特許 7494222 ピリジン－３－イル誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-24

(45)【発行日】2024-06-03

(54)【発明の名称】ピリジン－３－イル誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20240527BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20240527BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240527BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240527BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20240527BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20240527BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240527BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240527BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20240527BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20240527BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240527BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240527BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240527BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240527BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240527BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240527BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240527BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240527BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240527BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240527BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240527BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240527BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

C07D401/14

C07D405/14

C07D413/14

A61K31/4427

A61K31/443

A61K31/4439

A61K31/4545

A61K31/497

A61K31/501

A61K31/506

A61K31/5377

A61P3/04

A61P3/10

A61P9/00

A61P11/00

A61P17/00

A61P25/00

A61P25/04

A61P29/00

A61P35/00

A61P43/00 105

A61P43/00 111

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2021574814

(86)(22)【出願日】2020-06-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-24

(86)【国際出願番号】 EP2020066767

(87)【国際公開番号】W WO2020254408

(87)【国際公開日】2020-12-24

【審査請求日】2023-06-14

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2019/065963

(32)【優先日】2019-06-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】517248845

【氏名又は名称】イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】マーティン ボリ

(72)【発明者】

【氏名】クリスティーン ブロッチ

(72)【発明者】

【氏名】シリル レスコップ

【審査官】鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／２３４１１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許第０５７１２２７４（ＵＳ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５００２８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５１２２５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／０３７１９２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１－３－アルコキシ、シクロプロピルオキシ又はメトキシ－Ｃ_２－３－アルコキシであり；
Ａｒ^１は、フェニル又は１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールを表し；当該基Ａｒ^１はＲ^３及びＲ^４により置換され、
－ Ｒ^３は、ｎ－プロピル、イソプロピル又はＣ_３－６－シクロアルキルであり；
－ Ｒ^４は、独立に、水素、フルオロ、メチル及びメトキシから選択される１個の置換基を表し；
ｍ及びｎは、独立に、１又は２の整数を表し；
基－Ｌ－Ｒ^５は、
－ 水素；
－ －Ｃ_１－４－アルキル；
－ －Ｃ_０－６－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキル；（Ｃ_３－６－シクロアルキル
は、独立に、未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換される。）；
－ －ＣＯ－Ｈ；
－ －Ｌ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｃ１１（Ｒ^Ｃ１１は、独立に、ヒドロキシ；－Ｏ－ベンジル；－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキル；Ｃ_１－フルオロアルキル；又は－ＮＲ^Ｎ１１Ｒ^Ｎ１２；（独立に、Ｒ^Ｎ１１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ１２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキル又は－Ｏ－Ｒ^Ｏ１１（Ｒ^Ｏ１１は、独立に、水素、Ｃ_１－６－アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
－Ｌ^１－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；（これらの基において、当該Ｃ_１－６－アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシ、Ｃ_１－３－アルコキシ、－Ｏ－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＮＲ^Ｎ１３Ｒ^Ｎ１４；（独立に、Ｒ^Ｎ１３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ１４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）により置換される。）；
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_２－６－アルキレン－；（これらの基において、当該Ｃ_２－６－アルキレンは、独立に、２個の置換基により置換され、前記置換基は、ヒドロキシ及び－ＮＲ^Ｎ１５Ｒ^Ｎ１６；（独立に、Ｒ^Ｎ１５は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ１６は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）から独立に選択される。）；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｃｙ^１は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ_３－６－ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換される。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_２－４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキレン－又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_２－４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキレン－；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１１－Ｃ_１－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１１－Ｃ_１－４－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１１－Ｃ_１－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１１－Ｃ_１－４－アルキレン－；（Ｘ^１１は、独立に、酸素又は窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換された、酸素又は窒素原子を表す。）；
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１２－Ｃ_１－４－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１２－Ｃ_１－４－アルキレン－又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｘ^１２は、独立に、酸素又は窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は１
個のＣ_１－４－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル若しくはＣ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキルにより置換された、酸素又は窒素原子を表す。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１３－Ｃ_１－４－アルキレン－；（Ｘ^１３は－ＮＨ－ＣＯ－を表し、当該Ｃ_２－４－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
－－ －Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１４－Ｃ_１－４－アルキレン－；（Ｘ^１４は－ＣＯ－ＮＨ－を表す。）；
－－ －ＣＯ－Ｃ_２－６－アルケニレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_２－６－アルケニレン－；又は、
－－ －ＣＯ－Ｃ_２－６－フルオロアルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^２－ヒドロキシ；（－Ｌ^２－は、
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；（これらの基において、当該Ｃ_１－６－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ_１－フルオロアルキル若しくは－ＮＲ^Ｎ２１Ｒ^Ｎ２２（独立に、Ｒ^Ｎ２１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ２２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）により置換される。）；
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－（これらの基において、当該Ｃ_２－６－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ_１－フルオロアルキル若しくは－ＮＲ^Ｎ２３Ｒ^Ｎ２４（独立に、Ｒ^Ｎ２３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ２４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）により置換される。）；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^２－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^２－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^２－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｃｙ^２は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ_３－６－ヘテロシクロアルキレン基を表し；当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換される。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－（Ｏ－Ｃ_２－４－アルキレン）_ｐ－又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－（Ｏ－Ｃ_２－４－アルキレン）_ｐ－；（ｐは、独立に、整数の１又は２を表す。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^２１－Ｃ_２－４－アルキレン－；（Ｘ^２１は、窒素原子であって、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換された、窒素原子を表す。）；
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２２－Ｃ_２－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２２－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２２－Ｃ_２－４－アルキレン－；（Ｘ^２２は、窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換された、窒素原子を表す。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^２３－Ｃ_１－４－アルキレン－；（Ｘ^２３は－ＮＨ－ＣＯ－を表し、当該Ｃ_２－４－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
－－ －Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２４－Ｃ_２－４－アルキレン－；（Ｘ^２４は－ＣＯ－
ＮＨ－を表し、当該Ｃ_２－４－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
－－ ３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１，２－ジイル；
を表す。）；
－ －Ｌ^３－Ｏ－Ｒ^Ｏ３１（Ｒ^Ｏ３１は、－Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｃ_２－４－アルケニルであり；
－Ｌ^３－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^４－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（独立に、Ｒ^Ｎ１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｎ２は、水素；Ｃ_１－４－アルキル；Ｃ_１－３－フルオロアルキル；Ｃ_３－６－シクロアルキル；Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキレン；－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル；－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキル；又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－フルオロアルキルであり；
－Ｌ^４－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；又は、
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^４－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^４－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^４－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｃｙ^４は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ_３－６－ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
を表す。）；
－ －Ｌ^５－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（Ｒ^Ｎ３は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキレンであり；Ｒ^Ｎ４は、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル；－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５１Ｒ^Ｎ５２（Ｒ^Ｎ５１及びＲ^Ｎ５２は、独立に、水素及びＣ_１－４－アルキルから選択される。）；又は－ＳＯ_２－ＮＲ^Ｎ５３Ｒ^Ｎ５４（独立に、Ｒ^Ｎ５３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ５４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキルである。）であり；
－Ｌ^５－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^６－Ｎ（Ｒ^Ｎ６１）－Ｏ－Ｒ^Ｏ６１（Ｒ^Ｎ６１は、水素、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｏ６１は、独立に、水素、Ｃ_１－６－アルキル又はベンジルを表し；
－Ｌ^６－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^７－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｎ６は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル、Ｃ_１－３－フルオロアルキル又はＣ_３－６－シクロアルキルであり；
－Ｌ^７－は、独立に、
－－ －ＣＯ－又は－ＳＯ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^８－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ８１（Ｒ^Ｓ８１は、独立に、－Ｃ_１－６－アルキル；Ｃ_１－フ
ルオロアルキル；ヒドロキシ；－ＮＲ^Ｎ８１Ｒ^Ｎ８２（独立に、Ｒ^Ｎ８１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ８２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキルである。）を表し；
－Ｌ^８－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^９－ＨＥＴ^１（ＨＥＴ^１は、５又は６員のヘテロアリールを表し、当該ＨＥＴ^１は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は、独立に、Ｃ_１－４－アルキル；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；－Ｃ_０－２－アルキレン－Ｃｙ^９１－ＣＯＯＲ^Ｏ９１（Ｒ^Ｏ９１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｃｙ^９１は、Ｃ_３－６－シクロアルキレン基を表す。）；又は－Ｃ_０－２－アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ９２（Ｒ^Ｏ９２は、水素又はＣ_１－４－アルキルである。）から選択され；
－Ｌ^９－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリル（Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；これらの基において、当該Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、前記置換基は：
－－ それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基；及び／又は、
－－ 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基；及び／又は、
－－ 環硫黄環原子における２個のオキソ置換基；及び／又は、
－－ 遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ_１－４－アルキル、Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキル、Ｃ_２－３－フルオロアルキル又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル；から独立に選択され；
－Ｌ^１０－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^１１－シアノ；（－Ｌ^１１－は、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン又は－Ｃ_０－６－アルキレン－を表す。）；
－ －Ｌ^１２－ＮＯ_２；（－Ｌ^１２－は－Ｃ_２－６－アルキレン－を表す。）；又は、
－ －Ｌ^１３－Ｃ_１－４－アルキル；（－Ｌ^１３－は、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－又は－ＳＯ_２－を表す。）；
を表す。）。

【請求項2】

Ｒ^１がハロゲンである；請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^２がＣ_１－３－アルコキシである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａｒ^１がフェニルを表し、当該フェニル基がＲ^３及びＲ^４により置換され、
－ Ｒ^３がイソプロピルを表し；
－ Ｒ^４が水素を表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

フラグメント：

【化2】

から選択される環を表す；
請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

ｍ及びｎがいずれも１である；請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

基－Ｌ－Ｒ^５が、
－ 水素；
－ －Ｃ_１－４－アルキル；
－ －Ｃ_０－６－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキル；（Ｃ_３－６－シクロアルキルは、独立に、未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換される。）；
－ －ＣＯ－Ｈ；
－ －Ｌ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｃ１１（Ｒ^Ｃ１１は、独立に、ヒドロキシ；又は－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキルを表し；
－Ｌ^１－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^２－ヒドロキシ；（－Ｌ^２－は、
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－（これらの基において、当該Ｃ_２－６－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
－－ ３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１，２－ジイル；
を表す。）；
－ －Ｌ^３－Ｏ－Ｒ^Ｏ３１（Ｒ^Ｏ３１は、－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｃ_２－４－アルケニルであり；
－Ｌ^３－は、独立に、
－－ －ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^４－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（独立に、Ｒ^Ｎ１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｎ２は、水素；Ｃ_１－４－アルキル；又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキルであり；
－Ｌ^４－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^５－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（Ｒ^Ｎ３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｎ４は－ＳＯ_２－ＮＲ^Ｎ５３Ｒ^Ｎ５４（独立に、Ｒ^Ｎ５３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ５４は、水素又はＣ_１－４－アルキルである。）であり；
－Ｌ^５－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^７－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｎ６は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_３－６－シクロアルキルであり；
－Ｌ^７－は、独立に、
－－ －ＣＯ－又は－ＳＯ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^８－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ８１（Ｒ^Ｓ８１は、独立に、－Ｃ_１－６－アルキル；Ｃ_１－フルオロアルキル；又はヒドロキシを表し；
－Ｌ^８－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^９－ＨＥＴ^１（ＨＥＴ^１は５又は６員のヘテロアリールを表し、当該ＨＥＴ^１は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、Ｃ_１－４－アルキル；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；－Ｃ_０－２－アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ９２（Ｒ^Ｏ９２は、水素又はＣ_１－４－アルキルである。）から独立に選択され；
－Ｌ^９－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン；
を表す。）；
－ －Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリル（Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；これらの基において、当該Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、前記置換基は：
－－ それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基；及び／又は、
－－ 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基；
から独立に選択され；
－Ｌ^１０－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン－；
を表す。）；又は、
－ －Ｌ^１３－Ｃ_１－４－アルキル；（－Ｌ^１３－は、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－又は－ＳＯ_２－を表す。）；
を表す；
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

基－Ｌ－Ｒ^５が、
－ 水素；
－ イソプロピル、イソブチル；
－ シクロブチル；
－ －ＣＯ－Ｈ；
－ －Ｌ^１－ＣＯＯＨ；（－Ｌ^１－は、
－－ ^＊－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、^＊－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、^＊－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－又は^＊－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^２－ヒドロキシ；（－Ｌ^２－は、
－－ －ＣＨ_２－ＣＨ_２－、^＊－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－；
－－ ^＊－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－；又は、
－－ ^＊－ＳＯ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^３－Ｏ－ＣＨ_３又は－Ｌ^３－Ｏ－ＣＯ－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２；（－Ｌ^３－は、－－ ^＊－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^７－ＮＨ_２、－Ｌ^７－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｌ^７－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｌ^７－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２又は－Ｌ^７－ＮＨ－シクロプロピル；（－Ｌ^７－は、
－－ －ＣＯ－又は－ＳＯ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^９－ＨＥＴ^１；（－Ｌ^９－ＨＥＴ^１は、

【化3】

を表す。）；
－ －Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリル；（－Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、

【化4】

を表す。）；又は、
－ －Ｌ^１３－メチル；（－Ｌ^１３－は、－ＣＯ－又は－ＳＯ_２－を表す。）；
を表し；
これらの基において、アステリスクは、分子の残りの部分に結合する結合を示す；
請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

基－Ｌ－Ｒ^５が－ＳＯ_２－ＮＨ_２を表す；請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

当該化合物が、
Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－６－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（６－フルオロ－３－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－シクロペンチルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－イソブチル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキ
シピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロピル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）酢酸；
１－（２－アミノエチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－シクロブチル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
メチル ４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタノエート；
４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
メチル ４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタノエート；
４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
メチル ４－（４－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタノエート；
４－（４－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（
２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
エチル ５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタノエート；
５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
エチル ５－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタノエート；
５－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－（スルファモイルアミノ）エチル）アゼチジン－３－カルボキサミド；Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（３－ヒドロキシプロパノイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－ホルミル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（オキセタン－３－カルボニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－ヒドロキシ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（スルファモイルグリシル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（（メチルスルフォニル）グリシル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－（メチルスルフォニル）アセチル）アゼチジン－３－カルボキサミド；メチル ４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタノエート；
４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（４－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（メチルスルフォニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（（２－メトキシエチル）スルフォニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルフォニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（オキセタン－３－イルスルフォニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－４－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－シクロペンチルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（Ｎ－メチルスルファモイル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－６－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－イソプロピルピリジン－２－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（６－フルオロ－３－イソプロピルピリジン－２－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（Ｎ－（２－メトキシエチル）スルファモイル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ１－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ１－エチル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ１－イソプロピル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ３－（６－クロロ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ１－シクロプロピル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ１－シクロプロピル－３－（３－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキサミド）エチル メタクリレート；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ１－（２－メトキシエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
エチル （３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）グリシネート；
（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）グリシン；
エチル ３－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキサミド）プロパノエート；
３－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキサミド）プロパン酸；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルアゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（モルフォリン－４－カルボニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
メチル ３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート；
２－メトキシエチル ３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（４－フルオロピリジン－２－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリミジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（５－メチルピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（６－メチルピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリミジン
－４－イル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
メチル ５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシレート；
５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ピラジン－２－カルボン酸；
メチル ６－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ニコチネート；
メチル ２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート；
２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸；
メチル ６－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート；
エチル ２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（４－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；又は
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

当該化合物が、
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項13】

有効成分として、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、繊維症、皮膚疾患、疼痛、悪性、良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患、炎症性疾患、肥満又はインスリン抵抗性の予防用又は治療用の、薬剤。

【請求項14】

繊維症の治療用である、請求項１３に記載の薬剤。

【請求項15】

繊維症、皮膚疾患、疼痛、悪性、良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患、炎症性疾患、肥満又はインスリン抵抗性の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）のＬＰＡ_１受容体アンタゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、当該化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物及び繊維症の進行又はＬＰＡ_１受容体が関与する他の障害を阻害する医薬としてのそれらの単独での又は他の活性化合物若しくは治療と組み合わせた使用を含む関連した側面に関する。

【背景技術】

【0002】

リゾリン脂質は、膜由来の生物活性を有する脂質メディエーターであり、その中でリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が医学的に最も重要なものの１つである。ＬＰＡは単分子体ではなく、種々の長さ及び飽和度の脂肪酸を有する内在性構造変異体の集合体である（Ｆｕｊｉｗａｒａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５、２８０、３５０３８－３５０５０）。ＬＰＡの骨格は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）又はホスファチジン酸（ＰＡ）等のグリセロール系リン脂質に由来する。ＬＰＡは、同クラスの７回膜貫通型Ｇタンパク質結合（ＧＰＣＲ）受容体に結合することにより種々の細胞シグナル伝達経路を制御する生理活性脂質（シグナル伝達脂質）である（Ｃｈｕｎ Ｊ．、Ｈｌａ Ｔ．、Ｓｐｉｅｇｅｌ Ｓ．、Ｍｏｏｌｅｎａａｒ Ｗ．、編集者、Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３、Ｗｉｌｅｙ；ＩＳＢＮ：９７８－０－４７０－５６９０５－４；Ｚｈａｏ Ｙ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（ＢＢＡ）－Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ、２０１３、１８３１、８６－９２）。現在知られているＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ_１、ＬＰＡ_２、ＬＰＡ_３、ＬＰＡ_４、ＬＰＡ_５及びＬＰＡ_６と呼ばれる（Ｃｈｏｉ Ｊ．Ｗ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０、５０、１５７－１８６）。ヒトＬＰＡ_１受容体のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は当該技術分野において既知であり、公開されている（Ｈｅｃｈｔら、１９９６ Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３５：１０７１－８３、Ａｎら、１９９７ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３１：６１９－６２２）。

