及び共役酸）は最小の望ましくない毒性作用を示す。弱塩基は無機又は有機塩基であってよく、中性分子の形態又はプロトン付加可能なアニオンを有する塩の形態であってよい。疑義を避けるために、本出願において、ホウ酸は弱ブレンステッド酸であるものとし、従ってホウ酸緩衝液は薬学的に許容される緩衝液の定義に含まれる。薬学的に許容される緩衝液は、水中２５℃において、ｐＫａ値が目標ｐＨ値±１．５（ｐＨ－１．５≦ｐＫａ≦ｐＨ＋１．５）の範囲内である薬学的に許容される緩衝液の群より選択され；好ましくは、水中２５℃において、ｐＫａ値が目標ｐＨ値±１（ｐＨ－１≦ｐＫａ≦ｐＨ＋１）の範囲内である薬学的に許容される緩衝液である。例えば、水性医薬組成物の目標値がｐＨ＝９．０である場合には、薬学的に許容される緩衝液は、水中２５℃において、ｐＫａ値が７．５から１０．５の間（好ましくは８．０から１０．０の間）の範囲内である薬学的に許容される緩衝液から選択される。薬学的に許容される緩衝液の例は、アンモニウム緩衝液（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｕｆｆｅｒ）、ホウ酸緩衝液、炭酸塩緩衝液（ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）、リン酸塩緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ）、アルギニン緩衝液、グリシン緩衝液、ヒスチジン緩衝液、メグルミン緩衝液（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ ｂｕｆｆｅｒ）（Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン緩衝液としても知られる。）、２－アミノエタノール緩衝液（モノエタノールアミン緩衝液としても知られる。）、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミン緩衝液（ジエタノールアミン
緩衝液としても知られる。）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）又はＴｒｉｓ緩衝液としても知られる。）である。上記薬学的に許容される緩衝液はリン酸塩緩衝液ではないことが好ましい。最も好ましくはホウ酸緩衝液及びアルギニン緩衝液である。
緩衝液としても知られる。）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）又はＴｒｉｓ緩衝液としても知られる。）である。上記薬学的に許容される緩衝液はリン酸塩緩衝液ではないことが好ましい。最も好ましくはホウ酸緩衝液及びアルギニン緩衝液である。
【0018】
上記薬学的に許容される緩衝液は：アンモニウム緩衝液については、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム又はアンモニア（例えば水溶液として）；ホウ酸緩衝液については、ホウ酸又はテトラホウ酸ナトリウム；炭酸塩緩衝液については、炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム；リン酸塩緩衝液については、リン酸二水素ナトリウム又はリン酸水素二ナトリウム；アルギニン緩衝液については、アルギニン又はアルギニン塩酸塩；グリシン緩衝液については、グリシン又はグリシン塩酸塩；ヒスチジン緩衝液については、ヒスチジン又はヒスチジン塩酸塩；メグルミン緩衝液については、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン又はＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩酸塩；２－アミノエタノール緩衝液については、２－アミノエタノール又は２－アミノエタノール塩酸塩；ビス（２－ヒドロキシエチル）アミン緩衝液については、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミン又はビス（２－ヒドロキシエチル）アミン塩酸塩；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液については、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩；又は任意の他の適切な出発物質から得てよい。
【0019】
アミノ酸、アルギニン又はヒスチジンの１つに対するいかなる言及も、そのＤ型、そのＬ型の各アミノ酸又はそれらの任意の混合物（ラセミ体混合物を含む。）を；特に、エナンチオマーとして本質的に純粋なそのＬ型の各アミノ酸を意味するものとする。
【0020】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【0021】
「化合物」の好ましい薬学的に許容される塩は「化合物」の塩酸塩（酸付加塩）である。「化合物」の他の好ましい薬学的に許容される塩は、「化合物」のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩（塩基付加塩）；特に、「化合物」のナトリウム及びカリウム塩、とりわけナトリウム塩である。塩基付加塩において、「化合物」の一方又は両方の酸性プロトンは塩基のカチオンにより置き換えられてよいものとする。「化合物」の最も好ましい塩基付加塩は「化合物」の二ナトリウム塩である。
【0022】
水性医薬組成物のｐＨ値の調整に関し、「薬学的に許容される塩基」という用語は、ブレンステッド塩基であって、そのｐＨ値調整の反応生成物（例えば、水酸化ナトリウムを塩基として使用する場合には、ナトリウム塩及び水）が最小の望ましくない毒性作用を示すブレンステッド塩基を意味する。「薬学的に許容される強塩基」という用語は、水に溶解させた場合に、完全に又はほぼ完全にイオン化し又は解離する「薬学的に許容される塩基」を意味する。薬学的に許容される強塩基の例は、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物塩；特に、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム；とりわけ水酸化ナトリウムである。
【0023】
「化合物」の溶媒和物は、溶媒和物を形成する溶媒が最小の望ましくない毒性作用を示
す場合には、「薬学的に許容される溶媒和物」である。
す場合には、「薬学的に許容される溶媒和物」である。
【0024】
水性医薬組成物のｐＨ値に関し、「目標値」（あるいは、「目標ｐＨ値」）という用語は、水性医薬組成物が調整されるべきｐＨ値を意味する。好ましくは、最終的な調製直後の水性医薬組成物のｐＨ値は目標値と同じである。
【0025】
「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの組成物／成分／化合物／立体異性体等の少なくとも９０重量パーセント、特に、少なくとも９５重量パーセント、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントの量が、それぞれ、純粋な組成物／成分／化合物／立体異性体等であることを意味するものと理解される。特に、「から本質的になる」という用語は、本発明に関しては、それぞれの組成物が、各態様に明示的に記載される量のそれぞれの組成物の少なくとも９０重量パーセント、特に少なくとも９５重量パーセント、とりわけ少なくとも９９重量パーセントの量で、殊に１００重量パーセントの量で（すなわち、「からなる」の意味で）存在することを意味するものと理解される。
【0026】
以下の態様１）及び態様２）～６０）に定義する水性医薬組成物の総重量パーセントは１００である。
【0027】
いかなる疑義をも避けるために、当然のことながら、態様１）及び２）～６）および１０）～６０）に定義する医薬組成物は、さらなる従来の成分及び／又は添加剤をさらに有してよく、これらは単独で又は組み合わせて使用してよい。
【0028】
本明細書で言及するこれらの及び他の薬学的に許容される賦形剤及び手法については、この主題に関する膨大な文献が参照され、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐ．Ｊ．Ｓｅｓｋｅｙ、Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２００６；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版。］；及びＮｅｍａ、Ｂｒｅｎｄｅｌ、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ （２０１１）、６５、２８７－３３２を参照されたい。
Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版。］；及びＮｅｍａ、Ｂｒｅｎｄｅｌ、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ （２０１１）、６５、２８７－３３２を参照されたい。
【0029】
かかる従来の成分又は添加剤の例は、塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２）等の浸透圧調節剤である。さらなる従来の成分又は添加剤は、例えば注射用静菌水（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ ｗａｔｅｒ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）において使用されるような抗菌保存剤である。例はベンジルアルコールである。
【0030】
上記水性医薬組成物は、水に加えて、最大２０ｗｗ％（特に最大１０ｗｗ％、とりわけ最大５ｗｗ％）の薬学的に許容される溶媒又は薬学的に許容される溶媒の混合物をさらに有してよいものとする。「薬学的に許容される溶媒」という用語は、最小の望ましくない毒性作用を示す溶媒を意味する。薬学的に許容される溶媒の代表的な例は、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ＤＭＳＯ及びＮＭＰである。好ましい態様において、上記水性医薬組成物は、水に加えて、（水性医薬組成物の調製において使用した成分中に存在する微量の残存溶媒以外の）薬学的に許容される溶媒を含まない。
【0031】
「医薬組成物」という用語は「製剤」という用語と交換可能である。
【0032】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％にわたる範囲、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％にわたる範囲を表す（当然ながら、上記下限は０％であるか又はそれより大きく、上記上限は１００％であるか又はそれ未満であるものとする。）。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる範囲、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる範囲を表す。
【0033】
