特許 7494435 未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤の結晶形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-05-27

(45)【発行日】2024-06-04

(54)【発明の名称】未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤の結晶形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/14 20060101AFI20240528BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240528BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240528BHJP

【ＦＩ】

C07D405/14 CSP

A61P35/00

A61K31/506

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2022543598

(86)(22)【出願日】2021-01-15

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-14

(86)【国際出願番号】 CN2021072088

(87)【国際公開番号】W WO2021143819

(87)【国際公開日】2021-07-22

【審査請求日】2022-07-15

(31)【優先権主張番号】202010051060.1

(32)【優先日】2020-01-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】520281446

【氏名又は名称】シュエンジュウ バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002871

【氏名又は名称】弁理士法人坂本国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】ハン、グオフイ

(72)【発明者】

【氏名】ワン、ハイボ

【審査官】長谷川 莉慧霞

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５３０１３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５４５８１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】Organic Process Research & Development，2009, Vol.13, No.6，p.1241-1253

【文献】平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，丸善株式会社，2008年，pp. 17-23,37-40,45-51,57-65，ISBN 978-4-621-07991-1

【文献】社団法人日本化学会編，第４版実験化学講座１基本操作Ｉ，第１８４－１８９頁，丸善株式会社発行，1996年04月05日

【文献】芦澤 一英，塩・結晶形の最適化と結晶化技術，Pharm Tech Japan，2002年，Vol. 18, No. 10，pp. 81-96

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、１１．９±０．２°、１４．０±０．２°、１５．２±０．２°、１７．２±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°に特徴ピークを有することを特徴とする、式（１）で表される化合物の結晶Ｂ。

【化1】

【請求項2】

結晶Ｂが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、さらに、１２．３±０．２°、１５．８±０．２°、１８．５±０．２°、１９．０±０．２°、１９．３±０．２°、２０．４±０．２°に特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶Ｂ。

【請求項3】

結晶Ｂが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、さらに、８．６±０．２°、１０．２±０．２°、２０．７±０．２°、２１．９±０．２°、２４．０±０．２°、２４．３±０．２°に特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶Ｂ。

【請求項4】

示差走査熱量計分析図が１９０℃～２０５℃の範囲内で吸熱ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶Ｂ。

【請求項5】

熱重量分析により測定したところ、２５０℃以下では重量減少がないことを特徴とする請求項１に記載の結晶Ｂ。

【請求項6】

式（１）で表される化合物を有機溶媒と混合し、撹拌し、第１の温度に加熱して、水を添加し、引き続き撹拌しながら第２の温度に加熱し、１０℃～３０℃に勾配降温し、ろ過、乾燥して結晶Ｂを得る工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の結晶Ｂの製造方法。

【請求項7】

前記第１の温度は、４０℃～８０℃から選ばれ、前記第２の温度は、４０℃～８０℃から選ばれる請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記勾配は、１～１５℃／ｈから選ばれる請求項６に記載の方法。

【請求項9】

前記有機溶媒は、下記溶媒のうちの１種又は２種以上の溶媒の間の何れかの組み合わせから選ばれることを特徴とする請求項６に記載の方法。
（１）脂肪族アルコール、脂環式アルコール系溶媒及び芳香族アルコール系溶媒から選ばれるアルコール系溶媒
前記脂肪族アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、ｓ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセロールから選ばれ、前記脂環式アルコール系溶媒が、シクロペンタノール、シクロペンタンメタノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンメタノール又はシクロヘキサンエタノールから選ばれ、前記芳香族アルコール系溶媒が、フェニルメタノール、フェニルエタノール又はフェニルプロパノールから選ばれる。
（２）アセトニトリル又はプロピオニトリルから選ばれるニトリル系溶媒
（３）脂肪族ケトン系溶媒及び環状ケトン系溶媒から選ばれるケトン系溶媒
前記脂肪族ケトン系溶媒が、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、アセトン、ブタノン、ペンタノン、アセチルアセトン、メチルブチルケトン又はメチルイソブチルケトンから選ばれ、前記環状ケトン系溶媒が、シクロプロパノン、シクロヘキサノン、イソホロン又はＮ－メチルピロリドンから選ばれる。

【請求項10】

有機溶媒と水との体積比は、１：６～６：１から選ばれることを特徴とする請求項６に記載の方法。

【請求項11】

請求項１～５のいずれかに記載の結晶Ｂと、任意の１種又は２種以上の第２の治療活性剤と、を含有し、１種又は２種以上の薬学的担体及び／又は希釈剤をさらに含有し、前記第２の治療活性剤が、代謝拮抗剤、成長因子阻害剤、抗体、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、金属白金類、免疫抑制類、プリンアナログ、抗生物質類、副腎皮質阻害剤類又は酵素阻害剤から選ばれる、医薬組成物。

【請求項12】

請求項１～５のいずれかに記載の結晶形態Ｂ、あるいは請求項１１に記載の医薬組成物を含む、ＡＬＫ介在性疾患の治療及び／又は予防剤であって、前記ＡＬＫ介在性疾患は、癌である、剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物分野に属し、未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤の結晶形態、前記結晶形態の製造方法、前記結晶形態を含む医薬組成物、ならびに前記結晶形態又は医薬組成物の、ＡＬＫ介在性疾患を治療及び／又は予防する薬物の製造への使用に関する。

【背景技術】

【0002】

式（１）で表される化合物である５－クロロ－Ｎ^４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－Ｎ^２－（７－メチル－８－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（本明細書では式（１）で表される化合物と略称し、特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０９０７１２に記載されている）は、未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤であり、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ，ＡＬＫ）は、受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、自己リン酸化によって下流側のタンパク質を動員することができ、さらに特定の遺伝子を発現させることで細胞の代謝及び成長を調節する。未分化リンパ腫キナーゼは、最初に未分化大細胞型リンパ腫（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＡＬＣＬ）の中で見い出され、その後、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）の中でも高いレベルで発現することが見い出された。

【0003】

【化1】

【0004】

ＡＬＣＬ／ＮＳＣＬＣにおけるＡＬＫの発現異常には、様々な染色体転座に起因するものがある。このような染色体転座に対応した融合タンパク質が生成されることもある。これらの融合タンパク質の遺伝子の分析より、いずれも細胞内キナーゼドメインをコードするＡＬＫ遺伝子の３’末端遺伝子配列を含み、また、ＡＬＫに融合される遺伝子フラグメントはいずれもプロモーターエレメントを含み、自己二量体化を介在する配列をコードすることから、ＡＬＫキナーゼ活性を有する融合タンパク質の発現量が高まり、また過活性化を生じ、細胞の悪性形質転換を引き起こすことがわかっている。従って、ＡＬＫの細胞内キナーゼドメインの活性及びそれに対応するシグナル変換経路は、ＡＬＣＬの発達に関与する重要な分子機構である。ＡＬＫに加えて、ＲＯＳ１は、肺腺癌において研究されているもう１つのホットスポットの標的遺伝子である。ＲＯＳ１は受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーである。ＲＯＳ１はＮＳＣＬＣの発症率の約１．７％に関与する。ＲＯＳ１及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、キナーゼドメインにおいて４９％の相同性を有し、ＡＴＰ結合部位において７７％の同一性を有しており、これらのことからＡＬＫキナーゼ阻害剤を用いて、ＲＯＳ１が再配列した陽性患者のＮＳＣＬＣを治療することができる。