【0003】

ＬＰＡは長い間、真核細胞と原核細胞の両方におけるリン脂質生合成の前駆体として知られていたが、ＬＰＡが、活性化細胞、特に血小板により速やかに産生及び放出され、特定の細胞表面受容体に作用することにより標的細胞に影響を与えるシグナル伝達分子であることが明らかになったのはごく最近である（例えば、Ｍｏｏｌｅｎａａｒら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、２００４、２６、８７０－８８１及びｖａｎ Ｌｅｅｗｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、２００３、３１、１２０９－１２１２を参照されたい。）。小胞体において合成され、より複雑なリン脂質にプロセッシングされる他、ＬＰＡは、細胞の活性化に続いて、既存のリン脂質の加水分解を介して産生され得る；例えば、ｓｎ－２位は通常脱アシル化により脂肪酸残基を欠いており、ｓｎ－１のみが脂肪酸にヒドロキシエステル化されたままである。さらに、多くのタイプの腫瘍がオートタキシンを上方制御することから、ＬＰＡの産生における重要な酵素であるオートタキシン（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）（リゾＰＬＤ／ＮＰＰ２）は癌遺伝子の産生物かもしれない（Ｂｒｉｎｄｌｅｙ Ｄ．、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００４、９２、９００－１２）。高感度及び特異的（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）ＬＣ／ＭＳ及びＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いた測定を含む、ヒト血漿及び血清並びにヒト気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）のＬＰＡ濃度が報告されている（Ｂａｋｅｒら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１、２９２、２８７－２９５；Ｏｎｏｒａｔｏら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、２０１４、５５、１７８４－１７９６）。

【0004】

ＬＰＡは、細胞増殖の誘導、細胞遊走及び神経突起退縮（ｎｅｕｒｉｔｅ ｒｅｔｒａｃｔｉｏｎ）の刺激、ギャップ結合の閉鎖（ｇａｐ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｃｌｏｓｕｒｅ）をはじめとする広範な生物学的応答に影響を与え、粘菌の走化性にさえも影響を与える（Ｇｏｅｔｚｌら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｏｒｌｄ Ｊ．、２００２、２、３２４－３３８、Ｃｈｕｎ Ｊ．、Ｈｌａ Ｔ．、Ｓｐｉｅｇｅｌ Ｓ．、Ｍｏｏｌｅｎａａｒ Ｗ．、編集者 Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３、Ｗｉｌｅｙ；ＩＳＢＮ；９７８－０－４７０－５６９０５－４）。より多くの細胞系がＬＰＡ応答について試験されるにつれ、ＬＰＡの生物学的知識は増大し続けている。例えば、現在では、細胞の成長及び増殖に対する刺激に加え、ＬＰＡが、創傷の修復及び再生において重要な事象であるｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｅｎｓｉｏｎ及び細胞表面フィブロネクチン結合を促進することが知られている（Ｍｏｏｌｅｎａａｒら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、２００４、２６、８７０－８８１）。近年、抗アポトーシス活性もＬＰＡに帰すものとされ、最近、ＰＰＡＲｙがＬＰＡの受容体／標的であることが報告された（Ｓｉｍｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５、２８０、１４６５６－１４６６２）。

【0005】

繊維症は、組織治癒過程が制御されないことにより起こり、細胞該マトリクス（ＥＣＭ）の過剰蓄積及び吸収不全が引き起こされ、最終的に終末器官不全を起こす（Ｒｏｃｋｅｙら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２０１５、３７２、１１３８－１１４９）。近年、突発性肺線維症（ＩＰＦ）患者において、ＬＰＡ_１受容体が過剰発現していることが報告された。また、ＬＰＡ_１受容体ノックアウトマウスはブレオマイシン誘発肺線維症から保護されていた（Ｔａｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、２００８、１４、４５－５４）。従って、ＬＰＡ_１受容体を中和することは、肺線維症、肝線維症、腎線維症、動脈線維症（ａｒｔｅｒｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び全身性硬化症等の繊維症（Ｓｔｏｄｄａｒｄら、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２０１５、２３（１）、１－１１；Ｒａｎｃｏｕｌｅら、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖ．Ｄｒｕｇ ２０１１、２０（８５）、６５７－６６７；Ｙａｎｇら、ＩＯＶＳ ２００９、５０（３） １２９０－１２９８；Ｐｒａｄ閧窒・轣AＪ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏ．２００７、１８、３１１０－３１１８；Ａｂｕ Ｅｌ－Ａｓｒａｒら、Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１２、９０、ｅ８４－ｅ８９）、従って、繊維症に起因する疾患（肺線維症－突発性肺線維症［ＩＰＦ］、肝線維症－非アルコール性脂肪肝炎［ＮＡＳＨ］、腎線維症－糖尿病性腎症、全身性硬化症－強皮症（Ｃａｓｔｅｌｌｉｎｏら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１、６３（５）、１４０５－１４１５）の治療に有用である可能性がある。

【0006】

副腎皮質ステロイドは、免疫抑制剤、細胞分裂阻害剤及び抗酸化剤と組み合わせてＩＰＦの治療に使用されている。長期間の治療に使用すると、副腎皮質ステロイドは副作用を引き起こす可能性がある。ピルフェニドン（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）はＩＰＦの治療に対して承認されているが、治療の作用機作は不明であり、また副作用はピルフェニドンの使用に関係している。従って、線維症の進行を特異的に標的とする、副作用が軽減された、経口で有効な化合物は、制御されていない線維症疾患の現行の治療を著しく改善するであろう。

【0007】

ＬＰＡ_１受容体アンタゴニストの使用は繊維症に限定されるものではなく、ＬＰＡ／ＬＰＡ_１受容体系（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｘｉｓ）がその病理に関与する他の障害、例えば、急性疼痛、慢性疼痛及び神経因性疼痛（Ｉｎｏｕｅら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００４、１０（７） ７１２－７１８；Ｋｕｎｅｒ、Ｎａｔ．＼*_Hlk514161616Ｍｅｄ．２０１０、１６（１１）、１２５８－１２６６）（繊維症が組織を結合させ、血流を阻害して疼痛を引き起こす_Hlk514161616、収縮（随意）筋における繊維質瘢痕組織の形成に起因する繊維筋痛症を含む。）並びに癌性疼痛を含む疼痛；癌（Ｓｔｏｄｄａｒｄら、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２０１５、２３（１）、１－１１；Ｋｏｍａｃｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓ
ｃｉ．２０１２、１０３（６）、１０９９－１１０４；Ｚｅｎｇら、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ２００９、６９、２８３－２９２）並びに腫瘍細胞の増殖の制御、癌腫の浸潤及び転移、胸膜中皮腫（Ｙａｍａｄａ、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．、２００８、９９（８）、１６０３－１６１０）、腹膜中皮腫又は骨転移（Ｂｏｕｃｈａｒａｂａ ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４、１ １４（１２）、１７１４－１７２５；Ｂｏｕｃｈａｒａｂａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００６、１０３（２５） ９６４３－９６４８）を含む悪性及び良性増殖性疾患；炎症（Ｌｉら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１７、９１（６）、１３６２－１３７３；Ｌｉｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１８、１８８（２）、３５３－３６６；Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００７、４１（６）、６１６－６２３；Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００７、８１、１００９－１０１５）；神経系障害（Ｓｔｏｄｄａｒｄら、Ｂｉｏｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２０１５、２３（１）、１－１１；Ｃｈｏｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２０１３、１８３１、２０－３２；Ｎａｇａｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ ２０１０、６、７８）；並びにアレルギー性呼吸器疾患及び低酸素症を含む呼吸器疾患（Ｇｅｏｒａｓら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ ２００７、３７（３）、３１１－３２２）に適用することができる。ＬＰＡは、膀胱から単離した膀胱平滑筋細胞に対して収縮作用を有することが示され、前立腺由来上皮細胞（Ｂ．Ｐ．Ｋｒｏｐｐら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、１９９９、１６２、１７７９－１７８４；Ｃ．Ｇｕｏら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、２０００、１６３、１０２７－１０３２）及び間質細胞（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ。２０１８、３６６、３９０－３９６）の成長を促進する。ＬＰＡはさらに、イン ヴィトロで尿路及び前立腺を収縮させることが示され、イン ヴィヴォにおいて尿道内圧を増大させる（ＷＯ０２／０６２３８９）。ＬＰＡはさらに肥満及びインスリン抵抗性に関連している（Ｋ．Ｄ’Ｓｏｕｚａら、Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ２０１８、１０、３９９）。

【0008】

ＷＯ２０１３／０９６７７１は、糖尿病の治療に有効であると記載される、広く包括的な範囲のＴＧＲ５アゴニストを開示する。ＵＳ２００７／００７８１２０（ＷＯ２００５／０３７２６９）は、ＬＤＬコレステロールの血中濃度を下げることに有用であると記載される、広く包括的な範囲のピペリジン誘導体を開示する。ＷＯ２００３／０８８９０８は、広く包括的な範囲のカリウムチャンネル阻害剤を開示し、数種のピペリジン誘導体を例示しているが、少なくとも本発明化合物において必須の置換基Ｒ^３を有さない点で本発明化合物と相違する。ＷＯ２０１２／０７８８０５及びＷＯ２００９／１３５５９０は、ＬＰＡ_１受容体のアンタゴニストとして作用し、特定の抗線維症効果を示すと記載される、構造的に乖離した化合物を開示する。

【0009】

本発明は新規な式（Ｉ）の化合物を提供し、当該化合物はＧタンパク質結合受容体ＬＰＡ_１のアンタゴニストであり、強力で持続性の抗繊維症効果を有する可能性があり、この効果は、血管漏出を阻害し、線維芽細胞の筋線維芽細胞への変換を阻害し、及び／又は、続いて起こる筋線維芽細胞による線維症促進サイトカインの放出を阻害することにより介在される。従って、本化合物は、例えば、制御不能な繊維性疾患並びにＬＰＡ_１シグナル伝達に関連する他の疾患及び障害の治療に有用である可能性がある。

【発明の概要】

【0010】

１） 本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の化合物に関する：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン（特にクロロ）、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１－３－アルコキシ（特にメトキシ）、シクロプロピルオキシ又はメトキシ－Ｃ_２－３－アルコキシであり；又は、
Ａｒ^１は、フェニル又は１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表し；（特に、Ａｒ^１はフェニルを表す。）、当該基Ａｒ^１はＲ^３及びＲ^４により置換され、
－ Ｒ^３は、ｎ－プロピル、イソプロピル又はＣ_３－６－シクロアルキルであり；［当該置換基Ｒ^３は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合するものとする。］、
－ Ｒ^４は、水素、フルオロ、メチル及びメトキシから独立に選択される１個の置換基を表し［特に、Ｒ^４は水素又はフルオロ；とりわけ水素を表す。］；
ｍ及びｎは、独立に、整数の１又は２を表し（特に、ｍ及びｎはいずれも整数の１を表す。）；
基－Ｌ－Ｒ^５は、
－ 水素；
－ －Ｃ_１－４－アルキル；
－ －Ｃ_０－６－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキル；（Ｃ_３－６－シクロアルキルは、独立に、未置換であるか又は１個のハロゲン（特にフルオロ）により置換される。）；
－ －ＣＯ－Ｈ；
－ －Ｌ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｃ１１（Ｒ^Ｃ１１は、独立に、ヒドロキシ；－Ｏ－ベンジル；－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキル；Ｃ_１－フルオロアルキル；又は－ＮＲ^Ｎ１１Ｒ^Ｎ１２；（独立に、Ｒ^Ｎ１１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ１２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキル又は－Ｏ－Ｒ^Ｏ１１（Ｒ^Ｏ１１は、独立に、水素、Ｃ_１－６－アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
－Ｌ^１－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；（これらの基において、当該Ｃ_１－６－アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシ、Ｃ_１－３－アルコキシ、－Ｏ－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＮＲ^Ｎ１３Ｒ^Ｎ１４；（独立に、Ｒ^Ｎ１３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ１４は
、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）により置換される。）；
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_２－６－アルキレン－；（これらの基において、当該Ｃ_２－６－アルキレンは、独立に、２個の置換基により置換され、上記置換基は、ヒドロキシ及び－ＮＲ^Ｎ１５Ｒ^Ｎ１６；（独立に、Ｒ^Ｎ１５は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ１６は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）から独立に選択される。）；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｃｙ^１は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ_３－６－ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換される。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_２－４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキレン－又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_２－４－アルキレン－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキレン－；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１１－Ｃ_１－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１１－Ｃ_１－４－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１１－Ｃ_１－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１１－Ｃ_１－４－アルキレン－；（Ｘ^１１は、独立に、酸素又は窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換された、酸素又は窒素原子を表す。）；
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１２－Ｃ_１－４－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１２－Ｃ_１－４－アルキレン－又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｘ^１２は、独立に、酸素又は窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル若しくはＣ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキルにより置換された、酸素又は窒素原子を表す。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１３－Ｃ_１－４－アルキレン－；（Ｘ^１３は－ＮＨ－ＣＯ－を表し、当該Ｃ_２－４－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
－－ －Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１４－Ｃ_１－４－アルキレン－；（Ｘ^１４は－ＣＯ－ＮＨ－を表す。）；
－－ －ＣＯ－Ｃ_２－６－アルケニレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_２－６－アルケニレン－；又は、
－－ －ＣＯ－Ｃ_２－６－フルオロアルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^２－ヒドロキシ；（－Ｌ^２－は、
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；（これらの基において、当該Ｃ_１－６－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒド
ロキシ、Ｃ_１－フルオロアルキル若しくは－ＮＲ^Ｎ２１Ｒ^Ｎ２２（独立に、Ｒ^Ｎ２１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ２２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）により置換される。）；
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－（これらの基において、当該Ｃ_２－６－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ_１－フルオロアルキル若しくは－ＮＲ^Ｎ２３Ｒ^Ｎ２４（独立に、Ｒ^Ｎ２３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ２４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）により置換される。）；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^２－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^２－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^２－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｃｙ^２は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ_３－６－ヘテロシクロアルキレン基を表し；当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換される。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－（Ｏ－Ｃ_２－４－アルキレン）_ｐ－又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－（Ｏ－Ｃ_２－４－アルキレン）_ｐ－；（ｐは、独立に、整数の１又は２を表す。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^２１－Ｃ_２－４－アルキレン－；（Ｘ^２１は、窒素原子であって、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換された、窒素原子を表す。）；
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２２－Ｃ_２－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２２－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２２－Ｃ_２－４－アルキレン－；（Ｘ^２２は、窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換された、窒素原子を表す。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^２３－Ｃ_１－４－アルキレン－；（Ｘ^２３は－ＮＨ－ＣＯ－を表し、当該Ｃ_２－４－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
－－ －Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２４－Ｃ_２－４－アルキレン－；（Ｘ^２４は－ＣＯ－ＮＨ－を表し、当該Ｃ_２－４－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
－－ ３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１，２－ジイル；
を表す。）；
－ －Ｌ^３－Ｏ－Ｒ^Ｏ３１（Ｒ^Ｏ３１は、－Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｃ_２－４－アルケニルであり；－Ｌ^３－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^４－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（独立に、Ｒ^Ｎ１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｎ２は、水素；Ｃ_１－４－アルキル；Ｃ_１－３－フルオロアルキル；Ｃ_３－６－シクロアルキル；Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキレン；－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル；－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキル；又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－フルオロアルキルであり；
－Ｌ^４－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；又は、
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^４－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^４－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^４－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｃｙ^４は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ_３－６－ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
を表す。）；
－ －Ｌ^５－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（Ｒ^Ｎ３は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキレンであり；Ｒ^Ｎ４は、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル；－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５１Ｒ^Ｎ５２（Ｒ^Ｎ５１及びＲ^Ｎ５２は、水素及びＣ_１－４－アルキルから独立に選択される。）；又は－ＳＯ_２－ＮＲ^Ｎ５３Ｒ^Ｎ５４（独立に、Ｒ^Ｎ５３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ５４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキルである。）であり；
－Ｌ^５－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^６－Ｎ（Ｒ^Ｎ６１）－Ｏ－Ｒ^Ｏ６１（Ｒ^Ｎ６１は、水素、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｏ６１は、独立に、水素、Ｃ_１－６－アルキル又はベンジルを表し；
－Ｌ^６－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^７－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５は、水素又はＣ_１－４－アルキル（特に水素）であり；Ｒ^Ｎ６は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル、Ｃ_１－３－フルオロアルキル又はＣ_３－６－シクロアルキル（特に水素）であり；
－Ｌ^７－は、独立に、
－－ －ＣＯ－又は－ＳＯ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^８－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ８１（Ｒ^Ｓ８１は、独立に、－Ｃ_１－６－アルキル；Ｃ_１－フルオロアルキル；ヒドロキシ；－ＮＲ^Ｎ８１Ｒ^Ｎ８２（独立に、Ｒ^Ｎ８１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ８２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキルである。）を表し；
－Ｌ^８－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^９－ＨＥＴ^１（ＨＥＴ^１は、５又は６員のヘテロアリール（特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル；チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル）を表し、
当該ＨＥＴ^１は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、Ｃ_１－４－アルキル（特にメチル）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；－Ｃ_０－２－アルキレン－Ｃｙ^９１－ＣＯＯＲ^Ｏ９１（Ｒ^Ｏ９１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｃｙ^９１はＣ_３－６－シクロアルキレン基を表す。）
；又は－Ｃ_０－２－アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ９２（Ｒ^Ｏ９２は、水素又はＣ_１－４－アルキルである。）から独立に選択され；
－Ｌ^９－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリル（Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；これらの基において、当該Ｃ_４-６－ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基は：
－－ それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
－－ 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｎ－又は酸素と一緒に－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｏ－基を形成する。）；及び／又は、
－－ 環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、－ＳＯ_２－基を形成する。）；及び／又は、
－－ 遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ_１－４－アルキル、Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキル、Ｃ_２－３－フルオロアルキル又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル；から独立に選択され；
－Ｌ^１０－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^１１－シアノ；（－Ｌ^１１－は、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン又は－Ｃ_０－６－アルキレン－を表す。）；
－ －Ｌ^１２－ＮＯ_２；（－Ｌ^１２－は－Ｃ_２－６－アルキレン－を表す。）；又は、
－ －Ｌ^１３－Ｃ_１－４－アルキル；（－Ｌ^１３－は、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－又は－ＳＯ_２－を表す。）；
を表す。）。

【0011】

副態様において、本発明は、基－Ｌ－Ｒ^５中のリンカーＬが以下に（又は、必要な変更を加えて、以下の態様のいずれか１つにおいて）定義する通りであり、そのようなリンカーＬ（すなわち、具体的なリンカー基、－Ｌ^１－、－Ｌ^２－、－Ｌ^３－、－Ｌ^４－、－Ｌ^５－、－Ｌ^６－、－Ｌ^７－、－Ｌ^８－、－Ｌ^９－、－Ｌ^１０－、－Ｌ^１１－、－Ｌ^１２－及び－Ｌ^１３－のそれぞれ）の長さは、基Ｒ^５がＬの結合する窒素原子から最大で９原子離れている（好ましくは、最大で５原子離れている）長さである、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に特に関する。