数値範囲を記述するために「間」又は「から（～）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的に開示され、その範囲に含まれると解される。例えば、ｐＨ値が８．２から１２．０の間（又は、８．２から（～）１２．０）であると記述される場合、末端の点である８．２と１２．０はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は、１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【0034】
「ｗｗ％」（又は、％（ｗ／ｗ））という表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量パーセントを意味する。明示的に別段の記載がない限り、考慮される総重量は水性医薬組成物の総重量である。ある値が％値として記載され、さらなる特定がない場合は、その値はｗｗ％を意味する。比率に関する表現（ｗｔ／ｗｔ）は各成分の重量比を意味する。
【0035】
本発明のさらなる態様を以下に記載する：
２） 別の態様において、本発明は：
－ ０．１から２０ｗｗ％の間の量の「化合物」；
－ 薬学的に許容される緩衝液；及び
－ 水；
を含み；
８．５から１１．０の間のｐＨ値を有する；
水性医薬組成物に関する。
２） 別の態様において、本発明は：
－ ０．１から２０ｗｗ％の間の量の「化合物」；
－ 薬学的に許容される緩衝液；及び
－ 水；
を含み；
８．５から１１．０の間のｐＨ値を有する；
水性医薬組成物に関する。
【0036】
３） 別の態様において、本発明は、「化合物」の量、薬学的に許容される緩衝液の量及び水の量の合計が、前記水性医薬組成物の少なくとも８０ｗｗ％である、態様１）又は２）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0037】
４） 別の態様において、本発明は、「化合物」の量、薬学的に許容される緩衝液の量及び水の量の合計が、前記水性医薬組成物の少なくとも９０ｗｗ％である、態様１）又は２）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0038】
５） 別の態様において、本発明は、「化合物」の量、薬学的に許容される緩衝液の量及び水の量の合計が、前記水性医薬組成物の少なくとも９５ｗｗ％である、態様１）又は２）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0039】
６） 別の態様において、本発明は、「化合物」の量、薬学的に許容される緩衝液の量及び水の量の合計が、前記水性医薬組成物の少なくとも９８ｗｗ％である、態様１）又は２）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0040】
７） 別の態様において、本発明は、
－ ０．１から２０ｗｗ％の間の量の「化合物」；
－ 薬学的に許容される緩衝液；
－ 水；及び、
－ 任意で、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の（好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの、最も好ましくは、ナトリウム又はカリウムの）無機塩；
から本質的になり；
８．５から１１．０の間のｐＨ値を有する；
態様１）に従う水性医薬組成物に関する。
－ ０．１から２０ｗｗ％の間の量の「化合物」；
－ 薬学的に許容される緩衝液；
－ 水；及び、
－ 任意で、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の（好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの、最も好ましくは、ナトリウム又はカリウムの）無機塩；
から本質的になり；
８．５から１１．０の間のｐＨ値を有する；
態様１）に従う水性医薬組成物に関する。
【0041】
無機塩等の任意に存在する賦形剤に関して使用される「任意に（で）」という用語は、前記水性医薬組成物中に上記賦形剤が存在してもよく、又は、存在しなくてもよいことを意味する。
【0042】
８） 別の態様において、本発明は、
－ ０．７から７．０ｗｗ％の間の量の「化合物」；
－ ホウ酸緩衝液又はアルギニン緩衝液から選択される薬学的に許容される緩衝液；
－ 水；及び、
－ 任意で、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の（好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの、最も好ましくは、ナトリウム又はカリウムの）無機塩；
から本質的になり；
８．７から９．５の間のｐＨ値を有する；
態様１）に従う水性医薬組成物に関する。
－ ０．７から７．０ｗｗ％の間の量の「化合物」；
－ ホウ酸緩衝液又はアルギニン緩衝液から選択される薬学的に許容される緩衝液；
－ 水；及び、
－ 任意で、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の（好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムの、最も好ましくは、ナトリウム又はカリウムの）無機塩；
から本質的になり；
８．７から９．５の間のｐＨ値を有する；
態様１）に従う水性医薬組成物に関する。
【0043】
９） 別の態様において、本発明は、前記医薬組成物を、
－ ４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル塩酸塩を、アルギニン又はホウ酸、及び、任意で塩化ナトリウムの水中の溶液に加えること；及び
－ 薬学的に許容される強塩基（特に水酸化ナトリウム）の水溶液を、８．２から１２．０の間の目標ｐＨ値に達するまで加えること；
により得ることができ；
最終的な医薬組成物中の「化合物」の量が０．１ｗｗ％から２０ｗｗ％の間である；
態様１）～６）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
－ ４－（（Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロピオニル）－ピペラジン－１－カルボン酸 ブチルエステル塩酸塩を、アルギニン又はホウ酸、及び、任意で塩化ナトリウムの水中の溶液に加えること；及び
－ 薬学的に許容される強塩基（特に水酸化ナトリウム）の水溶液を、８．２から１２．０の間の目標ｐＨ値に達するまで加えること；
により得ることができ；
最終的な医薬組成物中の「化合物」の量が０．１ｗｗ％から２０ｗｗ％の間である；
態様１）～６）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0044】
１０） 別の態様において、本発明は、「化合物」の量が０．１ｗｗ％から２０ｗｗ％の間である、態様１）又は３）～６）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0045】
１１） 別の態様において、本発明は、「化合物」の量が０．７ｗｗ％から７．０ｗｗ％の間である、態様１）～９）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。「化合物」の量の下限は、０．７ｗｗ％、１．０ｗｗ％及び２．０ｗｗ％であり、上限は７．０ｗｗ％、５．０ｗｗ％及び４．０ｗｗ％である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。好ましい「化合物」の量は１．０ｗｗ％から５．０ｗｗ％までである。
【0046】
１２） 別の態様において、本発明は、「化合物」の量が２．４ｗｗ％から３．８ｗｗ％の間である、態様１）～９）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0047】
１３） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物中の「化合物」の質量濃度が、６ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬの間、好ましくは１５ｍｇ／ｍＬから４５ｍｇ／ｍＬの間、最も好ましくは２５ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬの間である、態様１）又は３
）～６）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
）～６）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0048】
１４） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物中の「化合物」の質量濃度が約３２ｍｇ／ｍＬである、態様１）～９）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0049】
１５） 別の態様において、本発明は、前記薬学的に許容される緩衝液が、水中２５℃において、８．０から１１．０の間のｐＫａ値を有する、態様１）～７）又は１０）～１４）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。ｐＫａ値の下限は、８．０、８．５及び８．８であり、上限は、１１．０、１０．０及び９．５である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。さらに、二又は三塩基酸の場合には、２又は３つのｐＫａ値の１つのみが上記の範囲内になければならないものとする。
【0050】
１６） 別の態様において、本発明は、前記薬学的に許容される緩衝液が、水中２５℃において、８．８から９．５の間のｐＫａ値を有する、態様１）～７）又は１０）～１４）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0051】
１７） 別の態様において、本発明は、前記薬学的に許容される緩衝液が、アンモニウム緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、アルギニン緩衝液、グリシン緩衝液、ヒスチジン緩衝液、メグルミン緩衝液又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液から（好ましくは、アンモニウム緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸塩緩衝液、アルギニン緩衝液、グリシン緩衝液、ヒスチジン緩衝液、メグルミン緩衝液又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液から）選択される、態様１）～７）又は１０）～１４）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0052】
１８） 別の態様において、本発明は、前記薬学的に許容される緩衝液が、ホウ酸緩衝液又はアルギニン緩衝液（好ましくはホウ酸緩衝液又はＬ－アルギニン緩衝液）から選択される、態様１）～１４）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0053】