【0005】

そのため、ＡＬＫ／ＲＯＳ１に対する小分子阻害剤の開発によって、下流側のタンパク質におけるＡＬＫ／ＲＯＳ１遺伝子の突然変異の作用を効果的に減少させ、それにより腫瘍細胞の浸潤及び増殖等に影響を与え、最終的には、腫瘍細胞の成長に影響を与え、抗腫瘍作用が発揮され得る。

【0006】

結晶形態の研究は、薬物の研究開発過程において重要な作用を発揮しており、同一薬物の異なる結晶形態が、溶解度、安定性、バイオアベイラビリティ等の点で顕著な差異があり、薬物の品質をより良く制御して、調製、生産、運送などの場面での要求を満足するために、本発明者は、式（１）で表される化合物の結晶形態を研究し、良好な性質を有する結晶形態の発見を期待している。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、式（１）で示される未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤である５－クロロ－Ｎ^４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－Ｎ^２－（７－メチル－８－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの結晶形態に関する。本発明は、さらに、前記結晶形態の製造方法、前記結晶形態を含む医薬組成物、ならびに前記結晶形態又は医薬組成物の、ＡＬＫ介在性疾患を予防及び／又は治療するための薬物の製造への使用に関する。

【0008】

本発明は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、１１．９±０．２°、１４．０±０．２°、１５．２±０．２°、１７．２±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°に特徴ピークを有する式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂを提供する。

【0009】

【化2】

【0010】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、上記の特徴ピークを含む上、さらに、１２．３±０．２°、１５．８±０．２°、１８．５±０．２°、１９．０±０．２°、１９．３±０．２°、２０．４±０．２°に特徴ピークを有する。

【0011】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、上記の特徴ピークを含む上、さらに、８．６±０．２°、１０．２±０．２°、２０．７±０．２°、２１．９±０．２°、２４．０±０．２°、２４．３±０．２°に特徴ピークを有する。

【0012】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θ（°）で表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、１１．９±０．２°、１４．０±０．２°、１５．２±０．２°、１７．２±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°に特徴ピークを有し、さらに、１２．３±０．２°、１５．８±０．２°、１８．５±０．２°、１９．０±０．２°、１９．３±０．２°、２０．４±０．２°に特徴ピークを有し、さらに、８．６±０．２°、１０．２±０．２°、２０．７±０．２°、２１．９±０．２°、２４．０±０．２°、２４．３±０．２°に特徴ピークを有する。

【0013】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θ（°）で表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、（ほぼ）図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0014】

幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの示差走査熱量計分析図は、約１９０℃～２０５℃の範囲内で吸熱ピークを有する。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの示差走査熱量計分析図は、１９７℃±２℃の範囲内で吸熱ピークを有する。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの示差走査熱量計分析図は、ほぼ図２に示す通りである。

【0015】

幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、熱重量分析により測定したところ、２５０℃以下では重量減少がない。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、ほぼ図３に示す熱重量分析図を有する。

【0016】

本発明は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、４．８±０．２°、９．６±０．２°、１２．１±０．２°、１２．９±０．２°、１４．０±０．２°、１５．０±０．２°に特徴ピークを有する式（１）で表される化合物の結晶形態Ａを提供する。

【0017】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、上記の特徴ピークを含む上、さらに、７．３±０．２°、１５．６±０．２°、１５．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０±０．２°、１９．５±０．２°に特徴ピークを有する。

【0018】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、上記の特徴ピークを含む上、さらに、９．９±０．２°、１３．５±０．２°、１８．３±０．２°、１９．９±０．２°、２０．６±０．２°、２１．２±０．２°に特徴ピークを有する。

【0019】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θ（°）で表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、４．８±０．２°、９．６±０．２°、１２．１±０．２°、１２．９±０．２°、１４．０±０．２°、１５．０±０．２°に特徴ピークを有し、さらに、７．３±０．２°、１５．６±０．２°、１５．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０±０．２°、１９．５±０．２°に特徴ピークを有し、さらに、９．９±０．２°、１３．５±０．２°、１８．３±０．２°、１９．９±０．２°、２０．６±０．２°、２１．２±０．２°に特徴ピークを有する。

【0020】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θ（°）で表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、ほぼ図４に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0021】

幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ａの示差走査熱量計分析図は、約１７２℃～１８２℃の範囲内で吸熱ピークを有する。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ａの示差走査熱量計分析図は、１７９℃±２℃の範囲内で吸熱ピークを有する。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ａの示差走査熱量計分析図は、ほぼ図５に示す通りである。

【0022】

幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、熱重量分析により測定したところ、２５０℃以下では重量減少がない。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、ほぼ図６に示す熱重量分析図を有する。

【0023】

本発明は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、４．７±０．２°、９．４±０．２°、１３．７±０．２°、１６．４±０．２°、１７．５±０．２°、２０．２±０．２°に特徴ピークを有する式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘを提供する。

【0024】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θ（°）で表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘは、上記の特徴ピークを含む上、さらに、６．４±０．２°、８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１８．４±０．２°、１８．８±０．２°に特徴ピークを有する。

【0025】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θ（°）で表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘは、４．７±０．２°、９．４±０．２°、１３．７±０．２°、１６．４±０．２°、１７．５±０．２°、２０．２±０．２°に特徴ピークを有し、さらに、６．４±０．２°、８．７±０．２°、１０．４±０．２°、１８．４±０．２°、１８．８±０．２°に特徴ピークを有する。

【0026】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θ（°）で表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘは、ほぼ図７に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0027】

幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘの示差走査熱量計分析図は、約１３０℃～１４０℃の範囲内で吸熱ピークを有する。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘの示差走査熱量計分析図は、１３６℃±２℃の範囲内で吸熱ピークを有する。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘの示差走査熱量計分析図は、ほぼ図８に示す通りである。

【0028】

幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘは、熱重量分析により測定したところ、２５０℃以下では重量減少がない。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘは、ほぼ図９に示す熱重量分析図を有する。

【0029】

本発明は、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θで表される粉末Ｘ線回折において、５．４±０．２°、７．４±０．２°、８．４±０．２°、９．８±０．２°、１０．８±０．２°、１６．７±０．２°に特徴ピークを有する式（１）で表される化合物の結晶形態４を提供する。

【0030】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θ（°）で表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態４は、上記の特徴ピークを含む上、さらに、６．４±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１３．９±０．２°、１７．７±０．２°、１９．７±０．２°、２３．１±０．２°に特徴ピークを有する。

【0031】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θ（°）で表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態４は、５．４±０．２°、７．４±０．２°、８．４±０．２°、９．８±０．２°、１０．８±０．２°、１６．７±０．２°に特徴ピークを有し、さらに、６．４±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１３．９±０．２°、１７．７±０．２°、１９．７±０．２°、２３．１±０．２°に特徴ピークを有する。

【0032】

幾つかの実施態様において、Ｃｕ－Ｋα線を使用して角度２θ（°）で表される粉末Ｘ線回折において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態４は、ほぼ図１０に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0033】

幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態４の示差走査熱量計分析図は、約１２５℃～１３５℃の範囲内で１つの吸熱ピークが現れる。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態４の示差走査熱量計分析図は、１２９℃±２℃の範囲内で吸熱ピークを有する。幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物の結晶形態４の示差走査熱量計分析図は、ほぼ図１１に示す通りである。例えば、前記式（１）で表される化合物の結晶形態４は、ほぼ図１２に示す熱重量分析図を有する。