【0012】

（－Ｌ^１－、－Ｌ^２－、－Ｌ^３－、－Ｌ^４－、－Ｌ^５－、－Ｌ^６－、－Ｌ^７－、－Ｌ^８－、－Ｌ^９－、－Ｌ^１０－、－Ｌ^１１－、－Ｌ^１２－及び－Ｌ^１３－等の）基－Ｌ－Ｒ^５中のリンカー基は左から右へと読むものとし：例えば、リンカー基、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－は、当該リンカーの－ＣＯ－基部分において分子の残りの部分に結合する。

【0013】

式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を有してもよく、それにより（Ｒ）－並びに（Ｓ）－配置で存在できる。式（Ｉ）
の化合物はさらに、１又は２以上の二重結合を有する化合物を含んでもよく、それによりＺ－並びにＥ－配置で存在でき、及び／又は、環系に置換基を有する化合物を含んでもよく、相互に相対的にシス（ｃｉｓ）－並びにトランス（ｔｒａｎｓ）－配置で存在することができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

【0014】

特定の化合物（又は包括的構造）が（Ｒ）－又は（Ｓ）－エナンチオマーとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマー形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置にある、又は、特定の相対配置にあるものと記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置を有する各立体異性体を意味するものと解される。同様に、特定の化合物（又は包括的構造）がＺ－又はＥ－立体異性体として記載される場合（又は、ある化合物中の特定の二重結合がＺ－又はＥ－配置として記載される場合）、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な立体異性体形態の各化合物（又は包括的構造）（又は、二重結合の各配置に関して、富化された、特に本質的に純粋な形態の化合物）を意味するものと解される。

【0015】

「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。

【0016】

「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／他のそれぞれの立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。

【0017】

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（重水素）標識された態様１）～１９）に従う式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（重水素）標識された式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（重水素）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ－ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上の重水素原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。

【0018】

本出願において、波線又は点線で描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基

【0019】

【化2】

は、１Ｈ－ピロール－１－イル基である。

【0020】

置換基Ｒ^４が、それが結合するフェニル基の特定の位置にあると記載される場合は常に、置換基Ｒ^３の結合点は当該フェニル基の２位であるものとする。

【0021】

場合によっては、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を含むかもしれない。そのような互変異性体は本発明の範囲に含まれる。互変異性体が特定の残基に存在し、かつ、そのような残基の１つの形態のみが開示され又は定義されている場合、他の互変異性体はそのような開示された残基に包含されるものとする。例えば、基、３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イルは、その互変異性体である３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イルをも包含するものとする。同様に、基、３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イルは、その互変異性体である３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イルをも包含するものとする；基、３－ヒドロキシ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イルは、その互変異性体である３－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル並びに３－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル及び３－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イルをも包含するものとする；基、３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イルは、その互変異性体である３－オキソ－２，３－ジヒドロイソオキサゾール－５－イルをも包含するものとする；基、５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルは、その互変異性体である５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルをも包含するものとし、基、５－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イルは、その互変異性体である５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イルをも包含するものとする；基、４－オキソ－４，５－ジヒドロ－オキサゾール－２－イルは、その互変異性体である４－ヒドロキシ－オキサゾール－２－イルをも包含するものとする；基、２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イルは、その互変異性体である２，４－ジヒドロキシ－イミダゾール－１－イルをも包含するものとする；そして、基、２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イルは、その互変異性体である２，５－ジヒドロキシ－イミダゾール－１－イルをも包含するものとする。

【0022】

化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。

【0023】

態様１）～１９）に従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。

【0024】

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．
）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

【0025】

ここに記載される定義は、態様１）～１８）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。

【0026】

置換基が任意であると記載されている場合は常に、そのような置換基は存在しなくてもよく（すなわち、各残基はそのような任意の置換基に関して未置換であり）、その場合、（例えば、芳香族環における、遊離価を有する環炭素原子及び／又は環窒素原子等の、そのような任意の置換基が結合し得る）遊離価を有するすべての部位は状況に応じて水素により置換されているものと理解される。＼*_Hlk512608943同様に、「任意に」という用語が（環）ヘテロ原子に関して使用される場合、この用語は、各任意のヘテロ原子等が存在しないか（すなわち、ある基が、ヘテロ原子を有さず／炭素環である／等）、又は、各任意のヘテロ原子等が明示的に定義されるように存在する＼*_Hlk512608943ことを意味する。

【0027】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。

【0028】

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１－６－アルキル基は１～６個の炭素原子を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．－ブチル、３－メチル－ブチル、２，２－ジメチル－プロピル及び３，３－ジメチル－ブチルである。疑義を避けるために、ある基が例えばプロピル又はブチルと記載されている場合には、それは、それぞれｎ－プロピル又はｎ－ブチルであることを意味する。好ましくは、メチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。－Ｃ_１－４－アルキルを表す基Ｌ－Ｒ^５については、好ましくはイソプロピル及びイソブチルである。

【0029】

「－Ｃ_ｘ－ｙ－アルキレン－」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ）、先に定義したアルキル基を意味する。「－Ｃ_０－ｙ－アルキレン－」という用語は、直接結合又は先に定義した－（Ｃ_１－ｙ）アルキレン－を意味する。好ましくは、－Ｃ_１－ｙ－アルキレン基の結合点は、１，１－ジイル、１，２－ジイル又は１，３－ジイル配置である。好ましくは、－Ｃ_２－ｙ－アルキレン基の結合点は、１，２－ジイル又は１，３－ジイル配置である。Ｃ_０－ｙ－アルキレン基が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基がＣ_１－ｙ－アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合するか、又は、それが分子の残りの部分に直接結合する（すなわち、Ｃ_０－アルキレン基は、当該置換基を分子の残りの部分に結合させる直接結合を表す。）ことを意味する。明示的に別段の記載がなければ、アルキレン基－Ｃ_２Ｈ_４－は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－を意味する。－Ｃ_０－４－アルキレン－基の例は、特に、メチレン、エチレン及びプロパン－１，３－ジイルである。－Ｃ_０－６－アルキレン－基の例は、特に、メチレン、エチレン、プロパン－１，３－ジイル及び３－メチルブタン－１，３－ジイル
（とりわけ、メチレン、エチレン及びプロパン－１，３－ジイル）である。－Ｃ_１－６－アルキレン－基の例は、特に、メチレン、エチレン、エタン－１，１－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、２－メチルプロパン－１，２－ジイル、２－メチルプロパン－１，１－ジイル、２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、３－メチルブタン－１，３－ジイル及び４－メチルペンタン－１，４－ジイルである。－Ｃ_１－４－アルキレン－基の例は、特に、メチレン、エチレン、プロパン－２，２－ジイル及び２－メチルプロパン－１，２－ジイル（とりわけメチレン）である。－Ｃ_２－６－アルキレン－基の例は、特に、エチレン、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジイル、２－メチルプロパン－１，２－ジイル、３－メチルブタン－１，３－ジイル及び４－メチルペンタン－１，４－ジイル（最も好ましくは、エチレン、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、２－メチルプロパン－１，２－ジイル、３－メチルブタン－１，３－ジイル及び４－メチルペンタン－１，４－ジイル）である。－Ｃ_２－４－アルキレン－基の例は、特に、エチレン、プロパン－１，２－ジイル及びプロパン－１，３－ジイルである。

【0030】

－Ｌ^２－が、１個のヒドロキシにより置換されたＣ_２－６－アルキレンを表す、基－Ｌ^２－ヒドロキシの例は、２，３－ジヒドロキシプロピルである。

【0031】

「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２から５個の炭素原子及び１個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐した炭化水素鎖を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する先に定義したアルケニル基を意味する。例えば、Ｃ_２－５－アルケニル基は２から５個の炭素原子を有する。アルケニル基の例は特にプロパ－１－エン－２－イルである。

【0032】

「－Ｃ_ｘ－ｙ－アルケニレン－」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、２個所で結合した、先に定義したアルケニル基を意味する。－Ｃ_２－６－アルケニレン－基の例は、特に、エテン－１，２－ジイル、プロパ－１－エン－２，３－ジイル及びプロパ－１－エン－１，３－ジイルである。

【0033】

「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１～３個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１－３－フルオロアルキル基は、１～３個の炭素原子を有し、１～７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等のＣ_１－フルオロアルキル基である。

【0034】

「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１～３個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１－３－フルオロアルコキシ基は、１～３個の炭素原子を有し、１～７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ及び２，
２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等のＣ_１－フルオロアルコキシ基並びに２，２，２－トリフルオロエトキシである。

【0035】

「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から８個の炭素原子を有する、飽和した単環式、又は、縮合、架橋若しくはスピロ－二環式炭化水素環を特に意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ_３－６－シクロアルキル基は、３～６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、並びに、二環式基であるビシクロ［１．１．１］ペンタンである。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルであり、特にシクロプロピルである。

【0036】

「環酸素原子を任意に有するＣ_ｘ－ｙ－シクロアルキル」という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有し、当該Ｃ_ｘ－ｙ－シクロアルキルの１個の環炭素原子が酸素原子により置き換えられていてもよい、先に定義したシクロアルキル基を意味する。そのような基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。例は特に、Ｃ_３－６－シクロアルキル基であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；並びに、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。「１個の環酸素原子を有するＣ_３－６－シクロアルキル」は、特にテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。

【0037】

「－Ｃ_ｘ－ｙ－シクロアルキレン－」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、２個所で結合した、先に定義したシクロアルキル基を意味する。好ましくは、２個所で結合したシクロアルキル基の結合点は、１，１－ジイル又は１，２－ジイル配置である。－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－基の例は、特にシクロプロパン－１，１－ジイルである。－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－基の例は、特に、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロプロパン－１，２－ジイル、シクロブタン－１，１－ジイル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイル、シクロヘキサン－１，３－ジイル及びシクロヘキサン－１，４－ジイル（とりわけ、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロプロパン－１，２－ジイル及びシクロブタン－１，１－ジイル）である。

【0038】

「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が先に定義した通りである、アルキル－Ｏ－基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ_１－４－アルコキシ基は、「Ｃ_１－４－アルキル」という用語が前記の意味を有する、式Ｃ_１－４－アルキル－Ｏ－の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．－ブトキシ及びｔｅｒｔ．－ブトキシである。好ましくはエトキシ及び特にメトキシである。

【0039】

置換基Ｒ^２について使用されるメトキシ－Ｃ_２－３－アルコキシ基の例は、２－メトキシ－エトキシ及び２－メトキシ－１－メチル－エトキシである。

【0040】

「ヘテロシクリル」という用語は、明示的により広い又はより狭い定義がされない限り、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子（特に、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、２個の酸素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子）
を有する、飽和又は不飽和非芳香族単環式炭化水素環を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－ヘテロシクリル」という用語は、ｘ～ｙ個の環原子を有するそのようなヘテロサイクルを意味する。基－Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリルにおいて使用されるヘテロシクリル基の例は、特に、オキセタン－３－イル、チエタン－３－イル、イミダゾリジン－１－イル、４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル、１，３－ジオキソラン－４－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、モルフォリン－３－イル、モルフォリン－４－イル及びモルフォリン－２－イル（特に、オキセタン－３－イル、４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル、１，３－ジオキソラン－４－イル及びモルフォリン－４－イル）である。ヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。

【0041】

「－Ｃ_ｘ－ｙ－ヘテロシクロアルキレン－」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ～ｙ個の環原子を有する、２個所で結合した、先に定義したヘテロシクリル基を意味する。基Ｃｙ^１、Ｃｙ^２及び、必要な変更を加えてＣｙ^４において使用される、１個の環酸素原子を有し又は１個の環窒素原子を有するＣ_３－６－ヘテロシクロアルキレンの例は、特に、窒素含有基であるアゼチジン－１，３－ジイル、アゼチジン－３，３－ジイル、ピロリジン－２，４－ジイル、ピペリジン－１，４－ジイル及びピペリジン－４，４－ジイル；並びに酸素含有基であるオキセタン－３，３－ジイル、テトラヒドロフラン－３，３－ジイル及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４，４－ジイルである。

【0042】

「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ナフチル又はフェニル基、特にフェニルを意味する。

【0043】

「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１から最大で４個のヘテロ原子を有する、５～１０員の単環式又は二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義するように置換される。「１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール」を表す置換基Ａｒ^１に対して、この用語は、それぞれ上記の６員の基；特に、ピリジニル；とりわけ、ピリジン－２－イルを意味する。「５又は６員のヘテロアリール」を表す置換基ＨＥＴ^１に対して、この用語は、上記の５又は６員の基を意味する。特に、この用語は、フラニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル若しくはテトラゾリル等の１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル、トリアゾリル若しくはテトラゾリル）；又は、とりわけ、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル若しくはピリジニル等の１若しくは２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールを意味する。ＨＥＴ^１に対して使用される５員のヘテロアリールの具体的な例は、フラン－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－
イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－１－イル、２Ｈ－テトラゾール－２－イル及び１Ｈ－テトラゾール－５－イルである。ＨＥＴ^１に対して使用される６員のヘテロアリールの具体的な例は、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル、ピリダジン－３－イル及びピラジン－２－イルである。

【0044】

疑義を避けるために、（例えば、３－ヒドロキシ－イソオキサゾリル、５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル又は２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾリル基等の）芳香族が支配的であると考えられ得る互変異性体を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性体（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソオキサゾリル、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、３－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－３Ｈ－［１，３，４］オキサジアゾリル）が非芳香族ヘテロシクリル基とも考えられるとしても、本明細書においてヘテロアリール基ＨＥＴ^１と定義される。同様に、置換基－Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリルに対して定義されるような、（２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル、４－オキソ－４，５－ジヒドロ－オキサゾール－２－イル等の）非芳香族が支配的であると考えられ得る互変異性体を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性体（４－ヒドロキシ－オキサゾール－２－イル、又は、２，４－ジヒドロキシ－イミダゾール－１－イル）がヘテロアリール基ＨＥＴ^１とも考えられるとしても、本明細書においては、ＨＥＴ^１に対して定義される置換されたヘテロアリール基の一部ではないものと定義される。対応する互変異性体は、定義するように、－Ｌ^９－ＨＥＴ^１、又は、－Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリルの各範囲に包含されるものと理解される。

【0045】

「シアノ」という用語は基－ＣＮを意味する。

【0046】

「オキソ」という用語は、例えばカルボニル基－（ＣＯ）－又はスルフォニル基－（ＳＯ_２）－中等の、好ましくは、鎖又は環炭素若しくは硫黄原子に結合する基＝Ｏを意味する。

【0047】

数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

【0048】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、温度Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書において使用される「室温」という用語は約２５℃の温度を意味する。

【0049】

本発明のさらなる態様を以下に記述する：
２） 第２の態様は、Ｒ^１がハロゲン（特にクロロ）である、態様１）に従う化合物に
関する。

【0050】

３） 別の態様は、Ｒ^２が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、２－メトキシ－エトキシ又は２－メトキシ－１－メチル－エトキシ（特にメトキシ）である、態様１）又は２）に従う化合物に関する。

【0051】

４） 別の態様は、Ｒ^２がＣ_１－３－アルコキシ（特に、メトキシ、イソプロポキシ、とりわけメトキシ）である、態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0052】

５） 別の態様は、Ａｒ^１がフェニルを表す［当該フェニルは、明示的定義されるようにＲ^３及びＲ^４により置換されるものとする。］、態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0053】

６） 別の態様は、Ａｒ^１が、１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（特にピリジニル）を表す［当該ヘテロアリールは、明示的定義されるようにＲ^３及びＲ^４により置換されるものとする。］、態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0054】

７） 別の態様は、Ｒ^３がイソプロピルを表す、態様１）～６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0055】

８） 別の態様は、Ｒ^４がフルオロを表す、態様１）～７）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0056】

９） 別の態様は、Ｒ^４が水素を表す、態様１）～７）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0057】

１０） 別の態様は、フラグメント：

【0058】

【化3】

を表す、態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0059】

１１） 別の態様は、ｍ及びｎがいずれも１であるか、又は、ｍ及びｎがいずれも２で
ある、態様１）～１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0060】

１２） 別の態様は、ｍ及びｎがいずれも１である、態様１）～１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0061】