１９） 別の態様において、本発明は、前記薬学的に許容される緩衝液がホウ酸緩衝液である、態様１）～１４）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0054】
２０） 別の態様において、本発明は、前記薬学的に許容される緩衝液がアルギニン緩衝液である、態様１）～１４）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0055】
２１） 別の態様において、本発明は、前記薬学的に許容される緩衝液がＬ－アルギニン緩衝液である、態様１）～１４）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0056】
「Ｌ－アルギニン緩衝液」という用語は、Ｌ型とＤ型のエナンチオマー比が、少なくとも９０／１０、好ましくは少なくとも９５／５、より好ましくは少なくとも９９／１、最も好ましくは少なくとも９９．９／０．１である、アルギニン緩衝液を意味する。
【0057】
２２） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物中の前記薬学的に許容される緩衝液のモル濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌから３００ｍｍｏｌ／Ｌの間である、態様１）～２１）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。前記水性医薬組成物中の前記薬学的に許容される緩衝液のモル濃度の下限は、１０ｍｍｏｌ／Ｌ、２５ｍｍｏｌ／Ｌ及び４０ｍｍｏｌ／Ｌであり、上限は、３００ｍｍｏｌ／Ｌ、２００ｍｍｏｌ／Ｌ及び１００ｍｍｏｌ／Ｌである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。
【0058】
「前記薬学的に許容される緩衝液のモル濃度」という用語は、各水性医薬組成物中の緩衝系のすべての異なるプロトン化された及び脱プロトン化された成分のモル濃度の合計を意味する。「前記薬学的に許容される緩衝液のモル濃度」は、水性医薬組成物の調製中に加えられた緩衝液成分の量（モル）を最終的に調製された水性医薬組成物の総体積（リットル）で割ることにより算出してよい。一塩基緩衝液（ｍｏｎｏｐｒｏｔｉｃ ｂｕｆｆｅｒ）の特別の場合には、「前記薬学的に許容される緩衝液のモル濃度」という用語は、各水性医薬組成物中の、前記薬学的に許容される緩衝液の塩基性成分のモル濃度の、及び、前記薬学的に許容される緩衝液の酸性成分のモル濃度の合計を意味する。
【0059】
前記水性医薬組成物中の前記薬学的に許容される緩衝液の緩衝能（ｂｕｆｆｅｒ ｃａｐａｃｉｔｙ）は１０ｍＭ／ｐＨから１７０ｍＭ／ｐＨの間であることが好ましい。緩衝能の下限は、１０ｍＭ／ｐＨ、１５ｍＭ／ｐＨ及び２０ｍＭ／ｐＨであり；上限は、１７０ｍＭ／ｐＨ、１００ｍＭ／ｐＨ及び６０ｍＭ／ｐＨである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。好ましくは、緩衝能は２０ｍＭ／ｐＨから６０ｍＭ／ｐＨの間である。
【0060】
２３） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物中の前記薬学的に許容される緩衝液のモル濃度が、２５ｍｍｏｌ／Ｌから２００ｍｍｏｌ／Ｌの間である、態様１）～２１）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0061】
２４） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物中の前記薬学的に許容される緩衝液のモル濃度が、４０ｍｍｏｌ／Ｌから１００ｍｍｏｌ／Ｌの間である、態様１）～２１）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0062】
２５） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物中の前記薬学的に許容される緩衝液のモル濃度が約６０ｍｍｏｌ／Ｌである、態様１）～２１）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0063】
２６） 別の態様において、本発明は、前記水が、注射用水（ＷＦＩ）、注射用蒸留水（ＳＷＦＩ）又は注射用静菌水（ＢＷＦＩ）である、態様１）～２５）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0064】
２７） 別の態様において、本発明は、前記水が注射用水（ＷＦＩ）である、態様１）～２５）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0065】
２８） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物が８．５から１１．０の間のｐＨ値を有する、態様１）～７）又は９）～２７）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。水性医薬組成物のｐＨ値の下限は、８．５、８．７及び８．９であり；上限は、１１．０、９．５及び９．３である。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。
【0066】
２９） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物が８．７から９．５の間のｐＨ値を有する、態様１）～２７）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0067】
３０） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物が８．９から９．３の間のｐＨ値を有する、態様１）～２７）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0068】
３１） 別の態様において、本発明は、前記無機塩が存在する場合には、前記無機塩が、式ＭＸ（Ｍは、リチウム、ナトリウム又はカリウムを表し、Ｘは、塩素又は臭素を表す
。）；又はＭＸ２（Ｍは、マグネシウム又はカルシウムを表し、Ｘは、塩素又は臭素を表す。）の塩から選択される、態様１）～３０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
。）；又はＭＸ２（Ｍは、マグネシウム又はカルシウムを表し、Ｘは、塩素又は臭素を表す。）の塩から選択される、態様１）～３０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0069】
３２） 別の態様において、本発明は、前記無機塩が存在する場合には、前記無機塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム又はそれらの任意の混合物（好ましくは、塩化ナトリウム、塩化カリウム又はそれらの任意の混合物；最も好ましくは塩化ナトリウム）から選択される、態様１）～３０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0070】
３３） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物が塩化ナトリウムを有する、態様１）～３０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0071】
前記無機塩（特に塩化ナトリウム）は、前記水性医薬組成物の浸透圧を、２３０ｍＯｓｍ／ｋｇ以上の値に、特に２３０ｍＯｓｍ／ｋｇから１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの間の値に調整するために使用される。前記水性医薬組成物の浸透圧の下限は、２３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ及び２７０ｍＯｓｍ／ｋｇであり；上限は、１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、５００ｍＯｓｍ／ｋｇ及び３３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。好ましくは、浸透圧は２７０ｍＯｓｍ／ｋｇから３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの間である。
【0072】
３４） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物が容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）内にある、態様１）～３３）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0073】
３５） 別の態様において、本発明は、前記容器が、バイアル、アンプル、カートリッジ又はシリンジから選択される、態様３４）に従う水性医薬組成物に関する。
【0074】
３６） 別の態様において、本発明は、前記容器がシリンジである、態様３４）に従う水性医薬組成物に関する。
【0075】
３７） 別の態様において、本発明は、前記容器がガラス容器（好ましくはガラスシリンジ）である、態様３４）～３６）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0076】
３８） 別の態様において、本発明は、前記容器が０．１ｍＬから５．０ｍＬの間の内容積を有する、態様３４）～３７）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。前記内容積の下限は、０．１ｍＬ、０．３ｍＬ、０．５ｍＬ及び０．８ｍＬであり、上限は、５．０ｍＬ、３．０ｍＬ、２．３ｍＬ及び１．０ｍＬである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。
【0077】
３９） 別の態様において、本発明は、前記容器が０．５ｍＬから２．３ｍＬの間の内容積を有する、態様３４）～３７）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0078】
４０） 別の態様において、本発明は、前記容器中の前記水性医薬組成物の量が、単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）の量に相当する、態様３４）～３９）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0079】
「単位用量」という用語は、単回投与で患者に投与される、及び／又は、投与されるべき水性医薬組成物の量を意味する。
【0080】