【0034】

本発明は、下記の工程を含む、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの製造方法をさらに提供する。
式（１）で表される化合物を有機溶媒（溶媒として）と混合し、撹拌し、第１の温度に加熱して、水を添加し、引き続き撹拌しながら第２の温度に加熱し、１０℃～３０℃に勾配降温し、ろ過、乾燥して前記式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂを得る。幾つかの実施態様において、前記第１の温度は、４０℃～８０℃から選ばれ、例えば、５０℃～７０℃、５０℃～８０℃、６０℃～７０℃、６０℃～８０℃、７０℃～８０℃、６５℃～７５℃、６５℃～７０℃、７０℃～７５℃である。幾つかの実施態様において、前記第１の温度とは、溶液が清澄となるまで加熱する時の温度を指す。幾つかの実施態様において、前記第２の温度は、４０℃～８０℃から選ばれ、例えば、５０℃～７０℃、５０℃～８０℃、６０℃～７０℃、６０℃～８０℃、７０℃～８０℃、６５℃～７５℃、６５℃～７０℃、７０℃～７５℃である。幾つかの実施態様において、前記第２の温度とは、溶液が清澄となるまで加熱する時の温度を指す。

【0035】

幾つかの実施態様において、前記第１の温度と前記第２の温度とが同じである。幾つかの実施態様において、前記第１の温度と前記第２の温度とが異なる。

【0036】

幾つかの実施態様において、前記水は、加熱した水であり、その温度が４０℃～８０℃から選ばれ、例えば、５０℃～７０℃、５０℃～８０℃、６０℃～７０℃、６０℃～８０℃、７０℃～８０℃、６５℃～７５℃、６５℃～７０℃、７０℃～７５℃である。幾つかの実施態様において、前記水の温度を、添加すべき溶液の温度と一致させる。

【0037】

幾つかの実施態様において、前記水は、常温で放置した水であり、その温度が５℃～３０℃から選ばれ、例えば、１０℃～３０℃、１５℃～３０℃、２０℃～３０℃、２５℃～３０℃である。

【0038】

幾つかの実施態様において、降温の勾配が１～１５℃／ｈであり、例えば、２～１０℃／ｈ、３～１０℃／ｈ、３～９℃／ｈ、３～８℃／ｈ、３～７℃／ｈ、３～６℃／ｈ、３～５℃／ｈ、３～４℃／ｈ、４～１０℃／ｈ、４～９℃／ｈ、４～８℃／ｈ、４～７℃／ｈ、４～６℃／ｈ、４～５℃／ｈ、５～１０℃／ｈ、５～９℃／ｈ、５～８℃／ｈ、５～７℃／ｈ、５～６℃／ｈ、６～１０℃／ｈ、６～９℃／ｈ、６～８℃／ｈ、６～７℃／ｈ、７～１０℃／ｈ、７～９℃／ｈ、７～８℃／ｈ、８～１０℃／ｈ、８～９℃／ｈ、９～１０℃／ｈ、８～１３℃／ｈ、７～１２℃／ｈ、３～１３℃／ｈである。幾つかの実施態様において、勾配降温について、サンプルの析出状況に応じて異なる温度を選択して降温を行ってもよく、例えば、それぞれ２℃／ｈ、５℃／ｈ、７℃／ｈ、１０℃／ｈ、１２℃／ｈを選択して降温を行う。

【0039】

幾つかの実施態様において、例えば１５～３０℃まで勾配降温し、例えば、１５～２５℃、２０～３０℃、２５～３０℃等である。

【0040】

幾つかの実施態様において、前記方法における撹拌は、機械撹拌又は人工撹拌である。幾つかの実施態様において、撹拌は、機械撹拌である。

【0041】

幾つかの実施態様において、撹拌速度が８０～１８０ｒ／ｈであり、例えば、１００～１５０ｒ／ｈ、１００ｒ／ｈ、１１０ｒ／ｈ、１２０ｒ／ｈ、１３０ｒ／ｈ、１４０ｒ／ｈ、１５０ｒ／ｈである。

【0042】

幾つかの実施態様において、上記製造方法に記載の乾燥は、減圧又は通風により行われてもよく、乾燥温度が６０℃以下であり、例えば、３０℃～５５℃、３５℃～５０℃である。

【0043】

幾つかの実施態様において、前記方法は、第２の温度に昇温した後に当該結晶形態Ｂの種結晶を添加して温度を維持しながら撹拌する工程をさらに含み、これにより、結晶形態Ｂの形成及び析出に有利であり、前記結晶形態Ｂの種結晶は、本願明細書に記載の種結晶を添加せずに結晶形態Ｂを製造する方法により製造される。

【0044】

幾つかの実施態様において、前記有機溶媒とは、下記の溶媒のうちの１種又は２種以上（２種を含む）の溶媒の任意の組み合わせを指す。
（１）脂肪族アルコール、脂環式アルコール系溶媒及び芳香族アルコール系溶媒から選ばれるアルコール系溶媒
前記脂肪族アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、ｓ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセロールから選ばれ、前記脂環式アルコール系溶媒が、シクロペンタノール、シクロペンタンメタノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンメタノール又はシクロヘキサンエタノールから選ばれ、前記芳香族アルコール系溶媒が、フェニルメタノール、フェニルエタノール又はフェニルプロパノールから選ばれる。
（２）アセトニトリル又はプロピオニトリルから選ばれるニトリル系溶媒
（３）脂肪族ケトン系溶媒及び環状ケトン系溶媒から選ばれるケトン系溶媒
前記脂肪族ケトン系溶媒が、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、アセトン、ブタノン、ペンタノン、アセチルアセトン、メチルブチルケトン又はメチルイソブチルケトンから選ばれ、前記環状ケトン系溶媒が、シクロプロパノン、シクロヘキサノン、イソホロン又はＮ－メチルピロリドンから選ばれる。

【0045】

前記「２種以上の溶媒の任意の組み合わせを指す」とは、上記有機溶媒のうちの２種以上（２種を含む）を一定の割合で混合してなる溶媒を指す。メタノール／エタノール、メタノール／イソプロパノール、メタノール／エタノール／イソプロパノール、メタノール／ｔ－ブタノール、メタノール／シクロペンタノール、メタノール／フェニルメタノール、エタノール／イソプロパノール、エタノール／ｔ－ブタノール等を含むが、これらに限られない。

【0046】

幾つかの実施態様において、前記有機溶媒は、少なくとも水に難溶性の有機溶媒であり、例えば、水と相溶する有機溶媒である。

【0047】

幾つかの実施態様において、有機溶媒と水との体積比が、１：６～６：１から選ばれ、例えば、１：５～５：１、１：４～４：１、１：３～３：１、１：２～２：１、４：５～５：４、１：２、１：１、３：２、３：４、３：５、４：３、４：５、２：３、５：３、５：４、５：６、５：７、５：８、５：９、６：５、６：７、６：１０、６：１１、７：４、７：５、７：６、７：８、７：９、７：１０、７：１１、７：１２、７：１３、８：５、８：７、８：９、８：１１、８：１３、８：１４、８：１５、９：５、９：７、９：８、９：１０、９：１１、９：１３、９：１４、９：１６、９：１７である。

【0048】

幾つかの実施態様において、前記アルコール類が、脂肪族アルコール類から選ばれ、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノールから選ばれ、さらに、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールから選ばれる。

【0049】

幾つかの実施態様において、前記ケトン類が、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれ、さらに、例えば、アセトン、ブタノンから選ばれる。