１３） 別の態様は、基－Ｌ－Ｒ^５が、
－ 水素；
－ －Ｃ_１－４－アルキル；
－ －Ｃ_０－６－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキル；（Ｃ_３－６－シクロアルキルは、独立に、未置換であるか又は１個のハロゲン（特にフルオロ）により置換される。）；
－ －ＣＯ－Ｈ；
－ －Ｌ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｃ１１（Ｒ^Ｃ１１は、独立に、ヒドロキシ；－Ｏ－ベンジル；－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキル；Ｃ_１－フルオロアルキル；又は－ＮＲ^Ｎ１１Ｒ^Ｎ１２；（独立に、Ｒ^Ｎ１１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ１２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキル又は－Ｏ－Ｒ^Ｏ１１（Ｒ^Ｏ１１は、独立に、水素、Ｃ_１－６－アルキル又はベンジルを表す。）である。）を表し；
－Ｌ^１－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；（これらの基において、当該Ｃ_１－６－アルキレンは、独立に、１個のヒドロキシ、Ｃ_１－３－アルコキシ、－Ｏ－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＮＲ^Ｎ１３Ｒ^Ｎ１４；（独立に、Ｒ^Ｎ１３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ１４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）により置換される。）；
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_２－６－アルキレン－；（これらの基において、当該Ｃ_２－６－アルキレンは、独立に、２個の置換基により置換され、上記置換基は、ヒドロキシ及び－ＮＲ^Ｎ１５Ｒ^Ｎ１６；（独立に、Ｒ^Ｎ１５は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ１６は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）から独立に選択される。）；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－８－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^１－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｃｙ^１は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ_３－６－ヘテロシクロアルキレンを表し、当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換される。）；
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１２－Ｃ_１－４－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１２－Ｃ_１－４－アルキレン－又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^１２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレ
ン－；（Ｘ^１２は、独立に、酸素又は窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル若しくはＣ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキルにより置換された、酸素又は窒素原子を表す。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^１３－Ｃ_１－４－アルキレン－；（Ｘ^１３は－ＮＨ－ＣＯ－を表し、当該Ｃ_２－４－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；
－－ －ＣＯ－Ｃ_２－６－アルケニレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_２－６－アルケニレン－；又は、
－－ －ＣＯ－Ｃ_２－６－フルオロアルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^２－ヒドロキシ；（－Ｌ^２－は、
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；（これらの基において、当該Ｃ_１－６－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ_１－フルオロアルキル若しくは－ＮＲ^Ｎ２１Ｒ^Ｎ２２（独立に、Ｒ^Ｎ２１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ２２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）により置換される。）；
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－（これらの基において、当該Ｃ_２－６－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ_１－フルオロアルキル若しくは－ＮＲ^Ｎ２３Ｒ^Ｎ２４（独立に、Ｒ^Ｎ２３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ２４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）により置換される。）；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－Ｃ_０－４－アルキレン－；
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^２－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^２－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^２－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｃｙ^２は、独立に、１個の環酸素原子又は１個の環窒素原子を有するＣ_３－６－ヘテロシクロアルキレン基を表し；当該環窒素は、遊離価を有する場合には、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換される。）；
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２２－Ｃ_２－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２２－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキレン－Ｘ^２２－Ｃ_２－４－アルキレン－；（Ｘ^２２は、窒素原子であって、独立に、未置換であるか又は１個のＣ_１－４－アルキル、Ｃ_３－６－シクロアルキル若しくは－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルにより置換された、窒素原子を表す。）；
－－ －Ｃ_２－４－アルキレン－Ｘ^２３－Ｃ_１－４－アルキレン－；（Ｘ^２３は－ＮＨ－ＣＯ－を表し、当該Ｃ_２－４－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
－－ ３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１，２－ジイル；
を表す。）；
－ －Ｌ^３－Ｏ－Ｒ^Ｏ３１（Ｒ^Ｏ３１は、－Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｃ_２－４－アルケニルであり；
－Ｌ^３－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^４－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（独立に、Ｒ^Ｎ１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｎ２は、水素；Ｃ_１－４－アルキル；Ｃ_１－３－フルオロアルキル；Ｃ_３－６－シクロアルキル；Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキレン；－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル；－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキル；又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－フルオロアルキルであり；
－Ｌ^４－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；又は、
－－ －Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^４－Ｃ_０－４－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^４－Ｃ_０－４－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_０－４－アルキレン－Ｃｙ^４－Ｃ_０－４－アルキレン－；（Ｃｙ^４は、独立に、１個の環酸素原子を有するＣ_３－６－ヘテロシクロアルキレン基を表す。）；
を表す。）；
－ －Ｌ^５－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（Ｒ^Ｎ３は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキレンであり；Ｒ^Ｎ４は、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル；－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５１Ｒ^Ｎ５２（Ｒ^Ｎ５１及びＲ^Ｎ５２は、水素及びＣ_１－４－アルキルから独立に選択される。）；又は－ＳＯ_２－ＮＲ^Ｎ５３Ｒ^Ｎ５４（独立に、Ｒ^Ｎ５３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ５４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキルである。）であり；
－Ｌ^５－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^６－Ｎ（Ｒ^Ｎ６１）－Ｏ－Ｒ^Ｏ６１（Ｒ^Ｎ６１は、水素、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｏ６１は、独立に、水素、Ｃ_１－６－アルキル又はベンジルを表し；
－Ｌ^６－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^７－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５は、水素又はＣ_１－４－アルキル（特に水素）であり；Ｒ^Ｎ６は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル、Ｃ_１－３－フルオロアルキル又はＣ_３－６－シクロアルキル（特に水素）であり；
－Ｌ^７－は、独立に、
－－ －ＣＯ－又は－ＳＯ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^８－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ８１（Ｒ^Ｓ８１は、独立に、－Ｃ_１－６－アルキル；Ｃ_１－フルオロアルキル；ヒドロキシ；－ＮＲ^Ｎ８１Ｒ^Ｎ８２（独立に、Ｒ^Ｎ８１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ８２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキルである。）を表し；
－Ｌ^８－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^９－ＨＥＴ^１（ＨＥＴ^１は５又は６員のヘテロアリール（特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル；チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル）を表し、
当該ＨＥＴ^１は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、Ｃ_１－４－アルキル（特にメチル）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；－Ｃ_０－２－アルキレン－Ｃｙ^９１－ＣＯＯＲ^Ｏ９１（Ｒ^Ｏ９１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｃｙ^９１はＣ_３－６－シクロアルキレン基を表す。）；又は－Ｃ_０－２－アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ９２（Ｒ^Ｏ９２は、水素又はＣ_１－４－アルキルである。）から独立に選択され；
－Ｌ^９－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリル（Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；これらの基において、当該Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基は：
－－ それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
－－ 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｎ－又は酸素と一緒に－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｏ－基を形成する。）；及び／又は、
－－ 環硫黄環原子における２個のオキソ置換基（すなわち、－ＳＯ_２－基を形成する。））；及び／又は、
－－ 遊離価を有する環窒素原子に結合するＣ_１－４－アルキル、Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキル、Ｃ_２－３－フルオロアルキル又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル；から独立に選択され；
－Ｌ^１０－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^１３－Ｃ_１－４－アルキル；（－Ｌ^１３－は、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－又は－ＳＯ_２－を表す。）；
を表す、態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0062】

１４） 別の態様は、基－Ｌ－Ｒ^５が、
－ 水素；
－ －Ｃ_１－４－アルキル；
－ －Ｃ_０－６－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキル；（Ｃ_３－６－シクロアルキルは、独立に、未置換であるか又は１個のハロゲン（特にフルオロ）により置換される。）；
－ －ＣＯ－Ｈ；
－ －Ｌ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｃ１１（Ｒ^Ｃ１１は、独立に、ヒドロキシ；－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキル；又はＣ_１－フルオロアルキルを表し；
－Ｌ^１－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^２－ヒドロキシ；（－Ｌ^２－は、
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；（これらの基において、当該Ｃ_１－６－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシ、Ｃ_１－フルオロアルキル若しくは－ＮＲ^Ｎ２１Ｒ^Ｎ２２（独立に、Ｒ^Ｎ２１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ２２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキルである。）により置換される。）；
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－（これらの基において、当該Ｃ_２－６－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシ若しくはＣ_１－フルオロアルキルにより置換される。）；又は、
－－ ３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１，２－ジイル；
を表す。）；
－ －Ｌ^３－Ｏ－Ｒ^Ｏ３１（Ｒ^Ｏ３１は、－Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｃ_２－４－アルケニルであり；－Ｌ^３－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^４－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（独立に、Ｒ^Ｎ１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｎ２は、水素；Ｃ_１－４－アルキル；Ｃ_１－３－フルオロアルキル；Ｃ_３－６－シクロアルキル；Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキレン；－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル；－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキル；又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－フルオロアルキルであり；
－Ｌ^４－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^５－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（Ｒ^Ｎ３は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_１－３－アルコキシ－Ｃ_２－４－アルキレンであり；Ｒ^Ｎ４は、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－４－アルキル；－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５１Ｒ^Ｎ５２（Ｒ^Ｎ５１及びＲ^Ｎ５２は、水素及びＣ_１－４－アルキルから独立に選択される。）；又は－ＳＯ_２－ＮＲ^Ｎ５３Ｒ^Ｎ５４（独立に、Ｒ^Ｎ５３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ５４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキルである。）であり；
－Ｌ^５－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^７－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５は、水素又はＣ_１－４－アルキル（特に水素）であり；Ｒ^Ｎ６は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－４－アルキル、Ｃ_１－３－フルオロアルキル又はＣ_３－６－シクロアルキル（特に水素）であり；
－Ｌ^７－は、独立に、
－－ －ＣＯ－又は－ＳＯ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^８－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ８１（Ｒ^Ｓ８１は、独立に、－Ｃ_１－６－アルキル；Ｃ_１－フルオロアルキル；ヒドロキシ；－ＮＲ^Ｎ８１Ｒ^Ｎ８２（独立に、Ｒ^Ｎ８１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ８２は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキルである。）を表し；
－Ｌ^８－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^９－ＨＥＴ^１（ＨＥＴ^１は、５又は６員のヘテロアリール（特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル；チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル）を表し、
当該ＨＥＴ^１は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、Ｃ_１－４－アルキル（特にメチル）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；－Ｃ_０－２－アルキレン－Ｃｙ^９１－ＣＯＯＲ^Ｏ９１（Ｒ^Ｏ９１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｃｙ^９１はＣ_３－６－シクロアルキレン基を表す。）；又は－Ｃ_０－２－アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ９２（Ｒ^Ｏ９２は、水素又はＣ_１－４－アルキルである。）から独立に選択され；
－Ｌ^９－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリル（Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；これらの基において、当該Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は：
－－ それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
－－ 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｎ－又は酸素と一緒に－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｏ－基を形成する。）；
から独立に選択され；
－Ｌ^１０－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン－；
を表す。）；又は、
－ －Ｌ^１３－Ｃ_１－４－アルキル；（－Ｌ^１３－は、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－又は－ＳＯ_２－を表す。）；
を表す、態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0063】

１５） 別の態様は、基－Ｌ－Ｒ^５が、
－ 水素；
－ －Ｃ_１－４－アルキル；
－ －Ｃ_０－６－アルキレン－Ｃ_３－６－シクロアルキル；（Ｃ_３－６－シクロアルキルは、独立に、未置換であるか又は１個のハロゲン（特にフルオロ）により置換される。）；
－ －ＣＯ－Ｈ；
－ －Ｌ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｃ１１（Ｒ^Ｃ１１は、独立に、ヒドロキシ；又は－Ｏ－Ｃ_１－６－アルキルを表し；
－Ｌ^１－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＣＯ－ＮＨ－
Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^２－ヒドロキシ；（－Ｌ^２－は、
－－ －ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－（これらの基において、当該Ｃ_２－６－アルキレンは、独立に、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換される。）；又は、
－－ ３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１，２－ジイル；
を表す。）；
－ －Ｌ^３－Ｏ－Ｒ^Ｏ３１（Ｒ^Ｏ３１は、－Ｃ_１－４－アルキル又は－ＣＯ－Ｃ_２－４－アルケニルであり；
－Ｌ^３－は、独立に、
－－ －ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－ＮＨ－Ｃ_２－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^４－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（独立に、Ｒ^Ｎ１は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｎ２は、水素；Ｃ_１－４－アルキル；又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－４－アルキルであり；
－Ｌ^４－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^５－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（Ｒ^Ｎ３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり；Ｒ^Ｎ４は－ＳＯ_２－ＮＲ^Ｎ５３Ｒ^Ｎ５４（独立に、Ｒ^Ｎ５３は、水素又はＣ_１－４－アルキルであり、Ｒ^Ｎ５４は、水素又はＣ_１－４－アルキルである。）であり；
－Ｌ^５－は、独立に、
－－ －Ｃ_２－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－又は－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^７－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５は、水素又はＣ_１－４－アルキル（特に水素）であり；Ｒ^Ｎ６は、水素、Ｃ_１－４－アルキル又はＣ_３－６－シクロアルキル（特に水素）であり；
－Ｌ^７－は、独立に、
－－ －ＣＯ－又は－ＳＯ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^８－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ８１（Ｒ^Ｓ８１は、独立に、－Ｃ_１－６－アルキル；Ｃ_１－フルオロアルキル；又はヒドロキシを表し；
－Ｌ^８－は、独立に、
－－ －Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_１－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_１－６－アルキレン－；
を表す。）；
－ －Ｌ^９－ＨＥＴ^１（ＨＥＴ^１は５又は６員のヘテロアリール（特に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル；チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル）を表し、当該ＨＥＴ^１は、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、Ｃ_１－４－アルキル（特にメチル）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；－Ｃ_０－２－アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ９２（Ｒ^Ｏ９２は、水素又はＣ_１－４－アルキルである。）から独立に選択され；
－Ｌ^９－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－
６－アルキレン；
を表す。）；
－ －Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリル（Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し；これらの基において、当該Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は：
－－ それぞれが環窒素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する１又は２個のオキソ置換基（すなわち、窒素と一緒にアミド基、又は、環酸素がさらに隣接する場合にはカーバメート基、又は、第２の環窒素がさらに隣接する場合には尿素基を形成する。）；及び／又は、
－－ 環窒素原子又は環酸素原子に対してアルファ位において環炭素原子に結合する２個のメチル置換基（すなわち、窒素と一緒に－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｎ－又は酸素と一緒に－Ｃ（ＣＨ_３）_２－Ｏ－基を形成する。）；
から独立に選択され；
－Ｌ^１０－は、独立に、
－－ －Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＣＯ－Ｃ_０－６－アルキレン－、－ＳＯ_２－Ｃ_０－６－アルキレン－；
を表す。）；又は、
－ －Ｌ^１３－Ｃ_１－４－アルキル；（－Ｌ^１３－は、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－又は－ＳＯ_２－を表す。）；
を表す、態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0064】

１６） 別の態様は、基－Ｌ－Ｒ^５が、
－ 水素；
－ イソプロピル、イソブチル；
－ シクロブチル；
－ －ＣＯ－Ｈ；
－ －Ｌ^１－ＣＯＯＨ；（－Ｌ^１－は、
－－ ^＊－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、^＊－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、^＊－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－又は^＊－ＣＯ－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^２－ヒドロキシ；（－Ｌ^２－は、
－－ －ＣＨ_２－ＣＨ_２－、^＊－ＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ_２－；
－－ ^＊－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－；又は、
－－ ^＊－ＳＯ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^３－Ｏ－ＣＨ_３又は－Ｌ^３－Ｏ－ＣＯ－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２；（－Ｌ^３－は、－－ ^＊－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^７－ＮＨ_２、－Ｌ^７－ＮＨ－ＣＨ_３、－Ｌ^７－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｌ^７－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２又は－Ｌ^７－ＮＨ－シクロプロピル；（－Ｌ^７－は、
－－ －ＣＯ－又は－ＳＯ_２－；
を表す。）；
－ －Ｌ^９－ＨＥＴ^１；（－Ｌ^９－ＨＥＴ^１は、

【0065】

【化4】

を表す。）；
－ －Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリル；（－Ｌ^１０－Ｃ_４－６－ヘテロシクリルは、

【0066】

【化5】

を表す。）；又は、
－ －Ｌ^１３－メチル；（－Ｌ^１３－は、－ＣＯ－又は－ＳＯ_２－を表す。）；
を表し；
これらの基において、アステリスクは、分子の残りの部分に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す；
態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0067】

１７） 別の態様は、基－Ｌ－Ｒ^５が－ＳＯ_２－ＮＨ_２を表す、態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0068】