「単位用量の量に相当する」の文脈で使用される「相当する」という用語は、水性医薬組成物の量が、単位用量の量に投与中の水性医薬組成物の損失を補うための少量の添加を加えたものに等しいことを意味し、かかる損失は、例えば各注射器具（例えば、シリンジ、自動注射装置（ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ）、医療用ポンプ等）のデッドボリュームにより生じる損失である。
【0081】
４１） 別の態様において、本発明は、前記容器中の前記水性医薬組成物の体積が０．１ｍＬから３．０ｍＬの間である、態様４０）に従う水性医薬組成物に関する。前記容器中の前記水性医薬組成物の体積の下限は、０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．３ｍＬ及び０．４ｍＬであり、上限は、３．０ｍＬ、１．５ｍＬ、１．０ｍＬ及び０．７ｍＬである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。
【0082】
４２） 別の態様において、本発明は、前記容器中の前記水性医薬組成物の体積が０．３ｍＬから１．０ｍＬの間（好ましくは０．４ｍＬから０．７ｍＬの間）である、態様４０）に従う水性医薬組成物に関する。
【0083】
４３） 別の態様において、本発明は、前記容器中の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量が４．０ｍｇから３２．０ｍｇの間である、態様４０）～４２）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。前記容器中の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量の下限は、４．０ｍｇ、７．０ｍｇ、１０．０ｍｇ及び１４．０ｍｇであり、上限は、３２．０ｍｇ、２８．０ｍｇ、２４．０ｍｇ及び２０．０ｍｇである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。
【0084】
４４） 別の態様において、本発明は、前記容器中の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量が１４．０ｍｇから２０．０ｍｇの間である、態様４０）～４２）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0085】
４５） 別の態様において、本発明は、前記容器中の前記水性医薬組成物の量が２又は３以上の（最大で１０）単位用量（好ましくは、２～５、最も好ましくは２又は３単位用量）に相当する、態様３４）～３９）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0086】
４６） 別の態様において、本発明は、前記容器が自動注射装置（好ましくはペンインジェクター装置（ｐｅｎ－ｉｎｊｅｃｔｏｒ ｄｅｖｉｃｅ））内に挿入される、態様３４）～４５）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0087】
４７） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物が、乳濁液、懸濁液又は溶液である、態様１）～４６）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0088】
４８） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物が溶液である、態様１）～４６）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0089】
４９） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物が無菌である、態様１）～４８）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0090】
５０） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物がパイロジェンフリー（ｐｙｒｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ）である、態様１）～４９）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0091】
５１） 別の態様において、本発明は、２５℃において１年間貯蔵した後の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量が、前記水性医薬組成物の最終的な調製（すなわち、すべての成分が水性医薬組成物に加えられた）直後（例えば１時間又は２時間後）の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量の少なくとも８０％（好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％）である、態様１）～５０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0092】
５２） 別の態様において、本発明は、２５℃において２年間貯蔵した後の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量が、前記水性医薬組成物の最終的な調製（すなわち、すべての成分が水性医薬組成物に加えられた）直後（例えば１時間又は２時間後）の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量の少なくとも８０％（好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％）である、態様１）～５０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0093】
５３） 別の態様において、本発明は、２５℃において３年間貯蔵した後の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量が、前記水性医薬組成物の最終的な調製（すなわち、すべての成分が水性医薬組成物に加えられた）直後（例えば１時間又は２時間後）の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量の少なくとも８０％（好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％）である、態様１）～５０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0094】
５４） 別の態様において、本発明は、３０℃において１８月間貯蔵した後の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量が、前記水性医薬組成物の最終的な調製（すなわち、すべての成分が水性医薬組成物に加えられた）直後（例えば１時間又は２時間後）の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量の少なくとも８０％（好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％）である、態様１）～５０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0095】
５５） 別の態様において、本発明は、３０℃において２年間貯蔵した後の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量が、前記水性医薬組成物の最終的な調製（すなわち、すべての成分が水性医薬組成物に加えられた）直後（例えば１時間又は２時間後）の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量の少なくとも８０％（好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％）である、態様１）～５０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0096】
５６） 別の態様において、本発明は、２℃～８℃（特に５℃）において６月間、その後２５℃において２年間貯蔵した後の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量が、前記水性医薬組成物の最終的な調製（すなわち、すべての成分が水性医薬組成物に加えられた）直後（例えば１時間又は２時間後）の前記水性医薬組成物中の「化合物」の量の少なくとも８０％（好ましくは少なくとも８５％、最も好ましくは少なくとも９０％）である、態様１）～５０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0097】
「化合物」及び／又は「化合物」の主要な分解生成物（（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸）は、前記水性医薬組成物において使用される前記薬学的に許容される緩衝液に対する共有結合付加物（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ ａｄｄｕｃｔｓ）を形成することができることが見出された。かかる付加物は、特にそれらの毒性学的プロファイルが不明であることから望ましくないものである。従って、さらなる毒性学的試験が必要であり、又は、毒性学的に関連する知見が認識されるであろう。例えば、
米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）は、医薬組成物中に０．５％を超える量で存在するすべての不純物（例えば付加物）に対する毒性学的プロファイリングを要求している。アルギニン緩衝液、ホウ酸緩衝液及び炭酸塩緩衝液において付加物の量が最低であることが見出された。
米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）は、医薬組成物中に０．５％を超える量で存在するすべての不純物（例えば付加物）に対する毒性学的プロファイリングを要求している。アルギニン緩衝液、ホウ酸緩衝液及び炭酸塩緩衝液において付加物の量が最低であることが見出された。
【0098】
５７） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物を２５℃において２年間貯蔵した後において、（ｉ） 「化合物」に対する前記薬学的に許容される緩衝液の共有結合付加物の量と（ｉｉ） 前記水性医薬組成物中の「化合物」の量の比率が、１未満対２５０（好ましくは１未満対５００）である、態様１）～５６）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0099】