【0050】

幾つかの実施態様において、前記ニトリル類がアセトニトリルから選ばれる。

【0051】

幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物と前記有機溶媒との重量比が１：２～１：６であり、例えば、１：２～１：５、１：２～１：４、１：２～１：３、１：３～１：５、１：３～１：４、１：４～１：５、１：２～１：６、１：３～１：６、１：４～１：６、１：５～１：６、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６等である。

【0052】

幾つかの実施態様において、前記式（１）で表される化合物と水との重量比が１：３～１：８であり、例えば、１：３～１：７、１：３～１：６、１：３～１：５、１：３～１：４、１：４～１：５、１：４～１：６、１：４～１：７、１：４～１：８、１：５～１：６、１：５～１：７、１：５～１：８、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５、１：６、１：６．５、１：７、１：７．５、１：８等である。

【0053】

幾つかの実施態様において、前記ろ過は、吸引濾過の方法により行われてもよい。

【0054】

幾つかの実施態様において、前記ろ過は、吸引濾過の方法により行われてもよく、かつ、吸引濾過して得られたろ過ケーキを溶媒で溶離してもよい。幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒が有機溶媒（例えばアルコール類、ケトン類、ニトリル類等であってもよい）と水の混合溶媒である。幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒が有機溶媒（例えばアルコール類、ケトン類、ニトリル類等であってもよい）である。幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒が水である。幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒がアルコールと水の混合溶媒、水又はアルコール類である。

【0055】

幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒がメタノールと水の混合溶媒である。幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒がエタノールと水の混合溶媒である。幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒がプロパノールと水の混合溶媒である。幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒がイソプロパノールと水の混合溶媒である。幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒がメタノール、エタノール又はイソプロパノールである。

【0056】

幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒がアルコールと水の混合溶媒であり、かつ、アルコールと水との体積比が１：５～５：１であり、例えば、１：４～４：１、１：３～３：１、１：２～２：１、４：５～５：４、１：２、１：１、３：２、３：４、３：５、４：３、４：５、２：３、５：３、５：４、５：６、５：７、５：８、５：９、６：５、６：７、６：１０、６：１１、７：４、７：５、７：６、７：８、７：９、７：１０、７：１１、７：１２、７：１３、８：５、８：７、８：９、８：１１、８：１３、８：１４、８：１５、９：５、９：７、９：８、９：１０、９：１１、９：１３、９：１４、９：１６、９：１７である。

【0057】

幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒がアルコールと水の混合溶媒であり、かつ、アルコールと水との体積比が１：１以上であり、例えば、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、３：２、４：３、５：２、５：３、５：４、６：５、７：４、７：５、７：６、８：５、８：７、９：５、９：７、９：８等である。

【0058】

幾つかの実施態様において、溶離に用いられる溶媒がエタノールと水の混合溶媒であり、かつ、エタノールと水との体積比が１：１以上であり、例えば、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、３：２、４：３、５：２、５：３、５：４、６：５、７：４、７：５、７：６、８：５、８：７、９：５、９：７、９：８等である。

【0059】

幾つかの実施態様において、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの製造方法は、以下のように表現してもよい。
式（１）で表される化合物を脂肪族アルコール類と混合し、４０℃～８０℃に加熱し、水を添加し、引き続き４０℃～８０℃に加熱し、３～８℃／ｈの勾配で１０℃～３０℃に降温し、ろ過、乾燥して前記化合物の結晶形態Ｂを得る。

【0060】

幾つかの実施態様において、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの製造方法は、以下のように表現してもよい。
式（１）で表される化合物をエタノールと混合し、５０℃～７０℃に加熱し、水を添加し、引き続き５０℃～８０℃に加熱し、４～７℃／ｈの勾配で１０℃～３０℃に降温し、ろ過、乾燥して前記化合物の結晶形態Ｂを得る。

【0061】

幾つかの実施態様において、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの製造方法は、以下のように表現してもよい。
式（１）で表される化合物をエタノールと混合し、５５℃～７０℃に加熱し、水を添加し、引き続き６０℃～８０℃に加熱し、５～７℃／ｈの勾配で２０℃～３０℃に降温し、ろ過、乾燥して前記化合物の結晶形態Ｂを得る。

【0062】

本発明は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ａの製造方法をさらに提供し、前記方法は以下の工程を含む。
式（１）で表される化合物を有機溶媒と混合し、撹拌し、第１の温度に加熱して、ろ過し、水を添加し、引き続き撹拌しながら第２の温度に加熱し、種結晶Ａのスラリーを添加し、勾配１で５０℃～５５℃に降温し、撹拌し、勾配２で常温に降温し、ろ過、乾燥して前記結晶形態Ａを得る。

【0063】

幾つかの実施形態において、前記第１の温度が４０℃～８０℃、好ましくは６０℃～８０℃から選ばれ、前記第２の温度が、５０℃～８０℃、好ましくは６０℃～８０℃から選ばれる。

【0064】

幾つかの実施形態において、前記勾配１が１～６℃／ｈ、例えば、２～６℃／ｈ、３～６℃／ｈ、４～６℃／ｈ、５～６℃／ｈ、１～５℃／ｈ、２～５℃／ｈ、３～５℃／ｈ、４～５℃／ｈ、３～４℃／ｈから選ばれる。

【0065】

幾つかの実施形態において、前記勾配２が、１～１２℃／ｈから選ばれ、例えば、２～１０℃／ｈ、３～１０℃／ｈ、３～９℃／ｈ、３～８℃／ｈ、３～７℃／ｈ、３～６℃／ｈ、３～５℃／ｈ、３～４℃／ｈ、４～１０℃／ｈ、４～９℃／ｈ、４～８℃／ｈ、４～７℃／ｈ、４～６℃／ｈ、４～５℃／ｈ、５～１０℃／ｈ、５～９℃／ｈ、５～８℃／ｈ、５～７℃／ｈ、５～６℃／ｈ、６～１０℃／ｈ、６～９℃／ｈ、６～８℃／ｈ、６～７℃／ｈ、７～１０℃／ｈ、７～９℃／ｈ、７～８℃／ｈ、８～１０℃／ｈ、８～９℃／ｈ、９～１０℃／ｈ、５～１２℃／ｈ、６～１２℃／ｈ、８～１２℃／ｈ、７～１２℃／ｈ、９～１２℃／ｈ、１０～１２℃／ｈである。幾つかの実施態様において、勾配降温については、サンプルの析出状況に応じて異なる温度を選択して降温を行ってもよく、例えば、それぞれ３℃／ｈ、５℃／ｈ、７℃／ｈ、１０℃／ｈを選択して降温を行う。

【0066】

幾つかの実施形態において、前記有機溶媒が、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒から選ばれ、好ましくはメタノール、無水エタノール、アセトンである。

【0067】

幾つかの実施態様において、有機溶媒と水との体積比が、１：６～６：１から選ばれ、例えば、１：５～５：１、１：４～４：１、１：３～３：１、１：２～２：１、４：５～５：４、１：２、１：１、３：２、３：４、３：５、４：３、４：５、２：３、５：３、５：４、５：６、５：７、５：８、５：９、６：５、６：７、６：１０、６：１１、７：４、７：５、７：６、７：８、７：９、７：１０、７：１１、７：１２、７：１３、８：５、８：７、８：９、８：１１、８：１３、８：１４、８：１５、９：５、９：７、９：８、９：１０、９：１１、９：１３、９：１４、９：１６、９：１７から選ばれる。