１８） 従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又は、そのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）～１７）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び以下にさらに記載されるそのような化合物の使用に関する。いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋４＋１、５＋４＋２＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋４＋１、７＋４＋２＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋４＋１、７＋５＋４＋２＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋４＋１、８＋４＋２＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋４＋１、８＋５＋４＋２＋１、８＋７＋１、８＋７＋２＋１、８＋７＋４＋１、８＋７＋４＋２＋１、８＋７＋５＋１、８＋７＋５＋２＋１、８＋７＋５＋４＋１、８＋７＋５＋４＋２＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋４＋１、９＋４＋２＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋４＋１、９＋５＋４＋２＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋４＋２＋１、９＋７＋５＋１
、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋５＋４＋１、９＋７＋５＋４＋２＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋４＋１、１０＋４＋２＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋４＋１、１１＋４＋２＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋５＋４＋１、１１＋５＋４＋２＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋２＋１、１１＋７＋４＋１、１１＋７＋４＋２＋１、１１＋７＋５＋１、１１＋７＋５＋２＋１、１１＋７＋５＋４＋１、１１＋７＋５＋４＋２＋１、１１＋８＋１、１１＋８＋２＋１、１１＋８＋４＋１、１１＋８＋４＋２＋１、１１＋８＋５＋１、１１＋８＋５＋２＋１、１１＋８＋５＋４＋１、１１＋８＋５＋４＋２＋１、１１＋８＋７＋１、１１＋８＋７＋２＋１、１１＋８＋７＋４＋１、１１＋８＋７＋４＋２＋１、１１＋８＋７＋５＋１、１１＋８＋７＋５＋２＋１、１１＋８＋７＋５＋４＋１、１１＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１１＋９＋１、１１＋９＋２＋１、１１＋９＋４＋１、１１＋９＋４＋２＋１、１１＋９＋５＋１、１１＋９＋５＋２＋１、１１＋９＋５＋４＋１、１１＋９＋５＋４＋２＋１、１１＋９＋７＋１、１１＋９＋７＋２＋１、１１＋９＋７＋４＋１、１１＋９＋７＋４＋２＋１、１１＋９＋７＋５＋１、１１＋９＋７＋５＋２＋１、１１＋９＋７＋５＋４＋１、１１＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１１＋１０＋１、１１＋１０＋２＋１、１１＋１０＋４＋１、１１＋１０＋４＋２＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋４＋１、１２＋４＋２＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１２＋５＋４＋１、１２＋５＋４＋２＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋２＋１、１２＋７＋４＋１、１２＋７＋４＋２＋１、１２＋７＋５＋１、１２＋７＋５＋２＋１、１２＋７＋５＋４＋１、１２＋７＋５＋４＋２＋１、１２＋８＋１、１２＋８＋２＋１、１２＋８＋４＋１、１２＋８＋４＋２＋１、１２＋８＋５＋１、１２＋８＋５＋２＋１、１２＋８＋５＋４＋１、１２＋８＋５＋４＋２＋１、１２＋８＋７＋１、１２＋８＋７＋２＋１、１２＋８＋７＋４＋１、１２＋８＋７＋４＋２＋１、１２＋８＋７＋５＋１、１２＋８＋７＋５＋２＋１、１２＋８＋７＋５＋４＋１、１２＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋２＋１、１２＋９＋４＋１、１２＋９＋４＋２＋１、１２＋９＋５＋１、１２＋９＋５＋２＋１、１２＋９＋５＋４＋１、１２＋９＋５＋４＋２＋１、１２＋９＋７＋１、１２＋９＋７＋２＋１、１２＋９＋７＋４＋１、１２＋９＋７＋４＋２＋１、１２＋９＋７＋５＋１、１２＋９＋７＋５＋２＋１、１２＋９＋７＋５＋４＋１、１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１２＋１０＋１、１２＋１０＋２＋１、１２＋１０＋４＋１、１２＋１０＋４＋２＋１、
１４＋１、１４＋２＋１、１４＋４＋１、１４＋４＋２＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋２＋１、１４＋５＋４＋１、１４＋５＋４＋２＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋２＋１、１４＋７＋４＋１、１４＋７＋４＋２＋１、１４＋７＋５＋１、１４＋７＋５＋２＋１、１４＋７＋５＋４＋１、１４＋７＋５＋４＋２＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋４＋１、１４＋８＋４＋２＋１、１４＋８＋５＋１、１４＋８＋５＋２＋１、１４＋８＋５＋４＋１、１４＋８＋５＋４＋２＋１、１４＋８＋７＋１、１４＋８＋７＋２＋１、１４＋８＋７＋４＋１、１４＋８＋７＋４＋２＋１、１４＋８＋７＋５＋１、１４＋８＋７＋５＋２＋１、１４＋８＋７＋５＋４＋１、１４＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋２＋１、１４＋９＋４＋１、１４＋９＋４＋２＋１、１４＋９＋５＋１、１４＋９＋５＋２＋１、１４＋９＋５＋４＋１、１４＋９＋５＋４＋２＋１、１４＋９＋７＋１、１４＋９＋７＋２＋１、１４＋９＋７＋４＋１、１４＋９＋７＋４＋２＋１、１４＋９＋７＋５＋１、１４＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋９＋７＋５＋４＋１、１４＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１４＋１０＋１、１４＋１０＋２＋１、１４＋１０＋４＋１、１４＋１０＋４＋２＋１、１４＋１１＋１、１４＋１１＋２＋１、１４＋１１＋４＋１、１４＋１１＋４＋２＋１、１４＋１１＋５＋１、１４＋１１＋５＋２＋１、１４＋１１＋５＋４＋１、１４＋１１＋５＋４＋２＋１、１４＋１１＋７＋１、１４＋１１＋７＋２＋１、１４＋１１＋７＋４＋１、１４＋１１＋７＋４＋２＋１、１４＋１１＋７＋５＋１、１４＋１１＋７＋５＋２＋１、１４＋１１＋７＋５＋４＋１、１４＋１１＋７＋５＋４＋２＋１、１４＋１１＋８＋１、１４＋１１＋８＋２＋１、１４＋１１＋８＋４＋１、１４＋１１＋８＋４＋２＋１、１４＋１１＋８＋５＋１、１４＋１１＋８＋５＋２＋１、１４＋１１＋８＋５＋４＋１、１４＋１１＋８＋５＋４＋２＋１、１４＋１１＋８＋
７＋１、１４＋１１＋８＋７＋２＋１、１４＋１１＋８＋７＋４＋１、１４＋１１＋８＋７＋４＋２＋１、１４＋１１＋８＋７＋５＋１、１４＋１１＋８＋７＋５＋２＋１、１４＋１１＋８＋７＋５＋４＋１、１４＋１１＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１４＋１１＋９＋１、１４＋１１＋９＋２＋１、１４＋１１＋９＋４＋１、１４＋１１＋９＋４＋２＋１、１４＋１１＋９＋５＋１、１４＋１１＋９＋５＋２＋１、１４＋１１＋９＋５＋４＋１、１４＋１１＋９＋５＋４＋２＋１、１４＋１１＋９＋７＋１、１４＋１１＋９＋７＋２＋１、１４＋１１＋９＋７＋４＋１、１４＋１１＋９＋７＋４＋２＋１、１４＋１１＋９＋７＋５＋１、１４＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋１１＋９＋７＋５＋４＋１、１４＋１１＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１４＋１１＋１０＋１、１４＋１１＋１０＋２＋１、１４＋１１＋１０＋４＋１、１４＋１１＋１０＋４＋２＋１、１４＋１２＋１、１４＋１２＋２＋１、１４＋１２＋４＋１、１４＋１２＋４＋２＋１、１４＋１２＋５＋１、１４＋１２＋５＋２＋１、１４＋１２＋５＋４＋１、１４＋１２＋５＋４＋２＋１、１４＋１２＋７＋１、１４＋１２＋７＋２＋１、１４＋１２＋７＋４＋１、１４＋１２＋７＋４＋２＋１、１４＋１２＋７＋５＋１、１４＋１２＋７＋５＋２＋１、１４＋１２＋７＋５＋４＋１、１４＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１４＋１２＋８＋１、１４＋１２＋８＋２＋１、１４＋１２＋８＋４＋１、１４＋１２＋８＋４＋２＋１、１４＋１２＋８＋５＋１、１４＋１２＋８＋５＋２＋１、１４＋１２＋８＋５＋４＋１、１４＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１４＋１２＋８＋７＋１、１４＋１２＋８＋７＋２＋１、１４＋１２＋８＋７＋４＋１、１４＋１２＋８＋７＋４＋２＋１、１４＋１２＋８＋７＋５＋１、１４＋１２＋８＋７＋５＋２＋１、１４＋１２＋８＋７＋５＋４＋１、１４＋１２＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１４＋１２＋９＋１、１４＋１２＋９＋２＋１、１４＋１２＋９＋４＋１、１４＋１２＋９＋４＋２＋１、１４＋１２＋９＋５＋１、１４＋１２＋９＋５＋２＋１、１４＋１２＋９＋５＋４＋１、１４＋１２＋９＋５＋４＋２＋１、１４＋１２＋９＋７＋１、１４＋１２＋９＋７＋２＋１、１４＋１２＋９＋７＋４＋１、１４＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１４＋１２＋９＋７＋５＋１、１４＋１２＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１４＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１４＋１２＋１０＋１、１４＋１２＋１０＋２＋１、１４＋１２＋１０＋４＋１、１４＋１２＋１０＋４＋２＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋４＋１、１５＋４＋２＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋２＋１、１５＋５＋４＋１、１５＋５＋４＋２＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋２＋１、１５＋７＋４＋１、１５＋７＋４＋２＋１、１５＋７＋５＋１、１５＋７＋５＋２＋１、１５＋７＋５＋４＋１、１５＋７＋５＋４＋２＋１、１５＋８＋１、１５＋８＋２＋１、１５＋８＋４＋１、１５＋８＋４＋２＋１、１５＋８＋５＋１、１５＋８＋５＋２＋１、１５＋８＋５＋４＋１、１５＋８＋５＋４＋２＋１、１５＋８＋７＋１、１５＋８＋７＋２＋１、１５＋８＋７＋４＋１、１５＋８＋７＋４＋２＋１、１５＋８＋７＋５＋１、１５＋８＋７＋５＋２＋１、１５＋８＋７＋５＋４＋１、１５＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１５＋９＋１、１５＋９＋２＋１、１５＋９＋４＋１、１５＋９＋４＋２＋１、１５＋９＋５＋１、１５＋９＋５＋２＋１、１５＋９＋５＋４＋１、１５＋９＋５＋４＋２＋１、１５＋９＋７＋１、１５＋９＋７＋２＋１、１５＋９＋７＋４＋１、１５＋９＋７＋４＋２＋１、１５＋９＋７＋５＋１、１５＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋９＋７＋５＋４＋１、１５＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１５＋１０＋１、１５＋１０＋２＋１、１５＋１０＋４＋１、１５＋１０＋４＋２＋１、
１５＋１１＋１、１５＋１１＋２＋１、１５＋１１＋４＋１、１５＋１１＋４＋２＋１、１５＋１１＋５＋１、１５＋１１＋５＋２＋１、１５＋１１＋５＋４＋１、１５＋１１＋５＋４＋２＋１、１５＋１１＋７＋１、１５＋１１＋７＋２＋１、１５＋１１＋７＋４＋１、１５＋１１＋７＋４＋２＋１、１５＋１１＋７＋５＋１、１５＋１１＋７＋５＋２＋１、１５＋１１＋７＋５＋４＋１、１５＋１１＋７＋５＋４＋２＋１、１５＋１１＋８＋１、１５＋１１＋８＋２＋１、１５＋１１＋８＋４＋１、１５＋１１＋８＋４＋２＋１、１５＋１１＋８＋５＋１、１５＋１１＋８＋５＋２＋１、１５＋１１＋８＋５＋４＋１、１５＋１１＋８＋５＋４＋２＋１、１５＋１１＋８＋７＋１、１５＋１１＋８＋７＋２＋１、１５＋１１＋８＋７＋４＋１、１５＋１１＋８＋７＋４＋２＋１、１５＋１１＋８＋
７＋５＋１、１５＋１１＋８＋７＋５＋２＋１、１５＋１１＋８＋７＋５＋４＋１、１５＋１１＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１５＋１１＋９＋１、１５＋１１＋９＋２＋１、１５＋１１＋９＋４＋１、１５＋１１＋９＋４＋２＋１、１５＋１１＋９＋５＋１、１５＋１１＋９＋５＋２＋１、１５＋１１＋９＋５＋４＋１、１５＋１１＋９＋５＋４＋２＋１、１５＋１１＋９＋７＋１、１５＋１１＋９＋７＋２＋１、１５＋１１＋９＋７＋４＋１、１５＋１１＋９＋７＋４＋２＋１、１５＋１１＋９＋７＋５＋１、１５＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋１１＋９＋７＋５＋４＋１、１５＋１１＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１５＋１１＋１０＋１、１５＋１１＋１０＋２＋１、１５＋１１＋１０＋４＋１、１５＋１１＋１０＋４＋２＋１、１５＋１２＋１、１５＋１２＋２＋１、１５＋１２＋４＋１、１５＋１２＋４＋２＋１、１５＋１２＋５＋１、１５＋１２＋５＋２＋１、１５＋１２＋５＋４＋１、１５＋１２＋５＋４＋２＋１、１５＋１２＋７＋１、１５＋１２＋７＋２＋１、１５＋１２＋７＋４＋１、１５＋１２＋７＋４＋２＋１、１５＋１２＋７＋５＋１、１５＋１２＋７＋５＋２＋１、１５＋１２＋７＋５＋４＋１、１５＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１５＋１２＋８＋１、１５＋１２＋８＋２＋１、１５＋１２＋８＋４＋１、１５＋１２＋８＋４＋２＋１、１５＋１２＋８＋５＋１、１５＋１２＋８＋５＋２＋１、１５＋１２＋８＋５＋４＋１、１５＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１５＋１２＋８＋７＋１、１５＋１２＋８＋７＋２＋１、１５＋１２＋８＋７＋４＋１、１５＋１２＋８＋７＋４＋２＋１、１５＋１２＋８＋７＋５＋１、１５＋１２＋８＋７＋５＋２＋１、１５＋１２＋８＋７＋５＋４＋１、１５＋１２＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１５＋１２＋９＋１、１５＋１２＋９＋２＋１、１５＋１２＋９＋４＋１、１５＋１２＋９＋４＋２＋１、１５＋１２＋９＋５＋１、１５＋１２＋９＋５＋２＋１、１５＋１２＋９＋５＋４＋１、１５＋１２＋９＋５＋４＋２＋１、１５＋１２＋９＋７＋１、１５＋１２＋９＋７＋２＋１、１５＋１２＋９＋７＋４＋１、１５＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１５＋１２＋９＋７＋５＋１、１５＋１２＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１５＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１５＋１２＋１０＋１、１５＋１２＋１０＋２＋１、１５＋１２＋１０＋４＋１、１５＋１２＋１０＋４＋２＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋４＋１、１６＋４＋２＋１、１６＋５＋１、１６＋５＋２＋１、１６＋５＋４＋１、１６＋５＋４＋２＋１、１６＋７＋１、１６＋７＋２＋１、１６＋７＋４＋１、１６＋７＋４＋２＋１、１６＋７＋５＋１、１６＋７＋５＋２＋１、１６＋７＋５＋４＋１、１６＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋８＋１、１６＋８＋２＋１、１６＋８＋４＋１、１６＋８＋４＋２＋１、１６＋８＋５＋１、１６＋８＋５＋２＋１、１６＋８＋５＋４＋１、１６＋８＋５＋４＋２＋１、１６＋８＋７＋１、１６＋８＋７＋２＋１、１６＋８＋７＋４＋１、１６＋８＋７＋４＋２＋１、１６＋８＋７＋５＋１、１６＋８＋７＋５＋２＋１、１６＋８＋７＋５＋４＋１、１６＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋９＋１、１６＋９＋２＋１、１６＋９＋４＋１、１６＋９＋４＋２＋１、１６＋９＋５＋１、１６＋９＋５＋２＋１、１６＋９＋５＋４＋１、１６＋９＋５＋４＋２＋１、１６＋９＋７＋１、１６＋９＋７＋２＋１、１６＋９＋７＋４＋１、１６＋９＋７＋４＋２＋１、１６＋９＋７＋５＋１、１６＋９＋７＋５＋２＋１、１６＋９＋７＋５＋４＋１、１６＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１０＋１、１６＋１０＋２＋１、１６＋１０＋４＋１、１６＋１０＋４＋２＋１、１６＋１１＋１、１６＋１１＋２＋１、１６＋１１＋４＋１、１６＋１１＋４＋２＋１、１６＋１１＋５＋１、１６＋１１＋５＋２＋１、１６＋１１＋５＋４＋１、１６＋１１＋５＋４＋２＋１、１６＋１１＋７＋１、１６＋１１＋７＋２＋１、１６＋１１＋７＋４＋１、１６＋１１＋７＋４＋２＋１、１６＋１１＋７＋５＋１、１６＋１１＋７＋５＋２＋１、１６＋１１＋７＋５＋４＋１、１６＋１１＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１１＋８＋１、１６＋１１＋８＋２＋１、１６＋１１＋８＋４＋１、１６＋１１＋８＋４＋２＋１、１６＋１１＋８＋５＋１、１６＋１１＋８＋５＋２＋１、１６＋１１＋８＋５＋４＋１、１６＋１１＋８＋５＋４＋２＋１、１６＋１１＋８＋７＋１、１６＋１１＋８＋７＋２＋１、１６＋１１＋８＋７＋４＋１、１６＋１１＋８＋７＋４＋２＋１、１６＋１１＋８＋７＋５＋１、１６＋１１＋８＋７＋５＋２＋１、１６＋１１＋８＋７＋５＋４＋１、１６＋１１＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１１＋９＋１、１６＋１１＋９＋２＋１、１６
＋１１＋９＋４＋１、１６＋１１＋９＋４＋２＋１、１６＋１１＋９＋５＋１、１６＋１１＋９＋５＋２＋１、１６＋１１＋９＋５＋４＋１、１６＋１１＋９＋５＋４＋２＋１、１６＋１１＋９＋７＋１、１６＋１１＋９＋７＋２＋１、１６＋１１＋９＋７＋４＋１、１６＋１１＋９＋７＋４＋２＋１、１６＋１１＋９＋７＋５＋１、１６＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１６＋１１＋９＋７＋５＋４＋１、１６＋１１＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１１＋１０＋１、１６＋１１＋１０＋２＋１、１６＋１１＋１０＋４＋１、１６＋１１＋１０＋４＋２＋１、
１６＋１２＋１、１６＋１２＋２＋１、１６＋１２＋４＋１、１６＋１２＋４＋２＋１、１６＋１２＋５＋１、１６＋１２＋５＋２＋１、１６＋１２＋５＋４＋１、１６＋１２＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋７＋１、１６＋１２＋７＋２＋１、１６＋１２＋７＋４＋１、１６＋１２＋７＋４＋２＋１、１６＋１２＋７＋５＋１、１６＋１２＋７＋５＋２＋１、１６＋１２＋７＋５＋４＋１、１６＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋８＋１、１６＋１２＋８＋２＋１、１６＋１２＋８＋４＋１、１６＋１２＋８＋４＋２＋１、１６＋１２＋８＋５＋１、１６＋１２＋８＋５＋２＋１、１６＋１２＋８＋５＋４＋１、１６＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋８＋７＋１、１６＋１２＋８＋７＋２＋１、１６＋１２＋８＋７＋４＋１、１６＋１２＋８＋７＋４＋２＋１、１６＋１２＋８＋７＋５＋１、１６＋１２＋８＋７＋５＋２＋１、１６＋１２＋８＋７＋５＋４＋１、１６＋１２＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋９＋１、１６＋１２＋９＋２＋１、１６＋１２＋９＋４＋１、１６＋１２＋９＋４＋２＋１、１６＋１２＋９＋５＋１、１６＋１２＋９＋５＋２＋１、１６＋１２＋９＋５＋４＋１、１６＋１２＋９＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋９＋７＋１、１６＋１２＋９＋７＋２＋１、１６＋１２＋９＋７＋４＋１、１６＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１６＋１２＋９＋７＋５＋１、１６＋１２＋９＋７＋５＋２＋１、１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１６＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１６＋１２＋１０＋１、１６＋１２＋１０＋２＋１、１６＋１２＋１０＋４＋１、１６＋１２＋１０＋４＋２＋１、１７＋１、１７＋２＋１、１７＋４＋１、１７＋４＋２＋１、１７＋５＋１、１７＋５＋２＋１、１７＋５＋４＋１、１７＋５＋４＋２＋１、１７＋７＋１、１７＋７＋２＋１、１７＋７＋４＋１、１７＋７＋４＋２＋１、１７＋７＋５＋１、１７＋７＋５＋２＋１、１７＋７＋５＋４＋１、１７＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋８＋１、１７＋８＋２＋１、１７＋８＋４＋１、１７＋８＋４＋２＋１、１７＋８＋５＋１、１７＋８＋５＋２＋１、１７＋８＋５＋４＋１、１７＋８＋５＋４＋２＋１、１７＋８＋７＋１、１７＋８＋７＋２＋１、１７＋８＋７＋４＋１、１７＋８＋７＋４＋２＋１、１７＋８＋７＋５＋１、１７＋８＋７＋５＋２＋１、１７＋８＋７＋５＋４＋１、１７＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋９＋１、１７＋９＋２＋１、１７＋９＋４＋１、１７＋９＋４＋２＋１、１７＋９＋５＋１、１７＋９＋５＋２＋１、１７＋９＋５＋４＋１、１７＋９＋５＋４＋２＋１、１７＋９＋７＋１、１７＋９＋７＋２＋１、１７＋９＋７＋４＋１、１７＋９＋７＋４＋２＋１、１７＋９＋７＋５＋１、１７＋９＋７＋５＋２＋１、１７＋９＋７＋５＋４＋１、１７＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋１０＋１、１７＋１０＋２＋１、１７＋１０＋４＋１、１７＋１０＋４＋２＋１、１７＋１１＋１、１７＋１１＋２＋１、１７＋１１＋４＋１、１７＋１１＋４＋２＋１、１７＋１１＋５＋１、１７＋１１＋５＋２＋１、１７＋１１＋５＋４＋１、１７＋１１＋５＋４＋２＋１、１７＋１１＋７＋１、１７＋１１＋７＋２＋１、１７＋１１＋７＋４＋１、１７＋１１＋７＋４＋２＋１、１７＋１１＋７＋５＋１、１７＋１１＋７＋５＋２＋１、１７＋１１＋７＋５＋４＋１、１７＋１１＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋１１＋８＋１、１７＋１１＋８＋２＋１、１７＋１１＋８＋４＋１、１７＋１１＋８＋４＋２＋１、１７＋１１＋８＋５＋１、１７＋１１＋８＋５＋２＋１、１７＋１１＋８＋５＋４＋１、１７＋１１＋８＋５＋４＋２＋１、１７＋１１＋８＋７＋１、１７＋１１＋８＋７＋２＋１、１７＋１１＋８＋７＋４＋１、１７＋１１＋８＋７＋４＋２＋１、１７＋１１＋８＋７＋５＋１、１７＋１１＋８＋７＋５＋２＋１、１７＋１１＋８＋７＋５＋４＋１、１７＋１１＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋１１＋９＋１、１７＋１１＋９＋２＋１、１７＋１１＋９＋４＋１、１７＋１１＋９＋４＋２＋１、１７＋１１＋９＋５＋１、１７＋１１＋９＋５＋２＋１、１７
＋１１＋９＋５＋４＋１、１７＋１１＋９＋５＋４＋２＋１、１７＋１１＋９＋７＋１、１７＋１１＋９＋７＋２＋１、１７＋１１＋９＋７＋４＋１、１７＋１１＋９＋７＋４＋２＋１、１７＋１１＋９＋７＋５＋１、１７＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１７＋１１＋９＋７＋５＋４＋１、１７＋１１＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋１１＋１０＋１、１７＋１１＋１０＋２＋１、１７＋１１＋１０＋４＋１、１７＋１１＋１０＋４＋２＋１、１７＋１２＋１、１７＋１２＋２＋１、１７＋１２＋４＋１、１７＋１２＋４＋２＋１、１７＋１２＋５＋１、１７＋１２＋５＋２＋１、１７＋１２＋５＋４＋１、１７＋１２＋５＋４＋２＋１、１７＋１２＋７＋１、１７＋１２＋７＋２＋１、１７＋１２＋７＋４＋１、１７＋１２＋７＋４＋２＋１、１７＋１２＋７＋５＋１、１７＋１２＋７＋５＋２＋１、１７＋１２＋７＋５＋４＋１、１７＋１２＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋１２＋８＋１、１７＋１２＋８＋２＋１、１７＋１２＋８＋４＋１、１７＋１２＋８＋４＋２＋１、１７＋１２＋８＋５＋１、１７＋１２＋８＋５＋２＋１、１７＋１２＋８＋５＋４＋１、１７＋１２＋８＋５＋４＋２＋１、１７＋１２＋８＋７＋１、１７＋１２＋８＋７＋２＋１、１７＋１２＋８＋７＋４＋１、１７＋１２＋８＋７＋４＋２＋１、１７＋１２＋８＋７＋５＋１、１７＋１２＋８＋７＋５＋２＋１、１７＋１２＋８＋７＋５＋４＋１、１７＋１２＋８＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋１２＋９＋１、１７＋１２＋９＋２＋１、１７＋１２＋９＋４＋１、１７＋１２＋９＋４＋２＋１、１７＋１２＋９＋５＋１、１７＋１２＋９＋５＋２＋１、１７＋１２＋９＋５＋４＋１、１７＋１２＋９＋５＋４＋２＋１、１７＋１２＋９＋７＋１、１７＋１２＋９＋７＋２＋１、１７＋１２＋９＋７＋４＋１、１７＋１２＋９＋７＋４＋２＋１、１７＋１２＋９＋７＋５＋１、１７＋１２＋９＋７＋５＋２＋１、１７＋１２＋９＋７＋５＋４＋１、１７＋１２＋９＋７＋５＋４＋２＋１、１７＋１２＋１０＋１、１７＋１２＋１０＋２＋１、１７＋１２＋１０＋４＋１、１７＋１２＋１０＋４＋２＋１。