５８） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物を２５℃において２年間貯蔵した後において、（ｉ） （Ｒ）－２－｛［６－（（Ｓ）－３－メトキシ－ピロリジン－１－イル）－２－フェニル－ピリミジン－４－カルボニル］－アミノ｝－３－ホスホノ－プロパン酸に対する前記薬学的に許容される緩衝液の共有結合付加物の量と（ｉｉ） 前記水性医薬組成物中の「化合物」の量の比率が、１対２５０未満（好ましくは１対５００未満）である、態様１）～５６）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0100】
共有結合付加物に関し、「量」という用語は分子の数を意味し、分子の数は分子の数に直接関連する任意の単位（例えば「モル（ｍｏｌ）」）で与えられてよい。
【0101】
加えて、使用する薬学的に許容される緩衝液によっては、前記水性医薬組成物がガラスの表面を変性させることがあることが見出された。この変性はガラス腐食及び／又は剥離（ｄｅｌａｍｉｎａｔｉｏｎ）により引き起こされることがあり、特に水性医薬組成物をガラスシリンジ等のガラス容器中に貯蔵した後に、ガラス表面の粗さの増大及び／又は水性医薬組成物中における粒子の発生を引き起こす。粗さの増大及び／又は粒子の発生は幾つかの問題を生じさせる。例えば、ガラスシリンジを水性医薬組成物の貯蔵、及び、（貯蔵後に）患者への投与に使用する場合、かかるガラス粒子が患者に注射されると（特に、偶発的に血管内に注射された場合）、粒子の発生は患者に対するリスクとなるかもしれない。シリンジの内壁のガラス表面の粗さの増大は、プランジャー／ピストンをシリンジの外筒内で移動させるのに必要な力の増大を引き起こすことがある。特に、ガラスシリンジを（ペンインジェクター装置等の）自動注射装置内で使用する場合には、自動注射装置の故障を引き起こすかもしれない。アルギニン緩衝液を有する水性医薬組成物と比較して、ホウ酸緩衝液の使用は顕著に高いガラス腐食及び／又は剥離を引き起こした。
【0102】
５９） 別の態様において、本発明は、前記水性医薬組成物をガラスシリンジ中に７０℃において６日間貯蔵した後、前記水性医薬組成物が、１０μｍ以上の粒子サイズを有する粒子を、前記水性医薬組成物１ミリリットル当たり１００００粒子未満（好ましくは３０００粒子未満、より好ましくは５００粒子未満）有する、態様１）～５８）のいずれか１つに従う水性医薬組成物に関する。
【0103】
粒子の量及びサイズは、実験の項に記載するように、例えばマイクロフローイメージング（ｍｉｃｒｏ ｆｌｏｗ ｉｍａｇｉｎｇ）（ＭＦＩ）（あるいは、フローイメージング顕微鏡（ｆｌｏｗ ｉｍａｇｉｎｇ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）（ＦＩＭ）又は動的画像解析（ｄｙｎａｍｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＤＩＡ）と呼ばれる。）を使用して測定してよい。
【0104】
６０） 別の態様において、本発明は、前記ガラスシリンジがシリコーン処理ガラスシリンジである、態様５９）に従う水性医薬組成物に関する。
【0105】
シリコーン処理ガラスシリンジにおいて、シリコーンは、例えばプラズマ処理によりガラス外筒の内表面に共有結合している。
【0106】
６１） 別の態様において、本発明は、態様１）～６０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物を有する（特に含む）容器に関する。
【0107】
６２） 別の態様において、本発明は、前記容器が、バイアル、アンプル、カートリッジ又はシリンジから選択される、態様６１）に従う容器に関する。
【0108】
６３） 別の態様において、本発明は、前記容器がシリンジである、態様６１）に従う容器に関する。
【0109】
６４） 別の態様において、本発明は、前記容器がガラス容器（好ましくはガラスシリンジ）である、態様６１）～６３）のいずれか１つに従う容器に関する。
【0110】
６５） 別の態様において、本発明は、前記容器が０．１ｍＬから５．０ｍＬの間の内容積を有する、態様６１）～６４）のいずれか１つに従う容器に関する。前記内容積の下限は、０．１ｍＬ、０．３ｍＬ、０．５ｍＬ及び０．８ｍＬであり、上限は、５．０ｍＬ、３．０ｍＬ、２．３ｍＬ及び１．０ｍＬである。各下限は各上限と組み合わせることができるものとする。従って、すべての組み合わせが本明細書に開示されていることになる。
【0111】
６６） 別の態様において、本発明は、前記容器が０．５ｍＬから２．３ｍＬの間の内容積を有する、態様６１）～６４）のいずれか１つに従う容器に関する。
【0112】
６７） 別の態様において、本発明は、自動注射装置（特にペンインジェクター装置）において使用するための、態様６１）～６６）のいずれか１つに従う容器に関する。
【0113】
６８） さらなる態様は水性医薬組成物の製造方法に関し；当該方法は、
ａ） 前記薬学的に許容される緩衝液（すなわち、前記薬学的に許容される緩衝液の塩基性成分、前記薬学的に許容される緩衝液の酸性成分又はこれらの任意の混合物）及び「化合物」又はその薬学的に許容される塩を水に溶解させる工程；及び
ｂ） 前記水性医薬組成物のｐＨ値を８．２から１２．０の間のｐＨ値に調整する工程；を有する。
ａ） 前記薬学的に許容される緩衝液（すなわち、前記薬学的に許容される緩衝液の塩基性成分、前記薬学的に許容される緩衝液の酸性成分又はこれらの任意の混合物）及び「化合物」又はその薬学的に許容される塩を水に溶解させる工程；及び
ｂ） 前記水性医薬組成物のｐＨ値を８．２から１２．０の間のｐＨ値に調整する工程；を有する。
【0114】
６９） さらなる態様は、前記薬学的に許容される緩衝液が、アルギニン緩衝液又はホウ酸緩衝液から選択される、態様６８）に従う方法に関する。
【0115】
７０） さらなる態様は、水が注射用水である、態様６８）又は６９）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0116】
７１） さらなる態様は、前記ｐＨ値が８．５から１１．０の間である、態様６８）～７０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0117】
７２） さらなる態様は、前記ｐＨ値が８．７から９．５の間である、態様６８）～７０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0118】
７３） さらなる態様は、前記ｐＨ値が８．９から９．３の間である、態様６８）～７０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0119】
７４） さらなる態様は、前記ｐＨ値を薬学的に許容される強塩基で（特に、水酸化ナトリウムの水溶液で）調整する、態様６８）～７３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【0120】
７５） さらなる態様は、無菌処理（ａｓｅｐｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）を用いて前記水性医薬組成物を前記容器内に入れる、態様６１）～６７）のいずれか１つに従う容器の製造方法に関する。
【0121】
「無菌処理」という用語は、除菌ろ過（ｓｔｅｒｉｌｅ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、及び、その後に医薬組成物（特に水性医薬組成物）を無菌状態下で滅菌された容器内に入れることを意味する。無菌処理の利点は、最終的に充填された容器の（例えば蒸気滅菌等の）加熱殺菌により、水性医薬組成物及びその成分が熱によるストレスを受けることが回避されることである。
【0122】
本発明に従う水性医薬組成物は医薬として使用してよい。
【0123】
７６） 態様の１つにおいて、本発明に従う水性医薬組成物は、急性動脈血栓症又は急性静脈血栓症から選択される疾患又は障害の予防又は治療（特に治療）における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
【0124】
７７） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、急性動脈血栓症から選択される疾患又は障害の予防又は治療（特に治療）における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
【0125】
７８） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、急性冠症候群、経皮的インターベンション（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）（ＰＣＩ）合併症、ステント血栓症、周術期血栓事象（ｐｅｒｉｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｅｖｅｎｔｓ）、心筋梗塞（特に急性心筋梗塞）、末梢性虚血、黒内障、心臓突然死、虚血性脳卒中又は一過性脳虚血発作から選択される疾患又は障害の予防又は治療（特に治療）における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
【0126】
７９） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、急性冠症候群、心筋梗塞（特に急性心筋梗塞）、末梢性虚血、黒内障、虚血性脳卒中又は一過性脳虚血発作から選択される疾患又は障害の予防又は治療（特に治療）における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
【0127】
８０） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、急性冠症候群の予防又は治療（特に治療）における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
【0128】
８１） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、心筋梗塞の予防又は治療（特に治療）における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
【0129】
８２） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、急性心筋梗塞の予防又は治療（特に治療）における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又
は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
【0130】
８３） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、末梢性虚血の予防又は治療（特に治療）における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
【0131】
８４） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、黒内障の予防又は治療（特に治療）における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
【0132】