【0068】

本発明は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘの製造方法をさらに提供し、前記方法は以下の工程を含む。
式（１）で表される化合物を有機溶媒と混合し、溶解となるまで加熱し、常温に降温し、ろ過、乾燥して前記結晶形態Ｘを得る。

【0069】

幾つかの実施形態において、例えば４０℃～８０℃、例えば、６０℃～８０℃に加熱する。

【0070】

幾つかの実施形態において、前記有機溶媒が、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒から選ばれ、好ましくはメタノール、無水エタノール、アセトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリルである。

【0071】

幾つかの実施態様において、有機溶媒と水との体積比が、１：６～６：１から選ばれ、例えば、１：５～５：１、１：４～４：１、１：３～３：１、１：２～２：１、４：５～５：４、１：２、１：１、３：２、３：４、３：５、４：３、４：５、２：３、５：３、５：４、５：６、５：７、５：８、５：９、６：５、６：７、６：１０、６：１１、７：４、７：５、７：６、７：８、７：９、７：１０、７：１１、７：１２、７：１３、８：５、８：７、８：９、８：１１、８：１３、８：１４、８：１５、９：５、９：７、９：８、９：１０、９：１１、９：１３、９：１４、９：１６、９：１７である。得られた結晶を分析するために、通常、Ｘ線回折結晶分析方法、示差走査熱量法（ＤＳＣ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）等を用いることができる。

【0072】

粉末Ｘ線回折で本発明の結晶形態を測定する時に、測定用機器又は測定条件により、得られたピークに測定誤差が発生する場合があり、誤差範囲内にあるスペクトルピークの結晶も本発明の結晶に含まれる。従って、結晶構造を特定する際に、この誤差を考慮に入れるべきであるため、本願の出願人は、角度２θを特定する際に考慮した誤差範囲が±０．２°内である。また、特定の結晶形態式の異なるサンプルの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のメインピークが同じであるが、サブピークが変化し得る。

【0073】

示差走査熱量（ＤＳＣ）は、プログラムにより制御され、加熱又は降温し続けることにより、サンプルと不活性参照物（α－Ａｌ_２Ｏ_３が常用される）との間のエネルギーの差の温度に従う変化を測定する技術である。ＤＳＣ曲線の溶融ピークの高さ／吸熱ピークの高さが、サンプル製造及び機器の幾何形状に関連する複数の要素に依存し、また、ピークの位置に対して、試験のディテールによる影響が比較的に小さい。従って、幾つかの実施態様において、本発明に記載の結晶形態は、特徴ピーク位置を有するＤＳＣスペクトルがほぼ本発明の図面において提供するＤＳＣスペクトルに示す通りであることを特徴とする。同時に、ＤＳＣスペクトルは、試験誤差を有してもよく、異なる機器及び異なるサンプル同士は、ＤＳＣスペクトルのピーク位置及びピーク値が少しの差がある可能性があるので、前記ＤＳＣ吸熱ピークのピーク位置又はピーク値の数値は、絶対的なものではない。この試験に用いられる機器の状況に応じて、幾つかの実施態様において、溶融ピークに±２℃の誤差許容範囲がある。

【0074】

本発明は、前述した式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｘ又は結晶形態４、及び１種又は２種以上の第２の治療剤を含有する医薬組成物をさらに提供し、前記医薬組成物は、１種又は２種以上の薬学的担体及び／又は希釈剤をさらに含んでもよい。

【0075】

前記第２の治療剤は、代謝拮抗剤、成長因子阻害剤、抗体、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、金属白金類、免疫抑制類、プリンアナログ、抗生物質類、副腎皮質阻害剤類又は酵素阻害剤を含むが、これらに限られない。

【0076】

本発明は、前述した式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｘ又は結晶形態４、及び１種又は２種以上の薬学的担体及び／又は希釈剤を含有する薬物製剤をさらに提供する。前記薬物製剤は、臨床又は薬学的に許容される任意の形態である。

【0077】

本発明の幾つかの実施形態において、上記薬物製剤は、経口、非経口、経腸、又は肺内投与により治療を必要とする患者又は被験者に投与することができる。経口で投与するとき、医薬組成物を従来の固形製剤、例えば錠剤、カプセル、ピル、及び顆粒に調製することができ、又は経口液体製剤、例えば経口溶液、経口懸濁液、及びシロップに調製することができる。医薬組成物を経口製剤に調製するとき、好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等を添加することができる。非経口で投与するとき、医薬組成物を注射液、注射用の滅菌粉末及び注射用の濃縮溶液を含む注射剤に調製することができる。医薬組成物を注射剤に調製するとき、薬学分野における従来の方法を使用することができる。注射剤を調製するとき、添加剤を添加しなくてもよく、又は好適な添加剤を薬物の特性に応じて添加する。経腸投与するとき、医薬組成物を坐剤等に調製することができる。肺内投与するとき、医薬組成物を吸入剤又は噴霧剤等に調製することができる。

【0078】

本発明は、ＡＬＫ介在性疾患を治療及び／又は予防する方法をさらに提供し、当該方法は、被験者に有効量の５－クロロ－Ｎ^４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－Ｎ^２－（７－メチル－８－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（式（１）で表される化合物）の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｘ又は結晶形態４を投与するステップを含む。

【0079】

１つの実施態様において、前記ＡＬＫ介在性疾患が癌であり、例えば、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、結腸癌、精巣癌、非小細胞性肺癌、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択される。

【0080】

１つの実施態様において、前記ＡＬＫ介在性疾患は、非癌関連疾患であり、例えば、良性の皮膚過形成及び前立腺過形成から選択される。

【0081】

本発明は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｘ又は結晶形態４の、被験者のＡＬＫ介在性疾患を治療及び／又は予防する薬物の製造への使用をさらに提供する。

【0082】

１つの実施態様において、前記ＡＬＫ介在性疾患が癌であり、例えば、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、結腸癌、精巣癌、非小細胞性肺癌、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択される。

【0083】

１つの実施態様において、前記ＡＬＫ介在性疾患は、非癌関連疾患であり、例えば、良性の皮膚過形成及び前立腺過形成から選択される。

【0084】

本発明は、被験者のＡＬＫ介在性疾患を治療及び／又は予防するための式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｘ又は結晶形態４をさらに提供する。

【0085】

１つの実施態様において、前記ＡＬＫ介在性疾患が癌であり、例えば、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、結腸癌、精巣癌、非小細胞性肺癌、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択される。

【0086】

１つの実施態様において、前記ＡＬＫ介在性疾患は、非癌関連疾患であり、例えば、良性の皮膚過形成及び前立腺過形成から選択される。

【0087】

本発明は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｘ又は結晶形態４と１種又は２種以上のその他の薬物との組成物をさらに提供し、これらのその他の薬物を式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｘ又は結晶形態４と同時又は相次いで投与して、被験者のＡＬＫ介在性疾患を治療及び／又は予防することができる。

【0088】

１つの実施態様において、前記ＡＬＫ介在性疾患が癌であり、例えば、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、結腸癌、精巣癌、非小細胞性肺癌、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択される。

【0089】

１つの実施態様において、前記ＡＬＫ介在性疾患は、非癌関連疾患であり、例えば、良性の皮膚過形成及び前立腺過形成から選択される。

【0090】

本発明において、被験者は、任意の動物であってもよく、好ましくは哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、げっ歯類、霊長類である。中でも、被験者は人であることが特に好ましい。