【0069】

上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１６＋１１＋９＋１」は、態様１）に従属する態様９）に従属する態様１１）に従属する態様１６）を意味し、すなわち、態様「１６＋１１＋９＋１」は、態様９）、１１）及び１６）のすべての構成的特徴によりさらに限定された態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に相当する。

【0070】

１９） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）ピリジ
ン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－６－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（６－フルオロ－３－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－シクロペンチルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－イソブチル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロピル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）酢酸；
１－（２－アミノエチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－シクロブチル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリ
ジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
メチル ４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタノエート；
４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
メチル ４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタノエート；
４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
メチル ４－（４－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタノエート；
４－（４－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
４－（３－（（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸；
エチル ５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタノエート；
５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
エチル ５－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタノエート；
５－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－（スルファモイルアミノ）エチル）アゼチジン－３－カルボキサミド；Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（３－ヒドロキシプロパノイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－ホルミル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（オキセタン－３－カルボニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－ヒドロキシ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチ
ジン－３－カルボキサミド；
１－（２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（スルファモイルグリシル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（（メチルスルフォニル）グリシル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－（メチルスルフォニル）アセチル）アゼチジン－３－カルボキサミド；メチル ４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタノエート；
４－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（４－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
４－（３－（（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（メチルスルフォニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（（２－メトキシエチル）スルフォニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルフォニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（オキセタン－３－イルスルフォニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－エトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－シクロプロポキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－４－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（６－ブロモ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－シクロペンチルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（Ｎ－メチルスルファモイル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－フルオロ－６－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－イソプロピルピリジン－２－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（６－フルオロ－３－イソプロピルピリジン－２－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（Ｎ－（２－メトキシエチル）スルファモイル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ１－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ１－エチル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ１－イソプロピル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ３－（６－クロロ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ１－シクロプロピル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ３－（６－クロロ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ１－シクロプロピル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ１－シクロプロピル－３－（３－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキサミド）エチル メタクリレート；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ１－（２－ヒドロキシエチル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ１－（２－メトキシエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
エチル （３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）グリシネート；
（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）グリシン；
エチル ３－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキサミド）プロパノエート；
３－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキサミド）プロパン酸；
Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチルアゼチジン－１，３－ジカルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（モルフォリン－４－カルボニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
メチル ３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート；
２－メトキシエチル ３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（４－フルオロピリジン－２－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－シアノピリミジン－２－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリミジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（５－メチルピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（６－メチルピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
１－（６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロピリミジン－４－イル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（５－フルオロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
メチル ５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシレート；
５－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ピラジン－２－カルボン酸；
メチル ６－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ニコチネート；
メチル ２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート；
２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸；
メチル ６－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキシレート；
エチル ２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート；
エチル ２－（３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）
－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（４－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；及び
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド。

【0071】

態様１）～１９）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（例えば錠剤又はカプセル剤の形態で、特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

【0072】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0073】

本発明はまた、薬学的に有効な量の態様１）～１９）に従う式（Ｉ）の化合物を、対象に投与することを有する、本明細書に記載の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。

【0074】

いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。同様に、そのような化合物は、効果的な量のそのような化合物をそれを必要とする対象（哺乳類、特にヒト）に投与することを有する、そのような疾患の予防又は治療のための方法においても適している。

【0075】

態様１）～１９）に従う式（Ｉ）の化合物は、繊維症（及び繊維症と関連する疾患又は障害）又はＬＰＡ_１受容体シグナル伝達により介在される他の障害の予防及び／又は治療に有用である。

【0076】

「繊維症」という用語は、器官における細胞及び／若しくはフィブロネクチン及び／若しくはコラーゲンの異常な蓄積並びに／又は線維芽細胞動員の増大に関連する状態を意味し;心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、肋膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格及び消化管等の個別の器官又は組織の繊維症を含む。

【0077】

繊維症という用語は特に、
－ 突発性肺線維症；関節リウマチ、強皮症（全身性硬化症；ＳＳｃ）、狼瘡（全身性エリテマトーデス；ＳＬＥ）等の全身性炎症性疾患の二次疾患である肺線維症；特発性線維化性肺胞炎；サルコイドーシスの二次疾患である肺線維症；放射線誘発繊維症を含む医原性肺線維症；ケイ肺症（ケイ肺誘発肺線維症）；アスベスト誘発肺線維症；及び胸膜線維症を含む繊維症に関連する肺疾患を含む肺線維症；
－ ＣＫＤ、慢性腎不全、尿細管間質性腎炎、及び／又は、（原発性）糸球体腎炎及び狼瘡及び強皮症等の全身性炎症性疾患の二次疾患である糸球体腎炎等の慢性腎症、糖尿病、
巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、腎移植並びにＡｌｐｏｒｔ症候群に関連する腎線維症を含む腎線維症；
－ 強皮症の二次疾患である消化管線維症及び放射線誘発消化管線維症を含む消化管線維症（ｇｕｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；
－ 肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪肝炎、胆管損傷、（原発性胆汁性胆管炎としても知られる）原発性胆汁性肝硬変、感染症若しくはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）及び自己免疫性肝炎を含む肝線維症；
－ 放射線誘発頭頚部線維症を含む頭頚部線維症；
－ ＬＡＳＩＫ（レーシック）、角膜移植及び線維柱帯切除の続発症を含む角膜瘢痕；
－ 熱傷誘発性又は外科的肥厚性瘢痕及びケロイドを含む肥厚性瘢痕及びケロイド；
－ 並びに、他の繊維性疾患、例えば、子宮内膜症、脊髄線維症、骨髄線維症、心筋線維化（ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、血管周囲線維化（ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ
ｆｉｂｒｏｓｉｓ）；並びに、瘢痕組織の形成、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病、腹部又は腸の癒着、膀胱線維症（ｂｌａｄｄｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、鼻孔の繊維症及び線維芽細胞により介在される繊維症；
を含むものとして定義してよい。

【0078】

「繊維症の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ／ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」という用語は、器官又は組織の繊維症のリスク、特に肺、肝又は腎線維症のリスクを増大させることが知られている１又は２種以上の環境条件に暴露された対象における；又は、器官又は組織の繊維症を発症する遺伝的素因を有する対象における繊維症の予防；並びに、外科手術を含む損傷後の瘢痕の予防又は最小化を含む。

【0079】

ＬＰＡ_１受容体シグナル伝達により介在される他の障害は、特に、皮膚疾患、疼痛、悪性及び良性増殖性疾患、呼吸器疾患、神経系障害、心血管疾患及び炎症性疾患、肥満及びインスリン抵抗性を含む。

【0080】

「皮膚（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）疾患」という用語は、皮膚（ｓｋｉｎ）疾患を意味する。そのような皮膚疾患は、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、水疱性疾患、膠原病、乾癬、強皮症、乾癬病巣、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、創傷治癒、瘢痕（ｓｃａｒｒｉｎｇ）、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、Ｓｊｏｇｒｅｎ－Ｌａｒｓｓｏ症候群等の皮膚の増殖性又は炎症性疾患；特に全身性硬化症を含む。

【0081】

「疼痛」という用語は、急性疼痛、慢性疼痛及び神経因性疼痛を意味する。具体的な例は、繊維筋痛症、特に、収縮筋内の繊維質瘢痕組織の形成から生じる繊維筋痛症及び癌性疼痛である。

【0082】

「悪性及び良性増殖性疾患」という用語は、特に、癌並びに腫瘍細胞の増殖、癌腫の浸潤及び／又は転移の制御を意味する。

【0083】

「癌」という用語は、癌腫；腺癌；白血病；肉腫；リンパ腫；骨髄腫；転移性癌；脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓癌；消化器癌；肺癌；乳癌；前立腺癌；子宮体癌；皮膚癌；膀胱癌；頭頸部癌；神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；及びウイルス誘発性腫瘍等のすべての種類の癌を意味する。特に、この用語は、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫及び骨転移、並びに、脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、大腸腺腫、大腸腺癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫及び原発性眼内Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫；非小細胞性肺癌を含む肺癌；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；横
紋筋肉腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；食道扁平上皮癌；（口腔）扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；及び腎細胞癌、腎明細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；並びに神経内分泌腫瘍；卵巣癌；子宮頚部癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；及びウイルス誘発性腫瘍を意味する。

【0084】

「呼吸器疾患」という用語は、鼻、喉、喉頭、エウスタキオ管、気管、気管支、肺、関連筋（例えば、横隔膜及び肋間）及び神経等の呼吸に関与する器官に影響与える疾患を意味する。呼吸器疾患は、間質性肺炎、喘息（いかなる原因（内因性、外因性又は両方；アレルギー性又は非アレルギー性）によるかを問わない気道狭窄に関連する肺の気体流動の変化により特徴づけられるいかなる肺の障害をも意味し、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重篤喘息、慢性喘息、臨床性喘息（ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｔｈｍａ）、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発喘息、等炭酸ガス性過換気症（ｉｓｏｃａｐｎｉｃ ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）、小児発症性喘息、成人発症性喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息（ｓｅａｓｏｎａｌ ａｓｔｈｍａ）を含む。）；季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎を含む鼻炎；慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気道炎症、サルコイドーシス、嚢胞性繊維症、低酸素症及び急性肺損傷及び急性呼吸窮迫症（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、換気装置誘発性、非肺性敗血症（ｎｏｎ－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｅｐｓｉｓ）誘発性及び誤嚥誘発性を含む。）を含む。

【0085】

「神経系障害」という用語は、脳、脊髄又は末梢神経系の構造又は機能を変化させる疾患を意味し、アルツハイマー病、脳浮腫、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍的又は外科手術による外傷（ｂｌｕｎｔ ｏｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｒａｕｍａ）による神経系障害（手術後認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷及び頭部損傷を含む）、偏頭痛並びに変性椎間板疾患及び坐骨神経痛等の障害の神経学的側面を含むが、これらに限定されるものではない。

【0086】

本明細書で使用される「心血管系疾患」という用語は、心臓又は血管又は両方に影響を与える疾患を意味し：不整脈（心房又は心室又は両方）；アテローム性動脈硬化及びその続発症；脳虚血、発作、狭心症（ａｎｇｉｎａ）；心調律異常；心筋虚血；心筋梗塞；大動脈瘤を含む心臓又は血管瘤；網膜虚血；脳、心臓又は他の器官若しくは組織の虚血後の再灌流傷害；再狭窄；四肢、器官又は組織の抹消閉塞性動脈症；内毒性、外科手術性又は外傷性ショック；高血圧、心臓弁疾患、心不全、血圧異常；ショック；血管狭窄（偏頭痛に関連するものを含む。）；血管異常、血栓症、単一の器官又は組織に限定された機能不全を含むが、これらに限定されるものではない。

【0087】

「炎症性疾患」という用語は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、炎症性筋疾患、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種又は異種移植（器官、骨髄、幹細胞並びに他の細胞及び組織）片拒絶、移植片対宿主病、混合性結合組織疾患、紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、皮膚筋炎、静脈炎、シェーグレン症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症）、甲状腺炎（例えば、橋本及び自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、慢性再発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、副鼻腔炎及び好中球介在炎症を含む。

【0088】

ＬＰＡ_１受容体が関与するさらなる障害は、特に、前立腺肥大症等の前立腺及び膀胱障害、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単球及び
／又はＴ細胞動員に関連する疾患、心筋症、心筋リモデリング、血管リモデリング、血管透過性障害（ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、腎疾患、腎乳頭壊死、腎不全、腫瘍成長、代謝疾患、掻痒、眼疾患、黄斑変性症、内分泌疾患、甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、糖尿病関連疾患（腎症、網膜症）を含む。

【0089】

本発明はさらに、本明細書で言及した疾患及び障害の治療において使用するための（特に、繊維症の治療のための）式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が（単一の医薬組成物中において又は別個の治療において）１又は数種の抗線維症剤と組み合わせて使用されることが意図される、式（Ｉ）の化合物に関する。そのような抗線維症剤の例は、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、Ｂ細胞アンタゴニスト及びウテログロビン（ｕｔｅｒｏｇｌｏｂｉｎ）を含む。

【0090】

式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、周知の文献的方法によって、以下の方法によって、下記の実験の項に記載された方法によって、又は、類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び／又は反応工程の実行順序を変更してもよい。以下に概説した一般的反応シークエンスにおいて、包括的な基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＬ－Ｒ^５は、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は、実験の項において定義される通りである。場合によっては、当該包括的な基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＬ－Ｒ^５は、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９４参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解及び遷移金属触媒クロスカップリング反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、当該技術分野において知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。

【0091】

式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実験の項に記載された方法によって、又は、類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。

【0092】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。

【0093】

式（Ｉ）の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、ＳＯＣｌ_２、（ＣＯＣｌ）_２、ＰＯＣｌ_３、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、Ｔ３Ｐ等の１又は２種以上のカルボキシレート活性化剤の存在下、及び、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下又は非存在下にて、構造１の化合物を構造２の化合物と反応させることにより製造される（Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ ＣＡ．、Ｆａｌｑｕｅ Ｖ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００５（４６）１０８２７－１０８５２；
Ｖａｌｅｕｒ Ｅ．、Ｂｒａｄｌｅｙ Ｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２００９（３８９）６０６－３１）。残基Ｒ^３は、カップリング段階で存在してもよく、又は、当業者に既知のＮｅｇｉｓｈｉ条件下又はＳｕｚｕｋｉ／水素化シークエンスを介して、Ｂｒ又はＣｌをアルキル基で置き換えることにより、後の工程で導入してもよい（Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ ＬＨ．、Ｎｅｇｉｓｈｉ Ｅ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２（４７）４１６１－４１６５；Ｋｅｒｉｎｓ Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ２００２（６７）４９６８－４９７１）。

【0094】

式（Ｉ）の化合物において、構造１の構造２とのカップリングは、既に存在する側鎖Ｌ－Ｒ^５＝Ｘ、又は、Ｎが保護基＝Ｘを有する構造２を用いて行ってよい。次いで、脱保護の後、当業者に既知の方法により、例えば、アミン、アミド、スルフォンアミド、カーバメート、尿素又はスルファミドリンカー（Ｌ）の形成により、官能基Ｒ^５を導入する。

【0095】

【化6】

構造１の化合物は、市販されているか、あるいは、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ等の溶媒中、Ｈ_２／Ｐｄ／Ｃ又はＨ_２／Ｐｔ＋Ｖ／Ｃ又はＦｅ等の存在下にて、構造３の化合物を還元することにより製造してもよい（Ｄｏｌｌｅ Ｖ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９７（５３）１２５０５－１２５２４；Ｍｏｅｂｕｓ Ｋ．ら、Ｔｏｐ．Ｃａｔａｌ． ２０１０（５３）、１１２６－１１３１；ＷＯ２０１２／０５５９９５）。