８５） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、心臓突然死の予防における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防における使用に適切である。
【0133】
８６） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、虚血性脳卒中又は一過性脳虚血発作から選択される疾患の予防又は治療（特に治療）における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療（特に治療）における使用に適切である。
【0134】
８７） 好ましい態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、急性冠症候群（ＡＣＳ）が疑われる場合又は急性心筋梗塞（ＡＭＩ）が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記救急処置における使用に適切である。
【0135】
「急性冠症候群」（ＡＣＳ）という用語は、幾つかの冠動脈における血流の突然の減少又は遮断に起因する症候群を意味する。急性冠症候群は、ＳＴ上昇心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）、非ＳＴ上昇心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）及び不安定狭心症を包含する。ＡＣＳの予防又は治療に有用であると開示される水性医薬組成物は、ＳＴＥＭＩ、ＮＳＴＥＭＩ及び／又は不安定狭心症の予防又は治療においても同様に有用であると理解される。
【0136】
「急性冠症候群が疑われる場合の救急処置」又は「急性心筋梗塞が疑われる場合の救急処置」という用語は、突発的な胸痛、胸部不快感（間欠性若しくは非間欠性）、持続性の胸骨後圧迫感（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｒｅｔｒｏｓｔｅｒｎａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）又は少なくとも１０分間継続する左腕、首、背中若しくは顎に広がる疼き（ｈｅａｖｉｎｅｓｓ）、吐き気／嘔吐、息切れ、疲労、動悸、ふらつき感又は失神等のＡＣＳ又はＡＭＩそれぞれの症状（特に、突発的な胸痛、胸部不快感（間欠性若しくは非間欠性）又は少なくとも１０分間継続する持続性の胸骨後圧迫感又は左腕、首、背中若しくは顎に広がる疼き等のＡＣＳ／ＡＭＩの明確な症状）を示し；心電図、胸部Ｘ線及び／又は血液検査の実施が可能となる前に治療されるべきであり及び／又は治療が必要な患者の治療を意味する。態様の１つにおいて、上記患者は、ＡＣＳ／ＡＭＩの上記症状（特に明確な症状）が起こる前に、ＡＣＳ／ＡＭＩを患うリスクが高いことが知られていた患者であり、例えば、急性冠症候群／急性心筋梗塞の症状を以前に発症した既知の冠動脈疾患の患者である。さらなる態様において、治療は、病院収容前に患者による自己投与により行われ；上記患者は、そのような自己投与前に、医療専門家により、ＡＣＳ／ＡＭＩの症状をより正しく判断するする訓練を受けていることが好ましい。
【0137】
「冠動脈疾患」（ＣＡＤ）という用語は、心筋梗塞、不安定狭心症、安定狭心症及び心臓突然死を含む疾患群を意味する。
【0138】
８８） 好ましい態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、急性心筋梗塞（ＡＭ
Ｉ）が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記救急処置における使用に適切である。
Ｉ）が疑われる場合の救急処置において、病院収容前に患者による自己投与により使用するための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記救急処置における使用に適切である。
【0139】
８９） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、血小板血栓の形成の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）及び／又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）が適応され及び／又は必要とされる疾患の予防又は治療における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療における使用に適切である。
【0140】
９０） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、新たに形成された血小板血栓の溶解促進が適応され及び／又は必要とされる疾患の予防又は治療における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記予防又は治療における使用に適切である。
【0141】
９１） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、既存の血小板血栓のサイズの減少が適応され及び／又は必要とされる疾患の治療における使用のための医薬の製造のために使用してよく、及び／又は、上記治療における使用に適切である。
【0142】
いかなる疑義をも避けるために、水性医薬組成物が、ある疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造に有用である、又は、ある疾患又は障害の予防又は治療における使用に適切であると記載されている場合には、かかる医薬組成物は、同様に、薬学的に有効な量の当該水性医薬組成物をそれを必要とする対象（特に哺乳類、とりわけヒト）に投与することを有する当該疾患又は障害の予防又は治療方法における使用に適している。
【0143】
本発明に従う水性医薬組成物は、（皮下又は皮内投与等の）非経口投与に；特に皮下投与に；とりわけ、自動注射装置（特にペンインジェクター装置）を用いた、患者による自己投与による皮下投与に適している。
【0144】
９２） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、非経口投与により投与されるか、及び／又は、投与されることが意図されている。
【0145】
９３） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、皮下又は皮内投与により投与されるか、及び／又は、投与されることが意図されている。
【0146】
９４） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、皮下投与により投与されるか、及び／又は、投与されることが意図されている。
【0147】
９５） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、医療提供者により投与されるか、及び／又は、投与されることが意図されている。
【0148】
９６） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、患者による自己投与により投与されるか、及び／又は、投与されることが意図されている。
【0149】
９７） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、プレホスピタル治療（ｐｒｅｈｏｓｐｉｔａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）において投与されるか、及び／又は、投与されることが意図されている。
【0150】
９８） さらなる態様において、本発明に従う水性医薬組成物は、プレホスピタル治療において、自動注射装置（特にペンインジェクター装置）を用いて、患者による自己投与により投与されるか、及び／又は、投与されることが意図されている。
【0151】
水性医薬組成物の化学的安定性は、例えば、「化合物」及びその分解生成物（例えば、特に（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸）の測定により、従来の方法で試験してよい。試料中の「化合物」及びその分解生成物の量は、例えば逆相ＨＰＬＣにより評価してよい。
【0152】
態様１）～６０）のいずれか１つに従う水性医薬組成物は容器内で製剤化してよい。例えば、３２０ｇの「化合物」に相当するバッチサイズ（３３９ｇの「化合物」塩酸塩に相当；１０．１５ｋｇの水性医薬組成物のバッチサイズ）は、シリンジ当たり約０．５ｇの水性医薬組成物を有する少なくとも１３０００シリンジ（特にガラスシリンジ）となる。「化合物」塩酸塩から出発し、下記の量の成分を使用してよい：
【0153】
【表1】
【0154】
量は各成分／材料の純度に応じて調整してよい。「化合物」塩酸塩（１６．９ｍｇ）の量は１６．０ｍｇの「化合物」に相当する。「化合物」を遊離形態（非塩形態）又は（例えば二ナトリウム塩等の）別の塩の形態で使用する場合には、単位用量中の「化合物」の量が１６．０ｍｇであるように各形態の「化合物」の量を調整してよく；加えて、「化合物」塩酸塩以外の別の形態の「化合物」を使用する場合には、ＮａＯＨ、ＮａＣｌ及び注射用水の上記の量を調整して、ｐＨ調整に必要な異なる量のＮａＯＨについて補ってよい。
【0155】
単位用量中の「化合物」の量は、保健当局により許容される限度内で、特に１６．０ｍｇ±１．６ｍｇの範囲内で変えてよく；この変化は、成分間の比率の各変化又は単位用量の総量の各変化又は両変化の組み合わせを伴ってよいものとする。
【0156】
遊離形態（非塩形態）の「化合物」について、前記水性医薬組成物は下記の濃度の成分を含有してよい：
【0157】
【表2】
【0158】
先に記載した、及び、本発明に従って容器内に充填された水性医薬組成物の製造方法は下記の工程を含んでよい：
－ 特定の量（例えば７ｋｇ）のＷＦＩを反応器内に加える；
－ 特定の量（例えば１０４．３ｇ）のＬ－アルギニンを撹拌下で反応器内に加える；
－ 特定の量（例えば１７５．３ｇ）のＮａＣｌを反応器内に加える；
－ すべての原料が溶解するまで撹拌を続ける；
－ 撹拌を継続しながら、特定の量の「化合物」塩酸塩（例えば３３９ｇ）を反応器内に加える；
－ 水酸化ナトリウム溶液（例えば１．１７８ｋｇの１Ｎ ＮａＯＨ溶液）でｐＨ値を調整する；
－ 撹拌下、ＷＦＩで最終重量（例えば１０．１５ｋｇ）とする；
－ 上記溶液を除菌フィルターを通してろ過する（例えば０．２μｍのＦｌｕｏｒｏｄｙｎｅ ＩＩ膜フィルター）；
－ 溶液をシリンジ（例えばシリンジ当たり０．５４８ｇ±２％）内に充填する；
－ シリンジを閉じる。
－ 特定の量（例えば７ｋｇ）のＷＦＩを反応器内に加える；
－ 特定の量（例えば１０４．３ｇ）のＬ－アルギニンを撹拌下で反応器内に加える；
－ 特定の量（例えば１７５．３ｇ）のＮａＣｌを反応器内に加える；
－ すべての原料が溶解するまで撹拌を続ける；
－ 撹拌を継続しながら、特定の量の「化合物」塩酸塩（例えば３３９ｇ）を反応器内に加える；
－ 水酸化ナトリウム溶液（例えば１．１７８ｋｇの１Ｎ ＮａＯＨ溶液）でｐＨ値を調整する；