【0091】

本発明が提供する結晶形態に溶媒を含有してもよく、幾つかの場合、化合物の結晶形態に含まれる溶媒は、結晶形態式の内部安定性に有利であり、一般的な溶媒は、水及び有機溶媒を含み、例えば、前述したアルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒である。一定量の水又はその他の溶媒を含有する結晶形態は、本発明に記載の結晶形態のいずれかの特徴を有すれば、本発明の範囲内に含まれると見なされるべきである。

【0092】

本公開において、別途説明がない限り、本明細書で使用される科学及び技術用語は、当業者により通常に理解される意味を有する。また、本発明をより良く理解するために、以下、一部の用語の定義及び解釈を提供する。

【0093】

本明細書に記載の「有効量」とは、所望の治療又は予防効果を実現するのに十分な量、例えば、治療すべき疾患に関連する症状の軽減を実現する量を指す。

【0094】

本明細書に記載の「治療」とは、対象となる疾患状態又は病症を軽減又は解消することを指す。もし被験者に対して本明細書に記載の方法に従って治療量の前記結晶形態又はその医薬組成物が投与され、当該被験者の１種又は２種以上の適応症及び症状に対して、低下又は改善が観察可能及び／又は検出可能であれば、被験者が成功に「治療」されたこととする。さらに、前記疾患状態又は病症の治療は、完治の場合だけではなく、完治ではないが幾つかの生物学又は薬学的に関連する結果が見られた場合をも含むと理解されるべきである。

【0095】

本明細書に記載の「約」は、一般的な意味を有する。幾つかの実施態様において、数値に関連する場合、数値±１０％、又は±５％、又は±２％、又は±１％、又は±０．５％、又は±０．１％と理解され得る。他の実施態様では、精確な値を示すために「約」という語を省略している。

【0096】

本明細書に記載の「ほぼ図に示す通りである」ことは、「図と実質的に同じである」と読み替えられてもよく、粉末Ｘ線回折パターン、示差走査熱量計分析図又は熱重量分析図における少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９９％のピークが、当該図に示されていることを指す。

【0097】

本発明の式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂの主な利点は、以下の通りである。
（１）本発明が提供する化合物である５－クロロ－Ｎ^４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－Ｎ^２－（７－メチル－８－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂの製造方法は、操作が簡単であり、工業化生産に適する。
（２）本発明が提供する結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂは、良好な性状を有し、検出、調製、運送及び貯蔵しやすい。
（３）本発明が提供する結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂは、純度が高く、残存溶媒が少なく、溶解度が高く、安定性が良く、品質を制御しやすく、流動性が良く、調製しやすい。
（４）本発明が提供する結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂは、優れたバイオアベイラビリティを有する。
（５）本発明が提供する結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１キナーゼのいずれに対しても良好な阻害作用を有し、ＡＬＫ介在性疾患の治療及び／又は予防に利用可能である。

【図面の簡単な説明】

【0098】

【図1】図１は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンであり、縦座標が回折強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を表し、横座標が回折角度（２θ）を表す。

【図2】図２は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムであり、縦座標が熱流（ｈｅａｔ ｆｌｏｗ）（単位：Ｗ／ｇ）を表し、横座標が温度（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）（単位：℃）を表す。

【図3】図３は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの熱重量分析（ＴＧ）曲線及び微分熱重量分析（ＤＴＧ）曲線であり、横座標が温度（℃）であり、左側の縦座標が重量（％）を表し、右側の縦座標が重量減少速度（％）と温度の関係を表す。

【図4】図４は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンであり、縦座標が回折強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を表し、横座標が回折角度（２θ）を表す。

【図5】図５は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ａの示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムであり、縦座標が熱流（ｈｅａｔ ｆｌｏｗ）（単位：Ｗ／ｇ）を表し、横座標が温度（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）（単位：℃）を表す。

【図6】図６は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧ）曲線及び微分熱重量分析（ＤＴＧ）曲線であり、横座標が温度（℃）であり、左側の縦座標が重量（％）を表し、右側の縦座標が重量減少速度（％）と温度の関係を表す。

【図7】図７は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘの粉末Ｘ線回折パターンであり、縦座標が回折強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を表し、横座標が回折角度（２θ）を表す。

【図8】図８は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘの示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムであり、縦座標が熱流（ｈｅａｔ ｆｌｏｗ）（単位：Ｗ／ｇ）を表し、横座標が温度（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）（単位：℃）を表す。

【図9】図９は、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘの熱重量分析（ＴＧ）曲線及び微分熱重量分析（ＤＴＧ）曲線であり、横座標が温度（℃）を表し、左側の縦座標が重量（％）を表し、右側の縦座標が重量減少速度（％）と温度の関係を表す。

【図10】図１０は、式（１）で表される化合物の結晶形態４の粉末Ｘ線回折パターンであり、縦座標が回折強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を表し、横座標が回折角度（２θ）を表す。

【図11】図１１は、式（１）で表される化合物の結晶形態４の示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムであり、縦座標が熱流（ｈｅａｔ ｆｌｏｗ）（単位：Ｗ／ｇ）を表し、横座標が温度（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）（単位：℃）を表す。

【図12】図１２は、式（１）で表される化合物の結晶形態４の熱重量分析（ＴＧ）曲線及び微分熱重量分析（ＤＴＧ）曲線であり、横座標が温度（℃）を表し、左側の縦座標が重量（％）を表し、右側の縦座標が重量減少速度（％）と温度の関係を表す。

【発明を実施するための形態】

【0099】

以下、実施例の形の具体的な実施形態により、本発明の上記内容をさらに詳しく説明する。しかし、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例のみに制限されると理解されるべきではない。本発明の上記内容に基づいて実現する技術の全ても本発明の範囲に属する。

【0100】

下記の略記は、以下の定義を表す。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホシキド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル

【0101】

実施例１ 式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの製造
方法１：２５０ｍｌの三つ口フラスコに、式（１）で表される化合物 １０．０ｇと、無水エタノール ４０ｇとを添加し、回転速度１５０ｒ／ｍｉｎで機械撹拌し、系が懸濁液となった。油浴で６２℃に昇温し、系が清澄となった。引き続き内部温度が６８℃（第１の温度）となるまで昇温した時に、精製水（５０ｇ）を滴下し、滴下終了後、系が混濁となり、内部温度が５９℃となり、引き続き撹拌しながら加熱した。内部温度が６５℃となったとき、系が再び清澄となった。内部温度が７５℃（第２の温度）となったときに降温を開始し、その後、５～７℃／ｈで降温し、系が２６℃に降温し、吸引濾過して、１０ｍｌの混合溶媒（無水エタノール ５ｍｌ、水 ５ｍｌ）でろ過ケーキを溶離した。ろ過ケーキを紙箱に移送して自然乾燥し、結晶形態Ｂサンプルを得た。

【0102】

その他の方法：下記の表に従って反応条件を調整し、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂを得ることもできる。