【0096】

【化7】

構造２の化合物は、水、ＥｔＯＨ等の溶媒中、高温で、構造４の化合物を、２５％ＮａＯＨ又は濃Ｈ_２ＳＯ_４／ＡｃＯＨ又は濃ＨＣｌと反応させることにより製造してもよい（ＵＳ２０１２０２３２０２６；ＷＯ２００５／０４９６０５；ＵＳ２００８０３１９１８８）。構造２の化合物は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ等の溶媒中で、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の水溶液を用いて、構造５の化合物を加水分解することにより製造してもよい。

【0097】

【化8】

構造３の化合物は、市販されているか、あるいは、（Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルを表す場合）ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、構造６の化合物をＮａＯＭｅ、ＮａＯｉＰｒ等のアルコラートと反応させることにより製造してもよい。

【0098】

【化9】

構造４及び構造５の化合物は、市販されているか、あるいは、（ｎ及び／又はｍ＞１については）適切な２－（２－ハロ（ヘテロ）アリール）アセトニトリル（構造７）又はメチル ２－（２－ハロ（ヘテロ）アリールアセテート）（構造８）を、ＴＨＦ等の溶媒中、ＮａＯＨ、ＮａＨ等の塩基の存在下、６０℃又はそれよりも高い温度で、それぞれＮ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）アミン又はＮ－ｂｏｃ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）アミンと反応させることにより製造してもよい。構造４及び構造５の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下にて、２－（２－ブロモフェニル）アセトニトリルをパラホルムアルデヒドと反応させ、次いで、市販のＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンとＤＣＭ中でＴＦＡ－触媒１，３－双極子付加環化反応を行うことにより製造してもよい（Ｌｉｔ：ＪＰ２００８１１０９７１）。ｎ＝ｍ＝１については、構造４の化合物は、構造９、１０又は１１の化合物を、ＴＨＦ等の溶媒中、ＫＨＭＤＳ等の塩基の存在下にて、１－ブロモ－２－フルオロベンゼン等の１，２－ジハロ（ヘテロ）アリールと反応させることにより合成してもよい（ＷＯ２０１２／０１７３５９）。あるいは、ブロモ置換基は、続く工程において、当業者に既知のＮｅｇｉｓｈｉ条件下又はＳｕｚｕｋｉ－水素化シークエンスを介して、Ｒ^３＝アルキルで置き換えることもできる。構造７及び８は、市販されているか、あるいは、当業者に既知の方法で製造してもよい。

【0099】

式（Ｉ）中の残基Ｌ－Ｒ^５内に存在する官能基の性質によっては、これらの官能基は一時的な保護を要するかもしれない。適切な保護基は当業者に既知であり、例えば、アルコールを保護するベンジル、アセチル又はトリアルキルシリル基、ジオールを保護するケタール、酸を保護するエステル等を含む。これらの保護基は標準的な方法論に従って使用してよい。

【0100】

式（Ｉ）の化合物が、特にエナンチオマー等の立体異性体の混合物の形態で得られる場
合には常に、立体異性体は、当業者に知られた方法：例えばジアステレオマー塩の形成及び分離により、又は、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ若しくはＩＢ若しくはＩＣ若しくはＩＤ若しくはＩＥ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈ（５μｍ）カラム又は（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－０１（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣにより分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ及び／又はジエチルアミン等の塩基又はＴＦＡ等の酸の存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＳＦＣ）条件において、溶出液ＡはＣＯ_２であり、溶出液Ｂはイソプロパノールである。

【0101】

実験の項
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。

【0102】

温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。化合物は、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、又は、分取用ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣプレート、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４）により、又は、分取用ＨＰＬＣにより精製した。本発明に記載した化合物は、^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数はＨｚで示す。）及び／又はＬＣ－ＭＳ（保持時間ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）によって、以下に記載した条件を用いて特徴を明らかにする。

【0103】

酸性条件でのＬＣ－ＭＳ
ＬＣＭＳ－１：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御されたＷａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡｃＣＮ＋０．０４５％ＦＡ。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂ ９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ。

【0104】

ＬＣＭＳ－２：質量分析検出を備えたＡｌｉｇｅｎｔ １１００シリーズ（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎシングル四重極）。カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ－Ａｑ（１．８μｍ、３．０ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。

【0105】

酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ（５μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ギ酸［溶出液Ｂ］。勾配：５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0106】

塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ［溶出液Ｂ］。勾配：６．５ｍｉｎにわたって９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0107】

（本明細書において使用される）略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＳＡ 牛血清アルブミン
Ｂｕ ｔｅｒｔ．－Ｂｕ（＝３級ブチル）等におけるブチル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル－エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル－ジイソプロピルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド
Ｅｔ （ＯＥｔ：エトキシ等における）エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例
ｈ 時間
ＨＢＴＵ Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフロオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈ_２ＳＯ_４ 硫酸
^ｉＰｒ イソプロピル
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＰＡ リゾホスファチジン酸
ＬＰＡＲ_１ リゾホスファチジン受容体１（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １）
Ｍｅ （ＯＭｅ：メトキシ等における）メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ_４ 硫酸マグネシウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド
ＰＯＣｌ_３ 塩化ホスフォリル
Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ 水酸化パラジウム炭素
ｐｒｅｐ． 分取用
ｒ．ｔ． 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチル メチル エーテル
ＴＢＴＵ ２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，２，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフロオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ｔ_Ｒ 保持時間

【0108】

中間体の製造
中間体１．Ａ： ６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－アミン
２－クロロ－４－メトキシ－５－ニトロピリジン（４４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６２４ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５２６ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２日間加熱する。反応混合物を冷却し、Ｗｈａｔｍａｎｎガラスフィルターを通してろ過し、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分画する。相を分離する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物１．Ａを茶色がかった固体（２５３ｍｇ、７２％）として得る。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。

【0109】

中間体１．Ｂ： ６－クロロ－４－イソプロポキシピリジン－３－アミン
２－クロロ－４－イソプロポキシ－５－ニトロピリジン（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の溶液に、白金１％及びバナジウム２％－活性炭（５０－７０％含水粉末）（７５ｍｇ）、並びに白金３％－活性炭（２５ｍｇ）を加える。反応混合物をｒｔで５日間水素化し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物Ｉ－１．Ｂを黄色のオイル（０．８７ｇ、定量的収率）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。

【0110】

中間体１．Ｃ： （Ｓ）－６－クロロ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン
工程１． （Ｓ）－（＋）－１－メトキシ－２－プロパノール（１６２μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６０ｗｔ％、９３ｍｇ、２．３３ｍｏｌ）を加える。１０ｍｉｎ後、２，４-ジクロロ－ニトロピリジン（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液をこの懸濁液に加え、混合物をｒｔで３ｈ撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り、ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）、次いで塩水（ｂｒｉｎｅ）（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をｐｒｅｐ．ＨＬＰＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、（Ｓ）－２－クロロ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）－５－ニトロピリジンを茶色の固体（１９８ｍｇ、収率５２％）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｔｄ、Ｊ_１＝３．６Ｈｚ、Ｊ_２＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。

【0111】

工程２． （Ｓ）－２－クロロ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）－５－ニトロピリジン（１９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－１．Ａと同様に還
元して、（Ｓ）－６－クロロ－４（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－アミン Ｉ－１．Ｃを薄茶色のオイル（１６０ｍｇ、９２％）として得る。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．７１－４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ_１＝６．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ_１＝３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。

【0112】

中間体１．Ｄ： ６－クロロ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－アミン
６－クロロ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－アミン Ｉ－１．Ｄを中間体Ｉ－１．Ｃと同様に製造する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．２４－４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８３－３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。

【0113】

中間体１．Ｅ： ６－クロロ－４－シクロプロポキシピリジン－３－アミン
６－クロロ－４－シクロプロポキシピリジン－３－アミン Ｉ－１．Ｅを中間体Ｉ－１．Ｃと同様に製造する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、３．８５－３．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９０－０．７５（ｍ、４Ｈ）。

【0114】

中間体１．Ｆ： ４－メトキシ－６－メチルピリジン－３－アミン
６－クロロ－４－メトキシ－６－メチル－３－ニトロピリジン（１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％パラジウム－炭素－５０％含水（３０ｍｇ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で１ｈ水素化し、アルゴンで脱気し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物をＭｅＣＮ中で結晶化して、表題化合物Ｉ－１．Ｆを灰白色の固体（１２１ｍｇ、収率９５％）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６）
δ：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。

【0115】

中間体２： １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
工程１． 市販の１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－カルボニトリル（１０．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及びＫＨＭＤＳ ９５％（１０．３ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌したままにする。次いで、反応混合物を真空下で濃縮してオイルとし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１条件）で精製して、１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニトリルをベージュ色の固体（７．６４ｇ、収率６６％）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９－３．４２（ｍ、２Ｈ）。

【0116】

工程２． １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニトリル（７．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ ２５％（４０ｍＬ）を加える。反応混合物を８０℃で３－４日間撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いで０℃に冷却し、ａｑ．２Ｍ ＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）で精製して、１
－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸 Ｉ－２を黄色のフォーム（６．３７ｇ、収率８４％）として得る。ＬＣＭＳ－２：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４２３．９９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６）
δ：７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。

【0117】

中間体３： １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリド
１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸 Ｉ－３（５３８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解する。３滴のＤＭＦ、次いで塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１ｈ撹拌する（ＬＣＭＳでモニター）。次いで、反応混合物を蒸発させて、粗製の１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニルクロリド Ｉ－３をワックス（６２０ｍｇ）として得、それをそのまま使用する。

【0118】

中間体４： １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸
工程１． 市販の２－ブロモフェニルアセトニトリル（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．７７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の、６０ｍＬのＴＨＦ及び９０ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液中の混合物を、還流下で１０ｍｉｎ加熱する。その後、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）アミン塩酸塩（１５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．にて加え、混合物を一晩還流する。ｒ．ｔ．に冷却し、次いで水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。粗製の化合物をアセトニトリル中で結晶化して、１－ベンジル－４－（２－ブロモフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１２．６ｇ、収率６９％）を白色の結晶性固体として得る。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．７５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．３Ｈｚ、Ｊ_２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．６Ｈｚ、Ｊ_２＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ_１＝１．３Ｈｚ、Ｊ_２＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．３０－７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．０１－２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｔｄ、Ｊ_１＝３．４Ｈｚ、Ｊ_２＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0119】

工程２． １－ベンジル－４－（２－ブロモフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２９．４ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）、酢酸（７５ｍＬ）及び濃硫酸（７５ｍＬ）の水（７５ｍＬ）中の混合物を、還流下で４日間撹拌する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）及び２５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、１５ｍｉｎ撹拌する。ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を加える。混合物をさらに１５ｍｉｎ撹拌し、４℃で一晩貯蔵する。白色の沈殿物をろ過し、ＴＢＭＥでリンスし、真空下で乾燥して、１－ベンジル－４－（２－ブロモフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２２．１ｇ、収率７１％）を白色の粉末として得る。ＬＣＭＳ－２：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ３７４．１７及び３７６．１８。

【0120】

工程３． １－ベンジル－４－（２－ブロモフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びイソプロペニルボロン酸 ピナコールエステル（１５．１ｍＬ、８０．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中に溶解する。次いで、リン酸三カリウム（２９．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、次に酢酸パラジウム
（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（９６９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加える。脱気した反応混合物を１００℃にて一晩加熱する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。反応液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で抽出する。酸性の水相をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ１５０ｍＬ）。有機相をすべて合わせて（６５０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥しろ過し、蒸発させて、粗製の化合物を得、それをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、１－ベンジル－４－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸をベージュ色の固体（８．４ｇ、収率９３％）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：１２．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．１８（ｍ、７Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ_１＝１．２Ｈｚ、Ｊ_２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３４－２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１３－２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）。

【0121】

工程４． １－ベンジル－４－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（８．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ１０％－５０％水（２ｇ）の、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１（２００ｍＬ）中の脱気した混合物を、ｒ．ｔ．で４日間水素化する（ＬＣ－ＭＳで反応をモニター）。混合物をアルゴンで脱気し、Ｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＴＨＦでリンスし、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて、４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（５．６ｇ、収率９２％）を白色の固体として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：９．０６（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ_１＝１．４Ｈｚ、Ｊ_２＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４－７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｓ
ｂｒ、１Ｈ）、３．２７－３．１２（ｍ、５Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２０－２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。

【0122】

工程５． ４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（５．６５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３．６ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（４．８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌する。次いで、水、次に１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを１に調整する。反応混合物をＤＣＭで４回抽出する（４ｘ２００ｍＬ）。抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４上で乾燥し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸 Ｉ－４（９ｇ、定量的収率）を黄色のオイルとして得る。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：１２．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８－７．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

【0123】

あるいは、Ｉ－４は、市販の４－（２－ブロモフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸から製造することができる。

【0124】

工程１． １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸を、市販の４－（２－ブロモフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸から、工程３中のＩ－４について記載した方法に従って製造する（収率５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．４４（ｄｄ、Ｊ_１＝１．５Ｈｚ、Ｊ_２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．８Ｈｚ、Ｊ_２＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．１５（ｍ、２Ｈ）
、２．２７－２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０６－２．００（ｍ、５Ｈ）。

【0125】

工程２． １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボン酸（９８６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ１０％－５０％水（１００ｍｇ）の、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１（６０ｍＬ）中の脱気した混合物を、ｒ．ｔ．で１ｈ水素化する（ＬＣ－ＭＳで反応をモニター）。混合物をアルゴンで脱気し、Ｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＴＨＦでリンスし、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２－イソプロピルフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸 Ｉ－４を白色のフォーム（９２３ｍｇ、収率９３％）として得る。

【0126】

中間体５： １－ベンジル－３－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸工程１． パラホルムアルデヒド（２．１７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．３７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、市販の２－ブロモフェニルアセトニトリル（１．３２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に加える。反応液を８０℃にて１晩撹拌する。Ｒ．ｔ．に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をｐｒｅｐ．ＨＬＰＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、２－（２－ブロモフェニル）アクリロニトリル（５６１ｍｇ、収率２７％）をオレンジ色のオイルとして得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．７７－７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ_１＝２．９Ｈｚ、Ｊ_２＝６．３Ｈｚ、Ｊ_３＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）。

【0127】

工程２． ２－（２－ブロモフェニル）アクリロニトリル（４６１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１．１８ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解する。この溶液にＴＦＡ（２０８μｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を氷冷下で加える。ｒｔに戻した後、反応液を一晩撹拌する。次いで反応混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する（２ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせてＮａＨＣＯ_３、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をｐｒｅｐ．ＨＬＰＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、１－ベンジル－３－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－３－カルボニトリル（４９５ｍｇ、収率６５％）を黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ－２：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ３４１．２２及び３４３．２０。

【0128】

工程３． １－ベンジル－３－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－３－カルボニトリル（４９５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、Ｉ－４について記載した加水分解条件に付して、１－ベンジル－３－（２－ブロモフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸 Ｉ－５をベージュ色の固体（２９３ｍｇ、収率５６％）として得る。ＬＣＭＳ－２：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ３６０．１６及び３６２．１６。

【0129】

中間体６： １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
工程１． Ｉ－２（５．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、濃硫酸（１０ｍＬ）を加える。反応混合物を７５℃で２４ｈ撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。相を分離し、有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の化合物をクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、メチル １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレートを黄色のオイル（４．１２ｇ、収率８０％）として得る。^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．５４（ｄｄ、Ｊ_１＝１．１Ｈｚ、Ｊ_２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２４－７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔｄ、Ｊ_１＝１．９Ｈｚ、Ｊ_２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。

【0130】

工程２． メチル １－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（４．１２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、イソプロペニルボロン酸 ピナコールエステル（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、次いでＫ_２ＣＯ_３（６．５ｇ）及び水（２５ｍＬ）を加える。次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１５ｈ撹拌する。水をｒ．ｔ．で加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、メチル １－ベンズヒドリル－３－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アゼチジン－３－カルボキシレートを黄色のオイル（３．６４ｇ、収率９７％）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．４０－７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ、７Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１２－７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。

【0131】

工程３． メチル １－ベンズヒドリル－３－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（３．６４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１（２０ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．２Ｍ ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を加える。反応混合物を５０℃で２日間撹拌し、次いで５℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、１－ベンズヒドリル－３－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アゼチジン－３－カルボン酸をベージュ色の固体（３．３５ｇ、収率９５％）として得る。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：７．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３－７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．１１－７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。

【0132】

工程４． １－ベンズヒドリル－３－（２－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）アゼチジン－３－カルボン酸（３．３５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、２５％ＨＣｌ溶液（１８ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ２０％（１．６ｇ）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いで１ｂａｒで１８ｈ水素化する（ＬＣＭＳで反応をモニター）。次いで反応混合物をアルゴンで脱気し、Ｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、それをＭｅＯＨでリンスする。揮発物を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ中で結晶化して、３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸の塩酸塩を白色の固体（１．１７ｇ、収率６１％）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：１３．５５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、９．４０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、９．１５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７－４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３９－４．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。

【0133】

工程５． ３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸 塩酸塩（１．１７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５．９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ_２Ｏ（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２４ｈ撹拌する。１Ｎ ＨＣｌを５℃にて加えてｐＨを１に調整し、反応混合物をＤＣＭ（４回）で抽出する。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １．５：１）で精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸 Ｉ－６を白色の固体（０．８５ｇ、収率５８％）として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．３６－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１－２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。

【0134】

中間体７： １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－フルオロ－６－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
中間体Ｉ－７を、１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ベンゼンから、中間体Ｉ－６について記載した方法に従って製造する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７．２４（ｄｄ、Ｊ_１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ_２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ_１＝１１．３Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４－２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

【0135】

中間体８： １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（５－フルオロ－２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
中間体Ｉ－８を、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－ベンゼンから、中間体Ｉ－６について記載した方法に従って製造する。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：１０．３０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．３０－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔｄ、Ｊ_１＝２．５Ｈｚ、Ｊ_２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ_１＝２．６Ｈｚ、Ｊ_２＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１－２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。

【0136】

中間体９： １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－シクロペンチルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－シクロペンチルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸 Ｉ－９を、１－ベンズヒドリル－３－（２－ブロモフェニル）アゼチジン－３－カルボニトリル及びシクロペンテン－１－イルボロン酸を出発物質として、Ｉ－６と同様に製造する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：１３．１５－１２．９０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３－２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．９８－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８３－１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。