－ 撹拌下、ＷＦＩで最終重量（例えば１０．１５ｋｇ）とする；
－ 上記溶液を除菌フィルターを通してろ過する（例えば０．２μｍのＦｌｕｏｒｏｄｙｎｅ ＩＩ膜フィルター）；
－ 溶液をシリンジ（例えばシリンジ当たり０．５４８ｇ±２％）内に充填する；
－ シリンジを閉じる。
【実施例】
【0159】
（本項及び先の記述において使用される）略語：
ａｑ． 水溶液
ＡＰＩ 有効活性成分
ＣＣＤ 電荷結合素子（ｃｈａｒｇｅ ｃｏｕｐｌｅｄ ｄｅｖｉｃｅ）
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出器
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍ モル濃度（ｍｏｌａｒ）／モル濃度（ｍｏｌａｒｉｔｙ）
Ｎ 規定（ｎｏｒｍａｌ）／規定度（ｎｏｒｍａｌｉｔｙ）
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＰＶＤＦ フッ化ポリビニリデン
ｑ．ｓ． ｑｕａｎｔｕｍ ｓａｔｉｓ（十分量）
ＲＨ 相対湿度
ＳＥＭ 走査型電子顕微鏡
ＵＶ 紫外線
ＷＦＩ 注射用水
ａｑ． 水溶液
ＡＰＩ 有効活性成分
ＣＣＤ 電荷結合素子（ｃｈａｒｇｅ ｃｏｕｐｌｅｄ ｄｅｖｉｃｅ）
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出器
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍ モル濃度（ｍｏｌａｒ）／モル濃度（ｍｏｌａｒｉｔｙ）
Ｎ 規定（ｎｏｒｍａｌ）／規定度（ｎｏｒｍａｌｉｔｙ）
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＰＶＤＦ フッ化ポリビニリデン
ｑ．ｓ． ｑｕａｎｔｕｍ ｓａｔｉｓ（十分量）
ＲＨ 相対湿度
ＳＥＭ 走査型電子顕微鏡
ＵＶ 紫外線
ＷＦＩ 注射用水
【0160】
原料は、商業的供給者より購入してよく、又は、当該技術分野で既知の方法により製造してよい。
【0161】
高速液体クロマトグラフィー用の試料の調製及び使用した方法
２０μＬの各水性医薬組成物をＨＰＬＣバイアルに充填した。ＨＰＬＣ分析に先立って９８０μＬの水を加えた（希釈係数５０）。
２０μＬの各水性医薬組成物をＨＰＬＣバイアルに充填した。ＨＰＬＣ分析に先立って９８０μＬの水を加えた（希釈係数５０）。
【0162】
使用したＨＰＬＣ－ＵＶ法：
ＨＰＬＣシステム：Ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｍｉｘｉｎｇ Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：５０℃
オートサンプラー温度：２５℃
注入体積：１μＬ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５．０μｍ １１０Å、５０ｘ２．０ｍｍ（Ｎｏ．１８４）
波長：ＤＡＤ＋２５０ｎｍ
溶媒Ａ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液 ５０ｍＭ ｐＨ９（ＨＣｌで調整）＋５％（ｖ／ｖ）アセトニトリル
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％（ｖ／ｖ）トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液 ５０ｍＭ ｐＨ９（ＨＣｌで調整）
ＨＰＬＣシステム：Ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｍｉｘｉｎｇ Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：５０℃
オートサンプラー温度：２５℃
注入体積：１μＬ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５．０μｍ １１０Å、５０ｘ２．０ｍｍ（Ｎｏ．１８４）
波長：ＤＡＤ＋２５０ｎｍ
溶媒Ａ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液 ５０ｍＭ ｐＨ９（ＨＣｌで調整）＋５％（ｖ／ｖ）アセトニトリル
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％（ｖ／ｖ）トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液 ５０ｍＭ ｐＨ９（ＨＣｌで調整）
【0163】
【表3】
【0164】
「化合物」及びそのＨＣｌ塩の製造：
「化合物」及びそのＨＣｌ塩は、ＷＯ２００９／０６９１００（実施例２）、ＷＯ２０１８／０５５０１６又はＣａｒｏｆｆ Ｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）、５８、９１３３－９１５３に開示された手順に従って製造してよい。
「化合物」及びそのＨＣｌ塩は、ＷＯ２００９／０６９１００（実施例２）、ＷＯ２０１８／０５５０１６又はＣａｒｏｆｆ Ｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）、５８、９１３３－９１５３に開示された手順に従って製造してよい。
【0165】
実施例１
アルギニン緩衝液を有する水性医薬組成物の調製及び組成：
アルギニン緩衝液を有する水性医薬組成物の調製及び組成：
【0166】
【表4】
【0167】
組成物の製造
「化合物」及びＬ－アルギニンを２０ｍＬメスフラスコ中に秤量した。１０ｍＬの注射用水を加え、懸濁液を撹拌した。次いで、この懸濁液を滴定でｐＨ９．２５とし、完全に溶解させた。充填に先立って、製剤を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを通してろ過した。
「化合物」及びＬ－アルギニンを２０ｍＬメスフラスコ中に秤量した。１０ｍＬの注射用水を加え、懸濁液を撹拌した。次いで、この懸濁液を滴定でｐＨ９．２５とし、完全に溶解させた。充填に先立って、製剤を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを通してろ過した。
【0168】
一次パッケージの製造
除菌ろ過した製剤０．５ｍＬを、除菌した使用準備済みの（ｒｅａｄｙ－ｔｏ－ｕｓｅ）プレフィル用（ｐｒｅ－ｆｉｌｌａｂｌｅ）ガラスシリンジ内に充填した。充填は無菌及びパーティクルフリー（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｒｅｅ）条件下で行う。
除菌ろ過した製剤０．５ｍＬを、除菌した使用準備済みの（ｒｅａｄｙ－ｔｏ－ｕｓｅ）プレフィル用（ｐｒｅ－ｆｉｌｌａｂｌｅ）ガラスシリンジ内に充填した。充填は無菌及びパーティクルフリー（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｒｅｅ）条件下で行う。
【0169】
実施例２
ホウ酸緩衝液を有する水性医薬組成物の製造及び組成：
ホウ酸緩衝液を有する水性医薬組成物の製造及び組成：
【0170】
【表5】
【0171】
組成物の製造
ホウ酸及び「化合物」を１０００ｍＬメスフラスコ中に秤量した。７５０ｍＬの注射用水を加え、懸濁液を撹拌した。３０ｍＬのＮａＯＨ溶液を加え、加えた粉末が完全に溶解するまで懸濁液を撹拌した。完全に溶解した後、ＮａＯＨ溶液を加えることにより、ｐＨをｐＨ９．２５に調整した。最後に、メスフラスコに注射用水で充填した。製剤を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを通してろ過した後、０．５ｍＬのアリコートを除菌したプレフィル用ガラスシリンジに充填した。
ホウ酸及び「化合物」を１０００ｍＬメスフラスコ中に秤量した。７５０ｍＬの注射用水を加え、懸濁液を撹拌した。３０ｍＬのＮａＯＨ溶液を加え、加えた粉末が完全に溶解するまで懸濁液を撹拌した。完全に溶解した後、ＮａＯＨ溶液を加えることにより、ｐＨをｐＨ９．２５に調整した。最後に、メスフラスコに注射用水で充填した。製剤を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを通してろ過した後、０．５ｍＬのアリコートを除菌したプレフィル用ガラスシリンジに充填した。
【0172】
実施例３
さらなる緩衝液を有する水性医薬組成物の製造及び組成：
ｐＨ９．２５において３４ｍＭ／ｐＨの一定の緩衝能のさらなる緩衝液を調製する。
さらなる緩衝液を有する水性医薬組成物の製造及び組成：
ｐＨ９．２５において３４ｍＭ／ｐＨの一定の緩衝能のさらなる緩衝液を調製する。
【0173】
【表6】
【0174】
【表7】
【0175】
【表8】
【0176】
【表9】
【0177】
【表10】
【0178】
【表11】
【0179】
組成物の製造
「化合物」及び（表３～８の）各緩衝液を２０ｍＬメスフラスコ中に秤量した。１０ｍＬの注射用水を各フラスコに加え、懸濁液を撹拌した。次いで、これらの懸濁液を滴定でｐＨ９．２５とし、完全に溶解させた。製剤を１ｍＬの除菌したプレフィル用ガラスシリンジに充填する前に、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを通してろ過した。
「化合物」及び（表３～８の）各緩衝液を２０ｍＬメスフラスコ中に秤量した。１０ｍＬの注射用水を各フラスコに加え、懸濁液を撹拌した。次いで、これらの懸濁液を滴定でｐＨ９．２５とし、完全に溶解させた。製剤を１ｍＬの除菌したプレフィル用ガラスシリンジに充填する前に、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターを通してろ過した。
【0180】
実施例４
緩衝液非存在下における、異なるｐＨ値の水溶液中の「化合物」の安定性
３２ｍｇ／ｍＬ（５２ｍＭ）の「化合物」を有する水性製剤を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を
用いて滴定によりｐＨ７．０、８．０及び９．０とした。
緩衝液非存在下における、異なるｐＨ値の水溶液中の「化合物」の安定性
３２ｍｇ／ｍＬ（５２ｍＭ）の「化合物」を有する水性製剤を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を
用いて滴定によりｐＨ７．０、８．０及び９．０とした。
【0181】
除菌ろ過後に、上記異なる製剤を、１ｍＬの除菌したプレフィル用ガラスシリンジに充填した。試料を、ｔ＝０及び６０℃において１週間貯蔵した後に分析した。
【0182】
【表12】
【0183】
実施例５
緩衝液の存在下又は非存在下における、異なるｐＨ値の水溶液中の「化合物」の安定性３２ｍｇ／ｍＬ（５２ｍＭ）の「化合物」及び２０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を有する水性製剤を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて滴定によりｐＨ７．０、７．５、８．０とした。５２ｍＭの「化合物」及び２０ｍＭのホウ酸を有する水性製剤を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて滴定によりｐＨ８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０とした。５２ｍＭの「化合物」を含有し、緩衝液を加えていない製剤を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて滴定によりｐＨ９．０とした。