【0103】

【表1】

【0104】

実施例２ 式（１）で表される化合物の結晶形態Ａの製造
２５０ｍｌの三つ口フラスコに、式（１）で表される化合物（１５．００ｇ）を添加し、無水エタノール ６０．００ｇを添加して、撹拌しながら内部温度が６６℃（第１の温度）となるまで昇温して原料が清澄となり、内部温度７５℃で熱時ろ過し（０．４５μｍの有機フィルター）、７０～７５℃の温度を０．５ｈ維持した後に精製水（５７ｍｌ）を５ｍｉｎ滴下し、滴下終了後、内部温度が６２℃となり、撹拌しながら７２℃（第２の温度）に昇温し、７０～７２℃の温度を０．５ｈ維持し、種結晶Ａのスラリーを添加し、内部温度が７１℃となったときに、徐々に降温し始め、３ｈ以内に５５℃に降温し、５５～５７℃に維持しながら１８ｈ撹拌し、３ｈで２４℃に降温し、２０～２５℃を維持しながら２ｈ撹拌し、ろ過し、３０ｍｌの精製水でろ過ケーキを溶離し、５０℃で１８ｈ真空乾燥し、結晶形態Ａ製品 １３．４６ｇを得、収率が８９．７３％であった。

【0105】

種結晶Ａのスラリー製造：結晶形態Ａを取って、１５０ｍｇ秤取し、研磨し、３．０ｍｌの精製水と、３．７５ｍｌの無水エタノールとを添加して、超音波で１ｍｉｎ程度均一に振とうした。

【0106】

実施例３ 式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘの製造
式（Ｉ）で表される化合物 ３５ｇを取ってアセトニトリル（３５０ｍＬ）に溶解し、７０℃に加熱し、溶解し、２５℃に降温し、固体が析出し、ろ過、真空乾燥して、白色の固形の結晶形態Ｘを得た。

【0107】

実施例４ 式（１）で表される化合物の結晶形態４の製造
１００ｍｌの三つ口フラスコに式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂ ３ｇと、無水エタノール １５ｍｌとを添加し、回転速度１００ｒ／ｍｉｎで清澄となるまで機械撹拌した。油浴で７２℃に昇温し、温度を維持しながら撹拌し、系に水（７．５ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、系が混濁となり、引き続き撹拌しながら加熱し、内部温度が６９℃となり、清澄となった。５℃／２ｈで降温した。内部温度が６４℃となったとき、混濁がない。内部温度が３４℃となったとき、系が混濁となり、撹拌して結晶を析出した。吸引濾過し、ろ過ケーキを収集した。ろ過ケーキを紙箱に移送して自然乾燥させて結晶形態４のサンプルを得た。

【0108】

当該結晶形態のＤＳＣより、当該結晶形態の融点が１２３℃にあり、その後の昇温過程において結晶形態が変換し、融点ピーク値が１９７．７℃の結晶形態Ｂへ変換したことがわかった。ＴＧＡ特徴付け結果より、当該結晶形態は、１００℃で約３％の重量減少があり、１００℃乾燥した後、測定した当該サンプルの水分が２％に低減したことがわかり、^１ＨＮＭＲより、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＨの含有量が極めて低いため、重量減少が吸着水であると推定した。

【0109】

結晶形態４の結晶形態Ｂへの変換：
２００ｍｇの結晶形態４のサンプルを取って、２５ｍｌの一つ口フラスコに放置し、油浴に入れて直接に１９０℃（油浴温度）に昇温し、固体粉末が溶融し、塊状固体を形成した。冷却後に、固体を取ってＸＲＰＤ検出を行い、その結果、結晶形態Ｂであった。実施例１～４で挙げられた方法により製造された結晶形態に対して、粉末Ｘ線回折測定、示差走査熱量法測定及び熱重量分析を行った。

【0110】

粉末Ｘ線回折測定
本発明の結晶構造は、本願に開示されている図面で描かれた粉末Ｘ線回折パターンと全く同じ粉末Ｘ線回折パターンの結晶構造に制限されず、図面に開示されているものとほぼ同じ粉末Ｘ線回折パターンの任意の結晶構造も本発明の範囲内に含まれる。

【0111】

粉末Ｘ線回折測定の条件：
Ｘ線反射パラメータ：Ｃｕ、Ｋα
入射スリット：０．６ｍｍ
発散スリット：８ｍｍ
走査モード：連続
走査範囲：３．０～４５．０度
サンプリングステップ幅：０．０２度
ステップ毎の走査時間：１９．８ｓ
検出器角度：２．０度

【0112】

実施例１で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、当該結晶形態は、回折角度２θ（°）８．６±０．２°、１０．２±０．２°、１１．９±０．２°、１２．３±０．２°、１４．０±０．２°、１５．２±０．２°、１５．８±０．２°、１７．２±０．２°、１７．５±０．２°、１８．５±０．２°、１９．０±０．２°、１９．３±０．２°、２０．４±０．２°、２０．７±０．２°、２１．５±０．２°、２１．９±０．２°、２４．０±０．２°、２４．３±０．２°ピークを有する。

【0113】

実施例２で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図４に示し、当該結晶形態は、回折角度２θ（°）４．８±０．２°、７．３±０．２°、９．６±０．２°、９．９±０．２°、１２．１±０．２°、１２．９±０．２°、１３．５±０．２°、１４．０±０．２°、１５．０±０．２°、１５．６±０．２°、１５．９±０．２°、１６．７±０．２°、１８．０±０．２°、１８．３±０．２°、１９．０±０．２°、１９．５±０．２°、１９．９±０．２°、２０．６±０．２°、２１．２±０．２°にピークを有する。

【0114】

実施例３で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘの粉末Ｘ線回折パターンを図７に示し、当該結晶形態は、回折角度２θ（°）４．７±０．２°、６．４±０．２°、８．７±０．２°、９．４±０．２°、１０．４±０．２°、１３．７±０．２°、１６．４±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．２±０．２°にピークを有する。

【0115】

実施例４で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態４の粉末Ｘ線回折パターンを図１０に示し、当該結晶形態は、回折角度２θ（°）５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．４±０．２°、９．８±０．２°、１０．８±０．２°、１２．０±０．２°、１２．８±０．２°、１３．９±０．２°、１６．７±０．２°、１７．７±０．２°、１９．７±０．２°、２３．１±０．２°にピークを有する。

【0116】

示差走査熱量法
示差走査熱量法（ＤＳＣ）によって、式（１）で表される化合物の結晶形態の固体熱挙動を研究した。
測定条件：窒素ガスを用いて５０ｍｌ／ｍｉｎでパージし、２５℃～２３０℃間で１０℃／ｍｉｎの加熱速度でデータを収集し、吸熱ピークが下方へ向かう場合に作図した。

【0117】

実施例１で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、１９７℃±２℃の範囲内で吸熱ピークが現れ、その示差走査熱量計分析図が図２に示す通りである。

【0118】

実施例２で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、１７９℃±２℃の範囲内で吸熱ピークが現れ、その示差走査熱量計分析図が図５に示す通りである。

【0119】

実施例３で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘは、１３６℃±２℃の範囲内で吸熱ピークが現れ、その示差走査熱量計分析図が図８に示す通りである。

【0120】

実施例４で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態４は、１２５℃～１３５℃の範囲内で１つの吸熱ピークが現れ、約１９５℃～２００℃の範囲内で１つの吸熱ピークが現れ、その示差走査熱量計分析図が図１１に示す通りである。

【0121】

ＤＳＣ測定において、測定パラメータ及び加熱速度に応じて、実際に測定した開始温度及び最高温度は、ある程度の可変性を有する。

【0122】

熱重量分析
測定条件：窒素ガスを用いて６０ｍｌ／ｍｉｎでパージし、室温～４００℃間で１０℃／ｍｉｎの加熱速度でデータを収集した。

【0123】

実施例１で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、２５０℃未満の範囲内で重量減少がなく、そのＴＧ曲線を図３に示す。