【0137】

中間体１０： ３－（３－ブロモピリジン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸
３－（３－ブロモピリジン－２－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチ
ジン－３－カルボン酸 Ｉ－１０を、１－Ｂｏｃ－３－シアノアゼチジン及び３－ブロモ－２－フルオロピリジンを出発物質として、Ｉ－６について記載した手順と同様に製造する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．４５（ｄｄ、Ｊ_１＝１．４Ｈｚ、Ｊ_２＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ_１＝１．４Ｈｚ、Ｊ_２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ_１＝４．７Ｈｚ、Ｊ_２＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１－４．１６（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。

【0138】

中間体１１： １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（６－フルオロ－３－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボン酸
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（６－フルオロ－３－イソプロピルピリジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボン酸 Ｉ－１１を、エチル １－Ｂｏｃ－アゼチジン－３－カルボキシレート及び３－ブロモ－２，６－ジフルオロピリジンを出発物質として、Ｉ－６と同様に製造する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．０２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ_１＝２．５Ｈｚ、Ｊ_２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２－４．２７（ｍ、４Ｈ）、２．４８－２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

【0139】

中間体１２： １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（３－クロロピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボン酸
１－（Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（３－クロロピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボン酸 Ｉ－１２を、１－Ｂｏｃ－３－シアノアゼチジン及び３－クロロ－４－シアノピリジンを出発物質として、Ｉ－６について記載した手順と同様に製造する。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ： ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４－４．１９（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。

【0140】

中間体１３： １－ベンジル－４－（２－ブロモピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
１－ベンジル－４－（２－ブロモピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸 Ｉ－１３を、中間体Ｉ－４について記載した手順に従って製造する。ＬＣＭＳ－２：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ３７４．９９及び３７７．０６。

【0141】

中間体１４： １－ベンジル－４－（４－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
１－ベンジル－４－（４－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボン酸 Ｉ－１４を、中間体Ｉ－４について記載した手順に従って製造する。ＬＣＭＳ－２：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ３３１．１１。

【0142】

中間体１５： １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（３－クロロピラジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボン酸
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（３－クロロピラジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボン酸 Ｉ－１５を、１－Ｂｏｃ－３－シアノアゼチジン及び２，３－ジクロロピラジンを出発物質として、Ｉ－６について記載した手順と同様に製造する。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．７０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１－４．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。

【0143】

中間体１６： ４－（５－ブロモピリミジン－４－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸
４－（５－ブロモピリミジン－４－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペ
リジン－４－カルボン酸 Ｉ－１６は、ｔｅｒｔ－ブチル ビス（２－クロロエチル）カーバメート及び２－（５－クロロピリミジン－４－イル）アセトニトリルを出発物質として、ＷＯ２００９０５１７１５中に記載の手順と同様に製造することができる。

【0144】

中間体１７： ４－（４－ブロモピリミジン－５－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸
４－（４－ブロモピリミジン－５－イル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸 Ｉ－１７は、ｔｅｒｔ－ブチル ビス（２－クロロエチル）カーバメート及び２－（４－ブロモピリミジン－５－イル）アセトニトリルを出発物質として、ＷＯ２００９０５１７１５中に記載の手順と同様に製造することができる。２－（４－ブロモピリミジン－５－イル）アセトニトリルは、シアン化ナトリウムの４－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリミジンに対する求核置換により合成することができる。

【0145】

実施例
実施例１： Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
工程１． １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸 Ｉ－６（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）のピリジン（３ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ_３（４７μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を３５ｍｉｎにわたって滴下により加える（その塩化アシルへの完全な変換をＬＣＭＳでモニターし、ＭｅＯＨでクエンチする。）。次に、６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－アミン（５０．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中の溶液を、反応混合物に加える。数時間後、混合物を、水、次いでＮａＨＣＯ_３でクエンチする。次いで、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７７ｍｇ、収率５０％）を薄黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝１．２８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４４４．２０。

【0146】

工程２． ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌する。揮発物を蒸発させて、表題化合物Ｅｘ１の塩酸塩を白色の固体（７０ｍｇ、定量的収率）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ３４４．２８。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５０－２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。

【0147】

表１： 実施例２～１７
実施例２～１７を、市販の又は合成したピリジン－３－アミン及び中間体Ｉ－４、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０又はＩ－１１を用いて、Ｅｘ１について記載した方法と同様に製造する。Ｉ－１０を使用する場合には、Ｓｕｚｕｋｉ／水素化（ＰｔＯ_２／Ｈ_２）シークエンスを行って、ｉＰｒ単位をアミドカップリング後に導入する。

【0148】

【表1】

【0149】

【表2】

【0150】

実施例１８－１： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－イソプロピル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Ｅｘ３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン（１５．６μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加える。反応液をｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌する。次いで、混合物を蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１８－１を白色の粉末（１７ｍｇ、収率３０％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４０２．３０。

【0151】

表２： 実施例１８－２～１８－７：
実施例１８－２～１８－７を、Ｅｘ３及び種々のハロアルカンを出発物質として、実施例Ｅｘ１８－１について記載した方法を用いて、求核置換により合成する。酸、アミン又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、ベンジルエステルは、Ｎ－アルキル化工程の後に２Ｎ ＬｉＯＨでけん化される。

【0152】

【表3】

【0153】

実施例１８－８： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－シクロブチル－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Ｅｘ３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（２９．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を、不活性雰囲気下で２ｈ撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素（４３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で２ｈ撹拌し（ＬＣＭＳで反応をモニター）、次いで水（２ｍＬ）でクエンチする。混合物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１８－８を白色の固体（１４ｍｇ、収率２４％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４１４．３２。

【0154】

表３： 実施例１８－９～１８－２７：
実施例１８－９～１８－２７を、Ｅｘ１８－８について記載した通りに、還元的アミノ化により、Ｅｘ３、Ｅｘ４、Ｅｘ５、Ｅｘ６又はＥｘ１０から合成する。酸又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、還元的アミノ化工程の後に２Ｎ ＬｉＯＨでけん化される。

【0155】

【表4】

【0156】

【表5】

【0157】

Ｅｘ１８－２８： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（２－（スルファモイルアミノ）エチル）アゼチジン－３－カルボキサミド
１－（２－アミノエチル）－Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド Ｅｘ１８－７（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２２μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、次いでスルファミド（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃で２日間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１８－２８を薄黄色のオイル（１０ｍｇ、収率３９％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋
４８２．３０。

【0158】

実施例１９－１： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（３－ヒドロキシプロパノイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド Ｅｘ３（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシプロピオン酸（３７．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ１９－１（７ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として得る；ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４３２．２９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：９．２３（ｓ、１Ｈ）、
７．５１－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．１０－４．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７３－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．００－－３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５５－２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４２－２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

【0159】

表４： 実施例１９－２～１９－２３：
実施例１９－２～１９－２３を、Ｅｘ１９－１について例示したように、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ又はＴ３Ｐ及び有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ピリジン）の存在下、塩化アシル又はカルボン酸とのアミドカップリングにより、Ｅｘ１、Ｅｘ３、Ｅｘ４、Ｅｘ５又はＥｘ１０から合成する。酸又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、還元的アミノ化工程の後に２Ｎ ＬｉＯＨでけん化される。

【0160】

【表6】

【0161】

【表7】

【0162】

実施例２０－１： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（メチルスルフォニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
塩化メタンスルフォニル（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物をｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３、次いで塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ２０－１を白色の粉末（４１ｍｇ、収率６７％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４３８．２６。

【0163】

表５： 実施例２０－２～２０－５：
実施例２０－２～２０－５を、Ｅｘ３及び種々の塩化スルフォニルから、Ｅｘ２０－１と同様に合成する。

【0164】

【表8】

【0165】

実施例２１－１： Ｎ－（６－フルオロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－スルファモイルアゼチジン－３－カルボキサミド
Ｅｘ１（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、スルファミド（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃で１８ｈ撹拌し、次いで蒸発させる。粗製の化合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ２１－１を白色の固体（１５ｍｇ、収率３９％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４２３．２９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６） δ：８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

【0166】

表６： 実施例２１－２～２１－１９
実施例２１－２～２１－１９を、Ｅｘ２～Ｅｘ１７を出発物質として、Ｅｘ２１－１について記載した方法に従って合成する。

【0167】

【表9】

【0168】

【表10】

【0169】

実施例２１－２０： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（Ｎ－（２－メトキシエチル）スルファモイル）アゼチジン－３－カルボキサミド
工程１． イソシアン酸クロロスルフォニル（４２μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、２－ブロモエタノール（３４μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を加える。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次いで、２－メトキシエチルアミン（０．４８ｍｍｏｌ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液、次にＴＥＡ（２００μｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、ｒ．ｔ．で２ｈ、次いで３５℃で１４ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発させて、粗製のＮ－（２－メトキシエチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－スルフォンアミドを得、それを次の工程でそのまま使用する。

【0170】

工程２． Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド Ｅｘ３（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－オキソオキサゾリジン－３－スルフォンアミド（８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９５℃で１８ｈ撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、Ｅｘ２１－２０を黄色のオイル（１５ｍｇ、２工程にわたる収率２２％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４９７．２６。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ：８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４７－７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３９－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。

【0171】

実施例２１－２１： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）ア
ゼチジン－３－カルボキサミド
工程１． イソシアン酸クロロスルフォニル（１２μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、２－ブロモエタノール（１０μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を加える。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次いでＤＣＭ（１ｍＬ）中のＥｘ３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、次にＴＥＡ（７８μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を加える。反応液をｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）スルフォニル）アゼチジン－３－カルボキサミドを得る。

【0172】

工程２． Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）スルフォニル）アゼチジン－３－カルボキサミドをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理する。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８ｈ撹拌し、次いで蒸発させ、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ２１－２１を固体（４３ｍｇ、２工程にわたる収率６５％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４８３．２７。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４７－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３８－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２７－７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２－４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．４９－４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。

【0173】

実施例２２－１： Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド
方法Ａ
Ｅｘ３（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、（トリメチルシリル）イソシアネート（２６μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下により加える。反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し（ＬＣＭＳで反応の進行をモニター）、次いで濃縮する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ２２－１を白色の固体（２４ｍｇ、収率５５％）として得る；ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４０３．３０。

【0174】

実施例２２－２： Ｎ３－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－Ｎ１－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキサミド
方法Ｂ
Ｅｘ３（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－スクシンイミジル－Ｎ－メチルカーバメート（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し（ＬＣＭＳで反応の進行をモニター）、次いで濃縮する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ２２－２を白色の固体（９ｍｇ、収率２８％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４１７．３３。

【0175】

表７： 実施例２２－３～２２－１６
実施例２２－３～２２－１６を、Ｅｘ３、Ｅｘ９又はＥｘ１５を出発物質として、それぞれＥｘ２２－１及びＥｘ２２－２について記載した方法Ａ又はＢを用いて合成する。方法Ｂについては、試薬Ｎ－スクシンイミジルカーバメートを、塩化ジメチルカルバモイル等の塩化カルバモイルで置き換えてもよい。酸又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、第２工程において２Ｎ ＬｉＯＨでけん化される
。

【0176】

【表11】

【0177】

【表12】

【0178】

Ｅｘ２３－１： メチル ３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Ｅｘ３（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸メチル（１０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌し、次いで濃縮する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ２３－１を白色の固体（３３ｍｇ、収率９５％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４１８．３０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４８－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．８５－４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．５６－４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

【0179】

Ｅｘ２３－２： ２－メトキシエチル ３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
２－メトキシエチル ３－（（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Ｅｘ２３－２を、クロロギ酸メトキシエチルから、Ｅｘ２３－１について記載した方法に従って製造する。白色の固体。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝１．１３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４６２．３１。

【0180】

実施例２４－１： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Ｅｘ３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、４－ブロモ－３－メチルピリジン（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ触媒ＳＫ－Ｃ００２－Ａ（４．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を脱気し、１００℃で４日間撹拌する。反応液をシリンジフィルター上でろ過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ２４－１を茶色がかったオイル（１ｍｇ、収率２％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４５１．３３。

【0181】

実施例２４－２： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Ｅｘ３（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ中に懸濁し、混合物を９０℃で１８ｈ撹拌する（ＬＣ－ＭＳで反応をモニター）。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で順番に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ２４－２を灰白色の固体（２０ｍｇ、収率３６％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４５５．２８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．４３－７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．４５－６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．００－４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．６１－４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５６－２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。

【0182】

表８： 実施例２４－３～２４－２６
実施例２４－３～２４－２６を、Ｅｘ３又はＥｘ１０を出発物質として、Ｅｘ２４－２について記載した方法に従って合成する。ＤＭＡはＤＭＦで置き換えてもよく、Ｃｓ_２ＣＯ_３はＤＩＰＥＡで置き換えてもよい。酸又はアルコール等の官能基は適切な保護基で保護してもよい。例えば、エステルは、第２工程において２Ｎ ＬｉＯＨでけん化される。

【0183】

【表13】

【0184】

【表14】

【0185】

実施例２５： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド
工程１． 臭化シアンのＣＨ_３ＣＮ中の５Ｎ溶液（１６４μｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を、Ｅｘ３（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウムのＭｅＯＨ中の溶液（２．５ｍＬ）に０℃で加える。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈する。有機性溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗製のＮ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－シアノ－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドを黄色のオイル（７８ｍｇ）として得る。

【0186】

工程２． 粗製のＮ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－シアノ－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．にて加える。次いで、混合物を１００℃に２ｈ加熱する。反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＬＰＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１条件）に注入して、表題化合物Ｅｘ２５を白色の固体（２．４ｍｇ、２工程にわたる収率４％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４２８．１６。

【0187】

実施例２６： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）－１－（４－オキソ－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Ｅｘ３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、クロロアセチルイソシアネート（１７．５μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌する（ＬＣＭＳで反応の進行をモニター）。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する（２ｘ１５ｍＬ）。抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（４１μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で１日撹拌し、次いでａｑ．１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１条件）で精製して、Ｅｘ２６を黄色のオイル（３７ｍｇ、２工程にわたる収率６７％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４４３．２８。

【0188】

実施例２７： Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
工程１． Ｅｘ３（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（４６．４μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加える。次いで混合物を、３，４－ジエトキシ－３－シクロブテン－１，２－ジオン（１９．７μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に滴下により加える。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－２条件）で精製して、Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－エトキシ－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドを白色の固体（５０ｍｇ、収率９３％）として得る。

【0189】

工程２． Ｎ－（６－クロロ－４－メトキシピリジン－３－イル）－１－（２－エトキシ－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）－３－（２－イソプロピルフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、ｒ．ｔ．にて、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）及び１滴の水を加える。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－１条件）で精製して、表題化合物Ｅｘ２７を灰白色の固体（５ｍｇ、収率１１％）として得る。ＬＣＭＳ－１：ｔ_Ｒ＝１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋ ４５６．２７。

【0190】

生物学的試験
ヒトＬＰＡＲ_１に対するＩＣ_５０値を決定するためのベータ－アレスチン動員試験
Ｔａｎｇｏ（登録商標） ＥＤＧ２－ｂｌａ Ｕ２ＯＳ細胞をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手する。これらの細胞は、Ｔａｎｇｏ（登録商標） ＧＰＣＲ－ｂｌａ Ｕ２ＯＳ親株細胞中にインテグレートされたＴＥＶプロテアーゼ部位及びＧａｌ４－ＶＰ１６転写因子に結合したヒトＬＰＡ_１受容体ｃＤＮＡを有する。この親株細胞は、ＵＡＳ応答エレメン
トの制御下で、ベータ－アレスチン／ＴＥＶプロテアーゼ融合タンパク質及びベータ－ラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーター遺伝子を安定に発現する。ＬＰＡ（アゴニスト）が結合すると、ＬＰＡ_１受容体が活性化し、アレスチン－プロテアーゼ動員及び転写因子のタンパク質分解性放出を引き起こす：次いで、転写因子はベータ－ラクタマーゼレポーターコンストラクトの転写を制御し、これは生細胞基質（ｌｉｖｅ－ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を添加して測定される。

【0191】

３０μｌのＦｒｅｅｓｔｙｌｅ ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の１０’０００個のＴａｎｇｏ（登録商標） ＥＤＧ２－ｂｌａ Ｕ２ＯＳ細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播き、３７℃、５％ＣＯ_２において２０ｈインキュベートする。アンタゴニスト試験については、１ウェル当たり５μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ／Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）で段階希釈）又はバッファーコントロールを添加し、３７℃、５％ＣＯ_２において３０ｍｉｎインキュベートする。１ウェル当たり５μｌのＬＰＡ １８：１（最終濃度５００ｎＭ）（Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地／０．１％脂肪酸非含有ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）中の溶液）を添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２において１６ｈインキュベートする。次いで、細胞を暗所にてＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ－ＦＲＥＴ（登録商標） Ｂ／Ｇ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２ｈロードし、蛍光照射を４６０ｎｍ及び５３０ｎｍでＳｙｎｅｒｇｙＭｘリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を用いて測定する。両チャンネルからバックグラウンドを差し引いた後、各ウェルについて４６０／５３０ｎｍ照射比を算出し、次いで、プロットし、４－パラメータロジスティック関数にあてはめ、ＩＣ５０値を得る。ＩＣ５０は最大応答の５０％を阻害するアンタゴニストの濃度である。

【0192】

例示化合物のアンタゴニスト活性（ＩＣ_５０値）を測定した。アンタゴニスト活性を表９に示す。

【0193】

【表15】

【0194】

【表16】

【0195】

イン ヴィヴォにおける有効性の評価
式（Ｉ）の化合物のイン ヴィヴォにおける有効性は、マウスＬＰＡ誘発性皮膚血管漏出モデルを用いて決定することができる。雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスを、アルブミンマーカーエバンスブルー（Ｅｖａｎｓ ｂｌｕｅ）（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、０．９％ＮａＣｌ）の投与前に、ベヒクル又は（例えば、ｐ．ｏ．で３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの）試験化合物で少なくとも１ｈ処理し、その後、ＬＰＡ（５μｇ、ｉ．ｄ．）で刺激する。３０分後、ＣＯ_２吸入によりマウスを犠牲にする。注射部位から皮膚を円盤状に除き、ホルムアミド（５００μｌ、３７℃、２４時間）中で処理し、比色分析法によりエバンスブルーの含量を定量する。結果を、円盤状皮膚片当たりの血管外に遊出したエバンスブルー（μｇ／ｄｉｓｃ）として表す。

【0196】

例として、ベヒクルのみで処理した動物群と比較して、本発明の選択した化合物、実施例２１－２は、マウスに３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、ＬＰＡ誘発性血管漏出を効果的に減少させることができる。ベヒクル群と比較した血管漏出の減少は≧６０％であった。