緩衝液の存在下又は非存在下における、異なるｐＨ値の水溶液中の「化合物」の安定性３２ｍｇ／ｍＬ（５２ｍＭ）の「化合物」及び２０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を有する水性製剤を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて滴定によりｐＨ７．０、７．５、８．０とした。５２ｍＭの「化合物」及び２０ｍＭのホウ酸を有する水性製剤を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて滴定によりｐＨ８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０とした。５２ｍＭの「化合物」を含有し、緩衝液を加えていない製剤を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて滴定によりｐＨ９．０とした。
【0184】
除菌ろ過後に、上記異なる製剤を、１ｍＬの除菌したプレフィル用ガラスシリンジに充填した。
【0185】
シリンジを、４０、６０又は７０℃に制御した温度下で２週間貯蔵した。「化合物」及び主要分解生成物、（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸の含量を、上記の条件を用いてＨＰＬＣ分析により測定した。
【0186】
【表13】
【0187】
実施例６
異なる緩衝液濃度のホウ酸緩衝液の存在下におけるｐＨ９．０の水溶液中の「化合物」の安定性
異なる緩衝液濃度のホウ酸緩衝液の存在下におけるｐＨ９．０の水溶液中の「化合物」の安定性
【0188】
【表14】
【0189】
【表15】
【0190】
実施例７
塩基性ｐＨ値で緩衝液とした水溶液中の「化合物」の安定性
実施例１（Ｌ－アルギニン緩衝液）、実施例２（ホウ酸緩衝液）及び実施例３に記載した水性医薬組成物を充填したシリンジを、５５．３℃にて１９日間貯蔵した。「化合物」及び主要分解生成物、（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸の含量を、上記の条件を用いてＨＰＬＣ分析により測定した。
塩基性ｐＨ値で緩衝液とした水溶液中の「化合物」の安定性
実施例１（Ｌ－アルギニン緩衝液）、実施例２（ホウ酸緩衝液）及び実施例３に記載した水性医薬組成物を充填したシリンジを、５５．３℃にて１９日間貯蔵した。「化合物」及び主要分解生成物、（Ｒ）－２－（６－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－フェニルピリミジン－４－カルボキサミド）－３－ホスホノプロパン酸の含量を、上記の条件を用いてＨＰＬＣ分析により測定した。
【0191】
【表16】
【0192】
実施例８
水性医薬組成物のガラス表面との相互作用
実施例２（６０ｍＭのホウ酸緩衝液中３２ｍｇ／ｍＬの「化合物」、ｐＨ９．２５、１ｍＬのプレフィル用ガラスシリンジ中に充填）及び実施例１（６０ｍＭのアルギニン緩衝液中の３２ｍｇ／ｍＬの「化合物」、ｐＨ９．２５、１ｍＬのプレフィル用ガラスシリンジ中に充填）の水性製剤を、それぞれ６日間、７０℃にてストレスを与えた。
水性医薬組成物のガラス表面との相互作用
実施例２（６０ｍＭのホウ酸緩衝液中３２ｍｇ／ｍＬの「化合物」、ｐＨ９．２５、１ｍＬのプレフィル用ガラスシリンジ中に充填）及び実施例１（６０ｍＭのアルギニン緩衝液中の３２ｍｇ／ｍＬの「化合物」、ｐＨ９．２５、１ｍＬのプレフィル用ガラスシリンジ中に充填）の水性製剤を、それぞれ６日間、７０℃にてストレスを与えた。
【0193】
２種の異なる水性製剤について、粒子カウントをマイクロ－フローイメージングにより分析した。マイクロ－フローイメージングは、ＣＣＤカメラを用いて、フローセル（ｆｌｏｗ ｃｅｌｌ）中で明視野画像をキャプチャする。光学倍率を有し、２．０μｍから約７０μｍのサイズ範囲の粒子を検出する。粒子はカウントされ、画像化される。
【0194】
分析に先立って、装置の清浄度（ｃｌｅａｎｌｉｎｅｓｓ）を試験し、カウント及びサイズ標準品を測定して、装置が分析に適切であることを確認した。分析前に、試料を周囲温度に放置し、（気泡の発生を避けながら）穏やかに均一化した。試料に対して希釈、その他の操作は行わなかった。実際の測定に際しては、測定する試料に対して照度の最適化を行った。
【0195】
【表17】
【0196】
ガラスシリンジ内で７０℃において６日間貯蔵した場合、粒子カウント、特により大きな粒子の粒子カウントは、アルギニン緩衝液を有する製剤中よりもホウ酸緩衝液を有する製剤中において高い。
【0197】
（上記したように）７０℃において６日間貯蔵した後、ホウ酸製剤（実施例２）を含む１ｍＬのプレフィル用ガラスシリンジのガラス外筒について走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によりさらに分析した：
ＳＥＭ取得中の電荷負荷を避けるため、試料を、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ １０８オートスパッタ（Ａｕｔｏ ｓｐｕｔｔｅｒ）を用いて、０．１ｍｂａｒのアルゴン気流下、３０ｍＡ、８０ｓに設定して、金コーティングした。ＳＥ１検出器を用い、１０ｋＶの加速電圧（ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）及び１００ｐＡの引出電流（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ）で、Ｚｅｉｓｓ ＥＶＯ ＭＡ１０を用いてＳＥＭを行った。画像を異なる倍率で取得した。走査パラメータは１７ラインの平均化に設定し、約４４ｓの全体フレーム取得となった。図１は、ホウ酸製剤と接触したガラス外筒の内部のエリアのＳＥＭ画像を示す。図２は、ホウ酸製剤と接触しなかったガラス外筒の内部のエリアのＳＥＭ画像を示す。
ＳＥＭ取得中の電荷負荷を避けるため、試料を、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ １０８オートスパッタ（Ａｕｔｏ ｓｐｕｔｔｅｒ）を用いて、０．１ｍｂａｒのアルゴン気流下、３０ｍＡ、８０ｓに設定して、金コーティングした。ＳＥ１検出器を用い、１０ｋＶの加速電圧（ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ）及び１００ｐＡの引出電流（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ）で、Ｚｅｉｓｓ ＥＶＯ ＭＡ１０を用いてＳＥＭを行った。画像を異なる倍率で取得した。走査パラメータは１７ラインの平均化に設定し、約４４ｓの全体フレーム取得となった。図１は、ホウ酸製剤と接触したガラス外筒の内部のエリアのＳＥＭ画像を示す。図２は、ホウ酸製剤と接触しなかったガラス外筒の内部のエリアのＳＥＭ画像を示す。
【0198】
これらの図は、ホウ酸がガラスシリンジ内でガラス剥離／ガラス腐食を引き起こし、ホウ酸含有製剤の粒子負荷（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｌｏａｄｓ）を増大させることを示している。
【0199】
実施例９
異なる貯蔵条件下における、６０ｍＭのアルギニン緩衝液の存在下でのｐＨ９．１の水溶液中の「化合物」の長期安定性
１０Ｌのガラス反応器中で、撹拌下、Ｌ－アルギニン（１０４ｇ、０．６０ｍｏｌ）を注射用水（７．０１ｋｇ）に加えた。この溶液に「化合物」塩酸塩（３３９ｇ、０．５２ｍｏｌ）を少しずつ加え、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．１８ｋｇ）を加えることによりｐＨ値をｐＨ＝９．０に調整した。注射用水を加えて、溶液の総重量を１０．１５ｋｇとした。
異なる貯蔵条件下における、６０ｍＭのアルギニン緩衝液の存在下でのｐＨ９．１の水溶液中の「化合物」の長期安定性
１０Ｌのガラス反応器中で、撹拌下、Ｌ－アルギニン（１０４ｇ、０．６０ｍｏｌ）を注射用水（７．０１ｋｇ）に加えた。この溶液に「化合物」塩酸塩（３３９ｇ、０．５２ｍｏｌ）を少しずつ加え、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．１８ｋｇ）を加えることによりｐＨ値をｐＨ＝９．０に調整した。注射用水を加えて、溶液の総重量を１０．１５ｋｇとした。
【0200】
安定性試験のために、０．５４ｍＬの上記溶液を、針を取り付けたプレフィル用の１ｍＬガラスシリンジ内に充填することにより試験試料を調製し、表１４及び１５に示す条件下で貯蔵した。示した時点の後に、試料を超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）により、下記の条件を用いて分析した：
機器：
データ取得システム及びＵＶ検出を備えたＵＰＬＣシステム
移動相Ａ： ３．０８ｇの酢酸アンモニウム及び３．２６ｇのヘキサフルオロリン酸アンモニウムを２Ｌのボトル内に秤量する。１９００ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させる。１００ｍＬのアセトニトリルを加える。
機器：
データ取得システム及びＵＶ検出を備えたＵＰＬＣシステム
移動相Ａ： ３．０８ｇの酢酸アンモニウム及び３．２６ｇのヘキサフルオロリン酸アンモニウムを２Ｌのボトル内に秤量する。１９００ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させる。１００ｍＬのアセトニトリルを加える。
【0201】
移動相Ｂ： ０．７７ｇの酢酸アンモニウムを１Ｌのボトル内に秤量する。５０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させる。９５０ｍＬのアセトニトリルを加える。
【0202】
希釈液： ９２０ｍＬの移動相Ａを８０ｍＬの移動相Ｂと混合する。
【0203】
標準試料溶液： 希釈液中の０．３２ｍｇ／ｍＬの「化合物」標準試料。
【0204】
試料溶液： （初期溶液中の「化合物」の量に基づいて）希釈液で試料を０．３２ｍｇ／ｍＬの「化合物」に希釈した。
【0205】
カラム： １００ｍｍｘ３．０ｍｍ、３μｍ Ｃ１８カラム（例えば、ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ）
検出波長： ２４６ｎｍ
流速： ０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長： ２４６ｎｍ
流速： ０．５ｍＬ／ｍｉｎ
【0206】
【表18】
【0207】
【表19】
【0208】
【表20】
【図1】
【図2】