【0124】

実施例２で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、２５０℃未満の範囲内で重量減少がなく、そのＴＧ曲線を図６に示す。

【0125】

実施例３で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態Ｘは、２５０℃未満の範囲内で重量減少がなく、そのＴＧ曲線を図９に示す。

【0126】

実施例４で製造された式（１）で表される化合物の結晶形態４は、２５０℃未満の範囲内で重量減少が２．９９１％であり、そのＴＧ曲線を図１２に示す。

【0127】

実施例５ 式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ及び式（１）で表される化合物のアモルファスの溶解度についての考察

【0128】

１．試料
式（１）で表される化合物のアモルファスは、ＣＮ２０１５８００５２６３１．０の方法を参照して製造された。
式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、実施例１における方法１に従って製造された。
式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、実施例２の方法に従って製造された。

【0129】

２．試験方法
式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、式（１）で表される化合物のアモルファスを、それぞれ適量に秤取し、それぞれｐＨ１．０、４．５、６．８及び７．４の緩衝塩溶液（緩衝塩溶液の調製については「ヨーロッパ薬局方」参照）を添加し、２５℃の条件で２４ｈ振とうし、液体高速クロマトグラフィー－外部標準法で定量し、溶解度を測定した。

【0130】

３．試験結果
式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ及びアモルファスの異なるｐＨ条件下の溶解度（ｍｇ／ｍＬ）を表１に示す。

【0131】

【表2】

【0132】

３．結果分析
低ｐＨの環境下、結晶形態Ｂの溶解度がアモルファス及び結晶形態Ａより大きい。

【0133】

実施例６ 式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ及び式（１）で表される化合物のアモルファスの安定性についての考察

【0134】

１．試料
式（１）で表される化合物のアモルファスは、ＣＮ２０１５８００５２６３１．０の方法を参照して製造された。
式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、実施例１における方法１に従って製造された。
式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、実施例２の方法に従って製造された。

【0135】

２．考察条件
２．１ 式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの考察条件：
１０５℃の条件下、５日開口放置し、１日目及び５日目でサンプリングして検出した。
６０℃の条件下、１０日開口放置し、５日目及び１０日目でサンプリングして検出した。
２５℃ＲＨ９２．５％の条件下、１０日開口放置し、５日目及び１０日目でサンプリングして検出した。
光照射条件下、開口及び閉口（ポリエチレン袋＋複合膜袋）を用い、照度要求に達したときにサンプリングして検出した。
４０℃ＲＨ７５％の条件下、１ヵ月開口放置し、１０日目及び１ヵ月でサンプリングして検出した。

【0136】

２．２ 式（１）で表される化合物の結晶形態Ａの考察条件：
１０５℃の条件下、５日開口放置し、１日目及び５日目でサンプリングして検出した。
６０℃の条件下、１０日開口放置し、５日目及び１０日目でサンプリングして検出した。
２５℃ＲＨ９２．５％の条件下、１０日開口放置し、５日目及び１０日目でサンプリングして検出した。
光照射条件下、開口し、照度要求に達したときにサンプリングして検出した。
４０℃ＲＨ７５％の条件下、１０日開口放置し、５日目及び１０日目でサンプリングして検出した。

【0137】

２．３ 式（１）で表される化合物のアモルファスの考察条件：
６０℃の条件下、１０日開口放置し、１０日目でサンプリングして検出した。２５℃ＲＨ９２．５％の条件下、１０日開口放置し、１０日目でサンプリングして検出した。
光照射条件下、開口及び閉口（ポリエチレン袋＋複合膜袋）を採用し、照度要求に達したときにサンプリングして検出した。
照度要求：ＩＣＨ Ｑ１Ｂ 安定性試験：新医薬品原薬、および製剤の光安定性試験。

【0138】

３．測定方法
関連物質の測定：「中国薬典」２０１５年版四部通則 ０５１２ 液体高速クロマトグラフィーに従って測定した。
水分測定：「中国薬典」２０１５年版四部通則 ０８３２ 水分測定法 第一法（フィッシャー法）２ 電量滴定法に従って測定した。
ＸＲＤ測定：「中国薬典」２０１５年版四部通則 ０４５１ Ｘ線回折法－第二法 粉末Ｘ線回折法に従って測定した。

【0139】

４．試験結果
式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ及びアモルファスの安定性データを表２～表５に示す。

【0140】

【表3】

【0141】

【表4】

【0142】

【表5】

【0143】

【表6】

【0144】

５．試験結論
式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂを、１０５℃の条件下、５日放置し、６０℃、２５℃ＲＨ９２．５％の条件下、１０日放置し、光照射、閉口条件下で照度要求に達するまで放置し、及び、４０℃ＲＨ７５％の条件下、１ヵ月放置し、サンプル性状、水分、関連物質、ＸＲＤのいずれも明らかに変化しなかった。また、式（１）で表される化合物のアモルファスを、６０℃で１０日放置し、関連物質が１．７８％に増加し、高湿条件下、水分が６．９％に増加し、光照射、開口条件下で、照度要求に達するまで放置し、関連物質が１０．１９％に増加した。式（１）で表される化合物のアモルファスは、高温、高湿及び光照射条件下で不安定であるのに対し、式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂは、上記条件下で安定であり、薬品の製造、運送及び貯蔵に有利であり、さらに薬物使用の有効性及び安全性に有利であることがわかった。

【0145】

実施例７ 式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ及び式（１）で表される化合物のアモルファスの吸湿性についての考察

【0146】

１．試料
式（１）で表される化合物のアモルファスは、ＣＮ２０１５８００５２６３１．０の方法を参照して製造された。
式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂは、実施例１における方法１に従って製造された。
式（１）で表される化合物の結晶形態Ａは、実施例２の方法に従って製造された。

【0147】

２．測定方法
試料を取って、中国薬典２０１５年版四部通則 ９１０３ 薬物吸湿性試験指導原則に従って測定を行った。

【0148】

３．試験結果

【0149】

【表7】

【0150】

上記試験結果から、式（１）で表される化合物のアモルファスと比べて、式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂは吸湿性がないか又はほとんどなく、明らかに優れていることがわかった。

【0151】

実施例８ 式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂの流動性試験考察
１．試料
式（１）で表される化合物のアモルファスは、ＣＮ２０１５８００５２６３１．０の方法を参照して製造された。
式（１）で表される化合物の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂは、それぞれ実施例２、実施例１における方法１に従って製造された。

【0152】

２．原料処理
ユニバーサル粉砕機を採用して式（１）で表される化合物のアモルファス、結晶形態Ａ及び結晶形態Ｂを処理した。

【0153】

３．試験結果及び結論

【0154】

【表8】

【0155】

【表9】

【0156】

結晶形態の流動性は、安息角及びカール指数で特徴付けられてもよく、一般的に、安息角及びカール指数が小さいほど、流動性が良くなると考えられ、表７及び表８の試験結果から見れば、結晶形態Ｂの流動性が良く、かつ、粉砕後に静電気現象がなく、結晶形態Ａも、粉砕後に明らかな静電気現象がなく、これに対し、式（１）で表される化合物のアモルファスは、粉砕後にひどい静電気現象が発生し、称取しにくく、式（１）で表される化合物の結晶形態Ｂがより良く製剤しやすいことがわかった。

【0157】

以上の説明は、本発明の保護範囲を制限するものではなく、本発明の例示的な実施形態であるに過ぎず、本発明の保護範囲は、添付する請求項により決められる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】